Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
ORDIN nr. 906 din 25 iulie 2006 pentru aprobarea Normelor si protocoalelor analitice, farmacotoxicologice si clinice referitoare la testarea medicamentelor
EMITENT: MINISTERUL SANATATII PUBLICE PUBLICAT: MONITORUL OFICIAL nr. 706 din 17 august 2006
ORDIN nr. 906 din 25 iulie 2006
pentru aprobarea Normelor şi protocoalelor analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor
EMITENT: MINISTERUL SÃNÃTÃŢII PUBLICE
PUBLICAT ÎN: MONITORUL OFICIAL nr. 706 din 17 august 2006
Având în vedere prevederile <>Legii nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sãnãtãţii, titlul XVII "Medicamentul", ale <>Ordonanţei Guvernului nr. 125/1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobatã cu modificãri şi completãri prin <>Legea nr. 594/2002 , cu modificãrile şi completãrile ulterioare,
vazand Referatul de aprobare al Direcţiei farmaceutice nr. E.N. 2.397 din 25 iulie 2006,
în temeiul <>Hotãrârii Guvernului nr. 862/2006 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sãnãtãţii Publice,
ministrul sãnãtãţii publice emite urmãtorul ordin:
ART. 1
Se aproba Normele şi protocoalele analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor, potrivit anexei care face parte integrantã din prezentul ordin.
ART. 2
Prezentul ordin intra în vigoare la data de 28 iulie 2006, data la care se abroga orice dispoziţie contrarã.
ART. 3
Prezentul ordin se publica în Monitorul Oficial al României, Partea I.
*
Prezentul ordin transpune prevederile Directivei 2003/63/CE din 25 iunie 2003, care modifica Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 6 noiembrie 2001, referitoare la codul comunitar privind medicamentele de uz uman, publicatã în Jurnalul Oficial al Comunitãţilor Europene nr. L 159 din 27 iunie 2003.
Ministrul sãnãtãţii publice,
Gheorghe Eugen Nicolaescu
Bucureşti, 25 iulie 2006.
Nr. 906.
ANEXA
NORME ŞI PROTOCOALE
analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor
Introducere şi principii generale
(1) Informaţiile şi documentele care însoţesc o cerere de autorizare de punere pe piata în conformitate cu art. 702 alin. (4), <>art. 703 şi 706 din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sãnãtãţii trebuie sa fie prezentate în acord cu cerinţele stabilite în prezentele norme şi protocoale şi trebuie sa urmeze ghidul publicat de Comisia Europeanã în Regulile care guverneazã medicamentele în Comunitatea Europeanã, vol. 2B, Informaţii pentru solicitanti (Notice to Applicants), medicamentele de uz uman, prezentarea şi conţinutul dosarului, Documentul tehnic comun (DTC).
(2) Informaţiile şi documentele trebuie sa fie prezentate sub forma a 5 module:
- modulul 1 prezintã datele administrative specifice României şi Comunitãţii Europene;
- modulul 2 prezintã rezumatele de calitate, nonclinice şi clinice;
- modulul 3 prezintã informaţiile chimice, farmaceutice şi biologice;
- modulul 4 prezintã rapoartele nonclinice; şi
- modulul 5 prezintã rapoartele studiilor clinice.
(3) Aceasta prezentare implementeaza un format comun pentru toate regiunile Conferintei Internaţionale pentru Armonizare [Internaţional Conference on Harmonization (ICH)]: Comunitatea Europeanã, Statele Unite ale Americii şi Japonia.
(4) Aceste 5 module trebuie sa fie prezentate în stricta concordanta cu formatul, conţinutul şi sistemul de numerotare descrise în detaliu în vol. 2B, Informaţii pentru solicitanti (Notice to Applicants), mai sus menţionate.
(5) Prezentarea DTC al Comunitãţii Europene este aplicabilã pentru toate tipurile de cereri de autorizare de punere pe piata, indiferent de procedura care urmeazã sa fie aplicatã (centralizata, de recunoaştere mutuala sau nationala) şi indiferent dacã se bazeazã pe o cerere completa sau o cerere cu documentaţie simplificata; de asemenea, este aplicabilã pentru toate tipurile de produse care includ entitatile chimice noi, medicamentele radiofarmaceutice, derivatii de plasma, vaccinurile, produsele din plante medicinale etc.
(6) La pregãtirea dosarului pentru cererea de autorizare de punere pe piata, solicitantul trebuie sa ia în considerare ghidurile ştiinţifice privind calitatea, siguranta şi eficacitatea medicamentelor de uz uman adoptate de Comitetul pentru medicamente de uz uman şi publicate de Agenţia Europeanã a Medicamentului [European Medicines Agency (EMEA)], precum şi alte ghiduri farmaceutice din Comunitatea Europeanã, publicate de Comisie în diferite volume ale Regulilor care guverneazã medicamentele în Comunitatea Europeanã.
(7) În ceea ce priveşte partea de calitate a dosarului (chimica, farmaceutica şi biologica), sunt aplicabile toate monografiile din Farmacopeea Europeanã, inclusiv monografiile generale şi capitolele generale.
(8) Procesul de fabricaţie trebuie sa fie conform cu cerinţele Directivei Comisiei 91/356/CEE, care stabileşte Principiile şi ghidurile de buna practica de fabricaţie (BPF) pentru medicamente de uz uman*1) , transpusa în România prin ordin al ministrului sãnãtãţii publice, şi cu Principiile şi ghidurile referitoare la BPF, publicate de Comisie în Regulile care guverneazã medicamentele în Comunitatea Europeanã.
(9) Toate informaţiile care sunt relevante pentru evaluarea medicamentului în cauza trebuie incluse în cerere, indiferent dacã sunt sau nu sunt favorabile produsului. În special trebuie prezentate toate informaţiile relevante despre orice teste sau experimentari farmaco-toxicologice sau clinice incomplete ori abandonate privind medicamentul şi/sau studiile clinice realizate privind indicaţiile terapeutice neacoperite de cerere.
(10) Toate studiile clinice efectuate în România şi în Comunitatea Europeanã trebuie sa corespundã cerinţelor Directivei 2001/20/CE a Parlamentului European şi a Consiliului privind armonizarea legilor, regulamentelor şi mãsurilor administrative ale statelor membre referitoare la implementarea regulilor de buna practica în desfãşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman*2), transpuse în România prin ordin al ministrului sãnãtãţii publice. Pentru a putea fi luate în considerare în cursul evaluãrii unei cereri, studiile clinice efectuate în afarã României sau Comunitãţii Europene, referitoare la medicamentele destinate a fi utilizate în România sau Comunitatea Europeanã, trebuie sa fie proiectate, implementate şi raportate conform unor reguli de buna practica în studiul clinic şi unor principii etice aplicabile, echivalente celor prevãzute de Directiva 2001/20/CE , transpusa în România prin ordin al ministrului sãnãtãţii publice. Ele trebuie realizate în acord cu principiile etice care sunt reflectate, de exemplu, în Declaraţia de la Helsinki.
(11) Studiile nonclinice (farmacotoxicologice) trebuie realizate în conformitate cu prevederile referitoare la buna practica de laborator, formulate în Directiva Consiliului 87/18/CEE privind armonizarea Normelor, protocoalelor şi mãsurilor administrative privind aplicarea bunei practici de laborator şi verificarea aplicãrii lor în testarea substanţelor chimice*3), transpuse în România prin <>Hotãrârea Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de buna practica de laborator, precum şi inspecţia şi verificarea respectãrii acestora în cazul testarilor efectuate asupra substanţelor chimice, cu modificãrile şi completãrile ulterioare, şi în Directiva 88/320/CEE privind inspecţia şi verificarea bunei practici de laborator*4), transpuse în România prin ordin comun al ministrului economiei şi comerţului, ministrului sãnãtãţii publice şi ministrului agriculturii, pãdurilor şi dezvoltãrii rurale.
(12) Agenţia Nationala a Medicamentului trebuie sa se asigure, de asemenea, ca toate testele pe animale sunt efectuate în acord cu Directiva Consiliului 86/609/CEE din 24 noiembrie 1986 pentru armonizarea legislaţiei, normelor, protocoalelor şi mãsurilor administrative ale statelor membre ale Uniunii Europene privind protecţia animalelor utilizate pentru experienta şi pentru alte scopuri ştiinţifice*5), transpusa în România prin <>Ordonanta Guvernului nr. 37/2002 pentru protecţia animalelor folosite în scopuri ştiinţifice sau în alte scopuri experimentale, aprobatã cu modificãri şi completãri prin <>Legea nr. 471/2002 .
------------
*1) JO nr. L 193 din 17 iulie 1991, p. 30.
*2) JO nr. L 121 din 1 mai 2001, p. 34.
*3) JO nr. L 15 din 17 ianuarie 1987, p. 29.
*4) JO nr. L 145 din 11 iunie 1988, p. 35.
*5) JO nr. L 358 din 18 decembrie 1986, p. 1
(13) Pentru monitorizarea evaluãrii raportului risc-beneficiu, trebuie depuse la Agenţia Nationala a Medicamentului orice informaţii noi care nu au fost conţinute în cererea originala, precum şi toate informaţiile de farmacovigilenta. Dupã acordarea autorizaţiei de punere pe piata, orice modificare a datelor din dosar trebuie depusa la Agenţia Nationala a Medicamentului, în acord cu cerinţele regulamentelor Comisiei nr. 1.084/2003/CE *6) şi nr. 1.085/2003/CE *7) , Reglementãrilor pentru aprobarea modului de rezolvare a cererilor privind modificãrile designului şi inscriptionarii ambalajului, precum şi modificãrile prospectului, altele decât cele datorate unor variatii de tip IA, IB şi II, aprobate prin ordin al ministrului sãnãtãţii publice, Reglementãrilor privind procedura administrativã a Agenţiei Naţionale a Medicamentului de gestionare a variatiilor, aprobate prin ordin al ministrului sãnãtãţii publice, cat şi în acord cu cerinţele din vol. 9 al publicatiei Comisiei Europene "Regulile care guverneazã medicamentele în Comunitatea Europeanã".
------
*6) JO nr. L 159 din 27 iunie 2003, p. 1.
*7) JO nr. L 159 din 27 iunie 2003, p. 24.
Prezentele norme şi protocoale conţin 4 pãrţi diferite:
- partea I descrie formatul cererii, rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea, prospectul şi exigenţele de prezentare pentru cererile standard (modulele 1-5);
- partea a II-a prevede derogarea pentru "Cereri specifice", de exemplu cereri pentru medicamente cu utilizare bine stabilitã, produse generice (esenţial similare), combinatii fixe, produse biologice similare, cereri în circumstanţe excepţionale şi cereri mixte (documentaţie formatã în parte din date bibliografice şi în parte din studii proprii);
- partea a III-a se referã la "exigenţele cererilor speciale" pentru medicamente biologice (Dosarul standard al plasmei; Dosarul standard al antigenului vaccinal), medicamente radiofarmaceutice, medicamente homeopate, medicamente din plante medicinale şi medicamente orfane;
- partea a IV-a se referã la "medicamente pentru terapie avansatã" şi conţine exigenţele specifice pentru terapia genica a medicamentelor (folosindu-se sisteme umane autoloage ori alogenice sau sisteme xenogenice) şi medicamente pentru terapie celulara, atât de origine umanã, cat şi de origine animala, şi medicamente de transplant xenogenic.
PARTEA I
Cerinţele dosarului standardizat de autorizare de punere pe piata
1. MODULUL 1: INFORMAŢII ADMINISTRATIVE
1.1. Cuprins
Trebuie sa fie prezentat un cuprins detaliat al modulelor 1-5 pentru dosarul depus în vederea autorizãrii de punere pe piata.
1.2. Formularul de cerere
Medicamentul care este obiectul cererii trebuie identificat prin denumire şi denumirea substanţei/substanţelor active, împreunã cu forma farmaceutica, calea de administrare, concentratia şi forma de prezentare finala, inclusiv prin ambalaj.
Trebuie menţionate numele şi adresa solicitantului, împreunã cu numele şi adresa fabricantilor şi locurile implicate în diferite etape de fabricaţie (inclusiv fabricantul produsului finit şi fabricantul/fabricantii substanţei/ substanţelor active) şi, unde este cazul, numele şi adresa importatorului.
Solicitantul trebuie sa identifice tipul de cerere şi sa precizeze, de asemenea, ce mostre sunt prezentate, dacã este cazul.
La datele administrative trebuie anexate copii ale autorizaţiilor de fabricaţie, astfel cum sunt definite în <>art. 748 alin. (1) din Legea nr. 95/2006 , împreunã cu o lista a ţãrilor în care s-a acordat autorizaţia respectiva, copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, în conformitate cu <>art. 702 alin. (4) lit. o) din Legea nr. 95/2006 , aprobate de statele membre ale Uniunii Europene, şi o lista a ţãrilor în care s-au depus cereri.
Asa cum reiese din formularul de cerere, solicitantul va furniza, mai ales, informaţii despre medicamentul care este obiectul cererii, baza legalã a cererii, deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata propus şi fabricantul/fabricantii, informaţii despre statutul de medicament orfan, recomandãrile ştiinţifice şi programul de dezvoltare pediatrica de care, eventual, a beneficiat.
1.3. Rezumatul caracteristicilor produsului, etichetare şi prospect
1.3.1. Rezumatul caracteristicilor produsului
Solicitantul trebuie sa depunã un rezumat al caracteristicilor produsului, în acord cu art. 702 alin. (4) lit. o) şi cu <>art. 708 din Legea nr. 95/2006 .
1.3.2. Etichetare şi prospect
Trebuie prezentat un text de etichetare propus pentru ambalajul primar şi secundar, precum şi pentru prospect. Acestea trebuie sa fie în acord cu prevederile obligatorii privind etichetarea prevãzute în art. 763 şi cu cele privind prospectul medicamentelor de uz uman prevãzute în <>art. 769 din Legea nr. 95/2006 .
1.3.3. Machete şi specimene
Solicitantul trebuie sa depunã specimene şi/sau machete ale ambalajului primar şi secundar, ale etichetelor şi prospectelor pentru medicamentul implicat.
1.3.4. Rezumatele caracteristicilor produsului deja aprobate în statele membre ale Uniunii Europene
Unde este cazul, la datele administrative ale formularului de cerere trebuie sa fie anexate copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, aprobate de statele membre ale Uniunii Europene, la care se face referire în acord cu art. 702 alin. (4) lit. m) şi o) şi cu <>art. 708 din Legea nr. 95/2006 , precum şi o lista a ţãrilor în care s-a depus o cerere.
1.4. Informaţii despre experţi
În acord cu prevederile <>art. 709 alin. (2) din Legea nr. 95/2006 , experţii trebuie sa furnizeze rapoarte detaliate ale observaţiilor lor asupra documentelor şi informaţiilor care constituie dosarul de autorizare de punere pe piata şi, în special, privind modulele 3-5 (documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica, documentaţia nonclinica şi, respectiv, documentaţia clinica). Acestor experţi li se cere sa se refere la aspectele critice legate de calitatea medicamentului şi de investigaţiile efectuate pe animale şi fiinţe umane şi sa scoatã în evidenta toate datele relevante pentru evaluare.
Aceste cerinţe trebuie satisfacute prin furnizarea rezumatului global de calitate, a unei prezentãri generale nonclinice (datele din studiile efectuate pe animale) şi a unei prezentãri generale clinice, care trebuie sa fie localizate în modulul 2 al dosarului cererii de autorizare de punere pe piata. O declaraţie semnatã de experţi, împreunã cu informaţiile pe scurt despre nivelul lor educaţional, de instruire şi experienta profesionalã, trebuie sa fie prezentate în modulul 1. Experţii trebuie sa aibã calificare profesionalã sau tehnica corespunzãtoare. Trebuie sa fie declarata relaţia profesionalã a expertului cu solicitantul.
1.5. Exigente specifice pentru diferite tipuri de cereri
Partea a II-a a prezentei anexe prezintã exigenţele specifice pentru diferite tipuri de cereri.
1.6. Evaluarea riscului pentru mediu
Unde este cazul, cererile de autorizare de punere pe piata trebuie sa includã o prezentare a evaluãrii riscului pentru mediu datoritã folosirii şi/sau distrugerii medicamentului şi sa se facã propuneri privind recomandãrile corespunzãtoare de etichetare. Trebuie avut în vedere riscul pentru mediu legat de eliberarea medicamentelor care conţin sau constau din organisme modificate genetic (OMG), în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale care transpun Directiva 2001/18/CE a Parlamentului şi a Consiliului European din 12 martie 2001 privind eliberarea deliberata în mediu a organismelor modificate genetic şi care abroga Directiva Consiliului 90/220/CEE*8) .
-------
*8) JO nr. L 106 din 17 aprilie 2001, p. 1.
Informaţiile privind riscul pentru mediu trebuie sa fie prezentate în anexa la modulul 1.
Informaţiile trebuie sa fie prezentate în conformitate cu prevederile Directivei 2001/18/CE , ţinându-se cont de orice ghiduri publicate de Comisia Europeanã în legatura cu implementarea directivei menţionate.
Informaţiile constau în:
- introducere;
- o copie a oricãrei autorizaţii pentru eliberarea deliberata în mediu a OMG-urilor în scopul unor lucrãri de cercetare şi dezvoltare, în acord cu partea B a Directivei 2001/18/CE ;
- informaţiile cerute în anexele II-IV la Directiva 2001/18/CE , inclusiv metodele de detectare şi de identificare, precum şi codul unic al OMG, plus orice informaţii suplimentare privind OMG sau produsul cu relevanta pentru evaluarea riscului pentru mediu;
- un raport al evaluãrii riscului pentru mediu (ERM) pregãtit pe baza informaţiilor specificate în anexele III şi IV la Directiva 2001/18/CE şi în acord cu anexa II la Directiva 2001/18/CE ;
- ţinându-se cont de informaţiile de mai sus şi de ERM, o concluzie care propune o strategie corespunzãtoare de management al riscului care include, în mãsura în care este relevant pentru OMG şi pentru produsul în discuţie, un plan de monitorizare postautorizare şi identificarea oricãror informaţii speciale care trebuie sa apara în rezumatul caracteristicilor produsului, pe eticheta şi în prospect;
- mãsuri adecvate în scopul informãrii publicului.
Trebuie sa fie incluse în dosar semnatura autorului şi data, informaţii privind datele academice, instruirea şi experienta profesionalã ale autorului, precum şi o declaraţie privind relaţia autorului cu solicitantul.
2. MODULUL 2: REZUMATE
Acest modul are ca scop rezumarea datelor chimice, farmaceutice şi biologice, a datelor nonclinice şi a datelor clinice prezentate în modulele 3-5 ale dosarului de autorizare de punere pe piata şi furnizarea rapoartelor/prezentarilor descrise privind testele şi studiile prevãzute la <>art. 702 alin. (4) lit. j) din Legea nr. 95/2006 .
Trebuie sa fie prezentate şi analizate aspectele critice. Trebuie sa fie prezentate rezumatele faptice şi sa fie incluse formatele tabelare. Aceste rapoarte trebuie sa prezinte referinte incrucisate la formatele tabelare sau la informaţiile conţinute în documentaţia principala prezentatã în modulul 3 (documentaţie chimica, farmaceutica şi biologica), modulul 4 (documentaţie nonclinica) şi modulul 5 (documentaţie clinica).
Informaţiile conţinute în modulul 2 trebuie prezentate în acord cu formatul, conţinutul şi cu sistemul de numerotare descris în vol. 2 din Informaţii pentru solicitanti (Notice to Applicants - NtA). Prezentãrile şi rezumatele trebuie sa corespundã principiilor de baza şi cerinţelor formulate în prezentele norme şi protocoale.
2.1. Cuprinsul global
Modulul 2 trebuie sa conţinã un cuprins al documentaţiei ştiinţifice prezentate în modulele 2-5.
2.2. Introducere
Trebuie sa fie prezentate informaţii privind clasa farmacologica, modul de acţiune şi utilizarea clinica propusã pentru medicamentul pentru care se solicita autorizaţia de punere pe piata.
2.3. Rezumatul global de calitate
Într-un rezumat global de calitate trebuie prezentatã o recenzie a informaţiilor legate de datele chimice, farmaceutice şi biologice.
Trebuie evidentiati parametrii şi punctele critice esenţiale privind aspectele de calitate, iar cazurile în care nu sunt urmate ghidurile relevante fac obiectul unei justificãri. Acest document trebuie sa urmãreascã domeniul de aplicare şi planul datelor detaliate corespunzãtoare, prezentate în modulul 3.
2.4. Prezentarea generalã nonclinica
Este necesarã o examinare integrata şi critica a evaluãrii nonclinice a medicamentului pe animale/în vitro. Trebuie sa fie incluse discutarea şi justificarea strategiei de testare şi a devierii de la ghidurile relevante.
Cu excepţia medicamentelor biologice, trebuie sa fie inclusã o evaluare a impuritatilor şi produsilor de degradare, împreunã cu efectele lor potenţiale farmacologice şi toxicologice. Trebuie sa fie discutate implicatiile oricãror diferenţe în chiralitatea, forma chimica şi profilul impuritatilor dintre compusul folosit în studiile nonclinice şi medicamentul care urmeazã sa fie pus pe piata.
Pentru medicamentele biologice trebuie sa fie examinata comparabilitatea materialului folosit în studiile nonclinice, studiile clinice şi medicamentul care urmeazã sa fie pus pe piata.
Orice excipient nou trebuie sa fie subiectul unei examinari de siguranta specifice.
Caracteristicile medicamentului, astfel cum au fost demonstrate de studiile nonclinice, trebuie sa fie definite şi trebuie sa fie discutate implicatiile concluziilor privind siguranta produsului destinat utilizãrii clinice la om.
2.5. Prezentarea generalã clinica
Prezentarea generalã clinica este menita sa furnizeze o analiza critica a datelor clinice incluse în rezumatul clinic şi în modulul 5. Trebuie sa fie prezentate abordarea dezvoltãrii clinice a medicamentului, inclusiv conceptia studiului critic, şi deciziile legate de acestea şi de realizarea studiului.
Trebuie sa fie furnizatã o scurta prezentare a concluziilor clinice, incluzând limitarile importante, precum şi o evaluare a beneficiilor şi riscurilor bazatã pe concluziile studiilor clinice. Se cere o interpretare a modului în care concluziile privind eficacitatea şi siguranta susţin doza propusã şi indicaţiile-tinta, precum şi o evaluare a felului în care rezumatul caracteristicilor produsului şi alte abordari vor optimiza beneficiile şi vor asigura managementul riscului.
Trebuie sa fie explicate problemele de eficacitate şi siguranta intampinate în dezvoltare şi problemele nerezolvate.
2.6. Rezumatul nonclinic
Rezultatele studiilor farmacologice, farmacocinetice şi toxicologice realizate pe animale/în vitro trebuie sa fie prezentate ca rezumate scrise faptice şi tabelare, care trebuie sa fie prezentate în urmãtoarea ordine:
- introducere;
- rezumat farmacologic descriptiv;
- rezumat farmacologic tabelar;
- rezumat farmacocinetic descriptiv;
- rezumat farmacocinetic tabelar;
- rezumat toxicologic descriptiv;
- rezumat toxicologic tabelar.
2.7. Rezumatul clinic
Trebuie sa fie prezentat rezumatul faptic, detaliat, al informaţiilor clinice privind medicamentul care au fost incluse în modulul 5. Acesta trebuie sa includã rezultatele tuturor studiilor biofarmaceutice, ale studiilor de farmacologie clinica şi ale studiilor clinice de eficacitate şi siguranta. Se cere un sinopsis al studiilor individuale.
Informaţiile clinice în rezumat vor fi prezentate în urmãtoarea ordine:
- rezumat al metodelor biofarmaceutice şi analitice asociate;
- rezumat al studiilor de farmacologie clinica;
- rezumat al eficacitatii clinice;
- rezumat al siguranţei clinice;
- sinopsis al studiilor individuale.
3. MODULUL 3: INFORMAŢII CHIMICE, FARMACEUTICE ŞI BIOLOGICE ALE MEDICAMENTELOR CARE CONŢIN SUBSTANŢE ACTIVE CHIMICE ŞI/SAU BIOLOGICE
3.1. Format şi prezentare
Planul general al modulului 3 este urmãtorul:
- Cuprins
- Corp de date:
- Substanta activa
Informaţii generale:
- nomenclatura
- structura
- proprietãţi generale
Fabricatia:
- fabricantul/fabricantii
- descrierea procesului de fabricaţie şi controalele procesului
- controlul materialelor
- controlul etapelor critice şi intermediare
- validarea şi/sau evaluarea procesului
- dezvoltarea procesului de fabricaţie
Caracterizare:
- elucidarea structurii şi alte caracteristici
- impuritati
Controlul substanţei active:
- specificaţie
- proceduri analitice
- validarea procedurilor analitice
- analiza seriei
- justificarea specificatiei
Standarde de referinta sau materiale
Sistemul de închidere a recipientului
Stabilitate:
- rezumat şi concluzii privind stabilitatea
- protocolul de stabilitate postaprobare şi angajamentul privind stabilitatea
- date de stabilitate
- Medicamentul finit
Descrierea şi compozitia medicamentului
Dezvoltare farmaceutica:
- Componentele medicamentului:
- substanta activa
- excipienti
- Medicamentul:
- dezvoltarea formularii
- supradozari
- proprietãţile fizico-chimice şi biologice
- Dezvoltarea procesului de fabricaţie
- Sistemul de închidere a recipientului
- Atribute microbiologice
- Compatibilitate
Fabricaţie:
- fabricantul/fabricantii
- formula seriei
- descrierea procesului de fabricaţie şi controalele în timpul procesului
- controalele etapelor critice şi intermediare
- validarea şi/sau evaluarea procesului
Controlul excipientilor:
- specificaţii
- proceduri analitice
- validarea procedurilor analitice
- justificarea specificatiilor
- excipienti de origine umanã sau animala
- excipienti noi
Controlul medicamentului finit:
- specificaţie/specificaţii
- proceduri analitice
- validarea procedurilor analitice
- analiza seriei
- caracterizarea impuritatilor
- justificarea specificatiei/specificatiilor
Standarde sau materiale de referinta
Sistemul de închidere a recipientului
Stabilitate:
- rezumatul şi concluzia privind stabilitatea
- protocolul de stabilitate postaprobare şi angajamentul referitor la stabilitate
- date de stabilitate
- Anexe
- Instalaţii şi echipamente (numai pentru medicamente biologice)
- Evaluarea siguranţei agenţilor adventitiali
- Excipienti
- Informaţii comunitar-europene suplimentare
- Schema de validare a procesului pentru medicament
- Dispozitivul medical
- Certificatul/certificatele de conformitate (cu Farmacopeea Europeanã)
- Medicamentele care conţin sau folosesc în procesul de fabricaţie materiale de origine animala şi/sau umanã (procedura EST: encefalopatii spongiforme transmisibile)
- Referinte din literatura.
3.2. Cuprins: principii şi cerinţe de baza
(1) Datele chimice, farmaceutice şi biologice care sunt prezentate trebuie sa includã, pentru substanta activa şi pentru medicamentul finit, toate informaţiile relevante privind dezvoltarea, procesul de fabricaţie, caracterizarea şi proprietãţile, cerinţele şi operaţiile controlului de calitate, stabilitatea, precum şi o descriere a prezentãrii şi compoziţiei medicamentului finit.
(2) Trebuie sa fie prezentate doua seturi de informaţii referitoare la substanta/substantele activa/active şi, respectiv, la medicamentul finit.
(3) Prezentul modul va furniza în plus informaţii detaliate privind materiile prime şi de start folosite în timpul operaţiilor de fabricaţie a substanţei/substanţelor active şi privind excipientii încorporaţi în formularea medicamentului finit.
(4) Toate procedurile folosite pentru fabricatia şi controlul substanţei/substanţelor active şi medicamentului finit trebuie sa fie descrise cu suficiente detalii pentru a da posibilitatea repetarii lor în testele de control, realizate la cererea Agenţiei Naţionale a Medicamentului. Toate procedurile de testare trebuie sa corespundã nivelului progresului ştiinţific al momentului şi trebuie sa fie validate. Trebuie prezentate rezultatele studiilor de validare. În cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Europeanã, aceasta descriere trebuie sa fie înlocuitã de referinte detaliate adecvate pentru monografia/monografiile şi capitolul/capitolele general/generale.
(5) Monografiile Farmacopeii Europene trebuie sa fie aplicabile tuturor substanţelor, formelor şi preparatelor farmaceutice care rezulta din acestea. În privinta altor substanţe, Agenţia Nationala a Medicamentului poate cere respectarea farmacopeii naţionale.
Totuşi, când un material din Farmacopeea Europeanã sau din Farmacopeea Romana ori a unui stat membru al Uniunii Europene a fost preparat printr-o metoda susceptibilã sa determine producerea de impuritati care nu sunt controlate din monografia farmacopeii, aceste impuritati şi limitele lor maxime de admisibilitate trebuie sa fie declarate şi trebuie sa fie descrisã o procedura de testare corespunzãtoare. În cazurile în care o specificaţie continuta într-o monografie a Farmacopeii Romane sau a Farmacopeii Europene sau într-o monografie a unei farmacopei naţionale a unui stat membru al Uniunii Europene ar putea fi insuficienta pentru a asigura calitatea substanţei, Agenţia Nationala a Medicamentului poate cere deţinãtorului autorizaţiei de punere pe piata sa prezinte specificaţii mai adecvate. Agenţia Nationala a Medicamentului informeazã autoritãţile responsabile de farmacopeea în discuţie. Deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata trebuie sa prezinte autoritãţilor acelei farmacopei detalii ale pretinsei insuficiente şi specificaţia suplimentarã aplicatã.
În cazul procedurilor analitice incluse în Farmacopeea Europeanã, aceasta descriere trebuie sa fie înlocuitã în fiecare secţiune relevanta printr-o referinta corespunzãtoare detaliatã la monografia/monografiile şi capitolul/capitolele general/generale.
(6) În cazul în care materiile prime şi de start, substanta/substantele activa/active sau excipientul/excipientii nu este/nu sunt descrisã/descrisi nici în Farmacopeea Europeanã, nici în Farmacopeea Romana şi nici în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, poate fi acceptatã conformitatea cu monografia unei tari terţe. În astfel de cazuri, solicitantul trebuie sa prezinte o copie a monografiei, însoţitã de validarea procedurilor analitice conţinute în monografie şi de o traducere, atunci când este cazul.
(7) Când substanta activa şi/sau materia/materiile prima/prime şi de start sau excipientul/excipientii este/sunt subiectul unei monografii a Farmacopeii Europene, solicitantul poate sa depunã o cerere pentru un certificat de conformitate care, atunci când este acordat de cãtre Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor [European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM)], trebuie sa fie prezentat în secţiunea relevanta a prezentului modul. Certificatele de conformitate cu o monografie a Farmacopeii Europene pot înlocui datele relevante ale secţiunilor corespunzãtoare descrise în prezentul modul. Fabricantul trebuie sa îi dea solicitantului asigurarea scrisã ca procesul de fabricaţie nu a fost modificat de la acordarea certificatului de conformitate de cãtre EDQM.
(8) Pentru o substanta activa bine definitã, fabricantul unei substanţe active sau solicitantul poate prezenta:
(i) descrierea detaliatã a procesului de fabricaţie;
(ii) controlul calitãţii în timpul fabricaţiei; şi
(iii) validarea procesului,
într-un document separat, transmis direct Agenţiei Naţionale a Medicamentului de cãtre fabricantul substanţei active, sub forma Dosarului standard al substanţei active [Active Substance Master File (ASMF)].
Totuşi, în acest caz, fabricantul trebuie sa furnizeze solicitantului toate datele care pot fi necesare mai târziu pentru a-şi asuma responsabilitatea în legatura cu medicamentul respectiv.
Fabricantul trebuie sa confirme în scris solicitantului faptul ca el se angajeazã sa asigure reproductibilitatea de la serie la serie şi sa nu modifice procesul de fabricaţie sau specificaţiile fãrã sa îl informeze pe solicitant. Documentele şi informaţiile pentru susţinerea cererii în cazul unei astfel de schimbãri trebuie sa fie furnizate autoritãţilor competente; aceste documente şi informaţii vor fi furnizate, de asemenea, şi solicitantului, atunci când ele privesc partea deschisã a Dosarului standard al substanţei active.
(9) Mãsuri specifice privind prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale (materiale provenite de la rumegatoare): la fiecare etapa a procesului de fabricaţie solicitantul trebuie sa demonstreze conformitatea materialelor folosite cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agentilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente şi actualizarile acestuia, publicat de Comisia Europeanã în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene şi aprobat în România prin hotãrâre a Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului. Demonstrarea conformitatii cu ghidul menţionat poate fi facuta fie, de preferinta, prin prezentarea unui certificat de conformitate cu monografia relevanta a Farmacopeii Europene, care a fost acordat de cãtre EDQM, fie prin prezentarea de date ştiinţifice care sa demonstreze aceasta conformitate.
(10) Pentru agenţii adventitiali trebuie prezentate informaţii care sa evalueze riscul cu privire la potenţiala contaminare cu agenţi adventitiali, fie ca ei sunt nonvirali sau virali, astfel cum este prevãzut în ghidurile relevante, precum şi în monografiile şi capitolele generale relevante ale Farmacopeei Europene.
(11) Orice aparat special şi orice echipament care poate fi folosit în oricare etapa a procesului de fabricaţie şi în operaţiunile de control al medicamentului trebuie sa fie descrise cu detaliile adecvate.
(12) Când este cazul şi dacã este necesar, trebuie sa fie prezentat un marcaj al Comunitãţii Europene (CE), care este cerut de legislaţia Uniunii Europene privind dispozitivele medicale, transpusa în România prin <>Legea nr. 176/2000 privind dispozitivele medicale, republicatã.
O atentie specialã trebuie acordatã urmãtoarelor elemente:
3.2.1. Substanta activa/Substantele active
3.2.1.1. Informaţii generale şi informaţii privind materiile prime şi de start
a) Trebuie prezentate informaţii privind nomenclatura substanţei active, inclusiv denumirea comuna internationala (DCI), denumirea din Farmacopeea Europeanã, dacã este relevanta, şi denumirea chimica.
Trebuie sa fie prezentate formula structuralã, inclusiv stereochimia relativã şi absolutã, formula moleculara şi masa moleculara relativã. Pentru medicamentele obţinute prin biotehnologie, dacã este cazul, trebuie prezentatã schematic secventa aminoacizilor şi masa moleculara relativã.
Pentru medicamentele biologice trebuie prezentatã o lista cu proprietãţile fizico-chimice şi alte proprietãţi relevante ale substanţei active, inclusiv activitatea biologica.
b) În înţelesul prezentelor norme şi protocoale, prin materii de start se înţelege toate materiile din care este fabricata sau extrasa substanta activa.
Pentru medicamente biologice, prin materii de start se înţelege orice substanta de origine biologica, cum sunt microorganismele, organele şi tesuturile de origine animala sau vegetala, celule sau fluide (inclusiv sânge sau plasma) de origine umanã ori animala, construcţii celulare de biotehnologie (substraturi celulare, fie ca sunt recombinante sau nu, inclusiv celule primare).
Un medicament biologic este un produs a cãrui substanta activa este o substanta biologica. O substanta biologica este o substanta care este produsã sau extrasa dintr-o sursa biologica şi care necesita pentru caracterizarea ei şi pentru determinarea calitãţii ei o combinatie de teste fizico-chimice şi biologice, împreunã cu procesul de fabricaţie şi controlul acestuia. Sunt considerate medicamente biologice urmãtoarele: medicamentele imunologice şi medicamentele derivate din sânge uman şi plasma umanã, asa cum sunt definite la pct. 3 şi, respectiv, pct. 9 ale <>art. 695 din Legea nr. 95/2006 ; medicamentele care se încadreazã în domeniul de aplicare al partii A din anexa la Regulamentul (CEE) nr. 2.309/93*9); medicamentele pentru terapie avansatã, astfel cum sunt definite în partea a IV-a din prezentele norme şi protocoale.
------
*9) JO nr. L 214 din 24 august 1993, p. 1.
Orice alte substanţe folosite pentru fabricatia sau extractia substanţei/substanţelor active, dar de la care substanta activa nu deriva direct, cum sunt reactivii, mediile de cultura, serul fetal de vitel, aditivii şi tampoanele implicate în cromatografie etc., sunt cunoscute ca materii prime.
3.2.1.2. Procesul de fabricaţie a substanţei/substanţelor active
a) Descrierea procesului de fabricaţie a substanţei/ substanţelor active reprezintã angajamentul solicitantului pentru fabricarea substanţei/substanţelor active. Pentru a descrie în mod adecvat procesul de fabricaţie şi controalele asupra acestuia, trebuie prezentate informaţii corespunzãtoare, dupã cum prevãd ghidurile publicate de EMEA.
b) Trebuie enumerate toate materialele necesare pentru fabricarea substanţei/substanţelor active, identificandu-se unde se foloseşte fiecare material în proces. Trebuie prezentate informaţii privind calitatea şi controlul acestor materiale. Trebuie prezentate informaţii care sa demonstreze ca materialele satisfac standardele corespunzãtoare pentru utilizarea cãrora le este destinatã.
Materiile prime trebuie sa fie enumerate, iar calitatea şi controlul acestora trebuie sa fie susţinute prin documente.
Trebuie sa fie furnizate numele, adresa şi responsabilitatea fiecãrui fabricant, inclusiv ale contractorilor, şi adresa fiecãrui loc de fabricaţie propus sau spaţiu implicat în fabricare şi testare.
c) Pentru medicamentele biologice trebuie sa se aplice urmãtoarele standarde suplimentare:
Trebuie descrise şi documentate originea şi istoria materiilor de start.
Referitor la mãsurile specifice de prevenire a transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul trebuie sa demonstreze ca substanta activa este conformã cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente şi cu actualizarile lui, publicat de Comisie în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene şi aprobat în România prin hotãrâre a Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului.
Când se folosesc bãnci de celule, trebuie sa se demonstreze ca la nivelul de pasaj pentru fabricaţie şi dupã aceasta caracteristicile celulelor au rãmas neschimbate.
Materialele de samanta, bãncile de celule, amestecurile de ser sau de plasma şi alte materiale de origine biologica şi, oricând este posibil, materialele din care ele sunt derivate trebuie sa fie testate pentru agenţi adventitiali.
Dacã prezenta agenţilor adventitiali potenţial patogeni este inevitabila, materialul respectiv trebuie sa fie folosit numai când procesarea ulterioara asigura eliminarea şi/sau inactivarea lor şi aceasta trebuie sa fie validatã.
Oricând este posibil, producţia vaccinului trebuie sa se bazeze pe un sistem lot de samanta şi pe bãnci de celule stabilizate. Pentru vaccinuri virale şi bacteriene, caracteristicile agentului infectios trebuie sa fie demonstrate pe samanta. În plus, pentru vaccinurile vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare trebuie sa fie demonstrata pe samanta; dacã aceasta dovada nu este suficienta, caracteristicile de atenuare trebuie sa fie demonstrate şi în etapa de fabricaţie.
Pentru medicamentele derivate din sânge sau plasma umanã, originea, criteriile şi procedurile pentru colectarea, transportul şi pãstrarea materialului de start trebuie sa fie descrise şi documentate în acord cu prevederile formulate în partea a III-a din prezentele norme şi protocoale.
Trebuie sa fie descrise instalaţiile şi echipamentul de fabricaţie.
d) Testele şi criteriile de acceptabilitate folosite la fiecare etapa critica, informaţiile privind calitatea şi controlul produsilor intermediari şi studiile de validare şi/sau de evaluare a procesului trebuie sa fie prezentate în mod adecvat.
e) Dacã prezenta agenţilor adventitiali potenţial patogeni este inevitabila, materialul respectiv trebuie sa fie folosit numai când procesarea ulterioara asigura eliminarea şi/sau inactivarea lor şi aceasta trebuie sa fie validatã în secţiunea care trateazã evaluarea siguranţei virale.
f) Trebuie prezentate o descriere şi un comentariu asupra schimbãrilor semnificative aduse procesului de fabricaţie în timpul dezvoltãrii şi/sau asupra locului de fabricaţie a substanţei active.
3.2.1.3. Caracterizarea substanţei/substanţelor active
Trebuie sa fie prezentate datele care evidenţiazã structura şi alte caracteristici ale substanţei/substanţelor active.
Trebuie sa fie prezentate confirmãri ale structurii substanţei/substanţelor active bazate pe orice metode fizico-chimice şi/sau imuno-chimice şi/sau biologice, precum şi informaţii privind impuritatile.
3.2.1.4. Controlul substanţei/substanţelor active
Trebuie sa fie prezentate informaţii detaliate privind specificaţiile folosite în controlul de rutina al substanţei/substanţelor active, justificarea alegerii acestor specificaţii, metodele de analiza şi validarea lor.
Trebuie sa fie prezentate rezultatele controlului efectuat pe serii individuale fabricate în timpul dezvoltãrii.
3.2.1.5. Standarde sau materiale de referinta
Trebuie sa fie descrise în detaliu standardele şi preparatele de referinta. Unde este relevant, trebuie sa se foloseascã materialul chimic şi biologic de referinta al Farmacopeei Europene.
3.2.1.6. Recipientul şi sistemul de închidere ale substanţei active
Trebuie sa fie prezentatã o descriere a recipientului şi a sistemului/sistemelor de închidere, precum şi specificaţiile acestora.
3.2.1.7. Stabilitatea substanţei/substanţelor active
a) Trebuie sa fie prezentate în rezumat tipurile de studii efectuate, protocoalele folosite şi rezultatele acestor studii.
b) Trebuie sa fie prezentate într-un format adecvat rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, incluzând informaţii privind procedurile analitice folosite pentru generarea datelor şi validarea acestor proceduri.
c) Dupã autorizare, trebuie sa fie prezentate protocolul privind stabilitatea postautorizare şi angajamentul privind stabilitatea.
3.2.2. Medicamentul finit
3.2.2.1. Descrierea şi compozitia medicamentului finit
Trebuie sa fie prezentatã o descriere a medicamentului finit şi a compoziţiei acestuia. Informaţiile trebuie sa includã descrierea formei farmaceutice şi compozitia cu toţi constituentii medicamentului finit, cantitatea acestora pe unitatea dozata, funcţia constituentilor:
- substanta sau substantele active;
- constituentii excipientului/excipientilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea folositã, inclusiv colorantii, conservantii, adjuvantii, stabilizantii, agenţii de ingrosare, emulgatorii, aromatizantii şi corectorii de gust etc.;
- constituentii destinaţi a fi ingerati sau administrati pacientului pe alta cale, care acoperã medicamentul la exterior (capsule tari, capsule moi, capsule rectale, comprimate acoperite, comprimate filmate etc.);
- aceste informaţii trebuie sa fie suplimentate cu orice date relevante privind tipul de recipient şi, unde este cazul, modul de închidere, împreunã cu detalii ale dispozitivelor cu care va fi folosit sau administrat medicamentul şi care vor fi furnizate împreunã cu medicamentul.
În descrierea constituentilor medicamentului trebuie sa fie folositã "terminologia uzualã", fãrã a aduce atingere aplicãrii celorlalte prevederi ale <>art. 702 alin. (4) lit. c) din Legea nr. 95/2006 :
- în privinta substanţelor care figureazã în Farmacopeea Europeanã sau, dacã nu, în Farmacopeea Romana ori în farmacopeile naţionale ale unui stat membru al Uniunii Europene, titlul principal de la începutul monografiei în discuţie, cu referire la farmacopeea indicatã;
- în privinta altor substanţe, denumirea comuna internationala (DCI) recomandatã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii (OMS) sau, dacã aceasta nu exista, desemnarea ştiinţificã exactã; substantele care nu au DCI sau o desemnare ştiinţificã exactã trebuie sa fie descrise printr-o declaraţie despre modul în care şi din ce au fost preparate, suplimentata, unde este cazul, cu orice detalii relevante;
- în privinta colorantilor, desemnarea lor prin codul "E" stabilit pentru aceştia în Directiva Consiliului 78/25/CEE din 12 decembrie 1977 privind armonizarea legislaţiei statelor membre ale Uniunii Europene în ceea ce priveşte colorantii autorizaţi pentru utilizare la medicamente*10) şi/sau Directiva 94/36/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 30 iunie 1994 privind colorantii destinaţi a fi utilizaţi în alimente*11) , transpuse în România prin ordine ale ministrului sãnãtãţii publice sau prin ordine comune ale ministrului sãnãtãţii publice şi ministrului agriculturii, pãdurilor şi dezvoltãrii rurale.
-------
*10) JO nr. L 11 din 14 ianuarie 1978, p. 18.
*11) JO nr. L 237 din 10 septembrie 1994, p. 13.
În scopul redarii "compoziţiei cantitative" a substanţei/substanţelor active din medicamentul finit, este necesar, în funcţie de forma farmaceutica respectiva, sa se specifice masa sau numãrul de unitãţi de activitate biologica, fie pe unitatea de doza, fie pe unitatea de masa ori de volum a fiecãrei substanţe active.
Substantele active prezente sub forma de compuşi sau derivati trebuie sa fie desemnate cantitativ prin masa lor totalã şi, dacã este necesar sau relevant, prin masa entitatii ori entitatilor active ale moleculei.
Pentru medicamentele conţinând o substanta activa care face pentru prima data obiectul unei cereri de autorizare de punere pe piata în România sau în oricare stat membru al Uniunii Europene, declararea cantitativã a unei substanţe active, care este o sare sau un hidrat, trebuie sa fie exprimatã sistematic în termenii masei entitatii sau entitatilor active din molecula. Toate medicamentele autorizate ulterior de punere pe piata în România sau în statele membre ale Uniunii Europene trebuie sa aibã compozitia lor declarata în acelaşi fel pentru aceeaşi substanta activa.
Pentru substantele care nu pot fi definite molecular trebuie folosite unitãţile de activitate biologica. Când o unitate internationala de activitate biologica a fost definitã de OMS, aceasta este cea care trebuie folositã. Când nu a fost definitã nicio unitate internationala, unitãţile de activitate biologica trebuie exprimate în asa fel încât sa furnizeze informaţii lipsite de ambiguitate asupra activitãţii substanţelor prin folosirea, unde este cazul, a unitãţilor Farmacopeei Europene.
3.2.2.2. Dezvoltare farmaceutica
Acest capitol trebuie dedicat informaţiilor privind studiile de dezvoltare conduse pentru a stabili ca o anumitã forma farmaceutica, formulare, un anumit proces de fabricaţie, recipient şi sistem de închidere, anumite atribute microbiologice şi instrucţiuni de folosire sunt adecvate scopului pentru care sunt destinate, care este specificat în dosarul de autorizare de punere piata.
Studiile descrise în prezentul capitol sunt distincte de testele de control de rutina efectuate conform specificatiilor. Parametrii critici ai formularii şi atributele procesului care pot influenta reproductibilitatea seriei, performanţele medicamentului şi calitatea medicamentului trebuie sa fie identificati şi descrisi. Datele suplimentare de sustinere, când este cazul, trebuie sa se refere la capitolele relevante din modulul 4 (rapoartele studiului nonclinic) şi din modulul 5 (rapoartele studiului clinic) ale dosarului de autorizare de punere pe piata.
a) Compatibilitatea substanţei active cu excipientii, precum şi caracteristicile fizico-chimice-cheie ale substanţei active, care pot influenta realizarea produsului finit sau compatibilitatea diferitelor substanţe active una cu alta, în cazul produselor în combinatie, trebuie susţinute cu documente.
b) Alegerea excipientilor, în special în legatura cu funcţiile respective ale acestora, şi concentratia lor trebuie susţinute cu documente.
c) Trebuie sa fie furnizatã o descriere a dezvoltãrii produsului finit, luându-se în considerare calea de administrare şi utilizarea propuse.
d) Orice supradozare în formulare/formulari trebuie sa fie justificatã.
e) În ceea ce priveşte proprietãţile fizico-chimice şi biologice, orice parametru relevant pentru performanta produsului finit trebuie sa fie prezentat şi susţinut cu documente.
f) Selectarea şi optimizarea procesului de fabricaţie, precum şi diferenţele dintre procesul/procesele de fabricaţie folosit/folosite pentru a produce seriile clinice esenţiale şi procesul folosit pentru fabricatia medicamentului finit trebuie sa fie prezentate.
g) Caracterul adecvat al recipientului şi sistemului de închidere folosit pentru pãstrare, transport şi utilizare a produsului finit trebuie sa fie susţinut cu documente. Trebuie luatã în considerare o posibila interactiune între medicament şi recipient.
h) Atributele microbiologice ale formei farmaceutice referitoare la produsele nesterile şi sterile trebuie sa fie în acord şi trebuie sa fie susţinute cu documente conform prevederilor Farmacopeei Europene.
i) Pentru a furniza informaţii adecvate şi de sustinere în vederea etichetarii, compatibilitatea produsului finit cu solventul/solventii de reconstituire sau cu dispozitivele de dozare trebuie sa fie susţinutã cu documente.
3.2.2.3. Procesul de fabricaţie a produsului finit
a) Descrierea metodei de fabricaţie care însoţeşte cererea pentru autorizarea de punere pe piata în conformitate cu <>art. 702 alin. (4) lit. e) din Legea nr. 95/2006 trebuie sa fie prezentatã în asa fel încât sa prezinte un sinopsis adecvat al naturii operaţiilor folosite.
În acest scop, descrierea metodei de fabricaţie trebuie sa includã cel puţin:
- menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, incluzând controalele de proces şi criteriile corespunzãtoare de acceptabilitate, astfel încât sa se poatã face o evaluare dacã procesele folosite în fabricarea formei farmaceutice ar putea produce o schimbare nefavorabila a constituentilor;
- în cazul fabricaţiei continue, detalii complete privind precautiile luate pentru a asigura omogenitatea produsului finit;
- studii experimentale pentru validarea procesului de fabricaţie, unde se foloseşte o metoda nonstandard de fabricaţie sau unde acesta este esenţial pentru produs;
- pentru medicamentele sterile, detalii ale proceselor de sterilizare şi/sau procedurile aseptice folosite;
- o formula detaliatã a seriei.
Trebuie sa fie prezentate numele, adresa şi responsabilitatea fiecãrui fabricant, incluzând contractorii, şi fiecare loc de fabricaţie propus sau instalatie folositã la fabricaţie şi testare.
b) Trebuie sa fie incluse informaţii referitoare la testele de control al produsului, care pot fi efectuate într-o etapa intermediara a procesului de fabricaţie, în vederea asigurãrii consistentei procesului de fabricaţie.
Aceste teste sunt esenţiale pentru verificarea conformitatii medicamentului cu formula, atunci când, în mod excepţional, un solicitant propune o metoda analitica pentru testarea produsului finit, care nu include dozarea tuturor substanţelor active (sau a tuturor excipientilor supuşi aceloraşi exigente ca şi substantele active).
La fel se procedeazã atunci când controlul de calitate al produsului finit depinde de testele de control din timpul procesului, în special dacã medicamentul este în esenta definit de metoda lui de preparare.
c) Trebuie sa fie prezentate descrierea, documentaţia şi rezultatele studiilor de validare pentru etapele critice sau pentru dozarile critice folosite în procesul de fabricaţie.
3.2.2.4. Controlul excipientilor
a) Toate materialele necesare în scopul fabricaţiei excipientului/excipientilor trebuie sa fie listate, identificandu-se unde se foloseşte fiecare material în proces. Trebuie sa fie prezentate informaţii privind calitatea şi controlul acestor materiale, precum şi informaţii care sa demonstreze ca materialele întrunesc standardele adecvate scopului pentru care sunt destinate.
Colorantii trebuie, în toate cazurile, sa satisfacã cerinţele Directivei 78/25/CEE şi/sau ale Directivei 94/36/CE , transpuse în România prin ordine ale ministrului sãnãtãţii publice sau prin ordine comune ale ministrului sãnãtãţii publice şi ministrului agriculturii, pãdurilor şi dezvoltãrii rurale. În plus, colorantii trebuie sa întruneascã criteriile de puritate formulate în Directiva 95/45/CE , modificatã, transpusa în România prin ordin al ministrului sãnãtãţii publice şi al ministrului agriculturii, pãdurilor şi dezvoltãrii rurale.
b) Pentru fiecare excipient, specificaţiile şi justificãrile lor trebuie sa fie detaliate. Procedurile analitice trebuie sa fie descrise şi validate corespunzãtor.
c) Trebuie sa fie acordatã o atentie specialã excipientilor de origine animala sau umanã.
Referitor la mãsurile specifice pentru prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul trebuie sa demonstreze, de asemenea, pentru excipienti ca medicamentul este fabricat în acord cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente, actualizat, publicat de Comisie în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene, aprobat în România prin hotãrâre a Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului.
Demonstrarea conformitatii cu ghidul menţionat mai sus poate fi facuta prin depunerea fie, preferabil, a unui certificat de conformitate cu monografia relevanta pentru encefalopatiile spongiforme animale transmisibile din Farmacopeea Europeanã, fie prin prezentarea de date ştiinţifice care sa demonstreze aceasta conformitate.
d) Excipienti noi:
Pentru excipientul sau excipientii folosiţi prima data într-un medicament sau pentru o cale noua de administrare, detalii complete ale fabricaţiei, caracterizarii şi controalelor cu referire la susţinerea datelor de siguranta, atât nonclinica, cat şi clinica, trebuie sa fie prezentate în acord cu formatul descris anterior pentru substanta activa.
Trebuie sa fie prezentat un document conţinând informaţii chimice, farmaceutice şi biologice detaliate. Aceste informaţii trebuie sa fie prezentate într-un format care sa respecte aceeaşi ordine ca în capitolul dedicat substanţei/substanţelor active din modulul 3.
Informaţiile privind excipientul sau excipientii noi trebuie sa fie prezentate într-un document de sine statator, urmãrindu-se formatul descris în paragrafele anterioare. În cazul în care solicitantul diferã de fabricantul noului excipient, respectivul document de sine statator trebuie sa fie pus la dispoziţie solicitantului pentru a fi depus la Agenţia Nationala a Medicamentului.
Informaţii suplimentare privind studiile de toxicitate cu noul excipient trebuie sa fie prezentate în modulul 4 al dosarului.
Studiile clinice trebuie sa fie prezentate în modulul 5.
3.2.2.5. Controlul medicamentului finit
Pentru controlul medicamentului finit, o serie a medicamentului este o entitate care cuprinde toate unitãţile unei forme farmaceutice, care sunt fabricate din aceeaşi cantitate iniţialã de material şi care au suferit aceleaşi serii de operaţii de fabricaţie şi/sau sterilizare, sau, în cazul unui proces de fabricaţie continuu, toate unitãţile fabricate într-o perioada de timp data.
Dacã nu exista o justificare adecvatã, deviatia maxima acceptabilã în conţinutul substanţei active din produsul finit nu trebuie sa depãşeascã ± 5% la data fabricaţiei.
Trebuie sa fie prezentate informaţii detaliate privind specificaţiile (la eliberare şi pe perioada de valabilitate), justificarea alegerii lor, metodele de analiza şi validarea lor.
3.2.2.6. Standarde sau materiale de referinta
Preparatele şi standardele de referinta folosite pentru testarea medicamentului finit trebuie sa fie identificate şi descrise în detaliu, dacã nu au fost furnizate anterior în secţiunea referitoare la substanta activa.
3.2.2.7. Recipientul şi sistemul de închidere ale medicamentului finit
Trebuie sa fie prezentatã o descriere a recipientului/recipientelor şi sistemului/sistemelor de închidere, incluzând identitatea fiecãrui material de ambalaj primar şi specificaţiile sale. Specificaţiile trebuie sa includã descrierea şi identificarea. Dupã caz, trebuie incluse metodele care nu corespund unei farmacopei (cu validarea).
Pentru materialele nefunctionale de ambalare exterioarã trebuie furnizatã doar o scurta descriere. Pentru materialele functionale de ambalare exterioarã trebuie furnizate informaţii suplimentare.
3.2.2.8. Stabilitatea medicamentului finit
a) Trebuie sa fie prezentate în rezumat tipurile de studii efectuate, protocoalele folosite şi rezultatele studiilor.
b) Trebuie sa fie prezentate într-un format corespunzãtor rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, incluzând informaţii privind procedurile analitice folosite pentru generarea datelor şi validarea acestor proceduri; în cazul vaccinurilor, trebuie sa fie prezentate (unde este cazul) informaţii privind stabilitatea cumulativa.
c) Trebuie sa fie furnizate protocolul de stabilitate postautorizare şi angajamentul privind stabilitatea.
4. MODULUL 4: RAPOARTE NONCLINICE
4.1. Format şi prezentare
Schema generalã a modulului 4 este urmãtoarea:
- cuprins
- rapoarte de studiu
- Farmacologie:
- farmacodinamie primara
- farmacodinamie secundarã
- farmacologia siguranţei
- interactiuni farmacodinamice
- Farmacocinetica:
- metode analitice şi rapoarte de validare
- absorbţie
- distribuţie
- metabolism
- excretie
- interactiuni farmacocinetice (nonclinice)
- alte studii farmacocinetice
- Toxicologie:
- toxicitate dupã doza unica
- toxicitate dupã doze repetate
- genotoxicitate:
- în vitro
- în vivo (incluzând evaluãri de sustinere toxico-cinetice)
- Carcinogenitate (potenţial carcinogen):
- studii pe termen lung
- studii pe termen scurt sau mediu
- alte studii
- Toxicitate asupra dezvoltãrii şi asupra procesului de reproducere:
- fertilitate şi dezvoltare embrionara precoce
- dezvoltare embrio-fetala
- dezvoltare prenatala şi postnatala
- studii în care descendenţii (animale ţinere) sunt trataţi şi/sau sunt evaluati ulterior
- Toleranta localã
- Alte studii de toxicitate
- antigenitate
- imunotoxicitate
- studii privind mecanismele
- dependenta
- metaboliti
- impuritati
- altele
- Referinte din literatura
4.2. Cuprins: Principii de baza şi cerinţe
O atentie specialã trebuie acordatã urmãtoarelor elemente selectate:
(1) Testele farmacologice şi toxicologice trebuie sa prezinte:
a) toxicitatea potenţiala a produsului şi orice efecte toxice periculoase sau nedorite, care pot aparea în condiţiile propuse de utilizare la om; acestea trebuie sa fie evaluate în relatie cu condiţia patologica implicata;
b) proprietãţile farmacologice ale produsului atât în relatie calitativã, cat şi cantitativã cu utilizarea propusã la om. Toate rezultatele trebuie sa fie credibile şi de aplicabilitate generalã. Oricând este cazul, trebuie sa fie folosite proceduri matematice şi statistice în proiectarea metodelor experimentale şi în evaluarea rezultatelor.
În plus, este necesar ca specialiştilor clinicieni sa li se dea informaţii despre potenţialul terapeutic şi toxicologic al produsului.
(2) Pentru medicamentele biologice, cum sunt medicamentele imunologice şi medicamentele derivate din plasma sau sânge uman, cerinţele prezentului modul pot sa fie adaptate pentru produse individuale; de aceea, programul de testare realizat trebuie sa fie justificat de solicitant.
În stabilirea programului de testare, trebuie sa fie luate în considerare urmãtoarele:
- toate testele care necesita administrarea repetatã a produsului trebuie sa fie concepute pentru a lua în considerare posibila inductie de anticorpi şi posibila interferenta cu aceştia;
- trebuie sa fie luatã în considerare examinarea funcţiei de reproducere, a toxicitatii embriofetale şi perinatale, a potenţialului mutagenic şi carcinogenic. Când sunt incriminati alţi constituenti decât substantele active, validarea eliminãrii lor poate înlocui studiul.
(3) În cazul unui excipient folosit pentru prima data în domeniul farmaceutic trebuie sa fie investigate toxicologia şi farmacocinetica acestuia.
(4) Unde exista o posibilitate de degradare semnificativã în timpul pãstrãrii unui medicament, trebuie sa fie luatã în considerare toxicologia produsilor de degradare.
4.2.1. Farmacologie
Studiul de farmacologie trebuie sa urmeze doua direcţii de abordare:
- în primul rând, acţiunile privind utilizarea terapeuticã propusã trebuie sa fie investigate şi descrise în mod adecvat. Unde este posibil, trebuie sa fie folosite dozarile recunoscute şi validate, atât în vivo cat şi în vitro. Tehnicile experimentale noi trebuie sa fie descrise cu astfel de detalii încât sa permitã reproducerea lor. Rezultatele trebuie sa fie exprimate în termeni cantitativi, utilizându-se de exemplu curbe doza-efect, curbe timp-efect etc. Oricând este posibil, trebuie sa fie efectuate comparatii cu datele referitoare la substanta sau substantele cu acţiune terapeuticã similarã;
- în al doilea rând, solicitantul trebuie sa investigheze potentialele efecte farmacodinamice nedorite ale substanţei asupra funcţiilor fiziologice. Aceste investigaţii trebuie sa fie realizate la expuneri în domeniul terapeutic şi peste acesta. Tehnicile experimentale, dacã nu sunt proceduri standard, trebuie sa fie descrise cu astfel de detalii încât sa permitã reproducerea lor şi investigatorul trebuie sa le stabileascã validitatea. Orice modificare suspectata a raspunsurilor rezultate din administrarea repetatã a substanţei trebuie sa fie investigata.
Pentru interactiunea farmacodinamica a medicamentului pot fi sugerate teste privind asocierea substanţelor active, avându-se în vedere fie premisele farmacologice, fie indicaţiile efectului terapeutic. În primul caz, studiul farmacodinamic trebuie sa demonstreze acele interactiuni care ar putea face asocierea valoroasa în utilizarea terapeuticã. În al doilea caz, când justificarea ştiinţificã pentru asociere este cautata prin experiment terapeutic, investigarea trebuie sa determine dacã efectele asteptate de la asociere pot fi demonstrate la animale şi trebuie sa fie investigata cel puţin importanta oricãror efecte colaterale.
4.2.2. Farmacocinetica
Farmacocinetica reprezintã studiul evoluţiei substanţei active şi a metabolitilor ei în organism şi acoperã studiul absorbtiei, distribuţiei, metabolismului (biotransformarii) şi al excretiei acestor substanţe.
Studiul acestor faze diferite poate fi efectuat, în principal, prin metode fizice, chimice sau biologice, precum şi prin observarea activitãţii farmacodinamice reale a substanţei insesi.
Informaţii cu privire la distribuţie şi eliminare sunt necesare în toate cazurile în care astfel de date sunt indispensabile pentru a determina dozajul la om şi în cazul substanţelor chimioterapice (antibiotice etc.) şi al substanţelor a cãror utilizare depinde de efectele lor nonfarmacodinamice (de exemplu, numerosi agenţi de diagnostic etc.).
Pot fi, de asemenea, realizate studii în vitro, cu avantajul folosirii materialului uman pentru comparatie cu materialul animal (de exemplu, legare de proteine, metabolism, interactiune medicament-medicament).
Este necesarã investigatia farmacocinetica a tuturor substanţelor active. În cazul combinatiilor noi de substanţe cunoscute, care au fost investigate în acord cu prevederile prezentelor norme şi protocoale, studiile farmacocinetice pot sa nu fie cerute, dacã testele de toxicitate şi experimentarile terapeutice justifica omiterea acestora.
Programul farmacocinetic trebuie sa fie conceput astfel încât sa permitã compararea şi extrapolarea dintre animal şi om.
4.2.3. Toxicologie
a) Toxicitatea dupã doza unica
Testul de toxicitate dupã doza unica se referã la studiul calitativ şi cantitativ al reactiilor toxice care pot rezulta dintr-o singura administrare a substanţei sau substanţelor active conţinute în medicament, în proportiile şi în starea fizico-chimica în care este/sunt efectiv prezenta/prezente în produsul respectiv.
Testul de toxicitate dupã doza unica trebuie sa fie realizat în acord cu ghidurile relevante publicate de EMEA.
b) Toxicitatea dupã doze repetate
Testele de toxicitate dupã doze repetate sunt concepute pentru a pune în evidenta orice modificãri fiziologice şi/sau anatomopatologice induse de administrarea repetatã a unei substanţe active sau a unei combinatii de substanţe active care se examineazã şi pentru a determina modul în care aceste modificãri sunt legate de dozaj.
În general este recomandabil sa se efectueze doua teste: unul pe termen scurt, cu o durata de doua pana la patru sãptãmâni şi celãlalt pe termen lung. Durata celui din urma depinde de condiţiile administrãrii clinice. Scopul sau este descrierea potentialelor efecte adverse cãrora trebuie sa li se acorde atentie în studiile clinice. Durata este definitã în ghidurile relevante publicate de EMEA.
c) Genotoxicitatea
Obiectivele studiului privind potenţialul mutagenic şi clastogenic sunt punerea în evidenta a modificãrilor pe care le poate cauza o substanta în materialul genetic al indivizilor sau al celulelor. Substantele mutagene pot prezenta un risc pentru sãnãtate, întrucât expunerea la o substanta mutagena prezintã riscul inducerii mutatiei în celulele de reproducere, cu posibilitatea de dereglari ereditare şi cu riscul mutatiilor somatice, incluzandu-le pe cele care conduc la cancer. Aceste studii sunt obligatorii pentru orice substanta noua.
d) Potenţialul carcinogenic
În mod normal trebuie sa fie solicitate teste care sa evidentieze efectele carcinogenice:
1. aceste studii trebuie sa fie efectuate pentru orice medicament a cãrui utilizare clinica asteptata este pentru o perioada prelungitã din viata unui pacient fie într-o maniera continua, fie într-o maniera repetatã intermitent;
2. aceste studii sunt recomandate pentru acele medicamente pentru care exista ingrijorare cu privire la potenţialul lor carcinogenic, de exemplu pentru produse din aceeaşi clasa sau cu structura similarã ori pentru dovezile din studiile de toxicitate dupã doza repetatã;
3. nu sunt necesare studii pentru compusii care sunt neechivoc genotoxici, întrucât se presupune ca ei sunt carcinogeni transspecii, implicând un risc la om. Dacã un astfel de medicament este destinat sa fie administrat ca tratament de lungã durata la om, poate fi necesar un studiu pe termen lung pentru detectarea efectelor tumorigene precoce.
e) Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltãrii
Investigarea unei posibile deteriorãri a funcţiei de reproducere la masculi sau la femele, precum şi a efectelor nocive asupra urmaşilor trebuie sa fie efectuatã prin teste adecvate.
Aceste teste cuprind studii ale efectului asupra funcţiei de reproducere la masculi sau la femele la varsta adulta, studii ale efectelor toxice şi teratogene în toate etapele de dezvoltare de la conceptie la maturitatea sexualã, precum şi efectele latente, când medicamentul supus investigarii este administrat la femei în timpul sarcinii.
Omiterea acestor studii trebuie sa fie justificatã în mod adecvat.
În funcţie de utilizarea indicatã pentru medicament, pot fi justificate studii suplimentare care sa se adreseze dezvoltãrii, atunci când medicamentul se administreazã copiilor.
Studiile de toxicitate embriofetala trebuie sa fie efectuate în mod normal pe doua specii de mamifere, dintre care una trebuie sa fie alta decât o specie de rozatoare. Studiile peri - şi postnatale trebuie sa fie conduse pe cel puţin una dintre specii. Dacã se cunoaşte ca metabolismul unui medicament pe anumite specii este similar cu cel al omului, se recomanda sa se includã acele specii. Se recomanda, de asemenea, ca una dintre specii sa fie aceeaşi cu una dintre speciile utilizate în studiile de toxicitate dupã doze repetate.
Atunci când se stabileşte proiectul studiului trebuie sa fie luat în considerare nivelul de cunoaştere ştiinţificã din momentul în care a fost depusa cererea.
f) Toleranta localã
Scopul studiilor de toleranta localã este de a stabili dacã medicamentele (atât substantele active, cat şi excipientii) sunt tolerate la locurile din organism care pot veni în contact cu medicamentul, ca rezultat al administrãrii lui pentru utilizare clinica. Strategia de testare trebuie sa fie stabilitã astfel încât orice efecte mecanice ale acţiunii de administrare sau ale acţiunilor pur fizico-chimice ale produsului sa poatã fi diferenţiate de cele toxicologice sau farmacodinamice.
Testarea tolerantei locale trebuie sa fie condusã cu preparatul în curs de dezvoltare pentru utilizare la om, folosindu-se vehiculul şi/sau excipientii în tratarea grupului/grupurilor de control. Când este necesar trebuie sa fie incluse substanţe de control/referinta pozitive.
Proiectul testelor de toleranta localã (alegerea speciilor, durata, frecventa şi calea de administrare a dozelor) depinde de problema de investigat şi de condiţiile propuse pentru administrarea în studiile clinice. Reversibilitatea leziunilor locale trebuie efectuatã acolo unde are relevanta.
Studiile pe animale pot fi substituite de teste în vitro validate, cu condiţia ca rezultatele testelor sa fie de calitate şi utilitate comparabile în vederea evaluãrii siguranţei.
Potenţialul de sensibilizare al substanţelor chimice care se aplica pe piele (de exemplu, cutanat, rectal, vaginal) trebuie sa fie evaluat pe cel puţin unul dintre sistemele de testare disponibile în mod curent (determinarea pe cobai sau testul ganglionului limfatic local).
5. MODULUL 5: RAPOARTE DE STUDIU CLINIC
5.1. Format şi prezentare
Schema generalã a modulului 5 este urmãtoarea:
- cuprinsul rapoartelor studiilor clinice
- lista tuturor studiilor clinice în forma tabelara
- rapoartele studiilor clinice
- Rapoartele studiilor biofarmaceutice:
- rapoartele studiilor de biodisponibilitate
- rapoartele studiilor comparative de biodisponibilitate şi de bioechivalenta
- rapoartele studiilor corelatiei în vitro - în vivo
- rapoartele metodelor bioanalitice şi analitice
- Rapoartele studiilor din domeniul farmacocineticii, care folosesc biomateriale umane:
- rapoartele studiilor privind legarea de proteinele plasmatice
- rapoartele studiilor de metabolism hepatic şi interactiune
- rapoartele studiilor care utilizeazã alte biomateriale umane
- Rapoartele studiilor de farmacocinetica pe om:
- rapoartele studiilor de farmacocinetica pe subiecti sanatosi şi de tolerabilitate iniţialã
- rapoartele studiilor de farmacocinetica pe pacienti şi de tolerabilitate iniţialã
- rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetica factorului intrinsec
- rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetica factorului extrinsec
- rapoartele studiilor de farmacocinetica populaţiei
- Rapoartele studiilor de farmacodinamie pe om:
- rapoartele studiilor de farmacodinamie şi farmacocinetica/farmacodinamie pe subiecti sanatosi
- rapoartele studiilor de farmacodinamie şi farmacocinetica/farmacodinamie pe pacienti
- Rapoartele studiilor de eficacitate şi siguranta:
- rapoartele privind studiile clinice controlate pertinente pentru indicaţia revendicata
- rapoartele privind studiile clinice necontrolate
- rapoartele privind analizele datelor rezultate din mai mult de un studiu, incluzând orice analize formale integrate, metnalize şi analize de legatura
- alte rapoarte de studiu
- Rapoarte ale experienţei postautorizare
- Referinte din literatura
5.2. Cuprins: principii de baza şi cerinţe
O atentie specialã trebuie acordatã urmãtoarelor elemente selectate:
a) informaţiile clinice care trebuie prezentate potrivit <>art. 702 alin. (4) lit. j) şi l) din Legea nr. 95/2006 , trebuie sa asigure formarea unei opinii suficient de bine fondate şi valide din punct de vedere ştiinţific care sa susţinã dacã medicamentul satisface criteriile care reglementeazã acordarea autorizaţiei de punere pe piata. În consecinta, o cerinta esenţialã este ca rezultatele tuturor studiilor clinice sa fie comunicate, atât cele favorabile, cat şi cele nefavorabile;
b) studiile clinice trebuie sa fie precedate întotdeauna de teste farmacologice şi toxicologice adecvate, efectuate pe animale în acord cu cerinţele modulului 4 din prezentele norme şi protocoale. Investigatorul trebuie sa se familiarizeze cu concluziile studiilor farmacologice şi toxicologice şi de aceea solicitantul trebuie sa îi furnizeze acestuia cel puţin brosura investigatorului, constând din toate informaţiile relevante cunoscute înainte de lansarea unui studiu clinic, incluzând date chimice, farmaceutice şi biologice, date toxicologice, farmacocinetice şi farmacodinamice pe animale şi rezultatele studiilor clinice precoce, cu date adecvate care sa justifice natura, mãrimea şi durata studiului propus; la cerere, trebuie prezentate rapoarte farmacologice şi toxicologice complete. Pentru materialele de origine umanã sau animala trebuie sa fie angajate toate mijloacele necesare asigurãrii siguranţei privind transmiterea agenţilor infectiosi înainte de începerea unui studiu;
c) deţinãtorii autorizaţiei de punere pe piata trebuie sa ia mãsurile necesare ca documentele esenţiale ale studiului clinic (inclusiv formularele raportului de caz), altele decât dosarele medicale ale subiectilor, sa fie pãstrate de proprietarii datelor:
- pentru cel puţin 15 ani de la terminarea sau întreruperea studiului; sau
- pentru cel puţin 2 ani de la acordarea ultimei autorizaţii de punere pe piata în România sau în Comunitatea Europeanã şi atunci când nu exista cereri de autorizare depuse sau proiectate a fi depuse în Comunitatea Europeanã; sau
- pentru cel puţin 2 ani de la întreruperea oficialã a dezvoltãrii clinice a produsului pentru investigatie clinica.
Dosarele medicale ale subiectilor trebuie sa fie pãstrate în acord cu legislaţia aplicabilã şi cu perioada maxima permisã de spital, instituţie sau de practica privatã.
Documentele pot fi pãstrate pentru o perioada mai lungã, dacã acest lucru este impus de normele legale aplicabile sau prin acord cu sponsorul. Este responsabilitatea sponsorului sa informeze spitalul, instituţia sau practica privatã despre momentul când nu mai este necesar sa fie pãstrate aceste documente.
Sponsorul sau proprietarul datelor trebuie sa pãstreze toatã documentaţia aparţinând studiului atât timp cat produsul este autorizat. Aceasta documentaţie trebuie sa conţinã: protocolul incluzând argumentele, obiectivele şi proiectarea statistica şi metodologia studiului, cu condiţiile în care este realizat şi condus şi detaliile produsului pentru investigatie clinica, produsului de referinta şi/sau placebo utilizat; procedurile standard de operare; toate opiniile scrise privind protocolul şi procedurile; brosura investigatorului; formularele raportului de caz privind fiecare subiect al studiului; raportul final; certificatul sau certificatele de audit, dacã sunt disponibile. Raportul final trebuie sa fie pãstrat de sponsor sau de proprietarul subsecvent o perioada de 5 ani dupã ce medicamentul nu mai este autorizat.
În plus, pentru studiile conduse în România sau în Comunitatea Europeanã, deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata trebuie sa facã toate aranjamentele necesare pentru arhivarea documentaţiei în acord cu prevederile Directivei 2001/20/EC transpuse în România prin ordine ale ministrului sãnãtãţii publice şi ale ghidurilor detaliate privind implementarea ei.
Orice schimbare a proprietarului datelor trebuie sa fie susţinutã cu documente.
Toate datele şi documentele trebuie sa fie disponibile dacã sunt cerute de autoritãţile relevante;
d) informaţiile fiecãrui studiu clinic trebuie sa conţinã suficiente detalii pentru a permite sa se facã o judecata obiectivã:
- protocolul incluzând argumentele, obiectivele şi proiectarea statistica, precum şi metodologia studiului, cu precizarea condiţiilor în care este realizat şi condus, şi detalii ale produsului pentru investigatie clinica folosit;
- certificatul sau certificatele de audit dacã sunt disponibile;
- lista investigatorului/investigatorilor şi pentru fiecare investigator trebuie sa se prezinte numele, adresa, funcţiile, calificarile şi activitãţile clinice, statul unde a fost realizat studiul clinic, ansamblul informaţiilor cu privire la fiecare pacient, incluzând formularele raportului de caz pentru fiecare subiect al studiului;
- raportul final semnat de investigator şi, pentru studiile multicentrice, de toţi investigatorii sau de investigatorul coordonator (principal);
e) informaţiile studiilor clinice la care s-a fãcut referire anterior trebuie sa fie prezentate Agenţiei Naţionale a Medicamentului. Totuşi, în acord cu Agenţia Nationala a Medicamentului, solicitantul poate omite o parte din aceste informaţii. Documentaţia completa trebuie sa fie furnizatã imediat Agenţiei Naţionale a Medicamentului, la cerere.
În concluziile lui privind dovezile experimentale, investigatorul trebuie sa exprime o opinie privind siguranta produsului în condiţii normale de utilizare, toleranta, eficacitatea lui şi orice informaţii utile legate de indicaţii şi contraindicatii, dozaj şi durata medie a tratamentului, precum şi orice precautii speciale care trebuie luate în timpul tratamentului şi simptomele clinice ale supradozajului. La raportarea rezultatelor unui studiu multicentric, investigatorul principal va exprima în concluziile lui, în numele tuturor centrelor, o opinie privind siguranta şi eficacitatea medicamentului investigat;
f) observaţiile clinice trebuie sa fie rezumate pentru fiecare studiu, indicandu-se:
1. numãrul şi sexul subiectilor trataţi;
2. selecţia şi distribuţia dupã varsta a grupului de pacienti de investigat şi testele comparative;
3. numãrul de pacienti retrasi prematur din studii şi motivele acestei retrageri;
4. dacã au fost realizate studii controlate în condiţiile de mai sus, situaţiile când grupul de control:
- nu a primit niciun tratament;
- a primit placebo;
- a primit alt medicament cu efect cunoscut;
- a primit alt tratament decât terapia cu medicamente;
5. frecventa reactiilor adverse observate;
6. detalii privind pacientii care pot prezenta risc crescut, de exemplu vârstnici, copii, femei în timpul sarcinii ori menstruatiei, sau a cãror condiţie fiziologica ori patologica solicita o atentie specialã;
7. parametrii sau criteriile de evaluare a eficacitatii şi rezultatele în termenii acestor parametri;
8. o evaluare statistica a rezultatelor când aceasta este cerutã de proiectarea studiilor şi de factorii variabili implicaţi;
g) în plus, investigatorul trebuie sa prezinte întotdeauna observaţiile lui cu privire la:
1. orice semne de obisnuinta, dependenta sau dificultate în dezobisnuirea pacientilor de medicament;
2. orice interactiuni care au fost observate cu alte medicamente administrate concomitent;
3. criteriile care au determinat excluderea unor pacienti din studiu;
4. orice deces care a apãrut în studiu sau în perioada urmãtoare;
h) informaţiile referitoare la o noua combinatie de substanţe medicamentoase trebuie sa fie identice cu cele cerute pentru medicamentele noi şi trebuie sa demonstreze siguranta şi eficacitatea combinatiei;
i) omisiunea totalã sau parţialã a datelor trebuie sa fie explicata. Dacã apar rezultate neaşteptate în timpul studiului, ulterior trebuie sa fie întreprinse noi teste preclinice toxicologice şi farmacologice şi revizuite în consecinta;
j) dacã medicamentul este destinat administrãrii pe termen lung, trebuie sa fie prezentate informaţii cu privire la orice modificare a acţiunii farmacologice ca urmare a administrãrii în doze repetate, precum şi a stabilirii dozajului pe termen lung.
5.2.1. Rapoartele studiilor biofarmaceutice
Trebuie sa fie prezentate rapoartele studiilor de biodisponibilitate, biodisponibilitate comparata, de bioechivalenta, rapoartele privind studiul corelatiei în vitro şi în vivo şi metodele bioanalitice şi analitice.
În plus, trebuie sa se întreprindã o evaluare a biodisponibilitatii atunci când este necesar sa se demonstreze bioechivalenta pentru medicamentele la care face referire <>art. 704 alin. (1) şi (2) din Legea nr. 95/2006 .
5.2.2. Rapoartele studiilor aparţinând farmacocineticii, care folosesc biomateriale umane
În prezentele norme şi protocoale, biomateriale umane înseamnã orice proteine, celule, tesuturi şi materiale înrudite, derivate din surse umane, care sunt folosite în vitro sau ex vivo pentru determinarea proprietãţilor farmacocinetice ale substanţelor medicamentoase.
În aceasta privinta, trebuie sa fie prezentate rapoartele studiului de legare de proteine plasamatice, studiile de metabolism hepatic şi de interactiune a substanţei active şi studiile care folosesc alte biomateriale umane.
5.2.3. Rapoartele studiilor de farmacocinetica la om
a) Trebuie sa fie descrise urmãtoarele caracteristici farmacocinetice:
- absorbţie (viteza şi intensitate);
- distribuţie;
- metabolism;
- excretie.
Trebuie sa fie descrise caracteristicile semnificative clinic, incluzând implicarea datelor cinetice pentru regimul de dozaj, în special pentru pacientii cu risc, şi diferenţele dintre speciile umane şi animale folosite în studiile clinice.
În plus fata de studiile farmacocinetice standard multiproba, analizele farmacocinetice populationale bazate pe prelevare disperata în timpul studiilor clinice pot, de asemenea, sa trateze chestiuni referitoare la contribuţiile factorilor intrinseci şi extrinseci la variabilitatea relatiei doza-ra spuns farmacocinetic. Trebuie sa fie prezentate rapoartele studiilor farmacocinetice şi de tolerabilitate iniţialã pe subiecti sanatosi şi pe pacienti, rapoartele studiilor farmacocinetice pentru evaluarea efectelor factorilor intrinseci şi extrinseci şi rapoartele studiilor farmacocinetice populationale.
b) Dacã medicamentul este în mod normal administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie sa fie prezentate informaţii despre testele de administrare comuna efectuate pentru a demonstra modificarea posibila a acţiunii farmacologice.
Trebuie sa fie investigate interactiunile farmacocinetice dintre substanta activa şi alte medicamente sau substanţe.
5.2.4. Rapoartele studiilor de farmacodinamie la om
a) Acţiunea farmacodinamica corelata cu eficacitatea va fi demonstrata incluzând:
- relaţia doza-rãspuns şi durata ei în timp;
- justificarea dozajului şi a condiţiilor de administrare;
- modul de acţiune, dacã este posibil.
Acţiunea farmacodinamica nelegata de eficacitate trebuie sa fie descrisã.
Demonstrarea efectelor farmacodinamice la om nu poate fi suficienta în sine pentru a justifica concluziile privind orice potenţial efect terapeutic specific.
b) Dacã medicamentul este în mod normal administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie sa fie prezentate informaţii despre testele de administrare comuna efectuate pentru a demonstra modificarea posibila a acţiunii farmacologice.
Trebuie sa fie investigate interactiunile farmacocinetice dintre substanta activa şi alte medicamente sau substanţe.
5.2.5. Rapoartele studiilor de eficacitate şi siguranta
5.2.5.1. Rapoartele studiilor clinice controlate, aferente indicatiei revendicate
În general, studiile clinice trebuie sa fie efectuate ca "studii clinice controlate", dacã este posibil randomizate, şi, dupã cum este cazul, versus placebo şi versus un medicament stabilit cu valoare terapeuticã doveditã; orice alta metodologie de lucru trebuie sa fie justificatã. Tratamentul grupurilor de control poate varia de la caz la caz şi poate depinde, de asemenea, de consideratiile etice şi de aria terapeuticã; astfel, se poate ca în anumite cazuri, sa fie mai pertinent sa se compare eficacitatea unui nou medicament cu aceea a unui medicament stabilit cu valoare terapeuticã doveditã decât cu efectul placebo.
(1) În mãsura în care este posibil, în special în studiile în care efectul unui medicament nu poate fi mãsurat obiectiv, vor fi luate mãsuri pentru a se evita subiectivismul, incluzandu-se metode de randomizare şi de aplicare a procedeului "orb".
(2) Protocolul studiului trebuie sa includã o descriere completa a metodelor statistice de utilizat, numãrul şi motivele pentru includerea de pacienti (incluzând calcularea puterii studiului), nivelul de semnificatie care trebuie folosit şi o descriere a unitãţii statistice. Mãsurile luate pentru evitarea subiectivismului, în special metodele de randomizare, trebuie sa fie susţinute cu documente. Includerea unui numãr mare de subiecti într-un studiu nu trebuie sa fie considerat ca un substituient adecvat pentru un studiu controlat corespunzãtor.
Datele de siguranta trebuie sa fie revizuite luându-se în considerare ghidurile publicate de Comisia Europeanã şi acordându-se atentie specialã evenimentelor care conduc la modificarea dozei sau la necesitatea unui tratament concomitent, reactiilor adverse grave, reactiilor care conduc la retragere şi deceselor. Trebuie sa fie identificati orice pacienti sau grupuri de pacienti cu risc crescut şi trebuie sa li se acorde o atentie specialã pacientilor potenţial vulnerabili care pot sa fie prezenţi în numãr mic, de exemplu copii, femei însãrcinate, vârstnici vulnerabili, oameni cu anomalii marcante ale metabolismului sau excretiei etc. Trebuie sa fie descrisã implicatia evaluãrii siguranţei pentru posibilele utilizãri ale medicamentului.
5.2.5.2. Rapoartele studiilor clinice necontrolate de analiza a datelor din mai mult de un studiu şi alte rapoarte de studii clinice
Aceste rapoarte trebuie sa fie prezentate.
5.2.6. Rapoarte ale experienţei postautorizare
Dacã medicamentul este deja autorizat în tari terţe, trebuie sa fie prezentate informaţii referitoare la reactiile adverse ale medicamentului implicat şi ale medicamentelor care conţin aceeaşi sau aceleaşi substanţe active, în relatie cu ratele de utilizare, dacã este posibil.
5.2.7. Formularele rapoartelor de caz şi listele individuale de pacienti
În acord cu ghidul relevant publicat de EMEA, când se prezintã formularele raportului de caz şi listarile datelor individuale ale pacientilor, acestea trebuie sa fie furnizate şi prezentate în aceeaşi ordine ca în rapoartele studiului clinic şi sa fie indexat studiul.
PARTEA a II-a
Dosare specifice de autorizare de punere pe piata
şi cerinţe specifice
Unele medicamente prezintã caracteristici specifice, astfel încât toate cerinţele dosarului de autorizare de punere pe piata, astfel cum sunt formulate în partea I a prezentelor norme şi protocoale, trebuie sa fie adaptate. Pentru a lua în considerare aceste situaţii particulare, solicitantul trebuie sa facã o prezentare adecvatã şi adaptatã a dosarului.
1. Medicamente cu utilizare medicalã bine stabilitã
Pentru medicamente a/ale cãror substanta/substanţe activa/active are/au utilizare medicalã bine stabilitã, la care se face referire în <>art. 705 din Legea nr. 95/2006 , cu eficacitate recunoscuta şi un nivel de siguranta acceptabil, se aplica urmãtoarele reguli specifice:
Solicitantul trebuie sa depunã modulele 1-3, astfel cum sunt descrise în partea I din prezentele norme şi protocoale.
Pentru modulele 4 şi 5 se prezintã o bibliografie ştiinţificã detaliatã, referitoare la caracteristicile nonclinice şi clinice.
Trebuie sa se aplice urmãtoarele norme şi protocoale specifice pentru a demonstra utilizarea medicalã bine stabilitã:
a) Factorii care trebuie sa fie luati în considerare pentru a stabili o utilizare medicalã bine stabilitã a componentelor unui medicament sunt:
- perioada de timp în care o substanta a fost folositã;
- aspectele cantitative ale folosirii substanţei;
- gradul de interes ştiinţific în folosirea substanţei (reflectatã în literatura ştiinţificã publicatã); şi
- coerenta evaluãrilor ştiinţifice.
De aceea pot fi necesare perioade diferite pentru stabilirea utilizãrii medicale bine stabilite a diferitelor substanţe. Totuşi, perioada cerutã pentru determinarea unei utilizãri medicale bine stabilite a unui component al unui medicament nu trebuie sa fie inferioarã unui deceniu de la prima utilizare sistematica şi documentata a acelei substanţe ca medicament în România şi în Comunitatea Europeanã.
b) Documentaţia depusa de solicitant trebuie sa acopere toate aspectele evaluãrii siguranţei şi/sau eficacitatii şi trebuie sa includã sau sa se refere la o recenzie a literaturii relevante, luând în considerare studiile pre- şi postautorizare şi literatura ştiinţificã publicatã privind experienta sub forma studiilor epidemiologice şi, în special, a studiilor epidemiologice comparative. Trebuie sa fie comunicatã toatã documentaţia, atât cea favorabilã, cat şi cea nefavorabila. Referitor la prevederile pentru utilizarea medicalã bine stabilitã, este necesar în mod special sa se precizeze faptul ca referirea bibliografica la alte surse de dovezi (studii postautorizare, studii epidemiologice etc.), şi nu doar datele referitoare la teste şi studii, pot servi drept o dovada valida a siguranţei şi eficacitatii unui produs, dacã în cerere se explica şi se justifica satisfãcãtor folosirea acestor surse de informaţii.
c) O atentie specialã trebuie acordatã oricãror informaţii care lipsesc şi trebuie sa se justifice de ce poate fi susţinutã demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranta şi/sau eficacitate, deşi anumite studii lipsesc.
d) Prezentãrile nonclinice şi/sau clinice trebuie sa explice relevanta oricãror date utilizate care privesc un produs diferit de produsul care se intenţioneazã a fi autorizat în vederea punerii pe piata. Trebuie sa se judece dacã produsul studiat poate fi considerat similar cu produsul pentru care s-a fãcut cerere de autorizare de punere pe piata, în ciuda diferenţelor existente.
e) Experienta postautorizare cu alte produse care conţin aceleaşi componente are o importanta specialã şi solicitantul trebuie sa punã un accent deosebit pe acest aspect.
2. Medicamente generice
a) Cererile bazate pe prevederile <>art. 707 din Legea nr. 95/2006 trebuie sa conţinã datele descrise în modulele 1-3 ale partii I a prezentelor norme şi protocoale, cu condiţia ca deţinãtorul autorizaţiei originale de punere pe piata sa îi fi acordat consimţãmântul solicitantului pentru referire la conţinutul modulelor 4 şi 5.
b) Cererile bazate pe prevederile <>art. 704 alin. (1) şi (2) din Legea nr. 95/2006 (medicamente generice) trebuie sa conţinã datele descrise în modulele 1-3 ale partii I a prezentelor norme şi protocoale, precum şi datele care arata biodisponibilitatea şi bioechivalenta cu medicamentul de referinta, cu condiţia ca ultimul sa nu fie un produs biologic.
Pentru aceste produse prezentãrile nonclinice/clinice trebuie sa se concentreze în mod deosebit pe urmãtoarele elemente:
- bazele pentru revendicarea similaritatii esenţiale;
- un rezumat al impuritatilor prezente în seriile substanţei/substanţelor active, precum şi în medicamentul finit (şi, unde sunt relevanti, produsii de degradare care apar în timpul pãstrãrii), cum s-a propus pentru utilizare la produsul care se autorizeaza în vederea punerii pe piata, împreunã cu evaluarea acelor impuritati;
- o evaluare a studiilor de bioechivalenta sau o justificare pentru faptul ca nu au fost efectuate studii în acord cu Ghidul privind investigarea biodisponibilitatii şi bioechivalentei;
- o actualizare a literaturii publicate, relevanta pentru substanta şi pentru cererea prezentatã. Se poate considera acceptabilã pentru acest scop adnotarea articolelor cu recenzii din jurnale ştiinţifice;
- fiecare revendicare din rezumatul caracteristicilor produsului, necunoscutã sau dedusã din proprietãţile medicamentului şi/sau ale grupului sau terapeutic, trebuie discutata în prezentãrile nonclinice/clinice şi demonstrata din literatura publicatã şi/sau studiile adiţionale;
- dacã este cazul, atunci când revendica similaritatea esenţialã, solicitantii trebuie sa prezinte date adiţionale pentru a demonstra echivalenta proprietãţilor de siguranta şi eficacitate ale diferitelor saruri, esteri sau derivati ai unei substanţe active autorizate.
3. Date suplimentare cerute în situaţii specifice
Când substanta activa a unui medicament generic conţine aceeaşi entitate terapeuticã ca şi produsul de referinta asociat cu un complex/derivat de saruri/esteri diferite/diferiţi, trebuie sa se prezinte dovada care sa demonstreze ca nu exista nicio modificare în farmacocinetica entitatii, farmacodinamica şi/sau în toxicitatea acesteia, care ar putea schimba profilul de siguranta/eficacitate.
Când un medicament este destinat unei utilizãri terapeutice diferite sau este prezentat într-o forma farmaceutica diferita ori pentru a fi administrat pe cai diferite sau în doze diferite ori cu o posologie diferita, trebuie prezentate rezultatele testelor toxicologice şi farmacologice adecvate şi/sau ale studiilor clinice, conform prevederilor <>art. 704 alin. (3) din Legea nr. 95/2006 .
4. Medicamente biologice similare
Prevederile <>art. 704 alin. (1) şi (2) din Legea nr. 95/2006 pot sa fie insuficiente în cazul medicamentelor biologice. Dacã informaţiile cerute în cazul medicamentelor generice nu permit demonstrarea naturii similare a doua medicamente biologice, trebuie sa fie prezentate date suplimentare, în special profilul toxicologic şi clinic, conform prevederilor <>art. 704 alin. (4) din Legea nr. 95/2006 .
Când un medicament biologic, astfel cum este definit în partea I paragraful 3.2 din prezentele norme şi protocoale, care se referã la un medicament original cãruia i s-a acordat o autorizaţie de punere pe piata în România sau în Comunitatea Europeanã, este depus pentru autorizare de punere pe piata de cãtre un solicitant independent dupã expirarea perioadei de protecţie a datelor, se aplica urmãtoarea abordare, conform prevederilor <>art. 704 alin. (4) din Legea nr. 95/2006 :
- informaţiile care trebuie furnizate nu se limiteazã la modulele 1-3 (date farmaceutice, chimice şi biologice), suplimentate cu date de biodisponibilitate şi bioechivalenta. Tipul şi cantitatea de date suplimentare (adicã date toxicologice şi alte date nonclinice şi date clinice relevante) trebuie hotãrâte de la caz la caz, în acord cu ghidurile ştiinţifice relevante;
- datoritã diversitatii medicamentelor biologice, necesitatea prezentãrii unor studii identificate, prevãzute în modulele 4 şi 5, va fi susţinutã de Agenţia Nationala a Medicamentului, luându-se în considerare caracteristica specifica a fiecãrui medicament.
Principiile generale care trebuie aplicate sunt tratate într-un ghid publicat de EMEA, care ia în considerare caracteristicile medicamentului biologic implicat. În cazul în care un medicament de referinta autorizat are mai mult de o indicaţie, eficacitatea şi siguranta medicamentului revendicat a fi similar trebuie sa fie justificate sau, dacã este necesar, demonstrate separat pentru fiecare dintre indicaţiile revendicate.
5. Medicamente în combinatie fixa
Cererile bazate pe <>art. 706 din Legea nr. 95/2006 se referã la medicamente noi, care conţin cel puţin doua substanţe active ce nu au fost autorizate anterior ca un medicament în combinatie fixa.
Pentru acest tip de cereri trebuie prezentat un dosar complet (cu modulele 1-5). Unde este cazul trebuie furnizate informaţii privind locurile de fabricaţie şi evaluarea de siguranta a agenţilor adventitiali.
6. Documentaţie pentru cereri de autorizare în situaţii excepţionale
Atunci când, asa cum se prevede în <>art. 727 din Legea nr. 95/2006 , solicitantul poate demonstra ca nu este posibil sa prezinte date complete privind eficacitatea şi siguranta în condiţii normale de utilizare, deoarece:
- indicaţiile pentru care produsul în discuţie este destinat sunt intalnite atât de rar încât în mod rezonabil nu este de asteptat ca solicitantul sa prezinte dovezi complete; sau
- la nivelul actual de cunoaştere ştiinţificã nu pot fi prezentate informaţii complete; sau
- poate fi contra principiilor general acceptate ale eticii medicale sa se colecteze asemenea informaţii, autorizaţia de punere pe piata poate fi acordatã, sub rezerva asumarii de cãtre deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata a anumitor obligaţii specifice.
Aceste obligaţii pot include urmãtoarele:
- solicitantul trebuie sa finalizeze un program identificat de studii într-o perioada specificatã de Agenţia Nationala a Medicamentului, ale cãrui rezultate trebuie sa formeze baza pentru o reevaluare a profilului risc-beneficiu;
- medicamentul în discuţie poate fi eliberat numai pe baza de prescripţie medicalã şi poate, în anumite cazuri, sa fie administrat numai sub stricta supraveghere medicalã, posibil într-un spital, şi, în cazul unui produs radiofarmaceutic, numai de o persoana autorizata;
- prospectul şi orice informaţie medicalã vor atrage medicului atenţia despre faptul ca informaţiile disponibile privind medicamentul în discuţie sunt încã inadecvate în anumite privinte specificate.
7. Cereri mixte pentru autorizarea de punere pe piata
Cererile mixte pentru autorizarea de punere pe piata sunt cererile bazate pe dosarele de autorizare de punere pe piata în care modulul 4 şi/sau 5 constau într-o combinatie de rapoarte ale studiilor nonclinice şi/sau clinice limitate, efectuate de solicitant, şi în referinte bibliografice. Toate celelalte module sunt în acord cu structura descrisã în partea I a prezentelor norme şi protocoale. Agenţia Nationala a Medicamentului accepta formatul prezentat de solicitant, de la caz la caz.
PARTEA a III-a
Medicamente speciale
Prezenta parte formuleazã cerinţele specifice corelate cu natura medicamentelor identificate.
1. Medicamente biologice
1.1. Medicamente derivate din plasma
Pentru medicamentele derivate din sangele uman sau din plasma şi prin derogare de la prevederile modulului 3, cerinţele dosarului, menţionate în Informaţiile privind materiile de start şi materiile prime pentru materiile de start pe baza de sânge uman/plasma, pot fi înlocuite de cãtre un dosar standard al plasmei (DSP), certificat în acord cu prezenta parte.
a) Principii
În înţelesul prezentelor norme şi protocoale, termenii enumerati în continuare au urmãtoarele semnificatii:
- Dosarul standard al plasmei (DSP) este o documentaţie de sine stãtãtoare, separatã de dosarul de autorizare de punere pe piata, care furnizeazã toate informaţiile relevante detaliate privind caracteristicile întregii plasme umane folosite ca material de start şi/sau materie prima pentru fabricatia fractiilor intermediare sau subfractiilor, constituientii excipientilor şi substanta sau substantele active, care sunt parte a medicamentelor sau a dispozitivelor medicale la care se referã Directiva 2000/70/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 16 noiembrie 2000, care amendeaza Directiva Consiliului 93/42/CE cu privire la dispozitivele medicale*12), transpusa în România prin <>Legea nr. 176/2000 , în ceea ce priveşte dispozitivele medicale care incorporeaza derivati stabili din sânge uman sau plasma umanã;
-------
*12) JO L 313 din 13 decembrie 2000, p.22
- orice centru sau stabiliment pentru fractionarea/ procesarea plasmei umane trebuie sa pregãteascã şi sa pãstreze actualizat setul de informaţii relevante detaliate la care se face referire în DSP;
- DSP trebuie depus la EMEA de cãtre solicitantul unei autorizaţii de punere pe piata sau la Agenţia Nationala a Medicamentului de cãtre deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata. Când solicitantul sau deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata diferã de deţinãtorul DSP, DSP trebuie sa fie pus la dispoziţie solicitantului sau deţinãtorului autorizaţiei de punere pe piata pentru depunerea la EMEA sau la Agenţia Nationala a Medicamentului. În orice caz, solicitantul sau deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata trebuie sa aibã responsabilitatea medicamentului;
- Agenţia Nationala a Medicamentului, când evalueaza cererea de autorizare de punere pe piata, trebuie sa aştepte ca EMEA sa emita certificatul înainte sa decidã în privinta cererii;
- orice dosar de autorizare de punere pe piata, care conţine un component derivat din plasma umanã, trebuie sa se refere la DSP corespunzãtor plasmei folosite ca material de start/materie prima.
b) Cuprins
În acord cu prevederile <>art. 821 şi 822 din Legea nr. 95/2006 , care se referã la cerinţele pentru donatori şi pentru testarea donarii, DSP trebuie sa includã informaţii privind plasma folositã ca material de start/materie prima, în special referitoare la:
1. Originea plasmei:
(i) informaţii cu privire la centrele sau la stabilimentele în care se efectueazã colectarea sângelui/plasmei, incluzând inspecţia şi aprobarea, precum şi datele epidemiologice cu privire la infectiile transmisibile prin sânge;
(ii) informaţii cu privire la centrele sau la stabilimentele în care se testeaza donarile şi amestecurile de plasma, incluzând situaţia referitoare la inspecţie şi autorizare;
(iii) criteriile de selecţie/excludere pentru donatorii de sânge/plasma;
(iv) sistemul existent care asigura trasabilitatea caii fiecãrei donari de la stabilimentul de colectare a sângelui/plasmei pana la produsul finit şi viceversa.
2. Calitatea şi siguranta plasmei:
(i) conformitatea cu monografiile Farmacopeii Europene;
(ii) testarea donarilor de sânge/plasma şi a amestecurilor pentru agenţi infectiosi, incluzând informaţii cu privire la metodele de testare şi, în cazul amestecurilor de plasma, datele de validare cu privire la testele folosite;
(iii) caracteristicile tehnice ale pungilor pentru sânge şi pentru colectarea plasmei, incluzând informaţii cu privire la soluţiile anticoagulante folosite;
(iv) condiţiile de pãstrare şi transport al plasmei;
(v) procedurile pentru orice pãstrare în inventar şi/sau perioada de carantina;
(vi) caracterizarea amestecului de plasma.
3. Sistemul existent între fabricantul medicamentului derivat din plasma şi/sau fractionatorul/procesatorul de plasma, pe de o parte, şi centrele ori stabilimentele de colectare de sânge/plasma şi/sau testare, pe de alta parte, care defineste condiţiile interactiunii lor şi specificaţiile agreate de aceştia.
În plus, DSP va furniza o lista a medicamentelor pentru care DSP este valid, dacã medicamentelor li s-a acordat o autorizaţie de punere pe piata sau sunt în proces de a li se acorda o asemenea autorizaţie, incluzând medicamentele la care face referire art. 2 din Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European şi a Comisiei privind implementarea bunei practici în desfãşurarea studiilor clinice pentru medicamente de uz uman, transpusa în România prin ordin al ministrului sãnãtãţii publice.
c) Evaluare şi certificare:
- pentru medicamentele care nu sunt încã autorizate, solicitantul autorizaţiei de punere pe piata trebuie sa depunã un dosar complet la Agenţia Nationala a Medicamentului, care trebuie sa fie însoţit de un DSP separat, când nu exista deja unul;
- DSP este supus unei evaluãri ştiinţifice şi tehnice efectuate de EMEA. O evaluare pozitiva conduce la un certificat de conformitate cu legislaţia Comunitãţii Europene a DSP, care este însoţit de raportul de evaluare. Certificatul emis are aplicabilitate în România şi în Comunitatea Europeanã;
- DSP trebuie actualizat şi recertificat anual;
- modificãrile subsecvente introduse la termenii DSP trebuie sa urmeaze procedura de evaluare formulatã în Regulamentul Comisiei nr. 542/95/CE referitor la examinarea variatiilor la termenii unei autorizaţii de punere pe piata*13), intrand în sfera Regulamentului Consiliului nr. 2.309/93/CEE din 22 iulie 1993, care instituie procedurie comunitare pentru autorizarea şi supravegherea medicamentelor de uz uman şi veterinar şi înfiinţeazã EMEA. Condiţiile pentru evaluarea acestor modificãri sunt formulate în Regulamentul nr. 1.085/2003/CE ;
--------
*13) JO L 55 din 11 martie 1995, p. 15.
- ca o a doua etapa fata de formularile din paragrafele 1-4 ale prezentei litere, Agenţia Nationala a
Medicamentului trebuie sa ia în considerare certificarea, recertificarea sau variatia DSP privind medicamentul/ medicamentele de uz uman;
- prin derogare de la prevederile paragrafului 2 al prezentei litere (Evaluare şi certificare), când un DSP corespunde numai medicamentelor derivate din sânge/plasma, a cãror autorizaţie de punere pe piata este limitatã la România, evaluarea ştiinţificã şi tehnica a menţionatului DSP trebuie sa fie efectuatã de Agenţia Nationala a Medicamentului.
1.2. Vaccinuri
Pentru vaccinurile de uz uman şi prin derogare de la prevederile modulului 3 privind substanta/substantele activa/active, se aplica urmãtoarele cerinţe când se utilizeazã Dosarul standard al antigenului vaccinal.
În documentaţia care însoţeşte cererea de autorizare de punere pe piata a unui alt fel de vaccin decât vaccinul gripal uman, trebuie sa fie inclus un dosar standard al antigenului vaccinal pentru fiecare antigen de vaccin care constituie substanta activa pentru acel vaccin.
a) Principii
În prezentele norme şi protocoale termenii enumerati în continuare au urmãtoarele semnificatii:
- Dosarul standard al antigenului vaccinal constituie o parte de sine stãtãtoare a cererii de autorizare de punere pe piata pentru un vaccin, care conţine toate informaţiile relevante de natura biologica, farmaceutica şi chimica cu privire la fiecare dintre substantele active care fac parte din acest medicament. Partea de sine stãtãtoare poate fi comuna unuia sau mai multor vaccinuri monovalente şi/sau vaccinuri combinate prezentate de acelaşi solicitant sau deţinãtor al autorizaţiei de punere pe piata;
- un vaccin poate conţine unul sau mai mulţi antigeni vaccinali distincti. Exista atâtea substanţe active câţi antigeni sunt prezenţi într-un vaccin;
- un vaccin combinat conţine cel puţin 2 antigeni distincti de vaccin, în vederea prevenirii uneia sau mai multor boli infectioase;
- un vaccin monovalent este un vaccin care conţine un singur antigen vaccinal în vederea prevenirii unei singure boli infectioase.
b) Cuprins
Dosarul standard al antigenului vaccinal trebuie sa conţinã urmãtoarele informaţii extrase din partea relevanta (substanta activa) din modulul 3 privind datele de calitate, astfel cum au fost descrise în partea I a prezentelor norme şi protocoale:
Substanta activa:
1. informaţii generale, incluzând conformitatea cu monografia/monografiile relevante ale Farmacopeii Europene;
2. informaţii privind fabricatia substanţei active: acest capitol trebuie sa acopere procesul de fabricaţie, informaţii cu privire la materiile de start şi materiile prime, mãsuri specifice privind evaluarea siguranţei referitoare la agenţii de transmitere ai encefalopatiei spongiforme (EST) şi agenţii adventitiali, facilitãţi şi echipamente;
3. caracterizarea substanţei active;
4. controlul calitãţii substanţei active;
5. materiale şi standard de referinta;
6. recipient şi sistem de închidere pentru substanta activa;
7. stabilitatea substanţei active.
c) Evaluare şi certificare:
- pentru vaccinurile noi, care conţin un antigen vaccinal nou, solicitantul trebuie sa depunã la Agenţia Nationala a Medicamentului o cerere de autorizare de punere pe piata cu documentaţie completa, incluzând toate dosarele standard ale antigenului vaccinal, corespunzãtoare fiecãrui antigen vaccinal individual, care este parte a noului vaccin, când nu exista încã dosar standard pentru antigenul separat al vaccinului. O evaluare ştiinţificã şi tehnica trebuie sa fie realizatã de cãtre EMEA pentru fiecare Dosar standard al antigenului vaccinal. O evaluare pozitiva conduce la un certificat de conformitate cu legislaţia europeanã pentru fiecare Dosar standard al antigenului vaccinal, care este însoţit de un raport de evaluare. Certificatul are aplicabilitate în România şi în intreaga Comunitate Europeanã;
- prevederile paragrafului 1 al prezentei litere trebuie sa se aplice pentru fiecare vaccin, care consta într-o noua combinatie de antigeni vaccinali, indiferent de faptul ca unul sau mai mulţi dintre aceşti antigeni vaccinali sunt parte din vaccinurile deja autorizate în România sau în Comunitatea Europeanã;
- modificãrile în conţinutul Dosarului standard al antigenului vaccinal pentru un vaccin autorizat în Comunitatea Europeanã trebuie sa facã obiectul unei evaluãri ştiinţifice şi tehnice efectuate de EMEA, în acord cu procedura formulatã în Regulamentul Comisiei nr. 1.085/2003/CE . În cazul unei evaluãri pozitive, se emite un certificat de conformitate cu legislaţia Comunitãţii Europene pentru Dosarul standard al antigenului vaccinal. Certificatul emis are aplicabilitate în România şi în intreaga Comunitate Europeanã;
- prin derogare de la prevederile paragrafelor 1-3 ale prezentei litere (Evaluare şi certificare), când un Dosar standard al antigenului vaccinal corespunde numai unui singur vaccin care face obiectul unei autorizaţii de punere pe piata care nu a fost/nu va fi emisã în acord cu o procedura a Comunitãţii Europene şi cu condiţia ca vaccinul autorizat sa includã antigeni vaccinali care nu au fost evaluati prin procedura din Comunitate, trebuie efectuatã de Agenţia Nationala a Medicamentului evaluarea ştiinţificã şi tehnica a acelui Dosar standard al antigenului vaccinal şi a modificãrilor lui subsecvente, când aceasta acorda autorizaţia de punere pe piata;
- ca o a doua etapa la prevederile paragrafelor 1-4 ale prezentei litere, Agenţia Nationala a Medicamentului care va acorda sau a acordat autorizaţia de punere pe piata trebuie sa ia în considerare certificarea, recertificarea sau variatia Dosarului standard al antigenului vaccinal al medicamentului respectiv.
2. Produse radiofarmaceutice şi precursori
2.1. Produse radiofarmaceutice
Pentru scopurile prezentului punct, cererile bazate pe art. 700 alin. (5) şi <>art. 704 din Legea nr. 95/2006 trebuie sa fie însoţite de un dosar complet, în care trebuie sa fie incluse urmãtoarele detalii specifice:
Modulul 3
a) În contextul unui kit radiofarmaceutic, care urmeazã sa fie marcat dupã furnizarea de cãtre fabricant, substanta activa este consideratã a fi parte a formularii care este destinatã sa transporte sau sa lege un radionuclid. Descrierea metodelor de fabricaţie a kiturilor radiofarmaceutice trebuie sa includã detalii ale fabricaţiei kitului şi detalii ale procesarii lui finale recomandate pentru a fabrica medicamentul radioactiv. Specificaţiile necesare ale radionuclidului trebuie sa fie descrise în acord, acolo unde este relevant, cu monografia generalã sau cu monografiile specifice din Farmacopeea Europeanã. În plus trebuie sa fie descrisi oricare dintre compusii care sunt esentiali pentru radiomarcare. Trebuie sa fie descrisã, de asemenea, structura compusului radiomarcat.
Pentru radionuclizi trebuie sa fie discutate reactiile nucleare implicate.
Într-un generator trebuie sa fie considerate substanţe active atât radionuclidul-mama, cat şi radionuclidul-fiica.
b) Trebuie sa fie furnizate detalii privind natura radionuclidului, identitatea izotopului, impuritatile probabile, purtatorul, utilizarea şi activitatea specifica.
c) Materiile de start includ materiile-tinta de iradiere.
d) Trebuie sa fie prezentate consideratii privind puritatea chimica/radiochimica şi relaţia ei cu biodistributia.
e) Trebuie sa fie descrise puritatea radionuclidului, puritatea radiochimica şi activitatea specifica.
f) Pentru generatori sunt cerute detalii privind testarea radionuclizilor-mama şi radionuclizilor-fiica. Pentru eluati ai generatorului trebuie sa fie prezentate teste privind radionuclizii-mama şi fiica şi pentru alte componente ale sistemului generator.
g) Cerinţele pentru a exprima conţinutul substanţelor active în termenii de masa a entitatilor active trebuie sa se aplice numai pentru kituri radiofarmaceutice. Pentru radionuclizi radioactivitatea trebuie sa fie exprimatã în Becqureli la o anumitã data şi, dacã este necesar, la un anumit timp cu referire la fusul orar. Trebuie sa fie indicat tipul de radiaţie.
h) Pentru kituri specificaţiile produsului finit trebuie sa includã teste privind performanta produsului dupã radiomarcare. Trebuie sa fie incluse controale relevante privind puritatea radiochimica şi radionuclidica a compusului marcat. Orice material esenţial pentru radiomarcare trebuie sa fie identificat şi dozat.
i) Trebuie sa fie prezentate informaţii privind stabilitatea pentru generatorii de radionuclizi, pentru kiturile de radionuclizi şi pentru produsii radiomarcati. Stabilitatea în timpul folosirii produselor radiofarmaceutice în flacoane multidoza trebuie sa fie susţinutã cu documente.
Modulul 4
Se considera ca toxicitatea se asociaza cu doza de radiatii. Pentru diagnostic aceasta este o consecinta a folosirii produselor radiofarmaceutice; pentru terapie aceasta este proprietatea dorita. De aceea, evaluarea siguranţei şi eficacitatii produselor radiofarmaceutice trebuie sa ţinã cont de cerinţele pentru medicamente şi de aspectele legate de dozimetria radiatiei. Expunerea organului/tesutului la radiatii trebuie sa fie susţinutã cu documente. Estimarile dozei de radiatii absorbite trebuie sa fie calculate în acord cu un sistem specific, recunoscut pe plan internaţional pentru o cale specifica de administrare.
Modulul 5
Unde este cazul, trebuie sa fie furnizate rezultatele studiilor clinice şi justificate în prezentãrile clinice.
2.2. Precursori radiofarmaceutici pentru radiomarcare
În cazul specific al unui precursor radiofarmaceutic destinat numai pentru scopuri de radiomarcare, obiectivul primar trebuie sa fie prezentarea de informaţii care sa abordeze posibilele consecinţe ale unei eficiente slabe de radiomarcare sau ale disocierii în vivo a conjugatului radiomarcat, adicã problemelor legate de efectele produse pacientului de radionuclidul liber (nelegat). În plus, este, de asemenea, necesar sa se prezinte informaţii relevante privind riscurile ocupationale, adicã expunerea la radiatii a personalului spitalului şi a mediului înconjurãtor.
În special, unde este cazul, trebuie sa fie prezentate urmãtoarele informaţii:
Modulul 3
Prevederile modulului 3 trebuie sa se aplice la înregistrarea precursorilor de produse radiofarmaceutice cum au fost definiţi mai sus [paragrafele a) - i)], acolo unde este cazul.
Modulul 4
Referitor la toxicitatea dupã doza unica şi dupã doze repetate, trebuie prezentate, dacã nu se justifica altfel, rezultatele studiilor efectuate în conformitate cu prevederile privind buna practica de laborator formulate în Directiva Consiliului 87/18/CEE şi în Directiva 88/320/CEE, transpuse în România prin <>Hotãrârea Guvernului nr. 63/2002 .
Studiile de mutagenicitate pe radionuclid nu sunt considerate utile în acest caz particular.
Trebuie sa fie prezentate informaţii privind toxicitatea chimica şi dispunerea nuclidului relevant "rece".
Modulul 5
Informaţiile clinice generate de studiile clinice care folosesc precursorul însuşi nu sunt relevante în cazul specific al unui precursor radiofarmaceutic destinat numai scopurilor de radiomarcare.
Totuşi, trebuie sa fie prezentate informaţii care demonstreaza utilitatea clinica a precursorului radiofarmaceutic când este atasat moleculelor purtãtoare relevante.
3. Medicamente homeopate
Aceasta secţiune stabileşte prevederile specifice privind aplicarea modulelor 3 şi 4 la preparatele homeopate definite în <>art. 695 pct. 4 din Legea nr. 95/2006 .
Modulul 3
Prevederile modulului 3 trebuie sa se aplice documentelor depuse în acord cu <>art. 712 din Legea nr. 95/2006 pentru înregistrarea simplificata a medicamentelor homeopate, la care face referire art. 710 alin. (2) şi art. 711, precum şi documentele pentru autorizarea altor medicamente homeopate la care se referã <>art. 713 din Legea nr. 95/2006 , cu urmãtoarele modificãri:
a) Terminologie
Numele latin al susei homeopate descrise în dosarul de autorizare de punere pe piata trebuie sa fie în acord cu titlul latin din Farmacopeea Europeanã sau, în absenta acestuia, cu titlul din Farmacopeea Romana ori dintr-o farmacopee oficialã a unui stat membru al Uniunii Europene. Unde are relevanta, trebuie sa fie prezentat/prezentate numele tradiţional/traditionale folosit/folosite în fiecare stat membru al Uniunii Europene.
b) Controlul materiilor de start
Informaţiile şi documentele privind materiile de start, adicã toate materiile folosite, incluzând materiile prime şi intermediare, pana la dilutia finala care trebuie incorporata în medicamentul finit, care însoţesc cererea, trebuie sa fie suplimentate prin date adiţionale privind susa homeopata.
Cerinţele generale de calitate trebuie sa se aplice tuturor materiilor de start şi materiilor prime, precum şi etapelor intermediare ale procesului de fabricaţie, pana la dilutia finala care trebuie incorporata în medicamentul finit. Dacã este posibil, se cere o dozare dacã sunt prezente componente toxice şi dacã nu poate sa fie controlatã calitatea pe dilutia finala de incorporat din cauza gradului înalt de dilutie. Fiecare etapa a procesului de fabricaţie de la materiile de start pana la dilutia finala care se incorporeaza în medicamentul finit trebuie sa fie complet descrisã.
În cazul folosirii dilutiilor, aceste etape de diluare trebuie sa fie fãcute în acord cu metodele de fabricaţie homeopate formulate în monografia relevanta a Farmacopeii Europene sau, în absenta acesteia, în Farmacopeea Romana ori într-o farmacopee oficialã a unui stat membru al Uniunii Europene.
c) Testele de control al produsului finit
Cerinţele generale de calitate trebuie sa se aplice medicamentelor homeopate finite, orice excepţie având nevoie sa fie justificatã corespunzãtor de solicitant.
Trebuie sa fie efectuate identificarea şi dozarea tuturor constituientilor relevanti din punct de vedere toxicologic. Dacã se poate justifica faptul ca o identificare şi/sau o dozare a tuturor constituentilor relevanti din punct de vedere toxicologic nu sunt posibile, de exemplu din cauza dilutiei lor în medicamentul finit, calitatea trebuie sa fie demonstrata prin validarea completa a procesului de fabricaţie şi diluare.
d) Testele de stabilitate
Stabilitatea medicamentului finit trebuie sa fie demonstrata. Datele de stabilitate din susele homeopate sunt în general transferabile la dilutiile/trituratiile obţinute din acestea. Dacã nu este posibila nici o identificare sau dozare a substanţei active, datoritã gradului de diluare, trebuie luate în considerare datele de stabilitate a formei farmaceutice.
Modulul 4
Prevederile modulului 4 trebuie sa se aplice la autorizarea simplificata a medicamentelor homeopate la care face referire art. 710 alin. (2) şi <>art. 711 din Legea nr. 95/2006 , cu urmãtoarele specificaţii:
Orice informaţii care lipsesc trebuie sa fie justificate. De exemplu, trebuie sa se justifice de ce demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranta se poate susţine, deşi unele studii lipsesc.
4. Medicamente din plante
Cererile pentru medicamentele din plante trebuie sa aibã un dosar complet, în care trebuie incluse urmãtoarele detalii specifice:
Modulul 3
Prevederile modulului 3, inclusiv conformitatea cu monografia/monografiile Farmacopeii Europene, trebuie sa se aplice la autorizarea medicamentelor din plante. Nivelul de cunoaştere ştiinţificã la momentul în care se depune cererea trebuie sa fie luat în considerare.
Urmãtoarele aspecte specifice medicamentelor din plante trebuie sa fie luate în considerare:
1. Substanţe vegetale şi preparate din plante
Pentru scopurile prezentelor norme şi protocoale, termenii substanţe vegetale şi preparate din plante trebuie sa fie consideraţi echivalenti termenilor produse vegetale şi preparate din produse vegetale, astfel cum sunt definiţi de Farmacopeea Europeanã.
În ceea ce priveşte nomenclatura substanţelor vegetale, trebuie sa fie prezentate denumirea ştiinţificã binomiala a plantei (gen, specie, varietate şi autor) şi chemotipul, unde este cazul, pãrţile plantei, definitia substanţei vegetale, alte nume (sinonimele menţionate în alte farmacopei) şi codul de laborator.
În ceea ce priveşte nomenclatura preparatului din plante, trebuie sa fie prezentate numele ştiinţific binomial al plantei (gen, specie, varietate şi autor) şi chemotipul, unde este cazul, pãrţile plantei, definitia preparatului din plante, raportul substanta vegetala/preparat din plante, solventul/solventii de extracţie, alte nume (sinonimele menţionate în alte farmacopei) şi codul de laborator.
Pentru a susţine cu documente secţiunea structurii pentru substanta/substantele vegetala/vegetale şi preparatele din plante, unde este cazul, trebuie sa fie prezentate forma fizica, descrierea constituentilor cu activitate terapeuticã cunoscutã sau a markerilor (formula moleculara, masa moleculara relativã, formula structuralã, inclusiv stereochimia relativã şi absolutã, formula moleculara şi masa moleculara relativã), precum şi a altor constituenti.
Pentru a susţine cu documente secţiunea fabricantului substanţei vegetale trebuie sa fie prezentate, când este cazul, denumirea, adresa şi responsabilitatea fiecãrui furnizor, incluzând contractorii şi fiecare loc propus sau instalatie implicata în producţia/colectarea şi testarea substanţei vegetale.
Pentru a susţine cu documente secţiunea fabricantului preparatului din plante, trebuie sa fie prezentate, când este cazul, numele, adresa şi responsabilitatea fiecãrui furnizor, incluzând contractorii şi fiecare loc propus sau instalatie implicata în fabricatia şi testarea preparatului din plante.
În ceea ce priveşte descrierea procesului de fabricaţie şi controalele procesului pentru substanţe vegetale, trebuie sa fie prezentate informaţii care sa descrie adecvat producţia şi colectarea plantei, incluzând sursa geograficã a plantei medicinale şi condiţiile de cultivare, recoltare, uscare şi pãstrare.
În ceea ce priveşte descrierea procesului de fabricaţie şi controalele procesului pentru preparatul din plante, trebuie sa fie prezentate informaţii care sa descrie adecvat procesul de fabricaţie al preparatului din plante, incluzând descrierea procesarii, solventilor şi reactivilor, a etapelor de purificare şi standardizare.
În ceea ce priveşte dezvoltarea procesului de fabricaţie, unde este cazul, trebuie sa fie prezentat un rezumat scurt al descrierii dezvoltãrii substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante, luându-se în considerare calea de administrare şi utilizarea propuse. Trebuie sa fie discutate rezultatele care compara compozitia fitochimica a substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante, unde este cazul, folosite în susţinerea datelor bibliografice şi substanta/ substantele vegetala/vegetale şi preparatul/preparatele din plante, unde este cazul, conţinute ca substanţe active în medicamentul din plante pentru care s-a depus cererea.
În ceea ce priveşte elucidarea structurii şi a altor caracteristici ale substanţei vegetale, trebuie sa fie prezentate informaţii privind caracterizarea botanica, macroscopica, microscopica, fitochimica şi, dacã este necesar, activitatea biologica.
În ceea ce priveşte elucidarea structurii şi a altor caracteristici ale preparatului din plante, trebuie sa fie prezentate informaţii privind caracterizarea fito- şi fizico-chimica şi, dacã este necesar, activitatea biologica.
Trebuie sa fie prezentate specificaţiile pentru substanta/substantele vegetala/vegetale şi preparatul/ preparatele din plante, unde este cazul.
Trebuie sa fie prezentate procedurile analitice folosite pentru testarea substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante, unde este cazul.
În ceea ce priveşte validarea procedurilor analitice, trebuie sa fie prezentate (unde este cazul) informaţii privind validarea analitica, incluzând date experimentale despre procedurile analitice folosite pentru testarea substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante.
În ceea ce priveşte analiza seriilor, trebuie sa fie prezentate, unde este cazul, descrierea seriilor şi rezultatele analizelor seriilor pentru substanta/substantele vegetala/vegetale şi preparatul/preparatele din plante, incluzandu-le pe cele pentru substanţe din farmacopei.
Unde este cazul, trebuie sa fie prezentatã justificarea specificatiilor pentru substanta/substantele vegetala/vegetale şi preparatul/preparatele din plante.
Trebuie sa fie prezentate, unde este cazul, informaţii privind standardele de referinta sau materialele de referinta folosite pentru testarea substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante.
Când substanta vegetala sau preparatul din plante constituie subiectul unei monografii, solicitantul poate depune cerere pentru un certificat de conformitate, care sa fie acordat de cãtre EDQM.
2. Medicamente din plante
În ceea ce priveşte dezvoltarea formularii, trebuie sa fie prezentat un rezumat scurt al descrierii dezvoltãrii medicamentului din plante, luându-se în considerare calea de administrare şi utilizarea propuse. Trebuie sa fie discutate rezultatele care compara compozitia fitochimica a produselor folosite în susţinerea datelor bibliografice şi produsul din plante, unde este cazul, pentru care s-a depus cererea.
5. Medicamente orfane
În cazul unui medicament orfan, în înţelesul Regulamentului nr. 141/2000/CE *14) se pot aplica prevederile generale din partea a II-a pct. 6 (situaţii excepţionale) din prezentele norme şi protocoale. Solicitantul trebuie sa justifice atunci, în rezumatele nonclinice şi clinice, motivele pentru care nu este posibil sa prezinte informaţii complete şi trebuie sa prezinte o justificare a balanţei risc-beneficiu pentru medicamentul orfan respectiv.
-----
*14) JO nr. L. 18 din 22 ianuarie 2000, p. 1.
Când un solicitant pentru o autorizaţie de punere pe piata pentru un medicament orfan invoca prevederile <>art. 704 alin. (1) din Legea nr. 95/2006 şi partea a II-a din prezentele norme şi protocoale (utilizare medicalã bine stabilitã), pentru folosirea sistematica şi documentata a substanţei implicate, se poate face referire, pe cale de excepţie, la folosirea acelei substanţe în acord cu prevederile prezentului punct.
PARTEA A IV-A
Medicamente pentru terapie avansatã
Medicamentele pentru terapie avansatã se bazeazã pe procese de fabricaţie focalizate pe variate biomolecule, produse prin transfer de gene şi/sau de celule, ale cãror proprietãţi biologice au fost modificate în scopuri terapeutice avansate, ca substanţe active sau parte a substanţelor active.
Prezentarea documentaţiei pentru autorizarea de punere pe piata pentru aceste produse trebuie sa îndeplineascã formatul cerinţelor descrise în partea I a prezentelor norme şi protocoale şi trebuie sa se aplice modulele 1-5.
Pentru OMG-urile eliberate deliberat în mediu trebuie sa se acorde atentie persistentei acestora în primitor şi posibilei replicari şi/sau modificãri a OMG-urilor atunci când sunt eliberate în mediu. Informaţiile privind riscul pentru mediu trebuie sa apara în prezentele norme şi protocoale, la modulul 1.
1. Medicamente pentru terapie genica (umane sau xenogenice)
În cadrul prezentelor norme şi protocoale, termenul medicament pentru terapie genica desemneazã un produs obţinut printr-un set de procese de fabricaţie folosite la transferul realizat în vivo sau ex vivo al unei gene (adicã o parte de acid nucleic) profilactice, de diagnostic sau terapeutice, la celule umane/animale şi expresia ei subsecventa în vivo. Transferul de gene implica un sistem de expresie conţinut într-un sistem de cedare, cunoscut sub numele de vector, care poate fi de origine virala sau de origine nonvirala. Vectorul poate sa fie, de asemenea, inclus într-o celula umanã sau animala.
1.1. Diversitatea medicamentelor pentru terapie genica
a) Medicamente pentru terapie genica, bazate pe celule alogenice sau xenogenice
Vectorul este gata preparat şi pãstrat înaintea transferului lui în celule gazda.
Celulele au fost obţinute anterior şi pot fi procesate ca o banca de celule (banca de colectie sau banca stabilizata obţinutã din celule primare) cu o viabilitate limitatã.
Celulele modificate genetic de cãtre vector reprezintã o substanta activa.
În scopul obţinerii produsului finit pot fi efectuate etape suplimentare. În esenta, un asemenea medicament este destinat administrãrii la un anumit numãr de pacienti.
b) Medicamente pentru terapie genica, care folosesc celule umane autoloage
Substanta activa este o serie de vector gata preparat şi pãstrat înainte de transferul lui în celule autoloage.
În scopul obţinerii produsului finit pot fi efectuate etape suplimentare.
Aceste produse sunt preparate din celule obţinute de la un anumit pacient. Celulele sunt apoi modificate genetic folosindu-se un vector gata preparat, care conţine gena corespunzãtoare care a fost preparata în avans şi care constituie substanta activa. Preparatul este reinjectat la pacient şi este, prin definitie, destinat unui singur pacient. Întregul proces de fabricaţie, de la colectarea celulelor de la pacient pana la reinjectarea pacientului, trebuie sa fie considerat ca o singura intervenţie.
c) Administrarea de vectori gata preparati cu insertii de material genetic (profilactic, de diagnostic sau terapeutic)
Substanta activa este o serie de vector gata preparat.
În scopul obţinerii produsului finit pot fi efectuate etape suplimentare. Acest tip de medicament este destinat a fi administrat la mai mulţi pacienti.
Transferul materialului genetic poate fi efectuat prin injectarea directa la primitori a vectorului gata preparat.
1.2. Cerinţe specifice privind modulul 3
Medicamentele pentru terapie genica includ:
- acid nucleic nud;
- acid nucleic complex sau vectori nonvirali;
- vectori virali;
- celule modificate genetic.
Ca şi pentru alte medicamente, se pot identifica cele 3 elemente principale ale procesului de fabricaţie, adicã:
- materiile de start: materiile din care este fabricata substanta activa, cum sunt: gene de interes, plasmide de expresie, bãnci de celule şi stocuri de virus sau de vector nonviral;
- substanta activa: vector recombinant, virus, plasmide nude sau complexe, celule producãtoare de virus, celule modificate genetic în vitro;
- medicament finit: substanta activa formulatã în ambalajul ei primar final pentru utilizarea medicalã dorita. Dependent de tipul de medicament pentru terapie genica, calea de administrare şi condiţiile de utilizare pot necesita un tratament ex vivo al celulelor pacientului (pct. 1.1 lit. b).
O atentie specialã trebuie acordatã urmãtoarelor aspecte:
a) Trebuie furnizate informaţii privind caracteristicile medicamentului pentru terapie genica, incluzând expresia lui în populaţia celulara-tinta. Trebuie furnizate informaţii privind sursa, construcţia, caracterizarea şi verificarea secventei de codare a genei, incluzând integritatea şi stabilitatea ei. Separat de gena terapeuticã, trebuie prezentatã secventa completa a altor gene, elemente de reglare şi construcţia principala a vectorului.
b) Trebuie furnizate informaţii privind caracterizarea vectorului folosit la transferul şi administrarea genei. Acestea trebuie sa includã caracterizarea lui fizico-chimica şi/sau caracterizarea biologica/imunologica.
Pentru medicamentele care utilizeazã un microorganism, cum sunt bacteriile sau virusurile, pentru a facilita transferul genei (transferul genei biologice), trebuie sa fie furnizate date privind patogeneza tulpinii parentale şi tropismul ei pentru tesuturi şi tipuri de celule specifice, precum şi dependenta interactiunii de ciclul celular.
Pentru medicamentele care utilizeazã mijloace nonbiologice pentru a facilita transferul genei, trebuie sa fie prezentate proprietãţile fizico-chimice ale constituentilor, individual şi în combinatie.
c) Principiile pentru stabilirea şi caracterizarea bãncii de celule sau a lotului de samanta trebuie sa se aplice şi medicamentelor prin transfer de gene, acolo unde este relevant.
d) Trebuie furnizatã sursa celulelor care gazduiesc vectorul recombinant.
Caracteristicile sursei umane, cum sunt varsta, sexul, rezultatele testarii microbiologice şi virale, criteriile de excludere şi ţara de origine, trebuie sa fie susţinute cu documente.
Pentru celulele de origine animala trebuie furnizate informaţii detaliate legate de urmãtoarele subiecte:
- originea animalelor;
- creşterea şi îngrijirea animalelor;
- animalele transgenice (metode de creaţie, caracterizarea celulelor transgenice, natura genelor de insertie);
- mãsurile pentru prevenirea şi monitorizarea infectiilor la animalele sursa/donator;
- testarea agenţilor infectiosi;
- facilitãţile;
- controlul materiilor de start şi al materiilor prime.
Descrierea metodologiei colectãrii celulelor, incluzând locaţia, tipul de tesut, procesul de operare, transport, pãstrare şi trasabilitate, precum şi controalele efectuate în timpul procesului de colectare trebuie sa fie susţinute cu documente.
e) Evaluarea siguranţei virale, precum şi a trasabilitatii produselor de la donator la medicamentul finit sunt o parte esenţialã a documentaţiei care trebuie sa fie depusa. De exemplu, prezenta unui virus apt de replicare în stocurile de vectori virali competenţi inapti de replicare trebuie sa fie exclusa.
2. Medicamente pentru terapie celulara somatica (umane sau xenogenice)
În cadrul prezentelor norme şi protocoale, prin termenul medicamente pentru terapie celulara somatica se înţelege folosirea la om a celulelor vii somatice autoloage (provenind de la pacientul însuşi), alogenice (provenind de la alta fiinta umanã) sau xenogenice (provenind de la animale), ale cãror caracteristici biologice au fost modificate substanţial ca un rezultat al manipulãrii lor pentru obţinerea unui efect terapeutic, de diagnostic sau de preventie prin mijloace metabolice, farmacologice şi imunologice. Aceasta manipulare include expansiunea sau activarea ex vivo a populatiilor celulare autoloage (de exemplu, imunoterapia adoptivã), folosirea de celule alogenice sau xenogenice asociate cu dispozitive medicale folosite ex vivo sau în vivo (de exemplu, microcapsule, schele de matrici intrinseci, biodegradabile sau nu).
Cerinţe specifice pentru medicamentele pentru terapie celulara privitor la modulul 3
Medicamentele pentru terapie celulara somatica includ:
- celule manipulate pentru modificarea proprietãţilor lor imunologice, metabolice sau a altor proprietãţi functionale ale aspectelor calitative sau cantitative;
- celule sortate, selectate şi manipulate şi care suferã ulterior un proces de fabricaţie pentru obţinerea medicamentului finit;
- celule manipulate şi combinate cu componente noncelulare (de exemplu, matrici biologice sau inerte ori dispozitive medicale) şi care exercita principiul acţiunii cãreia îi este destinat în medicamentul finit;
- derivatii celulari autologi, exprimati în vitro în condiţii de cultura specifice;
- celulele modificate genetic sau manipulate astfel pentru a exprima proprietãţile functionale omoloage sau nonomoloage, neexprimate anterior.
Întregul proces de fabricaţie de la colectarea celulelor de la pacient (situaţia celulelor autoloage) pana la reinjectarea la pacient trebuie sa fie considerat ca o singura intervenţie.
Ca şi la alte medicamente, sunt identificate cele 3 elemente ale procesului de fabricaţie:
- materii de start: materiile din care este fabricata substanta activa, adicã organe, tesuturi, secretii sau celule;
- substanţe active: celule manipulate, lizate celulare, celule proliferante şi celule folosite în conjunctie cu matrici inerte şi cu dispozitive medicale;
- medicamente finite: substanta activa formulatã în ambalajul ei primar final pentru utilizarea medicalã pentru care este destinatã.
a) Informaţii generale privind substanta/substantele active
Substantele active din medicamentele pentru terapie celulara constau în celule care, ca o consecinta a procesarii în vitro, prezintã proprietãţi profilactice, de diagnostic sau terapeutice diferite de cele fiziologice sau biologice originale.
Prezenta secţiune trebuie sa descrie tipul de celule şi cultura implicata. fiesuturile, organele sau secretiile biologice din care sunt derivate celulele, precum şi natura autologa, alogenica sau xenogenica a donatorului şi originea lui geograficã trebuie sa fie prezentate cu documente. Trebuie sa fie prezentate detaliat colecţia de celule, prelevarea şi pãstrarea înainte de procesarea ulterioara. Pentru celulele alogenice trebuie sa se acorde o atentie specialã chiar de la prima etapa a procesului, care acoperã selecţia donatorilor. Trebuie sa fie prezentate tipul de manipulare efectuat şi funcţia fiziologica a celulelor care sunt folosite ca substanta activa.
b) Informaţii referitoare la materiile de start ale substanţei/substanţelor active.
1. Celule somatice umane
Medicamentele pentru terapie celulara somatica umanã sunt fãcute dintr-un numãr definit de celule viabile, care sunt derivate dintr-un proces de fabricaţie care porneşte fie de la nivelul organelor sau tesuturilor prelevate de la o fiinta umanã, fie de la nivelul unui sistem banca de celule bine definit, în care fondul de celule se bazeazã pe linii celulare continue. În cadrul acestui capitol, prin substanta activa se înţelege fondul de samanta al celulelor umane, iar prin medicament finit se înţelege fondul de samanta al celulelor umane formulate pentru utilizarea medicalã pentru care este destinat.
Materiile de start pentru fiecare etapa a procesului de fabricaţie trebuie sa fie susţinute în totalitate de documente, incluzând aspectele de siguranta virala.
(1) Organe, tesuturi, lichide biologice şi celule de origine umanã
Caracteristicile sursei umane, cum ar fi varsta, sexul, starea microbiologica, criteriile de excludere şi ţara de origine trebuie sa fie susţinute de documente.
Descrierea prelevarii, incluzând locul, tipul, procesul de operare, constituirea amestecului, transportul, pãstrarea şi trasabilitatea, precum şi controalele efectuate privind prelevarea trebuie sa fie susţinute de documente.
(2) Sisteme de bãnci de celule
Cerinţele relevante descrise în partea I trebuie sa se aplice pentru prepararea şi controlul calitãţii sistemelor bãnci de celule. În esenta, acesta poate fi cazul celulelor alogenice sau xenogenice.
(3) Materiale auxiliare sau dispozitive medicale auxiliare
Trebuie prezentate informaţii privind folosirea oricãror materii prime (de exemplu, citokine, factori de creştere, medii de cultura) sau a unor produse şi dispozitive medicale auxiliare, de exemplu, dispozitive de sortare celulara, polimeri biocompatibili, matrice, fibre, bile în termeni de biocompatibilitate, funcţionalitate, precum şi riscul de agenţi infectiosi.
2. Celule somatice animale (xenogenice)
Trebuie sa fie furnizate informaţii detaliate, legate de urmãtoarele elemente:
- originea animalelor;
- creşterea şi îngrijirea animalelor;
- animale modificate genetic (metode de creaţie, caracterizarea celulelor transgenice, natura genei inserate sau excizate (eliminate);
- mãsuri pentru prevenirea şi monitorizarea infectiilor de la animalele sursa/donatoare;
- testarea pentru agenţi infectiosi incluzând microorganisme transmise vertical (inclusiv retrovirusii endogeni);
- instalaţii;
- sisteme bãnci de celule;
- controlul materiilor de start şi al materiilor prime.
a) Informaţii privind procesul de fabricaţie a substanţei/substanţelor active şi a produsului finit
Diferitele etape ale procesului de fabricaţie, cum ar fi disocierea organului/tesutului, selecţia populaţiei de celule de interes, cultura celulara în vitro, transformarea celulara fie prin agenţi fizico-chimici, fie prin transfer de gene trebuie sa fie susţinute prin documente.
b) Caracterizarea substanţei/substanţelor active
Trebuie sa fie prezentate toate informaţiile relevante privind caracterizarea populaţiei de celule de interes în termenii identitãţii (speciile de origine, profil citogenetic, analiza morfologica), puritatea (agenţi microbieni adventitiali şi agenţi de contaminare celulari), potenta (activitatea biologica definitã) şi conformitatea (teste de cariologie şi tumorigenicitate) pentru medicamentele cãrora le sunt destinate.
c) Dezvoltarea farmaceutica a medicamentului finit
Separat de metoda specifica de administrare folositã (perfuzie intravenoasa, injecţie localã, chirurgie de transplant), trebuie, de asemenea, furnizate informaţii privind folosirea dispozitivelor medicale auxiliare posibile (polimeri biocompatibili, matrice, fibre, bile) în termeni de biocompatibilitate şi durabilitate.
d) Trasabilitate
Trebuie sa fie furnizatã o schema detaliatã a fluxului, care sa asigure trasabilitatea produselor de la donator la medicamentul finit.
3. Cerinţe specifice pentru medicamente pentru terapie genica şi terapie celulara somatica (umane sau xenogenice) privind modulele 4 şi 5
3.1. Modulul 4
În cazul medicamentelor pentru terapie celulara somatica şi genica, este recunoscut ca cerinţele convenţionale formulate în modulul 4 pentru testarea nonclinica a medicamentelor pot sa nu fie totdeauna corespunzãtoare datoritã proprietãţilor biologice şi structurale unice şi diverse ale produselor în discuţie, incluzând un grad înalt de specificitate a speciilor, a subiectului, a barierelor imunologice şi diferenţelor în rãspunsurile pleiotropice.
Ratiunile care spijina dezvoltarea nonclinica şi criteriile folosite pentru alegerea speciilor şi modelelor relevante trebuie sa fie cuprinse corespunzãtor în textul din modulul 2.
Poate fi necesar sa se identifice sau sa se dezvolte noi modele animale în scopul de a ajuta la extrapolarea descoperirilor specifice privind criteriile indicative ale functionalitatii şi toxicitatii la activitatea în vivo a produselor la fiinţele umane. Trebuie sa fie prezentatã justificarea ştiinţificã a utilizãrii acestor modele animale ale bolii în vederea sustinerii siguranţei şi a dovedirii conceptului de eficacitate.
3.2. Modulul 5
Eficacitatea medicamentelor pentru terapie avansatã trebuie sa fie demonstrata astfel cum este descris în modulul 5. Pentru unele produse şi pentru unele indicaţii terapeutice, totuşi, s-ar putea sa nu fie posibila realizarea studiilor clinice convenţionale. Orice deviere de la ghidurile existente trebuie justificatã în modulul 2.
Dezvoltarea clinica va avea câteva caracteristici speciale datoritã naturii complexe şi labile a substanţelor active. Aceasta necesita considerente suplimentare datoritã problemelor legate de viabilitatea, proliferarea, migrarea şi diferentierea celulelor (terapie celulara somatica), din cauza circumstanţelor clinice speciale în care sunt utilizate produsele sau din cauza modului special de acţiune prin expresia genelor (terapie genica somatica).
Cererea de autorizare de punere pe piata a medicamentelor pentru terapie avansatã trebuie sa abordeze riscurile speciale asociate unor astfel de produse, care apar din contaminarea potenţiala cu agenţi infectiosi. Un accent special trebuie pus atât în etapele iniţiale ale dezvoltãrii, pe de o parte, incluzând alegerea donatorilor în cazul medicamentelor pentru terapie celulara, cat şi pe intervenţia terapeuticã în ansamblul ei, incluzând manuirea corecta şi administrarea produsului, pe de alta parte.
În plus, modulul 5 al cererii trebuie sa conţinã, unde este relevant, date privind mãsurile de supraveghere şi control al funcţiilor şi dezvoltãrii celulelor vii la primitor, de prevenire a transmiterii agenţilor infectiosi la primitor şi de minimizare a oricãror riscuri potenţiale pentru sãnãtatea publica.
3.2.1. Studii de farmacologie umanã şi de eficacitate
Studiile de farmacologie umanã trebuie sa furnizeze informaţii despre modul de acţiune asteptat, eficacitatea asteptata, bazatã pe criterii de evaluare justificate, biodistributie, doza adecvatã, schema şi metodele de administrare sau modalitatea de utilizare dorita pentru studiile de eficacitate.
Studiile farmacocinetice convenţionale pot sa nu fie relevante pentru unele medicamente pentru terapie avansatã. Uneori studiile pe voluntari sanatosi nu sunt fezabile şi stabilirea dozei şi cineticii va fi dificil de determinat prin studii clinice. Este necesar, totuşi, sa se studieze distribuţia şi comportarea în vivo ale produsului, incluzând proliferarea şi funcţia pe termen lung a celulei, precum şi mãrimea, distribuţia produsului genic şi durata expresiei genice dorite. Trebuie sa fie folosite teste corespunzãtoare şi, dacã este necesar, dezvoltate pentru urmãrirea produsului celular sau a celulei care exprima gena dorita în organismul uman şi pentru monitorizarea funcţiei celulelor care au fost administrate sau transfectate.
Evaluarea eficacitatii şi siguranţei unui medicament pentru terapie avansatã trebuie sa includã descrierea şi evaluarea atenta a procedurii terapeutice în ansamblul ei, incluzând cãile speciale de administrare (cum ar fi transfectia celulelor ex vivo, manipularea în vitro sau folosirea tehnicilor interventionale) şi testarea posibilelor regimuri asociate (incluzând tratament imunosupresiv, antiviral, citotoxic).
Intreaga procedura trebuie sa fie testata în studii clinice şi descrisã în informaţiile despre produs.
3.2.2. Siguranta
Trebuie sa fie luate în considerare problemele de siguranta care apar din rãspunsul imun la medicamente sau la proteine exprimate, din rejectia imuna, din imunosupresie şi din defectarea dispozitivelor de imunoizolare.
Anumite medicamente pentru terapie genica avansatã şi pentru terapie celulara somatica (de exemplu, produse de terapie celulara xenogenica şi anumite produse de transfer genic) pot conţine particule apte de replicare şi/sau agenţi infectiosi. Poate fi necesar ca pacientul sa fie monitorizat pentru dezvoltarea unor posibile infectii şi/sau sechele patologice în timpul fazelor de pre şi/sau postautorizare; poate fi necesar ca aceasta supraveghere sa fie extinsã la persoanele care sunt în contact strâns cu pacientul, incluzând personalul de îngrijire a sãnãtãţii.
Riscul de contaminare cu potenţiali agenţi transmisibili nu poate fi eliminat în totalitate la utilizarea anumitor medicamente pentru terapie celulara somatica şi a anumitor medicamente de transfer genic. Riscul poate fi minimizat, totuşi, prin mãsuri corespunzãtoare care au fost descrise în modulul 3.
Mãsurile incluse în procesul de fabricaţie trebuie sa fie completate cu metode de testare, procese de control al calitãţii şi prin metode de supraveghere adecvate care trebuie sa fie descrise în modulul 5.
Utilizarea anumitor medicamente pentru terapie celulara somatica avansatã poate fi limitatã, temporar sau permanent, la sedii care au expertiza probatã prin documente şi facilitãţi pentru asigurarea unei urmãriri specifice a siguranţei pacientilor. O abordare similarã poate fi relevanta pentru anumite medicamente pentru terapie genica, care sunt asociate cu un risc potenţial de agenţi infectiosi apţi de replicare.
Unde este relevant, trebuie, de asemenea, luate în considerare şi abordate la depunere aspectele de monitorizare pe termen îndelungat pentru dezvoltarea complicatiilor tardive.
Atunci când este cazul, solicitantul trebuie sa depunã un plan detaliat de management al riscului, care sa acopere datele clinice şi de laborator ale pacientului, datele epidemiologice care apar şi, dacã este relevant, datele de arhiva ale mostrelor de tesut de la donator şi de la primitor. Un astfel de sistem este necesar pentru a asigura trasabilitatea medicamentului şi rãspunsul rapid la caracterul suspect al reactiilor adverse.
4. Declaraţie specifica privind medicamentele pentru xenotransplant
Pentru scopurile prezentelor norme şi protocoale, xenotransplant are înţelesul oricãrei proceduri care implica transplantarea, implantarea sau perfuzia într-un primitor uman a oricãror tesuturi vii ori organe recuperate de la animale sau lichide biologice umane, celule, tesuturi ori organe care au suferit un contact ex vivo cu celule, tesuturi sau cu organe animale nonumane vii.
O atentie specifica trebuie acordatã materiilor de start.
În aceasta privinta, trebuie sa fie furnizate informaţii detaliate legate de urmãtoarele elemente, în acord cu ghidurile specifice:
- originea animalelor;
- creşterea şi îngrijirea animalelor;
- animalele modificate genetic (metode de creaţie, caracterizarea celulelor transgenice, natura genei inserate sau excizate (eliminate);
- mãsurile pentru prevenirea şi monitorizarea infectiilor la animalele sursa/donator;
- testarea agenţilor infectiosi;
- instalaţiile;
- controlul materiilor de start şi al materiilor prime;
- trasabilitatea.
------------
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
