ORDIN nr. 263 din 25 martie 2003 pentru aprobarea Reglementarilor privind autorizarea de punere pe piata, supravegherea, publicitatea, etichetarea si prospectul produselor medicamentoase de uz uman

┌────┬─────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ │[ ] Persoana │Autorizata pentru comunicare între deţinãtorul autorizaţiei de punere│
𗈘.4.├─────────────┤pe piata şi Agenţia Nationala a Medicamentului dupã autorizare, dacã │
│ │[ ] Compania │este diferita de persoana/compania de la pct. 4.2. │
└────┴─────────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

┌───────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Nume: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Adresa: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Oraş: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Ţara: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Telefon: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Fax: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│E-mail: │ │
└───────────┴───────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
𗈘.5. Persoana responsabilã pentru activitatea de farmacovigilenta*) │
└───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌───────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Nume: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Adresa: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Oraş: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Ţara: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Telefon: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Fax: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│E-mail: │ │
└───────────┴───────────────────────────────────────────────────────────────┘
*) A se anexa CV-ul persoanei responsabile.
┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
𗈘.6 Persoana responsabilã pentru activitatea serviciului ştiinţific │
│(serviciu care rãspunde de informaţiile privind produsele medicamentoase │
│ puse pe piata) în Romrnia │
└───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌───────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Nume: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Adresa: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Oraş: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Ţara: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Telefon: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Fax: │ │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│E-mail: │ │
└───────────┴───────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
𗈙. Producãtorii │
└───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
𗈙.1. Producãtorul/producãtorii autorizat/autorizaţi rãspunzãtor/rãspunzãtori│
│de eliberarea seriilor (asa cum este precizat în prospect şi pe eticheta) │ └────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌───────────┬────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Nume: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Adresa: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Oraş: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Ţara: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Telefon: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Fax: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│E-mail: │ │
└───────────┴────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Se va anexa o copie dupã autorizaţia de funcţionare [pentru ţãrile membre ale Ariei Economice Europene (AEE)] sau certificatul GMP şi se va prezenta o justificare dacã se propun mai mulţi producãtori responsabili de eliberarea seriilor produsului.

┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
𗈙.1.1. Pentru vaccinuri - detalii referitoare la laboratorul de stat sau │
│ laboratorul desemnat pentru acest scop care efectueazã eliberarea oficialã │
│ a seriilor │
└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌───────────┬────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Nume: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Adresa: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Oraş: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Ţara: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Telefon: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Fax: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│E-mail: │ │
└───────────┴────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
𗈙.2. Producãtorul/producãtorii produsului medicamentos şi locurile de │
│fabricaţie (cuprinzrnd locurile de fabricaţie a diluantului şi solventului) │
└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌───────────┬────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Nume: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Adresa: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Oraş: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Ţara: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Telefon: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Fax: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│E-mail: │ │
└───────────┴────────────────────────────────────────────────────────────────┘
a) Se va prezenta o scurta descriere a operaţiilor efectuate de producãtorul formei dozate/ambalate etc.
b) Se va anexa schema fluxului indicrnd succesiunea diferitelor locuri de producţie implicate în procesul de fabricaţie.
c) Se va anexa copia autorizaţiei de funcţionare dacã locul de fabricaţie este situat în AEE.
d) Se va anexa copia certificatului GMP pentru locurile de producţie din ţãrile membre ale Schemei de Cooperare pentru Inspecţia de Farmacie [Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)] sau membre ale Conferintei Internaţionale pentru Armonizare [Internaţional Conference on Harmonisation (ICH)], altele decrt cele de la pct. c)
e) Pentru locurile de producţie din ţãrile care nu fac parte din categoria c) şi d) se va prezenta copia certificatului GMP şi ultimul raport de inspecţie efectuat de un inspector din ţãrile membre PIC/S sau ICH
┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
𗈙.3. Producãtorul/producãtorii substanţei/substanţelor active*) │
└───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
*) Se va mentiona numai producãtorul final.
┌───────────┬────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Nume: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Adresa: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Oraş: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Ţara: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Telefon: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Fax: │ │
├───────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│E-mail: │ │
└───────────┴────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Farmacopeea Europeanã a eliberat un certificat de conformitate pentru substanta/substantele activa/active?
┌──────────────────────────────────────────────┬─────────────────────────────┐
│[ ] Da │[ ] Nu │
└──────────────────────────────────────────────┴─────────────────────────────┘
Dacã da, se precizeazã:
┌────────────────────────────┬───────────────────────────────────────────────┐
│Substanta: │ │
├────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤
│Numele producãtorului: │ │
├────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤
│Numãrul de referinta: │ │
├────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤
│Data ultimei verificãri*): │ │
└────────────────────────────┴───────────────────────────────────────────────┘
*) Se va anexa o copie a certificatului.
Exista un Drug Master File pentru substanta activa?
┌──────────────────────────────────────────────┬─────────────────────────────┐
│[ ] Da │[ ] Nu │
└──────────────────────────────────────────────┴─────────────────────────────┘
Dacã da, se precizeazã:
┌────────────────────────────┬───────────────────────────────────────────────┐
│Substanta: │ │
├────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤
│Numele producãtorului: │ │
├────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤
│Numãrul de referinta: │ │
├────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤
│Data ultimei verificãri: │ │
└────────────────────────────┴───────────────────────────────────────────────┘
Se va prezenta o copie a Drug Master File pentru substanta activa.
Se va anexa o copie a confirmãrii scrise a producãtorului de substanta activa referitoare la informarea propunatorului în cazul modificãrii procesului de fabricaţie sau a specificatiilor.
În cazul în care nu exista certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeanã sau Drug Master File pentru substantele active, se vor prezenta informaţii privind substanta activa conform cap. I, pct. II.C.1.2. din Secţiunea D.
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
𗈙.4. Companiile folosite pe baza de contract pentru efectuarea studiilor de │
│biodisponibilitate şi bioechivalenta*) │
└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
*) Pentru fiecare companie folositã pe baza de contract se va mentiona locul unde se efectueazã testele analitice şi locul unde sunt colectate datele clinice.
┌────────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Nume: │ │
├────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Adresa: │ │
├────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────│
│Oraş: │ │
├────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Ţara: │ │
├────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Telefon: │ │
├────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Fax: │ │
├────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│E-mail: │ │
├────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Activitãţile│ │
│efectuate │ │
└────────────┴───────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
𗈚. Compozitia calitativã şi cantitativã (substanta/substantele activa/active│
│ şi excipientul/excipientii │
└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Se va preciza la ce cantitate se referã compozitia (de exemplu: 1 comprimat).

Se va/vor enumera substanta/substantele activa/active separat de excipient/excipienti.
Substanta/substantele activa/active:
┌───────────────────────────┬───────────────┬────────────────┬────────────────┐
│ │ │ Unitate de │ Referinta/ │
│ Denumire │ Cantitate │ mãsura │ monografia │
│ │ │ │ standard │
├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤
├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤
├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤
└───────────────────────────┴───────────────┴────────────────┴────────────────┘
Excipient/excipienti*):
┌───────────────────────────┬───────────────┬────────────────┬────────────────┐
│ │ │ Unitate de │ Referinta/ │
│ Denumire │ Cantitate │ mãsura │ monografia │
│ │ │ │ standard │
├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤
├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤
├───────────────────────────┼───────────────┼────────────────┼────────────────┤
└───────────────────────────┴───────────────┴────────────────┴────────────────┘
Nota:
*) numai o singura denumire poate fi prezentatã, în urmãtoarea ordine de prioritati: DCI**)-ul, Farmacopeea Europeanã, Farmacopeea Romrna, denumirea comuna, denumirea ştiinţificã.
**) Substanta activa va fi declarata conform DCI recomandat, împreunã cu sarea sa sau forma hidratata, dacã este relevant.
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
𗈚.1. Detalii despre orice supradozare vor fi prezentate separat: │
└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
- Substanta/substantele activa/active:
- Excipient/excipienti:
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
𗈚.2. Enumerati materialele de origine animala şi/sau umanã conţinute sau │
│folosite în procesul de fabricaţie al produsului medicamentos: │ └────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌──────────────────────────────────────────────┬─────────────────────────────┐
│[ ] Da │[ ] Nu │
└──────────────────────────────────────────────┴─────────────────────────────┘
Dacã da, se precizeazã:

┌─────────┬─────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ │ Funcţie*) │ │
│ ├────┬────┬───┼─────────────────────┬────────────┬─────────────┬────────────────────┤
│ │ │ │ │ Origine animala │ │ │ Certificat de │
│ Nume │ │ │ │ susceptibilã la │Alta origine│ Origine │conformitate pentru │
│ │ SA │ EX │ R │ encefalopatie │ animala │ umanã │ encefalopatie │
│ │ │ │ │ spongiforma │ │ │ spongiforma │
│ │ │ │ │ transmisibila │ │ │ transmisibila │
├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤
├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤
├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤
├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤
├─────────┼────┼────┼───┼─────────────────────┼────────────┼─────────────┼────────────────────┤
└─────────┴────┴────┴───┴─────────────────────┴────────────┴─────────────┴────────────────────┘

┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
𗈛. Numãrul şi data autorizaţiei de punere pe piata*): │
└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
*) Se va anexa o copie dupã acest document sau certificatul produsului farmaceutic în formatul recomandat de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii (OMS)
┌───────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────┐
│Numãrul autorizaţiei: │ │
├───────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤
│Data autorizaţiei: │ │
└───────────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────┘
┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
𗈜. Ţãrile unde produsul a fost autorizat │
└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌────────────────┬─────────────┬────────────────────┬─────────────────────────┐
│ Ţara: │ Numãrul │ Data autorizaţiei: │ Denumirea comercialã │
│ │autorizaţiei:│ │ │
├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤
├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤
├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤
├────────────────┼─────────────┼────────────────────┼─────────────────────────┤
└────────────────┴─────────────┴────────────────────┴─────────────────────────┘
┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
𗈝. Ţãrile unde producãtorul a prezentat o cerere de autorizare de punere pe │
│ piata │
└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌──────────────────────┬───────────────────────────────┬──────────────────────┐
│ Ţara: │ Numãrul cererii: │ Data cererii: │
├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤
├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤
├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤
├──────────────────────┼───────────────────────────────┼──────────────────────┤
└──────────────────────┴───────────────────────────────┴──────────────────────┘
┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
󧓒. Ţãrile unde autoritatea competenta a refuzat/suspendat/revocat │
│ autorizaţia produsului**) │
└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌──────────────────┬──────────────────┬──────────────────┬──────────────────┐
│ Ţara │ Refuzat │ Suspendat │ Revocat │
├──────────────────┼──────────────────┼──────────────────┼──────────────────┤
│ │ [ ] │ [ ] │ [ ] │
├──────────────────┼──────────────────┼──────────────────┼──────────────────┤
│ │ [ ] │ [ ] │ [ ] │
├──────────────────┼──────────────────┼──────────────────┼──────────────────┤
│ │ [ ] │ [ ] │ [ ] │
├──────────────────┼──────────────────┼──────────────────┼──────────────────┤
│ │ [ ] │ [ ] │ [ ] │
└──────────────────┴──────────────────┴──────────────────┴──────────────────┘
*) specificati motivele pentru fiecare situaţie.
┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
󧓓. Tipul de cerere │
└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Precizarea tipului de cerere.
┌─────────────────────────────────────────┬───────────────────────────────────┐
│[ ] autorizare de punere pe piata │[ ] reautorizare de punere pe piata│
└─────────────────────────────────────────┴───────────────────────────────────┘
[ ] pentru produse medicamentoase autorizate de Agenţia Europeanã pentru Evaluarea Produselor Medicamentoase [European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA)] prin procedura centralizata
[ ] pentru produse medicamentoase autorizate în Uniunea Europeanã prin procedura descentralizata
[ ] pentru produse medicamentoase care conţin entitãţi chimice noi
[ ] pentru produse medicamentoase care conţin substanţe cunoscute dar care nu au mai fost utilizate în combinatie în scopuri terapeutice
[ ] pentru produse medicamentoase la care se accepta documentaţie redusã în baza "consimtamrntului informat"
[ ] pentru produse medicamentoase generice (dacã produsul original/de referinta a fost autorizat în Romrnia)
[ ] pentru produse medicamentoase cu utilizare medicalã bine stabilitã
[ ] pentru produse radiofarmaceutice
[ ] pentru produse biologice
[ ] pentru produse fitoterapeutice
[ ] pentru produse homeopate
[ ] pentru produse obţinute prin biotehnologie
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
󧓔. Cererea este susţinutã de: │
└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

┌───────────────────────────────────────────────────────────────┬────────────┐
│Partea I - rezumatul dosarului │ [ ] │
├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤
│Partea a II-a - documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica│ [ ] │
├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤
│Partea a III-a - documentaţia toxicologica şi farmacologica │ [ ] │
├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤
│Partea a IV-a - documentaţia clinica │ [ ] │
├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤
│Esantioane de produs medicamentos │ [ ] │
├───────────────────────────────────────────────────────────────┼────────────┤
│Substanţe de referinta, impuritati, produşi de degradare │ [ ] │
└───────────────────────────────────────────────────────────────┴────────────┘
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
󧓕. Declaraţie şi semnatura │
└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Semnatarul îşi asuma rãspunderea asupra informaţiilor înscrise în aceasta │
│cerere şi confirma ca toate datele existente care au relevanta pentru │
│evaluarea raportului beneficiu/risc al produsului medicamentos sunt │
│prezentate în partea a II-a, a III-a şi a IV-a, dupã caz. │
└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
┌─────────────────────────────┬──────────────────────────────┬───────────────┐
│ Nmele şi funcţia │ Semnatura solicitantului │ Data │
├─────────────────────────────┼──────────────────────────────┼───────────────┤
│ │ │ │
│ │ │ │
└─────────────────────────────┴──────────────────────────────┴───────────────┘

SECŢIUNEA C

STANDARDELE ŞI PROTOCOALELE ANALITICE, FARMACOTOXICOLOGICE ŞI CLINICE CU PRIVIRE LA
TESTAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN

INTRODUCERE

Datele şi documentele care însoţesc o cerere de autorizare de punere pe piata, în conformitate cu Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 1 şi pct. 2 lit. a) vor fi prezentate în 4 pãrţi, întocmite în conformitate cu cerinţele stabilite în prezenta secţiune şi luând în considerare modul de prezentare descris în Secţiunea D.
În pregãtirea dosarului pentru depunerea cererii de autorizare, propunatorul trebuie sa ţinã seama de ghidurile referitoare la calitatea, siguranta şi eficacitatea produselor medicamentoase publicate de Comisia Europeanã în "Regulile care guverneazã produsele medicamentoase în Comunitatea Europeanã", Volumul III şi suplimentele acestora: Ghidurile privind calitatea, siguranta şi eficacitatea produselor medicamentoase de uz uman.
Toate informaţiile care sunt relevante pentru evaluarea produsului medicamentos vor fi incluse în cerere, fie ca sunt sau nu favorabile produsului. În mod deosebit vor fi prezentate toate detaliile relevante ale oricãror teste farmacotoxicologice sau studii clinice incomplete sau abandonate referitoare la produsul medicamentos. Mai mult, pentru a monitoriza evaluarea risc/beneficiu dupã ce a fost eliberata autorizaţia de punere pe piata, orice schimbare a datelor în dosar, orice noua informaţie care nu s-a aflat în cererea originala şi în toate rapoartele de farmacovigilenta, vor fi transmise Agenţiei Naţionale a Medicamentului.
Titlurile generale ale prezentei secţiuni prezintã cerinţele pentru toate categoriile de produse medicamentoase; ele sunt completate de capitole conţinând cerinţe suplimentare speciale pentru produse medicamentoase biologice cum sunt produsele medicamentoase imunologice derivate din sânge şi plasma umanã. Cerinţele suplimentare speciale pentru produse medicamentoase biologice sunt aplicabile, de asemenea, şi produselor medicamentoase obţinute prin procesele menţionate în Partea A şi primul paragraf l Partii B din Anexa la Reglementarea nr. 2309/93/CEE .

PARTEA 1

REZUMATUL DOSARULUI

A. Date administrative
Produsul medicamentos care este subiectul cererii de autorizare de punere pe piata va fi identificat dupã denumirea comercialã şi numele substanţei/substanţelor active, împreunã cu forma farmaceutica, metoda de administrare, concentraţie şi prezentare a finala, incluzând ambalajul.
Vor fi prezentate numele şi adresa propunatorului, împreunã cu numele şi adresa producãtorilor şi locurile implicate în diferitele stadii de fabricaţie (inclusiv producãtorul produsului finit şi producãtorul/producãtorii substanţei/substanţelor active) şi, când este relevant, adresa importatorului.
Propunatorul va identifica numãrul de volume de documentaţie trimise pentru susţinerea cererii şi va indica numãrul de esantioane şi, dacã este cazul, ce alte materiale au fost furnizate.
Vor fi anexate la datele administrative copii ale autorizaţiei de fabricaţie pentru ţãrile membre ale Ariei Economice Europene (AEE), a certificatului GMP în cazul ţãrilor membre ale Schemei de Cooperare pentru Inspectiile Farmaceutice [Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)] sau ale Conferintei Internaţionale pentru Armonizare [Internaţional Conference on Harmonisation (ICH)], altele decât cele din AEE, sau a certificatului GMP împreunã cu raportul de inspecţie nu mai vechi de 2 ani emis de un inspector dintr-o ţara membra PIC/S sau ICH, în cazul celorlalte tari, împreunã cu o lista a ţãrilor în care a fost eliberata autorizaţie de punere pe piata, copii ale rezumatului caracteristicilor produsului, asa cum a fost aprobat de autoritãţile competente ale ţãrilor respective şi o lista a ţãrilor în care au fost trimise cereri.

B. Rezumatul caracteristicilor produsului
Propunatorul va prezenta un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. j).
În plus, propunatorul va furniza esantioane sau machete ale ambalajului, etichetelor şi prospectului de ambalaj pentru produsul medicamentos în cauza, conform prevederilor de la Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. j).

C. Rapoartele experţilor
În conformitate cu prevederile Secţiunii A cap. II art. 10 alin. (2), în documentaţia de autorizare trebuie prezentate rapoartele experţilor privind documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica, privind documentaţia farmacotoxicologica şi respectiv documentaţia clinica.
Rapoartele experţilor vor prezenta evaluarea critica a calitãţii produsului medicamentos şi a investigatiilor efectuate pe animale şi fiinţe umane precum şi toate datele relevante pentru evaluare. Rapoartele experţilor vor fi în asa fel redactate încât sa permitã cititorului sa obţinã o buna înţelegere a proprietãţilor, calitãţii, specificatiilor propuse şi metodelor de control, siguranţei, eficacitatii, avantajelor şi dezavantajelor produsului medicamentos.
Toate datele importante vor fi prezentate rezumativ într-o anexa a raportului expertului, incluzând, ori de câte ori este posibil formatul de tabel sau forma grafica. Raportul expertului şi forma rezumativa vor conţine trimiteri precise la informaţiile conţinute în documentaţia principala.
Fiecare raport al expertului va fi pregãtit de o persoana cu experienta şi calificarea adecvate. Raportul expertului va fi semnat şi datat de expert şi va fi însoţit de o scurta informare referitoare la pregãtirea profesionalã, instruirea şi experienta profesionalã a expertului. Trebuie, de asemenea, declarata relaţia profesionalã a expertului cu propunatorul.

PARTEA a 2-a
TESTAREA CHIMICA, FARMACEUTICA ŞI BIOLOGICA A PRODUSELOR MEDICAMENTOASE

Toate procedurile de testare trebuie sa corespundã stadiului de progres ştiinţific la momentul pregãtirii dosarului de autorizare şi trebuie sa fie proceduri validate; rezultatele studiilor de validare trebuie sa fie prezentate în documentaţia de autorizare.
Toate procedurile de testare trebuie sa fie descrise suficient de detaliat astfel încât sa fie reproductibile în testele de control, efectuate la solicitarea Departamentului de evaluare-autorizare al Agenţiei Naţionale a Medicamentului; orice aparat sau echipament special care este utilizat trebuie sa fie descris suficient de detaliat şi, de preferinta, sa fie însoţit de o diagrama. Formulele reactivilor de laborator trebuie sa fie însoţite, dacã este necesar, de metoda de preparare. În cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeanã sau alte farmacopei de circulaţie internationala, aceasta descriere poate fi înlocuitã printr-o referire detaliatã la farmacopeea respectiva.

A. Datele calitative şi cantitative ale constituentilor
Conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. c), datele şi documentele care trebuie sa însoţeascã cererile de autorizare de punere pe piata, trebuie sa fie trimise în conformitate cu urmãtoarele cerinţe:
1. Date calitative
1.1. "Datele calitative" ale constituentilor produsului medicamentos desemneazã sau descriu urmãtoarele:
- substanta/substantele activa/active,
- constituentul/constituentii excipientilor, indiferent de natura lor sau cantitatea folositã, incluzând coloranti, conservanti, adjuvanti, stabilizanti, diluanti, emulsifianti, substanţe corectoare de gust sau aromatizanti etc.,
- constituentii prevãzuţi a fi ingerati sau administrati în alt mod pacientilor, ca forma de acoperire a produsului medicamentos (capsule, capsule gelatinoase, capsule rectale etc.). Aceste date vor fi însoţite de orice informaţii relevante cu privire la ambalaj şi, dacã este cazul, la modul sau de închidere, împreunã cu detalii referitoare la dispozitivele cu care produsul medicamentos va fi utilizat sau administrat şi care vor fi livrate împreunã cu produsul medicamentos.
1.2. În cazul unui kit radiofarmaceutic, care urmeazã sa fie radiomarcat dupã livrarea de cãtre producãtor, substanta activa este consideratã ca fiind parte a formularii care urmeazã sa poarte sau sa lege radionuclidul. Vor fi prezentate detalii privind sursa de radionuclid. În plus, vor fi declarate orice componente esenţiale pentru radiomarcare.
Într-un generator, atât radionuclidul mama cat şi radionuclidul fiica sunt considerate substanţe active.
2. "Terminologia uzualã" care trebuie folositã la descrierea constituentilor produsului medicamentos, înseamnã:
- în cazul substanţelor care apar în Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeanã sau alte farmacopei de circulaţie internationala, titlul principal al monografiei respective, cu referire la farmacopeea respectiva,
- în cazul altor substanţe, denumirea comuna internationala (DCI) recomandatã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii (OMS), care poate fi însoţitã de o alta denumire comuna sau, în lipsa acestora, de denumirea ştiinţificã exactã; orice substanta care nu are DCI sau o denumire ştiinţificã exactã va fi descrisã prin declararea modului de preparare şi provenientei, la care trebuie adãugate, dacã este cazul, orice alte detalii relevante,
- în cazul colorantilor, desemnarea prin codul "E" prevãzut pentru ei în Directiva Consiliului nr. 78/25/CEE din 12 decembrie 1977 privind armonizarea legislaţiei Statelor Membre cu privire la colorantii autorizaţi pentru a fi folosiţi în produsele medicamentoase asa cum a fost ea amendata în 1985, care a fost transpusa prin hotãrârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 19/2000, modificatã prin hotãrârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 15/2002.
3. Date cantitative
3.1. "Datele cantitative" ale substanţelor active ale produsului medicamentos se referã, în funcţie de forma farmaceutica respectiva, la masa sau numãrul de unitãţi de activitate biologica, fie pe unitate dozata, fie pe unitatea de masa sau volum, pentru fiecare substanta activa.
Unitãţile de activitate biologica vor fi utilizate pentru substantele care nu pot fi definite chimic. În cazul în care a fost definitã o Unitate Internationala (UI) de activitate biologica de cãtre OMS, se va utiliza aceasta unitate. În cazul în care nu a fost definitã o Unitate Internationala, unitãţile de activitate biologica vor fi exprimate într-un asemenea mod încât sa furnizeze informaţii clare asupra activitãţii substanţei.
Ori de câte ori este posibil, va fi indicatã activitatea biologica pe unitatea de masa.
Aceste informaţii vor fi completate dupã cum urmeazã:
- în cazul preparatelor injectabile, prin masa sau unitãţile de activitate biologica pentru fiecare substanta activa pe ambalaj, luând în considerare volumul utilizabil al produsului dupã reconstituire, dacã este cazul;
- în cazul produselor medicamentoase care urmeazã sa fie administrate sub forma de picaturi, prin masa sau unitãţile de activitate pentru fiecare substanta activa continuta în numãrul de picaturi corespunzãtoare la 1 ml sau 1 g de preparat;
- în cazul siropurilor, emulsiilor, preparatelor granulate şi altor forme farmaceutice care trebuie administrate în cantitãţi mãsurate, prin masa sau unitãţile de activitate biologica pentru fiecare substanta pe cantitatea masurata.
3.2. Substantele active prezente sub forma de compuşi sau derivati vor fi desemnate cantitativ prin masa lor totalã şi, dacã este necesar, prin masa entitatii sau entitatilor active din molecula.
3.3. Pentru produse medicamentoase conţinând o substanta activa care este pentru prima data subiectul unei cereri de autorizare de punere pe piata în România şi care este o sare sau hidrat, substanta activa va fi exprimatã în termenii masei entitatii sau entitatilor active din molecula. Urmãtoarele produse medicamentoase autorizate în România conţinând aceeaşi substanta activa vor avea compozitia cantitativã declarata în acelaşi mod ca în cazul primului produs autorizat.
3.4. Pentru alergeni, caracteristicile cantitative vor fi exprimate prin unitãţi de activitate biologica, cu excepţia alergenilor foarte bine definiţi pentru care concentratia poate fi exprimatã prin masa/unitate de volum.
3.5. Cerinta de a exprima conţinutul substanţelor active în termenii masei entitatilor active, asa cum se precizeazã la pct. 3.3., poate sa nu fie aplicatã în cazul produselor radiofarmaceutice. Pentru radionuclizi, radioactivitatea va fi exprimatã în becquereli la o anume data şi, dacã este necesar, şi ora, cu referire la fusul orar. Va fi, de asemenea indicat, tipul de radiaţie.
4. Dezvoltarea farmaceutica
4.1. Trebuie furnizatã o explicaţie cu privire la alegerea compoziţiei, constituentilor şi ambalajului şi funcţiile excipientilor în produsul finit. Explicatia trebuie susţinutã de date ştiinţifice privind dezvoltarea farmaceutica. Trebuie declarata şi justificatã supradozarea în timpul fabricaţiei, dacã aceasta exista.
4.2. Pentru produse radiofarmaceutice, prezentarea dezvoltãrii farmaceutice trebuie sa includã şi referiri la puritatea chimica/radiochimica şi relaţia acesteia cu biodistributia.

B. Descrierea metodei de fabricaţie
5. Descrierea metodei de fabricaţie care însoţeşte cererea de autorizare conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. d), va fi redactatã astfel încât sa reprezinte un rezumat adecvat al naturii operaţiilor efectuate.
În acest scop, descrierea metodei de fabricaţie va include cel puţin:
- menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, astfel încât sa poatã evalua dacã procesele folosite la fabricarea formei farmaceutice pot sa influenteze negativ constituentii;
- în cazul fabricaţiei continue, detalii complete cu privire la precautiile care trebuie luate pentru a asigura omogenitatea produsului finit;
- formula de fabricaţie utilizata, cu caracteristicile cantitative ale tuturor substanţelor utilizate, cantitãţile de excipienti fiind totuşi prezentate în termeni aproximativi atâta vreme cat forma farmaceutica respectiva impune aceasta; se vor mentiona orice substanţe care pot sa dispara în timpul fabricaţiei; se va mentiona şi justifica orice supradozare;
- declararea etapelor de fabricaţie la care se efectueazã prelevãri de probe pentru controlul interfazic, în cazul în care alte date din documentaţia de sustinere a cererii de autorizare demonstreaza ca asemenea teste sunt necesare pentru controlul de calitate al produsului finit;
- studii experimentale de validare a procesului de fabricaţie, în cazul în care nu a fost utilizata o metoda standard de fabricaţie sau în cazul în care validarea procesului de fabricaţie este critica pentru produsul respectiv;
- în cazul produselor medicamentoase sterile, detalii ale proceselor de sterilizare şi/sau procedurilor aseptice utilizate.
6. Pentru kit-urile radiofarmaceutice, descrierea metodei de fabricaţie va include, de asemenea, detalii referitoare la fabricatia kit-ului şi detalii referitoare la procesarea finala recomandatã pentru a produce produsul medicamentos radiofarmaceutic.
Pentru radionuclizi vor fi discutate reactiile nucleare implicate.

C. Controlul materiilor prime
7. În cadrul acestei secţiuni prin "materii prime" se înţeleg toţi constituentii produsului medicamentos şi, dacã este necesar, ai ambalajului acestuia, asa cum se face referire la lit. A, pct. 1.
În cazul:
- unei substanţe active nedescrise în Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeanã sau alta farmacopee de circulaţie internationala sau,
- unei substanţe active descrise în Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeanã sau alta farmacopee de circulaţie internationala dar care este preparata printr-o metoda care determina producerea de impuritati care nu sunt menţionate în monografiile din farmacopeile citate anterior şi pentru care monografia nu este potrivita pentru a controla în mod adecvat calitatea sa, care este fabricata de o persoana diferita de propunator, acesta din urma poate aranja ca descrierea detaliatã a metodei de fabricaţie, controlului de calitate în timpul procesului de fabricaţie şi validãrii procesului sa fie transmise direct la Agenţia Nationala a Medicamentului de cãtre producãtorul de materie prima. În acest caz, producãtorul de materie prima va furniza totuşi propunatorului toate datele care pot fi necesare acestuia din urma pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul finit.
Producãtorul de materie prima va confirma în scris propunatorului ca va asigura consistenta serie de serie a produsului şi nu va modifica procesul de fabricaţie sau specificaţiile fãrã sa îl informeze pe propunator. Documentele şi datele de susţinerea cererii pentru asemenea schimbare vor fi furnizate Agenţiei Naţionale a Medicamentului.
Datele şi documentele care însoţesc cererea de autorizare de punere pe piata vor include, în conformitate cu Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h) şi i), rezultatele testelor, inclusiv analiza seriilor în mod deosebit pentru substantele active, referitoare la controlul calitãţii tuturor constituentilor utilizaţi. Acestea vor fi transmise în concordanta cu urmãtoarele prevederi:
7.1. Materii prime cu monografii în farmacopei
Monografiile din Farmacopeea Europeanã vor fi aplicabile tuturor substanţelor care apar în aceasta.
În cazul altor substanţe decât acelea care au monografii în Farmacopeea Europeanã, utilizate pentru produsele medicamentoase fabricate în România, trebuie respectate prevederile Farmacopeei Romane sau a altor farmacopei de circulaţie internationala.
În cazul altor substanţe decât acelea care au monografii în Farmacopeea Europeanã, utilizate pentru produsele medicamentoase fabricate în alte tari decât România, trebuie respectate prevederile altor farmacopei de circulaţie internationala.
Constituentii care îndeplinesc cerinţele Farmacopeei Romane, Farmacopeei Europene sau altor farmacopei de circulaţie internationala sunt considerate ca fiind în conformitate cu Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h). În acest caz, descrierea metodelor analitice poate fi înlocuitã cu o referire detaliatã la farmacopeea în cauza sau o copie a monografiei în cauza.
Totuşi, în cazul în care o materie prima cu monografie în Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeanã sau alte farmacopei de circulaţie internationala, a fost preparata printr-o metoda care determina producerea de impuritati care nu sunt controlate în monografiile din farmacopeile menţionate, aceste impuritati şi limitele lor maxime de toleranta trebuie declarate şi trebuie descrise procedurile adecvate de testare a acestora.
Colorantii trebuie, în toate cazurile, sa satisfacã cerinţele Directivei 78/25/CEE transpusa în România prin hotãrârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 19/2000, modificatã prin hotãrârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 15/2002.
În cererea de autorizare de punere pe piata trebuie declarate testele de rutina efectuate pe fiecare serie de materie prima.
În cazul în care specificaţia continuta în Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeanã sau alte farmacopei de circulaţie internationala este insuficienta pentru a asigura calitatea substanţei, Agenţia Nationala a Medicamentului poate cere specificaţii mai adecvate de la deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata.
Agenţia Nationala a Medicamentului va informa autoritãţile responsabile de farmacopeea în discuţie despre obiectiunile respective. Deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata va furniza autoritãţilor responsabile de farmacopeea în discuţie detaliile despre aspectele care au fost apreciate ca nefiind satisfãcãtoare şi despre specificaţiile suplimentare care au fost folosite.
În cazul în care o materie prima nu este descrisã în Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeanã sau alte farmacopei de circulaţie internationala, poate fi acceptatã şi conformitatea cu o monografie dintr-o alta farmacopee, cu condiţia transmiterii de cãtre propunator a unei copii a monografiei, însoţitã, dacã este cazul, de validarea procedurilor de control conţinute de monografia respectiva şi, dacã este cazul, de o traducere a acestor documente.
7.2. Materiile prime care nu au monografii în farmacopei
Constituentii care nu se gãsesc în nici o farmacopee vor fi descrisi sub forma unei monografii cu urmãtoarele capitole:
a) numele substanţei în conformitate cu lit. A, pct. 2 care va fi însoţit de orice denumire comercialã sau sinonim ştiinţific;
b) definitia substanţei, realizatã într-o forma similarã cu aceea utilizata în Farmacopeea Europeanã, care va fi însoţitã de orice dovada de sustinere necesarã, în special cu privire la structura moleculara, dacã este cazul; va fi însoţitã de o descriere adecvatã a metodei de sinteza. În cazul în care substantele pot fi descrise numai prin metoda lor de fabricaţie, descrierea trebuie sa fie suficient de detaliatã pentru a caracteriza o substanta care este constanta atât în compozitia cat şi în efectele sale;
c) metodele de identificare pot fi descrise în forma tehnicilor complete asa cum sunt folosite pentru producţia substanţei şi în forma testelor care trebuie sa fie efectuate ca teste de rutina;
d) testele de puritate vor fi descrise în relatie cu suma totalã a impuritatilor previzibile, în special acele care pot avea un efect daunator şi, dacã este necesar, acelea care, în cazul unei combinatii de substanţe la care se referã cererea de autorizare, pot sa afecteze în mod negativ stabilitatea produsului medicamentos sau sa distorsioneze rezultatele analitice;
e) cu privire la substantele complexe din plante sau de origine animala/umanã, trebuie facuta o distincţie între cazurile în care efecte farmacologice multiple determina sa fie necesar controlul chimic, fizic, biologic al principalilor constituenti şi cazul substanţelor care conţin unul sau mai multe grupe de principii având activitate similarã, în cazul cãrora o metoda generalã de dozare poate fi acceptatã;
f) când se folosesc materiale de origine animala/umanã, trebuie sa fie descrise metode prin care sa se asigure lipsa agenţilor patogeni potenţiali;
g) pentru radionuclizi vor fi prezentate natura radionuclidului, identitatea izotopului, impuritatile posibile, purtatorul, utilizarea şi activitatea specifica;
h) vor fi prezentate orice precautii speciale care pot fi necesare în timpul depozitarii materiilor prime şi, dacã este necesar, perioada maxima de depozitare înainte de retestare.
7.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot influenta biodisponibilitatea
Urmãtoarele informaţii privind substanta activa, fie ca sunt sau nu listate în farmacopei, vor fi furnizate ca parte a descrierii generale a substanţei active, dacã biodisponibilitatea produsului medicamentos depinde de ele:
- forma cristalina;
- mãrimea particulelor, dacã este cazul dupã pulverizare;
- starea de solvatare;
- coeficientul de partitie ulei/apa; dacã este cazul, pot fi de asemenea cerute valorile pKa şi pH.
Primele trei aspecte nu sunt aplicabile în cazul substanţelor folosite numai în soluţie.
8. Prevederile prezentului punct se aplica în cazul produselor medicamentoase biologice cum sunt produsele medicamentoase imunologice şi produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasma umanã.
În cadrul prezentului punct, prin "materii prime" se înţeleg orice substanţe folosite la fabricatia produsului medicamentos; se includ constituentii produsului medicamentos şi, dacã este necesar, ai ambalajului sau, asa cum se prevede la lit. A, pct. 1, ca şi materialele sursa cum sunt microorganisme, tesuturi de origine vegetala sau animala, celule sau fluide (inclusiv sânge) de origine umanã sau animala, celule obţinute prin biotehnologie. Originea şi istoricul materiilor prime vor fi descrise şi documentate.
Descrierea materiilor prime va include şi strategia de fabricaţie, procedurile de purificare/inactivare cu validarea lor şi toate procedurile de control interfazic prevãzute pentru asigurarea calitãţii, siguranţei şi pãstrarea aceloraşi caracteristici ale produsului finit de la serie la serie.
8.1. Când sunt folosite bãnci de celule, trebuie sa se demonstreze ca celulele caracteristice au rãmas neschimbate la nivelul de pasaj folosit pentru producţie şi mai departe de acesta.
8.2. Samanta, bãncile de celule, pool-urile de ser sau plasma şi, ori de câte ori este posibil, materialul sursa din care au fost derivate, vor fi testate contra agenţilor adventitiali.
Dacã prezenta agenţilor adventitiali potenţial patogeni este inevitabila, materialul corespondent va fi utilizat numai atunci când procesari ulterioare asigura eliminarea şi/sau inactivarea acestora, şi acest lucru va fi validat.
8.3. Ori de câte ori va fi posibil, producţia de vaccinuri va fi bazatã pe un sistem de loturi de samanta şi pe bãnci de celule bine stabilite.
Pentru vaccinurile virale şi bacteriene, caracteristicile agentului infectios vor fi demonstrate pe samanta. În plus, pentru vaccinurile vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare va fi demonstrata pe samanta; dacã aceasta dovada nu este suficienta, caracteristicile atenuarii vor fi demonstrate în stadiul de producţie.
8.4. Pentru alergeni, specificaţiile şi metodele de control pentru materialele sursa vor fi descrise cat mai detaliat posibil. Descrierea trebuie sa includã detalii cu privire la colectare, pretratament şi depozitare.
8.5. Pentru produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, originea şi criteriile şi procedurile de colectare, transport şi depozitare ale materialului sursa vor fi descrise şi documentate.
Vor fi folosite pool-uri de materiale bine definite.
9. Pentru produsele radiofarmaceutice, materiile prime includ materialele tinta ale iradierii.

D. Mãsuri specifice cu privire la prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale.
10. Propunatorul trebuie sa demonstreze ca produsul medicamentos este fabricat în concordanta cu hotãrârile Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 10/2000, 23/2001 şi 25/2001, referitoare la reducerea riscului transmiterii agenţilor encefalopatiilor spongiforme animale prin produse medicamentoase.

E. Teste de control efectuate în stadiile intermediare ale procesului de fabricaţie.
11. datele şi documentele care însoţesc o cerere de autorizare de punere pe piata, conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h) şi i) şi pct. 2 lit. a), trebuie sa includã detalii cu privire testele de control ale produsului care pot fi executate într-un stadiu intermediar al procesului de fabricaţie, în vederea asigurãrii consistentei caracteristicilor tehnice ale procesului de producţie.
Aceste teste sunt esenţiale pentru verificarea conformitatii produsului medicamentos cu formula atunci când, în mod excepţional, un propunator propune o metoda analitica de testare a produsului finit care nu include dozarea tuturor substanţelor active (sau a tuturor constituentilor excipientului care se supun aceloraşi cerinţe ca şi substantele active).
Acelaşi lucru este valabil şi în cazul în care controlul de calitate al produselor finite depinde de teste de control interfazice, mai ales dacã produsul medicamentos este definit în mod esenţial prin metoda de preparare.
12. Pentru produse medicamentoase biologice, ca de exemplu produse medicamentoase imunologice şi produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, procedurile şi criteriile de acceptabilitate publicate sub forma de recomandãri ale Organizaţiei Mondiale a Sãnãtãţii (OMS) (Cerinţe pentru substanţe biologice) vor servi ca ghiduri pentru toate formele de control ale stadiilor de producţie care nu sunt specificate în Farmacopeea Europeanã, sau, atunci când este cazul, în alte farmacopei de circulaţie internationala.
Pentru vaccinuri inactivate sau detoxifiate, inactivarea sau detoxifierea vor fi verificate în cursul fiecãrui ciclu de producţie, în afarã de cazul când aceasta forma de control depinde de un test pentru care disponibilitatea animalelor susceptibile este limitatã. În acest caz, testul va fi executat pana când consistenta producţiei şi corelarea cu controalele interfazice adecvate a fost stabilitã şi ca urmare este compensat prin aceste controale interfazice.
13. Pentru produsele alergenice modificate sau adsorbite, produsele vor fi caracterizate cantitativ şi calitativ într-un stadiu intermediar, cat mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie.

F. Teste de control asupra produsului finit
14. Pentru controlului produsului finit, o serie dintr-un produs medicamentos include toate unitãţile unei forme farmaceutice care sunt fãcute din aceeaşi cantitate iniţialã de material şi au suferit aceeaşi serie de operaţii de fabricaţie şi/sau sterilizare sau, în cazul unui proces de producţie continuu, toate unitãţile fabricate într-o perioada de timp data.
Cererea pentru autorizarea de punere pe piata va prezenta lista acelor teste care sunt executate în mod obişnuit pe fiecare serie de produs finit. Frecventa testelor care nu sunt executate în mod obişnuit va fi precizatã. Vor fi indicate limitele la eliberarea seriilor.
Datele şi documentele care însoţesc o cerere de autorizare de punere pe piata, conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h) şi i) şi pct. 2 lit. a), trebuie sa includã detalii cu privire testele de control asupra produsului finit. Ele vor fi înaintate conform urmãtoarelor cerinţe:
Prevederile monografiilor pentru forme farmaceutice, imunoseruri, vaccinuri şi preparate radiofarmaceutice din Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeanã sau din alta farmacopee de circulaţie internationala, sunt aplicabile tuturor produselor definite de acestea. Pentru toate controalele produselor biologice medicamentoase cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane care nu sunt precizate în Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeanã sau în alta farmacopee de circulaţie internationala, procedurile şi criteriile de acceptabilitate publicate sub forma de recomandãri OMS (Cerinţe pentru substanţe biologice) vor fi utilizate ca ghiduri.
Dacã sunt folosite proceduri de testare şi limite, altele decât cele menţionate în monografiile din Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeanã sau în alta farmacopee de circulaţie internationala, vor trebui aduse dovezi ca produsul finit va îndeplini, dacã va fi testat în conformitate cu aceste monografii, cerinţele de calitate ale farmacopeei pentru forma farmaceutica în cauza.
14.1. Caracteristici generale ale produsului finit
Anumite teste ale caracteristicilor generale ale produsului vor fi întotdeauna incluse printre testele asupra produsului finit. Aceste teste vor face referire, ori de câte ori este posibil, la controlul maselor medii şi deviatiilor maxime, la teste mecanice, fizice şi microbiologice, caracteristici organoleptice, caracteristici fizice cum ar fi densitate, pH, indice de refractie etc. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici, standardele şi limitele de toleranta vor fi specificate de cãtre propunator pentru fiecare caz particular.
Condiţiile de testare, atunci când este cazul, echipamentele/aparatele utilizate şi standardele vor fi descrise în detalii precise atunci când nu sunt specificate în Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeanã sau în alta farmacopee de circulaţie internationala; aceleaşi reguli se vor aplica şi în cazul când metodele prescrise de asemenea farmacopei nu sunt aplicabile.
În plus, formele farmaceutice solide administrate oral vor fi supuse, dacã este cazul, unor studii în vitro asupra eliberãrii şi vitezei de dizolvare a substanţei sau substanţelor active; aceste studii vor fi executate de asemenea în cazul în care administrarea se face pe alte cai, dacã Agenţia Nationala a Medicamentului considera necesar acest lucru.
14.2. Identificarea şi dozarea substanţelor active
Identificarea şi dozarea substanţelor active vor fi efectuate fie pe o mostra reprezentativa medie din serie, fie pe un numãr de unitãţi dozate analizate individual.
În afarã de cazul când exista justificarea necesarã, devierea maxima acceptabilã în conţinutul de substanta activa a produsului finit nu trebuie sa depãşeascã §5% la momentul fabricaţiei.
Pe baza testelor de stabilitate, producãtorul trebuie sa propunã şi sa justifice limitele tolerantei maxime acceptabile în conţinutul de substanta activa a produsului finit pana la sfârşitul duratei prevãzute de valabilitate a produsului.
În anumite cazuri excepţionale de amestecuri deosebit de complexe, unde dozarea substanţelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantitãţi foarte mici ar necesita investigaţii complicate, dificil de efectuat pe fiecare serie, dozarea uneia sau mai multor substanţe active în produsul finit poate fi omisa, cu condiţia expresã ca asemenea determinãri cantitative sa fie fãcute în stadii intermediare ale procesului de producţie. Aceasta derogare nu poate fi extinsã la caracterizarea substanţelor în cauza. Aceasta tehnica simplificata va fi suplimentata printr-o metoda de evaluare cantitativã care sa permitã Agenţiei Naţionale a Medicamentului sa verifice conformitatea produsului medicamentos cu specificaţiile sale dupã ce a fost pus pe piata.
O dozare cantitativã în vivo sau în vitro este obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot furniza informaţiile adecvate cu privire la calitatea produsului. O asemenea dozare cantitativã va include, ori de câte ori va fi posibil, materiale de referinta şi analize statistice care sa permitã calcularea limitelor de încredere. În cazul în care aceste teste nu pot fi efectuate pe produsul finit, ele vor putea fi efectuate într-un stadiu intermediar, cat mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie.
În cazul în care detaliile date la pct. B arata ca o supradozare semnificativã a unei substanţe active este folositã la fabricarea unui produs medicamentos, descrierea testelor de control asupra produsului finit vor include, când este cazul, investigarea chimica şi, unde va fi necesar, toxico-farmacologica a transformãrilor pe care le-a suferit substanta şi eventual caracterizarea şi/sau dozarea cantitativã a produsilor de degradare.
14.3. Identificarea şi dozarea constituentilor excipientului
Atât cat va fi necesar, excipientul sau excipientii vor fi supuşi cel puţin la teste de identificare.
Procedura de testare propusã pentru identificarea colorantilor trebuie sa permitã verificarea faptului ca asemenea substanţe sunt conţinute de lista anexatã Directivei 78/25/CEE , transpusa în România prin hotãrârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 19/2000, modificatã prin hotãrârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 15/2002.
Un test pentru limita superioarã şi inferioarã va fi obligatoriu în ceea ce priveşte agenţii conservanti, ca şi un test pentru limita superioarã pentru oricare alt constituent al excipientului care poate influenta în mod advers funcţiile organismului; un test pentru limita superioarã şi inferioarã va fi obligatoriu în cazul excipientilor care pot afecta biodisponibilitatea substanţei active, în afarã de cazul când biodisponibilitatea este garantatã de alte teste.
14.4. Teste de siguranta
a) În afarã de testele farmaco-toxicologice trimise odatã cu cererea de autorizare de punere pe piata, detaliile testelor de siguranta, cum ar fi sterilitatea, endotoxinele bacteriene, pirogenitatea şi toleranta localã pe animale vor fi incluse în specificaţiile analitice ori de câte ori aceste teste trebuie efectuate în mod obişnuit pentru verificarea calitãţii produsului.
b) Pentru toate controalele asupra produselor medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane care nu sunt prevãzute în Farmacopeea Europeanã sau, atunci când este cazul, în alte farmacopei de circulaţie internationala, vor fi utilizate ca ghiduri procedurile şi criteriile de acceptabilitate publicate sub forma de recomandãri OMS (Cerinţe pentru substanţe biologice).
c) Pentru produse radiofarmaceutice, vor fi descrise puritatea radionuclidica, puritatea radiochimica şi activitatea specifica. Pentru conţinutul de radioactivitate, devierea de la precizãrile de pe eticheta nu trebuie sa depãşeascã §10%.
Pentru generatoare, sunt necesare detaliile testarii pentru radionuclizii mama şi fiica. Pentru eluati de generator, vor fi furnizate testele pentru radionuclizii mama şi pentru alte componente ale sistemului generator.
Pentru kit-uri, specificaţiile produsului finit trebuie sa includã teste de performanta ale produselor dupã radiomarcare. Vor trebui incluse controalele corespunzãtoare ale puritatii radiochimice şi radionuclidice a compusului radiomarcat. Orice material esenţial pentru radiomarcare va fi identificat şi dozat.

G. Teste de stabilitate
15. Specificaţiile şi documentele care însoţesc cererea de autorizare de punere pe piata conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. g) şi h) vor fi întocmite în conformitate cu urmãtoarele cerinţe:
Va fi furnizatã o descriere a investigatiilor prin care au fost determinate perioada de valabilitate, condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile pentru sfârşitul perioadei de valabilitate.
În cazul în care un produs finit poate da naştere la produşi de degradare, propunatorul trebuie sa declare acest lucru şi sa indice metodele de caracterizare şi procedurile de testare.
Concluziile vor conţine rezultatele analizelor, justificând perioada de valabilitate propusã în condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile produsului finit la sfârşitul perioadei de valabilitate în aceste condiţii de depozitare.
Va fi indicat nivelul maxim acceptabil al produsilor de degradare la sfârşitul perioadei de valabilitate.
Un studiu al interactiunii dintre produs şi ambalajul primar va fi furnizat ori de câte ori se considera ca exista riscul unei asemenea interactiuni, mai ales în ceea ce priveşte preparatele injectabile sau aerosolii de uz intern.
16. În cazul produselor medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, pentru care testele de stabilitate nu pot fi efectuate asupra produsului finit, sunt acceptabile testele indicatoare ale stabilitatii efectuate într-un stadiu intermediar, cat mai spre sfârşitul procesului de fabricaţie. În plus, va trebui facuta o evaluare a stabilitatii produsului finit folosindu-se alte teste secundare.
17. Pentru produsele radiofarmaceutice, informaţiile despre stabilitate vor fi furnizate pentru generatoarele de radionuclizi, kit-urile de radionuclizi şi produsele radiomarcate. Stabilitatea în timpul utilizãrii produselor radiofarmaceutice mulţi-doze va fi documentata.

PARTEA a 3-a

TESTE TOXICOLOGICE ŞI FARMACOLOGICE

I. Introducere
1. Specificaţiile şi documentele care însoţesc cererea de autorizare de punere pe piata conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. i) şi pct. 2 lit. a) vor fi întocmite în conformitate cu urmãtoarele cerinţe:
Efectuarea testelor de siguranta trebuie sa se efectueze în conformitate cu Regulile de buna practica de laborator definite de hotãrârea Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului nr. 7/1999.
Testele toxicologice şi farmacologice trebuie sa indice:
a) toxicitatea potenţiala a produsului şi orice efect nedorit sau periculos care poate surveni în condiţiile propuse de utilizare pe fiinţele umane; acestea trebuie evaluate în raport cu starea patologica în cauza;
b) proprietãţile farmacologice ale produsului, în raport atât cantitativ cat şi calitativ cu utilizarea propusã pe fiinţele umane. Toate rezultatele trebuie sa fie sigure şi cu aplicabilitate generalã. Ori de câte ori va fi necesar, vor fi folosite proceduri matematice şi statistice în elaborarea metodelor experimentale şi în evaluarea rezultatelor.
În plus, este necesar sa fie furnizate personalului clinic informaţii despre potenţialul terapeutic al produsului.
2. În cazul în care un produs medicamentos este prevãzut pentru utilizare topica, trebuie investigata absorbtia sistemica, luându-se în considerare utilizarea produsului pe pielea lezata şi absorbtia prin alte suprafeţe relevante. Numai dacã se dovedeşte ca absorbtia sistemica în aceste condiţii este neglijabila pot fi omise testele de toxicitate sistemica la doze repetate, testele de toxicitate fetala şi studiile funcţiilor de reproducere.
Dacã, totuşi, absorbtia sistemica este demonstrata prin experimentare terapeuticã, vor fi efectuate pe animale testele de toxicitate, inclusiv, atunci când este necesar, testele de toxicitate fetala.
În toate cazurile, testele de toleranta localã dupã aplicare repetatã vor fi efectuate cu deosebita atentie şi vor include examinari histologice; posibilitatea sensibilizarii va fi cercetata şi orice potenţial carcinogenic va fi investigat în cazurile prevãzute de pct. II lit. E.
3. Pentru produsele medicamentoase biologice, cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, cerinţele acestei Pãrţi pot sa necesite sa fie adaptate produselor individuale; ca urmare, programul de testare efectuat va fi justificat de cãtre propunator.
La stabilirea programului de testare, vor fi luate în considerare urmãtoarele:
- toate testele care necesita administrarea repetatã a produsului vor fi concepute pentru a lua în calcul posibila inductie de anticorpi şi interferenta cu aceştia;
- examinarea funcţiei reproductive, a toxicitatii embrio-fetale şi perinatale, a potenţialului mutagenic şi potenţialului carcinogenic va fi luatã în considerare; în cazul în care anumiti componenţi, alţii decât substanta sau substantele active sunt incriminati, validarea inlaturarii lor poate sa înlocuiascã studiul.
4. Pentru produsele radiofarmaceutice, se apreciazã ca toxicitatea poate fi asociata unei doze de radiaţie. În diagnostic, aceasta este o consecinta a utilizãrii produselor radiofarmaceutice; în terapie, aceasta este proprietatea dorita. Evaluarea siguranţei şi eficacitatii produselor radiofarmaceutice va defini, prin urmare, cerinţe pentru unele aspecte privitoare la produsele medicamentoase şi dozimetria radiatiei. Expunerea organelor/tesuturilor la radiaţie va fi documentata. Estimarile dozei de radiaţie absorbitã vor fi calculate conform unui sistem specific, recunoscut internaţional, pe o cale de administrare specifica.
5. În cazul unui excipient utilizat pentru prima data în domeniul farmaceutic vor fi investigate toxicologia şi proprietãţile farmacocinetice.
6. În cazul în care exista posibilitatea unei degradari semnificative în timpul depozitarii produsului medicamentos, trebuie luatã în considerare toxicologia produsilor de degradare.

II. EFECTUAREA TESTELOR
A. Toxicitatea
1. Toxicitatea dupã doza unica
Un test acut este un studiu cantitativ şi calitativ al reactiilor toxice care pot rezulta dintr-o singura administrare a substanţei sau substanţelor active conţinute în produsul medicamentos, în proportiile şi starea fizico-chimica în care sunt prezente în produsul finit real.
Testul de toxicitate acuta trebuie efectuat pe doua sau mai multe specii de mamifere de origine cunoscutã, în afarã de cazul în care o singura specie poate fi justificatã. Cel puţin doua cai de administrare vor fi folosite în mod normal, una fiind identicã cu, sau similarã, celei propuse în cazul utilizãrii pe fiinţele umane şi cealaltã asigurând expunerea sistemica la substanta.
Acest studiu va acoperi semnele observate, incluzând reactiile locale. Perioada în care animalele pe care se efectueazã testele vor fi ţinute sub observatie va fi fixatã de cãtre investigator astfel încât sa fie relevanta din punct de vedere al distrugerii sau refacerii tesuturilor sau organelor, de obicei pe o perioada de 14 zile dar nu mai puţin de 7 zile, dar în asa fel încât animalele sa nu fie expuse unor suferinţe prelungite.
Animalele care mor în timpul perioadei de ţinere sub observatie trebuie sa fie autopsiate, ca şi toate animalele care supravietuiesc pana la sfârşitul perioadei de ţinere sub observatie. Trebuie luate în considerare examinari histopatologice asupra oricãrui organ care manifesta transformãri macroscopice la autopsie. Trebuie obţinutã o cantitate maxima de informaţii de la animalele folosite în cadrul studiului.
Testele de toxicitate dupã doza unica trebuie sa fie efectuate în asa fel încât semnele toxicitatii acute sa fie relevate şi modul în care a survenit moartea sa fie stabilit atât cat este posibil şi rezonabil. La speciile potrivite, o evaluare cantitativã a dozei letale aproximative şi informaţii cu privire la relaţia doza - efect trebuie obţinute, dar nu se cere un înalt nivel de precizie.
Aceste studii pot da anumite indicaţii cu privire la efectele probabile ale unei supradoze acute la om şi pot fi utile în conceptia studiilor de toxicitate care ar necesita o dozare repetatã pe speciile animale potrivite.
În cazul unor substanţe active în combinatie, studiul trebuie efectuat în asa fel încât sa se verifice dacã are loc mãrirea toxicitatii sau dacã apar alte efecte toxice.
2. Toxicitatea dupã doze repetate (toxicitate sub-acuta sau cronica)
Testele de toxicitate dupã doze repetate sunt concepute sa punã în evidenta orice transformãri fiziologice sau anatomo-patologice induse de administrarea repetatã a substanţei active sau a combinatiei de substanţe active examinate şi sa determine cum se raporteazã aceste transformãri la dozaj.
În general, este de preferat sa fie efectuate doua teste: unul pe termen scurt, cu o durata de doua pana la patru sãptãmâni, iar celãlalt pe termen lung. Durata celui de-al doilea va depinde de condiţiile de uz clinic. Scopul sau va fi de a determina prin experimentare, marja de dozaj non-toxica a produsului şi, în mod normal, trebuie sa dureze de la trei la şase luni.
În ceea ce priveşte produsele medicamentoase care urmeazã sa fie administrate o singura data la om, va fi efectuat un test unic cu durata între doua şi patru sãptãmâni.
Dacã totuşi, având în vedere durata propusã de utilizare la fiinţele umane, investigatorul considera necesar sa efectueze experimente cu durata mai mica sau mai mare, acesta va trebui sa precizeze motivele care au determinat acesta decizie.
Trebuie de asemenea motivat dozajul ales.
Testele de toxicitate dupã doze repetate vor fi efectuate pe doua specii de mamifere care trebuie sa nu fie rozatoare. Alegerea caii sau cãilor de administrare folosite va depinde de utilizarea terapeuticã prevãzutã şi posibilitãţile de absorbţie sistemica. Metoda şi frecventa dozajului vor trebui de asemenea clar precizate.
Doza maxima va fi aleasã astfel încât sa punã în evidenta efectele dãunãtoare.
Dozele mai mici vor permite apoi sa fie determinata toleranta animalului la produs.
Ori de câte ori va fi posibil, şi întotdeauna în cazul experimentelor pe rozatoare mici, conceptia procedurilor de experimentare şi control trebuie sa fie pe potriva importantei problemei de rezolvat şi trebuie sa permitã determinarea limitelor fiduciale.
Evaluarea efectelor toxice se va baza pe observarea comportamentului, creşterii, testelor hematologice şi biochimice, mai ales cele referitoare la mecanismul excretor, şi, de asemenea, pe rapoartele de autopsie şi datele histologice insotitoare. Alegerea şi amploarea fiecãrui grup de teste va depinde de specia de animal folosit şi de stadiul cunoştinţelor tehnice la acel moment.
În cazul unor combinatii noi de substanţe cunoscute care au fost investigate conform prevederilor, testele cronice pe termen lung, cu excepţia cazurilor în care testele de toxicitate acuta şi sub-acuta au demonstrat potentializarea sau apariţia altor efecte toxice, pot fi modificate convenabil de cãtre investigator care va trebui sa expuna motivele acestor modificãri.

B. Examinarea funcţiei de reproducere
Dacã rezultatele altor teste dau orice indicaţie care ar sugera producerea de efecte dãunãtoare asupra progeniturii sau afectarea funcţiei de reproducere masculine sau feminine, aceasta va fi cercetata prin testele corespunzãtoare.

C. Toxicitate embrio-fetala şi perinatala
Aceasta investigare include o demonstrare a efectelor toxice şi mai ales teratogenice observate în timpul conceptiei atunci când produsul medicamentos în curs de investigare a fost administrat femelei în timpul gestatiei.
Deşi pana în prezent aceste teste au avut numai o valoare de predictie limitatã în ceea ce priveşte aplicarea rezultatelor la fiinţele umane, sunt considerate furnizoare de informaţii importante acolo unde rezultatele arata efecte cum ar fi resorbtia şi alte anomalii.
Omiterea acestor teste, fie din cauza ca produsul medicamentos nu va fi folosit în mod normal de femei gravide sau din alte motive, trebuie justificatã corespunzãtor.
Studiile de toxicitate embrio-fetala vor fi în mod normal efectuate pe doua specii de mamifere, dintre care una trebuie sa nu fie rozatoare. Studii peri- şi postnatale trebuie efectuate asupra a cel puţin una din specii. Acolo unde metabolismul unui produs medicamentos la o anumitã specie este cunoscut ca fiind similar celui uman, este de dorit ca acea specie sa fie inclusã. De asemenea, este de dorit ca una dintre specii sa fie aceeaşi ca în cazul testelor de toxicitate dupã doze repetate.
Detaliile testului (numãr de animale, cantitãţi administrate, periodizarea administrãrii şi criteriile pentru evaluarea rezultatelor) vor depinde de stadiul cunoştinţelor tehnice din momentul când va fi pregatita documentaţia şi de nivelul de semnificatie statistica pe care trebuie sa îl atinga rezultatul.

D. Potenţial mutagenic
Scopul studiului potenţialului mutagenic este de a pune în evidenta schimbãrile pe care o substanta le poate cauza în materialul genetic al indivizilor sau celulelor şi care au ca efect diferenţa permanenta şi ereditara a succesorilor fata de predecesorii lor. Acest studiu este obligatoriu pentru fiecare substanta noua.
Numãrul şi tipul rezultatelor şi criteriilor de evaluare vor depinde de stadiul cunoştinţelor tehnice de la momentul când este pregatita documentaţia.

E. Potenţial carcinogenic
Testele în vederea determinãrii efectelor carcinogenice vor fi cerute în mod normal:
a) în cazul substanţelor care prezintã analogii chimice importante cu compuşi carcinogenici sau cocarcinogenici cunoscuţi;
b) în cazul substanţelor care au produs transformãri susceptibile în timpul testelor toxicologice pe termen lung;
c) în cazul substanţelor care au produs transformãri susceptibile în timpul testelor de potenţial mutagenic sau al altor teste de carcinogenitate pe termen scurt.
Astfel de teste pot fi de asemenea cerute în cazul substanţelor care urmeazã a fi incluse în produse medicamentoase care vor fi probabil administrate regulat pe o perioada lungã din viata pacientului.
La determinarea detaliilor testelor va fi luat în considerare stadiul cunoştinţelor tehnice din momentul în care este pregatita documentaţia.

F. Farmacodinamia
Acest titlu acoperã variatiile cauzate de produsul medicamentos în funcţiile sistemelor fiziologice, fie ca aceste funcţii sunt normale sau modificate experimental.
Studiul va urma doua abordari distincte.
Mai întâi, vor fi descrise în mod adecvat acţiunile pe care se bazeazã recomandarea folosirii în practica terapeuticã. Rezultatele vor fi exprimate în termeni cantitativi (folosind de exemplu curbe doza-efect, curbe timp-efect etc.) şi, ori de câte ori va fi posibil, vor fi comparate cu informaţii referitoare la o substanta cu activitate cunoscutã. În cazul în care este declarata o acţiune terapeuticã mai puternica pentru o substanta, diferenţa va fi demonstrata şi expusã ca fiind semnificativã din punct de vedere statistic.
În continuare, investigatorul va furniza o caracterizare farmacologica generalã a substanţei, fãcând referire în mod special la reactiile adverse. În general, vor fi investigate funcţiile principale ale sistemelor fiziologice. Profunzimea acestei investigaţii trebuie crescutã cu cat dozele potenţial producãtoare de reactii adverse se apropie de cele care produc efectul principal pentru care substanta este propusã.
Tehnicile experimentale, în afarã cazului când sunt proceduri standard, trebuie descrise suficient de detaliat încât sa poatã fi reproduse, iar investigatorul trebuie sa le stabileascã validitatea. Rezultatele experimentale trebuie precizate clar şi, atunci când este relevanta pentru test, trebuie citata semnificatia lor statistica.
Orice modificare cantitativã a raspunsurilor rezultate din administrarea repetatã a substanţei va fi investigata dacã nu exista motive temeinice care sa susţinã contrariul.
Teste pe combinatii de substanţe active pot fi impuse fie de premize farmacologice, fie de indicaţii ale efectului terapeutic.
În primul caz, studiul farmacodinamic trebuie sa demonstreze acele interactiuni care pot da valoare combinatiei pentru uzul terapeutic.
În al doilea caz, acolo unde justificarea ştiinţificã pentru combinatie este cautata prin experimentare terapeuticã, investigatia va trebui sa determine dacã efectele asteptate de la combinatie pot fi demonstrate pe animale, şi importanta oricãror efecte colaterale va fi cel puţin investigata.
Dacã o combinatie include o substanta activa noua, aceasta trebuie ca mai întâi sa fi fost studiata pe larg.

G. Farmacocinetica
Farmacocinetica reprezintã studiul evoluţiei substanţei active în organism şi acoperã studiul absorbtiei, distribuţiei, biotransformarii şi excretiei substanţei.
Studiul acestor diferite faze poate fi efectuat atât prin metode fizice, chimice şi biologice, cat şi prin observarea activitãţii farmacodinamice reale a substanţei insesi.
Informaţiile cu privire la distribuţie şi eliminare (de exemplu biotransformare şi excretie) vor fi necesare în toate cazurile în care asemenea informaţii sunt indispensabile pentru determinarea dozajului la oameni şi în cazul substanţelor chimioterapeutice (antibiotice etc.) şi al substanţelor a cãror utilizare depinde de efectele lor non-farmacodinamice (de exemplu numerosi agenţi de diagnostic etc.).
Este necesarã investigarea farmacocinetica a substanţelor farmacologic active.
În cazul unor combinatii noi de substanţe cunoscute care au fost investigate conform prevederilor prezentelor reglementãri, studiile farmacocinetice pot sa nu fie necesare, dacã testele de toxicitate şi experimentarea terapeuticã justifica aceasta omisiune.

H. Toleranta localã
Scopul studiilor de toleranta localã este de a stabili dacã produsele medicamentoase (atât substantele active cat şi excipientii) sunt tolerate în regiuni ale corpului care pot intra în contact cu produsul medicamentos ca urmare a administrãrii în uz clinic. Strategia de testare va fi în asa fel aleasã încât orice efecte mecanice ale acţiunilor de administrare sau activitãţilor pur fizico-chimice ale produsului sa fie diferenţiate de cele toxicologice şi farmacodinamice.

I. Utilizare medicalã bine stabilitã
Pentru a demonstra, conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 2 lit. a pct. (ii) faptul ca, componentul sau componentii unui produs medicamentos au o utilizare medicalã bine stabilitã, cu un nivel acceptabil de siguranta, se vor aplica urmãtoarele reguli specifice:
a) Factorii care trebuie luati în considerare pentru a stabili o "utilizare medicalã bine stabilitã" a componentelor produselor medicamentoase sunt perioada de timp în care substanta a fost utilizata, aspectele cantitative ale utilizãrii substanţei, gradul de interes ştiinţific în utilizarea substanţei (reflectat în literatura ştiinţificã publicatã) şi coerenta evaluãrilor ştiinţifice. Din aceasta cauza pot fi necesare perioade diferite de timp pentru stabilirea existenţei unei "utilizãri medicale bine stabilite" la diferite substanţe. Cu toate acestea, perioada de timp cerutã pentru stabilirea existenţei "utilizãrii medicale bine stabilite" a unui component al unui produs medicamentos trebuie sa nu fie inferioarã unui deceniu de la prima utilizare sistematica şi documentata a acelei substanţe ca produs medicamentos în Comunitatea Europeanã.
b) Documentaţia trimisa de propunator trebuie sa acopere toate aspectele evaluãrii siguranţei şi trebuie sa includã sau sa facã referire la o trecere în revista a literaturii relevante, luând în considerare studiile pre- şi post-marketing şi literatura ştiinţificã publicatã cu privire la experienta rezultatã din studiile epidemiologice şi în mod special de studiile epidemiologice comparative. Toatã documentaţia, atât favorabilã cat şi nefavorabila, trebuie sa fie comunicatã.
c) O atentie deosebita trebuie acordatã oricãrei informaţii care lipseşte şi trebuie justificat faptul ca demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranta este consideratã valabilã deşi unele studii lipsesc.
d) Raportul expertului trebuie sa explice relevanta oricãror informaţii prezentate cu privire la un produs diferit de produsul care se intenţioneazã sa fie pus pe piata. Trebuie sa se decidã dacã produsul studiat poate fi considerat similar cu produsul cãruia urmeazã sa i se acorde autorizaţia de punere pe piata deşi exista diferenţe.
e) Experienta post-marketing cu alte produse conţinând aceiaşi componenţi este de o importanta deosebita şi propunatorii trebuie sa acorde o atentie specialã acestei probleme.

PARTEA a 4-a
DOCUMENTAŢIE CLINICA

Specificaţiile şi documentele care însoţesc cererile de autorizare de punere pe piata conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. i) şi pct. 2 lit. a) vor fi înaintate în concordanta cu prevederile de mai jos.
Un studiu clinic reprezintã orice studiu sistematic al produselor medicamentoase pe subiecti umani, pacienti sau voluntari, pentru a descoperi sau verifica efectele şi/sau a identifica orice reactie adversa la produsele investigationale şi/sau a studia absorbtia, distribuţia, metabolismul şi excretia lor pentru a stabili eficacitatea şi siguranta produselor.
Evaluarea cererii de autorizare de punere pe piata se va baza pe studii clinice care vor include studii de farmacologie clinica concepute sa determine eficacitatea şi siguranta produsului în condiţii normale de utilizare, conform indicaţiilor terapeutice de utilizare la fiinţele umane. Avantajele terapeutice trebuie sa depãşeascã riscurile potenţiale.

A. Cerinţe generale
Datele clinice care trebuie furnizate conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. i) şi pct. 2 lit. a) trebuie sa permitã formarea unei opinii suficient de bine fondate şi valide din punct de vedere ştiinţific asupra satisfacerii de cãtre produsul medicamentos a criteriilor care reglementeazã acordarea autorizaţiei de punere pe piata. În acelaşi timp, o cerinta esenţialã este ca rezultatele studiilor clinice, atât cele favorabile cat şi cele nefavorabile, sa fie comunicate.
Studiile clinice trebuie sa fie întotdeauna precedate de teste farmacologice şi toxicologice adecvate, efectuate pe animale conform cerinţelor Partii a 3-a. Investigatorul trebuie sa aibã cunostinta de concluziile trase din studiile farmacologice şi toxicologice, prin urmare propunatorul trebuie sa-i furnizeze cel puţin brosura investigatorului, constând în toate informaţiile relevante cunoscute înaintea începerii studiului clinic incluzând informaţii chimice, farmaceutice şi biologice, informaţii toxicologice, farmacocinetice şi farmacodinamice pe animale şi rezultatele studiilor clinice anterioare, cu datele adecvate care sa justifice tipul, puterea şi durata studiului propus; rapoartele farmacologice şi toxicologice complete vor fi furnizate la cerere. Pentru materiale de origine umanã sau animala, se vor lua toate mãsurile necesare pentru a fi asigurata împiedicarea transmiterii agenţilor infectiosi anterior începerii studiului clinic.

B. Desfãşurarea testelor
1. Reguli de buna practica în studiul clinic [Good Clinicul Practices (GCP)]
1.1. Toate fazele investigatiei clinice, inclusiv studiile de biodisponibilitate şi bioechivalenta vor fi concepute, implementate şi raportate conform regulilor GCP.
1.2. Toate studiile clinice vor fi efectuate conform principiilor etice definite în actuala versiune revizuitã a Declaraţiei de la Helsinki. În principiu, va fi obţinut şi documentat consimţãmântul informat şi dat de bunãvoie al fiecãrui subiect al studiului clinic.
Protocolul studiului clinic (inclusiv conceptia statistica), cererea de aprobare şi documentaţia vor fi transmise de cãtre sponsor şi/sau investigator în vederea unei opinii din partea comitetului de etica corespunzãtor. Studiile nu pot sa înceapã înaintea obţinerii în scris a opiniei acestui comitet.
1.3. Sunt necesare proceduri prestabilite, scrise în mod sistematic, de organizare, desfãşurare, colectare de date, documentare şi verificare a studiilor clinice.
1.4. În cazul produselor radiofarmaceutice, studiile clinice vor fi efectuate sub responsabilitatea unui medic autorizat sa foloseascã radionuclizi în scopuri medicale.
2. Arhivarea
Deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata va face demersurile necesare în vederea arhivarii documentaţiei.
a) Investigatorul va face demersurile necesare pentru reţinerea codurilor de identificare ale pacientilor pentru cel puţin 15 ani dupã încheierea sau întreruperea studiului clinic.
b) Dosarele pacientilor ca şi informaţiile provenite din alte surse vor fi pãstrate pe durata maxima autorizata de spital, institut sau cabinet privat.
c) Sponsorul sau alt deţinãtor de informaţii va retine orice alta documentaţie care are legatura cu studiul atâta timp cat produsul este autorizat. Aceste proceduri vor include:
- protocolul conţinând scopul, obiectivele, conceptia statistica şi metodologia studiului, condiţiile în care este efectuat şi condus şi detaliile despre produsul investigat, produsul medicamentos de referinta şi/sau ale produsului placebo folosit;
- proceduri standard de operare;
- toate opiniile scrise asupra protocolului şi procedurilor;
- brosura investigatorului;
- formularele de raport de caz pentru fiecare subiect al studiului;
- raportul final;
- certificatul sau certificatele de audit, dacã sunt disponibile.
d) Raportul final va fi reţinut de cãtre sponsor sau proprietarul în drept, timp de cinci ani dupã ce produsul medicamentos nu mai este autorizat.
Orice schimbare de proprietate a informaţiilor va fi documentata.
Toate informaţiile şi documentele vor fi puse la dispoziţia autoritãţilor competente la cererea acestora.

C. Prezentarea rezultatelor
1. Datele fiecãrui studiu clinic trebuie sa conţinã suficiente detalii pentru a permite o judecata obiectivã:
- protocolul incluzând scopul, obiectivele şi conceptia statistica şi metodologia studiului, condiţiile în care este efectuat şi condus şi detalii privind produsul investigat;
- certificatul sau certificatele de audit, dacã sunt disponibile;
- lista investigatorilor, cu numele, adresa, funcţia, calificarea şi îndatoririle clinice ale fiecãrui investigator, statul în care a avut loc studiul şi ansamblul informaţiilor cu privire la fiecare pacient în parte, inclusiv formularele de raportare a cazului pentru fiecare subiect al studiului;
- raportul final semnat de investigator şi, pentru studiile multicentrice, de cãtre toţi investigatorii sau de investigatorul coordonator (principal).
2. Datele studiilor clinice la care se face referire mai sus vor fi trimise Agenţiei Naţionale a Medicamentului. Totuşi, în acord cu Agenţia Nationala a Medicamentului, propunatorul poate sa omita o parte din aceste informaţii. Documentaţia completa va trebui furnizatã dacã va fi cerutã în mod special.
3. Observaţiile clinice vor fi rezumate pentru fiecare studiu clinic indicând:
a) numãrul şi sexul pacientilor trataţi;
b) selecţia şi distribuţia în funcţie de varsta a grupului de pacienti investigati şi testele comparative;
c) numãrul de pacienti retrasi prematur din studiu şi motivele retragerii;
d) în cazul în care au fost efectuate studii clinice în condiţiile de mai sus, dacã grupul de control:
- nu a primit nici un tratament;
- a primit placebo;
- a primit un alt produs medicamentos cu efect cunoscut;
- a primit un alt tratament decât terapia cu produse medicamentoase.
e) frecventa reactiilor adverse observate;
f) detalii cu privire la pacientii care pot prezenta risc crescut, de exemplu persoane în varsta, copii, femei în timpul sarcinii sau menstruatiei sau a cãror stare fiziologica sau patologica necesita atentie specialã;
g) parametrii sau criteriile de evaluare a eficacitatii şi rezultatele în termenii acestor parametri;
h) o evaluare statistica a rezultatelor când aceasta este cerutã de protocolul studiului şi sunt implicaţi factori variabili.
4. Investigatorul va exprima, în concluziile sale asupra datelor experimentale, o opinie asupra siguranţei produsului în condiţii normale de utilizare, asupra tolerantei, eficacitatii şi a oricãror informaţii referitoare la indicaţii, contraindicatii, doze şi durata medie a tratamentului ca şi asupra oricãror precautii speciale care trebuie luate în timpul tratamentului şi simptome clinice ale supradozajului. În raportarea rezultatelor unui studiu multicentric, investigatorul principal va exprima în concluziile sale, o opinie asupra siguranţei şi eficacitatii produsului medicamentos investigat în numele tuturor centrelor.
5. În plus, investigatorul va raporta întotdeauna observaţiile sale privind:
a) orice semn de obisnuinta, dependenta sau dificultate în dezobisnuirea pacientilor de produsul medicamentos;
b) orice interactiune care a fost observata cu alte produse medicamentoase administrate concomitent;
c) criteriile de excludere a subiectilor din studii;
d) decese care s-au produs în timpul studiului sau în perioada urmãtoare acestuia.
6. Datele referitoare la o noua combinatie de substanţe medicamentoase trebuie sa fie identice cu acelea cerute pentru produse medicamentoase noi şi trebuie dovedite siguranta şi eficacitatea combinatiei.
7. Omisiunea parţialã sau totalã a datelor trebuie explicata. Dacã apar rezultate neaşteptate în timpul desfãşurãrii studiului, trebuie efectuate şi verificate noi teste toxicologice şi farmacologice.
Dacã produsul medicamentos este conceput pentru administrare pe termen lung, trebuie prezentate date despre orice modificare a acţiunii farmacologice ca urmare a administrãrii repetate, ca şi stabilirea dozajului pentru termen lung.

D. Farmacologia clinica
1. Farmacodinamie
Acţiunea farmacologica corelata cu eficacitatea trebuie sa fie demonstrata şi va include:
- relaţia doza-rãspuns şi durata ei în timp;
- justificarea dozajului şi condiţiilor de administrare;
- modul de acţiune, dacã este posibil.
Va fi, de asemenea, descrisã acţiunea farmacodinamica care nu are legatura cu eficacitatea.
Demonstrarea efectelor farmacodinamice asupra fiintelor umane nu va fi suficienta prin ea însãşi pentru a justifica concluziile cu privire la orice efect terapeutic potenţial particular.
2. Farmacocinetica
Vor fi descrise urmãtoarele caracteristici farmacocinetice:
- absorbtia (viteza şi mãrimea);
- distribuţia;
- metabolismul;
- excretia.
Vor fi descrise aspectele semnificative clinic incluzând implicarea datelor cinetice pentru regimul de dozaj în special în cazul pacientilor cu risc cat şi diferenţele între om şi speciile animale folosite în studiile preclinice.
3. Interactiuni
Dacã este normal ca produsul medicamentos sa fie administrat concomitent cu alte produse medicamentoase vor fi prezentate date ale testelor de administrare comuna efectuate pentru a demonstra posibilele modificãri ale acţiunii farmacologice.
Dacã exista interactiuni farmacodinamice/farmacocinetice între substanta şi alte produse medicamentoase sau substanţe ca alcool, cafeina, tutun sau nicotina, posibil sa fie luate concomitent sau dacã asemenea interactiuni sunt posibile, ele trebuie sa fie descrise şi discutate, în mod deosebit din punctul de vedere al relevantei clinice şi relatiei cu declararea interactiunilor în rezumatul caracteristicilor produsului.

E. Biodisponibilitatea/bioechivalenta
Evaluarea biodisponibilitatii trebuie sa fie efectuatã în toate cazurile în care este necesar, de exemplu când doza terapeuticã este apropiatã de doza toxica sau când testele anterioare au relevat anomalii care pot fi corelate cu proprietãţile farmacodinamice, asa cum este absorbtia variabila.
În plus, va fi efectuatã o evaluare a biodisponibilitatii când este necesar sa se demonstreze bioechivalenta produselor medicamentoase la care se face referire la Secţiunea A cap. II art. 9 pct. 2 lit. a).

F. Eficacitatea şi siguranta clinica
1. În general, studiile clinice vor fi efectuate ca "studii clinice controlate" şi, dacã este posibil, randomizate; orice alt model va fi justificat. Tratamentul grupurilor de control va fi diferit de la caz la caz şi va depinde de consideratii etice; astfel va fi, în unele cazuri, mult mai pertinent sa se compare eficacitatea unui nou produs medicamentos cu aceea a unui produs medicamentos deja utilizat în terapeuticã şi care are valoarea terapeuticã demonstrata decât cu efectul unui produs placebo.
În mãsura în care este posibil, şi în mod special, în cazul studiilor în care efectul produsului nu poate fi mãsurat în mod obiectiv, trebuie luate mãsuri pentru a fi evitat subiectivismul, incluzând metode de randomizare şi lucru în sistem "orb".
2. Protocolul studiului trebuie sa includã o descriere detaliatã a metodelor statistice care trebuie folosite, numãrul şi motivele includerii subiectilor (inclusiv calcularea puterii studiului), nivelul de semnificatie care trebuie folosit şi descrierea unitãţii statistice. Trebuie luate mãsuri pentru a evita subiectivismul şi, în mod deosebit, vor fi documentate metodele de randomizare. Includerea unui numãr mare de subiecti într-un studiu nu poate fi o alternativa adecvatã pentru un studiu controlat în mod adecvat.
3. Declaraţii clinice cu privire la eficacitatea şi siguranta produselor medicamentoase în condiţii normale de utilizare care nu sunt demonstrate ştiinţific nu pot fi acceptate ca dovezi valabile.
4. Valoarea datelor privind eficacitatea şi siguranta produselor medicamentoase în condiţii normale de utilizare va fi mult crescutã dacã asemenea date provin de la diferiţi investigatori competenţi care lucreazã în mod independent.
5. Pentru vaccinuri şi seruri, starea imunologica şi varsta populaţiei studiului şi epidemiologia localã sunt de importanta critica, de aceea vor fi monitorizate în timpul studiilor şi vor fi descrise în întregime.
Pentru vaccinuri vii atenuate, studiile clinice vor fi concepute în asa fel încât sa punã în evidenta transmiterea potenţiala a agentului de imunizare de la subiectii vaccinati la cei nevaccinati. Dacã transmiterea este posibila, trebuie studiata stabilitatea genotipica şi fenotipica a agentului imunizant.
Pentru vaccinuri şi alergeni, studiile de urmãrire vor include teste imunologice adecvate şi, când este cazul, dozarea anticorpilor.
6. Pertinenta diferitelor studii în ceea ce priveşte evaluarea siguranţei şi valabilitatea metodelor de evaluare vor fi discutate în raportul expertului.
7. Toate reactiile adverse, inclusiv valorile de laborator anormale vor fi prezentate şi discutate individual, cu deosebire:
- în termenii experienţei reactiilor adverse generale şi
- în funcţie de natura, gravitatea şi cauzalitatea efectelor.
8. Luând în considerare reactiile adverse, va fi facuta o evaluare critica a siguranţei relative, în relatie cu:
- boala care este tratata;
- alte abordari terapeutice;
- caracteristici particulare în subgrupuri de pacienti;
- datele preclinice de toxicologie şi farmacologie.
9. Vor fi fãcute recomandãri în privinta condiţiilor de utilizare, cu intenţia de a reduce incidenta reactiilor adverse.

G. Documentaţie pentru cererile de autorizare în circumstanţe excepţionale
În cazul în care, cu privire la indicaţiile terapeutice, propunatorul poate demonstra ca nu a avut posibilitatea sa furnizeze date suficiente cu privire la eficacitatea şi siguranta produsului în condiţii normale de utilizare deoarece:
- cazurile în care este indicat produsul respectiv se întâlnesc foarte rar, astfel încât nu pot fi furnizate dovezi cuprinzatoare, sau
- în stadiul actual de cunoaştere ştiinţificã, nu pot fi furnizate informaţii cuprinzatoare, sau
- ar fi contrar principiilor general acceptate ale eticii medicale sa se colecteze asemenea informaţii, autorizaţia de punere pe piata poate fi acordatã în urmãtoarele condiţii:
a) propunatorul va completa rezultatele care vor constitui baza reevaluarii profilului risc/beneficiu, în cadrul unor programe identificate de studii, într-o perioada de timp specificatã de autoritatea competenta;
b) produsul medicamentos respectiv poate fi eliberat numai pe prescripţie medicalã şi va fi administrat numai în anumite cazuri şi numai sub stricta supraveghere medicalã, posibil în spital şi, în cazul produselor radiofarmaceutice, de o persoana autorizata;
c) prospectul pentru pacient şi orice informaţie medicalã va atrage atenţia medicilor asupra faptului ca datele disponibile cu privire la produsul medicamentos respectiv sunt încã inadecvate în anumite privinte specificate.

H. Experienta post-marketing
1. Dacã produsul medicamentos este deja autorizat în alte tari, se vor prezenta informaţii cu privire la reactiile adverse ale produsului medicamentos în cauza şi a produselor medicamentoase care conţin aceeaşi/aceleaşi substanta/substanţe activa/active, în legatura cu rata de utilizare, dacã este posibil. Vor fi incluse informaţii din studii relevante din intreaga lume în legatura cu siguranta produsului medicamentos.
În acest context, o reactie adversa este definitã ca o reactie dãunãtoare şi neintentionata şi care se produce la doze normale de utilizare la om pentru prevenirea, diagnosticul sau tratamentul unei boli sau pentru modificarea funcţiilor fiziologice.
2. În cazul vaccinurilor deja autorizate în alte tari, trebuie transmise, dacã sunt disponibile, informaţii privind monitorizarea subiectilor vaccinati, pentru a evalua prevalenta bolii respective prin comparatie cu subiectii nevaccinati.
3. Pentru alergeni, va fi identificat rãspunsul în perioadele de expunere crescutã la antigen.

I. Utilizarea medicalã bine stabilitã
Pentru a demonstra, conform Secţiunii A cap. II art. 9 pct. 2 lit. a pct. (ii) ca, componentul sau componentii unui produs medicamentos au o utilizare medicalã bine stabilitã, cu eficacitate recunoscuta, se vor aplica urmãtoarele reguli specifice:
a) Factorii care trebuie luati în considerare pentru a stabili o "utilizare medicalã bine stabilitã" a componentilor produselor medicamentoase sunt perioada de timp în care substanta a fost utilizata, aspectele cantitative ale utilizãrii substanţei, gradul de interes ştiinţific în utilizarea substanţei (reflectat în literatura ştiinţificã publicatã) şi coerenta evaluãrilor ştiinţifice. Din aceasta cauza pot fi necesare perioade diferite de timp pentru stabilirea existenţei unei "utilizãri medicale bine stabilite" la diferite substanţe. Cu toate acestea, perioada de timp cerutã pentru stabilirea existenţei "utilizãrii medicale bine stabilite" a unui component al unui produs medicamentos trebuie sa nu fie inferioarã unui deceniu de la prima utilizare sistematica şi documentata a acelei substanţe ca produs medicamentos în Comunitatea Europeanã.
b) Documentaţia trimisa de propunator trebuie sa acopere toate aspectele evaluãrii eficacitatii şi trebuie sa includã sau sa facã referire la o trecere în revista a literaturii relevante, luând în considerare studiile pre- şi post-marketing şi literatura ştiinţificã publicatã cu privire la experienta rezultatã din studiile epidemiologice şi în mod special de studiile epidemiologice comparative. Toatã documentaţia, atât favorabilã cat şi nefavorabila, trebuie sa fie comunicatã.
c) O atentie deosebita trebuie acordatã oricãrei informaţii care lipseşte şi trebuie justificat faptul ca demonstrarea unui nivel acceptabil de eficacitate este consideratã valabilã deşi unele studii lipsesc.
d) Raportul expertului trebuie sa explice relevanta oricãror informaţii prezentate cu privire la un produs diferit de produsul care se intenţioneazã sa fie pus pe piata. Trebuie sa se decidã dacã produsul studiat poate fi considerat similar cu produsul cãruia urmeazã sa i se acorde autorizaţia de punere pe piata deşi exista diferenţe.
e) Experienta post-marketing cu alte produse conţinând aceiaşi componenţi este de o importanta deosebita şi propunatorii trebuie sa acorde o atentie specialã acestei probleme.

SECŢIUNEA D

NORME PRIVIND DOCUMENTAŢIA NECESARÃ PENTRU AUTORIZAREA SAU REAUTORIZAREA PRODUSELOR
MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN

CAP. I
DOCUMENTAŢIA NECESARÃ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE CARE CONŢIN ENTITÃŢI
CHIMICE NOI

Partea I
Rezumatul dosarului

I.A. Date administrative
I.A.1. Denumirea produsului, incluzând şi Denumirea Comuna Internationala (DCI) a substanţei/substanţelor active
I.A.2. Forma farmaceutica (incluzând calea de administrare), concentratia şi modul de prezentare
I.A.3. Numele şi adresa:
a) producãtorului de produs finit (incluzând o descriere a etapelor pe care le realizeazã)
b) deţinãtorului autorizaţiei de punere pe piata
c) propunatorului, dacã e diferit de deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata
d) persoanei responsabile pentru punerea pe piata a produsului în România
I.A.4. Conţinutul şi numãrul volumelor prezentate în vederea sustinerii cererii de autorizare
I.A.5. Cererea de autorizare de punere pe piata
I.A.6. Copie a autorizaţiei de punere pe piata din ţara de origine sau din alte 2 tari din Uniunea Europeanã (UE) sau o ţara membra a Conferintei Internaţionale pentru Armonizare [Internaţional Conference on Harmonisation (ICH)] şi copie a autorizaţiei de fabricaţie pentru ţãrile membre ale Ariei Economice Europene (AEE), a certificatului GMP în cazul ţãrilor membre ale Schemei de Colaborare pentru Inspectiile Farmaceutice [Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)] sau ICH, altele decât cele din AEE sau a certificatului GMP însoţit de un raport de inspecţie nu mai vechi de 2 ani emis de un inspector dintr-o ţara membra PIC/S sau ICH pentru locul de producţie menţionat în cerere sau certificatul produsului medicamentos în format OMS.

I.B.1. Rezumatul caracteristicilor produsului
I.B.1.1. Denumirea comercialã a produsului medicamentos
I.B.1.2. Compozitia calitativã şi cantitativã a produsului finit, DCI-ul sau denumirea chimica pentru substantele active
I.B.1.3. Forma farmaceutica (incluzând şi calea de administrare)
I.B.1.4. Date clinice
I.B.1.4.1. Indicaţii terapeutice
I.B.1.4.2. Doze şi mod de administrare pentru adulti şi unde este cazul pentru copii şi/sau vârstnici
I.B.1.4.3. Contraindicatii
I.B.1.4.4. Atentionari şi precautii speciale
I.B.1.4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni
I.B.1.4.6. Sarcina şi alaptarea
I.B.1.4.7. Efecte asupra capacitãţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
I.B.1.4.8. Reactii adverse (frecventa şi gravitatea)
I.B.1.4.9. Supradozaj (semne, simptome, mãsuri de urgenta, antidoturi)
I.B.1.5. Proprietãţi farmacologice
I.B.1.5.1. Proprietãţi farmacodinamice
I.B.1.5.2. Proprietãţi farmacocinetice
I.B.1.5.3. Date preclinice de siguranta
I.B.1.6. Proprietãţi farmaceutice
I.B.1.6.1. Lista excipientilor
I.B.1.6.2. Incompatibilitãţi (majore)
I.B.1.6.3. Perioada de valabilitate (produs finit, dupã diluare sau preparare sau dupã prima deschidere a flaconului)
I.B.1.6.4. Precautii speciale pentru pãstrare
I.B.1.6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
I.B.1.6.6. Instrucţiuni privind pregãtirea produsului medicamentos în vederea administrãrii şi manipularea sa
I.B.1.7. Deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata
I.B.1.8. Numãrul din registrul produselor medicamentoase
I.B.1.9. Data autorizãrii sau a ultimei reautorizari
I.B.1.10. Data revizuirii textului
I.B.2. Prospectul pentru pacient, macheta de ambalaj primar şi secundar (pentru fiecare mãrime de ambalaj)
I.B.3. Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aprobat în ţãrile membre ale UE sau SUA, Canada, dupã caz
Nota. Pentru produsele strãine, prospectul şi RCP-ul trebuie prezentate în limba romana în 2 exemplare, precum şi în limba engleza sau franceza, pe hârtie şi pe suport magnetic (fisier în format Microsoft Word 97).

I.C. Rapoartele experţilor
I.C.1. Raportul expertului pentru documentaţia chimico-farmaceutica şi biologica
A. Introducere
- Profilul produsului
- Raportul expertului
- Anexe la raportul expertului
B. Raportul expertului pentru documentaţia chimico-farmaceutica şi biologica.
C. Aspecte generale
D. Evaluarea critica
1. Compozitia produsului
2. Dezvoltarea farmaceutica
3. Stereoizomerism
4. Metoda de preparare
5. Validarea procesului tehnologic
6. Controlul substanţelor active care figureazã în farmacopei
7. Controlul substanţelor active care nu figureazã în farmacopei
8. Excipienti
9. Materialul de ambalare (ambalajul primar)
10. Testarea produsilor intermediari
11. Testarea produsului finit
12. Stabilitatea substanţei active
13. Stabilitatea produsului finit
14. Alte informaţii
15. Lista de referinte
16. Informaţii asupra calificãrii şi experienţei expertului (CV care sa demonstreze pregãtirea şi experienta în domeniul medicamentului)
E. Formatele tabelare
I.C.2. Raportul expertului privind documentaţia toxicologica şi farmacologica
A. Introducere
- Profilul produsului
- Raportul expertului
- Anexe la raportul expertului
B. Raportul expertului pentru documentaţia toxicologica şi farmacologica
C. Aspecte generale
D. Evaluarea critica
1. Farmacodinamie
2. Farmacocinetica
3. Toxicitate
4. Concluzii
5. Lista de referinte
6. Informaţii asupra calificãrii şi experienţei expertului (CV care sa demonstreze pregãtirea şi experienta în domeniul medicamentului)
E. Formatele tabelare
I.C.3. Raportul expertului privind documentaţia clinica
A. Introducere
- Profilul produsului
- Raportul expertului
- Anexe la raportul expertului
B. Raportul expertului pentru documentaţia clinica
C. Aspecte generale
D. Evaluarea critica
1. Farmacologie clinica
2. Farmacodinamie
3. Farmacocinetica
4. Studii clinice
5. Experienta post-marketing
6. Alte informaţii
7. Concluzii
8. Lista de referinte
9. Informaţii asupra calificãrii şi experienţei expertului (CV care sa demonstreze pregãtirea şi experienta în domeniul medicamentului)
E. Formatele tabelare

Partea a II-a
Documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica

II.A. Compoziţie
II.A.1. Compozitia produsului finit: date calitative şi cantitative complete
II.A.2. Recipiente (descriere: natura materialelor recipientului, compozitia calitativã, sistem de închidere, sistem de deschidere)
II.A.3. Formula produsului utilizat în studiile clinice
II.A.4. Dezvoltarea farmaceutica
- Explicarea alegerii formulei
- Explicarea alegerii procesului de fabricaţie
- Comentarii asupra: substanţei active, excipientilor, produsului finit
- Eventuala utilizare a supradozarii
- Explicarea alegerii materialelor de ambalare: posibilitatea sorbtiei componentelor de cãtre container, posibilitatea cedarii unor componente din materialul de ambalare
- Aspecte specifice pentru forme lichide şi semi-lichide
- Aspecte specifice pentru forme critice
- Aspecte specifice pentru alte forme dozate

II.B. Metoda de preparare
II.B.1. Formula de fabricaţie incluzând detalii asupra mãrimii seriei
II.B.2. Procesul tehnologic
- metoda de fabricaţie
- lista echipamentelor
- controlul interfazic
- scheme de fabricaţie
II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când este folositã o metoda nestandardizata de fabricaţie)
Validare prospectiva (minimum 3 serii)

II.C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Substanţe active (declararea producãtorilor)
II.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutina
- Discutarea diferenţelor, dacã exista, între nivelele de impuritati din seriile utilizate în studiile pre-clinice, clinice şi seriile de producţie
II.C.1.1.1. Substanta activa descrisã în farmacopee
- Existenta certificatului de conformitate cu Farmacopeea Europeanã
- Prezentarea parametrilor suplimentari (dacã este cazul)
II.C.1.1.2 Substanta activa nedescrisa în farmacopee
- Existenta Dosarului Substanţei Active [Drug Master File (DMF)] sau date ştiinţifice despre substanta activa
● caracteristici
● teste de identificare
● teste de puritate
● teste fizice
● teste chimice
● alte teste
II.C.1.2. Date ştiinţifice (cu excepţia substanţelor active cu certificat de conformitate de la Farmacopeea Europeanã)
- nomenclatura
- descriere
- fabricaţie
- controlul de calitate în timpul fabricaţiei
- dezvoltarea chimica
- impuritati
- validarea metodelor de analiza
- studii de stabilitate
- buletine de analiza
II.C.2. Excipienti (cu menţionarea producãtorilor)
II.C.2.1. Specificaţii şi teste de rutina
- excipienti descrisi în farmacopee sau
- excipienti nedescrisi în farmacopee
● caracteristici fizice
● teste de identificare
● teste de puritate cu limite pentru impuritati definite
● teste fizice
● teste chimice
● alte teste
II.C.2.2. Date ştiinţifice - pentru excipienti folosiţi pentru prima data la fabricarea produselor medicamentoase
Buletine de analiza
II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)
Declararea producãtorului (obligatorie pentru ambalaje din material plastic pentru preparate oftalmice şi injectabile)
II.C.3.1. Specificaţii şi teste de rutina
- tip de material
- elementele containerului (denumire, descriere, dimensiuni)
- schita containerului
- specificaţii de calitate
- proceduri de testare
II.C.3.2. Date ştiinţifice
- certificat de conformitate pentru materialul de execuţie a containerului
- compozitia materialului (cu eventuali aditivi)
Buletine de analiza

II.D. Controlul produsilor intermediari (dacã este cazul)

II.E. Controlul produsului finit
II.E.1. Specificaţii şi teste de rutina pentru produsul finit
II.E.1.1. Specificaţiile produsului şi testele la eliberare

Parametri de calitate referitori la:
- forma farmaceutica
- compozitia chimica
- substanta activa (identificare, dozare)
- excipienti
- conservant (identificare, dozare)
- edulcorant (identificare)
- colorant (identificare)
- alţi excipienti (identificare)
- puritate chimica
- produşi inruditi
- produşi de degradare
- siguranta produsului
- sterilitate
- contaminare microbiana
- endotoxine bacteriene
- impuritati pirogene
- toleranta localã
Limite de admisibilitate
- conform prevederilor farmacopeelor
- conform unor prevederi speciale
Metodologie de control
- principiul metodei
- formula de calcul
- echipamentul folosit
- spectru anexat, dupã caz
- cromatograma de referinta anexatã, dupã caz
Validarea analitica
- protocol experimental
- rezultate
- spectre, cromatograme de referinta
- interpretarea rezultatelor
Buletine de analiza
Analiza seriilor

II.F. Testarea stabilitatii
II.F.1. Testarea stabilitatii substanţei active
- seriile testate
● numãr
● tip (industrial, pilot, experimental)
● ambalaj
- metodologia de testare
● în condiţii de stres
● în condiţii accelerate
● în timp real
● testarea fotostabilitatii
- specificaţia de calitate
- procedeele analitice de testare
● tipul de metoda
● validarea
- rezultatele testelor
- concluziile producãtorului
● condiţii de depozitare pentru perioada de retestare
● termen de retestare propus
- studii de stabilitate în curs de desfãşurare
- producãtorul substanţei active
- locul de producţie
- varianta/variantele de sinteza
II.F.2. Testarea stabilitatii produsului finit

- seriile testate
- numãr
- tip (industrial, pilot, experimental)
- ambalaj
- metodologia de testare
- în condiţii accelerate
- în timp real
- testarea fotostabilitatii
- specificaţia de calitate
- caracteristici studiate
- fizice, chimice, microbiologice
- caracteristicile ambalajului (interactiuni ale recipientului sau dispozitivului de
închidere cu produsul)
- procedeele analitice de testare
- descriere
- validare
- rezultatele testelor
- concluziile producãtorului
- condiţii de depozitare pentru perioada de valabilitate
- termen de valabilitate propus
- studii de stabilitate în curs de desfãşurare
- locul de producţie pentru produsul finit
- studii de stabilitate pentru soluţia reconstituita (dacã este cazul)
- metodologie de testare
- studii de stabilitate dupã prima deschidere a flaconului (dacã este cazul)
- metodologie de testare

II.G. Studii de biodisponibilitate
Caracteristici fizico-chimice corelate cu efectul biodisponibilitatii.
Urmãtoarele puncte referitoare la substantele active, indiferent dacã sunt sau nu cuprinse în farmacopei, trebuie sa fie prezentate ca o parte din descrierea generalã a substanţei active, dacã acestea influenţeazã biodisponibilitatea produsului şi anume:
- forma cristalina
- coeficientul de solubilitate
- mãrimea particulelor, când este cazul dupã pulverizare
- starea de solvatare
- coeficientul de repartiţie apa/ulei
Pot fi cerute valorile de pH şi pKa dacã se considera ca aceste informaţii sunt necesare.
Primele patru puncte nu se aplica la substantele folosite în soluţie.
II.H. Alte informaţii
Interactiuni
- pentru substanta activa
- interactiuni cu alte produse medicamentoase, cu alimente sau alcool
II.I. Evaluarea riscului asupra mediului/Ecotoxicitatea (aceasta cerinta se aplica în mod particular substanţelor active noi şi vaccinurilor cu virusuri vii).

Partea a III-a
Documentaţia toxicologica şi farmacologica

Documentaţia toxicologica
III.A. Toxicitatea
III.A.1. Toxicitatea dupã doza unica
Se referã la totalitatea studiilor calitative şi cantitative care evidenţiazã fenomenele toxice şi caracterizeazã apariţia lor în timp dupã administrarea unei substanţe sau combinatii de substanţe în doza unica.
Studiile de toxicitate dupã doza unica trebuie conduse astfel încât semnele de toxicitate acuta sa fie relevante şi sa fie determinat modul în care a survenit moartea animalelor. Trebuie efectuatã o evaluare cantitativã a dozei letale aproximative şi se va determina relaţia doza-efect pe specii adecvate. Nu este neapãrat necesar un nivel înalt de precizie în evaluarea cantitativã (de exemplu DL50). Când condiţiile o impun, se poate aprecia doza maxima tolerata (DMT).
Un nivel maxim de informaţii relevante trebuie obţinut utilizând cel mai mic numãr posibil de animale.
● Date despre produsul testat
- substanta activa
- produs finit
- excipienti: un excipient nou, utilizat pentru prima data, trebuie testat ca o substanta activa noua
- asocieri de substanţe active: studii pentru fiecare substanta activa separat şi pentru asocierea de substanţe active în aceeaşi proporţie ca în produsul finit
- produşi de degradare
● Animalele de experienta
- cel puţin doua specii de mamifere, de preferat rozatoare (soarece, sobolan, hamster)
- ambele sexe, în numãr egal
- trebuie consemnate: varsta, sexul, greutatea şi provenienta animalelor, intervalul de acomodare, prezenta/absenta unor aspecte patologice specifice, vaccinari sau alte proceduri medicale, condiţiile de cazare şi de mediu, tipul de hrana şi modul în care se asigura accesul animalelor la aceasta, consumul de apa
● Administrarea
a) Calea de administrare
- cel puţin doua cai de administrare, de preferat cele propuse pentru administrarea la om; cel puţin una dintre acestea trebuie sa asigure pãtrunderea completa a substanţei nemodificate în circulaţia sistemica
- în cazul în care, calea propusã pentru administrarea la om este cea intravenoasa, aceasta poate fi singura cale testata la animal
b) Condiţiile de administrare
- calea şi tehnica administrãrii
- vehiculul sau adjuvantul
- metoda de preparare a suspensiei în cazul produsilor insolubili
- concentratia soluţiei utilizate
- volumul administrat
- pH-ul şi osmolaritatea formularii administrate (cat mai apropiate de fiziologic)
- viteza injectarii (ml/min), pH-ul şi temperatura soluţiei, pentru calea intravenoasa
- eventual ora administrãrii
c) Dozele
- alese astfel încât tabloul toxicitatii sa fie relevant
- la rozatoare, trebuie obţinutã o estimare cantitativã a dozei letale şi a relatiei doza-efect
● Observarea animalelor
- cel puţin 14 zile, la intervale de timp regulate
- trebuie consemnate: toate semnele de toxicitate, momentul primei lor aparitii, severitatea, durata şi progresia acestora; mortalitatea (momentul instalãrii şi cauza), pentru fiecare animal în parte
● Autopsia
- examen macroscopic: toate animalele supravietuitoare şi toate animalele moarte pe parcursul perioadei de observatie
- examen histopatologic: ficatul, rinichiul şi toate organele care prezintã modificãri macroscopice; excepţie fac acele modificãri care pot fi explicate ştiinţific pe baza experientelor anterioare la specia respectiva
● Prezentarea datelor
- prezentarea în detaliu a calculelor efectuate (inclusiv descrierea metodei)
- descrierea efectelor toxice (incluzând evaluarea morbiditatii) pentru fiecare specie, cale de administrare şi doza
- concluziile rezultate din evaluarea datelor
- justificarea abaterilor de la acest protocol
III.A.2. Toxicitatea dupã doze repetate
Se referã la totalitatea studiilor care evidenţiazã modificãrile fiziologice şi/sau fiziopatologice induse de administrarea repetatã a unei substanţe active sau a unei combinatii de substanţe active şi stabilesc în ce mãsura aceste modificãri sunt legate de administrarea substanţei testate.
Se recomanda efectuarea a doua teste: unul de scurta durata (2 sau 4 sãptãmâni) şi altul de lungã durata. Durata celui din urma depinde de condiţiile administrãrii clinice. Scopul sau este determinarea experimentala a dozei non-toxice (doza maxima tolerata).
● Substanta testata şi administrarea sa
a) Calitatea substanţei:
- profilul impuritatilor (dacã exista diferenţe semnificative cantitative şi calitative fata de produsul finit, trebuie stabilit experimental profilul toxicologic al acestora)
- caracteristicile fizice (exemplu: mãrimea particulei) şi stabilitatea substanţei
- numãrul lotului/loturilor testat/testate
- stabilitatea substanţei în hrana sau în apa de baut (când este cazul)
- un excipient nou, utilizat pentru prima data, trebuie testat dupã aceleaşi criterii ca şi o substanta activa noua.
b) Durata:
- trebuie corelata cu durata preconizata a expunerii umane; sunt recomandate urmãtoarele perioade de administrare:

┌───────────────────────────────────────┬────────────────────────────────────┐
│ Durata preconizata pentru │Durata recomandatã pentru studiul de│
│ administrarea clinica │ toxicitate dupã doze repetate │
├───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────┤
│una sau mai multe doze într-o zi 𗈖 saptamrni │
├───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────┤
│doze repetate prna la 7 zile 𗈘 saptamrni │
├───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────┤
│doze repetate prna la 30 de zile 𗈗 luni │
├───────────────────────────────────────┼────────────────────────────────────┤
│doze repetate > 30 de zile 𗈚 luni │
└───────────────────────────────────────┴────────────────────────────────────┘

- dacã durata expunerii umane este de lungã durata (de exemplu administrãri repetate, discontinuu, care insumeaza o durata a expunerii totale de o luna într-o perioada de un an sau când reţinerea substanţei în organism dupã o doza unica este prelungitã), durata studiului de toxicitate dupã doze repetate trebuie sa fie de 6 luni
- când sunt necesare studii cu o durata de 3 sau 6 luni, poate fi efectuat un studiu de toxicitate sub-acuta de 2 sau 4 sãptãmâni pentru stabilirea domeniului dozelor pentru studiul de lungã durata
c) Calea de administrare:
- calea preconizata pentru administrarea la om; când nu este posibil, pot fi luate în considerare alte cai de administrare
- cantitatea de substanta absorbitã de la locul administrãrii trebuie cunoscutã din studiile farmacocinetice
- administrarea în hrana sau în apa de baut presupune ajustarea periodicã a cantitãţii de substanta incorporata pentru compensarea creşterii animalelor
- pot include şi evaluarea toxicitatii locale la locul administrãrii
d) Frecventa administrarilor:
- 7 zile pe saptamana; orice abatere trebuie justificatã
- când viteza de eliminare este mica, se accepta o administrare mai puţin frecventa; dimpotriva, o viteza de eliminare rapida, poate impune administrarea produsului în mai multe prize zilnice
e) Dozele:
Tratamentul trebuie sa includã obligatoriu trei doze:
- doza mare: selectata astfel încât sa determine toxicitate la nivelul organului-tinta sau, în lipsa acestuia, sa induca efecte toxice nespecifice; uneori acesta doza este limitatã prin volumul maxim administrabil
În cazul unui studiu cu o durata de 3 sau 6 luni, aceasta doza trebuie sa rezulte din testul de toxicitate sub-acuta de 2 sau 4 sãptãmâni.
- doza mica: selectata astfel încât sa producã efect farmacodinamic sau efectul terapeutic dorit sau sa determine nivele sanguine comparabile cu cele care se estimeaza ca produc aceste efecte la om
- o doza intermediara (de exemplu media geometrica a celor doua)
- lot/loturi martor adecvat/adecvate; dupã caz, lot martor pozitiv
f) "Pro-drug"
- dacã produsul testat este un "pro-drug", trebuie demonstrata (pe specia studiata) conversia sa la o substanta activa
● Animalele de experienta
a) Alegerea şi caracterizarea speciilor
- speciile trebuie alese pe baza similaritatii cu omul din punct de vedere al farmacocineticii produsului; dacã exista diferenţe semnificative din punct de vedere al metabolizarii, acestea trebuie avute în vedere la evaluarea rezultatelor
- efectul farmacodinamic al substanţei trebuie demonstrat (dacã este posibil) la cel puţin o specie
- alegerea speciilor trebuie justificatã
b) Sexul
- numãr egal de masculi şi femele
c) Mãrimea loturilor
Mãrimea loturilor tratate trebuie aleasã astfel încât:
- sa asigure evidentierea efectelor toxicologice importante induse de tratament
- sa permitã sacrificari intermediare, fãrã alterarea rezultatelor analizei statistice finale
- sa permitã pãstrarea în viata dupã oprirea tratamentului a unui numãr semnificativ de animale pentru evaluarea reversibilitatii modificãrilor toxice induse de administrarea produsului
d) Numãrul de specii
- cel puţin 2 specii, din care una nerozatoare
● Condiţiile de gazduire
- mãsurile luate pentru asigurarea unui habitat corespunzãtor, unor condiţii de mediu controlate şi a unei hrane standardizate
● Observaţii
a) Pre-tratament
- parametrii de control morfologici, biochimici şi fiziologici
b) Monitorizarea în timpul studiului
- monitorizarea generalã (loturi tratate şi martor): comportamentul, consumul de hrana, greutatea corporalã, determinãri hematologice şi biochimice (serice şi urinare), examen oftalmologie, ECG; la rozatoare, examenul oftalmologie sau ECG pot fi efectuate pe un numãr redus de animale din fiecare lot
- frecventa monitorizarii: corelata cu manifestãrile de toxicitate şi caracteristicile farmacocinetice ale substanţei
c) Monitorizarea finala
- observaţiile finale trebuie sa fie cat mai complete
- examen anatomopatologic macroscopic: toate animalele
- examenul histopatologic:
Tesuturile şi organele care trebuie examinate histologic: leziuni macroscopice de dimensiuni mari; mase tumorale (inclusiv ganglioni limfatici regionali); frotiu de sânge (în caz de anemie, timus mãrit, adenopatie); ganglioni limfatici; glande mamare; glande salivare; stern, femur sau vertebra (inclusiv maduva osoasa); hipofiza; timus; trahee; plamani; inima; tiroida; esofag; stomac; intestin subtire; colon; ficat; vezica biliara; pancreas; splina; rinichi; glande suprarenale; vezica urinara; testicule; ovare; uter; creier (secţiuni transversale la trei nivele); ochi; maduva spinarii.
- rozatoare:
- doza mare şi lotul martor: toate organele şi tesuturile cuprinse în lista de mai sus
- dozele mica şi intermediara: numai acele tesuturi şi organe cu modificãri macroscopice
- nerozatoare: toate tesuturilor şi organelor cuprinse în lista de mai sus, la toate animalele de la toate dozele
Dacã nu se practica examen histopatologic, trebuie, totuşi, preparate blocuri de parafina sau frotiuri care vor fi pãstrate cel puţin 5 ani de la data autorizãrii, pentru a putea fi examinate la cerere.
● Imuno-interferentele
- trebuie acordatã o atentie deosebita interferentelor substanţelor testate cu sistemul imun, care pot determina reactii adverse nedorite
- examinarea macro- şi microscopica a splinei, timusului şi unor ganglioni limfatici, la sfârşitul studiului de toxicitate
- dacã sunt evidentiate unele efecte la nivelul sistemului imun, sunt necesare studii suplimentare în acest sens
● Concluziile studiului
III.B. Toxicitatea asupra procesului de reproducere
Se referã la totalitatea studiilor care evalueaza expunerea animalelor adulte (F*5) şi etapele dezvoltãrii, din momentul conceptiei pana la maturitatea sexualã (F*1). Pentru a detecta atât efectele imediate ale expunerii animalelor la produsul testat, cat şi pe cele latente, observaţiile trebuie efectuate pe parcursul unui ciclu complet de viata, adicã din momentul conceptiei în prima generaţie (F*5) pana la momentul conceptiei în generatia urmãtoare (F*1). În mod convenţional, aceasta secventa este împãrţitã în urmãtoarele etape:
A. anterior imperecherii - conceptie (funcţia de reproducere a animalelor adulte, masculi şi femele; dezvoltarea şi maturarea gametilor; comportamentul la imperechere; fertilitatea)
B. conceptie - implantare (funcţia de reproducere a femelelor adulte; dezvoltarea produsului de conceptie anterior implantarii; implantarea)
C. implantare - închiderea palatului dur (funcţia de reproducere a femelelor adulte; dezvoltarea embrionara; formarea principalelor organe)
D. închiderea palatului dur - sfârşitul gestatiei (funcţia de reproducere a femelelor adulte; creşterea şi dezvoltarea fetala; creşterea şi dezvoltarea organelor)
E. naştere - intarcare (funcţia de reproducere a femelelor adulte; adaptarea nou-nascutilor la viata extrauterina; creşterea şi dezvoltarea puilor înainte de intarcare)
F. intarcare - maturitate sexualã (creşterea şi dezvoltarea post-intarcare; adaptarea la viata independenta; atingerea maturitatii sexuale)
Studiile trebuie sa acopere toate etapele procesului de reproducere.
Animalele utilizate trebuie sa fie bine caracterizate din punct de vedere al stãrii de sãnãtate, fertilitatii, fecunditatii, prevalentei malformatiilor, morţii embriofetale. Animalele trebuie sa fie comparabile ca varsta, greutate şi paritate. Se recomanda utilizarea unor animale ţinere, adulte, precum şi femele virgine.
Studiile trebuie efectuate pe mamifere. Se prefera utilizarea aceleiaşi specii (şi linii) ca şi în alte studii de toxicitate. Cel mai frecvent este utilizat sobolanul. Numai pentru studiile de embriotoxicitate se impune o a doua specie de mamifere, nerozatoare, preferat fiind iepurele.
Alegerea modelelor de studiu trebuie justificatã.
III.B.1. Recomandãri generale
a) Dozele:
- doza mare: aleasã pe baza rezultatelor studiilor anterioare de toxicitate (toxicitate dupã doza unica sau doze repetate), farmacocinetica şi/sau farmacodinamie
- când aceste date sunt insuficiente, se recomanda efectuarea unui studiu preliminar. b) Calea de administrare:
- calea/cãile de administrare preconizata/preconizate pentru administrarea la om
- se accepta o singura cale, dacã profilul cinetic este similar pentru diferite cai de administrare
c) Frecventa administrarilor:
- o data pe zi
- în cazuri particulare, administrarea poate fi mai frecventa sau mai rara, în funcţie de farmacocinetica produsului
d) Loturile martor:
- lot martor tratat cu vehicul, în acelaşi volum
- lot martor netratat - în cazul în care vehiculul determina efecte sau modifica acţiunea substanţei testate.
III.B.2. Fertilitatea şi dezvoltarea embrionara precoce pana în momentul implantarii - Evaluarea etapelor A şi B ale procesului de reproducere:
- femele: efectele asupra ciclului estral, transportului tubar, dezvoltãrii embrionare în perioada pre-implantare, implantarii
- masculi: detectarea unor efecte functionale - libidou, maturarea epididimala a spermei - care nu pot fi detectate prin examenul histologic al organelor de reproducere în cadrul studiilor de toxicitate dupã doze repetate
a) Parametrii evaluati:
- maturarea gametilor
- comportamentul la imperechere
- fertilitatea
- etapele precoce (anterior implantarii) ale dezvoltãrii embrionului
- implantarea
b) Alegerea speciei:
- cel puţin o specie, preferabil sobolanul
c) Numãrul de animale:
- numãrul de animale pe sex şi pe lot trebuie ales astfel încât sa permitã interpretarea statistica a datelor (sa poatã fi evaluat un numãr de 16-20 feti/lot, atât la sobolan, cat şi la iepure)
- raportul de imperechere femele: masculi = 1:1
d) Durata administrãrii: decurge din datele oferite de studiile de toxicitate dupã doze repetate cu durata de cel puţin o luna:
- dacã aceste studii nu au relevat efecte toxice la nivelul organelor de reproducere, administrarea trebuie facuta astfel:
● femele: cu 2 sãptãmâni înainte de imperechere şi continuat cel puţin pana la implantare
● masculi: cu 4 sãptãmâni înainte de imperechere şi continuat pana la încheierea acesteia (dupã confirmarea sarcinii)
- dacã aceste studii au evidenţiat efecte asupra greutatii sau histologiei organelor de reproducere la femele şi/sau masculi sau dacã rezultatele examinãrii sunt neconcludente sau lipsesc date, trebuie efectuat un studiu mult mai cuprinzator
e) Sacrificare finala:
● femele:
- ziua 13-15 de gestatie: evaluarea fertilitatii (numãr de implantari; numãr de rezorbtii)
- ziua 20-21 de gestatie: evaluarea avorturilor tardive, moartea fetala, malformatii structurale
● masculi:
- în oricare moment dupã imperechere (numai dupã confirmarea sarcinii)
f) Observaţii:
În timpul studiului:
- semnele de toxicitate şi mortalitatea, cel puţin zilnic
- greutatea corporalã, de 2 ori pe saptamana
- consumul de hrana, cel puţin o data pe saptamana
- frotiu vaginal, zilnic, cel puţin în perioada de imperechere
- alte observaţii considerate relevante
La sfârşitul studiului:
- examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte
- examen histopatologic al organelor cu modificãri macroscopice; de asemenea, organele corespunzãtoare de la lotul martor
- examen histopatologic al testiculelor, epididimului, ovarelor şi uterului, la toate animalele adulte
- numãr de spermatozoizi şi viabilitatea lor
- numãr de implantari; numãr de rezorbtii
- numãr de feti vii şi morţi
II.B.3. Dezvoltarea pre- şi postnatala incluzând şi funcţia de reproducere a mamelor - Evaluarea etapelor C-E ale procesului de reproducere (din momentul implantarii pana la intarcare). Deoarece manifestãrile induse pot apare tardiv, observaţiile pot fi continuate pana la atingerea maturitatii sexuale (etapele C-F)
a) Obiectiv: evaluarea efectelor adverse
- exacerbarea toxicitatii comparativ cu femelele negestante
- moartea produsului de conceptie în perioada pre- şi postnatala
- influentarea creşterii şi dezvoltãrii
- deficitele functionale ale nou-nascutilor incluzând: comportamentul, maturizarea (pubertatea) şi funcţia de reproducere (F*1).
b) Alegerea speciei:
- cel puţin o specie, preferabil sobolanul
c) Numãrul de animale:
- numãrul de animale pe sex şi pe lot trebuie ales astfel încât sa permitã interpretarea statistica a datelor (sa poatã fi evaluat un numãr de 16-20 feti/lot, atât la sobolan, cat şi la iepure)
d) Perioada de administrare:
- femele gestante: din momentul implantarii pana la sfârşitul perioadei de lactatie
e) Procedura experimentala:
- femelele nasc pe cale naturala şi îşi cresc puii pana la intarcare, când un mascul şi o femela (F*1) proveniţi de la fiecare pereche de pãrinţi (F*5) sunt selectaţi pentru a creste supravegheat pana la varsta adulta şi sunt evaluati din punct de vedere al funcţiei de reproducere
f) Observaţii:
În timpul studiului:
- semnele de toxicitate şi mortalitatea, zilnic
- greutatea corporalã, cel puţin de 2 ori pe saptamana
- consumul de hrana, cel puţin o data pe saptamana, cel puţin pana la naştere
- durata gestatiei
- parturitia
- alte observaţii considerate relevante
La terminarea studiului (mame şi, dacã este aplicabil, nou-nãscuţi):
- examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte
- examen histopatologic al organelor cu modificãri macroscopice; de asemenea, organele corespunzãtoare de la lotul martor
- numãr de implantari
- malformatii
- numãr nou-nãscuţi vii
- numãr nou-nãscuţi morţi
- greutatea la naştere
- supravietuirea, creşterea şi greutatea corporalã pre- şi post-intarcare, maturizarea şi fertilitatea (F*1)
- dezvoltarea fizica (F*1):
- pre-intarcare: greutatea corporalã, creşterea parului, eruptia incisivilor
- post-intarcare: deschiderea vaginului, formarea şanţului balanopreputial asociat cu creşterea nivelului testosteronului, testiculele nefiind încã coborate în scrot
- funcţiile şi reflexele condiţionate
- comportamentul
III.B.4. Dezvoltarea embriofetala - Evaluarea etapelor C-D ale procesului de reproducere
a) Obiectiv: evaluarea efectelor adverse
- exacerbarea toxicitatii comparativ cu femelele martor negestante
- moartea embriofetala
- alterarea creşterii
- modificãri structurale
b) Alegerea speciilor:
● doua specii:
- una rozatoare, preferabil sobolanul
- una nerozatoare, preferabil iepurele
● utilizarea unei singure specii trebuie justificatã
c) Numãrul de animale:
- numãrul de animale pe sex şi pe lot trebuie ales astfel încât sa permitã interpretarea statistica a datelor (sa poatã fi evaluat un numãr de 16-20 feti/lot, atât la sobolan, cat şi la iepure)
d) Perioada de administrare:
- din momentul implantarii (ziua 6-7) pana la închiderea palatului dur (ziua 15-16)
e) Procedura experimentala:
- femelele trebuie sacrificate şi examinate cu aproximativ o zi anterior parturitiei fiziologice
- toţi fetii trebuie examinati din punct de vedere al viabilitatii şi malformatiilor
- la sobolan, 50% din fetii de la aceeaşi mama sunt examinati pentru malformatiile tesuturilor moi şi, respectiv 50% pentru malformatiile scheletale
- la iepure, 100% din fetii de la aceeaşi mama trebuie examinati pentru malformatiile tesuturilor moi şi scheletale
f) Observaţii:
În timpul studiului:
- semnele de toxicitate şi mortalitate, zilnic
- greutatea corporalã, cel puţin de 2 ori pe saptamana
- consumul de hrana, cel puţin o data pe saptamana, cel puţin pana la naştere
- alte observaţii considerate relevante
La terminarea studiului:
- examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte
- examen histopatologic al organelor cu modificãri macroscopice; de asemenea, organele corespunzãtoare de la lotul martor
- numãr de rezorbtii
- numãr de feti vii/morţi
- greutatea fetala individualã
- malformatii fetale
- evaluarea macroscopica a placentei
III.B.5. Variante de studiu
● Modelul cu un studiu (rozatoare)
Combinarea perioadelor de tratament pentru studiul de fertilitate şi studiul pre- şi postnatal, reprezintã evaluarea etapelor A-F ale procesului de reproducere. Dacã un astfel de studiu, care include examinari fetale, evidenţiazã rezultate clar negative la un nivel suficient de înalt de expunere, nu mai sunt necesare alte studii de toxicitate asupra procesului de reproducere la rozatoare. Examinarile fetale pentru anomalii structurale pot fi, totuşi, completate cu unul sau mai multe studii de toxicitate asupra dezvoltãrii embriofetale.
Se impune un studiu privind efectele embriofetale la o a doua specie.
● Modelul cu doua studii (rozatoare):
Acesta cuprinde doua segmente: (1) studiu de fertilitate şi (2) studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatala, dacã acesta include şi examinarile fetale.
Alternativ, femelele tratate în cadrul studiului de fertilitate pot continua tratamentul pana la închiderea palatului dur şi fetii vor fi examinati conform procedurilor de la studiul de dezvoltare embriofetala. Acesta, combinat cu studiul pre- şi postnatal, evidenţiazã toate aspectele cerute, dar utilizeazã un numãr de animale considerabil mai mic.
Este necesar un studiu de toxicitate asupra dezvoltãrii embriofetale la o a doua specie.
Analiza statistica
Cea mai importanta parte a acestei analize o reprezintã stabilirea relatiei dintre diferitele variabile şi distribuţia lor, deoarece acestea determina tipul de teste statistice cu ajutorul cãrora sunt comparate loturile. De obicei, aceasta distribuţie nu este normalã. Alegerea testelor statistice trebuie justificatã.
Prezentarea datelor
- prezentarea în forma tabelara a valorilor individuale şi pe loturi
- prezentarea în forma tabelara a rezultatelor privind malformatiile fetale; datele trebuie sa fie clare, sa identifice femelele care au prezentat feti cu anomalii, fetii malformati şi modificãrile observate la fiecare dintre aceştia
- clasificarea malformatiilor pe tipuri de anomalii
III.C. Potenţialul genotoxic
Se referã la totalitatea testelor în vitro şi în vivo care permite detectarea compusilor care induc deteriorãri genetice în mod direct sau indirect, prin diverse mecanisme.
Evaluarea cuprinzatoare a potenţialului genotoxic este obligatorie.
Pentru a detecta cu acuratete toţi agenţii genotoxici relevanti este necesarã efectuarea unei baterii standard de teste în vitro şi în vivo complementare.
III.C.1. Consideratii generale privind bateria standard de teste de genotoxicitate:
a) Evaluarea inducerii mutatiilor la bacterii
Acest test poate detecta modificãri genetice relevante, precum şi majoritatea carcinogenelor genotoxice pentru rozatoare. Testele utilizeazã câteva linii bacteriene bine caracterizate. Testele se efectueazã cu şi fãrã activare metabolica.
b) Evaluarea inducerii deteriorarii ADN-ului pe celule de mamifere. Sunt utilizate urmãtoarele sisteme celulare:
- Sisteme care detecteaza defecte cromozomiale grosiere (test în vitro pentru aberatiile cromozomiale structurale şi numerice). Cuantificarea aberatiilor se face prin examinarea microscopica a cromozomilor în metafaza. Testele se efectueazã cu şi fãrã activare metabolica.
- Sisteme care detecteaza mutaţiile genice primare (celule de limfom L5178Z de soarece şi celule de limfoblastom TK6 uman pentru locus-ul tk; celule CHO, V79 sau L5178Y pentru locus-ul hprt; celule AS52 pentru locus-ul gpt); testele se efectueazã cu şi fãrã activare metabolica.
- Sisteme care detecteaza mutaţiile genice şi efectele clastrogene (testul inducerii mutatiilor la locus-ul tk pe celule limfomatoase de soarece).
Aceste sisteme sunt considerate interschimbabile atunci când sunt utilizate împreunã cu alte teste de genotoxicitate în cadrul bateriei standard.
c) Teste în vivo
- permit detectarea unor agenţi genotoxici care nu au fost relevati în vitro
- furnizeazã informaţii despre unii factori (absorbtia, distribuţia, metabolizarea şi excretia) care pot influenta activitatea genotoxica a compusului testat
- utilizeazã celule hematopoietice de rozatoare (analiza aberatiilor cromozomiale pe celule de maduva osoasa; analiza celulelor micronucleate din maduva osoasa sau eritrocite din sangele periferic; testul letalitatii dominante)
III.C.2. Bateria standard de teste de genotoxicitate:
1. Test în vitro pentru mutaţii genice induse la bacterii
2. Test în vitro pentru evaluarea inducerii aberatiilor cromozomiale pe celule de mamifere sau un test în vitro pentru evaluarea mutatiilor pe locus-ul tk pe celule limfomatoase de soarece
3. Test în vivo pentru evaluarea aberatiilor cromozomiale utilizând celule hematopoietice de rozatoare.
Efectuarea cu acuratete ştiinţificã a trei teste cuprinse în bateria standard conduce la urmãtoarele doua situaţii:
● rezultat negativ: argumente suficiente pentru demonstrarea absentei activitãţii genotoxice;
● rezultat pozitiv: în funcţie de indicaţia terapeuticã a compusului sunt necesare testãri suplimentare extensive.
Bateria standard este obligatorie. Teste alternative validate pot substitui testele obligatorii doar în situaţii extreme, când unul sau mai multe teste din bateria standard nu pot fi efectuate din motive tehnice.
III.C.3. Modificãri acceptate ale bateriei standard de teste de genotoxicitate:
a) Limitele testelor în vitro pe bacterii
Circumstanţe în care testele pe bacterii nu releva informaţii adecvate sau suficiente pentru evaluarea genotoxicitatii:
- compuşi cu toxicitate excesiva pentru bacterii (unele antibiotice)
- compuşi suspectati sau cunoscuţi ca interfera cu sistemul de replicare al celulelor de mamifere (de exemplu: inhibitorii topoizomerazei, analogii nucleozidelor, inhibitorii metabolismului ADN-ului)
În aceste cazuri, trebuie efectuate doua teste în vitro pe celule de mamifere, utilizând doua tipuri diferite de celule sau se au în vedere doua obiective finale diferite (mutaţii genice şi aberatii cromozomiale).
b) Compuşi a cãror structura chimica sugereaza activitate genotoxica
Aceşti compuşi sunt, de obicei, detectati prin cele trei teste menţionate în bateria standard. Totuşi, compusii a cãror structura sugereaza potenţial genotoxic, dar au prezentat rezultate negative la testele din bateria standard, necesita testare suplimentarã. Alegerea testelor suplimentare sau modificarea protocolului unui/unor test/teste depinde de structura chimica, reactivitatea cunoscutã şi datele privind metabolizarea compusului.
c) Limitele testelor în vivo
Compuşi pentru care testele în vivo nu sunt relevante: compusii care nu se absorb (dovedit de studiile de toxicocinetica sau farmacocinetica) şi, deci, nu ajung în circulaţia sistemica şi nu se distribuie în tesuturile-tinta pentru testele de genotoxicitate în vivo (exemplu: substanţe de contrast, antiacide care conţin aluminiu, produse dermatologice cu administrare topica). În cazurile în care nici modificarea caii de administrare nu determina o expunere suficienta a tesutului-tinta, evaluarea potenţialului genotoxic se poate baza numai pe testele în vitro.
d) Teste suplimentare de genotoxicitate în relatie cu potenţialul carcinogen
● Dovezi pentru rãspunsul tumoral
Teste de genotoxicitate suplimentare pentru compusii cu rezultate negative la bateria standard de teste de genotoxicitate, dar cu rezultat pozitiv la testarea în vivo a potenţialului carcinogen, fãrã o evidentiere clara a mecanismului non-genotoxic. Se indica:
- modificarea condiţiilor de activare metabolica la testele în vitro
- mãsurarea defectelor genetice în vivo la nivelul tesuturilor-tinta pentru inducerea tumorilor
● Clase de compuşi cu structura chimica noua
(o clasa noua din punct de vedere al structurii chimice)
Dacã nu sunt planificate studii de carcinogenitate în vivo la rozatoare, trebuie efectuate teste de genotoxicitate suplimentare.
III.C.4. Raportul risc/beneficiu
Când un produs medicamentos a fost demonstrat ca genotoxic, aceasta indica potenţialul acestei substanţe de a prezenta un risc genetic pentru om şi, în acelaşi timp, un posibil risc tumorigen.
Evaluarea raportului risc/beneficiu pentru un compus genotoxic trebuie sa ţinã cont atât de rezultatele testelor de genotoxicitate, dar şi de o serie de factori: farmacocinetica, metabolizarea şi profilul toxicologic general al produsului; indicaţia terapeuticã; nivelul expunerii umane; varsta şi status-ul reproductiv al bolnavului; potenţialul risc al produselor alternative disponibile pentru indicaţia terapeuticã respectiva.
III.D. Potenţialul carcinogen

- Studiile de carcinogenitate trebuie prezentate în urmãtoarele circumstanţe:
- produsul medicamentos va fi administrat cu regularitate pe o perioada lungã de timp
(continuu timp de 6 luni sau intermitent dar frecvent, astfel incrt expunerea sa fie
similarã)
- structura chimica sugereaza potenţialul carcinogen
- risc carcinogen legat de substanta, rezultat din:
- clasa terapeuticã (exemplu: clasa terapeuticã în care unele produse
medicamentoase au potenţial carcinogen)
- profilul sau toxicologic sau timpul de injumatatire lung (ca substanta
netransformata
sau ca metaboliti)
- rezultate pozitive la testele de genotoxicitate şi/sau testele de carcinogenitate
de scurta durata
- Studiile de carcinogenitate nu sunt necesare crnd:
- substanta testata va fi administratã la bolnavi cu o speranta de supravietuire mai
scurta decrt timpul necesar ca o substanta chimica sa induca efecte carcinogene la
om
- substanţe insolubile care nu se absorb

a) Alegerea speciilor şi tulpinilor animale
- 2 specii animale
- trebuie evitate speciile şi tulpinile animale cu incidenta crescutã a tumorilor spontane
- trebuie alese specii şi tulpini animale cunoscute ca sensibile la unul sau mai multe carcinogene cunoscute
- profilul de metabolizare a substanţei la speciile utilizate trebuie sa fie similar cu profilul metabolic la om
- trebuie folosit un lot martor pentru înregistrarea incidentei tumorilor spontane
- uneori, este necesar un lot martor pozitiv
b) Calea de administrare
- calea de administrare propusã pentru administrarea clinica (când este posibil)
c) Frecventa administrãrii:
- zilnic
d) Dozele:
- trei doze:
● doza mare: produce efecte toxice minime (exemplu: scãdere ponderala cu 10% sau incetinirea creşterii) sau toxicitate minima la nivelul organului-tinta (demonstrata prin modificãri fiziopatologice şi, în final, anatomopatologice); când doza toxica este un multiplu foarte mare al dozei terapeutice, se alege o doza echivalenta cu de aproximativ 100 de ori doza terapeuticã la om (când este tehnic posibil)
● doza mica: echivalenta cu de 2-3 ori doza terapeuticã maxima la om sau doza care produce efecte farmacologice la animal
● doza intermediara: media geometrica a celor doua
e) Varsta iniţialã a animalelor.
- studiul trebuie sa înceapã cat mai repede dupã intarcare
f) Durata studiilor:
- 24 de luni la sobolan şi 18 luni la soarece sau hamster
- când rata de supravietuire este mare, studiile pot fi extinse la 30 de luni la sobolan şi 24 de luni la soarece sau pe durata medie a vieţii (de exemplu pana la 20% supravietuire la martor)
g) Mãrimea loturilor:
- minim 50 de animale de acelaşi sex pe lot, pentru fiecare cale de administrare
h) Compozitia hranei:
- standardizata
i) Obiective suplimentare:
- date privind absorbtia, distribuţia, metabolizarea, acumularea sau inductia enzimatica; evaluarea acestora nu trebuie sa prejudicieze obiectivul principal al studiului
j) Alte date:
- eliminarea variabilitatii legate de factorul "mediu"
- repartizarea aleatorie pe loturi; schema de randomizare trebuie precizatã
k) Observaţii finale
● Autopsia:
- toate animalele moarte pe parcursul studiului sau sacrificate din cauza degradãrii stãrii generale
- toate animalele supravietuitoare
- examen anatomopatologic macroscopic complet
- examen hematologic şi biochimic
● Examen histopatologic
- evaluarea carcinogenitatii:
=> Urmãtoarele tesuturi şi organe de la toate animalele de la doza mare: leziuni macroscopice de dimensiuni mari; mase tumorale (inclusiv ganglioni limfatici regionali); frotiu de sânge (în caz de anemie, timus mãrit, adenopatie); ganglioni limfatici; glande mamare; glande salivare; stern, femur sau vertebra (inclusiv maduva osoasa); hipofiza; timus; trahee; plamani; inima; tiroida; esofag; stomac; intestin subtire; colon; ficat; vezica biliara; pancreas; splina; rinichi; glande suprarenale; vezica urinara; testicule; ovare; uter; creier (secţiuni transversale la trei nivele); ochi; maduva spinarii.
Dacã rezultatele indica apariţia tumorilor la nivelul unuia sau mai multor tesuturi sau organe, acele tesuturi şi organe trebuie examinate şi la loturile tratate cu dozele mica şi intermediara, chiar în absenta leziunilor macroscopice.
=> Tesuturi şi organe de la toate animalele care au prezentat leziuni macroscopice indiferent de tipul acestora
=> Tesuturile şi organele menţionate mai sus de la toate animalele moarte pe parcursul studiului
- Evaluarea toxicitatii
l) Raportarea rezultatelor

- sistematizate pentru fiecare lot (tratat şi martor), în funcţie de sex
- numãr de animale examinate şi rezultatele examenului macroscopic individual
- numãr (şi procent) de animale cu tumori (tipul de tesut, malign/benign)
- distribuţia frecvenţei tumorilor de acelaşi tip sau de tipuri diferite pentru
fiecare animal
- distribuţia frecvenţei tumorilor maligne pentru fiecare animal
- crnd tumorile nu pot fi enumerate, trebuie folosite urmãtoarele date care sa ateste
multiplicarea tumorala:
- timpul prna la fiecare deces
- timpul prna la apariţia masei tumorale şi progresia sa (eventual, examen
histopatologic)

m) Analiza datelor

- Evaluarea raspunsurilor:
- incidenta totalã a tumorilor la animalele testate
- incidenta tumorilor care implica acelaşi tesut specific
- incidenta tumorilor considerate maligne
- perioada de latenta a dezvoltãrii tumorii
- evaluarea relatiei doza-efect
- compararea cu lotul martor
- Descrierea procedurile statistice
- Evaluarea finala:
- creşterea incidentei sau reducerea perioadei de latenta a dezvoltãrii tumorilor
maligne
- creşterea incidentei tumorilor benigne
- inducerea tumorilor la locul injectarii (crnd este cazul)

Studiile de carcinogenitate de scurta durata
Aceste studii nu pot înlocui studiile de carcinogenitate efectuate conform protocolului de mai sus în vederea evaluãrii potenţialului carcinogen al unei substanţe:
- studiile de scurta durata, pozitive, impun studii pe termen lung
- studiile de scurta durata, negative, nu exclud studiile de lungã durata
III.E. Toleranta localã
Toleranta localã trebuie evaluatã anterior primei expuneri umane.
Trebuie determinata:
- toleranta la locul (locurile) care vin în contact cu produsul medicamentos ca rezultat al metodei de administrare
- toleranta la locul (locurile) care ajung în contact cu produsul medicamentos în mod accidental, ca urmare a unei expuneri nedorite la produs
Locul de administrare poate fi organul sau tesutul care intenţioneazã sa fie tinta terapeuticã (tegumentul pentru produsele dermatologice, ochiul pentru produsele oftalmologice) sau poate fi îndepãrtat de tinta terapeuticã a produsului (sistemele transdermice, administrarea i.v.).
Testele de toleranta localã pot fi parte a altor studii de toxicitate, dacã administrarea produsului medicamentos se face în condiţii adecvate.
a) Alegerea speciilor
- depinde de produsul investigat şi de modelul de studiu ales
- o singura specie pentru fiecare tip de test
b) Frecventa şi durata administrãrii:
- depind de condiţiile de administrare în clinica
- durata nu trebuie sa depãşeascã 4 sãptãmâni
- toleranta localã dupã administrare accidentala poate fi testata prin studii dupã doza unica.
c) Produsul testat:
- va fi testata formularea dezvoltata pentru utilizarea la om
- lotul martor va primi vehicul/excipienti
- loturi martor pozitiv (substanţe de referinta), când este cazul
d) Alegerea dozelor
- trebuie testata exact concentratia substanţei active care va fi utilizata în clinica
- dozele pot fi ajustate prin varierea frecvenţei administrarilor
e) Calea de administrare
- de preferat, calea de administrare propusã la om
- testarea mai multor cai la acelaşi animal este permisã dacã nu se influenţeazã reciproc şi toleranta sistemica o permite
- administrarea contralaterala a produsului martor este acceptatã dacã aceasta nu compromite acuratetea studiului
f) Evaluarea rezultatelor
- justificarea alegerii modelului de studiu
- evaluarea importantei clinice a modificãrilor apãrute
- evaluarea reversibilitatii leziunilor induse
● Toleranta oculara
Produse medicamentoase care se intenţioneazã a fi administrate la nivelul ochiului:
a) Test de toleranta oculara în administrare unica (inclusiv evaluarea proprietãţilor anestezice)
- pe iepure
- un ochi tratat, iar cel contralateral va servi drept martor
- examinarea zonelor adiacente: pleoapele, conjunctiva, membrana nictitanta, corneea, irisul
- durata observatiei: cel puţin pana la 72 de ore post-administrare
- concluzia se va baza pe evaluarea reactiilor observate
- avantajele spalarii ochiului cu ser fiziologic dupã administrarea produsului testat va fi inclusã în evaluare, dacã este relevanta
b) Test de toleranta oculara în administrare repetatã
- pe iepure
- administrare zilnica timp de 4 sãptãmâni
- alegerea modelului de studiu se va baza pe rezultatele testului în administrare unica
- examen histopatologic (dupã caz)
Produse care nu se intenţioneazã a fi administrate la nivelul ochiului, dar pentru care se estimeaza o expunere la acest nivel în cursul utilizãrii clinice (de exemplu lotiuni şi geluri pentru tratamentul tegumentului fetii, sampoane medicinale etc.):
- Test de toleranta oculara în administrare unica
● Toleranta cutanata
- produse cu administrare topica
- produse aplicate pe tegument în vederea obţinerii efectelor sistemice
- vehiculi noi
Trebuie utilizata formularea care se intenţioneazã a fi administratã clinic.
Utilizarea sau nu a pansamentelor ocluzive depinde de modul de utilizare în clinica.
a) Toleranta cutanata în administrare unica:
- la iepure, pe tegument epilat intact şi pe tegument epilat şi lezat prin abraziune; deoarece abraziunea poate induce hipersensibilitate, utilizarea sa trebuie evaluatã de la caz la caz.
- lot martor: vehicul
- evaluare: eritemul, edemul, descuamarea, formarea crustelor şi orice alte leziuni la nivelul tegumentului tratat
- durata observatiei depinde de modificãrile constatate la 24 şi 48 de ore postadministrare: dacã aceste modificãri persista, perioada de observatie poate fi prelungitã pana la 8 zile dupã administrare
b) Toleranta cutanata în administrare repetatã:
- la iepure, pe tegument epilat intact şi tegument epilat lezat prin abraziune
- durata administrãrii: cel mult 4 sãptãmâni
- lot martor: vehicul
- evaluare: ca la punctul anterior
- examenul histologic: dupã caz
- utilizarea altor specii animale trebuie validatã adecvat
c) Potenţialul sensibilizant:
- la cobai, utilizând modele de studiu validate
d) Fototoxicitatea şi fotosensibilizarea:
- se efectueazã dacã exista date privind fotoinstabilitatea produsului în condiţiile preconizate pentru utilizarea clinica sau exista motive de a suspecta ca produsul prezintã o problema în acest sens (structura similarã cu unii agenţi fototoxici/fotosensibilizanti cunoscuţi)
- modele experimentale validate
- testarea trebuie efectuatã dupã evaluarea fotostabilitatii şi a spectrului de absorbţie UV ale substanţei
● Toleranta parenterala (intravenoasa, intrrteriala, intramusculara, intratecala, subcutanata şi paravenoasa)
a) Specia
- alegerea speciilor animale trebuie justificatã
b) Locul administrãrii
- în funcţie de calea de administrare: vena auriculara, vena cozii; artera centrala a urechii la iepure, arterele femurale sau alte artere adecvate în funcţie de specie; muschii dorsali sau femurali; tesutul subcutanat al peretelui toracic lateral sau alte regiuni adecvate; tesutul paravenos din vecinãtatea unei vene menţionate mai sus
c) Frecventa administrãrii
- doza unica
- în anumite situaţii, administrãri repetate (7 zile)
- compararea cu lotul martor (vehicul), când este necesar
d) Volumul şi viteza injectarii
- se ajusteaza în funcţie de specie
e) Observaţii

- doza unica:
- examinari repetate prna la 48-96 de ore post-administrare
- în final, examen macroscopic al locului injectarii şi tesuturilor adiacente,
urmat de examen histopatologic, dacã este cazul
- observarea reversibilitatii modificãrilor apãrute şi investigaţii suplimentare
pot fi cerute dupã caz
- doze repetate: se respecta procedura menţionatã la experimentul în doza unica,
aplicatã dupã ultima administrare

● Toleranta rectala
- Toleranta
a) Specia:
- alegerea speciei trebuie justificatã
- cel mai adesea se utilizeazã iepurele sau cainele
b) Volumul aplicat:
- volumul dozei terapeutice preconizat al formei galenice sau volumul maxim aplicabil pentru specia aleasã
c) Frecventa administrãrii:
- 1-2 administrãri pe zi, timp de cel puţin 7 zile, în acord cu utilizarea clinica
d) Observaţii:
- regiunea anala şi sfincterul anal, semnele clinice (semne de durere, stat pe sezut), fecalele (mucus, sânge)
- dupã ultima administrare: sacrificare, examen macro- şi microscopic al mucoasei rectale
- Potenţialul sensibilizant:
- la cobai
- teste validate
● Toleranta vaginala
- Toleranta:
a) Specia:
- alegerea speciei trebuie justificatã
- cel mai adesea se utilizeazã sobolanul, iepurele sau cainele
b) Volumul aplicat:
- volumul dozei terapeutice preconizat al formei galenice sau volumul maxim aplicabil pentru specia aleasã
c) Frecventa administrãrii:
- 1-2 administrãri pe zi, timp de cel puţin 7 zile, în acord cu utilizarea clinica
d) Observaţii:
- regiunea vaginala, semnele clinice (semne de durere, stat pe sezut), secretia vaginala (sânge, mucus)
- dupã ultima administrare: sacrificare, examen macroscopic al tractului vaginal şi organelor de reproducere
- examenul histopatologic, dupã caz
- investigaţii suplimentare (efectul asupra mucusului cervical, acţiunea spermicida), dupã caz
- Potenţialul sensibilizant:
- la cobai
- teste validate
Documentaţia farmacologica
III.F. Farmacodinamie
III.F.1. Efectele farmacodinamice privind indicaţiile terapeutice propuse
Vor fi prezentate detaliat efectele farmacologice principale, legate de indicaţia terapeuticã şi efectele farmacologice secundare, nedorite.
Se vor face comparatii cantitative şi calitative cu produse având aceleaşi efecte (cu evaluare statistica a rezultatelor) sau cu datele din literatura.
Se va calcula DE50.
III.F.2. Farmacodinamia generalã
Efectele asupra principalelor aparate şi sisteme: SNC, SNV, aparat cardiovascular, aparat respirator, aparat digestiv, aparat renal, sânge, organe hematopoietice, muschi striati, muschi netezi, procese metabolice.
III.F.3. Interactiuni medicamentoase
III.G. Farmacocinetica
● Evaluarea nivelelor substanţei active şi metabolitilor sãi, precum şi a cineticii sale în sânge, organe şi tesuturi.
● Stabilirea relatiei între toxicitatea la nivelul organului-tinta şi concentratiile substanţei în sânge, alte lichide ale organismului, organe şi tesuturi.
● Evaluarea posibilei inductii enzimatice sau acumularii substanţei dupã administrarea dozelor repetate.
● Alegerea, pe baza similaritatii farmacocinetice cu omul, a speciilor animale pentru studiile toxicologice.
III.G.1. Farmacocinetica
a) Substanta testata:
- proprietãţi fizico-chimice, date privind stabilitatea substanţei
- pentru substantele marcate radioactiv: poziţia la care s-a efectuat marcarea şi activitatea specifica a materialului radioactiv
b) Metode de determinare:
- fizice, chimice, biologice
- alegerea metodei trebuie justificatã
- validarea metodei (specificitate, precizie, acuratete)
c) Speciile:
- speciile animale utilizate în mod curent în laboratoarele de farmacologie şi toxicologie
- un studiul preliminar de farmacocinetica, pe un numãr mic de subiecti umani, poate oferi date importante pentru alegerea speciilor pentru studiile de farmacocinetica dupã doze repetate
d) Administrarea:
- dozele şi cãile de administrare trebuie sa fie, pe cat posibil, cele preconizate pentru om
e) Prezentarea rezultatelor:
- absorbtia (fractia absorbitã, parametrii farmacocinetici)
- distribuţia în principalele organe şi tesuturi
- timpul de injumatatire plasmatica
- legarea de proteinele plasmatice
- caracterizarea profilului metabolitilor în excretii (urina, fecale, etc.) şi, când este posibil, identificarea metabolitilor principali
- calea/cãile de eliminare a substanţei/substanţelor active şi metabolitilor (inclusiv aprecieri cantitative)
- dacã epurarea biliara este o cale de eliminare principala, trebuie investigata recircularea enterohepatica
- investigarea posibilei inductii enzimatice; dacã aceasta exista, evaluarea importantei sale în contextul indicatiei terapeutice propuse
III.G.2. Distribuţia în tesuturi şi organe
Studiile care evalueaza distribuţia în tesuturi şi organe sunt o componenta importanta a studiilor de farmacocinetica non-clinica.
● Studii de distribuţie tisulara dupã doza unica
Aceste studii sunt obligatorii.
Pentru majoritatea produselor, studiile de distribuţie tisulara dupã doza unica, sensibile şi specifice, sunt suficiente, oferind o evaluare adecvatã a distribuţiei în tesuturi şi organe, precum şi a potenţialului de acumulare.
● Studii de distribuţie tisulara dupã doze repetate
a) Când sunt necesare:
● Studiile de distribuţie dupã doza unica au sugerat ca timpul de injumatatire al substanţei (şi/sau metabolitilor) în tesuturi şi organe depãşeşte semnificativ timpul de injumatatire plasmatica al fazei de eliminare şi este de 2 ori mai mare decât intervalul dintre doua doze.
● Nivelele substanţei (şi/sau metabolitilor) în faza de platou plasmatic, determinate în studiile de farmacocinetica sau toxicocinetica dupã doze repetate, sunt semnificativ mai mari decât cele presupuse din studiile de farmacocinetica dupã doza unica.
● Modificãrile histopatologice observate, reprezentând punctele critice pentru evaluarea siguranţei, nu au putut fi estimate din studiile de toxicitate de scurta durata, distribuţie dupã doza unica şi farmacologice.
● Produsul medicamentos se distribuie specific la un anumit organ/tesut-tinta.
b) Modelul de studiu:
- metodele de determinare: utilizarea compusului marcat radioactiv sau metode alternative, sensibile şi specifice
- dozele şi speciile trebuie alese în funcţie de circumstanţã care a condus la decizia efectuãrii studiului
- durata administrãrii: pana la atingerea platoului plasmatic - cel puţin o saptamana; cel mult 3 sãptãmâni
- consideratii privind mãsurarea substanţei active netransformate şi/sau metabolitilor în organele şi tesuturile unde acumularea este extensiva
III.G.3. Toxicocinetica
● Obiectiv principal:
Descrierea expunerii sistemice atinsa de animale şi relaţia sa cu doza şi durata administrãrii.
● Obiective secundare:
a) stabilirea relatiei între expunerea atinsa şi semnele toxicologice observate şi evaluarea semnificatiei acestor semne pentru siguranta în administrarea clinica
b) susţinerea alegerii speciilor şi a schemei de administrare în studiile de toxicitate non-clinica
c) sa ofere informaţii care, corelate cu semnele de toxicitate, sa contribuie la conturarea studiilor de toxicitate non-clinica ulterioare
Aceste obiective sunt atinse prin calcularea unuia sau mai multor parametri farmacocinetici pe baza mãsurãtorilor directe efectuate la momente de timp adecvate pe parcursul studiului.
În mod obişnuit, sunt mãsurate concentratiile plasmatice (sanguine sau serice) ale substanţei netransformate şi/sau metabolitului/metabolitilor.
Parametrii farmacocinetici determinati curent sunt: aria de sub curba concentraţie-timp (ASC), concentratia plasmatica maxima (Cmax) şi concentratia plasmatica la un anumit moment de timp dupã administrarea dozei (Ct).
Aceste date pot fi obţinute de la animalele incluse într-un studiu de toxicitate, de la animalele din sub-lotul satelit unui studiu de toxicitate sau din studii separate.
a) Principii generale
● Cuantificarea expunerii
- concentratiile plasmatice (sanguine sau serice) şi ASC pentru substanta activa netransformata şi/sau metaboliti
- concentratiile tisulare
- în anumite circumstanţe, efectele farmacodinamice şi toxicitatea pot oferi informaţii care sa susţinã expunerea sistemica şi sa înlocuiascã, astfel, parametrii farmacocinetici
● Monitorizarea toxicocinetica trebuie sa stabileascã nivelul expunerii atins în timpul studiului şi sa ofere date privind posibila nelinearitate a expunerii.
b) Justificarea alegerii schemei de recoltare a probelor biologice
- timpii de recoltare a probelor biologice trebuie sa fie atât de frecventi cat este necesar, dar astfel stabiliţi încât sa nu induca stress suplimentar animalelor
- schema de recoltare trebuie justificatã în legatura cu relevanta sa pentru estimarea expunerii
c) Dozele:
● doza mica: doza lipsitã de efecte toxice; expunerea animalelor trebuie sa fie egala sau sa depãşeascã cu puţin nivelul maxim de expunere asteptat (sau cunoscut) la om; acest lucru nu este totdeauna obţinut; în acest caz, doza mica este aleasã pe considerente toxicologice f2æ doza intermediara: expunerea trebuie sa reprezinte un multiplu adecvat (sau submultiplu) al expunerii la doza mica (mare), în funcţie de obiectivele studiului de toxicitate
● doza mare: adesea, determinata pe considerente toxicologice
- când absorbtia unui compus limiteazã expunerea la acesta şi/sau la metabolit/metaboliti, cea mai mica doza care produce maximum de expunere trebuie acceptatã drept doza mare
- atentie deosebita trebuie acordatã interpretãrii rezultatelor toxicologice când cinetica la dozele alese este neliniara
d) Numãrul de animale/lot:
- adecvat ales pentru a oferi date relevante pentru evaluarea riscului
- determinarile toxicocinetice pot fi efectuate pe toate animalele sau pe un numãr reprezentativ de animale din studiul de toxicitate respectiv sau pe loturi satelite
- în mod obişnuit, se fac determinãri la ambele sexe
e) Factorii care pot influenta evaluarea datelor:
- diferenţele între specii din punct de vedere al legarii de proteinele plasmatice, acumularii în tesuturi şi organe, proprietãţilor receptorilor, profilului metabolic - activitatea farmacologica şi profilul toxicologic al metabolitilor, antigenitatea produselor obţinute prin biotehnologie
f) Calea de administrare
g) Determinarea metabolitilor:
- produsul administrat este un pro-drug
- metabolizarea conduce la unul sau mai mulţi metaboliti activi
- compusul se metabolizeaza extensiv, iar mãsurarea concentratiilor plasmatice/tisulare ale metabolitului principal este singura modalitate de estimare a expunerii
h) Evaluarea statistica a datelor:
- din cauza variabilitatii mari intra- şi inter-individuale şi a numãrului mic de animale incluse în studiile toxicocinetice, nu se impune un înalt nivel de precizie
- se pot calcula media, mediana şi coeficientul de variatie
- transformarea logaritmica a datelor trebuie argumentata
i) Metoda analitica de dozare a substanţei active şi/sau metabolitilor
- metoda trebuie validatã din punct de vedere al specificitatii, sensibilitãţii (limita de cuantificare), linearitatii, acuratetei, preciziei
- dacã substanta este un racemic, trebuie justificatã alegerea analitului (racemic sau enantiomeri)
j) Studiile de toxicitate care pot cuprinde evaluarea toxicocinetica
- toxicitatea dupã doza unica: aceste studii sunt efectuate, adesea, în fazele precoce ale cercetãrii produsului şi, deci, nu este posibila monitorizarea toxicocinetica
- toxicitatea dupã doze repetate
- toxicitatea asupra procesului de reproducere
- potenţialul genotoxic: pentru studiile în vivo cu rezultate negative este utila demonstrarea expunerii sistemice la specia utilizata sau caracterizarea expunerii la nivelul tesutului-tinta
- potenţialul carcinogen

Partea a IV-a
Documentaţia clinica

Documentaţia clinica trebuie sa prezinte efectele terapeutice, mecanismul de acţiune, farmacocinetica şi reactiile adverse ale unui produs medicamentos.
Toate cercetãrile la om trebuie sa respecte principiile de etica ale medicinei umane.
Evaluarea unei cereri de autorizare de punere pe piata se bazeazã, pe studiile clinice efectuate în scopul determinãrii eficacitatii şi siguranţei produsului medicamentos în condiţii normale de utilizare, pentru indicaţia/indicaţiile terapeuticã/terapeutice pentru care a fost utilizat la om.
Avantajele terapeutice trebuie sa fie superioare riscurilor potenţiale.
Un studiu clinic este orice investigatie facuta asupra unui subiect uman cu intenţia de a descoperi sau verifica efectele farmacologice ale unui produs investigat şi/sau de a constata reactiile adverse ale unui astfel de produs şi/sau de a studia absorbtia, distribuţia, metabolismul şi excretia produsului investigat în scopul constatãrii siguranţei şi/sau eficacitatii acestuia.
Toate fazele investigatiei clinice, incluzând şi studiile de bioechivalenta, vor fi elaborate, implementate şi raportate în conformitate cu "Regulile de buna practica în studiul clinic şi Normele de aplicare".
IV.A. Farmacologie clinica
IV.A.1. Farmacodinamie

Acţiunea farmacodinamica corelata cu eficacitatea va fi demonstrata prin:
- relaţia doza-efect şi variatia în timp
- justificarea dozei şi a condiţiilor de administrare
- mecanismul de acţiune, dacã este posibil
Va fi evaluatã acţiunea farmacodinamica nelegata de eficacitate.
Pentru fiecare studiu vor fi prezentate urmãtoarele date:
- rezumatul
- protocolul studiului clinic
- rezultatele, incluzrnd:
- caracteristicile populaţiei studiate
- rezultatele relevante pentru eficacitate
- rezultatele clinice şi paraclinice relevante pentru siguranta în administrare
- evaluarea rezultatelor
- concluziile
- bibliografia (dacã este cazul)
- tabele recapitulative

IV.A.2. Farmacocinetica
● Caracteristicile farmacocinetice studiate:
a) Absorbtia
Trebuie caracterizate viteza şi mãrimea absorbtiei substanţei/substanţelor active.
Trebuie determinati, cel puţin urmãtorii parametri farmacocinetici:
- concentratia plasmatica maxima (Cmax)
- timpul de atingere a acesteia (Tmax)
- aria de sub curba concentraţie-timp (ASC)
b) Distribuţia
- legarea de proteinele plasmatice (procentul şi caracteristicile legarii)
- distribuţia în lichidele biologice accesibile investigatiilor (LCR, lichid sinovial)
- concentratiile tisulare (deşi dificil de mãsurat, în anumite cazuri sunt necesare pentru elucidarea unor probleme legate de eficacitate sau siguranta)
c) Eliminarea
- metabolizarea
- excretia (de exemplu: eliminarea urinara cumulativa, clearance-ul renal, timpul de injumatatire al eliminãrii)
d) Interactiunile farmacocinetice
● Consideratii generale privind metodologia:
a) Schema de administrare
- studii uni-doza
- studii mulţi-doza
b) Subiectii
- studii iniţiale efectuate pe un numãr limitat de voluntari sanatosi adulti, în condiţii bine definite şi controlate; când administrarea substanţei presupune un risc major pentru voluntarii sanatosi (exemplu: citostatice) studiul este efectuat pe pacienti cu afectiunea pentru care se considera ca este indicat produsul testat
- studii ulterioare pe pacienti cu afectiunea pentru care se presupune ca este indicat produsul testat
- studii pe grupuri speciale de pacienti (vârstnici, insuficienta renala/hepatica)
c) Metodologia
- schema de recoltare a probelor biologice (sânge, urina)
- stabilitatea substanţei în timpul recoltarii şi pãstrãrii probelor
- metodele analitice validate
- interpretarea datelor - metodele matematice utilizate
- prezentarea şi evaluarea rezultatelor
Pentru fiecare studiu trebuie prezentate urmãtoarele date:
- rezumatul
- protocolul studiului clinic
- rezultatele
- concluziile
- bibliografia (dacã este cazul)
- tabele recapitulative
IV.A.3. Interactiuni
Sunt considerate "interactiuni" modificãrile farmacodinamice şi/sau farmacocinetice ale unui produs medicamentos cauzate de administrarea concomitenta a altui produs medicamentos sau de unii factori alimentari sau sociali (exemplu: tutun, alcool).
a) interactiuni relevante clinic (deosebirea interactiunilor detectabile clinic de interactiunile relevante clinic)
O interactiune este "relevanta clinic" în urmãtoarele situaţii:
- când modifica activitatea terapeuticã şi/sau toxicitatea produsului medicamentos studiat în asa mãsura încât sa implice modificarea dozei sau intervenţia medicalã
- când doua produse medicamentoase care interactioneaza sunt administrate concomitent pentru aceeaşi indicaţie terapeuticã
b) interactiuni farmacodinamice
c) interactiuni farmacocinetice

- absorbţie
- distribuţie
- eliminare:
- metabolizare
- excretie renala
- excretie hepatica/biliara

IV.B. Experienta clinica
Documentaţia trebuie sa prezinte intreaga experienta clinica, inclusiv studiile nefinalizate.
IV.B.1. Studii clinice

Raportul fiecãrui studiu clinic trebuie sa conţinã urmãtoarele pãrţi:
- rezumatul
- prezentarea detaliatã a principalelor puncte ale cercetãrii sau protocol complet
- rezultatele finale, incluzrnd:
- caracteristicile populaţiei studiate
- rezultatele privitor la eficacitate:
- monitorizarea clinica şi biologica
- principalii parametri de eficacitate
- alţi parametri
- rezultatele clinice şi biologice privitor la siguranta în administrare
- evaluarea statistica a rezultatelor
- prezentarea datelor individuale în forma tabelara, inclusiv rezultatele
monitorizarii clinice şi paraclinice (formularul de raportare a cazului)
- discutarea rezultatelor
- concluziile
Anexele:
- protocolul studiului clinic (dacã nu a fost inclus anterior)
- foile de observatie individuale
- toate rezultatele individuale
- bibliografia

IV.B.2. Experienta post-autorizare (dacã exista)
- reactiile adverse, monitorizarea evenimentelor, rapoarte
- numãrul de pacienti expuşi
IV.B.3. Experienta publicatã şi cea nepublicata (alta decât cea de la punctul 1)
- scurta informare asupra studiilor aflate în desfãşurare şi, respectiv, studiile incomplete (incluzând motivul pentru care studiile nu au fost completate cu toate detaliile)
- orice alte informaţii importante
IV.B.4. Alte date
Consideratiile generale privind structura şi conţinutul raportului unui studiu clinic sunt urmãtoarele:

1. Informaţii prezentate pe prima pagina ("pagina de titlu")
- titlul studiului
- denumirea produsului medicamentos investigat
- indicaţia terapeuticã studiata
- numele sponsorului
- identificarea protocolului (cod sau numãr)
- faza studiului clinic
- data începerii studiului (înrolarea primului subiect)
- data întreruperii premature a studiului (dacã este cazul)
- data terminãrii studiului (ultimul subiect care termina studiul)
- numele şi afiliatia investigatorului principal/monitorului din partea sponsorului
- declaraţia pentru certificarea respectãrii GCP, inclusiv arhivarea documentelor
2. Rezumat (maximum 3 pagini)
3. Cuprins
4. Abreviatii şi definiţii
5. Consideratii etice
6. Informaţii despre investigator/investigatori şi date administrative
7. Introducere
8. Obiective
9. Protocol
- prezentarea generalã a tipului şi proiectului studiului
- comentarea alegerii modelului de studiu, inclusiv alegerea loturilor martor
- selecţia subiectilor: criterii de includere/excludere/retragere
- tratament (produsele administrate):
- produsele medicamentoase: calea de administrare, doza şi schema de administrare
- identificarea produselor (formulare, concentraţie, serie)
- randomizarea
- selecţia dozei şi momentul administrãrii pentru fiecare subiect
- sistemul "orb"
- tratamente anterioare sau concomitente
- complianta
- parametrii de eficacitate şi siguranta
- asigurarea calitãţii
- metodele statistice
- modificãrile survenite
10. Pacientii:
- repartizarea pe loturi
- deviatii de la protocol
11. Evaluarea eficacitatii:
- prezentarea datelor care trebuie analizate
- caracteristici demografice
- mãsurarea compliantei la tratament
- rezultatele privind eficacitatea:
- analiza eficacitatii
- interpretarea statistica
- prezentarea rezultatelor individuale în forma tabelara
- doza, concentratia şi relaţia doza-efect
- interactiunile medicamentoase şi medicament-boala
- concluzii privind eficacitatea
12. Evaluarea siguranţei:
- mãrimea expunerii
- evenimente adverse:
- decese, alte evenimente adverse grave şi alte evenimente adverse semnificative
- evaluarea determinarilor de laborator
- semne vitale, aspecte psihice, alte informaţii relevante pentru siguranta
- concluzii privind siguranta
13. Discuţii şi concluzii finale
14. Tabele, figuri, grafice
15. Lista de referinte
Anexe:
- Informaţii despre studiu:
- protocol şi amendamente
- formular de raportare a cazului (model)
- aprobarea Comisiei de Etica
- formularul cu informaţii pentru pacient şi formularul de consimtamrnt informat
- lista investigatorilor şi informaţii privind calificarea acestora semnatura
investigatorului principal/coordonatorului de studiu/monitorului
- schema de randomizare şi codurile (pentru pacienti, tratament)
- certificatele de audit
- documentaţia privind metoda statistica
- documentaţia privind metodele standardizarii inter-laboratoare şi procedurile de
asigurare a calitãţii
- date publicate pe baza rezultatelor studiului
- Informaţii despre pacienti (listate):
- bolnavi care au întrerupt studiul
- abateri de la protocol
- subiecti excluşi din analiza datelor de eficacitate
- date demografice
- rezultatele individuale privind eficacitatea
- evenimente adverse (date individuale prezentate în forma tabelara)
- determinãri de laborator (date individuale prezentate în forma tabelara)
- Formularul de raportare a cazului:
- formularul de raportare a cazului pentru decese, alte evenimente adverse grave şi
excluderea din studiu pe aceasta baza
- alte formulare de raportare a cazului

CAP. II
DOCUMENTAŢIA NECESARÃ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR RADIOFARMACEUTICE

Partea I
Rezumatul dosarului

I.A. Date administrative
Se aplica prevederile de la cap. I.
I.B.1. Rezumatul caracteristicilor produsului
I.B.1.1. Denumirea produsului
I.B.1.2. Compozitia cantitativã şi calitativã a produsului finit, DCI-ul sau denumirea chimica pentru substantele active şi excipienti
Pentru radionuclizi se prezintã detalii privind sursa lor, adicã dacã se foloseşte material de fisiune sau de iradiere (tinta).
Radioactivitatea trebuie exprimatã în becquereli (pot fi adãugate şi alte unitãţi) la o anumitã data şi la o anumitã ora, când este cazul. Dacã este declarat un timp de calibrare, trebuie declarat şi fusul orar folosit (de exemplu GMT/CET).
I.B.1.3. Forma farmaceutica (incluzând şi calea de administrare)
I.B.1.4. Date clinice
I.B.1.4.1. Indicaţii terapeutice
I.B.1.4.2. Doze şi mod de administrare pentru adulti şi, unde este cazul, pentru copii şi/sau vârstnici
I.B.1.4.3. Contraindicatii
I.B.1.4.4. Atentionari şi precautii speciale pentru utilizare (manipularea produselor radiofarmaceutice se face numai de cãtre persoane autorizate şi cu respectarea reglementãrilor legale în domeniu)
I.B.1.4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase sau alte interactiuni
I.B.1.4.6. Sarcina şi alaptarea
I.B.1.4.7. Efecte asupra indemanarii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
I.B.1.4.8. Reactii adverse (frecventa şi gravitatea)
I.B.1.4.9. Supradozaj (semne, simptome, mãsuri de urgenta, antidoturi)
I.B.1.5. Proprietãţi farmacologice
I.B.1.5.1. Proprietãţi farmacodinamice
I.B.1.5.2. Proprietãţi farmacocinetice
I.B.1.5.3. Date preclinice de siguranta
I.B.1.5.4. Dozimetria radiatiilor; se prezintã datele referitoare la dozele de radiatii absorbite (în mGy/MBq) în acord cu schemele Dozimetriei Medicale a Radiatiei Interne (MIRD). Echivalentul dozei absorbite (EDE) - în mSv/MBq - se calculeazã utilizând factori curenţi de greutate conform prevederilor Comisiei Internaţionale pentru Protecţie Radiologica (ICRP 60)
I.B.1.6. Particularitãţi farmaceutice
I.B.1.6.1. Lista excipientilor
I.B.1.6.2. Incompatibilitãţi (majore)
I.B.1.6.3. Perioada de valabilitate (produs finit, dupã diluare sau reconstituire sau dupã prima deschidere a flaconului)
I.B.1.6.4. Precautii speciale pentru pãstrare
I.B.1.6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
I.B.1.6.6. Instrucţiuni privind pregãtirea produsului medicamentos în vederea administrãrii şi manipularea sa
I.B.1.7. Deţinãtorului autorizaţiei de punere pe piata
I.B.1.8. Numãrul din registrul produselor medicamentoase
I.B.1.9. Data autorizãrii sau a ultimei reautorizari
I.B.1.10. Data revizuirii textului
I.B.2. Prospectul pentru pacient, macheta de ambalaj primar şi secundar (pentru fiecare mãrime de ambalaj)
I.B.3. RCP-urile aprobate în ţãrile UE, SUA, Canada
Nota. Pentru produsele strãine prospectul şi RCP, trebuie prezentate în limba romana în 3 exemplare precum şi în limba engleza sau franceza, pe hârtie şi pe suport magnetic (fisier în format Microsoft Word97).
I.C. Rapoartele experţilor
Se aplica prevederile de la cap. I.

Partea a II-a
Documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica

II.A. Compoziţie
II.A.1. Compozitia produsului finit: date calitative şi cantitative complete
Pentru radionuclizi se prezintã detalii privind sursa lor, adicã dacã se foloseşte material de fisiune sau de iradiere (tinta).
Radioactivitatea trebuie exprimatã în becquereli (pot fi adãugate şi alte unitãţi) la o anumitã data şi la o anumitã ora, când este cazul. Dacã este declarat un timp de calibrare, trebuie declarat şi fusul orar folosit (de exemplu GMT/CET).
Unde este cazul, trebuie declarata proporţia de izotopi inactivi în purtãtor (activitatea specifica, fãrã purtãtor sau cu purtãtor adãugat).
Pentru kit-urile radiofarmaceutice trebuie declarat orice compus adãugat (de exemplu clorura stanoasa pentru reducerea pertechnetatului din eluatul de la un generator de technetiu (99m)Tc) şi trebuie descrisã manipularea de baza pentru radiomarcare. Trebuie sa existe specificaţiile necesare mediului de radiomarcare (de exemplu puritate, pH).
II.A.2. Recipiente (descriere: natura materialelor recipientului, compozitia calitativã, sistem de închidere, sistem de deschidere)
Dupã radiomarcare trebuie luatã în considerare şi validatã, dacã este cazul, compatibilitatea produsului cu flacoanele şi dopurile. Se descrie ecranarea specialã a radiatiilor.
II.A.3. Formula produsului utilizat în experimentul clinic
II.A.4. Dezvoltarea farmaceutica
- explicarea alegerii formularii şi compoziţiei
- explicarea alegerii procesului de fabricaţie
- comentarii asupra: substanţei active, excipientilor, produsului finit
- eventuala utilizare a supradozarii
- explicarea alegerii materialelor de ambalare: posibilitatea sorbtiei componentelor de cãtre container, posibilitatea cedarii unor componente din materialul de ambalare
- aspecte specifice pentru forme lichide şi semi-lichide
- aspecte specifice pentru forme critice
- procedura de radiomarcare a kit-urilor radiofarmaceutice sa fie corespunzãtoare şi demonstrata prin utilizarea limitelor extreme de volum şi activitate ale soluţiilor de marcare recomandate; trebuie demonstrata stabilitatea radiomarcarii; se acorda atentie puritatii chimice şi radiochimice şi studiilor de biodistributie; specificaţiile pentru materialul radioactiv necesar pentru radiomarcarea kit-urilor trebuie sa fie precizate
- aspecte specifice pentru alte forme dozate: în cazul generatoarelor trebuie sa se demonstreze ca instrucţiunile de lucru sunt corespunzãtoare şi trebuie discutata alegerea adecvatã a eluantilor reprezentativi
II.B. Metoda de preparare
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Substanţe active (declararea producãtorului)
II.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutina
- discutarea diferenţelor, dacã exista, între nivelele de impuritati din seriile utilizate în studiile pre-clinice, clinice şi seriile de producţie
II.C.1.1.1. Substanta activa descrisã în farmacopee
- existenta certificatului de conformitate cu Farmacopeea Europeanã
- prezentarea parametrilor suplimentari (dacã este cazul)
II.C.1.1.2. Substanta activa nedescrisa în farmacopee

- existenta Dosarului Substanţei Active [Drug Master File (DMF)] sau date ştiinţifice
despre substanta activa
- caracteristici
- teste de identificare
- teste de puritate (inclusiv limitele pentru impuritatile definite, totale sau unice
şi limite pentru o singura impuritate nedefinita sau limite pentru totalul
impuritatilor nedefinite; impuritatile potenţiale şi efective trebuie luate în
considerare nu numai prin efectul direct asupra pacientului, dar şi prin posibila
lor influenta asupra puritatii radiochimice şi/sau a biodistributiei produsului)
- teste fizice
- teste chimice
- alte teste
- pentru radionuclizi trebuie descrise metodele de control şi specificaţiile pentru
materialul tinta de iradiere
- pentru radionuclizi trebuie precizate: natura radionuclidului; dacã este fãrã
purtãtor sau cu purtãtor adãugat; activitatea specifica; impuritatile
radionuclidice

II.C.1.2. Date ştiinţifice (cu excepţia substanţelor active cu certificat de conformitate de la Farmacopeea Europeanã)

- nomenclatura (DCI, nume chimice, alte nume, cod de laborator; pentru
radionuclizi se folosesc convenţiile de nomenclatura standard pentru
identificarea izotopilor)
- descriere (forma fizica, formula de structura, inclusiv date
conformationale pentru macromolecule: pentru kit-uri radiofarmaceutice
se prezintã formulele structurale ale ligandului înainte şi dupã
radiomarcare, unde este posibil, formula moleculara, masa moleculara
relativã, chiralitatea)
- fabricaţie
- numele şi adresa sursei de fabricaţie (pentru radionuclizi trebuie
inclusã sursa oricãror materiale şi locuri tinta de iradiere)
- calea de sinteza sau fabricaţie
- descrierea procesului
- catalizatori
- etape de purificare
- controlul de calitate în timpul fabricaţiei
- materii prime
În cazul radionuclizilor trebuie incluse materialele tinta de iradiere
- testele de control ale produsilor intermediari (unde este cazul)
- dezvoltarea chimica (pentru radionuclizi)
- dovedirea structurii chimice (calea de sinteza, intermediarii cheie,
analiza elementara, spectrometrie de masa, RMN, IR, UV şi altele)
- potenţialul izomerism
- caracterizarea fizico-chimica (solubilitate, caracteristici fizice,
polimorfism, pKa, pH şi altele)
- caracterizarea completa a materialului primar de referinta
- validarea analitica şi comentarii privind alegerea testelor de
rutina şi a standardelor (de exemplu standarde de lucru)
- transformãri nucleare, inclusiv transformãri nedorite care se pot
produce în condiţiile de iradiere utilizate datoritã impuritatilor
izotopice prezente în materialul tinta
- condiţii de iradiere, inclusiv efectul variatiilor asupra reactiilor
nucleare
- procese de separare (descriere şi validare)
- impuritati
- impuritati potenţiale provenite de la calea de sinteza
- impuritati potenţiale apãrute în timpul procesului de producţie şi
de purificare
- pentru produsele radiofarmaceutice trebuie discutate impuritatile
radionuclidice şi radiochimice; de asemenea trebuie discutata
potenţiala scurgere a radionuclidului mama în sistemele de
generatoare
- validarea metodelor de analiza
- studii de stabilitate
- buletine de analiza

II.C.2. Excipienti (cu menţionarea producãtorilor)
II.C.2.1. Specificaţii şi teste de rutina

- excipienti descrisi în farmacopee sau
- excipienti nedescrisi în farmacopee
- caracteristici fizice
- teste de identificare
- teste de puritate cu limite pentru impuritati definite totale sau
unice şi impuritati nedefinite unice sau totale
- teste fizice
- teste chimice
- alte teste
- dozari şi/sau alte evaluãri (unde este cazul)

II.C.2.2. Date ştiinţifice - pentru excipienti folosiţi pentru prima data la fabricarea produselor medicamentoase
Buletine de analiza
II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)
- declararea producãtorului (obligatorie pentru ambalaje din material plastic pentru preparate injectabile)
II.C.3.1. Specificaţii şi teste de rutina
- tip de material
- elementele containerului (denumire, descriere, dimensiuni)
- schita containerului
- specificaţii de calitate
- proceduri de testare
II.C.3.2. Date ştiinţifice
- certificat de conformitate pentru materialul de execuţie a containerului
- compozitia materialului (cu eventuali aditivi)
- descrierea ecranarii speciale a radiatiilor
Buletine de analiza.
II.D. Controlul produsilor intermediari (dacã este cazul)
Trebuie facuta distincţie între controalele din timpul procesului tehnologic şi testele de control asupra produsilor intermediari.
II.E. Controlul produsului finit
II.E.1. Specificaţii şi teste de rutina pentru produsul finit
II.E.1.1. Specificaţiile produsului şi testele la eliberare
a) Parametri de calitate referitori la:

- forma farmaceutica
- compozitia chimica
- substanta activa (identificare, dozare)
- pentru radionuclizi se cere inclusiv activitatea specifica
- excipienti
- conservant, stabilizant (identificare, dozare)
- alţi excipienti (identificare)
- puritate chimica, radiochimica şi radionuclidica
- impuritatile radionuclidice care pot fi prezente şi schimbarea
nivelelor acestor impuritati în timpul perioadei de valabilitate
a produsului
- prezenta radionuclizilor mama şi fiica în eluatele generatoarelor
- test de urmãrire a formãrii kit-urilor radiofarmaceutice dupã
radiomarcare
- produşi inruditi
- produşi de degradare
- siguranta produsului
- sterilitate
- contaminare microbiana
- endotoxine bacteriene
- impuritati pirogene
- toleranta localã

Trebuie declarate care sunt testele de control efectuate înainte de eliberarea produsului radiofarmaceutic pentru utilizare şi care sunt testele care sunt finalizate dupã eliberarea produsului; ultimele trebuie justificate.
b) Limite de admisibilitate
- conform prevederilor farmacopeelor
- conform unor prevederi speciale
c) Metodologie de control
- principiul metodei
- formula de calcul
- echipamentul folosit
- spectrul anexat
- cromatograma de referinta anexatã
d) Validarea analitica
- protocol experimental
- rezultate
- spectre, cromatograme de referinta
- interpretarea rezultatelor
Buletine de analiza
Analiza seriilor
- serii testate (data de fabricaţie, loc de fabricaţie, mãrimea seriei şi utilizarea seriilor)
- rezultate obţinute
- materiale de referinta (rezultate analitice)
II.F. Testarea stabilitatii
II.F.1. Testarea stabilitatii substanţei active

- model de dezintegrare radioactiva
- pentru generatoare trebuie discutata influenta imbatrrnirii şi
frecventa elutiilor asupra calitãţii eluatului
- seriile testate
- numãr
- tip (industrial, pilot, experimental)
- ambalaj
- metodologia de testare
- în condiţii de stress
- în condiţii accelerate
- în timp real
- testarea fotostabilitatii
- specificaţia de calitate
- procedeele analitice de testare
- tipul de metoda: dozarea şi determinarea produsilor de degradare
- validarea
- rezultatele testelor
- concluziile producãtorului
- condiţii de depozitare pentru perioada de retestare
- termen de retestare propus
- studii de stabilitate în curs de desfãşurare
- producãtorul substanţei active
- locul de producţie
- varianta/variantele de sinteza

II.F.2. Testarea stabilitatii produsului finit

- seriile testate
- numãr
- tip (industrial, pilot, experimental)
- ambalaj
- metodologia de testare
- în condiţii accelerate
- în timp real
- testarea fotostabilitatii
- specificaţia de calitate
- caracteristici studiate
- fizice, chimice, microbiologice
- caracteristicile ambalajului (interactiuni ale recipientului sau
dispozitivului de închidere cu produsul)
- procedeele analitice de testare
- descriere
- validare
- rezultatele testelor
- concluziile producãtorului
- condiţii de depozitare pentru perioada de valabilitate
- termen de valabilitate propus
- locul de producţie pentru produsul finit
- studii de stabilitate pentru soluţia reconstituita (în cazul
kit-urilor radiofarmaceutice trebuie doveditã stabilitatea produsului
radiomarcat, lurnd în considerare produsii de degradare radiochimica
şi radionuclidica şi realizarea biodistributiei; pentru stabilirea
perioadei de valabilitate maxime a produsului radiomarcat reconstituit
se testeaza utilizarea volumului şi a conţinutului minim şi maxim a
radionuclidului din mediul de reconstituire)
- metodologie de testare
- studii de stabilitate dupã prima deschidere a flaconului (dacã este cazul)
- metodologie de testare

II.G. Studii de biodisponibilitate
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.H. Alte informaţii
- Date legate de evaluarea riscului de mediu pentru produsele radioactive şi pentru cele care conţin sau constau din organisme modificate genetic
- Informaţii neacoperite de pãrţile anterioare referitoare la testele analitice utilizate pentru dezvoltarea farmaceutica a produsului, studii privind metabolismul şi biodisponibilitatea etc. De asemenea, se prezintã datele privind producţia, data de calibrare şi data de utilizare; trebuie comentata relaţia dintre aceste date şi influenta asupra specificatiei produsului (de exemplu în cazul puritatii radionuclidice). Se prezintã calibrarea detectorului de radionuclizi şi sursele primare de referinta cu care sunt calibrate detectoarele.

- Interactiuni
- pentru substanta activa
- interactiuni cu alte medicamente sau cu alimente, alcool.

Partea a III-a
Documentaţie toxicologica şi farmacologica

Documentaţia toxicologica
III.A. Toxicitatea dupã doza unica/doza repetatã
Se aplica prevederile de la cap. I.
Durata studiilor trebuie corelata cu perioada utilizãrii clinice a produsului radiofarmaceutic [de exemplu pentru o administrare unica la om (o singura zi), durata studiului de toxicitate trebuie sa fie de 2 sãptãmâni, dar observarea efectelor adverse poate continua pentru o perioada de timp mai îndelungatã].
III.B. Toxicitatea asupra procesului de reproducere
În general, studiile de toxicitate asupra procesului de reproducere se pot limita, în mod justificat, la evaluarea efectelor asupra fertilitatii.
Deşi produsele radiofarmaceutice nu sunt recomandate, în mod obişnuit, femeilor potenţial gravide, în anumite situaţii sunt necesare studii complete privind toxicitatea asupra procesului de reproducere (de exemplu: un produs radiofarmaceutic destinat administrarilor repetate la femei aflate în perioada fertila). Aceste studii trebuie efectuate conform prevederilor de la cap. I.
III.C. Potenţialul genotoxic
Se aplica prevederile de la cap. I. pentru un echivalent neradioactiv al produsului cercetat.
III.D. Potenţialul carcinogen
Se aplica prevederile de la cap. I.
În cazul în care studiile de carcinogenitate nu au fost efectuate, acest fapt trebuie precizat cu claritate în rezumatul caracteristicilor produsului.
Documentaţia farmacologica
III.F. Farmacodinamia
În cazul produselor radiofarmaceutice se estimeaza absenta efectelor farmacodinamice masurabile, fapt care poate fi dedus din testele de toxicitate. Totuşi, trebuie efectuate studii non-clinice (preclinice) care sa confirme absenta efectelor farmacologice asupra principalelor aparate şi sisteme (SNC, SNV, aparat cardiovascular, aparat respirator, aparat digestiv, aparat renal, sânge, organe hematopoietice, muschi striati, muschi netezi, procese metabolice).
III.G. Farmacocinetica
Trebuie prezentate informaţii privind distribuţia, eliminarea şi parametrii farmacocinetici principali ai substanţelor radiomarcate. De asemenea, trebuie furnizate datele relevante privind absorbtia şi biotransformarea substanţelor radiomarcate (când este cazul).
Studiile trebuie efectuate în acord cu prevederile de la cap. I.

Partea a IV-a
Documentaţia clinica

Se aplica prevederile de la cap. I., cu urmãtoarele precizãri:
Produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic diferã de produsele radiofarmaceutice terapeutice. Implicit, documentaţia clinica pentru aceste produse va prezenta anumite particularitãţi, şi anume:
- produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic sunt parte a unui sistem diagnostic în care alţi factori (aparatura, schema de timp etc.) au un rol important, care trebuie prezentat
- produsele radiofarmaceutice terapeutice vor fi evaluate clinic conform prevederilor pentru un produs medicamentos (neradioactiv) care conţine o entitate chimica noua
IV.A. Farmacologia clinica
Aceste studii vor fi efectuate, dacã este posibil, pe pacienti.
IV.A.1. Farmacodinamia
Este de asteptat ca majoritatea produselor radiofarmaceutice sa nu prezinte acţiune farmacologica.
Monitorizarea subiectilor trebuie sa se facã pe o perioada lungã de timp, care sa permitã evidentierea şi evaluarea tuturor posibilelor efecte la nivelul principalelor aparate şi sisteme. Trebuie raportate toate evenimentele adverse, consemnându-se natura şi frecventa acestora.
IV.A.2. Farmacocinetica
Studiile trebuie efectuate astfel încât sa releve datele necesare pentru calcularea dozelor de radiatii, precum şi datele privind stabilitatea în vivo a radionuclidului/complexului purtãtor.
IV.B. Experienta clinica
Studiile clinice trebuie sa demonstreze siguranta în administrare şi valoarea produsului radiofarmaceutic ca agent de diagnostic sau terapeutic. Pentru demonstrarea eficacitatii este recomandatã compararea cu alte produse radiofarmaceutice sau cu anumite proceduri relevante. În particular, produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic pot necesita compararea cu anumite tehnici alternative.

CAP. III
DOCUMENTAŢIA NECESARÃ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR BIOLOGICE DE UZ UMAN

Partea I
Rezumatul dosarului

Se aplica prevederile de la cap. I.

Partea a II-a
Documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica

II.A. Compoziţie
II.A.1. Compozitia produsului biologic
- enumerarea tuturor substanţelor incluse în compozitia produsului
- precizarea cantitãţii lor exprimate în unitãţi de mãsura specifice sau formula procentualã
- rolul fiecãrui component
- standarde în funcţie de care se caracterizeazã aceste componente
II.B. Metoda de preparare
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.C. Producţia şi controlul materiilor prime
1. Identificarea materiei prime
a) Materie de origine umanã (sânge sau plasma) se anexeazã Dosarul Plasmei redactat conform recomandãrilor OMS şi Consiliului Europei (de exemplu, identificarea centrelor de colectare a sângelui, chestionar medical aplicat înaintea donarii, criterii de includere/excludere de la donare, metoda de colectare, volumul stocurilor, transportul şi condiţiile de depozitare înainte de fractionare, testarea donarilor individuale şi pentru stocuri de plasma, trusele utilizate pentru testare şi caracteristicile de performanta ale acestora, sistemul de înregistrare şi securizare în situaţii de urgenta (de înregistrare şi de feed-back)
b) Descrierea tulpinii bacteriene/virale (nume, origine, istoric, teste de identificare, caracterizarea lotului de samanta primar, secundar)
c) În cazul produselor obţinute prin tehnologie recombinanta: strategia de izolare a genei de interes, nume, origine, structura vectorului şi introducerea, fuziunea şi donarea în celula gazda, expresie genetica, numãr de copii, stabilitatea genetica în timpul producţiei şi al stocãrii etc.
d) În cazul produselor alergenice pentru diagnostic sau tratament se vor furniza date privind colectarea, pretratarea şi stocarea pentru fiecare alergen. Dacã materia prima este de origine animala se va face referire la specia de animal, varsta, date privind starea de sãnãtate, metode de colectare etc.
2. Identificarea reactivilor biologici introdusi în fluxul tehnologic (natura şi locul în schema de producţie, numele furnizorului, dacã e cazul, parametrii de calitate etc.)
3. Procesul de fabricaţie al substanţei active (proces de fermentare şi de obţinere a recoltei, metode de purificare) - schema fluxului tehnologic, descriere detaliatã, controale interfazice, descriere sumarã a echipamentului utilizat şi întreţinerea acestuia
4. Excipientii (caracterizarea lor)
5. Pentru orice substanta activa de origine umanã sau animala sau în a carei fabricaţie intervin materiale de origine umanã sau animala (de exemplu produse obţinute prin inginerie genetica pe culturi celulare, vaccinuri etc.) sau care folosesc drept excipienti asemenea materiale (de exemplu serum albumina umanã) în documentaţie se vor prezenta date referitoare la siguranta virala
6. În particular pentru hemoderivate vor exista studii de validare a inactivarii virale şi anume justificarea reducerii la scara în etapele procesului de fabricaţie (comparatia parametrilor în cazul producerii la scara industriala cu rezultatele obţinute în laborator), deviatiile rezultate din condiţiile de operare ca de exemplu: modificãri în compozitiile probei datorate inoculului viral, prezentarea protocolului studiului de validare (virus sau model viral utilizat, coeficientul de reducere virala stabilit pentru fiecare etapa, metoda de titrare virala şi de calcul statistic etc.)
7. Documentaţie privind ambalajul (tip de material, specificaţii de calitate etc.)
II.D. Controlul produsilor intermediari (dacã este cazul)
II.E. Controlul produsului finit - descrierea metodelor de control şi analiza loturilor (specificaţii, rezultate, comparatii cu materialul de referinta)
II.F. Testarea stabilitatii (metodologia de testare, proceduri analitice de testare, rezultate, concluzii)
Pentru hemoderivate, dosarul se va suplimenta cu:
1. Protocolul de control al lotului prin care se face autorizarea în România de la Departamentul de control de calitate al producãtorului. Astfel de controale se vor depune pentru toate loturile importate în România.
2. Certificatul de control al stocului de plasma folosit ca materie prima pentru obţinerea produsului finit controlat
3. Certificatul de control pentru lotul adus la control eliberat de autoritatea nationala de control pentru ţara de origine.

Partea a III-a
Documentaţie toxicologica şi farmacologica

Se aplica prevederile de la cap. I.

Partea a IV-a
Documentaţia clinica

Se aplica prevederile de la cap. I.

CAP. IV
DOCUMENTAŢIA NECESARÃ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR FITOTERAPEUTICE

Partea I
Rezumatul dosarului

Se aplica prevederile de la cap. I.

Partea a II-a
Documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica

II.A. Compozitia
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.B. Metoda de preparare
II.B.1. Formula de fabricaţie (incluzând detalii asupra mãrimii seriei)
II.B.2. Procesul de fabricaţie (incluzând metoda de fabricaţie, lista echipamentelor, controlul interfazic, schema de fabricaţie)
Dacã componenta/componentele activa/active este/sunt preparat/preparate fitoterapeutic/fitoterapeutice, descrierea procesului de fabricaţie şi controlul ei/lor de calitate sunt incluse la punctul C.
II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când se foloseşte o metoda de fabricaţie nestandardizata sau când metoda utilizata include etape critice care pot influenta specificaţiile produsului finit).
II.C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Componenta/(ele) activa/(e)
II.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutina
II.C.1.1.1. Componenta/componentele activa/active descrisã/descrise în farmacopee (parametrii din monografie şi eventuali parametrii suplimentari)
II.C.1.1.2. Componenta/componentele activa/active nedescrisa/nedescrise în farmacopee

- caracteristici
- teste de identificare
- teste de puritate
- fizice
- chimice
- contaminare potenţiala cu microorganisme, produşi de metabolism ai
microorganismelor, pesticide, metale toxice, radioactivitate,
agenţi de fumigatie, etc.
- alte teste
- determinare/determinãri cantitativã/cantitative a/ale componentei/
componentelor active şi/sau a/ale constituentului/constituentilor din
componenta/componentele activa/active cu activitate terapeuticã
cunoscutã sau/şi alte determinãri specifice justificate
- pentru preparatele fitoterapeutice se solicita monografia produsului
vegetal.

II.C.1.2. Date ştiinţifice
II.C.1.2.1. Nomenclatura
- În cazul produsului/produselor vegetal/vegetale ca şi componenta/componente activa/active:
● denumirea ştiinţificã a plantei, cu numele autorului clasificarii, varietatea şi chemotipul
● denumirea populara a plantei (când este cazul)
● partea de planta folositã
● numele produsului vegetal (ştiinţific şi popular).
- În cazul altor preparate fitoterapeutice ca şi componente active (tincturi, extracte):
● consistenta (extract)
● denumirea produsului vegetal din care se prepara
● starea în care se foloseşte materia prima, proaspãta sau uscata; se menţioneazã cea proaspãta
● solventul folosit la extracţie (extracte)
● raportul materia prima folositã (de regula produs vegetal)/produs finit (extract, tinctura)
- DCI (când este cazul)
- Cod de laborator
- Alte nume
II.C.1.2.2. Descriere
- forma fizica
- principalii constituenti, pe baza ultimelor date ştiinţifice, ai componentei/componentelor activ/active; când acestea sunt preparate fitofarmaceutice, extracte, tincturi şi produsele vegetale din care se obţin
● formula de structura (incluzând date de conformatie în cazul macromoleculelor)
● formula moleculara
● masa moleculara relativã
● chiralitate
II.C.1.2.3. Fabricaţie
- furnizorul de plante medicinale
- provenienta plantelor medicinale, din cultura sau din flora spontana
- originea geograficã a produsului vegetal
- mãrimea lotului, data recoltarii
- numele şi adresa/adresele fabricantului de preparat/preparate fitofarmaceutic/fitofarmaceutice
- calea de obţinere
- descrierea procesului
- solventi, reactivi, catalizatori
- etape
- schema procesului de obţinere
II.C.1.2.4. Controlul de calitate în timpul fabricaţiei
- materii prime
- controlul produsilor intermediari (când este cazul)
II.C.1.2.5. Dezvoltare (pentru componenta/componentele activa/active de origine vegetala)
II.C.1.2.5.1. Produse vegetale, preparate fitofarmaceutice tip pulberi
- descrierea
● macroscopic
● microscopic
● alte teste
- compoziţie şi cercetãri analitice pentru constituenti şi caracteristicile fizice ale acestora
- cercetãri ale constituentilor toxici cunoscuţi din produsele vegetale şi/sau din posibile falsificãri (substituiri, înlocuiri), impurificari
- dezvoltare analitica şi validare, comentarii asupra alegerii testelor de rutina şi specificatiilor
II.C.1.2.5.2. Preparate fitoterapeutice tip extracte, tincturi
- profil chimic analitic (calitativ şi cantitativ)
- punerea în evidenta a unor constituenti toxici provenind din produsele vegetale şi/sau din falsificãri (substituiri) ale acestora
- dezvoltare analitica şi validare, comentarii asupra alegerii testelor de rutina şi a specificatiilor
II.C.1.2.6. Impuritati
- potenţiale impuritati provenind de la obţinerea produsului vegetal: cultivare, recoltare din flora spontana, pãstrare
- potenţiale impuritati provenind din procedeul de obţinere şi purificare, de exemplu solventi reziduali
- contaminare potenţiala cu microorganisme şi produse de metabolism ale acestora, pesticide, agenţi de fumigatie, metale grele, radioactivitate etc.
- potenţiala falsificare şi posibili inlocuitori ai produsului/produselor vegetale.
II.C.1.2.7. Analize de lot
- loturi testate (data fabricaţiei, locul de fabricaţie, mãrimea lotului şi întrebuinţarea loturilor inclusiv loturile folosite în experimentele preclinice şi clinice)
- rezultatele obţinute
II.C.2. Excipienti
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.C.3. Materiale de ambalare (ambalajul primar)
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.D. Controlul produsilor intermediari (dacã este cazul)
II.E. Controlul produsului finit
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.F. Testarea stabilitatii
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.G. Alte informaţii
Aceasta parte cuprinde informaţii care nu apar în pãrţile anterioare, de exemplu testele analitice folosite pentru dezvoltarea farmaceutica a produsului, studii cu privire la metabolism şi biodisponibilitate etc.
OBSERVATIE
Normele se aplica, parţial sau în totalitate, în funcţie de complexitatea produsului.

Partea a III-a
Documentaţia toxicologica şi farmacologica

Documentaţia toxicologica
Documentaţia prezentatã de cãtre propunator trebuie sa acopere toate aspectele privind siguranta non-clinica (preclinica) a produsului, (se aplica prevederile cap. I partea a III-a, pct. III.A, III.B, III.C, III.D şi III.E).
Pentru produsele fitoterapeutice pe baza de plante cu utilizare terapeuticã tradiţionala cunoscutã şi doveditã (date relevante din literatura de specialitate) se impune prezentarea cel puţin a urmãtoarelor studii toxicologice:
- toxicitatea asupra procesului de reproducere
- potenţialul genotoxic
- potenţialul carcinogen
Documentaţia farmacologica
Se aplica prevederile cap. I. partea a III-a, punctele III.F şi III.G.

Partea a IV-a
Documentaţia clinica

Date bibliografice din literatura ştiinţificã sau studii clinice controlate.

CAP. V
DOCUMENTAŢIA NECESARÃ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR HOMEOPATE

Partea I
Rezumatul dosarului

I.A. Date administrative
Se aplica prevederile de la cap. I.
I.B. Rezumatul caracteristicilor produsului, prospect (când este cazul), eticheta
Se aplica prevederile de la cap. I.
I.C. Rapoartele experţilor
- justificarea caracterelor homeopate ale suselor utilizate şi folosirea lor tradiţionala în indicaţia revendicata (când este cazul)
- inocuitatea produsului homeopat mai ales din punct de vedere al dilutiei fiecãreia dintre componente
- calea de administrare pentru produse homeopate injectabile

Partea a II-a
Documentaţia chimico-farmaceutica şi biologica

II.A. Compoziţie
II.A.1. Compozitia produsului homeopat
- Componenta
- Cantitate
- Funcţia în formulare
- Referinta privind calitatea
II.A.2. Recipiente
II.A.3. Formula/formulele folositã/folosite în studiile clinice
II.A.4. Dezvoltare farmaceutica
- explicarea alegerii compoziţiei
- explicarea alegerii recipientelor
- explicarea alegerii procesului tehnologic
II.B. Metoda de preparare
II.B.1. Formula de fabricaţie (cu detalii cu privire la mãrimea seriei)
II.B.2. Procesul de fabricaţie (incluzând controlul în timpul procesului)
- metoda de fabricaţie
- prepararea dilutiei/dilutiilor
- prepararea produsului finit
- impregnarea (dacã se foloseşte)
II.B.3. Validarea procesului tehnologic
II.C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Componente active (suse)
- Componenta activa de origine vegetala
II.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutina
II.C.1.1.1. Componenta activa descrisã în farmacopee
- parametri şi limite conform farmacopeei
- parametri suplimentari
II.C.1.1.2. Componenta activa nedescrisa în farmacopee
- monografie cu: denumire, definitie, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozari, dacã este cazul
În cazul utilizãrii plantei în stare proaspãta controlul de rutina în totalitate este greu de realizat din cauza conservabilitatii materiei prime; în acest caz se efectueazã identificarea plantei dupã caracteristicile sale botanice.
II.C.1.2. Date ştiinţifice
- nomenclatura
- dezvoltare analitica, validarea metodelor
- comentarii cu privire la alegerea testelor de rutina şi a prevederilor
- impuritati
- rezidii fitosanitare
- controlul seriilor

- Componenta activa de origine animala
II.C.1.1. Specificaţii şi control de rutina
II.C.1.1.1. Componenta activa descrisã în farmacopee
- parametri şi limite conform farmacopeei
- parametri suplimentari
II.C.1.1.2. Componenta activa nedescrisa în farmacopee
- monografie cu: denumire, definitie, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozari, dacã este cazul
II.C.1.2. Date ştiinţifice
- nomenclatura
- obţinerea produsului animal (sursa, prelevare şi preparare)
● numele şi adresa furnizorului
● originea geograficã
● varsta
● starea de sãnãtate a animalului
- dezvoltare analitica, validare şi comentarii asupra alegerii testelor de rutina şi prevederilor
- impuritati
- cercetarea elementelor strãine: minerale, vegetale sau animale altele decât partea definitã
- controlul seriilor

- Componenta activa de origine minerala sau definitã chimic
II.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutina
II.C.1.1.1. Componenta activa descrisã în farmacopee
- parametri şi limite conform farmacopeei
- parametri suplimentari
II.C.1.1.2. Componenta activa nedescrisa în farmacopee
- monografie cu: denumire, definitie, caracteristici, identificare, alte teste, dozare/dozari, dacã este cazul
II.C.1.2. Date ştiinţifice

- nomenclatura
- descriere
- obţinerea substanţei chimice sau a produsului de origine chimica
- dezvoltare:
- punerea în evidenta a structurii chimice
- validarea metodelor; comentarii asupra alegerii testelor de rutina
şi materiilor de referinta
- impuritati:
- potenţial legate de fabricaţie
- metode de determinare
- validarea metodelor
- buletine de analiza
În cazul unei materii prime de origine minerala, datele ştiinţifice vor fi prezentate dupã planul de mai sus, adaptrnd rubricile la particularitãţile materiei prime.

II.C.2. Excipienti folosiţi la prepararea susei
II.C.2.1. Specificaţii şi teste de rutina

- Excipienti descrisi în farmacopee
- Excipienti nedescrisi în farmacopee
- monografie cu: denumire, definitie, caracteristici, identificare,
alte teste, dozare/dozari, dacã este cazul.

II.C.2.2. Date ştiinţifice dacã este necesar

- Metoda de preparare a susei
Nu se aplica în cazul în care susa homeopata este identicã cu componenta
activa (de regula pentru susele de origine chimica).
- Producãtorul susei
- numele şi adresa
- certificat GMP sau autorizaţie de funcţionare pentru producãtorii
romrni
- Formula de preparare
- Componenta
- Cantitate
- Funcţia în formulare
- Referinta privind calitatea
(inclusiv date despre mãrimea seriei).
- Procesul de fabricaţie (incluzrnd controlul în timpul procesului)
- Validarea procesului
- Controlul susei homeopate

II.C.2. Excipienti folosiţi la prepararea dilutiilor
II.C.2.1. Specificaţii şi teste de rutina
- Excipienti descrisi în farmacopee
- Excipienti nedescrisi în farmacopee
II.C.2.2. Date ştiinţifice - dacã este cazul
Buletine de analiza
II.C.2. Excipienti alţii decât cei folosiţi la prepararea dilutiilor
II.C.2.1. Specificaţii şi teste de rutina
- Excipienti descrisi în farmacopee
- Excipienti nedescrisi în farmacopee
II.C.2.2. Date ştiinţifice - dacã este cazul
Buletine de analiza
II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)
II.C.3.1. Specificaţii şi teste de rutina
- tip de material
- elementele containerului
- specificaţii de calitate şi metode de analiza.
II.D. Controlul produsilor Intermediari (dacã este cazul)
Eventualele controale efectuate asupra dilutiilor sau trituratiilor suselor homeopate.
II.E. Controlul produsului finit
II.E.1. Specificaţii şi teste de rutina pentru produsul finit
II.E.1.1. Specificaţiile produsului şi testele la eliberare
a) Parametri de calitate
- parametri farmaceutici
- identificarea şi dozarea componentei active şi/sau constituentilor componentei active posibile la dilutia respectiva
- control microbiologic
- identificarea şi dozarea excipientilor
b) limite de admisibilitate
c) metodologie de control
d) validarea metodelor
Buletine de analiza
II.F. Testarea stabilitatii
II.F.1. Testarea stabilitatii suselor

- serii testate
- ambalaj
- metodologia de testare
- pe termen lung
- alte condiţii de testare
- specificaţia de calitate
- caracteristici fizice
- caracteristici chimice
- caracteristici microbiologice
- caracteristici cromatografice
- metodologia de lucru
- descrierea metodelor
- validarea metodelor
- rezultatele testelor
- concluzii
- termen de valabilitate
- condiţii de pãstrare
Dacã dilutiile sau trituratiile suselor homeopate nu se folosesc imediat dupã preparare este necesar sa se prevadã pentru ele termenul de valabilitate.

II.F.2. Testarea stabilitatii produsului finit

- loturi testate
- ambalaj
- metodologia de testare
- pe termen lung
- alte condiţii de testare
- specificaţia de calitate
- caracteristici ale formei farmaceutice
- caracteristici fizice
- caracteristici chimice
- caracteristici cromatografice
- caracteristici microbiologice
- caracteristici ale ambalajului (interactiune, recipient, sistem de
închidere/produs finit)
- metodologia de lucru
- descrierea metodelor
- validarea metodelor
- rezultatele testelor
- concluzii
- termen de valabilitate şi condiţii de pãstrare
- termen de valabilitate dupã reconstituire şi/sau dupã prima
deschidere a flaconului
- studii de stabilitate în curs de efectuare

OBSERVAŢII:
Normele se aplica pentru toate tipurile de produse homeopate, parţial sau total în funcţie de complexitatea produsului.
Se aplica şi pentru tincturi mama (TM) şi pentru produse unitare care se autorizeaza în serie şi anume cele:
- administrate pe cale orala sau externa
- fãrã indicaţii terapeutice pe eticheta sau în toate informaţiile cu privire la produsul medicamentos
- cu grad de dilutie care garanteazã siguranta produsului; în particular nu mai mult de 1/10.000 TM şi nu mai mult de 1/100 din cea mai mica doza utilizata în alopatie, pentru substantele active a cãror prezenta în produsul medicamentos alopat impune eliberarea acestuia pe baza de prescripţie medicalã.

Partea a III-a
Documentaţia toxicologica şi farmacologica

Trebuie prezentate date (din literatura de specialitate) privind profilul toxicologic al constituentilor produsului homeopat.
Se va evalua riscul toxicologic al produsului homeopat propus pentru autorizare de punere pe piata.

Partea a IV-a
Documentaţia clinica pentru produse homeopate cu indicaţii terapeutice

CAP. VI
DOCUMENTAŢIA NECESARÃ PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR OBŢINUTE PRIN BIOTEHNOLOGIE

Partea I
Rezumatul dosarului

Se aplica prevederile de la cap. I.

Partea a II-a
Documentaţia chimica, farmaceutica şi biologica

II.A. Compoziţie

II.A.1. Compozitia produsului finit (substanţe active, excipienti, adjuvanti)
II.A.2. Recipiente (descriere sumarã)
II.A.3. Formula produsului utilizat în studiile clinice
II.A.4. Dezvoltare farmaceutica (explicarea alegerii formulei, compoziţiei, recipientului, eventuala supradozare)
II.B. Metoda de preparare
II.B.1. Formula de fabricaţie (inclusiv detalii asupra mãrimii seriei)
II.B.2. Procesul tehnologic (diagrame ale fluxului tehnologic, controale interfazice)
II.B.3. Validarea procesului tehnologic (când se foloseşte o metoda nestandardizata de fabricaţie sau pentru etapele critice ale procesului tehnologic, în care caz se vor prezenta date experimentale prin care sa se demonstreze ca tipurile de echipamente şi materialele utilizate în fabricaţie sunt corespunzãtoare)
II.C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Substanţe active
II.C.1.1. Specificaţii şi teste de rutina

- definitia unui lot de producţie
- descriere
- test de identitate (inclusiv activitate biologica, dacã e cazul)
- teste de puritate (pentru celulele gazda şi pentru impuritatile
rezultate din procesul de fabricaţie, microorganisme)
- teste de potenta (inclusiv activitate specifica) cu valori limita şi
limite de încredere

II.C.1.2. Date ştiinţifice

- Nomenclatura
- DCI
- denumirea din Farmacopeea Europeanã
- denumirea din Farmacopeea Nationala
- denumire comuna sau descriere chimica
- alte denumiri
- numãr de identificare a tulpinii folosite în fabricaţie
- Dezvoltare genetica
- Sursa materialelor:
- descrierea genei de interes şi justificarea alegerii ei: nume,
origine, strategie de izolare, structura, secventa
- descrierea tulpinii sau liniei celulare utilizate: nume, origine,
provenienta, caracterizare, contaminanti potenţiali virali şi/sau
bacterieni
- Procedeul de constituire a tulpinii sau liniei celulare:
- date relevante referitoare structura vectorului
- modalitatea de introducere (transfectie) în tulpina/celula gazda
- date relevante privind fuziunea şi donarea
- Descrierea tulpinii/liniei celulare modificate:
- proprietãţi biologice ale elementelor rezultate în urma structurãrii
genetice, date privind pozitionarea vectorului în celula (integrat
sau extracromozomial), numãr de copii genetice
- structura genetica obţinutã este identicã cu cea proiectata iniţial
- Stabilitatea genetica în perioada stocãrii bãncilor celulare sau în
timpul producţiei:
- stabilitate structuralã
- stabilitate segregationala
- stabilitate peste/sub nivelul normal de dublare populationala sau
precizãri legate de numãrul generatiei ce va fi utilizat în
producţia industriala
- Sistemul bãncilor de celule:
- date legate de obţinerea şi descrierea bãncii de celule primare cu
precizarea nivelului de dublare al populaţiei, condiţii de
depozitare
- teste de rutina şi controale interfazice realizate pe bãncile de
celule primare şi/sau bãncile de celule utilizate în producţie,
precizãri suplimentare referitoare la contaminarea virala dacã se
utilizeazã linii celulare provenite de la mamifere
- metoda de preparare a liniilor celulare folosite în producţie,
controale şi criterii de acceptabilitate
- Producţia la scara industriala
- Procesul de fermentaţie şi de obţinere a recoltei
- numele şi adresa locurilor de producţie
- definirea unui lot
- diagrame de producţie (inclusiv detalii privitoare la timpi,
temperatura, volume, nivele de dublare populationala pe parcursul
diferitelor etape de fermentaţie)
- descriere sumarã a echipamentului (inclusiv proceduri de sterilizare)
- date referitoare la provenienta, compozitia, prepararea, sterilizarea
mediilor de cultura şi a altor reactivi
- condiţii de depozitare a recoltelor intermediare
- controale interfazice şi criterii de acceptabilitate pentru fiecare
recolta obţinutã
- fermentarea la scara industriala obţinutã pe loturi pilot
- Purificare
- numele şi adresa locurilor de producţie
- definirea unui lot
- diagrame de producţie (inclusiv detalii privitoare la temperatura,
volume, pH pe parcursul fiecãrei etape de purificare)
- descriere sumarã a echipamentului (inclusiv proceduri de sterilizare)
- date referitoare la provenienta, compozitia, prepararea, sterilizarea
reactivilor chimici, tampoanelor etc.
- condiţii de depozitare a produsilor intermediari
- controale interfazice (inclusiv prezentarea cromatogramelor)
- purificarea la scara industriala pe loturi pilot
- Date privind caracterizarea produsului:
- structura conformationala
- formula moleculara
- masa moleculara relativã
- determinarea pH-ului
- modificãri post-translationale
- caracterizare fizico-chimica, biologica, imunologica
- dacã activitatea produsului se exprima în unitãţi sau unitãţi de
masa, acestea se vor defini
- Dezvoltare analitica:
- validarea metodelor de control nestandardizate
- validarea testelor de rutina
- caracterizarea substanţei de referinta
- Validarea procesului tehnologic:
- va demonstra consistenta loturilor de producţie, gradul de puritate
şi calitatea substanţei active
- îndepãrtarea impuritatilor va fi analizata prin marcarea probelor
("spiking"), masurrndu-se incarcatura virala dupã purificare
- date relevante privind stabilitatea produsilor intermediari
- în eventualitatea reprocesarii se va prezenta validarea fiecãrei
etape tehnologice
- Impuritati
- proceduri analitice de testare şi limite de detectie
- prezentarea potenţialilor contaminanti proveniţi din proteinele
celulei gazda, din AND-ul celulei gazda şi/sau structurii obţinute
prin tehnici de inginerie genetica, contaminanti microbieni şi
virali, în special
- deviatiile structurale rezultate prin transcriptie, translatie, nivel
post-translational
- impuritatile rezultate din procesul de fabricaţie
- compararea profilurilor de impuritati pentru loturile utilizate în
studii preclinice/clinice şi loturile ce urmeazã a fi comercializate
- Certificate de analiza pe lot
- inclusiv pentru loturile utilizate în studiile preclinice/clinice
- se vor furniza informaţii şi se vor prezenta motivele, în
eventualitatea respingerii unor loturi

II.C.2. Excipienti
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.C.3. Materiale de ambalare:
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.D. Controlul produsilor intermediari (dacã este cazul)
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.E. Controlul produsului finit
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.F. Testarea stabilitatii
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.G. Alte Informaţii
Date referitoare la evaluarea riscului asupra mediului înconjurãtor, în cazul produselor care conţin sau deriva din organisme modificate genetic
II.H. Documentaţie privitoare la siguranta virala
- se aplica în cazul în care substanta activa este de origine umanã sau animala sau pentru a carei fabricaţie se utilizeazã asemenea materiale (de exemplu produse obţinute prin tehnica recombinanta)
- se aplica excipientilor de origine umanã sau animala
Siguranta virala se asigura prin:
- calitatea materiilor prime şi a reactivilor utilizaţi în producţie
- procesul de fabricaţie (se vor identifica etapele care concura la îndepãrtarea/inactivarea virala)
- prezentarea studiilor de îndepãrtare/inactivare virala
- prezentarea studiilor de validare pe echipamentul utilizat (contaminare cu virusi adventitiali)

Partea a III-a
Documentaţia toxicologica şi farmacologica

Se aplica prevederile de la cap. I.

Partea a IV-a
Documentaţia clinica

Se aplica prevederile de la cap. I.

CAP. VII
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. Denumirea comercialã a produsului medicamentos
Denumirea (comercialã a) produsului, concentratia, forma farmaceutica.
În acele secţiuni ale rezumatului caracteristicilor produsului (RCP) în care este necesarã specificarea informatiei complete privind denumirea produsului medicamentos, aceasta trebuie sa includã atât concentratia cat şi forma farmaceutica, chiar dacã exista numai o singura concentraţie şi/sau forma farmaceutica. Trebuie folositã Denumirea Comuna Internationala (DCI) şi nu numele produsului când se prezintã proprietãţile substanţei/substanţelor active.
2. Compozitia calitativã şi cantitativã
Detaliile complete ale compoziţiei calitative şi cantitative trebuie exprimate prin referire la substanta/substantele activa/active; excipientii nu trebuie mentionati în aceasta secţiune.
Exprimarea calitãţii
Substanta activa trebuie declarata prin DCI recomandatã sau prin DCI însoţitã de sarea sa sau forma hidratata dacã aceasta exprimare este relevanta. În cazul în care nu exista DCI, trebuie folositã denumirea din Farmacopeea Europeanã sau dacã nu exista alta denumire sub care este cunoscutã şi structura chimica.
Declaraţia cantitativã
Cantitatea substanţei active trebuie sa fie exprimatã în unitãţi pe doza, pe unitate de volum sau pe unitate de masa.
3. Forma farmaceutica
Forma farmaceutica trebuie descrisã în termenii standard ai Farmacopeei Europene. Dacã nu exista termeni standard adecvati, se poate construi un nou termen pe baza termenilor standard existenţi.
4. Date clinice
4.1. Indicaţii terapeutice
Indicaţiile terapeutice trebuie redate cat mai exact în concordanta cu rezultatele studiilor clinice.
Se indica: tratamentul şi/sau prevenirea şi/sau diagnosticul.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doza trebuie sa fie clar specificatã pentru fiecare mod de administrare şi pentru fiecare indicaţie terapeuticã.
Se specifica recomandãrile dozei în mod adecvat (de exemplu mg, mg/kg, mg/mκ), precizându-se intervalul dintre doze. Pentru fiecare categorie de varsta, dupã caz, se va specifica intervalul de varsta (de exemplu copii, adulti, vârstnici). Dupã caz, trebuie atinse urmãtoarele aspecte:
- doza unica maxima recomandatã, doza maxima zilnica şi/sau totalã;
- necesitatea verificãrilor administrãrii produsului în vederea adaptãrii dozei;
- perioada normalã de folosire şi orice restrictii asupra duratei, dacã este cazul, necesitatea de a întrerupe tratamentul în anumite condiţii;
- administrarea medicamentului în relatie cu alimentele.
Trebuie declarata adaptarea administrãrii dozelor în funcţie de grupurile specifice de pacienti cu anumite afecţiuni.
Dozele pentru produsele radioactive trebuie exprimate în becquereli.
4.3. Contraindicatii
În aceasta secţiune sunt prezentate situaţiile în care produsul medicamentos nu trebuie administrat din motive de siguranta, deci contraindicatiile absolute.
4.4. Atentionari şi precautii speciale
În general, aceasta secţiune va cuprinde contraindicatiile relative, urmate de atentionarile şi apoi de precautiile pentru folosire.
Atentionarea privind reactiile adverse care pot sa apara în cazul administrãrii produsului la pacientii cu situaţii speciale cum sunt afectiunile renale, hepatice, insuficienta cardiaca, pacientii vârstnici sau tineri etc.
4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni
Aceasta secţiune trebuie sa cuprindã informaţii asupra potentialelor interactiuni clinice relevante, bazate pe proprietãţile "în vivo" farmacodinamice şi farmacocinetice ale medicamentului, cu referire în special la interactiunile care se pot produce în cazul recomandarii folosirii acestui produs în asociere cu alte medicamente sau cu alimente.
4.6. Sarcina şi alaptarea
Trebuie menţionate urmãtoarele:
Sarcina
a) informaţii privind experienta la om şi concluzii ale studiilor preclinice de toxicitate, reproducere/fertilitate care au relevanta pentru estimarea riscurilor posibile în cazul administrãrii produsului în timpul sarcinii;
b) recomandãri privind folosirea produsului medicamentos în diferite perioade ale sarcinii;
c) informaţii privind posibilitatea administrãrii produsului medicamentos la femei în perioada fertila sau în timpul sarcinii.
Alaptarea
Se menţioneazã recomandãrile pentru femeile care alapteaza.
4.7. Efecte asupra capacitãţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Pe baza profilului farmacodinamic, al raportarii reactiilor adverse la medicament şi/sau al studiilor specifice efectuate pe un segment de populaţie relevant, care se referã la capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, se va preciza dacã administrarea produsului medicamentos are sau nu:
a) influenta neglijabila;
b) influenta minora sau moderata;
c) influenta majorã asupra acestor capacitãţi. Efectele afectiunii asupra acestor capacitãţi nu se discuta.
Pentru situaţiile b şi c, trebuie menţionate atentionari/precautii speciale pentru folosire.
4.8. Reactii adverse
Aceasta secţiune trebuie sa cuprindã informaţii clare privind reactiile adverse atribuite produsului medicamentos, bazate pe o evidenta bine argumentata a tuturor reactiilor adverse observate şi a tuturor faptelor relevante privind cauzalitatea, severitatea şi frecventa acestora. În acest context, toate reactiile adverse trebuie incluse în RCP dacã exista posibilitatea de a se explica cauzalitatea bazatã de exemplu pe incidenta comparativa în studiile clinice sau pe rezultatele studiilor epidemiologice şi/sau pe evaluarea cauzalitatii pe rapoarte individuale.
4.9. Supradozaj
Se descriu simptomele, semnele şi potenţialul unor sechele datorate diferitelor administrãri ale medicamentului în supradoza, informaţii care se bazeazã pe rezultatele remarcate în cazuri de supradozaj accidental sau de tentativa de suicid.
Se descrie modul de intervenţie în caz de supradozaj la om, de exemplu folosirea de agonisti/antagonisti specifici sau metodele de a accelera eliminarea medicamentului (de exemplu prin dializa).
5. Proprietãţi farmacologice
Trebuie cuprinse informaţiile relevante pentru recomandarea produsului.
5.1. Proprietãţi farmacodinamice
a) grupa farmacoterapeutica (codul ATC)
b) mecanismul de acţiune (dacã se cunoaşte)
c) efectele farmacodinamice
d) eficacitatea clinica
5.2. Proprietãţi farmacocinetice
Trebuie date informaţii relevante privind:
a) caracteristicile generale ale substanţelor active
b) caracteristicile administrãrii produsului la pacienti (absorbţie, distribuţie, biotransformare, eliminare, farmacocinetica lineara sau nelineara)
c) caracteristicile în cazul administrãrii la populaţii speciale de pacienti
d) relaţia farmacocinetica/farmacodinamie
e) relaţia doza/concentraţie, parametrii farmacocinetici, efecte
f) contribuţia metabolitilor la efectul produsului.
5.3. Date preclinice de siguranta
Trebuie date informaţii privind toate rezultatele obţinute în testarea preclinica, care pot fi relevante pentru medicul care prescrie produsul, pentru cunoaşterea siguranţei şi profilului de siguranta al produsului medicamentos folosit pentru indicaţia autorizata şi care nu sunt incluse în alte secţiuni ale RCP.
Informaţiile trebuie sa fie prezentate într-un mod care sa permitã medicului prescrierea modului de administrare al produsului cu cel mai bun raport beneficiu terapeutic/risc pentru fiecare pacient.
6. Proprietãţi farmaceutice
6.1. Lista excipientilor
Trebuie sa fie cuprinsã o lista a excipientilor exprimati numai calitativ.
Excipientii se vor exprima prin DCI, dacã exista sau prin denumirea din Farmacopeea Europeanã. Dacã un excipient nu este specificat de nici una din cele doua surse, se va folosi denumirea sa comuna.
6.2. Incompatibilitãţi
Se explica incompatibilitãţile fizice şi chimice ale produsului medicamentos cu alte produse cu care se amesteca sau este administrat concomitent.
6.3. Perioada de valabilitate
- perioada de valabilitate a produsului medicamentos ambalat pentru a fi comercializat - perioada de valabilitate dupã diluarea sau reconstituirea (prepararea) acestuia conform instrucţiunilor
- perioada de valabilitate a produsului dupã prima deschidere a ambalajului primar
6.4. Precautii speciale pentru pãstrare
Se vor folosi exact termenii standard pentru atentionarile de pãstrare.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Trebuie date informaţii privind ambalajul primar conform termenilor standard din Farmacopeea Europeanã. Trebuie listate toate dimensiunile de ambalaj.
Dimensiunea ambalajului trebuie sa includã numãrul unitãţilor, masa sau volumul total conţinut în ambalajul primar şi, dupã caz, numãrul de ambalaje primare conţinute în ambalajul secundar.
6.6. Instrucţiuni privind pregãtirea produsului medicamentos în vederea administrãrii şi manipularea sa
Aceste instrucţiuni sunt necesare în cazul în care produsul medicamentos trebuie preparat înainte de folosire, de exemplu dacã trebuie suspendat sau diluat. Trebuie incluse numai informaţiile necesare farmacistului sau altui personal medical care prepara produsul în vederea administrãrii acestuia pacientului.
6.7. Precautii speciale pentru distrugerea produselor medicamentoase nefolosite sau a deşeurilor rezultate din produse medicamentoase.
Aceste informaţii vor fi prezentate dacã este cazul.
7. Deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata
Se va declara denumirea şi adresa permanenta sau locul de înregistrare a firmei deţinãtoare a autorizaţiei de punere pe piata.
8. Numãrul din registrul produselor medicamentoase
Va fi completat de deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata dupã emiterea acesteia de cãtre Agenţia Nationala a Medicamentului.
9. Data autorizãrii sau a ultimei reautorizari
Se va completa de cãtre deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata dupã ce autorizaţia a fost emisã sau reînnoitã.
10. Data revizuirii textului
Se va declara data ultimei revizuiri a RCP.
Aceasta secţiune se va completa de cãtre deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata la data tipãririi autorizaţiei.

ANEXA 2

REGLEMENTÃRI
privind publicitatea pentru produsele medicamentoase de uz uman

Introducere
Prezentele reglementãri descriu modul de efectuare a publicitãţii pentru produsele medicamentoase de uz uman şi sunt armonizate cu titlul VIII "Publicitatea" din Directiva 2001/83/CE .

CAP. 1
Definiţii şi principii generale

ART. 1
(1) În sensul prezentelor reglementãri, publicitatea pentru produsele medicamentoase include orice mod de informare prin contact direct (sistemul "door-to-door"), precum şi orice forma de promovare destinatã sa stimuleze prescrierea, distribuirea, vânzarea sau consumul de produse medicamentoase; prezentele reglementãri vizeazã în mod deosebit:
a) publicitatea pentru produsele medicamentoase, destinatã publicului larg;
b) publicitatea destinatã persoanelor calificate sa prescrie sau sa distribuie produse medicamentoase;
c) vizitele reprezentanţilor medicali la persoanele calificate sa prescrie sau sa distribuie produse medicamentoase;
d) distribuirea de mostre;
e) stimularea prescrierii sau distribuirii produselor medicamentoase, prin oferirea, promiterea sau acordarea unor avantaje, în bani sau în natura, cu excepţia cazurilor în care acestea au o valoare simbolica;
f) sponsorizarea intalnirilor promotionale la care iau parte persoane calificate sa prescrie sau sa distribuie produse medicamentoase;
g) sponsorizarea manifestãrilor ştiinţifice la care participa persoane calificate sa prescrie sau sa distribuie produse medicamentoase şi în mod deosebit decontarea cheltuielilor de cãlãtorie şi cazare ocazionate de aceste împrejurãri.
(2) În prevederile acestor reglementãri nu sunt cuprinse urmãtoarele:
a) etichetarea produselor medicamentoase, rezumatul caracteristicilor produsului şi prospectul pentru pacient, care sunt subiectul unor reglementãri separate ale Agenţiei Naţionale a Medicamentului;
b) corespondenta, însoţitã sau nu de materiale non promotionale, necesarã pentru a rãspunde unor chestiuni specifice despre un anumit produs medicamentos;
c) anunţurile cu caracter informativ şi materialele referitoare, de exemplu, la schimbãri ale ambalajului, avertizari privind reactiile adverse care fac parte din precautiile generale de administrare a produsului, cataloage comerciale şi liste de preţuri, cu condiţia ca acestea sa nu includã nici un fel de afirmaţii referitoare la produse;
d) afirmaţii referitoare la sãnãtatea umanã sau la boli, cu condiţia sa nu existe nici o referire, fie şi indirecta, la produse medicamentoase.
ART. 2
(1) Este interzisã promovarea oricãrui produs medicamentos pentru care nu exista o autorizaţie de punere pe piata.
(2) Toate materialele promotionale pentru un produs trebuie sa fie în concordanta cu rezumatul caracteristicilor produsului respectiv, aprobat de Agenţia Nationala a Medicamentului.
(3) Publicitatea pentru un produs medicamentos trebuie:
a) sa incurajeze folosirea raţionalã a produsului medicamentos respectiv, prezentându-l în mod obiectiv şi fãrã a-i exagera calitãţile terapeutice;
b) sa nu induca în eroare.

CAP. 2
Publicitatea destinatã publicului larg

ART. 3
(1) Este interzisã publicitatea destinatã publicului larg pentru produsele medicamentoase care:
a) pot fi procurate numai pe baza de prescripţie medicalã, conform <>art. 3 din Ordonanta de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobatã şi modificatã prin <>Legea nr. 336/2002 ;
b) conţin substanţe psihotrope sau narcotice, în sensul convenţiilor internaţionale;
c) nu pot fi subiecte ale publicitãţii pentru publicul larg, conform alin. (3).
(2) Este permisã publicitatea destinatã publicului larg doar pentru acele produse medicamentoase care, prin compoziţie şi scop, sunt destinate a fi utilizate fãrã intervenţia unui medic în scopul diagnosticarii unei maladii, fãrã prescrierea lor sau fãrã monitorizarea lor, fiind suficiente, la nevoie, sfaturile farmacistilor.
(3) Este interzisã menţionarea în publicitatea destinatã publicului larg a unor indicaţii terapeutice pentru:
a) tuberculoza;
b) bolile cu transmitere sexualã;
c) alte boli infectioase grave;
d) cancer şi alte boli tumorale;
e) insomnia cronica;
f) diabet şi alte boli metabolice.
(4) Este interzisã publicitatea destinatã publicului larg pentru acele produse medicamentoase al cãror cost este compensat.
(5) Interdicţiile menţionate la alin. (1) nu se aplica la campaniile de vaccinare susţinute de industria farmaceutica şi aprobate de Ministerul Sãnãtãţii şi Familiei.
(6) Este interzisã distribuirea directa a produselor medicamentoase cãtre public, de cãtre industria farmaceutica, în scop publicitar. Ministerul Sãnãtãţii şi Familiei poate autoriza acest gen de distribuire în cazuri speciale, pentru alte scopuri.
ART. 4
(1) Prin derogare de la prevederile art. 3, toate formele de publicitate pentru produsele medicamentoase destinate publicului larg vor trebui:
a) sa fie realizate astfel încât sa fie clar faptul ca mesajul respectiv este unul publicitar, iar subiectul sa fie identificat în mod clar drept un produs medicamentos;
b) sa includã cel puţin urmãtoarele informaţii:
- numele produsului medicamentos, precum şi denumirea comuna, dacã produsul conţine un singur ingredient activ;
- informaţiile necesare pentru folosirea corecta a produsului;
- invitaţie expresã şi lizibila de a citi cu grija instrucţiunile din prospectul pentru pacient sau de pe ambalajul exterior, dupã caz;
c) atentionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului: "Acest produs medicamentos se poate elibera fãrã prescripţie medicalã. Se recomanda citirea cu atentie a prospectului. Dacã apar manifestãri neplacute, adresati-va medicului sau farmacistului."
(2) Publicitatea pentru produsele medicamentoase, destinatã publicului larg, poate, respectând prevederile alin. (1), sa includã doar numele produsului medicamentos dacã este vorba despre o reclama prescurtata (reminder).
ART. 5
Publicitatea pentru produsele medicamentoase, destinatã publicului larg, nu trebuie sa conţinã nici un material care:
a) sa dea impresia ca o consultatie medicalã sau o intervenţie chirurgicala nu este necesarã, în special prin oferirea unor sugestii de diagnostic sau de tratament la distanta;
b) sa sugereze ca efectul tratamentului cu produsul medicamentos respectiv este garantat, nu este însoţit de efecte secundare sau este mai bun decât ori echivalent cu cel al altui tratament sau produs medicamentos;
c) sa sugereze ca starea de sãnãtate normalã a consumatorului ar putea fi imbunatatita prin consumul respectivului produs;
d) sa sugereze ca starea de sãnãtate normalã a subiectului ar putea fi afectatã dacã nu consuma produsul respectiv; aceasta interdicţie nu se aplica la campaniile de vaccinare menţionate în art. 3;
e) este destinat în exclusivitate sau mai ales copiilor;
f) se referã la recomandãri ale oamenilor de ştiinţa, ale profesionistilor din sectorul sanitar sau ale altor persoane care nu fac parte din aceste categorii, dar care, datoritã celebritatii lor, pot incuraja consumul produselor medicamentoase;
g) sa sugereze ca respectivul produs medicamentos este un aliment, produs cosmetic sau alt bun de larg consum;
h) sa sugereze ca siguranta sau eficacitatea produsului medicamentos se datoreazã faptului ca este natural;
i) ar putea, prin descrierea sau reprezentarea detaliatã a unor simptome sau a unor cazuri clinice, sa ducã la un autodiagnostic eronat;
j) conţine în mod abuziv, alarmant sau inselator, afirmaţii privind vindecarea;
k) foloseşte în mod abuziv, alarmant sau inselator, imagini, scheme ori fotografii care arata modificãri ale organismului uman provocate de boli sau leziuni ori de acţiunea produselor medicamentoase asupra organismului uman sau a unor pãrţi ale acestuia;
l) menţioneazã ca respectivul produs medicamentos este autorizat de punere pe piata.

CAP. 3
Publicitatea destinatã profesionistilor din sectorul sanitar

ART. 6
(1) Orice forma de publicitate pentru un produs medicamentos, destinatã persoanelor calificate sa prescrie sau sa distribuie astfel de produse, trebuie sa includã:
a) informaţii esenţiale, compatibile cu rezumatul caracteristicilor produsului;
b) statutul produsului medicamentos privind modul de eliberare (conform <>art. 3 din Ordonanta de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 , aprobatã şi modificatã prin <>Legea nr. 336/2002 ).
(2) Aceste forme de publicitate pot sa conţinã preţul de vânzare sau preţul estimativ al diferitelor forme de prezentare şi condiţiile de compensare oferite de casele de asigurãri de sãnãtate.
(3) Publicitatea pentru unele produse medicamentoase, destinatã persoanelor calificate sa le prescrie sau sa le distribuie, poate, prin derogare de la prevederile alin. (2), sa includã doar numele produsului medicamentos, dacã urmãreşte exclusiv reamintirea acestuia.
ART. 7
(1) Orice documentaţie referitoare la un produs medicamentos, care este transmisã ca parte a promovãrii acelui produs persoanelor calificate sa îl prescrie sau sa îl distribuie, trebuie sa includã cel puţin informaţiile prevãzute la art. 6 alin. (1) şi sa arate data la care acestea au fost întocmite sau a ultimei lor revizuiri.
(2) Toate informaţiile conţinute în documentaţia menţionatã la alin. (1) trebuie sa fie clare, actualizate, verificabile şi suficient de complete pentru a permite destinatarului publicitãţii sa îşi formeze propria opinie asupra valorii terapeutice a produsului medicamentos la care se referã aceasta.
(3) Informaţiile trebuie sa se bazeze pe evaluarea la zi a dovezilor valide din punct de vedere ştiinţific şi relevante din punct de vedere clinic; datele obţinute în studii clinice, în vitro sau pe animale, trebuie indicate ca atare şi nu trebuie citate într-un mod care poate genera interpretãri eronate.
(4) Citatele, ca şi tabletele şi alte materiale ilustrative extrase din publicaţii medicale sau din alte lucrãri ştiinţifice, folosite în documentaţia menţionatã la alin. (1), trebuie reproduse cu fidelitate şi cu indicarea precisa a sursei.
(5) Datele clinice care se bazeazã pe surse încã nepublicate ale firmei producãtoare trebuie sa fie însoţite de formula "Datele din dosarele firmei sunt disponibile la cerere"; la cererea medicilor sau a farmacistilor firma trebuie sa punã la dispoziţie în termen de 30 de zile orice sursa de referinta a materialelor promotionale.
ART. 8
(1) Reprezentanţii medicali trebuie sa fie instruiti corespunzãtor de cãtre firma care îi angajeazã şi trebuie sa posede suficiente cunoştinţe ştiinţifice pentru a fi capabili sa furnizeze informaţii precise şi cat mai complete asupra produselor medicamentoase pe care le promoveazã.
(2) În timpul fiecãrei vizite reprezentanţii medicali trebuie sa le dea persoanelor vizitate sau sa le poatã pune la dispoziţie rezumatul caracteristicilor produsului medicamentos pe care îl prezintã, precum şi detalii asupra preţurilor şi a condiţiilor de compensare menţionate la art. 6 alin. (2).
(3) Reprezentanţii medicali trebuie sa transmitã serviciilor ştiinţifice menţionate la art. 13 alin. (1) orice informaţie referitoare la folosirea produselor medicamentoase pe care le promoveazã, cu referire în special la orice reactie adversa care le este raportatã de persoanele vizitate.
ART. 9
(1) Când publicitatea produselor medicamentoase are drept destinatar persoane calificate sa le prescrie sau sa le distribuie, acestora nu trebuie sa li se ofere, sa li se acorde sau sa li se promita avantaje în bani sau în natura, cu excepţia celor care sunt necostisitoare şi relevante pentru practica medicalã şi farmaceutica.
(2) Texte, cãrţi sau alte surse de referinta, modele anatomice şi alte materiale educaţionale pot fi oferite medicilor şi farmacistilor dacã au un scop educaţional.
(3) Cheltuielile cu protocolul la prezentãrile de produse medicamentoase trebuie sa se menţinã la un nivel rezonabil, sa fie subordonate scopului principal al intalnirii şi nu trebuie sa fie destinate altor persoane în afarã profesionistilor din sectorul sanitar.
(4) Persoanele calificate sa prescrie sau sa distribuie produse medicamentoase nu trebuie sa solicite sau sa accepte nici un fel de stimulente interzise prin alin. (1) sau contrare prevederilor alin. (2).
(5) În cazul unor deplasãri la congrese, simpozioane, conferinţe sau alte manifestãri cu caracter ştiinţific, organizate în ţara sau în strãinãtate, cheltuielile de transport, cazare, înregistrare şi diurna pot fi suportate de firme producãtoare, în baza unor documente justificative.
(6) Sprijinul acordat medicilor sau farmacistilor pentru a participa la evenimente ştiinţifice nu trebuie condiţionat de obligaţia de a promova sau de a prescrie un produs medi camentos.
(7) În cazul în care un program este acreditat de Colegiul Medicilor din România, Colegiul Farmacistilor din România, universitãţi sau societãţi ştiinţifice naţionale de profil ca pregãtire medicalã sau farmaceutica postuniversitarã, responsabilitatea pentru conţinutul programului revine Colegiului Medicilor din România, Colegiului Farmacistilor din România, universitatii sau societãţii ştiinţifice respective, iar sprijinul firmelor producãtoare trebuie fãcut cunoscut participanţilor; prezentãrile fãcute în cadrul programelor educaţionale trebuie sa prezinte în mod echilibrat opţiunile terapeutice disponibile.
(8) Firmele au obligaţia de a face cunoscutã implicarea lor în susţinerea oricãror programe cu caracter educaţional sau informativ; sponsorizarea programului de cãtre firme trebuie facuta cunoscutã participanţilor, prin invitaţii, broşuri etc., înainte ca evenimentul sa aibã loc, acelaşi lucru fiind valabil şi pentru materialele publicate dupã conferinţa şi care se referã la conţinutul ei.
(9) Evaluarile clinice şi programele de monitorizare care se desfãşoarã dupã autorizarea produselor medicamentoase trebuie sa aibã la baza protocoale aprobate de Agenţia Nationala a Medicamentului.
(10) Investigatorii clinici au dreptul sa fie plãtiţi pe baza de contract pentru studiile pe care le efectueazã; finanţarea trebuie facuta prin plati directe, proporţional cu serviciile efectuate, şi nu prin acţiuni, procent din vânzãri, plati condiţionate etc.
(11) Prevederile existente sau practicile comerciale referitoare la preţuri, adaosuri sau reduceri nu vor fi afectate de prevederile prezentului articol.
ART. 10
Prevederile art. 9 alin. (1) nu includ cheltuielile de protocol acoperite direct sau indirect cu ocazia unor evenimente cu scopuri pur ştiinţifice şi profesionale; aceste cheltuieli trebuie sa aibã un nivel rezonabil şi sa rãmânã subordonate obiectivului ştiinţific principal al intalnirii; ele nu trebuie sa fie destinate altor persoane în afarã specialiştilor din sectorul sanitar.
ART. 11
Mostre gratuite pot fi oferite în mod excepţional numai persoanelor calificate sa prescrie produse medicamentoase, în urmãtoarele condiţii îndeplinite cumulativ:
a) anual, un numãr limitat de mostre pentru fiecare produs medicamentos care se elibereazã pe baza de prescripţie (tratamentul unui numãr de 10 bolnavi);
b) orice furnizare de mostre trebuie sa se facã ca rãspuns la o cerere scrisã, semnatã şi datatã, din partea beneficiarului;
c) cei care furnizeazã mostrele trebuie sa aibã un sistem adecvat de control şi contabilitate;
d) fiecare mostra trebuie sa fie identicã cu cea mai mica forma de prezentare a respectivului produs existent pe piata;
e) fiecare mostra trebuie inscriptionata ca fiind mostra gratuita ce nu se poate revinde sau sa poarte o alta menţiune analoga;
f) fiecare mostra trebuie sa fie însoţitã de o copie a rezumatului caracteristicilor produsului;
g) nu pot fi furnizate mostre ale produselor care conţin substanţe narcotice sau psihotrope, conform definitiilor prevãzute în convenţiile internaţionale.

CAP. 4
Monitorizarea publicitãţii

ART. 12
(1) Orice persoana sau organizaţie care sesizeazã practici de promovare ce contravin prezentelor reglementãri poate sa le aducã la cunostinta Agenţiei Naţionale a Medicamentului.
(2) Agenţia Nationala a Medicamentului analizeazã sesizarea şi, dacã aceasta se confirma, în termen de 10 zile lucrãtoare de la primirea sesizãrii decide oprirea promovãrii incorecte.
(3) Agenţia Nationala a Medicamentului îl va informa în scris pe cel aflat în culpa despre natura greselii sale şi îi va da un termen de 5 zile lucrãtoare pentru a putea face contestaţie.
(4) În cazul în care decizia iniţialã rãmâne definitiva, în termen de 5 zile lucrãtoare de la primirea contestaţiei Agenţia Nationala a Medicamentului îl va informa pe cel în culpa care sunt acţiunile corective pe care trebuie sa le ia şi termenul limita pana la care trebuie sa acţioneze.
(5) Monitorizarea publicitãţii de cãtre Agenţia Nationala a Medicamentului nu exclude controlul voluntar al publicitãţii la produsele medicamentoase fãcute de organisme de autocontrol: asociaţii ale producãtorilor de medicamente.
ART. 13
(1) Deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata va stabili în subordinea sa un serviciu ştiinţific responsabil de informaţiile privind produsele medicamentoase pe care le pune pe piata.
(2) Deţinãtorul autorizaţiei de punere pe piata a unui produs va trebui:
a) sa punã la dispoziţie sau sa comunice autoritãţilor ori organismelor responsabile de monitorizarea publicitãţii pentru produsele medicamentoase câte o mostra din toate reclamele produse cu ştiinţa sa, împreunã cu o declaraţie indicând persoanele cãrora respectiva forma de publicitate le este destinatã, metoda de rãspândire şi data primei lansari a respectivei publicitati:
b) sa se asigure ca publicitatea pentru produsele medicamentoase facuta sub îngrijirea sa este conformã cu prevederile prezentei reglementãri;
c) sa verifice instruirea de care beneficiazã reprezentanţii medicali angajaţi în subordinea sa şi modul în care aceştia îndeplinesc obligaţiile care le sunt impuse de prevederile art. 8 alin. (2) şi (3);
d) sa punã la dispoziţie autoritãţilor sau organismelor responsabile de monitorizarea publicitãţii pentru produsele medicamentoase informaţiile şi sa le dea tot sprijinul pe care acestea îl cer pentru buna desfãşurare a misiunii lor;
e) sa asigure ducerea la îndeplinire imediata şi completa a deciziilor luate de autoritãţi sau de organismele responsabile de monitorizarea publicitãţii pentru produsele medicamentoase.
ART. 14
(1) În cazul unor încãlcãri ale prezentelor reglementãri, Agenţia Nationala a Medicamentului poate lua urmãtoarele mãsuri convenţionale:
a) amenda conform <>art. 100 din Ordonanta de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 , astfel cum a fost el modificat prin <>Legea nr. 336/2002 , în cazul primei încãlcãri a prezentelor reglementãri;
b) suspendarea pe o perioada de 3 luni a autorizaţiei de punere pe piata pentru un anume produs medicamentos, însoţitã de blocarea seriilor aflate în circuitul terapeutic din acel produs medicamentos, pentru doua încãlcãri ale reglementãrilor privind publicitatea pentru acelaşi produs medicamentos;
c) retragerea autorizaţiei de punere pe piata sau a certificatului de înregistrare al produsului medicamentos respectiv, pentru trei încãlcãri ale reglementãrilor privind publicitatea pentru acelaşi produs medicamentos.
(2) Agenţia Nationala a Medicamentului va publica în Buletinul informativ toate încãlcãrile prezentelor reglementãri şi acţiunile corective luate.

CAP. 5
Procedura de aprobare a materialului publicitar pentru produse medicamentoase de uz uman care se elibereazã fãrã prescripţie medicalã

ART. 15
(1) Agenţia Nationala a Medicamentului, prin Serviciul studii clinice, prospecte, RCP, publicitate, aproba materiale publicitare pentru produsele medicamentoase de uz uman care se elibereazã fãrã prescripţie medicalã, pentru publicitatea prin mass-media.
(2) În vederea aprobãrii materialului publicitar, propunatorul transmite la Agenţia Nationala a Medicamentului cererea de aprobare a materialului publicitar, în care se menţioneazã durata şi modul de difuzare (TV, radio, presa), însoţitã de:
a) materialul publicitar în detaliu;
b) caseta video sau compact disc ori caseta audio.
(3) Materialul publicitar este evaluat în maximum 30 de zile de la intrarea în contul Agenţiei Naţionale a Medicamentului a sumei aferente tarifului pentru aprobarea materialului publicitar, stabilit prin hotãrâre a Consiliului de administraţie al Agenţiei Naţionale a Medicamentului.
(4) Pe baza evaluãrii materialului publicitar, serviciul de specialitate din cadrul Agenţiei Naţionale a Medicamentului poate aproba sau respinge cererea de aprobare a materialului publicitar; respingerea este însoţitã de un material justificativ.
(5) În termen de 10 zile de la primirea adresei de respingere, propunatorul poate depune o contestaţie la Agenţia Nationala a Medicamentului, însoţitã de justificãri detaliate pentru susţinerea acesteia.
(6) În termen de 30 de zile de la primirea contestaţiei şi a documentaţiei de sustinere, Comisia de autorizare de punere pe piata din cadrul Agenţiei Naţionale a Medicamentului va discuta contestaţia şi va informa în scris solicitantul în lagatura cu modul de soluţionare a contestaţiei.
(7) Aprobarea acordatã de Agenţia Nationala a Medicamentului pentru un material publicitar este valabilã timp de 6 luni.

ANEXA 3

REGLEMENTÃRI
privind etichetarea şi prospectul produselor medicamentoase de uz uman

Introducere
Prezentele reglementãri descriu cerinţele Agenţiei Naţionale a Medicamentului referitoare la etichetarea (inscriptionarea) şi prospectul produselor medicamentoase de uz uman şi sunt armonizate cu titlul V "Etichetarea şi prospectul" din Directiva 2001/83/CE .
ART. 1
Pe ambalajul secundar al produselor medicamentoase sau, dacã nu exista ambalaj secundar, pe ambalajul primar trebuie sa apara urmãtoarele informaţii:
a) denumirea comercialã a produsului medicamentos, urmatã de denumirea comuna internationala pentru substanta activa, dacã produsul conţine o singura substanta activa şi dacã denumirea sa comercialã este una distinctã de cea a substanţei active conţinute; dacã produsul medicamentos este disponibil în mai multe forme farmaceutice şi/sau mai multe concentratii, forma farmaceutica şi/sau concentratia trebuie sa fie incluse în denumirea comercialã a produsului medicamentos (de exemplu: pentru sugari, copii sau adulti, dupã caz) sau concentratiile pot fi diferenţiate prin culori ale etichetei sau nuante diferite ale aceleiaşi culori de baza;
b) substanta activa declarata/substantele active declarate calitativ şi cantitativ pe unitate dozata sau în funcţie de forma de administrare, pentru un volum sau o masa data, utilizând denumirea comuna internationala/denumirile comune internaţionale ale acestora;
c) forma farmaceutica şi conţinutul pe masa, pe volum sau pe numãrul de doze ale produsului, dupã caz;
d) lista excipientilor cunoscuţi a avea acţiune sau efect proprii; când produsul medicamentos este un preparat injectabil, topic sau oftalmic, trebuie sa se declare toţi excipientii;
e) modul şi, dacã este necesar, calea de administrare;
f) o atentionare specialã referitoare la faptul ca produsul medicamentos trebuie pãstrat astfel încât copiii sa nu poatã ajunge la el (de exemplu: "A nu se lasa la indemana copiilor");
g) atentionari speciale, dacã este cazul, privind produsul medicamentos, altele decât cea menţionatã la lit. f);
h) data de expirare, în termeni clari (luna, anul);
i) precautii speciale de pãstrare, dacã este cazul;
j) precautii speciale la distrugerea produselor medicamentoase neutilizate sau a reziduurilor de la produse medicamentoase, dacã este cazul;
k) numele şi adresa deţinãtorului autorizaţiei de punere pe piata a produsului medicamentos;
l) numãrul autorizaţiei de punere pe piata a produsului medicamentos;
m) numãrul seriei de fabricaţie;
n) textul complet al prospectului produsului medicamentos destinat automedicatiei, dacã este cazul (de exemplu, când produsul medicamentos este prezentat într-un ambalaj care permite distribuirea fãrã prospect).
ART. 2
(1) Datele prezentate în art. 1 şi 9 vor aparea pe ambalajele primare, altele decât cele la care se face referire la alin. (2) şi (3).
(2) Textul de inscriptionare a blisterelor care se introduc în ambalaj secundar trebuie sa conţinã cel puţin urmãtoarele informaţii, conform cerinţelor stabilite în art. 1 şi 9:
a) denumirea comercialã a produsului medicamentos, asa cum se precizeazã la art. 1 alin. (1) lit. a);
b) numele deţinãtorului autorizaţiei de punere pe piata;
c) data de expirare;
d) numãrul seriei de fabricaţie.
(3) Textul de inscriptionare a ambalajelor primare mici (de exemplu: fiole, flacoane, tuburi etc.) care se introduc în ambalaj secundar, pe care nu se pot înscrie informaţiile prevãzute la art. 1 şi 9, trebuie sa conţinã cel puţin urmãtoarele informaţii:
a) denumirea comercialã a produsului medicamentos şi, dacã este necesar, concentratia şi calea de administrare;
b) modul de administrare;
c) data de expirare;
d) numãrul seriei de fabricaţie;
e) conţinutul pe masa, pe volum sau pe unitate.
ART. 3
Datele la care se face referire în art. 1, 2 şi 9 trebuie sa fie uşor lizibile, uşor de înţeles şi bine imprimate (sa nu se poatã şterge).
ART. 4
Agenţia Nationala a Medicamentului cere, de asemenea, înscrierea pe ambalajul secundar a clasificarii în funcţie de modul de eliberare.
ART. 5
Includerea în ambalajul tuturor produselor medicamentoase a unui prospect este obligatorie, cu excepţia cazului în care toate informaţiile cerute de art. 6 şi 9 se regãsesc pe ambalajul secundar sau pe ambalajul primar.
ART. 6
(1) Prospectul trebuie sa fie redactat în concordanta cu rezumatul caracteristicilor produsului; acesta va include, în urmãtoarea ordine:
a) date pentru identificarea produsului medicamentos:
- denumirea comercialã a produsului medicamentos, urmatã de denumirea comuna internationala, dacã produsul conţine o singura substanta activa şi dacã denumirea sa comercialã este una distinctã de cea a substanţei active conţinute; dacã un produs medicamentos este disponibil în mai multe forme farmaceutice şi/sau mai multe concentratii, forma farmaceutica şi/sau concentratia (pentru sugari, copii sau adulti, dupã caz) trebuie incluse în numele produsului medicamentos;
- compozitia calitativã completa (substanţe active şi excipienti) şi conţinutul în substanţe active, folosindu-se denumirea comuna internationala, în cazul fiecãrei prezentãri a produsului medicamentos;
- forma farmaceutica şi conţinutul pe masa, volum sau numãr de doze ale produsului, în cazul fiecãrei prezentãri a produsului medicamentos;
- grupa farmacoterapeutica sau tipul de activitate farmacoterapeutica, în termeni uşor de înţeles pentru pacient;
b) indicaţii terapeutice;
c) o enumerare a informaţiilor care trebuie cunoscute înainte de administrarea produsului medicamentos:
- contraindicatii;
- precautii privind administrarea produsului;
- interactiuni cu alte produse medicamentoase şi alte forme de interactiuni (de exemplu: cu alcool, tutun, alimente) care pot influenta acţiunea produsului medicamentos;
- atentionari speciale.
Aceasta enumerare trebuie:
- sa ţinã cont de situaţiile speciale ale anumitor categorii de utilizatori (copii, femei gravide sau care alapteaza, persoane în varsta, persoane cu situaţii patologice speciale);
- sa menţioneze, dacã este cazul, efectul posibil asupra capacitãţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje;
- sa listeze excipientii cunoscuţi pentru posibila influentare a siguranţei şi eficacitatii produsului medicamentos care îi conţine;
d) instrucţiunile necesare şi obişnuite pentru o buna utilizare, în mod particular:
- doza recomandatã;
- modul şi, dacã este necesar, calea de administrare;
- frecventa de administrare a dozelor recomandate, cu precizarea, atunci când este cazul, a momentului potrivit la care produsul medicamentos poate sau trebuie sa fie administrat;
şi, dacã este cazul, în funcţie de natura produsului:
- durata tratamentului, dacã aceasta trebuie sa fie limitatã;
- mãsuri care trebuie luate în cazul omiterii administrãrii unei doze sau a mai multor doze;
- precizãri, dacã este cazul, privind riscurile întreruperii tratamentului;
e) o descriere a reactiilor adverse care pot sa apara în timpul utilizãrii normale a produsului medicamentos şi, dacã este cazul, mãsurile care trebuie luate; pacientul este în mod expres invitat sa comunice medicului sau farmacistului orice reactie adversa care apare în timpul tratamentului şi nu este menţionatã în prospect;
f) o referire la data de expirare înscrisã pe ambalaj, cu:
- o atentionare privind folosirea produsului numai pana la data de expirare înscrisã pe ambalaj;
- precautii privind condiţii speciale de pãstrare, atunci când este cazul;
- atentionari referitoare la modificãrile care pot fi constatate de utilizator în cazul deteriorarii produsului, dacã este cazul;
- atentionarea "A nu se lasa la indemana copiilor", atunci când este cazul;
g) data ultimei verificãri a prospectului;
h) alte informaţii:
- numele producãtorului şi ţara de origine;
- numele şi adresa deţinãtorului autorizaţiei de punere pe piata.
(2) Agenţia Nationala a Medicamentului poate decide ca anumite indicaţii terapeutice nu vor fi menţionate în prospect dacã rãspândirea unor asemenea informaţii poate prezenta dezavantaje grave pentru pacient.
(3) Trebuie prezentate informaţii privind ambalajul primar; trebuie listate toate dimensiunile de ambalaj care au fost autorizate în România.
(4) Dimensiunea ambalajului trebuie sa corespundã numãrului unitãţilor, masei sau volumului total conţinut în ambalajul primar şi, dupã caz, numãrului de ambalaje primare conţinute în ambalajul secundar.
ART. 7
În România nu poate fi împiedicatã punerea pe piata a produselor medicamentoase pe temeiuri legate de etichetare sau prospect, dacã acestea sunt conforme cu prevederile prezentelor reglementãri.
ART. 8
(1) Unul sau mai multe specimene ori machete ale ambalajului secundar şi ambalajului primar ale unui produs medicamentos, împreunã cu un proiect de prospect, vor fi depuse la Agenţia Nationala a Medicamentului în vederea autorizãrii de punere pe piata a produsului.
(2) Agenţia Nationala a Medicamentului va refuza autorizarea de punere pe piata dacã etichetarea sau prospectul nu sunt conforme cu prevederile prezentelor reglementãri sau dacã ele nu sunt în acord cu informaţiile prevãzute în rezumatul caracteristicilor produsului.
(3) Orice proiecte de modificare a unui aspect al etichetarii sau prospectului prevãzute în prezentele reglementãri şi care nu sunt legate de rezumatul caracteristicilor produsului vor fi trimise Agenţiei Naţionale a Medicamentului; dacã Agenţia Nationala a Medicamentului nu s-a opus modificãrii propuse, în 90 de zile de la intrarea în contul ei a tarifului aferent serviciului prestat propunatorul poate implementa modificarea.
(4) Faptul ca Agenţia Nationala a Medicamentului nu refuza o autorizaţie de punere pe piata potrivit alin. (2) sau o schimbare la etichetare sau la prospect potrivit alin. (3) nu modifica rãspunderea legalã generalã a producãtorului sau, dacã este cazul, a deţinãtorului autorizaţiei de punere pe piata.
ART. 9
Ambalajul secundar şi prospectul pot include simboluri sau pictograme destinate sa clarifice anumite informaţii menţionate la art. 1 şi la art. 6 alin. (1) şi alte informaţii compatibile cu rezumatul caracteristicilor produsului, care sunt utile pentru educaţia sanitarã, cu excluderea oricãrui element de natura promotionala.
ART. 10
(1) Datele de inscriptionare prezentate la art. 1, 6 şi 9 trebuie sa fie scrise în limba romana; fac excepţie de la aceasta prevedere produsele medicamentoase orfane şi alte produse de uz spitalicesc pentru care necesitãţile terapeutice ale României sunt mici.
(2) Informaţiile de pe eticheta pot fi inscriptionate în mai multe limbi, dintre care una sa fie limba romana, cu condiţia ca în toate limbile utilizate sa apara aceleaşi informaţii.
(3) Prospectul trebuie scris în termeni clari şi uşor de înţeles pentru utilizatori şi sa fie clar lizibil.
(4) Informaţiile din prospect pot fi inscriptionate în mai multe limbi, dintre care una sa fie limba romana, cu condiţia ca în toate limbile utilizate sa apara aceleaşi informaţii.
ART. 11
Dacã prevederile prezentelor reglementãri nu sunt respectate şi o notificare adresatã persoanei în cauza a rãmas fãrã efect, Agenţia Nationala a Medicamentului poate propune suspendarea autorizaţiei de punere pe piata pana când etichetarea şi prospectul produsului medicamentos în cauza sunt fãcute sa corespundã cerinţelor prezentelor reglementãri.
ART. 12
Consiliul ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului va aproba ghiduri privind:
a) formularea anumitor atentionari speciale pentru anumite categorii de produse medicamentoase;
b) nevoile speciale de informaţii referitoare la automedicatie;
c) lizibilitatea detaliilor de pe etichete şi din prospect;
d) metode pentru identificarea şi certificarea autenticitatii produselor medicamentoase;
e) lista excipientilor care trebuie sa apara pe eticheta produsului medicamentos şi modul în care trebuie indicaţi aceşti excipienti.
ART. 13
(1) Ambalajul primar şi ambalajul secundar ale produselor medicamentoase care conţin radionuclizi trebuie etichetat conform reglementãrilor Agenţiei Internaţionale a Energiei Atomice privind securitatea transportului materialelor radioactive; în plus inscriptionarea produselor radiofarmaceutice trebuie sa cuprindã informaţiile prevãzute la alin. (2) şi (3).
(2) Eticheta scutului de protecţie trebuie sa includã informaţiile prevãzute la art. 1; suplimentar, eticheta scutului de protecţie trebuie sa prezinte toate explicaţiile referitoare la codurile utilizate pe flacon şi sa indice, dacã este necesar, pentru o anumitã data şi ora, radioactivitatea pe doza sau pe flacon şi numãrul de capsule sau, pentru lichide, numãrul de mililitri pe container.
(3) Eticheta flaconului va conţine urmãtoarele informaţii:
a) denumirea sau codul produsului medicamentos, inclusiv numele sau simbolul chimic al radionuclidului;
b) numãrul de identificare a seriei de fabricaţie şi data de expirare;
c) simbolul internaţional pentru radioactivitate;
d) numele producãtorului;
e) radioactivitatea conform prevederilor alin. (2).
ART. 14
(1) În ambalajul produselor radiofarmaceutice, generatoarelor de radionuclizi, kit-urilor (truselor) cu radionuclizi sau precursorii radionuclizilor trebuie sa fie inclus prospectul; textul acestui prospect va fi stabilit în conformitate cu prevederile art. 6.
(2) În plus prospectul va include orice precautii ce trebuie luate de cãtre utilizator şi pacient pe timpul preparãrii şi administrãrii produsului medicamentos şi precautii speciale pentru îndepãrtarea ambalajului şi conţinutului sau nefolosit.
ART. 15
Produsele medicamentoase homeopate vor fi etichetate conform prevederilor prezentelor reglementãri şi vor fi identificate prin menţionarea cu caractere clare şi lizibile a naturii lor homeopate.
ART. 16
În plus fata de menţionarea clara a cuvintelor "produs medicamentos homeopat" etichetele şi, dacã este cazul, prospectul vor purta urmãtoarele informaţii, şi nu altele:
a) numele ştiinţific al stocului sau stocurilor, urmat de gradul de dilutie;
b) numele şi adresa deţinãtorului autorizaţiei de punere pe piata şi, dacã este cazul, ale producãtorului;
c) modul de administrare şi, dacã este necesar, calea de administrare;
d) data de expirare, în termeni clari (luna/anul);
e) forma farmaceutica;
f) conţinutul formelor de prezentare;
g) precautii speciale de pãstrare, dacã exista;
h) o atentionare specialã, dacã este necesarã, pentru produsul medicamentos;
i) numãrul seriei de fabricaţie;
j) numãrul de autorizaţie de punere pe piata;
k) produsul medicamentos homeopat "fãrã indicaţii terapeutice aprobate";
l) recomandarea facuta pacientului de a se adresa medicului dacã simptomele persista în timpul folosirii produsului medicamentos.
ART. 17
Textul de inscriptionare a ambalajelor de comercializare a extractelor şi tincturilor, atunci când acestea au autorizaţie de punere pe piata, emisã de Agenţia Nationala a Medicamentului, trebuie sa conţinã urmãtoarele informaţii:
a) extracte fluide:
- sursa vegetala sau animala utilizata;
- materie vegetala sau animala proaspãta (unde este cazul);
- solventul utilizat la preparare, precizând, dacã este cazul, conţinutul în alcool (%, v/v);
- conţinutul în alcool (%, v/v) în extractul final (unde este cazul);
- conţinutul în principiu activ sau raportul între materia prima şi extractul final;
- numele şi concentratia conservantului antimicrobian (unde este cazul);
b) extracte uscate:
- numele şi cantitatea de substanta inerta eventual utilizata;
- sursa vegetala sau animala utilizata;
- materie vegetala sau animala proaspãta (unde este cazul);
- conţinutul în principiu activ sau raportul între materia prima şi extractul final;
c) tincturi:
- sursa vegetala sau animala utilizata;
- materie vegetala sau animala proaspãta (unde este cazul);
- conţinutul în alcool (%, v/v) utilizat ca solvent pentru preparare;
- conţinutul în alcool (%, v/v) în tinctura finala;
- conţinutul în principiu activ, fie raportul între materia prima şi lichidul de extracţie sau între materia prima şi tinctura finala.

Newsletter GRATUIT

Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email

Tags: Monitorul Oficial, Acte Monitorul Oficial, Ordin, Ministerul Sanatatii si Familiei, ORDIN nr. 263 din 25 martie 2003

Comentarii

Fii primul care comenteaza.

ORDIN nr. 263 din 25 martie 2003 pentru aprobarea Reglementarilor privind autorizarea de punere pe piata, supravegherea, publicitatea, etichetarea si prospectul produselor medicamentoase de uz uman

Comentarii

Atentie, Juristi!