Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Având în vedere: - prevederile <>Ordonanţei Guvernului nr. 125/1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobatã cu modificãri şi completãri prin <>Legea nr. 594/2002 , cu modificãrile şi completãrile ulterioare; - prevederile <>Ordonanţei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobatã cu modificãri şi completãri prin <>Legea nr. 336/2002 , cu modificãrile şi completãrile ulterioare, vazand Referatul de aprobare al Direcţiei generale farmaceutice şi aparatura medicalã nr. MC 4.660 din 18 aprilie 2005, în temeiul <>Hotãrârii Guvernului nr. 168/2005 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sãnãtãţii, ministrul sãnãtãţii emite urmãtorul ordin: ART. 1 Se aproba Ghidul privind procedura care trebuie urmatã de deţinãtorii autorizaţiei de punere pe piata în desfãşurarea activitãţilor de farmacovigilenta, prevãzut în anexa care face parte integrantã din prezentul ordin. ART. 2 La data intrãrii în vigoare a prezentului ordin se abroga orice dispoziţie contrarã. ART. 3 Prezentul ordin se va publica în Monitorul Oficial al României, Partea I. Ministrul sãnãtãţii, Mircea Cinteza Bucureşti, 19 aprilie 2005. Nr. 406. ANEXA GHID privind procedura care trebuie urmatã de deţinãtorii autorizaţiei de punere pe piata în desfãşurarea activitãţilor de farmacovigilenta CAP. I Definiţii ART. 1 În cadrul prezentului Ghid se aplica urmãtoarele definiţii: Abuzul/Abuzul de medicamente = utilizarea permanenta sau sporadica şi intentionat excesiva a medicamentului care este însoţitã de efecte nocive la nivel fizic şi psihic. Cazul individual = informaţia furnizatã pentru a descrie reactia/reactiile suspectata/suspectate în legatura cu administrarea unuia sau mai multor medicamente la un pacient. Data de încheiere a primirii informaţiilor = data desemnatã ca data de încheiere a primirii informaţiilor ce vor fi incluse în raportul periodic actualizat referitor la siguranta. Data de Naştere Internationala (a unui medicament) = DNI = data primei autorizaţii de punere pe piata pentru un medicament acordatã deţinãtorului de punere pe piata (DAPP) în orice ţara din lume. Data de Naştere Europeanã (a unui medicament) = DNE = data primei autorizaţii de punere pe piata pentru un medicament acordatã DAPP în Uniunea Europeanã (UE): - Pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata, DNE este data acordãrii autorizaţiei de punere pe piata de cãtre Comisia Europeanã (CE) (data Deciziei Comisiei). - Pentru medicamentele autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala DNE este data acordãrii autorizaţiei de punere pe piata de cãtre Statul Membru de Referinta (SMR). - Pentru medicamentele autorizate prin procedura nationala, DAPP poate propune o DNE care poate fi folositã pentru a raporta solicitarile în toate statele membre ale Uniunii Europene. Destinatar = persoana cãreia i se transmite un mesaj de siguranta. Document al companiei cu informaţii esenţiale (DCIE) = un document întocmit de DAPP care conţine pe lângã informaţii privind siguranta şi alte materiale referitoare la indicaţii, doze, farmacologie şi alte referinte privind medicamentul. Document al companiei cu informaţii privind siguranta (DCIS) = toate informaţiile relevante referitoare la siguranta medicamentului conţinute în DCIE, elaborat de cãtre DAPP şi pe care DAPP le cere sa fie listate în toate ţãrile în care compania comercializeazã medicamentul, cu excepţia cazului în care autoritatea competenta localã solicita o modificare expresã; reprezintã informaţia de referinta pentru raportarea periodicã pentru produsul comercializat. Eveniment advers (sau experienta adversa) (EA) = orice manifestare nociva aparuta la un pacient sau participant la un studiu clinic, cãruia i s-a administrat un medicament şi care nu are neapãrat legatura cauzala cu acest tratament. Expeditorul - persoana sau entitatea care elaboreazã mesajul pentru transmitere; deşi raportorul şi expeditorul pot fi aceeaşi persoana, nu trebuie confundata funcţia expeditorului cu acea a raportorului. Fisierul cu mesajul despre o problema de siguranta = fisierul electronic transmis într-o tranzacţie între un expeditor şi un destinatar şi care conţine un mesaj referitor la siguranta (unui medicament). Mesajul de înştiinţare - informaţia transmisã de destinatar cãtre expeditor pentru a confirma primirea fisierului electronic care conţine mesajul referitor la siguranta unui medicament. Raportor = sursa primara a informatiei (de exemplu o persoana care a raportat iniţial faptele); aceasta persoana trebuie diferenţiatã de expeditorul mesajului, deşi raportorul poate fi, de asemenea, şi expeditor. Raportul periodic actualizat referitor la siguranta (RPAS) = raport periodic care conţine înregistrãrile rapoartelor privind reactiile adverse suspectate produse în toate ţãrile în care este autorizat produsul. Reactie adversa la medicament/Reactie adversa (RA) = reprezintã orice rãspuns nociv şi nedorit la un medicament, oricare ar fi doza administratã. Termenul de reactia adversa la medicament în acest context este sinonim cu termenii reactie adversa şi reactie adversa suspectata la medicament. Reactia adversa, spre deosebire de evenimentul advers, este caracterizatã prin faptul ca este suspectata o relatie cauzala între medicament şi reactia aparuta, de cãtre raportor; dacã o reactie este raportatã spontan de cãtre medici aceasta implica în mod normal o judecata pozitiva din partea acestora cu excepţia situaţiei în care raportorul formuleazã în mod explicit o judecata negativa a relatiei cauzale. Raportul cazului de siguranta = un document care furnizeazã informaţia cea mai completa în legatura cu un caz individual, disponibilã la un anumit moment dat. Reactia adversa grava = reactie adversa care, oricare ar fi doza, cauzeazã moartea, pune în pericol viata participantului, necesita o spitalizare sau o prelungire a spitalizarii, provoacã un handicap ori o incapacitate, importante sau durabile ori provoacã o anomalie sau o malformatie congenitala. Sunt incluse şi consecinţele clinice adverse grave apãrute în cazul utilizãrii medicamentului în afarã informaţiilor din rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) (incluzând de exemplu prescrierea unor doze mai mari decât cele recomandate), supradozajul şi abuzul. Trebuie utilizat rationamentul medical pentru a decide dacã o reactie este grava în alte situaţii decât cele menţionate. Reactiile adverse importante care nu pun imediat în pericol viata sau care nu se finalizeazã cu deces sau spitalizare dar pot pune în pericol pacientul trebuie considerate ca fiind grave. Reactia adversa neasteptata = orice reactie adversa a carei natura, severitate sau rezultat nu corespunde cu informaţiile din RCP. Aceasta include de asemenea reactiile descrise la clasa de medicamente din care face parte medicamentul respectiv, care sunt menţionate în RCP dar care nu sunt descrise în mod special ca aparand dupã administrarea medicamentului în cauza. Pentru medicamentele autorizate prin procedura nationala, RCP relevant este cel aprobat de autoritatea competenta a tarii în care reactia este raportatã. Pentru produsele autorizate prin procedura simplificata CADREAC pentru produsele autorizate în UE prin procedura centralizata, RCP relevant este cel autorizat de CE. Reactie adversa listata = o reactie adversa a carei natura, severitate, specificitate şi rezultat corespund informaţiilor din DCIS. Reactie adversa nelistata = o reactie adversa care nu este în mod specific inclusã ca efect advers suspectat în DCIS; aceasta include o reactie adversa a carei natura, severitate, specificitate sau rezultat nu corespund cu informaţiile din DCIS, precum şi reactiile descrise la clasa de medicamente din care face parte medicamentul respectiv care sunt menţionate în DCIS dar care nu sunt descrise în mod special ca aparand dupã administrarea medicamentului în cauza. Reactie adversa care se poate raporta - "minimum de informaţii" = cantitatea cea mai mica de informaţii cerute pentru a putea fi trimis un raport; trebuie fãcut orice efort pentru a obţine şi a trimite informaţii suplimentare, când devin disponibile. Pentru raportarea unei reactii adverse produse de un medicament este nevoie de cel puţin urmãtoarele informaţii: a) un raportor cu calificare medicalã identificabil Raportorul poate fi identificat prin nume sau iniţiale sau prin adresa sau calificare. b) un pacient identificabil Pacientul poate fi identificat prin iniţiale sau numãrul sau de identificare ori prin data naşterii (sau informaţii privind varsta dacã data naşterii nu e disponibilã) şi sexul. Informaţiile trebuie sa fie cat mai complete. c) cel puţin un medicament sau substanta medicamentoasa suspectata d) cel puţin o reactie adversa suspectata Când informaţiile sunt primite doar de la un pacient (sau o ruda) sugerandu-se ca este posibil sa se fi produs o reactie adversa grava, DAPP trebuie sa incerce sa obţinã informaţii relevante de la medicul care îngrijeşte pacientul. Dupã primirea unor astfel de informaţii, cazul poate fi considerat bun de raportat. Dacã un pacient raporteazã o reactie adversa şi trimite documentaţie medicalã, aceasta este consideratã suficienta pentru a fi raportabila, dacã furnizeazã minimum de informaţii coroborate cu raportul pacientului. Raport spontan sau notificare/semnalare spontana = o comunicare cãtre o companie, autoritate competenta sau alta organizaţie care descrie o reactie adversa la un medicament, aparuta la un pacient cãruia i s-au administrat unul sau mai multe medicamente şi care nu deriva dintr-un studiu. Studiu din perioada post-autorizare = orice studiu condus cu respectarea condiţiilor din RCP-ul aprobat sau în condiţii normale de utilizare. Un studiu din perioada post-autorizare poate uneori sa fie asimilat cu definitia unui studiu privind siguranta din perioada post-autorizare. În legatura cu raportarea reactiilor adverse şi cerinţele raportului periodic actualizat referitor la siguranta, referirea la un studiu din perioada post-autorizare înseamnã orice studiu din perioada post-autorizare despre care DAPP are cunostinta. Studiu privind siguranta, efectuat în perioada post-autorizare = un studiu farmacoepidemiologic sau un studiu clinic realizat în concordanta cu termenii autorizaţiei de punere pe piata, condus cu scopul de a identifica sau cuantifica riscul din punct de vedere al siguranţei în relatie cu un medicament autorizat. În cadrul acestui Ghid va fi de asemenea considerat "studiu privind siguranta, efectuat în perioada post-autorizare" orice studiu în care numãrul pacientilor ce vor fi incluşi vor adauga informaţii semnificative la cele deja existente, privind siguranta produsului. Tranzacţie = un set de acţiuni incluzând transmiterea mesajului despre o problema de siguranta. CAP. II Baze legale şi domeniu de aplicare ART. 2 Prezentul Ghid este o transpunere a "Instrucţiunilor pentru deţinãtorii autorizaţiei de punere pe piata" din Eudralex volumul 9. ART. 3 Cadrul legal pentru activitatea de farmacovigilenta pentru medicamentele de uz uman în România este asigurat de <>Ordonanta de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 , aprobatã cu modificãri şi completãri prin <>Legea nr. 336/2002 , cu modificãrile şi completãrile ulterioare şi Reglementãrile privind activitatea de farmacovigilenta. ART. 4 Activitatea de farmacovigilenta are ca scop supravegherea siguranţei şi eficacitatii medicamentelor prin ţinerea sub control a informaţiilor noi despre medicament în condiţii normale de utilizare dupã punerea lor pe piata. ART. 5 Activitatea de farmacovigilenta se aplica tuturor medicamentelor autorizate de punere pe piata în România. ART. 6 (1) Agenţia Nationala a Medicamentului (ANM) şi deţinãtorul autorizaţiei de punere piata (DAPP) trebuie sa facã schimb de informaţii relevante cu scopul de a permite tuturor pãrţilor implicate în activitãţile de farmacovigilenta sa-şi asume obligaţiile şi responsabilitãţile proprii. (2) Aceasta necesita un schimb intens de informaţii între DAPP şi ANM precum şi între ANM şi autoritãţile competente din statele membre ale UE în cadrul procedurii simplificate CADREAC pentru procedura de recunoaştere mutuala şi cu Agenţia Europeanã a Medicamentului (EMEA) în cazul procedurii simplificate CADREAC pentru procedura centralizata precum şi existenta unor proceduri care sa evite duplicarea activitãţilor, sa menţinã confidenţialitatea şi sa asigure calitatea sistemelor şi datelor. ART. 7 (1) Obligaţiile referitoare la monitorizarea reactiilor adverse (RA) care apar în studii clinice cu produse neautorizate nu intra în scopul activitãţilor de farmacovigilenta descrise în prezentul Ghid. (2) Cadrul legal pentru pentru obligaţiile menţionate la alineatul (1) este asigurat de <>Ordinul ministrului sãnãtãţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementãrilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfãşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman. CAP. III Rolul şi responsabilitãţile deţinãtorului autorizaţiei de punere pe piata ART. 8 DAPP trebuie sa garanteze ca are un sistem de farmacovigilenta corespunzãtor, prin care sa-şi asume rãspunderea pentru produsele sale existente pe piata şi sa garanteze ca pot fi luate mãsurile corespunzãtoare atunci când este necesar. ART. 9 (1) DAPP trebuie sa aibã la dispoziţia sa în permanenta, o persoana calificatã, responsabilã cu activitãţile de farmacovigilenta. (2) DAPP rezident în alte tari decât România trebuie sa aibã o persoana calificatã responsabilã cu activitãţile de farmacovigilenta şi în România. (3) Aceasta persoana trebuie sa aibã experienta în domeniul activitãţilor de farmacovigilenta şi dacã nu are calificare medicalã trebuie sa raporteze la o persoana calificatã medical sau sa aibã acces la aceasta. (4) Numele persoanei calificate responsabilã cu activitãţile de farmacovigilenta trebuie comunicat ANM iar în cazul produselor autorizate prin procedura simplificata CADREAC pentru produsele autorizate centralizat şi la EMEA. ART. 10 Responsabilitãţile persoanei calificate responsabilã cu activitãţile de farmacovigilenta sunt: a) stabilirea şi menţinerea unui sistem care sa garanteze ca informaţiile despre toate RA suspectate care sunt raportate personalului DAPP, inclusiv reprezentanţilor medicali, sunt colectate şi corelate astfel încât sa poatã fi accesate într-un centru unic. b) elaborarea pentru ANM a urmãtoarelor tipuri de rapoarte: - rapoarte de RA individuale - rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranta (RPAS) - rapoarte ale studiilor de siguranta post-autorizare sponsorizate de companie c) evaluarea continua a farmacovigilentei în perioada post-autorizare şi garantarea ca orice solicitare a ANM privind furnizarea informaţiilor suplimentare necesare pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor permise unui medicament este soluţionatã complet şi prompt; este inclusã şi furnizarea informaţiilor despre volumul vânzãrilor sau prescripţiilor medicamentului implicat. d) furnizarea cãtre ANM a oricãror informaţii relevante pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor permise unui medicament, inclusiv a informaţiilor adecvate rezultate din studiile de siguranta din perioada post-autorizare. ART. 11 DAPP trebuie sa garanteze ca toate informaţiile relevante referitoare la raportul beneficiu/risc al medicamentului sunt comunicate la ANM complet şi prompt. ART. 12 Când DAPP este implicat în diferite relaţii contractuale, acordurile referitoare la îndeplinirea obligaţiilor în domeniul farmacovigilentei trebuie transmise clar în scris la ANM în momentul în care este acordatã autorizaţia de punere pe piata şi ulterior când sunt propuse orice alte modificãri ale acestor acorduri. ART. 13 (1) Când doua sau mai multe produse autorizate separat care sunt identice în toate privintele cu excepţia denumirii comerciale sunt comercializate în România de DAPP diferiţi, fiecare DAPP este obligat sa îndeplineascã obligaţiile de farmacovigilenta descrise mai jos. (2) Când exista înţelegeri de co-marketing, DAPP trebuie sa încheie acorduri cu persoanele juridice implicate în co-marketing privind modul de îndeplinire a obligaţiilor referitoare la farmacovigilenta. (3) Astfel de colaborãri trebuie declarate în scris la ANM în momentul în care este acordatã autorizaţia de punere pe piata şi ulterior când sunt propuse orice alte modificãri ale acestor acorduri. (4) Astfel de acorduri pentru colectarea şi analiza comuna a informaţiilor de farmacovigilenta sunt acceptabile pentru ANM, cu condiţia ca DAPP sa confirme în scris la ANM faptul ca îşi asuma responsabilitatea legalã în privinta farmacovigilentei. ART. 14 DAPP separati pot considera adecvat sa aleagã aceeaşi persoana ca persoana calificatã responsabilã cu activitãţile de farmacovigilenta pentru produsele cãrora li se aplica acordurile menţionate anterior. CAP. IV Autoritãţile competente IV.1. Autoritãţile competente naţionale ART. 15 (1) Autoritãţile competente naţionale sunt autoritãţile din România (ANM) şi din alte tari care au competenta în autorizarea de punere pe piata a medicamentelor; pentru produsele pe care le-au autorizat de punere pe piata, autoritãţile competente poarta rãspunderea pentru farmacovigilenta referitoare la aceste produse. (2) Autoritãţile competente din statele membre ale UE poarta rãspunderea şi pentru produsele autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala. IV.2. Comisia Europeanã ART. 16 (1) Comisia Europeanã (CE) este autoritatea competenta pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata. (2) CE este responsabilã pentru adoptarea deciziilor pe baza opiniilor Comitetului pentru Medicamente de Uz Uman (Committee for Medicinal Products for Human Use = CHMP) privitor la produsele autorizate prin procedura centralizata. CAP. V Ghiduri pentru activitatea de farmacovigilenta ART. 17 ANM va transpune ghidurile europene pentru colectarea, verificarea şi prezentarea rapoartelor de reactii adverse. CAP. VI Raportarea reactiilor adverse ART. 18 DAPP este responsabil pentru raportarea la ANM a reactiilor adverse suspectate pentru produsele sale aflate pe piata în România. VI.1. Domeniu de aplicare ART. 19 (1) Pentru medicamentele autorizate în România prin procedura nationala şi prin procedurile simplificate CADREAC, trebuie raportate reactiile adverse suspectate primite de la medici. (2) Sunt incluse raportarile spontane de reactii adverse suspectate, reactiile adverse suspectate observate în timpul studiilor post-autorizare şi cele raportate în literatura de specialitate. ART. 20 (1) O reactie este suspectata dacã fie medicii, fie DAPP considera ca exista o relatie cauzala posibila între reactia adversa raportatã şi medicamentul implicat. (2) Rapoartele spontane de reactii adverse suspectate primite de la medici trebuie raportate chiar dacã DAPP nu este de acord cu evaluarea raportorului privind asocierea cauzala posibila sau chiar dacã raportorul nu a furnizat o evaluare a cauzalitatii. (3) Evenimentele adverse care nu sunt suspectate de cãtre medici a fi în relatie cauzala cu medicamentul, nu trebuie raportate decât dacã DAPP are motive sa creadã ca este posibila o relatie cauzala. ART. 21 (1) Dacã DAPP este înştiinţat ca un medic a raportat direct la ANM o reactie adversa la unul din produsele sale, DAPP trebuie totuşi sa raporteze reactia, informand ANM ca raportul ar putea fi un duplicat al unui raport anterior. (2) În aceasta situaţie este esenţial ca DAPP sa furnizeze toate detaliile disponibile incluzând orice numãr de înregistrare furnizat de cãtre ANM medicului care raporteazã, cu scopul de a ajuta la identificarea eventualului duplicat. ART. 22 (1) Este de asteptat ca DAPP sa valideze şi sa urmãreascã toate reactiile adverse grave raportate de cãtre ei la ANM. (2) Trebuie furnizate toate informaţiile clinice relevante disponibile referitoare la reactie. VI.2. Cerinţe privind raportarea în regim de urgenta ART. 23 (1) Toate rapoartele urgente trebuie transmise imediat şi nici un caz mai târziu de 15 zile calendaristice de la primire. (2) Intervalul de timp pentru raportarea în regim de urgenta începe din momentul în care informaţiile minime (un pacient identificabil, un raportor identificabil, o reactie adversa suspectata şi un medicament suspectat) necesare pentru transmiterea unui raport de reactie adversa au fost primite de: - oricine din personalul DAPP incluzând agenţii de vânzare, - persoana calificatã responsabilã cu activitãţile de farmacovigilenta sau persoanele care lucreazã pentru sau cu aceasta. (3) Când DAPP colaboreazã cu o a doua firma pentru vânzarea sau cercetarea medicamentului suspectat, timpul începe de îndatã ce orice persoana a DAPP primeşte un minimum de informaţii; totuşi, când este posibil, intervalul de timp pentru transmiterea raportului nu trebuie sa fie mai mare de 15 zile de la prima primire de cãtre a doua firma şi trebuie sa existe proceduri explicite şi acorduri detaliate între DAPP şi a doua firma, pentru a facilita, realizarea acestui obiectiv. (4) În cazul existenţei unor date de literatura relevante, intervalul de timp începe odatã cu aflarea de cãtre personalul DAPP despre apariţia publicatiei; este de asteptat ca DAPP sa fie la curent cu posibilele publicaţii prin accesarea sistematica a unei largi recenzii de literatura şi o baza de date de referinta precum Medline, Excerpta Medica sau Embase, nu mai puţin de o data pe saptamana, ori realizand aranjamente contractuale oficiale cu o a doua parte pentru a îndeplini acest obiectiv. VI.2.1. Rapoartele de caz ale reactiilor adverse spontane VI.2.1.1. Reactii adverse grave care apar în România ART. 24 (1) DAPP trebuie sa raporteze ANM, în regim de urgenta, toate RA grave suspectate care apar în România şi sunt supuse atentiei sale de cãtre medici. (2) Pentru medicamentele autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala sau medicamentele care au fãcut subiectul procedurii "de arbitraj", aceste RA trebuie raportate şi Statului Membru de Referinta (SMR). VI.2.1.2. Reactii adverse grave care apar în afarã României ART. 25 (1) Pentru medicamentele autorizate prin procedura nationala, inclusiv cele autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala, DAPP trebuie sa raporteze ANM, în regim de urgenta, toate RA grave şi neaşteptate care apar pe teritoriul altei tari şi sunt supuse atentiei DAPP de cãtre medici. (2) Rapoartele cãtre EMEA trebuie transmise electronic, utilizând reţeaua de procesare a datelor. ART. 26 Pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata, DAPP trebuie sa raporteze la ANM, EMEA şi tuturor statelor membre, în regim de urgenta, toate reactiile adverse grave şi neaşteptate suspectate apãrute pe teritoriul unei tari non-europene şi aduse la cunostinta DAPP de cãtre medici. ART. 27 (1) Totuşi, în concordanta cu aranjamentele existente cu privire la extinderea procedurilor de autorizare în ţãrile UE la ţãrile Asociaţiei europene a liberului schimb (European Free Trade Association = EFTA), toate RA grave apãrute în urmãtoarele trei tari EFTA: Islanda, Liechtenstein şi Norvegia, trebuie depuse de cãtre DAPP la autoritatea competenta a tarii unde s-a produs cazul şi nu este necesar sa fie transmisã la EMEA sau statelor membre, afarã de situaţia în care se încadreazã în alta categorie de raportare. (2) Mai mult, în concordanta cu aranjamentele menţionate mai sus, toate RA grave neaşteptate suspectate care se produc în afarã Zonei Economice Europene (European Economic Area = EEA) şi sunt raportate iniţial de cãtre medici, trebuie depuse în condiţii de urgenta la autoritãţile competente din aceste state EFTA. VI.2.1.3. Alte rapoarte spontane de reactii adverse ART. 28 (1) Toate celelalte rapoarte de reactii adverse nu este necesar sa fie raportate în regim de urgenta, dar trebuie raportate la cerere sau ca o listare a cazurilor, în concordanta cu formatul RPAS. (2) Pentru medicamentele care au fost autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala sau care au fãcut subiectul procedurii "de arbitraj", DAPP trebuie sa ia legatura cu SMR. (3) Orice suspectare a creşterii frecvenţei reactiilor grave trebuie raportatã, de asemenea, în regim de urgenta. (4) Trebuie furnizatã metodologia prin care a fost evaluatã frecventa. ART. 29 (1) Rapoartele individuale de reactii adverse provenite de la autoritãţile competente din EEA trebuie incluse în urmãtorul RPAS şi nu trebuie raportate în regim de urgenta. (2) Totuşi, dacã aceste rapoarte provenite de la autoritatea competenta pot determina o modificare a evaluãrii raportului beneficiu/risc a medicamentului, aceasta posibilitate trebuie comunicatã fãrã întârziere autoritãţilor competente. VI.2.2. Rapoarte de caz din literatura de specialitate ART. 30 Rapoartele din literatura, în concordanta cu dispoziţiile secţiunii VI.1 Domeniu de aplicare, sunt considerate a fi rapoartele despre care DAPP ar putea sa aibã cunostinta. ART. 31 (1) DAPP trebuie sa treacã în revista literatura de specialitate din lume (a se vedea capitolul VI.2 Cerinţe privind raportarea în regim de urgenta) şi sa raporteze prompt reactiile adverse grave suspectate publicate, asociate cu utilizarea substanţei/substanţelor active din medicamentele sale. (2) O copie a articolelor relevante publicate trebuie sa fie furnizatã în limba acceptatã de autoritatea competenta. ART. 32 (1) DAPP trebuie sa raporteze toate reactiile adverse grave care au apãrut în EEA statului membru sau tarii EFTA pe teritoriul cãruia a apãrut reactia şi sa raporteze toate reactiile grave şi neaşteptate apãrute în afarã EEA tuturor statelor membre unde produsul este autorizat şi EMEA. (2) Ca şi alte rapoarte din afarã EEA, aceste rapoarte trebuie furnizate la EMEA utilizându-se reţeaua de procesare a datelor. VI.2.3. Rapoarte din studiile efectuate în perioada post-autorizare ART. 33 (1) Definitia unui studiu efectuat în perioada post-autorizare se regaseste în Capitolul I Definiţii. (2) Reactiile adverse grave apãrute în toate studiile post-autorizare despre care DAPP este înştiinţat, trebuie raportate în regim de urgenta asa cum se precizeazã în secţiunea despre raportarea reactiilor adverse spontane menţionatã mai sus. (3) Cazurile în care codul nu este spart (din studiile de tip "orb") şi evenimentele adverse nesuspectate a se datora medicamentului/medicamentelor investigat/investigate nu trebuie raportate ca şi cazuri individuale. (4) În cazul reactiilor adverse grave neaşteptate trebuie mai întâi spart codul şi apoi trebuie raportate reactiile respective. (5) Cazurile de reactii adverse grave asteptate trebuie raportate în regim de urgenta numai dacã, dintr-un motiv anume, a fost deja spart codul. (6) Cazurile de reactii grave asteptate din studiile de tip "orb" trebuie transmise imediat, odatã cu decodificarea, la sfârşitul studiului. (7) Evenimentele adverse non-grave trebuie incluse în tabele în rapoartele finale ale studiului şi nu este necesar sa fie depuse separat. ART. 34 Pentru rapoartele studiilor post-autorizare clasificate ca studii clinice, trebuie respectate prevederile <>Ordinului ministrului sãnãtãţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementãrilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfãşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman. ART. 35 (1) Cele mai importante date ale rapoartelor individuale de reactii adverse la medicament sunt definite în Capitolul VIII.3.1 Introducere. (2) Este esenţial ca pentru facilitarea evaluãrii cazurilor de reactii adverse grave suspectate, DAPP sa furnizeze cat mai multe date posibil. (3) Informaţia trebuie sa fie cat se poate de completa. ART. 36 (1) Minimul de informaţii solicitate pentru a fi depuse la un raport iniţial este: un pacient identificabil, un raportor identificabil, o reactie adversa suspectata şi un medicament suspectat. (2) În fiecare raport individual de caz de reactii adverse, substanta activa/numele medicamentului trebuie furnizate asa cum au fost raportate de cãtre primul raportor. ART. 37 (1) Trebuie furnizate cuvintele originale utilizate de cãtre raportor pentru a descrie reactia adversa, traduse, dacã se solicita aceasta, în limba autoritãţii care primeşte informaţia. (2) Trebuie utilizat de asemenea cel mai adecvat termen al celui mai de jos nivel existent în ultima versiune MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities = Dictionar Medical pentru Activitãţi de Reglementare în domeniul medicamentului). ART. 38 (1) Este de asteptat ca DAPP sa urmãreascã toate rapoartele de reactii adverse grave suspectate la medicamentele lor în vederea obţinerii, dacã sunt disponibile, de informaţii amanuntite/complete. (2) Informaţiile suplimentare care nu sunt disponibile la momentul raportului iniţial, trebuie raportate sub forma rapoartelor de urmãrire. ART. 39 DAPP poate face comentarii în ceea ce priveşte relaţia de cauzalitate dintre medicamentul suspectat şi reactia raportatã (dacã ei considera, ca exista o asociere cauzala) şi trebuie sa furnizeze criteriile dupã care s-a efectuat evaluarea. VI.3. Formularele de raportare ART. 40 (1) Trebuie utilizate formulare de raportare acceptate de ANM dupã modelul celor acceptate de autoritãţile competente ale statelor membre şi de EMEA pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata. (2) Companiile farmaceutice sunt încurajate sa trimitã rapoarte electronice, utilizând formatul acceptat internaţional, terminologia MedDRA şi standardele ICH pentru transmitere din momentul conectarii ANM la Eudravigilance. VI.4. Impactul reactiilor adverse raportate asupra întregului profil al siguranţei medicamentului şi asupra rezumatului caracteristicilor produsului ART. 41 (1) În cazuri excepţionale, când o reactie adversa raportatã are impact semnificativ asupra profilului de siguranta stabilit al medicamentului, DAPP trebuie sa indice acest lucru în raport. (2) Exemplele pot fi cazurile în care raportul face parte dintr-o serie de cazuri similare sau conexe care sunt raportate simultan sau dacã exista o evidenta la prima vedere în favoarea unei relaţii cauzale pentru o reactie grava şi neasteptata. (3) Alte situaţii includ sugerarea unei schimbãri în natura, severitatea sau frecventa reactiilor adverse asteptate sau identificarea a noi factori de risc. (4) Informaţiile privind frecventa reactiilor adverse trebuie de asemenea sa furnizeze datele pe baza cãrora s-a fãcut estimarea frecvenţei, incluzând date privind numãrul total de rapoarte de reactii adverse şi numãrul pacientilor expusi. ART. 42 În situaţiile în care reactiile adverse raportate influenţeazã profilul de siguranta stabilit, DAPP trebuie sa indice ce acţiune propune în legatura cu autorizaţia de punere pe piata şi rezumatul caracteristicilor produsului. CAP. VII Cerinţele raportarii în situaţii speciale ART. 43 Reactiile adverse trebuie considerate raportabile în concordanta cu solicitarile prezentate în secţiunea despre raportarea în regim de urgenta referitoare la situaţia utilizãrii medicamentului conform sau nu cu Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) autorizat (incluzând, de exemplu, doze prescrise mai mari decât cele recomandate; referitor la raportarea supradozajului a se vedea secţiunea VII.6 Raportarea supradozajului şi abuzului). ART. 44 (1) Exista şi unele situaţii care nu sunt acoperite explicit de cerinţele raportarii detaliate în CAPITOLUL VI Raportarea reactiilor adverse. (2) Recomandãrile de mai jos se referã la experienta generalã cu un medicament. VII.1. Raportarea în perioada cuprinsã între depunerea cererii de autorizare şi acordarea autorizaţiei de punere pe piata ART. 45 (1) În perioada pre-autorizare nu este necesarã raportarea urgenta a cazului unic obişnuit decât în acord cu legislaţia nationala, când medicamentul este utilizat în studiu clinic. (2) Totuşi, în perioada pre-autorizare, informaţiile care influenţeazã evaluarea raportului beneficiu/risc pot deveni disponibile de la solicitant sau de la autoritãţi competente din tari în care medicamentul este deja în uz pentru un anumit pacient (compassionate use) sau din tari unde produsul este comercializat. (3) Este obligaţia persoanei calificate responsabile cu activitãţile de farmacovigilenta ca aceste informaţii sa fie prezentate imediat de cãtre solicitant la ANM sau la alta autoritate competenta dintr-o ţara în care este în curs de evaluare cererea de autorizare prin procedura nationala şi la EMEA raportorului şi co-raportorului în cazul existenţei unei cereri de autorizare prin procedura centralizata. ART. 46 (1) Ceea ce constituie subiectul schimbãrii raportului beneficiu/risc este o problema de rationament a firmei care depune dosarul, dar solicitantului i se poate cere sa justifice decizia de a nu raporta. (2) De exemplu, în mod normal, un alt raport al unei reactii adverse bine cunoscute ar putea sa nu fie considerat semnificativ, dar ar putea fi considerat ca fiind relevant pentru evaluare un raport al unei reactii adverse grave, neaşteptate sau noi care este suspectata şi care are o relatie cauzala bine doveditã sau rapoarte ale unui grup de cazuri cu astfel de reactii la care este posibila o relatie cauzala sau la care exista suspiciunea unei schimbãri a frecvenţei sau severitatii unui efect cunoscut. (3) Ar putea fi importante rezultatele similare obţinute din studii şi care influenţeazã evaluarea eficacitatii. VII.2. Raportarea efectelor utilizãrii în timpul sarcinii ART. 47 (1) Este de asteptat ca DAPP sa urmãreascã îndeaproape toate rapoartele venite de la medici şi care se referã la gravide al cãror foetus ar fi putut fi expus la unul din produsele sale. (2) În cazul rapoartelor primite de la pacienti trebuie fãcute încercãri rezonabile de urmãrire a cazurilor prin intermediul medicilor care ingrijesc pacientul. (3) Trebuie luatã în calcul şi situaţia în care se considera ca foetusul ar fi putut sa fie expus la acţiunea unei substanţe active sau a unuia dintre metabolitii cu timp de injumatatire prelungit (de ex. un medicament care a fost administrat înaintea perioadei de gestatie). ART. 48 Dacã o sarcina se termina cu un rezultat anormal considerat de medicul care raporteazã ca ar putea fi datorat medicamentului respectiv, acesta trebuie sa fie tratat ca un raport în regim de urgenta şi trebuie sa respecte cerinţele specificate în secţiunile VI.2.1.1 RA grave care apar în România şi VI.2.1.2 RA grave care apar în afarã României. ART. 49 (1) Aceste cazuri împreunã cu alte rapoarte de anomalii în timpul sarcinii trebuie sa fie incluse de asemenea în raportul periodic actualizat referitor la siguranta, împreunã cu toate datele întregii expuneri şi detaliile rezultatelor normale sau anormale. (2) În rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranta trebuie incluse şi evaluate şi rapoartele din înregistrãrile prospective. ART. 50 Dacã în perioada dintre diferitele rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranta, DAPP devine constient de apariţia unui posibil efect teratogen (de exemplu un grup de efecte anormale similare) acesta trebuie sa informeze imediat toate autoritãţile competente unde este detinuta autorizaţia de punere pe piata şi EMEA pentru produsele autorizate prin procedura centralizata. VII.3. Raportarea în perioada de dupã punere pe piata utilizând alte surse cum sunt arhive, anchete ART. 51 (1) DAPP poate fi implicat în perioada de dupã punere pe piata în acţiuni care au ca rezultat colectarea de informaţii în legatura cu medicamentele sale; în aceste situaţii exista o distincţie care trebuie sa fie facuta între existenta unui proces sistematic de raportare a evenimentelor adverse cãtre DAPP şi inexistenta acestui proces. (2) Numai evenimentele care sunt raportate specific ca reactii adverse grave suspectate la un anumit medicament constituie subiectul unei raportari în regim de urgenta. (3) Cerinţele raportarii trebuie sa fie aceleaşi ca şi în cazul rapoartelor urgente din cadrul studiilor post-autorizare; DAPP trebuie sa urmeze cerinţele specificate în CAPITOLUL VI Raportarea reactiilor adverse. VII.4. Furnizarea medicamentelor pentru un anumit pacient (compassionate use) ART. 52 (1) Furnizarea medicamentului pentru un anumit pacient trebuie sa fie controlatã strict de cãtre compania farmaceutica responsabilã cu furnizarea medicamentului şi trebuie sa fie în mod ideal subiectul unui protocol. (2) Protocolul trebuie sa asigure ca pacientul este înregistrat şi informat despre natura medicamentului şi ca atât medicului cat şi pacientului le sunt furnizate informaţiile disponibile referitoare la proprietãţile medicamentului, cu scopul de a mari siguranta în utilizarea acestuia. (3) Protocolul trebuie sa incurajeze medicul sa raporteze firmei şi autoritãţii competente orice reactie adversa suspectata a fi în legatura cu utilizarea medicamentului. (4) DAPP trebuie sa monitorizeze în permanenta raportul beneficiu/risc pentru produsele utilizate în astfel de condiţii şi sa respecte reglementãrile de raportare cãtre autoritatea competenta adecvatã. VII.5. Lipsa eficacitatii ART. 53 (1) Rapoartele privind lipsa eficacitatii nu trebuie sa fie în mod normal considerate urgente dar trebuie discutate în raportul periodic actualizat referitor la siguranta; în anumite circumstanţe, rapoartele privind lipsa eficacitatii trebuie sa fie considerate cazuri pentru raportare urgenta. (2) Medicamentele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun în pericol viata, vaccinurile şi contraceptivele sunt exemple de clase de medicamente la care lipsa eficacitatii trebuie sa fie consideratã subiect al rapoartelor de urgenta. (3) Procesul de raportare trebuie fãcut raţional; raportarea trebuie facuta cu discernãmânt (de ex. antibioticele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun în pericol viata dar care nu sunt de fapt adecvate agentului infectios respectiv nu trebuie sa fie raportate). (4) În cazul infectiilor care pun în pericol viata iar lipsa de eficacitate pare a se datora dezvoltãrii unei tulpini noi rezistente a bacteriei care anterior era sensibila la produsul utilizat, situaţia trebuie sa fie raportatã în regim de urgenta. ART. 54 Lipsa eficacitatii la agenţii antineoplazici nu trebuie raportatã de obicei ca raport urgent decât dacã lipsa eficacitatii indica o schimbare a raportului beneficiu/risc cum ar fi o eficacitate mai mica decât cea asteptata sau un numãr mai mare sau o rata mai mare decât s-a asteptat a deceselor datorate progresiei bolii. VII.6. Raportarea supradozajului şi abuzului ART. 55 DAPP trebuie sa raporteze în regim de urgenta autoritãţii competente adecvate cazurile de supradozaj (accidental sau intentionat) şi abuz care duc la apariţia reactiilor adverse grave suspectate (apãrute în România) sau grave şi neaşteptate (apãrute în afarã României) concordanta cu cerinţele menţionate în CAPITOLUL VI Raportarea reactiilor adverse). ART. 56 Aceasta trebuie sa includã rapoartele care indica faptul ca administrarea medicamentului a dus la o intenţie de suicid şi la o supradoza ulterioara, cu medicamentul suspectat sau alt medicament. ART. 57 (1) Rapoartele privind supradozajul şi abuzul care nu sunt asociate cu reactii adverse nu trebuie raportate ca reactii adverse. (2) Acestea trebuie urmãrite într-o maniera de rutina pentru a se asigura ca informaţia este cat se poate de completa din punctul de vedere al simptomelor precoce, al tratamentului şi rezultatului supradozajului. VII.7. Raportarea utilizãrii gresite ART. 58 DAPP trebuie sa colecteze orice informaţie disponibilã în legatura cu produsele lui în ceea ce priveşte utilizarea gresita care poate avea un impact asupra evaluãrii raportului beneficiu/risc şi sa raporteze în regim de urgenta, la autoritatea competenta adecvatã, cazurile de utilizare gresita care conduc la apariţia de reactii adverse grave suspectate (în România) sau grave şi neaşteptate (în afarã României). CAP. VIII Rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranta VIII.1. Introducere ART. 59 (1) Odatã ce medicamentul este autorizat în România, chiar dacã nu este comercializat, DAPP este solicitat sa depunã pentru examinare raportul periodic actualizat referitor la siguranta. (2) În mod normal, rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranta trebuie elaborate la fiecare 6 luni în primii doi ani dupã ce produsul a fost autorizat în UE, apoi anual în urmãtorii 2 ani, cu ocazia primei reautorizari, şi apoi la fiecare 5 ani odatã cu reautorizarile ulterioare. (3) Exista situaţii când ciclul poate fi reinceput sau când se poate admite o scutire a cerintei privitoare la intervalul de 6 luni şi anual. (4) Aceasta este explicat în secţiunea VIII.2.5.2 Circumstanţe care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS. ART. 60 (1) În cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizata, rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranta trebuie trimise ANM, autoritãţilor competente ale tuturor ţãrilor EEA şi la EMEA. (2) Este de asteptat ca în aceasta perioada DAPP sa furnizeze rezumate succinte cu informaţii împreunã cu o evaluare critica a raportului beneficiu/risc al medicamentului în contextul informaţiilor noi sau a informaţiilor modificate din perioada post-autorizare. (3) Aceasta evaluare trebuie sa stabileascã dacã sunt necesare investigaţii ulterioare şi dacã trebuie fãcute modificãri ale autorizaţiei de punere pe piata, ale rezumatului caracteristicilor produsului şi prospectului pentru pacient sau ale publicitãţii produsului. VIII.2. Principii generale VIII.2.1. Un raport pentru produse conţinând o substanta activa autorizata pentru un singur deţinãtor al autorizaţiei de punere pe piata ART. 61 (1) În mod normal, toate formele şi formularile precum şi toate indicaţiile pentru o substanta activa farmacologic continuta în medicamentele autorizate pentru un singur DAPP pot fi acoperite într-un singur raport periodic actualizat referitor la siguranta. (2) În cadrul unui singur raport periodic actualizat referitor la siguranta poate fi potrivita prezentarea separatã a datelor referitoare la diferite forme de dozaj, la indicaţii terapeutice sau categorii de populaţie (copii fata de adulti). ART. 62 (1) Dacã este acordatã DAPP o autorizaţie de punere pe piata ulterioara, pentru un produs care conţine aceeaşi substanta activa cu aceea pentru care s-a acordat autorizaţia anterioarã aceluiaşi DAPP, data de încheiere a primirii informatiei pentru rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranta pentru primul produs trebuie în mod normal sa fie utilizata şi pentru urmãtoarele RPAS comune acoperind primul şi urmãtoarele produse. (2) Ciclul de transmitere va fi reinceput în mod normal odatã cu acordarea urmãtoarei autorizaţii de punere pe piata dacã nu sunt stabilite alte condiţii în termenii acordãrii autorizaţiei de punere pe piata (a se vedea secţiunea VIII.2.5.2 Circumstanţe care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS). (3) În acest caz RPAS comune prezentate pentru ultima autorizaţie de punere pe piata conform ciclului de transmitere cuprind datele pentru toate produsele anterioare. VIII.2.2. Produse care conţin combinatii de substanţe active ART. 63 (1) Pentru combinatii de substanţe care sunt autorizate individual, informaţia privind siguranta utilizãrii combinatiei fixe poate fi raportatã fie într-un RPAS separat fie inclusã ca prezentãri separate în raport pentru fiecare dintre componenţi separat, în funcţie de circumstanţe. (2) Este consideratã esenţialã referirea incrucisata la toate RPAS. VIII.2.3. Scopul general al informãrii ART. 64 (1) Toate datele clinice şi non-clinice relevante privind siguranta trebuie sa acopere numai perioada raportului (informaţiile intervalului) cu excepţia informaţiilor referitoare la datele privind statutul legal al cererilor de autorizare şi reautorizarilor, precum şi date despre reactiile adverse grave nelistate (a se vedea secţiunea VIII.2.5.4 Informaţii de referinta privind siguranta). (2) Acestea trebuie sa fie furnizate atât pentru perioada în cauza cat şi ca tabele rezumative conţinând informaţii cumulative începând de la Data de Naştere Internationala (DNI). ART. 65 (1) Principala preocupare a raportului trebuie sa o constituie reactiile adverse. (2) În afarã de cazul când este indicat altfel de medici, toate evenimentele (experientele) adverse raportate spontan trebuie considerate ca fiind reactii adverse la medicament; pentru cazurile din cadrul studiilor clinice şi cele din literatura acestea pot fi excluse numai dacã se considera şi de cãtre raportor şi de cãtre producãtor sau sponsor ca nu sunt în legatura cu produsul. ART. 66 (1) Lipsa eficacitatii, mai ales în cazul medicamentelor utilizate pentru tratamentul situaţiilor care pun în pericol viata precum şi a altor catorva produse contraceptive şi vaccinuri (a se vedea secţiunea VII.5 Lipsa eficacitatii), poate reprezenta un risc semnificativ şi în acest sens poate fi o problema de siguranta. (2) Aceste tipuri de cazuri trebuie discutate în cadrul RPAS (a se vedea secţiunea VIII.3.8.1 Informaţii în legatura cu eficacitatea). ART. 67 (1) O creştere a frecvenţei rapoartelor pentru reactii adverse cunoscute a fost consideratã în mod tradiţional ca o informaţie noua, relevanta. (2) Deşi astfel de cresteri ale frecvenţei de raportare trebuie sa fie comentate în RPAS, nu este posibila furnizarea unor ghiduri specifice referitoare la ceea ce reprezintã creşterea raportarii sau metodele care trebuie sa fie utilizate pentru cuantificarea acestei cresteri. (3) DAPP trebuie sa furnizeze detalii privind metodele care au fost utilizate în aceasta problema. (4) În astfel de situaţii trebuie utilizat rationamentul pentru a aprecia dacã datele reflecta o schimbare semnificativã în apariţia reactiilor adverse sau a profilului de siguranta şi dacã poate fi propusã o explicaţie pentru o astfel de modificare (de exemplu populaţia expusã, durata expunerii). VIII.2.4. Produse autorizate pentru mai mulţi deţinãtori ai autorizaţiei de punere pe piata ART. 68 (1) Dacã un produs este autorizat pentru mai mult de un DAPP, depunerea de RPAS comune este acceptatã cu condiţia ca produsele sa rãmânã identice şi numai dacã RPAS sunt depuse independent de sau în numele DAPP respectiv pentru produsul sau. (2) Data de încheiere a primirii informaţiilor trebuie sa se bazeze pe data de naştere utilizata pentru primul produs autorizat. ART. 69 Când datele primite de la o companie/companii partenera/partenere pot contribui semnificativ la analiza siguranţei şi pot influenta orice modificãri propuse sau efectuate ale informaţiilor despre produs ale DAPP care raporteazã, aceste date trebuie sa fie incluse (indicând sursa lor) şi discutate în RPAS, chiar dacã se ştie ca sunt incluse în RPAS al altui DAPP. VIII.2.5. Frecventa reexaminarii şi raportarii VIII.2.5.1. Cerinţele de raportare privind raportul periodic actualizat referitor la siguranta ART. 70 RPAS trebuie depuse la urmãtoarele intervale de timp de la Data de Naştere Europeanã pentru toate medicamentele, exceptând cazul în care autorizaţia de punere pe piata are prevederi diferite (a se vedea sect. VIII.2.5.2 Circumstanţe care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS şi VIII.2.5.3 Elaborarea RPAS în acord cu DNI), dupã cum urmeazã: - imediat dupã solicitare - la fiecare 6 luni în primii doi ani dupã autorizare - anual în urmãtorii doi ani - la prima reautorizare - la fiecare al cincilea an, o data cu reautorizarea ART. 71 Dacã DAPP depune un Raport Cumulativ Prescurtat al cãrui conţinut este descris în secţiunea VIII.4 Conţinutul RPAS tip Raport Cumulativ Prescurtat, sunt acceptate RPAS multiple la 6 luni. ART. 72 Data de încheiere a primirii informaţiilor poate fi stabilitã în acord cu Data de Naştere Europeanã (DNE) sau Data de Naştere Internationala a produsului. ART. 73 Fiecare RPAS trebuie sa acopere perioada de timp de la ultimul raport actualizat şi trebuie depus în termen de 60 zile de la ultima data de încheiere a primirii informaţiilor. ART. 74 (1) DAPP trebuie sa depunã RPAS împreunã cu cererea de reinnoire a autorizaţiei cu cel puţin trei luni înainte de expirarea autorizaţiei de punere pe piata în România. (2) Aceasta poate fi depusa chiar mai devreme pentru a usura coordonarea cu ciclul regulat de depunere a RPAS. (3) DAPP trebuie sa-şi definitiveze datele nu mai târziu de 60 zile înainte de depunerea cererii de reautorizare. (4) RPAS trebuie sa acopere intervalul de timp de la ultimul RPAS. (5) Pentru prima reautorizare, trebuie furnizat ultimul RPAS de 6 luni; pentru urmãtoarea reautorizare RPAS trebuie furnizate fie ca un singur RPAS pe toţi 5 anii, fie ca RPAS separate la 6 luni sau anuale acoperind în total 5 ani împreunã cu un Raport Cumulativ Prescurtat (descris în secţiunea VIII.4 Conţinutul RPAS tip Raport Cumulativ Prescurtat). VIII.2.5.2. Circumstanţe care permit amendarea ciclului de depunere a raportului periodic actualizat referitor la siguranta ART. 75 (1) Depunerea RPAS este parte a condiţiilor normale ale autorizaţiei de punere pe piata. (2) Depunerea mai frecventa poate fi solicitatã ca o condiţie a autorizãrii. (3) În anumite circumstanţe poate fi adecvatã depunerea mai puţin frecventa a acestora. ART. 76 (1) Dacã este propus un amendament, solicitantul trebuie sa depunã, ca parte a cererii pentru autorizaţia de punere pe piata, o cerere motivatã pentru amendamentul care, dacã se aproba, devine parte a condiţiilor autorizãrii. (2) Dacã se solicita un amendament dupã autorizare, o astfel de cerere trebuie sa urmeze procedurile pentru variatia tip II. ART. 77 (1) Dacã este acceptatã cererea pentru un amendament, autoritatea competenta va specifica amendamentele. (2) Depunerea RPAS cu o frecventa mai mica decât o data la fiecare 5 ani nu este posibila deoarece RPAS este o parte integrala a cererii de reinnoire a autorizaţiei. (3) Pot exista circumstanţe când autoritãţile solicita un amendament al acestui ciclu. ART. 78 (1) Domeniile în care poate fi luat în considerare un amendament la ciclul depunerii RPAS includ: a) noi indicaţii, forme farmaceutice, cai de administrare sau grupuri de populaţie fata de cele de la autorizarea iniţialã pentru substanta activa; b) autorizaţie noua pentru un produs care are: - aceeaşi compoziţie cantitativã şi calitativã în termenii substanţei active şi a excipientilor şi - aceeaşi forma farmaceutica şi aceeaşi cale de administrare ca medicamentul autorizat anterior; medicamentul autorizat anterior trebuie sa fi fost utilizat pe scara larga într-unul sau mai multe state membre ale UE cu aceeaşi/aceleaşi indicaţie/indicaţii şi ar trebui sa aibã o eficacitate bine recunoscuta şi un nivel de siguranta acceptabil pentru aceleaşi indicaţii terapeutice. c) dacã un medicament autorizat în UE prin procedura de recunoaştere mutuala a avut o autorizaţie în SMR pentru 1 an sau mai mult înaintea autorizãrii prin recunoaştere mutuala. ART. 79 (1) Dacã a existat o perioada mare de timp între lansarea produsului oriunde în lume şi data autorizãrii (de ex. mai mult de 1 an), periodicitatea RPAS poate fi revizuitã. (2) Aniversarea zilei de naştere în timpul anului care precede prima lansare poate fi aleasã pentru determinarea periodicitatii ulterioare a RPAS. VIII.2.5.3. Elaborarea raportului periodic actualizat referitor la siguranta în acord cu data de naştere internationala ART. 80 (1) Medicamentele care sunt de asemenea autorizate şi în afarã UE pot avea şi o DNI. (2) Aceasta este data primei autorizaţii de punere pe piata pentru produs acordatã DAPP în orice ţara din lume. (3) Pentru medicamentele autorizate pentru prima data în UE, DNE este DNI. (4) Pentru considerente administrative, dacã este dorit de DAPP, DNI poate fi desemnatã ultima zi a aceleaşi luni în care a fost autorizat produsul. ART. 81 (1) Cu scopul de a armoniza RPAS la nivel internaţional, DAPP poate utiliza DNI pentru a determina data de încheiere a primirii informaţiilor în UE mai degraba decât DNE. (2) Dacã este utilizata DNI, prima data de încheiere a primirii informaţiilor trebuie sa fie în 6 luni de la data autorizaţiei de punere pe piata în UE, dacã nu au fost stabilite alte solicitãri la momentul acordãrii autorizaţiei. (3) Indiferent dacã este utilizata DNI sau DNE, RPAS trebuie depus întotdeauna în 60 zile dupã data de încheiere a primirii informaţiilor. VIII.2.5.4. Informaţii de referinta privind siguranta ART. 82 (1) Obiectivul unui RPAS este de a stabili dacã datele înregistrate în timpul perioadei de raportare sunt în concordanta cu informaţiile anterioare privind siguranta produsului şi de a indica dacã trebuie sa fie fãcute modificãri ale informaţiilor produsului. (2) Pentru a realiza aceasta comparatie sunt necesare informaţii de referinta. ART. 83 Existenta unei surse de informaţii de referinta ar usura abordarea practica, eficienta şi consistenta a evaluãrii siguranţei şi ar face RPAS un raport unic acceptat în toate zonele. ART. 84 (1) Este o practica comuna pentru DAPP sa elaboreze propriul Document al Companiei cu Informaţii Esenţiale (DCIE) care sa cuprindã materialele referitoare la siguranta, indicaţiile, dozarea, farmacologia şi alte informaţii privind produsul. (2) O opţiune practica pentru fiecare DAPP în vederea raportarii periodice este de a utiliza, ca referinta, informaţiile privind siguranta conţinute în propriile documentele centrale DCIE, la care se va face referire ca Document al Companiei cu Informaţii privind Siguranta (DCIS). ART. 85 (1) În scopul raportarii periodice de siguranta, DCIS constituie baza pentru a aprecia dacã o reactie adversa la medicament este deja listata sau încã nelistata, termeni care au fost introdusi pentru a se putea face diferentierea de terminologia uzualã a caracteristicii de a fi asteptata care este utilizata în asociere cu informaţiile aprobate pentru produs. (2) Rezumatul caracteristicilor produsului din UE sau informaţiile produsului aprobat la nivel local continua sa fie documentul de referinta pe care este bazatã caracteristica reacţiei adverse de a fi asteptata în vederea raportarii locale de urgenta referitoare la siguranta în perioada post-autorizare. VIII.2.5.5. Prezentarea datelor privind istoricul cazurilor individuale VIII.2.5.5.1. Surse de informare ART. 86 Informaţiile privind cazurile de reactii adverse de care dispun DAPP şi care trebuie incluse în RPAS provin din urmãtoarele patru surse: a) Rapoarte directe cãtre DAPP (sau sub controlul DAPP) - semnalari spontane de la medici - studii clinice sponsorizate de DAPP sau utilizarea la anumiti pacienti (compassionate use) b) Date din literatura c) Sistemele de raportare a reactiilor adverse ale autoritãţilor competente - semnalari spontane şi nespontane d) Date din alte surse - raportari de reactii adverse, schimbate între parteneri contractuali - date din registre speciale asa cum sunt cele pãstrate în centrele de monitorizare a toxicitatii de organ - rapoarte elaborate de cãtre centrele de control a intoxicatiilor - bazele de date epidemiologice VIII.2.5.5.2. Descrierea reacţiei ART. 87 DAPP va utiliza pentru descrierea reactiilor adverse din cadrul RPAS termeni aparţinând oricãrei terminologii standard ("vocabular controlat" sau "dictionar de codificare"). ART. 88 (1) Oricând e posibil, pentru descrierea reactiilor adverse trebuie utilizaţi termenii folosiţi de raportor. (2) Când termenii utilizaţi de raportor pentru definirea reacţiei nu sunt corespunzatori şi semnificativi din punct de vedere medical, DAPP trebuie sa foloseascã cea mai buna alternativa compatibila cu termenii reacţiei din propriul dictionar de reactii adverse pentru a asigura cea mai exactã reprezentare posibila a termenilor originali. (3) În astfel de circumstanţe trebuie sa se aibã în vedere urmãtoarele: - pentru ca informaţiile sa fie disponibile la cerere, datele exacte (cuvânt cu cuvânt) furnizate de cãtre raportor trebuie sa fie pãstrate în arhiva (în limba originala şi/sau sensul medical tradus în engleza dacã este posibil) - în absenta diagnosticarii de cãtre medicul care raporteazã, o sugestie de diagnostic pentru complexul de simptome poate fi facuta de cãtre DAPP şi utilizata pentru a descrie cazul, în plus fata de prezentarea semnelor, simptomelor şi datelor de laborator raportate individual - dacã DAPP nu este de acord cu diagnosticul care este furnizat de cãtre medic, acesta îşi poate exprima dezacordul în cadrul listarii cazurilor (a se vedea secţiunea VIII.3.7.3 Studiile publicate) - DAPP trebuie sa raporteze şi sa incerce sa înţeleagã toate informaţiile furnizate în raportul de caz (de exemplu anomalii ale testelor de laborator la care nu se face referire/care nu sunt evaluate de cãtre raportor. ART. 89 Dacã este necesar şi relevant, pot fi prezentate în enumerarea cazurilor doua tipuri de descrieri pentru semne, simptome sau diagnostic: întâi reactia asa cum a fost raportatã în original; apoi dacã este diferita, interpretarea medicalã facuta de DAPP (identificata prin asterisc sau alta metoda). VIII.2.5.5.3. Înregistrãri prin listarea cazurilor şi/sau tabele rezumative ART. 90 În funcţie de tipul sau sursa lor, cazurile de reactii adverse disponibile trebuie sa fie prezentate sub forma de liste ale cazurilor şi/sau tabele rezumative. ART. 91 O înregistrare sub forma de lista a cazurilor furnizeazã informaţii cheie dar nu neapãrat toate detaliile colectate în mod obişnuit în cazuri individuale; acest mod de înregistrare este de folos autoritãţii competente pentru identificarea cazurilor pe care ar putea dori sa le examineze complet prin solicitarea rapoartelor complete de caz. ART. 92 (1) DAPP trebuie sa elaboreze aceasta lista a cazurilor cu o structura şi un conţinut logic pentru cazurile raportate direct lor (sau sub controlul lor) (a se vedea secţiunea VIII.2.5.5.1 Surse de informare) precum şi pentru cazurile primite de la autoritãţile competente. (2) Ei ar trebui în mod obişnuit sa facã acelaşi lucru şi pentru cazurile publicate (obişnuit bine documentate; dacã nu, poate fi posibil urmãrirea împreunã cu autorul). (3) Introducerea cazurilor individuale din surse secundare sau tertiare cum sunt partenerii contractuali şi registrele speciale (a se vedea secţiunea VIII.5.5.1 Surse de informare) ar putea sa nu fie posibila fãrã standardizarea componentelor datelor sau sa nu fie potrivita datoritã lipsei informaţiilor iar o reprocesare sau reintroducere a unor astfel de informaţii de cãtre DAPP ar putea fi inutila. (4) De aceea, în aceste circumstanţe tabelele rezumative sau o posibila trecere în revista narativa a acestor date sunt considerate acceptabile. ART. 93 (1) În plus fata de înregistrãrile sub forma de liste a cazurilor individuale, trebuie sa fie în mod obişnuit prezentate tabelele rezumative cu termenii reactiilor adverse pentru semne, simptome şi diagnostice interesand toţi pacientii, pentru a furniza o vedere de ansamblu. (2) Astfel de tabele trebuie sa fie bazate pe datele din listele cazurilor (de exemplu toate reactiile adverse grave şi toate reactiile adverse care nu sunt grave şi nu sunt listate), dar de asemenea şi pe alte cazuri pentru care trecerea în liste nu este solicitatã (de exemplu reactii adverse care nu sunt grave şi care sunt listate). (3) Detalii se gãsesc în secţiunile VIII.3.6.2 Cazuri prezentate sub forma de liste şi VIII.3.6.4 Tabele rezumative VIII.3. Model pentru raportul periodic actualizat referitor la farmacovigilenta ART. 94 (1) Urmãtoarele secţiuni prezintã un model de RPAS. (2) În fiecare secţiune sunt furnizate recomandãrile referitoare la informaţiile ce trebuie incluse. VIII.3.1. Introducere ART. 95 DAPP trebuie sa facã o prezentare scurta dar completa a produsului, astfel încât raportul sa poatã fi de sine statator dar este de asemenea pus în legatura cu rapoartele şi circumstanţele anterioare. ART. 96 (1) Trebuie facuta referire nu numai la produsul/produsele acoperit/acoperite de raport ci şi la cele excluse. (2) Excluderile trebuie sa fie explicate; ele pot fi cuprinse într-un raport separat (de ex. pentru un produs care este o combinatie). ART. 97 Dacã este cunoscut ca un RPAS pentru acelaşi/aceleaşi produs/produse va/vor fi depus/depuse de un alt DAPP iar o parte a datelor sunt incluse în raport (a se vedea secţiunea VIII.2.4 Produse autorizate pentru mai mult de un DAPP), trebuie avutã în vedere posibilitatea apariţiei duplicatelor. VIII.3.2. Statutul autorizaţiei de punere pe piata la nivel mondial ART. 98 Aceasta secţiune a raportului furnizeazã informaţii cumulative. ART. 99 Urmãtoarele informaţii trebuie furnizate de obicei sub forma unor tabele pentru toate ţãrile în care a fost luatã o decizie de cãtre autoritãţile competente privind punerea pe piata referitoare la urmãtoarele aspecte: - datele autorizaţiei de punere pe piata şi reînnoirea ulterioara; - orice modificare a autorizaţiei cum ar fi limitarea indicaţiilor dacã este relevant pentru siguranta; - indicaţii de tratament şi grupuri speciale de populaţie acoperite de autorizaţia de punere pe piata, când sunt relevante; - lipsa aprobãrii, incluzând explicaţii din partea autoritãţii competente; - retragerea de cãtre companie a unei cereri de autorizare depusa dacã este în legatura cu siguranta sau eficacitatea; - data lansãrii; - denumirea comercialã. ART. 100 (1) În mod specific indicaţiile de utilizare, populaţia tratata (de ex. copii fata de adulti) şi formele de dozaj vor fi aceleaşi în multe sau chiar cea mai mare parte a ţãrilor în care produsul este autorizat. (2) Când exista diferenţe importante care ar putea reflecta diferite tipuri de expunere a pacientilor, acest tip de informaţii trebuie anunţate. (3) Anunţarea informaţiilor menţionate la alineatul (2) este importanta în special dacã exista diferenţe semnificative în informaţiile despre siguranta nou raportate care sunt în relatie cu astfel de expuneri diferite. ART. 101 Dacã este mai convenabil şi mai util, poate fi consideratã potrivita depunerea unor tabele separate privind statutul legal pentru diferitele utilizãri sau forme ale produsului. ART. 102 Înregistrarea ţãrilor se face în ordinea cronologicã a autorizarilor; tabelul 1.1 furnizeazã un exemplu în acest sens. VIII.3.3. Actualizarea acţiunilor întreprinse de autoritatea competenta sau de deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata din motive de siguranta ART. 103 Aceasta secţiune trebuie sa includã detalii ale urmãtoarelor tipuri de acţiuni în legatura cu siguranta care au fost luate în timpul perioadei acoperite de raport şi între data de încheiere a primirii informaţiilor şi depunerea raportului: - retragerea sau suspendarea autorizaţiei de punere pe piata; - nereinnoirea autorizaţiei de punere pe piata; - restrictii în distribuţie; - suspendarea studiului clinic; - modificarea dozajului; - modificãri ale populaţiei tinta sau a indicaţiilor; - modificãri ale formularii; - restrictii urgente din motive de siguranta. ART. 104 Rationamentele privind siguranta care au condus la aceste acţiuni trebuie sa fie descrise şi adãugate în documentaţie; trebuie descrisã de asemenea în copii adãugate, orice comunicare cu medicii (de exemplu scrisorile "Stimata doamna/Stimate domnule doctor") ca rezultat al unei astfel de acţiuni. VIII.3.4. Modificãri ale informaţiilor de referinta privind siguranta ART. 105 (1) Trebuie utilizata ca referinta versiunea DCIE cu DCIS în vigoare la începutul perioadei acoperite de raport. (2) Trebuie numerotatã, datatã şi adãugatã la RPAS şi cuprinde data ultimei revizuiri ART. 106 (1) Modificãrile DCIS precum noi contraindicatii, precautii, atentionari, reactii adverse sau interactiuni fãcute deja în timpul perioadei acoperite de raport trebuie sa fie descrise clar cu prezentarea secţiunilor modificate. (2) DCIS revizuit trebuie sa fie utilizat ca referinta pentru viitorul raport şi viitoarea perioada. ART. 107 (1) Cu excepţia situaţiilor de urgenta, poate fi necesar un anumit interval de timp înainte de a introduce modificãrile ce se intenţioneazã a fi fãcute la nivelul materialelor cu informaţii despre produs furnizate celor care prescriu produsul, farmacistilor şi consumatorilor. (2) De aceea, în timpul acestei perioade, documentul de referinta amendat (DCIS) poate conţine mai multe informaţii listate decât informaţiile despre produs existente în multe tari. ART. 108 (1) Când exista diferenţe semnificative între informaţiile din DCIS şi cele din rezumatul caracteristicilor produsului din UE (sau informaţiile de baza oficiale/documentele cuprinzând informaţiile despre produs aprobate în ţara), DAPP trebuie sa elaboreze un scurt comentariu în care sa descrie diferenţele locale şi consecinţele lor asupra întregii evaluãri a siguranţei şi asupra acţiunilor propuse sau iniţiate. (2) Acest comentariu poate fi furnizat într-o scrisoare explicativa sau alta anexa care însoţeşte depunerea localã a RPAS. VIII.3.5. Expunerea pacientului ART. 109 (1) Când este posibil, evaluarea expunerii pacientului trebuie sa acopere aceeaşi perioada ca aceea a datelor provizorii privind siguranta. (2) Deşi este recunoscut ca de obicei sunt greu de obţinut şi de validat date exacte privind expunerea, trebuie sa fie furnizatã o estimare a numãrului de pacienti expusi alãturi de metoda utilizata pentru a obţine estimarea. (3) Dacã este imposibil de apreciat numãrul pacientilor trebuie sa fie prezentatã o explicaţie şi o justificare. (4) În locul ei sunt considerate adecvate alte moduri de apreciere a expunerii asa cum sunt zile/pacient, numãrul de prescripţii sau numãrul de unitãţi de dozaj; trebuie explicata metoda utilizata. (5) Dacã acestea sau alte moduri mult mai precise nu sunt disponibile, poate fi utilizat volumul vânzãrilor. (6) Conceptul "doza zilnica definitã" poate fi utilizat în realizarea evaluãrii expunerii pacientului. (7) Când este posibil şi relevant, trebuie furnizate date despre sex şi varsta (în special copil fata de adult). ART. 110 Când un tip de rapoarte indica o problema potenţiala, trebuie prezentate, dacã sunt disponibile, detalii de ţara (cu doza zilnica recomandatã local) sau alte date (de exemplu indicaţii, forme de dozaj). ART. 111 (1) Când în RPAS sunt incluse date din studiile clinice trebuie furnizat numitorul/numitorii relevant/relevanti. (2) Pentru studiile în desfãşurare şi/sau de tip "orb" trebuie facuta o evaluare a expunerii pacientului. VIII.3.6. Prezentarea istoricului cazurilor individuale VIII.3.6.1. Consideratii generale ART. 112 (1) Date ulterioare ale cazurilor individuale pot fi obţinute dupã includerea lor în RPAS. (2) Dacã astfel de informaţii sunt relevante pentru interpretarea cazului (impact semnificativ asupra descrierii sau analizei cazului) noile informaţii trebuie sa fie prezentate în urmãtorul RPAS iar corectarea sau clarificarea trebuie notate corelat cu descrierea iniţialã a cazului. ART. 113 (1) Cu privire la literatura, DAPP trebuie sa monitorizeze reviste medicale şi ştiinţifice recunoscute care conţin informaţii privind siguranta relevante pentru produsele lor şi/sau sa facã uz de unul sau mai multe servicii de evaluare/conspectare a literaturii în acest scop. (2) Cazurile publicate, pot de asemenea, sa fi fost primite ca şi cazuri spontane, sa provinã din studii clinice sponsorizate sau din alte surse. (3) Trebuie avutã grija pentru a include astfel de cazuri o sigura data. (4) De asemenea, nu are importanta care este "sursa primara" a cazului; dacã exista o publicaţie, aceasta trebuie sa fie notatã şi menţionatã ca referinta bibliografica. VIII.3.6.2. Cazuri prezentate sub forma de liste ART. 114 (1) Aceasta prezentare permite evitarea duplicatelor cazurilor raportate din literatura şi din sursele autoritãţilor competente. (2) În aceasta listare trebuie incluse urmãtoarele tipuri de cazuri: - toate reactiile adverse grave şi reactiile care nu sunt grave şi nu sunt listate, provenite din semnalarile spontane; - toate reactiile grave (atribuite medicamentului fie de cãtre investigator fie de cãtre sponsor), disponibile din studii sau din utilizarea la anumiti pacienti (compassionate use); - toate reactiile grave şi reactiile care nu sunt grave nelistate provenite din literatura; - toate reactiile grave provenite de la autoritãţile competente. ART. 115 (1) Colectarea şi raportarea reactiilor adverse listate care nu sunt grave nu este obligatorie. (2) Prezentarea sub forma de liste a reactiilor adverse listate raportate spontan care nu sunt grave şi care au fost colectate se depun ca o anexa la RPAS numai atunci când se solicita de cãtre autoritatea competenta. VIII.3.6.3. Prezentarea listata a cazurilor ART. 116 (1) Listarea cazurilor (a se vedea tabelul 1.4) trebuie sa includã fiecare pacient numai o singura data, indiferent de cat de multe reactii adverse sunt raportate pentru caz. (2) Dacã este mai mult de o reactie, acestea trebuie sa fie toate menţionate dar cazul trebuie sa fie listat sub reactia adversa cea mai grava (semn, simptom sau diagnostic), asa cum a apreciat DAPP. ART. 117 (1) Este posibil ca acelaşi pacient sa manifeste reactii adverse diferite în ocazii diferite (sãptãmâni separate în timpul unui studiu clinic). (2) Astfel de experienţe vor fi probabil tratate ca rapoarte separate. (3) În astfel de circumstanţe, acelaşi pacient poate apoi sa fie inclus în listare mai mult decât o data şi listarea trebuie sa fie facuta cu referinte incrucisate, atunci când este posibil. (4) Cazurile trebuie sa fie organizate respectând schema de clasificare standard pe sisteme şi organe. ART. 118 Când sunt depuse RPAS comune pentru produsele comercializate de doi sau mai mulţi DAPP, listarea cazurilor ar trebui sa reflecte întotdeauna numele substanţei active/medicamentului asa cum a fost raportat de cãtre primul raportor. ART. 119 Urmãtoarele titluri trebuie incluse în mod obişnuit în listarea cazurilor: - numãrul de referinta al DAPP pentru caz - ţara în care s-a produs cazul - sursa (de ex. studiu clinic, literatura, spontan, autoritate competenta) - varsta şi sexul - doza zilnica a produsului suspectat (şi dacã este relevant forma de dozaj sau calea de administrare) - data începerii reacţiei (dacã nu este disponibilã, se trece o estimare optima a timpului dintre începerea reacţiei şi iniţierea tratamentului); pentru o reactie cunoscutã ca aparand dupã oprirea tratamentului se trece o estimare a timpului de întârziere a reacţiei - datele tratamentului; dacã nu sunt disponibile se trece cea mai buna estimare a duratei tratamentului - descrierea reacţiei asa cum a fost raportatã şi când este necesar asa cum a fost interpretatã de cãtre DAPP (traducere în engleza când este necesar) (a se vedea secţiunea VIII.2.5.5.2 Descrierea reacţiei) - rezultatul la nivelul pacientului (la nivelul cazului) de ex. rezolvat, letal, ameliorat, sechele, necunoscut; acesta trebuie sa indice consecinţele reacţiei/reactiilor pentru pacient, folosind pentru multitudinea de reactii cea mai grava urmare - comentarii dacã sunt relevante (de ex. evaluarea cauzalitatii dacã producãtorul nu este de acord cu raportorul; medicatia concomitenta suspectata a juca un rol direct sau prin interactiuni în generarea reacţiei; indicaţiile de tratament pentru produsul/produsele suspectat/suspectate; rezultatele întreruperii administrãrii/reluarii administrãrii dacã sunt disponibile). ART. 120 În funcţie de produs sau circumstanţe, poate fi util sau practic, de a avea mai mult decât o listare a cazurilor asa cum sunt pentru diferite forme de dozaj sau indicaţii, dacã astfel de diferentieri faciliteazã prezentarea şi interpretarea datelor. VIII.3.6.4. Tabele rezumative ART. 121 (1) Trebuie prezentat în mod obişnuit un rezumat întreg pentru fiecare listare a cazului. (2) Aceste tabele conţin în mod obişnuit mai mulţi termeni decât pacienti. (3) Ar fi util de a avea tabele separate (sau coloane) pentru reactiile grave şi pentru reactiile care nu sunt grave, pentru reactiile listate şi cele nelistate; poate fi adecvatã utilizarea altor rubrici (de ex. sursa raportului), (a se vedea tabelul 1.3). ART. 122 Când este necesar, trebuie sa fie furnizate tabelele rezumative pentru reactiile raportate spontan, listate care nu sunt grave (a se vedea secţiunea VIII.3.6.3 Prezentarea listata a cazurilor). ART. 123 Termenii utilizaţi în aceste tabele trebuie sa fie în mod obişnuit termenii folosiţi de DAPP pentru a descrie cazul (a se vedea secţiunea VIII.2.5.5.2 Descrierea reacţiei). ART. 124 (1) Cu excepţia cazurilor obţinute de la autoritãţile competente, datele referitoare la reactiile adverse grave provenite din alte surse (a se vedea secţiunea VIII.2.5.5.1 Surse de informare) trebuie sa fie prezentate în mod normal numai sub forma tabelelor rezumative. (2) Dacã este util, tabelele pot fi clasificate dupã sursa informatiei sau ţara. ART. 125 Când numãrul cazurilor este foarte mic sau informaţia inadecvata pentru orice tip de tabele, este consideratã ca fiind mai potrivita descrierea narativa decât un tabel formal. ART. 126 (1) Asa cum a fost descris anterior, datele din tabelele rezumative trebuie sa fie datele intervalului la fel ca enumerarea din care au derivat. (2) Pentru reactiile adverse care sunt şi grave şi nelistate trebuie sa fie furnizatã o reprezentare cumulativa (de exemplu toate cazurile raportate la zi) în tabel/tabele sau narativa. VIII.3.6.5. Analiza istoricului cazului individual efectuatã de cãtre deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata ART. 127 (1) Aceasta secţiune poate fi utilizata pentru scurte comentarii asupra datelor privind cazurile individuale; de exemplu pot fi prezentate discuţii asupra unor constatãri particulare grave sau neaşteptate (natura lor, semnificatia medicalã, mecanismul, frecventa raportarii, etc.). (2) Aici atenţia trebuie sa fie concentrata asupra discuţiei privind cazul individual şi nu trebuie facuta confuzie cu evaluarea globalã în cadrul evaluãrii complete a siguranţei (a se vedea secţiunea VIII.3.9 Evaluarea globalã a siguranţei). VIII.3.7. Studii ART. 128 Trebuie sa fie discutate toate studiile încheiate (non-clinice, clinice şi epidemiologice) care produc informaţii privind siguranta, cu impact potenţial asupra informaţiilor produsului, toate studiile speciale planificate sau în desfãşurare şi studiile publicate care se adreseazã problemelor de siguranta. VIII.3.7.1. Studii analizate recent ART. 129 (1) Trebuie sa fie descrise toate studiile relevante care conţin informaţii importante privind siguranta şi studiile recent analizate în perioada raportarii incluzând informaţiile provenite din investigaţiile epidemiologice, toxicologice şi de laborator. (2) Rezultatele şi tipul studiului trebuie sa fie prezentate clar şi concis acordându-se atentie standardelor uzuale pentru descrierea şi analiza datelor, care sunt aplicate rapoartelor studiului clinic şi non-clinic. (3) Trebuie sa fie anexate copii ale rapoartelor complete numai dacã se considera adecvat. VIII.3.7.2. Planificarea unor studii noi privind siguranta ART. 130 Trebuie sa fie descrise noile studii planificate sau conduse special pentru a examina o problema de siguranta (realã sau ipotetica) (de ex. obiective, date de început, data de încheiere stabilitã, numãrul subiectilor, rezumatul protocolului). ART. 131 (1) Când este posibil şi relevant, dacã o analiza provizorie a fost parte a planului studiului, trebuie sa fie prezentate rezultatele provizorii ale studiului în desfãşurare. (2) Când studiul este încheiat şi analizat, rezultatele finale trebuie sa fie prezentate în urmãtoarele RPAS asa cum este descris în secţiunea VIII.3.7.1 Studii analizate recent. VIII.3.7.3. Studiile publicate ART. 132 Rapoartele din literatura medicalã şi ştiinţificã, incluzând rezumatele relevante publicate ale intalnirilor, conţinând constatãri importante privind siguranta (pozitive sau negative), trebuie sa fie redate concis iar bibliografia trebuie menţionatã. VIII.3.8. Alte informaţii VIII.3.8.1. Informaţii în legatura cu eficacitatea ART. 133 Pentru un produs utilizat în prevenirea sau tratamentul bolilor grave sau care pun în pericol viata, trebuie sa fie descrisã şi explicata raportarea lipsei de eficacitate relevanta medical, care poate reprezenta un risc semnificativ la nivelul populaţiei tratate. VIII.3.8.2. Informaţii recente ART. 134 (1) În aceasta secţiune trebuie prezentatã orice informaţie importanta noua, primitã dupã ce baza de date a fost blocata pentru revizuirea şi elaborarea raportului. (2) Exemplele includ cazuri semnificative noi sau date ulterioare importante. (3) Aceste date noi trebuie sa fie luate în consideraţie în cadrul evaluãrii globale a siguranţei (a se vedea secţiunea VIII.3.9 Evaluarea globalã a siguranţei). VIII.3.9. Evaluarea globalã a siguranţei ART. 135 (1) DAPP trebuie sa furnizeze o analiza concisã a datelor prezentate, ţinând cont de orice informaţie recenta (a se vedea secţiunea VIII.3.8.2 Informaţii recente) urmatã de evaluarea importantei datelor colectate în timpul perioadei respective. (2) DAPP trebuie sa analizeze de asemenea experienta cumulatã şi sa evidentieze orice noua informaţie privind: - o schimbare a caracteristicilor reactiilor listate (de ex. severitate, rezultat, populaţie tinta) - reactii grave nelistate, situate în perspectiva rapoartelor cumulate - reactii care nu sunt grave şi nu sunt listate - o creştere a frecvenţei raportarii reactiilor listate, incluzând comentarii, dacã se considera ca datele reflecta o modificare semnificativã a apariţiei reacţiei adverse. ART. 136 (1) Raportul trebuie de asemenea sa se refere explicit la orice noua problema de siguranta privind: - interactiunile medicamentoase - experienta privind supradozajul, intentionat sau accidental şi tratamentul lui - abuzul de medicamente sau întrebuinţarea gresita a acestora - experienţe pozitive sau negative în timpul sarcinii sau al alaptarii - experienţe la nivelul grupurilor speciale de pacienti (copii, vârstnici, insuficienta de organ) - efectele tratamentului de lungã durata. (2) Lipsa informaţiilor noi semnificative trebuie menţionatã pentru fiecare aspect. VIII.3.10. Concluzii ART. 137 Concluziile trebuie sa: - indice care date privind siguranta nu rãmân în concordanta cu experienta anterioarã acumulatã şi cu informaţiile de referinta despre siguranta; - specifice şi sa justifice orice acţiune recomandatã sau initiata. ART. 138 Luând decizia de a amenda RCP, DAPP trebuie sa depunã cerere de: variatie în acelaşi timp cu RPAS sau, dacã nu este posibil, trebuie sa stabileascã un program pentru depunere. VIII.4. Conţinutul raportului periodic actualizat referitor la siguranta tip Raport Cumulativ Prescurtat ART. 139 (1) Raportul Cumulativ Prescurtat nu trebuie sa repete informaţia deja inclusã în RPAS. (2) Dacã este o necesitate, solicitantul trebuie sa facã referire incrucisata la secţiunile relevante ale RPAS corespunzãtor. (3) Raportul Cumulativ Prescurtat trebuie sa includã urmãtoarele aspecte: - estimarea expunerii pentru perioada acoperitã, exprimatã în numãr de pacienti; - tabele cumulative rezumative ordonate pe sisteme şi organe, gravitate sau caracteristica de a fi listata; - o vedere de ansamblu a problemelor de siguranta care au apãrut, au fost rezolvate sau sunt încã nerezolvate pe intreaga perioada. CAP. IX Studii privind siguranta efectuate în perioada post-autorizare şi sponsorizate de cãtre companie ART. 140 (1) Este bine cunoscut ca exista o nevoie continua de monitorizare a siguranţei medicamentelor asa cum sunt ele utilizate în practica clinica. (2) Schemele de raportare spontana furnizeazã precoce importante semnale de atentionare privind riscul potenţial şi de asemenea furnizeazã o metoda de supraveghere continua. (3) De asemenea, pot fi necesare studii oficiale pentru a evalua siguranta, în special pentru confirmarea, caracterizarea şi cuantificarea riscurilor posibile identificate într-un stadiu precoce al dezvoltãrii produsului sau în timpul utilizãrii pe piata (a se vedea secţiunea X.1.1 Evaluarea beneficiilor). (4) Astfel de studii pot fi utile în identificarea precoce a reactiilor nesuspectate sau în confirmarea profilului siguranţei medicamentului în condiţiile de comercializare. ART. 141 Recomandãrile Regulilor de buna practica în studiul clinic aprobate prin <>Ordinul ministrului sãnãtãţii nr. 1.236/2004 nu se aplica la studiile farmacoepidemiologice bazate pe observatie. IX.1. Recomandãri privind desfãşurarea studiilor ART. 142 Aceste recomandãri se referã la conducerea studiilor sponsorizate sau parţial sponsorizate de cãtre industria farmaceutica care evalueaza siguranta la om a produselor cu autorizaţie de punere pe piata. ART. 143 (1) Ele se referã la toate studiile sponsorizate de companii care sunt realizate pentru evaluarea siguranţei produselor autorizate. (2) Sunt incluse studii în care medicamentul este furnizat de compania care sponsorizeaza şi acelea în care medicamentul este prescris în mod normal, atât în practica generalã cat şi în condiţii de spitalizare. ART. 144 (1) Recomandãrile furnizeazã un cadru care permite utilizarea unei varietati de metode pentru a evalua siguranta produselor autorizate. (2) Deoarece este recunoscut ca proiectul studiului utilizat trebuie sa fie ajustat în cazul produselor speciale şi riscurilor, ghidurile definesc principiile esenţiale care sa fie aplicate într-o varietate de situaţii. (3) Datoritã faptului ca metodele de studiu continua sa se dezvolte este nevoie de o revizuire regulatã a acestor ghiduri pentru a asigura ca ele reflecta progresele fãcute în evaluarea siguranţei produsului. ART. 145 (1) Recomandãrile se referã la acele studii în care exista probleme de siguranta cunoscute în investigare şi/sau când numãrul pacientilor care vor fi incluşi în studiu vor adauga date semnificative la datele de siguranta ale produsului/produselor existente deja. (2) În cursul desfãşurãrii studiului pentru un produs autorizat care în mod normal ar ieşi în afarã domeniului de aplicare al acestor recomandãri poate fi identificat în mod neasteptat un risc. (3) În acest caz este de asteptat ca DAPP şi în mod special persoana calificatã responsabilã cu activitãţile de farmacovigilenta sa informeze imediat autoritatea competenta şi sa furnizeze un scurt raport privind evoluţia la anumite intervale şi la sfârşitul studiului asa cum este solicitat de cãtre autoritãţi. ART. 146 Dupã ce un produs a fost pus pe piata, studiile clinice care exploreaza de exemplu unele noi indicaţii, noi metode de administrare sau noi combinatii, sunt considerate a fi studii pentru medicamente noi şi nu sunt acoperite de acest capitol. ART. 147 În caz de dubiu, dacã un studiu are sau nu loc sub jurisdicţia prezentelor ghiduri, compania trebuie sa discute protocolul de intenţie cu autoritãţile competente ale statelor unde se va desfasura studiul. IX.2. Obiectivele şi extinderea studiilor privind siguranta din perioada post-autorizare ART. 148 (1) Studiile din perioada post-autorizare pot fi conduse cu scopul identificarii problemelor de siguranta nerecunoscute anterior (generarea ipotezelor), investigarii riscurilor posibile (testarea ipotezelor cu scopul de a demonstra o asociere cauzala) sau confirmãrii profilului de siguranta asteptat al produsului în condiţiile de comercializare. (2) Ele pot fi de asemenea efectuate pentru a cuantifica reactiile adverse stabilite şi pentru a identifica factorii de risc. ART. 149 Situaţiile în care studiile pot fi considerate adecvate includ: - produse cu o structura chimica noua sau un nou mod de acţiune; - atunci când exista o incertitudine cu privire la relevanta clinica a unui efect toxic observat la animale; - atunci când exista o incertitudine cu privire la profilul de siguranta; - atunci când este necesarã o mai buna cuantificare a reactiilor adverse identificate în studiile clinice şi o elucidare a factorilor de risc; - atunci când exista o utilizare mare care solicita monitorizarea de cãtre un specialist. ART. 150 (1) Pot fi adecvate o varietate de proiecte incluzând studiile tip cohorta sau studii de supraveghere a cazului sau studii caz-control. (2) Studiile clinice care implica distribuire sistematica a tratamentului (de exemplu randomizare) pot fi de asemenea utilizate pentru a evalua siguranta produselor autorizate. (3) Astfel de studii clinice trebuie de asemenea sa respecte prevederile Regulilor de buna practica în studiul clinic aprobate prin <>Ordinului ministrului sãnãtãţii nr. 1236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic (a se vedea secţiunea IX.3.4 Studiile clinice). ART. 151 (1) Proiectul ce va fi utilizat va depinde de obiectivele studiului, care trebuie sa fie clar definite în protocolul studiului. (2) În protocol trebuie identificata orice problema specifica investigata privind siguranta şi trebuie soluţionatã în mod specific cu ajutorul metodelor propuse. IX.3. Proiectul studiilor IX.3.1. Studiile de tip cohorta ART. 152 (1) Pacientilor nu trebuie sa li se prescrie medicamente în alt mod decât asa cum se face în practica medicalã curenta. (2) Pentru ca un studiu sa fie considerat observational, nu trebuie sa existe constrângeri ale prescripţiilor fãcute de medici sau influente asupra practicii clinice normale. ART. 153 (1) Populaţia studiata trebuie sa fie cat se poate de reprezentativa pentru populaţia generalã de utilizatori şi sa fie neselectata, excepţie fãcând cazul în care este specificat tintit prin obiectivele studiului (de exemplu un studiu pentru vârstnici). (2) Criteriile de excludere trebuie sa fie limitate la contraindicatiile din RCP. (3) În studiile prospective, medicilor implicaţi în studiu trebuie sa li se furnizeze RCP-urile pentru toate produsele ce vor fi utilizate. (4) Dacã produsul este utilizat în afarã indicaţiilor din RCP la indicaţia medicului, astfel de pacienti trebuie sa fie incluşi în analiza concluziilor studiului. ART. 154 (1) Studiile de tip cohorta trebuie sa includã în mod normal un grup/grupuri de control adecvat/adecvate. (2) Grupul/grupurile de control va/vor include în mod normal pacienti cu boala/indicaţia/bolile/indicaţiile relevante pentru studiul iniţial al produsului şi astfel de pacienti vor fi trataţi în mod normal cu o terapie alternativa. ART. 155 Medicamentul/medicamentele trebuie sa fie prescris/prescrise într-o maniera obişnuitã, de exemplu un formular scris de medicul responsabil sau prin proceduri obişnuite de spital. ART. 156 (1) Decizia de a prescrie un medicament trebuie sa fie separatã clar de decizia de a include acel pacient în studiu. (2) Justificarea de a utiliza medicamentul trebuie sa fie menţionatã de cãtre medic în fişa pacientului în cadrul documentelor studiului. ART. 157 Protocolul trebuie sa stipuleze numãrul minim şi maxim de pacienti ce vor fi incluşi de un singur medic. IX.3.2. Studii caz-control ART. 158 (1) Studiile caz-control sunt conduse în mod obişnuit retrospectiv. (2) Comparatia este facuta între expunerea la medicament a cazurilor cu boala/eveniment de interes şi grupul de control fãrã boala/eveniment. (3) Proiectul studiului trebuie sa incerce sa ţinã cont de sursele cunoscute de eroare sistematica şi confuzie. IX.3.3. Supravegherea cazului ART. 159 (1) Scopul supravegherii cazului este de a studia pacientii cu boli pentru care este probabil ca anumite cazuri sa fie în relatie cu medicamentul şi de a stabili expunerea la medicament. (2) DAPP care sponsorizeaza astfel de studii trebuie sa fie în legatura strânsã în special cu autoritatea competenta relevanta cu scopul de a determina cele mai adecvate mãsuri pentru raportarea cazurilor. IX.3.4. Studiile clinice ART. 160 (1) Uneori, pentru a clarifica mecanismul reactiilor adverse şi pentru a identifica metodele pentru prevenirea lor, sunt necesare studii clinice specifice (studii privind farmacocinetica, farmacodinamica sau de farmacogenetica). (2) Studiile clinice cuprinzatoare pot fi de asemenea utile pentru investigarea problemelor de siguranta în perioada post-autorizare şi acestea pot implica repartizare randomizata la tratament. (3) Din alt punct de vedere, trebuie fãcut un efort pentru a studia pacientii pe cat posibil în condiţii normale. (4) Criteriile de excludere trebuie sa fie în mod obişnuit limitate la contraindicatiile din RCP, în afarã de cazul când ele sunt strâns legate de obiectivele speciale ale studiului. (5) Studiile clinice trebuie de asemenea sa respecte Regulile de buna practica în studiul clinic aprobate prin <>Ordinul ministrului sãnãtãţii nr. 1.236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic în ceea ce priveşte rapoartelor finale. (6) Studiile post-autorizare calificate ca studii clinice trebuie sa respecte prevederile <>Ordinului ministrului sãnãtãţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementãrilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfãşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman şi ghidurile de implementare. IX.4. Conducerea studiilor ART. 161 (1) Responsabilitatea pentru conducerea unui studiu trebuie sa fie asigurata de sponsor, în mod obişnuit de departamentul medical al DAPP. (2) Studiul trebuie sa fie supervizat de cãtre monitorul/monitorii desemnat/desemnaţi din ţara în care studiul va fi condus şi al cãrui/ale cãror nume trebuie sa fie menţionat/menţionate în documentele studiului. (3) Se va acorda atentie numirii unui grup independent de consultanţa pentru monitorizarea datelor şi supravegherea studiului. IX.5. Legatura cu autoritãţile competente ART. 162 (1) DAPP care propun efectuarea unui studiu post-autorizare sunt sfatuiti sa discute proiectul de protocol într-un stadiu incipient, cu autoritatea competenta şi cu experţi independenţi. (2) O atentie specialã trebuie acordatã problemelor specifice de siguranta, care pot cere investigaţii. (3) În desfãşurarea studiilor post-autorizare trebuie luate în considerare reglementãrile în vigoare existente. ART. 163 (1) Înainte de începerea studiului, trebuie finalizat un protocol care explica scopurile şi obiectivele studiului, metodele de utilizat (inclusiv analiza statistica şi justificarea dimensiunii mostrei) şi evidenta care trebuie menţinutã. (2) DAPP trebuie sa depunã protocolul şi orice comunicãri propuse pentru medici, la autoritatea competenta, cu cel puţin o luna înainte de începerea planificata a studiului; autoritãţile pot face comentarii dacã e necesar. (3) Responsabilitatea pentru conducerea Studiului va rãmâne, oricum, companiei farmaceutice care sponsorizeaza. ART. 164 DAPP trebuie sa informeze autoritatea competenta când anume a început studiul şi la fiecare 6 luni sau când va cere autoritatea competenta şi va furniza în mod normal un raport asupra progresului fãcut. ART. 165 Pentru studii de tip cohorta, este recomandat urmãtorul conţinut al rapoartelor privind evoluţia studiului: - tabel cu numãrul de pacienti identificati ca fiind corespunzatori criteriilor de includere în studiu, pacienti intrati şi pacienti urmãriţi; - estimarea expunerii totale a pacientului la produsul/produsele investigat/investigate, în ani, luni sau zile/pacient; - statutul tuturor pacientilor care au încheiat studiul, de exemplu cu/fãrã tratament, decedati, pierduti; - tabel cu motivele pentru care a fost întrerupt tratamentul în timpul studiului; - listarea individualã a cauzelor pentru fiecare moarte şi caz spitalizat; - tabel cu toate evenimentele adverse grave (forma numericã şi listare); dacã exista mai multe medicamente în studiu, datele trebuie raportate separat pentru fiecare medicament. ART. 166 (1) În general, trebuie incluse numai datele listate mai sus. (2) Alte informaţii nu trebuie incluse fãrã o discuţie în prealabil cu autoritatea competenta. (3) Dupã ce parcurge raportul, autoritatea competenta poate cere informaţii în plus. ART. 167 (1) Trebuie îndeplinite cerinţele legale obişnuite pentru raportarea reactiilor adverse suspectate. (2) DAPP trebuie sa garanteze ca este informat de apariţia reactiilor adverse grave suspectate şi ca vor raporta aceste reactii adverse autoritãţii competente în termen de 15 zile de la primire. (3) Reactiile adverse care nu sunt grave şi evenimentele care nu sunt suspectate de investigator ca ar fi reactii adverse, nu trebuie sa fie raportate individual, dar trebuie insumate în raportul final. (4) Rapoartele privind reactiile adverse grave care s-au manifestat în studiile post-autorizare trebuie incluse şi ele în RPAS. (5) Persoana calificatã responsabilã cu activitãţile de farmacovigilenta trebuie sa furnizeze autoritãţii competente orice informaţie relevanta pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor produse de medicament, inclusiv informaţiile adecvate din studiile de siguranta post-autorizare. ART. 168 (1) Un raport final asupra studiului trebuie trimis autoritãţii competente, în termen de 3 luni de când s-a încheiat urmãrirea. (2) În cazul ideal, acesta ar trebui sa fie un raport complet, dar poate fi acceptat şi un raport preliminar scurt în termen de 3 luni, urmat de un raport complet în termen de 6 luni de la terminarea studiului. (3) DAPP trebuie sa respecte prevederile <>Ordinului ministrului sãnãtãţii nr. 1.236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic în ceea ce priveşte rapoartelor finale. (4) Constatãrile studiului trebuie înaintate pentru a fi publicate. ART. 169 În cazul produselor autorizate prin procedura centralizata, trebuie de asemenea trimise la EMEA rapoartele privind evoluţia studiului şi rapoartele finale; este posibil ca aceasta sa ceara o adaptare pentru a se potrivi cu nevoile studiilor individuale. IX.6. Promovarea medicamentelor ART. 170 Studiile post-autorizare nu trebuie planificate sau conduse în scopul de a promova folosirea medicamentelor. ART. 171 Reprezentanţii şi compania nu trebuie implicaţi în studiu într-o maniera care ar putea fi interpretatã ca exerciţiu promotional. IX.7. Participarea medicilor ART. 172 Plata poate fi oferitã medicului ca recompensa pentru timpul acordat în plus şi cheltuielile survenite. ART. 173 Nici un stimulent nu trebuie oferit, cerut sau dat unui medic pentru a participa la un studiu post-autorizare. IX.8. Probleme etice ART. 174 (1) Trebuie menţinute întotdeauna cele mai înalte standarde profesionale de confidenţialitate şi de conducere a studiului şi trebuie urmatã legislaţia nationala relevanta privind protecţia datelor. (2) Dreptul pacientului la confidenţialitate este suprem. (3) Identitatea pacientilor în documentele studiului trebuie sa fie codificata şi numai persoane autorizate trebuie sa aibã acces la detalii personale de identificare, dacã procedura de verificare a datelor cere cercetarea unor astfel de detalii. (4) Detaliile personale de identificare trebuie ţinute întotdeauna secrete (a se vedea de asemenea ghidurile Reguli de buna practica în studiul clinic). ART. 175 (1) Responsabilitatea pentru colectarea informaţiilor din fişele medicale individuale revine medicului care îngrijeşte pacientul. (2) Astfel de informaţii trebuie directionate cãtre medicul numit de sponsor, care este prin urmare responsabil pentru gestionarea unor astfel de informaţii. ART. 176 Este necesarã opinia Comisiei de etica dacã pacientii urmeazã a fi abordati pentru informaţii, dacã urmeazã a se efectua investigaţii suplimentare sau dacã se propune sa se repartizeze sistematic pacienti pentru tratamente. IX.9. Procedura pentru reclamaţii ART. 177 Un studiu post-autorizare, care oferã motive de ingrijorare, trebuie trimis la autoritatea competenta sau, dacã e cazul, la alte organisme din cadrul statelor membre ale UE care sunt considerate a avea atribuţii în domeniu. CAP. X Evaluarea permanenta a farmacovigilentei în timpul perioadei post-autorizare ART. 178 Acordarea unei autorizaţii de punere pe piata pentru un medicament semnifica faptul ca este considerat a avea un raport mulţumitor beneficiu/risc, în condiţiile definite de RCP, pe baza informaţiilor disponibile în acea perioada. ART. 179 (1) În timpul perioadei post-autorizare medicamentul va fi folosit în situaţii diferite de cele din studiile clinice şi este posibil ca un numãr mai mare de pacienti sa fie expusi. (2) Vor fi generate mai multe informaţii noi, ceea ce poate avea un impact asupra beneficiului sau riscului medicamentului şi evaluarea acestor informaţii trebuie sa fie un proces permanent, atât în cadrul companiilor farmaceutice cat şi în cadrul autoritãţii competente. ART. 180 Atât DAPP cat şi autoritatea competenta trebuie sa fie la curent cu toate informaţiile relevante, pentru a îndeplini urmãtoarele responsabilitãţi: - sa asigure ca se iau mãsurile corespunzãtoare ca reactie la noile dovezi care afecteazã raportul beneficiu/risc; - sa informeze continuu pacientii şi pe cei care au prescris medicamentul respectiv, prin schimbãri ale informaţiilor produsului autorizat şi prin comunicare directa. ART. 181 (1) Responsabilitãţile legale ale DAPP şi în particular, ale persoanei calificate responsabilã cu activitãţile de farmacovigilenta, sunt prevãzute în CAPITOLUL III Rolul şi responsabilitãţile deţinãtorului autorizaţiei de punere pe piata a acestui capitol. (2) Persoana calificatã responsabilã cu activitãţile de farmacovigilenta trebuie sa furnizeze autoritãţii competente orice informaţie relevanta pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor produse de medicament, inclusiv informaţiile adecvate din studiile de siguranta post-autorizare. ART. 182 (1) În cazul când devin accesibile informaţii noi sau modificate, care pot influenta intreaga evaluare a raportului beneficiu/risc a unui medicament, DAPP trebuie sa informeze imediat toate autoritãţile competente din ţãrile în care produsul este autorizat şi, în plus, secretariatul EMEA, pentru produsele care sunt autorizate prin procedura centralizata. (2) Acolo unde autoritatea competenta identifica noi informaţii sau informaţii modificate care pot influenta intreaga evaluare a raportului beneficiu/risc, este recomandabil de obicei ca aceasta sa comunice problema DAPP într-o perioada de timp care sa permitã ca astfel de informaţii sa fie impartasite cu alte autoritãţi competente. (3) Un raport cuprinzator care evalueaza problema şi riscurile în contextul beneficiilor, trebuie depus cu prima ocazie şi nu mai târziu decât data convenitã specificatã în comunicãrile scrise dintre autoritatea competenta şi DAPP. (4) Raportul trebuie sa fie trimis cãtre toate autoritãţile competente din statele membre ale UE în care medicamentul a fost autorizat, ANM şi, în plus, secretariatului EMEA, pentru medicamente care sunt autorizate prin procedura centralizata. ART. 183 Autoritãţile competente sunt responsabile de furnizarea rapoartelor privind reactiile adverse grave care au avut loc pe teritoriul lor; rapoartele trebuie trimise DAPP în interval de 15 zile de la receptionarea lor. ART. 184 Urmãtoarele secţiuni furnizeazã principiile pe care trebuie sa se bazeze evaluarea raportului beneficiu/risc şi prezintã pasii pe care DAPP şi autoritatea competenta îi pot întreprinde pentru a efectua o modificare în raportul beneficiu/risc. X.1. Principiile evaluãrii raportului beneficiu/risc ART. 185 (1) Intreaga evaluare a raportului beneficiu/risc trebuie sa ţinã seama de toate beneficiile şi riscurile la care se face referire mai jos. (2) Evaluarea raportului beneficiu/risc trebuie realizatã separat în contextul fiecãrei indicaţii care poate avea un impact asupra concluziilor şi acţiunilor. X.1.1. Evaluarea beneficiilor ART. 186 (1) Când este identificat un risc nou sau o modificare a riscului, este important sa se reevalueze beneficiul medicamentului folosind toate datele disponibile. (2) Beneficiul unui medicament poate fi vãzut ca ameliorarea bolii în asociere cu folosirea sa; beneficiul se compune din 3 parametri: - proporţia în care medicamentul vindeca sau amelioreaza boala sau simptomele; - frecventa rãspunsului; - durata rãspunsului. ART. 187 (1) Trebuie luatã în considerare de asemenea orice informaţie disponibilã despre întrebuinţarea gresita a medicamentului şi despre nivelul compliantei în practica clinica, care pot avea un impact asupra beneficiului medicamentului. (2) Trebuie sa fie luatã în considerare calitatea diferitelor tipuri de dovezi ale beneficiului. (3) Eficacitatea şi beneficiul trebuie sa fie exprimate, pe cat posibil, în termeni cantitativi, într-un mod care le face comparabile cu exprimarea riscurilor. X.1.2. Evaluarea riscurilor ART. 188 (1) Evaluarea riscurilor implica un proces treptat care cere identificarea, confirmarea şi caracterizarea (inclusiv identificarea factorilor de risc determinanţi) şi cuantificarea riscurilor din punct de vedere al siguranţei medicamentului asupra populaţiei expuse. (2) Evaluarea globalã a riscului trebuie sa ia în considerare surse multiple de informare cum sunt: - rapoarte spontane de reactii adverse, naţionale şi internaţionale; - date privind reactii adverse din studii şi, unde e posibil, din studii experimentale clinice, care pot fi sau nu sponsorizate de companie; - studii de laborator în vitro şi în vivo; - literatura ştiinţificã din toatã lumea; - investigaţii asupra calitãţii farmaceutice; - date despre vânzãri şi utilizarea produsului. ART. 189 (1) Când sunt identificate posibile riscuri din punct de vedere al siguranţei produsului, care au un impact asupra sau care pot influenta balanţa beneficiu/risc, DAPP trebuie sa propunã studii corespunzãtoare. (2) Astfel de studii trebuie sa investigheze mai departe natura riscului/riscurilor şi frecventa cu care se produce/produc, cu condiţia ca astfel de studii sa nu determine un risc inacceptabil pentru pacientii implicaţi. (3) Asemenea studii trebuie sa respecte normele prevãzute în CAPITOLUL IX Studii privind siguranta efectuate în perioada post-autorizare şi sponsorizate de cãtre companie. ART. 190 Aspecte importante, care trebuie luate în calcul în evaluarea riscului, includ: dovada pentru asocierea cauzala, gravitatea, frecventa absolutã şi relativã şi factori care pot permite mãsuri preventive. ART. 191 Trebuie luatã în considerare calitatea diferitelor tipuri de dovezi ale riscului. X.1.3. Evaluarea raportului beneficiu/risc ART. 192 (1) Ori de câte ori e posibil, beneficiile şi riscurile trebuie sa fie luate în considerare în termeni absoluti şi în comparatie cu tratamente alternative. (2) Gradul de risc care poate fi considerat acceptabil este dependent de gravitatea bolii care e tratata; de exemplu: - în tratamentul unei boli cu mortalitate mare, un risc înalt de reactii adverse letale poate fi acceptabil, dat fiind ca beneficiile asociate cu tratamentul s-au arãtat a fi mai mari; - pentru medicamente utilizate în boli cronice sau în prevenirea bolilor care dau infirmitãţi, dacã exista o imbunatatire substantiala în prognosticul sau calitatea vieţii, poate fi acceptabil un anumit nivel al riscului; - în situaţiile în care principalul beneficiu este uşurarea simptomelor pentru boli minore ale subiectilor sanatosi sau când subiectii sunt trataţi nu numai pentru beneficiul lor propriu dar şi pentru beneficiul comunitãţii (de exemplu vaccinare), standardele de siguranta trebuie sa fie deosebit de înalte. X.2. Îmbunãtãţirea raportului beneficiu/risc ART. 193 (1) DAPP trebuie sa aibã ca scop atingerea unui raport beneficiu/risc cat se poate de bun pentru un medicament individual şi sa asigure ca în cazul unui medicament, consecinţele adverse nu depãşesc beneficiile în populaţia tratata. (2) Raportul beneficiu/risc al unui medicament nu poate fi considerat izolat dar trebuie sa fie comparat cu profilul altor tratamente efectuate pentru aceeaşi boala. ART. 194 (1) Raportul beneficiu/risc poate fi imbunatatit fie prin creşterea beneficiilor fie prin reducerea riscurilor, minimizand factorii de risc (de exemplu prin contraindicatii în cazul pacientilor cu risc sau prin reducerea dozei, introducerea de teste care preced tratamentul pentru a identifica pacientii cu risc sau monitorizare în timpul tratamentului pentru diagnosticul precoce al riscurilor care sunt reversibile). (2) Când se propun mãsuri pentru a îmbunãtãţi raportul beneficiu/risc al unui produs (de exemplu prin restrictionarea folosirii sale de cãtre un grup de pacienti la care beneficiul este sigur sau unde nu exista alternativa), trebuie luatã în calcul fezabilitatea acestor mãsuri în condiţii normale de utilizare. ART. 195 Urmãtoarele tipuri de mãsuri pot fi necesare şi pot fi preluate voluntar de cãtre DAPP sau prin obligativitate de cãtre autoritãţile competente conform legislaţiei: a) variatia autorizaţiei de punere pe piata cu privire la indicaţii, recomandãri de doze, contraindicatii, atentionari sau efecte adverse şi în consecinta: - modificarea RCP şi a prospectului pentru pacient, conform autorizaţiei de punere pe piata, - modificarea materialului publicitar, b) furnizarea directa pentru medici a informaţiilor importante privind siguranta (de exemplu prin scrisori şi/sau buletine). ART. 196 (1) Dacã exista noi motive de ingrijorare privind siguranta, DAPP trebuie sa trimitã restrictii urgente de siguranta în concordanta cu <>Ordinul ministrului sãnãtãţii nr. 89/02.02.2004 pentru aprobarea reglementãrilor privind procesul de evaluare a variatiilor la termenii autorizaţiei de punere pe piata şi <>Ordinul ministrului sãnãtãţii nr. 90/02.02.2004 pentru aprobarea modului de soluţionare a cererilor privind modificãrile care reprezintã extensii de linie pentru medicamente de uz uman autorizate în România prin procedura nationala dupã 01.01.2001. (2) Aceste mãsuri trebuie comunicate imediat autoritãţilor competente. (3) Dacã nu se ridica nici o obiectie în 24 ore, restricţiile urgente de siguranta pot fi stabilite şi cererea corespunzãtoare pentru variatie poate fi trimisa fãrã întârziere autoritãţilor competente şi, în cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizata, cãtre EMEA. (4) O restrictie urgenta de siguranta poate fi initiata şi de autoritãţile competente şi de Comisia Europeanã. ART. 197 (1) Când apare orice modificare semnificativã a informatiei privind siguranta, continuta în RCP, medicii trebuie informati prompt şi trebuie sa li se furnizeze noul RCP. (2) Prospectul pentru pacient trebuie de asemenea sa fie actualizat şi fãcut disponibil o data cu medicamentul (a se vedea secţiunea X.4 Comunicare). X.3. Retragerea unui medicament de pe piata, pe baza raportului beneficiu/risc ART. 198 (1) În cazul în care raportul total beneficiu/risc este considerat a fi inacceptabil chiar dupã ce se ia în calcul efectul oricãrei mãsuri adecvate, medicamentul trebuie sa fie retras de pe piata, iar medicii trebuie sa fie informati (a se vedea secţiunea X.4 Comunicare). (2) Asemenea acţiune poate fi întreprinsã voluntar de DAPP. (3) Este recomandabil ca orice astfel de intenţie de acţiune sa fie discutata cu autoritãţile competente implicate. (4) Toate autoritãţile competente implicate trebuie sa fie informate înaintea oricãrei intentii de acţiune. ART. 199 Pentru medicamentele autorizate prin proceduri naţionale, pentru a proteja sãnãtatea publica, autoritatea competenta poate, în conformitate cu legislaţia în vigoare, sa suspende sau revoce o autorizaţie atunci când medicamentul se dovedeşte a fi daunator în condiţii normale de utilizare. ART. 200 (1) Dacã o autoritate competenta considera ca o autorizaţie de punere pe piata trebuie retrasã ca rezultat al evaluãrii datelor de farmacovigilenta, este necesar sa informeze imediat EMEA, alte autoritãţi competente şi DAPP. (2) În situaţii de urgenta o autoritate competenta poate suspenda autorizaţia de punere pe piata a medicamentului asigurând informarea EMEA, Comisiei Europene şi a altor autoritãţi competente cel mai târziu în urmãtoare zi lucrãtoare. ART. 201 Dacã sunt implicate interesele Comunitãţii Europene, atunci autoritatea competenta a unui stat membru, Comisia Europeanã sau DAPP pot ridica problema la CHMP pentru elaborarea unei opinii. ART. 202 (1) În cazul produselor autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala şi procedura ex-concertation, unde statul membru considera ca suspendarea sau retragerea produsului este necesarã pentru a proteja sãnãtatea publica, problema se va ridica la nivelul CHMP pentru elaborarea unei opinii. (2) În cazuri excepţionale, dacã este esenţialã o acţiune pentru protejarea sãnãtãţii publice, statul membru poate suspenda autorizaţia de punere pe piata şi utilizarea medicamentului pe teritoriul sau pana la adoptarea poziţiei definitive. ART. 203 (1) În cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizata, dacã acţiunea urgenta este esenţialã pentru a proteja sãnãtatea umanã sau mediul, un stat membru poate suspenda utilizarea medicamentului pe teritoriul sau. (2) Trebuie sa se informeze imediat Comisia Europeanã, secretariatul EMEA şi alte state membre ale UE, nu mai târziu de urmãtoarea zi lucrãtoare, în legatura cu motivele acţiunii sale. (3) Comisia Europeanã trebuie sa ia imediat în considerare motivul prezentat de statul membru al UE şi trebuie sa ceara opinia CHMP într-un interval de timp limitat, pe care acesta trebuie sa o furnizeze având în vedere urgenta problemei. ART. 204 (1) În cazul în care retragerea unui medicament de pe piata pare probabila, DAPP trebuie sa fie informat în faza incipienta despre orice posibila acţiune avutã în vedere. (2) În cazul medicamentelor autorizate prin proceduri naţionale, este responsabilitatea autoritãţii competente a statului implicat sa informeze DAPP. (3) Pentru produsele autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala aceasta sarcina revine SMR. (4) Dacã un medicament este autorizat prin procedura centralizata, EMEA, dupã consultare cu raportorul, trebuie sa informeze şi sa ţinã legatura cu DAPP. X.4. Comunicare ART. 205 Conţinutul declaraţiei publice, al scrisorii "Stimata doamna/Stimate domnule doctor" şi alte comunicãri ale DAPP cãtre personalul sanitar, pacienti şi publicul general trebuie întotdeauna sa fie în acord cu autoritãţile competente şi intervalul de timp pentru distribuirea acestor comunicãri trebuie stabilite împreunã cu autoritãţile competente, dupã cum urmeazã: a) Pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata, comunicarea trebuie sa fie facuta în acord cu raportorul şi secretariatul EMEA; DAPP trebuie sa colaboreze cu statele membre pentru a se asigura faptul ca nici traducerea comunicãrii, nici vreo problema localã asociata cu distribuţia acelei comunicãri nu vor afecta intervalul de timp stabilit; DAPP este responsabil de informarea raportorului şi secretariatului EMEA în legatura cu orice problema care poate afecta implementarea intervalului de timp stabilit. b) Pentru produsele autorizate prin procedura de recunoaştere mutuala, comunicarea trebuie sa fie facuta în acord cu SMR; DAPP trebuie sa colaboreze cu statul membru implicat pentru a se asigura faptul ca nici traducerea comunicãrii, nici vreo problema localã asociata cu distribuţia acelei comunicãri nu vor afecta intervalul de timp stabilit. DAPP trebuie sa fie responsabil de informarea SMR în legatura cu orice problema care poate afecta implementarea intervalului de timp stabilit. c) Pentru produsele autorizate la nivel naţional, comunicarea trebuie sa fie facuta în acord cu autoritãţile competente ale tuturor statelor membre unde produsul este autorizat. ART. 206 Procedura de distribuire a informatiei trebuie sa asigure ca informarea personalul sanitar nu se realizeazã mai târziu decât informaţia pentru pacienti şi publicul general.
Tabel 1.1
Exemplu de prezentare a statutului autorizaţiei de punere pe piata
la nivel mondial
| Ţara | Data autorizãrii | Data lansãrii | Denumire comercialã | Observaţii |
+--------+------------------+---------------+---------------------+------------+
+--------+------------------+---------------+---------------------+------------+
+--------+------------------+---------------+---------------------+------------+
+--------+------------------+---------------+---------------------+------------+
Tabel 1.2
Exemplu de prezentare a istoricului de caz individual
| Sursa |Tipul de caz|Numai tabel |Listare şi |
| | |rezumativ |tabel rezumativ|
+------------------------------+------------+------------+---------------+
|1. Rapoarte directe cãtre DAPP| G | - | + |
| - Rapoarte spontane de RA*)| NGU | - | + |
| - Studii şi programe de | NGL**) | + | - |
| utilizare pentru un anumit | GA | - | + |
| pacient (compassionate use)| | | |
+------------------------------+------------+------------+---------------+
|2. Literatura | G | - | + |
| | NGU | - | + |
+------------------------------+------------+------------+---------------+
|3. Alte surse | | | |
| - Autoritãţi competente | | - | + |
| - Parteneri contractuali | | + | - |
| - Arhive | | + | - |
+------------------------------+------------+------------+---------------+
*) Rapoartele medicale neconfirmate trebuie furnizate ca o completare la
RPAS numai la solicitarea autoritãţii competente, ca listare şi/sau
tabel rezumativ.
**) Listarea trebuie furnizatã ca o completare la RPAS numai la solicitarea
autoritãţii competente.
G = grav; L = listat; A = atribuitã medicamentului de cãtre investigator
sau sponsor; NG = non-grava; N = nelistata
Tabel 1.3
Exemplu de tabel rezumativ**)
Numãr de rapoarte pe Termeni (semne, simptome şi diagnostice)
din raportarea spontana (confirmatã medical), studii clinice şi cazuri
de literatura: Toate reactiile grave
Cu*) se noteaza o reactie nelistata
___________
**) Acest tabel este doar un exemplu al diferitelor prezentãri posibile
de date care sunt la dispoziţia DAPP (de ex. grave şi non-grave în
acelaşi tabel sau ca tabele separate)
|Clasificare pe sisteme şi|Spontane/Autoritãţi |Studii clinice|Literatura|
| organe/termenii de RA |competente | | |
+-------------------------+--------------------+--------------+----------+
|CNS |
|Halucinatii* 2 0 0 |
|etc. - - - |
|etc. |
|----- |
|Sub-total |
+------------------------------------------------------------------------+
|CV |
|etc. |
|etc. |
|----- ----- ----- ----- |
|Sub-total |
+------------------------------------------------------------------------+
|Etc. |
+------------------------------------------------------------------------+
|Total |
+------------------------------------------------------------------------+
Într-o nota de subsol trebuie prezentat numãrul de cazuri-pacient care
reprezintã termenii intabulati (ex. x - spontane/autoritate, y - studii
clinice şi z - cazuri din literatura)
Tabel 1.4
Exemplu de listare
|Nr. |Ţara|Sursa|Varsta/|Doza |Data |Datele|Descrierea|Rezultat|Comentarii|
| | | |sex |zil- |începerii|trat./| reacţiei | | |
|DAPP| | | |nica |RA/timpul|durata| | | |
| | | | |mg/zi|pana la |trat. | | | |
| | | | | |apariţia | | | | |
| | | | | |RA | | | | |
+----+----+-----+-------+-----+---------+------+----------+--------+----------+
+----+----+-----+-------+-----+---------+------+----------+--------+----------+
+----+----+-----+-------+-----+---------+------+----------+--------+----------+
+----+----+-----+-------+-----+---------+------+----------+--------+----------+
---------
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
