Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina: ORDIN nr. 187 din 31 octombrie 2007 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare Twitter Facebook
Cautare document
Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!
X

ORDIN nr. 187 din 31 octombrie 2007 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare

EMITENT: AUTORITATEA NATIONALA SANITARA VETERINARA SI PENTRU SIGURANTA ALIMENTELOR
PUBLICAT: MONITORUL OFICIAL nr. 804 din 26 noiembrie 2007
Comenteaza legea
ORDIN nr. 187 din 31 octombrie 2007
pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare
EMITENT: AUTORITATEA NAŢIONALÃ SANITARÃ VETERINARÃ ŞI PENTRU SIGURANŢA ALIMENTELOR
PUBLICAT ÎN: MONITORUL OFICIAL nr. 804 din 26 noiembrie 2007


Vãzând Referatul de aprobare nr. 71.406 din 13 august 2007, întocmit de Direcţia de control şi coordonare a activitãţii farmaceutice veterinare din cadrul Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor,
având în vedere prevederile <>art. 10 lit. b) din Ordonanţa Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activitãţii sanitarveterinare şi pentru siguranţa alimentelor, aprobatã cu modificãri şi completãri prin <>Legea nr. 215/2004 , cu modificãrile şi completãrile ulterioare,
în temeiul art. 3 alin. (3) şi al <>art. 4 alin. (3) din Hotãrârea Guvernului nr. 130/2006 privind organizarea şi funcţionarea Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor şi a unitãţilor din subordinea acesteia, cu modificãrile şi completãrile ulterioare,

preşedintele Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor emite urmãtorul ordin:

ART. 1
Se aprobã Norma sanitarã veterinarã privind Codul produselor medicinale veterinare, prevãzutã în anexa*) care face parte integrantã din prezentul ordin.
________
*) Anexa se publicã ulterior în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 804 bis în afara abonamentului, care se poate achiziţiona de la Centrul pentru vânzãri şi relaţii cu publicul al Regiei Autonome "Monitorul Oficial", Bucureşti, şos. Panduri nr. 1.

ART. 2
Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor, institutele veterinare centrale şi direcţiile sanitare veterinare şi pentru siguranţa alimentelor judeţene şi a municipiului Bucureşti vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
ART. 3
La data intrãrii în vigoare a prezentului ordin se abrogã Ordinul preşedintelui Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 69/2005 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 854 din 22 septembrie 2005, şi anexele nr. 3 şi 4 la Norma veterinarã privind producerea, prelucrarea, depozitarea, transportul, comercializarea şi utilizarea produselor medicinale veterinare şi a altor produse de uz veterinar, aprobatã prin Ordinul preşedintelui Agenţiei Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 4/2004, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 458 din 21 mai 2004, cu modificãrile şi completãrile ulterioare.
ART. 4
Prezentul ordin transpune Directiva Parlamentului European şi a Consiliului 2001/82/CE privind Codul comunitar pentru produsele medicinale veterinare, publicatã în Jurnalul Oficial al Comunitãţilor Europene (JOCE) nr. L 311 din 28 noiembrie 2001, p. 1, aşa cum a fost modificatã prin Directiva Parlamentului European şi a Consiliului 2004/28/CE , publicatã în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene (JOUE) nr. L 136 din 30 aprilie 2004, p. 58-84.
ART. 5
Prezentul ordin va fi publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Preşedintele
Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare
şi pentru Siguranţa Alimentelor,
Radu Roatiş Cheţan

Bucureşti, 31 octombrie 2007.
Nr. 187.

ANEXA

TITLUL I
DEFINIŢII

ART. 1
În sensul prezentei norme sanitare veterinare, urmãtorii termeni se definesc astfel:
(1) Produs medicinal veterinar:
a) orice substanţã sau combinaţie de substanţe destinate tratãrii sau prevenirii bolilor la animale; sau
b) orice substanţã sau combinaţie de substanţe care poate fi utilizatã sau administratã la animale pentru restabilirea, corectarea sau modificarea funcţiilor fiziologice, prin exercitarea unei acţiuni farmacologice, imunologice sau metabolice sau pentru a stabili un diagnostic medical.
(2) Substanţã: orice materie, indiferent de origine, care poate fi:
a) de origine umanã, de exemplu: sânge uman sau produse derivate din sânge uman;
b) de origine animalã, de exemplu: microorganisme, animale întregi, pãrţi de organe, secreţii animale, toxine, extracte, produse derivate din sânge;
c) de origine vegetalã, de exemplu: microorganisme, plante, pãrţi din plante, secreţii sau extracte vegetale;
d) de origine chimicã, de exemplu: elemente sau substanţe chimice naturale şi combinaţiile acestora obţinute prin transformare chimicã sau prin sintezã.
(3) Premix pentru furaje medicamentate: orice produs medicinal veterinar preparat în prealabil pentru fabricarea ulterioarã a furajelor medicamentate;
(4) Furaj medicamentat: orice amestec rezultat din combinarea unui produs sau mai multor produse medicinale veterinare cu unul sau mai multe furaje, gata preparat pentru comercializare şi destinat administrãrii la animale datoritã proprietãţilor curative, profilactice sau altor proprietãţi ale produsului medicinal veterinar în sensul prevederilor pct. 1, fãrã o prelucrare ulterioarã;
(5) Produs medicinal veterinar imunologic: orice produs medicinal veterinar administrat animalelor, în scopul de a induce o imunitate activã sau pasivã sau pentru a diagnostica statusul imunologic al unui animal sau al unui efectiv de animale;
(6) Produs medicinal veterinar homeopat: orice produs medicinal veterinar obţinut din substanţe denumite stocuri homeopate, în conformitate cu o procedurã de fabricaţie homeopatã descrisã de Farmacopeea Europeanã sau, în absenţa acesteia, de Farmacopeea actualã utilizatã oficial în România. Un produs medicinal veterinar homeopat poate conţine unul sau mai multe principii homeopate;
(7) Perioada de aşteptare: intervalul de timp dintre ultima administrare a produsului medicinal veterinar la animale, în condiţii normale de utilizare, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, pânã în momentul în care se obţin alimente provenite de la astfel de animale, necesar pentru a proteja sãnãtatea publicã şi pentru a garanta cã aceste alimente nu conţin reziduuri în cantitãţi care depãşesc limitele maxime de reziduuri pentru substanţele active stabilite conform prevederilor Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE ;
(8) Reacţie adversã: un rãspuns al organismului, nedorit şi neintenţionat, apãrut la un animal sau la mai multe animale în urma administrãrii unui produs medicinal veterinar în dozele prescrise în mod normal la animale pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul unei afecţiuni sau pentru a restabili, corecta sau modifica o funcţie fiziologicã.
(9) Reacţie adversã umanã: un rãspuns nedorit şi neintenţionat apãrut la om în urma expunerii acestuia la un produs medicinal veterinar;
(10) Reacţie adversã gravã: stare reactivã de intensitate mare, apãrutã la animalele tratate şi care are ca rezultat alterarea gravã a stãrii de sãnãtate sau chiar moartea sau care poate induce o anomalie sau malformaţie congenitalã sau care poate determina simptome permanente ori definitive la animalele tratate;
(11) Reacţie adversã neaşteptatã: stare reactivã a cãrei naturã, severitate sau rezultat nu corespunde cu datele prezentate în rezumatul caracteristicilor produsului medicinal veterinar respectiv;
(12) Rapoarte periodice de actualizare privind siguranţa: documentele informative care actualizeazã ultimele evidenţe referitoare la farmacovigilenţa produselor medicinale veterinare, evidenţe prevãzute la art. 80;
(13) Studiu de supraveghere dupã punerea pe piaţã: un studiu farmaco-epidemiologic sau un studiu clinic realizat conform condiţiilor menţionate în autorizaţia de comercializare, efectuat în scopul identificãrii şi studierii unor potenţiale riscuri privind siguranţa unui produs medicinal veterinar autorizat;
(14) Utilizare în afara indicaţiilor de pe etichetã: utilizarea unui produs medicinal veterinar fãrã respectarea indicaţiilor din prospectul produsului;
(15) Comerţul "en gros" cu produse medicinale veterinare: orice activitate comercialã care include achiziţionarea, vânzarea, importul, exportul sau orice altã operaţiune comercialã cu produse medicinale veterinare, indiferent dacã scopul acesteia este sau nu obţinerea de profit, cu excepţia:
a) furnizãrii de cãtre un producãtor a produselor medicinale veterinare fabricate de el însuşi;
b) furnizãrii cu amãnuntul a produselor medicinale veterinare de cãtre persoane împuternicite sã efectueze astfel de operaţiuni comerciale, în conformitate cu prevederile art. 70.
(16) Reprezentantul deţinãtorului autorizaţiei de comercializare: persoana oficialã recunoscutã ca reprezentant legal, desemnatã de deţinãtorul autorizaţiei de comercializare sã-l reprezinte în relaţiile comerciale interne şi internaţionale, în limita mandatului de reprezentare;
(17) Agenţia: Agenţia Europeanã a Medicamentelor (EMEA), instituitã prin Regulamentul Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE ;
(18) Riscuri cu privire la utilizarea produsului:
a) orice risc referitor la calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicinale veterinare cu efecte negative pentru sãnãtatea publicã sau a animalelor;
b) orice risc cu efecte nedorite asupra mediului.
(19) Balanţa risc/beneficiu: o evaluare a efectelor terapeutice pozitive ale produsului medicinal veterinar în raport cu riscurile definite la pct. 18;
(20) Prescripţie veterinarã: orice recomandare pentru un produs medicinal veterinar emisã de un medic veterinar, în conformitate cu legislaţia naţionalã în vigoare;
(21) Denumirea produsului medicinal veterinar poate fi:
a) o denumire inventatã care nu se poate confunda cu denumirea comunã sau
b) o denumire comunã sau ştiinţificã însoţitã de o marcã comercialã sau numele deţinãtorului autorizaţiei de comercializare.
(22) Denumire comunã: denumirea internaţionalã nebrevetatã, recomandatã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii sau, dacã nu existã, denumirea uzualã comunã;
(23) Concentraţie: conţinutul în substanţe active, exprimat cantitativ pe unitatea de volum sau unitatea de masã.
(24) Ambalaj primar: orice formã de ambalaj care se aflã în contact direct cu produsul medicinal veterinar;
(25) Ambalaj secundar: ambalajul în care se gãseşte ambalajul primar;
(26) Etichetã: bucatã de hârtie, de carton etc., care se aplicã pe ambalajul primar sau secundar şi pe care sunt înscrise informaţii referitoare la produs;
(27) Prospect: bucatã de hârtie care conţine informaţiile privind descrierea detaliatã a modului de utilizare, dozele, indicaţiile, contraindicaţiile, reacţiile adverse ale produsului precum şi alte informaţii utile pentru utilizator. Se introduce în fiecare ambalaj secundar;
(28) Fabricaţie parţialã - etapã de procesare a unui produs pânã la o fazã intermediarã, destinatã prelucrãrii ulterioare pentru obţinerea unui produs medicinal veterinar în formã finitã;
(29) Fabricaţie totalã - procesarea unui produs medicinal veterinar pentru obţinerea formei finite destinate comercializãrii.


TITLUL II
DOMENIU DE APLICARE

ART. 2
(1) Prevederile prezentei norme sanitare veterinare se aplicã:
a) produselor medicinale veterinare,
b) premixurilor pentru furaje medicamentate comercializate în România, care sunt preparate industrial sau printr-o metodã ce implicã un proces industrial,
c) substanţelor active utilizate ca materii prime în condiţiile prevãzute de art. 53 - 55 şi art. 84,
d) substanţelor care pot fi utilizate ca produse medicinale veterinare cu proprietãţi anabolice, antiinfecţioase, antiparazitare, antiinflamatoare, hormonale sau psihotrope, conform prevederilor art. 72.
(2) Când un produs, ţinând cont de toate caracteristicile sale, se poate încadra atât la definiţia de "produs medicinal veterinar", cât şi la definiţia de produs reglementat de alte prevederi comunitare, se aplicã prevederile prezentei norme sanitare veterinare.
ART. 3
(1) Prevederile prezentei norme sanitare veterinare nu se aplicã:
a) furajelor medicamentate prevãzute în Norma sanitarã veterinarã ce stabileşte condiţiile care reglementeazã prepararea, punerea pe piaţã şi utilizarea furajelor medicamentate în Comunitate, aprobatã prin Ordinul preşedintelui Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 197/2006, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 738 din 29 august 2006 ce transpune în legislaţia naţionalã Directiva Consiliului 90/167/CEE ;
b) produselor biologice veterinare imunologice inactivate sau neinactivate fabricate din germeni patogeni şi antigene obţinute de la unul sau mai multe animale dintr-o exploataţie şi utilizate pentru tratarea unui animal sau animalelor din acea exploataţie, în aceeaşi localitate. Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor stabileşte lista cu germenii patogeni care pot fi folosiţi în acest scop;
c) produselor medicinale veterinare pe bazã de izotopi radioactivi;
d) aditivilor menţionaţi în Regulamentul Parlamentului European şi al Consiliului 1831/2003/CE , în cazul în care aceştia sunt încorporaţi în furaje pentru animale şi în furajele complementare;
e) produselor medicinale de uz veterinar destinate cercetãrii şi pentru efectuarea de teste clinice, fãrã a se aduce atingere prevederilor art. 97.
(2) Furajele medicamentate menţionate la alin.(1) lit. a) pot fi preparate numai din premixuri care au fost autorizate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare.
(3) Cu excepţia prevederilor referitoare la deţinerea, prescripţia, prepararea şi administrarea produselor medicinale veterinare, prezenta normã sanitarã veterinarã nu se aplicã:
a) produselor medicinale veterinare preparate în farmacie, denumite formule magistrale, în baza unei prescripţii veterinare, pentru un animal sau pentru un grup restrâns de animale;
b) produselor medicinale veterinare preparate în farmacie, denumite formule oficinale, în conformitate cu prescripţiile din Farmacopei şi destinate furnizãrii directe cãtre utilizatorul final.
ART. 4
(1) În cazul produselor medicinale veterinare destinate exclusiv utilizãrii pentru peşti de acvariu, pãsãri de colivie, porumbei de casã, animale de terariu, rozãtoare mici, dihori şi iepuri, deţinute exclusiv ca animale de companie, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate acorda pe teritoriul României derogãri de la prevederile art. 5-8 ale prezentei norme sanitare veterinare. Derogãrile sunt permise cu condiţia ca:
a) produsele sã nu conţinã substanţe a cãror utilizare necesitã controlul sanitar-veterinar,
b) sã se ia toate mãsurile pentru a preveni utilizarea neautorizatã a acestor produse pentru alte specii de animale.


TITLUL III
COMERCIALIZARE

CAP. I
Autorizaţia de comercializare

ART. 5
(1) Un produs medicinal veterinar poate fi comercializat în România numai în baza unei autorizaţii de comercializare emisã de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar în conformitate cu prezenta normã sanitarã veterinarã sau în baza unei autorizaţii de comercializare acordatã conform Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE . Modelul autorizaţiei de comercializare emisã de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar este prevãzut în anexa nr. 2 la prezenta normã sanitarã veterinarã.
(2) În cazul în care un produs medicinal veterinar a fost autorizat iniţial, în conformitate cu prevederile alin. (1), toate speciile, concentraţiile, formele farmaceutice, cãile de administrare, prezentãrile suplimentare, precum şi orice alte variaţii şi extinderi, trebuie sã fie autorizate, de asemenea, în conformitate cu prevederile alin. (1), sau trebuie incluse în autorizaţia de comercializare iniţialã. Toate aceste autorizaţii de comercializare sunt considerate ca aparţinând aceleiaşi autorizaţii de comercializare globale, în special pentru aplicarea prevederilor art. 13 alin. (1), (2), (3) şi (4).
(3) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare este responsabil pentru comercializarea produsului medicinal veterinar. Desemnarea unui reprezentant nu exonereazã deţinãtorul autorizaţiei de comercializare de rãspunderea care îi revine potrivit legislaţiei în vigoare.
ART. 6
(1) Pentru ca un produs medicinal veterinar destinat administrãrii la animalele de la care se obţin alimente sã facã obiectul unei autorizaţii de comercializare, substanţele farmacologic active pe care acesta le conţine trebuie sã fie prevãzute în anexele I, II sau III ale Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE .
(2) În cazul în care apar modificãri justificate ale anexelor Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE , deţinãtorul autorizaţiei de comercializare sau dupã caz, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, trebuie sã ia toate mãsurile necesare pentru a modifica sau a retrage autorizaţia de comercializare acordatã, în termen de 60 de zile de la data publicãrii acestor modificãri în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.
(3) Prin derogare de la prevederile alin. (1), un produs medicinal veterinar care conţine substanţe farmacologic active care nu figureazã în anexele I, II sau III ale Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE , poate fi autorizat pentru anumite animale din familia ecvidee care nu sunt destinate tãierii în vederea consumului, în conformitate cu prevederile Normelor privind organizarea stud-book-ului, certificarea originii şi comerţul cu ecvidee de rasã purã aprobate prin <>Ordinul ministrului agriculturii, pãdurilor şi dezvoltãrii rurale nr. 464/2006 , publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 715 din 21 august 2006, ce transpun în legislaţia naţionalã Directivele Consiliului 90/427/CEE , 90/428/CEE şi Deciziile Comisiei 92/216/CEE , 92/353/CEE , 92/354/CEE , 93/623/CEE , 96/78/CEE , 96/79/CEE şi 2004/158/CE . Aceste produse medicinale veterinare nu trebuie sã conţinã substanţele active prevãzute în anexa IV a Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE şi nici nu trebuie sã fie destinate utilizãrii în tratamente, conform specificaţiilor produsului autorizat pentru animale din familia ecvidee.
ART. 7
În cazul în care starea de sãnãtate a unor animale o impune, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate autoriza comercializarea sau administrarea la animale a unui produs medicinal veterinar autorizat într-un alt stat membru al Uniunii Europene, conform prezentei norme sanitare veterinare.
ART. 8
(1) În cazul unor boli epizootice grave, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate permite provizoriu, utilizarea de produse medicinale veterinare imunologice, fãrã autorizaţie de comercializare, în absenţa produselor medicinale veterinare adecvate situaţiei, numai dupã informarea Comisiei Europene despre condiţiile de utilizare.
(2) Dacã un animal este importat/exportat dintr-o ţarã terţã sau cãtre o ţarã terţã şi este supus unor reguli specifice de sãnãtate obligatorii, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate permite utilizarea, pentru animalul în cauzã, a unui produs medicinal veterinar imunologic care nu are autorizaţie de comercializare în România, dar este autorizat în baza legislaţiei ţãrii terţe. Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor ia toate mãsurile pentru supravegherea importului şi a utilizãrii unor astfel de produse imunologice.
ART. 9
Produsele medicinale veterinare pot fi administrate animalelor doar dacã au autorizaţie de comercializare, cu excepţia celor utilizate pentru efectuarea testelor menţionate la art. 12 alin. (5) lit. j), care au fost acceptate de Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor, în urma notificãrii sau autorizãrii, în conformitate cu legislaţia naţionalã în vigoare.
ART. 10
(1) În cazuri excepţionale, atunci când nu existã niciun produs medicinal veterinar autorizat în România pentru o boalã care afecteazã o specie de animale de la care nu se obţin alimente şi pentru a evita provocarea unei suferinţe inutile, medicul veterinar responsabil poate, pe propria sa rãspundere, sã trateze animalul în cauzã cu:
a) un produs medicinal veterinar autorizat în România, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare sau în baza Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE , pentru animale dintr-o altã specie sau pentru animale din aceeaşi specie, dar pentru o afecţiune diferitã, sau
b) dacã produsul medicinal veterinar la care se referã lit. a) nu existã, tratamentul se poate efectua:
(i) cu un produs medicinal de uz uman autorizat în România, în conformitate cu prevederile <>Legii nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sãnãtãţii, cu modificãrile şi completãrile ulterioare, publicatã în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 372 din 28 aprilie 2006, ce transpune în legislaţia naţionalã Directiva Parlamentului European şi a Consiliului 2001/83/CE sau în baza Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE , sau
(ii) în conformitate cu prevederile naţionale specifice, cu un produs medicinal veterinar autorizat în alt stat membru al Uniunii Europene, pentru utilizare la aceeaşi specie sau la alte specii pentru afecţiunea în cauzã sau pentru altã afecţiune;
c) dacã produsul medicinal veterinar menţionat la lit. b) nu existã, în limita în care prevederile naţionale nu dispun altfel, tratamentul se poate efectua cu un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu de cãtre o persoanã autorizatã conform legislaţiei naţionale, pe baza unei prescripţii veterinare. Medicul veterinar poate administra personal produsul medicinal veterinar sau poate delega altã persoanã sã facã acest lucru asumându-şi însã întreaga responsabilitate.
(2) Prin derogare de la prevederile art. 11, prevederile alin. (1) se aplicã, de asemenea, tratãrii de cãtre un medic veterinar a unui animal aparţinând familiei ecvidee, cu condiţia ca acesta sã nu fie destinat tãierii pentru consum, în conformitate cu prevederile normelor aprobate prin <>Ordinul ministrului agriculturii, pãdurilor şi dezvoltãrii rurale nr. 464/2006 ce transpune în legislaţia naţionalã Directivele Consiliului 90/427/CEE , 90/428/CEE şi Deciziile Comisiei 92/216/CEE , 92/353/CEE , 92/354/CEE , 93/623/CEE , 96/78/CEE , 96/79/CEE şi 2004/158/CE .
ART. 11
(1) În cazuri excepţionale, atunci când nu existã niciun produs medicinal veterinar autorizat în România pentru o boalã care afecteazã o specie de animale de la care se obţin alimente şi pentru a evita provocarea unei suferinţe inutile, medicul veterinar responsabil poate, pe propria sa rãspundere, sã trateze animalele în cauzã dintr-o exploataţie privatã cu:
a) un produs medicinal veterinar autorizat în România, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare sau în baza Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE , pentru animale dintr-o altã specie sau pentru animale din aceeaşi specie, dar pentru o afecţiune diferitã;
b) un produs medicinal de uz uman autorizat în România, în conformitate cu prevederile <>Legii nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sãnãtãţii, cu modificãrile şi completãrile ulterioare, publicatã în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 372 din 28 aprilie 2006, ce transpune în legislaţia naţionalã Directiva Parlamentului European şi a Consiliului 2001/83/CE sau în baza Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE, dacã produsul medicinal veterinar prevãzut la lit. a) nu existã
c) un produs medicinal veterinar autorizat într-un alt stat membru al Uniunii Europene, pentru utilizare la aceeaşi specie sau la alte specii de animale de la care se obţin alimente pentru afecţiunea în cauzã sau pentru altã afecţiune, dacã produsul medicinal veterinar prevãzut la lit. a) nu existã;
d) un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu de cãtre o persoanã autorizatã conform legislaţiei naţionale, pe baza unei prescripţii veterinare, dacã produsele medicinale prevãzute la lit. a), b) sau c) nu existã şi doar în limita în care prevederile naţionale nu dispun altfel. Medicul veterinar poate administra personal produsul medicinal veterinar sau poate delega altã persoanã sã facã acest lucru asumându-şi însã întreaga responsabilitate.
(2) Prevederile alin. (1) se aplicã cu condiţia ca substanţele farmacologic active ale produsului medicinal sã fie cuprinse în listele menţionate la anexele I, II sau III ale Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE şi cu obligaţia medicului veterinar de a specifica o perioadã de aşteptare corespunzãtoare. Dacã produsul medicinal veterinar utilizat nu prevede o perioadã de aşteptare pentru speciile în cauzã, perioada de aşteptare specificatã nu trebuie sã fie mai micã de:
a) 7 zile pentru ouã;
b) 7 zile pentru lapte;
c) 28 de zile pentru carnea de pasãre şi de mamifere, inclusiv grãsimi şi organe;
d) 500 de grade zile pentru carnea de peşte.
Aceste perioade specifice de aşteptare pot fi modificate, conform procedurii comunitare.
(3) Referitor la produsele medicinale veterinare homeopate ale cãror principii active sunt prevãzute în anexa II a Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE , perioada de aşteptare prevãzutã la alin. (2) se reduce la zero.
(4) Medicul veterinar care pune în aplicare prevederile alin. (1) şi (2) trebuie sã pãstreze înregistrãri referitoare la:
a) data examinãrii animalelor;
b) detalii privind proprietarul;
c) numãrul de animale tratate;
d) diagnosticul;
e) produsele medicinale prescrise;
f) dozele administrate;
g) durata tratamentului;
h) perioadele de aşteptare recomandate.
Aceste înregistrãri trebuie pãstrate pentru o perioadã de cel puţin 5 ani şi puse la dispoziţia Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor spre verificare, cu ocazia efectuãrii controalelor şi inspecţiilor.
(5) Fãrã a se aduce atingere altor prevederi ale prezentei norme sanitare veterinare, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie sã ia toate mãsurile necesare referitoare la importul, distribuţia, prepararea şi informarea cu privire la produsele medicinale veterinare permise pentru administrare la animalele de la care se obţin alimente în conformitate cu prevederile alin. (1) lit. c).
ART. 12
(1) În vederea obţinerii autorizaţiei de comercializare pentru produse medicinale veterinare, altele decât cele prevãzute în Regulamentul Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE , persoana interesatã trebuie sã adreseze o solicitare Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar.
(2) În cazul produselor medicinale veterinare destinate pentru una sau mai multe specii de animale de la care se obţin alimente, ale cãror substanţe farmacologic active nu sunt încã incluse pentru speciile în cauzã, în anexele I, II sau III ale Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE , autorizaţia de comercializare poate fi solicitatã, numai dacã se face dovada înregistrãrii unei solicitãri valabile pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri, conform regulamentului menţionat anterior. Solicitarea autorizaţiei de comercializare în astfel de cazuri, se adreseazã Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar în termen de minim 6 luni de la înregistrarea unei solicitãri valabile pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri.
(3) Pentru produsele medicinale veterinare menţionate la art. 6 alin. (3), poate fi solicitatã o autorizaţie de comercializare, fãrã dovada înregistrãrii unei solicitãri valabile pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri, conform Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE . În sprijinul solicitãrii, trebuie prezentatã toatã documentaţia ştiinţificã necesarã pentru demonstrarea calitãţii, siguranţei şi eficacitãţii produsului medicinal veterinar, în conformitate cu prevederile alin. (5).
(4) Autorizaţia de comercializare poate fi acordatã numai unui solicitant stabilit în Uniunea Europeanã.
(5) Solicitarea pentru autorizaţia de comercializare trebuie sã includã toate informaţiile administrative şi documentaţia ştiinţificã necesarã pentru a demonstra calitatea, siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar în cauzã. Dosarul trebuie sã fie prezentat în conformitate cu prevederile anexei la prezenta normã sanitarã veterinarã şi trebuie sã conţinã, în principal, urmãtoarele informaţii:
a) numele persoanei sau denumirea firmei şi adresa permanentã sau sediul social al persoanei responsabile pentru comercializarea produsului şi, dupã caz, datele de identificare ale fabricantului implicat şi ale locului de fabricaţie;
b) denumirea produsului medicinal veterinar;
c) compoziţia calitativã şi cantitativã a tuturor constituenţilor produsului medicinal veterinar, inclusiv denumirea internaţionalã nebrevetatã recomandatã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii, atunci când aceastã denumire existã, sau denumirea chimicã a acestuia;
d) descrierea metodei de fabricaţie;
e) indicaţii terapeutice, contraindicaţii şi reacţii adverse;
f) doza recomandatã pentru diferite specii de animale cãrora le este destinat produsul medicinal veterinar, forma farmaceuticã, modul şi calea de administrare, precum şi perioada de valabilitate propusã;
g) motivele pentru care sunt necesare mãsuri de precauţie şi siguranţã ce trebuie luate pentru depozitarea produsului medicinal veterinar, administrarea acestuia la animale şi eliminarea deşeurilor, împreunã cu indicarea riscurilor potenţiale pe care le-ar putea prezenta produsul medicinal veterinar pentru mediu, pentru sãnãtatea publicã şi a animalelor, precum şi pentru plante;
h) indicarea perioadei de aşteptare pentru produsele medicinale destinate speciilor de animale de la care se obţin alimente;
i) descrierea metodelor de testare utilizate de fabricant;
j) rezultatele testelor farmaceutice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice), testelor de siguranţã şi testelor pentru reziduuri, testelor preclinice şi clinice, testelor privind evaluarea riscurilor potenţiale prezentate de produsul medicinal veterinar asupra mediului. Trebuie realizate studii de impact asupra mediului pentru fiecare caz în parte şi trebuie stabilite mãsuri pentru limitarea efectelor asupra mediului.
k) o descriere detaliatã a sistemului de farmacovigilenţã şi unde este cazul, a sistemului de management al riscului, pe care solicitantul trebuie sã-l implementeze;
l) un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu art. 18, o mostrã de ambalaj primar şi de ambalaj secundar a produsului medicinal veterinar şi prospectul produsului, în conformitate cu art. 62 - 71;
m) un document care sã ateste cã producãtorul este autorizat în propria ţarã sã fabrice produse medicinale veterinare;
n) copii ale autorizaţiilor de comercializare obţinute într-un alt stat membru al Uniunii Europene sau într-o ţarã terţã pentru produsul medicinal veterinar, precum şi lista statelor membre ale Uniunii Europene în care se aflã în curs de examinare solicitarea pentru autorizare, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare; copii ale rezumatului caracteristicilor produsului propus de solicitant, în conformitate cu art. 18 sau cel autorizat de Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor, în conformitate cu art. 29, precum şi copii ale prospectului propus, detaliile oricãrei decizii de refuzare a autorizãrii în Uniunea Europeanã sau într-o ţarã terţã şi motivele acestei decizii. Toate aceste informaţii trebuie actualizate permanent;
o) dovada cã solicitantul are la dispoziţie serviciile unei persoane calificate responsabile pentru farmacovigilenţã şi dispune de mijloace necesare pentru notificarea oricãrei reacţii adverse suspecte apãrute în Uniunea Europeanã sau într-o ţarã terţã;
p) în cazul produselor medicinale veterinare destinate pentru una sau mai multe specii de animale de la care se obţin alimente care conţin una sau mai multe substanţe farmacologic active ce nu sunt cuprinse încã pentru speciile în cauzã, în anexele I, II sau III ale Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE , dovada înregistrãrii unei solicitãri valabile pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri prezentate de Agenţia Europeanã a Medicamentelor, în conformitate cu regulamentul menţionat anterior.
(6) Documentele şi informaţiile referitoare la rezultatele testelor menţionate la alin. (5) lit. j) pct. (i) trebuie sã fie însoţite de rezumate obiective, întocmite conform art. 19.
ART. 13
(1) Prin derogare de la prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) şi fãrã a aduce atingere prevederilor legale referitoare la protecţia proprietãţii industriale şi comerciale, solicitantul nu este obligat sã prezinte rezultatele testelor de siguranţã, de reziduuri, preclinice şi clinice dacã poate demonstra cã produsul medicinal veterinar este un produs generic al unui produs medicinal de referinţã care este sau a fost autorizat în conformitate cu prevederile art. 5, pentru cel puţin 8 ani în România sau într-un alt stat membru al Uniunii Europene.
(2) Un produs medicinal veterinar generic autorizat în conformitate cu prevederile alin. (1), poate fi comercializat ca produs medicinal veterinar generic, numai dupã cel puţin 10 ani de la autorizarea iniţialã a produsului de referinţã.
(3) Prevederile alin. (2) se aplicã şi în cazul în care produsul medicinal veterinar de referinţã nu a fost autorizat în România. În acest caz, solicitantul trebuie sã indice în documentaţia depusã numele statului membru al Uniunii Europene în care produsul medicinal veterinar de referinţã este sau a fost autorizat. La cererea autoritãţii competente a statului membru în care este prezentatã solicitarea, autoritatea competentã din celãlalt stat membru al Uniunii Europene indicat de solicitant transmite, în termen de 30 de zile, confirmarea faptului cã produsul medicinal veterinar de referinţã este sau a fost autorizat în acel stat, împreunã cu compoziţia integralã a produsului de referinţã şi dupã caz, alte documente relevante.
(4) Prin excepţie, perioada de 10 ani prevãzutã la alin. (2) se extinde la 13 ani în cazul produselor medicinale veterinare pentru peşti, albine sau alte specii desemnate în conformitate cu procedura comunitarã.
(5) În sensul prezentului articol, urmãtorii termeni se definesc astfel:
a) "produs medicinal veterinar de referinţã" reprezintã un produs autorizat în conformitate cu prevederile art. 5 şi 12;
b) "produs medicinal veterinar generic" reprezintã un produs medicinal cu aceeaşi formã farmaceuticã, aceeaşi compoziţie calitativã şi cantitativã în substanţe active ca şi produsul medicinal de referinţã şi a cãrui bioechivalenţã cu produsul medicinal de referinţã a fost demonstratã prin studii de biodisponibilitate adecvate. Diferitele sãruri, esteri, eteri, izomeri, amestecuri de izomeri, complecşi sau derivaţi ai unei substanţe active sunt considerate a fi una şi aceeaşi substanţã activã, numai în cazul în care proprietãţile acestora nu diferã semnificativ din punct de vedere al siguranţei şi/sau eficacitãţii. În astfel de cazuri, solicitantul trebuie sã prezinte informaţii suplimentare pentru a dovedi siguranţa şi/sau eficacitatea sãrurilor, esterilor sau derivaţilor substanţei active autorizate. Diferitele forme farmaceutice pentru administrare oralã cu eliberare imediatã sunt considerate una şi aceeaşi formã farmaceuticã. În astfel de cazuri, studiile de biodisponibilitate nu sunt cerute solicitantului, dacã acesta demonstreazã cã produsul medicinal generic îndeplineşte criteriile definite în liniile directoare aplicabile.
(6) În cazul în care produsul medicinal veterinar nu intrã sub incidenţa definiţiei unui produs medicinal veterinar generic prevãzut la alin. (5) lit. b), sau când bioechivalenţa nu poate fi demonstratã prin studii de biodisponibilitate, precum şi în cazul schimbãrii substanţei/substanţelor active, indicaţiilor terapeutice, concentraţiei, formei farmaceutice sau a cãilor de administrare faţã de produsul medicinal de referinţã, trebuie sã fie prezentate rezultatele testelor de siguranţã, preclinice, clinice şi de reziduuri.
(7) În cazul în care un produs medicinal veterinar biologic similar cu un produs medicinal veterinar biologic de referinţã nu îndeplineşte condiţiile din definiţia produsului medicinal veterinar generic datoritã diferenţelor legate de materiile prime sau de procesul de fabricaţie al produsului medicinal veterinar biologic faţã de produsul medicinal veterinar biologic de referinţã, trebuie sã fie prezentate rezultatele testelor corespunzãtoare preclinice sau clinice referitoare la aceste condiţii. Datele suplimentare solicitate trebuie sã se conformeze cu prevederile anexei la prezenta normã sanitarã veterinarã şi cu liniile directoare aplicabile. Nu se pot prezenta rezultatele altor teste şi experimente din dosarul produsului medicinal veterinar de referinţã.
(8) În cazul produselor medicinale veterinare destinate pentru una sau mai multe specii de animale de la care se obţin alimente care conţin o substanţã activã nouã care nu a fost autorizatã în Uniunea Europeanã pânã la 30 aprilie 2004, perioada de 10 ani prevãzutã la alin. (2) se poate prelungi cu un an pentru fiecare extindere a autorizaţiei de comercializare pentru alte specii de animale de la care se obţin alimente, dacã extinderea se realizeazã în interval de 5 ani de la acordarea autorizaţiei de comercializare iniţiale. Aceastã perioadã nu trebuie sã depãşeascã 13 ani, în total, pentru o autorizaţie de comercializare pentru patru sau mai multe specii de animale de la care se obţin alimente.
(9) Prelungirea perioadei de 10 ani la 11, 12 sau 13 ani pentru un produs medicinal veterinar destinat speciilor de animale de la care se obţin alimente, se poate acorda numai dacã deţinãtorul autorizaţiei de comercializare a solicitat iniţial determinarea limitelor maxime de reziduuri stabilite pentru speciile menţionate în autorizaţie.
(10) Efectuarea studiilor, testelor şi experimentelor necesare aplicãrii alin. (1)-(9) şi cerinţele practice rezultate din acestea nu sunt considerate ca fiind contrare drepturilor conferite de brevete sau certificatelor de protecţie suplimentarã pentru produsele medicinale veterinare.
ART. 14
(1) Prin derogare de la prevederile art. 12 alin. 5 lit. j) şi fãrã a aduce atingere prevederilor legale referitoare la protecţia proprietãţii industriale şi comerciale, solicitantul nu trebuie sã prezinte rezultatele testelor de siguranţã şi pentru reziduuri, testelor preclinice şi clinice, dacã demonstreazã cã substanţele active ale produsului medicinal veterinar au o utilizare bine - stabilitã în domeniul veterinar din Uniunea Europeanã, pentru cel puţin 10 ani, cu eficienţã recunoscutã şi sunt sigure pentru a fi utilizate în condiţiile stabilite în anexa la prezenta normã sanitarã veterinarã. În acest caz, solicitantul trebuie sã prezinte date din literatura ştiinţificã adecvatã.
(2) Raportul de evaluare publicat de Agenţia Europeanã a Medicamentelor, ca urmare a evaluãrii unei solicitãri pentru stabilirea limitelor maxime pentru reziduuri, în conformitate cu Regulamentul Consiliului 2377/90/CEE , poate fi utilizat ca documentaţie, în special pentru testele de siguranţã.
(3) În cazul în care un solicitant foloseşte documentaţia ştiinţificã pentru a obţine o autorizaţie de comercializare pentru un produs medicinal veterinar destinat unei specii de animale de la care se obţin alimente şi prezintã, pentru acelaşi produs medicinal veterinar, în vederea obţinerii autorizaţiei de comercializare pentru alte specii de animale de la care se obţin alimente, noi studii de reziduuri, în conformitate cu Regulamentul Consiliului 2377/90/CEE şi rezultatele unor teste clinice suplimentare, acestea nu vor fi utilizate de pãrţi terţe timp de trei ani de la acordarea autorizaţiei pentru care aceste teste au fost efectuate, conform prevederilor art. 13.
ART. 15
În cazul produselor medicinale veterinare ce conţin substanţe active utilizate în compoziţia produselor medicinale veterinare autorizate, dar care nu au fost utilizate încã în combinaţie pentru scopuri terapeutice, trebuie prezentate rezultatele testelor de siguranţã şi pentru reziduuri sau, dupã caz, rezultatele unor noi teste preclinice sau clinice referitoare la combinaţie, în conformitate cu art. 12 alin. (5) lit. j), fãrã a fi necesarã prezentarea referinţelor ştiinţifice pentru fiecare substanţã din combinaţie.
ART. 16
Dupã acordarea autorizaţiei de comercializare, deţinãtorul acesteia poate permite utilizarea documentaţiei farmaceutice pentru reziduuri şi siguranţã şi rezultatele testelor preclinice şi clinice cuprinse în dosarul produsului medicinal veterinar respectiv, pentru susţinerea unei solicitãri ulterioare de autorizare pentru un produs medicinal veterinar care are aceeaşi formã farmaceuticã, compoziţie calitativã şi cantitativã în substanţe active.
ART. 17
În mod excepţional, prin derogare de la prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) şi ţinând cont de prevederile comunitare, pentru produsele medicinale veterinare imunologice, solicitantului poate sã nu i se cearã sã realizeze teste de teren pe speciile ţintã, dacã acestea nu pot fi efectuate din motive temeinic justificate.
ART. 18
(1) Rezumatul caracteristicilor produsului trebuie sã conţinã, în ordinea indicatã mai jos, urmãtoarele informaţii:
a) denumirea produsului medicinal veterinar, concentraţia şi forma farmaceuticã;
b) compoziţia calitativã şi cantitativã pentru substanţele active şi constituenţii excipientului, a cãror cunoaştere este esenţialã pentru administrarea corespunzãtoare a produsului medicinal veterinar. Trebuie utilizatã denumirea uzualã comunã sau denumirea chimicã;
c) forma farmaceuticã;
d) particularitãţi clinice:
(i) specii ţintã,
(ii) indicaţii de utilizare, cu specificarea speciilor ţintã,
(iii) contraindicaţii,
(iv) avertizãri speciale pentru fiecare specie ţintã,
(v) precauţii speciale pentru utilizare, inclusiv cele pentru persoana care administreazã produsul medicinal veterinar la animale,
(vi) reacţii adverse - frecvenţã şi gravitate,
(vii) utilizare în timpul gestaţiei, lactaţiei sau ouatului,
(viii) interacţiuni cu alte produse medicinale şi alte forme de interacţiuni,
(ix) dozã şi cale de administrare,
(x) supradozã - simptome, proceduri de urgenţã, antidoturi, dacã este cazul,
(xi) perioada de aşteptare pentru diferite produse rezultate de la animalele tratate, inclusiv cele pentru care perioada de aşteptare este zero;
e) proprietãţi farmacologice:
(i) proprietãţi farmacodinamice,
(ii) particularitãţi farmacocinetice;
f) particularitãţi farmaceutice:
(i) lista excipienţilor,
(ii) incompatibilitãţi majore,
(iii) perioada de valabilitate şi când este cazul, perioada de valabilitate dupã reconstituirea produsului medicinal, sau atunci când ambalajul primar este deschis pentru prima datã,
(iv) condiţii speciale pentru depozitare,
(v) natura şi compoziţia ambalajului primar,
(vi) mãsuri speciale pentru eliminarea produselor medicinale neutilizate sau a deşeurilor provenite din utilizarea unor astfel de produse, dupã caz;
g) deţinãtorul autorizaţiei de comercializare;
h) numãrul autorizaţiei de comercializare;
i) data primei autorizaţii sau data reînnoirii autorizaţiei de comercializare;
j) data revizuirii textului.
(2) În scopul autorizãrii conform art. 13, nu este necesar sã fie incluse date referitoare la indicaţii sau forme de dozaj cuprinse în rezumatul caracteristicilor produsului medicinal de referinţã care se aflã încã sub protecţia conferitã de brevet, la data comercializãrii unui produs medicinal veterinar generic.
ART. 19
(1) Documentele menţionate la art. 12 alin. (6) trebuie elaborate şi semnate de persoane cu pregãtire profesionalã sau tehnicã de specialitate, precizate într-un curriculum vitae complet, înainte de a fi prezentate Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar.
(2) Persoanele menţionate la alin. (1) trebuie sã justifice orice utilizare a datelor ştiinţifice prevãzute la art. 14 alin. (1), în conformitate cu condiţiile stabilite în anexa la prezenta normã sanitarã veterinarã.

CAP. II
Prevederi speciale aplicabile produselor medicinale veterinare homeopate

ART. 20
(1) Produsele medicinale veterinare homeopate fabricate şi comercializate în România trebuie înregistrate sau autorizate, în conformitate cu prevederile art. 21-23 ale prezentei norme sanitare veterinare. În cazul produselor înregistrate în conformitate cu art. 21, se aplicã prevederile art. 37 şi art. 38 alin. (1)-(2).
(2) Pentru produsele medicinale veterinare homeopate menţionate la art. 21, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate stabili o procedurã simplificatã de înregistrare.
(3) Prin derogare de la prevederile art. 10, produsele medicinale veterinare homeopate pot fi administrate la speciile de animale de la care nu se obţin alimente, numai sub responsabilitatea unui medic veterinar.
(4) Prin derogare de la prevederile art. 11 alin. (1) şi (2), Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate permite administrarea de produse medicinale veterinare homeopate la speciile de animale de la care se obţin alimente, ale cãror constituenţi activi sunt menţionaţi în anexa II a Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE , numai sub responsabilitatea unui medic veterinar. Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor stabileşte mãsuri pentru a controla, în România, utilizarea produselor medicinale homeopate veterinare înregistrate sau autorizate într-un alt stat membru al Uniunii Europene, pentru utilizare la aceeaşi specie în conformitate cu prezenta normã sanitarã veterinarã.
ART. 21
(1) Fãrã a aduce atingere prevederilor Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE privind stabilirea limitelor maxime de reziduuri pentru produsele farmacologic active destinate speciilor de animale de la care se obţin alimente, pot face obiectul unei proceduri speciale de înregistrare simplificatã numai produsele medicinale veterinare homeopate care îndeplinesc cumulat urmãtoarele condiţii:
a) sunt administrate conform descrierii din Farmacopeea Românã sau din Farmacopeea Europeanã;
b) pe eticheta produsului medicinal veterinar homeopat nu apare nicio indicaţie terapeuticã specificã sau alte informaţii referitoare la aceasta;
c) prezintã un grad suficient de diluţie, pentru a garanta siguranţa produsului medicinal veterinar homeopat. Produsul medicinal veterinar homeopat nu trebuie sã conţinã mai mult de 1/10000 din tinctura mamã. Ţinând cont de noile date ştiinţifice şi dacã se justificã, prevederile lit. b) şi c) pot fi adaptate în conformitate cu procedura comunitarã. Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor stabileşte categoriile de produse medicinale veterinare homeopate ce se elibereazã pe bazã de prescripţie veterinarã.
(2) Criteriile şi regulile de procedurã prevãzute la Cap. III, cu excepţia art. 29, se aplicã prin analogie cu procedura de înregistrare simplificatã specialã pentru produsele medicinale veterinare homeopate menţionate la alin. (1), cu excepţia demonstrãrii efectului terapeutic.
ART. 22
O cerere de înregistrare simplificatã specialã, poate conţine referiri la o serie de produse medicinale derivate de la acelaşi/aceleaşi stoc/stocuri homeopat/homeopate. Pentru a demonstra eficienţa farmaceuticã şi omogenitatea fiecãrui lot a produselor în cauzã, cererea trebuie sã cuprindã denumirea ştiinţificã sau altã denumire prevãzutã în Farmacopee pentru stocul sau stocurile produselor medicinale veterinare homeopate. La cererea de înregistrare simplificatã specialã se anexeazã:
a) declaraţia privind diferitele cãi de administrare, formele farmaceutice şi gradul de diluţie care urmeazã a fi înregistrat;
b) dosarul în care se descrie modul de obţinere şi control al stocului sau stocurilor homeopate şi justificarea naturii homeopate a acestuia/acestora, pe baza unor date bibliografice adecvate. În cazul produselor medicinale veterinare homeopate care conţin substanţe biologice, trebuie sã se prezinte o descriere a mãsurilor ce trebuie aplicate pentru asigurarea absenţei agenţilor patogeni;
c) dosarul de fabricaţie şi control pentru fiecare formã farmaceuticã şi descrierea metodei de diluţie şi potenţare;
d) autorizaţia de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare homeopate în cauzã;
e) copii ale tuturor înregistrãrilor sau autorizaţiilor obţinute pentru aceleaşi produse în celelalte state membre ale Uniunii Europene;
f) mostre ale ambalajului primar şi secundar ale produselor medicinale veterinare homeopate ce urmeazã a fi înregistrate;
g) date privind stabilitatea produsului medicinal homeopat;
h) perioada de aşteptare propusã, însoţitã de toate justificãrile solicitate.
ART. 23
(1) Produsele medicinale veterinare homeopate, altele decât cele menţionate la art. 21 alin. (1), sunt supuse autorizãrii în conformitate cu prevederile art. 12 şi 14-18.
(2) Pe teritoriul României, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate stabili reguli specifice pentru testele de siguranţã şi experimentele preclinice şi clinice pentru produsele medicinale veterinare homeopate destinate animalelor de la care nu se obţin alimente, altele decât cele prevãzute la art. 21 alin. (1), în conformitate cu principiile şi caracteristicile homeopatiei practicate în România. În acest caz, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor, trebuie sã notifice Comisiei Europeane normele specifice în vigoare.
ART. 24
Prezentul capitol nu se aplicã produselor medicinale veterinare homeopate imunologice. Prevederile de la Titlurile VI şi VII se aplicã şi produselor medicinale veterinare homeopate.

CAP. III
Procedura de obţinere a autorizaţiei de comercializare

ART. 25
(1) Autoritatea competentã pentru acordarea autorizaţiilor de comercializare pentru produsele medicinale veterinare, în România, este Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar. Procedura pentru acordarea autorizaţiei de comercializare pentru un produs medicinal veterinar trebuie sã dureze maximum 210 zile de la depunerea unei solicitãri valabile. Solicitãrile pentru autorizaţiile de comercializare pentru acelaşi produs medicinal veterinar depuse în douã sau mai multe state membre ale Uniunii Europene trebuie prezentate în conformitate cu prevederile art. 36-46.
(2) Atunci când Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar constatã cã, o altã solicitare pentru autorizaţia de comercializare pentru acelaşi produs medicinal veterinar este în curs de examinare într-un stat membru al Uniunii Europene, îşi va declina competenţa în ceea ce priveşte evaluarea cererii şi recomandã solicitantului aplicarea prevederilor art. 36-46.
ART. 26
În cazul în care Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar este informat, în conformitate cu art. 12 alin. (5), lit. n), cã un alt stat membru al Uniunii Europene a autorizat un produs medicinal veterinar care face obiectul unei solicitãri pentru autorizare în România, aceasta respinge solicitarea dacã nu a fost introdusã în conformitate cu prevederile art. 36-46.
ART. 27
În vederea examinãrii solicitãrii depuse în conformitate cu prevederile art. 12-17, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar:
a) verificã dacã documentaţia depusã în sprijinul solicitãrii respectã articolele 1217 şi dacã sunt îndeplinite condiţiile pentru emiterea unei autorizaţii de comercializare;
b) poate dispune testarea produsului medicinal veterinar, produselor intermediare, materiilor prime sau altor materii care intrã în componenţa acestuia la un laborator oficial din cadrul Laboratoarelor Oficiale pentru Controlul Medicamentelor - O.M.C.L sau la un laborator autorizat, recunoscut de Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor în acest scop, pentru a se asigura cã metodele de testare utilizate de producãtor şi descrise în specificaţiile ce însoţesc solicitarea, în conformitate cu art. 12 alin. (5) lit i) sunt corespunzãtoare;
c) poate verifica, în mod similar, în special prin consultarea unui laborator naţional sau comunitar de referinţã, dacã metoda analiticã utilizatã pentru detectarea reziduurilor prezentatã de cãtre solicitant în sensul art. 12 alin.(5) litera (j) pct. ii) este corespunzãtoare;
d) poate solicita, dupã caz, informaţii suplimentare referitoare la art. 12 şi art. 14-17. În cazul în care Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar solicitã informaţii suplimentare, termenele precizate la art. 25 se suspendã pânã la furnizarea datelor suplimentare solicitate. În mod similar, aceste termene se suspendã şi în situaţia în care se permite solicitantului sã prezinte explicaţii în scris sau verbale.
ART. 28
(1) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor:
a) verificã dacã fabricanţii de produse medicinale veterinare din ţãrile terţe sunt capabili sã fabrice aceste produse în conformitate cu datele prevãzute la art. 12 alin. (5) lit. d) şi/sau sã efectueze teste de control în conformitate cu metodele descrise în documentaţia care însoţeşte cererea, conform prevederilor art. 12 alin. (5) lit. i);
b) poate, în cazuri justificate, sã autorizeze fabricanţii şi importatorii de produse medicinale veterinare ce provin din ţãri terţe, sã delege unor terţi efectuarea anumitor etape ale procesului de fabricaţie şi/sau unele teste de control la care se referã lit. a). În astfel de cazuri Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie sã efectueze controale la unitãţile terţilor desemnaţi.
(2) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate efectua controale şi inspecţii dacã apreciazã cã existã motive de suspiciune privind nerespectarea principiilor şi ghidurilor de bunã practicã de fabricaţie.
ART. 29
(1) La emiterea unei autorizaţii de comercializare, deţinãtorul trebuie informat de cãtre Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar cu privire la rezumatul caracteristicilor produsului pe care l-a autorizat.
(2) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar verificã dacã informaţiile referitoare la produsul medicinal veterinar şi, în special cele înscrise pe etichetã şi prospect, corespund cu rezumatul caracteristicilor produsului autorizat, la data acordãrii autorizaţiei de comercializare sau ulterior.
(3) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar face publicã fãrã întârziere, autorizaţia de comercializare emisã, împreunã cu rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare produs medicinal veterinar autorizat.
(4) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar întocmeşte un raport de evaluare şi observaţii privind rezultatele testelor farmaceutice, de siguranţã şi reziduuri, ale testelor preclinice şi clinice pentru produsul medicinal veterinar în cauzã. Raportul de evaluare este actualizat pe mãsurã ce devin disponibile informaţii noi, importante pentru evaluarea calitãţii, siguranţei şi eficacitãţii produsului medicinal veterinar în cauzã. Acesta face public fãrã întârziere, raportul de evaluare şi motivele care au stat la baza deciziei sale, cu excepţia informaţiilor confidenţiale de naturã comercialã.
ART. 30
(1) La acordarea autorizaţiei de comercializare se poate impune deţinãtorului acesteia sã indice pe ambalajul primar şi/sau pe ambalajul secundar şi pe prospect - dupã caz, alte informaţii importante pentru siguranţa sau protecţia sãnãtãţii, inclusiv precauţii speciale de utilizare şi orice alte avertizãri rezultate din testele clinice şi farmacologice prevãzute la art. 12 alin. (5) lit j) şi la art. 13-17 sau din experienţa dobânditã pe parcursul utilizãrii produsului medicinal veterinar, dupã comercializarea acestuia.
(2) În situaţii excepţionale, în urma consultãrii solicitantului, autorizaţia poate fi acordatã cu condiţia ca solicitantul sã introducã proceduri specifice, în special referitoare la siguranţa produsului medicinal veterinar şi sã notifice la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar orice reacţii cauzate de utilizarea acestuia şi mãsurile care trebuie luate. Astfel de autorizaţii pot fi acordate numai pentru motive obiective, verificabile. Menţinerea autorizaţiei se face doar în baza unei reevaluãri anuale a îndeplinirii condiţiilor impuse.
ART. 31
(1) Dupã emiterea unei autorizaţii de comercializare, deţinãtorul acesteia trebuie ca pentru metodele de fabricaţie şi control prevãzute de art. 12 alin. (5) lit. d) şi i) sã ţinã cont de progresul ştiinţific şi tehnic şi sã introducã toate modificãrile care se impun pentru ca produsul medicinal veterinar sã fie fabricat şi controlat prin intermediul unor metode ştiinţifice general acceptate. Aceste modificãri trebuie autorizate de cãtre Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor.
(2) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate sã cearã solicitantului sau deţinãtorului unei autorizaţii de comercializare:
a) sã furnizeze cantitãţi suficiente de substanţe pentru a efectua controale în scopul identificãrii prezenţei reziduurilor produselor medicinale veterinare în cauzã;
b) sã-i punã la dispoziţie expertiza sa tehnicã, pentru a facilita verificarea metodei analitice de detectare a reziduurilor produselor medicinale veterinare, de cãtre Institutul de Igienã şi Sãnãtate Publicã Veterinarã, conform prevederilor Ordinului preşedintelui Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 95/2007 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare şi pentru siguranţa alimentelor privind mãsurile de supraveghere şi control al unor substanţe şi al reziduurilor acestora la animalele vii şi la produsele de origine animalã, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 272 din 24 aprilie 2007, ce transpune în legislaţia naţionalã Directiva Consiliului 96/23/CE .
(3) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sã transmitã imediat Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar orice informaţii noi care ar putea duce la modificarea informaţiilor şi documentelor prevãzute la art. 12 alin. (5), art. 13-15 şi art. 18 sau ale anexei la prezenta normã sanitarã veterinarã. De asemenea, acesta trebuie sã informeze imediat Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar despre orice interdicţie sau restricţie impusã de autoritãţile competente ale oricãrei ţãri în care produsul medicinal veterinar este comercializat şi despre orice informaţii noi care ar putea influenţa evaluarea riscurilor şi beneficiilor produsului medicinal veterinar în cauzã.
(4) Pentru ca raportul risc - beneficiu sã fie evaluat în mod continuu, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate solicita în orice moment deţinãtorului autorizaţiei de comercializare sã furnizeze date ce demonstreazã cã raportul risc - beneficiu rãmâne favorabil.
(5) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sã informeze imediat Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar în legãturã cu orice modificare pe care intenţioneazã sã o aducã informaţiilor sau documentelor menţionate la art. 12-17.
ART. 32
(1) Dupã acordarea unei autorizaţii de comercializare, deţinãtorul acesteia trebuie sã informeze Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar cu privire la data punerii pe piaţã a produsului medicinal veterinar în România, luând în considerare diferitele forme de prezentare autorizate.
(2) Deţinãtorul trebuie sã notifice Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar dacã produsul nu mai este comercializat, fie temporar, fie permanent. În afara unor circumstanţe excepţionale, aceastã notificare trebuie fãcutã cu cel puţin 60 de zile înainte de întreruperea punerii pe piaţã a produsului medicinal veterinar.
(3) La cererea autoritãţii competente, în contextul farmacovigilenţei, deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sã furnizeze toate datele privind volumul de vânzãri al produsului medicinal veterinar şi orice date pe care le deţine referitoare la cantitãţile prescrise.
ART. 33
(1) O autorizaţie de comercializare este valabilã 5 ani de la data emiterii.
(2) Autorizaţia de comercializare poate fi reînnoitã dupã 5 ani pe baza unei reevaluãri a raportului risc - beneficiu de cãtre Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, dacã aceasta a eliberat autorizaţia. În acest scop, cu cel puţin 6 luni înainte de expirarea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile alin. (1), deţinãtorul acesteia trebuie sã depunã la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar o versiune consolidatã a dosarului cu privire la calitate, siguranţã şi eficacitate, inclusiv toate variaţiile introduse dupã acordarea autorizaţiei.
(3) Autorizaţia de comercializare se reînnoieşte, în principiu, pentru o perioadã nelimitatã, cu excepţia situaţiei în care Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor decide, pe baza unor motive justificate privind farmacovigilenţa, ca autorizaţia sã fie reînnoitã la fiecare 5 ani, în conformitate cu prevederile alin. (2).
(4) Prin derogare de la prevederile alin. (1), dacã produsul medicinal veterinar autorizat nu se comercializeazã efectiv în termen de 3 ani de la data acordãrii autorizaţiei de comercializare, aceasta îşi pierde valabilitatea.
(5) Prin derogare de la prevederile alin. (1), în cazul în care un produs medicinal veterinar autorizat, comercializat în România, nu mai este prezent pe piaţã timp de 3 ani consecutiv, autorizaţia de comercializare acordatã pentru acel produs medicinal veterinar îşi pierde valabilitatea.
(6) Prin derogare de la prevederile alin. (4) şi (5), în situaţii excepţionale referitoare la sãnãtatea publicã sau sãnãtatea animalelor, la solicitarea Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate sã acorde excepţii privind valabilitatea autorizaţiei de comercializare. Astfel de excepţii trebuie sã fie temeinic justificate şi se acordã la solicitarea deţinãtorului autorizaţiei de comercializare.
ART. 34
Acordarea autorizaţiei de comercializare nu exonereazã fabricantul şi, dupã caz, deţinãtorul autorizaţiei de comercializare de rãspunderea legalã.
ART. 35
(1) Autorizaţia de comercializare nu se acordã dacã dosarul înaintat pentru obţinerea acesteia nu este în conformitate cu prevederile art. 12-17 şi art. 19.
(2) Autorizaţia de comercializare nu se acordã în cazul în care, dupã verificarea documentelor şi specificaţiilor menţionate la art. 12 şi art. 13 alin. (1), se constatã cã:
a) raportul risc-beneficiu a produsului medicinal veterinar este nefavorabil, în condiţiile de utilizare autorizate. Atunci când solicitarea priveşte un produs medicinal veterinar de uz zootehnic, se va ţine seama de beneficiile pentru sãnãtatea şi bunãstarea animalelor, precum şi pentru sãnãtatea publicã;
b) efectul terapeutic este insuficient dovedit de cãtre solicitant, în ceea ce priveşte speciile de animale care urmeazã sã fie tratate;
c) compoziţia calitativã sau cantitativã a produsului nu este precizatã;
d) perioada de aşteptare recomandatã de solicitant nu este suficientã pentru a garanta faptul cã alimentele obţinute de la animalul tratat nu conţin reziduuri ce ar putea constitui un pericol pentru sãnãtatea publicã sau este insuficient justificatã;
e) eticheta sau prospectul propus de solicitant nu respectã prevederile prezentei norme sanitare veterinare;
f) produsul medicinal veterinar prezentat pentru comercializare sau utilizare este interzis în baza altor prevederi comunitare.
(3) Atunci când o reglementare comunitarã este în curs de adoptare şi urmeazã sã fie transpusã în legislaţia naţionalã, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate refuza autorizarea unui produs medicinal veterinar, dacã aceastã mãsurã este necesarã pentru protecţia sãnãtãţii publice sau a sãnãtãţii animalelor.
(4) Solicitantul sau deţinãtorul autorizaţiei de comercializare este responsabil pentru autenticitatea documentelor şi datelor prezentate.

CAP. IV
Procedura de recunoaştere mutualã şi procedura descentralizatã

ART. 36
Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar cu acordul Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie sã desemneze pentru un mandat de 3 ani, ce se poate reînnoi, un reprezentant în grupul de coordonare a procedurilor descrise în prezentul capitol. Reprezentantul Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor poate fi însoţit de experţi.
ART. 37
(1) În scopul obţinerii unei autorizaţii de comercializare pentru un produs medicinal veterinar în România şi în alte state membre ale Uniunii Europene, solicitantul trebuie sã depunã cereri însoţite de dosare identice la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar şi la autoritãţile competente din statele membre respective. Dosarul trebuie sã conţinã toate informaţiile administrative, documentaţia ştiinţificã şi tehnicã menţionatã la art. 12-18. Documentele prezentate trebuie sã includã o listã a statelor membre ale Uniunii Europene unde a fost depusã cererea. De asemenea, solicitantul trebuie sã cearã unui stat membru al Uniunii Europene sã acţioneze ca "stat membru de referinţã" şi sã elaboreze un raport de evaluare a produsului medicinal veterinar în conformitate cu prevederile alin. (2) sau (3). Atunci când este cazul, raportul de evaluare trebuie sã conţinã o analizã în sensul art. 13 alin. (8) sau al art. 14 alin. (3).
(2) În cazul în care produsul medicinal veterinar este deja autorizat în alt stat membru al Uniunii Europene la momentul depunerii cererii, România acţioneazã ca stat membru interesat şi Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar recunoaşte autorizaţia de comercializare acordatã de statul membru de referinţã, conform procedurii comunitare. În acest scop, deţinãtorul autorizaţiei de comercializare cere statului membru de referinţã, fie sã elaboreze un raport de evaluare privind produsul medicinal veterinar, fie, dacã este cazul, sã actualizeze raportul de evaluare existent.
(3) În cazul în care România este statul membru de referinţã, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie sã elaboreze/actualizeze raportul de evaluare în maximum 90 de zile de la primirea unei cereri valabile. Raportul de evaluare împreunã cu rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul aprobate sunt trimise statelor membre interesate şi solicitantului.
(4) Dacã produsul medicinal veterinar nu a primit autorizaţie de comercializare la momentul depunerii cererii la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, în cazul în care România este ales ca stat membru de referinţã, solicitantul ii cere Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar sã întocmeascã un proiect de raport de evaluare, un proiect al rezumatului caracteristicilor produsului şi un proiect de etichetare şi prospect. Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, în cazul în care România este stat membru de referinţã, trebuie sã întocmeascã aceste proiecte în termen de 120 de zile de la primirea unei solicitãri valabile şi sã le trimitã statelor membre interesate şi solicitantului.
(5) În cazul în care România acţioneazã ca stat membru interesat, în termen de 90 de zile de la primirea documentelor la care se face referire în alin. (2)-(4), Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar aprobã sau respinge raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul şi informeazã solicitantul şi statul membru de referinţã în consecinţã. La înregistrarea acordului tuturor pãrţilor, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar închide procedura şi îl informeazã pe solicitant în consecinţã.
(6) Dacã a fost depusã o cerere potrivit prevederilor alin. (1), Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie sã adopte o decizie în conformitate cu raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul, aşa cum au fost autorizate, în termen de 30 de zile de la înştiinţarea privind acordul.
ART. 38
(1) Dacã în termenul prevãzut la art. 37 alin. (5), Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar nu poate aproba raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul, datoritã unui risc potenţial grav pentru sãnãtatea publicã, a animalelor sau pentru mediu, aceasta trebuie sã prezinte detaliat motivele şi sã le comunice statului membru de referinţã, celorlalte state membre ale Uniunii Europene interesate şi solicitantului. Motivele de dezacord se transmit imediat grupului de coordonare. În cazul în care Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar invocã motivele menţionate la art. 75 alin. (1), România nu mai este consideratã ca stat membru interesat în sensul prezentului capitol.
(2) În cadrul grupului de coordonare, România, prin intermediul reprezentantului desemnat de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, împreunã cu reprezentanţii celorlalte state membre ale Uniunii Europene menţionate la alin. (1), trebuie sã ajungã la un acord cu privire la mãsurile ce trebuie luate şi sã acorde solicitantului posibilitatea de a-şi susţine punctul de vedere verbal sau în scris. Dacã în termen de 60 de zile de la comunicarea motivelor de dezacord cãtre grupul de coordonare se ajunge la un acord, România, ca stat membru de referinţã, înregistreazã acordul, închide procedura şi informeazã solicitantul. În acest caz se aplicã prevederile art. 37 alin. (6).
(3) Dacã nu se ajunge la un acord în termen de 60 de zile, Agenţia Europeanã a Medicamentelor este informatã imediat, în vederea aplicãrii procedurii prevãzute la art. 41-43. Informaţiile transmise trebuie sã defineascã detaliat obiectul dezacordului şi motivele acestuia. O copie a acestor informaţii se transmite solicitantului.
(4) De îndatã ce solicitantul este informat cã Agenţia Europeanã a Medicamentelor a fost sesizatã în acest sens, acesta trebuie sã transmitã Agenţiei o copie a informaţiilor şi documentelor menţionate în art. 37 alin. (1).
(5) În situaţia menţionatã la alin. (3), dacã Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar a aprobat raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta şi prospectul aprobate de statul membru de referinţã, la cererea solicitantului, poate acorda autorizaţia de comercializare pentru produsul medicinal veterinar respectiv, fãrã a aştepta rezultatul procedurii stabilite la art. 41. În aceastã situaţie, autorizaţia este acordatã fãrã a se aduce atingere procedurii menţionate anterior.
ART. 39
(1) Atunci când au fost depuse douã sau mai multe solicitãri potrivit prevederilor art. 12-18 pentru aprobarea comercializãrii unui anumit produs medicinal veterinar, şi dacã Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar şi/sau alte autoritãţi competente ale statelor membre ale Uniunii Europene au adoptat decizii divergente privind autorizarea produsului medicinal veterinar sau suspendarea ori retragerea acestuia, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar şi/sau alte autoritãţi competente ale statelor membre sau Comisia Europeanã sau solicitantul/deţinãtorul autorizaţiei de comercializare se poate adresa Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare, pentru aplicarea procedurii prevãzute la art. 41-43.
(2) În vederea armonizãrii produselor medicinale veterinare autorizate în Uniunea Europeanã şi pentru consolidarea aplicãrii prevederilor art. 10 şi 11, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie sã transmitã grupului de coordonare, o listã a produselor medicinale veterinare pentru care trebuie întocmit un rezumat armonizat al caracteristicilor produsului.
(3) Grupul de coordonare întocmeşte lista produselor medicinale veterinare, pe baza propunerilor trimise de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar şi de celelalte state membre ale Uniunii Europene şi înainteazã aceastã listã Comisiei Europene. Produsele medicinale veterinare din aceastã listã fac obiectul prevederilor alin. (1), conform unui calendar stabilit în cooperare cu Agenţia Europeanã a Medicamentelor.
(4) Comisia Europeanã în colaborare cu Agenţia Europeanã a Medicamentelor şi luând în considerare punctele de vedere ale pãrţilor interesate, adoptã lista finalã şi calendarul.
ART. 40
(1) Înainte de adoptarea unei decizii cu privire la o cerere de autorizaţie de comercializare sau de suspendare sau de retragere sau de orice variaţii în termenii unei autorizaţii de comercializare, în cazul în care sunt implicate interesele Uniunii Europene, ţinând cont, în special, de informaţiile colectate conform Titlului VII, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar /celelalte state membre/Comisia Europeanã/solicitantul sau deţinãtorul autorizaţiei de comercializare se adreseazã Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare pentru aplicarea procedurii stabilite la art. 41-43. Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, alt stat membru interesat sau Comisia Europeanã trebuie sã identifice clar problema care este adresatã Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare spre evaluare şi sã informeze solicitantul sau deţinãtorul autorizaţiei de comercializare. Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar şi solicitantul sau deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sã înainteze Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare toate informaţiile disponibile referitoare la problema în cauzã.
(2) În cazul în care, sesizarea înaintatã Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare se referã la o gamã de produse medicinale veterinare sau la o clasã terapeuticã, Agenţia Europeanã a Medicamentelor poate limita procedura la anumite pãrţi ale autorizaţiei. În acest caz, art. 44 se aplicã acelor produse medicinale veterinare numai în cazul în care acestea fac obiectul procedurilor de autorizare de comercializare prevãzute de prezentul capitol.
ART. 41
Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, solicitantul sau deţinãtorul autorizaţiei de comercializare primesc de la Agenţia Europeanã a Medicamentelor, în termen de 15 zile de la adoptare, decizia finalã a Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare împreunã cu un raport în care prezintã evaluarea produsului medicinal veterinar şi argumentele concluziei rezultate. În cazul unei opinii favorabile acordãrii sau menţinerii unei autorizaţii de comercializare a produsului medicinal veterinar în cauzã, sunt anexate la opinie urmãtoarele documente:
a) un proiect al rezumatului caracteristicilor produsului medicinal veterinar menţionat la art. 18 care trebuie sã reflecte diferenţele dintre statele membre ale Uniunii Europene în ceea ce priveşte condiţiile veterinare;
b) orice condiţii ce afecteazã autorizaţia;
c) detalii ale condiţiilor recomandate sau ale restricţiilor privind utilizarea sigurã şi eficientã a produsului medicinal veterinar;
d) proiecte pentru etichetare şi prospect.
ART. 42
În cazul în care decizia Comisiei Europene este de a elibera autorizaţia de comercializare, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar, precum şi solicitantul sau deţinãtorul autorizaţiei de comercializare primesc un proiect de decizie însoţit de documentele prevãzute la art. 41. În cazul în care decizia Comisiei Europene nu este în concordanţã cu opinia Agenţiei Europene a Medicamentelor, proiectul de decizie este însoţit şi de o explicaţie detaliatã a motivelor pentru concluziile rezultate.
ART. 43
(1) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie sã formuleze observaţiile scrise privind proiectul de decizie în termen de 22 de zile de la primirea acestuia şi sã le transmitã Comisiei Europene.
(2) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate înainta o solicitare scrisã pentru ca proiectul de decizie sã fie discutat în cadrul unei întruniri plenare a Comitetului Permanent privind Lanţul Alimentar şi Sãnãtatea Animalã.
(3) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar acordã sau retrage autorizaţia de comercializare sau introduce variaţii în termenii autorizaţiei de comercializare, dacã este cazul, pentru a se conforma deciziei Comisiei Europene, în termen de 30 de zile de la notificare. Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor informeazã Comisia Europeanã şi Agenţia Europeanã a Medicamentelor despre aceasta.
ART. 44
Orice cerere din partea deţinãtorului autorizaţiei de comercializare pentru introducerea de variaţii în termenii acestei autorizaţii care a fost acordatã conform prevederilor prezentului capitol, se prezintã autoritãţii competente şi celorlalte state membre ale Uniunii Europene care au autorizat anterior produsul medicinal veterinar respectiv.
ART. 45
(1) Dacã Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar considerã cã, pentru protecţia sãnãtãţii publice, a animalelor sau a mediului, este necesarã modificarea, suspendarea sau retragerea unei autorizaţii de comercializare care a fost acordatã conform prevederilor prezentului capitol, aceasta transmite propunerea cãtre Agenţia Europeanã a Medicamentelor pentru aplicarea procedurilor prevãzute la art. 41-43.
(2) Fãrã a aduce atingere prevederile art. 40, în cazuri excepţionale, atunci când mãsurile de urgenţã sunt esenţiale pentru protejarea sãnãtãţii publice, a animalelor sau a mediului, pânã la adoptarea unei decizii definitive, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar cu acordul Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor poate suspenda comercializarea şi utilizarea produsului medicinal veterinar respectiv pe teritoriul României. Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar cu acordul Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie sã informeze Comisia Europeanã şi celelalte state membre ale Uniunii Europene cu privire la motivele acţiunii sale, cel târziu în urmãtoarea zi lucrãtoare.
ART. 46
(1) Prevederile art. 38 alin. (3), (4) şi (5) şi ale art. 39-43 nu se aplicã produselor medicinale veterinare homeopate menţionate la art. 21.
(2) Prevederile art. 37-43 nu se aplicã produselor medicinale veterinare homeopate menţionate la art. 23 alin. (2).


TITLUL IV
FABRICAŢIE ŞI IMPORT

ART. 47
(1) Fabricarea produselor medicinale veterinare pe teritoriul României se efectueazã numai de cãtre deţinãtorul unei autorizaţii de fabricaţie. Aceastã autorizaţie este necesarã şi pentru produsele medicinale veterinare destinate exportului.
(2) Autorizaţia de fabricaţie este obligatorie atât pentru fabricaţia parţialã, cât şi pentru fabricarea totalã, precum şi pentru diferitele procese de divizare, ambalare sau prezentare. Autorizaţia de fabricaţie nu este obligatorie pentru procesele de preparare, divizare, modificãrile de ambalare sau prezentare efectuate pentru vânzarea cu amãnuntul, de cãtre personalul de specialitate din farmacii autorizate în acest sens sau de cãtre persoane autorizate în România sã efectueze astfel de procese.
(3) Autorizaţia de fabricaţie este obligatorie pentru importurile din ţãrile terţe în România. Prevederile prezentului titlu, precum şi prevederile art. 87 se aplicã în mod similar importuri ca şi pentru fabricaţie.
(4) Produsul medicinal veterinar introdus pe teritoriul României dintr-o ţarã terţã şi destinat altui stat membru al Uniunii Europene, trebuie sã fie însoţit de o copie a autorizaţiei de fabricaţie.
(5) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie sã înainteze Agenţiei Europene a Medicamentelor o copie a autorizaţiilor de fabricaţie menţionate la alin. (1), pentru introducerea în baza de date a Uniunii Europene menţionatã la art. 84 alin. (8).
ART. 48
(1) Pentru obţinerea autorizaţiei de fabricaţie, solicitantul trebuie sã îndeplineascã cel puţin urmãtoarele cerinţe:
a) sã specifice produsele medicinale veterinare şi formele farmaceutice care urmeazã sã fie fabricate sau importate şi, de asemenea, locul unde acestea urmeazã sã fie fabricate şi/sau controlate;
b) sã dispunã, pentru fabricarea sau importul produselor medicinale veterinare menţionate la lit. a), de spaţii, echipament tehnic, posibilitãţi de control adecvate şi suficiente în conformitate cu prevederile legale stabilite de Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor, atât în ceea ce priveşte fabricarea şi controlul, cât şi depozitarea produselor respective, conform prevederilor art. 28. Pentru testãri speciale, controlul calitãţii produselor medicinale veterinare se poate realiza pe bazã de contract încheiat între unitatea de producţie şi o altã unitate de control, în afara locului de producţie, în unitãţi de control autorizate de Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor.
c) sã dispunã, cel puţin de serviciile unei persoane calificate, în sensul art. 56.
(2) Solicitantul trebuie sã anexeze la cererea sa documente doveditoare pentru cele declarate potrivit alin. (1).
ART. 49
(1) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor emite autorizaţia de fabricaţie al cãrei model este prevãzut în anexa nr. 3 numai dupã ce a stabilit exactitatea informaţiilor furnizate în conformitate cu prevederile art. 48, prin intermediul unui control efectuat de reprezentanţii acesteia.
(2) Pentru a se asigura cã sunt îndeplinite cerinţele prevãzute la art. 48, emiterea autorizaţiei de fabricaţie poate fi condiţionatã de îndeplinirea anumitor obligaţii impuse, fie la momentul acordãrii autorizaţiei, fie la o datã ulterioarã.
(3) Autorizaţia de fabricaţie se acordã numai pentru spaţiile, produsele medicinale veterinare şi formele farmaceutice specificate în solicitarea respectivã şi este valabilã 3 ani.
ART. 50
Termenul necesar pentru procedura de acordare a autorizaţiei de fabricaţie este de maximum 90 de zile, de la data înregistrãrii unei solicitãri valabile la Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor - Direcţia de control şi coordonare a activitãţii farmaceutice veterinare.
ART. 51
Dacã deţinãtorul autorizaţiei de fabricaţie solicitã o modificare în datele menţionate la art. 48 alin. (1) lit. a) şi b), termenul maxim necesar pentru procedura aferentã acestei solicitãri este de 30 de zile. În situaţii excepţionale, termenul poate fi extins pânã la 90 zile.
ART. 52
Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate cere solicitantului informaţii suplimentare referitoare la datele furnizate conform art. 48 şi la persoana calificatã menţionatã la art. 56. Atunci când Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor îşi exercitã acest drept, aplicarea termenelor menţionate la art. 50 şi 51 trebuie suspendatã pânã la prezentarea datelor suplimentare solicitate.
ART. 53
Deţinãtorul autorizaţiei de fabricaţie este obligat:
a) sã dispunã de serviciile unui personal care sã corespundã prevederilor legale naţionale, atât în ceea ce priveşte fabricaţia, cât şi controlul;
b) sã distribuie produsele medicinale veterinare autorizate numai în conformitate cu legislaţia naţionalã;
c) sã notifice în prealabil autoritãţii competente modificãrile pe care doreşte sã le efectueze în datele furnizate conform art. 48. Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie sã fie informatã imediat dacã persoana calificatã menţionatã la art. 56 este înlocuitã în mod neprevãzut;
d) sã permitã reprezentanţilor autoritãţii competente accesul în orice moment în unitãţile sale,
e) sã permitã persoanei calificate, menţionatã la art. 56 sã-şi îndeplineascã atribuţiile de serviciu, prin punerea la dispoziţia acesteia a tuturor mijloacelor necesare;
f) sã respecte principiile şi regulile de bunã practicã de fabricaţie pentru produse medicinale veterinare şi sã utilizeze ca materii prime numai substanţele active fabricate conform regulilor de bunã practicã de fabricaţie pentru materii prime;
g) sã pãstreze evidenţa produselor medicinale veterinare furnizate de acesta, inclusiv probe, conform legislaţiei ţãrilor de destinaţie. Fiecare tranzacţie trebuie înregistratã şi însoţitã cel puţin de urmãtoarele informaţi:
(i) data;
(ii) denumirea produsului medicinal veterinar;
(iii) cantitatea furnizatã;
(iv) numele şi adresa destinatarului;
(v) numãrul lotului.
h) Evidenţele menţionate la lit. g) trebuie pãstrate cel puţin 3 ani şi puse la dispoziţia autoritãţilor competente în vederea inspecţiei.
ART. 54
În scopul prezentei norme sanitare veterinare, fabricarea substanţelor active utilizate ca materii prime include, atât fabricaţia parţialã sau totalã sau importul unei substanţe active utilizatã ca materie primã aşa cum este definitã în partea a II-a lit. C a anexei nr. 1, cât şi diferitele procese de divizare, ambalare sau prezentare ce preced încorporarea într-un produs medicinal veterinar, inclusiv reambalarea sau reetichetarea efectuate de distribuitorii de materie primã.
ART. 55
Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor aplicã prevederile ghidurilor publicate de Comisia Europeanã privind forma şi conţinutul autorizaţiei prevãzute la art. 47 alin. (1), a rapoartelor prevãzute la art. 84 alin. (5), forma şi conţinutul certificatului de bunã practicã de fabricaţie prevãzut la art. 84 alin. (7).
ART. 56
(1) Deţinãtorul autorizaţiei de fabricaţie trebuie sã aibã la dispoziţie permanent şi în mod continuu personal calificat care îndeplineşte condiţiile prevãzute la art. 57 şi care este responsabil de îndeplinirea sarcinilor menţionate la art. 59.
(2) În cazul în care deţinãtorul autorizaţiei de fabricaţie îndeplineşte personal condiţiile prevãzute la art. 57, acesta poate sã-şi asume responsabilitatea prevãzutã la alin. (1).
ART. 57
(1) Personalul calificat menţionat la art. 56 alin. (1) îndeplineşte condiţiile de calificare specificate la alin. (2) şi (8).
(2) Persoana calificatã trebuie sã deţinã o diplomã, un certificat sau alt document oficial de calificare, dobânditã la terminarea unor studii universitare, ori a unui curs recunoscut ca echivalent de cãtre România, pe o perioadã de cel puţin 4 ani de studii teoretice şi practice în una din urmãtoarele discipline ştiinţifice: farmacie, medicinã, medicinã veterinarã, chimie, chimie şi tehnologie farmaceuticã, biologie şi biochimie.
(3) Prin derogare de la prevederile alin. (2), durata minimã a cursului universitar poate fi de 3 ani şi jumãtate, atunci când cursul este urmat de o perioadã de instruire teoreticã şi practicã de cel puţin 1 an şi include o perioadã de instruire de cel puţin 6 luni într-o farmacie deschisã publicului, perioadã finalizatã cu o examinare la nivel universitar.
(4) În cazul în care în România funcţioneazã universitãţi sau cursuri echivalente recunoscute şi atunci când unul dintre acestea are durata de 4 ani şi celãlalt de 3 ani, diploma, certificatul sau alt document oficial de calificare acordat la absolvirea cursului universitar de 3 ani sau a echivalentului sãu recunoscut, se considerã cã îndeplineşte condiţia de duratã prevãzutã la alin. (3), în mãsura în care diplomele, certificatele sau alte documente oficiale de calificare acordate la încheierea ambelor cursuri sunt recunoscute ca echivalente de cãtre România.
(5) Cursul trebuie sã includã o instruire teoreticã şi practicã care are la bazã cel puţin urmãtoarele discipline de bazã:
a) fizicã experimentalã,
b) chimie generalã şi chimie anorganicã,
c) chimie organicã,
d) chimie analiticã,
e) chimie farmaceuticã, inclusiv analiza produselor medicinale,
f) biochimie generalã şi aplicatã (medicalã),
g) fiziologie,
h) microbiologie,
i) farmacologie,
j) tehnologie farmaceuticã,
k) toxicologie,
l) farmacognozie - studiul compoziţiei şi efectelor principiilor active ale substanţelor naturale din plante şi produse de origine animalã.
(6) Instruirea în aceste domenii trebuie sã fie echilibratã, astfel încât sã permitã persoanei în cauzã îndeplinirea prevederilor art. 59.
(7) Atunci când unele diplome, certificate sau alte documente oficiale de calificare menţionate la prezentul alineat nu îndeplinesc criteriile stabilite anterior, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor verificã dacã persoana în cauzã prezintã dovada cã are cunoştinţele necesare fabricaţiei şi controlului produselor medicinale veterinare.
(8) Persoana calificatã trebuie sã aibã experienţã practicã dobânditã pe parcursul a cel puţin 2 ani, în una sau mai multe unitãţi producãtoare autorizate în activitãţile de analizã calitativã a produselor medicinale, de analizã cantitativã a substanţelor active şi de testare şi control, necesare pentru asigurarea calitãţii produselor medicinale veterinare.
(9) Prin derogare de la alin. (8), durata experienţei practice solicitate poate fi redusã cu un an în cazul în care un curs universitar dureazã cel puţin 5 ani şi cu un an şi jumãtate în cazul în care cursul dureazã cel puţin 6 ani.
ART. 58
(1) În cazul în care la data intrãrii în vigoare a prezentei norme, o persoanã desfãşoarã în România activitãţile menţionate la art. 56 alin. (1), fãrã a se conforma prevederilor art. 57, poate sã presteze în continuare acele activitãţi.
(2) Titularul unei diplome, certificat sau a altui document oficial de calificare dobândite la terminarea unor studii universitare - sau a unor studii recunoscute ca echivalente de cãtre România - într-o disciplinã ştiinţificã care sã-i permitã sã desfãşoare activitãţile persoanei menţionate la art. 56, în conformitate cu legislaţia în vigoare, poate fi considerat calificat pentru a îndeplini în România atribuţiile persoanei la care se referã art. 56.
ART. 59
(1) Fãrã a prejudicia relaţia cu deţinãtorul autorizaţiei de fabricaţie, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor verificã dacã persoana calificatã menţionatã la art. 56 este competentã, în contextul procedurilor prevãzute la art. 60, pentru urmãtoarele:
a) în cazul produselor medicinale veterinare fabricate în România, fiecare lot de produse medicinale veterinare a fost fabricat şi controlat în conformitate cu legislaţia în vigoare şi cu cerinţele autorizaţiei de comercializare;
b) în cazul produselor medicinale veterinare provenite din ţãri terţe sau din comerţul intra-comunitar, fiecare lot de producţie este supus în România unei analize calitative complete, unei analize cantitative cel puţin a tuturor substanţelor active şi a oricãror altor teste sau controale necesare pentru asigurarea calitãţii produselor medicinale veterinare, în conformitate cu cerinţele autorizaţiei de comercializare.
(2) Loturile de produse medicinale veterinare care au fost supuse unor astfel de controale într-un alt stat membru al Uniunii Europene, sunt exceptate de la efectuarea controalelor menţionate la alin. (1), lit. b), dacã acestea sunt comercializate în România şi sunt însoţite de rapoartele de control semnate de persoana calificatã.
(3) În cazul produselor medicinale veterinare importate dintr-o ţarã terţã, atunci când au fost încheiate acorduri între Uniunea Europeanã şi ţara exportatoare, pentru a se asigura cã fabricantul produsului medicinal veterinar aplicã standarde de bunã practicã de fabricaţie cel puţin echivalente cu cele stabilite de Uniunea Europeanã şi controalele menţionate la alin. (1), lit. b) au fost efectuate în ţara exportatoare, persoana calificatã poate fi absolvitã de responsabilitatea de a efectua acele controale.
(4) Atunci când produsele medicinale veterinare sunt comercializate, persoana calificatã trebuie sã certifice, într-un registru sau într-un document echivalent, cã fiecare lot de producţie îndeplineşte prevederile prezentului articol. Registrul sau documentul echivalent trebuie actualizat pe mãsurã ce sunt efectuate operaţiunile şi trebuie sã fie pus la dispoziţia autoritãţii competente pentru o perioadã de cel puţin 5 ani.
ART. 60
(1) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor verificã dacã persoanele calificate îndeplinesc condiţiile prevãzute la art. 56, fie prin intermediul unor mãsuri administrative corespunzãtoare, fie prin respectarea de cãtre aceste persoane a unui cod deontologic profesional.
(2) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate dispune suspendarea unei persoane calificate, în cazul neîndeplinirii obligaţiilor sale, la data începerii procedurilor administrative sau disciplinare împotriva acesteia.
ART. 61
Prevederile Titlului IV se aplicã şi produselor medicinale veterinare homeopate.


TITLUL V
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

ART. 62
(1) Autorizarea ambalajului primar şi secundar al produselor medicinale veterinare, cu excepţia celor menţionate la art. 21 alin. (1) se realizeazã de cãtre Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar. Pe ambalaje trebuie sã fie înscrise, cu caractere lizibile, în conformitate cu prevederile art. 12-17 şi cu rezumatul caracteristicilor produsului urmãtoarele informaţii:
a) denumirea produsului medicinal veterinar, urmatã de concentraţie şi de forma farmaceuticã. Denumirea comunã trebuie înscrisã în cazul în care produsul medicinal veterinar conţine numai o substanţã activã, iar denumirea acestuia este inventatã;
b) substanţele active exprimate calitativ şi cantitativ pe unitate de dozã sau în funcţie de forma de administrare pentru un volum dat sau o greutate datã, folosind denumirile lor comune;
c) numãrul lotului/seriei de fabricaţie;
d) numãrul autorizaţiei de comercializare;
e) numele sau denumirea firmei, adresa deţinãtorului autorizaţiei de comercializare şi dupã caz, al reprezentantului desemnat de cãtre deţinãtorului autorizaţiei de comercializare;
f) speciile de animale cãrora le este destinat produsul medicinal veterinar, metoda şi calea de administrare. Se lasã spaţiu pentru indicarea dozei prescrise;
g) perioada de aşteptare pentru produsele medicinale veterinare destinate speciilor de animale de la care se obţin alimente, pentru toate speciile în cauzã şi pentru alimentele provenite de la acestea (carne şi organe, ouã, lapte, miere), inclusiv speciile pentru care perioada de aşteptare este zero;
h) data de expirare: lunã/an;
i) condiţii speciale de pãstrare, dacã este cazul;
j) precauţii speciale privind eliminarea produselor medicinale veterinare neutilizate sau a deşeurilor provenite din produsele medicinale veterinare printr-un sistem de colectare autorizat;
k) informaţii care trebuie specificate în conformitate cu art. 30 alin. (1), dacã este cazul;
l) menţiunea "Numai pentru uz veterinar" sau în cazul produselor medicinale menţionate la art. 71, menţiunea "Numai pentru uz veterinar - se va elibera numai cu prescripţie veterinarã".
(2) Indicarea formei farmaceutice şi a conţinutului produsului, exprimat prin greutate, volum sau numãr de doze, este obligatorie numai pe ambalajul exterior.
(3) În mãsura în care acestea se referã la compoziţia calitativã şi cantitativã a produselor medicinale veterinare, cu privire la substanţele active.
Prevederile de la titlul I partea I lit. A din anexa la normã sanitarã veterinarã se aplicã datelor menţionate la alin. (1) lit. b) referitoare la compoziţia calitativã şi cantitativã în substanţe active a produselor medicinale veterinare.
(4) Datele menţionate la alin. (1) lit. f)-l) trebuie indicate pe ambalajul exterior şi pe flaconul produselor medicinale veterinare în limbile ţãrilor în care acestea sunt comercializate.
(5) În cazul produselor medicinale veterinare autorizate în baza Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului nr. 726/2004/CE , Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar poate permite sau solicita ca pe ambalajul secundar sã fie înscrise informaţii suplimentare referitoare la distribuţia, posesia, vânzarea sau orice alte precauţii necesare, cu condiţia ca astfel de informaţii sã nu contravinã dreptului comunitar, termenilor autorizaţiei de comercializare şi sã nu fie promoţionale. Aceste informaţii suplimentare se înscriu pe ambalajul secundar într-o bandã cu margine albastrã, pentru a fi separate de informaţiile menţionate la alin. (1).
(6) Pe eticheta şi în prospectul produselor medicinale veterinare menţionate la alin. (5), trebuie sã fie înscrise, într-o bandã cu margine albastrã, urmãtoarele menţiuni, dupã caz:
a) se elibereazã pe bazã de prescripţie medicalã cu reţinere în farmacie: PRF;
b) se elibereazã pe bazã de prescripţie medicalã specialã cu timbru sec: PTS;
c) simbolul internaţional de avertizare sau pictograma pentru materiale inflamabile în cazul produselor medicinale veterinare care conţin materiale inflamabile.
ART. 63
(1) În cazul produselor sub formã de fiole, pe ambalajul secundar se înscriu informaţiile menţionate la art. 62 alin. (1), iar pe ambalajul primar se înscriu obligatoriu urmãtoarele informaţii:
a) denumirea produsului medicinal veterinar,
b) cantitatea de substanţe active,
c) calea de administrare,
d) numãrul lotului/seriei de fabricaţie,
e) data expirãrii,
f) menţiunea: "numai pentru uz veterinar".
(2) Pe ambalajele primare de mici dimensiuni care conţin o dozã unicã, altele decât fiolele, pe care nu este posibilã înscrierea informaţiilor menţionate la alin. (1), se înscriu datele menţionate la art. 62 alin. (1)-(3) numai pe ambalajul secundar.
(3) Informaţiile menţionate la alin. (1) lit. c) şi f) trebuie înscrise pe ambalajul primar şi secundar al produselor medicinale veterinare în limbile ţãrilor în care acestea sunt comercializate.
ART. 64
În lipsa ambalajului secundar, toate informaţiile ce trebuie menţionate pe acest ambalaj conform prevederilor art. 62 şi 63, trebuie menţionate pe ambalajul primar.
ART. 65
(1) Includerea în ambalajul tuturor produselor medicinale veterinare a prospectului este obligatorie, cu excepţia cazului în care toate informaţiile prevãzute la prezentul articol sunt direct inscripţionate pe ambalajul secundar sau primar. Prospectul trebuie sã corespundã produsului medicinal veterinar pe care îl însoţeşte. Prospectul trebuie redactat în termeni uşor de înţeles pentru public, în limba românã sau în limba statului membru al Uniunii Europene în care este comercializat produsul medicinal veterinar respectiv.
(2) Aceste prevederi nu restricţioneazã posibilitatea ca prospectul sã fie prezentat în mai multe limbi, cu condiţia ca în toate limbile folosite sã aparã aceleaşi informaţii.
(3) Dacã produsele medicinale veterinare sunt destinate administrãrii numai de cãtre un medic veterinar, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate acorda excepţii de la obligaţia prezenţei anumitor informaţii pe etichetã şi prospect şi de la obligaţia ca prospectul sã fie redactat în limba românã.
(4) Prospectul trebuie sã fie aprobat de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar şi trebuie sã conţinã cel puţin urmãtoarele informaţii în ordinea indicatã, conform art. 12-17 şi rezumatul caracteristicilor produsului supus spre aprobare:
a) numele şi adresa deţinãtorului autorizaţiei de comercializare, a fabricantului şi dupã caz, a reprezentantului deţinãtorului autorizaţiei de comercializare;
b) denumirea produsului medicinal veterinar, urmatã de concentraţie şi de forma farmaceuticã. Denumirea comunã trebuie înscrisã în cazul în care produsul medicinal veterinar conţine numai o substanţã activã, iar denumirea acestuia este inventatã. În cazul în care produsul medicinal veterinar este autorizat în conformitate cu procedura prevãzutã la art. 36-46 sub diferite denumiri în statele membre ale Uniunii Europene implicate, trebuie prezentatã o listã a denumirilor autorizate în fiecare stat membru al Uniunii Europene.
c) indicaţiile terapeutice;
d) contraindicaţiile şi reacţiile adverse, în mãsura în care aceste informaţii sunt necesare pentru utilizarea produsului medicinal veterinar;
e) speciile de animale la care se poate utiliza produsul medicinal veterinar, doza pentru fiecare specie, metoda, calea şi modul de administrare;
f) perioada de aşteptare, chiar dacã aceasta este zero, în cazul produselor medicinale veterinare administrate animalelor de la care se obţin produse alimentare;
g) precauţiile speciale pentru depozitare, dacã este cazul;
h) informaţiile solicitate la art. 30 alin. (1), dacã este cazul;
i) precauţiile speciale privind eliminarea produselor medicinale veterinare neutilizate sau a deşeurilor provenite din produsele medicinale veterinare, dacã este cazul;
ART. 66
Dacã prevederile prezentului titlu nu sunt respectate de cãtre deţinãtorul autorizaţiei de comercializare şi notificarea adresatã acestuia de cãtre Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar a rãmas fãrã efect, acesta poate suspenda sau retrage autorizaţia de comercializare.
ART. 67
Prevederile prezentului titlu se aplicã fãrã a afecta stabilirea preţurilor pentru produsele medicinale veterinare, drepturile de proprietate industrialã şi reglementãrile autoritãţii competente referitoare la distribuţia produselor medicinale veterinare.
ART. 68
(1) Produsele medicinale veterinare homeopate trebuie sã fie etichetate în conformitate cu prevederile prezentului titlu şi identificate prin includerea pe etichetele acestora, într-o formã clar lizibilã, a menţiunii: "produs medicinal veterinar homeopat".
(2) Fãrã a se aduce atingere prevederilor alin. (1) suplimentar faţã de menţiunea distinctã: "produs medicinal veterinar homeopat fãrã indicaţii terapeutice aprobate", eticheta şi dupã caz, prospectul produselor medicinale veterinare homeopate prevãzute la art. 21 alin. (1), trebuie sã cuprindã în mod obligatoriu urmãtoarele informaţii:
a) denumirea ştiinţificã a stocului/stocurilor, urmatã de gradul de diluţie, utilizând simbolurile din Farmacopeea utilizatã conform art. 1 pct. 6. În cazul în care produsul medicinal veterinar homeopat este compus din mai multe stocuri, eticheta poate menţiona o denumire inventatã, suplimentar faţã de denumirile ştiinţifice ale stocurilor,
b) numele şi adresa deţinãtorului autorizaţiei de comercializare şi al fabricantului, atunci când este cazul,
c) metoda de administrare şi, dupã caz, calea de administrare,
d) data expirãrii: luna şi anul,
e) forma farmaceuticã,
f) conţinutul pe ambalaj,
g) precauţiile speciale de depozitare, dupã caz,
h) speciile ţintã,
i) un avertisment special pentru produsul medicinal veterinar, dacã este cazul,
j) numãrul lotului/seriei de fabricaţie,
k) numãrul autorizaţiei de comercializare.


TITLUL VI
DEŢINEREA, DISTRIBUŢIA ŞI LIVRAREA PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE

ART. 69
(1) Distribuţia en-gros a produselor medicinale veterinare se face în baza unei autorizaţii de distribuţie eliberatã de Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor - Direcţia de control şi coordonare a activitãţii farmaceutice veterinare. Procedura de acordare a acestei autorizaţii nu trebuie sã depãşeascã 90 zile de la data înregistrãrii unei cereri valabile. Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate acorda, la cerere, derogãri cu privire la distribuţia en-gros, în cazul livrãrii de cantitãţi mici de produse medicinale veterinare de la un vânzãtor cu amãnuntul la altul.
(2) Pentru a obţine autorizaţia de distribuţie, solicitantul trebuie sã aibã personal calificat din punct de vedere tehnic, spaţii, instalaţii şi echipamente care sã asigure depozitarea şi manipularea produselor medicinale veterinare, conform prevederilor legislaţiei în vigoare.
(3) Deţinãtorul autorizaţiei de distribuţie este obligat sã ţinã evidenţa intrãrilor şi ieşirilor de produse medicinale veterinare şi sã înregistreze urmãtoarele informaţii:
a) data operaţiunii efectuate,
b) denumirea produsului medicinal veterinar, ţara de origine şi numele fabricantului,
c) numãrul lotului/seriei şi data expirãrii,
d) cantitatea recepţionatã sau livratã,
e) numele şi adresa furnizorului şi a destinatarului.
(4) Cel puţin o datã pe an trebuie efectuate activitãţi de audit pentru compararea cantitãţilor de produse medicinale veterinare achiziţionate şi livrate cu cantitãţile aflate în stoc. Diferenţele trebuie înregistrate în rapoarte. Aceste rapoarte trebuie pãstrate cel puţin trei ani şi puse la dispoziţia autoritãţii competente, la cerere, pentru controale şi inspecţii.
(5) Deţinãtorul autorizaţiei de distribuţie trebuie sã deţinã un plan de urgenţã care sã garanteze implementarea efectivã a operaţiunilor de rechemare dispuse de Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor sau efectuate în cooperare cu fabricanţii produselor medicinale veterinare în cauzã sau cu deţinãtorul autorizaţiei de comercializare.
(6) Distribuitorii en-gros trebuie sã furnizeze produse medicinale veterinare numai persoanelor autorizate sã presteze activitãţi de vânzare cu amãnuntul sau persoanelor cãrora le este permis prin lege sã achiziţioneze produse medicinale veterinare de la comercianţii en-gros.
(7) Orice distribuitor care nu este deţinãtorul autorizaţiei de comercializare şi care face comerţ intracomunitar, trebuie sã notifice intenţia sa deţinãtorului autorizaţiei de comercializare şi autoritãţii competente. În cazul produselor medicinale veterinare care nu sunt autorizate în conformitate cu prevederile Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE , notificarea autoritãţii competente se realizeazã fãrã a aduce atingere procedurilor suplimentare prevãzute de legislaţia în vigoare.
ART. 70
(1) Distribuţia cu amãnuntul a produselor medicinale veterinare se realizeazã numai de persoane autorizate sã efectueze astfel de operaţiuni, în conformitate cu legislaţia în vigoare.
(2) Persoana autorizatã prevãzutã la alin. (1) trebuie sã pãstreze evidenţa produselor medicinale veterinare care se elibereazã numai pe bazã de prescripţie medicalã veterinarã. Pentru fiecare operaţiune de intrare sau ieşire, trebuie înregistrate obligatoriu urmãtoarele informaţii:
a) data operaţiunii efectuate,
b) denumirea produsului medicinal veterinar, ţara de origine şi numele fabricantului,
c) numãrul lotului/seriei şi data expirãrii,
d) cantitatea recepţionatã sau livratã,
e) numele şi adresa furnizorului şi a destinatarului,
f) numele şi adresa medicului veterinar care a prescris reţeta şi o copie a acesteia, atunci când este cazul.
(3) Cel puţin o datã pe an trebuie efectuate activitãţi de audit pentru compararea cantitãţilor de produse medicinale veterinare achiziţionate şi livrate cu cantitãţile aflate în stoc, diferenţele fiind înregistrate. Aceste înregistrãri trebuie pãstrate timp de cinci ani şi puse la dispoziţia autoritãţii competente, la cerere, pentru controale şi inspecţii.
(4) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate permite livrarea pe teritoriul României a produselor medicinale veterinare care se elibereazã pe bazã de prescripţie medicalã veterinarã şi care sunt destinate animalelor de la care se obţin alimente numai sub supravegherea unei persoane autorizate în acest scop, care oferã garanţii cu privire la calificare, ţinerea evidenţei şi raportarea în conformitate cu legislaţia naţionalã în vigoare. Aceastã prevedere nu se aplicã livrãrii de produse medicinale veterinare pentru tratamentul oral sau parenteral al infecţiilor bacteriene. Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie sã notifice Comisiei Europene legislaţia naţionalã specificã.
ART. 71
(1) Fãrã a se aduce atingere prevederilor comunitare sau naţionale referitoare la livrarea produselor medicinale veterinare, care servesc protecţiei sãnãtãţii publice şi a animalelor, trebuie solicitatã o prescripţie medicalã veterinarã pentru eliberarea:
a) produselor medicinale veterinare a cãror distribuţie sau utilizare este supusã restricţiilor oficiale, cum ar fi:
(i) restricţiile impuse prin convenţiile Naţiunilor Unite cu privire la substanţele stupefiante şi psihotrope,
(ii) restricţiile impuse de legislaţia comunitarã cu privire la utilizarea produselor medicinale veterinare,
b) produselor medicinale veterinare destinate animalelor de la care se obţin alimente;
c) produselor medicinale veterinare pentru care medicul veterinar trebuie sã ia precauţii speciale în scopul de a evita orice risc inutil faţã de:
(i) speciile ţintã,
(ii) persoana care administreazã produsul medicinal veterinar,
(iii) mediul înconjurãtor;
d) produselor medicinale veterinare destinate tratamentelor sau proceselor patologice care necesitã un diagnostic prealabil precis sau a cãror utilizare poate provoca efecte care sã împiedice sau sã interfereze cu mãsurile ulterioare de diagnostic sau de tratament;
e) formulelor oficinale, în înţelesul art. 3 alin. (3) lit. b), destinate animalelor de la care se obţin alimente.
(2) În cazul produselor medicinale veterinare care se elibereazã numai pe bazã de prescripţie medicalã veterinarã, cantitatea prescrisã şi eliberatã trebuie limitatã la cantitatea minimã necesarã pentru tratamentul sau terapia în cauzã.
(3) Pentru produsele medicinale veterinare noi care au fost autorizate cu mai puţin de 5 ani în urmã, se elibereazã numai pe baza de prescripţie medicalã veterinarã.
ART. 72
(1) Numai persoanele autorizate conform prevederilor legislaţiei naţionale în vigoare pot deţine sau utiliza produse medicinale veterinare sau substanţe care au proprietãţi anabolizante, antiinfecţioase, antiparazitare, antiinflamatoare, hormonale sau psihotrope.
(2) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie sã ţinã o evidenţã a fabricanţilor şi comercianţilor cãrora le este permis sã deţinã substanţe active care pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare ce au proprietãţile menţionate la alin. (1). Persoanele autorizate trebuie sã ţinã evidenţa tuturor tranzacţiilor cu substanţe ce pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare şi sã pãstreze aceste evidenţe o perioadã de cel puţin 3 ani şi sã le punã la dispoziţia autoritãţii competente pentru controale şi inspecţii,
ART. 73
(1) Proprietarii sau deţinãtorii de animale de la care se obţin alimente trebuie sã pãstreze documentele referitoare la achiziţionarea, deţinerea şi utilizarea produselor medicinale veterinare la aceste animale, timp de 5 ani dupã administrare, inclusiv pentru animalele tãiate.
(2) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate solicita pãstrarea unei evidenţe care trebuie sã cuprindã urmãtoarele informaţii:
a) data;
b) denumirea produsului medicinal veterinar;
c) cantitatea;
d) numele şi adresa furnizorului produsului medicinal veterinar;
e) identificarea animalelor tratate.
ART. 74
Prin derogare de la prevederile art. 9 şi fãrã a aduce atingere prevederilor art. 71, medicii veterinari din alt stat membru al Uniunii Europene care îşi desfãşoarã activitatea în România, pot aduce şi administra la animale cantitãţi mici de produse medicinale veterinare cu condiţia îndeplinirii urmãtoarelor cerinţe:
a) sã nu depãşeascã doza zilnicã;
b) sã nu fie autorizate în România în cazul produselor medicinale veterinare imunologice;
c) autorizaţia de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 5, art. 7 şi art. 8, sã fie emisã de autoritatea competentã a statului membru al Uniunii Europene în care este stabilit medicul veterinar;
d) produsele medicinale veterinare sunt transportate de medicul veterinar în ambalajul original al fabricantului;
e) produsele medicinale veterinare destinate administrãrii animalelor de la care se obţin alimente sã aibã aceeaşi compoziţie calitativã şi cantitativã în substanţe active ca şi produsele medicinale veterinare autorizate în România, în conformitate cu prevederile art. 5, art. 7 şi art. 8;
f) medicul veterinar care presteazã servicii în România, trebuie sã cunoascã buna practicã veterinarã aplicatã în România şi sã respecte perioada de aşteptare menţionatã pe eticheta produsului medicinal veterinar în cauzã, exceptând cazul în care trebuie respectatã o perioadã de aşteptare mai lungã, conform regulilor de bunã practicã veterinarã;
g) medicul veterinar nu trebuie sã prescrie sau sã elibereze nici un produs medicinal veterinar proprietarului sau deţinãtorului de animale tratate în România, cu excepţia cazului în care acest lucru este permis de legislaţia naţionalã. În acest caz, acesta poate elibera/administra produse medicinale veterinare numai pentru animalele aflate în îngrijirea sa şi numai în cantitãţile minime necesare finalizãrii tratamentului animalelor în cauzã;
h) medicul veterinar trebuie sã ţinã evidenţa animalelor tratate, a diagnosticului, a produselor medicinale veterinare administrate, a dozei administrate, a duratei tratamentului şi a timpului de aşteptare. Aceste evidenţe se pãstreazã cel puţin 3 ani şi se pun la dispoziţia autoritãţii competente, la cerere, pentru inspecţie;
i) întreaga gamã şi cantitate de produse medicinale veterinare transportate de medicul veterinar nu trebuie sã depãşeascã dozele zilnice, conform regulilor de bunã practicã veterinarã.
ART. 75
(1) În absenţa legislaţiei comunitare specifice cu privire la utilizarea produselor medicinale veterinare imunologice pentru eradicarea sau controlul bolilor animalelor, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor, în conformitate cu legislaţia naţionalã, poate interzice parţial sau pe întreg teritoriul sãu, fabricarea, importul, distribuţia, deţinerea şi/sau utilizarea produselor medicinale veterinare imunologice, atunci când:
a) administrarea produsului medicinal veterinar interferã cu implementarea "Programului acţiunilor de supraveghere, prevenire şi control al bolilor la animale, al celor transmisibile de la animale la om, protecţia animalelor şi protecţia mediului"
b) administrarea produsului medicinal veterinar determinã dificultãţi în certificarea absenţei contaminãrii animalelor vii, a alimentelor sau a altor produse obţinute de la animalele tratate;
c) boala pentru care produsul medicinal veterinar este recomandat pentru a conferi imunitate, este în mare mãsurã absentã pe teritoriul în cauzã.
(2) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie sã informeze Comisia Europeanã despre toate situaţiile în care se aplicã prevederile alin. (1).
(3) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate invoca de asemenea, prevederile alin. (1), pentru a refuza autorizaţia de comercializare, în conformitate cu procedura descentralizatã prevãzutã la art. 36-46.


TITLUL VII
FARMACOVIGILENŢA

ART. 76
(1) Reacţiile adverse apãrute la animale în urma administrãrii de produse medicinale veterinare trebuie raportate obligatoriu la Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor şi la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar.
(2) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate impune cerinţe specifice pentru medicii veterinari şi alţi practicieni din domeniul sãnãtãţii animalelor, referitoare la raportarea reacţiilor adverse grave apãrute la animal sau la om.
ART. 77
(1) Adoptarea deciziilor de reglementare adecvate şi armonizate privind produsele medicinale veterinare autorizate în Uniunea Europeanã, ţinând cont de informaţiile obţinute privind reacţiile adverse apãrute în urma administrãrii de produse medicinale veterinare în condiţii normale de utilizare, se face prin sistemul de farmacovigilenţã din cadrul Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor. Prin acest sistem se colecteazã informaţii utile pentru supravegherea produselor medicinale veterinare şi pentru evaluarea ştiinţificã a acestora, urmãrind în special reacţiile adverse apãrute la animale şi la om.
(2) Aceste informaţii trebuie corelate cu datele disponibile privind vânzarea şi prescrierea produselor medicinale veterinare, trebuie înregistrate în baza de date menţionatã la art. 57 alin. (1) lit. k) al doilea paragraf al Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE , trebuie puse la dispoziţia publicului şi comunicate celorlalte state membre ale Uniunii Europene şi Agenţiei Europene a Medicamentelor. Acest sistem trebuie sã ţinã cont de informaţiile disponibile referitoare la lipsa eficacitãţii, utilizarea greşitã, studiile cu privire la determinarea timpului de aşteptare şi posibilele probleme de mediu care apar în urma utilizãrii produsului şi care pot influenţa evaluarea beneficiilor şi riscurilor produsului.
ART. 78
Administrarea fondurilor destinate activitãţilor legate de farmacovigilenţã, funcţionarea reţelelor de comunicaţie şi de supraveghere a pieţei se aflã sub controlul permanent al autoritãţii competente, pentru a se garanta independenţa acestora.
ART. 79
(1) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sã aibã permanent şi continuu la dispoziţia sa o persoanã calificatã corespunzãtor, responsabilã de activitatea de farmacovigilenţã.
(2) Persoana calificatã menţionatã la alin. (1) trebuie sã fie stabilitã în România sau în alt stat membru al Uniunii Europene şi rãspunde de:
a) stabilirea şi menţinerea unui sistem prin care sã se asigure cã informaţiile despre reacţiile adverse suspectate care sunt raportate unitãţii producãtoare, inclusiv reprezentanţilor acesteia, sunt colectate şi corelate, pentru a fi accesibile în Uniunea Europeanã;
b) pregãtirea rapoartelor menţionate la art. 80 în forma stabilitã de Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor, conform ghidului menţionat la art. 82 alin. (1);
c) furnizarea informaţiilor suplimentare necesare pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor produselor medicinale veterinare, inclusiv furnizarea de informaţii despre volumul vânzãrilor sau al prescripţiilor produselor medicinale veterinare în cauzã, la solicitarea autoritãţii competente;
d) furnizarea de informaţii referitoare la studiile de supraveghere dupã comercializare, cãtre Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor.
ART. 80
(1) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sã pãstreze evidenţa tuturor reacţiilor adverse ce apar pe teritoriul României, în celelalte state membre ale Uniunii Europene sau într-o ţarã terţã. În afara situaţiilor excepţionale, aceste reacţii trebuie comunicate electronic sub forma unui raport, în conformitate cu liniile directoare prevãzute la art. 82 alin. (1).
(2) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sã înregistreze toate reacţiile adverse grave apãrute la animale şi reacţiile adverse la om şi trebuie sã le raporteze autoritãţii competente, în termen de maxim 15 zile de la primirea informaţiilor.
(3) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sã raporteze cu promptitudine toate reacţiile adverse grave apãrute la animale, reacţiile adverse la om şi orice transmitere a unui agent infecţios suspectatã a se produce prin intermediul unui produs medicinal veterinar pe teritoriul unei ţãri terţe, în conformitate cu liniile directoare menţionate la art. 82 alin. (1), astfel încât acestea sã fie disponibile Agenţiei Europene a Medicamentelor şi autoritãţilor competente ale statelor membre în care produsul medicinal veterinar este autorizat, în termen de 15 zile de la primirea informaţiilor.
(4) Prin derogare de la prevederile alin. (2)-(3), în cazul produselor medicinale veterinare care sunt reglementate de Norma sanitarã veterinarã şi pentru siguranţa alimentelor privind mãsurile naţionale referitoare la punerea pe piaţã a produselor medicinale de înaltã tehnologie, în special cele derivate din biotehnologie, aprobatã prin Ordinul preşedintelui Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 18/2005, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 131 din 11 februarie 2005 ce transpune în legislaţia naţionalã Directiva Consiliului 93/41/CEE, care au beneficiat de aplicarea procedurii de autorizare prevãzutã la art. 36 şi 37 sau au fãcut obiectul aplicãrii procedurilor prevãzute la art. 41-43, deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sã raporteze toate reacţiile adverse grave suspectate apãrute în România şi în celelalte state membre ale Uniunii Europene astfel încât sã fie accesibile statului membru de referinţã. Statul membru de referinţã trebuie sã analizeze şi sã monitorizeze aceste reacţii adverse.
(5) Cu excepţia cazului când au fost prevãzute alte cerinţe pentru eliberarea autorizaţiei de comercializare, raportãrile tuturor reacţiilor adverse trebuie transmise la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar sub forma unui raport de siguranţã, conform prevederilor art. 82 alin. (1). Raportul de siguranţã trebuie actualizat periodic, la cerere sau cel puţin o datã la 6 luni de la autorizare pânã la punerea pe piaţã a produsului medicinal veterinar. Rapoartele de siguranţã actualizate periodic trebuie transmise Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar la cererea acesteia sau cel puţin o datã la şase luni în timpul primilor doi ani de la punerea pe piaţã sau o datã pe an în urmãtorii doi ani. În continuare, rapoartele se depun la intervale de trei ani, precum şi la cererea acesteia. Rapoartele de siguranţã actualizate periodic trebuie sã includã o evaluare ştiinţificã a balanţei risc-beneficiu a produsului medicinal veterinar.
(6) Dupã acordarea unei autorizaţii de comercializare, deţinãtorul acesteia poate solicita modificarea perioadelor prevãzute la alin. (5), în conformitate cu procedura stabilitã de Regulamentul Comisiei 1084/2003/CE .
(7) Deţinãtorul unei autorizaţii de comercializare poate sã facã publice informaţiile referitoare la farmacovigilenţã, privind produsul medicinal veterinar autorizat, numai dupã ce a notificat în prealabil Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor.
(8) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sã garanteze cã astfel de informaţii sunt prezentate obiectiv, fãrã sã inducã în eroare.
(9) În cazul în care deţinãtorul unei autorizaţii de comercializare nu respectã obligaţiile menţionate anterior, acesta este sancţionat conform legislaţiei naţionale în vigoare.
ART. 81
(1) Schimbul de informaţii referitoare la farmacovigilenţã, între Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor, Agenţia Europeanã a Medicamentelor şi Comisia Europeanã se realizeazã printr-o reţea informaticã ce permite accesarea informaţiilor în acelaşi timp.
(2) Prin utilizarea reţelei menţionate la alin. (1), Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor raporteazã reacţiile adverse grave apãrute şi reacţiile adverse la om care apar pe teritoriul României, Agenţiei Europene a Medicamentelor şi celorlalte state membre ale Uniunii Europene, în maxim 15 zile calendaristice de la notificarea acestora, în conformitate cu ghidul menţionat la art. 82 alin. (1).
(3) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor informeazã deţinãtorul autorizaţiei de comercializare despre reacţiile adverse grave apãrute la animale şi reacţiile adverse la om care au apãrut pe teritoriul României, în maxim 15 zile calendaristice de la notificare acestora.
ART. 82
(1) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor precum şi pãrţile interesate trebuie sã ţinã cont de prevederile ghidurilor elaborate şi publicate de Comisia Europeanã referitoare la colectarea, verificarea şi prezentarea rapoartelor referitoare la reacţiile adverse, cerinţele tehnice pentru schimbul electronic al informaţiilor privind farmacovigilenţa, în conformitate cu terminologia acceptatã la nivel internaţional. Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sã utilizeze terminologia medicalã veterinarã acceptatã pe plan internaţional pentru transmiterea rapoartelor cu privire la reacţiile adverse.
(2) Pentru interpretarea definiţiilor menţionate la art. 1 pct. 8-14 şi a principiilor definite în prezentul titlu, deţinãtorul autorizaţiei de comercializare şi Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie sã urmeze ghidurile de la alin. (1).
ART. 83
(1) Dacã, în urma evaluãrii datelor de farmacovigilenţã, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor considerã cã o autorizaţie de comercializare trebuie sã fie suspendatã, retrasã sau modificatã pentru a restrânge indicaţiile sau disponibilitatea, pentru a modifica posologia, pentru a adãuga o contraindicaţie sau pentru a adãuga o nouã mãsurã de precauţie, aceasta trebuie sã informeze Agenţia Europeanã a Medicamentelor, celelalte state membre ale Uniunii Europene şi deţinãtorul autorizaţiei de comercializare.
(2) Dacã sunt necesare acţiuni urgente pentru protecţia sãnãtãţii publice sau a sãnãtãţii animalelor, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate suspenda autorizaţia de comercializare a unui produs medicinal veterinar, cu condiţia ca Agenţia Europeanã a Medicamentelor, Comisia Europeanã şi celelalte state membre ale Uniunii Europene sã fie informate cel târziu în urmãtoarea zi lucrãtoare.
(3) Atunci când Agenţia Europeanã a Medicamentelor este informatã conform alin. (1) sau (2), aceasta transmite Comisiei Europene opinia sa. Pe baza acestei opinii, Comisia Europeanã poate solicita tuturor statelor membre în care este comercializat produsul medicinal veterinar în cauzã sã ia imediat mãsuri temporare. Mãsurile finale trebuie sã fie adoptate în conformitate cu procedura comunitarã.


TITLUL VIII
SUPRAVEGHERE ŞI SANCŢIUNI

ART. 84
(1) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor verificã dacã sunt respectate cerinţele legate de produsele medicinale veterinare, prin controale, inspecţii repetate şi dupã caz, prin inspecţii neanunţate. Dupã caz, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate solicita Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar sau unor laboratoare certificate/recunoscute de Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor în acest scop sã efectueze testarea probelor de produse medicinale veterinare.
(2) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor efectueazã controale şi inspecţii neanunţate în spaţiile de producţie ale substanţelor active utilizate ca materii prime pentru produsele medicinale veterinare şi în unitãţile deţinãtorului autorizaţiei de comercializare, ori de cate ori considerã cã existã motive de suspiciune privind nerespectarea principiilor şi ghidurilor de bunã practicã de fabricaţie menţionate la art. 55. Astfel de controale şi inspecţii pot fi efectuate şi la solicitarea celorlalte state membre ale Uniunii Europene, Comisiei Europene sau Agenţiei Europene a Medicamentelor.
(3) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate efectua controale şi inspecţii la producãtorii de materii prime, la solicitarea acestora. Aceste controale şi inspecţii se efectueazã de reprezentanţi autorizaţi ai Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor care sunt împuterniciţi sã:
a) inspecteze unitãţile de fabricaţie sau de comercializare şi laboratoarele în care deţinãtorul autorizaţiei de fabricaţie efectueazã testele de control, în conformitate cu prevederile art. 28;
b) preleveze probe în scopul efectuãrii unor analize independente la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar sau la un laborator autorizat recunoscut de Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor sau la un laborator desemnat în acest scop de un stat membru al Uniunii Europene.
c) examineze orice document referitor la obiectul inspecţiei, respectând prevederile naţionale în vigoare care stabilesc restricţii asupra acestor competenţe în ceea ce priveşte descrierea metodei de fabricaţie;
d) inspecteze spaţiile, evidenţele şi documentele deţinãtorilor autorizaţiei de comercializare sau ale oricãror firme care efectueazã activitãţile prevãzute la art. 79 şi 80 în numele deţinãtorului autorizaţiei de comercializare.
(4) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor verificã dacã procesele de producţie utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice sunt validate integral şi dacã este asiguratã conformitatea fiecãrui lot.
(5) Dupã fiecare inspecţie menţionatã la alin. (1), reprezentanţii Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor întocmesc un raport în care se consemneazã dacã fabricantul respectã principiile şi ghidurile de bunã practicã de fabricaţie stabilite la art. 55 sau, dupã caz, cerinţele stabilite la titlul VII. Producãtorul sau deţinãtorului autorizaţiei de comercializare la care s-a efectuat inspecţia este informat cu privire la conţinutul acestor rapoarte.
(6) Fãrã a aduce atingere altor acorduri care au fost încheiate între Uniunea Europeanã şi ţãri terţe, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor, Comisia europeanã sau Agenţia Europeanã a Medicamentelor poate efectua controale şi inspecţii, conform prevederilor alin. (1)-(3), la producãtorii stabiliţi în ţãri terţe.
(7) Dacã în urma inspecţiei se constatã cã producãtorul respectã principiile şi ghidurile de bunã practicã de fabricaţie menţionate la art. 55, în termen de 90 de zile de la inspecţie, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor emite un certificat de bunã practicã de fabricaţie pentru procesul de fabricaţie/forma farmaceuticã produsã de fabricantul respectiv. Dacã inspecţiile sunt efectuate ca parte a procedurii de certificare pentru monografiile din Farmacopeea Europeanã, se întocmeşte un certificat de bunã practicã de fabricaţie/de conformitate.
(8) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor elibereazã certificatele de bunã practicã de fabricaţie pe care le înregistreazã şi le comunicã pentru a fi introduse în baza de date comunitarã, administratã de Agenţia Europeanã a Medicamentelor.
(9) Dacã în urma inspecţiei menţionate la alin. (1) se constatã cã producãtorul nu respectã principiile şi ghidurile de bunã practicã de fabricaţie menţionate la art. 55, concluziile inspecţiei se introduc în baza de date comunitarã prevãzutã la alin. (8).
ART. 85
(1) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare şi, atunci când este cazul, deţinãtorul autorizaţiei de fabricaţie trebuie sã punã la dispoziţia Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar documentele referitoare la controlul materiilor prime utilizate, la controlul interfazic/controlul produselor intermediare şi la controlul produsului finit, în conformitate cu metodele stabilite în vederea obţinerii autorizaţiei de comercializare.
(2) Pentru produsele medicinale veterinare imunologice, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate solicita deţinãtorului autorizaţiei de comercializare copii ale rapoartelor de control semnate de persoana calificatã, în conformitate cu art. 59.
(3) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare a produselor medicinale veterinare imunologice trebuie sã stocheze un numãr suficient de probe din fiecare lot de produse medicinale veterinare, cel puţin pânã la data expirãrii şi sã le furnizeze Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor, la solicitarea acesteia.
ART. 86
(1) În scopul protejãrii sãnãtãţii publice sau a sãnãtãţii animalelor, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate solicita deţinãtorului autorizaţiei de comercializare a produselor medicinale veterinare imunologice, sã trimitã probe din loturi de produs vrac şi/sau din produsul medicinal veterinar imunologic pentru control la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar sau la un laborator certificat/recunoscut de Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor, înainte ca produsul sã fie pus în circulaţie.
(2) La solicitarea autoritãţii competente, deţinãtorul autorizaţiei de comercializare a produselor medicinale veterinare imunologice trebuie sã furnizeze imediat probele menţionate la alin. (1), împreunã cu rapoartele de control prevãzute la art. 85 alin. (2).
(3) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor informeazã celelalte state membre ale Uniunii Europene în care este autorizat produsul medicinal veterinar imunologic, precum şi Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor, despre intenţia sa de a controla loturile de produs medicinal veterinar imunologic fabricate în alt stat membru al Uniunii Europene în care autoritatea competentã a acelui stat nu a examinat lotul respectiv şi nu l-a declarat a fi în conformitate cu specificaţiile aprobate. În acest caz, autoritãţile competente ale celorlalte state membre ale Uniunii Europene în care este autorizat produsul medicinal veterinar nu aplicã prevederile alin. (1).
(4) Dupã studierea rapoartelor de control menţionate la art. 85 alin. (2), laboratorul responsabil pentru control repetã, pentru probele de produse medicinale veterinare imunologice primite, toate testele efectuate de fabricant pentru produsul finit, în conformitate cu specificaţiile prezentate în dosarul de autorizare. Lista testelor ce trebuie repetate de laboratorul responsabil pentru control poate fi restrânsã numai cu acordul statelor membre implicate şi al Directoratului European pentru Calitatea Medicamentelor. Pentru produsele medicinale veterinare imunologice autorizate în baza Regulamentului Parlamentului European şi al Consiliului 726/2004/CE , lista de teste ce trebuie repetate de laboratorul de control poate fi redusã numai cu acordul Agenţiei Europene a Medicamentelor.
(5) Statele membre ale Uniunii Europene implicate trebuie sã recunoascã rezultatele testelor menţionate la alin. (3) şi (4).
(6) Cu excepţia cazului în care Comisia Europeanã este informatã cã este necesarã o perioadã mai lungã pentru efectuarea testelor, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie sã finalizeze aceste teste în termen de 60 de zile de la primirea probelor şi sã notifice celorlalte state membre ale Uniunii Europene implicate, Directoratului European pentru Calitatea Medicamentelor, deţinãtorului autorizaţiei de comercializare şi dupã caz, fabricantului, rezultatele testelor efectuate. Dacã Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor constatã cã un lot de produs medicinal veterinar imunologic nu este conform cu raportul de control al producãtorului sau cu specificaţiile prevãzute în autorizaţia de comercializare, aceasta informeazã celelalte state membre ale Uniunii Europene în care produsul medicinal veterinar imunologic este autorizat.
ART. 87
(1) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi a Medicamentelor de Uz Veterinar suspendã, retrage sau modificã autorizaţia de comercializare, atunci când:
a) raportul risc-beneficiu nu este favorabil în condiţiile de utilizare autorizate, o atenţie deosebitã fiind acordatã beneficiilor pentru sãnãtatea şi bunãstarea animalelor, precum şi pentru sãnãtatea publicã, în cazul produselor medicinale veterinare destinate animalelor de la care se obţin alimente;
b) produsul medicinal veterinar nu are efect terapeutic la speciile de animale cãrora le este destinat tratamentul;
c) compoziţia calitativã şi cantitativã nu este conformã cu cea declaratã;
d) perioada de aşteptare indicatã este insuficientã pentru ca alimentele obţinute de la animalele tratate sã nu conţinã reziduuri ce ar putea constitui un risc pentru sãnãtatea consumatorului;
e) produsul medicinal veterinar este pus în vânzare pentru o utilizare interzisã de alte dispoziţii comunitare;
f) informaţiile din dosarul de autorizare, în conformitate cu prevederile art. 12-17 şi art. 31, sunt incorecte;
g) nu au fost efectuate testele de control menţionate la art. 85 alin. (1);
(2) În cazul în care o reglementare comunitarã este în curs de adoptare, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi a Medicamentelor de Uz Veterinar poate refuza autorizarea unui produs medicinal veterinar, atunci când o astfel de mãsurã este necesarã pentru protecţia sãnãtãţii publice, şi a sãnãtãţii animalelor.
(3) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi a Medicamentelor de Uz Veterinar poate suspenda, retrage sau modifica autorizaţiile de comercializare, atunci când:
a) informaţiile din dosarul de autorizare prevãzute la art. 12-17 nu au fost modificate conform prevederilor art. 31 alin. (1) şi alin. (5); sau
b) nu au fost comunicate autoritãţii competente informaţiile menţionate la art. 31 alin. (3).
ART. 88
(1) Fãrã a se aduce atingere prevederilor art. 87, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor interzice distribuţia produsului medicinal veterinar şi retragerea acestuia de pe piaţã dacã se constatã cã:
a) raportul risc-beneficiu nu este favorabil în condiţiile de utilizare autorizate, o atenţie deosebitã fiind acordatã beneficiilor pentru sãnãtatea şi bunãstarea animalelor, precum şi pentru siguranţa consumatorului, în cazul produselor medicinale veterinare destinate animalelor de la care se obţin alimente; sau
b) produsul medicinal veterinar nu are efect terapeutic la speciile de animale cãrora le este destinat tratamentul; sau
c) compoziţia calitativã şi cantitativã nu este conformã cu cea declaratã; sau
d) perioada de aşteptare indicatã este insuficientã pentru ca alimentele obţinute de la animalele tratate sã nu conţinã reziduuri ce ar putea constitui un risc pentru sãnãtatea consumatorului; sau
e) nu au fost efectuate controalele menţionate la art. 85 alin. (1) sau nu au fost îndeplinite alte cerinţe ori obligaţii necesare acordãrii autorizaţiei de fabricaţie.
(2) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate limita interdicţia referitoare la distribuţia şi retragerea de pe piaţã numai a loturile de produse contestate.
ART. 89
(1) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor suspendã sau retrage autorizaţia de fabricaţie pentru o categorie de produse sau pentru toate produsele dacã oricare din cerinţele stabilite la art. 48 nu mai este îndeplinitã.
(2) În plus faţã de mãsurile prevãzute la art. 88, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor poate, dacã nu mai sunt respectate prevederile referitoare la fabricare sau la importurile din ţãrile terţe:
a) suspenda fabricaţia sau importul de produse medicinale veterinare din ţãri terţe
b) suspenda ori retrage autorizaţia de fabricaţie pentru o categorie sau pentru toate produsele medicinale veterinare dacã nu mai sunt respectate prevederile referitoare la fabricarea sau importul din ţãri terţe.
(3) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor interzice publicitatea produselor medicinale veterinare care:
a) sunt disponibile numai cu prescripţie veterinarã, conform prevederilor art. 71; sau
b) conţin substanţe psihotrope sau stupefiante, reglementate de Convenţiile Naţiunilor Unite din 1961 şi 1971.
(4) Publicitatea produselor medicinale veterinare este permisã numai dupã avizarea conţinutului materialului publicitar de cãtre Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar.
ART. 90
Prevederile prezentului titlu se aplicã şi produselor medicinale veterinare homeopate.
ART. 91
Medicii veterinari şi alţi operatori din domeniu trebuie sã raporteze autoritãţii competente orice reacţie adversã a produselor medicinale veterinare.


TITLUL IX
DISPOZIŢII GENERALE

ART. 92
(1) Între Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor şi autoritãţile competente din celelalte state membre ale Uniunii Europene trebuie sã existe o comunicare reciprocã a informaţiilor referitoare la respectarea cerinţelor privind autorizaţiile menţionate la art. 47, pentru certificatele prevãzute la art. 84 alin. (7) sau pentru autorizaţiile de comercializare a produselor medicinale veterinare.
(2) În urma unor solicitãri justificate, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor comunicã rapoartele menţionate la art. 84 alin. (5) autoritãţii competente din alt stat membru al Uniunii Europene.
(3) Concluziile obţinute conform art. 84 alin. (1), sunt valabile pe întreg teritoriul Uniunii Europene. Totuşi, în cazuri excepţionale, dacã Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor nu poate sã accepte, din motive întemeiate, ce ţin de sãnãtatea publicã sau a animalelor, concluziile rezultate dintr-o inspecţie efectuatã conform art. 84 alin. (1), aceasta trebuie sã informeze Comisia Europeanã şi Agenţia Europeanã a Medicamentelor. Dupã consultãri cu statele membre în cauzã, Comisia poate solicita efectuarea unei noi inspecţii. Aceasta se poate realiza şi în colaborare cu alţi doi inspectori din statele membre ale Uniunii Europene care nu sunt pãrţi implicate.
ART. 93
(1) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor informeazã Agenţia Europeanã a Medicamentelor cu privire la deciziile de acordare a autorizaţiei de comercializare, refuzare sau retragere a unei autorizaţii de comercializare, anularea unei decizii de refuzare sau de retragere a unei autorizaţii de comercializare, de interzicere a distribuţiei sau retragerii unui produs de pe piaţã, împreunã cu motivele care au determinat astfel de decizii.
(2) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare este obligat sã notifice imediat la Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor şi la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar despre orice acţiune întreprinsã de acesta de a suspenda comercializarea produsului medicinal veterinar sau de a retrage produsul de pe piaţã, împreunã cu motivele unei astfel de acţiuni, dacã aceasta are legãturã cu eficacitatea produsului medicinal veterinar sau cu protecţia sãnãtãţii publice. Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor se asigurã cã aceste informaţii sunt transmise Agenţiei Europene a Medicamentelor.
(3) Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor verificã dacã informaţiile referitoare la mãsurile luate în conformitate cu prevederile alin. (1) şi (2) şi care pot afecta sãnãtatea publicã în ţãrile terţe sunt transmise organizaţiilor internaţionale competente şi Agenţiei Europene a Medicamentelor.
ART. 94
Toate informaţiile necesare pentru a garanta calitatea şi siguranţa produselor medicinale veterinare homeopate fabricate şi comercializate pe teritoriul Uniunii Europene, şi în special informaţiile menţionate la art. 92 şi 93, trebuie comunicate celorlalte state membre ale Uniunii Europene.
ART. 95
(1) La cererea producãtorului, exportatorului de produse medicinale veterinare sau a autoritãţilor dintr-o ţarã terţã importatoare, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor certificã faptul cã producãtorul deţine o autorizaţie de fabricaţie prin eliberarea unui certificat de export al cãrui model este prevãzut la anexa nr. 4. La eliberarea acestui certificat, Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie sã se conformeze urmãtoarelor condiţii:
a) sã ţinã seama de recomandãrile Organizaţiei Mondiale a Sãnãtãţii;
b) pentru produsele medicinale veterinare destinate exportului care sunt deja autorizate în România, sã furnizeze rezumatul caracteristicilor produsului aprobat conform art. 29;
c) sã verifice dacã producãtorul are certificat pentru buna practicã de fabricaţie.
(2) Dacã producãtorul nu deţine o autorizaţie de comercializare, acesta trebuie sã furnizeze Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar o declaraţie în care sã explice de ce nu dispune de aceastã autorizaţie.
ART. 96
(1) Orice decizie luatã de Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, trebuie sã cuprindã în detaliu motivele care au stat la baza acesteia.
(2) Decizia se comunicã pãrţii în cauzã şi trebuie sã cuprindã mãsurile pe care trebuie sã le ia, termenul limitã pentru efectuarea acestor mãsuri, informaţii cu privire la cãile de atac de care poate uza şi termenele în care se poate recurge la aceste cãi de atac, conform legislaţiei în vigoare.
(3) Deciziile privind acordarea sau retragerea autorizaţiilor de comercializare sunt fãcute publice.
ART. 97
Alimentele destinate consumului uman nu trebuie sã provinã de la animale pe care au fost testate produse medicinale veterinare, cu excepţia cazului în care Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor a stabilit o perioadã de aşteptare corespunzãtoare. Perioada de aşteptare trebuie:
a) sã fie cel puţin cea prevãzutã la art. 11 alin. (2), incluzând, dupã caz, un factor de siguranţã care ţine cont de natura substanţei testate;
b) sã garanteze cã limitele maxime de reziduuri stabilite de Uniunea Europeanã în conformitate cu prevederile Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE nu sunt depãşite în alimente.
ART. 98
Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor verificã dacã existã sisteme de colectare adecvate pentru produse medicinale veterinare neutilizate sau expirate.
ART. 99
Autorizarea produselor medicinale veterinare nu se supune reglementãrilor privind procedura aprobãrii tacite.
ART. 100
Controlul respectãrii legislaţiei în vigoare privind produsele medicinale veterinare şi alte produse de uz veterinar, regulilor de bunã practicã de fabricaţie, regulilor de bunã practicã de laborator, regulilor de bunã practicã farmaceuticã şi a regulilor de bunã practicã de distribuţie în domeniul produselor medicinale veterinare, se realizeazã de cãtre Direcţia de control şi coordonare a activitãţii farmaceutice veterinare din cadrul Autoritãţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor.
ART. 101
Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor informeazã Comisia Europeanã cu privire la actele normative emise şi prevederile administrative necesare pentru implementarea prezentei norme sanitare veterinare.

ANEXA 1
la norma sanitarã veterinarã
----------------------------

NORME ŞI PROTOCOALE ANALITICE, DE SIGURANŢÃ, PRECLINICE ŞI CLINICE
PENTRU TESTELE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE

PREVEDERI GENERALE

1. Informaţiile şi documentele care însoţesc cererea pentru autorizaţia de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 şi 13 alin. (1), trebuie sã fie prezentate în conformitate cu cerinţele stabilite de prezenta anexã, luându-se în considerare şi ghidul cuprins în Nota pentru solicitanţii de autorizaţii de comercializare pentru produse medicinale veterinare în statele membre ale Uniunii Europene, publicatã de Comisia Europeanã în Normele de reglementare a produselor medicinale din Uniunea Europeanã, volumul V: Produsele medicinale veterinare.
2. La întocmirea dosarului pentru cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare, solicitanţii trebuie sã ţinã seama de prevederile ghidurilor comunitare privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicinale veterinare, publicate de Comisia Europeanã în Normele de reglementare a produselor medicinale din Uniunea Europeanã.
3. În cerere trebuie incluse toate informaţiile pentru evaluarea produsului medicinal veterinar în cauzã, indiferent dacã sunt favorabile sau nefavorabile produsului. Trebuie menţionate toate detaliile relevante despre orice test sau studiu incomplet sau abandonat referitor la produsul medicinal veterinar. De asemenea, dupã obţinerea autorizaţiei de comercializare, toate informaţiile pentru evaluarea raportului risc - beneficiu care nu au fost cuprinse în cererea iniţialã trebuie transmise imediat autoritãţii competente.
4. Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor ia mãsurile necesare pentru ca toate experimentele pe animale sã fie efectuate în conformitate cu prevederile <>Ordonanţei Guvernului nr. 37/2002 pentru protecţia animalelor utilizate în scopuri ştiinţifice sau în alte scopuri experimentale, cu modificãrile şi completãrile ulterioare, publicatã în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 95 din 2 februarie 2002, ce transpune în legislaţia naţionalã Directiva Consiliului 86/609/CEE .
5. Prevederile Titlului I al prezentei anexe se aplicã produselor medicinale veterinare, cu excepţia produselor medicinale veterinare imunologice.
6. Prevederile Titlului II al prezentei anexe se aplicã produselor medicinale veterinare imunologice.


TITLUL I

Cerinţe pentru produsele medicinale veterinare altele decât produsele medicinale veterinare imunologice


PARTEA I
Cuprinsul dosarului


A. DATE ADMINISTRATIVE
1. Produsul medicinal veterinar
Produsul medicinal veterinar care face obiectul cererii trebuie identificat prin precizarea urmãtoarelor informaţii:
a) denumirea acestuia
b) denumirea substanţelor active,
c) concentraţia
d) forma farmaceuticã,
e) metoda şi calea de administrare
De asemenea se va prezenta obligatoriu şi o descriere a formei comerciale de prezentare a produsului.
2. Numele şi adresa solicitantului
Trebuie indicate numele şi adresa solicitantului, numele şi adresa producãtorilor şi ale unitãţilor implicate în diferitele etape de fabricaţie, inclusiv a producãtorului produsului finit şi a producãtorului substanţelor active şi, dacã este cazul, denumirea şi adresa importatorului.
3. Solicitantul trebuie sã specifice numãrul şi titlurile volumelor documentaţiei prezentate în sprijinul cererii şi, dacã este cazul, probele prezentate.
4. La datele administrative trebuie anexate:
a) un document care sã ateste faptul cã producãtorul este autorizat sã fabrice produsele medicinale veterinare în cauzã, conform prevederilor art. 47,
b) o listã a ţãrilor în care a fost acordatã autorizaţia,
c) copii ale rezumatelor caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art. 18, aprobate de statele membre ale Uniunii Europene,
d) o listã a ţãrilor în care a fost depusã cererea pentru autorizare.
B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. Solicitantul trebuie sã depunã un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art. 18.
2. De asemenea, solicitantul trebuie sã furnizeazã una sau mai multe mostre sau eşantioane ale prezentãrii comerciale a produsului medicinal veterinar, împreunã cu un prospect, dacã este cazul.
C. RAPOARTELE EXPERŢILOR
1. În conformitate cu prevederile art. 19 alin. (2) şi (3), trebuie furnizate rapoarte ale expertului privind documentaţia analiticã, documentaţia farmaco-toxicologicã, documentaţia referitoare la reziduuri şi documentaţia clinicã.
2. Fiecare raport al expertului trebuie sã conţinã o evaluare criticã a diferitelor teste şi/sau experimente ce au fost efectuate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare şi sã prezinte toate datele pentru evaluare. Expertul trebuie sã menţioneze dacã au fost furnizate suficiente garanţii în ceea ce priveşte calitatea, siguranţa şi eficacitatea produsului în cauzã, nefiind suficient doar un rezumat faptic.
3. Toate datele importante trebuie incluse într-o anexã la raportul expertului, redactatã, ori de câte ori este posibil, sub formã de grafice sau tabele. Raportul expertului şi rezumatele trebuie sã conţinã referinţe precise cu privire la informaţiile conţinute în documentaţia principalã.
4. Expertul trebuie sã fie o persoanã calificatã şi cu experienţã corespunzãtoare în domeniu. Expertul trebuie sã semneze, sã dateze raportul şi sã anexeze la acesta o scurtã descriere a studiilor, formãrii şi experienţei sale profesionale. Expertul trebuie sã declare relaţiile profesionale cu solicitantul.

PARTEA a II-a
Teste analitice: fizico-chimice, biologice sau microbiologice ale produselor medicinale veterinare altele decât produsele medicinale veterinare imunologice

1. Toate metodele de testare trebuie sã corespundã stadiului progreselor ştiinţifice la momentul respectiv şi trebuie sã fie validate. Trebuie sã fie prezentate/comunicate rezultatele studiilor de validare.
2. Toate metodele de testare trebuie sã fie descrise într-un mod detaliat, precis, astfel încât sã fie posibilã reproducerea acestora în cadrul testelor de control efectuate la solicitarea Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar. Trebuie prezentat detaliat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza şi, dacã este posibil, descrierea trebuie însoţitã de o schemã. Formula reactivilor de laborator trebuie sã fie însoţitã, dacã este necesar, de metoda de preparare. În cazul metodelor de testare incluse în Farmacopeea Europeanã, Farmacopeea Românã sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, aceastã descriere poate fi înlocuitã de o referinţã detaliatã la Farmacopeea în cauzã.
A. COMPOZIŢIA CALITATIVÃ ŞI CANTITATIVÃ A PRODUSULUI MEDICINAL VETERINAR
Documentele care însoţesc cererile pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare, conform prevederilor art. 12 alin. (5) lit. c),trebuie sã cuprindã urmãtoarele informaţii:
1. Compoziţia calitativã
"Compoziţia calitativã" a produsului medicinal veterinar trebuie sã cuprindã numele/descrierea:
a) substanţei/substanţelor active;
b) constituentului/constituenţilor excipientului, indiferent de natura acestora sau de cantitatea utilizatã, inclusiv coloranţi, conservanţi, adjuvanţi, stabilizatori, agenţi de creştere a vâscozitãţii, emulsifianţi, substanţe aromate şi aromatizant etc.
c) constituenţilor învelişului exterior al produsului medicinal veterinar - capsule, capsule gelatinoase etc., destinaţi a fi ingeraţi sau cu alt mod de administrare la animale.
La aceste date se adaugã orice alte date referitoare la recipient şi, dupã caz, la modul de închidere a acestuia, împreunã cu detalii ale dispozitivelor cu ajutorul cãrora se utilizeazã sau se administreazã produsul medicinal veterinar şi care se livreazã împreunã cu acesta.
2. Terminologie uzualã
Fãrã a se aduce atingere prevederilor art. 12 alin. (5) lit. c), "terminologia uzualã" ce urmeazã a fi utilizatã la descrierea constituenţilor produselor medicinale veterinare trebuie sã cuprindã:
a) titlul principal al monografiei în cauzã, cu referire la Farmacopeea respectivã, pentru substanţele menţionate în Farmacopeea Europeanã sau în lipsa acesteia, în Farmacopeea Românã sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene;
b) denumirea internaţionalã comunã recomandatã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii (OMS), ce poate fi însoţitã de o altã denumire comunã sau, în lipsa acesteia, denumirea ştiinţificã exactã, pentru alte substanţe decât cele de la lit. a). Substanţele care nu au o altã denumire internaţionalã comunã sau o denumire ştiinţificã exactã, se pot descrie prin indicarea modului de preparare a acestora şi a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaugã, dupã caz, orice alte detalii utile,
c) identificarea prin codul "E" stabilit de cãtre Directiva Consiliului 78/25/CEE transpusã în legislaţia naţionalã prin Norma sanitarã veterinarã privind coloranţii care pot fi adãugaţi pentru colorarea produselor medicinale veterinare, aprobatã prin Ordinul ministrul agriculturii, pãdurilor, apelor şi mediului 728/2003, publicatã în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 16 octombrie 2003, pentru coloranţi,
3. Compoziţia cantitativã
3.1. Pentru a descrie "compoziţia cantitativã" a substanţelor active din produsele medicinale veterinare, trebuie, în funcţie de forma farmaceuticã în cauzã, sã se precizeze, pentru fiecare substanţã activã, masa sau numãrul de unitãţi de activitate biologicã, fie pe dozã standard, fie pe unitate de masã sau volum. Pentru substanţele care nu pot fi definite chimic se pot utiliza unitãţile de activitate biologicã. Atunci când o Unitate Internaţionalã de activitate biologicã a fost definitã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii, se utilizeazã aceasta. Dacã nu existã o Unitate Internaţionalã definitã, unitãţile de activitate biologicã se exprimã într-un mod care sã ofere informaţii clare privind activitatea substanţelor. Ori de câte ori este posibil, activitatea biologicã se indicã pe unitãţi de masã sau volum. La informaţiile menţionate se adaugã:
a) pentru preparatele injectabile, masa sau unitãţile de activitate biologicã pentru fiecare substanţã activã din fiecare recipient, luând în considerare volumul utilizabil al produsului, dupã reconstituire, unde este cazul;
b) pentru produsele medicinale veterinare ce urmeazã a fi administrate sub formã de picãturi, masa sau unitãţile de activitate biologicã pentru fiecare substanţã activã conţinutã în numãrul de picãturi ce corespund unei cantitãţi de 1 ml sau 1 g de preparat;
c) pentru siropurile, emulsiile, preparatele sub formã de granule şi alte forme farmaceutice ce urmeazã sã fie administrate în cantitãţi mãsurate, masa sau unitãţile de activitate biologicã pentru fiecare substanţã activã din cantitatea mãsuratã.
3.2. Substanţele active prezente sub formã de compuşi sau derivaţi trebuie descrise, din punct de vedere cantitativ, prin masa totalã a acestora şi dacã este necesar, prin masa entitãţii sau entitãţilor active ale moleculei.
3.3. Pentru produsele medicinale veterinare care conţin o substanţã activã care face pentru prima datã obiectul unei cereri de autorizare de comercializare în România, compoziţia cantitativã a unei substanţe active care este o sare sau un hidrat se exprimã întotdeauna prin masa entitãţii sau entitãţilor active din moleculã. Compoziţia cantitativã a tuturor produselor medicinale veterinare autorizate ulterior în România se stabileşte în acelaşi mod pentru aceeaşi substanţã activã.
4. Dezvoltarea produselor farmaceutice
Trebuie sã fie furnizate explicaţii referitoare la compoziţia, constituenţii şi recipientul care au fost alese, precum şi pentru funcţia preconizatã a excipienţilor din produsul finit. Explicaţia respectivã trebuie susţinutã cu date ştiinţifice referitoare la dezvoltarea produselor farmaceutice. De asemenea, trebuie indicatã supradozarea la fabricaţie şi justificarea acesteia.
B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE
Descrierea metodei de fabricaţie care se anexeazã la cererea pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. d), se redacteazã astfel încât sã ofere o imagine corespunzãtoare cu privire la natura operaţiunilor realizate. În acest sens, descrierea trebuie sã includã obligatoriu:
a) menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, astfel încât sã se poatã evalua dacã procesele utilizate la producerea formei farmaceutice ar fi putut sã determine o deteriorare a constituenţilor;
b) detaliile referitoare la mãsurile de precauţie luate pentru asigurarea omogenitãţii produsului finit, în cazul unui proces de fabricaţie continuu;
c) formula realã de fabricaţie, cu indicarea cantitativã a tuturor substanţelor utilizate, cantitãţile de excipienţi putând fi exprimate prin valori aproximative, în mãsura în care forma farmaceuticã necesitã acest lucru. Trebuie menţionatã orice substanţã care ar putea sã disparã în timpul fabricaţiei. Trebuie sã se indice şi se justifice orice supradozare;
d) etapele de fabricaţie pentru care se efectueazã prelevarea de probe pentru testele de control pe flux pentru asigurarea calitãţii produsului finit;
e) studiile experimentale care valideazã procesul de fabricaţie, atunci când este utilizatã o metodã de fabricaţie nestandardizatã sau când acest lucru este esenţial pentru produsul respectiv;
f) detalii ale proceselor de sterilizare şi/sau ale procedurilor aseptice utilizate, pentru produsele sterile.
C. CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1. În sensul prezentului alineat, "materiile prime" reprezintã toţi constituenţii produsului medicinal veterinar şi, dupã caz, ai învelişului exterior al produsului, conform Secţiunii A, Punctul 1, lit. c).
2. În cazul unei substanţe active care nu este descrisã în Farmacopeea Europeanã, în Farmacopeea Românã sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene sau în cazul unei substanţe active descrisã în Farmacopeea Europeanã, în Farmacopeea Românã sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, atunci când aceasta este preparatã printr-o metodã care poate produce impuritãţi ce nu sunt menţionate în monografia din Farmacopee şi pentru care monografia nu permite un control adecvat al calitãţii şi care este fabricatã de o altã persoanã decât solicitantul, acesta din urmã poate dispune ca producãtorul substanţei active sã furnizeze direct Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar descrierea detaliatã a metodei de fabricaţie, a controlului calitãţii în timpul fabricaţiei şi a validãrii procedurilor. În acest caz, producãtorul trebuie sã furnizeze solicitantului toate datele care îi pot fi necesare acestuia din urmã pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal veterinar. Producãtorul trebui sã confirme în scris solicitantului cã va asigura omogenitatea fiecãrui lot şi cã nu va modifica procesul de fabricaţie sau specificaţiile fãrã sã îl informeze. Documentele şi informaţiile care susţin cererea pentru o astfel de modificare trebuie sã fie furnizate Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar. Datele şi documentele care însoţesc cererea pentru autorizaţia de comercializare, conform prevederilor art. 12 alin. (5) lit. i) şi lit. j) şi art. 13 alin. (1), trebuie sã conţinã rezultatele testelor, inclusiv analize ale lotului, în special pentru substanţele active, privind controlul calitãţii tuturor constituenţilor utilizaţi. Prezentarea acestora se face conform dispoziţiilor prezentate în continuare.
2.1. Materii prime specificate în Farmacopei
a) Monografiile din Farmacopeea Europeanã trebuie sã fie aplicabile tuturor substanţelor care sunt prevãzute în aceasta.
b) În ceea ce priveşte alte substanţe, care nu sunt în Farmacopeea Europeanã, în Farmacopeea Românã sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate solicita respectarea Farmacopeei naţionale cu privire la produsele fabricate pe teritoriul României.
c) Constituenţii care îndeplinesc cerinţele din Farmacopeea Europeanã sau din Farmacopeea Românã sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene se considerã a fi în conformitate cu prevederilor art. 12 alin. (5) lit. i). În acest caz, descrierea metodelor analitice se poate înlocui cu o trimitere detaliatã la Farmacopeea în cauzã.
d) Totuşi, atunci când o materie primã din Farmacopeea Europeanã sau din Farmacopeea Românã sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene a fost preparatã printr-o metodã ce poate produce impuritãţi care nu sunt controlate în monografia din Farmacopeea respectivã, trebuie sã se declare impuritãţile respective şi limitele maxime admise ale acestora şi trebuie sã se descrie o metodã corespunzãtoare de testare.
e) În toate cazurile, coloranţii trebuie sã îndeplineascã cerinţele normei sanitare veterinare aprobate prin <>Ordinul ministrului agriculturii, pãdurilor, apelor şi mediului nr. 728/2003 ce transpune în legislaţia naţionalã Directiva Consiliului 78/25/CEE .
f) Testele de rutinã realizate pentru fiecare lot de materii prime trebuie sã fie cele specificate în cererea pentru autorizaţia de comercializare. Dacã sunt utilizate alte teste decât cele menţionate în Farmacopee, trebuie sã fie furnizatã dovada cã materiile prime îndeplinesc cerinţele de calitate din Farmacopeea respectivã.
g) În cazurile în care o specificaţie conţinutã într-o monografie din Farmacopeea Europeanã sau din Farmacopeea Românã sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene este consideratã insuficientã pentru asigurarea calitãţii substanţei, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate solicita deţinãtorului autorizaţiei de comercializare specificaţii suplimentare.
h) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie sã informeze autoritãţile responsabile pentru Farmacopeea în cauzã. Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sã prezinte autoritãţilor responsabile de Farmacopee detalii privind presupusa insuficienţã şi specificaţiile suplimentare aplicate.
i) În cazurile în care o materie primã nu este descrisã nici în Farmacopeea Europeanã, nici în Farmacopeea Românã şi nici în Farmacopeea altui stat membru poate fi acceptatã respectarea monografiei Farmacopeei unei ţãri terţe. În astfel de cazuri, solicitantul trebuie sã trimitã o copie a monografiei însoţitã, dacã este necesar, de validarea metodelor de testare cuprinse în monografie, precum şi de o traducere a acesteia, atunci când este cazul.
2.2. Materii prime care nu sunt specificate în Farmacopei
Constituenţii care nu sunt specificaţi în nicio Farmacopee se descriu sub forma unei monografii care trebuie sã conţinã urmãtoarele rubrici:
a) denumirea substanţei, care îndeplineşte cerinţele prevãzute la titlul I pct. 2 al secţiunii A din partea a II-a, la care se adaugã orice sinonime comerciale sau ştiinţifice;
b) definiţia substanţei, stabilitã într-o formã similarã celei utilizate în Farmacopeea Europeanã, însoţitã de documente explicative necesare, în special cele referitoare la structura molecularã, atunci când este cazul. Aceasta este însoţitã de descrierea metodei de sintezã. Atunci când substanţele pot fi descrise numai prin metoda de fabricaţie a acestora, descrierea trebuie sã fie suficient de detaliatã pentru a caracteriza o substanţã cu compoziţie şi efecte constante;
c) metodele de identificare descrise prin procedurile tehnice complete utilizate pentru producerea substanţei, precum şi prin metodele de testare folosite în mod obişnuit;
d) testele pentru determinarea puritãţii descrise în funcţie de totalitatea impuritãţilor previzibile, în special cele care pot avea un efect nociv, şi dacã este necesar, cele care, având în vedere combinaţia de substanţe la care se referã cererea, ar putea sã influenţeze stabilitatea produsului medicinal veterinar sau sã denatureze rezultatele testelor analitice;
e) o distincţie între situaţia în care efectele farmacologice multiple necesitã controlul chimic, fizic sau biologic al constituenţilor principali şi situaţia în care substanţele conţin una sau mai multe grupe de principii cu activitate similarã, pentru care poate fi acceptatã o metodã generalã de testare, în cazul substanţelor complexe de origine vegetalã sau animalã,
f) descrierea mãsurilor luate pentru prevenirea contaminãrii acestora cu posibili agenţi patogeni, în cazul utilizãrii materiilor de origine animalã,
g) toate mãsurile preventive care sunt necesare în timpul depozitãrii materiei prime şi, dacã este necesar, termenul maxim de depozitare dinaintea repetãrii testului.
2.3. Caracteristici fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea
Ca parte a descrierii generale a substanţelor active trebuie prezentate urmãtoarele informaţii referitoare la substanţele active, fie cã sunt sau nu menţionate în Farmacopei, dacã biodisponibilitatea produsului medicinal depinde de acestea:
a) forma cristalinã şi coeficienţii de solubilitate;
b) dimensiunea particulelor dupã pulverizare, dacã este cazul;
c) starea de solvatare;
d) coeficient de separare ulei/apã(1)
---------
(1) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar, poate solicita, de asemenea, valori ale pK/pH, în cazul în care considerã cã aceste informaţii sunt esenţiale.

Prevederile de la lit. a) - c) nu se aplicã substanţelor utilizate numai în soluţie.
3. Dacã în procesul de fabricaţie a produselor medicinale veterinare sunt folosite materii prime, cum ar fi microorganisme, ţesuturi de origine animalã sau vegetalã, celule sau fluide (inclusiv sânge) de origine umanã sau animalã sau structuri celulare biotehnologice, trebuie întocmitã o documentaţie privind originea şi trasabilitatea acestora. Descrierea materiei prime trebuie sã includã strategia de fabricaţie, metodele de purificare/inactivare cu validarea acestora şi toate metodele de control pe flux de fabricaţie, destinate asigurãrii calitãţii, siguranţei şi omogenitãţii fiecãrui lot de produs finit.
3.1. Atunci când sunt utilizate bãnci de celule, trebuie precizat dacã particularitãţile celulelor rãmân neschimbate la nivelul utilizat pentru producţie şi ulterior.
3.2. Materialele de însãmânţare, bãncile de celule, rezervele de ser şi alte materii de origine biologicã şi, ori de câte ori este posibil, materiile prime din care sunt derivate, trebuie testate pentru determinarea agenţilor externi. Dacã prezenţa agenţilor externi, potenţial patogeni, este inevitabilã, materialul se utilizeazã numai dacã prelucrarea ulterioarã asigurã eliminarea şi/sau inactivarea acestora, iar aceasta este validatã.
D. MÃSURI SPECIFICE PRIVIND PREVENIREA TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR SPONGIFORME ANIMALE
Solicitantul trebuie sã demonstreze cã produsul medicinal veterinar este fabricat conform Notei de îndrumare privind minimalizarea riscului transmiterii agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin intermediul produselor medicinale veterinare, publicatã de Comisia Europeanã în Volumul 7 al publicaţiei Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeanã precum şi actualizãrile acesteia.
E. TESTE DE CONTROL EFECTUATE ÎN ETAPE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICAŢIE
1. Documentele care însoţesc cererea pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. i) şi j) şi ale art. 13 alin. (1), trebuie sã includã date referitoare la testele pentru controlul produsului care se pot realiza într-o etapã intermediarã a procesului de fabricaţie, în vederea asigurãrii uniformitãţii caracteristicilor tehnice şi a procesului de producţie.
2. Aceste teste sunt esenţiale pentru verificarea conformitãţii produsului medicinal veterinar cu formula în cazul în care, în mod excepţional, un solicitant propune o metodã analiticã pentru testarea produsului finit care nu include determinarea tuturor substanţelor active sau a tuturor constituenţilor excipienţilor cãrora li se aplicã aceleaşi cerinţe ca şi substanţelor active.
3. Aceleaşi cerinţe se aplicã în situaţia în care controlul calitãţii produsului finit depinde de testele de control pe flux, în special dacã substanţa este definitã în principal prin metoda de fabricaţie a acesteia.

F. TESTE PENTRU PRODUSUL FINIT
1. Pentru controlul produsului finit, un lot de produs finit conţine toate unitãţile unei forme farmaceutice care s-au obţinut din aceeaşi cantitate iniţialã de materie primã şi care au suferit aceeaşi serie de operaţii în procesul de fabricaţie şi/sau sterilizare sau, în cazul unui proces de producţie continuu, toate unitãţile fabricate într-o perioadã de timp datã. În cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare trebuie specificate toate testele care se realizeazã, în mod obişnuit, pentru fiecare lot de produs finit, frecvenţa testelor care nu se efectueazã în mod obişnuit şi trebuie sã fie indicate valorile limitã de aprobare a acestora. Documentele care însoţesc cererea pentru autorizaţia de comercializare, în conformitate cu art. 12 alin. (5) lit. i) şi j) şi cu art. 13 alin. (1), trebuie sã cuprindã date referitoare la testele de control pentru produsul finit în momentul aprobãrii.
Prezentarea acestora se face în conformitate cu urmãtoarele cerinţe:
a) se aplicã dispoziţiile cuprinse în monografiile generale din Farmacopeea Europeanã, Farmacopeea Românã sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, pentru toate produsele definite în acestea.
b) dacã se utilizeazã alte proceduri de testare şi valori limitã decât cele menţionate în monografiile generale din Farmacopeea Europeanã, Farmacopeea Românã sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, se prezintã dovada cã produsul finit ar putea, dacã este testat conform acestor monografii, sã îndeplineascã cerinţele de calitate din aceste farmacopei pentru forma farmaceuticã în cauzã.
1.1. Caracteristicile generale ale produsului finit
Printre testãrile produsului finit se includ întotdeauna câteva teste pentru controlul caracteristicilor generale ale unui produs. Ori de câte ori este cazul, aceste teste se raporteazã la controlul maselor medii şi a abaterilor maxime, la testele mecanice, fizice sau microbiologice, la caracteristicile organoleptice şi fizice, precum: densitate, pH, indice de refracţie etc. Pentru fiecare din aceste caracteristici şi pentru fiecare caz special, solicitantul trebuie sã precizeze standardele şi limitele de toleranţã. Trebuie descrise cu precizie condiţiile de testare, atunci când este cazul, împreunã cu echipamentul/aparatura utilizate şi standardele, ori de câte ori acestea nu sunt precizate în Farmacopeea Europeanã, Farmacopeea Românã sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene. În acelaşi mod se procedeazã în cazurile în care nu este posibilã aplicarea metodelor prevãzute în aceste farmacopei. În plus, pentru formele farmaceutice solide care se administreazã oral trebuie sã se facã studii in vitro pentru determinarea vitezei de eliberare şi de dizolvare a substanţei sau a substanţelor active. Aceste studii trebuie realizate şi atunci când se utilizeazã alte moduri de administrare, dacã Autoritatea Naţionalã Sanitarã Veterinarã şi pentru Siguranţa Alimentelor considerã acest lucru necesar.
1.2. Identificarea şi determinarea substanţei/substanţelor active
Identificarea şi determinarea substanţei/substanţelor active trebuie sã se efectueze fie pe o probã reprezentativã din lotul de producţie, fie pe un numãr de unitãţi de dozare analizate individual. Cu excepţia cazului în care existã o justificare corespunzãtoare, abaterea maximã acceptabilã pentru conţinutul de substanţã activã din produsul finit poate fi de maximum ±5% în momentul fabricaţiei. Pe baza testelor de stabilitate, producãtorul trebuie sã propunã şi sã justifice valorile limitã ale toleranţei maxime acceptabile pentru conţinutul de substanţã activã din produsul finit, pânã la expirarea termenului de valabilitate propus. În cazuri excepţionale de amestecuri deosebit de complexe, atunci când determinarea substanţelor active necesitã o investigaţie complexã, dificil de realizat pentru fiecare lot de producţie, se poate omite determinarea uneia sau a mai multor substanţe active în produsul finit, cu condiţia ca aceste determinãri sã se realizeze în etapele intermediare ale procesului de producţie. Aceastã derogare nu poate fi extinsã pentru caracterizarea substanţelor în cauzã. La aceastã tehnicã simplificatã trebuie adãugatã o metodã de evaluare cantitativã, care, dupã introducerea pe piaţã a produsului medicinal veterinar, sã permitã Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar verificarea conformitãţii produsului medicinal veterinar cu specificaţiile menţionate în dosarul de autorizare. Testarea biologicã in vivo sau in vitro este obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot oferi informaţii specifice privind calitatea produsului. Aceastã determinare trebuie sã includã, pe cât posibil, materiale de referinţã şi analize statistice care sã permitã calcularea limitelor de siguranţã. Dacã aceste teste nu pot fi efectuate pentru produsul finit, acestea se pot realiza într-o etapã intermediarã, cât mai târziu posibil în procesul de fabricaţie. În cazul în care datele prezentate la lit. B indicã utilizarea unei supradoze semnificative de substanţe active utilizate la fabricarea unui produs medicinal veterinar, descrierea testelor de control pentru produsul finit trebuie sã includã, unde este cazul, analiza chimicã, studiul toxicofarmacologic pentru determinarea modificãrilor suferite de substanţã şi, dupã caz, caracterizarea şi/sau analiza produselor de degradare.
1.3. Identificarea şi determinarea constituenţilor excipienţilor
În mãsura în care este necesar, trebuie realizate teste de identificare a constituenţilor excipienţilor. Metoda de testare propusã pentru identificarea coloranţilor trebuie sã permitã o verificare cu privire la existenţa acestor substanţe în lista anexatã la norma sanitarã veterinarã aprobatã prin <>Ordinul ministrului agriculturii, pãdurilor, apelor şi mediului nr. 728/2003 ce transpune în legislaţia naţionalã Directiva Consiliului 78/25/CEE .
O determinare a limitei superioare şi inferioare este obligatorie pentru agenţii de conservare, alãturi de o determinare a limitei superioare pentru orice alt constituent al excipientului care ar putea influenţa negativ funcţiile fiziologice. O determinare a limitei superioare şi inferioare este obligatorie pentru excipientul care poate afecta biodisponibilitatea unei substanţe active, cu excepţia cazului în care biodisponibilitatea unei substanţe este garantatã prin alte teste corespunzãtoare.
1.4. Teste de siguranţã
În afarã de testele farmacotoxicologice prezentate împreunã cu cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, se includ, ca date analitice, date cu privire la testele de siguranţã, cum ar fi: sterilitatea, endotoxinele bacteriene, pirogenitatea şi toleranţa localã la animale, ori de câte ori astfel de teste trebuie sã se realizeze în mod normal pentru verificarea calitãţii produsului.
G. TEST DE STABILITATE
1. Documentele care însoţesc cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. f) şi i), trebuie sã cuprindã:
a) o descriere a investigaţiilor prin care s-au determinat termenul de valabilitate, condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile pentru expirarea termenului de valabilitate propuse de cãtre solicitant;
b) în cazul premixurilor pentru furajele medicamentate, informaţii pentru stabilirea termenului de valabilitate al furajelor medicamentate fabricate din aceste premixuri, în conformitate cu instrucţiunile recomandate pentru utilizare;
c) dacã un produs finit trebuie reconstituit înaintea administrãrii, detalii referitoare la termenul de valabilitate propus pentru produsul reconstituit, coroborate cu informaţiile privind stabilitatea;
d) în cazul recipientelor care conţin mai multe doze, date referitoare la stabilitate care sã justifice termenul de valabilitate dupã prima deschidere a recipientului;
e) dacã un produs finit poate genera produse de degradare, solicitantul trebuie sã le declare şi sã indice metodele de caracterizare şi de testare pentru aceste produse;
f) concluziile care conţin rezultatele analizelor, care justificã termenul de valabilitate propus în condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile pentru produsul finit la expirarea termenului de valabilitate, în condiţiile de depozitare recomandate;
g) date despre nivelul maxim acceptabil al produselor de degradare la expirarea termenului de valabilitate;
h) studii cu privire la interacţiunea dintre produs şi recipient, ori de câte ori se considerã cã existã riscul unei astfel de interacţiuni, în special în cazul preparatelor injectabile sau aerosolilor pentru uz intern.

PARTEA a III-a
Teste de siguranţã şi studii ale reziduurilor
Documentele care însoţesc cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) şi art. 13 alin. (1), trebuie sã prezinte testele efectuate conform prevederilor <>Hotãrârii Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bunã practicã de laborator, precum şi inspecţia şi verificarea respectãrii acestora în cazul testãrilor efectuate asupra substanţelor chimice, publicatã în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 102 din 6 februarie 2002, cu modificãrile şi completãrile ulterioare, care transpune în legislaţia naţionalã Directivele Parlamentului European şi ale Consiliului 2004/9/CE şi 2004/10/CE .

A. TESTE DE SIGURANŢÃ

CAP. I
Efectuarea testelor

1. Prevederi generale
1.1. Documentaţia privind testele de siguranţã trebuie sã cuprindã informaţii despre:
a) posibila toxicitate a produsului medicinal veterinar şi orice efecte periculoase sau nedorite care pot apãrea la animale în condiţiile propuse de utilizare. Acestea trebuie determinate în raport cu gravitatea stãrii patologice în cauzã;
b) posibilele efecte dãunãtoare asupra oamenilor pe care le pot avea reziduurile produsului medicinal veterinar din alimente obţinute de la animalele tratate şi dificultãţile pe care ar putea sã le creeze aceste reziduuri în prelucrarea industrialã a alimentelor;
c) posibilele riscuri care ar putea rezulta în urma expunerii oamenilor la produsul medicinal veterinar în timpul administrãrii acestuia la animale;
d) posibilele riscuri pentru mediu care ar putea rezulta din utilizarea produsului medicinal veterinar.
1.2. Toate rezultatele trebuie sã fie precise şi general valabile. Ori de câte ori este cazul, trebuie sã se utilizeze metode matematice şi statistice pentru elaborarea metodelor experimentale şi pentru evaluarea rezultatelor. De asemenea, clinicienii trebuie informaţi cu privire la potenţialul terapeutic al produsului şi la riscurile legate de utilizarea acestuia.
1.3. În cazul în care metaboliţilor compusului de bazã reprezintã reziduurile în cauzã este necesarã testarea acestora.
1.4. Un excipient utilizat în domeniul farmaceutic pentru prima datã se considerã drept substanţã activã.
2. Farmacologie
2.1. Studiile farmacologice sunt de o importanţã fundamentalã pentru clarificarea mecanismelor prin care produsul medicinal veterinar produce efecte terapeutice şi, în consecinţã, în partea a IV-a sunt incluse studiile farmacologice realizate la speciile de animale experimentale şi ţintã.
2.2. Studiile farmacologice pot ajuta la înţelegerea fenomenelor toxicologice. Dacã un produs medicinal veterinar produce efecte farmacologice în absenţa unui rãspuns toxic sau în doze mai mici decât cele necesare pentru a produce toxicitate, aceste efecte farmacologice trebuie luate în considerare pe parcursul evaluãrii siguranţei produsului medicinal veterinar.
2.3. Documentaţia referitoare la testele de siguranţã trebuie precedatã întotdeauna de detalii privind cercetãrile farmacologice efectuate pe animalele de laborator şi de toate rezultatele obţinute pe parcursul studiilor clinice efectuate la animalele ţintã.
3. Toxicologie
3.1. Toxicitatea la o singurã dozã
3.1.1. Studiile privind toxicitatea la o singurã dozã sunt utilizate pentru a prognoza:
a) posibilele efecte ale supradozãrii acute la specia ţintã;
b) posibilele efecte ale administrãrii accidentale la oameni;
c) dozele care pot fi utile în studiile de toxicitate prin administrare repetatã.
3.1.2. Studiile privind toxicitatea la o singurã dozã indicã efectele toxice acute ale substanţei şi durata de timp care precede debutul şi atenuarea acestora.
3.1.3. Studiile privind toxicitatea trebuie realizate pe cel puţin douã specii de mamifere. Una din speciile de mamifere poate fi înlocuitã, dacã este cazul, cu o specie de animale cãreia îi este destinat produsul medicinal veterinar. Trebuie studiate cel puţin douã cãi diferite de administrare. Una dintre acestea poate fi identicã sau similarã cu cea propusã pentru specia ţintã. Aceste cãi trebuie studiate dacã se anticipeazã expunerea substanţialã a utilizatorului produsului medicinal veterinar, de exemplu prin inhalare sau contact dermic.
3.1.4. Pentru a reduce numãrul şi suferinţa animalelor implicate, trebuie dezvoltate în permanenţã noi proceduri pentru testarea toxicitãţii la o singurã dozã. Sunt acceptate studiile realizate în conformitate cu aceste noi proceduri, în cazul în care acestea sunt validate în mod corespunzãtor, precum şi studiile realizate în conformitate cu ghidurile recunoscute pe plan internaţional.
3.2. Toxicitatea la doze repetate
3.2.1. Obiectivul testelor de toxicitate la doze repetate este evidenţierea modificãrilor fiziologice şi/sau patologice induse de administrarea repetatã a substanţei active sau a combinaţiilor de substanţe active studiate, precum şi determinarea relaţiei dintre modificãrile respective şi dozele administrate.
3.2.2. În cazul substanţelor sau produselor medicinale veterinare destinate exclusiv utilizãrii la animalele de la care nu se obţin alimente, este suficient un studiu de toxicitate la doze repetate pentru una din speciile de animale de laborator. Acest studiu poate fi înlocuit cu un studiu efectuat pe animalul ţintã. Frecvenţa şi calea de administrare, precum şi durata studiului trebuie alese luându-se în considerare condiţiile propuse de utilizare clinicã. Expertul trebuie sã motiveze gradul de extindere, durata studiilor şi dozele alese.
3.2.3. În cazul substanţelor sau produselor medicinale veterinare destinate utilizãrii la animalele de la care se obţin alimente, studiul trebuie sã fie efectuat la cel puţin douã specii, din care una trebuie sã nu fie rozãtoare. Trebuie sã se motiveze alegerea speciilor, având în vedere cunoştinţele disponibile cu privire la metabolizarea produsului la animale şi la om. Substanţa care face obiectul testului se administreazã pe cale oralã. Durata testului trebuie sã fie de minimum 90 de zile. Se va motiva clar metoda, frecvenţa administrãrii şi durata experimentelor.
3.2.4. Doza maximã se alege astfel încât sã permitã evidenţierea efectelor dãunãtoare.
Nivelul cel mai mic al dozei nu trebuie sã producã nici un semn de toxicitate.
3.2.5. Evaluarea efectelor toxice se bazeazã pe observarea comportamentului, şi a dezvoltãrii, pe teste hematologice şi fiziologice, în special cele referitoare la organele excretoare, precum şi pe analiza rapoartelor de necropsie şi a datelor histologice care le însoţesc. Alegerea şi limitele fiecãrei grupe de teste depinde de speciile animalelor utilizate şi de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul respectiv.
3.2.6. În cazul combinaţiilor noi de substanţe cunoscute care au fost studiate conform prevederilor prezentei norme sanitare veterinare, expertul poate modifica, dupã caz, testele privind toxicitatea la doze repetate, cu excepţia cazului în care testele de toxicitate au demonstrat existenţa unor efecte toxice amplificate sau noi, prezentând motivele acestor modificãri.
3.3. Toleranţa pentru specia ţintã
Trebuie furnizate detalii cu privire la orice semne de intoleranţã observate pe parcursul studiilor efectuate la speciile ţintã, în conformitate cu cerinţele de la lit. B cap. I din partea a IV-a. Trebuie identificate studiile în cauzã, dozele la care a apãrut intoleranţa, speciile şi rasele în cauzã. De asemenea, Trebuie comunicate detaliat toate modificãrile fiziologice neaşteptate.
3.4. Toxicitatea reproductivã, inclusiv teratogenitatea
3.4.1. Studierea efectelor asupra reproducţiei
3.4.1.1. Obiectivul acestui studiu este identificarea eventualelor alterãri ale funcţiei reproductive masculine sau feminine sau a efectelor dãunãtoare asupra descendenţilor care ar putea rezulta în urma administrãrii produselor medicinale veterinare sau substanţelor studiate.
3.4.1.2. În cazul substanţelor sau produselor medicinale veterinare destinate utilizãrii la animalele de la care se obţin alimente, studiul efectelor asupra reproducerii trebuie sã se realizeze în cursul a douã generaţii, pentru cel puţin o specie, de obicei pe rozãtoare. Substanţa sau produsul care fac obiectul studiului se administreazã masculilor şi femelelor la un interval de timp adecvat înainte de împerechere. Administrarea continuã pânã la înţãrcarea generaţiei F2. Se utilizeazã cel puţin trei niveluri de doze. Doza maximã trebuie aleasã astfel încât sã se evidenţieze efectele patologice. Doza minimã nu trebuie sã producã semne de toxicitate.
3.4.1.3. Evaluarea efectelor asupra reproducerii se face pe baza fertilitãţii, gestaţiei şi comportamentului matern; alãptãrii, creşterii şi dezvoltãrii descendentului F1 de la concepţie la maturitate precum şi dezvoltãrii descendentului F2 pânã la înţãrcare.
3.4.2. Studiul efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea
3.4.2.1. În cazul substanţelor sau produselor medicinale veterinare destinate utilizãrii la animalele de la care se obţin alimente, trebuie realizate studii ale efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea. Aceste studii trebuie efectuate pe cel puţin douã specii de mamifere, de obicei rozãtoare şi iepuri. Informaţiile cu privire la test trebuie sã cuprindã: numãrul de animale, dozele, data administrãrii şi criteriile pentru evaluarea rezultatelor care depind de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii şi gradul de reprezentativitate statisticã la care trebuie sã ajungã rezultatele. Studiul pe rozãtoare poate fi combinat cu studiul efectelor asupra funcţiei reproductive.
3.4.2.2. În cazul substanţelor sau produselor medicinale veterinare care nu sunt destinate utilizãrii la animalele de la care se obţin alimente, trebuie sã se realizeze un studiu al efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv al teratogenitãţii, pentru cel puţin o specie, care poate fi specia ţintã, dacã produsul este destinat animalelor care ar putea fi utilizate pentru reproducere.
3.5. Mutagenitatea
3.5.1. Testele de mutagenitate au ca obiectiv evaluarea potenţialului substanţelor de a cauza schimbãri transmisibile în materialul genetic al celulelor.
3.5.2. Pentru orice substanţã nouã destinatã utilizãrii în produsele medicinale veterinare trebuie evaluate şi proprietãţile mutagene ale acesteia.
3.5.3. Numãrul şi tipurile testelor şi criteriilor pentru evaluarea rezultatelor depind de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii.
3.6. Carcinogenitatea
Trebuie sã se realizeze studii pe termen lung privind carcinogenitatea la animale, în cazul substanţelor cu care oamenii vin în contact şi care:
a) prezintã o analogie chimicã cu substanţe carcinogene cunoscute,
b) au condus, pe durata testelor de mutagenitate, la rezultate care indicã posibilitatea unor efecte carcinogene,
c) au determinat apariţia unor manifestãri suspecte pe parcursul testelor de toxicitate.
Pentru elaborarea studiilor de carcinogenitate şi pentru evaluarea rezultatelor acestora trebuie sã se ţinã seama de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la momentul în care se prezintã solicitarea.
3.7. Excepţii
Atunci când un produs medicinal veterinar este destinat utilizãrii topice, trebuie studiatã absorbţia sistemicã la specia ţintã. Dacã se dovedeşte cã absorbţia sistemicã este nesemnificativã, se pot omite testele de toxicitate la doze repetate, testele pentru toxicitate reproductivã şi testele de carcinogenitate, exceptând cazurile în care:
a) în condiţiile de utilizare produsului medicinal veterinar poate fi ingerat de animal;
b) produsul medicinal veterinar poate ajunge în alimentele obţinute de la animalul tratat.
4. Alte cerinţe
4.1. Imunotoxicitatea
4.1.1. Atunci când efectele observate la animale pe parcursul studiilor cu doze repetate includ modificãri specifice în volumul şi/sau în histologia organelor limfoide, precum şi modificãri celulare ale ţesuturilor limfoide, ale mãduvei osoase sau leucocitelor periferice, se vor realiza şi studii suplimentare privind efectele produsului asupra sistemului imunitar. Pentru elaborarea studiilor de carcinogenitate şi pentru evaluarea rezultatelor acestora trebuie sã se ţinã seama de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la momentul în care se prezintã solicitarea.
4.2. Proprietãţi microbiologice ale reziduurilor
4.2.1. Posibilele efecte asupra florei intestinale umane
Riscul microbiologic pe care îl reprezintã reziduurile compuşilor antimicrobieni pentru flora intestinalã umanã se studiazã în raport cu nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii.
4.2.2. Posibilele efecte asupra microorganismelor utilizate pentru prelucrarea industrialã a alimentelor
În anumite cazuri, poate fi necesarã efectuarea de teste pentru a se stabili dacã reziduurile prezintã inconveniente care afecteazã procesele tehnologice de prelucrare industrialã a alimentelor.
4.3. Observaţii la om
În cazul în care compuşii produsului medicinal veterinar sunt utilizaţi ca produse medicinale în terapia umanã trebuie sã se întocmeascã un raport cu privire la toate efectele observate la om, inclusiv reacţiile adverse, precum şi la cauza acestora, în mãsura în care acestea sunt importante pentru evaluarea produsului medicinal veterinar şi, dacã este cazul, bazându-se pe rezultatele testelor din documentele bibliografice. De asemenea, trebuie specificate motivele în cazul în care compuşii produselor medicinale veterinare nu sunt utilizaţi sau nu mai sunt utilizaţi ca produse medicinale în terapia umanã.
5. Ecotoxicitate
5.1. Obiectivul studiului ecotoxicitãţii asupra unui produs medicinal veterinar este reprezentat de evaluarea potenţialelor efecte negative pe care utilizarea produsului le are asupra mediului, precum şi identificarea eventualelor mãsuri de precauţie care sunt necesare pentru a reduce astfel de riscuri.
5.2. Evaluarea ecotoxicitãţii este obligatorie pentru toate cererile de acordare a autorizaţiei de comercializare a unui produs medicinal veterinar, altele decât cererile depuse în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) şi ale art. 13 alin. (1).
5.3. Aceastã evaluare se realizeazã în douã faze.
5.3.1. În prima fazã, se evalueazã gradul potenţial de expunere la mediu a produsului, a substanţelor active ale acestuia sau a metaboliţilor, luând în considerare:
a) speciile ţintã şi modul de utilizare propus, de exemplu: tratamentul colectiv sau tratamentul individual al animalelor;
b) modul de administrare, în special posibilitatea ca produsul sã pãtrundã direct în ecosistem;
c) posibila excreţie de cãtre animalele tratate a produsului, a substanţelor active ale acestuia sau a metaboliţilor în mediu şi persistenţa acestora în excreţii;
d) eliminarea produsului neutilizat sau a deşeurilor acestuia.
5.3.2. În faza a doua, având în vedere gradul de expunere a produsului la mediu şi informaţiile disponibile cu privire la proprietãţile fizico-chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale compusului care a fost obţinut pe parcursul efectuãrii celorlalte teste şi studii solicitate de prezenta normã sanitarã veterinarã, expertul stabileşte dacã este necesarã studierea suplimentarã a efectelor produsului asupra ecosistemelor specifice.
5.4. Studiile suplimentare a efectelor produsului medicinal veterinar asupra ecosistemelor specifice trebuie sã cuprindã informaţii cu privire la:
a) evoluţia şi comportamentul în sol,
b) evoluţia şi comportamentul în apã şi aer,
c) efectele asupra organismelor acvatice,
d) efectele asupra organismelor, altele decât cele ţintã.
Aceste studii suplimentare trebuie realizate în conformitate cu protocoalele de testare stabilite în anexa nr. 3 la <>Hotãrârea Guvernului nr. 490/2002 pentru aprobarea Normelor metodologice de aplicare a <>Ordonanţei de urgenţã a Guvernului nr. 200/2000 privind clasificarea, etichetarea şi ambalarea substanţelor şi preparatelor chimice periculoase, publicatã în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 187 din 25 martie 2003, care transpune în legislaţia naţionalã Directiva Consiliului 67/548/CEE sau, atunci când un domeniu nu este acoperit în întregime de aceste protocoale, în conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internaţional cu privire la produsul medicinal veterinar şi/sau substanţele active ale acestora şi/sau metaboliţii excretaţi, dacã este cazul.
Numãrul şi tipurile testelor, precum şi criteriile de evaluare ale acestora depind de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii.

CAP. II
Prezentarea informaţiilor şi a documentelor
Dosarul testelor de siguranţã trebuie sã conţinã urmãtoarele:
a) o introducere în care este definit subiectul, însoţitã de referinţele bibliografice utile;
b) identificarea detaliatã a substanţei aflate în curs de examinare, incluzând:
1. denumirea internaţionalã comunã;
2. denumirea datã de Uniunea Internaţionalã de Chimie Purã şi Aplicatã
3. numãrul acordat de Serviciul de Chimie Abstractã;
4. clasificarea terapeuticã şi farmacologicã;
5. sinonime şi abrevieri;
6. formula structuralã;
7. formula molecularã;
8. greutatea molecularã;
9. gradul de impuritate;
10. compoziţia calitativã şi cantitativã a impuritãţilor;
11. descrierea proprietãţilor fizice;
12. punctul de topire;
13. punctul de fierbere;
14. presiunea de vapori;
15. solubilitatea în apã şi solvenţi organici, exprimatã în g/l, indicându-se temperatura;
16. densitatea;
17. spectrele de rotaţie, refracţie etc.
c) un protocol experimental detaliat în care sunt prezentate motivele pentru eventuala omitere a testelor menţionate anterior, o descriere a metodelor, aparaturii şi materialelor utilizate, detalii cu privire la specia, rasa sau tipul animalelor, locul în care au fost obţinute, numãrul şi condiţiile în care acestea au fost adãpostite şi furajate, precizându-se, printre altele, dacã acestea au fost libere de agenţi patogeni specifici;
d) toate rezultatele obţinute, favorabile sau nefavorabile. Datele originale sunt descrise suficient de detaliat pentru a permite evaluarea criticã a rezultatelor independent de interpretarea acestora de cãtre autor. Cu titlu explicativ, rezultatele pot fi însoţite de ilustraţii;
e) o analizã statisticã a rezultatelor, dacã aceasta este prevãzutã în programul de testare, precum şi variaţia datelor;
f) o discuţie obiectivã asupra rezultatelor obţinute, care sã conducã la concluzii privind siguranţa substanţei, limita de siguranţã a acesteia la animalul testat şi la animalul ţintã şi posibilele efectele secundare, domeniile de aplicare, nivelurile dozei active şi posibilele incompatibilitãţi;
g) o descriere detaliatã şi o discuţie aprofundatã a rezultatelor studiului referitor la siguranţa reziduurilor în alimente şi relevanţa acestuia pentru evaluarea potenţialelor riscuri prezentate de reziduuri pentru om. Aceastã discuţie este urmatã de propuneri pentru garantarea eliminãrii oricãrui pericol pentru om prin aplicarea criteriilor de evaluare recunoscute pe plan internaţional, de exemplu: nici un efect observat la animale, propuneri pentru alegerea unui factor de siguranţã şi pentru o dozã zilnic acceptabilã;
h) o discuţie detaliatã a tuturor riscurilor pentru persoanele care preparã produsul medicinal veterinar sau îl administreazã la animale, urmatã de propuneri de mãsuri adecvate în vederea reducerii acestor riscuri;
i) o discuţie detaliatã a riscurilor pe care utilizarea produsului medicinal veterinar în condiţiile practice propuse le-ar putea prezenta pentru mediu, urmatã de propuneri adecvate pentru reducerea acestor riscuri;
j) toate informaţiile necesare pentru a informa clinicianul cu privire la utilitatea produsului propus. Aceastã discuţie este completatã cu sugestii referitoare la efectele secundare şi posibilul tratament în cazul apariţiei reacţiilor toxice acute la animalele cãrora urmeazã sã le fie administrat produsul;
k) un raport final al expertului, care prezintã o analizã criticã a informaţiilor menţionate anterior, ţinând cont de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii, împreunã cu un rezumat detaliat al rezultatelor testelor de siguranţã şi referinţe bibliografice.

B. STUDII ALE REZIDUURILOR

CAP. I
Efectuarea testelor

1. Prevederi generale
1.1. În sensul prezentei norme sanitare veterinare, prin "reziduuri" se înţeleg toate substanţele active sau metaboliţii acestora care rãmân în carnea sau în celelalte alimente obţinute de la animalul cãruia i-a fost administrat produsul medicinal veterinar în cauzã.
1.2. Obiectivul studierii reziduurilor este de a stabili în ce condiţii şi în ce mãsurã persistã reziduuri în alimentele care provin de la animalele tratate şi de a stabili perioadele de aşteptare care trebuie sã fie respectate pentru a elimina orice pericol pentru sãnãtatea publicã şi/sau dificultãţile pentru prelucrarea industrialã a alimentelor.
1.3. Evaluarea riscului datorat reziduurilor presupune stabilirea prezenţei reziduurilor la animalele tratate în condiţiile recomandate de utilizare şi studierea efectelor acestor reziduuri.
1.4. În cazul produselor medicinale veterinare destinate animalelor de la care se obţin alimente, documentaţia referitoare la reziduuri trebuie sã indice:
a) în ce mãsurã şi pe ce duratã persistã reziduurile produsului medicinal veterinar sau metaboliţii acestuia în ţesuturile animalului tratat sau în alimentele obţinute de la acesta;
b) faptul cã, pentru prevenirea oricãror riscuri pentru sãnãtatea consumatorului alimentelor obţinute de la animalele tratate sau a dificultãţilor care pot apãrea la prelucrarea industrialã a alimentelor, este posibil sã se stabileascã perioade de aşteptare realiste, care pot fi respectate în condiţiile practice de creştere;
c) faptul cã sunt disponibile metode analitice practice, adecvate utilizãrii de rutinã, pentru a verifica respectarea perioadei de aşteptare.
2. Metabolism şi cinetica reziduurilor
2.1. Farmacocineticã: absorbţie, distribuţie, biotransformare şi excreţie
2.1.1. Obiectivul studiilor farmacocinetice cu privire la reziduurile produselor medicinale veterinare este acela de a evalua absorbţia, distribuţia, biotransformarea şi excreţia produsului la specia ţintã.
2.1.2. Speciei ţintã trebuie sã i se administreze produsul final sau o formulã bioechivalentã, în doza maximã recomandatã.
2.1.3. Având în vedere metoda de administrare, trebuie menţionat detaliat gradul de absorbţie a produsului medicinal veterinar. Dacã se demonstreazã cã, în cazul aplicãrii topice, absorbţia sistemicã a produselor este nesemnificativã, nu sunt necesare alte studii ale reziduurilor.
2.1.4. Trebuie sã se descrie distribuţia produsului medicinal veterinar la specia ţintã. Se ia în considerare posibilitatea fixãrii produsului medicinal veterinar de proteinele plasmatice sau pãtrunderea acestuia în lapte sau ouã şi acumularea de compuşi lipofili.
2.1.5. Trebuie sã se descrie cãile de excreţie a produsului medicinal veterinar de la animalul ţintã.
2.1.6. Trebuie sã se identifice şi sã se caracterizeze principalii metaboliţi.
2.2. Eliminarea reziduurilor
2.2.1. Obiectivul acestor studii, care mãsoarã viteza cu care sunt eliminate reziduurile de la animalul ţintã dupã ultima administrare a produsului medicinal veterinar, este de a permite stabilirea perioadelor de aşteptare a produsului medicinal veterinar.
2.2.2. La diferite intervale de timp, dupã ce animalul utilizat pentru testare a primit doza finalã de produs medicinal veterinar, trebuie determinate, cu ajutorul metodelor fizice, chimice sau biologice corespunzãtoare, cantitãţile de reziduuri prezente. Trebuie specificate procedurile tehnice, fiabilitatea şi sensibilitatea metodelor utilizate.
3. Metoda analiticã de rutinã pentru detectarea reziduurilor
3.1. Trebuie sã se menţioneze procedurile analitice care pot fi efectuate pe parcursul unei examinãri de rutinã şi care au un nivel de sensibilitate care permite depistarea cu certitudine a încãlcãrii limitelor maxime permise ale reziduurilor.
3.2. Trebuie descrisã în detaliu metoda analiticã propusã. Aceasta trebuie sã fie validatã şi suficient de simplã pentru a fi utilizatã în condiţii normale de monitorizare a reziduurilor.
3.3. Trebuie descrise urmãtoarele caracteristici:
a) specificitatea;
b) acurateţea, inclusiv sensibilitatea;
c) precizia;
d) limita de detecţie;
e) limita de cuantificare;
f) practicabilitatea şi aplicabilitatea în condiţii normale de laborator;
g) sensibilitatea la interferenţã.
3.4. Metoda analiticã propusã se evalueazã ţinând cont de nivelul stadiului cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii.

CAP. II
Prezentarea informaţiilor şi a documentelor
Dosarul privind studiile referitoare la reziduuri cuprinde urmãtoarele date:
a) o introducere în care este definit subiectul, însoţitã de toate referinţele bibliografice utile;
b) o descriere detaliatã a produsului medicinal veterinar, inclusiv:
1. compoziţia;
2. puritatea;
3. identificarea lotului;
4. relaţia cu produsul finit;
5. activitatea specificã şi puritatea radioactivã a substanţelor marcate;
6. poziţia în molecule a atomilor marcaţi;
c) un protocol experimental detaliat în care sunt prezentate motivele pentru eventuala omitere a anumitor studii menţionate anterior, o descriere a metodelor, aparaturii şi materialelor utilizate, detalii cu privire la specia, rasa sau tipul de animale, locul în care acestea au fost obţinute, numãrul acestora şi condiţiile în care au fost adãpostite şi hrãnite;
d) toate rezultatele obţinute, favorabile sau nefavorabile. Datele originale sunt descrise suficient de detaliat pentru a permite evaluarea criticã a rezultatelor, independent de interpretarea acestora de cãtre autor. Rezultatele pot fi însoţite de ilustraţii;
e) o analizã statisticã a rezultatelor, dacã aceasta este prevãzutã în programul de testare, precum şi variaţia datelor;
f) o discuţie obiectivã a rezultatelor obţinute, urmatã de propuneri pentru limitele maxime de reziduuri pentru substanţele active pe care le conţine produsul, specificându-se reziduul de marcare şi ţesuturile ţintã implicate, precum şi propuneri privind perioadele de aşteptare necesare, pentru a garanta cã în alimentele obţinute de la animalele tratate nu sunt prezente reziduuri care ar putea constitui un risc pentru consumatori;
g) un raport final al expertului care prezintã o analizã criticã detaliatã a informaţiilor menţionate anterior, ţinând cont de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii, împreunã cu un rezumat detaliat al rezultatelor studiilor privind reziduurile şi referinţe bibliografice exacte.

PARTEA a IV-a
Teste preclinice şi clinice
Informaţiile şi documentele care însoţesc cererile pentru acordarea autorizaţiilor de comercializare în temeiul art. 12 alin. (5) lit. j) şi art. 13 alin. (1), trebuie prezentate în conformitate cu prevederile prezentei pãrţi.

CAP. I
Cerinţe preclinice
Studiile preclinice sunt necesare pentru a se stabili activitatea farmacologicã şi toleranţa produsului.
A. FARMACOLOGIE
A.1. Farmacodinamicã
A.1.1. Studiul farmacodinamicii urmeazã douã principii distincte:
A.1.2. În primul rând, trebuie sã se descrie în mod adecvat mecanismul de acţiune şi efectele farmacologice pe care se bazeazã aplicarea recomandatã în practicã. Rezultatele trebuie sã se exprime în termeni cantitativi utilizând, de exemplu, curbe dozãefect sau curbe timp-efect etc şi, ori de câte ori este posibil, comparându-se cu o substanţã a cãrei activitate este bine cunoscutã. Dacã, pentru o substanţã activã, se declarã o eficacitate mai mare, trebuie sã se demonstreze diferenţa precum şi dacã aceasta este semnificativã, din punct de vedere statistic, pentru substanţa activã.
A.1.3. În al doilea rând, expertul trebuie sã prezinte o evaluare farmacologicã generalã a substanţei active, referindu-se, în mod special, la posibilitatea apariţiei efectelor secundare. În general, se studiazã principalele funcţii ale substanţei active.
A.1.4. Se studiazã efectul cãii de administrare, formula etc, privind activitatea farmacologicã a substanţei active.
A.1.5. Cercetãrile trebuie intensificate atunci când doza recomandatã se apropie de cea care poate produce reacţii adverse.
A.1.6. Trebuie realizatã o descriere detaliatã a metodelor experimentale, cu excepţia cazului în care acestea sunt proceduri standard, astfel încât metodele sã poatã fi reproduse, iar expertul trebuie sã le stabileascã valabilitatea. Rezultatele experimentale trebuie prezentate în mod clar, iar pentru anumite tipuri de teste trebuie sã se indice şi semnificaţia statisticã a acestora.
A.1.7. Trebuie sã se studieze orice modificare cantitativã a rãspunsurilor obţinute în urma administrãrii repetate a substanţei, cu excepţia cazului în care existã motive întemeiate sã se procedeze altfel.
A.1.8. Combinaţiile de produse medicinale veterinare pot rezulta fie din premise de ordin farmacologic, fie din indicaţii clinice. În primul caz, studiile farmacodinamice şi/sau farmacocinetice trebuie sã evidenţieze acele interacţiuni care ar putea crea o combinaţie valoroasã în întrebuinţarea clinicã. În cel de al doilea caz, dacã justificarea ştiinţificã a combinaţiei de produse medicinale veterinare se obţine prin intermediul experimentelor clinice, expertul trebuie sã stabileascã dacã este posibilã demonstrarea efectelor anticipate ale combinaţiei asupra animalelor şi sã studieze, cel puţin, importanţa oricãror reacţii adverse. Dacã o combinaţie include o substanţã activã nouã, aceasta din urmã trebuie sã fi fost în prealabil studiatã în detaliu.
A.2. Farmacocineticã
A.2.1. Informaţiile farmacocinetice fundamentale privind o substanţã activã nouã sunt utile într-un context clinic. Farmacocinetica poate fi clasificatã în douã categorii principale:
(i) farmacocineticã descriptivã care permite evaluarea parametrilor fundamentali, precum: epurarea organismului, volumul/volumele de distribuţie, timpul mediu de remanenţã etc.
(ii) utilizarea parametrilor fundamentali pentru studierea relaţiilor dintre regimul de dozare, concentraţia plasmaticã şi tisularã şi efectele farmacologice, terapeutice sau toxice.
A.2.2. Pentru speciile ţintã, studiile farmacocinetice sunt necesare în scopul utilizãrii produselor medicinale veterinare cu cea mai mare eficacitate şi siguranţã posibilã. Astfel de studii sunt utile, în special, pentru a ajuta clinicianul sã stabileascã regimul de dozare: calea şi locul de administrare, doza, intervalul dintre doze, numãrul de administrãri etc. şi sã adopte regimuri de dozare în funcţie de anumite variabile ale populaţiei, cum ar fi vârsta şi boala. Acestea pot fi mai eficiente la anumite animale şi oferã, în general, mai multe informaţii decât studiile clasice de titrare a dozelor. În cazul unor combinaţii noi ale substanţelor cunoscute care au fost studiate conform prevederilor prezentei norme sanitare veterinare, studiile farmacocinetice ale combinaţiei stabilite nu sunt necesare dacã se poate demonstra cã administrarea substanţelor active în combinaţia stabilitã nu le modificã proprietãţile farmacocinetice.
A.3. Biodisponibilitate/bioechivalenţã
Pentru a se stabili bioechivalenţa, trebuie sã se realizeze studii corespunzãtoare ale biodisponibilitãţii:
a) atunci când se comparã o nouã formulã a unui produs medicinal veterinar cu cea existentã;
b) atunci când se comparã o nouã metodã sau cale de administrare cu una deja stabilitã;
c) în toate cazurile menţionate la art. 13 alin. (1).
B. TOLERANŢA LA SPECIILE DE ANIMALE ŢINTÃ
Obiectivul studiului privind toleranţa la speciile de animale ţintã se realizeazã pentru toate speciile de animale cãrora le este destinat produsul medicinal veterinar prin efectuarea de teste de toleranţã localã şi generalã, destinate sã stabileascã:
a) o dozã toleratã suficient de mare pentru a permite o limitã de siguranţã adecvatã;
b) simptomele clinice de intoleranţã, utilizând calea/cãile de administrare recomandatã/recomandate, în mãsura în care acest lucru poate fi realizat prin creşterea dozei terapeutice şi/sau a duratei tratamentului.
Raportul privind studiile menţionate anterior trebuie sã conţinã informaţii detaliate referitoare la efectele farmacologice şi reacţiile adverse aşteptate. Acestea din urmã trebuie evaluate ţinând cont de faptul cã valoarea animalelor utilizate poate fi foarte mare. Produsul medicinal veterinar se administreazã pe calea recomandatã.
C. REZISTENŢA
Datele privind apariţia organismelor rezistente sunt necesare în cazul produselor medicinale veterinare utilizate pentru prevenirea sau tratamentul bolilor infecţioase sau a infestãrilor parazitare la animale.

CAP. II
Cerinţe clinice

1. Principii generale
1.1. Obiectivele testelor clinice sunt acelea de a demonstra sau de a confirma efectul unui produs medicinal veterinar dupã administrarea dozei recomandate, de a specifica indicaţiile şi contraindicaţiile acestuia în funcţie de specia, vârsta, rasa şi sexul animalului, instrucţiunile de utilizare, eventualele reacţii adverse care pot apãrea, precum şi siguranţa şi toleranţa acestuia în condiţii normale de utilizare.
1.2. În lipsa unei justificãri, testele clinice se realizeazã pe animale de control prin teste clinice controlate. Efectul obţinut se comparã cu un placebo sau în absenţa tratamentului şi/sau cu efectul unui produs medicinal veterinar autorizat al cãrui efect terapeutic este cunoscut. Trebuie sã se raporteze toate rezultatele obţinute, indiferent dacã acestea sunt pozitive sau negative.
1.3. Trebuie specificate metodele utilizate pentru stabilirea diagnosticului. Rezultatele trebuie prezentate prin utilizarea de criterii clinice cantitative sau convenţionale. Se utilizeazã şi se justificã metode statistice adecvate.
1.4. În cazul unui produs medicinal veterinar destinat în principal utilizãrii în scopul îmbunãtãţirii performanţei animalului trebuie sã se acorde o atenţie deosebitã:
a) randamentului produsului de origine animalã destinat consumului uman;
b) calitãţilor produsului de origine animalã: organoleptice, nutriţionale, igienice şi tehnologice;
c) eficacitãţii nutriţionale şi creşterii în greutate a animalului;
d) stãrii generale de sãnãtate a animalului;
Datele experimentale trebuie confirmate de datele obţinute în condiţii practice de utilizare.
1.5. În cazul anumitor indicaţii terapeutice specifice, solicitantul poate sã nu furnizeze date amãnunţite privind efectul terapeutic al produsului medicinal veterinar dacã:
a) indicaţiile pentru produsul medicinal veterinar în cauzã sunt atât de rare, încât solicitantul nu are posibilitatea sã prezinte dovezi amãnunţite;
b) în stadiul actual al cunoştinţelor ştiinţifice, nu se pot prezenta informaţii amãnunţite.
În acest caz, autorizaţia de comercializare poate fi acordatã doar în urmãtoarele condiţii:
a) produsul medicinal veterinar în cauzã se elibereazã numai pe baza unei prescripţii veterinare şi, în anumite situaţii, poate fi administrat numai sub supraveghere veterinarã strictã;
b) prospectul şi toate informaţiile trebuie sã atragã atenţia medicului veterinar asupra faptului cã, în anumite situaţii specifice, informaţiile existente referitoare la produsul medicinal veterinar în cauzã sunt incomplete.
2. Efectuarea testelor
2.1. Toate testele clinice veterinare trebuie efectuate în conformitate cu un protocol de testare detaliat, care se înregistreazã în scris înaintea începerii studiului. Bunãstarea animalelor implicate în aceste studii trebuie sã facã obiectul unei supravegheri veterinare şi trebuie avutã în vedere la elaborarea tuturor protocoalelor de studiu, pe întregul parcurs al desfãşurãrii acestuia.
2.2. Sunt necesare proceduri scrise prestabilite, sistematizate, pentru organizarea, efectuarea, centralizarea datelor, documentarea şi verificarea studiilor clinice.
2.3. Înainte de începerea oricãrui test trebuie sã se obţinã consimţãmântul proprietarului animalelor care urmeazã sã fie utilizate pentru testare. Proprietarul animalelor trebuie informat în scris cu privire la consecinţele participãrii la testul privind modalitatea de eliminare ulterioarã a animalelor tratate sau cu privire la obţinerea de produse alimentare ce provin de la animalele tratate. O copie a acestei informãri, contrasemnatã şi datatã de cãtre proprietarul animalelor, trebuie inclusã în documentaţia de testare.
2.4. Cu excepţia cazului în care testul se realizeazã dupã metoda oarbã, prevederile art. 62 - 64 privind etichetarea produselor medicinale veterinare se aplicã prin analogie preparatelor destinate utilizãrii în testele clinice veterinare. În toate cazurile, menţiunea "numai pentru uz în teste clinice veterinare" trebuie este aplicatã pe etichetã în mod vizibil şi indelebil.

CAP. III
Informaţii şi documente
Dosarul privind eficacitatea trebuie sã conţinã o introducere care defineşte subiectul, însoţitã de toatã documentaţia bibliograficã utilã. Întreaga documentaţie preclinicã şi clinicã trebuie sã fie detaliatã pentru a permite o apreciere obiectivã. Toate studiile şi testele trebuie raportate, indiferent dacã acestea sunt favorabile sau nefavorabile solicitantului.
1. Evidenţe ale observaţiilor preclinice
1.1. Cu excepţia cazurilor temeinic justificate, trebuie prezentate date ale rezultatelor testelor care sã demonstreze:
a) acţiunile farmacologice;
b) mecanismele farmacologice care stau la baza efectului terapeutic;
c) principalele procese farmacocinetice.
1.2. Dacã pe parcursul desfãşurãrii testelor apar rezultate neaşteptate, acestea trebuie prezentate în mod detaliat.
1.3. Toate studiile preclinice trebuie sã cuprindã urmãtoarele informaţii:
a) un rezumat;
b) un protocol de testare detaliat care cuprinde o descriere a metodelor, a aparaturii şi materialelor utilizate, detalii cum ar fi specia, vârsta, greutatea, sexul, numãrul, rasa sau tipul de animale, identificarea animalelor, doza, calea şi programul de administrare;
c) o analizã statisticã a rezultatelor, dacã aceasta este relevantã;
d) o prezentare obiectivã a rezultatelor obţinute, care sã permitã formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului.
1.4. Trebuie explicatã omiterea parţialã sau totalã a datelor prevãzute la pct. 1.3.
2. Evidenţe ale observaţiilor clinice
2.1. Toate informaţiile trebuie furnizate de cercetãtori prin intermediul unor fişe individuale, în cazul tratamentului individual şi fişe colective, în cazul tratamentului colectiv.
2.2. Informaţiile care trebuie furnizate sunt urmãtoarele:
a) numele, adresa, funcţia şi calificãrile expertului responsabil;
b) locul şi data efectuãrii tratamentului, numele şi adresa proprietarului animalelor;
c) detalii privind protocolul de testare, cu o descriere a metodelor utilizate, inclusiv metodele de randomizare şi metoda oarbã, detalii cum ar fi calea de administrare, programul de administrare, doza, identificarea animalelor de testare, specia, rasa sau tipul, vârsta, greutatea, sexul, starea fiziologicã;
d) metoda de creştere şi furajare, precizându-se compoziţia furajului, precum şi natura şi cantitatea tuturor aditivilor din furaje;
e) anamneza, cât mai complet posibilã, apariţia şi evoluţia bolilor intervenite pe parcurs;
f) diagnosticul şi metodele utilizate pentru stabilirea acestuia;
g) simptomele şi gravitatea bolii, dacã este posibil dupã criterii convenţionale;
h) identificarea exactã a formulei clinice utilizate în cadrul studiului;
i) dozarea produsului medicinal veterinar, metoda, calea şi frecvenţa de administrare şi, dacã existã, precauţiile care trebuie urmate pe parcursul administrãrii: durata injecţiei etc.;
j) durata tratamentului şi perioada de observaţie ulterioarã;
k) toate detaliile privind alte produse medicinale veterinare, decât cele care fac obiectul studiului, care au fost administrate pe durata perioadei de examinare, fie anterior, fie simultan cu produsul testat şi, în acest ultim caz, detalii ale interacţiunilor observate;
l) toate rezultatele testelor clinice, inclusiv rezultatele nefavorabile sau negative, împreunã cu o declaraţie completã a observaţiilor clinice şi a rezultatele testelor obiective, cum ar fi analizele de laborator, testele fiziologice, necesare pentru analiza solicitãrii. Sunt specificate tehnicile utilizate, iar semnificaţia eventualelor discrepanţe dintre rezultate, precum: discrepanţele cu privire la metodã, diferenţe între indivizi sau între efectele medicaţiei trebuie explicatã. Simpla demonstrare a efectului farmacodinamic la animale nu este suficientã pentru a justifica concluziile privind efectul terapeutic;
m) toate datele legate de orice efecte nedorite, indiferent dacã sunt nocive sau nu, precum şi de mãsurile luate în consecinţã. Dacã este posibil, se studiazã legãtura cauzã-efect;
n) efectul asupra performanţei animalelor utilizate în testare, cum ar fi: producţia de lapte, producţia de ouã şi funcţia de reproducţie;
o) efectele asupra calitãţii alimentelor obţinute de la animalele tratate, în special în cazul produselor medicinale veterinare destinate utilizãrii ca promotori de creştere;
p) o concluzie privind fiecare caz individual sau, în cazul unui tratament colectiv, fiecare caz colectiv.
2.3. Omiterea uneia sau mai multor informaţii prevãzute la lit. a)-p) trebuie justificatã temeinic.
2.4. Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare a produsului trebuie sã ia toate mãsurile necesare pentru a se asigura cã documentele originale, care au alcãtuit baza datelor furnizate, sunt pãstrate timp de cel puţin 5 ani dupã ce produsul medicinal veterinar nu mai este autorizat.
3. Rezumatul şi concluziile observaţiilor clinice
3.1 . Pentru fiecare test clinic, observaţiile clinice trebuie rezumate într-un tablou sinoptic al testelor şi al rezultatelor acestora, indicându-se în special:
a) numãrul de controale, numãrul de animale tratate, fie individual, fie colectiv, cu o distribuţie pe specii, rase sau categorii de animale, vârste şi sexe;
b) numãrul animalelor retrase prematur din studiu şi motivele acestor retrageri;
c) în cazul animalelor de control, precizarea dacã acestea:
(i) nu au primit tratament;
(ii) au primit un produs placebo;
(iii) au primit un alt produs medicinal autorizat cu efect cunoscut;
(iv) au primit substanţa activã care face obiectul studiului, sub o altã formulã sau pe o cale de administrare diferitã;
d) frecvenţa reacţiilor adverse observate;
e) observaţii referitoare la efectul asupra performanţei animalelor, cum ar fi producţia de ouã, producţia de lapte, funcţia de reproducţie şi calitatea alimentelor;
f) detalii privind animalele supuse testãrii care pot prezenta un risc crescut datoritã vârstei, modului de creştere sau de furajare sau datoritã destinaţiei acestora sau privind animalele a cãror stare fiziologicã/patologicã necesitã o atenţie deosebitã;
g) o analizã statisticã a rezultatelor, dacã aceasta este prevãzutã în programul de testare.
3.2. În final, expertul trebuie sã formuleze concluziile generale pe baza datelor experimentale, exprimând o opinie cu privire la siguranţa produsului medicinal în condiţiile propuse de utilizare, efectul terapeutic al acestuia, comunicând orice informaţii utile referitoare la indicaţii şi la contraindicaţii, la dozare, la durata medie a tratamentului şi, dacã este cazul, la interacţiunile observate cu alte produse medicinale veterinare sau aditivi furajeri şi orice precauţii speciale care trebuie luate pe durata tratamentului, precum şi simptomele clinice ale supradozãrii.
3.3. Pentru combinaţiile fixe de produse medicinale veterinare, expertul trebuie sã formuleze concluzii cu privire la siguranţa şi la eficacitatea produsului, comparativ cu administrarea separatã a substanţelor active implicate.
4. Raportul final al expertului
Raportul final al expertului trebuie sã prezinte o analizã criticã detaliatã a întregii documentaţii preclinice şi clinice, ţinând cont de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice din momentul depunerii cererii, împreunã cu un rezumat detaliat al rezultatelor testelor şi al studiilor efectuate şi referinţe bibliografice exacte.

TITLUL II
Cerinţe privind produsele medicinale veterinare imunologice

Cerinţele prevãzute în prezenta normã sanitarã veterinarã cu privire la produsele medicinale veterinare imunologice se aplicã fãrã a se aduce atingere cerinţelor specifice stabilite de legislaţia comunitarã specificã cu privire la controlul şi eradicarea bolilor la animale.

PARTEA I
Rezumatul dosarului

A. DATE ADMINISTRATIVE
1. Produsul medicinal veterinar imunologic
Produsul medicinal veterinar imunologic care face obiectul cererii trebuie identificat prin precizarea:
a) denumirii acestuia,
b) denumirii substanţelor active,

c) concentraţiei,
d) formei farmaceutice,
e) metodei şi a cãii de administrare
De asemenea se va prezenta obligatoriu şi o descriere a formei comerciale de prezentare a produsului.
2. Numele şi adresa solicitantului
Trebuie indicate numele şi adresa solicitantului, numele şi adresa producãtorului şi a unitãţilor implicate în diferitele etape de fabricaţie, inclusiv cele ale fabricantului produsului finit şi ale producãtorului substanţelor active şi, dacã este cazul, numele şi adresa importatorului.
3. Solicitantul trebuie sã specifice numãrul şi titlurile volumelor documentaţiei prezentate în sprijinul cererii şi, dacã este cazul, probele prezentate.
4. La datele administrative trebuie anexate:
a) un document care sã ateste cã producãtorul este autorizat sã fabrice produse medicinale veterinare imunologice, conform prevederilor din art. 47,
b) o scurtã descriere a unitãţii de producţie.
c) o listã a organismelor utilizate în unitatea de producţie.
d) o listã a ţãrilor în care a fost acordatã autorizaţia de fabricaţie,
e) copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului autorizate de celelalte state membre ale Uniunii Europene, în conformitate cu prevederile art. 18,
f) o listã a ţãrilor în care a fost depusã cererea pentru autorizare.
B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. Solicitantul trebuie sã depunã un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art. 18.
2. Solicitantul trebuie sã furnizeze una sau mai multe mostre ale prezentãrii comerciale a produsului medicinal veterinar imunologic, împreunã cu un prospect, atunci când este necesar.
C. RAPOARTELE EXPERTULUI
1. Conform prevederilor art. 15 alin. (5) şi (3), trebuie prezentate rapoarte ale experţilor cu privire la toate aspectele documentaţiei.
2. Fiecare raport al expertului trebuie sã conţinã o evaluare criticã a diferitelor studii şi/sau experimente care au fost efectuate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare şi sã prezinte toate datele pentru evaluare. Expertul trebuie sã menţioneze dacã au fost furnizate suficiente garanţii în ceea ce priveşte calitatea, siguranţa şi eficacitatea produsului în cauzã, nefiind suficient doar un rezumat faptic.
3. Toate datele importante trebuie incluse într-o anexã la raportul expertului, redactatã, ori de câte ori este posibil, sub formã de grafice sau de tabele. Raportul expertului şi rezumatele trebuie sã conţinã referinţe precise privind informaţiile cuprinse în documentaţia principalã.
4. Expertul trebuie sã fie o persoanã calificatã şi cu experienţã corespunzãtoare în domeniu. Expertul trebuie sã semneze, sã dateze raportul şi sã anexeze la acesta o scurtã descriere a studiilor, formãrii şi experienţei sale profesionale. Relaţiile profesionale ale expertului cu solicitantul trebuie declarate.

PARTEA a II-a
Teste analitice fizico-chimice, biologice sau microbiologice ale produselor medicinale veterinare imunologice

1. Toate procedurile analitice utilizate trebuie sã corespundã stadiului progreselor ştiinţifice la momentul respectiv şi trebuie validate. Trebuie comunicate rezultatele studiilor de validare.
2. Toate procedurile analitice trebuie descrise într-un mod detaliat, precis, astfel încât sã fie posibilã reproducerea acestora în cadrul testelor de control efectuate la solicitarea Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar.
Trebuie prezentat detaliat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza, iar descrierea poate fi însoţitã de o schemã. Formula reactivilor de laborator trebuie însoţitã de metoda de preparare. În cazul metodelor de testare incluse în Farmacopeea Europeanã, în Farmacopeea Românã sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, aceastã descriere poate fi înlocuitã de o referinţã detaliatã la Farmacopeea în cauzã.
A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR
Documentele care însoţesc cererile pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. c), trebuie sã cuprindã urmãtoarele informaţii:
1. Compoziţia calitativã
Compoziţia calitativã a produsului medicinal veterinar imunologic trebuie sã cuprindã numele/descrierea:
1. substanţei/substanţelor active,
2. constituenţilor adjuvanţilor,
3. constituentul/constituenţii excipientului, indiferent de natura acestora sau de cantitatea utilizatã, inclusiv conservanţi, stabilizatori, emulsifianţi, coloranţi, substanţe aromatizante, substanţe aromatice, marcatori etc.
4. constituenţilor formei farmaceutice administrate la animale.
La aceste date se adaugã orice alte date referitoare la recipient şi, dupã caz, la modul de închidere a acestuia, împreunã cu detalii ale dispozitivelor cu ajutorul cãrora se utilizeazã sau se administreazã produsul medicinal veterinar şi care se livreazã împreunã cu acesta.
2. Terminologia uzualã
Fãrã a se aduce atingere prevederilor art. 12 alin. (5) lit. c), terminologia uzualã care urmeazã a fi utilizatã la descrierea constituenţilor produselor medicinale veterinare imunologice trebuie sã cuprindã:
a) titlul principal al monografiei în cauzã care este obligatoriu pentru toate substanţele de acest fel, cu referire la Farmacopeea respectivã, pentru substanţele menţionate în Farmacopeea Europeanã sau, în lipsa acesteia, în Farmacopeea Românã sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene,
b) denumirea internaţionalã comunã recomandatã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii, care poate fi însoţitã de o altã denumire comunã sau, în lipsa acesteia, de denumirea ştiinţificã exactã, pentru alte substanţe decât cele prevãzute la lit. a). Substanţele care nu au o denumire internaţionalã comunã sau o denumire ştiinţificã exactã, se pot descrie prin indicarea modului de preparare a acestora şi a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaugã, dupã caz, orice alte detalii utile,
c) identificarea prin codul "E" stabilit de cãtre Directiva Consiliului 78/25/CEE transpusã în legislaţia naţionalã prin norma sanitarã veterinarã aprobatã prin Ordinul ministrul agriculturii, pãdurilor, apelor şi mediului 728/2003, pentru coloranţi.
3. Compoziţia cantitativã
Pentru a descrie compoziţia cantitativã a substanţelor active din produsele medicinale veterinare imunologice, trebuie sã se specifice numãrul de organisme, conţinutul specific de proteine, masa, numãrul de unitãţi internaţionale sau de unitãţi de activitate biologicã, fie pe unitate de dozã, fie pe unitate de volum, iar în ceea ce priveşte adjuvanţii şi constituenţii excipienţilor, masa sau volumul fiecãruia dintre aceştia, avându-se în vedere detaliile prevãzute la lit. B. Dacã a fost definitã o unitate internaţionalã de activitate biologicã, se utilizeazã aceasta. Unitãţile de activitate biologicã care nu fac obiectul nici unui studiu publicat se exprimã astfel încât sã ofere informaţii clare cu privire la activitatea ingredientelor, de exemplu precizându-se efectul imunologic pe care se bazeazã metoda de determinare a dozei.
4. Dezvoltarea substanţelor farmaceutice
Trebuie furnizate explicaţii referitoare la compoziţie, constituenţi şi recipienţi, justificate cu date ştiinţifice referitoare la dezvoltarea substanţelor farmaceutice.
Trebuie indicatã supradozarea, împreunã cu justificarea acesteia. Trebuie sã se demonstreze eficacitatea oricãrui sistem de conservare.
B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE A PRODUSULUI FINIT
1. Descrierea metodei de fabricaţie a produsului finit care se anexeazã la cererea pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. d), se redacteazã astfel încât sã ofere o prezentare corespunzãtoare a naturii operaţiunilor realizate.
2. În acest sens, descrierea trebuie sã includã obligatoriu:
a) menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, inclusiv a procedurilor de purificare, astfel încât sã se poatã efectua o evaluare a reproductibilitãţii procedurii de fabricaţie şi a riscurilor efectelor adverse asupra produsului finit, cum ar fi contaminarea microbiologicã;
b) detaliile complete referitoare la mãsurile de precauţie luate pentru asigurarea omogenitãţii şi a constanţei fiecãrui lot de produs finit, în cazul unui flux de fabricaţie continuu,
c) menţionarea substanţelor care nu pot fi recuperate pe parcursul procesului de fabricaţie;
d) detaliile privind realizarea amestecului, cu date cantitative referitoare la toate substanţele utilizate;
e) indicarea etapei din procesul de fabricaţie în care sunt prelevate probe în vederea testãrilor efectuate pe parcursul procesului respectiv.
C. PRODUCŢIA ŞI CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1. În sensul prezentului punct, prin materii prime se înţeleg toţi componenţii utilizaţi la fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice. Mediile de culturã utilizate pentru obţinerea substanţei active trebuie considerate ca fiind o singurã materie primã.
2. În cazul unei substanţe active care nu este descrisã în Farmacopeea Europeanã sau în Farmacopeea Românã ori, în cazul unei substanţe active descrisã în Farmacopeea Europeanã sau în Farmacopeea Românã sau în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, atunci când aceasta este preparatã printr-o metodã care poate produce impuritãţi care nu sunt menţionate în monografia din Farmacopei şi pentru care monografia nu permite un control adecvat al calitãţii şi care este fabricatã de o altã persoanã decât solicitantul, acesta din urmã poate dispune ca producãtorul substanţei active sã furnizeze direct Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar descrierea detaliatã a metodei de fabricaţie, a controlului calitãţii în timpul fabricaţiei şi a validãrii procedurilor. În acest caz, producãtorul trebuie sã furnizeze solicitantului toate datele care îi pot fi necesare acestuia din urmã pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal veterinar. Producãtorul trebui sã confirme în scris solicitantului cã va asigura omogenitatea fiecãrui lot şi cã nu va modifica procesul de fabricaţie sau specificaţiile fãrã sã îl informeze. Documentele şi informaţiile care susţin cererea pentru o astfel de modificare trebuie sã fie furnizate Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar.
3. Documentele care însoţesc cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, conform prevederilor art. 12 alin. (5) lit. i) şi lit. j) şi art. 13 alin. (1), trebuie sã conţinã rezultatele testãrilor referitoare la controlul calitãţii tuturor constituenţilor utilizaţi, inclusiv analize ale lotului, în special pentru substanţele active.
4. Materii prime incluse în Farmacopei
4.1. Monografiile din Farmacopeea Europeanã se aplicã tuturor substanţelor care sunt prevãzute în aceasta.
4.2. În privinţa altor substanţe, pentru produsele fabricate pe teritoriul României, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate solicita respectarea Farmacopeei Române.
4.3. Componenţii care îndeplinesc cerinţele Farmacopeei Europene sau ale Farmacopeei Române sau ale Farmacopeei altui stat membru al Uniunii Europene se considerã ca fiind în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i). În acest caz, descrierea metodelor analitice se poate înlocui cu o referinţã detaliatã la Farmacopeea în cauzã.
4.4. Trimiterile la farmacopeile unor ţãri terţe pot fi permise în cazurile în care substanţa nu este descrisã nici în Farmacopeea Europeanã, nici în Farmacopeea Românã şi nici în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene. În acest caz, se prezintã monografia, însoţitã, dacã este cazul, de o traducere pentru care solicitantul este responsabil.
4.5. În toate cazurile, coloranţii trebuie sã îndeplineascã cerinţele normei sanitare veterinare aprobate prin <>Ordinul ministrului agriculturii, pãdurilor, apelor şi mediului nr. 728/2003 ce transpune în legislaţia naţionalã Directiva Consiliului 78/25/CEE .
4.6. Testele de rutinã efectuate pentru fiecare lot de materii prime trebuie sã fie declarate în cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare. Dacã se utilizeazã alte teste decât cele menţionate în Farmacopei, trebuie prezentatã dovada cã materiile prime îndeplinesc cerinţele de calitate din Farmacopei.
4.7. În cazurile în care o specificaţie sau alte prevederi conţinute într-o monografie a Farmacopeei Europene, a Farmacopeei Române sau a Farmacopeei altui stat membru al Uniunii Europene ar putea fi insuficiente pentru asigurarea calitãţii substanţei, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar poate cere solicitantului autorizaţiei de comercializare specificaţii suplimentare.
4.8. Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie sã informeze autoritãţile responsabile de Farmacopeea în cauzã. Solicitantul autorizaţiei de comercializare trebuie sã prezinte autoritãţilor menţionate anterior detalii privind presupusa insuficienţã şi specificaţiile suplimentare aplicate.
4.9. În cazurile în care o materie primã nu este descrisã nici în Farmacopeea Europeanã, nici în Farmacopeea Românã şi nici în Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, se poate accepta respectarea monografiei Farmacopeei unei ţãri terţe. În astfel de cazuri, solicitantul trebuie sã prezinte o copie a monografiei, însoţitã, atunci când este necesar, de validarea procedurilor de testare conţinute în monografie, precum şi de o traducere a acesteia, dacã este cazul. Pentru substanţele active trebuie sã se demonstreze modalitatea monografiei de a controla în mod adecvat calitatea acestora.
5. Materii prime care nu sunt specificate în Farmacopei
5.1. Materii prime de origine biologicã
5.1.1. Descrierea materiilor prime de origine biologicã este prezentatã sub forma unei monografii.
5.1.2. Producerea de vaccinuri se bazeazã pe un sistem de loturi de însãmânţare şi pe bãnci de celule cunoscute. Pentru obţinerea de produse medicinale veterinare imunologice care constau în seruri, se indicã originea, starea generalã de sãnãtate şi statusul imunologic al animalelor producãtoare. Se utilizeazã amestecuri de materii prime pentru obţinerea de produse medicinale veterinare imunologice.
5.1.3. Se realizeazã o descriere şi o documentare a originii şi a istoricului materiilor prime. Pentru materiile prime obţinute prin inginerie geneticã trebuie prezentate urmãtoarele informaţii: descrierea celulelor sau a tulpinilor iniţiale, crearea vectorului de expresie - denumire, origine, funcţia repliconului, promotorul de creştere şi alte elemente cu funcţie de reglare, controlul secvenţei de ADN sau ARN efectiv inserate, secvenţele oligonucleotidice ale vectorului plasmidic din celule, plasmida utilizatã pentru cotransfecţie, genele adãugate sau eliminate, proprietãţile biologice ale structurii finale şi ale genelor exprimate, numãrul de copii şi stabilitatea geneticã.
5.1.4. Materiale de însãmânţare, inclusiv bãncile de celule şi serul brut pentru producţia de antiser trebuie supuse testelor de identificare, studiindu-se contaminãrile cu agenţi externi.
5.1.5. Trebuie prezentate informaţii cu privire la toate materiile prime de origine biologicã utilizate în fiecare etapã a procedurii de fabricaţie care cuprind:
a) detalii referitoare la originea materialelor;
b) detalii referitoare la toate procesele de prelucrare, purificare şi inactivare aplicate, validarea acestor procese şi la controalele efectuate pe parcursul procesului;
c) detalii referitoare la toate testele de contaminare efectuate pe fiecare lot de substanţã.
5.1.6. Dacã se constatã sau se presupune prezenţa unor agenţi externi, materialul respectiv trebuie îndepãrtat sau utilizat numai în circumstanţe excepţionale, dacã prelucrarea ulterioarã a produsului asigurã eliminarea şi/sau inactivarea acestora. Eliminarea şi/sau inactivarea acestor agenţi externi trebuie demonstratã.
5.1.7. Atunci când se utilizeazã bãnci de celule, trebuie precizat dacã caracteristicile celulare rãmân neschimbate pânã la cel mai înalt nivel de pasare utilizat pentru fabricaţie.
5.1.8. Pentru vaccinurile vii atenuate, trebuie furnizate dovezi ale stabilitãţii caracteristicilor de atenuare ale tulpinii.
5.1.9. Atunci când se solicitã, trebuie prezentate probe ale materiei prime biologice sau ale reactivilor utilizaţi în procedurile de testare, pentru a permite Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar sã ia mãsurile necesare pentru realizarea unor teste de control.
5.2. Materii prime care nu sunt de origine biologicã
5.2.1. Descrierea materiilor prime care nu sunt de origine biologicã trebuie prezentatã sub forma unei monografii, care sã cuprindã urmãtoarele informaţii:
a) denumirea materiei prime, care îndeplineşte cerinţele prevãzute la lit. A pct. 2 partea a II-a din titlul II al prezentei anexe, la care se adaugã orice sinonime comerciale sau ştiinţifice;
b) descrierea materiei prime, într-o formã similarã celei utilizate în articolele descriptive din Farmacopeea Europeanã;
c) funcţia materiei prime;
d) metode de identificare;
e) descrierea puritãţii în funcţie de totalitatea impuritãţilor previzibile, în special de cele care ar putea avea un efect dãunãtor şi cele care, având în vedere combinaţia de substanţe la care se referã cererea, ar putea afecta negativ stabilitatea produsului medicinal veterinar sau sã denatureze rezultatele analitice. Este prezentatã o descriere succintã a testelor efectuate pentru a se stabili puritatea fiecãrui lot de materie primã;
f) precauţiile speciale necesare în timpul depozitãrii materiei prime şi indicarea termenului de valabilitate al acesteia.
D. MÃSURI SPECIFICE PRIVIND PREVENIREA TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR SPONGIFORME ALE ANIMALELOR
Solicitantul trebuie sã demonstreze cã produsul medicinal veterinar este fabricat conform prevederilor Notei de îndrumare privind minimalizarea riscului transmiterii agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin intermediul produselor medicinale veterinare, publicatã de Comisia Europeanã în Volumul 7 al publicaţiei Normele de reglementare a produselor medicinale în Uniunea Europeanã precum şi actualizãrile acesteia.
E. TESTE DE CONTROL PE PARCURSUL PRODUCŢIEI
1. Documentele care însoţesc cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. i) şi j) şi art. 13 alin. (1), trebuie sã cuprindã informaţii referitoare la testele de control efectuate asupra produselor intermediare, în vederea verificãrii uniformitãţii procesului de producţie şi a produsului finit.
2. Pentru vaccinurile inactivate sau detoxificate, inactivarea sau detoxificarea se testeazã pe parcursul fiecãrei etape de producţie, imediat dupã procesul de inactivare sau detoxificare.
F. TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT
Documentele care însoţesc cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. i) şi j) şi art. 13 alin. (1), trebuie sã cuprindã informaţii privind testele de control realizate pe produsul finit. Dacã existã monografii corespunzãtoare, atunci când se utilizeazã alte proceduri de testare şi valori limitã decât cele menţionate în monografiile din Farmacopeea Europeanã sau, în lipsa acesteia, din Farmacopeea Românã sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, trebuie prezentatã dovada conform cãreia produsul finit ar putea, dacã este testat conform acestor monografii, sã îndeplineascã cerinţele de calitate din Farmacopeea respectivã pentru forma farmaceuticã în cauzã. În cererea pentru autorizaţia de comercializare trebuie prezentate testele care se realizeazã, în mod obişnuit, la fiecare lot de produs finit.
Trebuie precizatã frecvenţa testelor care nu sunt efectuate pentru fiecare lot şi sã se indice valorile limitã la livrarea produsului finit.
1. Caracteristici generale ale produsului finit
1.1. Testãrile produsului finit trebuie sã includã teste pentru controlul caracteristicilor generale ale acestuia, chiar dacã acestea au fost efectuate şi pe parcursul procesului de fabricaţie.
1.2. Atunci când este cazul, aceste teste se referã la controlul maselor medii şi al abaterilor maxime, la teste mecanice, fizice, chimice sau microbiologice, la caracteristicile fizice cum ar fi densitatea, pH-ul, indicele de refracţie etc. Pentru fiecare din aceste caracteristici şi pentru fiecare caz în parte, solicitantul trebuie sã stabileascã specificaţii cu limite de precizie corespunzãtoare.
2. Identificarea şi determinarea substanţei/substanţelor active
2.1. Pentru toate testele, descrierea tehnicilor de analizã a produsului finit trebuie fãcutã detaliat şi precis, pentru a putea fi reproduse cu uşurinţã.
2.2. Determinarea activitãţii biologice a substanţei/substanţelor active trebuie efectuatã fie pe o probã reprezentativã din lotul de producţie, fie pe un numãr de unitãţi de doze analizate individual.
2.3. Atunci când este necesar, trebuie sã se realizeazã un test specific pentru identificarea substanţei/substanţelor active.
2.4. În cazuri excepţionale, atunci când determinarea substanţelor active care sunt foarte numeroase sau prezente în cantitãţi foarte mici necesitã o cercetare complexã, dificil de realizat pentru fiecare lot de producţie, se poate permite absenţa determinãrii uneia sau mai multor substanţe active din produsul finit, cu condiţia ca aceste determinãri sã se realizeze cel mai târziu posibil în etape intermediare ale procesului de producţie sau ale controlului interfazic. Aceastã excepţie nu se poate aplica cu privire la caracterizarea substanţelor în cauzã. La aceastã tehnicã simplificatã se adaugã o metodã de evaluare cantitativã care, dupã introducerea pe piaţã a produsului medicinal veterinar, permite verificarea de cãtre Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar a faptului cã produsul medicinal veterinar imunologic este în conformitate cu formula menţionatã în dosarul de autorizare.
3. Identificarea şi evaluarea adjuvanţilor
În mãsura în care sunt disponibile proceduri de testare, cantitatea şi natura adjuvantului şi a constituenţilor acestuia se verificã pe produsul finit.
4. Identificarea şi evaluarea constituenţilor excipienţilor
4.1. În mãsura în care este necesar se realizeazã cel puţin, teste de identificare a excipientului/excipienţilor.
4.2. Procedura de testare propusã pentru identificarea coloranţilor trebuie sã permitã verificarea faptului cã aceste materiale sunt permise conform normei sanitare veterinare aprobatã prin <>Ordinul ministrului agriculturii, pãdurilor, apelor şi mediului nr. 728/2003 ce transpune în legislaţia naţionalã Directiva Consiliului 78/25/CEE .
4.3. În privinţa agenţilor de conservare, este obligatoriu realizarea unui test al limitei superioare şi inferioare a constituenţilor excipienţilor. Testul limitei superioare este obligatoriu pentru orice alţi constituenţi ai excipientului susceptibili de a provoca o reacţie adversã.
5. Teste de siguranţã
Pe lângã rezultatele testelor prezentate în conformitate cu partea a III-a, titlul II din prezenta anexã, trebuie prezentate informaţii cu privire la testele de siguranţã. Aceste teste constau în studii de supradozare efectuate pentru cel puţin una dintre cele mai sensibile specii ţintã şi pentru cea mai puţin recomandatã cale de administrare, care prezintã riscul cel mai mare.
6. Test de sterilitate şi puritate
6.1. Trebuie sã se efectueze teste adecvate pentru a se demonstra absenţa contaminãrii cu agenţi externi sau cu alte substanţe, în funcţie de natura produsului medicinal veterinar imunologic, de metoda şi de condiţiile de fabricaţie.
7. Inactivarea
Dacã este cazul, pentru produsul din recipientul final trebuie sã se efectueze un test pentru a se verifica inactivarea.
8. Umiditatea rezidualã
Pentru fiecare lot de produs liofilizat trebuie sã se testeze umiditatea rezidualã.
9. Uniformitatea loturilor
Pentru a demonstra cã eficacitatea produsului medicinal veterinar este reproductibilã de la un lot la altul şi cã produsul este conform cu specificaţiile furnizate, trebuie sã se realizeze teste de eficacitate la produsul finit în vrac sau pe fiecare lot de produs finit bazate pe metode in vivo şi in vitro, folosind materiale de referinţã corespunzãtoare. În circumstanţe excepţionale, testele pentru verificarea concentraţiei de substanţã activã se pot efectua cel târziu într-un stadiu intermediar al procesului de producţie.
G. TESTE DE STABILITATE
Documentele care însoţesc cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. f) şi i), trebuie sã cuprindã urmãtoarele:
a) o descriere a testelor efectuate pentru a dovedi termenul de valabilitate propus de solicitant. Aceste teste constituie studii în timp real şi trebuie realizate pe un numãr suficient de loturi fabricate conform procesului de producţie descris, precum şi pe produse pãstrate în recipientele finale. Aceste teste trebuie sã includã teste de stabilitate biologicã şi fizico-chimicã.
b) concluziile privind rezultatele analizelor şi justificarea termenul de valabilitate în funcţie de condiţiile de pãstrare propuse.
c) informaţii privind termenul de valabilitate al produsului, în diferite etape ale realizãrii amestecului, când acesta este omogenizat în conformitate cu instrucţiunile recomandate, în cazul produselor administrate în furaje,
d) detalii cu privire la termenul de valabilitate propus pentru produsul reconstituit conform recomandãrilor producãtorilor, dacã un produs finit trebuie reconstituit înainte de administrare. Trebuie prezentate date pentru susţinerea termenului de valabilitate propus pentru produsul reconstituit.

PARTEA a III-a
Teste de siguranţã

A. INTRODUCERE
1. Testele de siguranţã trebuie sã indice riscurile potenţiale ale produsului medicinal veterinar imunologic care pot apãrea la animale, în condiţiile propuse de utilizare. Aceste riscuri trebuie evaluate în raport cu potenţialele beneficii ale produsului. Atunci când produsele medicinale veterinare imunologice conţin organisme vii, mai ales cele care pot fi diseminate de cãtre animalele vaccinate, în prealabil, trebuie sã se evalueze riscul potenţial la care sunt expuse animalele nevaccinate din aceeaşi specii sau din oricare altã specie potenţial expusã.
2. Informaţiile şi documentele care însoţesc cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) şi art. 13 alin. (1) trebuie sã respecte cerinţele specificate la lit. B.
3. Testele de laborator trebuie efectuate în laboratoare care respectã principiile bunei practici de laborator, în conformitate cu <>Hotãrârea Guvernului nr. 63/2002 cu modificãrile şi completãrile ulterioare, ce transpune în legislaţia naţionalã Directivele Parlamentului European şi ale Consiliului 2004/9/CE şi 2004/10/CE .
B. CERINŢE GENERALE
1. Testele de siguranţã se efectueazã pe specii ţintã.
2. Doza utilizatã, este cantitatea maximã de produs care urmeazã sã fie administratã şi care conţine titrul maxim sau concentraţia menţionatã în cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare.
3. Proba utilizatã pentru testele de siguranţã trebuie sã fie prelevatã din loturile de fabricaţie, în conformitate cu procesul de fabricaţie descris în cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare.
C. TESTE DE LABORATOR
1. Siguranţa administrãrii unei singure doze
1.1. Produsul medicinal veterinar imunologic se administreazã în doza şi calea de administrare recomandatã pentru fiecare specie şi categorie de animale cãrora le este destinat, inclusiv la animalele cu vârsta minimã necesarã pentru administrare. Animalele trebuie ţinute sub observaţie şi examinate, pe toatã durata testãrii, în vederea constatãrii apariţiei unor eventuale reacţii sistemice sau locale. Dacã este cazul, aceste studii trebuie sã includã observaţii macroscopice şi microscopice constatate post-mortem, la locul injectãrii. Trebuie înregistrate şi alte constante fiziologice, cum ar fi temperatura rectalã şi indicatorii de performanţã.
1.2. Animalele trebuie ţinute sub observaţie şi examinate atent pânã în momentul în care nu se mai constatã nicio reacţie, însã, în toate cazurile perioada de observaţie şi examinare trebuie sã fie de cel puţin 14 zile dupã administrare.
2. Siguranţa administrãrii unei supradoze
2.1. Categoriilor celor mai sensibile de animale din speciile ţintã trebuie sã li se administreze, pe fiecare din cãile de administrare recomandate, o supradozã a produsului medicinal veterinar imunologic. Animalele trebuie ţinute sub observaţie şi examinate în vederea studierii reacţiilor sistemice şi locale. Trebuie înregistrate şi alte constante fiziologice, cum ar fi temperatura rectalã şi indicatorii de performanţã.
2.2. Animalele trebuie ţinute sub observaţie şi examinate cel puţin 14 zile dupã administrare.
3. Siguranţa administrãrii repetate a unei doze
3.1. Pentru evidenţierea efectele adverse cauzate de administrarea unor doze repetate, testele trebuie realizate pe cele mai sensibile categorii ale speciei ţintã, pe calea de administrare recomandatã.
3.2. Animalele trebuie ţinute sub observaţie şi examinate cel puţin 14 zile dupã ultima administrare, în vederea studierii reacţiilor sistemice şi locale. Trebuie înregistrate şi alte constante fiziologice cum ar fi temperatura rectalã şi indicatorii de performanţã.
4. Studiul funcţiei reproductive
4.1. Studiul privind efectele asupra funcţiei reproductive trebuie luat în considerare dacã datele demonstreazã cã materia primã din care este derivat produsul poate reprezenta un posibil factor de risc. Funcţia reproductivã a masculilor şi a femelelor negestante şi gestante se studiazã la doza şi pe cãile de administrare recomandate. De asemenea, trebuie studiate efectele abortive sau efectele teratogene şi mutagene asupra descendenţilor. Aceste studii trebuie sã facã parte din testele de siguranţã descrise la pct. 1.
5. Examinarea funcţiilor imunologice
5.1. Dacã produsul medicinal veterinar imunologic poate avea efecte adverse asupra rãspunsului imun al animalului vaccinat sau al descendenţilor acestuia, trebuie sã se efectueze testele corespunzãtoare privind reacţiile imunologice.
6. Condiţii speciale pentru vaccinurile vii
6.1. Rãspândirea tulpinii vaccinale
Trebuie sã se studieze difuzibilitatea tulpinii vaccinale de la animalele ţintã vaccinate la cele nevaccinate, utilizându-se calea de administrare cea mai susceptibilã pentru producerea acestui efect. În plus, trebuie studiatã difuzibilitatea tulpinii vaccinale la alte specii, altele decât cele ţintã care ar putea fi receptive la o tulpinã de vaccin viu.
6.2. Dispersia produsului medicinal veterinar imunologic în organismul animalului vaccinat.
Pentru detectarea microorganismului utilizat ca vaccin se supun analizelor de laborator probe de fecale, urinã, lapte, ouã, secreţii bucale, nazale şi alte secreţii. Este necesarã studierea dispersiei tulpinii vaccinale în organism, acordând-se atenţie deosebitã zonelor de elecţie de replicare a microorganismului. Aceste studii trebuie realizate în cazul zoonozelor, în cazul vaccinurilor vii destinate protecţiei animalelor de la care se obţin alimente.
6.3. Reversia la starea de virulenţã a vaccinurilor atenuate
Reversia la starea de virulenţã trebuie sã se studieze pe un material biologic aflat la limita între tulpina de referinţã şi produsul final. Vaccinarea iniţialã trebuie sã se efectueze pe calea de administrare recomandatã care poate duce, cu probabilitate mare, la reversia stãrii de virulenţã. Trebuie efectuate cel puţin cinci pasaje în serie pe animalele din specia ţintã. Dacã acest lucru nu este posibil din punct de vedere tehnic, datoritã unei dificultãţi a microorganismului de a se replica adecvat, se efectueazã cât mai multe pasaje posibile la speciile ţintã. Dacã este necesar, între douã pasaje in vivo poate fi efectuatã propagarea in vitro a microorganismului. Pasajele se efectueazã pe calea de administrare cea mai susceptibilã de a conduce la reversia stãrii de virulenţã.
6.4. Proprietãţile biologice ale tulpinii vaccinale
Pentru a se determina cu cea mai mare precizie proprietãţile biologice specifice ale tulpinii vaccinale, de exemplu neurotropismul, pot fi efectuate şi alte teste.
6.5. Recombinarea sau regruparea genomicã a tulpinilor
Trebuie analizatã probabilitatea recombinãrii sau regrupãrii genomice a produsului medicinal veterinar imunologic cu tulpini sãlbatice sau cu alte tulpini.
7. Studiul reziduurilor
7.1. În cazul produselor medicinale veterinare imunologice, în mod normal nu este necesar sã se efectueze un studiu al reziduurilor. Totuşi, dacã în procesul de fabricaţie al produselor medicinale veterinare imunologice se utilizeazã adjuvanţi şi/sau agenţi de conservare, trebuie avut în vedere posibilitatea ca unele reziduuri sã se regãseascã în alimentele de origine animalã obţinute de la animalele supuse vaccinãrii. În cazul vaccinurilor vii pentru bolile transmisibile la om - zoonoze, pe lângã studiile prevãzute la pct. 6.2, trebuie efectuatã determinarea reziduurilor la locul injectãrii.
7.2. Trebuie sã fie menţionatã o perioadã de aşteptare, iar corectitudinea acesteia trebuie sã fie apreciatã în funcţie de studiile efectuate pe reziduuri.
8. Interacţiuni
Trebuie menţionate toate interacţiunile cunoscute cu alte produse.
D. STUDII DE TEREN
Cu excepţia cazurile justificate, rezultatele studiilor de laborator trebuie completate cu date rezultate din studiile de teren.
E. ECOTOXICITATE
1. Obiectivul studiului ecotoxicitãţii produsului medicinal veterinar imunologic este acela de a evalua potenţialele efecte dãunãtoare pe care utilizarea produsului le poate avea asupra mediului şi de a identifica orice mãsuri de precauţie care pot fi necesare pentru a reduce astfel de riscuri.
2. Evaluarea ecotoxicitãţii este obligatorie pentru toate cererile de acordare a autorizaţiilor de comercializare a unui produs medicinal veterinar imunologic, altele decât cererile depuse în conformitate cu art. 12 alin. (5) lit. j) şi art. 13 alin. (1).
3. Evaluarea ecotoxicitãţii se efectueazã în douã faze:
3.1. Prima fazã a evaluãrii se efectueazã întotdeauna de expertul care evalueazã mãsura expunerii mediului la produsul respectiv, la substanţele active ale acestuia sau la metaboliţii relevanţi, luând în considerare:
a) speciile ţintã şi modul de utilizare propus, de exemplu: tratamentul colectiv sau tratamentul individual al animalelor;
b) modul de administrare, în special posibilitatea ca produsul sã pãtrundã direct în ecosistem;
c) posibila excreţie a produsului, a substanţelor active ale acestuia sau a metaboliţilor, de cãtre animalele tratate, în mediu şi persistenţa acestora în excreţii;
d) eliminarea produsului neutilizat sau a deşeurilor acestuia.
3.2. Atunci când concluziile primei faze indicã o potenţialã expunere a mediului la produs, solicitantul trece la faza a doua şi evalueazã ecotoxicitatea potenţialã a produsului. În acest scop, acesta studiazã gradul şi durata expunerii mediului la produs, precum şi informaţiile privind proprietãţile fizice/chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale compusului care a fost obţinut pe parcursul efectuãrii celorlalte teste şi studii solicitate de prezenta normã sanitarã veterinarã. Dacã este necesar, se efectueazã studii suplimentare privind impactul produsului asupra solului, apei, aerului, sistemelor acvatice, altor organisme decât cele ţintã.
4. Studiile suplimentare prevãzute la pct. 3.2 se realizeazã în conformitate cu protocoalele de testare stabilite în anexa nr. 3 la <>Hotãrârea Guvernului nr. 490/2002 , cu modificãrile şi completãrile ulterioare, care transpune în legislaţia naţionalã Directiva Consiliului 67/548/CEE sau, dacã aceste protocoale nu prevãd o finalitate adecvatã, în conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internaţional cu privire la produsele medicinale veterinare imunologice şi/sau substanţele active şi/sau metaboliţii excretaţi, dupã caz.
Numãrul şi tipurile testelor, precum şi criteriile pentru evaluarea acestora depind de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la momentul depunerii cererii.

PARTEA a IV-a
Teste de eficacitate

A. PREVEDERI GENERALE
1. Obiectivul testelor de eficacitate descrise este acela de a demonstra sau de a confirma eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic. Toate declaraţiile prezentate de solicitant cu privire la proprietãţile, efectele şi utilizarea produsului medicinal veterinar imunologic, trebuie susţinute în totalitate de rezultatele testelor specifice cuprinse în cererea pentru acordarea autorizaţiei de comercializare.
2. Informaţiile şi documentele care însoţesc cererile pentru acordarea autorizaţiilor de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) şi art. 13 alin. (1), trebuie sã respecte prevederile menţionate mai jos.
3. Toate testele clinice veterinare trebuie efectuate în conformitate cu un protocol de testare detaliat, care se înregistreazã în scris înaintea începerii studiului. Bunãstarea animalelor implicate în aceste studii trebuie sã facã obiectul unei supravegheri veterinare atente şi trebuie luatã pe deplin în considerare la elaborarea tuturor protocoalelor de testare, pe întregul parcurs al desfãşurãrii acestuia. Pentru organizarea, efectuarea, centralizarea datelor, documentarea şi verificarea studiilor clinice sunt necesare proceduri sistematice scrise prestabilite.
4. Înainte de începerea oricãrui test trebuie sã se obţinã consimţãmântul proprietarului animalelor care urmeazã sã fie utilizate pentru testare. Proprietarul animalelor trebuie informat în scris cu privire la consecinţele testului asupra stãrii de sãnãtate a animalelor, inclusiv despre eventualitatea eliminãrii animalelor tratate sau privind obţinerea şi destinaţia produselor alimentare ce provin de la animalele utilizate pentru testare. O copie a acestei informãri, contrasemnatã şi datatã de cãtre proprietarul animalelor, trebuie inclusã în documentaţia de testare.
5. Cu excepţia cazului în care testul se realizeazã dupã metoda orb, prevederile art. 62-64 privind etichetarea produselor medicinale veterinare se aplicã prin analogie preparatelor destinate utilizãrii în testele clinice veterinare. În toate cazurile, menţiunea "numai pentru uz în teste clinice veterinare" trebuie aplicatã pe etichetã în mod vizibil şi indelebil.
B. CERINŢE GENERALE
1. Alegerea tulpinilor vaccinale trebuie justificatã pe baza datelor epizootologice.
2. Testele de eficacitate efectuate în laborator sunt teste controlate, pe animale de control netratate. În general, acestea trebuie însoţite de studii efectuate în condiţii de teren pe animale de control, care în prealabil nu au fost supuse niciunui fel de tratamente. Toate testele trebuie descrise detaliat, pentru a putea fi reproduse în testele de control efectuate la cererea autoritãţilor competente. Expertul trebuie sã demonstreze validitatea tuturor tehnicilor implicate. Toate rezultatele testelor trebuie prezentate cu maximã precizie şi corectitudine. Trebuie raportate toate rezultatele obţinute, favorabile sau nefavorabile.
3. Eficacitatea unui produs medicinal veterinar imunologic se demonstreazã pentru fiecare categorie de animale din speciile cãrora le este recomandat vaccinul, pe fiecare din cãile de administrare recomandate, utilizându-se programul de administrare propus. Se evalueazã în mod corespunzãtor influenţa anticorpilor dobândiţi pasiv şi a celor maternali asupra eficacitãţii unui vaccin. Orice declaraţie referitoare la apariţia şi durata protecţiei trebuie susţinutã de datele obţinute la teste.
4. Trebuie demonstratã eficacitatea fiecãrui constituent al unui produs medicinal veterinar imunologic multivalent şi combinat. Dacã se recomandã ca produsul sã fie administrat în combinaţie cu un alt produs medicinal veterinar sau simultan cu acesta, trebuie sã se demonstreze faptul cã acestea sunt compatibile.
5. Ori de câte ori un produs face parte dintr-o schemã de vaccinare recomandatã de solicitant, se demonstreazã efectul activator sau amplificator al produsului sau contribuţia acestuia la eficacitatea schemei, consideratã ca un întreg.
6. Doza care urmeazã sã fie utilizatã reprezintã acea cantitate de produs recomandatã pentru utilizare, care conţine titrul sau concentraţia minimã pentru care se depune cererea de acordare a autorizaţiei de comercializare.
7. Probele utilizate pentru testele de eficacitate trebuie prelevate dintr-un lot sau loturi de produs/produse în conformitate cu procesul de fabricaţie descris în cererea de acordarea a autorizaţiei de comercializare.
8. În cazul produselor medicinale veterinare imunologice de diagnostic administrate la animale, solicitantul trebuie sã indice modul în care se interpreteazã reacţiile animalelor la produsul respectiv.
C. TESTE DE LABORATOR
1. În principiu, eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic se demonstreazã în condiţii de laborator bine controlate, efectuându-se teste dupã administrarea produsului medicinal veterinar imunologic la animalul ţintã, în condiţiile recomandate de utilizare. În mãsura în care acest lucru este posibil, condiţiile în care se desfãşoarã aceastã testare trebuie sã reproducã, în fapt, condiţiile naturale pentru infecţie, de exemplu cu privire la cantitatea de organisme administrate şi calea de administrare a produsului medicinal veterinar imunologic testat.
2. Dacã este posibil, se specificã şi se demonstreazã mecanismul imunitar mediat celular/umoral, local/general şi clasele de imunoglobulinã, mecanism declanşat dupã administrarea produsului medicinal veterinar imunologic la animalele ţintã, pe calea de administrare recomandatã.
D. TESTE DE TEREN
1. În afara cazului în care se justificã, rezultatele testelor de laborator sunt completate cu datele rezultate din testele de teren.
2. Dacã prin rezultatele testelor de laborator nu se poate dovedi eficacitatea, poate fi acceptatã doar realizarea testelor de teren.

PARTEA a V-a
Informaţii şi documente privind testele de siguranţã şi de eficacitate pentru produsele medicinale veterinare imunologice

A. PREVEDERI GENERALE
Dosarul privind testele de siguranţã şi de eficacitate trebuie sã cuprindã o introducere în care este definit subiectul şi sunt indicate testele care au fost efectuate conform pãrţilor a III-a şi a IV-a din titlul II al prezentei anexe, precum şi un rezumat, cu trimiteri la literatura de specialitate. Omiterea oricãrora dintre testele sau studiile menţionate la pãrţile a III-a şi a IV-a din titlul II al prezentei anexe trebuie justificatã.
B. STUDII DE LABORATOR
Toate studiile cuprind:
1. un rezumat;
2. numele organismului care a efectuat studiile;
3. un protocol experimental detaliat care cuprinde o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate, detalii privind specia, rasa, tipul, categoriile de animale şi originea acestora, identificarea şi numãrul acestora, condiţiile în care au fost adãpostite şi furajate, precizându-se, printre altele, dacã acestea au fost libere de agenţi patogeni specifici şi/sau de anticorpi specifici, natura şi cantitatea oricãror aditivi conţinuţi în furaje, doza, calea, programul şi datele de administrare, o descriere a metodelor statistice utilizate;
4. în cazul animalelor de control, dacã acestea au primit sau nu un tratament placebo;
5. toate observaţiile generale şi individuale, precum şi rezultatele obţinute, cu valori medii şi abateri standard, indiferent dacã acestea sunt favorabile sau nefavorabile. Datele sunt descrise suficient de detaliat, pentru a permite evaluarea criticã a rezultatelor, în mod independent de interpretarea acestora de cãtre autorul studiului. Datele primare trebuie prezentate sub formã de tabel. Pentru explicaţii şi ilustrare, rezultatele pot fi însoţite de reproduceri ale înregistrãrilor, fotomicrografii etc.;
6. natura, frecvenţa şi durata efectelor secundare observate;
7. numãrul de animale retrase prematur din aceste studii şi motivele acestei retrageri;
8. o analizã statisticã a rezultatelor, atunci când aceasta este prevãzutã în programul de testare, precum şi diferenţa între date;
9. apariţia şi evoluţia oricãrei boli intercurente;
10. toate detaliile privind produsele medicinale veterinare, altele decât cele care fac obiectul studiului, a cãror administrare a fost necesarã pe parcursul efectuãrii acestuia;
11. o discuţie obiectivã asupra rezultatelor obţinute, care sã permitã formularea de concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului.
C. STUDII DE TEREN
Informaţiile privind studiile de teren trebuie sã fie prezentate detaliat pentru a permite o evaluare obiectivã. Acestea trebuie sã includã urmãtoarele date:
1. un rezumat;
2. numele, adresa, funcţia şi calificãrile expertului responsabil;
3. locul şi data administrãrii, numele şi adresa proprietarului animalului/animalelor;
4. informaţii privind:
a) protocolul de testare,
b) descrierea metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate,
c) calea de administrare,
d) programul de administrare, doza, categoriile de animale, durata observaţiei, rãspunsul serologic şi alte investigaţii efectuate pe animale dupã administrare;
5. în cazul animalelor de control, dacã acestea au primit sau nu un tratament placebo;
6. identificarea colectivã sau individualã, dupã caz, a animalelor tratate şi a animalelor de control respectiv: specia, rasa sau tipul, vârsta, greutatea, sexul, starea fiziologicã;
7. o scurtã descriere a metodei de creştere şi furajare, specificându-se natura şi cantitatea tuturor aditivilor din furaje;
8. toate informaţiile referitoare la observaţii, performanţe şi rezultate, cu valori medii şi abateri standard. Atunci când se efectueazã teste şi mãsurãtori pe cazuri individuale, se indicã date individuale;
9. toate observaţiile şi rezultatele studiilor, indiferent dacã sunt favorabile sau nefavorabile, indicându-se integral observaţiile şi rezultatele testelor obiective de activitate necesare pentru a evalua produsul. Se specificã tehnicile utilizate şi se explicã semnificaţia eventualelor variaţii a rezultatelor observate;
10. efectul asupra performanţei animalelor, cum ar fi: producţia de ouã, lapte, funcţia de reproducţie etc;
11. numãrul de animale retrase prematur din aceste studii şi motivele acestei retrageri;
12. natura, frecvenţa şi durata reacţiilor adverse observate;
13. apariţia şi evoluţia oricãrei boli intercurente;
14. toate detaliile privind produsele medicinale veterinare, altele decât produsele care fac obiectul studiului, care au fost administrate în perioada examinãrii, fie înainte, fie simultan cu produsul testat; detalii privind interacţiunile observate;
15. o discuţie obiectivã asupra rezultatelor obţinute, care sã permitã formularea de concluzii referitoare la inocuitatea şi eficacitatea produsului.
D. CONCLUZII GENERALE
Concluzii generale cu privire la toate rezultatele testelor şi studiilor efectuate conform pãrţilor a III-a şi a IV-a din titlul II al prezentei anexe trebuie sã cuprindã o discuţie obiectivã a tuturor rezultatelor obţinute care sã ducã la formularea unei concluzii cu privire la siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic.
E. REFERINŢE BIBLIOGRAFICE
Referinţele bibliografice din rezumatul prevãzut la lit. A trebuie prezentate detaliat.

ANEXA 2
la norma sanitarã veterinarã
----------------------------
AUTORIZAŢIE DE COMERCIALIZARE*)
----------
NOTÃ(CTCE)
*) Modelul Autorizaţiei de comercializare se gãseşte în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 804bis din 26 noiembrie 2007 (a se vedea imaginea asociatã).


ANEXA 3
la norma sanitarã veterinarã
----------------------------


 ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
 │                                       ROMÂNIA                                    │
 │                                  [STEMA ROMÂNIEI]                                │
 │                                                                                  │
 │                                 GUVERNUL ROMÂNIEI                                │
 │               AUTORITATEA NAŢIONALÃ SANITARÃ VETERINARÃ ŞI PENTRU                │
 │                               SIGURANŢA ALIMENTELOR                              │
 │    Direcţia de control si coordonare a activitãţii farmaceutice veterinare       │
 │                                                                                  │
 │                             AUTORIZAŢIE DE FABRICATIE                            │
 │                            - produse de uz veterinar -                           │
 │                  Nr. ................... din ..................                  │
 │                                                                                  │
 │    Având în vedere cererea şi documentaţia înregistratã cu nr. ...............   │
 │din ................;                                                             │
 │    În baza raportului nr. ...... din ................, prezentat de Direcţia de  │
 │control şi coordonare a activitãţii farmaceutice veterinare şi a dosarului        │
 │tehnic de fabricaţie,                                                             │
 │    În temeiul prevederilor <>Ordonanţei Guvernului nr. 42/2004  aprobatã cu         │
 │modificãri şi completãri prin <>Legea nr. 215/2004 , cu modificãrile şi              │
 │completãrile ulterioare, ale <>Hotãrârii Guvernului nr. 130/2006 , cu modificãrile   │
 │şi completãrile ulterioare, ale Ordinului preşedintelui Autoritãţii Naţionale     │
 │Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. ...../2007 pentru         │
 │aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale          │
 │veterinare.                                                                       │
 │                                                                                  │
 │    PRODUSUL:                                                                     │
 │    FORMA DE PREZENTARE:                                                          │
 │    PRODUCÃTORUL:                                                                 │
 │    ADRESA:                                                                       │
 │    ADRESA PUNCTULUI DE LUCRU AUTORIZAT:                                          │
 │                                                                                  │
 │                                  SE AUTORIZEAZÃ:                                 │
 │                                                                                  │
 │    Fabricarea/divizarea/condiţionarea/ambalarea/produsului, în urmãtoarele       │
 │condiţii:                                                                         │
 │    ● respectarea parametrilor tehnici de fabricaţie şi de calitate înscrişi în   │
 │documentaţia tehnicã de autorizare.                                               │
 │    ● ........................................................................... │
 │    Nerespectarea condiţiilor care au stat la baza emiterii prezentei autorizaţii │
 │atrage anularea acesteia.                                                         │
 │    Orice modificare a compoziţiei produsului, formei de prezentare sau a         │
 │procesului de fabricaţie impune obţinerea unei noi autorizaţii de fabricaţie      │
 │    Prezenta Autorizaţie de Fabricaţie este valabilã 3 ani, pânã la data          │
 │de ................                                                               │
 │                                                                                  │
 │                                     DIRECTOR,                                    │
 └──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘



ANEXA 4
la norma sanitarã veterinarã

ANTET *)
----------
NOTÃ(CTCE)
*) Antetul Certificatului de export (Free sale certificate) se gãseşte în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 804bis din 26 noiembrie 2007 (a se vedea imaginea asociatã).

CERTIFICAT DE EXPORT
FREE SALE CERTIFICATE
Numãrul certificatului şi data: .............................................
Number of certificate and date: .............................................
Ţara exportatoare: ROMÂNIA
Exporting country: ROMANIA
Ţara importatoare:...........................................................
Importing country: ..........................................................
Denumirea, forma farmaceuticã şi concentraţia produsului medicinal veterinar:
Name, dosage form and strenght of the veterinary medicinal product:
. ............................................................................
Substanţa(ele) activã(e) şi cantitatea (cantitãţile) pe unitate dozatã:
The active substance(s) and amount(s) per unit dose:
. ............................................................................
Produsul medicinal veterinar are autorizaţie de fabricaţie/comercializare în ţara exportatoare:
The veterinary medicinal product has manufacturing/marketing authorization in the exporting country:
Da (Yes) Nu (No)
Produsul medicinal veterinar este prezent pe piaţã în ţara exportatoare:
The veterinary medicinal product is present on the market in the exporting country:
Da (Yes) Nu (No)
Numãrul autorizaţiei de fabricaţie/comercializare a produsului medicinal veterinar şi valabilitatea:
The number of manufacturing/marketing authorization of the veterinary medicinal product and validity: ................................................
Deţinãtorul autorizaţiei de fabricaţie/comercializare a produsului medicinal veterinar (nume şi adresã)
Holder of the manufacturing/marketing authorization of the veterinary medicinal product (name and address): ..........................................
Solicitantul certificatului, dacã este diferit de deţinãtorul autorizaţiei de fabricaţie/comercializare a produsului medicinal veterinar (nume şi adresã)
The applicant for the certificate, if he is different from the holder of the manufacturing/marketing authorization of the veterinary medicinal product (name and address): ..................................................................
Din ce cauzã lipseşte autorizaţia de comercializare a produsului medicinal veterinar:
Why does the marketing authorization of the veterinary medicinal product lack:
Nu este necesarã Nu se solicitã În curs de evaluare Respinsã
Not required Not requested Under consideration Refused
Producãtorul este certificat pentru buna practicã de fabricaţie
The manufacturer is certified for good manufacturing practice
Da (Yes) Nu (No)
Director

-------
Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016

Tags: Monitorul Oficial, Acte Monitorul Oficial, Ordin, Autoritatea Nationala Sanitara Veterinara si Pentru Siguranta Animalelor, ORDIN nr. 187 din 31 octombrie 2007

Comentarii


Maximum 3000 caractere.
Da, doresc sa primesc informatii despre produsele, serviciile etc. oferite de Rentrop & Straton.

Cod de securitate


Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
Rentrop & Straton
Banner5

Atentie, Juristi!

5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR"


Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016
x
Inscrie e-mailul tau pentru a primi zilnic
informatii despre CE, CAND si CUM s-a intamplat
Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016