Având în vedere: - art. 4 din Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, - Referatul de aprobare al Ministerului Sănătăţii nr. E.N. 7.940/2013 şi al Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. MS/SM 3.364 din 7 august 2013, în temeiul dispoziţiilor art. 281 alin. (2) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, ale art. 17 alin. (5) din Statutul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr. 972/2006, cu modificările şi completările ulterioare, şi ale art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, ministrul sănătăţii şi preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate emit următorul ordin: ART. I Anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 531 şi 531 bis din 15 iulie 2008, cu modificările şi completările ulterioare, se modifică şi se completează astfel: 1. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 5 cod (A005E) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 1. 2. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (A014E) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 2; 3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16 cod (A021E) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 3; 4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 4; 5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 29 cod (B016I) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 5; 6. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 37 cod (B009I) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 6; 7. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 42 cod (C003I) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 7; 8. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 43 cod (C004I) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 8; 9. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 49 cod (G001C) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 9; 10. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 62 cod (H005E) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 10; 11. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (H006C) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 11; 12. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 84 cod (L008C) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 12; 13. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 100 cod (L034K) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 13; 14. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 121 cod (N001F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 14; 15. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 123 cod (N003F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 15; 16. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 124 cod (N004F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 16; 17. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 125 cod (N005F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 17; 18. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 126 cod (N006F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 18; 19. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 127 cod (N007F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 19; 20. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 129 cod (N009F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 20; 21. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 130 cod (N010F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 21; 22. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 131 cod (N011F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 22; 23. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 132 cod (N012F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 23; 24. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 133 cod (N013F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 24; 25. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 134 cod (N014F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 25; 26. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 135 cod (N015F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 26; 27. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 136 cod (N016F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 27; 28. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 137 cod (N017F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 28; 29. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 138 cod (N018F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 29; 30. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 139 cod (N019F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 30; 31. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 140 cod (N020G) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 31; 32. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 141 cod (N021G) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 32; 33. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 142 cod (N022G) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 33; 34. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 145 cod (N026F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 34; 35. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 154 cod (R001E) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 35; 36. După poziţia 154 se introduce o nouă poziţie, poziţia nr. 155 cod (H006E), conform anexei nr. 36; 37. După poziţia 155 se introduce o nouă poziţie, poziţia nr. 156 cod (L001C), conform anexei nr. 37; 38. După poziţia 156 se introduce o nouă poziţie, poziţia nr. 157 cod (L002C), conform anexei nr. 38; 39. După poziţia 157 se introduce o nouă poziţie, poziţia nr. 158 cod (L005C), conform anexei nr. 39; 40. După poziţia 158 se introduce o nouă poziţie, poziţia nr. 159 cod (L006C), conform anexei nr. 40; 41. După poziţia 159 se introduce o nouă poziţie, poziţia nr. 160 cod (D002L), conform anexei nr. 41; 42. După poziţia 160 se introduce o nouă poziţie, poziţia nr. 161 cod (N0020F), conform anexei nr. 42; 43. După poziţia 161 se introduce o nouă poziţie, poziţia nr. 162 cod (N0021F), conform anexei nr. 43; 44. După poziţia 162 se introduce o nouă poziţie, poziţia nr. 163 cod (N0026G), conform anexei nr. 44; 45. După poziţia 163 se introduce o nouă poziţie, poziţia nr. 164 cod (L039C), conform anexei nr. 45; 46. După poziţia 164 se introduce o nouă poziţie, poziţia nr. 165 cod (L040C), conform anexei nr. 46; 47. După poziţia 165 se introduce o nouă poziţie, poziţia nr. 166 cod (L047E), conform anexei nr. 47. ART. II Direcţiile de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, Casa Naţională de Asigurări de Sănătate, direcţiile de sănătate publică, casele de asigurări de sănătate şi furnizorii de servicii medicale vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin. ART. III Anexele nr. 1-47*) fac parte integrantă din prezentul ordin.------- *) Anexele nr. 1-47 se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 525 bis, care se poate achiziţiona de la Centrul pentru relaţii cu publicul al Regiei Autonome "Monitorul Oficial", Bucureşti, şos. Panduri nr. 1. ART. IV Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I. p. Ministrul sănătăţii, Raed Arafat, secretar de stat p. Preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, Leana Stoea ANEXA 1 DCI PARICALCITOLUM I. Indicaţii 1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min) ca terapie de linia a treia a hiperparatiroidismului sever, în cazuri selecţionate: cu iPTH crescut peste limita corespunzătoare stadiului bolii [> 70 pg/mL, BCR3; > 110 pg/mL, BCR4; > 190 pg/mL, BCR 5] după corectarea carenţei/deficienţei de vitamină D [25(OH)D serică > 30 ng/mL], dacă administrarea calcitriolum/alfacalcidolum a produs hipercalcemie şi/sau hiperfosfatemie repetate, chiar în condiţiile reducerii corespunzătoare a dozelor, la bolnavi care au fosfatemie (≤ 4,6 mg/dL) şi calcemie normale (≤ 10,5 mg/dL), spontan sau după intervenţie terapeutică. 2. BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia a doua a hiperparatiroidismului sever, în cazuri selecţionate: iPTH seric persistent > 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) şi episoade repetate de hipercalcemie (calcemie totală corectată > 10,2 mg/dL), hiperfosfatemie (> 5,5 mg/dL) şi/sau produs fosfo-calcic crescut (> 55 mgý/dLý) sub tratament corect condus cu calcidolum/alfacalcidolum, chiar după reducerea concentraţiei calciului în dializant şi optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (dietă, adecvarea dializei, chelatori intestinali), în absenţa intoxicaţiei cu aluminiu (aluminemie < 20 æg/L sau între 20-60 æg/L, dacă testul la desferioxamină este negativ). II. Tratament Ţinta tratamentului Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus) şi a valorilor calciului şi fosfaţilor serici (vezi mai sus). Doze Doza de iniţiere: 1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min): a. iPTH > 500 pg/mL: 2 æg/zi sau 4 æg x 3/săptămână; b. iPTH ≤ 500 pg/mL: 1 æg/zi sau 2 æg x 3/săptămână. 2. BCR stadiul 5 hemodializă, pe cale intravenoasă (bolus, la şedinţa de hemodializă): 2. a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1 æg/kg x 3/săptămână, sau b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/80 sau iPTH/120 (doza în æg) x 3 pe săptămână. Doza iPTH/120 este preferabilă, mai ales la bolnavii cu valori mult crescute ale parathormonului (> 500 pg/mL sau > 8 x limita superioară a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul apariţiei hipercalcemiei şi hiperfosfatemiei; 3. BCR stadiul 5 dializă peritoneală, pe cale orală: a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1 æg/kg x 3/săptămână, sau b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/105 (doza în æg) x 3/săptămână. Ajustarea dozei: 1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min), la 2-4 săptămâni interval în faza de iniţiere a terapiei şi, apoi, trimestrial în funcţie de iPTH seric: a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză; b. dacă scade cu < 30% - se creşte doza cu 1 æg; c. dacă scade cu > 60% - se reduce doza cu 1 æg; d. dacă scade sub 40-70 pg/mL (sub 0,5-1 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe temporar administrarea paricalcitolum şi se repetă dozarea iPTH peste 4 săptămâni. Paricalcitolum poate fi reluat în doză redusă cu 30% dacă iPTH creşte din nou. La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creşterea frecvenţei între administrări (aceeaşi doză la două zile interval). 2. BCR stadiul 5 dializă, în funcţie de nivelul iPTH seric: 2. a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză; b. dacă scade cu < 30% - se creşte doza cu 0,04 æg/kg la fiecare administrare; dacă scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,04 æg/kg la fiecare administrare; dacă scade sub 200 pg/mL (sub 3-4 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea paricalcitol. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste 300 pg/mL, terapia cu paricalcitol va fi reluată în doză redusă cu 50%. Întreruperea administrării Este recomandată când: 1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min): a. iPTH seric sub 40-70 pg/mL (sub 0,5-1 x limita superioară a valorii normale a laboratorului); b. calcemie totală corectată > 10,5 mg/dL (>2,62 mmol/L) sau calciu ionic seric >5,4 mg/dL; c. fosfatemie > 4,6 mg/dL (> 1,5 mmol/L); d. produs fosfo-calcic > 55 mgý/dLý; e. atingerea obiectivului terapeutic definită drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus). 2. BCR stadiul 5 dializă: a. iPTH seric sub 200 pg/mL (sub 3-3,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului); b. calcemie totală corectată > 10,2 mg/dL sau calciu ionic seric > 5,4 mg/dL; c. fosfatemie > 5,5 mg/dL asociată cu calciu ionic seric > 5,4 mg/dL; d. produs fosfo-calcic > 55 mgý/dLý; e. aluminemie > 60 æg/L; f. absenţa răspunsului terapeutic definită prin: i. persistenţa iPTH peste 500-800 pg/mL (peste 8-12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de paricalcitol şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate; ii. apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului sever (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice). III. Monitorizare 1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG< 60 mL/min): 1. a. calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, trimestrial; b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial; c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial; 2. BCR stadiul 5: a. calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, trimestrial; b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial; c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial; d. aluminemie - semestrial. IV. Prescriptori Medici din specialitatea nefrologie. Nu poate fi eliberat prin farmacii cu circuit deschis bolnavilor dializaţi. ANEXA 2 DCI AGALSIDASUM BETA I. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ 1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt: - Renale: proteinurie, disfuncţii tubulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5); - Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă; - Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice; - Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce; - ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij - Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă; - Cutanate: angiokeratoame; - Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vascula retininene; - Osoase: osteopenie, osteoporoză. 2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry: - subiecţi de sex masculin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasma şi leucocite. - subiecţi de sex feminin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite şi/sau mutaţie la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A. Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul de substitutie enzimatică pacienţii cu diagnostic cert de boală Fabry. 3. Indicaţiile terapiei de substitutie enzimatică în boala Fabry: - bărbaţi (> 16 ani): după confirmarea diagnosticului de boală Fabry; - băieţi: în prezenţa de manifestări semnificative*) sau la asimptomatici, după vârsta de 10-13 ani;----------- *) manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convenţional, proteinurie persistentă peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN. - subiecţi de sex feminin (toate vârstele): monitorizare; se instituie terapia în prezenţa de manifestări semnificative*) sau dacă este documentată progresia afectărilor de organ.----------- *) manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convenţional, proteinurie persistentă peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN. 4. Obiectivele terapiei de substituţie enzimatică: ameliorarea simptomatologiei şi prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry. II. STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT PRIN SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ LA PACIENŢII CU BOALĂ FABRY Tratamentul se face cu medicamentul agalsidasum beta care se administrază în perfuzie intravenoasă lentă la fiecare 2 săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 1 mg/Kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu trebuie să depăşească 15 mg agalsidasum beta/oră. Durata tratamentului de substituţie enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii. III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ 1. Lipsa de complianţă la tratament sau la evaluarea periodică 2. Reacţii adverse severe la medicament D. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ
┌──────────────────────┬────────────────────────────────────────┬──────────────────────────────────────┐
│Evaluare │Obiective, criterii şi mijloace │Periodicitatea evaluării, │
│ │ │Recomandări │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Generală │Date demografice │iniţial │
│ │Activitatea enzimatică │iniţial │
│ │Genotip │iniţial │
│ │Anamneza şi ex. clinic obiectiv │ │
│ │(greutate, înălţime) │iniţial, la fiecare 6 luni*) │
│ │Pedigree-ul clinic │iniţial, actualizat la fiecare 6 luni │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Renală │Creatinină, uree serică │Iniţial, la fiecare 6 luni* │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│ │Proteinurie/ 24 ore sau raport │ │
│ │proteinurie/creatininurie din probă │ │
│ │random │Iniţial, la fiecare 6 luni* │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│ │Rata filtrarii glomerulare │ │
│ │(cl.creatininic) │Iniţial, la fiecare 6 luni* │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│ │Dializă, transplant (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni* │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Cardiovasculară │Tensiunea arterială │Iniţial, la fiecare 6 luni* │
│ │ECG, echocardiografie │Iniţial, la fiecare 24 luni la │
│ │ │pacienţi ≤ 35 ani, la fiecare 12 luni │
│ │ │la pacienţi > 35 ani* │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│ │Monotorizare Holter, coronarografie │Suspiciune aritmii, respectiv, angor │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│ │Aritmii (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni* │
│ │Angor (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni* │
│ │Infarct miocardic (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni* │
│ │Insuficienţă cardiacă congestivă (da/nu)│Iniţial, la fiecare 6 luni* │
│ │Investigaţii/intervenţii cardiace │ │
│ │semnificative (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni* │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Neurologică │Perspiraţie (normală, hipohidroză, │ │
│ │anhidroză) │Iniţial, la fiecare 6 luni │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│ │Toleranţa la căldură/ frig │Iniţial, la fiecare 6 luni │
│ │Durere cronică/acută (da/nu), tratament │Iniţial, la fiecare 6 luni │
│ │Depresie (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│ │Accident vascular cerebral ischemic │ │
│ │(da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni* │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│ │Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu)│Iniţial, la fiecare 6 luni* │
│ │Examinare imagistică cerebrală RMN │ │
│ │(da/nu) │Iniţial, la fiecare 24- 36 luni* │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│ORL │Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni │
│ │Audiograma │Iniţial, la fiecare 24- 36 luni* │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Gastroenterologică │Dureri abdominale, diaree (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Dermatologică │Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie) │Iniţial, la fiecare 6 luni │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Respiratorie │Tuse, sindrom de obstrucţie bronşică │ │
│ │(da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│ │Fumat (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│ │Spirometrie │iniţial, anual dacă este anormală, │
│ │ │dacă este normală la fiecare 24-36 │
│ │ │luni │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Oftalmologică │Acuitate vizuală, oftalmoscopie, │iniţial, anual dacă există tortuozi- │
│ │ex. biomicroscopic │tăţi ale vaselor retiniene │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Alte teste de │ │ │
│laborator │Profil lipidic │iniţial, anual │
│ ├────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│ │Profil trombofilie (proteina C, proteina│ │
│ │S, antitrombina III, etc.) │iniţial, dacă este accesibil │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Teste de laborator │GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici │Iniţial pentru GL-3 plasmatic, la 6 │
│specializate │anti-agalsidasum beta │luni de la iniţierea tratamentului │
│ │ │pentru ambele, dacă sunt accesibile │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Durere/calitatea │Chestionar "Inventar sumar al durerii" │Iniţial, la fiecare 6 luni* │
│vieţii │Chestionar de sănătate mos-36 (SF- 36) │Iniţial, la fiecare 6 luni* │
│ │Chestionar PedsQL (copii) │Iniţial, la fiecare 6 luni* │
├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Efecte adverse ale │ │ │
│terapiei │ │Monitorizare continuă │
└──────────────────────┴────────────────────────────────────────┴──────────────────────────────────────┘
Notă *) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare IV. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ FABRY CE NU BENEFICIAZĂ DE TRATAMENT DE SUBSTITUTIE ENZIMATICĂ se face conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul D, dar cu periodicitate anuală. V. MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE ŞI PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE MANIFESTĂRI ALE BOLII FABRY
┌────────────────────┬──────────────────────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Domeniu de patologie│Manifestări │Tratament adjuvant şi profilactic │
├────────────────────┼──────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Renală │Proteinurie │Inhibitori ai ECA sau blocanţi ai receptoprilor de angiotensină; │
│ │Uremie │Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus); │
├────────────────────┼──────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Cardiovasculară │Hipertensiune arterială │Inhibitori ai ECA, blocanţi ai canalelor de calciu pentru combaterea │
│ │ │disfuncţiei endoteliale şi a vasospasmului; │
│ │ │Statine; │
│ │Hiperlipidemie │ │
│ │ │Cardiostimulare permanentă; │
│ │Bloc A-V de grad înalt, │ │
│ │bradicardie sau │ │
│ │tahiaritmii severe │PTCA sau by-pass aortocoronarian; │
│ │Stenoze coronariene │ │
│ │semnificative │Transplant cardiac; │
│ │Insuficienţă cardiacă │ │
│ │severă │ │
├────────────────────┼──────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Neurologică │Crize dureroase şi │Evitarea efortului fizic, a circumstanţelor care provocă crizele; │
│ │acroparestezii │fenitoin, carbamazepin, gabapentin; │
│ │Profilaxia accidentelor │Aspirină 80 mg/zi la bărbaţi > 30 ani şi femei > 35 ani; │
│ │vasculocerebrale │Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident │
│ │ │vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. │
│ │ │Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat. │
│ │ │Ex.psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei; │
│ │Depresie, anxietate, abuz │ │
│ │de medicamente │ │
├────────────────────┼──────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ORL │Vertij │Trimetobenzamidă, proclorperazină; │
│ │Hipoacuzie │Protezare auditivă; │
│ │Surditate │Implant cohlear; │
├────────────────────┼──────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Dermatologică │Angiokeratoame │Terapie cu laser; │
├────────────────────┼──────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Respiratorie │ │Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare; │
├────────────────────┼──────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Gastrointestinală │Stază gastrică │Mese mici, fracţionate; metoclopramid │
└────────────────────┴──────────────────────────┴───────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
VI. PRESCRIPTORI Medicii din specialităţile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, pediatrie, neurologie. ANEXA 3 ACIDUM TIOCTICUM Protocolul de la poziţia 16, cod (A021E) se completează cu: PRESCRIPTORI Iniţierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice; continuarea terapiei se poate face de către medicii de familie pe baza scrisorii medicale, pe o durată de maxim 3 luni. ANEXA 4 PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT Protocolul de la poziţia 27, cod (AE01E) se completează cu următoarele: PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU MILGAMMA N Se adaugă: VI. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii în specialitatea diabet zaharat nutriţie şi boli metabolice; continuarea se face de către medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală, pe o durată de maxim 3 luni. PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU THIOGAMMA Se adaugă: VI. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii în specialitatea diabet zaharat nutriţie şi boli metabolice; continuarea se poate face de către medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală, pe o durată de maxim 3 luni. ANEXA 5 DCI CLOPIDOGRELUM I. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): Pacienţi cu vârsta > 18 ani, cu una din următoarele condiţii patologice: - Pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST; - Pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q); - Pacienţi care fac o recidivă de AVC ischemic sau AIT, fiind deja sub tratament cu aspirină; - Pacienţii care au avut un accident vascular cerebral ischemic (infarct cerebral, atac ischemic tranzitoriu) - asociat sau nu cu acid acetil-salicilic (în funcţie de subtipul de accident vascular cerebral); - Pacienţi cu AVC ischemic/AIT în antecedente care au avut şi un sindrom coronarian acut în ultimul an; - Pacienţi cu AVC ischemic/AIT care concomitent au cel puţin şi boala coronariană documentată clinic şi/sau boala arterială periferică documentată clinic - situaţie în care tratamentul cu Clopidogrel este indicat de prima intenţie, indiferent dacă pacientul era sau nu sub tratament cu aspirină; - Pacienţi cu proceduri intervenţionale percutane cu angioplastie cu sau fără implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian, în arterele periferice sau cervico-cerebrale). Menţiune: la pacienţii la care s-a făcut o intervenţie de revascularizare pentru AVC ischemic/AIT: - în cazul endarterectomiei - după prima lună de la procedură, neasociat cu aspirina (conform 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/ SVM/SVS Guidelines on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease, nivel de evidenţă B, clasa de recomandare*1); - în cazul angioplastiei percutane cu implantare de stent pe arterele cervico-cerebrale (carotidă internă, subclavie, vertebrală) - pentru un minimum de 30 de zile, se va face o terapie antiagregantă plachetară dublă cu aspirină şi clopidogrel (nivel de evidenta C, clasa de recomandare*1) - Pacienţii cu alergie/intoleranţă la aspirină II. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg zilnic, în priză unică, cu sau fără alimente. La pacienţii cu sindrom coronarian acut: - Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q simplu), tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare astfel: > în cazul tratamentului conservator 300 mg > în cazul tratamentului interventional (angioplastie coronariană cu sau fără stent) iniţial 600 mg urmată de doza de 150 mg/zi, în primele 7 zile - numai la pacienţii cu risc hemoragic scăzut, după care continuat cu doza de clopidogrel de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg/zi) timp de minim 12 luni, apoi pe termen îndelungat cu ASS 75- 100 mg/zi în terapie unică; - Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: > în cazul tratamentului conservator fără strategie de reperfuzie clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg/zi timp de minim 12 luni. > în cazul opţiunii pentru tratamentul fibrinolitic pentru început se administrează clopidogrel sub formă de doză de încărcare 300 mg (la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani) în asociere cu AAS şi trombolitice; > iar în cazul tratamentului endovascular prin angioplastie percutană se începe cu o doza de încărcare de 600 mg în asociere cu AAS 150-300 mg urmată de doza de 150 mg/zi în primele 7 zile (doar la pacienţii cu risc hemoragic scăzut) şi continuată cu doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni după care se continuă tratamentul pe termen îndelungat cu aspirina 75-100 mg/zi în terapie unică; - În angina pectorală stabilă dacă se face tratament endovascular cu angioplastie cu sau fără implantare de stent: o primă doză de încărcare 600 mg de clopidogrel în asociere cu AAS 150-300 mg urmată de doza de 150 mg/zi în primele 7 zile (numai la pacienţii cu risc hemoragic scăzut) şi continuată cu doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni după care se continuă pe termen îndelungat cu aspirina 75-100 mg/zi în terapie unică; La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doza de încărcare. La pacienţii care au avut un accident vascular cerebral ischemic La pacienţii care au avut un accident vascular cerebral ischemic cu risc vascular înalt sau cu recurenţe vasculare cerebrale ischemice, fiind deja trataţi cu acid acetil-salicilic, sau cu intoleranţă la aspirină, Clopidogrelum va fi prescris în doză unică zilnică de 75 mg pe termen îndelungat, de regulă asociat cu alt antiagregant plachetar. În situaţia în care aceşti pacienţi au comorbidităţi care impun asocierea de aspirină (boală coronariană cu această indicaţie) sau au stenoze de artere carotide/artere vertebrale sau subclavie cu sau fără indicaţie de revascularizare intervenţională, se poate prescrie combinaţia între Clopidogrelum 75 mg şi acid acetil-salicilic 75-100 mg/zi. Pacienţii cu stenoze semnificative hemodinamic de artere cervico-cerebrale trebuie să primeasca asociere de acid acetilsalicilic şi clopidogrel 75 mg/zi şi imediat înainte de angioplastie sau de endarterectomie. La pacienţii la care s-a făcut o intervenţie de revascularizare de tip endarterectomie, după prima lună, clopidogrelul se prescrie în doza de 75 mg. La pacienţii la care s-a facut o intervenţie de revascularizare de tip angioplastie percutană pe arterele cervico-cerebrale, se prescrie dubla terapie antiplachetară cu aspirină (81-325 mg zilnic) şi clopidogrel (75 mg zilnic), minim 4 săptamani. III. Monitorizarea tratamentului Tratamentul cu clopidogrel nu necesită monitorizare. IV. Criterii de excludere din tratament - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului. - Insuficienţă hepatică severă. - Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană. - Alăptare. V. Prescriptori Medicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist (cardiologie, medicină internă, neurologie), ulterior prescrierea va putea fi continuată pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie. ANEXA 6 DCI DIOSMINUM I. CRITERII DE ELIGIBILITATE ● insuficienţa venoasă cronică în stadiul CEAP C0s, C1, C2, C3, C4, C5, C6 ● boala hemoroidală II. Tratament A) Insuficienţa Venoasă Cronică în funcţie de stadiul bolii, după următorul protocol: 1. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C0s Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienţi fără semne palpabile sau vizibile de Insuficienţă Venoasă Cronică dar cu simptome caracteristice: durere, senzaţie de picior greu, senzaţie de picior umflat, crampe musculare, prurit, iritaţi cutanate şi oricare alte simptome atribuabile Insuficienţa Venoasă Cronică. Modalităţi terapeutice: - schimbarea stilului de viaţă; - tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; - contenţie elastică în funcţie de fiecare caz în parte. 2. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C1 Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienţi cu telangiectazii (venule intradermice confluate şi dilatate cu diametrul mai mic de 1 mm) sau vene reticulare (vene subdermice dilatate, cu diametrul între 1 şi 3 mm, tortuoase). Modalităţi terapeutice: - schimbarea stilului de viaţă; - tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; - contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte; - scleroterapie. 3. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C2 Descrierea pacienţilor conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienţi cu vene varicoase - dilataţii venoase subcutanate mai mari de 3 mm diametru în ortostatism. Acestea pot să implice vena safenă, venele tributare safenei sau venele non-safeniene. Au cel mai frecvent un aspect tortuos. Modalităţi terapeutice: - schimbarea stilului de viaţă; - tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; - contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte; - scleroterapie; - tratament chirurgical*).---------- *) Tehnica va fi selectată în funcţie de fiecare caz în parte şi în funcţie de dotarea şi experienţa centrului medical 4. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C3 Descrierea pacientului în conformitate cu clasificarea CEAP revizuită: sunt pacienţi cu edeme - definite ca şi creşterea perceptibilă a volumului de fluide la nivelul pielii şi ţesutului celular subcutanat, evidenţiabil clinic prin semnul godeului. De cele mai multe ori edemul apare în regiunea gleznei dar se poate extinde la picior şi ulterior la nivelul întregului membru inferior. Modalităţi terapeutice: - schimbarea stilului de viaţă; - tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; - contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte. 5. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C4 Descrierea pacientului conform clasificării CEAP revizuite: C4a - pacienţi care prezintă: - pigmentaţia - colorarea brun închis a pielii datorită extravazării hematiilor. Apare cel mai frecvent în regiunea gleznei dar se poate extinde către picior, gambă şi ulterior coapsă. - Eczema: dermatită eritematoasă care se poate extinde la nivelul întregului membru inferior. De cele mai multe ori este localozată în apropierea varicelor dar poate apare oriunde la nivelul membrului inferior. Este cel mai frecvent consecinţa Insuficienţei Venoase Cronice, dar poate să fie şi secundară tratamentelor locale aplicate. C4b - pacienţi care prezintă: - Lipodermatoscleroză: fibroză postinflamatorie cronică localizată a pielii şi ţesutului celular subcutanat, asociată în unele cazuri cu contractură a tendonului Ahilean. Uneori este precedată de edem inflamator difuz, dureros. În acest stadiu pretează la diagnostic diferenţial cu limfangita, erizipelul sau celulita. Este un semn al Insuficienţei Venoase Cronice foarte avansate. - Atrofia albă: zone circumscrise de tegument atrofic, uneori cu evoluţie circumferenţială, înconjurate de capilare dilatate şi uneori de hiperpigmentare. Modalităţi terapeutice: - schimbarea stilului de viaţă; - tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; - contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte. 6. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C5, 6 Definirea tipului de pacient conform cu clasificarea CEAP revizuită: C5 - ulcer venos vindecat C6 - ulcer venos activ - leziune ce afectează tegumentul în totalitate, cu lipsă de substanţă care nu se vindecă spontan. Apare cel mai frecvent la nivelul gleznei. Modalităţi terapeutice: - schimbarea stilului de viaţă; - tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; - contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte; - tratament topic local*);----------- *) Tratamentul topic local va fi ales în concordanţă cu fiecare caz în parte - tratament antibiotic sistemic**).----------- **) Tratamentul antibiotic local este de evitat datorită riscului de selectare a unei flore bacteriene rezistente sau plurirezistente la antibiotice. Se recomandă administrarea de antibiotice sistemice în prezenţa unor dovezi bacterilogice de infecţie tisulară cu streptococ beta-hemolitic. B) Boala Hemoroidală 1. Atacul hemoroidal acut: Descrierea pacientului cu episod hemoroidal acut: pacient cu sau fără antecedente de boală hemoroidală dar care prezintă: durere, prolaps anal, proctită şi sângerare, uneori însoţite de prurit anal. Modalităţi terapeutice: - schimbarea stilului de viaţă; - tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 6 tablete zilnic x 4 zile, apoi 4 tablete x 3 zile urmate de tratament de 2 tablete pe zi - antialgice eventual tratament topic local - tratamentul anemiei în cazul în care pierderea de sânge a fost importantă 2. Boala Hemoroidală Cronică Descrierea pacientului: Pacient cu antecedente de episod hemoroidal dar care nu are în prezent simptome sau semne hemoroidale. Modalităţi terapeutice: - schimbarea stilului de viaţă şi a obiceiurilor alimentare; - tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic 3. Managementul gravidelor cu Episod Acut Hemoroidal Sarcina este un factor de risc pentru aparoiţia sau evoluţia Bolii Hemoroidale, mai ales din al doilea trimestru. Modalităţi terapeutice: - schimbarea stilului de viaţă şi a obiceiurilor alimentare; - tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic 4. Managementul pacienţilor cu BH la care s-a efectuat hemoroidectomie Pacientul cu Boală Hemoroidală la care s-a intervenit prin hemoroidectomie poate prezenta în unele cazuri sângerări şi dureri postoperatorii prelungite. Modalităţi terapeutice: - schimbarea stilului de viaţă şi a obiceiurilor alimentare; - tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic Prescriptori Prescrierea este efectuată de către medici specialişti cardiologi, internişti, dermatologi, chirurgi şi medicii de familie. ANEXA 7 DCI IVABRADINUM I. INDICAŢII Ivabradina, ca medicament bradicardizant pur fără alte efecte, este indicat în prezent în toate stările cu tahicardie sinusală simplă şi în angina pectorală de efort stabilă la pacienţi care au contraindicaţii sau reacţii adverse la terapia cu beta-blocante sau care răspund nesatisfăcător la această terapie. Protocoalele sunt identice în ambele situaţii. II. TRATAMENT Tratamentul se începe cu doza de 2 x 5 mg/zi şi în funcţie de efectul clinic şi cel asupra frecvenţei cardiace (care se recomandă a nu se scădea sub 50 bătăi/min.) doza se creşte la 2 x 7,5 mg/zi. Pacienţii hipertiroidieni pot primi de la început această doză. Ivabradina se poate asocia cu medicaţia beta-blocantă cu aceeaşi observaţie ca frecvenţa cardiacă să nu scadă sub 50 bătăi/min. III. PRESCRIPTORI Tratamentul este iniţiat de medici cardiologi/endocrinologi/medici specialişti de medicină internă şi poate fi continuat de medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală. ANEXA 8 DCI ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI I. INDICAŢIE ● Post-infarct miocardic cu fracţie de ejecţie < 50% pentru scăderea riscului de moarte subită ● În dislipidemiile cu hipertrigliceridemie tipul IV în monoterapie, tipul IIb/III în combinaţii cu statine când controlul trigliceridelor este insuficient. II. Stadializarea afecţiunii III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc) - nivel al trigliceridelor > 500 mg/dL IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Post-infarct Miocardic: 1 g/zi (o capsulă) În hipertrigliceridemii: 2 g/zi; în cazul în care răspunsul nu este adecvat se poate mări doza la 4 g/zi. V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Se recomandă ca agenţii de normalizare ai nivelului lipidelor să fie utilizaţi numai atunci când s-au realizat încercări rezonabile de a obţine rezultate satisfacătoare prin metode non-farmacologice. Dacă se decide pentru utilizarea acestor agenţi, pacientul trebuie informat că utilizarea acestor medicamente nu reduce importanţa dietei. Tratamentul cu acid omega-3-esteri etilici se întrerupe la pacienţii care nu prezintă răspuns adecvat după 2 luni de tratament. În cazul în care pacientul prezintă răspuns adecvat la tratament, se efectuează evaluarea anuală a oportunităţii continuării tratamentului prin monitorizarea regimului igieno-dietetic şi a profilului lipidic. VI. Criterii de excludere din tratament: - hipertrigliceridemie exogenă (hiperchilomicronemie de tip 1) - hipertrigliceridemia endogenă secundară (în special diabet necontrolat). VII. Prescriptori Tratamentul este iniţiat de medici în specialitatea cardiologie/medicină internă, diabet şi boli de nutriţie, nefrologie şi este continuat de către medicii de familie pe baza scrisorii medicale, în doza şi pe durata recomandată de medicul care iniţiază tratamentul. ANEXA 9 DCI CABERGOLINUM I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU CABERGOLINUM 1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu cabergolinum A. Pacienţi cu macroprolactinoame certificate prin următoarele două criterii: adenoame hipofizare cu diametrul maxim ≥ 1 cm la evaluarea CT sau RMN şi valori ale prolactinei serice ≥ 100 ng/ml (2120 mUI/ml). B. Pacienţi cu prolactinoame indiferent de dimensiuni rezistente la tratamentul cu bromocriptină - rezistenţa fiind definită ca lipsa normalizării valorilor prolactinei şi/sau lipsa scăderii diametrului tumoral maxim cu peste 30% sub tratament cu bromocriptină în doze de maxim 20 mg/zi, administrate timp de 6 luni. C. Pacienţi cu prolactinoame indiferent de dimensiuni care au dovedit intoleranţă (datorită reacţiilor adverse) la terapia cu bromocriptină. D. Paciente cu prolactinoame indiferent de dimensiuni care doresc o sarcină, până la obţinerea acesteia. E. Adenoamele cu secreţie mixtă de GH şi prolactină, dovedită prin imunohistochimie sau prin valori crescute ale prolactinei seric preoperator, dar care răspund pozitiv după 6 luni de terapie cu cabergolină în doze maxime de 4 mg/săptămână. F. Pacienţi cu acromegalie care nu răspund la dozele maxime de analogi de somatostatin, ca terapie adjuvantă la aceştia. 2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu cabergolină (evaluări nu mai vechi de 6 luni): A. Caracteristici clinice prolactinom (manifestări de hipogonadism, eventuale semne de compresie tumorală sau de insuficienţă hipofizară), certificate obligatoriu de următoarele două criterii: a. Valori ale prolactinei serice bazale ≥ 100 ng/ml sau valori ale prolactinei serice mai mari decât limita superioară a laboratorului dar mai mici de 100 ng/ml, cu excluderea altor cauze de hiperprolactinemie funcţională: - sarcina: anamneză, test de sarcină/dozarea hCG - medicamentoasă - prin anamneză completă; întreruperea administrării medicaţiei timp de 72 ore ar trebui să se asocieze cu normalizarea valorilor PRL - insuficienţa tiroidiană sau sindromul ovarelor polichistice (prin dozări hormonale specifice); - insuficienţa hepatică sau renală severe; - prezenţa macroprolactinei (dozare PRL după prealabila precipitare cu polietilenglicol); - sindromul de izolare hipofizară prin leziuni infiltrative, tumorale, postradioterapie, postchirurgie etc. b. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare (intraselară/cu expansiune extraselară), dimensiuni: diametre maxime - cranial, transversal. B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate). 3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu cabergolinum: - Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină - Dozări hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (sex masculin). - Ecografie utero-ovariană cu sondă endovaginală/transabdominală (în funcţie de caz) la femeile de vârstă fertilă pentru aprecierea statusului reproductiv. - În cazul macroprolactinoamelor: o GH bazal sau IGF1, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m., fT4, TSH o Ex. oftalmologic: ex. FO, câmp vizual II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă (având prioritate cei tineri) şi de: a) dimensiunile adenomului şi eventuala compresie exercitată asupra structurilor adiacente cu apariţia complicaţiilor neurooftalmice (apreciate prin CT sau RMN şi examen oftalmologic) b) existenţa insuficienţei hipofizare asociate; c) dorinţa de concepţie în cazul pacientelor de vârstă reproductivă. III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PROLACTINOM ÎN TRATAMENT CU CABERGOLINUM Tratamentul cu cabergolinum se va administra pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu cabergolinum (a se vedea punctul I.1). Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Acest preparat se administrează pe cale orală în două prize pe săptămână, la interval de 3 zile, cu creşterea progresivă a dozelor până la obţinerea unui răspuns terapeutic adecvat sau până la apariţia reacţiilor de intoleranţă. Doza iniţială este de 0,5 mg (1 comprimat)/săptămână, administrat în două prize la interval de 3 zile, urmând să se crească progresiv în funcţie de controlul simptomatologiei şi al secreţiei tumorale până la o doză maximă de 4 mg/săptămână administrată în două prize. Durata tratamentului va fi de minim 1 an în cazul răspunsului terapeutic adecvat. Tratamentul cabergolinum poate fi întrerupt după minim 2 ani în care valorile prolactinei au fost în mod repetat normale cu condiţia ca examenul RMN să constate dispariţia completă a adenomului hipofizar; după întreruperea tratamentului se va continua monitorizarea valorilor prolactinei - dacă apar valori patologice se va reface imagistica hipotalamo-hipofizară. IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU CABERGOLINUM Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator. 1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): A. În primul an de tratament la 3, 6 şi 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie şi monitorizarea reacţiilor adverse la tratament. Evaluările vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor prolactinei şi în funcţie de caz a celorlalţi tropi hipofizari, ecografia utero-ovariană pentru aprecierea funcţiei reproductive. Evaluarea imagistică se va face în funcţie de dimensiuni şi de prezenţa complicaţiilor neurooftalmice fie la interval de 6 luni, fie la interval de 1 an. B. După stabilirea dozei minime de cabergolină care menţin în limite normale valorile prolactinei serice evaluările hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele imagistice la interval de 1 an (cu excepţia adenoamelor cu complicaţii neurooftalmice care pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6 luni). 2. Criterii de eficacitate terapeutică: A. Criterii de control terapeutic optim: ● Simptomatologie controlată ● Valori normale ale prolactinei ● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu peste 50% din dimensiunile iniţiale B. Criterii de control terapeutic satisfăcător: ● Simptomatologie controlată ● Valori normale ale prolactinei ● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu maxim 30% din dimensiunile iniţiale C. Criterii de control terapeutic minim: ● Simptomatologie controlată ● Scăderea valorilor prolactinei dar fără normalizarea lor (cu menţinerea lor < 2 x normal) ● Dimensiuni constante sau în regresie ale adenomului hipofizar 3. Criterii de ineficienţă terapeutică: ● Menţinerea insuficienţei gonadice ● Valori ale PRL > 2 x normal ● Dimensiuni constante sau evolutive ale adenomului hipofizar V. CRITERIILE DE EXLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM - Pacienţi cu contraindicaţii la tratamentul cu cabergolinum: pacienţii cu valvulopatii moderat-severe demonstrate ecografic înainte de iniţierea tratamentului; - Pacienţi cu prolactinoame care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A, B sau C după o perioadă de tratament de 6 luni cu o doză maximă de 4 mg cabergolinum/săptămână; - Adenoamele hipofizare cu secreţie mixtă de GH şi PRL care nu au răspuns prin normalizarea valorilor PRL după 6 luni de tratament cu cabergolină în doză maximă de 4 mg/săptămână; - Sarcina apărută în timpul tratamentului, cu excepţia pacientelor cu macroprolactinoame care au dovedit intoleranţă severă la tratamentul cu bromocriptină; tratamentul se va întrerupe în momentul pozitivării testului de sarcină, cabergolina fiind înlocuită cu bromocriptină; - Apariţia reacţiilor adverse la tratament; - Valvulopatiile moderate-severe constatate în timpul terapiei cu cabergolină; - Hiperprolactinemia la pacientele cu cicluri menstruale normale sau la menopauză, cu condiţia să aibă microprolactinom; - Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare. VI. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol; continuarea se poate face de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale, pe durata recomandată de medicii endocrinologi. ANEXA 10 PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE I. Criterii de diagnostic: 1. examen clinic endocrinologic: semne şi simptome de activitate a bolii: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire şi semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc. 2. determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinări la interval de 4 ore (la pacienţii diabetici) 3. determinarea insulin like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vârstă şi sex din România conform standardelor elaborate de centrul care coordonează Programul Naţional de Tumori Endocrine din România. 4. imagistica - rezonanţa magnetică nucleară (RMN), tomografie computerizată (CT) hipofizare sau de regiunea suspectată de tumoră 5. Anatomopatologie cu imunohistotochimie. Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT şi IGF1 crescut pentru vârstă şi sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml confirmă acromegalia activă cu risc crescut pentru complicaţii. Aceste cut-offuri nu se aplică la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta în funcţie de stadiul pubertar, vârstă şi sex. Există şi cazuri de acromegalie cu discordanţă între GH şi IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii. Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru >1cm), rareori un microadenom. Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele somatotrope. II. Tratament 1. chirurgia tumorii hipofizare 2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreţiei de GH, de scădere a IGF1) 3. radioterapia hipofizară Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a doua linie de intervenţie terapeutică: a) Agoniştii dopaminergici (bromocriptina, cabergolina). Monoterapia cu cabergolină s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi. Indicaţii: - când pacientul preferă medicaţia orală - la pacienţi cu nivele mult crescute ale prolactinei şi/sau nivele GH şi IGF 1 modest crescute - ca terapie adiţională la agoniştii de somatostatin la pacienţii parţial responsivi la o doză maximală, în doza de 2-4 mg/săptămână. Există dovezi că tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace. Deşi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi prin efectuarea de ecocardiografie. b) Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, etc) c) Antagonistul receptorului de GH (pegvisomant) - este o metodă de tratament de linia a patra. Eficienţa după 1-4 ani de tratament este de 62-78% din pacienţi, administrat ca monoterapie sau în combinaţie cu un agonist de somatostatin. Este indicat la pacienţii cu niveluri persistent crescute de GH şi IGF1 în pofida tratamentului maximal cu alte modalităţi terapeutice. Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice şi creşterea tumorii (< 2 % din pacienţi). PROTOCOL DE PRESCRIERE Indicaţii 1. În microadenoamele hipofizare (< 10 mm) şi tumorile hipofizare cu diametrul de 10-20 mm, chirurgia este tratamentul primar. În cazul în care rezecţia nu este completă, se administrează tratament medicamentos conform protocolului (analogi de somatostatin, terapie combinată); dacă efectul este parţial după 6 luni cu doza maximă de tratament medicamentos, se aplică radioterapia şi se continuă tratamentul medicamentos până ce radioterapia are efect (minim 5 ani) 2. În tumorile hipofizare mari (peste 20 mm), fără sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezecţiei complete a tumorii este de sub 40%, se începe cu terapie medicamentoasă (analogi de somatostatin). Dacă răspunsul este parţial după 6 luni de tratament cu doza maximă de analog de somatostatină, se recomandă tratamentul chirurgical. Dacă medicaţia şi chirurgia nu normalizează producţia de GH şi/sau IGF1, se adaugă radioterapia supravoltată sau radiochirurgia. 3. În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate. III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ 1. Categorii de pacienţi eligibili Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii: A. Pacienţi cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasmă optică, B. Postoperator, în condiţiile menţinerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante. C. Pacienţi operaţi şi iradiaţi, nevindecaţi după dubla terapie D. Postiradiere, în primii 10 ani după radioterapie în condiţii de contraindicaţie chirurgicală motivată medical şi specificată în dosarul pacientului. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatină în situaţia menţinerii contraindicaţiei pentru intervenţia chirurgicală, contraindicaţie motivată medical în dosarul pacientului. Pacienţii care au depăşit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi reevaluaţi în vederea terapiei chirurgicale, iar în cazul menţinerii contraindicaţiei chirurgicale se va indica o nouă cură de radioterapie, după care pot redeveni eligibili pentru tratamentul cu analogi de somatostatină. E.*) La pacienţii sub 18 ani indicaţia, schema de tratament şi posologia vor fi individualizate.------------ *) Cazurile vor fi supuse discuţiei în consiliile medicale din centrele universitare în care se face evaluarea, diagnosticarea şi recomandarea terapiei (opinia comisiei de experţi) 2. Evaluări pentru iniţierea tratamentului Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară. 2.1. Evaluarea minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni): A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de: a. Supresia GH în test oral de toleranţă la glucoza - TTOG (75 g glucoza p.o.la adulţi, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii) Interpretare: în acromegalia activă GH seric peste 1 ng/ml în cursul hiperglicemiei provocate, în toate probele. Acest test nu se va efectua la pacienţii cu diabet zaharat. b. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va inlocui TOTG la pacienţii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore ≥ 2.5 ng/ml confirma acromegalie activă. c. IGF1. Cel putin doua valori crescute, în prezenta tabloului clinic sugestiv, sustin diagnosticul de acromegalie activă, indiferent de valoarea GH. d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau RMN pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime - cranial, transversal. N.B. Absenţa restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condiţiile criteriilor a. b. sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament. B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate). 2.2. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni şi evidenţia complicaţiile şi a indica medicaţia adjuvantă.
┌────────┬───────┬────────┬────────┬─────────┐
│data │ 0 min │ 30 min │ 60 min │ 120 min │
├────────┼───────┼────────┼────────┼─────────┤
│Glicemia│ │ │ │ │
├────────┼───────┼────────┼────────┼─────────┤
│GH │ │ │ │ │
└────────┴───────┴────────┴────────┴─────────┘
- Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină - Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8-9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (la bărbaţi). - Ex oftalmologic: FO, câmp vizual - Electrocardiograma (EKG) - Ecografie colecist 2.3. Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicaţii (nu sunt obligatorii pentru includerea în program, dar au importanţă pentru prioritizarea accesului la terapia gratuită, atunci când CJAS o cer): - Consult cardiologic clinic, echocardiografie - criterii pentru complicaţiile cardiovasculare - Colonoscopie - criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potenţial malign - Polisomnografie cu şi fără respiraţie sub presiune (CPAP) - criterii pentru depistarea şi tratarea apneei de somn IV. DOZE LANREOTIDA (SOMATULINE PR/SOMATULINE AUTOGEL) Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Pentru Somatuline PR 30 mg: se recomandă începerea tratamentului cu doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. În condiţii de eficienţă scăzută la aceasta doză, după 3 luni, se va creşte doza la 1 fiolă (30 mg) intramuscular la 7 zile sau Somatuline Autogel 120 mg la 28 zile. OCTREOTID LAR (SANDOSTATIN LAR) Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Se recomandă începerea tratamentului cu doza de 20 mg Sandostatin LAR administrat la intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. În condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se va administra 1 fiolă (30 mg) intramuscular la 28 zile. Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu doza de Sandostatin LAR 30 mg/28 zile, doza se poate creşte la 40 mg/28 zile. Pentru pacienţii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentraţiile de GH sub 1 æg/l şi cu nivele scăzute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin la recomandarea medicului endocrinolog. V. MONITORIZAREA ACROMEGALILOR ÎN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog, dintr-o clinică universitară. 1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): În primul an de tratament: din 3 în 3 luni până la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optimă, apoi evaluări anuale. Evaluările vor cuprinde: - GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval sau minim 5 probe la 30 minute interval) sau GH în TTOG, IGF1 seric, glicemie a jeun şi hemoglobina glicozilată (la pacienţii diabetici) - examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) - ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual) - examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual) - EKG şi analize curente; după 3 ani de tratament fără întrerupere, la pacienţii cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienţa terapeutică optimă), medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea de iniţială. Pacienţii cu valori hormonale parţial controlate sub tratament vor putea să continue tratamentul fără a face pauză terapeutică. 2. Criterii de eficacitate terapeutică: A. Criterii de control terapeutic optim: ● Simptomatologie controlată ● GH valoare medie pe 24 ore sub 2,5 ng/ml sau GH în TOTG sub 1 ng/ml ● IGF1 normal pentru vârstă şi sex (valorile normale pentru populaţia din România vor fi stabilite de unitatea sanitară responsabilă la nivel naţional de programul de sănătate publică pentru endocrinologie şi tumori endocrine) B. Criterii pentru răspuns parţial (incomplet) ● Simptomatologie controlată ● GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar care s-a redus cu peste 50% faţă de cel înregistrat înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore ● IGF1 crescut, dar care s-a redus cu > 50% din valoarea iniţială 3. Criterii de ineficienţă terapeutică: ● Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau ● media GH seric bazal (minim 4 probe la 4 ore interval) peste 2,5 ng/ml, ale căror valori nu s-au redus cu peste 50% faţă de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore. ● IGF1 crescut, care nu s-a redus cu > 50% din valoarea iniţială (apreciată cu aceeaşi metodă de dozare după acelaşi standard). ● Masa tumorală hipofizară evolutivă. La iniţierea terapiei cu analog de somatostatin avizul Comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament cu doza minimă: 30 mg lanreotid (1 fiolă Somatuline) la 14 zile sau 20 mg octreotid LAR la 4 săptămâni. Dacă după primele 3 luni de tratament răspunsul este parţial, se va cere Comisiei CNAS avizul pentru administrarea unor doze mai mari: lanreotid 30 mg im la 7 zile sau Somatuline Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni, respectiv octreotid LAR 30 mg im la 28 zile. Pentru Somatuline Autogel 120 mg la 28 zile: în funcţie de răspuns (IGF 1 < normal) medicul curant va putea creşte perioada de administrare la 6 sau 8 săptămâni. Pentru Octreotid LAR, după 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, dacă răspunsul este parţial, se poate cere Comisiei CNAS creşterea dozei la 40 mg la 28 zile. a. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeaşi doză până la 3 ani, cu avizul Comisiei CNAS. El va fi evaluat la 12 luni de la iniţierea tratamentului, apoi anual, pentru aprecierea siguranţei tratamentului. b. Dacă după cel puţin 3 luni de doză maximă de tratament cu analog de somatostatină nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant are obligaţia de a propune o măsură terapeutică suplimentară, după caz: - schimbarea preparatului de analog de somatostatină în doză maximă (Sandostatin LAR 40 mg/28 zile cu Somatulin autogel 120 mg/28 zile, respectiv Somatulin PR 30 mg/7 zile sau Somatulin autogel 120 mg/28 zile cu Sandostatin LAR 40 mg/28 zile) - asocierea tratamentului cu Cabergolina în doza de 2-4 mg/săpt. - tratament combinat: analogi de somatostatină (Sandostatin LAR doză maximă 40 mg/28 zile sau Somatulin PR 30 mg/7 zile sau Somatulin autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant în doză de 40 mg/săptămână cu posibilitate de creştere până la 80 mg/săptămână. Pentru pacienţii cu nivele normalizate ale IGF-1, după 3 luni de tratament, se poate încerca reducerea dozei de pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant - chirurgie (pentru pacienţii neoperati, care nu au contraindicaţie pentru chirurgie) - radioterapie (pentru pacienţii anterior operaţi sau cu contraindicaţie pentru chirurgie) - blocant de receptor pentru GH. Medicul evaluator va cere avizarea unui alt mijloc terapeutic, având obligaţia de a transmite imediat documentaţia justificativă către comisia Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de întrerupere sau schimbare a medicaţiei. Până la obţinerea aprobării Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament. c. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatină sau lipsa de compliantă a pacientului la terapie/monitorizare, va transmite imediat comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate decizia de întrerupere a terapiei. d. După 3 ani de tratament fără întrerupere, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluările iniţiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranţă orală la glucoză + media GH bazal) e. În cazul pacienţilor cu răspuns parţial şi al pacienţilor cu răspuns optim dar cu istoric (absenţa tratamentului chirurgical/radiochirurgical) şi investigaţii imagistice hipofizare care susţin improbabilitatea vindecării bolii, medicaţia cu analog de somatostatin nu va fi întreruptă. f. Pacienţii la care tratamentul cu analogi de somatostatin a fost iniţiat conform criteriului A (macroadenom hipofizar cu diametru > 2 cm) pierd indicaţia de tratament medicamentos atunci când tumora a scăzut sub 2 cm, căpătând indicaţie chirurgicală. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN ● Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă după 12 luni de tratament (din care 3 luni cu doză maximă) şi cărora nu li s-a efectuat o metodă terapeutică antitumorală complementară (chirurgie sau radioterapie). ● Pacienţilor cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatină cu eficienţă parţială (răspuns incomplet); li se va recomandă chirurgie hipofizară. După efectuarea tratamentului chirurgical pacienţii pot redeveni eligibili conform condiţiilor de includere. ● Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu analog de somatostatin (trebuie documentate şi comunicate comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate în cazul acordării de tratament gratuit) ● Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare sau comunicarea deficitară a rezultatelor monitorizării către comisia Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, atrage scoaterea din programul de gratuitate a acordării medicaţiei. VI. CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANŢI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT 1. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, operaţi, supuşi radioterapiei, care au primit (incluşi în programul CNAS) tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) şi nu au îndeplinit criteriile de eficienţă a tratamentului cu analogi de somatostatină (conform aceluiaşi protocol). 2. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, care deşi au fost operaţi şi supuşi radioterapiei, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină. Aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu pegvisomant pe o perioada de maxim 5 ani, dar fără a depăşi 10 ani de la terminarea radioterapiei. Evaluarea obligatorie pentru tratamentul cu pegvisomant (Somavert) este aceiaşi cu cea pentru tratamentul cu analogi de somatostatin, plus dovezile încadrării în indicaţia 1 sau 2 menţionată mai sus (dovezi nu mai vechi de 6 luni) VII. DOZE PEGVISOMANT (SOMAVERT-R) Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, Somavert 20 mg reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5 mg/zi, (sau scăderea dozei) pentru a aduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim. Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/ administrare. În cazul în care doza maximă de Pergvisomant (30 mg/zi) nu reuşeşte să normalizeze nivelul IGF1 se indică asocierea cu Cabergolina în doza de 4-6 mg/săpt. VIII. Criteriile de eficacitate terapeutică a pegvisomant (Somavert) Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinică universitară, unde se vor efectua: A. La interval de 4 săptămâni, în primele 6 luni: a) Determinări de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Somavert, iar ajustările necesare trebuie vor fi făcute prin creşterea dozei de Somavert cu 5 - 10 mg/zi (în funcţie de disponibilitatea preparatului în România), în paliere lunare, pentru a menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim. b) Determinări ale transaminazelor (AST, ALT), criteriu de excludere din tratament. B. La fiecare 6 luni: a) Imagistica - rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară, pentru supravegherea volumului tumoral; b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficienţă c) Examen oftalmologic: câmp vizual (câmpimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi d) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinină, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice. C. Anual, în plus faţă de investigaţiile de la punctul B: a) Analize hormonale pentru pentru depistarea insuficienţei hipofizare: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber, testosteron/estradiol b) Consult cardiologic clinic, EKG, opţional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie D. După 5 ani de tratament fără întrerupere, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. IX. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu pegvisomant (Somavert) 1. Creşterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel iniţial+/-apariţia complicaţiilor oftalmologice/neurologice 2. Creşterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maximă a normalului 3. Lipsa normalizării pentru vârstă şi sex a IGF1 seric (determinare efectuată cu o metodologie şi standarde ale valorilor populaţiei din România stabilite de unitatea sanitară responsabilă la nivel naţional de programul de sănătate publică de endocrinologie şi tumori endocrine) după 6 luni de tratament cu doza maximă şi asociere cu Cabergolina în doza maximă. 4. Lipsa de complianţă a pacientului/personalului medical la monitorizarea tratamentului. 5. Pacienţi cu acromegalie activă care nu au dovezi ale ineficacităţii terapiei cu analogi de somatostatină X. PRESCRIPTORI: Tratamentul este iniţiat de către medicii endocrinologi şi poate fi continuat de medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală ANEXA 11 PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE Clasificare OMS a tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice (2010) (Bosman FT, Cameiro F, Hruban RH, Thelse ND. WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2010), recunoaşte următoarele categorii de TNE: 1. Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 < 2%) 2. Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 3-20%) 3. Carcinoame neuroendocrine, NEC (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 > 20%) 4. Carcinoame mixte adeno-neuroendocrine, MANEC 5. Leziuni hiperplazice şi preneoplazice - leziuni "tumor-like" Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401):
┌──────────┬──────────────────────────────────────────────────────┐
│ │ Grading propus pentru TNE │
├──────────┼─────────────────────────────┬────────────────────────┤
│ Grad │ Număr mitotic [10 HPF*)] │ Indicele Ki-67 (%) │
├──────────┼─────────────────────────────┼────────────────────────┤
│ G1 │ < 2 │ ≤ 2 │
├──────────┼─────────────────────────────┼────────────────────────┤
│ G2 │ 2-20 │ 3-20 │
├──────────┼─────────────────────────────┼────────────────────────┤
│ G3 │ > 20 │ > 20 │
└──────────┴─────────────────────────────┴────────────────────────┘
--------- *) HPF-high power field = 2 mmý, cel puţin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon), chimioterapia, radioterapia ţintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucţia prin radiofrecvenţă, rezecţia chirurgicală), precum şi terapii biologice: inhibitorii de mTOR şi inhibitorii de receptori tirozin-kinazici. Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid şi cu efect recent dovedit în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID), în cazul TNE G1 şi G2, de ansă mijlocie, care au progresat. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate; există însă şi cazuri rezistente la tratament. I. CRITERII DE DIAGNOSTIC 1. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este mandator Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A şi sinaptofizina. Enolaza specific neuronală (NSE) şi CD56 sunt adesea pozitivi în TNE-GEP, dar fără a fi specifici acestei entităţi tumorale. Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică şi stabilirea grading-ului tumoral este indexul de proliferare Ki-67. În cazuri selecţionate coloraţii specifice pentru hormoni: serotonină, gastrină, insulină, glucagon, VIP, precum şi imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin. 2. Imagistica Metodele imagistice tradiţionale pot evidenţia o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină: radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă, superioară sau inferioară, scintigrafia osoasă cu techneţiu (dacă există simptomatologie specifică). Metodele imagistice pentru determinarea extinderii bolii sunt: TC torace, abdomen şi pelvis, RMN, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrama osoasă. Metode cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatină - Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11^C-5HTP sau 68^Galium. PET-CT cu 18^FDG este utilă uneori în identificarea TNE slab diferenţiate, anaplazice. 3. Criterii biochimice umorale Markerii umorali biochimici relevanţi: cromogranina A, care reprezintă un marker general de TNE. La tumorile G3 cromogranina A poate fi adesea normală, dar enolaza specific neuronală poate fi utilă ca marker general de TNE. Pentru tumorile carcinoide (de intestin subţire) se recomandă măsurarea 5-HIAA, serotoninei şi a cromograninei A. Markeri umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine: gastrină, insulină, glucagon, ACTH like, VIP, calcitonină, normetanefrine/metanefrine. 4. Clinica 1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată) 2. Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie) 3. Asimptomatic Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileşte pe bază: 1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE şi indexul de proliferare KI-67 certifică diagnosticul de TNE şi permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii. 2. Confirmare imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (diagnostic CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici. 3. Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonină şi acid 5 hidroxi-indol acetic (5-HIAA) cu semnificaţie clinică, susţin diagnosticul de TNE funcţională. Nivel crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici, în cazuri selecţionate. Atragem atenţia asupra posibilelor cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranină A (medicamente: inhibitori de pompă protonică, antagonişti de receptori H2, insuficienţă renală, HTA arterială, insuficienţă cardiacă, ciroză hepatică, hepatită cronică, pancreatită, gastrită atrofică cronică, sd. de colon iritabil, artrită reumatoidă, BPOC, hipertiroidism, diferite adenocarcinoame, etc). 4. Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice. Teste diagnostice specifice se aplică pentru insulinoame, gastrinoame, feocromocitoame, carcinoame medulare tiroidiene, cu evidenţierea hormonului produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimic). Metode terapeutice: 1. Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducţională în boala avansată/metastatică 2. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablaţie prin radiofrecvenţa (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT) 3. Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid), ca terapie de primă linie în TNE G1 şi G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcţionale sau nefuncţionale. TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ), la care la un bilanţ imagistic de urmărire se constată creşterea tumorii, apariţia recidivei locoregionale sau a metastazelor. Nu există încă nici o indicaţie de folosire a analogilor de somatostatină cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012). 4. Terapia ţintită cu inhibitori ai mTOR (Everolimus) şi inhibitori ai receptorilor tirozinkinazici (Sunitinib). 5. Chimioterapia sistemică 6. Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale. 7. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-octreotid, Ytriu^90-DOTATOC şi Luteţiu^177-DOTA-octreotat 8. Tratament medical imunologic cu Interferon Protocol de tratament Principii 1. Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii. 2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate, anaplazice, dar şi pentru TNE pancreatice G1, G2 metastazate. Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă. 3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică şi nivelul seric de hormoni. Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg la 4 săptămâni în TNE G1 şi G2, de ansă mijlocie care au progresat. 4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă. 5. Tratamentul medical imunologic cu Interferon. II.a. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: Diagnostic histopatologic de tumora neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, +/- NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67, funcţională sau nefuncţională, cu tumora prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator. Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A +/- serotonină serică sau 5-HIAA urinar) Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată, TNE G3, cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid şi confirmate de un marker seric cu nivel crescut Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrină, insulină, catecolamine, ACTH like, calcitonină) care pe lângă tratamentul specific acestor tumori (în funcţie de hormonul secretat şi imunohistochimia specifică), vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonină serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatin demonstraţi în masa tumorală. II.b. Criterii de includere în tratamentul cu molecule ţintite conform Ghidului ESMO 2012: Everolimus: tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice, nerezecabile sau metastatice, bine sau moderat diferenţiate, la adulţi cu boală progresivă şi în tumorile neuro-endocrine gastro-intestinale metastatice, bine şi moderat diferenţiate, funcţionale, singur sau în combinaţie cu Octreotid LAR 30 mg la fiecare 4 săptămâni. Sunitinib: tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice bine sau moderat diferenţiate, nerezecabile sau metastatice, la adulţii care au prezentat progresia bolii. III. Criterii de urmărire terapeutică a) simptomatologie clinică de sindrom carcinoid b) markeri serici: cromogranină A, serotonină, 5-HIAA c) evaluarea volumului tumoral Prima evaluare se efectuează după 3 luni de tratament, apoi la 6 luni de tratament. Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3 luni. Rezultatele evaluării: a) ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice b) scăderea concentraţiilor plasmatice ale markerilor hormonali c) stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică menţinerea aceleiaşi doze. În caz contrar se recomandă creşterea dozei, în limitele prevăzute de protocol. IV. Posologie - Octreotid-LAR (Sandostatin) 20 sau 30 mg i.m. o dată pe lună cu posibilitatea creşterii dozei până la maxim 60 mg/lună. ● Doza iniţială este de o injecţie cu Octreotid LAR (sandostatin LAR) 20 mg, i.m. la fiecare 4 săptămâni. ● Pentru efectul anti-proliferativ al Octreotid LAR 30 mg la fiecare 4 săpt. - Lanreotid (Somatulin) PR 30 mg i.m. de două ori pe lună, cu posibilitatea creşterii dozei la 30 mg i.m. de patru ori pe lună. ● Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid PR 30 mg i.m. la fiecare 14 zile. În condiţiile unui răspuns nesatisfăcător la evaluarea de 3 luni post-terapie, se poate trece la administrarea de Somatuline Autogel 120 mg/lună - Somatuline Autogel 120 mg - soluţie injectabilă subcutan profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conţine acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. a 120 mg lanreotidă. Doza iniţială recomandată este de 60 - 120 mg s.c. lanreotida administrată la interval 28 de zile. Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatina cu acţiune scurtă (Sandostatin 100 æg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţa. Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid PR 30 mg i.m. la fiecare 14 zile sau Octreotid LAR (Sandostatin LAR) 20 mg, i.m. odată pe lună. Doza maximă de Sandostatin LAR este de 60 mg/lună, iar de Somatulin autogel 120 mg/lună. Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. V. Monitorizarea tratamentului Se face într-o clinică universitară de către medicul curant endocrinolog sau oncolog sau gastroenterolog. Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii. Perioadele de timp la care se face monitorizarea: ● după trei luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată de medicul curant ● dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin satisfăcător, cu preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament ● dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu este eficientă la 3 luni, se poate recomanda creşterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3 luni VI. Procedura de avizare a terapiei: La iniţierea terapiei cu analog de somatostatina avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru 3 luni de tratament, cu doza iniţială (vezi Posologia şi Monitorizare) a) Dacă medicul evaluator nu constată necesitatea creşterii ritmului acestei doze, reevaluările se vor face la 6 luni (rezultatele vor fi trimise imediat după evaluare comisiei CNAS care va reaviza continuarea tratamentului gratuit cu analogi de somatostatină). b) Dacă medicul evaluator constată la evaluarea de 3 luni necesitatea creşterii dozei el are obligaţia de a transmite în 14 zile documentaţia justificativă către Comisia CNAS care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice şi va solicita evaluarea după 3 luni a noii doze. Până la obţinerea aprobării CNAS, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament. c) Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatina sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite în 14 zile Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei gratuite. VII. Criterii de întrerupere a terapiei progresia bolii, evidenţiată imagistic, dar în absenţa simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare decesul pacientului VIII. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi şi/sau oncologi şi/sau gastroenterologi. ANEXA 12 DCI IMATINIBUM 1. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN PATOLOGIILE HEMATOLOGICE I. INDICAŢII ● Pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară (mieloidă) cronică (LGC/LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie. - TERAPIE DE PRIMA LINIE ● Pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerată sau în criză blastică. ● Pacienţi adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie. - TERAPIE DE PRIMA LINIE ● Pacienţi adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie ● Pacienţi adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R). ● Pacienţi adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP- Rα. II. DOZE 1. LMC fază cronică - Imatinib 400 mg/zi 2. LMC fază accelerată şi criză blastică - Imatinib 600 mg/zi 3. Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) - Imatinib 600 mg/zi 4. Boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) - Imatinib 400 mg/zi 5. sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα. - Imatinib 100 mg/zi; O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament. III. MODALITĂŢI DE PRESCRIERE LGC/LMC ● se prescrie medicamentul inovator pentru pacienţi adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară (mieloida) cronică (LGC/LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie (iniţiere şi continuare) ● se prescrie medicamentul inovator pentru pacienţi adulţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerate (iniţiere şi continuare) ● se prescrie medicamentul generic pentru celelate cazuri, corespunzator indicaţiilor din RCP; ● pentru pacienţii pediatrici la care tratamentul a fost iniţiat cu medicamentul inovator, se realizează switch-ul therapeutic cu medicamentele generice LLA ● se iniţiează prescrierea cu medicamentul generic, corespunzător indicaţiilor din RCP pentru pacienţii adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie; în cazul în care s-a iniţiat tratamentul cu medicamentul inovator, se realizează switch-ul terapeutic medicamentul generic Boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R) ● se iniţiează prescrierea cu medicamentul generic, corespunzător indicaţiilor din RCP; în cazul în care s-a iniţiat tratamentul cu medicamentul inovator, se realizează switch-ul terapeutic cu medicamentul generic Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα ● se iniţiează prescrierea cu medicamentul generic, corespunzător indicaţiilor din RCP; în cazul în care s-a iniţiat tratamentul cu medicamentul inovator, se realizează switch-ul terapeutic cu medicamentul generic Urmărire tratament - conduită terapeutică în funcţie de răspuns Definirea răspunsului la terapia de primă linie cu inhibitori de tirozin-kinaza în LMC faza cronică (conform recomandărilor ELN 2009, ghidului ESMO 2012)
┌───────┬────────────────────────────┬───────────────────────────────────┬───────────────────────────────────┐
│ │Răspuns optim │ Atenţionare - monitorizare atentă,│Eşec terapeutic - modificarea │
│ │Se continuă tratamentul │ unii pacienţi pot beneficia de │terapiei - terapie de linia a II-a │
│ │ │ schimbarea terapiei - terapie de │ │
│ │ │ linia a II-a │ │
├───────┼────────────────────────────┼───────────────────────────────────┼───────────────────────────────────┤
│3 luni │Ph+ ≤ 95%, sau BCR-ABL < 10%│ │Ph+ >95%, or BCR- ABL >10% │
├───────┼────────────────────────────┼───────────────────────────────────┼───────────────────────────────────┤
│6 luni │Ph+ ≤ 35%, or BCR-ABL < 10% │Ph+ 35%-65% │Ph+ > 65%, or BCR-ABL >10% │
├───────┼────────────────────────────┼───────────────────────────────────┼───────────────────────────────────┤
│12 luni│Ph+ 0, or BCR-ABL ≤ 1% │ │Ph+ ≥ 1%, or BCR-ABL >1% │
├───────┼────────────────────────────┼───────────────────────────────────┼───────────────────────────────────┤
│Orice │ │Pierderea remisiunii │Pierderea răspunsului │
│moment │ │moleculare majore │hematologic complet, pierderea │
│ │ │ │remisiunii citogenetice complete, │
│ │ │ │mutaţii │
└───────┴────────────────────────────┴───────────────────────────────────┴───────────────────────────────────┘
IV. Prescriptori: medici din specialităţile oncologie, oncohematologie, hematologie 2. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN TUMORILE SOLIDE I. Indicaţii 1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv. 2. Tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant. 3. Tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical. II. Criterii de includere ● Boala extinsă (avansată loco-regional sau metastatică) ● Boala localizată (operabilă) ● Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile şi/sau metastatice kit (CD117+) pozitive ● Tumori stromale gastro-intestinale operabile radical cu risc crescut de recidivă/metastazare o Dimensiune peste 3 cm, index mitotic crescut, localizare extragastrică, marginile chirurgicale microscopic pozitive sau ruptură tumorală spontană sau în cursul intervenţiei ● Vârsta peste 18 ani ● Indice de performanţă ECOG 0-2 ● Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: o Hb > 9 g/dl, Le > 3000/mmc, N > 1500/mmc, Tr > 100000/mmc o Probe hepatice: bilirubina totală < 1,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaza (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină < 3 ori LSN pentru pacienţii fără metastaze hepatice; transaminaza (AST/SGOT şi ALT/SGPT) şi fosfataza alcalina < 5 ori LSN dacă există metastaze hepatice o Probe renale: clearance al creatininei > 45 ml/min (sau echivalent de creatinină serică) III. Criterii de excludere: ● Reacţii adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia ● Boala progresivă ● Necomplianţa pacientului IV. Modalitatea de administrare: ● Doza zilnică recomandată: 400 mg. În cazuri refractare, doza de Imatinib va fi crescută la 800 mg sau se va trece la terapie cu sunitinib ● Pentru dermatofibrosarcom protuberans doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi (în doua prize de 400 mg) ● În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST sau dermatofibrosarcom protuberans, recidivate şi/sau metastatice tratamentul a fost continuat până la progresia bolii ● Pentru tratamentul adjuvant al cazurilor de GIST operate cu risc de recidivă, durata tratamentului cu imatinib este de 36 luni. V. Monitorizarea răspunsului la tratament: ● Evaluarea eficacităţii va fi efectuată prin explorări imagistice la 3 luni. La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se evidenţiază prin scăderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacienţi se pot observa doar modificări ale densităţii tumorale evidenţiate prin tomografie computerizată (TC), sau aceste modificări pot precede o scădere întârziată a dimensiunilor tumorale. De aceea, atât dimensiunile tumorale cât şi densitatea tumorală evidenţiate prin TC, sau modificările persistente, evidenţiate prin IRM, trebuie să fie considerate ca fiind criterii pentru răspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibilă în cazul evaluării precoce a răspunsului tumoral şi poate fi utilă în cazurile incerte. VI. Reluare tratament (condiţii): N/A VII. Modalităţi de prescriere: ● Pentru GIST şi dermatofibrosarcom protuberans, prescriere pe baza DCI Imatinibum ● Pentru pacienţii care se încadrează în sfera indicaţiilor acoperite de medicamentul generic este recomandat tratamentul cu acesta. VIII. Prescriptori: Medici specialişti oncologie medicală Oprirea tratamentului trebuie raportată la CNAS în termen de maxim 10 zile de către medicul prescriptor (telefonic, prin fax sau e-mail). MONITORIZAREA EFICACITĂŢII, TOLERABILITĂŢII ŞI EFECTELOR ADVERSE ÎN CAZUL SWITCH-ULUI TERAPEUTIC Datorită faptului că DCI Imatinibum este un medicament cu indice terapeutic restrâns şi s-au raportat la nivel internaţional cazuri de scădere a răspunsului terapeutic după trecerea pe medicamente generice, Agenţia Naţională a Medicamentului va implementa în termen de 30 de zile de la publicarea în Monitorul Oficial a prezentului ordin o procedură de monitorizare a menţinerii răspunsului terapeutic (eficacităţii), tolerabilităţii şi reacţiilor adverse legate de switch-ul terapeutic de pe medicamentul original pe cel generic. Rezultatele acestei proceduri vor fi evaluate la 6 luni; în cazul constatării dispariţiei sau diminuării (cu peste 30%) răspunsului terapeutic la mai mult de 30% dintre pacienţii anterior stabilizaţi, prezentul protocol se va revizui cu recomandarea menţinerii tratamentului care a condus la obţinerea răspunsului therapeutic optim. ANEXA 13 BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ I. Indicaţiile tratamentului biologic Boala Crohn: - Pacienţii adulţi cu boală moderat severă care nu au răspuns tratamentului maximal standard (vezi anexa 1), la cei cu intolerant sau contraindicaţii la medicaţia standard sau cei cu dependenţă la corticosteroizi. - Boala Crohn fistulizantă care n-a răspuns la tratamentul convenţional complet şi corect şi în lipsa abceselor - copii (de la 6 la 17 ani) cu boală moderat severă sau severă atunci când nu au răspuns la tratamentul convenţional, inclusiv la tratamentul nutriţional iniţial, la medicamente corticosteroidiene şi imunosupresoare, sau la pacienţii care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate - Pacienţii adulţi cu boală Crohn severă cu debut mai devreme de 40 de ani, cu existenţa unei încărcături inflamatorii mari, cei care au de la debut afectare perianală, care au suferit deja o intervenţie chirurgicală pentru o complicaţie a bolii intestinale sau a căror boală Crohn are un fenotip stenozant. În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunodepresant poate constitui prima linie de intervenţie Colita ulcerativă: - colita ulcerativă activă moderată până la severă la pacienţi adulţi care nu au prezentat răspuns terapeutic la terapia convenţională care include corticosteroizi şi 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), sau care nu tolerează sau prezintă contraindicaţii pentru astfel de terapii. - colitei ulcerative active severe la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, care au prezentat răspuns inadecvat la terapia convenţională care include corticosteroizişi 6-MP sau AZA sau care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii medicale pentru astfel de tratamente (indicaţie aprobată numai pentru Infliximab) - colita ulcerativă/colita în curs de clasificare severă (fulminantă) terapia convenţională de primă linie este reprezentată de corticosteroizi intravenos (echivalent a 60 mg metilprednisolon/zi). Dacă după 3-5 zile de corticoterapie intravenoasă răspunsul la terapie este nesatisfăcător (de ex. criteriile Oxford1: pacienţii au încă > 8 scaune/zi sau între 3-8 scaune şi PCR > 45 mg/L, prelungirea corticoterapiei este inutilă şi periculoasă şi se recomandă apelul urgent la o terapie de salvare (tratament biologic) sau la colectomie. Criterii de includere: Boala Crohn: - consimţământ informat - inclusiv opţiunea pentru unul dintre medicamentele biologice - boală moderat severă (CDAI) > 220 - criteriile de inflamaţie prezente (VSH, PCR, Calprotectina etc.) - Hemogramă - coprocultură, ex. coproparazitologic - Toxina Clostridium dificile neg. - Endoscopie Clasică (sau capsulă endoscopică) cu leziuni caracteristice - Examen histologic caracteristic (de câte ori este posibil) - eventual examen RMN sau Ecoendoscopie transrectală la pacienţii cu fistule perianale - Avizul medicului Pneumolog de excludere a unei tbc active Colita ulcerativă - Consimţământul informat cu opţiunea pentru produsul biologic preferat - boală moderat-severă (vezi criteriile Mayo sau Truelove şi Witts - anexa 2) - Prezenţa documentată a inflamaţiei (VSH, PCR, Calprotectina etc) - hemogramă - Biochimia (FA, bilirubină) - Coprocultură, coproparazitologic, toxine lostridium dificile - Colonoscopie cu biopsie - avizul medicului pneumolog de excludere a unei tbc active Medicul prescriptor va evalua absenţa contraindicaţiilor tratamentului biologic: Infecţii, inclusiv cu virusurile hepatite sau cytomegalovirus, afecţiuni maligne. Tratamentul de inducţie ● Adalimumab, subcutanat, 160 mg (sau 80 mg) iniţial, urmat de 80 mg (sau 40 mg) la 2 săptămâni, la decizia medicului prescriptor, în raport cu severitatea puseului şi raportul individual risc: beneficiu (efectul apare mai rapid, dar riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la doza de 160/80 mg. ● Infliximab 5 mg/kg, în perfuzie lentă cu durata de minimum 2 ore, 3 aplicaţii (la 0,2 şi 6 săptămâni). Acelaşi regim de inducţie este indicat atât în formele inflamatorii, cât şi în formele fistulizante de boală Crohn, precum şi în formele moderat-severe şi fulminante de RCUH. Terapia de menţinere a remisiunii Terapia de menţinere a remisunii se va face cu: ● Infliximab 5 mg/kgc în perfuzie lentă timp de 2 ore, la interval de 8 săptămâni ● Adalimumab 40 mg s.c. la interval de 2 săptămâni Evaluarea răspunsului teraputic Răspunsul terapeutic va fi apreciat iniţial după completarea perioadei de inducţie la infliximab şi după 12 săptămâni la adalimumab. În timpul terapiei de menţinere, răspunsul terapeutic va fi evaluat, în cazul ambilor agenţi biologici, la interval de 6 luni. Boala Crohn Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin modificarea scorului CDAI şi ameliorarea/rezoluţia leziunilor endoscopice; ierarhizarea răspunsurilor terapeutice este următoarea:
┌───┬─────────────────────┬────────────────────────────────────────────┐
│ 1 │Răspuns clinic │Scăderea CDAI cu ≥ 70 puncte │
│ │(criteriu minimal │ │
│ │de răspuns) │ │
├───┼─────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤
│ 2 │Remisiune clinică │CDAI < 150 puncte │
├───┼─────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤
│ 3 │Răspuns endoscopic │Ameliorarea/cicatrizarea leziunilor mucosale│
└───┴─────────────────────┴────────────────────────────────────────────┘
Boala Crohn fistulizantă
┌───┬─────────────────────┬────────────────────────────────────────────┐
│ 1 │Răspuns clinic │Scăderea drenajului fistulei cu ≥ 50% │
├───┼─────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤
│ 2 │Remisiune clinică │Închiderea completă a fistulei │
└───┴─────────────────────┴────────────────────────────────────────────┘
Colita ulcerativă Răspunsul terapeutic este definit ca reducerea cu peste 50% a scorului iniţial (UCDAI), instalarea remisiunii sau trecerea în forma uşoară (în clasificarea Truelove, Witts). Monitorizarea pacienţilor Pacienţii vor fi monitorizaţi de către medicul prescriptor (de preferinţă pentru Infliximab) sau de către medicii pediatri sau gastroenterologi din teritoriu cu ocazia fiecărei administrări a medicamentului. Evaluarea la Comisia naţională a CNAS se va face după inducţie şi la fiecare 6 luni. Vor fi prezentate documentele care să ateste răspunsul clinic si menţinerea remisiunii. Evaluarea endoscopică este necesară la 6-12 luni sau testare prin metode neinvazive (PCR, VSH calprotectină fecală, etc) după caz. Dacă după tratamentul de inducţie nu se obţine remisiunea se întrerupe tratamentul. În cazul lipsei de răspuns se poate evalua posibilitatea terapiei alternative, cu alt agent biologic, după o perioadă de reapaus terapeutic de cel puţin 2 luni. Pierderea răspunsului terapeutic este posibilă la cel puţin 1/3 dintre pacienţi. În aceste situaţii există posibilitatea creşterii dozei (10 mg pentru Infliximab) şi a reducerii intervalului de administrare (4-6 săpt. pt Infliximab; săptămânal pentru Adalimumab). Aceste ajustări se vor face cu aprobarea Comisiei CNAS. De preferat pentru Infliximab determinarea Infliximabemiei şi a anticorpilor antiinfliximab care vor permite o strategie adecvată, ştiinţifică de ajustare a dozelor sau de schimbare a terapiei. DEFINIREA TRATAMENTULUI CONVENŢIONAL MAXIMAL Tratamentul de inducţie a remisiunii în boala Crohn moderată sau severă cuprinde corticosteroizi (prednison, metil-prednisolon) oral sau intravenos (în formele severe sau care nu răspund/nu tolerează terapia orală). Dozele uzuale sunt echivalente cu 0,5-1 mg/kg/zi de prednison. În cazul afectării exclusiv sau predominant ileale, budesonidul în doză de 9 mg/zi reprezintă o alternativă la corticosteroizii clasici, fiind mai bine tolerat şi cu mai puţine efecte adverse. Inducerea remisiunii în RCUH moderată sau severă se realizează cu doze echivalente cu 40-60 mg/zi de prednison. O lună de corticoterapie este o perioadă rezonabilă înainte de a afirma că boala este corticorezistentă/corticodependentă. Menţinerea remisiunii. Odată obţinută remisiunea clinică sau/şi cicatrizarea leziunilor endoscopice, se recomandă reducerea progresivă şi oprirea corticosteroizilor. Aceştia nu menţin remisiunea în boala Crohn şi nu sunt indicaţi pentru menţinerea remisiunii în RCUH datorită riscului de apariţie a unor efecte adverse redutabile (alterarea metabolismului glucidic, osteoporoză, miopatie, sensibilitate la infecţii, cataractă, efecte cosmetice etc.). Tratamentul de menţinere a remisiunii în formele medii sau severe de boală inflamatorie intestinală are la bază imunosupresoarele. Azatioprina în doză de 2-2,5 mg/kcorp/zi sau 6-mercaptopurina în doză de 1-1,5 mg/kcorp/zi sunt eficiente pentru menţinerea remisiunii în ambele boli inflamatorii intestinale. Efectul lor apare tardiv (după 2-6 luni de tratament) astfel încât nu sunt indicate pentru inducerea remisiunii. Metotrexatul în doză de 25 mg/săptămână, respectiv 15 mg/săptămână, parenteral, este recomandat pentru inducerea, respectiv menţinerea remisiunii în boala Crohn, deoarece are acţiune imediată. Pacienţii în tratament cu imunosupresoare trebuie monitorizaţi atent pentru riscul apariţiei unor reacţii adverse notabile (hipersensibilitate, infecţii oportuniste, supresie medulară, toxicitate hepatică, pancreatită acută, afecţiuni maligne). Metotrexatul este contraindicat în sarcină, precum şi la pacienţii cu afecţiuni hepatice concomitente, inclusiv steatoza/steatohepatita alcoolică şi non-alcolică. Aprecierea eşecului imunosupresoarelor trebuie să ţină cont de durata de timp necesară apariţiei efectului. În cazul bolii Crohn fistulizante, terapia conventională adecvată include antibiotice (ciprofloxacină sau/şi metronidazol) şi imunosupresoare (azatioprină, 6-mercaptopurină, metotrexat) în doze uzuale, eventual tratament chirurgical. În colita ulcerativă/colita în curs de clasificare severă (fulminantă) terapia convenţională de primă linie este reprezentată de corticosteroizi intravenos (echivalent a 60 mg metilprednisolon/zi). Dacă după 3-5 zile de corticoterapie intravenoasă răspunsul la terapie este nesatisfăcător (de ex. criteriile Oxford1): pacienţii au încă > 8 scaune/zi sau între 3-8 scaune şi PCR > 45 mg/L, prezic un risc de colectomie de 75- 85% sau criteriul "suedez"1: dacă produsul între numărul scaunelor, valoarea PCR din ziua a 3-a şi 0,14 este ≥ 8, riscul colectomiei este de 75%), prelungirea corticoterapiei este inutilă şi periculoasă şi se recomandă apelul urgent la o terapie de salvare (Infliximab sau Ciclosporină) sau la colectomie. CRITERII DE EVALUARE BOALA CROHN Boala Crohn formă inflamatorie Activitatea bolii Crohn va fi evaluată utilizând scorul CDAI (Crohn's Disease Activity Index) (pentru calcularea căruia se poate folosi adresa de web www.ibdjohn.com/cdai/ sau clasificarea clinică a American College of Gastroenterology (ACG) a căror corespondenţă este expusă mai jos.
┌────────────────────────┬────────────────────────────────────────────┐
│ CDAI │ Clasificarea clinică ACG │
├────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤
│ Remisiune │ Remisiune │
│ │ │
│ < 150 │ Pacient asimptomatic │
├────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤
│ Uşoară-moderată │ Uşoară-moderată │
│ │ │
│ 150-220 │ Pacient ambulator │
│ │ │
│ │ Toleranţă alimentară bună pentru lichide, │
│ │ solide, fără semne de deshidratare │
│ │ │
│ │ 3-4 scaune/zi, cu/fără produse patologice │
│ │ │
│ │ Scădere ponderală < 10% din greutatea │
│ │ iniţială Fără anemie, fără febră, frisoane │
│ │ sau mase abdominale palpabile │
├────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤
│ Moderat-severă │ │
│ │ Moderat-severă │
│ 220-450 │ > 4 scaune/zi, cu/fără produse patologice │
│ │ │
│ │ Durere abdominală │
│ │ │
│ │ Greaţă/vărsături intermitent │
│ │ │
│ │ Scădere ponderală > 10% din greutatea │
│ │ iniţială │
│ │ │
│ │ Anemie, febră, frisoane sau mase abdominale│
│ │ palpabile │
├────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤
│ Severă-fulminantă │ Severă-fulminantă │
│ │ │
│> 450 │ Pacienţii care satisfac criteriile de mai │
│ │ sus devenite mai severe şi persistente, │
│ │ asociază alterarea stării generale, │
│ │ caşexie, nu răspund la terapia convenţio- │
│ │ nală maximală şi, în opinia medicului │
│ │ curant, necesită intervenţie chirurgicală │
│ │ sau au risc vital │
└────────────────────────┴────────────────────────────────────────────┘
Localizarea şi forma clinico-evolutivă a bolii Crohn vor fi încadrate conform clasificării Montreal.
┌────────────────────────┬────────────────────────────────────────────┐
│Vârsta pacientului la │A1: < 16 ani │
│debutul bolii ├────────────────────────────────────────────┤
│ │A2: 17-40 de ani │
│ ├────────────────────────────────────────────┤
│ │A3: >40 de ani │
├────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤
│Localizarea bolii │L1: ileală │
│ ├────────────────────────────────────────────┤
│ │L2: colonică │
│ ├────────────────────────────────────────────┤
│ │L3: ileocolonică │
│ ├────────────────────────────────────────────┤
│ │L4: tub digestiv superior (se adăugă la │
│ │L1-L3 când afectările coexistă) │
├────────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤
│Forma clinico- evolutivă│B1: nestricturizantă, nepenetrantă │
│(fenotipul) bolii ├────────────────────────────────────────────┤
│ │B2: stricturizantă │
│ ├────────────────────────────────────────────┤
│ │B3: penetrantă │
│ ├────────────────────────────────────────────┤
│ │p: se adaugă formelor B1-B3 atunci când │
│ │coexistă boala perianală │
└────────────────────────┴────────────────────────────────────────────┘
Boala Crohn fistulizantă Vor fi considerate pentru tratamentul cu agenţi biologici doar formele fistulizante active (cu drenaj permanent/intermitent la nivelul fistulei) care nu au răspuns la terapia adecvată convenţională. Înaintea administrării terapiei biologice, se recomandă evaluarea anatomiei fistulei (examen chirugical sub anestezie, ecografie endorectală, RMN) pentru a exclude prezenţa unui abces. Prezenţa unui abces contraindică tratamentul cu agenţi biologici. Abcesele trebuie drenate adecvat anterior tratamentului cu agenţi biologici. COLITĂ ULCERATIVĂ-RCUH Activitatea RCUH va fi apreciată prin utilizarea scorului Mayo (sau UCDAI) sau a clasificării Truelove şi Witts, expuse mai jos. Scorul Mayo (UCDAI) pentru aprecierea activităţii colitei ulcerative:
┌──────────────────────────────────┬───────────────────────────────────────────┐
│Numărul de scaune/24 de ore │0: numărul obişnuit de scaune │
│(perioada anterioară declanşării ├───────────────────────────────────────────┤
│bolii foloseşte drept comparator) │1: 1-2 scaune mai mult ca de obicei │
│ ├───────────────────────────────────────────┤
│ │2: 3-4 scaune mai mult ca de obicei │
│ ├───────────────────────────────────────────┤
│ │3: 5 sau mai multe scaune ca de obicei │
├──────────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────┤
│Prezenta sângelui în scaune │0: fără sânge │
│ ├───────────────────────────────────────────┤
│ │1: urme de sânge la unele scaune │
│ ├───────────────────────────────────────────┤
│ │2: sânge evident la majoritatea scaunelor │
│ ├───────────────────────────────────────────┤
│ │3: scaune care conţin numai sânge │
├──────────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────┤
│Aspectul endoscopic │0: mucoasă normală │
│ ├───────────────────────────────────────────┤
│ │1: eritem, granularitate, diminuarea │
│ │desenului vascular, friabilitate │
│ ├───────────────────────────────────────────┤
│ │2: la fel ca anterior, în plus având │
│ │eroziuni şi disparitia desenului vascular │
│ ├───────────────────────────────────────────┤
│ │3: la fel ca mai sus, în plus având │
│ │ulceraţii şi sângerări spontane │
├──────────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────┤
│Aprecierea medicului curant │0: boală în remisiune(pacient asimptomatic)│
│ ├───────────────────────────────────────────┤
│ │1: boală uşoară, simptome discrete; se │
│ │corelează cu subscoruri 0/1 la celelalte │
│ │criterii │
│ ├───────────────────────────────────────────┤
│ │2: boală moderată, simptomatologie mai │
│ │pronuntată, subscoruri de \'bd │
│ ├───────────────────────────────────────────┤
│ │3: boală severă; pacientul necesită │
│ │internare; majoritatea subscorurilor sunt 3│
└──────────────────────────────────┴───────────────────────────────────────────┘
Clasificarea Truelove şi Witts
┌─────────────────┬───────────────────────────────────────────────────────────┐
│ Remisiune │Scaune formate, fără produse patologice (în afara │
│ │tratamentului cortizonic) │
├─────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────┤
│ RCUH uşoară │1-3 scaune/zi, prezenţa sângelui intermitent în scaun │
│ │Fără febră, tahicardie, anemie; VSH< 30 mm/h │
├─────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────┤
│ RCUH moderată │Criterii intermediare între forma uşoară şi severă │
├─────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────┤
│ RCUH severă │> 6 scaune/zi, prezenţa sângelui la majoritatea emisiilor │
│ │de fecale, temperatura > 37.5°C, AV > 90/min, scăderea │
│ │hemoglobinei cu > 75% faţă de normal, VSH > 30 mm/h │
├─────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────┤
│ RCUH fulminantă │> 10 scaune/zi, prezenţa sângelui la toate emisiile de │
│ │fecale, temperatura > 37.5°C, AV > 90/min, scăderea │
│ │hemoglobinei cu > 75% faţă de normal, VSH > 30 mm/h, │
│ │pacienţi care au necesitat transfuzii de sânge │
└─────────────────┴───────────────────────────────────────────────────────────┘
Prescriptori: tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicul în specialitatea gastroenterologie şi medicină internă (unităţi sanitare nominalizate de Ministerul Sănătăţii). Pentru administrarea agenţilor biologici trebuie obţinut şi semnat Formularul de Consimţământ Informat al Pacientului existent în vigoare la CNAS. Dosarul Pacientului va conţine toate documentele din regulamentul în vigoare la CNAS. ANEXA 14 DCI MEMANTINUM I. Stadializarea afecţiunii Există trei stadii ale bolii Alzheimer clasificate după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE): - forme uşoare - scor la MMSE 20-26; - forme moderate - scor la MMSE 11-19; - forme severe - scor la MMSE </= 10. II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.) - pacienţi cu diagnostic de boală Alzheimer, demenţă vasculară, demenţă mixtă, demenţă cu corpi Lewy, demenţă asociată bolii Parkinson - pacienţi cu cel puţin una dintre următoarele modificări: - scor </= 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental) - scor </= 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de Deteriorare Globală Reisberg III. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Medicaţie specifică substratului lezional Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală Doza - comprimate filmate în doze de 10 - 20 mg/zi cu titrare lentă 5 mg pe săptămână până la doza terapeutică Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică IV. Monitorizarea tratamentului Starea clinică MMSE Evaluarea stării somatice Criterii de excludere lipsa efectului terapeutic la preparato intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse) noncomplianţă terapeutică comorbiditatea somatică Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medical prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia specifică acesteia individualizând tratamentul. NOTĂ: Fiind un preparat cu un mod diferit de acţiune, Memantinum se poate prescrie şi în asociere cu preparatele enumerate mai sus: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum. V. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). VI. Prescriptori: medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat de către medicul de familie pe bază de scrisoare medicală pentru o perioadă maximă de 3 luni, urmând ca bolnavul respectiv să fie reevaluat de către medicul psihiatru/neurolog/geriatru cel târziu o data la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie dacă medicul de familie constată modificări în evoluţia pacientului care necesită intervenţia specialistului în domeniu. ANEXA 15 DCI OLANZAPINUM Formă farmaceutică: Comprimate 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg Fiole 10 mg - administrare i.m. II. Indicaţii: Schizofrenie, alte psihoze, tulburare bipolară III. Alte indicaţii: Episod depresiv cu simptome psihotice sau tendinţe suicidare IV. Doze: 5-20 mg/zi V. Criterii de includere: Diagnostic ICD X VI. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, glicemie, metabolism lipidic VII. Evaluare: 1-2 luni VIII. Prescriptori: Iniţiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. ANEXA 16 DCI RISPERIDONUM Formă farmaceutică: Comprimate 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg Soluţie orală 1 mg/ml I. Indicaţii: Schizofrenie, psihoze, episod maniacal II. Alte indicaţii: Demenţe - simptomatologie psihotic-agresivă III. Doze: 1-6 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, comorbidităţi, examen obiectiv, curbă ponderală VI. Evaluare: 1-2 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. ANEXA 17 DCI: QUETIAPINUM Formă farmaceutică: Comprimate cu eliberare prelungită 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg. I. Indicaţii: Schizofrenie, alte psihoze, tulburare bipolară (episod maniacal, episod depresiv, prevenţia recurenţei), tulburare depresivă majoră recurentă II. Alte indicaţii: Demenţe - simptomatologie noncognitivă. III. Doze: 200-1000 mg/zi într-o singură priză (dozele se pot creşte rapid în 2-3 zile). IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10. V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală. VI. Evaluare: 1-2 luni. VII. Prescriptori: Iniţiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru. ANEXA 18 DCI: AMISULPRIDUM Formă farmaceutică: Comprimate 50 mg, 100 mg, 200 mg Comprimate filmate 400 mg I. Indicaţii: Schizofrenie, alte psihoze II. Alte indicaţii: Episod depresiv cu simptome psihotice III. Doze: 100-800 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, comorbidităţi VI. Evaluare: 1-2 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. ANEXA 19 DCI: ARIPIPRAZOLUM Formă farmaceutică: Comprimate 10 mg, 15 mg, 30 mg Fiole 7,5 mg/ml - 1,3 ml (9,75 mg/fiolă) Soluţie buvabilă 1 mg/ml I. Indicaţii: Schizofrenie, alte psihoze, tulburare bipolară - episod maniacal şi prevenţia recurenţei II. Alte indicaţii: Demenţe - simptomatologie noncognitivă, episod depresiv major cu simptome psihotice III. Doze: 10-30 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate VI. Evaluare: 1-2 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. ANEXA 20 DCI: ESCITALOPRAMUM Formă farmaceutică: Comprimate filmate 5 mg, 10 mg I. Indicaţii: Tulburare depresivă majoră, tulburare depresivă organică II. Alte indicaţii: Tulburări anxioase, tulburări fobice, tulburare obsesiv-compulsivă III. Doze: 5-20 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, comorbidităţi VI. Evaluare: 1- 2 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. ANEXA 21 DCI: TRAZODONUM Formă farmaceutică: Comprimate cu eliberare prelungită 75 mg, 150 mg. I. Indicaţii: Tulburări depresiv-anxioase, demenţe - simptome noncognitive II. Doze: 50-300 mg/zi III. Criterii de includere: Diagnostic ICD X IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, tensiune arterială V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. ANEXA 22 DCI: TIANEPTINUM Formă farmaceutică: Drajeuri 12,5 mg I. Indicaţii: Tulburări depresiv-anxioase, manifestări psihosomatice II. Alte indicaţii: Demenţe cu simptome depresive (asociat cu medicamente procognitive) III. Doze: 12,5-50 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate VI. Evaluare: 1-2 luni VII. Prescriptori: VIII. Iniţiere: medic specialist psihiatru sau medic de familie (doar pentru indicatia de episode depresiv minor cu tulburare anxioasă). Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. ANEXA 23 DCI: LAMOTRIGINUM Formă farmaceutică: Comprimate 25 mg, 50 mg, 100 mg I. Indicaţii: Tulburare bipolară - prevenirea recurenţelor II. Doze: 50-200 mg/zi III. Criterii de includere: Diagnostic ICD X IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. ANEXA 24 DCI: VENLAFAXINUM Formă farmaceutică: Capsule cu eliberare prelungită 37,5 mg, 75 mg, 150 mg I. Indicaţii: Tulburare depresivă majoră II. Alte indicaţii: Tulburări anxioase, demenţe - simptomatologie noncognitivă III. Doze: 75-300 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, examen cardiologic, tensiune arterială VI. Evaluare: 1-2 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. ANEXA 25 DCI DULOXETINUM Formă farmaceutică: Capsule gastrorezistente 30 mg, 60 mg I. Indicaţii: Tulburare depresivă majoră II. Alte indicaţii: Tulburarea de anxietate generalizată, demenţe-simptome noncognitive III. Doze: 30-90 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate VI. Evaluare: 1-2 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. ANEXA 26 DCI FLUPENTIXOLUM Formă farmaceutică: Fiole 20 mg I. Indicaţii: Schizofrenie II. Doze: 1 fiola la 10-14 zile III. Criterii de includere: Diagnostic ICD X IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru. ANEXA 27 DCI: CLOZAPINUM Formă farmaceutică: Comprimate 25 mg, 100 mg I. Indicaţii: Schizofrenie, tulburare schizoafectivă II. Doze: 200-600 mg/zi III. Criterii de includere: Diagnostic ICD X IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, glicemie, hemogramă completă, metabolism lipidic V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru. ANEXA 28 DCI SERTINDOLUM Formă farmaceutică: Comprimate filmate 4 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg I. Indicaţii: Schizofrenie II. Doze: 4-20 mg/zi III. Criterii de includere: Diagnostic ICD X IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, EKG, electroliţi, teste coagulare V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru. ANEXA 29 DCI ZIPRASIDONUM Formă farmaceutică: Capsule 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg Flacoane pulbere injectabilă i.m. cu solvent - 20 mg/flacon I. Indicaţii: Schizofrenie, alte psihoze, episod maniacal II. Alte indicaţii: Demenţe - simptomatologie noncognitivă psihotică III. Doze: 40-160 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD X V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, EKG VI. Evaluare: 1-2 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. ANEXA 30 DCI ZUCLOPENTIXOLUM Formă farmaceutică: Comprimate 10 mg, 25 mg Soluţie buvabilă 20 mg/ml (20 picături) I. Indicaţii: Schizofrenie, alte psihoze II. Doze: 20-75 mg/zi (maximum 40 mg pentru o administrare) III. Criterii de includere: Diagnostic ICD X IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie V. Evaluare: Lunar VI. Prescriptori: Iniţiere: medic specialist psihiatru. Continuare: medic specialist psihiatru sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. ANEXA 31 DCI DONEPEZILUM Comprimate filmate şi orodispersabile de 5 şi 10 mg I. Stadializarea afecţiunii Există trei stadii ale bolii Alzheimer clasificate după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE): - forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE </= 10. II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.) - pacienţi cu diagnostic de boală Alzheimer, demenţă vasculară, demenţă mixtă, demenţă cu corpi Lewy, demenţă asociată bolii Parkinson - pacienţi cu cel puţin una dintre următoarele modificări: - scor </= 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental) - scor </= 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de Deteriorare Globală Reisberg III. Tratament: Medicaţie specifică substratului lezional Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică - Donepezilum - comprimate filmate şi orodispersabile în doze de 2,5 - 10 mg/zi
┌───────────────────┬────────────────────┬───────────────────────────────────┐
│ DCI │Doza iniţială │Doza ţintă │
├───────────────────┼────────────────────┼───────────────────────────────────┤
│ Donepezilum │2,5-5 mg/zi │10 mg o dată/zi (doză unică) │
└───────────────────┴────────────────────┴───────────────────────────────────┘
Creşterea dozelor se face la fiecare 4-6 săptămâni. IV. Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează Toleranţa MMSE Simptomatologie noncognitivă Evaluarea stării somatice V. Criterii de excludere - lipsa răspunsului terapeutic la preparat - intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse) - noncomplianţă terapeutică - comorbiditatea somatică Înlocuirea preparatului se va face cu: Galantaminum, Memantinum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medical prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia specifică acesteia individualizând tratamentul. VI. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). VIII. Prescriptori - medicii psihiatri, neurologi, geriatri initiaza tratamentul, care poate fi continuat de către medicul de familie pe baza de scrisoare medicală pentru o perioadă maximă de 3 luni, urmând ca bolnavul respectiv să fie reevaluat de către medicul psihiatru/neurolog/geriatru cel târziu o dată la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie dacă medicul de familie constată modificări în evoluţia pacientului care necesită intervenţia specialistului în domeniu. ANEXA 32 DCI RIVASTIGMINUM Forme farmaceutice: capsule 3 mg şi 6 mg; plasture transdermic 4 mg, 6 mg, 9,5 mg, 13,3 mg. I. Stadializarea afecţiunii Alzheimer: - formă uşoară - scor MMSE 20-26, - formă medie - scor MMSE 10-14, - formă severă - scor MMSE 3-10. II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) - pacienţi adulţi şi vârstnici cu diagnostic de boală Alzheimer formă uşoară până la moderat severă, demenţă mixtă (boala Alzheimer, formă uşoară până la moderat severă, asociată cu boli cerebrovasculare sau cu demenţa cu corpi Lewy). - pacienţi adulţi şi vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme uşoare până la moderat severe de demenţă. III. Tratament (perioada de tratament, doze, condiţii de scădere a dozelor) Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală. Doza iniţială: 1,5 mg de 2 ori /zi, timp de 2 săptămâni. Dacă este bine tolerată se poate creşte la 3 mg de 2 ori pe zi. De asemenea creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi la 6 mg de 2 ori pe zi trebuie să se bazeze pe o toleranţă bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minim 2 săptămâni de tratament cu doza respectivă. Dacă apar reacţii adverse, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi înterupt. Doza de întreţinere eficace este 6-12 mg în 2 prize/zi. Terapia se continuă atâta timp cât există evidenţele unui beneficiu terapeutic pentru pacient. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere nu apar atenuări ale simptomelor de demenţă, tratamentul se va întrerupe. Pentru forma uşoară/moderată de boală, inhibitorii de colinesterază reprezintă medicaţia de primă alegere. Pentru forma moderat severă de boală Alzheimer, inhibitorii de colinesterază reprezintă a doua linie terapeutică în caz de intoleranţă sau lipsă de răspuns la memantină. Pentru formele moderat severe de boală, terapia combinată cu memantină şi inhibitori de colinesterază beneficiază de un grad de recomandare de nivel A. Inhibitorii de colinesteraze se utilizează ca terapie pe termen lung. În caz de apariţie a efectelor adverse sau de lipsa de răspuns la terapie se poate opta pentru înlocuirea preparatului cu altul din aceeaşi clasă. Dacă se utilizează plasturii transdermici, prima dată trebuie aplicat plasturele care eliberează 4,6 mg în 24 de ore, iar dacă această doză mai mică este bine tolerată, după cel puţin patru săptămâni se măreşte doza la 9,5 mg/24 de ore. Doza de 9,5 mg/24 de ore trebuie utilizată atât timp cât pacientul prezintă beneficii terapeutice. După şase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 de ore, medicul poate mări doza la 13,3 mg/24 de ore dacă starea de sănătate a pacientului se înrăutăţeşte. Se poate trece de la administrarea capsulelor la aplicarea plasturilor. IV. Monitorizarea tratamentului În general pacientul va fi reexaminat periodic în acord cu decizia medicului curant, cu posibilitatea de a reveni la evaluare în cazul iniţierii de noi terapii sau dacă apar modificări ale stării clinice. V. Criterii de excludere - nonrespodenţă la preparat - intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse) - noncomplianţă terapeutică - comorbiditatea somatică. Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum sau Memantinum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia specifică acesteia, individualizând tratamentul. VI. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). VII. Prescriptori - medicii psihiatri, neurologi, geriatri initiaza tratamentul, care poate fi continuat de către medicul de familie pe bază de scrisoare medicală pentru o perioada maximă de 3 luni, urmând ca bolnavul respectiv să fie reevaluat de către medicul psihiatru/neurolog/geriatru cel târziu o dată la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie dacă medicul de familie constată modificări în evoluţia pacientului care necesită intervenţia specialistului în domeniu. ANEXA 33 DCI GALANTAMINUM Capsule cu eliberare prelungită 8 mg, 16 mg, 24 mg Soluţie orală 4 mg/ml I. Stadializarea afecţiunii Faza de debut care este de obicei insidioasă pe o perioadă variabilă de timp. Debutul poate fi precoce înainte de 65 de ani şi tardiv după 65 ani. Perioada de stare în care deficitul cognitiv se agravează şi devine evident. Faza terminală se caracterizează prin grave tulburări cognitive cu incapacitate de autoadministrare, complicaţii somatice. II. Criterii de includere - criterii ICD-10 şi Ex. psihologic (MMSE), examen imagistic cerebral - afectează ambele sexe - debut precoce şi debut tardiv III. Tratament: Medicaţie specifică substratului lezional Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală Se indică următorul preparat: Galantaminum - în doze de 8 - 24 mg/zi, doza medie fiind de 16 mg/zi Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică IV. Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează Starea clinică MMSE Evaluarea stării somatice V. Criterii de excludere - lipsa efectului terapeutic la preparat - intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse) - noncomplianţă terapeutică - comorbiditatea somatică Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Memantinum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medical prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia specifică acesteia individualizând tratamentul. VII. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). VIII. Prescriptori - medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat de către medicul de familie pe bază de scrisoare medicală pentru o perioadă maximă de 3 luni, urmând ca bolnavul respectiv să fie reevaluat de către medicul psihiatru/neurolog/geriatru cel târziu o data la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie dacă medicul de familie constată modificări în evoluţia pacientului care necesită intervenţia specialistului în domeniu. ANEXA 34 DCI HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂ Indicaţii I. ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL Faza de iniţiere: Cerebrolysin(R) 30-50 ml/zi diluat în 50-100 ml soluţie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent. Durata: 10-20 de zile. Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10-20 de zile Cerebrolysin(R) 10-30 ml/zi, i.m. sau i.v în perfuzie Durata: 10-20 de zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea AVC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament, a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni). II. TRAUMATISM CRANIO-CEREBRAL Faza de iniţiere: Cerebrolysin(R) 30-50 ml/zi diluat în 50 -100 ml soluţie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent. Durata: 10-20 de zile. Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10-20 de zile Cerebrolysin(R) 10-30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie Durata: 10-20 zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea TCC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni). III. TULBURARE NEUROCOGNITIVĂ (VASCULARĂ, NEURODEGENERATIVĂ de tip Alzheimer, MIXTA) a. Tulburare neurocognitivă majoră Iniţiere: Cerebrolysin(R) 10-30 ml/zi i.m. sau diluat în 50 -100 ml soluţie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent. Durata: 10-20 de zile. Întreţinere: Tratament cronic intermitent în cure de 10-20 de zile Cerebrolysin(R) 10-30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie Durata: 10-20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între perioadele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni). Tulburare neurocognitivă minoră Cerebrolysin(R) 10 ml/zi, i.m. sau i.v. Durata: 10-20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni). Prescriptori Medici din specialitatea neurologie/neurochirurgie/geriatrie şi recuperare medicală ANEXA 35 DCI ERDOSTEINUM A) ADULŢI > 40 ANI I. Definiţia afecţiunii Bronhopneumopatia obstructivă cronică este o boală a căilor aeriene şi parenhimului pulmonar ce determină obstrucţie difuză a căilor aeriene incomplet reversibilă; exacerbările şi bolile cronice concomitente pot contribuie la severitatea bolii la anumiţi pacienţi. Diagnosticul de BPOC necesită prezenţa obstrucţiei difuze a căilor aeriene incomplet reversibile demonstrate pe o spirometrie: - de calitate bună: minimum 3 manevre valide, diferenţa dintre cele mai mari două valori ale VEMS şi CV fiind < 150 ml; - efectuată postbronhodilatator: la 15 - 30 de minute după administrarea a 200 - 400 mcg de salbutamol inhalator; - care prezintă valoarea raportului VEMS/CV < 0,7. II. Stadializarea afecţiunii Stadializarea afecţiunii se face în principal în funcţie de severitatea obstrucţiei bronşice (mai precis de valoarea VEMS postbronhodilatator), conform clasificării GOLD.
┌─────────────────────┬────────────────────────────────────────────────────┐
│ Stadiu │VEMS postbronhodilatator (% din valoarea prezisa) │
├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────┤
│ GOLD 1 │> 80% │
├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────┤
│ GOLD 2 │50-79% │
├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────┤
│ GOLD 3 │30-49% │
├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────┤
│ GOLD 4 │< 30% │
└─────────────────────┴────────────────────────────────────────────────────┘
Alte elemente ce influenţează deciziile terapeutice sunt: - prezenţa bronşitei cronice definită prin prezenţa tusei şi expectoraţiei în majoritatea zilelor timp de minimum 3 luni pe an, minimum 2 ani consecutiv; - numărul de exacerbări severe, definite prin agravări acute ale simptomelor (i.e. dispnee, tuse, expectoraţie) ce necesită o schimbare în tratament (administrare de corticosteroid sistemic sau antibiotic ori prezentare la camera de gardă sau spitalizare pentru exacerbare BPOC); - prezenţa bolilor cronice concomitente. III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.). Se recomandă tratamentul cu erdosteină la pacienţii: - cu vârstă > 40 de ani (rezultă din definiţia BPOC); - cu diagnostic de BPOC confirmat prin spirometrie (conform definiţiei de la pct. I); - VEMS postbronhodilatator < 70% din valoarea prezisă; - cu simptome de bronşită cronică (conform definiţiei de la pct. II); - cu istoric de minimum o exacerbare severă în ultimul an (conform definiţiei de la pct. II); - care urmează un tratament de fond pentru BPOC cu cel puţin unul dintre medicamentele: anticolinergic cu durată lungă de acţiune (tiotropium), beta-2-agonist cu durată lungă de acţiune (salmeterol/formoterol/indacaterol) sau corticosteroid inhalator (beclometazonă/budesonid/fluticazonă/ciclesonid/mometazonă) timp de minimum 6 luni, cu persistenţa criteriului anterior. IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Erdosteina se administrează în doză de 300 mg de două ori pe zi, minimum un an, posibil durată nelimitată. V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Monitorizarea tratamentului este similară cu monitorizarea obişnuită a BPOC cu evaluare la interval minim de 3 luni şi maxim de un an a: - gradului de dispnee (subiecţiv); - VEMS postbronhodilatator; - numărului de exacerbări severe în ultimul an; - bolilor cronice concomitente. VI. Criterii de excludere din tratament Erdosteina este contraindicată la pacienţii cu boală ulceroasă gastrointestinală activă, sarcină în evoluţie şi în perioada de alăptare. Erdosteina va fi oprită la pacienţii care prezintă: - efecte adverse importante intolerabile (în principal gastrointestinale: greaţă, vărsături, dureri abdominale, diaree); - absenţa efectului benefic asupra BPOC evaluat la minimum un an (ameliorarea tusei şi expectoraţiei cronice, scăderea numărului de exacerbări). VII. Prescriptori: medicii specialişti pneumologie, medicină internă iniţiază tratamentul, care poate fi continuat pe bază de scrisoare medicală de medicii de familie pentru o perioadă de maxim 3 luni. B) COPII ŞI ADOLESCENŢI CU GREUTATE CORPORALĂ > 15 KG DCI Erdosteinum (DC Erdomed 175 mg/5 ml) I. Indicaţii terapeutice: Tratament secretolitic în afecţiunile acute şi cronice bronhopulmonare care sunt însoţite de o tulburare a producţiei şi transportului de mucus, pentru fluidificarea mucusului vascos în afecţiunile acute şi cronice ale căilor respiratorii. II. Doze şi mod de administrare: - copii cu greutatea cuprinsă între 15-19 kg: 5 ml suspensie orală x 2/zi - copii cu greutatea corporală cuprinsă între 20-30 kg: 5 ml suspensie orală x 3/zi - copii cu greutate corporala peste 30 kg şi adolescent: 10 ml suspensie orală x 2/zi III. Medici prescriptori: Medicii din specialitatile pneumologie, pediatrie medicină internă şi medicină de familie. ANEXA 36 PROTOCOLUL TERAPEUTIC PENTRU DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL COPIILOR CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREŞTERE SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII ● Promovarea în termen scurt a unei creşteri liniare compensatorii la hipostaturali ● Promovarea creşterii lineare în termen lung la hipostaturali ● Atingerea potenţialului genetic şi familial propriu fiecărui individ; atingerea înălţimii finale a populaţiei normale, dacă este posibil ● Asigurarea securităţii terapeutice I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREŞTERE 1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu rhGH 1.1. Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la copiii cu deficienţă demonstrabilă de hormon de creştere (STH, GH), deficienţă demonstrabilă prin investigaţii biochimice, hormonale şi auxologice. Sindromul Russell Silver este considerat o deficienţă de STH cu trăsături particulare şi are aceeaşi indicaţie de principiu. Următoarele aserţiuni merită luate în consideraţie în scopul maximizării beneficiului terapeutic: 1. Deficitul statural trebuie să fie 2.5 DS sau mai mare 2. Deficitul statural între - 2 şi - 2,5 DS şi viteza de creştere în ultimul an cu 2 DS sub media vârstei sau o viteză de creştere în ultimii 2 ani cu 1,5 DS sub media vârstei. 3. La copiii cu deficit GH dobândit post iradiere sau postoperator creşterea deficitului statural cu 0.5 DS pe an 4. Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere 5. Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste negative ale secreţiei GH (insulina, arginina hidroclorid/arginina hidroclorid-GHRH, clonidina, glucagon-propranolol, L-DOPA-propranolol) sau 1 test negativ şi o valoare a IGF I în ser mai mică decât limita de jos a normalului pentru vârstă. 6. La pacienţii de vârstă pubertară în vederea excluderii deficitului tranzitor de GH se poate efectua priming cu steroizi sexuali înaintea testării GH în dinamică. Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH-IGF1 şi are aceeaşi indicaţie de principiu dacă: ● au statură mai mică sau egală - 3 DS faţă de talia medie normală pentru vârstă şi sex; ● statura mai mică de 1,5 DS faţă de talia medie parentală exprimată în DS ● au VO normală sau întârziată faţă de vârsta cronologică ● au IGF 1 normal sau mai mic pentru vârstă ● fără istoric de boli cronice, cu status nutriţional normal, la care au fost excluse alte cauze de faliment al creşterii Această indicaţie se codifică 251. 8.2. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă de asemenea copiilor cu sindrom Turner şi sindrom Noonan (TS şi TN). Următoarele aserţiuni merită luate în consideraţie în scopul maximizării beneficiului terapeutic: ● diagnosticul şi tratamentul la vârstă cât mai mică (nu înainte de 3 ani de vârstă, totuşi) ● introducerea la o vârstă adecvată a terapiei cu hormoni sexuali. Această indicaţie se codifică 865. 1.3. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu insuficienţă renală cronică cu condiţia să aibă: - talie ≤ - 2DS - viteza de creştere mai mică de -2DS/an ● status nutriţional optim ● anomaliile metabolice minimizate, filtratul glomerular peste 25 ml/min la nedializaţi ● terapia steroidă redusă la minim. În timpul terapiei este obligatoriu: - Asigurarea unui aport caloric adecvat şi a unui aport proteic optim - Corectarea anemiei - Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l) - Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori faţă de limita superioară pentru vârstă, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 şi PTH < 400 pg/ml pentru IRC std 2-4) - Administrare de derivaţi de vit. D. Această indicaţie se codifică 251. 1.4. Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vârsta gestaţională (SGA, MVG) este indicată şi este parte a acestui ghid. Terapia se administrează la copiii care: ● Au greutatea la naştere sub 2 SD sau lungimea sub 2 SD raportat la valorile normale corespunzătoare vârstei gestaţionale ● Au la 4 ani o statură ≤ - 2,5 DS ● Au vârsta osoasă normală/mai mică decât vârsta ● Au IGF I mai mic sau normal pentru vârstă Această inidicaţie se codifică 261 1.5. Consideraţii tehnice ● Standardele antropometrice recomandate sunt ale lui A Prader et al, Helv Paediatr Acta, 1989. (vezi anexe) ● Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959. ● Valoarea limită (cutoff) pentru GH în cursul testelor este de 10 ng/ml inclus ● DS talie medie parentală =[(DS talie mama+DS talie tata)/2] x 0.72 2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu rhGH (* evaluări nu mai vechi de 3 luni, ** evaluări nu mai vechi de 6 luni): - criterii antropometrice * - radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă**; - dozare IGF I*; - dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele de la punctul 1.1)** - biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină* - dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene*; atunci când contextul clinic o impune evaluarea funcţiei suprarenale sau gonadice* - imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale** (la pacienţii de la punctul 1.1) - în funcţie de categoria de pacienţi eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular*, documentarea excluderii altei cauze de hipostatură (a se vedea fişa de iniţiere). II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIENŢĂ STATURALĂ Deficienţa staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situaţie "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene. În cazuri de forţă, pacienţii cu deficienţă de hormon somatotrop trebuie să rămână în tratament în orice caz iar în rândurile lor ar trebui să primească tratament cei cu întârzierile staturale cele mai mari (4-6 deviaţii standard sub media vârstei). III. SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIENŢĂ STATURALĂ Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie iniţiată şi monitorizată, în toate circumstanţele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii. Se administrează somatropină biosintetică în injecţii subcutanate zilnice în dozele recomandate pentru fiecare tip de afecţiune - în medie 25-75 mcg/kg corp/zi până la terminarea creşterii (a se vedea mai jos), apariţia stopului statural (idem) sau apariţia efectelor adverse serioase (vezi prospectele). Administrarea preparatelor de somatropină biosimilare se face după scheme asemănătoare. IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM) Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic specialist dintr-o clinică universitară de Endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie cu experienţă în terapia cu GH (Bucureşti, Craiova, Constanţa, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timişoara) numit de către manageri evaluator. Se apreciază la interval de 6 luni următorii parametrii: - auxologici - de laborator (hemogramă, biochimie, IGF1, funcţie tiroidiană şi dacă este cazul adrenală, gonadică, evaluarea metabolismului glucidic anual în nanismele GH suficiente); - clinic (efecte adverse). Problemele persistente şi necorectabile de aderenţă la tratament trebuie considerate parte a procesului de reevaluare. Criterii de apreciere a eficacităţii terapiei: În cursul primului an de tratament: - în GHD un câştig DS talie de cel putin 0.5 - în nanismele GH suficiente un câştig în DS talie de cel puţin 0.3 În cursul următorilor ani de tratament: - reducerea progresivă a deficitului statural (DS) Rezultatul reevaluării poate fi: ● Ajustarea dozei zilnice ● Oprirea temporară sau definitivă a tratamentului. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii: - Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi sau - Viteza de creştere sub 2,5 cm pe an sau - Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani Conduita faţă de pacienţii la care se declanşează spontan pubertatea (la vârsta normală) în timpul tratamentului cu somatropin - se recomandă reevaluarea pacientului şi ajustarea dozelor în funcţie de rezultat Procedura de avizare. Dosarul pacientului întocmit de medicul evaluator se depune la casa de asigurări de sănătate la care se află în evidenţă asiguratul. Avizul de principiu al comisiei de la nivelul casei de asigurări de sănătate se acordă pentru un an calendaristic, cu obligativitatea reevaluării la 6 luni pentru aprecierea eficacităţii terapiei. Decizia de avizare/respingere a terapiei propuse se comunică atât pacientului cât şi medicului evaluator. Ciclul se repetă. Prescriptori: medici endocrinologi (şi/sau medici nefrologi pentru 1.3 - insuficienţă renală cronică) cu aprobarea comisiilor de la nivelul Caselor Judeţene de Asigurări de Sănătate. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului, a corectitudinii administrării şi a complianţei între evaluări. ANEXA 37 DCI ACIDUM CLODRONICUM I. Indicaţii: - Tratamentul leziunilor osteolitice, hipercalcemiei şi durerii osoase asociate cu metastaze osoase la pacienţii cu cancer de sân. - Tratament de întreţinere în hipercalcemia neoplazică. - Tratamentul leziunilor osteolitice, hipercalcemiei şi durerii osoase asociate cu metastaze osoase la pacienţii cu mielom multiplu. II. Doze şi mod de administrare: ● 300 mg în perfuzie de 250/ 500 ml (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 2 ore sau 4 ore în mielomul multiplu. ● 1600 mg p.o. zilnic Dozele administrate trebuie corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la intervale de 4 săptămâni. Nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min). III. Contraindicaţii: - Hipocalcemia; - la pacienţii trataţi cu bisfosfonaţi la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor). IV. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală; hematologie. ANEXA 38 DCI ACIDUM IBANDRONICUM I. Indicaţii: - ACIDUM IBANDRONICUM COMPR. FILM. 50mg. Prevenţia afectării osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase. - ACIDUM IBANDRONICUM conc. pt. sol. perf. 6 mg/6 ml. Prevenţia afectării osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase. Tratamentul hipercalcemiei induse de tumoră cu sau fără metastaze osoase. II. Doze şi mod de administrare: ● 6 mg. în perfuzie de 250/ 500 ml. (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 15 min. ● 50 mg p.o. zilnic. Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la intervale de 4 săptămâni. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min) se reduce doza la 2 mg/h în volum de 500 ml. III. Contraindicaţii: - Hipocalcemia; - la pacienţii trataţi cu bisfosfonaţi la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor). IV. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală; hematologie. ANEXA 39 ACIDUM PAMIDRONICUM A. ONCOLOGIE I. Indicaţii: Metastaze osoase consecutive cancerului de sân. Tratament de întreţinere în hipercalcemia din cancerele refractare la terapia antineoplazică. Mielomul multiplu. II. Doze şi mod de administrare: 60 - 90 mg. în perfuzie de 250/ 500 ml. (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 2-4 ore. Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la intervale de 4 săptămâni. Nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min). III. Contraindicaţii: - Hipocalcemia; - la pacienţii trataţi cu bisfosfonaţi la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor). IV. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală; hematologie. B. OSTEOGENEZA IMPERFECTĂ I. Definiţia afecţiunii Osteogeneza imperfectă este o boală genetică care apare în statisticile mondiale cu o incidenţă de 2 cazuri la 20,000 de noi născuţi vii. În România nu există o statistică privind incidenţa acestei boli, dar din datele existente în Clinicile de Ortopedie numărul cazurilor noi pe an este în jur de 50. Poate corelaţia cu statisticile Clinicilor de Pediatrie să reflecte date mai apropiate de realitate. II. Stadializarea afecţiunii În literatură sunt descrise VIII tipuri de osteogeneză imperfectă, de diferite gravităţi, de la forme inaparente clinic la forme letale în mica copilărie. Aceste diferite tipuri au în comun o alterare a calităţii sau/şi cantităţii de colagent de tip I, cu scăderea importantă a mineralizării osoase şi predispoziţie la fracturi multiple. III. Tratamentul este complex şi de preferinţă multidisciplinar (pediatru, ortoped, recuperator) şi îşi propune: - să crească rezistenţa mecanică a oaselor, - să prevină apariţia fracturilor, - să vindece fracturile existente şi să corijeze diformităţile osoase, - să menţină mobilitatea. Mijloacele terapeutice sunt: - fizioterapia, care îşi propune să întărească musculatura şi să îmbunătăţească mobilitatea, prin mijloace blânde, micşorând riscul de fractură; - ortezarea, cu atele, cârje, etc ca şi modificarea mediului în care locuieşte pacientul, pentru a-i asigura o cât mai mare autonomie; - bisphosphonaţi, care prin împiedicarea rezorbţiei osoase măresc masa osoasă şi reduc incidenţa fracturilor; - chirurgia, care tratează fracturile şi corectează diformităţile IV. Tratamentul cu Bisphosphonaţi Cel mai utilizat este Acidum Pamidronicum, în administrare ciclică Criterii de includere: - dureri osoase necesitând administrarea regulată de antalgice, - fracturi recurente şi/sau tasări vertebrale - diformităţi osoase severe, - reducerea mobilităţii, utilizarea scaunului rulant, - hipercalciurie semnificativă Criterii de excludere: - insuficienţă renală, - sarcină - deficienţă de vit. D - tratamentul poate fi utilizat numai după corectarea deficienţei de Vit. D. Dozaj: - copii sub 2 ani, 0,5 mg/kg/zi, 3 zile consecutiv, la interval de 3 - 4 luni, timp de 2 - 4 ani, - copii peste 2 ani, 1 mg/kg/zi, 3 zile consecutiv, la interval de 3 - 4 luni, timp de 2 - 4 ani, - adulţi, 60 mg, 1 dată la 2 săptămâni, timp de 6 săptămâni, doza totală 180 mg, se repetă după 6 luni. Monitorizarea se face pe baza: - DEXA coloană şi şold, efectuată la începutul tratamentului şi apoi anual, - radiografie AP şi Profil de coloană, efectuată la începutul tratamentului şi apoi la 6 luni, - evoluţie clinică - dacă remiterea simptomatologiei nu se menţine pe toată durata dintre ciclurile de administrare, se poate relua mai repede administrarea, la copii doza nedepăşind 12 mg/zi/an. V. Prescriptori Medicul specialist ortoped iniţiază tratamentul care poate fi continuat de către medicul de familie pe bază de scrisoare medicală, în doza şi durata indicată de specialist. ANEXA 40 ACIDUM ZOLEDRONICUM I. Indicaţii: Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie osoasă sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă. Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori. II. Doze şi mod de administrare: 4 mg în perfuzie de 250/ 500 ml. (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) în 15 minute Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic. Administrarea se efectuează la intervale de 4 săptămâni. Nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearence al creatininei < 30 ml/min) III. Contraindicaţii: - Hipocalcemia; - la pacienţii trataţi cu bisfosfonaţi la care s-a raportat osteonecroză (mai ales la nivelul maxilarelor). IV. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală; hematologie ANEXA 41 DCI ACITRETINUM I. Definiţia afecţiunii: afecţiuni cutanate cu modificarea keratinizării (exemplu: psoriazis eritrodermic; psoriazis pustulos; psoriazis generalizat; tulburări severe de keratinizare: ihtioză congenitală, pitiriazis rubra pilar, boala Darier, etc.; alte tulburări de keratinizare, rezistente la alte tratamente). II. Stadializarea afecţiunii: nu se aplică; diagnosticul este stabilit de medicul dermato-venerolog. III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc): a. Diagnostic de afecţiune cu modificarea keratinizării autentificat de medic dermato-venerolog b. Pentru femei la vârsta fertilă: semnarea consimţământului informat (vezi anexa) c. Nu vor fi incluse femeile însărcinate sau care alăptează IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) a. Pentru adulţi doza de iniţiere este de 30-75 mg/zi conform cu decizia medicului dermato-venerolog pentru 1 lună apoi doză de întreţinere de 10-50 mg/zi pentru 2 luni b. Pentru copii doza de iniţiere este maxim 35 mg/zi c. Curele se pot repeta la solicitarea medicului dermato-venerolog V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) a. Monitorizarea clinică şi paraclinică a tratamentului se realizează: la iniţierea tratamentului, la o lună de la iniţiere, la 3 luni de la iniţiere şi apoi trimestrial b. Monitorizarea clinică urmăreşte suprafaţa leziunilor, îndurarea leziunilor şi descuamarea leziunilor; pentru copii se va monitoriza creşterea osoasă; se monitorizează şi semnele şi simptomele hipervitaminozei A c. Monitorizarea paraclinică urmăreşte: funcţia hepatică (TGO, TGP), colesterolul plasmatic, trigliceridele plasmatice, pentru copii se va monitoriza creşterea osoasă (radiografii osoase) VI. Criterii de excludere din tratament: - Apariţia de reacţii adverse - Pacient non-responder după 3 luni de la iniţierea tratamentului - Pacient non-compliant - neprezentare la vizitele de monitorizare VII. Reluare tratament (condiţii) - nu este cazul; curele se pot repeta cu avizul medicului dermato-venerolog VIII. Prescriptori: medicul de specialitate dermatologie/venerologie ANEXA 42 DCI ATOMOXETINUM I. Definiţia afecţiunii Tulburări hiperkinetice şi de deficit atenţional sunt un sindrom distinct de tulburări psihice cu debut înainte de 5 ani, cu durată îndelungată, ce afectează predominent sexul masculin. Afectarea atenţiei şi hiperactivitatea sunt excesive pentru vârstă. Afectarea atenţiei include dificultăţi de concentrare, dispersia atenţiei, întreruperea prematură a activităţilor şi trecerea către altele. Se împleteşte cu hiperactivitatea, mişcarea excesivă, incapacitatea de control în situaţii structurate, desinhibiţie, impulsivitate, dificultăţi şcolare. II. Stadializarea afecţiunii Debut timpuriu cu evoluţie relativ constantă de-a lungul copilăriei, o oarecare tendinţă de diminuare a hiperactivităţii după adolescenţă cu menţinerea frecventă a tulburărilor de atenţie în perioada de adult. Se pot adăuga tulburarea de opoziţie, tulburări de adaptare şcolară, tulburări de conduită. III. Criterii de includere Criterii ICD-10, chestionare psihologice. IV. Tratament Medicaţie specifică sindromului respectiv. Perioada de tratament, cu medicaţie specifică după vârsta de 6 ani în continuare, de-a lungul copilăriei şi în adolescenţă, pe lungi perioade cu pauze în raport de reducerea simptomatologiei, de obicei după o administrare mai îndelungată. Atomoxetinum - capsule cu eliberare prelungită în doze de 0,8-1,2 mg/kg/zi. Iniţierea se face cu doză de 0,5 mg/kg/zi timp de 7 zile. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Se creşte doza până se ajunge la 0,8-1,2 mg/kg/zi. Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică. V. Monitorizarea tratamentului Parametrii care se evaluează - Starea clinică - Eficienţa terapeutică - Evoluţia stării somatice VI. Criterii de excludere - Non-respondenţa la preparat; - Intoleranţa la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse); - Non-complianţa terapeutică; - Înlocuirea preparatului se poate face cu metilfenidat. Schimbarea preparatului va fi efectuată de psihiatrul care dispensarizeaza pacientul în funcţie de răspunsul la tratament, reacţii adverse. VII. Reluarea tratamentului Medicamentul se reia după perioade de pauză terapeutică, în situaţii de agravarea simptomatologiei, la accentuarea dificultăţilor de adaptare socială. VIII. Prescriptori Medicii din specialităţile psihiatrie şi psihiatrie pediatrică. ANEXA 43 DCI METHYLFENIDATUM I. Definiţia afecţiunii Tulburări hiperkinetice şi de deficit atenţional sunt un sindrom distinct de tulburări psihice cu debut înainte de 5 ani, cu durată îndelungată, ce afectează predominent sexul masculin. Afectarea atenţiei şi hiperactivitatea sunt excesive pentru vârstă. Afectarea atenţiei include dificultăţi de concentrare, dispersia atenţiei, întreruperea prematură a activităţilor şi trecerea către altele. Se împleteşte cu hiperactivitatea, mişcarea excesivă, incapacitatea de control în situaţii structurate, dezinhibiţie, impulsivitate, dificultăţi şcolare. II. Stadializarea afecţiunii Debut timpuriu cu evoluţie relativ constantă de-a lungul copilăriei, o oarecare tendinţă de diminuare a hiperactivităţii după adolescenţă cu menţinerea frecventă a tulburărilor de atenţie în perioada de adult. Se pot adăuga tulburarea de opoziţie, tulburări de adaptare şcolară, tulburări de conduită. III. Criterii de includere Criterii ICD-10, chestionare psihologice. IV. Tratament Medicaţie specifică sindromului respectiv. Perioada de tratament, cu medicaţie specifică după vârsta de 6 ani în continuare de-a lungul copilăriei şi în adolescenţă, pe lungi perioade, cu pauze în raport de reducerea simptomatologiei, de obicei după o administrare mai îndelungată. Metilfenidatum - comprimate filmate cu eliberare prelungită în doze de 1,5-2 mg/kg/zi. Iniţierea se face cu doză minimă de 18 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creşterea dozei se face cu 18 mg. Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică. V. Monitorizarea tratamentului Parametrii care se evaluează: - Starea clinică - Eficienţa terapeutică - Evoluţia stării somatice VI. Criterii de excludere: - Non-respondenţa la preparat; - Intoleranţa la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse); - Non-complianţa terapeutică; - Înlocuirea preparatului se poate face cu atomoxetină. Schimbarea preparatului va fi efectuată de psihiatrul care dispensarizeaza pacientul în funcţie de răspunsul la tratament, reacţii adverse. VII. Reluarea tratamentului Medicamentul se reia după perioade de pauză terapeutică, în situaţii de agravarea simptomatologiei, la accentuarea dificultăţilor de adaptare socială. VIII. Prescriptori Medicii din specialităţile psihiatrie şi psihiatrie pediatrică. ANEXA 44 DCI ROTIGOTINUM Indicaţii Sub formă de monoterapie (fără levodopă), pentru tratarea semnelor şi simptomelor bolii Parkinson idiopatice, în stadiu incipient, iar în asociere cu levodopa este indicat în perioada de evoluţie şi în stadiile avansate ale bolii Parkinson, când efectul medicamentului levodopa diminuează sau devine inconstant şi apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii apărute către sfârşitul intervalului dintre doze sau fluctuaţii de tip "on-off"). Doze şi mod de administrare Neupro se aplică o dată pe zi. Plasturele trebuie aplicat aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi. Plasturele rămâne fixat pe piele timp de 24 de ore şi va fi înlocuit ulterior cu un nou plasture, care trebuie aplicat într-un loc diferit. În cazul în care pacientul uită să aplice plasturele la ora obişnuită sau dacă acesta se dezlipeşte, se va aplică un alt plasture pentru restul zilei respective. Dozaj Recomandările privitoare la dozaj se referă la doza nominală. Dozajul la pacienţii cu boală Parkinson în stadiu incipient: Se va începe cu o doză zilnică unică de 2 mg/24 ore, care apoi se va creşte în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăşi însă doza maximă de 8 mg/24 ore. La unii pacienţi poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore. La majoritatea pacienţilor, doza eficace este atinsă după 3 sau 4 săptămâni de tratament şi este de 6 mg/24 ore, respectiv 8 mg/24 ore. Doza maximă este de 8 mg/24 ore. Dozajul la pacienţii cu boală Parkinson în stadiu avansat, care prezintă fluctuaţii: Se va începe cu o doză zilnică unică de 4 mg/24 ore, care apoi se va creşte în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăşi însă doza maximă de 16 mg/24 ore. La unii pacienţi poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore sau de 6 mg/24 ore. La majoritatea pacienţilor, doza eficace este atinsă după 3 până la 7 săptămâni de tratament şi este de 8 mg/24 ore, până la o doză maximă de 16 mg/24 ore. Pentru dozele mai mari de 8 mg/24 ore, se pot utiliza mai mulţi plasturi pentru obţinerea dozei finale, de exemplu doza de 10 mg/24 ore poate fi obţinută prin asocierea unui plasture de 6 mg/24 h cu unul de 4 mg/24 h. Prescriptori Iniţierea tratamentului se va face de către medicii neurologi iar continuarea se va face de către medicii de familie. ANEXA 45 DCI LEUPRORELINUM A. CANCER DE PROSTATĂ Cancerul de prostată reprezintă principala neoplazie care afectează sexul masculin. În ceea ce priveşte incidenţa, aceasta este în continuă creştere din cauza tendinţei marcate de îmbătrânire a populaţiei. La nivel mondial se estimează că circa 33% dintre cancerele nou depistate sunt reprezentate de cancerul de prostată, cu o creştere medie estimată a incidenţei de aproximativ 2% pe an, până în anul 2015. Cancerul de prostată este responsabil de circa 9% din totalul deceselor specifice prin afecţiuni neoplazice. Screeningul PSA practicat în ultimii ani pe scară largă a determinat diagnosticarea cancerului de prostată în stadii din ce în ce mai incipiente, în care pacienţii pot beneficia de terapii cu intenţie curativă precum prostatectomia radicală sau radioterapia. Consecinţele acestor abordări diagnostice şi terapeutice sunt: ● scăderea vârstei medii a pacienţilor în momentul stabilirii diagnosticului de la 70 de ani în 1986 la 62 de ani în 2004. ● reducerea incidenţei metastazelor în momentul dignosticului de la 26% în 1986 la 3% în 2004. ● reducerea ratei mortalităţii specifice. Simptomatologia tipică a pacienţilor cu cancer de prostată în momentul prezentării la medic constă în: PSA crescut, anomalii la tuşeul rectal, simptome sugestive pentru infecţie de tract urinar, obstrucţie vezicală, disfuncţie erectilă, simptomatologie sugestivă pentru diseminări metastatice (dureri osoase, dureri lombare joase, edeme gambiere). Algoritmul de diagnostic al cancerului de prostată presupune: ● tuşeu rectal ● dozarea nivelului seric al PSA ● ultrasonografie transrectală ● biopsie în vederea stabilirii diagnosticului histopatologic de certitudine şi a scorului Gleason (cu excepţia pacienţilor vârstnici/a celor care refuză această manevră de diagnostic) Stadializarea şi evaluarea gradului de risc al pacienţilor diagnosticaţi cu cancer de prostată sunt obligatorii anterior stabilirii conduitei terapeutice (vezi punctele I.2.A. şi I.3.A.). În mod tradiţional, analogii LHRH - inclusiv acetatul de leuprorelină - au fost utilizaţi în terapia cancerului de prostată în stadii avansate (T3 şi T4). Recomandările terapeutice actuale pentru aceste stadii evolutive ale cancerului de prostată constau în: ● stadiul T3: radioterapie convenţională (externă), analogi LHRH, antiandrogeni (în monoterapie/asociere) ● stadiul T4: asocieri de radioterapie convenţională (externă), analogi LHRH, antiandrogeni; chimioterapie Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acţionează prin activare hipofizară cu creşterea iniţială a nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare testiculară ("flare-up" testosteronic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi inhibiţie testiculară. Acetatul de leuprorelină este o opţiune terapeutică modernă, eficientă şi bine tolerată pentru cancerul de prostată în stadii avansate. În cancerul de prostată local avansat, Lucrin Depot are eficacitate comparabilă cu terapii tradiţionale precum orhiectomia sau dietilstilbestrolul, în condiţiile unui profil de siguranţă şi tolerabilitate net superioare acestora. Terapia de deprivare androgenică cu acetat de leuprorelină reprezintă o alternativă valoroasă la modalităţile tradiţionale de deprivare androgenică deoarece crează o valoare pozitivă pentru pacienţii cu cancer de prostată local avansat/metastatic prin evitarea impactului pshihologic negativ al orhiectomiei sau a efectelor secundare cardiovasculare importante ale dietilstilbestrolului. Lucrin Depot şi-a demonstrat eficacitatea în toate etapele terapeutice ale cancerului de prostată local avansat / metastatic: terapie de deprivare androgenică primară, neoadjuvantă / adjuvantă sau paleativă. Iniţierea precoce a terapiei hormonale cu Lucrin Depot la pacienţii cu cancer de prostată avansat ameliorează semnificativ şi durabil (până la 10 ani) intervalul liber până la progresia bolii şi conferă un avantaj statistic semnificativ de supravieţuire (specifică şi globală). Terapia neoadjuvantă de deprivare androgenică cu Lucrin Depot asociată prostatectomiei radicale determină reducerea volumului prostatic la până la 50% dintre pacienţi şi poate contribui la scăderea valorilor serice ale PSA. Terapia neoadjuvantă cu Lucrin Depot asociată radioterapiei este benefică pentru pacienţii cu cancer de prostată local avansat cu risc intermediar/crescut, determinând scăderea riscului de recurenţă locoregională şi biochimică, prelungirea intervalului de progresie liber de boală precum şi reducerea mortalităţii specifice. Acetatul de leuprorelină este disponibil în două forme de prezentare: 3,75 mg (administrare lunară) şi 11,25 mg (administrare trimestrială). Răspunsul clinico - biologic şi tolerabilitatea terapiei cu Lucrin Depot 11,25 mg sunt comparabile cu forma cu administrare lunară. De asemenea, administrarea trimestrială a Lucrin Depot 11,25 mg creşte complianţa la terapie a pacienţilor prin reducerea numărului de injecţii precum şi a numărului de vizite medicale, ca urmare a sincronizării acestora cu ritmul recomandat al controalelor medicale periodice. Studii clinice randomizate comparative şi meta-analize recente evidenţiază faptul că Lucrin Depot are o eficacitate şi un profil de siguranţă echivalente cu alţi analogi LHRH. Sunt de remarcat câteva tendinţe terapeutice actuale, nestatuate încă în ghidurile de tratament pentru cancerul de prostată dar impuse de manieră crescândă în practica medicală: 1. Utilizarea pe scară largă a terapiei de deprivare androgenică (analogi LHRH ± antiandrogeni) în terapia cancerului de prostată localizat (date CaPSURE disponibile pentru SUA; date J-CaP din Japonia care arată că 45,9% dintre pacienţii cu cancer de prostată în stadiu T1-T3 sunt trataţi de primă intenţie prin metode de castrare chimică). 2. Utilizarea din ce în ce mai frecventă a terapiei de deprivare androgenică primară la pacienţii cu risc scăzut / intermediar ce asociază patologie cardiovasculară şi/sau diabet zaharat (date CaPSURE şi SEER-Medicare). Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acţionează prin activare hipofizară cu creşterea iniţială a nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi inhibiţie ovariană. În cancerul mamar hormonosensibil la pacientele pre- şi perimenopauzale, Lucrin Depot este (alături de tamoxifen) opţiunea terapeutică standard. Date recente evidenţiază o prelungire a duratei recomandate a terapiei hormonale de la 2 ani la 5 ani. Acetatul de leuprorelină reprezintă o terapie adjuvantă eficace, ce poate oferi un avantaj de supravieţuire şi are un profil de siguranţă şi tolerabilitate superioare polichimioterapiei CMF. Aceste considerente legate de calitatea vieţii raportată la beneficiile terapeutice sunt deosebit de importante în alegerea dintre abalţia ovariană cu analogi LHRH şi polichimioterapie. I. CRITERII DE INCLUDERE A PACIENŢILOR ÎN PROTOCOLUL PENTRU TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ I.1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină în cancerul de prostată 1. pacienţi cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii avansate la care se intenţionează terapie de deprivare androgenică primară şi care nu acceptă castrarea chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată 2. pacienţi cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic, pentru ameliorarea simptomatologiei (terapie paleativă) 3. pacienţi cu cancer de prostată în stadii local avansate, ca terapie neoadjuvantă / adjuvantă radioterapiei convenţionale 4. pacienţi cu cancer de prostată localizat cu risc intermediar/crescut şi prostate mari (> 60 cmc), ca terapie neoadjuvantă anterior brahiterapiei 5. pacienţi cu cancer de prostată localizat cu risc crescut, ca terapie adjuvantă radioterapiei convenţionale şi/sau brahiterapiei. I.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienţii cu cancer de prostată ● anamneză completă ● examen fizic complet ● teste sanguine: hemoleucogramă completă, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, PSA total seric ● explorări radiologice: ultrasonogafie transrectală (pentru evaluarea dimensiunilor şi formei tumorale, structurii glandulare şi posibilei invazii capsulare/a veziculelor seminale) şi radiografie toracică I.3. Evaluări complementare pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină Evaluări complementare pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienţii cu cancer de prostată ● suspiciunea de afectare a ganglionilor pelvieni poate fi confirmată doar prin biopsie (laparoscopie / chirurgie deschisă) deoarece nici un test radiologic neinvaziv nu este fiabil ● scintigrafia osoasă se recomandă în cazul existenţei unei suspiciuni clinice de metastaze osoase, dacă tumora este slab diferenţiată sau PSA > 10 mg/l II. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENŢILOR ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul I.1. de către medicul specialist oncolog. V.SCHEME TERAPEUTICE RECOMANDATE PENTRU PACIENŢII CU CANCER DE PROSTATĂ ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ 1. terapie de deprivare androgenică primară la pacienţii cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii avansate: acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 2 ani 2. terapie paleativă la pacienţii cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic: acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, pe o perioadă stabilită de medicul specialist oncolog în funcţie de evolutia simptomatologiei şi nivelul calităţii vieţii, care trebuie să fie superior sub tratament comparativ cu lipsa acestuia 3. terapie neoadjuvantă / adjuvantă radioterapiei convenţionale la pacienţii cu cancer de prostată în stadii local avansate: 3.a. pacienţi cu risc intermediar, definiţi prin risc de afectare ganglionară > 15% sau "bulky disease" (formaţiune tumorală mare/> 50% biopsii pozitive/stadiu T3): acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 2 luni anterior radioterapiei şi continuat timp de 4 luni după iniţierea acesteia 3.b. pacienţi cu risc crescut (scor Gleason 8-10/stadiu T3 cu scor Gleason 7): acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 2 luni anterior radioterapiei şi continuat timp de 2 ani după iniţierea acesteia 4. pacienţi cu cancer de prostată localizat cu risc intermediar / crescut şi prostate mari (> 60 cmc), ca terapie neoadjuvantă anterior brahiterapiei: acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, iniţiată cu circa 4 luni (3,7-4,7 luni) anterior brahiterapiei 5. pacienţi cu cancer de prostată localizat cu risc crescut, ca terapie adjuvantă radioterapiei convenţionale şi/sau brahiterapiei: acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 2-3 luni anterior radioterapiei şi continuat timp de 6 luni după iniţierea acesteia 6. pacienţi cu risc mare de recurenţă biologică după prostatectomie radicală (scor Gleason 8-10 sau timp de dublare a PSA ≤ 12 luni): acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 2 ani Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare). Administrarea se poate face subcutanat / intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic. Deşi s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat. Acetatul de leuprorelină poate fi administrat ca monoterapie sau terapie combinată cu antiandrogeni (flutamidă, bicalutamidă). Scheme recomandate de terapie combinată: A. antiandrogen iniţiat simultan cu acetatul de leuprorelină şi continuat pe o perioadă de 2-3 săptămâni - pentru prevenirea efectelor de tip "flare up" testosteronic B. antiandrogen iniţiat simultan cu acetatul de leuprorelină şi continuat pe o perioadă de minimum 4 luni - recomandat pentru pacienţii cu boală metastatică, în vederea prelungirii perioadei de supravieţuire. III. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate la interval de 3 luni de către medicul specialist oncolog. Acestea includ: ● examen fizic complet; ● teste sanguine: hemoleucogramă completă, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, PSA total seric. IV. CRITERIILE DE EXCLUDERE DE LA TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ ALE PACIENŢILOR CU CANCER DE PROSTATĂ A. Pacienţi care au contraindicaţii pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină: a. hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienţi B. Pacienţi cu cancer de prostată metastatic şi risc crescut de fenomene clinice de tip "flare up" testosteronic (tumori mari, afectare osoasă), a căror pondere reprezintă circa 4-10% din totalul cazurilor în stadiu M1. V. Prescriptori: Medici din specialitatea oncologie medicală B. ENDOMETRIOZA/LEIOMIOMATOZA UTERINĂ CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENTELE CU ENDOMETRIOZĂ/LEIOMIOMATOZĂ UTERINĂ Endometrioza afectează circa 10% dintre femeile aflate în perioada fertilă, fiind responsabilă pentru aproximativ 15-25% dintre cazurile de durere pelviană şi corelându-se într-o manieră foarte strânsă cu simptomele de dismenoree. Prevalenţa exactă a endometriozei este dificil de evaluat deoarece nu există până în acest moment tehnici de diagnostic non-invazive, "standardul de aur" fiind încă reprezentat de identificarea prin laparoscopie şi confirmarea prin examen histopatologic. Terapia endometrozei este iniţiată frecvent pe criterii clinice şi/sau teste non-invazive (examen clinic, ultrasonografie) şi este adesea empirică, urmărind ameliorarea simptomatologiei clinice anterior unui eventual diagnostic laparoscopic. Metodele terapeutice adresate endometrizei sunt chirurgicale (excizia implantelor endometriale, efectuată de obicei cu ocazia laparoscopiei exploratorii) şi/sau medicale: antiinflamatorii nesteroidiene, contraceptive orale, progestative, norethindone, dispozitive intrauterine cu eliberare de levonogesterel, Depo-provera, agonişti ai GnRH (LHRH), danazol. Acetatul de leuprorelină (Lucrin Depot) este un agonist GnRH care acţionează prin activare hipofizară cu creşterea iniţială a nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi inhibiţie ovariană. De asemenea, există dovezi privitoare la mecanisme de acţiune complementare precum stimularea apoptozei şi reducerea proliferării celulare mediate de citokinele proinflamatorii (IL-1B şi VEGF). Acetatul de leuprorelină este o medicaţie eficientă şi bine tolerată în terapia endometriozei, beneficiile constând în ameliorarea simptomatologiei dureroase precum şi în reducerea dimensiunilor lezionale. Durata recomandată a terapiei este de maximum 6 luni. Există experienţă clinică privitoare la administrarea acetatului de leuprorelină pe termen lung (peste 6 luni) în asociere cu terapie de "add-back" (progesteron sau combinaţii estro-progestative) pentru tratamentul durerii pelviene cronice la pacientele cu endometrioză în stadii avansate. Avantajul asocierii terapiei "add-back" constă în prevenirea efectelor secundare de tip "flare-up" estrogenic precum şi în prevenirea demineralizărilor osoase secundare terapiei de lungă durată cu agonişti GnRH. De asemenea, dovezi clinice recente susţin administrarea acetatului de leuprorelină pentru terapia infertilităţii asociate endometriozei. Studii clinice atestă că terapia cu acetat de leuprorelină pe o perioadă de 3-6 luni anterior fertilizării în vitro creşte de peste patru ori rata de succes a sarcinii clinice. Leiomiomatoza (fibromatoza) uterină survine la 20-50% dintre femeile de vârstă fertilă, fiind cel mai frecvent tip de afecţiune tumorală benignă. Simptomatologia clinică este extrem de asemănătoare cu cea a endometriozei: dureri pelviene/senzaţie de presiune intrapelvică, dismenoree, menometroragie, disfuncţia organelor reproducătoare precum şi a celor adiacente. Este important de subliniat că leiomiomatoza uterină este cauza unui procent semnificativ de histerectomii (de exemplu circa 40% din totalul histerectomiilor practicate în SUA). Fibroamele uterine sunt tumori dependente de mediul hormonal. Acest fapt justifică utilizarea acetatului de leuprorelină în tratamentul leiomiomatozei uterine. Mecanismul de acţiune sugerat constă în inhibiţia de către acetatul de leuprorelină a căilor de semnalizare mediate de estradiol şi progesteron, cu reducere consecutivă a dimensiunilor tumorale. Administrarea acetatului de leuprorelină pe o perioadă de circa 3-4 luni preoperator determină, în afara reducerii semnificative a volumului uterin şi lezional, ameliorarea valorilor serice ale hemoglobinei şi hematocritului precum şi reducerea semnificativă a simptomatologiei dureroase pelviene. I. CRITERII DE INCLUDERE A PACIENŢILOR ÎN PROTOCOLUL PENTRU TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ 1. Categorii de paciente eligibile pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină A. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză care nu acceptă intervenţia chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei B. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză ca terapie adjuvantă pre- şi/sau postoperatorie C. Paciente cu infertilitate secundară endometriozei, anterior fertilizării în vitro D. Paciente cu diagnostic de leiomiomatoză uterină, ca terapie adjuvantă anterior intervenţiei chirurgicale (miomectomie / histerectomie) E. Paciente perimenopauzale cu diagnostic de leiomiomatoză uterină şi care nu acceptă intervenţia chirurgicală sau la care intervenţia chirurgicală este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei 2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină A. Anamneză completă (inclusiv cu istoricul menstrelor) B. Examen fizic complet C. Ultrasonografie pelviană D. Examene de laborator: hemoleucogramă, VSH, sumar de urină, culturi endocervicale (gonococ, chlamidii) E. Test de sarcină 3. Evaluări complementare pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină A. Nivelul seric al CA-125 (normal < 35 UI/ml) - în anumite cazuri (de ex. paciente cu ascită / endometrioză severă cu infertilitate secundară) B. Alte investigaţii paraclinice pentru cazuri speciale (conform deciziei medicului specialist ginecolog) II. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTELOR CU ENDOMETRIOZĂ/LEIOMIOMATOZĂ UTERINĂ ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacientelor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul I.1. de către medicul specialist ginecolog. VI. Scheme terapeutice recomandate: 1. Endometrioză Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni 2. Endometrioză severă, dificil controlată Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de peste 6 luni + terapie "add-back" (progesteron sau combinaţii estro-progestative) în scopul prevenirii / reducerii efectelor secundare (de ex. bufeuri, insomnie, uscăciune vaginală, demineralizări osoase). 3. Endometrioză cu infertilitate secundară Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 3-6 luni anterior fertilizării în vitro 4. Leiomiomatoză uterină Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare). Administrarea se poate face subcutanat / intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic. Deşi s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat. III. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENTELOR ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ Reevaluările pentru monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate lunar de către un medic specialist ginecolog. Acestea vor include evaluarea dismenoreei, a durerilor / sensibilităţii pelviene, a dispareuniei severe precum şi a induraţiei pelviene. Sensibilitatea şi induraţia pelviană vor fi evaluate prin examen fizic pelvian. Pentru evaluarea simptomatologiei dureroase se vor utiliza scale vizuale analoge (de ex. scalele de 4 puncte Biberoglu şi Behrman sau chestionarul cu 79 de puncte McGill). Pentru cazurile la care se se consideră oportună / necesară administrarea prelungită (peste 6 luni) de acetat de leuprorelină, se recomandă evaluarea prin osteotomodensitometrie a densităţii minerale osoase lombare la un interval de până la 12 luni de la iniţierea terapiei. IV. CRITERIILE DE EXCLUDERE DE LA TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ ALE PACIENTELOR CU ENDOMETRIOZĂ/LEIOMIOMATOZĂ UTERINĂ A. Paciente care au contraindicaţii pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină: 1. hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienţi 2. femei gravide sau care intenţionează să rămână gravide în timpul acestui tratament 3. paciente cu sângerare vaginală nediagnosticată B. Acetatul de leuprorelină trebuie administrat cu precauţie la femeile care alăptează. V. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică ginecologie ANEXA 46 DCI GOSERELINUM A. ONCOLOGIE A. Definiţia afecţiunii: ● Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Goserelin, implant, 3,6 mg) ● Cancer de sân în stadiu avansat (Goserelin, implant, 3,6 mg) ● Cancer de prostată (Goserelin, implant, 3,6 mg şi Goserelin, LA 10,8 mg, implant) B. Stadializarea afecţiunii: ● Cancer de sân în stadiu avansat (Stadiile III şi IV) (Goserelin, implant, 3,6 mg) ● Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Stadiul I şi II) (Goserelin, implant, 3,6 mg) ● Cancer de prostată care răspunde la tratamentul hormonal (Goserelin, implant, 3,6 mg) ● Cancer de prostată (Goserelin, LA 10,8 mg implant): o Carcinomului de prostată metastazat; o Carcinomului de prostată local avansat, ca o alterantivă la orhiectomie bilaterală; o Adjuvant al radioterapiei la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat; o Adjuvant înainte de radioterapie la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat; o Adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienţii cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii. C. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc): 1. Cancerul de sân (Goserelin, implant, 3,6 mg): Vârstă, sex: femei în premenopauză sau perimenopauză; Parametrii clinico-paraclinici: - cancerului de sân în stadiu avansat care răspunde la tratamentul hormonal. - cancer de sân diagnosticat în stadiul precoce, cu receptori pentru estrogen, ca alternativă la chimioterapie 2. Cancerul de prostată: - Goserelin, implant, 3,6 mg: Vârstă, sex: bărbaţi Parametrii clinico-paraclinici: cancer de prostată care răspunde la tratament hormonal. Goserelin, LA 10,8 mg, implant: ● Vârstă, sex: bărbaţi ● Parametrii clinico-paraclinici: - în tratamentul carcinomului de prostată metastazat; - în tratamentul carcinomului de prostată local avansat, ca o alternativă la orhiectomie bilaterală; - ca tratament adjuvant al radioterapiei la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat; - ca tratament adjuvant înainte de radioterapie la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat; - ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienţii cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii. D. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): Doza: ● 3,6 mg goserelin (un implant Goserelinum), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile ● se injectează subcutanat o doză goserelin LA, 10,8 mg implant în peretele abdominal anterior, la fiecare 12 săptămâni. Perioada de tratament: - Goserelin, implant, 3,6 mg: În cancerul de sân incipient: cel puţin 2 ani sau 5 ani la pacientele cu risc crescut şi/sau HER2 pozitiv - Goserelin, LA 10,8 mg implant: În tratamentul adjuvant al radioterapiei în tratamentul cancerului de prostată avansat, durata hormonoterapiei este de 3 ani Durata optimă a tratamentului adjuvant nu a fost stabilită; într-un studiu clinic comparativ s-a demonstrat că tratamentul adjuvant cu Goserelinum timp de 3 ani, determină ameliorarea semnificativă a duratei de supravieţuire comparativ cu radioterapia izolată (Goserelin, LA 10,8 mg implant RCP) E. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Parametrii clinico-paraclinici: Cancerul de sân: ● examen fizic, ● examene de laborator ale sângelui, ● imagistică (Rx, echo sau CT - acolo unde este necesar, în funcţie de evoluţia bolii) Cancerul de prostată: ● monitorizarea PSA; ● creatinina, hemoglobina şi monitorizarea funcţiei hepatice; ● scintigrafie osoasă, ultrasunete şi radiografie pulmonară. Periodicitate: În cancerul de sân avansat: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcţie de evoluţia bolii. În cancerul de sân incipient: examen fizic la fiecare 3-6 luni în primii 3 ani, la fiecare 6-12 luni pentru următorii 3 ani, apoi anual. Mamografie ipsilaterală şi contralaterală la fiecare 1-2 ani. În cancerul de prostată fără metastaze la distanţă (M0), urmărirea pacienţilor se face la fiecare 6 luni. În cancerul de prostata cu metastaze la distanţă (M1) urmărirea pacienţilor se face la fiecare 3-6 luni. F. Criterii de excludere din tratament: Reacţii adverse: nu este cazul, dar criteriu de excludere poate fi oricare dintre următoarele: Contraindicaţii pentru goserelin implant 3,6 mg: Hipersensibilitate la goserelin, la alţi analogi LHRH sau la oricare dintre excipienţi. Sarcină Utilizarea goserelin în timpul alăptării nu este recomandată Goserelin nu este indicat la copii Contraindicaţii pentru goserelin LA 10,8 mg implant: Hipersensibilitate la goserelină, la alţi analogi LHRH (cum sunt: goserelină, leuprorelină, triptorelină, buserelină) sau la oricare dintre excipienţi. G. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală B. ENDOMETRIOZA A. Definiţia afecţiunii: ● Endometrioză B. Stadializarea afecţiunii: ● Endometrioză stadiile I, II, III şi IV C. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc): ● vârstă, sex: femei diagnosticate cu endometrioză ● parametrii clinico-paraclinici: - prezenţa leziunilor endometriale D. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): ● doza: 3,6 mg goserelin (un implant), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile. ● perioada de tratament: numai pe o perioadă de 6 luni Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) ● parametrii clinico-paraclinici: - clinic: ameliorează simptomatologia, inclusiv durerea - paraclinic: reduce dimensiunile şi numărul leziunilor endometriale. ● periodicitate: evaluarea răspunsului după primele .... luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcţie de evoluţia bolii. E. Criterii de excludere din tratament: ● Contraindicaţii: Hipersensibilitate la goserelin, la alţi analogi LHRH sau la oricare dintre excipienţi. - Sarcină. - Utilizarea implantului cu Goserelin în timpul alăptării nu este recomandată. ● Co-morbidităţi: Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariţiei demineralizării osoase. S-a dovedit că terapia de substituţie hormonală, adiţională (un preparat estrogenic şi un progestativ, zilnic), la pacientele care primesc Goserelin pentru endometrioză, reduce demineralizarea osoasă, precum şi simptomatologia vasomotorie. Goserelin trebuie folosit cu precauţie la femeile cu afecţiuni metabolice osoase ● Non-responder ● Non-compliant F. Reluare tratament (condiţii) - Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariţiei demineralizării osoase. G. Prescriptori: medici din specialitatea obstetrică - ginecologie ANEXA 47 DCI TRIPTORELINUM A. PUBERTATE PRECOCE Pubertatea precoce se defineşte prin apariţia semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai mică cu 2 DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal) la băieţi şi/ sau apariţia pilozităţii puboaxilare P2 la ambele sexe. Deşi la o privire superficială instalarea precoce a pubertăţii nu pare a avea impacte majore asupra stării de sănătate, instalarea precoce a pubertăţii se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact psihologic negativ asupra fetiţelor menstruate la vârste mici şi, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a neoplasmului mamar. Pubertatea precoce se însoţeşte de o accelerare a vitezei de creştere (caracteristică pubertară), dar de închiderea prematură a cartilajelor de creştere, astfel încât talia adultă finală va fi mai mică decât talia ţintă genetic. O serie de studii observaţionale au descris o talie medie de 152 cm în cazul fetelor şi de 156 cm în cazul băieţilor cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferenţe de înălţime faţă de media populaţională de 10 cm în cazul sexului feminin şi de 20 cm în cazul sexului masculin (Bar şi colab 1995, Kauli şi colab., 1997). Pubertatea precoce adevărată se defineşte ca fiind apariţia semnelor de dezvoltare pubertară ca urmare a activării gonadostatului hipotalamic, cu creşterea eliberării pulsatile de GnRH ("gonadotropin releasing hormon") şi consecutiv creşterea secreţiei de LH şi FSH. La sexul feminin cea mai frecventă este pubertatea precoce adevărată idiopatică, a cărei etiologie este necunoscută; în cazul băieţilor pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor cauze tumorale hipotalamo-hipofizare. Tratamentul de elecţie al pubertăţii precoce adevărate este cu superagonişti de GnRH, care determină scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH şi FSH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH. Tratamentul se adresează îndeosebi pubertăţii precoce adevărate idiopatice, dar şi pubertăţii precoce adevărate secundare pseudopubertăţii precoce din sindroamele adrenogenitale congenitale. Deasemeni se adresează şi pubertăţii precoce datorate hamartomului de tuber cinereum (anomalie congenitală SNC), precum şi pubertăţilor precoce determinate de cauze organice cerebrale, numai dacă după rezolvarea etiologică procesul de maturizare precoce persistă. Eficienţa tratamentului asupra vitezei de creştere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia de carp mână nondominantă) şi asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este iniţiat mai rapid. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU TRIPTORELIN I. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu triptorelin A. Pacientul prezintă diagnostic clinic şi paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatica stabilit astfel: 1. Criterii clinice: - vârstă mai mică de 8 ani la sexul feminin şi 9 ani la sexul masculin; - accelerarea vitezei de creştere (> 6 cm/an) remarcată de părinţi sau de medicul pediatru ori medicul de familie; - progresia rapidă (în mai puţin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul; - apariţia semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/creşterea dimensiunilor testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3-4 ml)/adrenarha la ambele sexe; - talie superioară vârstei cronologice 2. Criterii paraclinice: - vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an - test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar adevărat (LH la 4 ore de la administrare dipherelin > 6 mUI/ml, E2 la 24 ore de la administrare diphereline solubil > 60 pg/ml) - volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană mai mare de 1,8 ml sau lungimea uterului > 34 mm sau identificarea ecografică a endometrului diferenţiat; - aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (foliculi mai mari de 4 mm, mai mulţi de 6) N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal. B. Sunt excluşi de la tratamentul cu triptorelin pacienţii care prezintă pubertate precoce adevărată de cauză tumorală, înainte de rezolvarea etiologică - sau pacienţii cu pseudopubertate precoce; fac excepţie pacienţii care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activităţii gonadice independente, caz în care se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertăţii precoce adevărate. De asemeni se exclud pacienţii a căror vârstă osoasă depăşeşte 12,5-13 ani la momentul diagnosticării. II. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin (evaluări nu mai vechi de 3 luni): Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de: a. vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an b. niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol/testosteron plasmatic bazal sau după stimulare cu Triptorelin solubil c. aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin). III. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin: Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinina - Dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când contextul clinic o impune. - Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU TRIPTORELIN LA PACIENŢII CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂ Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de A. Criterii clinice: - vârstă - cu cât vârsta este mai mică şi tratamentul este mai precoce, cu atât eficienţa este mai mare, câştigul taliei finale fiind mai important; - gradul de progresie a maturizării - se vor trata de elecţie copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în următorul în mai puţin de 3 luni; - gradul dezvoltării pubertare Tanner; - talia estimată - cu cât aceasta este mai redusă, indicaţia de tratament este mai puternică. B. Criterii paraclinice: - nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive pentru debut pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil; - diferenţierea endometrului la ecografia utero-ovariană - avans rapid al vârstei osoase. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂ ÎN TRATAMENT CU TRIPTORELIN Terapia cu Triptorelin se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Protocolul terapeutic cu Triptorelin (Diphereline). Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze aparţinătorii asupra eficacităţii, a reacţiilor adverse şi a vizitelor periodice pentru administrarea şi monitorizarea tratamentului. Tratamentul se iniţiază şi se controlează doar în centrele specializate în tratarea şi monitorizarea acestei afecţiuni. Preparatul se va administra intramuscular profund la intervale de 26-28 zile în doze de 3,75 mg la copii cu greutate > 30 kg, respectiv 1,88 mg la copii cu greutate < 30 kg (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor nu doar în funcţie de greutate, ci şi de supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal). CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU TRIPTORELIN (DIPHERELINE) Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu triptorelin vor fi efectuate de un medic specialist enocrinolog, numit mai jos medic evaluator. 3. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): La interval de 3 luni 2. Criterii de eficacitate terapeutică: A. Criterii de control terapeutic optim: Simptomatologie şi semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creştere, stagnarea sau chiar regresia semnelor pubertare Încetinirea procesului de maturizare osoasă LH, şi estradiol/testosteron plasmatic bazale în limite prepubertare Aspect involuat la ecografia utero-ovariană Îmbunătăţirea prognosticului de creştere B. Criterii de control terapeutic satisfăcător: Simptomatologie şi semne clinice controlate LH, FSH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale - valori prepubertare Aspect involuat la ecografia utero-ovariană Menţinerea prognosticului de creştere nefavorabil 3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea frecvenţei de administrare): Simptomatologie evolutivă Avansarea vârstei osoase Valori ale FSH, LH şi estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertare Prognostic de creştere nefavorabil 4. Procedura de avizare a terapiei: La iniţierea terapiei cu triptorelin avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru 1 an de tratament cu doza de 1,88, respectiv 3,75 mg la 26 - 28 de zile. a) În caz pozitiv medicul evaluator emite scrisoare medicală de implementare pentru 3 luni de tratament prin medicul de familie la care este arondat pacientul. După 3 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacităţii şi monitorizare şi ciclul se repetă. b) Dacă medicul evaluator constată la una din evaluări apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CJAS decizia de întrerupere a terapiei. 5. Evaluarea rezultatului terapeutic după 1 an şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorie. Reavizarea terapiei pentru următorul an se va face în condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROTOCOL DE TRATAMENT CU TRIPTORELIN AL PACIENŢILOR CU PUBERTATE PRECOCE Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A sau B; Apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor la tratamentul cu triptorelin documentate; Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare; Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar normal. Talia adultă estimată este acceptabilă (în range-ul taliei ţintă genetice) N.B.: Întreruperea terapiei cu Triptorelin înainte de atingerea vârstei osoase de parametri pubertari (12 ani) atrage după sine evoluţia rapidă spre sudarea cartilajelor de creştere cu pierderi semnificative ale taliei finale. Prescriptori Iniţiere tratamentului se face de către medicii din specialitatea endocrinologie; continuarea terapiei se poate face de către medicul de familie, pe bază de scrisoare medicală, în doza şi durata indicată de specialist. B. ENDOMETRIOZA Endometrioza se defineşte prin prezenţa unui ţesut asemănător endometrului (mucoasei uterine) în afara localizării sale normale, cel mai adesea în trompele uterine, ovare sau la nivelul tesuturilor pelvine. Endometrioza afecteaza cu precădere femeile cu vârste între 25 şi 40 ani şi reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze ale infertilităţii (30 - 40% dintre pacientele cu endometrioză sunt sterile). Endometrioza poate fi clasificată în funcţie de severitate, în mai multe stadii (conform American Fertility Society AFS): Stadiul I - Endometrioza minoră Stadiul II - Endometrioza uşoară Stadiul III - Endometrioza moderată Stadiul IV - Endometrioza severă Tratamentul medical al endometriozei se poate realiza cu analogi agonişti de GnRH, de tipul triptorelinei, care determină stoparea eliberării pulsatile a FSH şi LH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH şi intrarea în repaus a tesutului endometriozic. I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelină Criterii clinice În timpul menstruaţiei: - flux menstrual abundent (menoragie) - menstruaţie care durează mai mult de 8 zile - menstruaţie precoce (înainte de 11 ani) - dismenoree (menstruaţie dureroasă) - durerea survine în general în a doua zi a menstruatiei, apoi se agravează în mod progresiv. Crampele menstruale pot începe înainte de menstruaţie, persistă mai multe zile şi pot fi asociate cu dureri de spate sau cu dureri abdominale. Alte simptome survin mai rar şi apar de obicei în preajma ovulaţiei (uneori fără nici o legătura cu ciclul menstrual): - sângerări în afara menstruaţiei - dureri declanşate de schimbarea poziţiei - dureri ale membrelor inferioare sau la nivelul vezicii - dureri în timpul actului sexual (dispareunie) - probleme urinare - (uneori) sânge în urină sau scaun Apariţia durerilor, repetabilitatea şi caracterul lor progesiv sunt indicii ce pot duce spre diagnosticul de endometrioză. Criterii paraclinice Laparoscopie cu puncţie biopsie - confirmare histologică II. Schema de tratament cu triptorelină Doza recomandată este de 3,75 mg triptorelin (un flacon cu liofilizat pentru suspensie injectabilă i.m. cu eliberare prelungită Diphereline 3,75 mg intramuscular) la fiecare 4 săptămâni, numai după o atentă pregătire a injectiei, fără nici o pierdere de lichid (efectuat strict conform modului de administrare). Tratamentul trebuie să înceapă în primele 5 zile ale ciclului. Durata tratamentului: aceasta depinde de gravitatea iniţială a endometriozei şi de evoluţia sub tratament a manifestărilor sale clinice (funcţionale şi anatomice). În mod normal, endometrioza ar trebui tratată timp de cel puţin 4 luni şi cel mult 6 luni. Nu este indicat să se înceapă un al doilea tratament cu triptorelin sau cu alţi analogi GNRH. Procedura de avizare a tratamentului endometriozei cu triptorelină La iniţierea terapiei cu triptorelină, avizul de principiu al CJAS / CASMB va fi dat pentru 6 luni de tratament cu 3,75 mg triptorelina la fiecare 28 de zile. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelină sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va transmite imediat Comisiei CJAS / CASMB decizia de întrerupere a terapiei. Prescriptori Medici din specialitatea obstetrică ginecologie. C. CANCER DE PROSTATĂ Indicaţie: Cancer de prostată hormonodependent avansat local (echivalent stadiului T3 - T4) sau metastatic (echivalent stadiului M1). I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelină: 1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratament: - Pacientul prezintă diagnostic clinic şi paraclinic de carcinom de prostată avansat local sau metastatic. 2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru includerea pacienţilor în tratament cu triptorelina: - buletin histopatologic - examene imagistice necesare pentru stadializarea bolii (CT sau ultrasonografie prostatică; scintigrafie sau CT osos) - PSA - Hemoleucogramă - Biochimie: TGO, TGP, ALP, uree, creatinina, glicemie. II. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu triptorelina vor fi efectuate de un medic specialist oncologie medicală. Perioadele de timp la care se face evaluarea: 1 an Criterii de eficacitate terapeutică: - ameliorarea simptomatologiei clinice; - scăderea PSA-ului şi Testosteronulul la nivelul de castrare (T < 5 ng/ml); - examene imagistice de reevaluare; - hemoleucograma; - Biochimie: TGO, TGP, ALP, uree, creatinină, glicemie. III. Procedura de avizare a terapiei: La iniţierea terapiei cu triptorelin avizul de principiu al CJAS / CASMB va fi dat pe 1 an de tratament, cu dozele de 3,75 mg triptorelin la 28 de zile sau 11,25 mg triptorelin la 3 luni. a. În caz de avizare a iniţierii tratamentului, medicul evaluator prescrie medicamentul pentru 28 de zile (pentru Triptorelină 3,75 mg) sau pentru 3 luni (pentru Triptorelină 11,25 mg). b. Dacă medicul evaluator constată la una din evaluări apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat CJAS/CASMB decizia de întrerupere a terapiei. IV. Schema terapeutică a pacientului cu carcinom de prostată în tratamentul cu triptorelin Terapia cu triptorelin se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în prezentul protocol. Administrarea se va face în exclusivitate de către personalul medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Preparatul se va administra intramuscular profund. Pot fi folosite 2 scheme terapeutice: - doza recomandată este de 3,75 mg triptorelin (un flacon cu liofilizat pentru suspensie injectabilă i.m. cu eliberare prelungită Triptorelin 3,75 mg intramuscular), care se repetă la fiecare 4 săptămâni (28 de zile). - doza recomandată este de 11,25 mg triptorelin (un flacon cu liofilizat pentru suspensie injectabilă i.m. cu eliberare prelungită Triptorelin 11,25 mg intramuscular), care se repetă la fiecare 3 luni (90 de zile). V. Criterii de excludere din tratamentul cu triptorelina - Reacţii adverse grave; - Lipsa eficacităţii clinice şi paraclinice. VI. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu se recomandă asocierea cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a prolactinei, pentru că acestea reduc numărul de receptori GNRH din hipofiză. Reacţii adverse La bărbat La începutul tratamentului Simptome urinare, dureri osoase de origine metastatică, senzaţie de slăbiciune sau parestezii la nivelul picioarelor ca urmare a compresiei medulare date de metastaze pot fi exacerbate când testosteronul plasmatic este crescut tranzitor la începutul tratamentului. Astfel de manifestări sunt de obicei tranzitorii, dispărând în 1-2 săptămâni. În timpul tratamentului Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (înrosirea feţei cu senzaţie de căldură, scăderea libidoului, impotenţă sexuală) sunt legate de scăderea concentraţiilor plasmatice de testosteron ca urmare a acţiunii farmacologice a substanţei active şi sunt similare cu cele observate la alţi analogi de GNRH. Supradozaj Nu au fost raportate cazuri de supradozaj la om. Datele din studiile la animale nu au demonstrat alte efecte decât cele asupra hormonilor sexuali şi aparatului reproducător. În cazul supradozajului este necesar tratament simptomatic. Date preclinice de siguranţă Studii de toxicitate la animale nu au demonstrat o toxicitate specifică. Efectele observate sunt legate de acţiunea farmacologică a produsului asupra sistemului endocrin. Resorbţia produsului este completă în maxim 40-45 zile. VII. Medici prescriptori: medici specialişti oncologie medicală; medici specialişti oncologie - radioterapie. ------- 
