Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Văzând Referatul de aprobare al Direcţiei generale asistenţă medicală, medicină de urgenţă şi programe de sănătate publică din cadrul Ministerului Sănătăţii cu nr. CAZ 1.777/2021, având în vedere dispoziţiile art. 16 alin. (1) lit. g) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, ţinând cont de dispoziţiile art. 19 alin. (1) din Ordonanţa de urgenţă a Guvernului nr. 20/2021 privind stabilirea unor măsuri în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate în contextul evoluţiei situaţiei epidemiologice determinate de răspândirea coronavirusului SARS-CoV-2, precum şi pentru abrogarea unor prevederi din Ordonanţa de urgenţă a Guvernului nr. 70/2020 privind reglementarea unor măsuri, începând cu data de 15 mai 2020, în contextul situaţiei epidemiologice determinate de răspândirea coronavirusului SARS-CoV-2, pentru prelungirea unor termene, pentru modificarea şi completarea Legii nr. 227/2015 privind Codul fiscal, a Legii educaţiei naţionale nr. 1/2011, precum şi a altor acte normative, pentru modificarea şi completarea Legii nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii şi pentru modificarea Legii farmaciei nr. 266/2008, în temeiul prevederilor art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, ministrul sănătăţii, interimar, emite următorul ordin: ART. I Anexa la Ordinul ministrului sănătăţii nr. 487/2020 pentru aprobarea protocolului de tratament al infecţiei cu virusul SARS-CoV-2, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 242 din 24 martie 2020, cu modificările ulterioare, se modifică şi se înlocuieşte cu anexa care face parte integrantă din prezentul ordin. ART. II Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I. p. Ministrul sănătăţii, interimar, Vass Levente, secretar de stat Bucureşti, 12 octombrie 2021. Nr. 2.103. ANEXA 1 (Anexa la Ordinul nr. 487/2020) PROTOCOL de tratament al infecţiei cu virusul SARS-CoV-2 Având în vedere acumularea de noi date clinice, precum şi monitorizarea şi îngrijirea în ambulatoriu a tot mai mulţi pacienţi, Comisia de boli infecţioase a Ministerului Sănătăţii propune un protocol de tratament revizuit. În elaborarea acestui protocol, comisia de specialitate a primit sprijinul direct al Comisiei pentru managementul clinic şi epidemiologic al COVID-19. Acest protocol de tratament al infecţiei cu virusul SARS-CoV-2 abordează cazul general al pacienţilor cu COVID-19, fără a detalia situaţii particulare. Pentru realizarea acestuia au fost analizate prevederile documentelor emise de Organizaţia Mondială a Sănătăţii şi de Centrul European de Prevenire şi Control al Bolilor, ale unor ghiduri terapeutice şi alte materiale publicate de la realizarea versiunii anterioare. Prin recomandările privind îngrijirea pacienţilor spitalizaţi cu infecţie cu SARS-CoV-2, prezentul material reprezintă un suport pentru deciziile comisiilor medicamentului din cadrul unităţilor sanitare privind utilizarea „off-label“ a unor medicamente potenţial active. A. Recomandări A.1. Recomandări pe scurt 1. Persoana cu infecţie asimptomatică cu SARS-CoV-2 nu necesită un tratament medicamentos. 2. Îngrijirea pacienţilor cu forme uşoare de boală, în cazul celor fără factori de risc pentru evoluţie severă, recurge la medicaţie simptomatică; simptomaticele pot fi utile şi pentru pacienţi cu forme mai severe de boală. 3. Antiviralele au o eficienţă cu atât mai mare cu cât sunt administrate mai devreme în cursul bolii, de preferat începând din primele zile de evoluţie; de aceea antiviralele se administrează în primul rând pacienţilor cu forme nonsevere de boală care au factori de risc pentru evoluţia severă. 4. Dintre antivirale, remdesivir se recomandă a fi utilizat în spital în formele medii de boală la pacienţi cu factori de risc pentru evoluţie severă şi în formele severe (cât mai rapid după instalarea necesarului de oxigen), pe criterii de disponibilitate, eficienţă şi riscuri, iar favipiravirul poate fi folosit în formele uşoare şi medii de boală în spital şi eliberat în regim ambulatoriu de farmacia cu circuit închis/oficina cu circuit închis, la recomandarea medicului specialist din cadrul unităţii sanitare cu paturi. 5. Monitorizarea pacientului este extrem de importantă pentru a surprinde o evoluţie a bolii din faza iniţială, de multiplicare virală, către faza inflamatorie, ceea ce impune modificarea atitudinii terapeutice. 6. Tratamentul antiinflamator cu corticoizi (de preferat dexametazonă) este indicat la pacienţii cu inflamaţie sistemică, care necesită administrare de oxigen. 7. Imunomodulatoarele sunt rezervate doar cazurilor cu inflamaţie excesivă, rapid progresivă, necontrolată de corticoizi în doză antiinflamatorie, iar alegerea lor va depinde de eficienţă, de efectele adverse posibile şi de disponibilitatea lor la un moment dat. 8. Datele privind eficienţa şi riscurile plasmei de convalescent sunt contradictorii şi nu permit formularea unor indicaţii certe. 9. Administrarea profilactică de anticoagulant este indicată tuturor pacienţilor spitalizaţi, cu excepţia celor care primesc deja un tratament anticoagulant şi care vor continua să primească doze terapeutice. 10. Infecţia cu SARS-CoV-2 nu reprezintă o indicaţie suplimentară pentru administrarea de antiagregante (se menţine administrarea pentru alte indicaţii). 11. Stabilirea riscului tromboembolic se poate face cu scoruri consacrate pentru alte afecţiuni la care se adaugă şi factori de risc specifici legaţi de COVID-19. 12. Administrarea de doze terapeutice de anticoagulant se face pentru indicaţiile standard, dar şi pentru pacienţi cu COVID-19 cu risc tromboembolic mare (agravarea suferinţei respiratorii şi/sau sindrom inflamator marcat) şi risc hemoragic mic. 13. Antibioticele nu se utilizează în tratamentul COVID-19. Ele ar trebui prescrise foarte rar de la începutul tratamentului, deoarece coinfecţiile bacteriene simultane infecţiei SARS-CoV-2 sunt foarte rare; se administrează antibiotic doar dacă este demonstrată o infecţie bacteriană concomitentă. 14. Iniţierea tratamentului antibiotic pe parcursul îngrijirii pacientului cu COVID-19 se face dacă s-a produs o suprainfecţie bacteriană. 15. Alegerea antibioticelor pentru situaţiile rare de infecţie bacteriană concomitentă sau supraadăugată trebuie să ţină cont de eficienţă, dar şi de riscurile de dismicrobisme: infecţii cu C. difficile, selectarea de tulpini bacteriene rezistente la antibiotice. 16. Pentru infecţii asociate asistenţei medicale de etiologie bacteriană care apar în timpul îngrijirii pacienţilor cu COVID-19 este important să fie decis tratamentul şi în raport cu circulaţia bacteriană în respectivul spital. 17. Principalul suport pentru pacienţii cu forme severe şi critice de COVID-19 este corectarea hipoxemiei, la care este necesar să aibă acces rapid pacienţii cu forme severe/critice. 18. Pentru pacienţii monitorizaţi la domiciliu se aplică recomandările de mai sus: infectaţii asimptomatici nu primesc tratament, pacienţii cu forme uşoare de boală primesc simptomatice şi medicaţie cu efect antiviral dacă au factori de risc pentru evoluţie severă, pacienţii cu forme medii şi severe care rămân la domiciliu pot primi şi profilaxie a trombozelor dacă au şi alţi factori de risc (în primul rând imobilizarea la pat). 19. Colaborarea dintre medici din diverse specialităţi medicale este necesară pentru a putea îngriji manifestările variate/complexe ale COVID-19. 20. Utilizarea de azitromicină (şi alte antibiotice) şi de corticoizi la domiciliu în COVID-19 reprezintă de cele mai multe ori un abuz, cu consecinţe asupra pacientului, care poate dezvolta efecte colaterale ale administrării de antibiotice şi poate avea o evoluţie prelungită a bolii. A.2. Recomandări pentru cazurile pediatrice 1. Infecţia cu SARS-CoV-2 este, în general, mai uşoară la copii decât la adulţi şi o proporţie substanţială a copiilor prezintă infecţie asimptomatică. 2. Există date limitate privind patogeneza, tabloul clinic şi terapia bolii COVID-19 la copii. În absenţa unor date adecvate privind tratamentul copiilor cu COVID-19 acut, recomandările se bazează pe rezultatele şi datele de siguranţă pentru pacienţii adulţi şi riscul copilului de progresie a bolii. 3. Forme de severitate ale infecţiei cu SARS-CoV-2 la copil: - forma uşoară: simptome generale şi/sau de tract respirator superior, fără manifestări evocatoare de pneumonie, fără afectare pulmonară; – forma medie: pacienţi cu pneumonie confirmată imagistic, dar fără hipoxemie (dacă nu există afectare respiratorie anterioară bolii actuale); – forma severă: detresa respiratorie cu SaO_2 sub 94% în aerul atmosferic şi anomalii imagistice de afectare pulmonară; – forma critică: pacienţi care prezintă insuficienţă respiratorie severă cu necesar de suport ventilator, şoc septic şi/sau disfuncţie multiplă de organe. 4. Conform datelor actuale din literatură, copiii care prezintă în antecedente afecţiuni cronice (patologie neurologică, sindroame genetice - inclusiv trisomia 21, obezitate, boli cardiopulmonare cronice), imunocompromişi, precum şi adolescenţii mai mari (vârsta peste 16 ani) pot fi consideraţi cu risc crescut de boală severă. 5. Terapie specifică a) Majoritatea copiilor cu infecţie cu SARS-CoV-2 nu vor necesita terapie specifică. b) Utilizarea corticoterapiei se recomandă în special pentru copiii spitalizaţi cu COVID-19 care necesită oxigenoterapie. c) Remdesivir este recomandat pentru: - copii cu vârsta ≥ 12 ani cu COVID-19 spitalizaţi care au factori de risc pentru boli severe şi necesită oxigenoterapie; – copii cu vârsta ≥ 16 ani cu COVID-19 spitalizaţi care necesită oxigenoterapie, indiferent de prezenţa factorilor de risc pentru boala severă. Remdesivirul poate fi luat în considerare pentru copiii cu COVID-19 spitalizaţi, indiferent de vârstă, dar cu greutate peste 3,5 kg, în situaţiile în care necesită oxigenoterapie şi la recomandarea medicului specialist de boli infecţioase. d) Tratamentul anticoagulant profilactic sau curativ este rezervat formelor severe sau critice şi va fi luat în considerare la recomandarea medicului specialist boli infecţioase sau ATI. e) Nu există dovezi suficiente pentru sau împotriva utilizării produselor de anticorpi monoclonali anti-SARS-CoV-2 pentru copiii cu COVID-19 care nu sunt spitalizaţi, dar care au factori de risc pentru boli severe. Pe baza studiilor la adulţi, bamlanivimab plus etesevimab sau casirivimab plus imdevimab pot fi luate în considerare de la caz la caz pentru copiii spitalizaţi cu vârsta peste 12 ani şi care prezintă risc crescut pentru forma severă de boală. Se recomandă consultarea unui specialist în boli infecţioase în astfel de cazuri. f) Nu se recomandă utilizarea plasmei convalescente la pacienţii pediatrici cu COVID-19 care sunt ventilaţi mecanic. g) Nu există dovezi suficiente pentru sau împotriva utilizării baricitinibului în asociere cu remdesivir pentru tratamentul COVID-19 la copiii spitalizaţi la care corticosteroizii nu pot fi utilizaţi. h) Deşi datele existente sunt insuficiente, se recomandă administrarea de tocilizumab copiilor cu vârsta peste 2 ani cu aceleaşi indicaţii ca pentru adulţi. Nu există dovezi suficiente pentru sau împotriva utilizării tocilizumab la copiii spitalizaţi cu sindrom inflamator multisistemic (MIS-C). i) MIS-C este o complicaţie gravă a infecţiei cu SARS-CoV-2 care se poate dezvolta la o minoritate de copii şi adulţi tineri. Se recomandă consultarea cu o echipă multidisciplinară atunci când se ia în considerare şi se administrează terapia imunomodulatoare pentru copiii cu MIS-C. Imunoglobulina intravenoasă şi/sau corticosteroizii sunt utilizaţi în general ca terapie de primă linie, iar antagoniştii interleukinei-1 sau interleukinei-6 au fost utilizaţi pentru cazuri refractare. Alegerea şi combinaţia optimă de terapii imunomodulatoare nu au fost stabilite definitiv. A.3. Strategie terapeutică în funcţie de forma de boală pentru cazurile pediatrice 1. Forma uşoară: - simptomatice; – antiinflamator nesteroidian; – +/– antibioticoterapie (când există semne de asociere a unei infecţii bacteriene). 2. Forma medie (fără oxigenoterapie): - simptomatice; – antiinflamator nesteroidian sau corticoterapie (la latitudinea medicului curant); – antibioticoterapie (se vor folosi antibioticele indicate în pneumonia comunitară). 3. Forma severă (cu necesar de oxigenoterapie): - simptomatice; – antibioticoterapie adaptată; – corticoterapie iv (dexametazonă 0,15 mg/kgc/zi - maximum 6 mg/zi, metilprednisolon - 0,8 mg/kg/zi - maximum 32 mg/zi, hidrocortizon); – anticoagulant în doză profilactică (enoxaparina) - în funcţie de factorii de risc (clinici şi biologici) pentru tromboza venoasă; – antiviral (remdesivir) - la recomandarea medicului specialist de boli infecţioase; – +/– imunomodulator (tocilizumab) - la recomandarea medicului specialist de boli infecţioase. 4. Forma critică (cu necesar de suport ventilator) pentru cazurile internate în secţiile ATI: - simptomatice; – antibioticoterapie adaptată; – corticoterapie iv (dexametazonă, metilprednisolon); – anticoagulant în doza curativă (enoxaparină); – antiviral (remdesivir) - cu eventuala recomandare a medicului specialist de boli infecţioase; – imunomodulator (tocilizumab) - cu eventuala recomandare a medicului specialist de boli infecţioase; – tratamentul şocului şi al disfuncţiilor de organ. B. Categorii de medicamente utilizabile în tratamentul pacienţilor COVID-19 Prezentul protocol terapeutic include principii grupate în următoarele capitole: B.1. Medicaţie cu acţiune antivirală B.2. Medicaţie antiinflamatorie şi imunomodulatoare B.3. Managementul coagulopatiei B.4. Antibiotice şi alte medicaţii antiinfecţioase (cu excepţia celor specifice COVID-19) B.5. Suportul funcţiilor vitale B.6. Simptomatice şi alte măsuri terapeutice B.7. Controverse în terapia COVID-19 B.1. Medicaţie cu acţiune antivirală (tabelul 1) Evoluţia infecţiei cu SARS-CoV-2 are o fază iniţială dominată de replicarea virală, cu o durată variabilă, în medie de 6-7 zile; în acest interval de timp pacientul trece printr-o perioadă presimptomatică şi poate deveni simptomatic. Ulterior unii pacienţi intră într-o fază dominată de inflamaţie sistemică, care în cazuri rare poate lua chiar aspectul unei hiperinflamaţii, în care utilitatea medicaţiei cu efect antiviral este mult mai redusă/nulă. De aceea, medicaţia antivirală ar trebui administrată cât mai precoce după stabilirea diagnosticului (de dorit, de la începutul perioadei simptomatice), în special pacienţilor cu factori de risc pentru evoluţie nefavorabilă, în perioada în care pacientul este monitorizat în ambulatoriu, urmărindu-se limitarea riscului de agravare a bolii şi reducerea duratei de evoluţie a bolii, ceea ce la nivel populaţional ar putea diminua numărul celor care necesită internare. Un argument clinic în favoarea acestei ipoteze este reprezentat de rezultatele mai multor studii, între care şi RECOVERY, în care efectele benefice ale unui antiviral (remdesivir) sunt evidente doar dacă administrarea s-a făcut mai devreme în cursul evoluţiei bolii (în primele 10 zile de boală). Durata tratamentului antiviral este una orientativă, în raport cu evoluţia pacientului, inclusiv apariţia de efecte adverse severe. Rezultatele studiilor efectuate sunt influenţate atât de eficienţa produselor testate, cât şi de eterogenitatea loturilor de pacienţi în privinţa momentului infecţiei cu SARS-CoV-2 în care au fost trataţi. Persoanele cu infecţie asimptomatică cu SARS-CoV-2 nu primesc tratament deoarece nu s-a demonstrat că ar reduce durata excreţiei virusului şi nici nu ar preveni evoluţia către forme severe de boală. Medicamentele cu acţiune antivirală potenţial active împotriva SARS-CoV-2 sunt: B.1.a. Remdesivir Remdesivir este un antiviral potenţial util pentru tratamentul COVID-19, care inhibă ARN polimeraza ARN dependentă, blocând prematur transcripţia ARN. Are activitate in vitro împotriva coronavirusurilor, inclusiv împotriva SARS-CoV-2. Datele obţinute în studii clinice în tratamentul COVID-19 au fost contradictorii; includerea unor procente diferite de pacienţi aflaţi în diferite faze evolutive ale COVID-19 poate fi una dintre explicaţiile majore ale acestor diferenţe. Un prim studiu randomizat, controlat, dublu orb (RCT), derulat în China, a fost întrerupt prematur din cauza lipsei de eficienţă şi a unei rate sporite de efecte adverse: 12% faţă de 5% placebo. Datele unui alt RCT, comunicate de Beigel JH şi colaboratorii, au arătat o reducere a duratei medii a simptomatologiei de la 15 zile la 10 zile şi a riscului de deces după 29 de zile de la 15,2% la 11,4% la pacienţii trataţi cu remdesivir. Datele studiului SOLIDARITY nu evidenţiază o reducere semnificativă a letalităţii şi a duratei de spitalizare, dar rezultatele au fost mai bune la pacienţii la care s-a administrat mai devreme în cursul bolii, când aveau un necesar redus de oxigen. Eficienţa remdesivirului este ca a oricărei medicaţii antivirale, cu atât mai ridicată cu cât se administrează mai precoce după debutul simptomatologiei; este mai eficient la pacienţi cu hipoxie cu necesar redus de oxigen suplimentar, faţă de cei care necesită un flux mare de oxigen, ventilaţie invazivă sau noninvazivă, ECMO. Durata de administrare este de 5 zile şi se poate prelungi la 10 zile pentru pacienţi intubaţi, cu ECMO; Goldman JD şi colaboratorii au arătat o eficienţă similară pentru durata de tratament de 5 zile şi, respectiv, de 10 zile. Evoluţia clinică sau negativarea testelor PCR SARS-CoV-2 poate dicta modificarea acestor durate de tratament. În prezent, remdesivir are o înregistrare provizorie pentru COVID-19 în Europa. Dozele recomandate sunt de 200 mg în prima zi (100 mg la 12 ore) şi 100 mg în zilele următoare, în perfuzie endovenoasă, după diluare în ser fiziologic; durata administrării trebuie să fie de minimum 30 de minute. Nu se administrează în caz de afectare renală sau hepatică semnificativă (vezi RCP). B.1.b. Anticorpi monoclonali neutralizanţi pentru SARS-CoV-2 Anticorpii monoclonali neutralizanţi au specificitate pentru proteina S a SARS-CoV-2; asemenea altor medicaţii antivirale, eficienţa depinde de administrarea cât mai precoce după debutul bolii, nu mai târziu de primele 10 zile, când de multe ori replicarea virală a diminuat semnificativ şi începe producerea de anticorpi specifici de către pacient. Întrucât în cazul pacienţilor care evoluează spontan favorabil asumarea riscurilor legate de utilizarea lor nu se poate justifica, este necesar să fie identificaţi pacienţii cu risc important de evoluţie severă, aceştia fiind cei care ar putea avea un beneficiu din administrarea acestui tratament. FDA a acordat din noiembrie 2020 autorizare provizorie de urgenţă asocierilor bamlanivimab/etesevimab şi casirivimab/ imdevimab pentru utilizare la pacienţi adulţi şi la copiii peste 12 ani, iar EMA are în curs de evaluare cinci astfel de produse. Administrarea se face în perfuzie endovenoasă unică, de minimum 60 de minute, după diluţia în ser fiziologic a câte 1.200 mg de casirivimab şi 1.200 mg de imdevimab, respectiv 700 mg de bamlanivimab şi 1.400 mg de etesevimab. Efectele adverse descrise iniţial şi incluse în autorizaţia de utilizare sunt reacţiile anafilactice posibile şi reacţiile legate de infuzie (febră, frisoane, greaţă, cefalee, bronhospasm, hipotensiune, angioedem, exantem, prurit, mialgii, vertij). Administrarea tardivă nu este recomandată la pacienţii cu forme severe de COVID-19. Această alternativă terapeutică este superioară administrării de plasmă de convalescent în scopul blocării replicării virale, pentru că se poate cuantifica doza de anticorpi administrată şi nu comportă unele dintre riscurile legate de administrarea plasmei. Criterii de excludere: 1. durata simptomelor > 7 zile; 2. forme severe de boală, disfuncţii respiratorii care necesită suplimentare de oxigen; 3. utilizare prealabilă a plasmei de convalescent, corticosteroizi, remdesivir sau imunoterapie. Criterii de eligibilitate (EMA) - criterii cumulative: 1, 2, 3 şi cel puţin unul din factorii de risc: 1. semnarea consimţământului informat; 2. forme uşoare SO_2 > 93% fără supliment de oxigen; 3. administrarea anticorpilor monoclonali < 7 zile de la debutul simptomatologiei; 4. factori de risc pentru evoluţie severă (se prioritizează persoane cu mai mulţi factori de risc): a. vârsta > 65 de ani; b. BMI > 30 kg/m^2; c. boli cardiovasculare severe, insuficienţă cardiacă NYHA 4, infarct micoardic recent, cardiopatie ischemică severă; d. B.P.C.O.; e. diabet zaharat tip 1; f. terapie imunosupresoare - terapii biologice; g. pacienţi cu transplant de organe sau măduvă; h. pacienţi cu neoplazii sau hemopatii în terapie; i. SIDA. B.1.c. Plasma de convalescent Administrarea de plasmă de convalescent pleacă de la premisa că un pacient care nu are o imunodepresie va avea după infecţia cu SARS-CoV-2 un nivel suficient de anticorpi protectivi pentru a putea fi folosiţi în scopul limitării replicării virale la un pacient cu COVID-19. Totuşi, momentul optim al recoltării rămâne incert, având în vedere datele limitate privind dinamica anticorpilor, inclusiv scăderea rapidă a titrului IgG antiSARS-CoV-2 în primele 2-3 luni după vindecare. Pentru a putea avea efect favorabil antiviral, plasma de convalescent ar trebui folosită la pacienţii cu forme uşoare şi cu risc de evoluţie severă a COVID-19: - cât mai precoce (în primele 72 de ore de la debutul bolii); – în cantitate de 200-400 ml; – cu o concentraţie de anticorpi suficientă (FDA recomandă un titru de anticorpi neutralizanţi de minimum 1/160); – după testarea donatorului pentru îndeplinirea criteriilor de donare de sânge: absenţa infecţiilor transmisibile prin sânge şi absenţa anticorpilor anti-HLA care cresc riscul de TRALI (transfusion related acute lung injury). Un RCT arată că la pacienţii vârstnici la care s-a administrat în primele 72 de ore de la debutul bolii, plasma de convalescent a redus semnificativ riscul progresiei către forme severe de boală, proporţional cu titrul de anticorpi din unitatea de plasmă administrată. Analiza datelor acumulate arată că nu poate fi susţinută nici eficienţa şi nici siguranţa administrării plasmei de convalescent COVID-19 în scop terapeutic; există rezultate contradictorii privind eficienţa, precum şi informaţii privind decese corelabile cu administrarea de plasmă. Apariţia TRALI la un pacient cu formă severă de COVID-19 poate agrava semnificativ disfuncţia respiratorie a unui pacient care are deja afectare respiratorie severă; de asemenea, s-au citat supraîncărcări volemice în urma transfuziei de plasmă la pacienţi cu COVID-19. Într-o bază de date de 5.000 de pacienţi care au primit plasmă de convalescent s-au înregistrat 4 decese şi alte 21 de accidente majore corelate cu administrarea: TRALI, supraîncărcare posttransfuzională şi reacţii alergice. Plasma de convalescent reprezintă o alternativă terapeutică pentru pacienţii cu forme uşoare şi risc de evoluţie severă, în absenţa anticorpilor monoclonali neutralizanţi, dacă pacientul îşi exprimă acordul informat; totuşi, riscurile asociate cu administrarea sa îi pot contrabalansa beneficiile. B.1.d. Favipiravir Favipiravir este un inhibitor al ARN-polimerazei care s-a utilizat pentru gripă şi infecţia cu virusul Ebola. Din cauza efectelor teratogene, utilizarea sa a fost autorizată doar pentru situaţii speciale cum ar fi epidemii cu virusuri gripale noi. Există date care susţin un potenţial beneficiu în cazul administrării la formele uşoare - medii de boală. O metaanaliză a studiilor publicate până în 20 august 2020 arată reducerea semnificativă a simptomatologiei şi a modificărilor radiologice la pacienţii trataţi cu favipiravir, fără a diminua necesarul de terapie intensivă sau rata deceselor. Într-un studiu randomizat, derulat în India, care a inclus 150 de pacienţi cu forme uşoare sau medii de COVID-19, favipiravir a determinat remisia semnificativ mai rapidă a simptomatologiei. Un studiu derulat în Japonia a demonstrat că favipiravir s-a asociat cu o remisie mai rapidă a febrei la pacienţii trataţi din prima zi de la diagnosticare, faţă de cei la care tratamentul s-a iniţiat din ziua a 6-a de boală. Dozele folosite au fost cele înregistrate pentru gripă: 1.600 mg la 12 ore în prima zi, apoi 600 mg la 12 ore timp de 10-14 zile, administrat oral; au fost propuse şi doze mai mari în tratamentul COVID-19 (vezi tabelul 1). Nu este indicat la copii şi a fost folosit în China la paciente din grupe de vârstă fertilă doar dacă aveau testul de sarcină negativ şi întotdeauna asociat cu medicaţie contraceptivă pe durata tratamentului şi minimum 7 zile după oprirea acestuia; bărbaţilor li s-a recomandat de asemenea utilizarea de metode contraceptive pentru cel puţin o săptămână după încheierea tratamentului cu favipiravir. Favipiravir rămâne o alternativă terapeutică pentru formele uşoare sau medii de COVID-19, în situaţia în care toate condiţiile menţionate pentru administrarea în siguranţă sunt îndeplinite. El poate fi utilizat în spital şi în regim ambulatoriu de farmacia cu circuit închis/oficina cu circuit închis, la recomandarea medicului specialist din cadrul unităţii sanitare cu paturi. B.1.e. Alte antivirale de administrare orală, cu activitate insuficient demonstrată/nedemonstrată sunt: - umifenovir: având în vedere rata redusă de efecte adverse legate de administrarea sa, umifenovirul a fost considerat o alternativă utilizabilă pentru formele uşoare sau medii de boală, fără dovezi semnificative ale eficienţei sale; – hidroxiclorochina: datele existente arată ineficienţa sa în formele severe şi critice de boală, precum şi în profilaxia pre/postexpunere. Hidroxiclorochina a fost utilizată pe scară largă şi în tratamente de durată în reumatologie, fără a genera efecte adverse în proporţii semnificative. Utilizarea sa este încă acceptată în unele state, de exemplu, Italia, cu acordul informat al pacienţilor, pentru a încerca reducerea riscului de internare a pacienţilor cu forme uşoare-medii. Asocierea cu azitromicina creşte riscul de efecte adverse, prin alungirea semnificativă a QT la peste 10% dintre pacienţii care au primit această asociere; – ivermectina: deşi a fost discutat un efect antiviral al ivermectinei, datele publicate până în prezent nu susţin recomandarea utilizării sale, aşa cum este prevăzut în ghidul NIH. În concluzie, tratamentul antiviral ar trebui început cât mai rapid după debutul simptomatologiei. Indicaţia de elecţie este la pacienţi cu risc de progresie către forme severe/critice de boală, iar alegerea antiviralelor va depinde de efectele adverse posibile, de afecţiunile preexistente, precum şi de disponibilitatea unuia sau altuia dintre antivirale la un moment dat. Tabelul 1 - Medicaţie cu efect antiviral propusă pentru tratamentul COVID-19
┌────────────┬───────┬────────────┬──────────────────┐
│Medicament │Doze │Durată │Reacţii adverse │
│ │ │standard │frecvente │
├────────────┼───────┼────────────┼──────────────────┤
│ │200 mg/│ │ │
│ │zi în │ │ │
│ │ziua 1,│ │ │
│ │apoi │ │ │
│ │100 mg/│ │ │
│ │zi │5 zile (10 │Citoliză hepatică │
│ │Copii │zile la │Flebite │
│Remdesivir │sub 40 │pacient IOT │Constipaţie, │
│ │kg: 5 │sau cu ECMO)│greaţă │
│ │mg/kgc/│ │Afectare renală │
│ │zi în │ │ │
│ │ziua 1,│ │ │
│ │apoi │ │ │
│ │2,5 mg/│ │ │
│ │kgc/zi │ │ │
├────────────┼───────┼────────────┼──────────────────┤
│ │ │ │Disfuncţie │
│ │ │ │respiratorie acută│
│Plasmă de │200-400│o singură │(TRALI) │
│convalescent│ml │administrare│Supraîncărcare │
│ │ │ │posttransfuzională│
│ │ │ │Reacţii alergice │
├────────────┼───────┼────────────┼──────────────────┤
│ │1.600 │ │ │
│ │mg la │ │ │
│ │12 ore │ │ │
│ │în │ │ │
│ │prima │ │ │
│ │zi, │ │ │
│ │apoi │ │ │
│ │600 mg │ │ │
│ │la 12 │ │Teratogen** │
│Favipiravir │ore │10-14 zile │Hiperuricemie (5%)│
│ │1.800 │ │*** │
│ │mg la │ │Diaree (4,8%)*** │
│ │12 ore │ │ │
│ │în │ │ │
│ │prima │ │ │
│ │zi, │ │ │
│ │apoi │ │ │
│ │800 mg │ │ │
│ │la 12 │ │ │
│ │ore* │ │ │
└────────────┴───────┴────────────┴──────────────────┘
* Pentru aceste doze, toxicitatea favipiravir nu este suficient studiată. ** Se foloseşte doar împreună cu mijloace de contracepţie la pacientele de vârstă fertilă şi la pacienţii cu capacitate de procreare. *** Rata efectelor adverse provine din studii efectuate cu dozele mai mici. B.2. Medicaţie antiinflamatorie şi imunomodulatoare (tabelul 2) Faza iniţială infecţioasă este urmată la unii pacienţi de o a doua etapă, dominată de răspunsul inflamator-imun. În plan clinic aceasta este asociată cu recrudescenţa/agravarea simptomatologiei, afectare pulmonară evidentă, iar o parte dintre pacienţi ajung la evoluţie nefavorabilă prin răspuns inflamator excesiv, de multe ori fiind vorba de adulţi fără afecţiuni anterioare semnificative. În acelaşi timp, un alt subset de pacienţi poate avea un deficit de imunitate care împiedică realizarea controlului infecţiei cu SARS-CoV-2 şi predispune la suprainfecţii. Este importantă monitorizarea biologică cât mai amplă pentru a surprinde momentul accentuării reacţiei inflamatorii şi eventual al eliberării excesive de citokine cu ajutorul: proteinei C reactive în creştere, hemogramei (limfopenie, trombocitopenie), feritinei crescute, IL-6 în creştere, creşterii nivelului de fibrinogen şi de D-dimeri, creşterii LDH. Prin administrarea de medicaţie antiinflamatorie şi, respectiv, imunomodulatoare se încearcă reducerea riscului de evoluţie nefavorabilă, inclusiv decesul la aceste categorii de pacienţi. Efectele benefice pot fi contrabalansate de o imunodepresie prea intensă, cu întârzierea eradicării infecţiei SARS-CoV-2 şi posibile reactivări de infecţii cronice: tuberculoză, pneumocistoză, hepatite virale cronice. Principalele încercări terapeutice în acest scop s-au bazat pe corticoizi sistemici şi imunosupresoare/modulatoare. B.2.a. Corticoizi sistemici Corticoizii reprezintă un tratament important în controlul fazei inflamatorii a evoluţiei COVID-19 şi pot reprezenta o alternativă de discutat în cazul sindromului de secreţie excesivă de citokine. 1. Utilizarea de corticoizi sistemici în doză antiinflamatorie Un argument important în favoarea utilizării corticoizilor au fost datele studiului RECOVERY (RCT): cei 2.104 pacienţi care au primit 6 mg de dexametazonă zilnic (până la externare sau maximum 10 zile) au avut o rată a letalităţii semnificativ mai redusă: 22,9% faţă de 25,7% la ceilalţi 4.321 de pacienţi. Beneficiul s-a regăsit pentru diverse categorii de pacienţi hipoxici, dar nu şi pentru cei care nu necesitau oxigen suplimentar. Aceasta a determinat recomandarea utilizării de dexametazonă 6 mg/zi, iv sau oral, timp de 10 zile la pacienţii cu pneumonie COVID-19 care necesită oxigenoterapie. În cazul în care dexametazona nu este disponibilă sau nu se poate utiliza la un pacient, se poate folosi metilprednisolon. Durata administrării şi reducerea dozelor se decid în funcţie de evoluţia pacientului şi de produsul administrat. Corticoizii nu sunt indicaţi la pacienţii care menţin o funcţie respiratorie satisfăcătoare fără aport suplimentar de oxigen, la care beneficiul nu este evident, dar efectele adverse sunt la fel de frecvente ca şi la alte grupe de pacienţi. 2. Utilizarea de doze mari (imunosupresoare) de corticosteroizi Studiul DEXA-ARDS, un RCT care a inclus 277 de pacienţi şi sa derulat în Spania în perioada 2013-2018, a arătat că dexametazona administrată pacienţilor cu ARDS timp de 10 zile (20 mg/zi în primele 5 zile, apoi 10 mg/zi) permite reducerea letalităţii şi a duratei ventilaţiei mecanice. Urmând acelaşi protocol de tratament cu dexametazonă, studiul CoDEX, efectuat la 299 de pacienţi cu forme critice de COVID-19, a evidenţiat o ameliorare clinică mai rapidă exprimată în detubarea mai rapidă la pacienţii care au primit doze de dexametazonă de 20 mg/zi în primele 5 zile şi 10 mg/zi în următoarele 5 zile. De aceea, la pacienţii cu detresă respiratorie acută, mai ales în cazul unei creşteri bruşte şi importante a parametrilor biologici ce indică un exces de inflamaţie, se pot lua în considerare doze zilnice de corticoid cu efect imunosupresor. 3. Alte indicaţii ale corticoterapiei sistemice La pacienţi cu COVID-19 este justificat să se administreze corticoizi şi în alte câteva situaţii: - în caz de şoc septic neresponsiv la amine vasopresoare (HHC, de regulă, 50 mg la 6 ore); – la pacienţii care au o altă indicaţie de utilizare a acestora, cum ar fi criza de astm bronşic, BPCO acutizat sau insuficienţa suprarenaliană. B.2.b. Imunomodulatoare 1. Tocilizumab Acest antagonist de receptor de IL-6 a fost folosit la un subgrup de pacienţi cu forme severe de COVID-19 la care există o activare excesivă a inflamaţiei („furtună de citokine“). Anterior, tocilizumab a mai fost utilizat în tratamentul sindromului de eliberare de citokine. Doza utilizată este de 8 mg/kgc (maximum 800 mg per administrare); se poate relua dacă răspunsul terapeutic lipseşte. Au fost utilizate şi doze mai mici, de 400 mg per doză la adult. Datele care sunt în favoarea utilizării tocilizumabului provin din: - studii caz-control; – RCT; – studiul COVACTA, care a inclus 438 de pacienţi şi a furnizat rezultate contradictorii: pacienţii cu forme severe sau critice de boală trataţi cu tocilizumab nu au avut o rată a deceselor semnificativ mai redusă, dar au avut o durată semnificativ mai redusă a internării în terapie intensivă (9,8 zile versus 15,5 zile) şi a spitalizării totale (20 de zile versus 28 de zile); – studiul EMPACTA, care a inclus 389 de pacienţi şi a arătat o proporţie semnificativ mai redusă de pacienţi care au necesitat IOT sau au decedat în rândul celor care au primit tocilizumab; – studiul REMAP-CAP, care a inclus pacienţi în prima zi de internare în terapie intensivă; 353 de pacienţi care au primit tocilizumab, 45 de pacienţi care au primit sarilumab şi 402 în grupul de control. Rata de decese şi durata suportului funcţiilor vitale au fost semnificativ mai reduse la cei trataţi cu tocilizumab sau cu sarilumab; – studiul RECOVERY, care a evaluat 4.116 de pacienţi privind eficienţa tocilizumabului, cu forme severe sau critice de boală, şi a arătat o rată de decese semnificativ statistic mai redusă la cei care au primit tocilizumab. Utilizarea tocilizumabului se recomandă a fi făcută în asociere cu tratamentul corticoid, mai ales dacă acesta s-a dovedit ineficient, cu deteriorare clinică şi creşterea valorii testelor de inflamaţie (mai uşor de monitorizat - proteina C reactivă); valoarea propusă pentru a iniţia tratamentul cu tocilizumab este cea a proteinei C reactive peste 75 mg/L. 2. Anakinra Anakinra este un antagonist de receptori de IL-1, înregistrat în prezent în tratamentul poliartritei reumatoide şi al bolii Still. Se administrează subcutanat, 100 mg/zi, dar în forme severe de boli inflamatorii se poate ajunge la 400 mg/zi. În cazul COVID-19 s-a recurs la utilizarea subcutanată sau intravenoasă de 200-400 mg/zi, doze în scădere, timp de 7-10 zile. Datele observaţionale publicate referitor la tratamentul COVID-19 sunt în general favorabile: - Navarro-Millan I. şi colaboratorii au evaluat 11 pacienţi cu sindrom inflamator important şi afectare respiratorie severă, care au primit anakinra, într-un spital din New York; cei 7 la care tratamentul s-a iniţiat în primele 36 de ore de la instalarea insuficienţei respiratorii nu au necesitat ventilaţie mecanică. – Balkhair A. şi colaboratorii au evaluat 45 de pacienţi cu disfuncţie respiratorie cu necesar mare de oxigen care au primit anakinra subcutanat, în comparaţie cu 24 de pacienţi cu suferinţă respiratorie similară, care nu au primit anakinra, într-un spital din Oman. Pacienţii care au primit anakinra au ajuns la ventilaţie mecanică într-un procent semnificativ mai redus, 31% faţă de 75%. – Într-un lot de 21 de pacienţi cu forme critice de COVID-19 îngrijiţi în Olanda, anakinra a determinat o regresie mult mai rapidă a modificărilor corelabile cu statusul hiperinflamator, fără un efect semnificativ asupra letalităţii. În cazul administrării la pacienţi care nu au o afectare pulmonară importantă şi nici inflamaţie severă, eficienţa anakinra nu a fost dovedită; într-un RCT derulat în Franţa la pacienţi cu pneumonie şi hipoxemie uşoară (inadecvat etichetaţi forme uşoare sau medii de boală), nu a fost constatată nicio diferenţă în termeni de rată de decese sau acces în terapie intensivă între cei care au primit anakinra şi pacienţii cu tratament standard. Aceste date sugerează utilizarea anakinra dacă pacientul are pneumonie şi inflamaţie în creştere, mai ales dacă administrarea de corticoid nu a reuşit controlul bolii. 3. Baricitinib Baricitinibul este un inhibitor de Janus kinază 1 şi 2, indicat în prezent în tratamentul poliartritei reumatoide şi al dermatitei atopice care necesită tratament sistemic, fiind utilizat într-o doză standard de 4 mg/zi. Un RCT care a inclus 1.033 de pacienţi cu forme severe de COVID-19 a arătat o ameliorare clinică semnificativ mai rapidă şi mai amplă la cei care au primit baricitinib 4 mg/zi şi remdesivir, faţă de pacienţii care au primit doar remdesivir. În urma publicării rezultatelor acestui studiu, FDA a decis emiterea unei autorizări provizorii pentru baricitinib asociat cu remdesivir. Ghidul NIH recomandă baricitinib ca o alternativă a tocilizumabului, în asociere cu dexametazonă; de asemenea, ghidul IDSA îl recomandă la pacienţi cu forme severe de boală, atrăgând atenţia că nu se asociază cu tocilizumab sau alţi inhibitori de IL-6. Nici IDSA şi nici NIH nu recomandă baricitinib la pacientul deja intubat şi ventilat mecanic. Durata de tratament propusă este de 14 zile sau până la externarea pacientului. Riscul tromboembolic legat de baricitinib ar trebui să fie şi el luat în calcul în evaluarea oportunităţii administrării sale la pacienţi cu COVID-19. 4. Alte imunomodulatoare Nu au fost publicate rezultate suficiente pentru siltuximab (o serie de 30 de cazuri tratate în Italia, cu evoluţie mai bună faţă de pacienţii cu tratament standard), sarilumab (datele utilizate de IDSA arată o tendinţă nesemnificativă statistic către prevenirea formelor critice şi reducerea riscului de deces), rituximab. În concluzie, tratamentul antiinflamator este indicat pacienţilor care se află în a doua fază a bolii, cea dominată de răspunsul inflamator, şi ar trebui iniţiat cât mai rapid după debutul fazei inflamatorii, pe criterii de beneficiu/risc în funcţie de nivelul inflamaţiei, manifestările clinice induse şi de efecte adverse posibile. Tratamentul imunomodulator este recomandat unor subseturi de pacienţi cu răspunsuri particulare la agresiunea infecţioasă, dar indicaţiile nu sunt încă bine definite. O abordare terapeutică raţională ar include două etape: a) corticoizi în doză antiinflamatorie; şi b) în cazul ineficienţei corticoizilor şi al creşterii bruşte a inflamaţiei, imunosupresoare/modulatoare. Tabelul 2 - Medicaţie antiinflamatorie şi imunomodulatoare propusă în tratamentul COVID-19
┌─────────────────┬───────────────┬─────────────┬───────────────────┐
│Medicament │Doze │Durată │Reacţii adverse │
│ │ │standard │frecvente │
├─────────────────┼───────────────┼─────────────┼───────────────────┤
│ │Antiinflamator:│ │ │
│ │6-8 mg iv/zi │ │ │
│Dexametazonă │- │ │Iritaţie mucoasă │
│(alternativ │Imunosupresie: │10 zile │digestivă │
│metilprednisolon)│16 mg/zi │ │Dezechilibrare │
│ │(24 mg/zi la │ │diabet │
│ │persoane cu │ │ │
│ │obezitate) │ │ │
├─────────────────┼───────────────┼─────────────┼───────────────────┤
│ │ │ │Reactivări ale unor│
│ │ │ │infecţii: │
│ │ │ │tuberculoză, │
│ │ │1-2 │hepatită cronică cu│
│ │8 mg/kg │administrări,│VHB, infecţii │
│ │(maximum 800 mg│de preferat │herpetice │
│Tocilizumab │per │la 8-12 ore │Afectare hepatică │
│ │administrare) │interval │până la │
│ │ │între ele │insuficienţă │
│ │ │ │hepatică │
│ │ │ │Perforaţie │
│ │ │ │intestinală │
│ │ │ │Hipercolesterolemie│
├─────────────────┼───────────────┼─────────────┼───────────────────┤
│ │200-400 mg/zi │ │ │
│Anakinra │iniţial, apoi │7-10 zile │Afectare hepatică │
│ │100 mg/zi │ │ │
├─────────────────┼───────────────┴─────────────┴───────────────────┤
│În curs de │ │
│evaluare cu │ │
│rezultate │Baricitinib, siltuximab, sarilumab │
│preliminare │ │
│favorabile │ │
└─────────────────┴─────────────────────────────────────────────────┘
B.3. Managementul coagulopatiei Abrevieri: TEV = trombembolism venos; TVP = tromboza venoasă profundă; HGMM = heparină cu greutate moleculară mică; NOAC = anticoagulante orale non-antivitamine K; ClCr = clearance creatinină Teste de laborator a) La pacienţii nespitalizaţi nu există argumente pentru valoarea predictivă a markerilor de coagulare (inclusiv D-dimeri, timp de protrombină, fibrinogen, număr trombocite), motiv pentru care aceştia nu trebuie dozaţi de rutină. b) La pacienţii spitalizaţi se determină de rutină parametrii hematologici şi de coagulare (inclusiv D-dimeri, timp de protrombină, fibrinogen, număr trombocite). c) Titrul hsTn se corelează mai probabil cu un răspuns cardiac inflamator decât eveniment coronarian, motiv pentru care interpretarea rezultatului trebuie făcută în contextul clinic. d) Monitorizarea ECG şi repetarea biomarkerilor cardiaci (hsTn, BNP) zilnică sunt indicate la pacienţi cu suspiciune de afectare miocardică, din cauza probabilităţii de modificări în dinamică. Terapia cronică anticoagulantă/antiplachetară a) Toţi pacienţii care primesc o astfel de terapie pentru condiţii preexistente o vor primi în continuare, inclusiv în situaţia în care aceste condiţii sunt depistate cu ocazia infecţiei cu COVID-19. b) La pacienţii stabili cu indicaţie prealabilă de anticoagulare cu AVK pentru fibrilaţie atrială nonvalvulară sau TVP/TEV, dar la care nu se poate menţine INR în intervalul terapeutic, se recomandă înlocuirea cu un NOAC, cu respectarea indicaţiilor, contraindicaţiilor, dozelor recomandate şi cu verificarea interacţiunilor medicamentoase (tabelul 3). Screening şi profilaxie pentru tromboembolismul venos (TEV) a) Nu se recomandă terapie antitrombotică (anticoagulant/antiplachetar) de prevenţie a tromboembolismului venos sau arterial la pacienţii nespitalizaţi, cu forme uşoare de COVID-19 fără necesar de oxigen, în lipsa altor indicaţii pentru această terapie. b) Pacienţii spitalizaţi pentru COVID-19, în absenţa unei contraindicaţii majore (sângerare activă, sângerare majoră în ultimele 24-48 de ore, trombocitopenie severă < 50.000/cmc), vor primi terapie anticoagulantă profilactică cu HGMM (sau heparină nefracţionată în cazul unui Cl creatinină < 15 ml/min. sau al pacienţilor dializaţi); femeile gravide au protocol separat (v. mai departe). c) Această terapie va fi aplicată cât mai precoce după spitalizarea pacientului. d) Administrarea profilaxiei nu va fi gestionată exclusiv după nivelul D-dimer, fără criterii clinice în dinamică. e) Nu se va administra terapie profilactică pentru embolia arterială în afara indicaţiilor standard pentru pacienţi non-COVID. f) Pentru profilaxia TVP/TEP la pacientul cu COVID-19 nu se recomandă anticoagularea cu dozele terapeutice. g) Pacienţii spitalizaţi pentru COVID-19 nu vor fi externaţi cu recomandarea de rutină de terapie anticoagulantă profilactică la domiciliu, cu excepţia pacienţilor cu risc mare de tromboză şi risc mic de sângerare, reprezentat de (tabelul 5): - Scor IMPROVE-VTE ≥ 4; – Scor IMPROVE-VTE ≥ 2 şi D-dimer > 2 x limita superioară a normalului la internare. În această situaţie se recomandă administrarea de enoxaparină 40 mg s.c. o dată/zi, dalteparină 5.000 UI s.c. o dată/zi; sunt în evaluare utilizarea NOAC pentru aceste indicaţii; durata terapiei după externare este de maximum 40 de zile. h) Nu există suficiente argumente pentru screeningul de rutină al TVP, indiferent de valoarea markerilor trombotici, în absenţa semnelor sau simptomelor de TEV. i) Evaluarea posibilităţii de afectare tromboembolică trebuie considerată la orice pacient cu deteriorare rapidă cardiacă, pulmonară sau neurologică şi în cazul unor semne acute, localizate de hipoperfuzie periferică. j) În cazul pacienţilor cu trombocitopenie heparin-indusă poate fi utilizată fondaparina. k) La pacienţi cu contraindicaţii ferme de anticoagulare se vor folosi mijloace mecanice de profilaxie de compresie (ciorapi cu compresie gradată etc.). Copiii spitalizaţi pentru COVID-19 Pentru copiii spitalizaţi cu COVID-19, indicaţiile şi modalităţile (medicaţie, doze) de profilaxie antitrombotică vor fi stabilite în baza consultului medicului de specialitate. Doza terapeutică de anticoagulant a) Pacienţii cu COVID-19 care suferă o complicaţie tromboembolică sau au o suspiciune înaltă pentru o asemenea complicaţie vor fi trataţi cu doza terapeutică de anticoagulant, conform protocoalelor pentru pacienţii non-COVID (tabelul 4). b) Pacienţii care au nevoie de ECMO, terapie continuă de substituţie renală sau care au tromboze de cateter sau filtre extracorporeale vor fi trataţi cu doza terapeutică de anticoagulant conform ghidurilor pentru pacienţii non-COVID. c) Tratamentul trombolitic în cazul TEV va fi administrat cu indicaţiile, preparatele şi dozele folosite în cazul pacienţilor non-COVID. Recomandări pentru gravide sau femei care alăptează a) Dacă există indicaţii prealabile pentru terapie antitrombotică, această terapie se va continua. b) Gravidele internate pentru forme severe de COVID-19 vor primi anticoagulare tromboprofilactică în absenţa contraindicaţiilor, HGMM fiind preferate heparinei nefracţionate. c) Nu se recomandă continuarea de rutină a profilaxiei antitrombotice după externare. d) Dozarea D-dimer are importanţă limitată la gravide din cauza creşterii fiziologice în timpul perioadei de gestaţie. e) Nu există date privind siguranţa NOAC la gravide, în consecinţă nu se recomandă utilizarea lor. f) Utilizarea AVK este contraindicată în principal în timpul primului trimestru, din cauza riscului teratogen. g) HGMM şi AVK nu se concentrează în laptele matern şi pot fi utilizate la femeile care alăptează. h) Anticoagularea în timpul travaliului la pacientele cu COVID-19 presupune protocol şi planificare specială. Tabelul 3 - Preparate şi doze pentru NOAC în indicaţiile aprobate
┌─────────────┬────────────┬────────────┐
│Anticoagulant│Fibrilaţie │TVP/TEV │
│ │atrială │ │
├─────────────┼────────────┼────────────┤
│ │5 mg - 2 x/ │ │
│ │zi │ │
│ │sau │5 mg - 2 x/ │
│ │2,5 mg - 2 x│zi │
│ │/zi │după 6 luni,│
│ │dacă există │dacă se │
│Apixaban │≥ 2 din │continuă în │
│ │următoarele │profilaxie │
│ │condiţii: │secundară │
│ │vârsta ≥ 80 │2,5 mg - 2 x│
│ │de ani; G ≤ │/zi │
│ │60 kg; Cr │ │
│ │serică ≥ 1,5│ │
│ │mg/dl │ │
├─────────────┼────────────┼────────────┤
│ │60 mg o dată│60 mg o dată│
│ │/zi │/zi │
│ │sau │sau │
│ │30 mg o dată│30 mg o dată│
│ │/zi │/zi │
│ │dacă există │dacă există │
│ │≥ una dintre│≥ una dintre│
│ │următoarele │următoarele │
│ │condiţii: G │condiţii: G │
│Edoxaban │≤ 60 kg; │≤ 60 kg; │
│ │ClCr 30-50 │ClCr 30-50 │
│ │ml/min.; │ml/min.; │
│ │folosire │folosire │
│ │concomitentă│concomitentă│
│ │de inhibitor│de inhibitor│
│ │P-gp │P-gp │
│ │(excepţie │(excepţie │
│ │amiodaronă, │amiodaronă, │
│ │verapamil) │verapamil) │
├─────────────┼────────────┼────────────┤
│ │20 mg o dată│20 mg o dată│
│ │/zi │/zi │
│ │sau │după 6 luni,│
│ │15 mg o dată│dacă se │
│Rivaroxaban │/zi │continuă în │
│ │dacă ClCr │profilaxie │
│ │15-49 ml/ │secundară │
│ │min. │10 sau 20 mg│
│ │ │o dată/zi │
├─────────────┼────────────┼────────────┤
│ │150 mg - 2 x│150 mg - 2 x│
│ │/zi │/zi │
│ │sau │sau │
│Dabigatran │110 mg - 2 x│110 mg - 2 x│
│ │/zi │/zi │
│ │la pacienţii│la pacienţii│
│ │cu risc mare│cu risc mare│
│ │de sângerare│de sângerare│
└─────────────┴────────────┴────────────┘
NOTE: NOAC sunt susceptibile la interacţiuni medicamentoase, relevante pentru pacienţii cu COVID-19 fiind cele cu dexametazonă şi posibil medicaţia antivirală. Este necesară consultarea datelor disponibile în acest sens pentru a stabili profilul de siguranţă şi dozajul adecvat. ClCr se va estima prin formula Cockcroft-Gault. Apixaban şi rivaroxaban sunt contraindicate la un ClCr < 15 ml/min. şi trebuie folosite cu precauţie la ClCr 15-29 ml/min.; edoxaban este nerecomandat la ClCr < 30 ml/min.; dabigatran este contraindicat la ClCr < 30 ml/min. Tabelul 4 - Preparate şi doze pentru HGMM
┌─────────────┬────────────┬───────────┐
│Anticoagulant│Doza │Doza │
│ │profilactică│terapeutică│
├─────────────┼────────────┼───────────┤
│ │ │1 mg/kg sc │
│ │40 mg sc o │la 12 ore │
│ │dată/zi │(sau 1,5 mg│
│ │40 mg sc la │/kg o dată/│
│Enoxaparină │12 ore (IMC │zi) │
│ │≥ 40 kg/m^2 │1 mg/kg sc │
│ │sau G ≥ 120 │o dată/zi │
│ │kg) │(ClCr < 30 │
│ │ │ml/min./m^ │
│ │ │2) │
├─────────────┼────────────┼───────────┤
│ │5.000 u sc o│ │
│ │dată/zi │100 u/kg sc│
│ │7.500 u sc o│la 12 ore │
│Dalteparină │dată/zi (IMC│sau │
│ │≥ 40 kg/m^2 │200 u/kg sc│
│ │sau G ≥ 120 │o dată/zi │
│ │kg) │ │
├─────────────┼────────────┼───────────┤
│ │G ≤ 70 kg - │ │
│ │sc 3.800 │86 UI/kg sc│
│ │unităţi o │la 12 ore │
│Nadroparină │dată/zi │sau │
│ │G > 70 kg - │171 UI/kg │
│ │sc 5.700 │sc o dată │
│ │unităţi o │pe zi │
│ │dată/zi │ │
├─────────────┼────────────┼───────────┤
│ │4.500 u sc o│ │
│ │dată/zi │ │
│ │8.000 u sc o│175 u/kg sc│
│Tinzaparină │dată/zi (IMC│o dată/zi │
│ │≥ 40 kg/m^2 │ │
│ │sau G ≥ 120 │ │
│ │kg) │ │
├─────────────┼────────────┼───────────┤
│ │ │sc o dată/ │
│ │ │zi │
│ │ │- 5 mg (< │
│Fondaparină │2,5 mg sc o │50 kg) │
│ │dată/zi │- 7,5 mg │
│ │ │(50-100 kg)│
│ │ │- 10 mg (> │
│ │ │100 kg) │
├─────────────┼────────────┼───────────┤
│ │ │60-70 UI/kg│
│ │ │bolus, apoi│
│ │5.000 u sc │perfuzie │
│ │la 8-12 ore │continuă │
│Heparina │7.500 u sc │12-15 UI/kg│
│nefracţionată│la 12 ore │/h (maximum│
│ │(IMC ≥ 40 kg│1.000 UI/ │
│ │/m^2 sau G ≥│h), aPTT │
│ │120 kg) │1,5-2,5 x │
│ │ │valori │
│ │ │control │
└─────────────┴────────────┴───────────┘
Tabelul 5 - Scorul IMPROVE VTE
┌─────────────────────────────┬────────┐
│Factor de risc TVE │Scor │
│ │risc TVE│
├─────────────────────────────┼────────┤
│Antecedente TVE │3 │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Trombofilie cunoscută │2 │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Paralizie/Pareză membre │2 │
│inferioare │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Istoric de cancer │2 │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Spitalizare în terapie │1 │
│intensivă (ATI/USTAC) │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Imobilizare completă ≥ o zi │1 │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Vârsta ≥ 60 de ani │1 │
└─────────────────────────────┴────────┘
B.4. Antibiotice şi alte medicaţii antiinfecţioase (cu excepţia celor specifice COVID-19) Administrarea de antibiotice şi alte antiinfecţioase la pacienţii cu COVID-19 poate fi necesară pentru: - tratarea infecţiilor iniţiale asociate COVID-19 (de exemplu, pneumonii bacteriene); – tratarea infecţiilor asociate asistenţei medicale, mai frecvent respiratorii (pneumonii asociate asistenţei medicale), dar şi cu alte localizări: de părţi moi, septicemii sau şoc septic, infecţii cu C. difficile; – o situaţie aparte reprezentată de reactivarea unor infecţii la pacienţii care primesc tratament imunosupresor (tuberculoză, infecţii herpetice, pneumocistoză etc.). În prima perioadă de evoluţie a bolii, pacientul cu COVID-19 poate avea infecţii bacteriene concomitente, de regulă respiratorii, care asociază frecvent procalcitonină serică crescută sau în creştere, leucocitoză cu neutrofilie, aspect radiologic de opacităţi pulmonare alveolare, D-dimeri > 1 μg/ml. Riscul de infecţii bacteriene concomitente pare să fie semnificativ mai mic decât la pacienţii cu gripă. În cazul unor astfel de manifestări este util un screening bacteriologic cu testarea prezenţei urinare de antigene de pneumococ sau de Legionella, serologii pentru bacterii atipice, hemoculturi. Antibioticele recomandate în pneumonie bacteriană precoce instalată sunt cele recomandate pentru pneumoniile comunitare: - amoxicilină clavulanat la 8 ore + doxiciclină 100 mg la 12 ore; – pentru gravide: ceftriaxonă + azitromicină; – pentru alergici la beta-lactamine: moxifloxacină 400 mg/zi. Durata de administrare nu va depăşi 5-7 zile. În mod anecdotic, doxiciclinei i-a fost atribuit un rol favorabil suplimentar, de posibil inhibitor al IL-6. Fluorochinolona şi macrolidele (inclusiv azitromicina) trebuie evitate la pacienţii cunoscuţi cu tulburări de ritm sau de conducere, din cauza riscului de a declanşa asemenea manifestări prin alungirea intervalului QT. Nu se poate susţine includerea azitromicinei în tratamentul standard al COVID-19 şi/sau al coinfecţiilor bacteriene în condiţiile rezistenţei frecvente a pneumococilor şi probabil şi a Mycoplasma pneumoniae la macrolide în România. Apariţia pneumoniei asociate ventilaţiei mecanice a fost rară la pacienţii cu COVID-19, chiar dacă durata medie de ventilaţie a fost de aproximativ 3 săptămâni. Într-o analiză a 150 de cazuri îngrijite la Wuhan, suprainfecţia bacteriană a fost consemnată la 1% dintre cei care au supravieţuit şi la 16% dintre cei care au decedat. În cazul apariţiei unei pneumonii asociate ventilaţiei mecanice se va utiliza o schemă de tratament adaptată circulaţiei microbiene din respectivul serviciu de terapie intensivă. După administrarea de imunosupresoare pentru controlul inflamaţiei excesive, pacientul trebuie supravegheat pentru riscul de suprainfecţii bacteriene şi de reactivare a unor infecţii latente. Pentru a putea evalua cât mai corect aceste riscuri, recomandăm alături de anamneză şi recoltarea şi stocarea unei probe de sânge anterior primei administrări de imunosupresor, din care să se poată efectua teste serologice (HSV), Quantiferon TB-Gold, alte teste. În concluzie, administrarea de medicaţie antiinfecţioasă, în afara celei specifice pentru COVID-19, nu este indicată în general, ci selectiv şi bine documentat. Utilizarea corectă a anamnezei, a examenului fizic, a testelor biologice (procalcitonina şi hemoleucograma), a explorărilor imagistice şi a testelor microbiologice permite identificarea pacienţilor care necesită antibiotice pentru rezolvarea problemelor infecţioase asociate COVID-19. Având în vedere relativa raritate a infecţiilor asociate acestui sindrom, situaţia actuală ar fi putut să aibă o consecinţă neintenţionată favorabilă, şi anume limitarea presiunii de selecţie de bacterii rezistente la antibiotice şi restrângerea circulaţiei acestor microorganisme. B.5. Suportul funcţiilor vitale Îngrijirea pacienţilor cu forme critice de COVID-19 se va face de către medici de terapie intensivă. Deşi există multiple sindroame care pot pune în pericol prognosticul pacientului cu COVID-19 (disfuncţii hemodinamice, insuficienţă renală acută, suprainfecţii bacteriene severe), principalul risc vital rămâne afectarea respiratorie severă şi de aceea o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării şi susţinerii funcţiei respiratorii la pacientul cu COVID-19. Scăderea saturaţiei de O_2 sub 94% în aerul atmosferic la pacienţi în repaus, fără suferinţă respiratorie anterioară, impune evaluarea rapidă a gazometriei arteriale şi îmbogăţirea aerului inspirat cu oxigen. Măsuri suplimentare pentru reducerea hipoxemiei pot fi oricând decise în funcţie de dificultatea de a corecta hipoxemia. Obiectivul este de a evita agravarea hipoxiei tisulare care determină leziuni greu reversibile. Elementele de detaliu în această privinţă depăşesc scopul acestui protocol terapeutic. Un protocol privind tratamentul cu oxigen este elaborat pentru a detalia intervenţiile necesare la diferite categorii de pacienţi. B.6. Simptomatice şi alte măsuri terapeutice care pot fi utile în majoritatea cazurilor: - combaterea febrei (acetaminofen), a mialgiilor; – combaterea insomniilor; – limitarea anxietăţii pentru ameliorarea stării generale - lorazepam; – combaterea greţei, vărsăturilor - metoclopramid, ondasetron, eventual dexametazonă; – fluidifierea secreţiilor respiratorii prin hidratare corespunzătoare, nebulizare cu soluţie hipertonă 3%, nebulizări cu beta-mimetice; – profilaxia escarelor la pacientul imobilizat/sever; – profilaxia ulcerului de stres prin antisecretorii gastrice şi nutriţie enterală; – în formele cu inflamaţie importantă şi/sau hipoxemie, la pacienţi diabetici riscul de cetoacidoză este mai mare şi se recomandă corectare cu insulină cu acţiune rapidă; – întreruperea fumatului. Monitorizarea pacientului se face clinic şi biologic: - biochimie zilnic la pacientul cu forme medii-severe-critice; – repetarea imagisticii şi a testelor biologice se face obligatoriu în regim de urgenţă în caz de agravare clinică. B.7. Controverse în terapia COVID-19 Deşi s-a discutat necesitatea înlocuirii inhibitorilor ACE şi/sau a sartanilor din tratamentul pacientului cu COVID-19, Societatea Europeană de Cardiologie a emis la 13 martie 2020 o recomandare de a fi menţinuţi în schemele de tratament. O recomandare identică a fost emisă în SUA în 17 martie 2020 de către Asociaţia Americană de Cardiologie. A existat o reticenţă privind utilizarea AINS în tratamentul COVID-19, legată de inhibarea efectului benefic al inflamaţiei, susţinută de date clinice restrânse. Este raţional să se administreze în scop simptomatic fie antitermice, fie AINS, ţinându-se cont de contraindicaţii generale şi de efectele adverse posibile ale fiecărei categorii de medicamente. Pacienţii aflaţi în tratament cu AINS pentru diverse afecţiuni pot continua dacă nu există interacţiuni medicamentoase majore cu medicaţia pentru COVID-19, cu monitorizarea efectelor adverse. Sunt considerate inutile şi chiar nocive: imunoglobuline de administrare intravenoasă, refacerea volemiei cu soluţii coloidale (discutabil pentru albumină), bilanţul hidric pozitiv la cazurile severe. La pacienţii cu pneumonie severă nu se justifică hidratarea parenterală, inclusiv administrarea de vitamine în perfuzie. C. Recomandări privind tratamentul cazurilor spitalizate Sumarul recomandărilor privind tratamentul cazurilor de COVID-19 spitalizate în funcţie de severitatea bolii este prezentat în tabelul 6. Tabelul 6 - Tratament propus în funcţie de severitatea cazului de COVID-19 la pacienţii spitalizaţi
┌────────────┬──────────────┬────────────┐
│Forma de │Tratament │Durata │
│boală │recomandat │recomandată │
│(severitate)│ │ │
├────────────┼──────────────┼────────────┤
│Asimptomatic│Nu │- │
├────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │Simptomatice │ │
│ │Antiviral │ │
│ │pentru │ │
│ │pacientul cu │ │
│ │factori de │ │
│ │risc evolutiv │ │
│ │sever │Depinde de │
│Uşoară │Profilaxie │evoluţia │
│ │anticoagulantă│pacientului.│
│ │recomandată în│ │
│ │cazul în care │ │
│ │pacientul nu │ │
│ │are în curs │ │
│ │tratament │ │
│ │anticoagulant │ │
├────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │Simptomatice │ │
│Medie │Antiviral de │ │
│Pneumonie │administrat │Depinde de │
│fără │cât mai │evoluţia │
│criterii de │precoce │pacientului.│
│severitate │Anticoagulante│ │
│ │- profilaxie │ │
│ │sau terapie │ │
├────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │Antivirale │ │
│ │(rol clinic │ │
│ │discutabil │ │
│ │dincolo de 14 │ │
│ │zile de la │ │
│ │debutul │ │
│ │simptomelor; │ │
│ │posibilă │ │
│ │limitare a │ │
│ │transmiterii) │ │
│ │+ │ │
│ │anticoagulant │ │
│ │- profilaxie │Depinde de │
│Severă a)/ │sau terapie │evoluţia │
│Critică b) │+ dexametazonă│pacientului.│
│ │(corticoid), │ │
│ │10 zile sau în│ │
│ │funcţie de │ │
│ │evoluţie │ │
│ │+ │ │
│ │imunomodulare │ │
│ │în cazuri │ │
│ │selectate │ │
│ │În indicaţii │ │
│ │selective: │ │
│ │plasmă de │ │
│ │convalescent, │ │
│ │antibiotice │ │
└────────────┴──────────────┴────────────┘
a) Sever = minimum unul dintre: frecvenţa respiratorie ≥ 30/min. (≥ 40/min. la preşcolar); SaO_2 ≤ 93%; PaO_2/FiO_2 < 300; infiltrate pulmonare care cresc cu mai mult de 50% în 24-48 de ore. b) Critic = minimum unul dintre: detresă respiratorie acută; sepsis; alterarea conştienţei; MSOF. D. Recomandări pentru pacientul îngrijit la domiciliu Sumarul recomandărilor privind tratament propus în funcţie de severitatea cazului de COVID-19 la pacienţii îngrijiţi la domiciliu este prezentat în tabelul 7. 1. Pentru pacientul asimptomatic: - nu necesită tratament, chiar dacă are factori de risc asociaţi în general cu evoluţie mai severă a COVID-19; – de confirmat diagnosticul de infecţie SARS-CoV-2. 2. Pentru pacientul simptomatic: - simptomaticele sunt permise - a se vedea capitolul B.6. Simptomatice şi alte măsuri terapeutice (atenţie la contraindicaţiile fiecărui produs!); – profilaxia anticoagulantă: se are în vedere dacă: 1) pacientul cu infecţie SARS-CoV-2 are şi o mobilitate redusă; sau 2) dacă are o formă medie-severă de COVID-19; – nu se administrează antibiotice (de exemplu, azitromicina) pentru a trata o viroză, aşa cum este COVID-19; – este contraindicată administrarea de dexametazonă sau de alţi corticosteroizi în formele uşoare de COVID-19 (faza iniţială a bolii) pentru că poate stimula replicarea virală şi agrava evoluţia bolii; – antiviralele descrise sunt utilizate off-label, aşa încât se pot prescrie pentru administrare ambulatorie doar dacă sunt îndeplinite simultan următoarele condiţii: • dacă pacientul este de acord; • se iniţiază la pacienţi în primele 7 zile de boală (faza virală a bolii); • sunt prescrise de către medicul care a evaluat pacientul (medic de familie sau medic de la centrul de evaluare), după evaluare corespunzătoare: clinică, biologică, imagistică; • cu continuarea monitorizării pacientului pe parcursul tratamentului şi ulterior până la vindecare; – medicaţia antivirală de administrare parenterală este de utilizat doar în mediul spitalicesc. Observaţie: În ultimele luni se prescriu foarte mult la domiciliu în formele uşoare, inutil şi cu riscuri: azitromicina, anticoagulante şi corticoizi (medrol, dexametazonă)! 3. Pacientul monitorizat la domiciliu trebuie trimis rapid într-o unitate spitalicească dacă are una dintre următoarele manifestări: - dispnee; – febră care reapare după o perioadă de afebrilitate sau care persistă mai mult de 5-6 zile; – tuse care apare sau care persistă dincolo de zilele 5-6 de boală; – SpO_2 ≤ 94% la pacientul care nu avea probleme respiratorii cronice. Tabelul 7 - Tratament propus în funcţie de severitatea cazului de COVID-19 la pacienţii îngrijiţi la domiciliu
┌────────────┬──────────────┬────────────┐
│Forma de │Tratament │Durata │
│boală │recomandat │recomandată │
│(severitate)│ │ │
├────────────┼──────────────┼────────────┤
│Asimptomatic│Nu │- │
├────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │Simptomatice │ │
│ │Un antiviral │ │
│ │disponibil │Depinde de │
│Uşoară │pentru cei cu │evoluţia │
│ │factori de │pacientului.│
│ │risc evolutiv │ │
│ │sever │ │
├────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │Pneumonie fără│ │
│ │criterii de │ │
│ │severitate │ │
│ │Antivirale de │Depinde de │
│Medie │administrat │evoluţia │
│ │cât mai │pacientului.│
│ │precoce │ │
│ │Anticoagulante│ │
│ │- profilaxie │ │
│ │sau terapie │ │
├────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │Nu există │ │
│Severă a)/ │condiţii de │ │
│Critică b) │îngrijire la │ │
│ │domiciliu! │ │
└────────────┴──────────────┴────────────┘
a) Sever = minimum unul dintre: frecvenţa respiratorie ≥ 30/min. (≥ 40/min. la preşcolar); SaO_2 ≤ 93%; PaO_2/FiO_2< 300; infiltrate pulmonare care cresc cu mai mult de 50% în 24-48 ore. b) Critic = minimum unul dintre: detresă respiratorie acută; sepsis; alterarea conştienţei; MSOF. Acest protocol se bazează pe următoarele referinţe bibliografice*): *) Referinţele bibliografice sunt reproduse în facsimil. (a se vedea imaginea asociată) (a se vedea imaginea asociată) (a se vedea imaginea asociată) (a se vedea imaginea asociată) ----
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
