Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
ORDIN nr. 615 din 1 iunie 2010 privind modificarea Normelor si protocoalelor analitice, farmacotoxicologice si clinice referitoare la testarea medicamentelor, aprobate prin Ordinul ministrului sanatatii publice nr. 906/2006
EMITENT: MINISTERUL SANATATII PUBLICAT: MONITORUL OFICIAL nr. 376 din 7 iunie 2010
ORDIN nr. 615 din 1 iunie 2010
privind modificarea Normelor şi protocoalelor analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor, aprobate prin <>Ordinul ministrului sãnãtãţii publice nr. 906/2006
EMITENT: MINISTERUL SÃNÃTÃŢII
PUBLICAT ÎN: MONITORUL OFICIAL nr. 376 din 7 iunie 2010
Vãzând Referatul de aprobare al Direcţiei politica medicamentului nr. Cs. A. 5.522/2010,
având în vedere prevederile:
- titlului XVII "Medicamentul" din <>Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sãnãtãţii, cu modificãrile şi completãrile ulterioare;
- <>Ordonanţei Guvernului nr. 125/1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobatã cu modificãri şi completãri prin <>Legea nr. 594/2002 , cu modificãrile şi completãrile ulterioare,
în temeiul <>art. 7 alin. (4) din Hotãrârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sãnãtãţii, cu completãrile ulterioare,
ministrul sãnãtãţii emite urmãtorul ordin:
ART. I
Partea a IV-a "Medicamente pentru terapii avansate" din Normele şi protocoalele analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor, aprobate prin <>Ordinul ministrului sãnãtãţii publice nr. 906/2006 , publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 706 din 17 august 2006, se modificã potrivit anexei care face parte integrantã din prezentul ordin.
ART. II
Agenţia Naţionalã a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
ART. III
Prezentul ordin intrã în vigoare în 10 zile de la data publicãrii în Monitorul Oficial al României, Partea I.
ART. IV
Prezentul ordin se publicã în Monitorul Oficial al României, Partea I.
Prezentul ordin transpune prevederile Directivei 2009/120/CE a Comisiei din 14 septembrie 2009 de modificare a Directivei 2001/83/CE a Parlamentului European şi a Consiliului de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman în ceea ce priveşte medicamentele pentru terapii avansate, publicatã în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene nr. L 242 din 15 septembrie 2009.
Ministrul sãnãtãţii,
Cseke Attila
Bucureşti, 1 iunie 2010.
Nr. 615.
ANEXÃ
PARTEA a IV-a
Medicamente pentru terapii avansate
1. INTRODUCERE
Cererile de autorizare de punere pe piaţã a medicamentelor pentru terapii avansate, definite la art. 2 alin. (1) lit. (a) din Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007 al Parlamentului European şi al Consiliului din 13 noiembrie 2007 privind medicamentele pentru terapie avansatã şi de modificare a Directivei 2001/83/CE şi a Regulamentului (CE) nr. 726/2004 , trebuie sã respecte cerinţele privind formatul (modulele 1, 2, 3, 4 şi 5) descrise în partea I a prezentelor norme şi protocoale.
Se aplicã cerinţele tehnice pentru modulele 3, 4 şi 5 privind medicamentele biologice descrise în partea I. Cerinţele specifice privind medicamentele pentru terapii avansate descrise în secţiunile 3, 4 şi 5 explicã modul în care cerinţele prevãzute în partea I se aplicã medicamentelor pentru terapii avansate. În plus, acolo unde este cazul şi ţinându-se seama de specificul medicamentelor pentru terapii avansate, au fost stabilite cerinţe suplimentare.
Datoritã naturii specifice a medicamentelor pentru terapii avansate, se poate aplica o abordare în funcţie de riscuri pentru a determina cantitatea de date clinice, nonclinice şi de calitate care trebuie incluse în cererea de autorizare de punere pe piaţã, în conformitate cu ghidurile ştiinţifice privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea medicamentelor menţionate la pct. 6 din "Introducere şi principii generale".
Analiza riscurilor poate acoperi întregul proces de dezvoltare a produsului. Factorii de risc care pot fi luaţi în considerare includ: originea celulelor (autologe, alogene, xenogene), capacitatea de proliferare şi/sau diferenţiere şi de iniţiere a unui rãspuns imun, nivelul de manipulare celularã, combinarea celulelor cu molecule bioactive sau materiale structurale, natura medicamentelor pentru terapie genicã, gradul competenţei de replicare a virusurilor sau microorganismelor utilizate in vivo, nivelul de integrare a secvenţelor de acizi nucleici sau a genelor în genom, funcţionalitatea pe termen lung, riscul de oncogenicitate şi modul de administrare sau utilizare. De asemenea, analiza riscurilor poate lua în considerare datele clinice şi nonclinice disponibile sau experienţa relevantã cu alte medicamente pentru terapii avansate înrudite. Orice abatere de la cerinţele prezentelor norme şi protocoale va fi justificatã ştiinţific în modulul 2 din dosarul de cerere. Analiza riscurilor descrisã mai sus va fi, de asemenea, inclusã şi descrisã, dupã caz, în modulul 2. În aceastã situaţie, se vor discuta metodologia urmatã, natura riscurilor identificate şi implicaţiile abordãrii în funcţie de riscuri pentru programul de dezvoltare şi evaluare şi se vor descrie orice abateri de la cerinţele prezentelor norme şi protocoale care decurg din analiza riscurilor.
2. DEFINIŢII
În sensul prezentelor norme şi protocoale, pe lângã definiţiile stabilite în Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007 , se aplicã şi definiţiile prevãzute în secţiunile 2.1 şi 2.2.
2.1. Medicament pentru terapie genicã
Medicament pentru terapie genicã înseamnã un medicament biologic cu urmãtoarele caracteristici:
a) conţine o substanţã activã care include sau se compune dintr-un acid nucleic recombinant utilizat la om sau administrat acestuia, cu scopul de a ajusta, repara, înlocui, adãuga sau elimina o exprimare geneticã;
b) efectul sãu terapeutic, profilactic sau de diagnostic este direct asociat cu secvenţa de acid nucleic recombinant pe care o conţine sau cu produsul exprimãrii genetice a acestei secvenţe. Medicamentele pentru terapie genicã nu includ vaccinurile împotriva bolilor infecţioase.
2.2. Medicament pentru terapie celularã somaticã
Medicament pentru terapie celularã somaticã înseamnã un medicament biologic cu urmãtoarele caracteristici:
a) conţine sau se compune din celule ori ţesuturi care au fost supuse unei manipulãri substanţiale, astfel încât au fost modificate caracteristicile biologice, funcţiile fiziologice sau proprietãţile structurale relevante pentru utilizarea clinicã specificã, ori din celule sau ţesuturi care nu sunt destinate utilizãrii pentru aceeaşi funcţie esenţialã/aceleaşi funcţii esenţiale la primitor şi la donator;
b) este prezentat ca având proprietãţi sau este utilizat la om ori administrat acestuia pentru tratarea, prevenirea sau diagnosticarea unei boli prin acţiunea farmacologicã, imunologicã ori metabolicã a celulelor şi ţesuturilor sale.
În sensul lit. a), nu sunt considerate manipulãri substanţiale în special manipulãrile enumerate în anexa I la Regulamentul
(CE) nr. 1.394/2007.
3. CERINŢE SPECIFICE PRIVIND MODULUL 3
3.1. Cerinţe specifice privind toate medicamentele pentru terapii avansate
Se va furniza o descriere a sistemului de trasabilitate pe care deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piaţã intenţioneazã sã îl instituie şi sã îl menţinã pentru a asigura trasabilitatea medicamentului individual, a materiilor de start şi a materiilor prime utilizate, incluzând toate substanţele care intrã în contact cu celulele sau ţesuturile pe care le poate conţine, pe parcursul proceselor de aprovizionare de la surse, fabricare, ambalare, depozitare, transport şi livrare cãtre spitalul, instituţia sau cabinetul particular în care se utilizeazã produsul.
Sistemul de trasabilitate va fi complementar şi compatibil cu cerinţele prevãzute în Directiva 2004/23/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 31 martie 2004 privind stabilirea unor standarde de calitate şi securitate pentru donarea, obţinerea, testarea, prelucrarea, conservarea, stocarea şi distribuirea de celule şi ţesuturi umane, în ceea ce priveşte celulele şi ţesuturile umane, altele decât celulele sanguine, precum şi cu Directiva 2002/98/C E a Parlamentului European şi a Consiliului din 27 ianuarie 2003 privind stabilirea standardelor de calitate şi securitate pentru recoltarea, controlul, prelucrarea, stocarea şi distribuirea sângelui uman şi a componentelor sangvine şi de modificare a Directivei 2001/83/CE , în ceea ce priveşte celulele sanguine umane.
3.2. Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie genicã
3.2.1. Introducere: produs finit, substanţã activã şi materii prime
3.2.1.1. Medicament pentru terapie genicã care conţine una sau mai multe secvenţe de acid nucleic recombinant ori unul sau mai multe microorganisme ori virusuri modificate genetic Produsul finit este format din una sau mai multe secvenţe de acid nucleic ori din unul sau mai multe microorganisme ori virusuri modificate genetic, fiind formulat în recipientul sãu final destinat pentru utilizarea medicalã specificã. Produsul finit poate fi combinat cu un dispozitiv medical sau cu un dispozitiv medical implantabil activ.
Substanţa activã se compune din una sau mai multe secvenţe de acid nucleic ori din unul sau mai multe microorganisme ori virusuri modificate genetic.
3.2.1.2. Medicament pentru terapie genicã care conţine celule modificate genetic
Produsul finit este format din celule modificate genetic formulate în recipientul final destinat pentru utilizarea medicalã specificã. Produsul finit poate fi combinat cu un dispozitiv medical sau cu un dispozitiv medical implantabil activ.
Substanţa activã se compune din celule modificate genetic cu ajutorul unuia dintre produsele descrise în secţiunea 3.2.1.1.
3.2.1.3. În cazul medicamentelor formate din virusuri sau vectori virali, materiile prime sunt componentele din care se obţine vectorul viral, respectiv sursa principalã a vectorului viral ori plasmidele utilizate la transfecţia celulelor de împachetare şi a bãncii de celule master a liniei celulare de împachetare.
3.2.1.4. În cazul produselor formate din plasmide, vectori nevirali şi unul sau mai multe microorganisme modificate genetic, altele decât viruşii sau vectorii virali, materiile prime sunt componentele utilizate pentru generarea celulei producãtoare, respectiv plasmida, bacteriile-gazdã şi banca de celule master a celulelor microbiene recombinante.
3.2.1.5. În cazul celulelor modificate genetic, materiile prime sunt componentele folosite la obţinerea celulelor modificate genetic, respectiv materiile prime pentru producerea vectorului, vectorul şi celulele umane sau animale. Principiile de bunã practicã de fabricaţie se aplicã începând de la sistemul bãncii utilizate pentru producerea vectorului.
3.2.2. Cerinţe specifice
Pe lângã cerinţele menţionate la secţiunile 3.2.1 şi 3.2.2 ale pãrţii I, se aplicã şi urmãtoarele cerinţe:
a) Trebuie furnizate informaţii cu privire la toate materiile prime folosite la fabricarea substanţei active, incluzând produsele necesare pentru modificarea geneticã a celulelor umane sau animale şi, dupã caz, pentru cultivarea şi conservarea ulterioarã a celulelor modificate genetic, luând în considerare eventuala absenţã a etapelor de purificare.
b) Pentru medicamentele care conţin un microorganism sau un virus, trebuie furnizate date privind modificarea geneticã, analiza secvenţelor, atenuarea virulenţei, tropismul pentru anumite ţesuturi şi tipuri de celule, dependenţa de ciclul celular a microorganismului sau virusului, patogenitatea şi caracteristicile tulpinii parentale.
c) Impuritãţile aferente procesului şi impuritãţile aferente medicamentului trebuie descrise în secţiunile relevante din dosar, cu accent special pe contaminanţii virali cu competenţã de replicare dacã vectorul este conceput sã nu deţinã competenţã de replicare.
d) Pentru plasmide, trebuie realizatã cuantificarea diferitelor forme de plasmidã pe toatã perioada de valabilitate a medicamentului.
e) Pentru celulele modificate genetic, trebuie testate caracteristicile celulelor înainte şi dupã modificarea geneticã, precum şi înainte şi dupã orice proceduri ulterioare de congelare/depozitare.
Pe lângã cerinţele specifice medicamentelor pentru terapie genicã, celulelor modificate genetic li se aplicã şi cerinţele de calitate privind medicamentele pentru terapie celularã somaticã şi produsele obţinute prin inginerie tisularã (a se vedea secţiunea 3.3).
3.3. Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie celularã somaticã şi produsele obţinute prin inginerie tisularã
3.3.1. Introducere: produs finit, substanţã activã şi materii prime
Produsul finit este format din substanţa activã preparatã în recipientul sãu primar destinat pentru utilizarea medicalã specificã şi în asocierea sa finalã pentru medicamente combinate pentru terapii avansate.
Substanţa activã se compune din celulele şi/sau ţesuturile obţinute prin inginerie geneticã.
Se considerã materii prime şi alte substanţe (de exemplu, scheme, matrice, dispozitive, biomateriale, biomolecule şi/sau alte componente) care sunt combinate cu celulele manipulate din care fac parte integrantã, chiar dacã nu sunt de origine biologicã. Materialele utilizate în timpul fabricãrii substanţei active (de exemplu, medii de culturã, factori de creştere) şi care nu sunt prevãzute a face parte din substanţa activã sunt considerate materii prime.
3.3.2. Cerinţe specifice
Pe lângã cerinţele menţionate la secţiunile 3.2.1 şi 3.2.2 ale pãrţii I, se aplicã şi urmãtoarele cerinţe:
3.3.2.1. Materii prime
a) Trebuie furnizate informaţii sintetice cu privire la donarea, obţinerea şi testarea de ţesuturi şi celule umane utilizate ca materii prime şi produse în conformitate cu Directiva 2004/23/CE . Dacã se folosesc ca materii prime celule sau ţesuturi bolnave (de exemplu, ţesuturi canceroase), utilizarea acestora trebuie justificatã.
b) Dacã sunt amestecate populaţii de celule alogene, trebuie descrise strategiile de amestecare şi mãsurile de asigurare a trasabilitãţii.
c) Potenţiala variabilitate introdusã prin ţesuturile şi celulele umane sau animale este consideratã drept parte din validarea procesului de fabricaţie, caracterizarea substanţei active şi a produsului finit, dezvoltarea de teste de control, stabilirea specificaţiilor şi stabilitatea.
d) Pentru produsele pe bazã de celule xenogene, trebuie furnizate informaţii privind sursa animalelor (cum ar fi originea geograficã, date privind creşterea acestora, vârsta), criteriile specifice de acceptare, mãsurile de prevenire şi monitorizare a infecţiilor la animalele sursã/donatori, testarea animalelor pentru depistarea agenţilor infecţioşi, incluzând microorganisme şi virusuri cu transmitere verticalã, şi dovezi ale adecvãrii unitãţilor în care sunt ţinute animalele.
e) Pentru produsele pe bazã de celule derivate din animale modificate genetic, trebuie descrise caracteristicile specifice ale celulelor asociate cu modificarea geneticã. De asemenea, trebuie furnizate o descriere detaliatã a metodei de creare şi o caracterizare a animalului transgenic.
f) Pentru modificarea geneticã a celulelor se aplicã cerinţele tehnice prevãzute la secţiunea 3.2.
g) Trebuie sã se descrie şi sã se justifice schema de testare a oricãror substanţe suplimentare (scheme, matrice, dispozitive, biomateriale, biomolecule sau alte componente), care sunt combinate cu celule obţinute prin inginerie din care fac parte integrantã.
h) Pentru scheme, matrice şi dispozitive care se încadreazã în definiţia unui dispozitiv medical sau a unui dispozitiv medical implantabil activ, trebuie furnizate informaţiile menţionate la secţiunea 3.4, pentru evaluarea medicamentului combinat pentru terapii avansate.
3.3.2.2. Procesul de fabricaţie
a) Procesul de fabricaţie trebuie validat pentru a se asigura consecvenţa loturilor şi proceselor, integritatea funcţionalã a celulelor pe toatã durata procesului de fabricaţie şi a transportului pânã în momentul aplicãrii sau administrãrii şi adecvarea stãrii de diferenţiere.
b) Dacã celulele sunt cultivate direct în interior sau pe o matrice, o schemã sau un dispozitiv, trebuie furnizate informaţii cu privire la validarea procesului de cultivare a celulelor, sub aspectul creşterii celulelor, funcţionãrii şi integritãţii combinaţiei.
3.3.2.3. Caracterizare şi strategie de control
a) Trebuie furnizate informaţii relevante cu privire la caracterizarea populaţiei de celule sau a combinaţiei de celule sub aspectul identitãţii, puritãţii (de exemplu, agenţi microbieni şi contaminanţi celulari accidentali), viabilitãţii, potenţei, cariologiei, oncogenicitãţii şi conformitãţii pentru utilizarea medicalã specificã. Trebuie sã se demonstreze stabilitatea geneticã a celulelor.
b) Trebuie furnizate informaţii calitative şi, dacã este posibil, cantitative despre impuritãţile aferente produsului şi procesului, precum şi despre orice material care poate introduce produse de degradare în timpul fabricãrii. Gradul de determinare a impuritãţilor trebuie justificat.
c) Dacã anumite teste pentru eliberarea seriilor nu pot fi efectuate pe substanţa activã sau pe produsul finit, ci doar pe intermediari-cheie şi/sau ca teste în timpul procesului, acest lucru trebuie justificat.
d) În cazul în care sunt prezente molecule biologic active (cum ar fi factori de creştere, citokine) drept componente ale produsului pe bazã de celule, trebuie furnizatã o caracterizare a impactului şi interacţiunii acestora cu alte componente ale substanţei active.
e) În cazul în care o structurã tridimensionalã face parte din funcţia prevãzutã, starea de diferenţiere, organizarea structuralã şi funcţionalã a celulelor şi, dacã este cazul, matricea extracelularã generatã trebuie incluse în caracterizarea acestor produse pe bazã de celule. Dacã este necesar, investigaţiile nonclinice pot completa caracterizarea fizico-chimicã.
3.3.2.4. Excipienţi
Excipientului utilizat/Excipienţilor utilizaţi în medicamentele pe bazã de celule sau ţesuturi (de exemplu, componentele mediului de transport) li se aplicã cerinţele privind excipienţii noi stabilite în partea I, cu excepţia cazului în care existã date cu privire la interacţiunile dintre celule sau ţesuturi şi excipienţi.
3.3.2.5. Studii de dezvoltare
Descrierea programului de dezvoltare trebuie sã se refere la alegerea materialelor şi proceselor. În special, trebuie discutatã integritatea populaţiei de celule, aşa cum apar în formula finalã.
3.3.2.6. Materiale de referinţã
Trebuie sã se documenteze şi sã se caracterizeze un standard de referinţã relevant şi specific pentru substanţa activã şi/sau produsul finit.
3.4. Cerinţe specifice privind dispozitivele medicale care conţin medicamente pentru terapii avansate
3.4.1. Dispozitive medicale care conţin medicamente pentru terapii avansate menţionate la art. 7 din Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007
Trebuie furnizatã o descriere a caracteristicilor fizice şi a performanţelor produsului, precum şi o descriere a metodelor de concepere a produsului.
Trebuie descrise interacţiunea şi compatibilitatea dintre gene, celule şi/sau ţesuturi şi componentele structurale.
3.4.2. Medicamentele combinate pentru terapii avansate definite la art. 2 alin. (1) lit. (d) din Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007
Pãrţii celulare sau tisulare a medicamentului combinat pentru terapii avansate i se aplicã cerinţele specifice privind medicamentele pentru terapie celularã somaticã şi produsele obţinute prin inginerie tisularã menţionate la secţiunea 3.3, iar în cazul celulelor modificate genetic se aplicã cerinţele specifice privind medicamentele pentru terapie genicã menţionate la secţiunea 3.2.
Dispozitivul medical sau dispozitivul medical implantabil activ poate fi parte integrantã din substanţa activã. În cazul în care dispozitivul medical sau dispozitivul medical implantabil activ este combinat cu celulele în timpul fabricãrii sau al aplicãrii ori administrãrii produselor finite, acesta este considerat parte integrantã a produsului finit.
Trebuie furnizate informaţii cu privire la dispozitivul medical sau dispozitivul medical implantabil activ (parte integrantã a substanţei active sau a produsului finit), relevante pentru evaluarea medicamentului combinat pentru terapii avansate.
Aceste informaţii includ:
a) informaţii cu privire la alegerea şi funcţia prevãzutã a dispozitivului medical sau a dispozitivului medical implantabil activ şi demonstrarea compatibilitãţii dispozitivului cu alte componente ale produsului;
b) dovezi ale conformitãţii pãrţii de dispozitiv medical cu cerinţele esenţiale prevãzute în anexa I la Directiva 93/42/CEE a Consiliului din 14 iunie 1993 privind dispozitivele medicale sau ale conformitãţii pãrţii de dispozitiv implantabil activ cu cerinţele esenţiale prevãzute în anexa I la Directiva 90/385/CEE a Consiliului din 20 iunie 1990 privind armonizarea legislaţiilor statelor membre referitoare la dispozitivele medicale active implantabile;
c) dupã caz, dovezi ale conformitãţii dispozitivului medical sau a dispozitivului medical implantabil activ cu cerinţele BSE/TSE prevãzute în Directiva 2003/32/CE de instituire a unor specificaţii detaliate privind cerinţele prevãzute de Directiva 93/42/CEE a Consiliului cu privire la dispozitivele medicale fabricate din ţesuturi de origine animalã;
d) dacã sunt disponibile, rezultatele oricãrei evaluãri a pãrţii de dispozitiv medical sau a pãrţii de dispozitiv medical implantabil activ realizate de un organism notificat în conformitate cu Directiva 93/42/CEE sau Directiva 90/385/CEE .
Organismul notificat care a efectuat evaluarea menţionatã la lit. d) pune la dispoziţie, la cererea autoritãţii competente care evalueazã cererea, orice informaţii referitoare la rezultatele evaluãrii în conformitate cu Directiva 93/42/CEE sau Directiva 90/385/CEE . Acestea pot include informaţii şi documente conţinute în solicitarea de evaluare a conformitãţii în cauzã, în cazul în care aceste informaţii sunt necesare pentru evaluarea în ansamblu a medicamentului combinat pentru terapii avansate.
4. CERINŢE SPECIFICE PRIVIND MODULUL 4
4.1. Cerinţe specifice privind toate medicamentele pentru terapii avansate
Este posibil ca cerinţele menţionate în modulul 4 din partea I referitoare la testarea farmacologicã şi toxicologicã a medicamentelor sã nu fie întotdeauna adecvate, din cauza proprietãţilor structurale şi biologice unice şi diverse ale medicamentelor pentru terapii avansate. Cerinţele tehnice prevãzute la secţiunile 4.1, 4.2 şi 4.3 explicã modul de aplicare a cerinţelor menţionate în partea I la medicamentele pentru terapii avansate. Acolo unde este cazul şi în funcţie de specificul medicamentelor pentru terapii avansate, s-au stabilit cerinţe suplimentare.
Motivaţia dezvoltãrii nonclinice şi criteriile utilizate la alegerea speciilor şi modelelor relevante (in vitro şi in vivo) trebuie discutate şi justificate în sumarul nonclinic. Modelul de animal ales/Modelele de animale alese poate/pot include animale imunocompromise, knockout, "umanizate" sau transgenice. Trebuie avute în vedere modele omoloage (de exemplu, celule de la şoarece analizate la şoareci) sau modele de imitare a bolilor, în special pentru studiile de imunogenitate şi imunotoxicitate.
Pe lângã cerinţele prevãzute în partea I, trebuie furnizate şi informaţii cu privire la siguranţa, conformitatea şi biocompatibilitatea tuturor componentelor structurale (cum ar fi matrice, scheme şi dispozitive) şi a oricãror substanţe suplimentare (de exemplu, produse celulare, biomolecule, biomateriale şi substanţe chimice) care sunt prezente în produsul finit. Trebuie sã se ţinã seama de proprietãţile fizice, mecanice, chimice şi biologice ale acestora.
4.2. Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie genicã
Pentru stabilirea dimensiunii şi a tipului de studii nonclinice necesare pentru determinarea nivelului adecvat de date nonclinice privind siguranţa, trebuie sã se ţinã seama de concepţia şi tipul de medicament pentru terapie genicã.
4.2.1. Farmacologie
a) Se furnizeazã studii in vitro şi in vivo ale acţiunilor asociate cu utilizarea terapeuticã propusã (respectiv studii farmacodinamice de confirmare a conceptului), folosind modele şi specii de animale relevante cu scopul de a demonstra cã secvenţa de acid nucleic atinge ţinta vizatã (organul sau celulele-ţintã) şi îndeplineşte funcţia vizatã (nivel de expresie şi activitate funcţionalã). Se menţioneazã durata funcţionãrii secvenţei de acid nucleic şi schema de dozare propusã din studiile clinice.
b) Selectivitatea ţintei: Dacã medicamentul pentru terapie genicã este prevãzut sã aibã o funcţionalitate selectivã sau limitatã la ţintã, se prezintã studii pentru confirmarea specificitãţii şi duratei funcţionalitãţii şi activitãţii în celulele şi ţesuturile-ţintã.
4.2.2. Farmacocineticã
a) Studiile de biodistribuţie includ investigaţii referitoare la persistenţã, clearance şi mobilizare. De asemenea, studiile de biodistribuţie vizeazã şi riscul de transmitere a liniei de germeni.
b) Se prezintã investigaţii privind excreţia şi riscul de transmitere la terţi, împreunã cu evaluarea riscurilor pentru mediu, cu excepţia cazurilor în care în cerere se prezintã o justificare corespunzãtoare, pe baza tipului de produs în cauzã.
4.2.3. Toxicologie
a) Trebuie evaluatã toxicitatea medicamentului finit pentru terapie genicã. În plus, în funcţie de tipul de medicament, trebuie sã se aibã în vedere testarea individualã a substanţei active şi a excipienţilor. Trebuie evaluat efectul in vivo al produselor asociate secvenţei de acid nucleic exprimate care nu sunt destinate funcţiei fiziologice.
b) Studiile de toxicitate la dozã unicã se pot combina cu studii farmacologice şi farmacocinetice privind siguranţa, de exemplu, pentru investigarea persistenţei.
c) Trebuie prezentate studii de toxicitate la doze repetate atunci când se prevede dozarea multiplã la subiecţi umani. Modul şi schema de administrare trebuie sã reflecte cu stricteţe dozarea clinicã planificatã. Pentru cazurile în care dozarea unicã poate determina funcţionalitatea prelungitã a secvenţei de acid nucleic la om, trebuie avute în vedere studii de toxicitate la doze repetate. Durata acestor studii poate fi mai lungã decât cea a studiilor standard de toxicitate, în funcţie de persistenţa medicamentului pentru terapie genicã şi de potenţialele riscuri anticipate. De asemenea, trebuie prezentatã o justificare a duratei.
d) Trebuie studiatã genotoxicitatea. Cu toate acestea, studiile standard de genotoxicitate se efectueazã numai atunci când sunt necesare pentru testarea unei anumite impuritãţi sau a unei anumite componente a sistemului de administrare.
e) Trebuie studiatã carcinogenitatea. Nu sunt necesare studii standard de carcinogenitate efectuate pe rozãtoare pe toatã durata acestora de viaţã. Totuşi, în funcţie de tipul de medicament, se evalueazã potenţialul tumorigen pe modele in vivo/in vitro relevante.
f) Toxicitatea reproductivã şi de dezvoltare: se furnizeazã studii privind efectele asupra fertilitãţii şi asupra funcţiei generale de reproducere. Se prezintã studii de toxicitate embriofetalã şi perinatalã şi studii privind transmiterea liniei de germeni, cu excepţia cazurilor în care în cerere se prezintã o justificare corespunzãtoare, pe baza tipului de medicament în cauzã.
g) Studii suplimentare de toxicitate
- Studii de integrare: se prezintã studii de integrare pentru orice medicament utilizat în terapie genicã, cu excepţia situaţiei în care lipsa acestor studii este justificatã ştiinţific, de exemplu, pentru cã secvenţele de acid nucleic nu pãtrund în nucleul celulei. Pentru medicamentele utilizate în terapia genicã considerate a fi incapabile de integrare se realizeazã studii de integrare dacã informaţiile privind biodistribuţia indicã un risc de transmitere a liniei de germeni.
- Imunogenitate şi imunotoxicitate: se studiazã potenţialele efecte imunogene şi imunotoxice.
4.3. Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie celularã somaticã şi produsele obţinute prin inginerie tisularã
4.3.1. Farmacologie
a) Studiile farmacologice primare trebuie sã fie adecvate pentru a demonstra dovada conceptului. Trebuie studiatã interacţiunea produselor pe bazã de celule cu ţesutul înconjurãtor.
b) Trebuie sã se determine cantitatea de produs necesarã pentru atingerea efectului dorit/dozei eficace şi, în funcţie de tipul de produs, frecvenţa de administrare.
c) Trebuie avute în vedere studii farmacologice secundare pentru a se evalua efectele fiziologice potenţiale care nu sunt asociate cu efectul terapeutic dorit al medicamentului pentru terapie celularã somaticã, al produsului obţinut prin inginerie tisularã sau al substanţelor suplimentare, deoarece ar putea fi secretate molecule biologic active, pe lângã proteina (proteinele) de interes, sau proteina (proteinele) de interes ar putea avea situri-ţintã nedorite.
4.3.2. Farmacocineticã
a) Nu sunt necesare studii farmacocinetice convenţionale pentru investigarea absorbţiei, distribuţiei, metabolizãrii şi excreţiei. Cu toate acestea, trebuie investigaţi parametri precum viabilitatea, longevitatea, distribuţia, creşterea, diferenţierea şi migrarea, cu excepţia cazurilor în care se prezintã în cerere o justificare corespunzãtoare, pe baza tipului de produs în cauzã.
b) Pentru medicamentele utilizate în terapia celularã somaticã şi produsele obţinute prin inginerie tisularã care produc în mod sistematic biomolecule active trebuie sã se studieze distribuţia, durata şi volumul de expresie al acestor molecule.
4.3.3. Toxicologie
a) Trebuie evaluatã toxicitatea produsului finit. Trebuie avute în vedere teste individuale ale substanţei/substanţelor active, excipienţilor, substanţelor suplimentare şi ale oricãror impuritãţi asociate procesului.
b) Durata observaţiilor poate fi mai mare decât la studiile de toxicitate standard, luându-se în considerare durata de viaţã anticipatã a medicamentului şi profilul sãu farmacodinamic şi farmacocinetic. Trebuie furnizatã o justificare a duratei.
c) Nu sunt necesare studii de carcinogenitate şi genotoxicitate convenţionale, cu excepţia celor referitoare la potenţialul tumorigen al produsului.
d) Trebuie studiate potenţialele efecte imunogene şi imunotoxice.
e) În cazul produselor pe bazã de celule care conţin celule animale, trebuie tratate aspectele specifice de siguranţã asociate, cum ar fi transmiterea la om a agenţilor patogeni xenogeni.
5. CERINŢE SPECIFICE PRIVIND MODULUL 5
5.1. Cerinţe specifice privind toate medicamentele pentru terapii avansate 5
5.1.1. Cerinţele specifice din aceastã secţiune reprezintã cerinţe suplimentare celor prevãzute în modulul 5 din partea I.
5.1.2. În situaţia în care aplicarea clinicã a medicamentelor pentru terapii avansate impune o terapie concomitentã specificã şi presupune proceduri chirurgicale, trebuie investigatã şi descrisã procedura terapeuticã în ansamblu. Trebuie furnizate informaţii cu privire la standardizarea şi optimizarea acestor proceduri în timpul dezvoltãrii clinice. În cazul în care dispozitivele medicale utilizate în timpul procedurilor chirurgicale pentru aplicarea, implantarea sau administrarea medicamentului pentru terapii avansate pot avea un impact asupra eficacitãţii sau siguranţei produsului pentru terapii avansate, trebuie furnizate informaţii cu privire la dispozitivele respective. Trebuie definitã expertiza specificã necesarã pentru realizarea activitãţilor de aplicare, implantare, administrare sau urmãrire. Ori de câte ori este necesar, se furnizeazã planul de formare a profesioniştilor din domeniul sãnãtãţii în ceea ce priveşte procedurile de utilizare, aplicare, implantare sau administrare a acestor produse.
5.1.3. Având în vedere cã, datoritã naturii medicamentelor pentru terapii avansate, procesul de fabricaţie a acestora se poate modifica pe parcursul dezvoltãrii clinice, pot fi necesare studii suplimentare pentru demonstrarea comparabilitãţii.
5.1.4. În timpul dezvoltãrii clinice trebuie abordate riscurile care apar din cauza potenţialilor agenţi infecţioşi sau a utilizãrii de materiale derivate din surse animale, precum şi mãsurile luate pentru a reduce aceste riscuri.
5.1.5. Selectarea dozei şi graficul de administrare trebuie definite prin studii de determinare a dozei.
5.1.6. Eficacitatea indicaţiilor propuse trebuie justificatã prin rezultate relevante ale studiilor clinice care utilizeazã criterii de evaluare clinic semnificative pentru destinaţia de utilizare. În anumite condiţii clinice, pot fi necesare dovezi ale eficacitãţii pe termen lung. Trebuie prezentatã strategia de evaluare a eficacitãţii pe termen lung.
5.1.7. În planul de management al riscurilor se include o strategie pentru urmãrirea pe termen lung a siguranţei şi eficacitãţii.
5.1.8. În cazul medicamentelor combinate pentru terapii avansate, studiile de siguranţã şi eficacitate trebuie concepute pentru medicamentul combinat în ansamblul sãu şi efectuate tot pe întregul ansamblu.
5.2. Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie genicã
5.2.1. Studii farmacocinetice la om
Studiile farmacocinetice la om trebuie sã includã urmãtoarele aspecte:
a) studii de excreţie, pentru a investiga excreţia medicamentelor pentru terapie genicã;
b) studii de biodistribuţie;
c) studii farmacocinetice ale medicamentului şi fracţiunilor de expresie a genelor (de exemplu, proteine exprimate sau semnãturi genomice).
5.2.2. Studii farmacodinamice la om
Studiile farmacodinamice la om trebuie sã vizeze expresia şi funcţionarea secvenţei de acid nucleic dupã administrarea medicamentului pentru terapie genicã.
5.2.3. Studii de siguranţã
Studiile de siguranţã trebuie sã abordeze urmãtoarele aspecte:
a) apariţia vectorului cu competenţã de replicare;
b) apariţia de noi tulpini;
c) rearanjarea secvenţelor genomice existente;
d) proliferarea neoplasticã determinatã de mutagenitatea inserţionalã.
5.3. Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie celularã somaticã
5.3.1. Medicamente pentru terapie celularã somaticã al cãror mod de acţiune se bazeazã pe producerea uneia sau a mai multor biomolecule active definite
Pentru medicamentele utilizate în terapia celularã somaticã al cãror mod de acţiune se bazeazã pe producerea unei sau mai multor biomolecule active definite, trebuie abordat profilul farmacocinetic (în special, distribuţia, durata şi volumul de expresie) al acestor molecule, dacã este realizabil.
5.3.2. Biodistribuţia, persistenţa şi grefarea pe termen lung a componentelor medicamentelor pentru terapie celularã somaticã
Pe parcursul dezvoltãrii clinice trebuie urmãrite biodistribuţia, persistenţa şi grefarea pe termen lung a componentelor medicamentelor pentru terapie celularã somaticã.
5.3.3. Studii de siguranţã
Studiile de siguranţã trebuie sã abordeze urmãtoarele aspecte:
a) distribuţia şi grefarea dupã administrare;
b) grefarea ectopicã;
c) transformarea oncogenã şi fidelitatea liniei de celule/ţesuturi.
5.4. Cerinţe specifice privind produsele obţinute prin inginerie tisularã
5.4.1. Studii farmacocinetice
În cazul în care studiile farmacocinetice convenţionale nu sunt relevante pentru produsele obţinute prin inginerie tisularã, trebuie urmãrite biodistribuţia, persistenţa şi degradarea componentelor produsului obţinut prin inginerie tisularã în timpul dezvoltãrii clinice.
5.4.2. Studii farmacodinamice
Trebuie concepute studii farmacodinamice care trebuie adaptate la specificul produselor obţinute prin inginerie tisularã. Trebuie prezentate dovezile de confirmare a conceptului şi cinetica produsului pentru obţinerea regenerãrii, reparãrii sau înlocuirii vizate. Trebuie avuţi în vedere markerii farmacodinamici adecvaţi asociaţi funcţiei/funcţiilor şi structurii vizate.
5.4.3. Studii de siguranţã
Se aplicã secţiunea 5.3.3.
--------
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
