Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Având în vedere: - Referatul de aprobare al Ministerului Sănătăţii nr. N.B. 1.275/14 şi al Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. DG 517 din 4 aprilie 2014; - art. 4 din Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, în temeiul dispoziţiilor art. 281 alin. (2) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, ale art. 17 alin. (5) din Statutul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr. 972/2006, cu modificările şi completările ulterioare, şi ale art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, ministrul sănătăţii şi preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate emit următorul ordin: ART. I Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 531 şi 531 bis din 15 iulie 2008, cu modificările şi completările ulterioare, se modifică şi se completează după cum urmează: 1. Articolul 5 se modifică după cum urmează: "Art. 5. - Prescrierea, eliberarea şi decontarea medicamentelor corespunzătoare denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, cu modificările şi completările ulterioare, în baza protocoalelor terapeutice, se realizează după cum urmează: a) în conformitate cu prevederile Contractului-cadru privind condiţiile acordării asistenţei medicale în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate, aprobat prin hotărâre a Guvernului, şi ale Normelor metodologice de aplicare a Contractului-cadru privind condiţiile acordării asistenţei medicale în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate, aprobate prin ordin al ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, pentru denumirile comune internaţionale cuprinse în lista menţionată mai sus, notate cu (**) şi (***) în sublista A, (**), (***) şi (****) în sublista B, (**), (***) şi (****) în secţiunea C1 a sublistei C şi (**) în secţiunea C3 a sublistei C; b) în conformitate cu prevederile Hotărârii Guvernului pentru aprobarea programelor naţionale de sănătate şi ale Normelor tehnice de realizare a programelor naţionale de sănătate, aprobate prin ordin al ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, pentru denumirile comune internaţionale cuprinse în lista menţionată mai sus, notate cu (**), (***) şi (****) în secţiunea C2 a sublistei C." 2. Anexa nr. 1 se modifică şi se completează după cum urmează: 1) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 5 cod (A005E) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 1. 2) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16 cod (A021E) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 2. 3) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 3. 4) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 42 cod (C003I) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 4. 5) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 49 cod (G001C) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 5. 6) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 62 cod (H005E) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 6. 7) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (H006C) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 7. 8) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 84 cod (L008C) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 8. 9) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 85 cod (L012C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 9. 10) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 97 cod (L031C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 10. 11) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 98 cod (L032C) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 11. 12) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 101 cod (L035C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 12. 13) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 103 cod (L038C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 13. 14) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107 cod (L042C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 14. 15) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 111 cod (L046C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 15. 16) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 113 cod (L048C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 16. 17) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116 cod (LB01B) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 17. 18) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 120 cod (M003M) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 18. 19) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 121 cod (N001F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 19. 20) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 123 cod (N003F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 20. 21) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 124 cod (N004F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 21. 22) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 125 cod (N005F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 22. 23) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 126 cod (N006F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 23. 24) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 127 cod (N007F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 24. 25) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 129 cod (N009F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 25. 26) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 130 cod (N010F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 26. 27) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 131 cod (N011F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 27. 28) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 132 cod (N012F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 28. 29) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 133 cod (N013F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 29. 30) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 134 cod (N014F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 30. 31) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 135 cod (N015F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 31. 32) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 136 cod (N016F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 32. 33) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 137 cod (N017F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 33. 34) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 138 cod (N018F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 34. 35) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 139 cod (N019F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 35. 36) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 140 cod (N020G) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 36. 37) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 141 cod (N021G) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 37. 38) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 142 cod (N022G) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 38. 39) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 145 cod (N026F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 39. 40) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (H006E) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 40. 41) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 156 cod (L001C) se modifică şi se înlocuieşte conform anexei nr. 41. 42) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 157 cod (L002C) se modifică şi se completează potrivit anexei nr. 42 43) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 161 cod (N0020F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 43. 44) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 162 cod (N0021F) se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei nr. 44. 45) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 163 cod (N0026G) se modifică şi se înlocuieşte conform anexei nr. 45. 46) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 164 cod (L039C) se modifică şi se înlocuieşte conform anexei nr. 46. 47) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 165 cod (L040C) se modifică şi se înlocuieşte conform anexei nr. 47. 48) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 166 cod (L047E) se modifică şi se înlocuieşte conform anexei nr. 48. 49) După poziţia nr. 166 se introduce o nouă poziţie, poziţia nr. 167 cod (N020F), conform anexei nr. 49. 50) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 65 cod (H009E) se abrogă. 51) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 86 cod (L013E) se abrogă. 52) Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 119 cod (M002Q) se abrogă. ART. II Direcţiile de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, Casa Naţională de Asigurări de Sănătate, direcţiile de sănătate publică, casele de asigurări de sănătate şi furnizorii de servicii medicale vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin. ART. III Anexele nr. 1-49*) fac parte integrantă din prezentul ordin.--------- *) Anexele nr. 1-49 se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 255 bis, care se poate achiziţiona de la Centrul pentru relaţii cu publicul al Regiei Autonome "Monitorul Oficial", Bucureşti, şos. Panduri nr. 1. ART. IV Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I. Ministrul sănătăţii, Nicolae Bănicioiu p. Preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, ANEXA 1 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 5, cod (A005E), DCI PARICALCITOLUM 1. Indicaţii Paricalcitolum este recomandat în: 1. BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar: cu iPTH crescut peste de două ori faţă de limita superioară a valorilor normale ale laboratorului, după corectarea calcemiei, fosfatemiei şi/sau a carenţei/deficienţei de vitamină D [25(OH)D serică >30ng/mL, în cazul în care determinarea vitaminei D se poate realiza]. 2. BCR stadiul 5 tratat prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului sever cu: iPTH seric persistent peste 500pg/mL (peste 7 x limita superioară a valorii normale a laboratorului)*) care persistă sub tratament cu derivaţi activi neselectivi ai vitaminei D şi optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (dietă, chelatori intestinali ai calciului, adecvarea dializei).---------- *) Acest criteriu nu se aplică bolnavilor ajunşi în stadiul 5, care erau deja trataţi cu paricalcitolum din stadiile anterioare. 3. Alegerea medicamentului pentru iniţierea tratamentului hiperparatiroidismului secundar este influenţată de calcemie, fosfatemie şi alte aspecte ale tulburărilor metabolismului mineral şi osos: - la majoritatea pacienţilor care au indicaţie de tratament cu activatori ai receptorilor vitaminei D pentru hiperparatiroidismul secundar, derivaţii neselectivi (alfacalcidolum, calcitriolum) sunt prima opţiune, din cauza costului mai redus; - tratamentul poate fi iniţiat cu derivaţi selectivi (paricalcitolum) în cazurile cu tendinţă la hipercalcemie şi hiperfosfatemie, cu calcificări vasculare extinse sau cu proteinurie nefrotică. 2. Tratament Obiectivul tratamentului Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus), calcemiei şi fosfatemiei (vezi mai sus). Doze Doza de iniţiere: 1. BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă: a. iPTH >500pg/mL: 2мg/zi sau 4мg x3/săptămână; b. iPTH ≤500pg/mL: 1мg/zi sau 2мg x3/săptămână. 2. BCR stadiul 5 hemodializă, pe cale intravenoasă (bolus, la şedinţa de hemodializă): a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1мg/kg x 3/săptămână, sau b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/80 sau iPTH/120 (doza în мg) x 3 pe săptămână. Doza iPTH/120 este preferabilă, mai ales la bolnavii cu valori mult crescute ale parathormonului (>500pg/mL sau >8 x limita superioară a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul apariţiei hipercalcemiei şi hiperfosfatemiei; 3. BCR stadiul 5 dializă peritoneală, pe cale orală: a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1мg/kg x 3/săptămână, sau b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/105 (doza în мg) x 3/săptămână. Ajustarea dozei: 1. BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă, la 2-4 săptămâni interval în faza de iniţiere a terapiei şi, apoi, trimestrial în funcţie de iPTH seric: a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză; b. dacă scade cu <30% - se creşte doza cu 1мg/zi sau cu 2мg x 3/săptămână; c. dacă scade cu >60% - se reduce doza cu 1мg/zi sau cu 2мg x 3/săptămână; La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creşterea frecvenţei între administrări (aceeaşi doză la două zile interval), astfel încât doza săptămânală să fie cu 50% mai mică; d. dacă scade sub sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat - se întrerupe temporar administrarea paricalcitolum şi se repetă dozarea iPTH peste 4 săptămâni. Paricalcitolum poate fi reluat în doză redusă cu 30% dacă iPTH creşte din nou, persistent. La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creşterea frecvenţei între administrări (aceeaşi doză la două zile interval). 2. BCR stadiul 5 dializă, în funcţie de nivelul iPTH seric: a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză; b. dacă scade cu <30% - se creşte doza cu 0,04мg/kg la fiecare administrare până se obţine reducerea iPTH cu 30%, fără a induce hipercalcemie sau hiperfosfatemie. Doza maximă indicată este 16мg x 3/săptămână; c. dacă scade cu >60% - se reduce doza cu 0,04мg/kg la fiecare administrare; d. dacă scade sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (<200pg/mL) - se întrerupe administrarea paricalcitolum. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum va fi reluată în doză redusă cu 50%. Întreruperea administrării Este recomandată: 1. în BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă: a. iPTH seric scade sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat; b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului; c. fosfatemia creşte persistent peste valorile normale ale laboratorului; d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele de referinţă normale ale testului de laborator utilizat (vezi mai sus). 2. în BCR stadiul 5 dializă când: a. iPTH seric sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (<200pg/mL); b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului; c. fosfatemia creşte persistent peste valorile normale ale laboratorului (>5,5mg/dL); d. apar dovezi de boală osoasă adinamică sau intoxicaţie cu aluminiu; e. absenţa răspunsului terapeutic definită prin: i. persistenţa iPTH peste peste 10 x limita superioară a valorii normale a laboratorului după ajustarea corectă a dozelor de paricalcitolum şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate; ii. apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar sever sau autonom (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice). În toate cazurile de întrerupere a administrării din cauza apariţiei hipercalcemiei, hiperfosfatemiei sau scăderii excesive a iPTH seric este recomandată monitorizare (repetarea determinărilor după 4 săptămâni). Dacă valorile calcemiei/fosfatemiei se normalizează şi iPTH creşte din nou peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum poate fi reluată în doză redusă cu 50%. Monitorizare 1. în BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă: a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, trimestrial; b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial; c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial; 3. în BCR stadiul 5 dializă: a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, trimestrial; b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial; c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial; e. aluminemie - în cazul apariţiei semnelor de boală osoasă adinamică şi la pacienţii trataţi prelungit cu săruri de aluminiu drept chelatori intestinali de fosfaţi semestrial. 3. Prescriptori Medici din specialitatea nefrologie. ANEXA 2 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16, cod (A021E), DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM) I. Criterii de includere în tratamentul specific: Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică. II. Doze şi mod de administrare La adulţi, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi. Modul şi durata de administrare Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. (Deoarece acidul alfa-lipoic interacţionează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăţi absorbţia). Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparţină medicului care tratează pacientul. III. Contraindicaţii Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienţii produsului. IV. Atenţionări şi precauţii speciale La copii şi adolescenţi nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experienţă clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranţa administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariţia sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaşte dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării. Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfalipoic poate diminua efectului cisplatinei. Efectul insulinei şi antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potenţat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariţia hipoglicemiilor. În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic şi metaboliţii acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic. V. Reacţii adverse Până în prezent nu s-au raportat reacţii adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conţin acid alfa-lipoic. Totuşi, reacţiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relaţia administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncţie sau sistemic, pot să apară reacţii alergice cu urticarie şi erupţii cutanate locale sau chiar şoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură şi trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creşterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii. VI. PRESCRIPTORI Iniţierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice şi/sau medici cu competenţă/atestat în diabet şi/sau medici din specialitatea neurologie; continuarea terapiei se poate face şi de către medicii de familie în doza şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ANEXA 3 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27, cod (AE01E), PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU COMBINAţII (cod ATC: B03BA51 şi A11DBN1) Se modifică: VI. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii în specialitatea diabet zaharat nutriţie şi boli metabolice şi/sau medicii cu competenţă/atestat în diabet; continuarea se poate face şi de către medicii de familie, în doza şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU ACIDUM TIOCTICUM (ALFALIPOICUM) I. Criterii de includere în tratamentul specific: Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică. II. Doze şi mod de administrare La adulţi, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi. Modul şi durata de administrare Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. (Deoarece acidul alfa-lipoic interacţionează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăţi absorbţia). Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparţină medicului care tratează pacientul. III. Contraindicaţii Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienţii produsului. IV. Atenţionări şi precauţii speciale La copii şi adolescenţi nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experienţă clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranţa administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariţia sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaşte dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării. Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfalipoic poate diminua efectului cisplatinei. Efectul insulinei şi antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potenţat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariţia hipoglicemiilor. În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic şi metaboliţii acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic. V. Reacţii adverse Până în prezent nu s-au raportat reacţii adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conţin acid alfa-lipoic. Totuşi, reacţiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relaţia administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncţie sau sistemic, pot să apară reacţii alergice cu urticarie şi erupţii cutanate locale sau chiar şoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură şi trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creşterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii. VI. PRESCRIPTORI Iniţierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice şi/sau medici cu competenţă/atestat în diabet şi/sau medici din specialitatea neurologie; continuarea terapiei se poate face şi de către medicii de familie în doza şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. PROTOCOLUL TERAPEUTIC PENTRU SULODEXIDUM Se modifică VI. PRESCRIPTORI Iniţierea tratamentului Deoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză) medicii care iniţiază tratamentul sunt toţi specialiştii care diagnostichează şi tratează boli vasculare cu risc de tromboză. Continuarea tratamentului Continuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima reţetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condiţiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide. ANEXA 4 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 42, cod (C003I), DCI IVABRADINUM I. INDICAŢII - Tratamentul bolii coronariene ischemice - Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu boală coronariană ischemică şi ritm sinusal. Ivabradina este indicată: ● la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la beta-blocante ● în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocant şi a căror frecvenţă cardiacă este > 60 bpm. II. TRATAMENT Tratamentul se începe cu doza de 2x5 mg/zi şi în funcţie de efectul clinic şi cel asupra frecvenţei cardiace (care se recomandă a nu se scădea sub 50 bătăi/min.), doza se creşte la 2 x 7,5 mg/zi. III. PRESCRIPTORI Tratamentul este iniţiat de medici cardiologi / medici specialişti de medicină internă şi medici de familie. ANEXA 5 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 49, cod (G001C), DCI: CABERGOLINUM I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU CABERGOLINUM 1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu cabergolinum A. Pacienţi cu prolactinoame certificate prin următoarele două criterii:, adenoame hipofizare documentate CT sau RMN, fără sindrom de compresiune optochiasmatică şi valori ale prolactinei serice ≥ 100 ng/ml sau de > 4X valoarea sup. a normalului pentru sex. B. Pacienţi cu prolactinoame rezistente la tratamentul cu bromocriptină - rezistenţa fiind definită ca lipsa normalizării valorilor prolactinei şi/sau lipsa scăderii diametrului tumoral sub tratament cu bromocriptină în doze de maxim 20 mg/zi, administrate timp de 6 luni. C. Pacienţi cu prolactinoame care au dovedit intoleranţă (datorită reacţiilor adverse) la terapia cu bromocriptină. D. Pacienţi cu prolactinoame operate, în condiţiile persistenţei unui rest tumoral funcţional. E. Adenoamele cu secreţie mixtă de GH şi prolactină, dovedită prin imunohistochimie sau prin valori crescute ale prolactinei serice preoperator. F. Pacienţi cu acromegalie care nu răspund la dozele maxime de analogi de somatostatin, ca terapie adjuvantă la aceştia. G. Pacienţi cu sindrom de tija hipofizară şi hiperprolactinemie, determinate de procese expansive (tumorale, infiltrative, vasculare) în regiunea hipotalamo-hipofizară sau postchirurgical sau posttraumatic. 2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu cabergolină (evaluări nu mai vechi de 6 luni): A. Caracteristici clinice prolactinom (manifestări de hipogonadism, eventuale semne de compresie tumorală sau de insuficienţă hipofizară), certificate obligatoriu de următoarele două criterii: a. Valori ale prolactinei serice bazale ≥ 100 ng/ml sau valori ale prolactinei serice mai mari decât limita superioară a laboratorului dar mai mici de 100 ng/ml, cu excluderea; altor cauze de hiperprolactinemie funcţională: - excluderea unei sarcini în evoluţie: anamneză, test de sarcină/dozarea hCG - medicamentoasă - prin anamneză completă; întreruperea administrării medicaţiei timp de 72 ore ar trebui să se asocieze cu normalizarea valorilor PRL - insuficienţa tiroidiană sau sindromul ovarelor polichistice (prin dozări hormonale specifice); - insuficienţa hepatică sau renală severe; - excluderea prezenţei macroprolactinei (dozare PRL după prealabila precipitare cu polietilenglicol); b. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare, raporturi cu structurile învecinate, dimensiuni: diametre. B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţii pentru alte terapii (susţinute prin documente anexate). 3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu cabergolinum: - Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina - Dozări hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (sex masculin). - Ecografie utero-ovariană cu sondă endovaginală/transabdominală (în funcţie de caz) la femeile de vârstă fertilă pentru aprecierea statusului reproductiv. - În cazul macroprolactinoamelor şi: o GH bazal sau IGF1, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m., fT4, TSH o Ex. oftalmologic: ex. FO, câmp vizual - În cazul sd. de compresiune optochiasmatică tratamentul de primă intenţie este cel chirurgical, cu excepţia modificărilor minime de câmp vizual. - Ecografie cardiacă pentru excluderea valvulopatiei. II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă (având prioritate cei tineri) şi de: a) dimensiunile adenomului şi eventuala extensie extraselară, cu excepţia sd. de compresiune optochiasmatică (apreciate prin CT sau RMN şi examen oftalmologic). b) existenţa insuficienţei hipofizare asociate; c) dorinţa de concepţie în cazul pacientelor de vârstă reproductivă. III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PROLACTINOM ÎN TRATAMENT CU CABERGOLINUM Tratamentul cu cabergolinum se va administra pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu cabergolinum (a se vedea punctul I.1). Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Acest preparat se administrează pe cale orală în două prize pe săptămână, la interval de 3 zile, cu creşterea progresivă a dozelor până la obţinerea unui răspuns terapeutic adecvat sau până la apariţia reacţiilor de intoleranţă. Doza iniţială este de 2 mg /săptămână, administrate în două prize la interval de 3 zile, urmând să se crească progresiv în funcţie de controlul simptomatologiei şi al secreţiei tumorale până la o doză maximă de 4 mg/săptămână administrată în două prize. Durata tratamentului va fi de minim 2 ani în cazul răspunsului terapeutic adecvat. Tratamentul cabergolinum poate fi întrerupt după minim 2 ani în care valorile prolactinei au fost în mod repetat normale cu condiţia ca examenul RMN să constate dispariţia prolactinomului sau persistenţa unui adenom hipofizar cu dimensiuni reduse cu >50% faţă de cele iniţiale, dar constante la cel puţin 3 examene RMN/CT efectuate la intervale de 6 luni. După întreruperea tratamentului se va determina valoarea prolactinei la 3 luni, reapariţia valorilor patologice reprezentând indicaţie de reluare a tratamentului. Dacă valorile PRL se menţin în limite normale, se repetă peste alte 3 luni când se repeta şi imagistica hipotalamo-hipofizară, pentru confirmarea aspectului staţionar. Ulterior monitorizarea se va face anual sau la 2 ani. IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU CABERGOLINUM Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator. 1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): A. În primul an de tratament la 3, 6 şi 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie şi monitorizarea reacţiilor adverse la tratament. Evaluările vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor prolactinei şi în funcţie de caz a celorlalţi tropi hipofizari, ecografia utero-ovarian la femei şi dozarea testosteronului la bărbaţi, pentru aprecierea funcţiei reproductive. Evaluarea imagistică se va face în funcţie de dimensiuni şi de prezenţa complicaţiilor neurooftalmice fie la interval de 6 luni, fie la interval de 1 an. B. După stabilirea dozei de cabergolină care menţin în limite normale valorile prolactinei serice evaluările hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele imagistice la interval de 1 an (cu excepţia adenoamelor cu extensie extraselară care pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6 luni). 2. Criterii de eficacitate terapeutică: A. Criterii de control terapeutic optim: ● Simptomatologie controlată ● Valori normale ale prolactinei ● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu peste 50% din dimensiunile iniţiale B. Criterii de control terapeutic satisfăcător: ● Simptomatologie controlată ● Valori normale ale prolactinei ● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu maxim 30% din dimensiunile iniţiale C. Criterii de control terapeutic minim: ● Simptomatologie controlată ● Scăderea valorilor prolactinei dar fără normalizarea lor (cu menţinerea lor < 2 x normal) ● Dimensiuni constante sau în regresie ale adenomului hipofizar 3. Criterii de ineficienţă terapeutică: ● Menţinerea insuficienţei gonadice (clinic şi hormonal) ● Valori ale PRL > 2 x normal ● Dimensiuni constante sau evolutive ale adenomului hipofizar V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM - Pacienţi cu prolactinoame care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A, B sau C după o perioadă de tratament de 6 luni cu o doză maximă de 4 mg cabergolinum/ săptămână; - Adenoamele hipofizare cu secreţie mixtă de GH şi PRL care nu au răspuns prin normalizarea valorilor PRL după 6 luni de tratament cu cabergolină în doză maximă de 4 mg/săptămână; - Sarcina apărută în timpul tratamentului, cu excepţia pacientelor cu macroprolactinoame la care tratamentul se va continua, putând fi opţional înlocuit cu Bromocriptina (conform Diagnosis and Tratment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011) - Apariţia reacţiilor adverse la tratament; - Valvulopatiile moderate-severe constatate în timpul terapiei cu cabergolină; - Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare. VI. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol; continuarea se poate face de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale, pe durata recomandată de medicii endocrinologi. ANEXA 6 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 62, cod (H005E), PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM I. Criterii de diagnostic: 1. examen clinic endocrinologic: semne şi simptome de activitate a bolii: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire şi semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc. 2. determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinări la interval de 4 ore (la pacienţii diabetici) 3. determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vârstă şi sex din România. 4. imagistica - rezonanţa magnetică nucleară (RMN), tomografie computerizată (CT) hipofizare sau de regiunea suspectată de tumoră 5. Anatomopatologie cu imunohistotochimie. Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT şi IGF1 crescut pentru vârsta şi sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml confirmă acromegalia activă cu risc crescut pentru complicaţii. Aceste cut-offuri nu se aplică la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta în funcţie de stadiul pubertar, vârstă şi sex. Există şi cazuri de acromegalie cu discordanţă între GH şi IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii. Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru >1cm), rareori un microadenom. Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele somatotrope. II. Tratament Obiective: a. înlăturarea tumorii, b. inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelelor IGF-1, c. prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durată de viaţă egală cu a populaţiei generale. Metode terapeutice: 1. chirurgia tumorii hipofizare 2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreţiei de GH, de scădere a IGF1) 3. radioterapia hipofizară 1. Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecţie pentru: - microadenomele şi macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul cavernos sau osoasă), cu diametrul maxim sub 2 cm - atunci când tumora determină simptome compresive, în absenţa contraindicaţiilor. Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată. În cazul tumorilor de peste 2 cm a căror evoluţie locală sau a căror secreţie nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară reprezintă o măsura necesară pentru controlul adecvat al bolii. Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi). Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficienţă cardiacă, boală respiratorie severă sau alte afecţiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut. 2. Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a doua linie de intervenţie terapeutică: a) Agoniştii dopaminergici (bromocriptina, cabergolina). Monoterapia cu cabergolina s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi. Indicaţii: - când pacientul preferă medicaţia orală - la pacienţi cu nivele mult crescute ale prolactinei şi/sau nivele GH şi IGF-1 modest crescute - ca terapie adiţională la agoniştii de somatostatin la pacienţii parţial responsivi la o doză maximală, în doza de 2-4 mg/săptămână. Există dovezi că tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace. Deşi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi prin efectuarea de ecocardiografie. b) Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, etc.) - se leagă de subtipurile 2 şi 5 de receptori de somatostatin, având efect antisecretor pentru GH şi determinând scăderea volumului tumoral. Ei par a fi echivalenţi din punctul de vedere al controlului simptomatologiei şi al scăderii hipersecreţiei de GH. Efecte adverse: balonarea şi crampele abdominale în primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici şi nămol biliar dar rar se produce colecistită. Scăderea secreţiei de insulină cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienţi. Au existat câteva cazuri de pancreatită. c) Antagonistul receptorului de GH (pegvisomant) - este indicat la pacienţii cu niveluri persistent crescute de GH şi IGF-1 în pofida tratamentului maximal cu alte preparate medicamentoase. Poate fi administrat ca monoterapie sau în combinaţie cu un agonist de somatostatin. Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice şi creşterea tumorii (<2 % din pacienţi). 3. Radioterapia hipofizară este o metodă de a treia linie terapeutică; este indicată la: - pacienţii la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie şi tratament medicamentos în doza maximă timp de 6 luni. - pacienţi la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin tratament medicamentos în doza maximă timp de 6 luni şi au contraindicaţii la chirurgie - pacienţi cu contraindicaţii pentru tratamentul medicamentos Efectele radioterapiei se evaluează după o perioada de 10-15 ani în cazul radioterapiei convenţionale şi 2-5 ani în cazul radiochirurgiei stereotactice (Gamma Knife şi Cyber Knife). Complicaţiile radioterapiei: insuficienţă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, riscul apariţiei unor tumori secundare. PROTOCOL DE TRATAMENT Indicaţii: 1. În microadenoamele hipofizare (<10 mm) şi tumorile hipofizare cu diametrul de 10-20 mm, chirurgia este tratamentul primar. În cazul în care rezecţia nu este completă, se administrează tratament medicamentos conform protocolului (analogi de somatostatin, terapie combinată); dacă efectul este parţial după 6 luni cu doza maximă de tratament medicamentos, se aplică radioterapia şi se continuă tratamentul medicamentos până ce radioterapia are efect (minim 5 ani) 2. În tumorile hipofizare mari (peste 20 mm), fără sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezecţiei complete a tumorii este de sub 40%, se începe cu terapie medicamentoasă (analogi de somatostatin). Dacă răspunsul este parţial după 6 luni de tratament cu doza maximă de analog de somatostatină, se recomandă tratamentul chirurgical, pentru reducerea masei tumorale. Dacă medicaţia şi chirurgia nu normalizează producţia de GH şi/sau IGF1, se adaugă radioterapia supravoltată sau radiochirurgia. 3. În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate. III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ 1. Categorii de pacienţi eligibili Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii: A. Pacienţi cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică. B. Postoperator, în condiţiile menţinerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante. C. Pacienţi operaţi şi iradiaţi, nevindecaţi după dublă terapie D. Postiradiere, în primii 10 ani după radioterapie în condiţii de contraindicaţie chirurgicală motivată medicală şi specificată în dosarul pacientului. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatină în situaţia menţinerii contraindicaţiei pentru intervenţia chirurgicală, contraindicaţie motivată medical în dosarul pacientului. Pacienţii care au depăşit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi reevaluaţi în vederea terapiei chirurgicale, iar în cazul menţinerii contraindicaţiei chirurgicale se va indica o nouă cură de radioterapie, după care pot redeveni eligibili pentru tratamentul cu analogi de somatostatină. E.*) La pacienţii sub 18 ani indicaţia, schema de tratament şi posologia vor fi individualizate.------------- *) Cazurile vor fi supuse discuţiei în consiliile medicale din centrele universitare în care se face evaluarea, diagnosticarea şi recomandarea terapiei (opinia comisiei de experţi) 2. Evaluări pentru iniţierea tratamentului Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară. 2.1. Evaluarea minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni): A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de: a. Supresia GH în test oral de toleranţă la glucoză - TOTG (75 g glucoză p.o. la adulţi, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii)
┌────────────┬──────────┬──────────┬──────────┬──────────┐
│data │ 0 min │ 30 min │ 60 min │ 120 min │
├────────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┤
│Glicemia │ │ │ │ │
├────────────┼──────────┼──────────┼──────────┼──────────┤
│GH │ │ │ │ │
└────────────┴──────────┴──────────┴──────────┴──────────┘
Interpretare: în acromegalia activă GH seric este peste 1 ng/ml în cursul TOTG, în toate probele. Acest test nu se va efectua la pacienţii cu diabet zaharat. b. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va înlocui TOTG la pacienţii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore ≥ 2.5 ng/ml confirmă acromegalie activă. c. IGF1. Cel puţin două valori crescute, în prezenţa tabloului clinic sugestiv, susţin diagnosticul de acromegalie activă, indiferent de valoarea GH. d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau RMN pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime - cranial, transversal. N.B. Absenţa restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condiţiile criteriilor a. b. sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament. B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate). 2.2. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni şi evidenţia complicaţiile şi a indica medicaţia adjuvantă. - Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină - Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8 - 9 a.m. (la bărbaţi). - Ex oftalmologic: FO, câmp vizual - Electrocardiograma (EKG) - Ecografie colecist 2.3. Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicaţii (nu sunt obligatorii pentru includerea în program, dar au importanţă pentru prioritizarea accesului la terapia gratuită, atunci când CJAS o cer): - Consult cardiologic clinic, echocardiografie - criterii pentru complicaţiile cardiovasculare - Colonoscopie - criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potenţial malign - Polisomnografie cu şi fără respiraţie sub presiune (CPAP) - criterii pentru depistarea şi tratarea apneei de somn IV. DOZE LANREOTID (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL) Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Pentru Lanreotidum PR: se recomandă începerea tratamentului cu doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. Dacă se obţine un control terapeutic optim se poate înlocui Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 zile. În condiţii de eficienţă scăzută la Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile timp de 3 luni, se va creşte doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile. OCTREOTID (Octreotidum LAR) Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Se recomandă începerea tratamentului cu doză de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. În condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se va administra Octreotidum LAR 30 mg la 28 zile. Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu doză de Octreotidum LAR 30 mg/28 zile, doza se poate creşte la 40 mg/28 zile. Pentru pacienţii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentraţiile de GH sub 1ng/l şi cu nivele scăzute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin (octreotidum LAR) sau se poate creşte intervalul de administrare (Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului endocrinolog V. MONITORIZAREA ACROMEGALIILOR ÎN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog, dintr-o clinică universitară. 1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): În primul an de tratament: din 3 în 3 luni până la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optimă, apoi evaluări anuale. Evaluările vor cuprinde: - GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval sau minim 5 probe la 30 minute interval) sau GH în TTOG, IGF1 seric, glicemie a jeun şi hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici) - examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) - ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual) - examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual) - EKG şi analize curente; După 3 ani de tratament fără întrerupere, la pacienţii cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienţă terapeutică optimă), medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea iniţială. Pacienţii cu valori hormonale parţial controlate sub tratament vor putea să continue tratamentul fără a face pauză terapeutică. 2. Criterii de eficacitate terapeutică: A. Criterii de control terapeutic optim: ● Simptomatologie controlată ● GH valoare medie pe 24 ore sub 2,5 ng/ml sau GH în TOTG sub 1 ng/ml ● IGF1 normal pentru vârstă şi sex B. Criterii pentru răspuns parţial (incomplet) ● Simptomatologie controlată ● GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar care s-a redus cu peste 50% faţă de cel înregistrat înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore ● IGF1 crescut, dar care s-a redus cu >50% din valoarea iniţială 3. Criterii de ineficienţă terapeutică: ● Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau ● media GH seric bazal (minim 4 probe la 4 ore interval) peste 2,5 ng/ml, ale căror valori nu s-au redus cu peste 50% faţă de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore. ● IGF1 crescut, care nu s-a redus cu >50% din valoarea iniţială (apreciată cu aceeaşi metodă de dozare după acelaşi standard). ● Masă tumorală hipofizară evolutivă. VI. ALGORITM TERAPEUTIC A. La iniţierea terapiei cu analog de somatostatin avizul Comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 20 mg octreotidum LAR la 4 săptămâni. B. Dacă după primele 3 luni de tratament răspunsul este parţial, se va cere Comisiei CNAS avizul pentru administrarea unor doze mai mari: lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni, respectiv octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile. Pentru Octreotidum LAR, după 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, dacă răspunsul este parţial, se poate cere Comisiei CNAS creşterea dozei la 40 mg la 28 zile. C. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeaşi doză până la 3 ani, cu avizul Comisiei CNAS. El va fi evaluat la 12 luni de la iniţierea tratamentului, apoi anual, pentru aprecierea siguranţei tratamentului. D. Dacă după cel puţin 3 luni de doză maximă de tratament cu analog de somatostatină nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant are obligaţia de a propune o măsură terapeutică suplimentară, după caz: - schimbarea preparatului de analog de somatostatină în doză maximă (Octreotidum LAR 40 mg/28 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile, respectiv Lanreotidum PR 30 mg/7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile cu Octreotidum LAR 40 mg/28 zile) - asocierea tratamentului cu Cabergolină (agonist dopaminergic) în doză de 2-4 mg/săpt - în cazul pacienţilor cu răspuns parţial la asocierea terapeutică analog de somatostatină şi cabergolină se poate opta pentru tratament combinat: analogi de somatostatină (Octreotidum LAR doza de 30 mg/28 zile sau Lanreotidum PR 30 mg/7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant în doză de 40 mg/săptămână cu posibilitate de creştere până la 80 mg/ săptămână. Pentru asocierea Pegvisomantului este necesară iradierea hipofizară prealabilă, cu excepţia pacienţilor tineri, de vârstă fertilă (<40 ani), fără insuficienţă gonadotropă la care radioterapia ar putea induce infertilitate. - în cazul pacienţilor fără răspuns la asocierea terapeutică analog de somatostatină şi cabergolină se poate opta pentru tratament cu blocant de receptor pentru GH ca monoterapie (vezi Criterii de includere pentru tratamentul cu blocanţi de receptor al GH: Pegvisomant) Pentru pacienţii cu nivele normalizate ale IGF-1, după 3 luni de tratament, se poate încerca reducerea dozei de pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant. - chirurgie (pentru pacienţii neoperaţi, care nu au contraindicaţie pentru chirurgie) - radioterapie (pentru pacienţii anterior operaţi sau cu contraindicaţie pentru chirurgie) - excepţie făcând pacienţii tineri de vârstă fertilă, operaţi, fără insuficienţă gonadotropă post operatorie, la care radioterapia ar putea induce infertilitate. Medicul evaluator va cere avizarea unui alt mijloc terapeutic, având obligaţia de a transmite imediat documentaţia justificativă către comisia Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de întrerupere sau schimbare a medicaţiei. Până la obţinerea aprobării Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament. c. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatină sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare, va transmite imediat comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate decizia de întrerupere a terapiei. d. După 3 ani de tratament fără întrerupere, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluările iniţiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranţă orală la glucoză + media GH bazal) e. În cazul pacienţilor cu răspuns parţial şi al pacienţilor cu răspuns optim dar cu istoric (absenţa tratamentului chirurgical/ radiochirurgical) şi investigaţii imagistice hipofizare care susţin improbabilitatea vindecării bolii, medicaţia cu analog de somatostatin nu va fi întreruptă. f. Pacienţii la care tratamentul cu analogi de somatostatin a fost iniţiat conform criteriului A (macroadenom hipofizar cu diametru > 2 cm) pierd indicaţia de tratament medicamentos atunci când tumora a scăzut sub 2 cm, căpătând indicaţie chirurgicală. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN ● Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă după 12 luni de tratament (din care 3 luni cu doză maximă) şi cărora nu li s-a efectuat o metodă terapeutică anti-tumorală complementară (chirurgie sau radioterapie). ● Pacienţilor cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatină cu eficienţă parţială (răspuns incomplet); li se va recomanda chirurgie hipofizară. După efectuarea tratamentului chirurgical pacienţii pot redeveni eligibili conform condiţiilor de includere. ● Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu analog de somatostatin (trebuie documentate şi comunicate comisiei Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate în cazul acordării de tratament gratuit) ● Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare sau comunicarea deficitară a rezultatelor monitorizării către comisia Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate. VII. CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANŢI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT 1. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, operaţi, supuşi radioterapiei, care au primit (incluşi în programul CNAS) tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolină şi nu au îndeplinit criteriile de eficienţă a tratamentului cu analogi de somatostatină (conform aceluiaşi protocol). 2. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, care deşi au fost operaţi şi supuşi radioterapiei, nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină. NOTA: Radioterapia nu este obligatorie la pacienţii tineri de vârstă fertilă, operaţi, fără insuficienţă gonadotropă post operatorie, la care radioterapia ar putea induce infertilitate. Aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu Pegvisomant pe o perioadă variabilă, dar fără a depăşi 10 ani de la terminarea radioterapiei. Evaluarea obligatorie pentru tratamentul cu pegvisomant este aceiaşi cu cea pentru tratamentul cu analogi de somatostatin, plus dovezile încadrării în indicaţia 1 sau 2 menţionată mai sus (dovezi nu mai vechi de 6 luni) VIII. DOZE PEGVISOMANT Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 20 mg pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5-10 mg/zi, (sau scăderea dozei) pentru a aduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim. Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/ administrare. În cazul în care doza maximă de Pergvisomant (30 mg/zi) nu reuşeşte să normalizeze nivelul IGF1 se indică asocierea cu Cabergolină în doză de 2-4 mg/săpt. IX. Criteriile de eficacitate terapeutică a pegvisomant Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinică universitară, unde se vor efectua: A. La interval de 4-5 săptămâni, în primele 6 luni: a) Determinări de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare trebuie vor fi făcute prin creşterea dozei de Pegvisomant cu 5-10 mg/zi în paliere lunare, pentru a menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim. b) Determinări ale transaminazelor (AST, ALT), criteriu de excludere din tratament. B. La fiecare 6 luni: a) Imagistica - rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară, pentru supravegherea volumului tumoral în primul an de tratament, apoi anual; . b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficienţă . c) Examen oftalmologic: câmp vizual (câmpimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi d) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinina, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice. C. Anual, în plus faţă de investigaţiile de la punctul B: a) Analize hormonale pentru depistarea insuficienţei hipofizare: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber, testosteron / estradiol la pacienţii iradiaţi. b) Consult cardiologic clinic, EKG, opţional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie D. După 5 ani de tratament fără întrerupere, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Nota: În cazul pacienţilor trataţi cu Pegvisomant în monoterapie la care IGF-1 nu s-a normalizat după 6 luni de tratament cu Pegvisomant în doză maximă, se poate opta pentru asocierea terapeutică analog de somatostatină şi blocant de receptor de GH. X. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu pegvisomant 1. Creşterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel iniţial +/- apariţia complicaţiilor oftalmologice/neurologice 2. Creşterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maximă a normalului 3. Lipsa de complianţă a pacientului/ personalului medical la monitorizarea tratamentului. XI. PRESCRIPTORI: Tratamentul este iniţiat de către medicii endocrinologi şi poate fi continuat de medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală ANEXA 7 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63, cod (H006C), PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE Clasificare OMS a tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice (2010) (Bosman FT, Cameiro F, Hruban RH, Thelse ND. WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2010), recunoaşte următoarele categorii de TNE: 1. Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 < 2%) 2. Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 3-20%) 3. Carcinoame neuroendocrine, NEC (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 >20%) 4. Carcinoame mixte adeno-neuroendocrine, MANEC 5. Leziuni hiperplazice şi preneoplazice - leziuni "tumor-like" Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401):
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ Grading propus pentru TNE │
├───────┬────────────────────────────┬───────────────────────────────────┤
│ Grad │Număr mitotic (10 HPF*) │ Indicele Ki-67 (%) │
├───────┼────────────────────────────┼───────────────────────────────────┤
│ G1 │ < 2 │ ≤ 2 │
├───────┼────────────────────────────┼───────────────────────────────────┤
│ G2 │ 2-20 │ 3-20 │
├───────┼────────────────────────────┼───────────────────────────────────┤
│ G3 │ > 20 │ > 20 │
└───────┴────────────────────────────┴───────────────────────────────────┘
---------- *) HPF-high power field=2mm², cel puţin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon), chimioterapia, radioterapia ţintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucţia prin radiofrecvenţa, rezecţia chirurgicală), precum şi terapii biologice: inhibitorii de mTOR şi inhibitorii de receptori tirozin-kinazici. Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid şi cu efect recent dovedit în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID), în cazul TNE G1 şi G2, de ansa mijlocie, care au progresat. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate; există însă şi cazuri rezistente la tratament. I. CRITERII DE DIAGNOSTIC 1. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este mandator Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A şi sinaptofizina. Enolaza specific neuronală (NSE) şi CD56 sunt adesea pozitivi în TNE-GEP, dar fără a fi specifici acestei entităţi tumorale. Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică şi stabilirea grading-ului tumoral este indexul de proliferare Ki-67. În cazuri selecţionate coloraţii specifice pentru hormoni: serotonina, gastrina, insulina, glucagon, VIP, precum şi imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin. 2. Imagistica Metodele imagistice tradiţionale pot evidenţia o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină: radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă, superioară sau inferioară, scintigrafia osoasă cu techneţiu (dacă există simptomatologie specifică). Metodele imagistice pentru determinarea extinderii bolii sunt: TC torace, abdomen şi pelvis, RMN, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrama osoasă. Metode cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatina - Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi ^(11)C-5HTP sau ^(68)Galium. PET-CT cu ^(18)FDG este utilă uneori în identificarea TNE slab diferenţiate, anaplazice. 3. Criterii biochimice umorale Markerii umorali biochimici relevanţi: cromogranina A, care reprezintă un marker general de TNE. La tumorile G3 cromogranina A poate fi adesea normală, dar enolaza specific neuronală poate fi utilă ca marker general de TNE. Pentru tumorile carcinoide (de intestin subţire) se recomandă măsurarea 5-HIAA, serotoninei şi a cromograninei A. Markeri umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine: gastrină, insulină, glucagon, ACTH like, VIP, calcitonina, normetanefrine/metanefrine. 4. Clinica 1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată) 2. Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie) 3. Asimptomatic Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileşte pe baza: 1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, NSE şi indexul de proliferare KI-67 certifică diagnosticul de TNE şi permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii. 2. Confirmare imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (diagnostic CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici. 3. Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonina şi acid 5 hidroxiindol acetic (5-HIAA) cu semnificaţie clinică, susţin diagnosticul de TNE funcţională. Nivel crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici, în cazuri selecţionate. Atragem atenţia asupra posibilelor cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranina A (medicamente: inhibitori de pompa protonică, antagonişti de receptori H2, insuficienţă renală, HTA arterială, insuficienţă cardiacă, ciroză hepatică, hepatita cronică, pancreatita, gastrita atrofică cronică, sd. de colon iritabil, artrita reumatoidă, BPOC, hipertiroidism, diferite adenocarcinoame, etc). 4. Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice. Teste diagnostice specifice se aplică pentru insulinoame, gastrinoame, feocromocitoame, carcinoame medulare tiroidiene, cu evidenţierea hormonului produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimic). Metode terapeutice: 1. Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducţională în boala avansată/metastatică 2. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablaţie prin radiofrecvenţa (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT) 3. Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid), ca terapie de primă linie în TNE G1 şi G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcţionale sau nefuncţionale. TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ), la care la un bilanţ imagistic de urmărire se constată creşterea tumorii, apariţia recidivei locoregionale sau a metastazelor. Nu există încă nici o indicaţie de folosire a analogilor de somatostatină cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012). 4. Chimioterapia sistemică 5. Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale. 6. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-octreotid, Ytriu^90-DOTATOC şi Luteţiu^177-DOTA-octreotat 7. Tratament medical imunologic cu Interferon Protocol de tratament I. Principii 1. Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii. 2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate, anaplazice, dar şi pentru TNE pancreatice G1, G2 metastazate. Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă. 3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică şi nivelul seric de hormoni. Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg la 4 săptămâni în TNE G1 şi G2, de ansa mijlocie care au progresat. 4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă. 5. Tratamentul medical imunologic cu Interferon. II. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: Diagnostic histopatologic de tumora neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A, sinaptofizină, +/- NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67, funcţională sau nefuncţională, cu tumora prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator. Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A +/- serotonina serică sau 5-HIAA urinar). Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată, TNE G3, cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid şi confirmate de un marker seric cu nivel crescut. Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrina, insulina, catecolamine, ACTH like, calcitonina) care pe lângă tratamentul specific acestor tumori (în funcţie de hormonul secretat şi imunohistochimia specifică), vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatin demonstraţi în masa tumorală. III. Criterii de urmărire terapeutică a) simptomatologie clinică de sindrom carcinoid b) markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA c) evaluarea volumului tumoral Prima evaluare se efectuează după 3 luni de tratament, apoi la 6 luni de tratament. Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3 luni. Rezultatele evaluării: a) ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice b) scăderea concentraţiilor plasmatice ale markerilor hormonali c) stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică menţinerea aceleiaşi doze. În caz contrar se recomandă creşterea dozei, în limitele prevăzute de protocol. IV. Posologie ● Octreotid (forme cu eliberare prelungită-LAR) 20 sau 30 mg i.m. la fiecare 4 săptămâni(28 de zile), cu posibilitatea creşterii dozei până la maxim 60 mg/lună. ● Doza iniţială este 20 mg, im. la fiecare 4 săptămâni. ● Pentru efectul anti-proliferativ doza iniţială recomandată este de 30 mg la fiecare 4 săpt. - Lanreotid - Lanreotid PR - 30 mg i.m. la 14 zile, cu posibilitatea creşterii dozei la maxim 30 mg i.m. la 7 zile Doza iniţială este de 30 mg Lanreotid PR, i.m. la fiecare 14 zile. În condiţiile unui răspuns nesatisfăcător la evaluarea de 3 luni post-terapie, se poate trece la administrarea de Lanreotid Autogel 120 mg la 28 de zile - Lanreotid Autogel 120 mg -soluţie injectabilă subcutan profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conţine acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. a 120 mg lanreotidă. Doza iniţială recomandată este de 60 - 120 mg s.c. lanreotidă administrată la interval 28 de zile. Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatină cu acţiune scurtă (Octreotid 100 мg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţă. Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid PR 30 mg i.m. la fiecare 14 zile sau Octreotid LAR 20 mg, i.m. odată pe lună. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60mg/lună, iar de Lanreotid autogel 120mg/lună. Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. V. Monitorizarea tratamentului Se face într-o clinică universitară de către medicul curant endocrinolog sau oncolog sau gastroenterolog. Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii, din momentul în care acesta va deveni funcţional. Perioadele de timp la care se face monitorizarea: ● după trei luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată de medicul curant ● dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin satisfăcător, cu preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament ● dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu este eficientă la 3 luni, se poate recomanda creşterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3 luni VI. Procedura de avizare a terapiei: La iniţierea terapiei cu analog de somatostatina avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru 3 luni de tratament, cu doza iniţială (vezi posologia şi Monitorizare) a) Dacă medicul evaluator nu constată necesitatea creşterii ritmului acestei doze, reevaluările se vor face la 6 luni (rezultatele vor fi trimise imediat după evaluare comisiei CNAS care va reaviza continuarea tratamentului cu analogi de somatostatină). b) Dacă medicul evaluator constată la evaluarea de 3 luni necesitatea creşterii dozei el are obligaţia de a transmite în 14 zile documentaţia justificativă către Comisia CNAS care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice şi va solicita evaluarea după 3 luni a noii doze. Până la obţinerea aprobării CNAS, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament. c) Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatină sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite în 14 zile Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei. VII. Criterii de întrerupere a terapiei progresia bolii, evidenţiată imagistic, dar în absenţa simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare decesul pacientului VIII. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi şi/sau oncologi şi/sau gastroenterologi. ANEXA 8 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 84, cod (L008C), DCI IMATINIBUM 1. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN PATOLOGIILE HEMATOLOGICE I. INDICAŢII ● Pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară (mieloidă) cronică (LGC/LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie. - TERAPIE DE PRIMĂ LINIE ● Pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerată sau în criză blastică. ● Pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie. - TERAPIE DE PRIMĂ LINIE ● Pacienţi adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie ● Pacienţi adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R). ● Pacienţi adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα. II. DOZE 1. LMC faza cronică - Imatinib 400 mg/zi 2. LMC faza accelerată şi criza blastică - Imatinib 600 mg/zi 3. Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) - Imatinib 600 mg/zi 4. Boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) - Imatinib 400 mg/zi 5. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα - Imatinib 100 mg/zi; O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament. III MODALITĂŢI DE PRESCRIERE ● Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; ● În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; ● Aceste recomandări sunt valabile pentru toate indicaţiile DCI Imatinibum, mai jos fiind individualizate în funcţie de patologie. Modalităţi de prescriere în funcţie de patologie LGC/LMC ● se prescrie medicamentul inovator pentru pacienţi adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară (mieloidă) cronică (LGC/LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie (iniţiere şi continuare) ● se prescrie medicamentul inovator pentru pacienţi adulţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerate (iniţiere şi continuare) ● se prescrie medicamentul generic pentru celelalte cazuri, corespunzător indicaţiilor din RCP, în acord cu recomadările anterioare. ● pentru pacienţii pediatrici la care tratamentul a fost iniţiat cu medicamentul inovator, se realizează switch-ul therapeutic cu medicamentele generice în acord cu recomadările anterioare. LLA ● Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; ● În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; Boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R) ● Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα ● Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; ● În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; Urmărire tratament - conduită terapeutică în funcţie de răspuns Definirea răspunsului la terapia de primă linie cu inhibitori de tirozin-kinaza în LMC faza cronică (conform recomandărilor ELN 2009, ghidului ESMO 2012)
┌────────┬───────────────────────┬───────────────────────────┬──────────────────────────┐
│ │Răspuns optim │Atenţionare - monitorizare │Eşec terapeutic - │
│ │Se continuă tratamentul│atentă, unii pacienţi pot │modificarea terapiei - │
│ │ │beneficia de schimbarea │terapie de linia a II-a │
│ │ │terapiei - terapie de │ │
│ │ │linia a II-a │ │
├────────┼───────────────────────┼───────────────────────────┼──────────────────────────┤
│3 luni │Ph+ ≤95%, sau BCR-ABL │ │Ph+ >95%, or BCR-ABL >10% │
│ │<10% │ │ │
├────────┼───────────────────────┼───────────────────────────┼──────────────────────────┤
│6 luni │Ph+ ≤35%, or BCR-ABL │Ph+ 35%-65% │Ph+ >65%, or BCR-ABL >10% │
│ │<10% │ │ │
├────────┼───────────────────────┼───────────────────────────┼──────────────────────────┤
│12 luni │Ph+ 0, or BCR-ABL ≤1% │ │Ph+ ≥1%, or BCR-ABL >1% │
├────────┼───────────────────────┼───────────────────────────┼──────────────────────────┤
│Orice │ │Pierderea remisiunii │Pierderea răspunsului │
│moment │ │moleculare majore │hematologic complet, │
│ │ │ │pierderea remisiunii │
│ │ │ │citogenetice │
│ │ │ │complete, mutaţii │
└────────┴───────────────────────┴───────────────────────────┴──────────────────────────┘
IV Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. 2. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN TUMORILE SOLIDE I. Indicaţii 1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv. 2. Tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant. 3. Tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical. II. Criterii de includere ● Boala extinsă (avansată loco-regional sau metastatică) ● Boala localizată (operabilă) ● Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile şi/sau metastatice kit (CD117+) pozitive ● Tumori stromale gastro-intestinale operabile radical cu risc crescut de recidiva/metastazare - Dimensiune peste 3 cm, index mitotic crescut, localizare extragastrică, marginile chirurgicale microscopic pozitive sau ruptura tumorală spontană sau în cursul intervenţiei ● Vârsta peste 18 ani ● Indice de performanţă ECOG 0-2 ● Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: - Hb >9g/dl, Le > 3000/mmc, N > 1500/mmc, Tr > 100000/mmc - Probe hepatice: bilirubina totală <1,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaza (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină <3 ori LSN pentru pacienţii fără metastaze hepatice; transaminaza (AST/SGOT şi ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină <5 ori LSN dacă există metastaze hepatice - Probe renale: clearance al creatininei >45ml/min (sau echivalent de creatinina serică) III. Criterii de excludere: ● Reacţii adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia ● Boala progresivă ● Necomplianţa pacientului IV. Modalitatea de administrare: ● Doza zilnică recomandată: 400 mg. În cazuri refractare, doza de Imatinib va fi crescută la 800 mg sau se va trece la terapie cu sunitinib ● Pentru dermatofibrosarcom protuberans doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi (în două prize de 400 mg) ● În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST sau dermatofibrosarcom protuberans, recidivate şi/sau metastatice tratamentul a fost continuat până la progresia bolii ● Pentru tratamentul adjuvant al cazurilor de GIST operate cu risc de recidivă, durata tratamentului cu imatinib este de 36 luni. V. Monitorizarea răspunsului la tratament: ● Evaluarea eficacităţii va fi efectuată prin explorări imagistice la 3 luni. La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se evidenţiază prin scăderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacienţi se pot observa doar modificări ale densităţii tumorale evidenţiate prin tomografie computerizată (TC), sau aceste modificări pot precede o scădere întârziată a dimensiunilor tumorale. De aceea, atât dimensiunile tumorale cât şi densitatea tumorală evidenţiate prin TC, sau modificările persistente, evidenţiate prin IRM, trebuie să fie considerate ca fiind criterii pentru răspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibilă în cazul evaluării precoce a răspunsului tumoral şi poate fi utilă în cazurile incerte. VI. Reluare tratament (condiţii): N/A VII. Modalităţi de prescriere: ● Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; ● În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; VIII. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi Oprirea tratamentului trebuie raportată la CNAS în termen de maxim 10 zile de către medicul prescriptor (telefonic, prin fax sau e-mail) MONITORIZAREA EFICACITĂŢII, TOLERABILITĂŢII ŞI EFECTELOR ADVERSE ÎN CAZUL SWITCH-ULUI TERAPEUTIC PENTRU DCI IMATINIBUM Datorită faptului că DCI Imatinibum este un medicament la care este preferabil să nu se asume riscuri în materie de eficacitate şi siguranţă datorită unor caracteristici legate de indicele terapeutic şi că la nivel internaţional s-au raportat cazuri în care răspunsul terapeutic nu a fost menţinut după switch-ul terapeutic, Agenţia Naţională a Medicamentului şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate dispun monitorizarea următoarelor aspecte: - Menţinerea răspunsului terapeutic în cazul tuturor indicaţiilor DCI Imatinibum (răspunsul terapeutic, precum şi modalităţile de monitorizare sunt definite pentru fiecare entitate clinică în cadrul prezentului protocol) - Apariţia efectelor adverse Rezultatele acestei monitorizări sunt transmise la fiecare 3 luni Ministerului Sănătăţii, care le publică pe site-ul sau. Ministerul Sănătăţii realizează o analiză semestrială a rezultatelor transmise şi o publică pe site-ul său. Dacă se constată apariţia efectelor adverse sau lipsa de eficacitate la mai mult de 30% dintre pacienţii trataţi cu forma generică a DCI Imatinibum (constatare obiectivată în urma analizei rezultatelor monitorizării publicate pe site-ul Ministerului Sănătăţii), prevederile prezentului protocol se modifică în termen de 30 de zile de la constatare. ANEXA 9 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 85, cod (L012C), DCI: BORTEZOMIBUM 11. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. ANEXA 10 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 97, cod (L031C), DCI: ERLOTINIBUM Cancer de pancreas VIII. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. Cancer pulmonar cu alte tipuri de celule cu alte tipuri de celule decât cele mici IX. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. ANEXA 11 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 98, cod (L032C), DCI: FILGRASTIMUM/PEGFILGRASTIMUM PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. ANEXA 12 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 101, cod (L035C), DCI: DASATINIBUM PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. ANEXA 13 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 103, cod (L038C), DCI: SORAFENIBUM Cancer hepatocelular PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. Carcinom renal PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. ANEXA 14 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107, cod (L042C), DCI: SUNITINIBUM PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. ANEXA 15 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 111, cod (L046C), DCI: TEMOZOLOMIDUM VII. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. ANEXA 16 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 113, cod (L048C), DCI: FLUDARABINUM VIII. PRESCRIPTORI Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi doar pentru formele cu administrare orală. ANEXA 17 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116, cod (LB01B), PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB 1. HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI NAIVI 1.1. HEPATITA CRONICĂ CU VHB CU AgHBe POZITIV Criterii de includere în tratament: - biochimic: - ALT >/= 2 x N - virusologic: - AgHBs pozitiv; - AgHBe pozitiv şi antiHBe negativ; - IgG antiHVD negativ; - ADN - VHB >/= 2.000 UI/ml. - evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii prin PBH sau Fibromax - pacienţii cu criteriile de mai sus nu necesită evaluarea fibrozei şi a activităţii necroinflamatorii - la pacienţii cu ALT < 2 x N şi vârsta > 40 ani, se efectuează puncţie biopsie hepatică sau Fibromax şi se tratează dacă este boală semnificativă; - Indicaţii terapeutice în funcţie de vârstă: - la pacienţii </= 50 de ani se recomandă tratament cu entecavir*, adefovir sau interferon pegylat. - Interferonul pegilat se recomandă la pacienţi tineri cu valori moderate ale ALT şi viremiei. - la pacienţii > 50 de ani dar </= 65 ani de preferat tratamentul cu analogi nucleotidici/zidici. - la pacienţii > 65 de ani de preferat tratamentul cu lamivudină Schema de tratament - Entecavir - Doza recomandată: 0,5 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Adefovir - Doza recomandată: 10 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Lamivudină - Doza recomandată: 100 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Interferon pegylat alfa-2a - Doza recomandată: 180 mcg/săpt - Durata terapiei: 48 de săptămâni Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină - Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea: - ALT - ADN - VHB. - Ulterior se vor verifica periodic, la interval de şase luni, până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei şi la 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă: - ALT; - Seroconversia în sistemul HBs; - Seroconversia în sistemul HBe; - ADN - VHB. - Tratamentul va dura până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni după seroconversie. - Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic. - Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice. 1.2. HEPATITA CRONICĂ CU VHB CU AgHBe NEGATIV Criterii de includere în tratament: - biochimic: - ALT >/= 2 x N - virusologic: - AgHBs pozitiv; - AgHBe negativ şi antiHBe pozitiv; - IgG antiHVD negativ; - ADN - VHB >/= 2.000 UI/ml. - evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii prin PBH sau Fibromax - pacienţii cu criteriile de mai sus nu necesită evaluarea fibrozei şi a activităţii necroinflamatorii - la pacienţii cu ALT < 2 x N şi vârsta > 40 ani, se efectuează puncţie biopsie hepatică sau Fibromax şi se tratează dacă este boală semnificativă; - Indicaţii terapeutice în funcţie de vârstă: - la pacienţii </= 50 de ani se recomandă tratament cu entecavir*, adefovir sau interferon pegylat - Interferonul pegilat se recomandă la pacienţi tineri cu valori moderate ale ALT şi viremiei - la pacienţii > 50 de ani dar </= 65 ani se recomandă tratament cu analogi nucleozidici/tidici. - la pacienţii > 65 de ani de preferat tratament cu lamivudină Schema de tratament - Entecavir - Doza recomandată: 0,5 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Adefovir - Doza recomandată: 10 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Lamivudină - Doza recomandată: 100 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Interferon pegylat alfa-2a - Doza recomandată: 180 mcg/săpt - Durata terapiei: 48 de săptămâni Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină - Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea: - ALT - ADN - VHB. - Ulterior se vor verifica periodic, la interval de şase luni, până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei şi la 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă: - ALT; - Seroconversia în sistemul HBs; - ADN - VHB. - Tratamentul va dura până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi ANDVHB nedetectabil şi încă 6 luni după seroconversie. - Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic. - Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice. 1.3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ Criterii de includere în tratament: - ADN - VHB >/= 2.000 UI/ml, se recomandă tratament - ADN - VHB < 2.000 UI/ml, se recomandă monitorizarea pacientului sau tratament - AgHBe pozitiv/negativ; - IgG anti-VHD negativ; Schema de tratament - Entecavir - Doza recomandată: 0,5 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Adefovir - Doza recomandată: 10 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Lamivudină - Doza recomandată: 100 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea: - ALT - ADN - VHB. - Ulterior se vor verifica periodic, la interval de şase luni, până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei şi la 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă: - ALT; - Seroconversia în sistemul HBs; - Seroconversia în sistemul HBe; - ADN - VHB. Tratamentul va dura până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni după seroconversie. - Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune: a) efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic b) determinarea Ac VHD şi VHB. Apariţia Ac VHD impune efectuarea încărcăturii virale pentru VHD. Dacă ARN-VHD este pozitiv, se ia în considerare terapia cu peginterferon în asociere. Dacă ARN VHD este nedetectabil se reevaluează schema terapeutică. - Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice în funcţie de rezultatul testelor de rezistenţă. 1.4. CIROZA HEPATIC DECOMPENSATĂ Criterii de includere în tratament: - ADN - VHB pozitiv indiferent de valoare - AgHBe pozitiv/negativ; - IgG anti-VHD negativ. Schema de tratament - Lamivudină - Doza recomandată: 100 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Entecavir - Doza recomandată: 0,5 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an sau - Adefovir - Doza recomandată: 10 mg/zi - Durata terapiei: > 1 an La pacienţii aflaţi pe lista de aşteptare pentru transplant hepatic se va prefera un produs cu barieră genetică înaltă (Entecavir, Adefovir) Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea: - ALT - ADN - VHB. - Ulterior se vor verifica periodic, la interval de şase luni, până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei şi la 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă: - ALT; - Seroconversia în sistemul HBs; - Seroconversia în sistemul HBe; - ADN - VHB. Tratamentul va dura până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni după seroconversie. - Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă sau lipsă de aderenţă şi implicit lipsă de răspuns terapeutic. - Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice în funcţie de rezultatul testelor de rezistenţă. ANEXA 18 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 120, cod (M003M), DCI: TERIPARATIDUM; ACIDUM ALENDRONICUM; ACIDUM IBANDRONICUM; ACIDUM RISEDRONICUM; ACIDUM ZOLENDRONICUM; COMBINAŢII (ACIDUM ALENDRONICUM + COLECALCIFEROLUM) Osteoporoza reprezintă o problemă majoră de sănătate publică cu impact atât medical şi social la nivel individual, cât şi economic, la nivel naţional. Osteoporoza este o afectare endocrină sistemică scheletică, cu caracter endemic caracterizată prin modificări osoase cantitative şi calitative: scăderea masei osoase, deteriorarea microarhitectonicii osoase, consecutiv cu creşterea gradului de fragilitate osoasă şi risc crescut de fractură. Osteoporoza este o afecţiune silenţioasă până la apariţia complicaţiilor, şi anume a fracturilor de fragilitate ce apar în urma acţiunii unor forţe mecanice care în mod obişnuit nu ar produce fracturi. Cele mai frecvente sunt fracturile de antebraţ, corpi vertebrali şi de şold. Complicaţiile cele mai grave aparţin fracturilor de şold, datorită morbidităţii şi mortalităţii crescute, precum şi a costurilor ridicate pentru serviciile de sănătate. Osteoporoza poate fi prevenită şi tratată înainte de apariţia primei fracturi. O fractură vertebrală creşte de 5 ori riscul de producere a altor fracturi vertebrale şi de 2-3 ori riscul fracturii de şold sau altor fracturi nonvertebrale. Chiar în condiţiile producerii primei fracturi, există terapii eficiente care reduc riscul crescut al următoarelor fracturi. I. Criterii de includere în tratamentul cu Teriparatidum Tratamentul cu Teriparatidum poate fi iniţiat şi menţinut pe o perioadă de maxim 24 de luni la: 1. Pacienţii cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură): femei în postmenopauză, bărbaţi > 50 ani sau cu hipogonadism, care au: → scor T ≤ -2,5 şi una sau mai multe fracturi de fragilitate 2. Pacienţii (femei în postmenopauză, bărbaţi > 50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură) la care tratamentul antiresorbtiv este contraindicat, sau necesită a fi întrerupt datorită reacţiilor adverse; 3. Pacienţi (femei în postmenopauză, bărbaţi > 50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură) în condiţiile lipsei de răspuns la tratament antiresorbtiv: → apariţia unei fracturi de fragilitate în perioada tratamentului sau → pierderea de masă osoasă măsurată prin DXA* > 8% repetată la ≥ 1 an. (* examenul DXA trebuie efectuat la acelaşi aparat) 4. Pacienţii (femei, bărbaţi) cu osteoporoză asociată tratamentului sistemic cu glucocorticoizi: Prednison ≥ 5 mg (sau alţi glucocorticoizi în doze echivalente) pentru o perioadă ≥ 3 luni, şi care au: → Scorul T ≤ -2,5 sau → Scor T între -1 şi -2,5 plus una din următoarele: - o fractură de fragilitate sau - minim 3 alţi factori de risc clinic (FRAX) din tabel. 5. Pacienţi (femei în postmenopauză, bărbaţi > 50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură) care au primit terapie antiresorbtivă minim 5 ani şi care au: → Scor T ≤ -3 sau → Scor T între -2,5 şi -2,9 şi asociază alţi 3 factori de risc din tabel.
┌─────────────────────────────────┬──────────────────────────────┐
│ Factorii de risc incluşi în │ Caracteristici │
│ calcularea FRAX (WHO) │ │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Vârsta │> 65 ani la femei │
│ │> 70 ani la bărbaţi │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│IMC │sub 18,5 │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Fractură de fragilitate (fracturi│Fractură spontană sau la │
│clinice şi/sau fracturi │traumatisme minime apărută în │
│asimptomatice) │perioada de adult, după 50 ani│
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Istoric familial de fractură de │Fractură de şold la unul │
│şold │dintre părinţi │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Fumatul activ │Pacient fumător în prezent │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Artrită reumatoidă │Diagnostic confirmat │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Osteoporoză secundară │Pacientul prezintă o afecţiune│
│ │asociată cu osteoporoză: │
│ │diabet zaharat tip 1 │
│ │(insulinodependent), │
│ │osteogeneză imperfectă, │
│ │hipertiroidism vechi, │
│ │netratat, hipogonadism sau │
│ │menopauză precoce (<45 ani), │
│ │malnutriţie cronică, │
│ │malabsorbţie, boală hepatică │
│ │cronică. │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Consumul de alcool │Dacă pacientul consumă > 3 │
│Peste 3 unităţi/zi │unităţi de alcool zilnic. │
│ │O unitate de alcool are │
│ │variaţii minime în diferite │
│ │ţări, de la 8-10 g alcool │
│ │[echivalentul este un pahar │
│ │standard de bere (285 ml), o │
│ │singură măsură de tărie │
│ │(30 ml), un pahar mediu de vin│
│ │(120 ml), sau o măsură de │
│ │aperitiv (60 ml)]. │
├─────────────────────────────────┴──────────────────────────────┤
│Corticoterapie orală cu ≥ 5 mg/zi Prednison pentru ≥ 3 luni │
└────────────────────────────────────────────────────────────────┘
II. Criterii de excludere din tratamentul cu Teriparatidum 1. Pacienţi trataţi cu Teriparatidum pe durată de 24 luni; se utilizează o singură dată în viaţă. 2. Lipsa de răspuns la tratamentul cu Teriparatidum definită prin: → apariţia unei fracturi de fragilitate după minim 12 luni de la iniţierea tratamentului; → scăderea scorului T faţă de valoarea iniţială (la acelaşi aparat, în acelaşi loc) măsurat la minim 12 luni de la iniţierea terapiei. 3. Pacienţi non-complianţi la tratament cu Teriparatidum (discontinuităţi ale terapiei) 4. Pacienţi cu contraindicaţii conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), respectiv: → copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) sau la adulţi tineri cu cartilaje epifizare deschise; → hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; → sarcina şi alăptarea; → hipercalcemie preexistentă; → hiperparatiroidismul; → insuficienţă renală severă; → boli osoase metabolice (incluzând hiperparatiroidismul şi boala osoasă Paget), altele decât osteoporoza primară sau osteoporoza indusă de tratamentul cu glucocorticoizi; → creşteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline; → radioterapie scheletală anterioară sau radioterapie prin implant; → pacienţii cu tumori maligne osoase sau metastaze osoase. III. Medici prescriptori pentru tratamentul cu medicamente corespunzătoare DCI Teriparatidum Iniţierea se face de către medici cu specialitatea endocrinologie din centrele: a) Institutul Naţional de Endocrinologie "C.I. Parhon" Bucureşti; b) Spitalul Clinic de Urgenţă Elias Bucureşti; c) Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Cluj; d) Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă "Sfântul Spiridon" Iaşi; e) Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Timişoara; f) Spitalul Clinic Judeţean Mureş; g) Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Sibiu; h) Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Braşov; i) Spitalul Judeţean de Urgenţă Piteşti; j) Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; k) Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Arad; l) Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Constanţa; m) Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Oradea; n) Spitalul Judeţean de Urgenţă Piatra Neamţ; o) Spitalul Judeţean de Urgenţă Râmnicu Vâlcea; p) Spitalul Judeţean de Urgenţă "Sfântul Ioan cel Nou" Suceava; q) Spitalul Judeţean de Urgenţă Sfântu Gheorghe; r) Spitalul Judeţean de Urgenţă Târgovişte; s) Spitalul Judeţean de Urgenţă Târgu Jiu; t) Spitalul Judeţean de Urgenţă Zalău; u) Spitalul Judeţean de Urgenţă Brăila; v) Spitalul Judeţean de Urgenţă "Sf. Apostol Andrei" Galaţi; w) Spitalul Judeţean de Urgenţă Baia Mare; x) Spitalul Judeţean de Urgenţă "Mavromati" Botoşani; y) Spitalul Judeţean de Urgenţă Bistriţa-Năsăud; z) Spitalul Judeţean de Urgenţă Bacău; aa) Spitalul Municipal Câmpulung Muscel; ab) Spitalul de Cardiologie Covasna; ac) Spitalul Judeţean de Urgenţă Deva; ad) Spitalul Judeţean de Urgenţă Ploieşti; ae) Spitalul Judeţean de Urgenţă Miercurea Ciuc; af) Spitalul Judeţean de Urgenţă Tulcea cu experienţă în administrarea, monitorizarea şi raportarea rezultatelor la tratamentul cu teriparatidum; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicii cu specialitatea endocrinologie din teritoriu, în baza scrisorii medicale. IV. Alte recomandări: → Pentru iniţierea terapiei, medicul curant trebuie să corecteze deficitul de vitamina D posibil asociat; → Programe de educare a populaţiei privind boala, importanţa terapiei, costurilor şi necesităţii complianţei, etc. → Trebuie minimizaţi factorii ce cresc riscul de cădere: deficit vizual, boli neurologice, medicaţie psihotropă, malnutriţie, deshidratare, incontinenţă urinară cu micţiuni imperioase, covoraşe şi încălţări alunecoase, iluminare insuficientă a locuinţei, obstacole pe căile de deplasare în locuinţă, fumatul, consumul de alcool. V. MONITORIZARE a) Documente/investigaţii obligatorii la INIŢIEREA tratamentului: 1. Raportul complet al evaluării clinice efectuată de medicul specialist endocrinolog din centrele universitare; 2. DXA coloana şi/sau DXA şold. În condiţiile imposibilităţii măsurării BMD la nivelul coloanei lombare şi şoldului, se va efectua DXA antebraţ (33% radius); 3. Imagistica - pentru documentarea diagnosticului de fractură vertebrală (radiografie simplă, morfometrie vertebrală pe scanare DXA, RMN, CT); 4. Documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale; 5. Tratament anterior pentru osteoporoză dacă este cazul; 6. Examene de laborator pentru diagnosticul pozitiv de osteoporoză severă şi excluderea unor cauze secundare (valori teste biochimie funcţie de metodă laborator): → fosfataza alcalină; → calcemie; → PTH; → 25OH vitamina D (trebuie să fie ≥ 30 ng/ml); → cortizol plasmatic; → TSH, fT4; → osteocalcină şi cross-laps. b) Reevaluare la 12, respectiv 24 luni: 1. Raport complet efectuat în centrele în care s-a iniţiat tratamentul, care să conţină examen clinic, inclusiv chestionare calitatea vieţii; 2. Evaluare morfometrică (prin aceeaşi metodă ca şi prima dată); 3. DXA coloana şi/sau DXA şold sau antebraţ (33% radius); 4. Evaluare biochimică: → fosfatază alcalină; → calcemie; → PTH; → 25OH vitamina D (trebuie să fie ≥ 30 ng/ml); → osteocalcină, cross-laps. NOTA 1: - Medicul care continuă prescrierea va face evaluare periodică clinică şi biochimică la 3, 6, 9 luni în funcţie de caz, cu supravegherea toleranţei terapiei şi asigurarea complianţei, pacientul trebuind să prezinte pen-urile folosite, dovadă a complianţei la tratament - Medicul curant are obligaţia de a întrerupe tratamentul la pacienţi dacă: → identifică criterii de excludere; → au dezvoltat reacţie adversă, eveniment ce împiedică eventuala continuare a tratamentului; → în caz de necomplianţa a tratamentului ANEXA 19 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 121, cod (N001F), DCI: MEMANTINUM I. Stadializarea afecţiunii a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi clinică) clasificate după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE): - forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE </= 10. b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala Alzheimer. c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate moderată sau severă din boala Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, memantina este indicată ca terapie de linia a 2-a doar dacă tratamentul de linia 1 nu are eficacitate optimă / nu poate fi tolerat/ sau există un alt argument medical justificat. Memantinum se poate utiliza singur sau în asociere cu un inhibitor de colinesterază, ca şi în cazul bolii Alzheimer II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.) - pacienţi cu diagnostic de boală Alzheimer în stadiul de demenţă, demenţă vasculară, demenţă mixtă, demenţă din boala difuză cu corpi Lewy, demenţă asociată bolii Parkinson - pacienţi cu cel puţin una dintre următoarele modificări: - scor </= 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental) - scor </= 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de Deteriorare Globală Reisberg III. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Medicaţie specifică substratului lezional Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală. Doza - forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 10 - 20 mg/zi cu titrare lentă 5 mg pe săptămână până la doza terapeutică Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică IV. Monitorizarea tratamentului Starea clinică-MMSE Evaluarea stării somatice Criterii de excludere lipsa efectului terapeutic la preparat intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse) noncomplianţă terapeutică comorbiditatea somatică Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia specifică acesteia individualizând tratamentul. NOTĂ: Fiind un preparat cu un mod diferit de acţiune, Memantinum se poate prescrie şi în asociere cu preparatele enumerate mai sus: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum. V. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). La iniţierea/continuarea terapiei avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratament, lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie sau lipsa beneficiului terapeutic, va transmite Comisiei casei de asigurări de sănătate solicitarea de întrerupere a terapiei şi/sau înlocuire/asociere a preparatului. VI. Prescriptori: Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi avizul casei de asigurări de sănătate. ANEXA 20 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 123, cod (N003F), DCI: OLANZAPINUM A. Forme farmaceutice orale şi parenterale cu eliberare imediată I. Indicaţii: Psihiatrie - Schizofrenie, alte psihoze, tulburare bipolară la pacienţii cu vârsta peste 18 ani II. Alte indicaţii: Episod depresiv cu simptome psihotice sau tendinţe suicidare III. Doze: 5-20 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, glicemie, metabolism lipidic VI. Evaluare: 1-2 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. B. Forme farmaceutice parenterale cu eliberare prelungită I. Indicaţii: Schizofrenie, pentru tratamentul de întreţinere la pacienţii cu vârsta peste 18 ani stabilizaţi cu olanzapină orală II. Doze: 210-300 mg/la 2 săptămâni sau 405 mg/la 4 săptămâni III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, glicemie. V. Evaluare: 2-3 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie. ANEXA 21 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 124, cod (N004F), DCI: RISPERIDONUM A. Forme farmaceutice orale cu eliberare imediată: I. Indicaţii: a. Psihiatrie adulţi: Schizofrenie, psihoze, episod maniacal b. Psihiatrie pediatrică: ● Tulburări de comportament: Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 5 şi 18 ani. Pentru subiecţii cu greutatea corporală ≥50 kg, se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg o dată pe zi. Ca în cazul tuturor tratamentelor simptomatice, continuarea utilizării RISPERIDONUM trebuie evaluată şi justificată regulat. RISPERIDONUM nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 5 ani, deoarece nu există experienţă privind utilizarea la copii cu vârsta sub 5 ani cu această tulburare. ● RISPERIDONUM este indicat în tratamentul simptomatic pe termen scurt (până la 6 săptămâni) al agresiunii persistente în tulburările de comportament la copii începând de la vârsta de 5 ani şi adolescenţi cu funcţii intelectuale sub medie sau cu retard mental diagnosticat conform criteriilor DSM-IV, în care severitatea comportamentelor agresive sau disruptive necesită tratament farmacologic. Tratamentul farmacologic trebuie să fie o parte integrantă a unui program de tratament mai comprehensiv, incluzând intervenţii psihosociale şi educaţionale. ● Nu se recomandă utilizarea risperidonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu schizofrenie sau manie bipolară, din cauza lipsei datelor privind eficacitatea. Alte indicaţii: A) Demenţe Alzheimer - simptomatologie psihotic-agresivă, tratament de scurtă durată (până la 6 săptămâni) II. Doze: Pentru indicaţia de bază 1-6 mg/zi Pentru alte indicaţii 0,5-1mg/zi III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, comorbidităţi, examen obiectiv, curbă ponderală V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie/medic în specialitatea psihiatrie pediatrică/neuropsihiatrie infantilă Continuare: medic în specialitatea psihiatrie/medic în specialitatea psihiatrie pediatrică/neuropsihiatrie infantilă sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul de specialitate. B. Forme farmaceutice parenterale cu eliberare prelungită: I. Indicaţii: Schizofrenie - tratament de întreţinere la pacienţii cu vârsta peste 18 ani stabilizaţi cu antipsihotice administrate oral. La iniţiere se va asocia antipsihotic oral timp de 3 săptămâni. II. Doze: 25-50 mg/la două săptămâni III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, comorbidităţi, curbă ponderală, prolactină la 3-6 luni V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie. ANEXA 22 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 125, cod (N005F), DCI: QUETIAPINUM Formă farmaceutică: A. Forme farmaceutice orale cu eliberare imediată I. Indicaţii: Psihiatrie - Schizofrenie, tulburare bipolară (episod maniacal, episod depresiv prevenţia recurenţei) la pacienţii cu vârsta peste 18 ani, tulburări psihotice în boala Parkinson (indicaţie de tip IIB, dacă se impune întreruperea tratamentului de linia 1 cu Clozapinum) II. Doze: 200-800 mg/zi. Se recomandă creşterea treptată de la 50 mg. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10. Ghidul EFNS - pentru tulburări psihotice din boala Parkinson III. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală. IV. Evaluare: 1-2 luni. V. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie, medic în specialitatea neurologie (pentru indicaţia din boala Parkinson) Continuare: medic în specialitatea psihiatrie şi respectiv medic în specialitatea neurologie (pentru indicaţia din boala Parkinson) sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul de specialitate. B. Forme farmaceutice orale cu eliberare prelungită I. Indicaţii: Schizofrenie, alte psihoze, tulburare bipolară (episod maniacal, episod depresiv, prevenţia recurenţei), tulburare depresivă majoră recurentă la pacienţii cu vârsta peste 18 ani II. Doze: 200-800 mg/zi-(dozele se pot creşte rapid în 2-3 zile). III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10. IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală. V. Evaluare: 1-2 luni. VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru ANEXA 23 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 126, cod (N006F), DCI: AMISULPRIDUM Forme farmaceutice: orale I. Indicaţii: Schizofrenie, alte psihoze la pacienţii cu vârsta peste 18 ani II. Alte indicaţii: Episod depresiv cu simptome psihotice III. Doze: 100-800 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, comorbidităţi VI. Evaluare: 1-2 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. ANEXA 24 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 127, cod (N007F), DCI: ARIPIPRAZOLUM Forme farmaceutice: orale şi parenterale I. Indicaţii: Schizofrenie, alte psihoze, tulburare bipolară - episod maniacal şi prevenţia recurenţei Psihiatrie pediatrică Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste II. Doze: 10-30 mg/zi III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie/ medic în specialitatea psihiatrie pediatrică/neuropsihiatrie infantilă Continuare: medic în specialitatea psihiatrie/ medic în specialitatea psihiatrie pediatrică/neuropsihiatrie infantilă sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul de specialitate ANEXA 25 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 129, cod (N009F), DCI: ESCITALOPRAMUM Forme farmaceutice: orale I. Indicaţii: Tulburare depresivă majoră, tulburare depresivă organică la pacienţii cu vârsta peste 18 ani II. Alte indicaţii: Tulburări anxioase, tulburări fobice, tulburare obsesiv-compulsivă la pacienţii cu vârsta peste 18 ani III. Doze: 5-20 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, comorbidităţi VI. Evaluare: 1- 2 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie. ANEXA 26 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 130, cod (N010F), DCI: TRAZODONUM Forme farmaceutice: orale cu eliberare prelungită I. Indicaţii: Tratamentul depresiei însoţită sau nu de anxietate. Tratamentul simptomelor noncognitive din demenţe. II. Doze: 50-300 mg/zi III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, tensiune arterială V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie. ANEXA 27 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 131, cod (N011F), DCI: TIANEPTINUM Forme farmaceutice: orale I. Indicaţii: Tulburări depresiv-anxioase, manifestări psihosomatice la pacienţii cu vârsta peste 18 ani II. Alte indicaţii: Demenţe cu simptome depresive (asociat cu medicamente procognitive) III. Doze: 12,5-37,5 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate VI. Evaluare: 1-2 luni VII. Prescriptori: VIII. Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie (doar pentru indicaţia de episoade depresiv minor cu tulburare anxioasă). Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie. ANEXA 28 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 132, cod (N012F), DCI: LAMOTRIGINUM Forme farmaceutice: orale I. Indicaţii: 1. Epilepsia copilului, adolescentului şi adultului Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste Tratament adjuvant sau ca monoterapie în crizele convulsive parţiale şi generalizate, incluzând convulsii tonico-clonice. - Crizele convulsive asociate cu sindromul Lennox-Gastaut. Lamotriginum este administrat ca terapie adjuvantă dar poate fi folosit ca medicament antiepileptic (MAE) de primă intenţie în sindromul Lennox-Gastaut. Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani - Tratament adjuvant al crizelor convulsive parţiale şi generalizate, incluzând convulsii tonico-clonice şi convulsii asociate cu sindromul Lennox-Gastaut. - Monoterapie în crizele convulsive sub formă de absenţe tipice. 2. Tulburare bipolară - prevenirea recurenţelor la pacienţii cu vârsta peste 18 ani II. Doze: 50-200 mg/zi III. Criterii de includere: Ghidul de practică medicală pentru specialitatea neurologie Diagnostic ICD 10 IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: 1. Pentru epilepsie: medicul din specialitatea neurologie sau neurologie pediatrică/neuropsihiatrie pediatrică iniţiază, monitorizează şi continuă tratamentul în funcţie de evoluţia pacientului. 2. Pentru tulburarea bipolară: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie. ANEXA 29 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 133, cod (N013F), DCI: VENLAFAXINUM Forme farmaceutice: orale cu eliberare imediată şi eliberare prelungită I. Indicaţii: Tulburare depresivă majoră la pacienţii cu vârsta peste 18 ani Alte indicaţii: Tulburări anxioase la pacienţii cu vârsta peste 18 ani Doze: 75-300 mg/zi II. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 III. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, examen cardiologic, tensiune arterială IV. Evaluare: 1-2 luni V. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie. ANEXA 30 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 134, cod (N014F), DCI: DULOXETINUM Forme farmaceutice: orale A. psihiatrie adulţi I. Indicaţii: Tulburare depresivă majoră la pacienţii cu vârsta peste 18 ani II. Alte indicaţii: Tulburarea de anxietate generalizată la pacienţii cu vârsta peste 18 ani III. Doze: 30-120 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate VI. Evaluare: 1-2 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie. B. durerea neuropată I. Indicaţii: Tratamentul durerii neuropatice din neuropatia diabetică (indicaţie de linia 1 în Ghidul de Diagnostic şi Tratament în Bolile Neurologice al EFNS) II. Doze: 30-120 mg/zi III. Criterii de includere: Conform protocolului de tratament în durerea neuropată (cod protocol N025G) IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii în specialitatea neurologie şi/sau diabet zaharat nutriţie şi boli metabolice şi/sau cu competenţă/atestat în diabet; continuarea se poate face de către medicii de familie, în doza şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ANEXA 31 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 135, cod (N015F), DCI: FLUPENTIXOLUM Forme farmaceutice: parenterale I. Indicaţii: Schizofrenie la pacienţii cu vârsta peste 18 ani II. Doze: 20 mg la 10-14 zile III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie. ANEXA 32 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 136, cod (N016F), DCI: CLOZAPINUM Forme farmaceutice: orale I. Indicaţii: a. Psihiatrie adulţi - Schizofrenie, tulburare schizoafectivă Tulburări psihotice în boala Parkinson (indicaţie de tip IA) b. Psihiatrie pediatrică: Clozapina nu se recomandă pentru administrare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. Nu trebuie administrat la acest grup de vârstă până când nu sunt disponibile noi date. II. Doze: 200-600 mg/zi III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 Ghidul de diagnostic şi tratament al Societăţii de Neurologie din România şi Ghidul EFNS - pentru tulburări psihotice din boala Parkinson. IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, glicemie, hemogramă completă, metabolism lipidic Tratamentul se va întrerupe dacă se observă tendinţa de scădere a numărului de leucocite (în particular de granulocite). În cazul bolii Parkinson cu tulburări psihotice, dacă se impune întreruperea tratamentului cu clozapinum, pentru aceeaşi indicaţie acesta va fi înlocuit cu Quetiapinum (indicaţie de tip IIB ). În tratamentul de lungă durată, pe lângă monitorizarea profilului metabolic şi curbei ponderale, se va face periodic electrocardiograma de repaus iar în cazul unor acuze specifice, se va solicita consult de cardiologie şi/sau de neurologie - pentru evaluarea şi eventual tratamentul riscului cardiovascular şi cerebrovascular. V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie/psihiatrie pediatrică/neuropsihiatrie infantilă, medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice din boala Parkinson). Continuare: medic în specialitatea psihiatrie/psihiatrie pediatrică/neuropsihiatrie infantilă şi respectiv medicul din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice din boala Parkinson). ANEXA 33 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 137, cod (N017F), DCI: SERTINDOL Forme farmaceutice: orale I. Indicaţii: Schizofrenie la pacienţii cu vârsta peste 18 ani II. Doze: 4-20 mg/zi III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, EKG, electroliţi, teste coagulare V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie. ANEXA 34 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 138, cod (N018F), DCI: ZIPRASIDONUM Forme farmaceutice: orale şi parenterale I. Indicaţii: Schizofrenie, alte psihoze, episod maniacal, la pacienţii cu vârsta peste 18 ani II. Doze: 40-160 mg/zi III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, EKG V. Evaluare: 1-2 luni VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie. ANEXA 35 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 139, cod (N019F), DCI: ZUCLOPENTHIXOLUM A. Forme farmaceutice: orale şi parenterale cu eliberare imediată I. Indicaţii: Schizofrenie, alte psihoze la pacienţii cu vârsta peste 18 ani II. Doze: ● Forme orale: 20-75 mg/zi (maximum 40 mg pentru o administrare) ● Forme parenterale: maximum 400 mg doză cumulate pe o lună de tratament iniţial al psihozelor acute. III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie V. Evaluare: Lunar VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie. B. Forme farmaceutice parenterale cu eliberare prelungită I. Indicaţii: Tratament de întreţinere la pacienţi adulţi cu schizofrenie şi alte psihoze II. Doze: 200-400 mg la 2-4 săptămâni cu menţinerea formei cu administrare orală în prima săptămână după prima injectare. III. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 IV. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie V. Evaluare: Lunar VI. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie ANEXA 36 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 140, cod (N020G), DCI: DONEPEZILUM I. Stadializarea afecţiunii a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi clinică) clasificate după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE): - forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE </= 10. b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala Alzheimer. c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate uşoară până la moderată sau severă din boala Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, donepezilum este indicat ca terapie de linia a 1 (dovezi de tip IA ). II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.) - pacienţi cu diagnostic de boală Alzheimer în stadiul de demenţă, demenţă vasculară, demenţă mixtă, demenţă din boala difuză cu corpi Lewy, demenţă asociată bolii Parkinson - pacienţi cu cel puţin una dintre următoarele modificări: - scor </= 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental)- scor </= 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de Deteriorare Globală Reisberg III. Tratament: Medicaţie specifică substratului lezional Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică Donepezilum - forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 2,5 - 10 mg/zi
┌──────────────┬───────────────┬────────────────────────────┐
│ DCI │ Doza iniţială │ Doza ţintă │
├──────────────┼───────────────┼────────────────────────────┤
│Donepezilum │ 2,5-5 mg/zi │10 mg o dată/zi (doză unică)│
└──────────────┴───────────────┴────────────────────────────┘
Creşterea dozelor se face la fiecare 4-6 săptămâni. IV. Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează Toleranţa MMSE Simptomatologie noncognitivă Evaluarea stării somatice V. Criterii de excludere - lipsa răspunsului terapeutic la preparat - intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse) - noncomplianţă terapeutică - comorbiditatea somatică Înlocuirea preparatului se va face cu: Galantaminum, Memantinum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia specifică acesteia individualizând tratamentul. VI. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). La iniţierea/continuarea terapiei avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratament, lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie sau lipsa beneficiului terapeutic, va transmite Comisiei casei de asigurări de sănătate solicitarea de întrerupere şi/sau înlocuire/asociere a preparatului. VI. Prescriptori: Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi avizul casei de asigurări de sănătate. ANEXA 37 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 141, cod (N021G), DCI: RIVASTIGMINUM I. Stadializarea afecţiunii Alzheimer: a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi clinică) clasificate după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE): - forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE </= 10. b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala Alzheimer. c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate uşoară până la moderată sau severă din boala Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, rivastigminum este indicat ca terapie de linia a 1 (dovezi de tip IA ). II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) - Pacienţi adulţi şi vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demenţă formă uşoară până la moderat severă, demenţă mixtă (boala Alzheimer, forma uşoară până la moderat severă, asociată cu boli cerebrovasculare sau cu boală difuză cu corpi Lewy). - pacienţi adulţi şi vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme uşoare până la moderat/severe de demenţă. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA) III. Tratament (perioada de tratament, doze, condiţii de scădere a dozelor) a) forme farmaceutice cu administrare orală Doza iniţială: 1,5 mg de 2 ori/zi, timp de 2 săptămâni. Dacă este bine tolerată se poate creşte la 3 mg de 2 ori pe zi. De asemenea creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi la 6 mg de 2 ori pe zi trebuie să se bazeze pe o toleranţă bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minim 2 săptămâni de tratament cu doza respectivă. Dacă apar reacţii adverse, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt. Doza de întreţinere eficace este 6-12 mg în 2 prize/zi. b) forme farmaceutice cu administrare percutana - plasturi transdermici Prima dată trebuie aplicat plasturele care eliberează 4,6 mg în 24 de ore, iar dacă această doză mai mică este bine tolerată, după cel puţin patru săptămâni se măreşte doza la 9,5 mg/24 de ore. Doza de 9,5 mg/24 de ore trebuie utilizată atât timp cât pacientul prezintă beneficii terapeutice. După şase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 de ore, medicul poate mări doza la 13,3 mg/24 de ore dacă starea de sănătate a pacientului se înrăutăţeşte. Se poate trece şi de la administrarea capsulelor la aplicarea plasturilor. Terapia se continuă atâta timp cât există evidenţele unui beneficiu terapeutic pentru pacient. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere nu apar atenuări ale simptomelor de demenţă, tratamentul se va întrerupe. Pentru forma uşoară/moderată de boală, inhibitorii de colinesterază reprezintă medicaţia de primă alegere. Pentru forma moderat severă de demenţă în boala Alzheimer, inhibitorii de colinesterază reprezintă a doua linie terapeutică în caz de intoleranţă sau lipsă de răspuns la memantină. Pentru formele moderat severe de demenţă, terapia combinată cu memantină şi inhibitori de colinesterază beneficiază de un grad de recomandare de nivel A. Inhibitorii de colinesteraze se utilizează ca terapie pe termen lung. În caz de apariţie a efectelor adverse sau de lipsa de răspuns la terapie se poate opta pentru înlocuirea preparatului cu altul din aceeaşi clasă. IV. Monitorizarea tratamentului În general pacientul va fi reexaminat periodic în acord cu decizia medicului curant, cu posibilitatea de a reveni la evaluare în cazul iniţierii de noi terapii sau dacă apar modificări ale stării clinice. V. Criterii de excludere - nonrespodenţă la preparat - intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse) - noncomplianţă terapeutică - comorbiditatea somatică. Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum sau Memantinum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă săi de medicaţia specifică acesteia, individualizând tratamentul. VI. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). La iniţierea/continuarea terapiei avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratament, lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie sau lipsa beneficiului terapeutic, va transmite Comisiei casei de asigurări de sănătate solicitarea de întrerupere şi/sau înlocuire/asociere a preparatului. VI. Prescriptori: Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi avizul casei de asigurări de sănătate. ANEXA 38 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 142, cod (N022G), DCI: GALANTAMINUM I. Stadializarea afecţiunii a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi clinică) clasificate după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE): - forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE </= 10. b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala Alzheimer. c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate uşoară până la moderată sau severă din boala Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, galantaminum este indicat ca terapie de linia 1, dar cu dovezi de tip IC faţă de rivastigminum şi donepezilum (dovezi de tip IA) care sunt de preferat pentru terapia de primă intenţie. II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) - pacienţi adulţi şi vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demenţă formă uşoară până la moderat severă, demenţă mixtă (boala Alzheimer, forma uşoară până la moderat severă, asociată cu boli cerebrovasculare sau cu boală difuză cu corpi Lewy). - pacienţi adulţi şi vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme uşoare până la moderat/severe de demenţă. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA) III. Tratament: Medicaţie specifică substratului lezional (v. mai sus). Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală Dozele indicate sunt de 8 - 24 mg/zi, doza medie fiind de 16 mg/zi Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică IV. Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează Starea clinică MMSE Evaluarea stării somatice V. Criterii de excludere - lipsa efectului terapeutic la preparat - intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse) - noncomplianţă terapeutică - comorbiditatea somatică Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Memantinum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia specifică acesteia individualizând tratamentul. VI. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). La iniţierea/continuarea terapiei avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratament, lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie sau lipsa beneficiului terapeutic, va transmite Comisiei casei de asigurări de sănătate solicitarea de întrerupere şi/sau înlocuire/asociere a preparatului. VII. Prescriptori: Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi avizul casei de asigurări de sănătate. ANEXA 39 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 145, cod (N026F), DCI: HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂ Indicaţii I. ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL Faza de iniţiere: 30-50ml/zi diluat în 50-100 ml soluţie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent. Durata: 10-20 de zile. Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10-20 de zile 10-30 ml/zi, i.m. sau i.v în perfuzie Durata: 10-20 de zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea AVC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament, a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni). II. TRAUMATISM CRANIO-CEREBRAL Faza de iniţiere: 30-50 ml/zi diluat în 50-100 ml soluţie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent. Durata: 10-20 de zile. Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10-20 de zile 10-30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie Durata: 10-20 zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea TCC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni). III. TULBURARE NEUROCOGNITIVĂ (VASCULARĂ, NEURODEGENERATIVĂ de tip Alzheimer, MIXTĂ) a. Tulburare neurocognitivă majoră Iniţiere: 10-30 ml/zi i.m. sau diluat în 50-100 ml soluţie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent. Durata: 10-20 de zile. Întreţinere: Tratament cronic intermitent în cure de 10-20 de zile 10-30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie Durata: 10-20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între perioadele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni). Tulburare neurocognitivă minoră 10 ml/zi, i.m. sau i.v. Durata: 10-20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni). Prescriptori Medici din specialitatea neurologie/neurochirurgie/geriatrie/recuperare medicală/psihiatrie iniţiază tratamentul care poate fi continuat şi de către medicii de familie în doza şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ANEXA 40 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155, cod (H006E), PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL COPIILOR CU DEFICIT DE HORMON DE CREŞTERE Bolile creşterii şi dezvoltării au o mare capacitate de influenţare a opiniei publice tocmai prin impactul lor emoţional conjugat cu caracterul lor foarte vizibil precum şi cu prevalenţa lor considerabilă în cadrul patologiei cronice generale a copilului. Tulburările de creştere staturală prin deficit reprezintă statistic cel puţin 2.5% din populaţia infantilă 3-16 ani. Cifra procentuală este mare, chiar foarte mare şi ascunde o cohortă impresionantă de frustrări şi de suferinţă pură din partea celor de la care societatea este pregătită cel mai puţin să suporte - copiii. Desigur nici frustrările părinţilor nu pot fi neglijate după cum nici cheltuielile pe care societatea le face pentru compensarea diferitelor handicapuri (de la tulburări auxologice la tulburări metabolice) rezultate din neaplicarea măsurilor (tratamentelor) necesare nu pot fi nici ele neglijate. SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII ● Promovarea în termen scurt a unei creşteri liniare compensatorii la hipostaturali ● Promovarea creşterii lineare în termen lung la hipostaturali ● Atingerea potenţialului genetic şi familial propriu fiecărui individ; atingerea înălţimii finale a populaţiei normale, dacă este posibil ● Asigurarea securităţii terapeutice I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREŞTERE I.1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu rhGH I.1.1. Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la copiii cu deficienţă demonstrabilă de hormon de creştere (STH, GH), deficienţă demonstrabilă prin investigaţii biochimice, hormonale şi auxologice. Următoarele aserţiuni merită luate în consideraţie în scopul maximizării beneficiului terapeutic: a. Deficitul statural trebuie să fie 2.5 DS sau mai mare b. Deficitul statural între - 2 şi - 2,5 DS şi viteza de creştere în ultimul an cu 2 DS sub media vârstei sau viteza de creştere în ultimii 2 ani cu 1,5 DS sub media vârstei. c. La copiii cu deficit GH dobândit post iradiere sau postoperator creşterea deficitului statural cu 0.5 DS pe an d. Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere e. Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste negative ale secreţiei GH (insulina, arginina hidroclorid/arginină hidroclorid-GHRH, clonidina, glucagon-propranolol, L-DOPA-propranolol) sau 1 test negativ şi o valoare a IGF I în ser mai mică decât limita de jos a normalului pentru vârstă. f. La pacienţii de vârsta pubertară în vederea excluderii deficitului tranzitor de GH se poate efectua priming cu steroizi sexuali înaintea testării GH în dinamică. Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH - IGF1 şi are aceeaşi indicaţie de principiu dacă: a. au statură mai mică sau egală -3 DS faţă de talia medie normală pentru vârstă şi sex; b. statura mai mică de 1,5 DS faţă de talia medie parentală exprimată în DS c. au VO normală sau întârziată faţă de vârsta cronologică d. au IGF 1 normal sau mai mic pentru vârstă e. fără istoric de boli cronice, cu status nutriţional normal, la care au fost excluse alte cauze de faliment al creşterii Sindromul Russell Silver este considerat o deficienţă de STH cu trăsături particulare şi are aceeaşi indicaţie de principiu. Această indicaţie se codifică 251 I.1.2. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă de asemenea copiilor cu sindrom Turner şi sindrom Noonan (TS şi TN). Următoarele aserţiuni merită luate în consideraţie în scopul maximizării beneficiului terapeutic: a. diagnosticul şi tratamentul la vârstă cât mai mică (nu înainte de 3 ani de vârstă, totuşi) b. introducerea la o vârstă adecvată a terapiei cu hormoni sexuali. Această indicaţie se codifică 865 I.1.3. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu insuficienţă renală cronică cu condiţia să aibă: a. talie ≤ - 2DS b. viteza de creştere mai mică de -2DS/an c. status nutriţional optim d. anomaliile metabolice minimizate, filtratul glomerular peste 25 ml/min la nedializaţi e. terapia steroidă redusă la minim. În timpul terapiei este obligatoriu: a. Asigurarea unui aport caloric adecvat şi a unui aport proteic optim b. Corectarea anemiei c. Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l) d. Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori faţă de limita superioară pentru vârsta, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 şi PTH < 400 pg/ml pentru IRC std 2-4) e. Administrare de derivaţi de vit D Această indicaţie se codifică 251 I.1.4. Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vârsta gestaţională (SGA, MVG) este indicată şi este parte a acestui ghid. Terapia se administrează la copiii care: a. Au greutatea la naştere sub 2 SD sau lungimea sub 2 SD raportat la valorile normale corespunzătoare vârstei gestaţionale b. Au la 4 ani o statură ≤ - 2,5 DS c. Au vârsta osoasă normală/mai mică decât vârsta d. Au IGF I mai mic sau normal pentru vârstă Această indicaţie se codifică 261 I.1.5. Consideraţii tehnice a. Standardele antropometrice recomandate sunt ale lui A Prader et al, Helv Paediatr Acta, 1989. (vezi anexe) b. Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959. c. Valoarea limită (cutoff) pentru GH în cursul testelor este de 10 ng/ml inclus d. Valorile greutăţii şi lungimii la naştere în funcţie de vârsta gestaţională vor fi apreciate conform tabelului anexat e. DS talie medie parentală =[(DS talie mama+DS talie tata)/2]x 0.72 I.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu rhGH (* evaluări nu mai vechi de 3 luni, ** evaluări nu mai vechi de 6 luni): a. criterii antropometrice *) b. radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă **); c. dozare IGF I *); d. dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele de la punctul 1.1) **). e. biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină *) f. dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene *); atunci când contextul clinic o impune evaluarea funcţiei suprarenale sau gonadice*). g. imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale**) (la pacienţii de la punctul 1.1). h. în funcţie de categoria de pacienţi eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular *), documentarea excluderii altei cauze de hipostatură (a se vedea fişa de iniţiere). II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIENŢĂ STATURALĂ Deficienţa staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situaţie "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene. În cazuri de forţă, pacienţii cu deficienţă de hormon somatotrop trebuie să rămână în tratament în orice caz iar în rândurile lor ar trebui să primească tratament cei cu întârzierile staturale cele mai mari (4-6 deviaţii standard sub media vârstei). III. SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIENŢĂ STATURALĂ Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie iniţiată şi monitorizată, în toate circumstanţele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii. Se administrează somatropină biosintetică în injecţii subcutanate zilnice în dozele recomandate pentru fiecare tip de afecţiune - în medie 25 - 75 mcg/kg corp/zi până la terminarea creşterii (a se vedea mai jos paragraful IV.3. "situaţii de oprire definitivă a tratamentului") sau apariţia efectelor adverse serioase (vezi prospectele). Administrarea preparatelor de somatropină biosimilare se face după scheme asemănătoare. IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM) IV.1. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic specialist dintr-o clinică universitară de Endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie cu experienţă în terapia cu GH (Bucureşti, Craiova, Constanţa, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timişoara) numit evaluator. Se apreciază la interval de 6 luni următorii parametrii: a. auxologici b. de laborator (hemogramă, biochimie, IGF1, funcţie tiroidiană şi dacă este cazul adrenală, gonadică, evaluarea metabolismului glucidic anual în nanismele GH suficiente); c. clinic (efecte adverse). Problemele persistente şi necorectabile de aderenţă la tratament trebuie considerate parte a procesului de reevaluare. IV.2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: În cursul primului an de tratament: - în GHD un câştig DS talie de cel puţin 0.5 - în nanismele GH suficiente un câştig în DS talie de cel puţin 0.3 În cursul următorilor ani de tratament: - reducerea progresivă a deficitului statural (DS) Rezultatul reevaluării poate fi: ● Ajustarea dozei zilnice ● Oprirea temporară sau definitivă a tratamentului. Conduita faţă de pacienţii la care se declanşează spontan pubertatea (la vârsta normală) în timpul tratamentului cu somatropin - se recomandă reevaluarea pacientului şi ajustarea dozelor în funcţie de rezultat IV.3. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii: - Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi sau - Viteza de creştere sub 2,5 cm pe an sau - Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani Prescriptori: medici endocrinologi şi/sau medici nefrologi (pentru I.1.3 - insuficienţa renală cronică) cu aprobarea comisiilor de la nivelul Caselor de Asigurări de Sănătate. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului, a corectitudinii administrării şi a complianţei între evaluări. ANEXA 41 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 156, cod (L001C), DCI: ACIDUM CLODRONICUM I. INDICAŢII TERAPEUTICE: Administrare orală: ● Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne, ● Tratamentul metastazelor osoase osteolitice datorate patologiei maligne, Administrare în perfuzie i.v.: ● Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne, II. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE: Pentru administrare orală: Doza zilnică recomandată este de 1600 mg clodronat disodic/zi în priza unică. Dacă este necesar doza se poate creşte, ceea ce depăşeşte 1600 mg fiind recomandat a se administra separat (ca o a doua doză). Deoarece clodronatul disodic este eliminat în principal pe cale renală, trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează:
┌───────────────────┬───────────────┬──────────────────────────────┐
│Gradul de │Clearance-ul │ │
│insuficienţă renală│creatininei │ │
│ │ml/min │ Doze │
├───────────────────┼───────────────┼──────────────────────────────┤
│Uşoară │50-80 ml/min │1600 mg pe zi (nu este │
│ │ │recomandată reducerea dozelor)│
├───────────────────┼───────────────┼──────────────────────────────┤
│Moderată │30-50 ml/min │1200 mg/zi │
├───────────────────┼───────────────┼──────────────────────────────┤
│Severă │< 30 ml/min │800 mg/zi │
└───────────────────┴───────────────┴──────────────────────────────┘
Pentru administrare în perfuzie i.v.: ● 300 mg clodronat disodic/zi diluat în 500 ml sol perfuzabilă (NaCl 0.9% sau soluţie perfuzabilă de glucoză 5%), perfuzie i.v. cel puţin 2 ore câteva zile consecutive până la normalizarea calcemiei (de obicei 5 zile, nu mai mult de 7 zile). ● la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează:
┌────────────────────┬───────────────┬────────────────────────┐
│Gradul insuficienţei│Clearance-ul │ │
│renale │creatininei │Micşorarea dozei, cu (%)│
│ │ (ml/min) │ │
├────────────────────┼───────────────┼────────────────────────┤
│Uşoară │ 50-80 │ 25 │
├────────────────────┼───────────────┼────────────────────────┤
│Moderată │ 12-50 │ 25-50 │
├────────────────────┼───────────────┼────────────────────────┤
│Severă │ <12 │ 50 │
└────────────────────┴───────────────┴────────────────────────┘
III. CONTRAINDICAŢII: ● Hipersensibilitatea cunoscută la bifosfonaţi ● Hipocalcemia ● Pacienţi trataţi cu bifosfonaţi la care s-a raportat osteonecroza IV. PRESCRIPTORI: iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi ANEXA 42 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 157, cod (L002C), DCI: ACIDUM IBANDRONICUM IV. PRESCRIPTORI iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi ANEXA 43 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 161, cod (N0020F), DCI ATOMOXETINUM I. Definiţia afecţiunii Tulburări hiperkinetice şi de deficit atenţional sunt un sindrom distinct de tulburări psihice cu debut înainte de 5 ani, cu durată îndelungată, ce afectează predominant sexul masculin. Afectarea atenţiei şi hiperactivitatea sunt excesive pentru vârstă. Afectarea atenţiei include dificultăţi de concentrare, dispersia atenţiei, întreruperea prematură a activităţilor şi trecerea către altele, se împleteşte cu hiperactivitatea, mişcarea excesivă, incapacitatea de control în situaţii structurate, dezinhibiţie, impulsivitate, dificultăţi şcolare. II. Stadializarea afecţiunii Debut timpuriu cu evoluţie relativ constantă de-a lungul copilăriei, o oarecare tendinţă de diminuare a hiperactivităţii după adolescenţă cu menţinerea frecventă a tulburărilor de atenţie în perioada de adult. Se pot adauga tulburarea de opoziţie, tulburări de adaptare şcolară, tulburări de conduită. III. Criterii de includere Criterii ICD-10, chestionare psihologice. IV. Tratament Indicaţie: copii cu vârsta peste 6 ani şi adolescenţi până la 18 ani, tinerii de la 18 la 26 de ani dacă sunt elevi, ucenici sau studenţi, dacă nu realizează venituri. Perioada de tratament este stabilită de medicul curant în funcţie de evoluţia simptomatologiei. Atomoxetinum - forme farmaceutice orale în doze de 0,8-1,2 mg/kg/zi. Iniţierea se face cu doza de 0,5 mg/kg/zi timp de 7 zile. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Se creşte doza până se ajunge la 0,8-1,2 mg/kg/zi. Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică. La iniţierea/continuarea terapiei cu atomoxetinum, avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 3/6 luni de tratament. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu atomoxetinum sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va transmite imediat Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de întrerupere a terapiei şi/sau solicitarea de înlocuire a preparatului. V. Monitorizarea tratamentului Parametrii care se evaluează - Starea clinică inclusiv evaluare cardiovasculară - Eficienţa terapeutică - Evoluţia stării somatice VI. Criterii de excludere - Non-respondenţa la preparat; - Intoleranţa la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse); - Non-complianţa terapeutică; Înlocuirea preparatului se poate face cu metilfenidat. Schimbarea preparatului va fi efectuată de medicul curant care dispensarizează pacientul în funcţie de răspunsul la tratament, reacţii adverse. VII. Reluarea tratamentului Medicamentul se reia după perioade de întrerupere a medicaţiei (în situaţii de agravare a simptomatologiei, şi de accentuare a dificultăţilor de adaptare socială). VIII. Prescriptori Medicii din specialităţile psihiatrie, psihiatrie pediatrică/neuropsihiatrie infantilă Medicii din specialităţile neurologie şi neurologie pediatrică pentru formele simptomatice a ADHD cu comorbidităţi neurologice evidente, pentru o perioada de 3 luni, după care, pentru evitarea comorbidităţilor psihiatrice este necesară reevaluarea diagnosticului şi tratamentului în colaborare cu un medic din specialităţile psihiatrie sau psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică. Tratamentul poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi avizul casei de asigurări de sănătate. ANEXA 44 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 162, cod (N0021F), DCI: METHYLFENIDATUM I. Definiţia afecţiunii Tulburările hiperkinetice şi de deficit atenţional sunt un sindrom distinct de tulburări psihice cu debut înainte de 5 ani, cu durată îndelungată, ce afectează predominant sexul masculin. Afectarea atenţiei şi hiperactivitatea sunt excesive pentru vârstă. Afectarea atenţiei include dificultăţi de concentrare, dispersia atenţiei, întreruperea prematură a activităţilor şi trecerea către altele. Se împleteşte cu hiperactivitatea, mişcarea excesivă, incapacitatea de control în situaţii structurate, dezinhibiţie, impulsivitate, dificultăţi şcolare. II. Stadializarea afecţiunii Debut timpuriu cu evoluţie relativ constantă de-a lungul copilăriei, o oarecare tendinţă de diminuare a hiperactivităţii după adolescenţă cu menţinerea frecventă a tulburărilor de atenţie în perioada de adult. Se pot adăuga tulburarea de opoziţie, tulburări de adaptare şcolară, tulburări de conduită. III. Criterii de includere Criterii ICD-10, chestionare psihologice. IV. Tratament Indicaţie: copii cu vârsta peste 6 ani şi adolescenţi până la 18 ani, tinerii de la 18 la 26 de ani dacă sunt elevi, ucenici sau studenţi, dacă nu realizează venituri. Perioada de tratament este stabilită de medicul curant în funcţie de evoluţia simptomatologiei. Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare prelungită în doze de 1,5-2 mg/kg/zi. Iniţierea se face cu doza minimă de 18 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creşterea dozei se face cu 18 mg. Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică. Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare modificată. Iniţierea se face cu doza minimă de 10 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creşterea dozei se face cu 10 mg. Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică. La iniţierea/continuarea terapiei cu metilfenidatum, avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 3/6 luni de tratament. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu metilfenidatum sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va transmite imediat Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de întrerupere a terapiei şi/sau solicitarea de înlocuire a preparatului. V. Monitorizarea tratamentului Parametrii care se evaluează: Starea clinică; Eficienţă terapeutică; Evoluţia stării somatice. VI. Criterii de excludere: Non-respondenţa la preparat; Intoleranţa la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse); Non-complianţă terapeutică; Înlocuirea preparatului se poate face cu atomoxetina. Schimbarea preparatului va fi efectuată de medicul curant care dispensarizează pacientul în funcţie de răspunsul la tratament, reacţii adverse. VII. Reluarea tratamentului Medicamentul se reia după perioade de pauză terapeutică, în situaţii de agravarea simptomatologiei, la accentuarea dificultăţilor de adaptare socială. VIII. Prescriptori Medicii din specialităţile psihiatrie, psihiatrie pediatrică/ neuropsihiatrie infantilă. Medicii din specialităţile neurologie şi neurologie pediatrică pentru formele simptomatice a ADHD cu comorbidităţi neurologice evidente, pentru o perioadă de 3 luni, după care, pentru evitarea comorbidităţilor psihiatrice este necesară reevaluarea diagnosticului şi tratamentului în colaborare cu un medic din specialităţile psihiatrie sau psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică. Tratamentul poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi avizul casei de asigurări de sănătate. ANEXA 45 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 163, cod (N0026G), DCI: ROTIGOTINUM Indicaţii Sub formă de monoterapie (fără levodopa), pentru tratarea semnelor şi simptomelor bolii Parkinson idiopatice, în stadiu incipient, iar în asociere cu levodopa este indicat în perioada de evoluţie şi în stadiile avansate ale bolii Parkinson, când efectul medicamentului levodopa diminuează sau devine inconstant şi apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii apărute către sfârşitul intervalului dintre doze sau fluctuaţii de tip "on-off"). Doze şi mod de administrare Medicamentul se aplică o dată pe zi. Plasturele trebuie aplicat aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi. Plasturele rămâne fixat pe piele timp de 24 de ore şi va fi înlocuit ulterior cu un nou plasture, care trebuie aplicat într-un loc diferit. În cazul în care pacientul uită să aplice plasturele la ora obişnuită sau dacă acesta se dezlipeşte, se va aplica un alt plasture pentru restul zilei respective. Dozaj Recomandările privitoare la dozaj se referă la doza nominală. Dozajul la pacienţii cu boală Parkinson în stadiu incipient: Se va începe cu o doză zilnică unică de 2 mg/24 ore, care apoi se va creşte în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăşi însă doza maximă de 8 mg/24 ore. La unii pacienţi poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore. La majoritatea pacienţilor, doza eficace este atinsă după 3 sau 4 săptămâni de tratament şi este de 6 mg/24 ore, respectiv 8 mg/24 ore. Doza maximă este de 8 mg/24 ore. Dozajul la pacienţii cu boală Parkinson în stadiu avansat, care prezintă fluctuaţii: Se va începe cu o doză zilnică unică de 4 mg/24 ore, care apoi se va creşte în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăşi însă doza maximă de 16 mg/24 ore. La unii pacienţi poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore sau de 6 mg/24 ore. La majoritatea pacienţilor, doza eficace este atinsă după 3 până la 7 săptămâni de tratament şi este de 8 mg/24 ore, până la o doză maximă de 16 mg/24 ore. Pentru dozele mai mari de 8 mg/24 ore, se pot utiliza mai mulţi plasturi pentru obţinerea dozei finale, de exemplu doza de 10 mg/24 ore poate fi obţinută prin asocierea unui plasture de 6 mg/24 h cu unul de 4 mg/24 h. La iniţierea/continuarea terapiei avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratament sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va transmite Comisiei casei de asigurări de sănătate solicitarea de întrerupere şi/sau înlocuire a preparatului. Prescriptori Iniţierea tratamentului se va face de către medicii neurologi iar continuarea se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi avizul casei de asigurări de sănătate. ANEXA 46 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 164, cod (L039C), DCI: LEUPRORELINUM A. CANCER DE PROSTATĂ Cancerul de prostată reprezintă principala neoplazie care afectează sexul masculin. În ceea ce priveşte incidenţa, aceasta este în continuă creştere din cauza tendinţei marcate de îmbătrânire a populaţiei. La nivel mondial se estimează că circa 33% dintre cancerele nou depistate sunt reprezentate de cancerul de prostată, cu o creştere medie estimată a incidenţei de aproximativ 2% pe an, până în anul 2015. Cancerul de prostată este responsabil de circa 9% din totalul deceselor specifice prin afecţiuni neoplazice. Screeningul PSA practicat în ultimii ani pe scară largă a determinat diagnosticarea cancerului de prostată în stadii din ce în ce mai incipiente, în care pacienţii pot beneficia de terapii cu intenţie curativă precum prostatectomia radicală sau radioterapia. Consecinţele acestor abordări diagnostice şi terapeutice sunt: ● scăderea vârstei medii a pacienţilor în momentul stabilirii diagnosticului de la 70 de ani în 1986 la 62 de ani în 2004. ● reducerea incidenţei metastazelor în momentul dignosticului de la 26% în 1986 la 3% în 2004. ● reducerea ratei mortalităţii specifice. Tabloul clinic al pacienţilor cu cancer de prostată în momentul prezentării la medic poate cuprinde: PSA crescut, nodul (i) prostatici duri la tuşeul rectal, simptome sugestive pentru infecţie de tract urinar, obstrucţie vezicală, disfuncţie erectilă, simptomatologie sugestivă pentru diseminări metastatice (dureri osoase, dureri lombare joase, edeme gambiere). Algoritmul de diagnostic al cancerului de prostată presupune: ● tuşeu rectal ● dozarea nivelului seric al PSA ● ultrasonografie transrectală ● biopsie în vederea stabilirii diagnosticului histopatologic de certitudine şi a scorului Gleason (cu excepţia pacienţilor vârstnici/a celor care refuză această manevră de diagnostic) Stadializarea şi evaluarea gradului de risc al pacienţilor diagnosticaţi cu cancer de prostată sunt obligatorii anterior stabilirii conduitei terapeutice (vezi punctele I.2.A. şi I.3.A.). În mod tradiţional, analogii LHRH - inclusiv acetatul de leuprorelină - au fost utilizaţi în terapia cancerului de prostată metastatic (N+ sau/şi M+) precum şi în stadiile avansate local (T3 şi T4). Recomandările terapeutice actuale s-au extins la toate stadiile cu risc crescut D'Amico de recidiva (T3-4 sau scor Gleason bioptic > 7 sau PSA seric > 20 ng/ml), precum şi la cele cu risc intermediar de recidivă, în prezenţa a cel puţin 2 factori de risc dintre: PSA între 10 şi 20 ng/ml, scor Gleason bioptic 7 sau stadiu clinic T2c (tumora palpabilă în ambii lobi prostatici). Adjuvant prostatectomiei radicale hormonoterapia este standard terapeutic în cazurile pN+. Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acţionează prin activare hipofizară cu creşterea iniţială a nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare testiculară ("flare-up" testosteronic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor specifici hipofizari, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi inhibiţie testiculară. În cancerul de prostată local avansat, Acetatul de leuprorelină are eficacitate comparabilă cu terapii tradiţionale precum orhiectomia sau dietilstilbestrolul, în condiţiile unui profil de siguranţă şi tolerabilitate net superioare acestora, prin evitarea impactului pshihologic negativ al orhiectomiei sau a efectelor secundare cardiovasculare importante ale dietilstilbestrolului. Iniţierea precoce a terapiei hormonale cu Acetatul de leuprorelină la pacienţii cu cancer de prostată avansat ameliorează semnificativ şi durabil (până la 10 ani) intervalul liber până la progresia bolii şi conferă un avantaj statistic semnificativ de supravieţuire (specifică şi globală). Terapia neoadjuvantă de de privare androgenică cu Acetatul de leuprorelină asociată prostatectomiei radicale determină reducerea volumului prostatic la până la 50% dintre pacienţi şi poate contribui la scăderea valorilor serice ale PSA. Terapia neoadjuvantă cu Acetatul de leuprorelină asociată radioterapiei este benefică pentru pacienţii cu cancer de prostată local avansat cu risc intermediar/crescut, determinând scăderea riscului de recurenţă locoregională şi biochimică, prelungirea intervalului de progresie liber de boală precum şi reducerea mortalităţii specifice. Acetatul de leuprorelină este disponibil în trei forme de prezentare: lunară, trimestrială sau semestrială. Administrarea trimestrială sau semestrială creşte complianţa la terapie a pacienţilor prin reducerea numărului de injecţii precum şi a numărului de vizite medicale, ca urmare a sincronizării acestora cu ritmul recomandat al controalelor medicale periodice. Studii clinice randomizate comparative şi meta-analize demonstrează că Acetatul de leuprorelină are eficacitate şi profil de siguranţă echivalente cu alţi analogi LHRH. B. CANCER MAMAR Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acţionează prin activare hipofizară cu creşterea iniţială a nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi inhibiţie ovariană. În cancerul mamar hormonosensibil la pacientele pre- şi perimenopauzale, Acetatul de leuprorelină este (alături de tamoxifen) opţiunea terapeutică standard. Date recente evidenţiază o prelungire a duratei recomandate a terapiei hormonale de la 2 ani la 5 ani. Acetatul de leuprorelină reprezintă o terapie adjuvantă eficace, ce poate oferi un avantaj de supravieţuire şi are un profil de siguranţă şi tolerabilitate superioare polichimioterapiei CMF. Aceste considerente legate de calitatea vieţii raportată la beneficiile terapeutice sunt deosebit de importante în alegerea dintre ablaţia ovariană cu analogi LHRH şi polichimioterapie. I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ I.1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină în cancerul de prostată 1. pacienţi cu cancer de prostată hormonosensibil cu indicaţie de terapie de privare androgenică primară (vezi mai jos) şi care nu acceptă castrarea chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată 2. pacienţi cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic, pentru ameliorarea simptomatologiei (terapie paleativă) 3. pacienţi cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii local avansate, ca terapie neoadjuvantă/adjuvantă radioterapiei convenţionale 4. pacienţi cu cancer de prostată localizat şi volum prostatic >50 cmc, ca terapie neoadjuvantă brahiterapiei (sau altei forme de terapie minim invazivă) 5. pacienţi cu cancer de prostată localizat cu risc intermediar sau crescut, ca terapie neo- şi/sau adjuvantă radioterapiei convenţionale şi/sau brahiterapiei. 6. ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienţii cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii (de exemplu pN+). 7. recidiva biochimică, în faza hormonosensibilă, după iradiere +/- prostectomie I.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienţii cu cancer de prostată ● anamneză completă ● examen fizic complet ● teste sanguine: hemoleucogramă completă, PSA total seric, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, glicemie, ALAT/ASAT. ● explorări radiologice: Rezonanţa magnetică multiparametrică prostatică sau ecografie transrectală (pentru stadializare); Radiografie toracică I.3. Evaluări complementare pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienţii cu cancer de prostată ● RMN de corp întreg (superior scintigrafiei osoase pentru detectarea metastazelor osoase, respectiv tomografiei computerizate pentru metastazele ganglionare) ● suspiciunea de afectare a ganglionilor pelvini poate fi certificată confirmată doar prin biopsie (laparoscopie/chirurgie deschisă) deoarece nici un test radiologic neinvaziv nu este fiabil ─→ stadializare pN+ ● scintigrafia osoasă se recomandă în cazul existenţei unei suspiciuni clinice de metastaze osoase sau dacă tumora este T3-4 sau slab diferenţiată (scor Gleason >7) sau PSA > 20 ng/l II. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENŢILOR ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul I.1. SCHEME TERAPEUTICE RECOMANDATE PENTRU PACIENŢII CU CANCER DE PROSTATĂ ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ Acetatul de leuprorelină se administrează lunar (3,75 mg sau 7,5 mg), trimestrial (11,25 mg sau 22,5 mg) sau semestrial (45 mg), injectabil subcutanat sau intramuscular (în funcţie de produsul medicamentos) 1. Terapie de privare androgenică primară la pacienţii cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii avansate: acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, 18-36 luni. 2. Terapie paleativă la pacienţii cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic: acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, eventual intermitent, pe o perioadă stabilită de medicul specialist oncolog în funcţie de evoluţia simptomatologiei şi nivelul calităţii vieţii, care trebuie să fie superioară sub tratament comparativ cu lipsa acestuia. Obţinerea unui nivel seric de castrare (testosteron < 50 ng/ml) poate constitui un criteriu de întreruperea a terapiei cu acetat de leuprolină (sau alţi analogi de LHRH) 3. Terapie neoadjuvantă 2-4 luni/concomitentă (+ 2 luni) iradierii pentru: 3.a. pacienţi cu risc D'Amico intermediar (PSA între 10-20 ng/ml sau scor Gleason 7 sau T2c) sau cu risc estimat de afectare ganglionară > 15% sau "bulky disease" (formaţiune tumorală mare/> 50% biopsii pozitive): acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2-9 luni anterior radioterapiei/brahiterapiei şi continuat timp de 4 luni după iniţierea acesteia 3.b. pacienţi cu risc crescut (scor Gleason 8-10/stadiu T3 cu scor Gleason 7): acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2-9 luni anterior radioterapiei+/- brahiterapiei şi continuat timp de 18-36 luni după iniţierea acesteia 3.c. pacienţi cu cancer de prostată cu risc D'Amico scăzut (T1-2a-b şi PSA < 10 ng/ml şi scor Gleason <7) şi volum prostatic > 50 cmc, ca terapie neoadjuvantă, anterior brahiterapiei (BT) sau radioterapiei externe (RTE): acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial iniţiat cu circa 4 luni (2-6 luni) anterior BT sau RTE. 4. Pacienţi cu cancer de prostată cu risc crescut (Scor Gleason 8-10 sau T3-, ca terapie adjuvantă radioterapiei convenţionale şi/sau brahiterapiei: acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2-3 luni anterior radioterapiei şi continuat timp de minim 6 luni după iniţierea acesteia (maxim 3 ani). 5. Pacienţi pN+ sau cu risc mare de recurenţă biologică după prostatectomie radicală (pNo dar scor Gleason 8-10 sau timp de dublare a PSA ≤ 12 luni): acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2 ani 6. Recidiva biochimică postiradiere (+/- prostatectomie radicală): HT intermitentă, cu perioade de hormonoterapie de 6-12 luni, alternând cu perioade de pauză, în funcţie de simptomatologia, calitatea vieţii pacientului, respectiv valorilor PSA. Orientativ, hormonoterapia poate fi reluată când PSA> 0.5 ng/ml post PR+RTE, respectiv când PSA > 3 ng/ml după RTE. Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare). Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic. Deşi s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat. Acetatul de leuprorelină poate fi administrat ca monoterapie (precedat/asociat cu 2-4 săptămâni de antiandrogeni) sau terapie combinată cu antiandrogeni > 1 lună (flutamidă, bicalutamidă). Scheme recomandate de terapie combinată: A. antiandrogen iniţiat simultan cu acetatul de leuprorelină şi continuat pe o perioadă de 2-4 săptămâni - pentru prevenirea efectelor de tip "flare up" testosteronic B. antiandrogen iniţiat simultan cu acetatul de leuprorelină şi continuat pe o perioadă de minimum 6 luni - recomandat pentru pacienţii cu boală metastatică. III. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate la interval de 3-6 luni de către medicul specialist oncolog. Acestea includ: ■ examen fizic complet; ■ teste sanguine: hemoleucogramă completă, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, PSA total seric +/- testosteron seric IV. CRITERIILE DE EXCLUDERE DE LA TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ ALE PACIENŢILOR CU CANCER DE PROSTATĂ A. Pacienţi care au contraindicaţii pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină: hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienţi B. Pacienţi cu cancer de prostată metastatic şi risc crescut de fenomene clinice de tip "flare up" testosteronic (tumori mari, afectare osoasă), a căror pondere reprezintă circa 4-10% din totalul cazurilor în stadiu M1. V. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi B. ENDOMETRIOZA/LEIOMIOMATOZA UTERINĂ CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENTELE CU ENDOMETRIOZĂ/LEIOMIOMATOZĂ UTERINĂ Endometrioza afectează circa 10% dintre femeile aflate în perioada fertilă, fiind responsabilă pentru aproximativ 15-25% dintre cazurile de durere pelviană şi corelându-se într-o manieră foarte strânsă cu simptomele de dismenoree. Prevalenţa exactă a endometriozei este dificil de evaluat deoarece nu există până în acest moment tehnici de diagnostic non-invazive, "standardul de aur" fiind încă reprezentat de identificarea prin laparoscopie şi confirmarea prin examen histopatologic. Terapia endometrozei este iniţiată frecvent pe criterii clinice şi/sau teste non-invazive (examen clinic, ultrasonografie) şi este adesea empirică, urmărind ameliorarea simptomatologiei clinice anterior unui eventual diagnostic laparoscopic. Metodele terapeutice adresate endometrizei sunt chirurgicale (excizia implantelor endometriale, efectuată de obicei cu ocazia laparoscopiei exploratorii) şi/sau medicale: antiinflamatorii nesteroidiene, contraceptive orale, progestative, norethindone, dispozitive intrauterine cu eliberare de levonogesterel, Depo-provera, agonişti ai GnRH (LHRH), danazol. Acetatul de leuprorelină este un agonist GnRH care acţionează prin activare hipofizară cu creşterea iniţială a nivelurilor de LH şi FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH şi FSH şi inhibiţie ovariană. De asemenea, există dovezi privitoare la mecanisme de acţiune complementare precum stimularea apoptozei şi reducerea proliferării celulare mediate de citokinele proinflamatorii (IL-1B şi VEGF). Acetatul de leuprorelină este o medicaţie eficientă şi bine tolerată în terapia endometriozei, beneficiile constând în ameliorarea simptomatologiei dureroase precum şi în reducerea dimensiunilor lezionale. Durata recomandată a terapiei este de maximum 6 luni. Există experienţă clinică privitoare la administrarea acetatului de leuprorelină pe termen lung (peste 6 luni) în asociere cu terapie de "add-back" (progesteron sau combinaţii estro-progestative) pentru tratamentul durerii pelviene cronice la pacientele cu endometrioză în stadii avansate. Avantajul asocierii terapiei "add-back" constă în prevenirea efectelor secundare de tip "flare-up" estrogenic precum şi în prevenirea demineralizărilor osoase secundare terapiei de lungă durată cu agonişti GnRH. De asemenea, dovezi clinice recente susţin administrarea acetatului de leuprorelină pentru terapia infertilităţii asociate endometriozei. Studii clinice atestă că terapia cu acetat de leuprorelină pe o perioadă de 3-6 luni anterior fertilizării in vitro creşte de peste patru ori rata de succes a sarcinii clinice. Leiomiomatoza (fibromatoza) uterină survine la 20-50% dintre femeile de vârstă fertilă, fiind cel mai frecvent tip de afecţiune tumorală benignă. Simptomatologia clinică este extrem de asemănătoare cu cea a endometriozei: dureri pelviene/senzaţie de presiune intrapelvică, dismenoree, menometroragie, disfuncţia organelor reproducătoare precum şi a celor adiacente. Este important de subliniat că leiomiomatoza uterină este cauza unui procent semnificativ de histerectomii (de exemplu circa 40% din totalul histerectomiilor practicate în SUA). Fibroamele uterine sunt tumori dependente de mediul hormonal. Acest fapt justifică utilizarea acetatului de leuprorelină în tratamentul leiomiomatozei uterine. Mecanismul de acţiune sugerat constă în inhibiţia de către acetatul de leuprorelină a căilor de semnalizare mediate de estradiol şi progesteron, cu reducere consecutivă a dimensiunilor tumorale. Administrarea acetatului de leuprorelină pe o perioadă de circa 3-4 luni preoperator determină, în afara reducerii semnificative a volumului uterin şi lezional, ameliorarea valorilor serice ale hemoglobinei şi hematocritului precum şi reducerea semnificativă a simptomatologiei dureroase pelviene. I. CRITERII DE INCLUDERE A PACIENŢILOR ÎN PROTOCOLUL PENTRU TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ 1. Categorii de paciente eligibile pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină A. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză care nu acceptă intervenţia chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei B. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză ca terapie adjuvantă pre- şi/sau postoperatorie C. Paciente cu infertilitate secundară endometriozei, anterior fertilizării in vitro D. Paciente cu diagnostic de leiomiomatoză uterină, ca terapie adjuvantă anterior intervenţiei chirurgicale (miomectomie/histerectomie) E. Paciente perimenopauzale cu diagnostic de leiomiomatoză uterină şi care nu acceptă intervenţia chirurgicală sau la care intervenţia chirurgicală este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei 2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină A. Anamneză completă (inclusiv cu istoricul menstrelor) B. Examen fizic complet C. Ultrasonografie pelviană D. Examene de laborator: hemoleucogramă, VSH, sumar de urină, culturi endocervicale (gonococ, chlamidii) E. Test de sarcină F. Prezenţa leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic, (protocol operator) şi/sau histopatologic 3. Evaluări complementare pentru iniţierea tratamentului cu acetat de leuprorelină A. Nivelul seric al CA-125 (normal < 35 Ul/ml) - în anumite cazuri (de ex. paciente cu ascită/endometrioză severă cu infertilitate secundară) B. Alte investigaţii paraclinice pentru cazuri speciale (conform deciziei medicului specialist ginecolog) II. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTELOR CU ENDOMETRIOZĂ/LEIOMIOMATOZĂ UTERINĂ ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacientelor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul I.1. de către medicul specialist ginecolog. Scheme terapeutice recomandate: 1. Endometrioză Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni 2. Endometrioză severă, dificil controlată Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni + terapie "add-back" (progesteron sau combinaţii estro-progestative) în scopul prevenirii/reducerii efectelor secundare (de ex. bufeuri, insomnie, uscăciune vaginală, demineralizări osoase). 3. Endometrioză cu infertilitate secundară Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 3-6 luni anterior fertilizării in vitro 4. Leiomiomatoză uterină Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare). Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic. Deşi s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat. Procedura de avizare a tratamentului endometriozei/leiomiomatozei cu acetat de leuprorelină La iniţierea terapiei cu acetat de leuprorelină, avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 3/6 luni de tratament. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu acetat de leuprorelină sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va transmite imediat Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de întrerupere a terapiei. III. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENTELOR ÎN TRATAMENT CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ Reevaluările pentru monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate lunar de către un medic specialist ginecolog. Acestea vor include evaluarea dismenoreei, a durerilor/sensibilităţii pelviene, a dispareuniei severe precum şi a induraţiei pelviene. Sensibilitatea şi induraţia pelviană vor fi evaluate prin examen fizic pelvian. Pentru evaluarea simptomatologiei dureroase se vor utiliza scale vizuale analoge (de ex. scalele de 4 puncte Biberoglu şi Behrman sau chestionarul cu 79 de puncte McGill). Pentru cazurile la care se consideră oportună/necesară administrarea prelungită (peste 6 luni) de acetat de leuprorelină, se recomandă evaluarea prin osteotomodensitometrie a densităţii minerale osoase lombare la un interval de până la 12 luni de la iniţierea terapiei. IV. CRITERIILE DE EXCLUDERE DE LA TRATAMENTUL CU ACETAT DE LEUPRORELINĂ ALE PACIENTELOR CU ENDOMETRIOZĂ/LEIOMIOMATOZĂ UTERINĂ A. Paciente care au contraindicaţii pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină: 1) hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienţi 2) femei gravide sau care intenţionează să rămână gravide în timpul acestui tratament 3) paciente cu sângerare vaginală nediagnosticată B. Acetatul de leuprorelină trebuie administrat cu precauţie la femeile care alăptează. V. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea obstetrică ginecologie ANEXA 47 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 165, cod (L040C), DCI: GOSERELINUM A. ONCOLOGIE A. Definiţia afecţiunii: ● Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Goserelin, implant, 3,6 mg) ● Cancer de sân în stadiu avansat (Goserelin, implant, 3,6 mg) ● Cancer de prostată (Goserelin, implant, 3,6 mg şi Goserelin implant 10,8 mg) B. Stadializarea afecţiunii: ● Cancer de sân în stadiu avansat (Stadiile III şi IV) (Goserelin implant, 3,6 mg) ● Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Stadiul I şi II) (Goserelin, implant, 3,6 mg) ● Cancer de prostată care răspunde la tratamentul hormonal (Goserelin, implant, 3,6 mg) ● Cancer de prostată (Goserelin implant 10,8 mg): . Carcinomului de prostată metastazat; . Carcinomului de prostată local avansat, ca o alternativă la orhiectomie bilaterală; . Adjuvant al radioterapiei la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat; . Adjuvant înainte de radioterapie la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat; . Adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienţii cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii. C. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc): 1. Cancerul de sân (Goserelin implant, 3,6 mg): ■ Vârsta, sex: femei în premenopauză sau perimenopauză; ■ Parametrii clinico-paraclinici: - cancerului de sân în stadiu avansat care răspunde la tratamentul hormonal. - cancer de sân diagnosticat în stadiul precoce, cu receptori pentru estrogen, ca alternativă la chimioterapie 2. Cancerul de prostată: - Goserelin implant, 3,6 mg: Vârsta, sex: bărbaţi Parametrii clinico-paraclinici: cancer de prostată care răspunde la tratament hormonal. Goserelin implant, 10,8 mg: ● Vârsta, sex: bărbaţi ● Parametrii clinico-paraclinici: - în tratamentul carcinomului de prostată metastazat; - în tratamentul carcinomului de prostată local avansat, ca o alternativă la orhiectomie bilaterală; - ca tratament adjuvant al radioterapiei la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat; - ca tratament adjuvant înainte de radioterapie la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat; - ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienţii cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii. D. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): Doza: ● 3,6 mg goserelin (un implant Goserelinum), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile sau 10,8 mg goserelin implant, injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 12 săptămâni. Perioada de tratament: - Goserelin implant, 3,6 mg: În cancerul de sân incipient: cel puţin 2 ani sau 5 ani la pacientele cu risc crescut şi/sau HER2 pozitiv - Goserelin implant 10,8 mg: În tratamentul adjuvant al radioterapiei în tratamentul cancerului de prostată avansat, durata hormonoterapiei este de 3 ani Durata optimă a tratamentului adjuvant nu a fost stabilită; într-un studiu clinic comparativ s-a demonstrat că tratamentul adjuvant cu Goserelinum timp de 3 ani, determină ameliorarea semnificativă a duratei de supravieţuire comparativ cu radioterapia izolată (Goserelin implant 10,8 mg) E. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Parametrii clinico-paraclinici: Cancerul de sân: ● examen fizic, ● examene de laborator ale sângelui, ● imagistica (Rx, echo sau CT - acolo unde este necesar, în funcţie de evoluţia bolii) Cancerul de prostată: ● monitorizarea PSA; ● creatinina, hemoglobina şi monitorizarea funcţiei hepatice; ● scintigrafie osoasă, ultrasunete şi radiografie pulmonară. Periodicitate: În cancerul de sân avansat: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcţie de evoluţia bolii. În cancerul de sân incipient: examen fizic la fiecare 3-6 luni în primii 3 ani, la fiecare 6-12 luni pentru următorii 3 ani, apoi anual. Mamografie ipsilaterală şi contralaterală la fiecare 1-2 ani. În cancerul de prostată fără metastaze la distanţa (M0), urmărirea pacienţilor se face la fiecare 6 luni. În cancerul de prostată cu metastaze la distanţa (M1) urmărirea pacienţilor se face la fiecare 3-6 luni. F. Criterii de excludere din tratament: ● Reacţii adverse: nu este cazul, dar criteriu de excludere poate fi oricare dintre următoarele: Contraindicaţii pentru goserelin implant 3,6 mg: Hipersensibilitate la goserelin, la alţi analogi LHRH sau la oricare dintre excipienţi. Sarcină Utilizarea goserelin în timpul alăptării nu este recomandată Goserelin nu este indicat la copii Contraindicaţii pentru goserelin implant 10,8 mg: Hipersensibilitate la goserelină, la alţi analogi LHRH (cum sunt: goserelină, leuprorelină, triptorelină, buserelină) sau la oricare dintre excipienţi. G. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi B. ENDOMETRIOZA A. Definiţia afecţiunii: ● Endometrioză B. Stadializarea afecţiunii: ● Endometrioză stadiile I, II, III şi IV C. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc): - vârstă, sex: femei diagnosticate cu endometrioză - parametrii clinico-paraclinici: prezenţa leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic, (protocol operator) şi/sau histopatologic D. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): ● doza: 3,6 mg goserelin (un implant), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile. ● perioada de tratament: numai pe o perioadă de 6 luni Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) ● parametrii clinico-paraclinici: - clinic: ameliorează simptomatologia, inclusiv durerea - paraclinic: reduce dimensiunile şi numărul leziunilor endometriale. ● periodicitate: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcţie de evoluţia bolii. Procedura de avizare a tratamentului endometriozei cu goserelinum La iniţierea terapiei cu goserelinum, avizul casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 3/6 luni de tratament cu 3,6 mg goserelinum la fiecare 28 de zile. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu goserelinum sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va transmite imediat Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de întrerupere a terapiei. E. Criterii de excludere din tratament: ● Contraindicaţii: Hipersensibilitate la goserelin, la alţi analogi LHRH sau la oricare dintre excipienţi. - Sarcină. - Utilizarea implantului cu Goserelin în timpul alăptării nu este recomandată. ● Co-morbidităţi: Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariţiei demineralizării osoase. S-a dovedit că terapia de substituţie hormonală, adiţională (un preparat estrogenic şi un progestativ, zilnic), la pacientele care primesc Goserelin pentru endometrioză, reduce demineralizarea osoasă, precum şi simptomatologia vasomotorie. Goserelin trebuie folosit cu precauţie la femeile cu afecţiuni metabolice osoase ● Non-responder ● Non-compliant F. Reluare tratament (condiţii) - Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariţiei demineralizării osoase. G. Prescriptori: medici din specialitatea obstetrică - ginecologie ANEXA 48 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 166, cod (L047E), DCI: TRIPTORELINUM A. PUBERTATE PRECOCE Pubertatea precoce se defineşte prin apariţia semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai mică cu 2 DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal) la băieţi şi/sau apariţia pilozităţii puboaxilare P2 la ambele sexe. Deşi la o privire superficială instalarea precoce a pubertăţii nu pare a avea impacte majore asupra stării de sănătate, instalarea precoce a pubertăţii se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact psihologic negativ asupra fetiţelor menstruate la vârste mici şi, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a neoplasmului mamar. Pubertatea precoce se însoţeşte de o accelerare a vitezei de creştere (caracteristică pubertară), dar de închiderea prematură a cartilajelor de creştere, astfel încât talia adultă finală va fi mai mică decât talia ţintă genetic. O serie de studii observaţionale au descris o talie medie de 152 cm în cazul fetelor şi de 156 cm în cazul băieţilor cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferenţe de înălţime faţă de media populaţională de 10 cm în cazul sexului feminin şi de 20 cm în cazul sexului masculin (Bar şi colab 1995, Kauli şi colab., 1997). Pubertatea precoce adevărată se defineşte ca fiind apariţia semnelor de dezvoltare pubertară ca urmare a activării gonadostatului hipotalamic, cu creşterea eliberării pulsatile de GnRH ("gonadotropin releasing hormon") şi consecutiv creşterea secreţiei de LH şi FSH. La sexul feminin cea mai frecventă este pubertatea precoce adevărată idiopatică, a cărei etiologie este necunoscută; în cazul băieţilor pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor cauze tumorale hipotalamo-hipofizare. Tratamentul de elecţie al pubertăţii precoce adevărate este cu superagonişti de GnRH, care determină scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH şi FSH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH. Tratamentul se adresează îndeosebi pubertăţii precoce adevărate idiopatice, dar şi pubertăţii precoce adevărate secundare pseudopubertăţii precoce din sindroamele adrenogenitale congenitale. De asemeni se adresează şi pubertăţii precoce datorate hamartomului de tuber cinereum (anomalie congenitală SNC), precum şi pubertăţilor precoce determinate de cauze organice cerebrale, numai dacă după rezolvarea etiologică procesul de maturizare precoce persistă. Eficienţa tratamentului asupra vitezei de creştere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia de carp mână nondominantă) şi asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este iniţiat mai rapid. I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU TRIPTORELIN 1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu triptorelin A. Pacientul prezintă diagnostic clinic şi paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatică stabilit astfel: 1. Criterii clinice: - vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin şi 9 ani la sexul masculin; - pubertatea precoce idiopatică centrală cu debut de graniţă (vârsta 8-9 ani la sexul feminin şi respectiv 9-10 ani la sexul masculin) beneficiază de tratament dacă au vârsta osoasă ≤ 12 ani şi talia adultă predictată < 2 DS faţă de talia lor ţintă genetic, cu avizul comisiei de experţi; - accelerarea vitezei de creştere (> 6 cm/an) remarcată de părinţi sau de medicul pediatru ori medicul de familie; - progresia rapidă (în mai puţin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul; - apariţia semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/creşterea dimensiunilor testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3-4 ml)/adrenarha la ambele sexe; - talie superioară vârstei cronologice. 2. Criterii paraclinice: - vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an; - test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar adevărat (LH la 4 ore de la administrare triptorelin solubil 100 мg/m²sc ≥ 5±0,5 mUI/ml, E2 la 24 ore de la administrarea triptorelin solubil ≥ 70 ± 10 pg/ml) - volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană ≥ 1,8 ml şi/sau identificarea ecografică a endometrului diferenţiat; - aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (ovare simetrice, volum mediu ovarian ≥1,9 ml şi aspect multifolicular al ovarelor); - dacă determinările serice hormonale bazale evidenţiază LH ≥ 1 mUI/ml şi/sau estradiol ≥ 30 pg/ml* nu se mai impune efectuarea testului la triptorelin solubil (* o valoare a estradiolului ≥ 30 pg/ml cu valori supresate ale gonadotropilor sugerează pubertate precoce periferică care se va evalua suplimentar şi care nu beneficiază per primam de terapie cu superagonişti de GnRH). N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal. B. Sunt excluşi de la tratamentul cu triptorelin pacienţii care prezintă pubertate precoce adevărată de cauză tumorală, înainte de rezolvarea etiologică sau pacienţii cu pseudopubertate precoce; fac excepţie pacienţii care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activităţii gonadice independente, caz în care se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertăţii precoce adevărate. De asemeni se exclud pacienţii a căror vârstă osoasă depăşeşte 12,5-13 ani la momentul diagnosticării. 2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin (evaluări nu mai vechi de 3 luni): Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de: a. vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an b. niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol/testosteron plasmatic bazal sau după stimulare cu Triptorelin solubil c. aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin). 3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin: - Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinină - Dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când contextul clinic o impune. - Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale. II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU TRIPTORELIN LA PACIENŢII CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂ Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de A. Criterii clinice: - vârstă - cu cât vârsta este mai mică şi tratamentul este mai precoce, cu atât eficienţa este mai mare, câştigul taliei finale fiind mai important; - gradul de progresie a maturizării - se vor trata de elecţie copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în următorul în mai puţin de 3 luni; - gradul dezvoltării pubertare Tanner; - talia estimată - cu cât aceasta este mai redusă, indicaţia de tratament este mai puternică. B. Criterii paraclinice: - nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive pentru debut pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil; - diferenţierea endometrului la ecografia utero-ovariană - avans rapid al vârstei osoase. III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂ ÎN TRATAMENT CU TRIPTORELIN Terapia cu Triptorelin se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Protocolul terapeutic cu Triptorelin. Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze aparţinătorii asupra eficacităţii, a reacţiilor adverse şi a vizitelor periodice pentru administrarea şi monitorizarea tratamentului. Tratamentul se iniţiază şi se controlează doar în centrele specializate în tratarea şi monitorizarea acestei afecţiuni. Preparatul se va administra intramuscular profund la intervale de 26-28 zile în dozele menţionate în prospect (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor nu doar în funcţie de greutate, ci şi de supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal). IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU TRIPTORELIN Evaluările şi reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor vor fi efectuate de un medic în specialitatea endocrinologie dintr-o unitate sanitară cu paturi numit mai jos medic evaluator. 1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): La interval de 6 luni 2. Criterii de eficacitate terapeutică: A. Criterii de control terapeutic optim: [?] Simptomatologie şi semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creştere, stagnarea sau chiar regresia semnelor pubertare [?] Încetinirea procesului de maturizare osoasă [?] LH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale în limite prepubertare [?] Aspect involuat la ecografia utero-ovariană [?] Îmbunătăţirea prognosticului de creştere B. Criterii de control terapeutic satisfăcător: [?] Simptomatologie şi semne clinice controlate [?] LH, FSH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale - valori prepubertare [?] Aspect involuat la ecografia utero-ovariană [?] Menţinerea prognosticului de creştere nefavorabil 3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea frecvenţei de administrare): [?] Simptomatologie evolutivă [?] Avansarea vârstei osoase [?] Valori ale FSH, LH şi estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertare [?] Prognostic de creştere nefavorabil 4. Procedura de avizare a terapiei: a) La iniţierea terapiei cu triptorelin avizul comisiei casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 6 luni de tratament. b) După 6 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacităţii şi monitorizare şi ciclul se repetă. c) Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de întrerupere a terapiei. Decizia de întrerupere a terapiei va fi adusă şi la cunoştinţa medicilor care au continuat prescrierea, după caz. 5. Evaluarea rezultatului terapeutic la 6 luni şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorii. Reavizarea terapiei pentru următoarele 6 luni se va face în condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B. V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU TRIPTORELIN AL PACIENŢILOR CU PUBERTATE PRECOCE (este suficient un singur criteriu) - Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A sau B; - Apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor la tratamentul cu triptorelin documentate; - Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare; - Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar normal. N.B.: Întreruperea terapiei cu Triptorelin înainte de atingerea vârstei osoase de parametri pubertari (12 ani) atrage după sine evoluţia rapidă spre sudarea cartilajelor de creştere cu pierderi semnificative ale taliei finale. Prescriptori Iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea endocrinologie; continuarea terapiei se poate face şi de către medicul de familie, în dozele şi durata indicată de specialist în scrisoarea medicală şi avizul casei de asigurări de sănătate. B. ENDOMETRIOZA Endometrioza se defineşte prin prezenţa unui ţesut asemănător endometrului (mucoasei uterine) în afara localizării sale normale, cel mai adesea în trompele uterine, ovare sau la nivelul ţesuturilor pelvine. Endometrioza afectează cu precădere femeile cu vârste între 25 şi 40 ani şi reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze ale infertilităţii (30 - 40% dintre pacientele cu endometrioza sunt sterile). Endometrioza poate fi clasificată în funcţie de severitate, în mai multe stadii (conform American Fertility Society AFS): Stadiul I - Endometrioza minoră Stadiul II - Endometrioza uşoară Stadiul III - Endometrioza moderată Stadiul IV - Endometrioza severă Tratamentul medical al endometriozei se poate realiza cu analogi agonişti de GnRH, de tipul triptorelinei, care determină stoparea eliberării pulsatile a FSH şi LH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH şi intrarea în repaus a ţesutului endometriozic. I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelină Criterii clinice În timpul menstruaţiei: - flux menstrual abundent (menoragie) - menstruaţie care durează mai mult de 8 zile - menstruaţie precoce (înainte de 11 ani) - dismenoree (menstruaţie dureroasă) - durerea survine în general în a doua zi a menstruaţiei, apoi se agravează în mod progresiv. Crampele menstruale pot începe înainte de menstruaţie, persistă mai multe zile şi pot fi asociate cu dureri de spate sau cu dureri abdominale. Alte simptome survin mai rar şi apar de obicei în preajma ovulaţiei (uneori fără nici o legătură cu ciclul menstrual): - sângerări în afara menstruaţiei - dureri declanşate de schimbarea poziţiei - dureri ale membrelor inferioare sau la nivelul vezicii - dureri în timpul actului sexual (dispareunie) - probleme urinare - (uneori) sânge în urină sau scaun Apariţia durerilor, repetabilitatea şi caracterul lor progresiv sunt indicii ce pot duce spre diagnosticul de endometrioză. Criterii paraclinice Laparoscopie cu puncţie biopsie - prezenţa leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic, (protocol operator) şi/sau histopatologic. II. Schema de tratament cu triptorelină Doza recomandată este de 3,75 mg triptorelin i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), numai după o atentă pregătire a injecţiei, fără nici o pierdere de lichid (efectuat strict conform modului de administrare). Tratamentul trebuie să înceapă în primele 5 zile ale ciclului. Durata tratamentului: aceasta depinde de gravitatea iniţială a endometriozei şi de evoluţia sub tratament a manifestărilor sale clinice (funcţionale şi anatomice). În mod normal, endometrioza ar trebui tratată timp de cel puţin 4 luni şi cel mult 6 luni. Nu este indicat să se înceapă un al doilea tratament cu triptorelin sau cu alţi analogi GNRH. Procedura de avizare a tratamentului endometriozei cu triptorelină La iniţierea terapiei cu triptorelină, avizul al casei de asigurări de sănătate va fi dat pentru 3/6 luni de tratament cu 3,75 mg triptorelină la fiecare 28 de zile. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelină sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va transmite imediat Comisiei casei de asigurări de sănătate decizia de întrerupere a terapiei. Prescriptori Medici din specialitatea obstetrică ginecologie. C. CANCER DE PROSTATĂ Indicaţie: Cancer de prostată hormonodependent avansat local (echivalent stadiului T3 - T4) sau metastatic (echivalent stadiului M1). I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelină: 1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratament: - Pacientul prezintă diagnostic clinic şi paraclinic de carcinom de prostată avansat local sau metastatic. 2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru includerea pacienţilor în tratament cu triptorelină: - buletin histopatologic - examene imagistice necesare pentru stadializarea bolii (CT sau ultrasonografie prostatică; scintigrafie sau CT osos) - PSA - Hemoleucograma - Biochimie: ALAT, ASAT, fosfatază alcalină, uree, creatinină, glicemie. II. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu triptorelină vor fi efectuate de un medic specialist oncologie medicală. Perioadele de timp la care se face evaluarea: 1 an Criterii de eficacitate terapeutică: - ameliorarea simptomatologiei clinice; - scăderea PSA-ului şi Testosteronulul la nivelul de castrare (T<5ng/ml); - examene imagistice de reevaluare; - hemoleucograma; - Biochimie: TGO, TGP, ALP, uree, creatinină, glicemie. III. Schema terapeutică a pacientului cu carcinom de prostată în tratamentul cu triptorelin Terapia cu triptorelin se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în prezentul protocol. Administrarea se va face în exclusivitate de către personalul medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Preparatul se va administra intramuscular(i.m.) profund. Pot fi folosite 2 scheme terapeutice: - 3,75 mg triptorelin i.m. care se repetă la fiecare 4 săptămâni (28 de zile). - 11,25 mg triptorelin i.m. care se repetă la fiecare 3 luni (90 de zile). IV. Criterii de excludere din tratamentul cu triptorelină - Reacţii adverse grave; - Lipsa eficacităţii clinice şi paraclinice. V. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu se recomandă asocierea cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a prolactinei, pentru că acestea reduc numărul de receptori GNRH din hipofiză. VI. Reacţii adverse în cancerul de prostată La începutul tratamentului Simptome urinare, dureri osoase de origine metastatică, senzaţie de slăbiciune sau parestezii la nivelul picioarelor ca urmare a compresiei medulare date de metastaze pot fi exacerbate când testosteronul plasmatic este crescut tranzitor la începutul tratamentului. Astfel de manifestări sunt de obicei tranzitorii, dispărând în 1-2 săptămâni. În timpul tratamentului Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (înroşirea feţei cu senzaţie de căldură, scăderea libidoului, impotenţă sexuală) sunt legate de scăderea concentraţiilor plasmatice de testosteron ca urmare a acţiunii farmacologice a substanţei active şi sunt similare cu cele observate la alţi analogi de GNRH. VII. Supradozaj Nu au fost raportate cazuri de supradozaj la om. Datele din studiile la animale nu au demonstrat alte efecte decât cele asupra hormonilor sexuali şi aparatului reproducător. În cazul supradozajului este necesar tratament simptomatic. VIII. Medici prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală sau oncologie - radioterapie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul din specialitatea oncologie/oncologie-radioterapie sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi ANEXA 49 Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 167, cod (L020F), DCI: BUPROPIONUM I. Forme farmaceutice: Forme farmaceutice orale II. Indicaţii: Episod depresiv major III. Doze: 150-300 mg/zi IV. Criterii de includere: Diagnostic ICD 10 V. Monitorizare: Toleranţă, eficacitate, comorbidităţi VI. Evaluare: 1-2 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul specialist psihiatru. -------
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
