Văzând Referatul de aprobare nr. FB 1.674 din 28 februarie 2017 al Direcţiei generale de asistenţă medicală şi sănătate publică din cadrul Ministerul Sănătăţii şi nr. DG 270 din 28 februarie 2017 al Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, având în vedere dispoziţiile art. 291 alin. (2) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, ţinând cont de prevederile art. 4 din Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, şi art. 4 alin. (3^1) lit. l) şi m) din Hotărârea Guvernului nr. 734/2010 privind organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, cu modificările şi completările ulterioare, în temeiul art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, şi al art. 17 alin. (5) din Statutul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr. 972/2006, cu modificările şi completările ulterioare, ministrul sănătăţii şi preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate emit următorul ordin: ART. I Anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 531 şi 531 bis din 15 iulie 2008, cu modificările şi completările ulterioare, se modifică şi se completează conform anexei*) care face parte integrantă din prezentul ordin.────────── *) Anexa se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 152 bis, care se poate achiziţiona de la Centrul pentru relaţii cu publicul al Regiei Autonome "Monitorul Oficial", Bucureşti, şos. Panduri nr. 1.────────── ART. II Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I. Ministrul sănătăţii, Florian-Dorel Bodog p. Preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, Gheorghe-Radu Ţibichi ANEXĂ MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 1. După poziţia 222 se introduc trei noi poziţii, poziţiile 223, 224 şi 225, cu următorul cuprins:
┌───────────┬──────────────┬─────┬──────────────────────────────────┐
│ NR. ANEXĂ │ COD PROTOCOL │ TIP │ DENUMIRE │
├───┬───────┼──────────────┼─────┼──────────────────────────────────┤
│ 1.│ 223 │ L01XC15 │ DCI │ OBINUTUZUMAB │
├───┼───────┼──────────────┼─────┼──────────────────────────────────┤
│ 1.│ 244 │ L01XE24 │ DCI │ PONATINIBUM │
├───┼───────┼──────────────┼─────┼──────────────────────────────────┤
│ 1.│ 225 │ B02BX05 │ DCI │ ELTROMBOPAG │
└───┴───────┴──────────────┴─────┴──────────────────────────────────┘
2. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 1 cod (A001E): DCI ORLISTATUM, punctul 4 de la cap. IV "Criteriile de evaluare a eficacităţii terapeutice în monitorizarea pacienţilor din protocolul terapeutic cu orlistat (xenical)" se abrogă. 3. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 15 (A020E): DCI PIOGLITAZONUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 4. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 17 cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 5. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 20 cod (A025E): DCI COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 6. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 23 cod (A028E): DCI EXENATIDUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 7. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 51 cod (G003N): DCI FOLLITROPINUM ALFA pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie." 8. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 52 cod (G004N): DCI GANIRELIXUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie cu competenţă în tratamentul infertilităţii." 9. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 53 cod (G005N): DCI LEVONORGESTRELUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie." 10. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 54 cod (G006N): DCI LUTROPINA ALFA pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie." 11. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 56 cod (G008N): DCI FOLLITROPINUM BETA pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie." 12. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 61 cod (H004E): DCI CETRORELIXUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie." 13. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 62 cod (H005E): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM, la pct. VI Algoritm terapeutic, literele B şi C se modifică şi vor avea următorul cuprins: "VI. Algoritm terapeutic ... B. Dacă după primele 3 luni de tratament răspunsul este parţial, medicul curant poate administra doze mai mari: lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni, respectiv octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile. Pentru Octreotidum LAR, după 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, dacă răspunsul este parţial, medicul curant poate creşte doza la 40 mg la 28 zile. C. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeaşi doză până la 3 ani. El va fi evaluat la 12 luni de la iniţierea tratamentului, apoi anual, pentru aprecierea siguranţei tratamentului." 14. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 63 cod (H006C): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE, pct. VI se abrogă. 15. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 70 cod (J002N): DCI RIBAVIRINUM pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 16. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 71 cod (J003N): DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2B pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 17. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 72 cod (J004N): DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2A pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 18. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 73 cod (J005N): DCI LAMIVUDINUM pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 19. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 74 cod (J006N): DCI INTERFERONUM ALFA 2B pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 20. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 75 cod (J007N): DCI INTERFERONUM ALFA 2A pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 21. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 76 cod (J008N): DCI ENTECAVIRUM pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 22. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 77 cod (J009N): DCI ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie." 23. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 83 cod (L004C): DCI BEVACIZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: BEVACIZUMABUM A. Definiţia afecţiunii: Cancer colorectal I. Stadializarea afecţiunii: metastatic II. Criterii de includere 1. Cancer colorectal metastatic în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreţinere). 2. La pacienţi cu: a) vârsta > 18 ani b) funcţie hemato-formatoare, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGF: neutrofile ≥ 1,5x10^9/L, trombocite ≥ 100x10^9/L şi Hemoglobină ≥ 9g/L, bilirubina serică ≤ 1,5xLSN, fosfataza alcalină ≤ 2,5xLSN sau ≤ 5xLSN în prezenţa metastazelor hepatice; ALT şi AST ≤ 2,5xLSN sau ≤ 5xLSN în prezenţa metastazelor hepatice; creatinină serică ≤1,5xLSN sau clearance al creatininei > 50 mL/min. III. Criterii de excludere din tratament: - Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile - Tratamentul se opreşte în caz de progresie a bolii când bevacizumab se administrează în linia a doua. - Tratamentul se opreşte în caz de a doua progresie a bolii când Bevacizumab se administrează în linia întâi. - Instalare de efecte secundare severe: - perforaţie gastro-intestinală - fistulă TE (traheoesofagiană) sau orice fistulă de grad 4 - evenimente tromboembolice arteriale - embolism pulmonar, care pune în pericol viaţa (gradul 4), iar pacienţii cu embolism pulmonar de grad </= 3 trebuie atent monitorizaţi. IV. Tratament a) 5 mg/kgc, sau 10 mg/kgc administrat o dată la două săptămâni sau 7,5 mg/kgc sau 15 mg/kgc administrat o dată la 3 săptămâni, în combinaţie cu chimioterapia specifică; b) se recomandă ca tratamentul să se continue până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, chiar dacă citostaticele la care s-a asociat au fost oprite (ex.: răspuns complet, reacţii adverse specifice citostaticelor) V. Monitorizarea tratamentului (clinic şi paraclinic) - Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice - Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale în timpul tratamentului. - Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienţii la care apare proteinurie de grad 4 (sindrom nefrotic). VI. Reluare tratament (condiţii) - după tratarea efectelor adverse VIII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. B. Definiţia afecţiunii: Cancer mamar Tratamentul cancerului mamar în stadiu metastatic I. Indicaţii: a) în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar metastatic b) în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar metastatic la care tratamentul cu alte opţiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat. Pacienţii la care s-au administrat scheme terapeutice conţinând taxani şi antracicline, ca tratament adjuvant, în ultimele 12 luni, trebuie excluşi din tratamentul cu bevacizumab în asociere cu capecitabina II. Criterii de includere: a) Vârstă peste 18 ani b) Prima linie de tratament c) ECOG 0-1 d) Test FISH/CISH/SISH negativ, determinat în laboratoarele acreditate e) Stadiu metastatic f) Neu > 1,500/mmc, tr > 100.000/mmc g) Bilirubină ≤ 1,5 mg/dl h) Creatinină ≤ 2 mg/dl i) AST/ALT ≤ 2 x vn (5 x vn în cazul metastazelor hepatice) j) PT/PTT ≤ 1,5 xvn, INR ≤ 1,5 xvn k) Proteinuria absentă (dipstick) III. Criterii de excludere/întrerupere: a) Afecţiuni cardiace semnificative (infarct miocardic, angină instabilă, ICC, tulburări de ritm, HTA necontrolată) b) Antecedente de AVC c) Antecedente de tromboză venoasă profundă d) Proteinurie e) Progresia bolii f) Imunohistochimie pentru documentarea statusului HER 2 negativ IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic. V. Forma de administrare: a) i.v. 10 mg/kgc, la 2 săptămâni b) i.v. 15 mg/kgc, la 3 săptămâni VI. Monitorizare: a) Determinarea proteinuriei la 3, 6, 9, 12 luni; b) Evaluarea imagistică. VII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală C. Definiţia afecţiunii: Cancer pulmonar Bevacizumab în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină, este indicat pentru tratamentul de linia întâi (şi de menţinere a beneficiului terapeutic al chimioterapiei de linia întâi) al pacienţilor cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC), avansat inoperabil, metastatic sau recurent, excluzând tipul histologic cu celule predominant scuamoase. Bevacizumab administrat în asociere cu erlotinib este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, diferit de tipul histologic cu celule scuamoase, avansat inoperabil, metastazat sau recurent, cu mutaţii activatoare ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR). I. Stadializarea afecţiunii - NSCLC avansat inoperabil, metastatic sau recurent II. Criterii de includere: - NSCLC avansat inoperabil, metastatic sau recurent diferit de tipul histologic cu celule scuamoase ca: - Tratament de linia I-a în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină până la 6 cicluri, după care se administrează bevacizumab în monoterapie până la progresia bolii, - vârsta > 18 ani, - status de performanţă ECOG 0-1, - tensiune arterială bine controlată (< 150/100 mmHg). - funcţie hepatică, renală şi cardiovasculară care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGF neutrofile ≥ 1500/mmc, trombocite ≥ 100000/mmc şi hemoglobină ≥ 9mg/dL, bilirubina serică ≤ 1,5mg/dL, ALT şi AST ≤ 5xLSN; creatinină serică ≤ 1,5 xLSN III. Tratament - Doza recomandată de bevacizumab este de 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la fiecare 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă, în asociere cu chimioterapia bazată pe săruri de platină. - Tratamentul cu bevacizumab se va continua până la primele semne de progresie a bolii sau toxicitate inacceptabilă. - doza recomandată de bevacizumab, în asociere cu erlotinib, este de 15 mg/kgc, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, la fiecare 3 săptămâni. IV. Monitorizarea tratamentului: - Pacienţii vor fi urmăriţi imagistic. în caz de progresie tumorală tratamentul va fi întrerupt. V. Criterii de excludere din tratament: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. - Hipersensibilitate la medicamentele obţinute pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) sau la alţi anticorpi recombinanţi umani sau umanizaţi. - Istoric de hemoptizie mare - Istoric de boală cardiacă: a) Insuficienţă cardiacă > clasa II NYHA b) Boală ischemică acută (infarct miocardic acut în ultimele 6 luni) c) Hipertensiune necontrolată medicamentos - Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 zile - Metastaze cerebrale netratate VI. Prescriptori: medici specialişti oncologie medicală D. Definiţia afecţiunii - cancer renal I. Stadializarea afecţiunii - stadiul metastatic/local avansat II. Criterii de includere - Diagnostic de cancer renal confirmat histopatologic cu prognostic bun sau intermediar - Pacienţi cu carcinom renal metastatic sau local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil ca tratament de linia I-a în asociere cu interferon alfa-2b - vârsta > 18 ani - funcţie hepatică, renală şi cardiovasculară care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGFR III. Tratament - 10 mg/kgc, q2w, în combinaţie cu interferon alfa; - doza de bevacizumab nu se reduce; - până la progresia bolii chiar dacă interferonul la care s-a asociat a fost oprit (ex.: răspuns complet, reacţii adverse specifice interferon-alfa). IV. Monitorizarea tratamentului - tensiunea arterială (înainte şi după fiecare administrare) - funcţia hepatică, medulară (lunar) - investigaţii imagistice: ecografie, CT la 3 luni sau în funcţie de semnele clinice de evoluţie V. Criterii de excludere din tratament: ● Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă ● Status de performanţă ECOG ≥ 3 ● Perforaţie intestinală ● Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 zile ● Istoric de boală cardiacă: - Insuficienţă cardiacă > clasa II NYHA - Boală ischemică acută (infarct miocardic acut în ultimele 6 luni) - Hipertensiune necontrolată medicamentos - Tromboză venoasă/condiţii trombembolice fără tratament - Tromboză arterială VI. Reluare tratament (condiţii) - tratamentul cu bevacizumab trebuie întrerupt temporar în cazul a) apariţiei unei tromboze venoase b) după remisiune, prin instituirea terapiei anticoagulante, tratamentul cu bevacizumab se poate relua. VII. Prescriptori - medici specialişti oncologie medicală." 24. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 84 cod (L008C): DCI IMATINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: IMATINIBUM A. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN TUMORILE SOLIDE I. Indicaţii 1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv. 2. Tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ (risc mare sau intermediar) de recidivă în urma rezecţiei tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant. 3. Tratamentul pacienţilor adulţi cu Dermatofibrosarcom Protuberans (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical. II. Criterii de includere ● Boala extinsă (avansată loco-regional sau metastatică) ● Boala localizată (operabilă) ● Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile şi/sau metastatice kit (CD117+) pozitive ● Tumori stromale gastro-intestinale operate radical cu risc crescut sau intermediar de recidivă/metastazare - Dimensiune peste 3 cm, index mitotic crescut, localizare extra-gastrică, marginile chirurgicale microscopic pozitive sau ruptură tumorală spontană sau în cursul intervenţiei ● Vârsta peste 18 ani ● Indice de performanţă ECOG 0-2 ● Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: - Hb > 9 g/dl, Le > 3000/mmc, N > 1500/mmc, Tr > 100000/mmc - Probe hepatice: bilirubina totală < 1,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaza (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină < 3 ori LSN pentru pacienţii fără metastaze hepatice; transaminaza (AST/SGOT şi ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină < 5 ori LSN dacă există metastaze hepatice - Probe renale: clearance al creatininei > 45 ml/min (sau echivalent de creatinină serică) III. Criterii de excludere: ● Reacţii adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia ● Boala progresivă ● Necomplianţa pacientului IV. Modalitatea de administrare: Doza zilnică recomandată: 400 mg. În cazuri refractare, doza de Imatinib poate fi crescută la 800 mg sau se va trece la terapie cu sunitinib. Pentru dermatofibrosarcom protuberans doza recomandată de Imatinib este de 800 mg pe zi (în două prize de 400 mg). În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST sau dermatofibrosarcom protuberans, recidivate şi/sau metastatice tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. Pentru tratamentul adjuvant al cazurilor de GIST operate cu risc de recidiva, durata tratamentului cu Imatinib este de 36 luni. V. Criterii de înterupere a tratamentului (temporară/definitivă la latitudinea medicului curant): ● reacţie adversă non-hematologică severă ● deces VI. Monitorizarea răspunsului la tratament: Evaluarea eficacităţii va fi efectuată prin explorări imagistice la 3 luni. La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se evidenţiază prin scăderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacienţi se pot observa doar modificări ale densităţii tumorale evidenţiate prin tomografie computerizată (TC), sau aceste modificări pot preceda o scădere întârziată a dimensiunilor tumorale. De aceea, atât dimensiunile tumorale cât şi densitatea tumorală evidenţiate prin TC, sau modificările persistente, evidenţiate prin IRM, trebuie să fie considerate ca fiind criterii pentru răspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibilă în cazul evaluării precoce a răspunsului tumoral şi poate fi utilă în cazurile incerte. ● Monitorizarea nivelului de TSH la pacienţii cu tireidectomie şi tratament de substituţie hormonal ● funcţia hepatică (trasaminazele, blirubina şi fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic ● hemograma completă trebuie efectuată periodic VII. Reluare tratament (condiţii): N/A VIII. Modalităţi de prescriere: ● Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; ● În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; IX. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. B. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN PATOLOGIILE HEMATOLOGICE I. Indicaţii: 1. Leucemia mieloida cronica (LGC/LMC) Ph1+ 2. Leucemia limfoida acuta (LAL) Ph1+ 3. SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) 4. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα II. Criterii de includere: A. la pacienţii adulţi; 1. LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon 2. LMC Ph1+ - faza accelerată, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon 3. LMC Ph1+ - faza blastică 4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie) 5. LAL Ph1+ recidivantă/refractară (monoterapie) 6. SMD/SMPC+ recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) 7. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα B. La pacienţii copii şi adolescenţi: 1. LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de primă linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon 2. LMC Ph1 + - faza accelerată 3. LMC Ph1 + - faza blastică 4. LAL Ph1 + recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie) III. Modalităţi de prescriere: LGC/LMC - se prescrie medicamentul inovator pentru ● pacienţi adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară (mieloida) cronică (LGC/LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon ■ faza cronică (iniţiere şi continuare) sau ■ faza accelerată (iniţiere şi continuare) - se prescrie medicamentul generic pentru celelalte cazuri, corespunzător indicaţiilor din RCP, în acord cu recomadările anterioare. - În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; - pentru pacienţii pediatrici la care tratamentul a fost iniţiat cu medicamentul inovator, se realizează switch-ul terapeutic cu medicamentele generice în acord cu recomadările anterioare. LAL - Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au aceasta indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; - În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; Boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R) - Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; - În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra - Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; - În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; IV. Tratament A. Doze: 1. pacienţi adulţi: - LMC faza cronică - 400 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi - LMC faza accelerată şi criza blastică - 600 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 800 mg/zi - Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+)- 600 mg/zi - Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi - sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. - 100 mg/zi; o creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament. * modificarea dozelor rămâne la aprecierea medicului curant 2. copii şi adolescent: - LMC faza cronică şi faze avansate - doza zilnică 340 mg/mp şi poate fi crescută până la 570 mg/mp (a nu se depăşi doza totală de 800 mg); - LAL Ph1+ doza zilnică 340 mg/mp (a nu se depăşi doza totală de 600 mg); B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează C. Ajustări sau modificări ale dozei: - Toxicitate hematologică (mielosupresie): ● în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor RCP-ului produsului. - Toxicitate nehematologică: ● reacţie adversă non-hematologică severă - tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare; tratamentul poate fi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse, ● Toxicitate hepatică: ■ când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Glivec trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi concentraţiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. ■ tratamentul poate fi continuat la o doză zilnică redusă Monitorizarea tratamentului: - definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.ora). - în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (uşoară, moderată sau severă) sau cu insuficienţă renală se administrează doza minimă = 400mg; doza poate fi redusă în funcţie de toleranţă; monitorizare hepatică şi renală - înaintea începerii tratamentului trebuie efectuată testarea pentru infecţia cu virusul hepatitei B - risc de reactivare a hepatitei; ulterior monitorizarea purtătorilor VHB - monitorizarea atentă a pacienţilor cu afecţiuni cardiace, mai ales în cazul SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) şi al sindromului hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα Întreruperea tratamentului: - reacţii adverse inacceptabile - intoleranţa la tratament - eşec terapeutic definit conform recomadărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org). V. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz." 25. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 87, cod (L014C): DCI RITUXIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: RITUXIMABUM I. Indicaţii: 1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+ 2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV 3. Leucemia limfatică cronică CD20+ 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, etc) II. Criterii de includere: 1. Limfom nonHodgkin difuz cu celulă mare B CD20+, în asociere cu chimioterapia tip CHOP 2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV: a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapie b. chimiorezistent în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie c. care a recidivat ≥ 2 ori după chimioterapie în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie 3. Leucemia limfatică cronică CD20+ netratată anterior sau recăzută, în asociere cu chimioterapie, 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, etc) 5. Terapie de menţinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani): a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a răspuns la terapia de inducţie b. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a răspuns la tratamentul de inducţie III. Criterii de excludere: 1. Infecţii severe, active 2. Hepatita cronică VHB+ activă 3. Hipersensibilitate la substanţa activă, la proteinele de şoarece sau la excipienţii din compoziţia produsului. 4. Pacienţi sever imunocompromişi. IV. Metode de diagnostic: - hemoleucograma+formula leucocitară - examen medular - imunofenotiparea limfocitelor din sânge sau maduvă prin citometrie în flux - examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionară - urmată de examenul histopatologic şi imunohistochimic permite încadrarea limfoproliferării în categoria malignităţilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) şi forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel şi diagnosticul diferenţial excluzându-se alte proliferări benigne sau maligne precum şi alte cauze de adenopatii. * De reţinut, diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie în flux sunt obligatorii. - probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenază serică, funcţia renală, funcţia hepatică; - examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic). - Testele citogenetice şi de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului. - Testarea infecţiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toţi pacienţii înaintea începerii tratamentului cu rituximab (cel puţin AgHBs şi anti HBc) deoarece pacienţii cu hepatită activă trebuiesc excluşi din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluate şi să primească acordul specialistului hepatolog. V. Tratament: A. LMNH: asociat cu chimioterapie = (375 mg/mp- ziua I-a fiecărui ciclu) - 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile: B. LMNH: monoterapie - 375 mg/mp/săptămână X 4 săptămâni C. LLC: asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp ziua 1 în primul ciclu urmat de 500 mg/mp în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri) D. Tratament de menţinere: 375 mg/mp la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicaţii) sau 375 mg/mp la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicaţii) Monitorizarea tratamentului: - Monitorizare hematologică - Pacienţii trebuiesc monitorizaţi la intervale regulate din punct de vedere neurologic (apariţia unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalării leucoencefalopatiei multifocale progresive; dacă se depistează astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afecţiuni tratamentul se întrerupe definitiv sau până la clarificarea etiologiei simptomelor. - Monitorizare atentă cardiologică la pacienţii cu istoric de boală cardiacă sau chimioterapie cardiotoxică - Monitorizare hepatică - risc de reactivare a hepatitei VHB+ Întreruperea tratamentului: a. progresia bolii sub tratament şi pierderea beneficiului clinic b. toxicitate inacceptabilă c. reactivare hepatită B d. apariţia leucoencefalopatiei multifocale progressive e. infecţii severe, active. VI.Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz." 26. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 85, cod (L012C ): DCI BORTEZOMIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "BORTEZOMIBUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Mielomul Multiplu (MM) este o hemopatie malignă, caracterizată prin proliferarea malignă a celulelor plasmatice din măduva osoasă (celule mielomatoase), care produc o dereglare a funcţiei normale a măduvei osoase, distrugerea localizată a osului, secreţia de proteină monoclonală (Proteina M) în sânge şi/sau urină şi afectare imunitară. Apar pseudotumori localizate (plasmocitoame) în măduva osoasă sau în ţesuturile moi (extramedular). - Este a doua hemopatie malignă ca frecvenţă (10%), după limfomul non-Hodgkin's, incidenţa aprox. 21,500 pacienţi/an (5.72 la 100,000 de locuitori) şi prevalenţă aprox. 70,000 pacienţi în UE. - Chimioterapia convenţională nu a îmbunătăţit în mod semnificativ coeficientul de remisie, durată de remisie, sau supravieţuirea globală în ultimii 15 ani. II. STADIALIZAREA AFECŢIUNII - Determinarea stadiului MM este destinată să ofere date referitoare la prognostic şi să pună la dispoziţie un principiu de tratament. - Sistemul Internaţional de Determinare a Stadiului (ISS, Internaţional Staging System) împarte pacienţii în trei grupe de prognostic bazate pe nivelele de microglobulină beta2 şi albumină în ser.
Stadiu Caracteristici Supravieţuirea
medie (luni)
1 beta2M < 3.5 mg/L; 62
albumină >= 3.5 g/dL
2 beta2M < 3.5 mg/L; 44
albumină < 3.5 g/dL; sau
beta2M 3.5 - 5.5 mg/L
3 beta2M >= 5.5 mg/L 29
III. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) - indicat ca monoterapie sau în combinaţii terapeutice, la pacienţii adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi cărora li s-a efectuat un transplant de celule stem hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant. - indicat în combinaţie cu melfalan şi prednison sau în alte combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN la pacienţii adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. - indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN pentru iniţierea tratamentului pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. IV. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în utilizarea agenţilor chimioterapeutici MIELOM MULTIPLU PROGRESIV (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară) - Monoterapie. ● Doza de bortezomib recomandată la început este de 1,3 mg/mp de suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11), urmată de o perioadă de pauză de 10 zile (zilele 12-21). ● Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. ● Între doze consecutive de bortezomib trebuie să treacă cel puţin 72 de ore. ● Se recomandă ca pacienţii cu un răspuns complet confirmat să primească 2 cicluri adiţionale de bortezomib după confirmare. ● Este de asemenea recomandat ca pacienţii care răspund la tratament dar care nu obţin o remisiune completă să primească un total de 8 cicluri de terapie - Bortezomib în combinaţii terapeutice ● Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament. ● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. ● Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresie a bolii şi tolerează tratamentul. ● Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii a căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri. MIELOM MULTIPLU (pacienţi netrataţi anterior) - pacienţi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice A. Bortezomib în combinaţie cu melfalan şi prednison ● O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament, ● În cadrul ciclurilor 1-4, bortezomib este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32 în doza recomandată de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, ● În cadrul ciclurilor 5-9, bortezomib este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29 în doza recomandată de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală. ● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. ● Melfalan (9 mg/mp suprafaţă corporală) şi prednisone (60 mg/mp suprafaţă corporală) trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu de tratament. ● Se administrează nouă cicluri de tratament asociat. B. bortezomib în alte combinaţii terapeutice ● Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament. ● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. ● Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresie a bolii şi tolerează tratamentul. ● Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii a căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri. - pacienţi eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie) ● Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament. ● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. ● Pot fi administrate până la 4-6 cicluri din acest tratament asociat. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) - În 1998, Subcomisia pentru Mielom a EBMT, CLWP, IBMTR şi ABMTR au propus un set mai strict de criterii, acestea au devenit standardul în studiile clinice (criteriile EBMT). - Primele studii clinice majore pentru adoptarea acestor noi criterii stricte au fost VELCADE(R) faza II (SUMMIT şi CREST) şi III (APEX). - În 2006, IMWG, a propus dezvoltarea şi rafinarea criteriilor EBMT. - Parametrii urmăriţi sunt: ● nivelul seric al Proteinei M serice şi urinare (electroforeza cu imunofixare), ● serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor, ● leziunile osoase prin imagistică, ● determinări cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM), ● plasmocitoză prin aspirat şi biopsie osteomedulară ● cuantificarea plasmocitelor medulare prin imunofenotipare şi/sau imunohistochimie.
┌──────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────┐
│ Subcategorie │ Criterii de răspuns │
│ de răspuns │ │
├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤
│CR molecular │CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 │
├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤
│CR imunofenotipic │CR strict plus │
│ │Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la │
│ │nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 │
│ │milion de celule medulare prin citometrie de flux │
│ │multiparametric (cu >4 culori) │
├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤
│CR strict (sCR) │CR conform definiţiei de mai jos plus │
│ │Raport normal al FLC şi │
│ │Absenţa PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau│
│ │citometrie de flux cu 2-4 culori │
├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤
│CR │Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi│
│ │urină şi │
│ │Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul │
│ │ţesuturilor moi şi ≤ 5% PC în MO │
├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤
│VGPR │Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi │
│ │urină, dar nu prin electroforeză sau │
│ │Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de │
│ │protein M plus │
│ │Protein M urinară < 100 mg/24 ore │
├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤
│PR │Reducere ≥ a proteinei M serice şi reducerea │
│ │proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la │
│ │< 200 mg în 24 ore. │
│ │Dacă protein M serică şi urinară nu sunt decelabile │
│ │este necesară o reducere ≥ 50% a diferenţei dintre │
│ │nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în │
│ │locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M.│
│ │Dacă protein M serică şi urinară nu sunt decelabile, │
│ │iar ţestul lanţurilor uşoare libere este nedecelabil,│
│ │o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul │
│ │proteinei M, dacă procentul iniţial al PC din MO a │
│ │fost ≥ 30%. │
│ │Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară │
│ │o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de │
│ │la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost │
│ │iniţial prezente. │
└──────────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────┘
- PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: Nu este indicat tratamentul cu BORTEZOMIBUM în cazul: - Hipersensibilităţii la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienţi şi - în cazul insuficienţei hepatice severe. REACŢII ADVERSE - Infecţii şi infestări: ● foarte frecvente: herpes zoster, ● frecvente: pneumonie, bronşită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex. - Tulburări hematologice şi limfatice: ● foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie, ● frecvente: leucopenie, limfopenie. - Tulburări ale sistemului nervos: ● foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee, ● frecvente: ameţeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor. - Tulburări gastro-intestinale: ● foarte frecvente: vărsături, diaree, greaţă, constipaţie, ● frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulenţă, distensie abdominală, sughiţ, ulceraţii bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie. - Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: ● foarte frecvente: erupţii cutanate, ● frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupţii cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudoraţie, piele uscată, eczemă. CO-MORBIDITĂŢI - Pacienţii cu MM au patologia asociată caracteristică virstnicului, comorbidităţile fiind date de afectarea cardio-vasculară, cerebro-vasculară, diabet, afectare renală sau hepatică, pulmonară sau gastro-intestinală Tratamentul cu BORTEZOMIBUM trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu BORTEZOMIBUM poate fi reiniţiat. V.PRESCRIPTORI: - iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz. - continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz." 27. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 88, cod (L015D): DCI ANAGRELIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI : ANAGRELIDUM I. Indicaţia terapeutică: Trombocitemia esenţială II. Criterii de includere în tratament Diagnostic pozitiv de trombocitemie esenţială. Decizie individualizată în funcţie de număr trombocite, vârstă, simptomatologie clinică şi anamneză, viteză de creştere a numărului de trombocite după diagnostic, afecţiuni concomitente şi factori de risc pentru accidente tromboembolice. Criterii de risc pentru tromboză şi embolism: a) Vârsta pente 60 de ani b) Antecedente trombohemoragice c) Numărul plachetelor (peste 1000 X 109/L) d) Factorii adiţionali de risc: trombofilia moştenită (deficienţe de proteine C şi S, mutaţia Leiden a FV, deficienţă antitrombină, etc). Nivelurile foarte crescute ale FII şi FVIII, ca şi nivelurile scăzute ale FXII, trebuie luate în considerare (dacă sunt dozate). Alţi factori de risc recunoscuţi includ sindromul antifosfolipidic, formele clinice avansate ale ATS arterelor coronare, cerebrale, etc., status hipercoagulabil din timpul sarcinii, infecţii sistemice, afecţiuni maligne adiţionale, intervenţii chirurgicale majore. III. Criterii de excludere - hipersensibilitate la ANG sau la oricare dintre excipienţii medicamentului - insuficienţă hepatică moderată sau severă - insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min). - afecţiuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport risc/beneficiu negativ sau de grad 4 (Grupul Oncologic din Sud-Vest) În caz de rezistenţă terapeutică la anagrelide, trebuie avute în vedere alte tipuri de tratament. În timpul tratamentului, numărarea trombocitelor trebuie efectuată regulat. IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Tratamentul trebuie început cu 0,5 mg/zi timp de o săptămână şi doza trebuie crescută săptămânal cu 0,5 mg/zi până când este atins efectul terapeutic dorit. În mod normal, un răspuns terapeutic este vizibil în 2 săptămâni în cazul administrării de doze cuprinse între 1 până la 3 mg/zi. Doza totală zilnică trebuie împărţită în 2 la fiecare 12 ore sau în 3 la fiecare 8 ore. Doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 5 mg. Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive trebuie să fie normalizarea numărului de plachete (sub 400 x 109/L) la pacienţii cu risc crescut cu indicaţie pentru agenţi tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic adiţional. La pacienţii cu risc scăzut fără factori adiţionali trombofilici (indicaţia pentru terapia citoreductivă s-a bazat exclusiv pe numărul crescut de plachete) obiectivul de a reduce numărul de plachete sub 600 x 10 /L pare satisfăcător. Tratamentul de menţinere este întotdeauna necesar. Tratamentul se menţine toată viaţa. V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Răspunsul terapeutic trebuie controlat periodic. Numărarea trombocitelor trebuie făcută săptămânal până la atingerea răspunsului optim (normalizarea numărului de trombocite sau reducere sub 600.000/mmc sau scădere de 50%). După aceea controlul numărului de trombocite se va face la intervale regulate la aprecierea medicului. Precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect asupra intervalului QT. Monitorizare hepato-renală. Se recomandă precauţie în utilizarea la copii şi adolescenţi. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Anagrelide - Intoleranţa/hipersensibilitate la administarea ANG - Reacţii adverse - Eşec terapeutic VIII. Prescriptori - medici hematologi şi oncologi după caz" 28. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 89, cod (L016C): DCI INTERFERON ALFA 2B se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INTERFERON ALFA 2B A. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: - Leucemie cu celule păroase I. CRITERII DE INCLUDERE: - Tratamentul pacienţilor cu leucemie cu celule păroase. II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Doza recomandată este de 2 milioane Ul/mp, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), atât pentru pacienţii care au fost, cât şi pentru cei care nu au fost supuşi splenectomiei. - La majoritatea pacienţilor cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau mai multor variabile hematologice apare într-o perioadă de una până la două luni de tratament cu IntronA. - Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de trombocite şi nivelul de hemoglobină) pot necesita şase luni sau mai mult. - Dacă boala nu prezintă o evoluţie rapidă sau dacă nu se manifestă o intoleranţă severă, trebuie menţinută această schemă de tratament. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. - Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. - La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. - Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie. III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse; ● întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ■ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ■ dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului - Co-morbidităţi: ■ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ■ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ■ Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. IV.PRESCRIPTORI: Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi, hematologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi. B. DEFINIŢIA AFECŢIUNII Leucemie mieloidă cronică I. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): - Leucemie mieloidă cronică: monoterapie: tratamentul pacienţilor adulţi cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocaţie bcr/abl pozitivă. II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioadă de tratament): - Doza recomandată de IntronA este de 4 până la 5 milioane Ul/mp, administrate zilnic, subcutanat. - S-a demonstrat că unii pacienţi obţin un beneficiu în urma tratamentului cu IntronA, 5 milioane Ul/mp, administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina (Ara-C), 20 mg/mp, administrată zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg). - Când numărul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menţine remisia hematologică trebuie să se administreze doza maximă tolerată de IntronA (4-5 milioane Ul/mp şi zi). MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. - Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. - La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. - Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie. III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: ● Întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ■ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ■ dacă apar afecţiuni oftalmoloaice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului - Co-morbidităţi: ■ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ■ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ■ Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. Non-responder: - Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt după 8-12 săptămâni, dacă nu se realizează cel puţin o remisie hematologică parţială sau o citoreducţie relevantă din punct de vedere clinic. IV. PRESCRIPTORI: Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi, hematologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi. C. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: - Limfom folicular I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): - Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la chimioterapia asociată de inducţie, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP. - Încărcătura tumorală mare este definită ca având cel puţin una dintre următoarele caracteristici: ● masă tumorală mare (> 7 cm), ● apariţia unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm), ● simptome sistemice (pierdere în greutate > 10%, febră 38° C, timp de peste opt zile sau transpiraţii nocturne), ● splenomegalie depăşind zona ombilicului, ● obstrucţie majoră a organelor sau sindrom de compresie, ● afectare orbitală sau epidurală, ● efuziune seroasă sau leucemie. II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, în doză de 5 milioane UI, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 18 luni. - Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP, dar dispunem de experienţă clinică numai pentru schemele de tratament CHVP (asocierea de ciclofosfamidă, doxorubicină, tenipozidă şi prednisolonă). MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. - Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. - La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. - Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie. III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: ● întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ■ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ■ dacă apar afecţiuni oftalmologiei noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului - Co-morbidităţi: ■ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ■ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ■ Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. IV.PRESCRIPTORI: - Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi, hematologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi. D. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Mielom multiplu I. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): - Ca terapie de întreţinere, la pacienţii la care s-a obţinut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste 50% a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei iniţiale de inducţie. II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Mielom multiplu: Terapie de întreţinere: La pacienţii care se află în faza de platou (o reducere de peste 50% a proteinei mielomatoase) după chimioterapia iniţială de inducţie, interferon alfa-2b poate fi administrat în monoterapie, subcutanat, în doză de 3 milioane Ul/mp, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile). MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. - Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. - La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. - Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie. III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: ● Întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ■ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ■ dacă apar afecţiuni oftalmoloqice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului - Co-morbidităţi: ■ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ■ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ■ Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. IV. PRESCRIPTORI: - Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi, hematologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi." 29. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 90, cod (L022B): EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ I. Indicaţia terapeutică 1. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii adulţi cu cancer (tumori solide, limfoame maligne, mielom multiplu), la care se administrează chimioterapie. 2. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii cu sindroame mielodisplazice II. Criterii de includere în tratament - Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii adulţi cu cancer la care se administrează chimioterapie ce prezintă anemie medie (limitele hemoglobinei de 8 până la 10 g/dl), fără deficit de fier. Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient. III. Criterii de excludere - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi - valori ale Hg <8g/dL în momentul iniţierii tratamentului cu epoetine - anemie de altă cauză (deficite de fier, folaţi, vitamina B12) - pacienţi cu aplazie eritroidă pură - hipertensiune arterială grad înalt inadecvat controlată prin medicaţie antihipertensivă - pacienţi cu risc de a dezvolta tromboză venoasă profundă - pacienţi cu angină pectorală instabilă IV. Tratament Eritropoietinele trebuie administrate subcutanat la pacienţii cu anemie medie (concentraţia hemoglobinei < 10 g/dl [6,2 mmol/l] pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl [7,5 mmol/l]). Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi, dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos. Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25-50%. Terapia cu Epoetine poate fi continuată timp de 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei. Doze 1. Epoetina alpha Doza iniţială este de 150 Ul/kg administrată subcutanat, de 3 ori pe săptămână sau 450 Ul/kg subcutanat, o dată pe săptămână. Trebuie ajustată doza în mod corespunzător pentru menţinerea valorilor hemoglobinei în intervalul de concentraţii dorite, între 10 şi 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional concentraţii individuale ale hemoglobinei care depăşesc sau sunt inferioare intervalului de concentraţii dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval de concentraţii dorite ale hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitate concentraţiile hemoglobinei care depăşesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l). În cazul în care concentraţia hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/мl faţă de valorile iniţiale după 4 săptămâni de tratament, doza trebuie să rămână la 150 Ul/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 Ul/kg o dată pe săptămână. În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) şi numărul reticulocitelor a crescut cu < 40000 celule/мl faţă de valorile iniţiale la un interval de 8-9 săptămâni de la iniţiere se poate creşte doza la 300 Ul/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă după încă 4 săptămâni de tratament cu 300 Ul/kg de 3 ori pe săptămână, hemoglobina a crescut ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/мl, doza trebuie să rămână 300 Ul/kg de 3 ori pe săptămână. Se ajustează doza pentru menţinerea concentraţiilor de hemoglobină între 10 g/dl 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l). Dacă concentraţia hemoglobinei creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, sau dacă concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), se reduce doza de epoetina alpha cu aproximativ 25 până la 50%. Tratamentul poate fi continuat până la 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei. 2. Epoetina beta Doza săptămânală iniţială este de 30000 UI. Aceasta poate fi administrată sub forma unei singure injecţii pe săptămână sau în doze divizate de 3 până la 7 ori pe săptămână. Doza poate fi ajustată în funcţie de valoarea hemoglobinei în dinamică. Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12 g/dL pe perioada tratamentului. Tratamentul poate fi continuat până la 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei. Doza maximă nu trebuie să depăşească 60000 UI pe săptămână. 3. Epoetina zeta Doza iniţială recomandată este de 150 Ul/kg. Aceasta este administrată de 3 ori pe săptămână, prin injectare subcutanată. Alternativ, se poate administra o singură doză iniţială de 450 Ul/kg o dată pe săptămână. În funcţie de modul în care anemia răspunde la tratament, doza iniţială poate fi ajustată de către medicul curant. Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12 g/dL pe perioada tratamentului. Tratamentul poate fi continuat până la 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei. 4. Darbepoietina Doza iniţială recomandată este de 500 pg (6,75 мg/kg), administratat o dată la 3 săptămâni. Săptămânal se poate administra doză care corespunde la 2,25 pg/kgc. Dacă răspunsul clinic al pacientului este inadecvat după 9 săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace. Tratamentul cu darbepoietina alfa trebuie intreruput după aproximativ 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei. V. Monitorizarea tratamentului: Înainte de iniţierea tratamentului: - hemoleucograma completă cu frotiu de sânge periferic şi reticulocite - Sideremie, feritina serică / CTLF - Vitamina B12, folaţi - uree, creatinină - medulograma (cazuri selecţionate) - Test Coombs - Dozare eritropoetină serică (cazuri selecţionate) Toate cauzele anemiei trebuie luate în considerare şi corectate anterior iniţierii terapiei cu Epoetine. Periodic: - hemoleucograma completă Utilizare cu prudenţă: - pacienţii cu afecţiuni hepatice - pacienţii cu siclemie - pacienţii cu epilepsie VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Epoetine 1. În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) în 8-9 săptămâni de la iniţiere faţă de valorile iniţiale, răspunsul la tratament este puţin probabil şi tratamentul trebuie întrerupt. 2. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl. VII. Prescriptori: Tratamentul cu epoetine în această indicaţie poate fi prescris de către medicii din specialităţile hematologie şi oncologie medicală." 30. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 93 cod (L026C): DCI TRASTUZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: TRASTUZUMABUM Tratamentul cancerului mamar incipient I. Indicaţii: a) după intervenţie chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) şi radioterapie (dacă este cazul); b) după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel; c) în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel şi carboplatină; d) în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu trastuzumab pentru boală avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm . II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; b) ECOG 0-2; c) test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her-2, sau IHC 3+, determinat în laboratoarele acreditate; d) Stadiile 1, 2, 3; ganglioni limfatici negativi şi tumoră > 2 cm SAU ganglioni limfatici negativi, orice dimensiune a tumorii şi grade de diferenţiere 2-3 sau ganglioni limfatici pozitivi (tratament neo-adjuvant/adjuvant); e) FEVS > 50%. III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): a) FEVS < 50% sau scăderea cu 15% faţă de valoarea iniţială, fără normalizare în 4 săptămâni; b) afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II- IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic) c) pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbidităţi d) sarcină/alăptare; e) Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţi IV. Durata tratamentului: 52 de săptămâni sau până la recurenţa bolii, oricare apare prima; nu se recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an. V. Schema terapeutică săptămânală şi la trei săptămâni - conform RCP VI. Monitorizare; ● Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheirea tratamentului. ● La pacienţii la care se administrează chimioterapie conţinând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS. ● Evaluare imagistică periodică. VII. Întreruperea tratamentului ● Dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depăşesc riscurile. ● în cazul recidivei bolii ● sarcină/alăptare; ● pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de complicaţiile malignităţii avansate sau a comorbidităţilor ● decizia medicului oncolog currant ● deces pacientului VIII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală." 31. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 97 cod (L031C): DCI ERLOTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: ERLOTINIBUM A. Definiţia afecţiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular I. Indicaţii: a) tratament de primă linie la pacienţii cu cancer bronho-pulmonar non-microcelular (NSCLC), local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare EGFR b) tratament de menţinere la pacienţii cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale EGFR şi cu boală stabilă (cel puţin) după tratamentul chimioterapie de primă linie c) tratamentul pacienţilor cu NSCLC local avansat sau metastazat, indiferent de statusul mutaţional EGFR după eşecul terapeutic al cel puţin unui regim de chimioterapie anterior II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; b) ECOGO-3; c) NSCLC local avansat/metastazat; d) prezenţa mutaţiilor activatoare ale EGFR (deleţie la nivelul exonului 19 sau mutaţia exonului 21 L858R), cu excepţia pacienţilor cu NSCLC local avansat sau metastatic, trataţi anterior cu cel puţin un regim de chimioterapie (pentru care nu este obligatorie prezenţa unei mutaţii EGFR) III. Criterii de excludere/întrerupere: a) insuficienţă hepatică sau renală severă; b) co-morbidităţi importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului: ● diaree severă şi persistentă, greaţă, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, cazuri care duc la deshidratare apărute în special la pacienţi cu factori de risc agravanţi precum simptome sau boli sau alte condiţii predispozante inclusiv vârstă înaintată sau administrarea concomitentă a unor medicaţii; ● perforaţie gastro-intestinală ● manifestări cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase severe ● keratită ulcerativă ● afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză ● simptome acute pulmonare noi inexplicabile şi/sau progresive cum sunt dispneea, tusea şi febra c) sarcină/alăptarea; d) hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi; e) prezenţa/apariţia mutaţiei punctiforme T790M a EGFR; f) apariţia bolii pulmonare interstiţiale acute g) dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariţia unor toxicităţi inacceptabile; V. Forma de administrare: comprimate filmate Doza recomandată este: 150 mg/zi p.o. La nevoie, doza poate fi scăzută cu câte 50 mg. Doza zilnică de erlotinib trebuie administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente. VI. Monitorizare: ● imagistic (ex CT,+/-PET-CT); ● funcţia renală şi electroliţii plasmatici inclusiv potasiu, trebuie monitorizaţi la pacienţii cu risc de deshidratare. ● este necesară evaluarea periodică a funcţiei hepatice la pacienţii cu boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice ● este necesară monitorizarea periodică a timpului de protrombină sau ale INR-ului la pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. B. Definiţia afecţiunii - Cancer de pancreas confirmat histo-patologic sau citologic I. Stadializarea afecţiunii - stadiul local avansat sau metastatic II. Criterii de includere - pacienţi netrataţi anterior pentru stadiul metastatic sau boala local avansată; - ECOG: 0-2; - vârstă > 18 ani - funcţie hepatică şi hematologică în limite normale III. Tratament - 100 mg/zi (un comprimat filmat), în combinaţie cu gemcitabina; - doza de erlotinib se poate reduce în caz de reacţii adverse, la 50 mg/zi; - până la progresia bolii sau apariţia unor toxicităţi inacceptabile; - doza zilnică de erlotinib trebuie administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente. IV. Monitorizarea tratamentului ● funcţia hepatică şi hematologică (lunar); ● investigaţii imagistice: ecografie abdominală, CT ● este necesară monitorizarea periodică a timpului de protrombină sau ale INR-ului la pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină ● funcţia renală şi electroliţii plasmatici inclusiv potasiu, trebuie monitorizaţi la pacienţii cu risc de deshidratare. ● trebuie reevaluată continuarea tratamentului cu erlotinib, la pacienţii care nu prezintă erupţii cutanate tranzitorii în primele 4-8 săptămâni de tratament. V. Criterii de excludere/întrerupere a tratamentului (la latitudinea medicului curant): ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi ● Non-compliant: pacientul nu ia comprimatul zilnic sau refuză deliberat continuarea tratamentului. ● diaree severă şi persistentă, greaţă, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, cazuri care duc la deshidratare apărute în special la pacienţi cu factori de risc agravanţi precum administrarea concomitentă a chimioterapiei şi a altor medicaţii, simptome sau boli sau alte condiţii predispozante inclusiv vârstă înaintată; ● perforaţie gastro-intestinală ● manifestări cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase severe ● keratită ulcerativă ● afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză ● simptome acute pulmonare noi inexplicabile şi/sau progresive cum sunt dispneea, tuşea şi febra ● insuficienţă hepatică sau renală severă; ● sarcina/alăptarea ● apariţia bolii pulmonare interstiţiale acute VI. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 32. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 98, cod (L032C): DCI FILGRASTIMUM/PEGFILGRASTIMUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: FILGRASTIMUM/PEGFILGRASTIMUM I. Indicaţii: - reducerea duratei neutropeniei şi incidenţei neutropeniei febrile la pacienţii adulţi trataţi cu chimioterapie citotoxică în boli maligne cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice. II. Criterii de includere: 1. Profilaxia primară a neutropeniei febrile: - Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariţie a neutropeniei febrile >= 20% - În cazurile în care reducerea dozei citostaticelor ar influenţa negativ evoluţia pacientului (OS; DFS) 2. Profilaxie secundară a neutropeniei febrile: - infecţii documentate în cursul ciclului precedent cu risc letal, asociate cu neutropenie febrilă; - toleranţă dificilă la tratament adjuvant, care compromite intenţia curativă, supravieţuirea şi supravieţuirea fără boală (OS; DFS) III. Criterii de excludere de la tratament: 1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 2. leucemie mieloidă cronică 3. leucemie mieloidă acută (LMA) secundară 4. sindroame mielodisplazice IV. Tratament: - Filgrastimum se administrează subcutanat în doza de 0,5MU (5 micrograme)/Kg/zi. Prima doză trebuie administrată la cel puţin 24 ore după chimioterapia citostatică. Administrarea zilnică trebuie să continue până când numărul neutrofilelor a revenit la valorile normale. - Pegfilgrastimum se administrează subcutanat în doză totală de 6 mg pentru fiecare ciclu de chimioterapie, la cel puţin 24 ore după terapia citostatică. Monitorizarea tratamentului: - ex clinic: ● semne vitale: temperatură, puls, tensiune arterială ● apariţia edemelor ● dimensiunile splinei - hemoleucograma - probe hepatice şi renale - albumina serică - probe bacteriologice - ex. sumar de urină - identificarea semnelor de glomerulonefrită acută - radiografie toracică; ecografie abdominală sau investigaţii imagistice specifice ori de câte ori este considerat clinic necesar Criterii de întrerupere a tratamentului: - Sindromul de detresa respiratorie acută (SDRA) - indicat de apariţia unor semne respiratorii (tuse, febră şi dispnee) în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei respiratorii, împreună cu un număr crescut de neutrofile - Recţii de hipersensibilitate IV. Prescriptori: - iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz. - continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 33. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 99 cod (L033C): DCI TRASTUZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: TRASTUZUMABUM Tratamentul cancerului mamar în stadiu metastatic I. Indicaţii: Herceptin este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar metastazat (CMM), HER2 pozitiv: a. în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul pacienţilor care nu au urmat tratament chimioterapie pentru boala lor metastatică. b. ca monoterapie în cazul pacienţilor trataţi anterior cu cel puţin două scheme chimioterapice pentru boala lor metastatică; chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus cel puţin o antraciclină şi un taxan, cu excepţia cazurilor în care aceste chimioterapice nu erau indicate; pacienţii cu receptori hormonali prezenţi trebuie de asemenea să fi prezentat un eşec la tratamentul hormonal, cu excepţia cazurilor în care acest tip de tratament nu a fost indicat c. în asociere cu un tratament hormonal pentru tratamentul pacientelor în perioada postmenopauză, cu cu receptori hormonali prezenţi. II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; b) ECOG 0-2; c) test FISH/CISH/SISH + pentru Her-2, sau IHC 3+, determinat în laboratoarele acreditate; d) stadiu metastatic; e) FEVS > 50%. III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): a) FEVS < 50% sau scăderea cu 15% faţă de valoarea iniţială, fără normalizare în 4 săptămâni; b) afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II-IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic) c) pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbidităţi d) sarcina/alăptare; e) Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţi IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic. V. Schema terapeutică săptămânală şi la trei săptămâni - conform RCP VI. Întreruperea tratamentului ● dacă procentul FEVS scade cu > 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depăşesc riscurile. ● în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic) ● sarcină/alăptare; ● pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de complicaţiile malignităţii avansate sau a comorbidităţilor ● decizia medicului oncolog currant ● decesul pacientului VII. Monitorizare: ● Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheirea tratamentului. ● La pacienţii la care se administrează chimioterapie conţinând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS. ● Evaluare imagistică periodică VIII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală" 34. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 100 (L034K): DCI BOALĂ CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ, se modifică după cum urmează: a) La pct. Monitorizarea pacienţilor se modifică şi va avea următorul curpins: "Monitorizarea pacienţilor: Pacienţii vor fi monitorizaţi de către medicul prescriptor (de preferinţă pentru Infliximab) sau de către medicii pediatri sau gastroenterologi din teritoriu cu ocazia fiecărei administrări a medicamentului. Evaluarea pacientului se va face după inducţie şi la fiecare 6 luni prin documente care să ateste răspunsul clinic şi menţinerea remisiunii. Evaluarea endoscopică este necesară la 6 - 12 luni sau testare prin metode neinvazive (PCR, VSH calprotectină fecală etc.) după caz. Dacă după tratamentul de inducţie nu se obţine remisiunea se întrerupe tratamentul, în cazul lipsei de răspuns se poate evalua posibilitatea terapiei alternative, cu alt agent biologic, după o perioadă de repaus terapeutic de cel puţin 2 luni. Pierderea răspunsului terapeutic este posibilă la cel puţin 1/3 dintre pacienţi. În aceste situaţii există posibilitatea creşterii dozei (10 mg pentru Infliximab) şi a reducerii intervalului de administrare (4-6 săpt. pt Infliximab; săptămânal pentru Adalimumab). Aceste ajustări se vor face de medicul curant. De preferat pentru Infliximab determinarea Infliximabemiei şi a anticorpilor antiinfliximab care vor permite o strategie adecvată, ştiinţifică de ajustare a dozelor sau de schimbare a terapiei." b) La pct. Prescriptori se modifică şi va avea următorul curpins: "Prescriptori: tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicul în specialitatea gastroenterologie şi medicină internă. Pentru administrarea agenţilor biologici trebuie obţinut şi semnat Formularul de Consimţământ Informat al Pacientului." 35. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 102 cod (L037C): DCI CETUXIMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: CETUXIMABUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: cancer colorectal metastatic care prezintă gena RAS de tip sălbatic II. STADIALIZAREA AFECŢIUNII: cancer colorectal stadiul IV III. CRITERII DE INCLUDERE Cetuximab este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer colorectal metastatic care prezintă gena RAS de tip sălbatic: - în asociere cu chimioterapie pe bază de irinotecan (indiferent de linia de tratament) - ca tratament de primă linie în asociere cu FOLFOX - în monoterapie la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatină şi irinotecan a eşuat şi care prezintă intoleranţă la irinotecan IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă - Boală pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară - Sarcină/alăptare - ECOG >/= 3 - Reacţii adverse de tip şoc anafilactic severe legate de perfuzie - Reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific. - Tumori KRAS mutant V. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Cetuximab se administrează o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. La administrarea săptămânală prima doză este de 400 mg cetuximab pe mp de suprafaţă corporală. Fiecare dintre dozele săptămânale ulterioare este de câte 250 mg/mp. Înaintea primei perfuzii, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic. Această premedicaţie este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare. La administrarea bilunară, doza este de 500 mg/mp. Se recomandă continuarea tratamentului cu cetuximab până când se observă progresia bolii sau apariţia de reacţii adverse netratabile. Dacă în timpul tratamentului cu Cetuximab apar reacţii cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele. VI. MONITORIZARE TRATAMENT Este necesară monitorizarea atentă în timpul perfuziei şi urmărirea pacientului cel puţin 1 oră după încheierea perfuziei. Este recomandată acordarea unei atenţii deosebite în cazul pacienţilor cu un status redus al performanţelor fizice şi cu patologie cardio-pulmonară preexistentă. Se recomandă determinarea concentraţiilor serice de electroliţi înaintea tratamentului cu cetuximab şi periodic în timpul tratamentului. Evaluare imagistica. VII. PRESCRIPTORI - medici specialişti oncologie medicală I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului II. STADIALIZAREA AFECŢIUNII: Cancer cu celule scuamoase avansat local/metastatic al capului şi gâtului III. CRITERII DE INCLUDERE Cetuximab este indicat în asociere cu radioterapia, în tratamentul cancerelor epidermoide de cap şi gât sau în cancerul recurent şi/sau metastatic IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: 1. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă 2. Boala pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară 3. Sarcină/alăptare 4. ECOG >/=3 5. Reacţii adverse severe de tip şoc anafilactic legate de perfuzie 6. Reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific. V. TRATAMENT Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab cu o săptămână înaintea radioterapiei şi continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârşitul perioadei de radioterapie. Cetuximab se administrează o dată pe săptămână. Prima doză este de 400 mg cetuximab pe mp de suprafaţă corporală. Fiecare dintre dozele săptămânale ulterioare este de câte 250 mg/mp. Înaintea primei perfuzii, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic. Această premedicaţie este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă în timpul tratamentului cu cetuximab apar reacţii cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secţiunea 4.4 reacţii cutanate). Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului şi gâtului recurent şi/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin şi 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreţinere cu Cetuximab până la progresia bolii. VI. MONITORIZARE Este necesară monitorizarea atentă în timpul perfuziei şi urmărirea pacientului cel puţin 1 oră după încheierea perfuziei. Este recomandată acordarea unei atenţii deosebite în cazul pacienţilor cu un status redus al performanţelor fizice şi cu patologie cardio-pulmonară preexistentă. Evaluare imagistică. VII. PRESCRIPTORI: medici specialişti oncologie medicală" 36. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 103 cod (L038C): DCI SORAFENIB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: SORAFENIBUM A. Definiţia afecţiunii - Carcinomul hepatocelular (CHC) I. Criterii de iniţiere a tratamentului cu sorafenib - CHC nerezecabil, local avansat/metastatic sau, - Contraindicaţii operatorii din cauza statusului de performanţă sau a co-morbidităţilor asociate sau, - CHC potenţial rezecabil care refuză intervenţia chirurgicală sau, - CHC care a progresat după intervenţii ablative (RFA, alcoolizare)/TACE/chirurgicale Diagnosticul de carcinom hepatocelular este susţinut prin: a) Pentru tumori > 1 cm apărute pe hepatită cronică/ciroză cunoscută: prin două investigaţii imagistice (CT multi-detector şi RMN cu substanţă de contrast hepato-specifică/contrast dinamic) de CHC sau, b) Pentru tumori < 1 cm apărute pe hepatita cronică/ciroză cunoscută printr-o investigaţie imagistică (CT multi-detector şi RMN cu substanţă de contrast hepato-specifică/contrast dinamic) de CHC sau prin c) Examen histopatologic (HP). Puncţia biopsie hepatică cu examen HP este necesară la pacienţii fără ciroză hepatică şi la pacienţii cu hepatită/ciroză hepatică cunoscută la care examinările imagistice sunt neconcludente pentru CHC - Vârsta > 18 ani. - Indice de performanţă ECOG 0-2. - Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: a) Hb > 9g/dl, Le > 3.000/mmc, N > 1.000/mmc, Tr > 60.000/mmc b) Probe hepatice: bilirubină totală < 2,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfatază alcalină < 5 ori LSN c) Probe renale: clearance al creatininei > 45 ml/min (sau echivalent de creatinină serică < 2LSN). * Atenţionări: Datele de siguranţă pentru pacienţii Clasă Child - Pugh Class B sunt limitate. - Se va utiliza cu precauţie extremă la pacienţii cu niveluri crescute de bilirubină. - Pacienţii pediatrici: nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea terapiei cu sorafenib la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani). - Pacienţii vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (peste 65 de ani) - Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Nu există date privind pacienţii care necesită dializă. - Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B). Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C). Ajustări ale dozei. În vederea controlului reacţiilor adverse ce pot apare în cursul tratamentului se poate impune întreruperea sau reducerea dozei la două comprimate de 200 mg o dată pe zi. II. Criterii de excludere din tratament - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi - Status de performanţă ECOG ≥ 3 - Insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) - Istoric de boala cardiacă a) Insuficienţă cardiacă > clasa II NYHA b) Boala ischemică acută (Infarct miocardic în ultimele 6 luni, aritmii cardiace care necesită alte antiaritmice decât betablocante/digoxin, boală coronariană instabilă) - Hipertensiune arterială necontrolată - Sarcină/alăptare III. Criterii de continuare a tratamentului: - Răspuns complet, parţial sau boală stabilă - Beneficiu clinic IV. Criterii de întrerupere temporară/definitivă, la latitudinea medicului curant: - Reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului: ● controlul toxicităţii cutanate poate include tratamentul topic pentru ameliorarea simptomatică, întreruperea şi/sau modificarea temporară a dozei de sorafenib sau, în cazurile severe sau persistente, încetarea tratamentului cu sorafenib. ● în cazurile de hipertensiune arterială severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului cu sorafenib. ● dacă un eveniment hemoragie necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenib. ● la pacienţii care dezvoltă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se va lua înconsiderare întreruperea sau încetarea tratamentului cu sorafenib. ● apariţia perforaţiei gastro-intestinale impune oprirea terapiei cu sorafenib. ● ca măsură de precauţie, la pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore se recomandă întreruperea tratamentului cu sorafenib. Experienţa clinică privind intervalul de timp până la reiniţierea tratamentului după o intervenţie chirurgicală majoră este limitată. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib după o intervenţie chirurgicală majoră se va baza pe aprecierea clinică a procesului de cicatrizare. - Boala progresivă documentată clinic şi imagistic - Absenţa beneficiului clinic - Decizia pacientului sau pacientul nu s-a prezentat la control - Decizia medicului oncolog curant - Deces V. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată pentru adulţi este de 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi). Perioada de tratament: Tratamentul va continua atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VI. Monitorizarea tratamentului Evaluare clinică, imagistică (ecografie, CT), biochimică, sau în funcţie de simptomatologie. Se recomandă monitorizarea periodică a electrocardiogramei şi a electroliţilor (magneziu, potasiu, calciu) în timpul tratamentului cu sorafenibum la pacienţi cunoscuţi cu sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, pacienţii trataţi cu doze cumulative mari de antraciline, pacienţii trataţi cu anumite medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii cu tulburări electrolitice cum ar fi hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie. Se recomandă supravegherea constantă a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu sorafenibum (şi tratarea ei dacă este necesar). La pacienţii la care se administrează concomitant cu sorafenib, warfarină sau fenprocumon se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice. VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. B. Definiţia afecţiunii: carcinomul renal I. Criterii de includere în tratament 1. Tratamentul cu sorafenib este indicat în carcinomul renal metastatic sau local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil pentru următoarele categorii de pacienţi: - Netrataţi anterior sistemic sau ) indicaţiile tăiate nu sunt aprobate în RCP - Trataţi anterior cu inhibitori de tirozinkinază sau inhibitori de m-TOR sau anti-VEGF şi care au progresat sub aceste terapii sau, - Trataţi anterior cu inhibitori de tirozinkinază şi inhibitori de m-TOR care au progresat sub aceste terapii sau, - Trataţi anterior cu interferon-alfa sau interleukina-2 sau care nu se califică pentru aceste terapii 2. Vârsta > 18 ani 3. Indice de performanţă ECOG 0-2 4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: - Hb > 9g/dl, Le > 3.000/mmc, N > 1.000/mmc, Tr > 60.000/mmc - Probe hepatice: bilirubina totală < 2,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină < 5 ori LSN - Probe renale: clearance al creatininei > 45 ml/min (sau echivalent de creatinină serică < 2 ori LSN) II. Criterii de excludere din tratament - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi - Status de performanţă ECOG ≥ 3 - Insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) - Istoric de boală cardiacă: c) Insuficienţă cardiacă > clasa II NYHA d) Boala ischemică acută (Infarct miocardic în ultimele 6 luni, aritmii cardiace care necesită alte antiaritmice decât betablocante/digoxin, boală coronariană instabilă) - Hipertensiune arterială necontrolată - Sarcină/alăptare III. Criterii de continuare a tratamentului: - Răspuns complet, parţial sau boală stabilă - Beneficiu clinic IV. Criterii de întrerupere a tratamentului: - Reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant ● controlul toxicităţii cutanate poate include tratamentul topic pentru ameliorarea simptomatică, întreruperea şi/sau modificarea temporară a dozei de sorafenib sau, în cazurile severe sau persistente, încetarea tratamentului cu sorafenib. ● în cazurile de hipertensiune arterială severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului cu sorafenib. ● dacă un eveniment hemoragie necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenib. ● la pacienţii care dezvoltă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se va lua înconsiderare întreruperea sau încetarea tratamentului cu sorafenib. ● apariţia perforaţiei gastro-intestinale impune oprirea terapiei cu sorafenib. ● ca măsură de precauţie, la pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore se recomandă întreruperea tratamentului cu sorafenib. Experienţa clinică privind intervalul de timp până la reiniţierea tratamentului după o intervenţie chirurgicală majoră este limitată. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib după o intervenţie chirurgicală majoră se va baza pe aprecierea clinică a procesului de cicatrizare. - Boala progresivă documentată clinic şi imagistic - Absenţa beneficiului clinic - Decizia pacientului sau pacientul nu s-a prezentat la control - Decizia medicului oncolog curant - Deces. V. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată pentru adulţi este de 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi). Perioada de tratament: Conform RCP, tratamentul va continua atât timp cât se observa un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Pacienţii vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (peste 65 de ani). Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Nu există date privind pacienţii care necesită dializă. Ajustări ale dozei: în vederea controlului reacţiilor adverse ce pot apărea în cursul tratamentului se poate impune întreruperea sau reducerea dozei la două comprimate de 200 mg o dată pe zi. VI. Monitorizare Evaluare clinică, imagistică (ecografie, CT), biochimică, sau în funcţie de simptomatologie. Se recomandă monitorizarea periodică a electrocardiogramei şi a electroliţilor (magneziu, potasiu, calciu) în timpul tratamentului cu sorafenibum la pacienţi cunoscuţi cu sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, pacienţii trataţi cu doze cumulative mari de antraciline, pacienţii trataţi cu anumite medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii cu tulburări electrolitice cum ar fi hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie. Se recomandă supravegherea constantă a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu sorafenibum (şi tratarea ei dacă este necesar). La pacienţii la care se administrează concomitant cu sorafenib, warfarină sau fenprocumon se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice. VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. C. Definiţia afecţiunii: carcinomul tiroidian I. Indicaţii: Tratamentul pacienţilor cu carcinom tiroidian diferenţiat (papilar/folicular/cu celule Hurthle) progresiv, local avansat sau metastatic, refractar la tratamentul cu iod radioactiv II. Criterii de includere: a) Vârstă > 18 ani b) ECOG 0-2 c) Leziuni măsurabile conform RECIST d) TSH < 0,5 mU/L e) Valori normale ale TA (<150/90 mmHg) f) FEVS normală. III. Criterii de excludere: a) Alte subtipuri de cancere tiroidiene (anaplastic, medular, limfom, sarcom) b) Infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian în ultimele 6 luni c) Tratamente anterioare chimioterapice sau cu thalidomidă d) Tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici, sau agenţi anti-VEGF, inhibitori de tirozin-kinază e) HVB, HVC, HIV f) Sarcină IV. Criterii de modificare a dozei/întrerupere temporară/definitivă la latitudinea medicului curant: a) Toxicitatea cutanată b) HTA - în cazurile de HTA severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului cu sorafenib c) Hemoragie - dacă un eveniment hemoragie necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenib d) ICC - la pacienţii care dezvoltă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se va lua în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului cu sorafenib e) Apariţia perforaţiei gastro-intestinale impune oprirea terapiei cu sorafenib. f) Ca măsură de precauţie, la pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore se recomandă întreruperea tratamentului cu sorafenib. Experienţa clinică privind intervalul de timp până la reiniţierea tratamentului după o intervenţie chirurgicală majoră este limitată. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib după o intervenţie chirurgicală majoră se va baza pe aprecierea clinică a procesului de cicatrizare. V. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariţia toxicităţilor ce depăşesc beneficiul terapeutic; VI. Forma de administrare: Doza: 400 mg x 2/zi p.o. Se recomandă ca sorafenib să se administreze fără alimente sau cu o masă cu conţinut scăzut sau mediu de grăsimi. Dacă pacientul intenţionează să aibă o masă bogată în grăsimi, comprimatele de sorafenib trebuie administrate cu cel puţin 1 oră înainte sau 2 ore după masă. Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar de apă. Conform RCP, în cazul în care este necesară scăderea dozei în timpul tratamentului carcinomului tiroidian diferenţiat, doza de sorafenib va fi scăzută la 600 mg sorafenib zilnic în doze divizate (două comprimate de 200 mg şi un comprimat de 200 mg la interval de douăsprezece ore). Dacă este necesară scăderea suplimentară a dozei, doza de sorafenib poate fi scăzută la 400 mg zilnic (două comprimate de 200 mg la interval de douăsprezece ore) şi în cazul în care este necesară scăderea ulterioară a dozei la un comprimat de 200 mg o dată pe zi. După ameliorarea reacţiilor adverse non-hematologice, doza de sorafenib poate fi crescută. VII. Monitorizare: se va monitoriza imagistic, precum şi toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină), TA şi EKG (interval QTc) Se recomandă monitorizarea periodică a electrocardiogramei şi a electroliţilor (magneziu, potasiu, calciu) în timpul tratamentului cu sorafenibum la pacienţi cunoscuţi cu sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, pacienţii trataţi cu doze cumulative mari de antraciline, pacienţii trataţi cu anumite medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii cu tulburări electrolitice cum ar fi hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie. Se recomandă supravegherea constantă a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu sorafenibum (şi tratarea ei dacă este necesar). La pacienţii la care se administrează concomitant cu sorafenib, warfarină sau fenprocumon se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 37. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104 cod (L039M): DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM**, ABATACEPTUM**, +OCILIZUMABUM**, GOLIMUMABUM** se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM**, ABATACEPTUM**, TOCILIZUMABUM**, GOLIMUMABUM** Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor cu AIJ dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalenţa AIJ este de 0,1 la 1000 copii. Obiectivele terapiei: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii. I. Criterii de includere a pacienţilor cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanţi de TNFa (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab: - este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii (1-5): 1. Vârstă şi greutate: 1.1. pacienţi cu vârstă între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab şi tocilizumab; 1.2. pacienţi cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept; 1.3. pacienţi cu greutate de cel puţin 40 kg pentru golimumab. 2. Prezenta uneia dintre formele active de boală Se defineşte ca artrită activă: - tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mişcării însoţită de durere pasivă (sensibilitate la palpare) şi/sau activă (durere la mobilizare). Următoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologică: 2.1. AIJ cu cel puţin 3 articulaţii cu mobilitate diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la presiune sau ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulaţii, dacă boala nu a fost controlată cu remisive sintetice convenţionale. 2.2. AIJ poliarticulară (inclusiv forma oligoarticulară extinsă) care afectează 5 sau mai multe articulaţii. 2.3. Artrita asociată cu entezita: prezenţa artritei şi a entezitei respectiv artrita sau entezita însoţite de cel puţin două dintre următoarele: - artrita la băiat cu vârsta peste 6 ani; - sensibilitate a articulaţiilor sacroiliace şi/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator şi imagistică sugestivă (IRM) - antigenul HLA-B27 prezent - uveita anterioară acută (simptomatică) - antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi. La pacienţii din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică. 2.4. Artrita psoriazică: artrită şi psoriazis sau artrită şi cel puţin două dintre următoarele: dactilită, unghii "înţepate", onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi. 2.5. AIJ sistemică definită prin: artrită la una sau mai multe articulaţii însoţită sau precedată de febră timp de minimum 2 săptămâni şi însoţită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice: - erupţie eritematoasă fugace; - adenomegalii multiple; - hepatomegalie şi/sau splenomegalie; - serozită (pericardită, pleurită şi/sau peritonită). În categoria 2.5. se vor include şi cazurile cu febră şi cel puţin 2 manifestări sistemice persistente şi care (deşi au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări. 3. Pacientul se afla într-una dintre următoarele situaţii: 3.1. Prezenţa manifestărilor de mai sus (punctul 2) în ciuda tratamentului cu: - metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10-15 mg/mp/săptămână fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de minim 3 luni - sau - sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi timp de minim 3 luni - sau 3.2. Pacientul a prezentat reacţii adverse inacceptabile la metotrexat sau sulfasalazină. 3.3. Boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison). 4. Pentru formele sistemice şi poliarticulare, reactanţi de fază acută: VSH > 20 mm/h sau PCR ≥ 3 x valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative) 5. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute ale terapiilor biologice: - infecţii active concomitente; - malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepţia cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog; - primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicase temporară); - confirmarea absenţei infecţiei TB şi cu virusurile hepatitice B şi C. Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice cuprinde: a. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. b. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AIJ poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de 1 an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. II. Schema terapeutică cu agenţi biologici De regulă, orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, următoarele terapii biologice pot fi folosite, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept, tocilizumab. Alegerea terapiei biologice se va face ţinând seama de forma de boală, particularităţile pacientului şi criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs în parte. a) Tratamentul cu adalimumab în asociere cu metotrexat este indicat: - în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată pentru pacienţii cu vârsta între 2-12 ani este de 24 mg/mp suprafaţă corporală astfel: pentru pacienţii cu vârsta între 2-4 ani până la maximum 20 mg adalimumab şi pentru pacienţii cu vârsta între 4-12 ani până la maximum 40 mg adalimumab administrate injectabil subcutanat la două săptămâni. La pacienţii cu vârsta de 13 ani şi peste se administrează o doză de 40 mg la două săptămâni fără să se ţină cont de suprafaţa corporală. - în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional (DMARDs) timp de minim 3 luni sau care au contraindicaţie majoră la acest tratament. Doza de adalimumab recomandată este de 24 mg/mp suprafaţă corporală până la o doză de maximum 40 mg administrat o dată la două săptămâni prin injecţie subcutanată. În formele de artrită asociată entezitei şi cu prezenţa sacroiliitei active evidenţiată IRM, la pacienţii nonresponderi la DMARD convenţional sintetic timp de 3 luni (MTX sau SSZ), adalimumab se poate administra în monoterapie. b) Tratamentul cu etanercept în asociere cu metotrexat se începe la: - pacienţii diagnosticaţi cu AIJ poliarticulară cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoartrite extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni; - tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARD convenţional sintetic - tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARD convenţional sintetic. Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată. Doza de etanercept recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze, sau 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni. Etanercept se poate administra în regim de monoterapie în formele de artrită asociată cu entezită cu prezenţa sacroiliitei evidenţiată IRM. c) Tratamentul cu abatacept în asociere cu metotrexat este indicat la pacienţii cu AIJ poliarticulară cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puţin un blocant TNF. Doza, la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 75 kg, este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii şi adolescenţii cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulţi, fără a se depăşi o doză maximă de 1000 mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea iniţială, abatacept trebuie administrat la 2 şi la 4 săptămâni după prima perfuzie şi la interval de 4 săptămâni după aceea. d) Tratamentul cu tocilizumab este indicat în asociere cu metotrexat la pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS şi corticosteroizi sistemici, precum şi în asociere cu metotrexat, la pacienţii cu vârsta de peste 2 ani cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligo-articulară extinsă care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat. Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în pev o dată la 2 săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 12 mg/kgc administrat în pev o dată la 2 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală. Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în pev o dată la 4 săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 10 mg/kgc administrat în pev o dată la 4 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală. e) Tratamentul cu qolimumab se indică în asociere cu metotrexat la pacienţii cu formă poli-articulară de AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează sub formă de injecţie subcutanată o dată pe lună, la aceeaşi dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puţin 40 kg. III. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenţi biologici Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulaţii afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH şi CRP cantitativ. 1. Definirea ameliorării: a) ≥ 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual); b) ≥ 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii. 2. Definirea agravării (puseului): a) ≥ 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual); b) ≥ 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau c) cel puţin 2 articulaţii rămase active. La pacienţii nonresponderi la unul dintre agenţii biologici sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic în conformitate cu recomandările capitolului II al prezentului protocol. Ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu părinţii sau tutorele legal, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal şi semnarea unui consimţământ informat. IV. Criterii de excludere din tratamentul cu agenţi biologici a pacienţilor: Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea: 1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice: 1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 1.3. antecedente de hipersensibilitate la substanţele active, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 1.4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică- ginecologie; 1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; 1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs; 1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 1.10. pierderea calităţii de asigurat; 1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 2. criterii particulare: 2.1. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu insuficientă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 2.2. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu lupus sau sindroame lupus - like V. Precauţii 1. Vaccinări. 1.1. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic sau în primele 3 luni de la întreruperea sa. 1.2. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinaţi în prealabil, în acord cu schemele de vaccinare din programele naţionale. În plus se vor efectua vaccinările antipneumococică, anti-hepatita A şi anti-varicelă. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 săptămâni anterior iniţierii terapiei biologice. 1.3. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform schemei de vaccinări obligatorii, precum şi dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A sau dovada ca pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boală activă la care medicul curant consideră că terapia biologică nu poate fi temporizată timp de 6 luni, pentru vaccinul anti-hepatită A se poate accepta 1 doză unică de vaccin anterior iniţierii acestei terapii. Pentru varicelă şi hepatită A dovada vaccinării poate fi înlocuită de dovada serologică a imunizării (anticorpi anti-varicelă de tip IgG, respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG). 1.4. În concordanţă cu recomandările EULAR, se consideră având doze mari următoarele medicamente cortizonice şi imunosupresoare următoarele: - pulse-terapie cu metil-prednisolon - corticoterapia în doze ≥ 2 mg/kg/zi sau ≥ 20 mg/zi mai mult de 14 zile - MTX ≥ 15 mg/mp/săpt (0,6 mg/kg/săpt) - sulfasalazina ≥ 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi) - ciclosporina ≥ 2,5 mg/kg/zi - azatioprina ≥ 1-3 mg/kg/zi - ciclofosfamida ≥ 0,5 -2 mg/kg/zi În cazul în care, la momentul solicitării terapiei biologice, pacienţii se află deja în tratament cu doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) şi doze mari de glucocorticoizi şi nu au efectuat vaccinarea completă pentru rujeolă şi/sau varicelă, medicul curant are la dispoziţie scăderea dozelor de imunosupresoare sub cele menţionate anterior timp de minim 2-3 săptămâni şi efectuarea vaccinărilor restante după acest interval. 1.5. În situaţia în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă şi/sau nu se poate face dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A, medicul curant are obligaţia de a aduce la cunoştinţa părintelui sau tutorelui legal al pacientul pediatric riscurile legate de terapia biologică la un pacient cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal îşi va asuma în scris aceste riscuri. 2. Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice. VI. Medici curanţi şi medici prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu HG nr. 720/2008, completează dosarul pacientului care conţine date despre: - diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR confirmat într-un centru universitar; - istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului); - starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale) Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, aceasta fiind semnată şi datată de către părinte sau tutorele legal. - nivelul reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (VSH, CRP cantitativ) - rezultatele testării QuantiFERON TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA ≥ interferon gamma release assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT). - rezultatele markerilor serologici pentru infecţiile cu virusuri hepatitice B şi C - recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare pentru iniţiere, continuare sau switch); - avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă. - avizul medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie în cazul în care este pozitiv cel puţin un marker a infecţiei cu virusuri hepatitice. Medicul curant are obligaţia să discute cu părintele sau tutorele legal al pacientul pediatric starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii şi necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu DMARDs. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale incluse, documentele sursă ale pacientului şi a le pune la dispoziţia Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate. Medicul va asigura permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita părintelui sau tutorelui legal să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale. Declaraţia de consimţământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul curant. În restul situaţiilor declaraţia de consimţământ se întocmeşte o singură dată. Pentru iniţierea terapiei biologice sau pentru switch se impune certificarea diagnosticului, a gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii/modificării tratamentului biologic de către un medic specialist pediatru cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică dintr-un centru universitar (Bucureşti, Oradea, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa). Prescripţia poate fi efectuată de către medicul de specialitate pediatrie sau reumatologie care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate." 38. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105 cod (L040M):DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR) I. Definiţia afecţiunii/Factori de prognostic nefavorabil Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalenţa cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. AP este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40-60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative. Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boală inflamatoare articulară (articulaţii, coloană vertebrală sau enteze) şi cel puţin 3 puncte din următoarele 5 categorii: 1. psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial); 2. dactilită; 3. reacţii osoase juxta-articulare - periostită (evidenţiate radiografie la nivelul mâinilor şi picioarelor); 4. absenţa factorului reumatoid; 5. distrofie unghială. Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice: - oligo-artrita asimetrică; - poliartrita simetrică; - artrita IFD; - artrita mutilantă. Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări: - sacroiliita; - spondilita; - entezita ahiliană. În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt evaluaţi următorii factori de prognostic nefavorabil: - numărul mare de articulaţii activ afectate (tumefiate; > 5 articulaţii tumefiate); - valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ în mg/dL; VSH > 50 mm/h); - modificări distructive/erozive osteo-articulare evidenţiate radiologie; - prezenţa manifestărilor extra-articulare (în special dactilită). II. Tratamentul artropatiei psoriazice Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenţionale (csDMARDs) şi remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); - activităţii joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de: - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii şi a simptomelor, şi/sau glucocorticoizii în administrare locală; - metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepţia cazurilor când exista contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creşterea toleranţei asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată şi în afectarea cutanată. - leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral; - sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte csDMARD, în doza de întreţinere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcţie de toleranţă); - ciclosporina: 3-5 mg/kgc/zi oral; În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament, făcându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în artropatia psoriazică (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include: - numărul articulaţiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulaţii; - numărul articulaţiilor tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulaţii; - evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); - evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); - PCR cantitativ (în mg/dL). Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) + CRP (mg/dL). În evaluarea semnificaţiei DAPSA se ţine cont de următoarele definiţii: - remisiune: DAPSA ≤ 4; - activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA ≤ 14; - activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA ≤ 28; - activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28. Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel: - scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament; - scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament; - scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament. Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNFa. Pacienţii cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicaţia medicului reumatolog, care va ţine cont de particularităţile cazului şi de caracteristicile fiecărui preparat biologic, aşa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) şi a protocoalelor de prescriere aprobate. Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice. în vederea iniţierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii: - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii dureroase; - numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii tumefiate; - evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); - evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri(0-10); - PCR cantitativ (în mg/dL). Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicaţie informatică numită Registrul Român de boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienţilor cu AP în tratamentul cu blocanţi de TNFa (adalimumabum, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 1. diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR; 2. pacienţi cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat. Pacienţii trebuie să prezinte cel puţin: - 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulaţii dureroase şi 66 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulaţie); - PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL. 3. Eşecul la terapia convenţională: - pacienţii cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); - pacienţi cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puţin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); - pacienţi cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a cel puţin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială; - pacienţi cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare şi/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii. 4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice. În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menţionat, iar prezenţa unor eventuale contraindicaţii sau reacţii adverse va fi adecvat documentată. Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual şi tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepţie făcând pacienţii cu AP predominant axială şi pacienţii cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă la care utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială şi în AP cu entezită şi/sau dactilită. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioada relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomanda repetarea periodica a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice cu blocanţi de TNFα Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca prima soluţie terapeutică biologică oricare dintre următorii inhibitori TNFα (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar), fără a se acorda preferinţă sau prioritate unui produs în funcţie de particularităţile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele: - adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat; - infliximabum (original, biosimilar): în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. - etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. - golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeaşi dată a fiecărei luni. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se creşte doza la 100 mg o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii. Conform noilor recomandări şi evidenţe nu este obligatorie asocierea inhibitorului de TNFα cu un remisiv sintetic convenţional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariţiei de anticorpi anti-medicament inhibitor TNFa. Tratamentul biologic iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament. Evaluarea răspunsului la tratament Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii; - numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii; - scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; - scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea durerii de către pacient; - PCR (cantitativ) în mg/dL; - indicele cumulativ DAPSA. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target", obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA ≤ 4) sau cel puţin a activităţii scăzute a bolii (4 < DAPSA ≤ 14). Până la obţinerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea tratamentului biologic). Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienţi care au un răspuns minor la tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament biologic) menţinându-se în boală cu activitate moderată (14 < DAPSA ≤ 28) sau înaltă (DAPSA > 28). În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite prin prezenţa unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de la activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice La pacienţii non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listaţi în ordine alfabetică: adalimumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar), cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa răspunsului la 3 luni de la iniţierea unei terapii impune schimbarea acesteia. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (definită prin DAPSA ≤ 4 sau absenţa activităţii bolii la nivel articular periferic şi axial, cutanat, unghial, absenţa entezitei şi a dactilitei, prezenţa valorilor normale a VSH şi PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creşterea intervalului dintre administrări. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvenţa iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor şi riscurilor spaţierii intervalului de administrare. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: - adalimumabum 40 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. - etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. - golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. - infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări; Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea 1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; 5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic. 8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs; 9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 10. pierderea calităţii de asigurat; 11. în cazul non-aderenţei la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 12. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 13. insuficienţa cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului 14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; - diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR; - istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare; - antecedente semnificative şi comorbidităţi; - starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcţionale); - nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ); - rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test QuantiFERON), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; - rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; - alte teste de laborator relevante; - evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologie); - justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); - preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; - nivelul indicilor compoziţi: DAPSA şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate scăzută; - apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 39. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106 cod (L041M): DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, CERTOLIZUMABUM**Ω, ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, CERTOLIZUMABUM**Ω, ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR) I. Definiţia afecţiunii Spondilita anchilozantă (SA), care face parte din grupul spondilartritei axiale, este o boală inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar şi articulaţiile periferice, caracteristica majoră fiind afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. Impactul socioeconomic al spondilitei anchilozante este reprezentat de: 1. prevalenţa (0,5%-1%), debutul la vârste tinere (18-30 ani), în perioada cea mai productivă a vieţii; 2. evoluţie rapid progresivă spre anchiloză ce determină pensionarea în primul an după diagnostic a 5% dintre pacienţi şi invaliditatea a 80% dintre pacienţi după 10 ani; speranţa de viaţă a pacienţilor este redusă cu 5-10 ani; 3. costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare înaintea limitei de vârstă, invaliditate severă ce nu permite autoîngrijirea, pacienţii având frecvent nevoie de însoţitor. II. Tratamentul spondilitei anchilozante Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de: a) manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extra-articulare); b) simptomatologia pacientului şi factori de prognostic: - activitatea bolii/inflamaţie; - durere; - nivel de funcţionalitate/dizabilitate; - afectare a articulaţiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei. c) factori individuali (sex, vârstă, comorbidităţi, medicaţie concomitentă); d) dorinţele şi expectativele pacientului. Cele mai utilizate terapii sunt: - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) - au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul pacienţilor cu spondilartrite. Evaluarea eficacităţii AINS necesită administrarea unor doze maxime pe o perioadă de minimum de 6 săptămâni. - sulfasalazina - este cel mai folosit medicament de fond cu nivel de indicaţie în tratamentul afectărilor periferice din spondilita anchilozantă. Nu influenţează evoluţia formelor axiale sau entezitele. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2-3 g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500 mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă. Se consideră nonresponder la sulfasalazină lipsa de ameliorare după 4 luni de tratament. - terapia biologică a modificat prognosticul pacienţilor cu SA, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activităţii bolii, ci şi oprirea evoluţiei bolii într-un stadiu avantajos, permiţând reintegrarea socială a pacienţilor tineri condamnaţi la invaliditate, cu scăderea costurilor totale şi în special a celor indirecte datorate handicapului şi echilibrarea balanţei cost/beneficiu. Criterii de includere a pacienţilor cu spondilită anchilozantă în tratamentul cu blocanţi de TNFα (adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar): 1. Diagnostic cert de spondilită anchilozantă conform criteriilor New York (1984), adaptate: a) durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus; b) limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal; c) limitarea expansiunii cutiei toracice, faţă de valorile normale corectate; d) criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3-4 sau sacroiliita bilaterală grad 2-4 radiografic sau prezenţa de leziuni active (acute) pe imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) reprezentate în special de edem osos subcondral. Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic asociat cel puţin unui criteriu clinic. 2. Boala activă şi severă - BASDAI > 6 la 2 evaluări succesive separate de cel puţin 4 săptămâni şi ASDA ≥ 2,5 (boală cu activitate înaltă sau foarte înaltă) - VSH > 28 mm/h şi/sau proteina C reactivă (PCR) de peste 3 ori limita superioară a normalului (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative). BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5 simptome din spondilită anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacţia articulaţiilor periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală (severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0-10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 = durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul total adunând întrebările 1-4 cu media întrebărilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI). ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară cuantificată în întrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care cuantifică activitatea bolii de către pacient în ultima săptămână, durerile şi tumefacţiile articulare resimţite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L). În funcţie de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se împarte pe următoarele paliere: - ASDAS ≥ 3,5 (boală cu activitate foarte înaltă); - ASDAS ≥ 2,1 şi < 3,5 (boală cu activitate înaltă); - ASDAS > 1,3 şi < 2,1 (boală cu activitate medie); - ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă). 3. Eşecul terapiilor tradiţionale a) cel puţin 2 AINS administrate continuu, cel puţin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienţii cu forme axiale. Pacienţii cu afectare axială nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) înainte de terapia biologică; b) sulfasalazina în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2-3 g/zi); c) răspuns ineficient la cel puţin o administrare de glucocorticoid injectabil local în artritele periferice şi/sau entezitele active, dacă este indicată. 4. Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extra-articulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti-TNFα la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS între 2,1 şi 2,5. Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SA de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a SA poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice cu blocanţi de TNFα La bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNFα medicul curant va alege, în funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat. De regulă, nu se recomandă combinarea preparatului blocant anti-TNFα cu un remisiv sintetic (sulfasalazină). Blocanţii TNFα utilizaţi în SA: 1. adalimumabum: 40 mg o dată la două săptămâni, subcutanat; 2. certolizumab pegol: la pacienţii nonresponderi secundari sau intoleranţi la terapia anti-TNFα utilizată anterior; doza de încărcare este de 400 mg (administrată a câte 2 injecţii subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 şi 4; doza de întreţinere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat; 3. etanerceptum (original şi biosimilar): 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; 4. golimumab: 50 mg lunar în aceeaşi dată a lunii subcutanat. La pacienţii cu greutatea > 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosită doza de 100 mg injectabil subcutanat o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii; 5. infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanţi de TNFα Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca responder sau nonresponder, ţinând cont de următoarele elemente: 1. Dinamica ASDAS definită ca diferenţă între ASDAS-ul anterior şi cel actual (delta ASDAS); - delta ASDAS ≥ 1,1- ameliorare clinică importantă; - delta ASDAS ≥ 2 - ameliorare clinică majoră; - delta ASDAS < 1,1 - ameliorare clinică absentă. 2. Dinamica BASDAI care se defineşte ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare absolută, faţă de evaluarea anterioară. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, după cum urmează: a) se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI; b) se înregistrează o scădere a valorilor VSH şi/sau CRP cu peste 50%; c) delta ASDAS ≥ 1,1. Acest profil se raportează faţă de iniţiere şi/sau faţă de evaluarea anterioară. În caz de discordanţe între valorile ASDAS şi delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea răspunsului ASDAS şi delta ASDAS. Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptată doar în primul an de tratament, ţintă fiind ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă). Situaţii speciale la pacienţii responderi: d) pacienţii cu boală veche (cel puţin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dacă ASDAS este între 1,3 şi 2,1. e) pacienţii care sub tratament înregistrează o creştere a activităţii bolii, cu depăşirea pragului ASDAS de 2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă 24 de săptămâni cu reevaluare ulterioară şi reîncadrare în responder sau nonresponder. Pacientul nonresponder se defineşte ca: ASDAS ≥ 3,5 (boala cu activitate foarte înaltă) şi/sau delta ASDAS < 1,1; BASDAI < 50% ameliorare (sau BASDAI > 4); VSH şi/sau CRP > 50% fată de momentul iniţierii tratamentului. Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariţia unei reacţii adverse poate impune schimbarea terapiei biologice. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate după schimbări succesive ale agenţilor biologici duce la oprirea tratamentului anti TNFα. Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând ASDAS şi BASDAI ca indicatori de evoluţie a afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) ASDAS ≤ 1,3 şi valori normale VSH şi PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: - adalimumabum 40 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; - certolizumab pegol: se creşte intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg sc la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg subcutanat la 2 săptămâni se creşte intervalul la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 4 săptămâni; - etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; - golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; - infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea 1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; 5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără avizul oncologic; 8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice; 9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 10. pierderea calităţii de asigurat; 11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 12. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 13. insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului; 14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului. III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; - diagnosticul cert de SA; - istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare; - antecedente semnificative şi comorbidităţi; - starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, deficite funcţionale); - BASDAI, ASDAS; - nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, PCR cantitativ); - rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; - rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; - alte teste de laborator relevante; - evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM); - justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); - preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; - apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completat direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 40. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107 cod (L042C): DCI SUNITINIB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: SUNITINIBUM I. Indicaţii: 1. Carcinomul renal (RCC) avansat şi/sau metastatic 2. Tumorii stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile şi/sau metastatice după eşecul terapiei cu imatinib mesilat datorită rezistenţei sau intoleranţei II. Tratament Doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament ● Doza recomandată = 50 mg administrată pe cale orală, zilnic timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 săptămâni ● Doza maximă = 75 mg (cu excepţia cazurilor de administrare concomitentă cu inductori puternici de CYP3A4) ● Doza minimă = 25 mg ● Dozele pot fi modificate cu câte 12,5 mg în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală ● Doza se reduce la minimum 37,5 mg când se administrează concomitent cu inhibitori puternici de CYP3A4 (de ex. ketoconazol) ● Doza se creşte la maximum 87,5 mg când se administrează concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 (de ex. rifampicină) ● Nu se modifică doza la persoanele vârstnice sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică (Clasa Child-Pugh A şi B) ● Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale în cazul administrării de sunitinib la pacienţii cu disfuncţie renală (uşoară până la severă) sau cu afecţiune renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă ● Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimţământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic III. Criterii de excludere din tratament: a. Reacţii adverse: apariţia toxicităţilor inacceptabile din punct de vedere al clasificării NCI CTG v 3.0 - 2006 b. Co-morbidităţi: i. Hipertensiunea arterială malignă necontrolată medicamentos ii. Evenimente cardiace prezente în ultimele 12 luni precum 1. infarct miocardic (inclusiv angina pectorală severă/instabilă) 2. bypass cu grefă pe artere coronariene/periferice 3. insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică 4. accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor 5. embolism pulmonar iii. Disfuncţie hepatică severă Clasa Child-Pugh C IV. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant) ● Hipertensiune arterială severă Se recomandă întreruperea temporară a terapiei la pacienţii cu hipertensiune severă care nu este controlată prin măsuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci când se obţine un control adecvat al hipertensiunii. ● Disfuncţie hepatică severă Clasa Child-Pugh C ● Manifestări clinice de ICC ● Fracţie de ejecţie cu 20% sub valoarea de la iniţierea tratamentului şi fără dovezi clinice de ICC* ● Microangiopatie trombotică ● Pancreatita ● Insuficienţă hepatică ● Sindrom nefrotic ● Formarea unor fistule ● Intervenţii chirurgicale majore Conform RCP, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu sunitinib ca precauţie la pacienţii care vor fi supuşi unor intervenţii chirurgicale majore. Decizia privind reluarea tratamentului cu sunitinib după o intervenţie chirurgicală majoră trebuie luată pe baza evaluării clinice a recuperării după operaţie. ● Edem angioneurotic determinat de hipersensibilitate ● Convulsii şi semne/simptome sugestive pentru leucoencefalopatie posterioară reversibilă, precum hipertensiune, cefalee, scăderea atenţiei, deteriorarea funcţiei cognitive şi tulburări de vedere, inclusiv orbire corticală - impun oprirea temporară a sunitinibului; tratamentul poate fi reluat după vindecare, în funcţie de decizia medicului curant ● Fasceită necrozantă ● Hipoglicemie (se recomandă întreruperea temporară a sunitinibului)- * Se recomandă întreruperea dozei de sunitinib şi/sau reducerea dozei administrate dacă fracţia de ejecţie scade cu 20% din valoarea de la iniţierea tratamentului şi nu sunt dovezi clinice de ICC* V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) ● La iniţierea tratamentului se efectuează examen fizic complet cu măsurarea tensiunii arteriale, hemoleucogramă şi biochimie completă, funcţia tiroidiană (TSH), electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracţiei de ejecţie a ventricolului stâng (FEVS) şi examinări imagistice pentru stadializarea bolii ● Hemoleucograma, biochimia şi TA se monitorizează la începutul fiecărui ciclu terapeutic şi ori de câte ori se consideră necesar (în funcţie de toxicitatea constatată) ● Glicemia se monitorizează regulat la pacienţii diabetici ● Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu anticoagulante (de exemplu warfarina, acenocumarol) trebuie evaluaţi periodic prin hemoleucogramă completă (trombocite), factori ai coagulării (TP/INR) şi examen fizic ● Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor şi simptomelor clinice de ICC, în special la pacienţii cu factori de risc cardiac şi/sau antecedente de boală arterială coronariană (pentru aceşti pacienţi se recomandă evaluări periodice ale FEVs) ● Funcţia tiroidiană trebuie evaluată periodic ● Electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracţiei de ejecţie a ventricolului stâng (FEVS) se efectuează pe parcursul tratamentului numai dacă există suspiciune/simptom de afectare de organ ● Examinările imagistice se efectuează conform standardelor instituţiei VI. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 41. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M): DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**, GOLIMUMABUM**, CERTOLIZUMABUM**, RITUXIMABUM**, TOCILIZUMABUM**, ABATACEPTUM**se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**, GOLIMUMABUM**, CERTOLIZUMABUM**, RITUXIMABUM**, TOCILIZUMABUM**, ABATACEPTUM** I. Definiţia afecţiunii/Diagnostic/Factori prognostici Poliartrita reumatoidă (PR) reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1% din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase definitive şi handicap funcţional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Având în vedere severitatea potenţială şi riscul de complicaţii, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce şi în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog. Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme fată de debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populaţia-ţintă de pacienţi la care se aplică aceste criterii este reprezentată de bolnavi cu cel puţin o articulaţie tumefiată şi la care prezenţa sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de poliartrită reumatoidă fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1). În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt consideraţi factori de prognostic nefavorabil următorii: - vârsta sub 45 ani la debut; - un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală); - valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h; - numărul mare de articulaţii tumefiate (> 5 articulaţii tumefiate); - eroziuni evidenţiate imagistic ; - status funcţional alterat (HAQ peste 1,5); - prezenţa manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele). II. Tratamentul remisiv al PR, evaluare, criterii de includere şi excludere, scheme terapeutice pentru terapia biologică Tratamentul remisiv (de fond) al PR este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în: - remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipul sintetice convenţionale (csDMARDs); - remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenţionale reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Tabel 1. Criteriile de clasificare ale PR conform EULAR/ACR 2010
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
A. Afectarea articulară*1) Punct
e
1 articulaţie mare*2) 0
2-10 articulaţii mari 1
1-3 articulaţii mici (cu sau fără afectare a articulaţiilor mari)*3) 2
4-10 articulaţii mici (cu sau fără afectare a articulaţiilor mari) 3
> 10 articulaţii (cu cel puţin o articulaţie mică)*4) 5
B. Serologie (cel puţin un test necesar pentru diagnostic)*5)
FR şi anticorpi anti-CCP negativi 0
FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mic 2
FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mare 3
C. Reactanţi de fază acută (cel puţin un test necesar pentru
diagnostic)*6)
PCR şi VSH normale 0
PCR sau VSH crescute 1
D. Durata simptomelor*7)
< 6 săptămâni 0
> 6 săptămâni 1
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Note:
*1) afectarea articulară se referă la orice articulaţie dureroasă sau
tumefiată la examinare, care pot fi confirmate de evidenţierea imagistică a
sinovitei. Primele articulaţii carpo-metacarpiene, primele articulaţii
metatarsofalangiene şi articulaţiile interfalangiene distale nu se evaluează.
*2) articulaţii mari sunt: umerii, coatele, şoldurile, genunchii,
articulaţiile tibio-tarsiene.
*3) articulaţii mici sunt: metacarpofalangiene, interfalangiene proximale,
metatarsofalangiene, interfalangiană a policelui, radiocubitocarpiene.
*4) se referă la orice combinaţie de articulaţii mari cu cel puţin o
articulaţie mică, inclusiv articulaţii nespecificate anterior (de exemplu
temporomandibulare, acromioclaviculare, sternoclaviculare etc.).
*5) valori negative se referă la valori în unităţi internaţionale mai mici
sau egale cu valoarea superioară a normalului (VSN); titrul mic se referă
la valori mai mari decât VSN dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN a
laboratorului; titrul mare se referă la valori mai mari de 3 ori VSN. În
cazurile în care testarea FR este disponibilă numai ca test calitativ
(rezultat cu FR negativ sau pozitiv), un rezultat pozitiv va fi catalogat
drept FR în titru mic.
*6) valorile normale sau crescute se determină conform standardelor
laboratorului local.
*7) durata simptomelor se referă la auto-evaluarea pacientului asupra
perioadei semnelor de sinovită (durere, tumefacţie, sensibilitate) la
articulaţiile afectate clinic la momentul evaluării, indiferent de
tratament.
Abrevieri: FR - factor reumatoid, CCP - cyclic citrullinated peptides,
PR - poliartrită reumatoidă, PCR - proteina C reactivă, RCC -
radiocubitocarpiene, VSH - viteza de sedimentare a hematiilor.
Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); - activităţii joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenţionale sunt reprezentate de: - metotrexat - conform EULAR reprezintă medicaţia remisivă sintetică convenţională de primă alegere, cu excepţia cazurilor când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcţie de toleranţă), de regulă oral. Pentru creşterea toleranţei, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (sc sau im) a MTX trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondansetron sau granisetron); - leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi; - sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice, doza de întreţinere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcţie de toleranţă); - hidroxiclorochina - utilizat de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenţionale majore (de exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacităţii relative mai mici, utilizarea sa, ca a doua opţiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicaţia de terapie biologică, doza uzuală de 400 mg/zi; - următoarele 2 preparate remisive sintetice convenţionale au în prezent, conform EULAR, indicaţie foarte limitată în PR, rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în situaţii excepţionale: - ciclosporina A, în doză uzuală de 3-5 mg/kgc/zi; - azathioprina, în doză uzuală de 100 mg/zi. În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate al bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Glucocorticoizii în doze mici (≤ 7,5 mg/zi) trebuie avuţi în vedere ca parte a strategiei terapeutice iniţiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice convenţionale), însă tratamentul trebuie redus şi oprit cât mai rapid posibil. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activităţii bolii (DAS28). Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include: - NAD: numărul articulaţiilor dureroase; - NAT: numărul articulaţiilor tumefiate; - VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient; - VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ. În evaluarea semnificaţiei DAS28 se ţine cont de următoarele definiţii: - DAS28 ≤ 2,6 = remisiune; - DAS28 > 2,6 şi ≤ 3,2 = activitate scăzută a bolii (LDA); - DAS28 > 3,2 şi < 5,1 = activitate moderată a bolii (MDA); - DAS28 ≥ 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA). Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2): Tabel 2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind DAS28
┌──────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ scăderea DAS28 │
├─────────────────────┬───────────────┬───────────────┬────────────┤
│nivel DAS atins │ > 1,2 │ 0,6-1,2 │ < 0,6 │
├─────────────────────┼───────────────┼───────────────┼────────────┤
│DAS28 < 3,2 │răspuns bun │răspuns moderat│fără răspuns│
├─────────────────────┼───────────────┼───────────────┼────────────┤
│3,2 < DAS28 < 5,1 │răspuns moderat│răspuns moderat│fără răspuns│
├─────────────────────┼───────────────┼───────────────┼────────────┤
│DAS28 > 5,1 │răspuns moderat│fără răspuns │fără răspuns│
└─────────────────────┴───────────────┴───────────────┴────────────┘
Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la tratamentul remisiv sintetic convenţional, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice. Pacienţii cu PR activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv sintetic convenţional, necesită utilizarea de tratament biologic. În vederea iniţierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate ai bolii, între care următorii sunt obligatorii: - numărul de articulaţii dureroase (NAD); - numărul de articulaţii tumefiate (NAT); - redoarea matinală (în minute); - scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; - VSH (la 1 oră); - PCR (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS 28. Datele medicale ale pacientului vor fi introduse în aplicaţia informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenţi biologici infliximabum (original şi biosimilar), etanerceptum (original şi biosimilar), adalimumabum, golimumabum, certolizumabum, rituximabum, tocilizumabum, abataceptum. Pentru includerea unui pacient cu PR în terapia biologică este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 1. Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR/EULAR (2010); 2. a) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida tratamentului administrat; 2. b) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) şi 2.b), pacienţii trebuie să prezinte cel puţin: - 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate); - şi 2 din următoarele 3 criterii: - redoare matinală peste 60 de minute; - VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b); - proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale. Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicaţiei on-line Registrul Român de Boli Reumatice) în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanţi de fază acută, va ţine însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze acelaşi parametru care a fost folosit la prima evaluare. 3. Cazuri de PR care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convenţională, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienţi cu PR precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). 4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice. Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la terapia remisivă sintetică convenţională se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regula 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a PR poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al PR elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice în tratamentul cu agenţi biologici Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferinţă sau prioritate unei clase): - inhibitori TNF (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar); - abatacept; - tocilizumab; - în anumite circumstanţe (detaliate ulterior), rituximab. Tratamentul biologic iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament. De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumabum) se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind MTX, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menţinut şi după iniţierea biologicului. În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, se recomandă utilizarea preferenţială de Tocilizumab. De menţionat că în conformitate cu RCP aprobat, următoarele terapii biologice pot fi utilizate, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum original sau biosimilar. Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: - numărul de articulaţii dureroase (NAD); - numărul de articulaţii tumefiate (NAT); - scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; - VSH (la 1 oră); - PCR (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS 28; - indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS şi nivel VSH sau CRP). Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target (T2T)" obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului: În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi respectiv 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice: la pacienţii având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă documentată care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opţiuni (listate în ordine alfabetică): - un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat) (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar), cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect) (conform recomandărilor EULAR este în mod explicit permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFα după eşecul primului); - abatacept; - rituximab; - tocilizumab. În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-o creştere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de la LDA la MDA, se recomandă ajustarea schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenţei de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate). A. Clasa blocanţilor de TNFα: adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum (original şi biosimilar), golimumabum, infliximabum (original şi biosimilar) 1. Adalimumabum: se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 2. Certolizumabum: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 3. Etanerceptum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 4. Golimumabum: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeaşi dată a lunii. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeaşi dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 5. Infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni. B. Clasa blocanţilor co-stimulării limfocitelor T - abataceptum: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecţie subcutanată, indiferent de greutatea corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. C. Blocanţi ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumabum: se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăşi doza totală de 800 mg/PEV). Pentru situaţiile de reacţii adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluţie perfuzabilă de 200 sau 400 mg/flacon, cât şi cele de 80 mg/flacon. În funcţie de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor: - 50 kg - 1 flacon de 400 mg - 51-61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg - 62-65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg - 66-70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg - 71-75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg - 76-80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg - 81-84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg - 85-90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg - 91-94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg - > 95 kg - 2 flacoane de 400 mg Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intolerantei la remisivele sintetice convenţionale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată. D. Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximabum Tratamentul cu rituximab este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind indicat în prezenţa cumulativă a două criterii: - pacienţi cu PR activă (DAS28 > 3,2) şi - având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi biologici (incluzând cel puţin un blocant de TNFα), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise. În situaţii particulare menţionate mai jos, rituximab poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eşecul terapiilor remisive sintetice convenţionale (situaţie în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluţie terapeutică biologică): - istoric de limfom; - tuberculoză latentă, cu contraindicaţie specifică pentru chimioprofilaxie; - antecedente recente de neoplazie; - istoric de afecţiuni demielinizante. Rituximab se administrează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic. O serie de tratament cu rituximab constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab) este obligatorie. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament cu rituximab. Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obţinerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi, respectiv, 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la responderi, şi numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiţii de activitate a bolii: - există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2); sau - se produce o reactivare a bolii cu creşterea DAS 28 cu ≥ 1,2, cu condiţia trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA). Atitudinea la pacienţii cu PR aflaţi în remisiune persistentă Ţinta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilităţii de reducere treptată a terapiei administrate se utilizează o definiţie a remisiunii stringente care a fost validată de ACR şi EULAR, care poate fi aplicată în două variante: A. Definiţia bazată pe analiza Booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condiţiile de mai jos: * numărul articulaţiilor dureroase ≤ 1 * numărul articulaţiilor tumefiate ≤ 1 * proteina C reactivă ≤ 1 mg/dl * aprecierea globală de către pacient ≤ 1 (pe o scală de la 0 la 10) B. Definiţia bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii (SDAI) ≤ 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globală a pacientului pe o scală (0-10) + evaluarea globală a medicului pe o scală (0-10) + CRP (mg/dL) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul şi semnarea unui consimţământ informat. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: - abataceptum: 125 mg - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. - adalimumabum: 40 mg - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. - certolizumabum: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni. - etanerceptum (original şi biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. - golimumabum: 50 mg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. - infliximabum (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăşi 16 săptămâni între administrări. - rituximabum: 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activităţii bolii (creşterea DAS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existenţa unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2). - tocilizumabum: 8 mg/kg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea: 1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice: 1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 1.3. antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab, tocilizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 1.4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; 1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; 1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs; 1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 1.10. pierderea calităţii de asigurat; 1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 2. criterii particulare: 2.1. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 2.2. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) şi rituximab: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 2.3. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului): pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like. III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; - diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010); - istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau nonarticulare; - antecedente semnificative şi comorbidităţi; - starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcţionale) - nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ), - rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; - rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; - alte teste de laborator relevante, - evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opţional, acolo unde este aplicabil - justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol) - preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; - nivelul indicilor compoziţi: DAS28 şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/remisiune stringentă; - apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 42. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 112 cod (L047C): DCI PEMETREXEDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: PEMETREXEDUM I. Definiţia afecţiunii: Mezoteliom pleural malign PEMETREXED în asociere cu săruri de platina (cisplatin/carboplatin) este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie. II. Stadializarea afecţiunii: mezoteliom pleural malign nerezecabil III. Criterii de includere: - Mezoteliom Pleural Malign documentat citologic/histopatologic, nerezecabil - la care nu s-a administrat anterior chimioterapie - vârsta > 18 ani IV. Tratament şi mod de administrare ● Schema terapeutică recomandată: PEMETREXED + sare de platină (cisplatin/carboplatin), tratament de primă linie ● Doza recomandată de PEMETREXED este 500 mg/mp (aria suprafeţei corporale), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. ● Doza de săruri de platină se va administra conform rcp-ului produsului utilizat. Premedicaţia necesară - conform RCP Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare vitaminică. Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed. V. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. - Alăptarea trebuie întreruptă în cursul terapiei cu pemetrexed. - Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene. VI. Monitorizarea tratamentului: - Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei se monitorizează: hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. - Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie >= 1500 celule/mmc, iar trombocitele trebuie să fie >= 100000 celule/mmc. - Clearance-ul creatininei trebuie să fie >= 45 ml/min. - Bilirubina totală trebuie să fie <= 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (ASAT sau SGOT) şi alanin aminotransferaza (ALAT sau SGPT) trebuie să fie <= 3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, ASAT şi ALAT <= 5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare hepatică. Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistic, iar în caz de progresie a bolii se întrerupe tratamentul. Ajustări ale dozei - conform RCP VII. Prescriptori: medici specialişti în Oncologie Medicală I. Definiţia afecţiunii: Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici. PEMETREXED în asociere cu săruri de platină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase. PEMETREXED este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase. PEMETREXED este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului pulmonar local avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de platină. II. Stadializarea afecţiunii: NSCLC avansat sau metastatic III. Criterii de includere: ● NSCLC documentat citologic/histopatologic ca fiind non-scuamos ● la care s-a administrat/sau nu anterior chimioterapie în funcţie de linia terapeutică în care se administrează (linia I/II de tratament) ● Ca tratament de întreţinere la pacienţii cu răspuns favorabil la chimioterapia de inducţie ● vârsta > 18 ani IV. Tratament şi mod de administrare A. tratament de primă linie/linia II-a Schema terapeutică recomandată: PEMETREXED + cisplatin/carboplatin Doza recomandată de PEMETREXED este 500 mg/mp (aria suprafeţei corporale), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. B. monoterapie Doza recomandată de PEMETREXED este 500 mg/mp (aria suprafeţei corporale), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed atât în prima linie cât şi în monoterapie în linia II-a şi întreţinere trebuie să li se administreze şi suplimentare vitaminică. Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed. V. Criterii de excludere din tratament ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Alăptarea ● Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene. ● pentru orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, după 2 scăderi succesive ale dozelor ● neurotoxicitate de grad 3 sau 4. ● progresie a bolii VI. Monitorizarea tratamentului: ● Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei se monitorizează: hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. ● Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie >/= 1500 celule/mmc, iar trombocitele trebuie să fie >/= 100000 celule/mmc. ● Clearance-ul creatininei trebuie să fie >/= 45 ml/min. ● Bilirubina totală trebuie să fie </= 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (ASAT sau SGOT) şi alanin amino-transferaza (ALAT sau SGPT) trebuie să fie </= 3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, ASAT şi ALAT </= 5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare hepatică. ● Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se întrerupe tratamentul. VII. Prescriptori: medici specialişti în Oncologie Medicală." 43. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 115, cod (L050C): DCI INTERFERONUM ALFA 2A se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI INTERFERONUM ALFA 2A A. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Leucemia cu celule păroase I. CRITERII DE INCLUDERE: - Leucemia cu celule păroase. II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Tratament iniţial. ● 3 milioane U.I. zilnic, administrate subcutanat, timp de 16 - 24 săptămâni. ● În cazul apariţiei intoleranţei, fie se reduce doza zilnică la 1,5 milioane U.I., fie se injectează 3 milioane U.I. de trei ori pe săptămână, fie se reduc atât doza cât şi frecvenţa administrării. (1,5 milioane U.I. de 3 ori pe săptămână). - Tratament de întreţinere. ● 3 milioane U.I., de trei ori pe săptămână injectate subcutanat. ● În caz de intoleranţă, se va reduce doza la 1,5 milioane U.I. de trei ori pe săptămână. - Durata tratamentului. ● Tratamentul trebuie efectuat aproximativ şase luni, după care medicul va aprecia dacă pacientul a răspuns favorabil, deci se continuă tratamentul, sau dacă nu a răspuns la terapie, situaţie în care tratamentul se întrerupe. ● Unii pacienţi au fost trataţi până la 20 de luni, fără întrerupere. ● Durata optimă de tratament cu Roferon-A, în cazul leucemiei cu celule păroase, nu a fost încă determinată. III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Roferon. - O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Roferon-A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. - Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. - Tratamentul cu Roferon-A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - hipersensibilitate în antecedente la interferon alfa-2a recombinant sau la oricare dintre componentele preparatului; - afectare severă cardiacă sau boli cardiace în antecedente; nu au fost observate efecte cardiotoxice directe, dar există probabilitatea ca anumite simptome acute, (de exemplu febră, frisoane), asociate în mod frecvent administrării de Roferon-A, să exacerbeze afecţiuni cardiace preexistente; - disfuncţie severă renală, hepatică sau a măduvei hematopoietice; - epilepsie şi/sau alte disfuncţii ale sistemului nervos central; - hepatită cronică decompensată sau ciroză hepatică severă; - hepatită cronică care este sau a fost tratată recent cu agenţi imunosupresori, cu excepţia tratamentului de scurtă durată cu glucocorticoizi; - leucemie mieloidă cronică la bolnavi, la care este planificat sau posibil în viitorul apropiat un transplant alogen de măduvă osoasă. - Reacţii adverse: ● Majoritatea pacienţilor au prezentat simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii şi transpiraţie. ● Aceste efecte adverse acute pot fi de obicei reduse sau eliminate prin administrarea simultană de paracetamol şi tind să se diminueze la continuarea terapiei sau la reducerea dozei. Uneori, continuarea tratamentului poate fi însoţită de slăbiciune, stare de oboseală. ● Aproximativ două treimi din bolnavii canceroşi au acuzat anorexie, iar o jumătate, greaţă. Voma, tulburările de gust, senzaţia de uscăciune a gurii, scăderea în greutate, diarea şi durerile abdominale de intensitate mică sau moderată; mai rar au fost semnalate: constipaţie, flatulenţă; ocazional s-a produs pirozis, activarea ulcerului şi hemoragii gastrointestinale minore. ● Ameţeală, vertij, tulburări de vedere, scăderi ale funcţiei cerebrale, tulburări de memorie, depresie, somnolenţă, confuzie mentală, nervozitate şi tulburări de somn. ● Alte complicaţii neobişnuite constau în: tendinţa la suicid, somnolenţa puternică, convulsiile, coma, accidente cerebrovasculare, impotenţa tranzitorie, retinopatia ischemică. V. PRESCRIPTORI: - Medici Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, hematolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi. B. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Leucemia mieloidă cronică I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII: - Roferon a este indicat în tratamentul leucemiei mieloide cronice cu cromozom Philadelphia prezent. II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc): - Leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocaţie bcr/abl positiva. III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Schema de tratament. ● La pacienţi cu vârsta de 18 ani sau mai mult, Roferon-A se injectează subcutanat 8-12 săptămâni, după următoarea schemă: ■ zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi ■ zilele 4 - 6: 6 milioane U.I./zi ■ zilele 7 - 84: 9 milioane U.I./zi. Durata tratamentului. ● Pacienţii trebuie trataţi cel puţin 8 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea terapiei la cei ce au răspuns la aceasta sau întreruperea ei în cazul pacienţilor ai căror parametri hematologici nu sau modificat. ● La pacienţii cu răspuns favorabil, tratamentul trebuie continuat până la obţinerea unei remisiuni hematologice complete, fără a depăşi 18 luni. ● Toţi pacienţii cu răspuns hematologic complet trebuie trataţi în continuare cu 9 milioane U.I./zi (optimal) sau 9 milioane U.I., de trei ori pe săptămână (minimal), pentru a face cât mai repede posibil remisiunea citogenetică. ● Durata optimă de tratament a leucemiei mieloide cronice cu Roferon-A nu a fost încă determinată, deşi s-au constatat remisiuni citogenetice la doi ani după începerea tratamentului. IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Roferon. - O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Roferon-A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. - Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. - Tratamentul cu Roferon-A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - leucemie mieloidă cronică la bolnavi la care este planificat sau posibil în viitorul apropiat un transplant alogen de măduvă osoasă. - Reacţii adverse: ● Întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideatie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid, ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricţie brionşică, anafilaxie). ● În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcţiilor acestor organe. ● Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Roferon-A; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului. ● O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Roferon-A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor,. ● Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Roferon-A. - Co-morbidităţi: ● O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Roferon-A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. ● Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. ● Tratamentul cu Roferon-A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. RELUARE TRATAMENT (condiţii)-NA VI. PRESCRIPTORI: - Medici Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, hematolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi. C. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Limfom cutanat cu celule T I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc): - Limfom cutanat cu celule T II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Tratament iniţial. ● În cazul pacienţilor de 18 ani sau peste această vârstă, doza trebuie crescută gradat, până la 18 milioane U.I. pe zi, pentru o durată totală de tratament de 12 săptămâni, conform schemei următoare: ■ zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi ■ zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi ■ zilele 7 - 84: 18 milioane U.I./zi - Tratament de întreţinere. ● Roferon-A se administrează de trei ori pe săptămână, în doza maximă tolerată de pacient, fără a depăşi 18 milioane U.I. - Durata tratamentului. ● Pacienţii trebuie trataţi cel puţin 8 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea terapiei la cei care au răspuns la aceasta, sau întreruperea ei la cei care ce nu au răspuns. ● Durata minimă a terapiei, în cazul pacienţilor cu răspuns favorabil este de 12 luni (pentru a mări şansele obţinerii unui rezultat optim prelungit). ● Unii pacienţi au fost trataţi timp de 40 de luni fără întrerupere. ● Nu a fost încă determinată exact durata tratamentului cu Roferon-A în cazul limfomului cutanat cu celule T. III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Roferon. - O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Roferon-A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. - Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. - Tratamentul cu Roferon-A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: ● Întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideatie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid, ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricţie brionşică, anafilaxie). ● În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcţiilor acestor organe. ● Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Roferon-A; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului. ● O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Roferon-A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor, ● Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Roferon-A. - Co-morbidităţi: ● O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Roferon-A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. ● Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. ● Tratamentul cu Roferon-A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. RELUARE TRATAMENT (condiţii)-NA V. PRESCRIPTORI: - Medici Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, hematolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi. D. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Limfom non-Hodgkinian folicular I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII: - Limfomul non-Hodgkin folicular în stadiu avansat. II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc): - Limfomul non-Hodgkin folicular. III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Roferon-A se administrează concomitent cu tratamentul convenţional (de exemplu asociaţia ciclofosfamidă, prednison, vincristină şi doxorubicină), în funcţie de schema chimioterapică, câte 6 milioane U.I./mp injectate subcutanat din ziua 22 până în ziua 26 a fiecărui ciclu de 28 de zile. IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Roferon. - O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Roferon-A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. - Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. - Tratamentul cu Roferon-A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: ● Întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideatie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid, ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricţie brionşică, anafilaxie). ● În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcţiilor acestor organe. ● Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Roferon-A; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului. ● O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Roferon-A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. ● Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Roferon-A. - Co-morbidităţi: ● O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Roferon-A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. ● Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. ● Tratamentul cu Roferon-A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. VI. PRESCRIPTORI: - Medici Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, hematolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi." 44. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 151, cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: DEFERASIROXUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: - Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în: ● beta-talasemia majoră şi intermedia ● sindroame mielodisplazice ● aplazie medulară ● alte anemii ● boli hemato-oncologice politransfuzate ● transplant medular - Evoluţie progresivă spre deces în absenţa tratamentului transfuzional şi a tratamentului chelator de fier. II. CRITERII DE INCLUDERE: - vârsta peste 5 ani - pacienţi cu beta-talasemie majoră cu transfuzii de sânge frecvente (≥ 7 ml masă eritrocitară/Kgc şi pe lună); - când terapia cu Deferoxamină este contraindicată sau este considerată inadecvată la următoarele grupe de pacienţi: ● pacienţi cu alte anemii; ● pacienţi cu vârste între 2 şi 5 ani; ● pacienţi cu beta-talasemie majoră şi cu supraîncărcare cu fier datorată transfuziilor mai puţin frecvente (< 7 ml masă eritrocitară/Kgc şi pe lună). III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - după transfuzia a aprox. 20 unităţi masă eritrocitară sau feritinemie în jur de 1000 мg/l; - doza iniţială de 20 mg/Kgc/zi; - dacă preexistă supraîncărcare cu fier doza recomandată este de 30 mg/Kgc/zi; - la valori ale feritinei serice sub 1000 мg/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 10-15 mg/Kgc/zi; - tratament zilnic în funcţie de valoarea feritinei serice, pentru obţinerea unei balanţe negative a fierului. IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
┌───────────────┬───────────────────────────────────────────────────────────┐
│Test │Frecvenţă │
├───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────┤
│Feritinemie │lunar │
├───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────┤
│Creatinemie │- de două ori înainte de începerea tratamentului │
│ │- săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau│
│ │după modificarea dozei, lunar după aceea │
├───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────┤
│Clearence al │- înainte de începerea tratamentului; │
│creatininei │- săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau│
│ │după modificarea dozei, lunar după aceea │
├───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────┤
│Concentraţii │lunar │
│plasmatice │ │
│ale │ │
│transaminazelor│ │
├───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────┤
│Proteinurie │lunar │
├───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────┤
│Indicatori ai │după cum este necesar │
│funcţiei │ │
│tubulare │ │
├───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────┤
│Testare │înainte de începerea tratamentului şi apoi anual │
│auditivă şi │ │
│oftalmologică │ │
└───────────────┴───────────────────────────────────────────────────────────┘
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: ● creşteri persistente şi progresive ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice; ● creşteri ale valorilor creatinemiei (> 33% faşă de valoarea iniţială) sau scăderi ale valorilor clearence-ului creatininei (< 60 ml/min.) ● modificări semnificative ale rezultatelor testelor auditive şi oftalmologice; ● reacţii grave de hipersensibilitate (şoc anafilactic şi angioedemul). - Co-morbidităţi: ● insuficienţa renală sau disfuncţii renale semnificative; ● insuficienţă hepatică severă; - hipersensibilitate la substanţa activă a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipienţi; - sarcina. VI. PRESCRIPTORI: - medicul hematolog" 45. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 155 (H006E): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL COPIILOR CU DEFICIT DE HORMON DE CREŞTERE pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: medici endocrinologi şi/sau medici nefrologi (pentru I. 1.3 - insuficienţa renală cronică). Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului, a corectitudinii administrării şi a complianţei între evaluări." 46. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 161 (N0020F): DCI ATOMOXETINUM, pct. VIII Prescriptori se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori Medici din specialităţile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică şi psihiatrie adulţi. Tratamentul poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu atomoxetinum sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va decide întreruperea terapiei şi/sau înlocuirea preparatului. Decizia de întrerupere a terapiei şi/sau înlocuirea preparatului va fi adusă şi la cunoştinţa medicilor care au continuat prescrierea, după caz." 47. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 162 cod (N0021F): DCI METHYLFENIDATUM, se modifică după cum urmează: a) Pct IV Tratament se modifică şi va avea următorul cuprins: "IV. Tratament Indicaţie: copii cu vârsta peste 6 ani şi adolescenţi până la 18 ani, tinerii de la 18 la 26 de ani dacă sunt elevi, ucenici sau studenţi, dacă nu realizează venituri. Perioada de tratament este stabilită de medicul curant în funcţie de evoluţia simptomatologiei. Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare prelungită în doze de 1,5 - 2 mg/kg/zi. Iniţierea se face cu doza minimă de 18 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creşterea dozei se face cu 18 mg. Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică. Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare modificată. Iniţierea se face cu doza minimă de 10 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creşterea dozei se face cu 10 mg. Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică." b) Pct VIII Prescriptori se modifică şi va avea următorul cuprins: "VIII. Prescriptori Medicii din specialităţile psihiatrie, psihiatrie pediatrică/neuropsihiatrie infantilă. Medicii din specialităţile neurologie şi neurologie pediatrică pentru formele simptomatice a ADHD cu comorbidităţi neurologice evidente, pentru o perioadă de 3 luni, după care, pentru evitarea comorbidităţilor psihiatrice este necesară reevaluarea diagnosticului şi tratamentului în colaborare cu un medic din specialităţile psihiatrie sau psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică. Tratamentul poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu metilfenidatum sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va decide întreruperea terapiei şi/sau înlocuirea preparatului. Decizia de întrerupere a terapiei şi/sau înlocuirea preparatului va fi adusă şi la cunoştinţa medicilor care au continuat prescrierea, după caz." 48. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 165 (L040C): DCI GOSERELINUM, la cap B ENDOMETRIOZA, pct D se modifică după cum urmează: "D. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): ● doza: 3,6 mg goserelin (un implant), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile. ● perioada de tratament: numai pe o perioadă de 6 luni Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) ● parametrii clinico-paraclinici: - clinic: ameliorează simptomatologia, inclusiv durerea - paraclinic: reduce dimensiunile şi numărul leziunilor endometriale. ● periodicitate: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcţie de evoluţia bolii. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu goserelinum sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va decide de întreruperea terapiei." 49. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 166 cod (L047E): DCI TRIPTORELINUM, se modifică după cum urmează: a) La cap.A PUBERTATE PRECOCE, la cap. IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU TRIPTORELIN, pct 4 se modifică şi va avea următorul cuprins: "4. Procedura de monitorizare a terapiei: a) Iniţierea terapiei cu triptorelin se va face pentru 6 luni de tratament. b) După 6 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacităţii şi monitorizare şi ciclul se repetă. c) Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va decide întreruperea terapiei. Decizia de întrerupere a terapiei va fi adusă şi la cunoştinţa medicilor care au continuat prescrierea, după caz." b) La cap B ENDOMETRIOZA, pct II se modifică şi va avea următorul cuprins: "II. Schema de tratament cu triptorelină Doza recomandată este de 3,75 mg triptorelin i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), numai după o atentă pregătire a injecţiei, fără nici o pierdere de lichid (efectuat strict conform modului de administrare). Tratamentul trebuie să înceapă în primele 5 zile ale ciclului. Durata tratamentului: aceasta depinde de gravitatea iniţială a endometriozei şi de evoluţia sub tratament a manifestărilor sale clinice (funcţionale şi anatomice). În mod normal, endometrioza ar trebui tratată timp de cel puţin 4 luni şi cel mult 6 luni. Nu este indicat să se înceapă un al doilea tratament cu triptorelin sau cu alţi analogi GNRH. Dacă medicul curant constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelină sau lipsa de complianţă a pacienţilor la terapie, va decide întreruperea terapiei." 50. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 170, cod (L01BB06): DCI CLOFARABINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI CLOFARABINUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: - leucemia limfoblastică acută (LLA) II. INDICAŢIE - Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA) - la copii şi adolescenţii cu vârste ≤ 21 ani la momentul diagnosticului iniţial - care au suferit o recidivă sau care sunt refractari la tratament, - după primirea a cel puţin două regimuri anterioare şi - pentru care nu există o altă opţiune terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil. III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Copii şi adolescenţi: - Doza recomandată este de 52 mg/mp de suprafaţă corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore zilnic, 5 zile consecutive. - Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 până la 6 săptămâni (numărate din prima zi a ciclului precedent), după revenirea în parametri normali a hematopoiezei (adică, NAN ≥ ,75 x 10^9/l) şi revenirea la normal a funcţiei organelor. - Poate fi necesară o reducere cu 25% a dozei la pacienţii care prezintă toxicitate semnificativă MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Următorii parametri trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape la pacienţii care urmează tratament cu clofarabină: - Hemoleucograma completă şi numărătoarea plachetelor trebuie să fie efectuate la intervale regulate, mai frecvent la pacienţii care dezvoltă episoade de citopenie. - Funcţia renală şi hepatică înainte de tratament, în timpul tratamentului activ şi după tratament. ● Tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt imediat în cazul în care se observă o creştere marcată a valorii creatininei sau bilirubinei. - Statusul funcţiei respiratorii, tensiunea arterială, echilibrul fluidelor şi greutatea corporală, pe întreaga durată a perioadei de administrare de 5 zile a clofarabinei, precum şi imediat după încheierea ei. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE: - la pacienţii la care nu apare o ameliorare hematologică şi/sau clinică după 2 cicluri de tratament, beneficiile şi riscurile potenţiale asociate cu continuarea tratamentului trebuie evaluate de către medicul curant IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Hipersensibilitate la clofarabină sau la oricare dintre excipienţi - Pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă. - Alăptarea trebuie întreruptă înainte de, în timpul şi după tratamentul cu clofarabină - La orice pacient care prezintă un efect toxic sever pentru a treia oară, toxicitate severă care nu se remite în decurs de 14 zile (sau un efect toxic invalidant sau care pune viaţa în pericol) V. PRESCRIPTORI: - medicii din specialităţile hematologie, hemato-oncologie pediatrică sau oncologie medicală, după caz." 51. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 171, cod (L01BB07): DCI NELARABINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: NELARABINUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: - leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) şi - limfom limfoblastic cu celule T (LL-T). II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC - Pacienţi cu leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) şi - limfom limfoblastic cu celule T (LL-T), - care nu au răspuns sau au suferit o recădere - în urma tratamentului cu cel puţin două linii de chimioterapie. III. TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament) - Doze ● Nelarabina se administrează doar pe cale intravenoasă şi trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor citotoxice. ● Doza recomandată de nelarabină pentru adulţi este de 1500 mg/mp administrată intravenos în decurs de peste două ore în zilele 1, 3 şi 5, repetându-se la intervale de 21 de zile. ● Doza recomandată de nelarabină pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta mai mică de 21 de ani) este de 650 mg/mp administrată intravenos în decurs de peste o oră, timp de 5 zile consecutiv, repetându-se la intervale de 21 de zile. ● Sunt disponibile date limitate de farmacocinetică pentru pacienţii cu vârsta sub 4 ani. - Mod de administrare: Nelarabina nu trebuie diluată înaintea administrării. Doza corespunzătoare de nelarabină trebuie transferată într-o pungă de perfuzie din clorură de polivinil (PVC) sau acetat de etilvinil (EVA) sau într-un recipient din sticlă şi administrată intravenos sub forma unei perfuzii cu durata de două ore la pacienţii adulţi şi cu durata de o oră la copii şi adolescenţi. - Ajustarea dozelor: ● Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Naţional de Cancer (CTUEA INC). ● Amânarea dozelor ulterioare este o posibilitate în cazul altor toxicităţi, inclusiv toxicitatea hematologică. ● Numărul de pacienţi cu vârsta peste 65 ani cărora li s-a administrat tratament cu nelarabină a fost insuficient pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament într-un mod diferit faţă de pacienţii mai tineri. ● Nelarabina nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică. - Perioada de tratament ● Tratamentul va fi administrat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) - Se recomandă ca pacienţii care primesc tratament cu nelarabină să fie observaţi atent pentru orice semne sau simptome de toxicitate neurologică. - Hemoleucograma, inclusiv numărul trombocitelor trebuie monitorizate regulat. - Se recomandă ca în timpul tratamentului cu nelarabină, pacienţii cu insuficienţă renală trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor toxice. - Se recomandă hidratare intravenoasă conform practicilor medicale standard pentru abordarea terapeutică a hiperuricemiei în cazul pacienţilor cu risc de sindrom de liză tumorală. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE - Eficienţa terapiei se evaluează până la ● apariţia unui răspuns complet (numărul de blaşti la nivel medular ≤ 5%, nu au mai apărut alte semne de boală, iar numărul de celule din sângele periferic s-a refăcut complet) sau ● până la apariţia unui răspuns complet cu sau fără recuperare hematologică. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt - la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Naţional de Cancer (CTUEA INC). - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. PRESCRIPTORI - Medicii din specialităţile hematologie, hemato-oncologie pediatrică sau oncologie medicală, după caz." 52. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 172, cod (L01BC08): DCI DECITABINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI DECITABINUM I. INDICAŢII: leucemie acută mieloidă II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT: - Pacienţi adulţi, nou diagnosticaţi cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo sau secundară, în conformitate cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) - care nu sunt candidaţi pentru chimioterapia standard de inducţie, III. CRITERII DE EXCLUDERE - Hipersensibilitate la decitabină sau la oricare dintre excipienţi. - insuficienţă cardiacă conqestivă severă - boală cardiacă instabilă clinic IV. TRATAMENT - Doze şi mod de administrare: ● Decitabina se administrează prin perfuzie intravenoasă. ● Într-un ciclu de tratament, decitabina se administrează în doză de 20 mg/mp suprafaţă corporală, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, cu repetare zilnică timp de 5 zile consecutive (de exemplu, un total de 5 doze per ciclu de tratament). ● Doza zilnică totală nu trebuie să depăşească 20 mg/mp, iar doza totală per ciclu de tratament nu trebuie să depăşească 100 mg/mp. ● În cazul omiterii unei doze, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil. ● Ciclul trebuie repetat o dată la 4 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic al pacientului şi de toxicitatea observată. ● Se recomandă ca pacienţii să urmeze minimum 4 cicluri de tratament; cu toate acestea, pentru obţinerea unei remisiuni complete sau parţiale pot fi necesare mai mult de 4 cicluri. ● Tratamentul poate fi continuat atâta timp cât pacientul are un răspuns, continuă să beneficieze sau prezintă boală stabilă, de exemplu, în absenţa progresiei evidente. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) - Hemoleucoqrama completă înainte de fiecare ciclu de tratament - Mielosupresia şi reacţiile adverse corelate cu mielosupresia (trombocitopenia, anemia, neutropenia şi neutropenia febrilă) - impun amânarea tratamentului cu Decitabinum şi reluarea acestuia după stabilizarea reacţiilor adverse - Monitorizarea funcţiei hepatice şi renale CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE - Răspunsul la terapia de inducţie este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme şi meduloqrame repetate. - În timpul aplaziei post chimioterapie de inducţie, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru a monitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistenţa celulelor blastice. - Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizaţi sunt celularitatea medulară normală cu un procent de blaşti < 5%, din punct de vedere morfologic hematopoieza normală. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI - În cazul în care după 4 cicluri de tratament, valorile hematologice ale pacientului (de exemplu, numărul de trombocite sau numărul absolut de neutrofile), nu revin la valori preterapeutice sau dacă apare progresia bolii (numărul celulelor blastice periferice este în creştere sau valorile celulelor blastice medulare se deteriorează), se poate considera că pacientul nu răspunde la tratament şi trebuie avute în vedere opţiuni terapeutice alternative la decitabina V. PRESCRIPTORI - medici din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz." 53. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 173 cod (L01CX01): DCI TRABECTEDINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: TRABECTEDINUM I. Indicaţii: a) Tratamentul pacienţilor adulţi cu sarcoame de ţesuturi moi în stadii avansate, după eşecul terapeutic al antraciclinelor şi ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru aceste medicamente; b) În asociere cu doxorubicina lipozomală pegilată (DLP), în tratamentul pacientelor cu cancer ovarian, sensibil la platină, cu episoade de recădere. II. Criterii de includere: a) Vârstă > 18 ani b) Număr absolut neutrofile ≥ 1.500/mmc c) Număr de trombocite ≥ 100.000 /mmc d) Bilirubina ≤ limita superioară a valorilor normale (LSVN) e) Fosfataza alcalină (FAL) ≤ 2,5 x LSVN (dacă creşterea este de origine osoasă se va lua în considerare valoarea izoenzimelor hepatice 5-nucleozidază sau gamma-glutamil transpeptidazei) f) Albumină ≥ 25 g/l g) AST şi ALT ≤ 2,5 x LSVN h) Clearance creatinină ≥ 30 ml/min (monoterapie), concentraţia plasmatică a creatininei ≤ 1,5 mg/dl (132,6 мmol/l) sau clearance creatinină ≥ 30 ml/min (tratament asociat) i) Creatin fosfokinaza (CPK) ≤ 2,5 x LSVN j) Hemoglobină ≥ 9 g/dl. III. Criterii de excludere: a) Hipersensibilitate la trabectedin sau la oricare dintre excipienţi. b) Infecţii concomitente, severe sau necontrolate terapeutic. c) Alăptare d) Asocierea cu vaccinul febrei galbene e) Lipsa de răspuns terapeutic IV. Criterii de reducere a dozei/întrerupere definitivă a tratamentului (la latitudinea medicului curant): a) Neutropenie febrilă mai mult de 5 zile b) Trombocitopenie sub 25.000/mmc c) Creşterea bilirubinei peste LSVN şi/sau FAL peste 2,5 x LSVN d) Creşterea AST sau ALT peste 2,5 x LSVN (monoterapie) sau peste 5 x LSVN (tratament asociat), care nu se recuperează până în ziua 21 e) Orice reacţii adverse de gradul 3 sa 4 (greaţă, vărsături, astenie, etc.) Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:
┌─────────────────┬────────────────────────┬─────────────────────────────────┐
│ │Sarcoame de ţesuturi moi│ Cancer ovarian │
├─────────────────┼────────────────────────┼────────────────┬────────────────┤
│ │ Trabectedin │ Trabectedin │ DLP │
├─────────────────┼────────────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Doza iniţială │ 1,5 mg/mp │ 1,1 mg/mp │ 30 mg/mp │
├─────────────────┼────────────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Prima reducere │ 1,2 mg/mp │ 0,9 mg/mp │ 25 mg/mp │
├─────────────────┼────────────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│A doua reducere │ 1 mg/mp │ 0,75 mg/mp │ 20 mg/mp │
└─────────────────┴────────────────────────┴────────────────┴────────────────┘
Reescaladarea dozei nu este permisă. Atenţionări: ● Insuficienţa hepatică ● Insuficienţa renală ● Neutropenia şi trombocitopenia ● Greaţă şi vărsături ● Rabdomioliza şi creşterile severe ale CPK (> 5 x LSVN) ● Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice ● Reacţii la locul de injectare ● Reacţii alergice ● Disfuncţia cardiacă ● Alte reacţii V. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariţia toxicităţilor ce depăşesc beneficiul terapeutic; VI. Forma de administrare: a) Sarcoame de ţesuturi moi: 1,5mg/mp suprafaţă corporală în 24 de ore (piv), la 3 săptămâni b) Cancer ovarian: 1,1 mg/mp suprafaţă corporală în 3 ore (piv), după DLP, la 3 săptămâni. Doza iniţială DLP se va face cu o viteză care să nu depăşească 1 mg/min. Administrarea chimioterapiei va fi precedată de administrarea de corticoterapie (de ex: 20 mg dexametazonă cu 30 min. înainte de perfuzia cu DLP sau trabectedin). VII. Monitorizare: ● parametrii hematologici, bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze şi CPK pe parcursul tratamentului. ● se va monitoriza imagistic evoluţia bolii. VIII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală." 54. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 174, cod (L01XC10): DCI OFATUMUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: OFATUMUMAB I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII Leucemia Limfatică Cronică (LLC) II. INDICAŢII TERAPEUTICE 1. Leucemia limfatică cronică netratată anterior - pentru pacienţii cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică, care nu au primit tratament anterior şi care nu sunt eligibili pentru tratamentul pe bază de fludarabină - Ofatumumab în asociere cu Clorambucil sau Bendamustină; 2. Leucemia limfatică cronică refractară - la pacienţii cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică refractari la tratamente cu fludarabină şi alemtuzumab; 3. Leucemia limfatică cronică recidivată - la pacienţii cu leucemie limfatică cronică recidivată - Ofatumumab în asociere cu Fludarabina şi Ciclofosfamida 4. Vârsta > 18 ani; III. CRITERII DE INCLUDERE: 6. Leucemie limfatică cronică diagnosticată conform criteriilor internaţionale cu boala activă care necesită tratament 7. Leucemie limfatică cronică: a. netratat anterior b. ineligibilă pentru tratamentul pe bază de fludarabina datorită comorbidităţilor 8. Leucemia limfatică cronică refractară la tratamentele cu fludarabina şi Alemtuzumab, 9. Leucemie limfatică cronică recidivată 10. Vârsta peste 18 ani IV. CRITERII DE EXCLUDERE: 5. Infecţii severe, active 6. Hepatita cronică VHB+ activă 7. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţii din compoziţia produsului. V. METODE DE DIAGNOSTIC, STADIALIZARE ŞI EVALUARE RISC: - anamneza, examen clinic - hemoleucograma + formula leucocitară - examen medular - imunofenotiparea limfocitelor din sânge şi/sau măduva prin citometrie în flux - testele citogenetice şi de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului. - probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenază serică, - funcţia renală, funcţia hepatică - examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic). - testarea infecţiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toţi pacienţii înaintea începerii tratamentului cu a (cel puţin AgHBs şi anti HBc) deoarece pacienţii cu hepatita activă trebuiesc excluşi din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluate şi să primească acordul specialistului hepatolog. VI. TRATAMENT Ofatumumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea terapiei oncologice şi în spitale dotate cu echipamente de resuscitare. Premedicaţie Cu 30 de minute - 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu Ofatumumab, pacienţilor li se va administra întotdeauna premedicaţie conform următoarelor scheme de administrare: - administrare pe cale orală de paracetamol (acetaminofen) 1000 mg (sau echivalent), plus - administrare pe cale orală sau intravenoasă de antihistaminice (50 mg difenhidramină sau 10 mg cetirizină sau echivalent), plus - administrare pe cale intravenoasă de corticosteroizi (100 mg prednisolon sau echivalent). Doze: LLC netratată anterior: Pentru LLC netratată anterior, doza recomandată şi schema de administrare este de 300 mg în ziua 1, urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, pentru minim 3 cicluri, până la obţinerea celui mai bun răspuns sau până la un maxim de 12 cicluri (la fiecare 28 de zile). Se asociază cu Clorambucil sau Bendamustin LLC refractară Doza recomandată este de 300 mg pentru prima perfuzie şi 2000 mg pentru toate perfuziile ulterioare. Schema de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4-5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4 săptămâni). LLC recidivantă Pentru LLC recidivantă, doza recomandată şi schema de administrare este de 300 mg în ziua 1 urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, la intervale de 4 săptămâni, timp de până la maximum 6 cicluri. Se asociază cu Fludarabina şi Ciclofosfamida Mod de administrare: - Ofatumumab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă şi trebuie diluat înainte de administrare. - Soluţia pentru perfuzie se obţine prin dizolvare Ofatumumab în 1000 ml ser fiziologic (ser clorurat 0.9%) şi trebuie folosită în decurs de 24 de ore de la preparare. - Viteza de administrare a perfuziei iniţiale cu 300 mg de ofatumumab (0.3 mg/mL) trebuie să fie de 12 ml/h. Dacă nu apar reacţii rata de perfuzie va creşte (dublare) la fiecare 30 minute până la o viteză maximă de 400 ml/oră. Potrivit acestei scheme durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore şi 30 min. - Dacă prima perfuzie a decurs fără incidente, la următoarele perfuzii se va începe administrarea cu o rată de 25 ml/oră cu o creştere (dublare) treptată a ratei la fiecare 30 minute până la un maxim de 400 ml/min. Astfel durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore. - Reacţii adverse la medicament asociate perfuziei pot duce la scăderea vitezei de administrare a perfuziei. ● În cazul unor reacţii adverse uşoare sau moderate, perfuzia trebuie întreruptă şi reîncepută cu o viteză egală cu jumătate din cea de la momentul întreruperii, după ce starea pacientului este stabilizată. Dacă viteza de perfuzie nu a fost crescută de la valoarea iniţială de 12 ml/oră înainte de întreruperea cauzată de apariţia reacţiilor adverse, perfuzia trebuie reîncepută la 12 ml/oră, viteza standard de iniţiere a perfuziei. Se poate continua creşterea vitezei de perfuzie conform procedurilor standard, în funcţie de decizia medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi dublul vitezei la fiecare 30 de minute). ● În cazul unei reacţii adverse severe, perfuzia trebuie întreruptă şi reiniţiată la 12 ml/oră, după ce starea pacientului este stabilă. Se poate continua creşterea vitezei de administrare a perfuziei conform procedurilor standard, în funcţie de decizia medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi dublul vitezei la fiecare 30 de minute). Monitorizare: - Evaluare preterapeutică ● Verificarea diagnosticului ● Determinarea stadiului bolii - examen clinic, prezenţa/absenţa semne B, hemograma completă ● Înregistrare status performant (ECOG) ● hemoleucogramă cu formulă leucocitară; ● alte analize de biochimie, funcţie renală hepatică şi ionograma ● teste virale - AgHBs, Ac antiHBc, Ac anti HCV, HIV ● opţional, deletia 17/mutaţie p53 ● evaluare cardiologică ECG +/-Echo cord. - Evaluare risc apariţie sindrom de liza tumorală cu prevenţia şi tratarea acestuia - Evaluare periodică a hemogramei şi teste biochimice - Toţi pacienţii trebuie să fie verificaţi pentru semne de infecţie cu virusul hepatitic B (VHB) prin determinarea AgHBs şi anticorpilor anti-HBc înainte de iniţierea tratamentului cu Ofatumumab. ● În cazul pacienţilor cu dovezi ale unei infecţii anterioare cu VHB (AgHBs negativi, anticorpi anti-HBc pozitivi), se solicită consult gastroenterologie/boli infecţioase pentru supravegherea şi iniţierea terapiei antivirale pentru VHB. ● Pacienţii cu dovezi ale unei infecţii anterioare cu VHB trebuie monitorizaţi pentru semnele clinice şi de laborator ale infecţiei cu VHB sau ale reactivării hepatitei B în timpul tratamentului cu Ofatumumab şi timp de 6-12 luni după administrarea ultimei perfuzii cu Ofatumumab. - Pacienţii cu antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent. Modificări de doze: ● toxicitate hematologică - administrarea trebuie amânată când PN sub 1000/mmc şi Tr 100.000/mmc fără modificarea dozelor ● toxicitate renală - nu sunt studii, nu se recomandă ajustarea dozelor în caz de insuficienţă renală uşoară sau medie cu un clearance creatinina peste 30 ml/min ● toxicitate hepatică - nu sunt studii, nu se recomandă ajustare doze Terapii asociate Allopurinol 300 mg.zi timp de 7 zile cu 24-48 ore înainte de iniţierea primului ciclu terapeutic VII. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE - Evaluarea eficacităţii terapeutice se face prin aprecierea evoluţiei componentelor criteriilor de răspuns conform Ghidurilor pentru LLC ale Grupului de Lucru al Naţional Cancer Institute Working Group (NCIWG). - Acestea includ îmbunătăţiri asociate simptomelor constituţionale, limfadenopatiei, organomegaliei sau citopeniei. VIII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI - Hipersensibilitate la ofatumumab sau la oricare dintre excipienţi. - Reacţii severe şi recidivante în timpul perfuziei cu ofatumumab. - Suspiciunea de leucoencefalopatia multifocală progresivă. - Reactivarea hepatita B în timpul tratamentului cu ofatumumab. - Apariţia de aritmii cardiace grave sau care pun viaţa pacientului în pericol. - Semne de progresia bolii IX. PRESCRIPTORI Medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz." 55. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 175, cod (L01XE06): DCI DASATINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI DASATINIBUM I. Indicaţie: 1. Leucemia mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) II. Criterii de includere: Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi: - cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază cronică, nou diagnosticaţi. - cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare - cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ şi LMC în fază blastică limfoidă cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare. III. Criterii de excludere de la tratament: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză) IV. Tratament: A. Doze: - Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi, administrată oral. - Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi, administrată oral - La pacienţii adulţi cu LMC şi LAL Ph+ care nu au obţinut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza iniţială recomandată, este permisă creşterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+) - Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament şi a tolerabilităţii B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează C. Ajustări sau modificări ale dozei: - Toxicitate hematologică (mielosupresie): ● LMC în fază cronică (doză iniţială 100 mg o dată pe zi): ■ dacă numărul absolut al neutrofilelor este < 500/mmc şi/sau trombocitele < 50 000/mmc se opreşte tratamentul; când neutrofilele cresc ≥ 1000/mmc şi trombocitele ≥ 50 000/mmc se reia tratamentul la doza iniţială. ■ În caz de recurenţă, pentru al 2-lea episod se repetă pasul 1 şi se reia tratamentul la o doză redusă de 80 mg o dată pe zi; pentru al treilea episod, se reduce şi mai mult doza, la 50 mg o dată pe zi (la pacienţii nou diagnosticaţi) sau se opreşte tratamentul (la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară, inclusiv imatinib). ● LMC în fază accelerată sau blastică şi LAL Ph+ (doză iniţială 140 mg o dată pe zi): ■ dacă numărul absolut al neutrofilelor este < 500/mmc şi/sau trombocitele < 10 000/mmc se verifică dacă citopenia e legată de leucemie (aspirat de măduvă sau biopsie); ■ dacă citopenia nu este legată de leucemie, se opreşte tratamentul; când neutrofilele ≥ 1000/mmc şi trombocitele ≥ 20 000/mmc se reia tratamentul la doza de start iniţială. ■ dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 şi se reia tratamentul la doză redusă de 100 mg o dată pe zi (al doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea episod). ■ dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în calcul creşterea dozei la 180 mg o dată pe zi. - Toxicitate nehematologică: ● reacţie adversă non-hematologică moderată, de grad 2: ■ tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacţiei adverse; tratamentul se reia cu aceeaşi doză în cazul în care este prima apariţie a reacţiei adverse şi în doză redusă în cazul unei recurente. ● reacţii adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4: ■ tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacţiei adverse şi poate fi reluat conform necesităţilor la o doză redusă în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse Monitorizarea tratamentului: - definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia- net.org).. - dasatinib este asociat cu retenţia de fluide; monitorizare atentă a pacienţilor, în special a celor >65 ani (au o probabilitate mai mare de dezvoltare a acestei reacţii adverse) şi gestionarea promptă a manifestărilor apărute - precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG iniţiale înainte de începerea tratamentului cu dasatinib precum şi ulterior, periodic, pe parcursul terapiei. - Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea dasatinib şi trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei. - Monitorizarea pentru depistarea precoce a instalării hipertensiunii arteriale pulmonare. - risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului; monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne şi simptome ale infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia Criterii de întrerupere a tratamentului: 1. Intoleranţa la tratament 2. Eşec terapeutic definit conform recomadărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).. V. Prescriptori: - iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz - continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 56. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 176, cod (L01XE08): DCI NILOTINIB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI NILOTINIB I. Indicaţie: 1. Leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) II. Criterii de includere: Nilotinib este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu: - leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică, recent diagnosticată, - leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la terapie anterioară. III. Criterii de excludere de la tratament: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi IV. Tratament: A. Doze: - Doza recomandată de Nilotinib este: ● 300 mg de două ori pe zi la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC în fază cronică (tratament de primă linie), ● 400 mg de două ori pe zi la pacienţii cu LGC în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la terapie anterioară (tratament de linia a doua). - Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic pentru pacient. - Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza uzuală următoare prescrisă. B. Ajustări sau modificări ale dozei: - În cazul apariţiei manifestărilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de boala poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu Nilotinib şi/sau reducerea dozei (vezi tabel 1): Tabelul 1 Ajustări ale dozei în caz de neutropenie şi trombocitopenie
┌────────────────────────┬───────────────────┬────────────────────────────────┐
│LGC în fază cronică, │NAN* < 1,0 x 10^9/l│1. Tratamentul cu Nilotinib │
│recent diagnosticată, │şi/sau numărul de │trebuie întrerupt şi │
│în cazul administrării │trombocite │hemoleucograma trebuie │
│dozei de 300 mg de │< 50 x 10^9/l │monitorizată. │
│două ori pe zi şi │ │2. Tratamentul trebuie reluat în│
│LGC care prezintă │ │decurs de 2 săptămâni după ce │
│rezistenţă sau │ │NAN > 1,0 x 10^9/l şi /sau │
│intoleranţă la imatinib,│ │numărul de trombocite > 50 x │
│în fază cronică în cazul│ │10^9/l. │
│administrării dozei de │ │3. Dacă valorile hemoleucogramei│
│400 mg de două ori pe zi│ │rămân scăzute, poate fi necesară│
│ │ │reducerea dozei la 400 mg o dată│
│ │ │pe zi. │
├────────────────────────┼───────────────────┼────────────────────────────────┤
│CML care prezintă │NAN* < 0,5 x 10^9/l│1. Tratamentul cu Nilotinib │
│rezistenţă sau │şi/sau numărul de │trebuie întrerupt şi │
│intoleranţă la imatinib │trombocite │hemoleucograma trebuie │
│în cazul administrării │< 10x10^9/l │monitorizată. │
│dozei de 400 mg de două │ │2. Tratamentul trebuie reluat în│
│ori pe zi │ │decurs de 2 săptămâni după ce │
│ │ │NAN > 1,0 x 10^9/l şi /sau │
│ │ │numărul de trombocite > 20 x │
│ │ │10^9/l. │
│ │ │3. Dacă valorile hemoleucogramei│
│ │ │rămân scăzute, poate fi necesară│
│ │ │reducerea dozei la 400 mg o dată│
│ │ │pe zi. │
└────────────────────────┴───────────────────┴────────────────────────────────┘
*NAN = numărul absolut de neutrofile
- Dacă apar manifestări de toxicitate non-hematologică, moderate sau severe, semnificative clinic: ● trebuie întreruptă administrarea, aceasta putând fi reluată ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dată pe zi, după remisiunea manifestărilor toxice. ● dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avută în vedere creşterea din nou a dozei la doza iniţială de 300 mg de două ori pe zi la pacienţii cu diagnostic recent de LGC, în fază cronică, sau la 400 mg de două ori pe zi la pacienţi cu LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, în fază cronică şi accelerată. - Creşteri ale valorilor lipazemiei: ● în cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale valorilor lipazemiei, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. ● valorile lipazemiei trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic. - Creşteri ale valorilor bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice: ● în cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei şi transaminazelor hepatice, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. ● valorile bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic. Monitorizarea tratamentului: - definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemianet.ora V. - precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG iniţiale înainte de începerea tratamentului cu nilotinib precum şi ulterior, periodic, pe parcursul terapiei. - Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea nilotinib şi trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei. Criterii de întrerupere a tratamentului: 1. Intoleranţa la tratament 2. Eşec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org). V. Prescriptori: - iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz - continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi." 57. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 177, cod (L01XE10) DCI EVEROLIMUS (VOTUBIA) pct. 9 Prescriptori, se modifică după cum urmează: "9. Prescriptori: Medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie medicală, nefrologie, urologie." 58. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 178, cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI RUXOLITINIBUM I. Indicaţie: - Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică), - Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esenţială (TE). II. Criterii de includere: - tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu: ● mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică), ● mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială. III. Criterii de excludere de la tratament: 1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 2. Sarcina 3. Alăptare IV. Criterii de diagnostic: A. Mielofibroza primară (Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008): - Criterii majore (obligatorii): ● Proliferare megacariocitară şi atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică ● Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV şi alte neoplazii mieloide ● Prezenţa JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidenţierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase. - Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): ● Leucoeritroblastoza ● Creşterea nivelului seric al LDH ● Anemie ● Splenomegalie palpabilă B. Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) şi post Trombocitemie Esentiala (TE)(Conform IWG-MRT (Internaţional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment)) - Post PV: ● Criterii necesare (obligatorii): ■ Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS ■ Fibroză de măduvă osoasă de grad 2-3 (pe o scală 0-3) sau grad 3-4 (pe o scală 0-4) ● Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): ■ Anemia sau lipsa necesităţii flebotomiei în absenţa terapiei citoreductive ■ Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic ■ Splenomegalie evolutivă ■ Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate >10% în 6 luni, transpiraţii nocturne, febra >37.5° de origine necunoscută - Post TE: ● Criterii necesare (obligatorii): ■ Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS ■ Fibroză de măduvă osoasă de grad 2-3 (pe o scală 0-3) sau grad 3-4 (pe o scală 0-4) ● Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5): ■ Anemia şi scăderea hemoglobinei faţă de nivelul bazal ■ Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic ■ Splenomegalie evolutivă ■ Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate, transpiraţii nocturne, febra de origine necunoscută ■ Valori crescute ale LDH V. Tratament: A. Doze: - doza iniţială recomandată de Ruxolitinib este: ● 15 mg de două ori pe zi, pentru pacienţii cu un număr de trombocite între 100000/mmc şi 200000/mmc, şi ● 20 mg de două ori pe zi, pentru pacienţii cu un număr de trombocite de peste 200000/mmc. ● există informaţii limitate pentru a recomanda o doză iniţială pentru pacienţi care prezintă un număr de trombocite între 50000/mmc şi <100000/mmc. Doza iniţială maximă recomandată pentru aceşti pacienţi este de 5 mg de două ori pe zi, fiind necesară precauţie la creşterea treptată a dozei la aceşti pacienţi. B. Ajustările dozei: - Dozele trebuiesc crescute treptat pe baza profilului de siguranţă şi eficacitate. - Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite şi neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. - Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100000/mmc, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei. - Dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi. - Doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni. - Doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi - La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi. - La pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii. C. Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv. Monitorizarea tratamentului: - înainte de iniţierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor). - hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2-4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicaţiilor clinice. Criterii de întrerupere a tratamentului: 1. tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului. 2. tratamentul cu ruxolitinib va fi întrerupt definitiv la pacienţii care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică dacă menţin o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială (echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) şi nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii. 3. Intoleranţa la tratament VI. Prescriptori: 1. iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie (sau oncologie medicală, după caz) 2. continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi." 59. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 181, cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI ROMIPLOSTINUM I. CRITERII DE INCLUDERE - Romiplostim este considerat tratament de linia a doua la pacienţii adulţi cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) cronică (PTI), care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline) II. CRITERII DE EXCLUDERE - Insuficienţa hepatică - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. III. TRATAMENT - Doze: ● Romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecţie subcutanată. ● Doza iniţială de romiplostim este de 1 мg/kg, în funcţie de greutatea corporală actuală a pacientului. ● Calcularea dozei
┌─────────────────┬──────────────────────────────────────────────┐
│Doza iniţială sau│Greutatea* în kg x Doza exprimată în мg/kg = │
│dozele │Doza individuală a pacientului în exprimată мg│
│ulterioare: │ │
├─────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│Volumul care │Doza în мg x 1 ml/500 мg = Cantitatea în ml │
│trebuie │ce trebuie injectată │
│administrat: │ │
├─────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│Exemplu: │Pacient de 75 kg căruia i se iniţiază │
│ │tratamentul cu 1 мg/kg de romiplostim. │
│ │Doza individuală a pacientului = 75 kg x │
│ │1 мg/kg = 75 мg │
│ │Cantitatea corespunzătoare de Nplate care │
│ │trebuie injectată = 75 мg x 1 ml / 500 мg = │
│ │0,15 ml │
├─────────────────┴──────────────────────────────────────────────┤
│* La iniţierea tratamentului când se calculează doza de │
│romiplostim trebuie folosită întotdeauna greutatea corporală │
│actuală. Ajustările ulterioare se bazează numai pe modificările │
│numărului de trombocite şi se fac cu creşteri de câte 1 мg/kg │
│(vezi tabelul de mai jos). │
└────────────────────────────────────────────────────────────────┘
- Ajustarea dozelor: - Doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 мg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50 x 10^9/l. - Numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50 x 10^9/l timp de cel puţin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună. - Doza maximă săptămânală de 10 мg/kg nu trebuie depăşită. - Ajustaţi doza după cum urmează:
┌─────────────────────┬────────────────────────────────────────────┐
│Numărul trombocitelor│Acţiune │
│(x 10^9/l) │ │
├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤
│< 50 │Se creşte doza săptămânală cu 1 мg/kg │
├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤
│> 150 timp de 2 │Se reduce doza săptămânală cu 1 мg/kg │
│săptămâni consecutive│ │
├─────────────────────┼────────────────────────────────────────────┤
│> 250 │Nu se administrează doza, se continuă │
│ │măsurarea săptămânală a numărului │
│ │trombocitelor │
│ │După ce numărul trombocitelor a scăzut la < │
│ │150 x 10^9/l, tratamentul se reia cu o doză │
│ │săptămânală redusă cu 1 мg/kg │
└─────────────────────┴────────────────────────────────────────────┘
- Ca urmare a variabilităţii interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienţi numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) şi întreruperea tratamentului (400 x 10^9/l), conform raţionamentului clinic. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI: - pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 мg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu creşte la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic). - eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate - semne clinice şi biologice de insuficientă hepatică - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi - necomolianţa pacientului V. PRESCRIPTORI: - medicii din specialitatea hematologie (din unităţile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului)" 60. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 182 cod (A16AX07-S): DCI SAPROPTERINUM pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează:" Prescriptori: medicii din specialitatea hematologie din unităţile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului." 61. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 184 cod (A10BH03): DCI SAXAGLIPTINUM pct. VII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 62. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 185 cod (A10BX09) DCI DAPAGLIFLOZINUM pct. VII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 63. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 186 cod (A10BD07): DCI COMBINAŢII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM) pct. VII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 64. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 187 cod (A10BD10): DCI COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM + METFORMINUM) - concentraţia 2,5 mg/1000 mg pct.VII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 65. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 197, cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN I. INDICAŢII TERAPEUTICE: - Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar: ● după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau ● după cel puţin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament. - Tratamentul pacienţilor adulţi cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA. - Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs), recidivat sau refractor. II. DIAGNOSTIC: Diagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificării OMS dintr-un număr suficient de mare de eşantioane obţinute chirurgical în urma efectuării de biopsii ale nodulilor limfatici. - În Limfomul Hodgkin clasic, prezenţa celulelor Hodgkin şi Reed-Sternberg (HRS) reprezintă un criteriu definitoriu al patologiei, în timp ce detecţia de celule limfocitare predominante (LP - care exprimă CD 20 şi CD 45, dar nu şi CD 15 şi CD 30) este necesară pentru diagnosticul NLPHL. ● Pacienţii diagnosticaţi cu limfom Hodgkin conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Oncologie în 2014 sunt supuşi efectuării următoarelor investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice: ● computer tomografie a gâtului, toracelui şi abdomenului (procedură obligatorie); ● tomografie cu emisie de pozitroni de referinţă (PET), pentru stadializare şi evaluarea răspunsului; ● datorită sensibilităţii ridicate a PET/CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia de măduvă osoasă nu mai este indicată la pacienţii care urmează o evaluare PET/CT (nivel de evidenţă III, grad de recomandare B); dacă nu se realizează PET/CT, se impune biopsia de măduvă osoasă; ● hemograma, a proteinei C reactive, a fosfatazei alkaline, lactat dehidrogenazei, enzimelor hepatice şi albuminei, sunt obligatorii; ● testări privind prezenţa virusurilor hepatice B, C şi HIV sunt obligatorii (nivel de evidenţă II-III, grad de recomandare A); ● stadializarea se realizează conform clasificării Ann Arbor în funcţie de factorii de risc definiţi clinic; pacienţii sunt clasificaţi în 3 categorii (stadiul limitat, intermediar şi avansat, conform Organizaţiei Europene pentru Cercetare şi Tratament al Cancerului/Asociaţiei pentru Studiul Limfomului şi Grupului German pentru Hodgkin); ● testarea funcţiilor cardiace şi pulmonare anterior începerii tratamentului este necesară pentru identificarea pacienţilor care prezintă risc crescut de a dezvolta complicaţii acute şi/sau pe termen lung; ● chimioterapia şi radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea consilierea în domeniu este necesară pentru pacienţii tineri de ambele sexe înainte de începerea terapiei. - Diagnosticul LACMs trebuie să fie confirmat de un expert hematopatolog care să confirme diferenţierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat în anul 2013). III. CRITERII DE INCLUDERE: - Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30, recidivat sau refractar, după TCSA (transplant de celule stern autologe) sau după cel puţin două tratamente anterioare când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament. - Pacienţi adulţi cu Limfom Hodkin (LH) care exprimă CD30, care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA. - Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs) IV. CRITERII DE EXCLUDERE: - pacienţii cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP); - pacienţii care prezintă dureri abdominale noi sau agravate (care pot fi sugestive pentru pancreatita acută); - pacienţii care prezintă simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee); - pacienţii care prezintă infecţii grave şi oportuniste; - pacienţii cu sindrom de liză tumorală (SLT); - pacienţii cu neuropatie periferică predominant senzorială şi neuropatie motorie periferică; - pacienţii cu anemie grad 3 sau 4, trombocitopenie, neutropenie prelungită de grad 3 sau 4 (timp de cel puţin o săptămână); - pacienţii cu neutropenie febrilă - febră de etiologie necunoscută, fără infecţie documentată clinic sau microbiologic, cu o valoare absolută a numărului neutrofilelor < 1,0 x 10^9/l, febră ≥ 38,5°C; - pacienţii cu Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET); - pacienţii care au prezentat creşteri ale alanin aminotransferazei (ALT) şi aspartat aminotransferazei (AST); - pacienţii cu hiperglicemie, cu indice de masă corporală (IMC) ridicat, cu sau fără antecedente de diabet zaharat; - pacienţii care respectă o dietă cu restricţie de sodiu, deoarece acest medicament conţine maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doză; - pacienţii care urmează tratament concomitent cu ketoconazol (inhibitor puternic al CYP3A4 şi P-gp); - pacienţii care urmează tratament concomitent cu rifampicină (inductor enzimatic puternic al CYP3A4); - Pacienţii care iau bleomicină; - contraindicaţii la Brentuximab vedotin; - Alergie sau intoleranţă la Brentuximab vedotin V. TRATAMENT: DOZE: - Doza iniţială recomandată de Brentuximab vedotin ● Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni. ● Doza terapeutică recomandată pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă şi/sau cu insuficienţă hepatică este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni. ● Doza totală care urmează să fie diluată = doza de brentuximab vedotin (mg/kg) x greutatea corporală a pacientului (kg)/concentraţia flaconului reconstituit (5 mg/ml). Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg. ● Număr de flacoane necesare = doza totală de brentuximab vedotin (ml) care urmează să fie administrată/volum total per flacon (10 ml/flacon). Ajustări ale dozei - Doza trebuie administrată cu întârziere dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului: ● se continuă cu aceeaşi doză în caz de neutropenie grad 1 (< LIN - 1.500/mmc; < LIN -1,5 x 10^9/l) sau grad 2 (< 1.500 - 1000/mmc; < 1,5 - 1,0 x 10^9/l); ● se întrerupe doza până când toxicitatea devine ≤ grad 2 sau la nivel iniţial, apoi se reia tratamentul cu aceeaşi doză şi schemă dacă neutropenia are gradele 3 (< 1.000 -500/mmc; < 1,0-0,5 x 10^9/l) sau 4 (< 500/mmc; < 0,5 x 10^9/l). - Dacă se agravează neuropatia senzorială sau motorie periferică în timpul tratamentului: ● se continuă cu aceeaşi doză în neuropatie grad 1 (parestezie şi/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcţiei); ● se întrerupe doza până când toxicitatea ≤ grad 1 sau la nivelul iniţial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg o dată la 3 săptămâni în neuropatie grad 2 (interferă cu funcţia, dar nu cu activităţile cotidiene) sau grad 3 (interferă cu activităţile cotidiene); ● se întrerupe tratamentul în neuropatie senzorială grad 4 care generează handicap sau neuropatie motorie cu risc letal sau care duce la paralizie. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: - Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariţia leucoencefalopatiei multifocale proqresică (LMP) ca urmare a reactivării virusului John Cummingham şi care, deşi este o afecţiune rară de demielinizare a sistemului nervos centrat, este deseori letală. - Oprirea tratamentului cu Brentuximab vedotin: - decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar indicaţiei medicale; - decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin în cazul intoleranţei la tratament sau complianţei foarte scăzute sau progresie în boală (lipsă răspuns); - întreruperea definitivă dacă se confirmă un diagnostic de leucoencefaiopatie multifocală progresivă (LMP) CONTRAINDICAŢII: - hipersensibilitate la Brentuximab vedotin; - administrarea concomitentă de bleomicină şi brentuximab vedotin determină toxicitate pulmonară. VI. PRESCRIPTORI: - Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală." 66. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 198 cod (L01XE11): DCI PAZOPANIB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: PAZOPANIBUM A. Indicaţia - Sarcoame de părţi moi I. Criterii de iniţiere a tratamentului: Tratamentul pacienţilor adulţi cu subtipuri selectate de sarcom de ţesuturi moi, aflat în stadiu avansat cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică sau la care boala a progresat în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 123 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii de includere: a) Vârstă > 18 ani b) ECOG 0-1 c) Absenţa metastazelor cerebrale d) Hemoglobină ≥ 9 g/dl e) Număr absolut neutrofile ≥ 1.500/mmc f) Număr de trombocite ≥ 100.000/mmc g) Bilirubina ≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) h) AST şi ALT ≤ 2,5 x LSVN i) Clearance creatinină ≥ 30 ml/min sau concentraţia plasmatică a creatininei ≤ 1,5 mg/dl j) Valori normale ale TA (<150/90 mmHg) k) Interval QTc normal (< 480 ms) l) FE(VS) normală. III. Criterii de excludere: a) Liposarcom (toate subtipurile), toate rabdomiosarcoamele care nu au fost alveolare sau pleomorfe, condrosarcom, osteosarcom, tumori Ewing/tumori periferice neuroectodermale primitive (PNET), tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (dermatofibrosarcoma protuberans), sarcom miofibrobastic inflamator, mezoteliom malign şi tumori mixte mezodermale ale uterului b) Infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian în ultimele 6 luni c) ICC clasa III-IV NYHA d) Tulburări gastrointestinale severe e) Tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici, sau agenţi anti-VEGF f) Sarcină IV. Criterii de reducere a dozei: a) TA crescută (întrerupere şi reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib) b) Criză hipertensivă sau persistenţa HTA în pofida tratamentului antihipertensiv şi scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului c) Apariţia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile d) Apariţia pneumonitei interstiţiale e) Apariţia ICC f) Apariţia QTc prelungit g) Creşterea bilirubinei peste LSVN şi/sau FAL peste 2,5 x LSVN Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:
┌─────────────────────────────────┬──────────────────────────────────────────┐
│ Valori ale testelor hepatice │ Modificarea dozei │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Creşterea valorilor serice ale │Se continuă tratamentul cu pazopanib cu │
│transaminazelor între 3 şi 8 x │condiţia monitorizării săptămânale a │
│LSN │funcţiei hepatice, până când │
│ │transaminazele revin la valori de gradul I│
│ │sau la valorile iniţiale. │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Creşterea valorilor serice ale │Se întrerupe tratamentul cu pazopanib până│
│transaminazelor > 8 x LSN │când transaminazele revin la valori de │
│ │gradul I sau la valorile iniţiale. Dacă se│
│ │consideră că beneficiul potenţial al │
│ │reiniţierii tratamentului cu pazopanib │
│ │depăşeşte riscul de hepatotoxicitate, │
│ │atunci se va relua administrarea pazopanib│
│ │în doză mai mică (400 mg zilnic) cu │
│ │evaluarea săptămânală a testelor hepatice │
│ │plasmatice, timp de 8 săptămâni. După │
│ │reluarea administrării pazopanib, dacă │
│ │reapar creşteri ale valorilor plasmatice │
│ │ale transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul│
│ │cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv. │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Creşterea valorilor serice ale │Se întrerupe definitiv tratamentul cu │
│transaminazelor > 3 x LSN │pazopanib. │
│concomitent cu creşterea │Pacienţii trebuie monitorizaţi până când │
│bilirubinemiei > 2 x LSN │revin la valori de gradul I sau la │
│ │valorile iniţiale. Pazopanib este un │
│ │inhibitor al UGT1A1. La pacienţi cu │
│ │sindrom Gilbert poate să apară │
│ │hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată)│
│ │uşoară. În cazul pacienţilor care prezintă│
│ │doar o hiperbilirubinemie indirectă │
│ │uşoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau │
│ │suspectat, şi creştere a ALT > 3 x LSN, │
│ │trebuie urmate recomandările prezentate în│
│ │cazul creşterilor izolate ale ALT. │
└─────────────────────────────────┴──────────────────────────────────────────┘
V. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariţia toxicităţilor ce depăşesc beneficiul terapeutic; VI. Forma de administrare: Doza: 800 mg /zi p.o. Pazopanib trebuie administrat fără alimente, cu cel puţin o oră înainte de masă sau la cel puţin două ore după masă. Comprimatele filmate de pazopanib trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie sfărâmate sau mestecate. VII. Monitorizare: se va monitoriza imagistic, precum şi toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină), TA şi EKG (interval QTc) VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. B. Indicaţia - Carcinomul renal 1. Criterii de iniţiere a tratamentului - Pazopanib este indicat la adulţi ca primă linie de tratament în carcinomul renal în stadiu avansat şi la pacienţii la care s-a administrat anterior terapie cu citokine pentru boala în stadiu avansat. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). 2. Stadializarea Carcinomului cu celule renale - stadiul IV (avansat/metastatic) conform clasificării TNM 3. Criterii de includere: a. diagnostic de carcinom cu celule renale clare b. pacienţi care nu au primit tratament sistemic anterior pentru stadiul avansat c. vârsta > 18 ani d. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă: i. probe hepatice: bilirubina totală ≤ 1,5 x LSN, AST sau ALT ≤ 2 x LSN; ii. probe renale: CICr ≥30 mL/min, proteine urinare=0, urme, sau +1 la analiza urinară efectuată pe dipstick, sau <1,0 g la analiza proteinuriei pe 24h; iii. probe hematologice: număr absolut neutrofile ≥ 1 x 10^9/L, hemoglobina ≥9 g/dL (5,6 mmol/L), număr de trombocite ≥75 x 10^9/L e. valori normale ale TA (TA sistolică < 140mmHg, TA distolică < 90 mmHg). 4. Criterii de excludere: a. metastaze cerebrale necontrolate neurologic b. infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 6 luni c. insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA d. hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni e. ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecţiuni cu risc crescut de perforaţie, fistulă abdominală, perforaţie gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lună f. diateze hemoragice, coagulopatii g. plăgi dehiscente h. fracturi, ulcere, leziuni nevindecate i. tratamente anterioare cu agenţi anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) j. sarcină Atenţionări: 1. Pazopanib trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor: ● care au risc crescut pentru evenimente trombotice sau care au avut antecedente de evenimente trombotice, ● cu risc de hemoragie semnificativ crescut, ● cu risc de perforaţii sau fistule gastro-intestinale, ● cu interval QT prelungit preexistent, ● care utilizează antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT, ● cu boală cardiacă relevantă, preexistentă. 2. Tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea unei intervenţii chirurgicale planificate. Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenţia chirurgicală se va baza pe evaluarea clinică a vindecării corespunzătoare a leziunilor. 3. Pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu pazopanib. 4. Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu pazopanib. Pacienţii pediatrici: Siguranţa şi eficacitatea pazopanibului la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi 5. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată pentru adulţi este de 800 mg zilnic. Pacienţii vârstnici: Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienţi cu vârsta de peste 65 de ani. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Pentru pacienţii cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, nu există experienţă privind utilizarea pazopanib. Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (definită ca o creştere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT) nu se recomandă administrarea de pazopanib. Ajustări ale dozei: se fac progresiv, cu reduceri de câte 200 mg în funcţie de tolerabilitatea individuală, pentru a controla reacţiile adverse. Criterii de reducere a dozei/întrerupere definitivă a tratamentului: a. TA crescută (întrerupere şi reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib); b. criză hipertensivă sau persistenţa HTA în pofida tratamentului antihipertensiv şi scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului; c. apariţia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile - impune întreruperea definitivă a tratamentului; d. apariţia bolii pulmonare interstiţiale sau a pneumonitei impune întreruperea administrării pazopanibului; e. apariţia ICC - impun întreruperea terapiei; f. scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului; g. prelungirea intervalului QTc impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului; h. apariţia IMA, AVC sau AIT impun oprirea terapiei; i. apariţia perforaţiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului; j. apariţia evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei; k. apariţia evenimetelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului; l. microangiopatia trombotică - impune întreruperea definitivă a tratamentului; m. apariţia sindromului nefrotic impune oprirea terapiei; n. creşterea bilirubinei peste creştere a bilirubinei >1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT, impune reducerea dozei de pazopanib o. creşterea bilirubinei totale > 3 x limita superioară a valorilor normale, indiferent de valoarea ALT, impune oprirea tratamentului; p. În cazul hepatotoxicităţii induse de medicament, reducerea dozei de pazopanib se va face conform regulilor de mai jos: i. Creşterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 şi 8 x LSN: se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiţia monitorizării săptămânale a funcţiei hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale ii. Creşterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN: se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale. Dacă se consideră că beneficiul potenţial al reiniţierii tratamentului cu pazopanib depăşeşte riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creşteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor >3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv. iii. Creşterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creşterea bilirubinemiei > 2 x LSN: Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. Pacienţii trebuie monitorizaţi până când revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienţi cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) uşoară. În cazul pacienţilor care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă uşoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, şi creştere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creşterilor izolate ale ALT. Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Monitorizarea tratamentului Pacienţii vor fi monitorizaţi: 1) imagistic, prin examen CT/RMN; 2) periodic, pentru determinarea toxicităţii hepatice (AST, ALT, bilirubină); testele serice hepatice trebuie monitorizate la săptămânile 3, 5, 7 şi 9 după iniţierea tratamentului; ulterior, monitorizarea se va face la luna a 3-a şi luna a 4-a, precum şi în situaţiile în care există indicaţii clinice; 3) periodic, pentru evaluarea modificărilor TA şi electrocardiografice (interval QTc); 4) periodic, pentru depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; 5) periodic, pentru identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă; 6) periodic, pentru depistarea modificărilor FE(vs); 7) periodic, pentru identificarea modificărilor concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (de exemplu calciu, magneziu, potasiu); 8) periodic, în vederea identificării semnelor şi simptomelor de disfuncţie tiroidiană; 9) periodic, pentru a depista agravarea proteinuriei. 6. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 67. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 199 cod (L01XE16): DCI CRIZOTINIB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: CRIZOTINIBUM I. Indicaţii - Tratamentul adulţilor cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, tratat anterior, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK pozitiv). II. Criterii de includere ● Diagnostic histopatologic de NSCLC ALK pozitiv confirmat prin testul FISH şi/sau imunohistochimic, efectuat printr-o testare validată. ● Vârsta peste 18 ani ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2 ● Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă: Hb≥9g/dl, Leucocite≥3000/mmc, Neutrofile≥1500/mmc, Trombocite≥100.000mmc; bilirubină totală≤1,5 ori valoarea limită superioară a normalului(LSN), transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină <3 ori LSN pentru pacienţii fără metastaze hepatice; transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină<5 ori LSN dacă există metastaze hepatice; clearance al creatininei > 30ml/min (sau echivalent de creatinină serică). III. Criterii de excludere ● insuficienţă hepatică severă ● hipersensibilitate la crizotinib sau la oricare dintre excipienţi IV. Tratament Doza: 250 mg/de două ori pe zi administrate continuu (fără pauză). Reducerea dozei se poate face din cauza toxicităţii în două trepte: 200 mg x 2/zi sau doză unică 250 mg/zi V. Monitorizarea tratamentului ● Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) şi biochimice. ● Efectele toxice vor fi urmărite anamnestic, clinic, prin ECG, Radiografie pulmonară, hemoleucogramă, probe biochimice hepatice şi renale. VI. Întreruperea tratamentului ● Insuficienţă hepatică severă ● Prelungirea intervalului QTc de gradul 4 ● Pneumonită ● Creşterea de gradul 2,3 sau 4 a ALT sau AST concomitent cu creşterea de gradul 2,3 sau 4 a bilirubinemiei totale. ● A doua recidivă de grad 3-4 pentru toxicitatea hematologică. Continuarea tratamentului după progresie este posibilă la decizia medicului curant VII. Prescriptori: Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi." 68. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 200 cod (L01XE23): DCI DABRAFENIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: DABRAFENIBUM I. Indicaţii: Dabrafenib este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv pentru mutaţia BRAF V600. II. Criterii de includere ● Melanom malign avansat local şi sau regional inoperabil sau metastazat confirmat histologic şi testat genetic pentru depistarea mutaţiei BRAF V600 E sau K (prezenţa) ● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţa (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile NIC sau IV de boală ● Funcţie hepatică adecvată III. Criterii de excludere ●Metastaze cerebrale simptomatice (necontrolate terapeutic) ●Pacienţi în curs de radioterapie sau la mai puţin de 2 săptămâni de la încheierea acesteia ●Sindrom de alungire a intervalului QT ●Interval QT mai mare de 480 msec (ECG) ● Sindrom coronarian acut, angioplastie coronariană sau stenturi cardiovasculare, aritmii cardiace (altele decât aritmiile sinusale) în ultimele 24 de săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu Dabrafenib ● Anomalii funcţionale valvulare cardiace (ecografie cardiacă) sau metastaze la nivelul cordului ● Pacienta însărcinată sau care alăptează ● Alergie la excipienţii Dabrafenib ● Insuficienţă renală IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● hemoleucograma cu formula, biochimie, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magnezemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, ECG (QTc) ● evaluare imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC şi IV (CT de regiune toracică nativ+substanţă de contrast şi CT abdomen nativ+substanţă de contrast) Doze Doza recomandată de dabrafenib este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. În caz de toxicitate dozele se pot reduce în următorul mod: ● Prima reducere 100 mg de două ori pe zi ● A doua reducere 75 mg de două ori pe zi ● A treia reducere 50 mg de două ori pe zi Modificarea dozei în în funcţie de gradul (CTC-AE*) oricăror evenimente adverse (EA) ● Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil) Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor clinice. ● Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3 Întrerupeţi tratamentul până la gradul de toxicitate 0 -1 şi reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia. ● Grad 4 Opriţi permanent tratamentul sau întrerupeţi-l până la gradul de toxicitate 0 -1 şi reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia.────────── * Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTC-AE) v4.0────────── V. Monitorizarea tratamentului: ●hemolecograma cu formula, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magneziemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, înaintea fiecărui ciclu lunar de tratament şi ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic ●ECG (QTc) (după primele 12 de săptămâni de tratament şi apoi din 12 în 12 săptămâni) ●examen clinic şi imagistic - CT torace şi abdomen nativ şi cu substanţa de contrast ●monitorizare în vederea depistării unor eventuale neoplazii noi cutanate şi / sau non-cutanate ●evaluare dermatologică a tuturor pacienţilor înaintea iniţierii tratamentului cu dabrafenib, apoi ori de câte ori este necesar, inclusiv până la 6 luni de la finalizarea tratamentului, pentru depistarea precoce a carcinomului cutanat cu celule scuamoase sau a oricăror alte leziuni cutanate. ●consult oftalmologie şi monitorizare dacă în timpul tratamentului se constata tulburări de vedere, fotofobie şi dureri la nivelul ochilor ●în cazul unui episod de pancreatită, la reluarea tratamentului cu dabrafenib, pacienţii trebuie, ulterior, monitorizaţi (amilaza şi lipaza serică) ●monitorizarea suplimentară a INR la pacienţii care primesc tratament cu dabrafenib şi warfarină ●monitorizarea suplimentară a digoxinei, când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu dabrafenib inclusiv la întreruperea tratamentului cu dabrafenib. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ●Decesul pacientului ●Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) ●Toxicităţi inacceptabile (de exemplu uveita care nu răspunde la terapia locală oftalmice, creatinină >1,5 x LSN) (la latitudinea medicului curant) ●Temperatura este ≥38,5°C (la latitudinea medicului curant) ●Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 69. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 201 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: ABIRATERONUM I. Indicaţia terapeutică 1. tratamentul neoplasmului de prostată metastatic hormono-rezistent (rezistent la castrare), la pacienţi asimptomatici sau cu simptomatologie minimă, după eşecul hormonoterapiei de prima linie (blocada completa - antiandrogeni + analogi GnRH) şi la care chimioterapia nu este încă indicată. 2. tratamentul neoplasmului de prostata metastatic hormono-rezistent (rezistent la castrare), la pacienţi cu evoluţia bolii oncologice în timpul sau după administrarea unui protocol de chimioterapie pe baza pe docetaxel. II. Criterii de includere în tratament - adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic; - boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (pentru indicaţia 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicaţia 2), definită astfel: a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive ale valorii PSA şi/sau b. boală progresivă evidentă imagistic la nivelul ţesutului moale sau osos, cu sau fără progresie pe baza creşterii PSA; - deprivare androgenică - testosteron seric de 50 mg per dl sau mai puţin (</= 2.0 nmol per litru); - funcţii medulară hematoformatoare, hepatică şi renală adecvate, inclusiv nivel de minimum 3 g/dl pentru albumină serică III. Criterii de excludere - Afecţiuni cardio-vasculare semnificative: infarctul miocardic sau evenimentele trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angină pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă scăzută semnificativ. - valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale); - insuficienţă hepatică severă, insuficienţă renală severă; - hepatită virală activă sau simptomatică; - hipertensiune arterială necontrolabilă; - istoric de disfuncţie adrenală sau hipofizară; - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. Tratament Doze - Doza recomandată este de 1.000 mg ca doză unică zilnică (patru comprimate de 250 mg). - Se asociază doze mici de prednison sau prednisolon -10 mg pe zi. - Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu abirateronum. - NU se administrează cu alimente (prezenţa acestora creşte expunerea sistemică la abirateron). - Se administrează la cel puţin două ore după masă şi nu trebuie consumate alimente cel puţin o oră după administrarea tratamentului. - Comprimatele se înghit întregi, cu apă. - Doză omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică. - Întreruperea corticoterapiei trebuie efectuată lent, scăzând doza progresiv: dacă tratamentul cu abirateronum este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi - În cazul unor situaţii de stres neobişnuit, poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă. V. Monitorizarea tratamentului: Înainte de iniţierea tratamentului: - hemoleucogramă cu formulă leucocitară; - transaminaze serice (GOT, GPT); - alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; ionogramă serică - potasiu, sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.); - PSA - examen sumar de urină; - evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie); - evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni) Periodic: - transaminazele serice, - tensiunea arterială, - potasemia serică (ionogramă serică)- - evaluarea retenţiei hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid) - glicemia serică- - testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical); - PSA; - evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis, RMN) - scintigrafie osoasă - evaluare clinică a funcţiei cardiace. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Abirateronum a) cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie: Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase ● apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase; ● progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST modificate pentru adenopatii - care trebuia să aibă minimum 15 mm în axul scurt pentru a putea fi considerată leziune-ţintă (măsurabilă); trebuie dovedită o creştere cu minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu în primele 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului) sau apariţia unor leziuni noi; Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, necesitatea creşterii dozei de corticoterapie pentru combaterea efectelor toxice etc. Progresia valorii PSA: creştere confirmată cu 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant): - reducerea funcţiei cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic. - creşterea trasaminazelor GPT sau GOT de ≥ 5 ori valoarea superioară a normalului - dezvoltarea toxicităţii de Grad ≥3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme şi alte toxicităţi de tip non-mineralocorticoid c) decizia medicului; d) dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 70. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 203 cod (A10BH02): DCI VILDAGLIPTINUM pct. VII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 71. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 204 cod (A10BX10): DCI LIXISENATIDUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 72. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 208, cod (L01BC07): DCI AZACITIDINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " AZACITIDINUM I. Indicaţie: - leucemie acută mieloidă (LAM) - leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) - sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 şi mare II. Criterii de includere: (1) Tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie acută mieloidă (LAM) cu 20-30% blaşti şi linii multiple de displazie, conform clasificării OMS. (2) Tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) cu 10-19% blaşti medulari, fără boală mieloproliferativă şi neeligibili pentru transplantul de celule stern hematopoietice. (3) Tratamentul pacienţilor adulţi, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 şi mare, conform sistemului internaţional de punctaj referitor la prognostic (IPSS clasic, Greenberg 1997/98) III. Criterii de excludere de la tratament: - sarcină, alăptare, - tumori maligne hepatice, - hipersensibilitate la produs. IV. Tratament: A. Dozare şi mod de administrare: Azacitidina a fost demonstrat că obţine răspunsuri terapeutice hematologice, prelungeşte timpul până la transformarea în LAM (unde este cazul) şi creşte calitatea vieţii. Doza iniţială recomandată pentru primul ciclu de tratament, pentru toţi pacienţii, indiferent de valorile iniţiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75 mg/m2 de suprafaţă corporală, injectată subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmată de o perioadă de pauză de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile). Pacienţilor trebuie să li se administreze antiemetice ca premedicaţie împotriva greţurilor şi a vărsăturilor. B. Perioada de tratament: Se recomandă ca pacienţilor să li se administreze cel puţin 6 cicluri. Întrucât răspunsul se poate instala lent, o evaluare a răspunsului sau eşecului mai devreme de trei luni nu e recomandată. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul beneficiază de pe urma tratamentului sau până la progresia bolii. Monitorizarea tratamentului: A. Înaintea iniţierii tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu terapeutic trebuie investigate: - Hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea iniţierii tratamentului şi ori de câte ori este necesar pentru monitorizarea răspunsului şi toxicităţii, dar cel puţin înaintea fiecărui ciclu terapeutic deoarece tratamentul cu azacitidină este asociat cu citopenii, mai ales pe perioada primelor două cicluri. - Evaluarea cardiopulmonară înainte de tratament şi pe durata tratamentului este necesară la pacienţii cu antecedente cunoscute de boală cardiovasculară sau pulmonară - funcţia hepatică - funcţia renală - semnele şi simptomele de hemoragie (gastrointestinal şi intracraniană) trebuie monitorizate la pacienţi, în special la cei cu trombocitopenie preexistentă sau asociată tratamentului B. Investigaţii pe parcursul tratamentului - Hematologie - sânge periferic - hemograma la 2-3 zile (sau la indicaţie) - tablou sanguin - la sfârşitul perioadei de aplazie (L>1000), sau la indicaţie - Hematologie - măduvă osoasă - aspirat medular - la sfârşitul perioadei de aplazie, în caz de hemogramă normală, tablou sanguin normal (fără blaşti) pentru evaluarea răspunsului - Biochimie - uzuale, LDH, acid uric - o dată pe săptămână sau mai des, la indicaţie - ionogramă - o dată pe săptămână sau mai des, la indicaţie - procalcitonină în caz de febră cu culturi negative - Hemostază - la indicaţie - Imagistică - RX, Eco, CT, RMN - la indicaţie - Bacteriologie - hemoculturi - ascensiune febrilă >37,8°C (temperatură periferică corespunzând unei temperaturi centrale de 38,3°C), repetat dacă persistă febra > 72 ore sub tratament antibiotic - exudat faringian, examen spută, coproculturi, etc la indicaţie - cultură cateter - recomandată ca sistematică la suprimarea cateterului - test Galactomannan în caz de suspiciune de aspergiloză C. La sfârşitul tratamentului de inducţie - Hematologie: hemogramă, citologie periferică, medulograma, uneori imunofenotipare - Citogenetică - cariotipul poate fi util în cazul în care criteriile periferice şi medulare de remisiune completă sunt îndeplinite, în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii tratamentului - Biologie moleculară - în caz că există un marker iniţial cuantificabil - de exemplu BCR- ABL, care să permită evaluarea bolii reziduale. D. La sfârşitul tratamentului - Hematologie: hemogramă, citologie, imunologie, medulogramă - Citogenetică - cariotip - în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii tratamentului - Biologie moleculară - dacă exista un marker iniţial (cuantificabil sau necuantificabil). în cazul anomaliilor cuantificabile (de exemplu BCR-ABL, se poate face determinare şi pe parcursul tratamentului (la 3 luni) Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Răspunsul la terapie este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme şi medulograme repetate. În timpul aplaziei post chimioterapie de inducţie, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru a monitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistenţa celulelor blastice. Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizaţi sunt cei standard pentru leucemii acute (hematopoieza normală, blaşti sub 5% în măduvă, fără corpi Auer, absenta imunofenotipului de celula stem leucemică, eventual a modificărilor citogenetice sau/şi moleculare, unde este cazul). Criterii de întrerupere a tratamentului S-au raportat cazuri de fasciită necrozantă, inclusiv letale, la pacienţii trataţi cu azacitidina. La pacienţii care dezvoltă fasciită necrozantă, tratamentul cu azacitidina trebuie întrerupt şi trebuie iniţiat în cel mai scurt timp tratamentul adecvat. La pacienţii cărora li s-a administrat azacitidină s-au raportat reacţii grave de hipersensibilitate. în cazul reacţiilor de tip anafilactic, tratamentul cu azacitidină trebuie întrerupt imediat şi se va iniţia un tratament simptomatic adecvat. V. Prescriptori Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialist de oncologie medicală, dacă în judeţ nu exista hematologi)." 73. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 209 cod (L01XC08): DCI PANITUMUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: PANITUMUMABUM I. Definiţia afecţiunii - Neoplasm colorectal Panitumumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm colorectal metastatic (NCRm) care prezintă gena RAS de tip sălbatic (non mutantă): 1. în cadrul tratamentului de primă linie în asociere cu FOLFOX sau FOLFIRI 2. în cadrul tratamentului de linia a doua în asociere cu FOLFIRI la pacienţii la care s- a administrat în cadrul tratamentului de primă linie chimioterapie pe baza de fluoropirimidine (excluzând irinotecan şi inhibitori EGFR). 3. ca monoterapie, după eşecul schemelor de tratament chimioterapie conţinând fluoropirimidină, oxaliplatină şi irinotecan. II. Criterii de includere: A. diagnostic histopatologic sau citologic de adenocarcinom la nivelul colonului sau/şi rectului B. stadiul metastatic, conform clasificării TNM C. prezenţa genei RAS (KRAS şi NRAS) de tip sălbatic (non mutantă) D. vârstă > 18 ani E. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă: ● numărul absolut de neutrofile ≥1,5 x 10^9/L ● numărul de trombocite ≥100 x 10^9/L ● aspartat aminotransferază (AST) ≤3 x limita superioară a valorilor normale (iar în cazul prezenţei metastazelor hepatice, AST ≤5 x limita superioară a valorilor normale) ● alanin-aminotransferază (ALT) ≤3 x limita superioară a valorilor normale (iar în cazul prezenţei metastazelor hepatice, ALT ≤5 x limita superioară a valorilor normale) ● bilirubina totală ≤1,5 x limita superioară a valorilor normale ● clearance creatinină > 50 ml/min ● magneziu, calciu, potasiu seric: valori necontrolabile prin tratament specific III. Criterii de excludere: 1. hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi 2. pacienţi cu neoplasm colorectal metastatic şi gena RAS mutantă sau la care status-ul genei RAS este necunoscut 3. pneumonită interstiţială 4. fibroză pulmonară 5. metastaze la nivelul sistemului nervos central necontrolate terapeutic 6. administrarea precedentă a chimioterapiei sau terapiei sistemice pentru stadiul metastatic de cancer colorectal, cu excepţia pacienţilor care au primit chimioterapie (adjuvantă, neoadjuvantă sau radiosensibiliare) pe bază de fluoropirimidine în urmă cu mai puţin de 6 luni: 7. radioterapie administrată în urmă cu 14 zile 8. persistenţa toxicităţilor determinate de administrarea radioterapiei 9. hipersensibilitate la medicaţia ce conţine platină sau la 5 fluorouracil, sau la leucovorină 10. infecţie prezentă ce necesită tratament sistemic sau orice infecţie necontrolată în urmă cu 14 zile 11. boli cardiovasculare semnificative (infarct miocardic, angină instabilă, insuficienţă cardiacă congestivă, aritmie cardiacă severă, necontrolată) în urmă cu 1 an 12. boală inflamatorie intestinală activă, sau alte afecţiuni intestinale care determină diaree cronică (diaree de grad >2 conform CTCAE versiunea 3) 13. tratamentul unei infecţii sistemice, în ultimele 14 zile 14. afecţiuni care cresc riscul de toxicitate (de exemplu deficienţa de dihidropirimidine, ascită semnificativă, pleurezie semnificativă, sindromul Gilbert) 15. neuropatie periferică senzorială cu afectare funcţională de grad >3 conform CTCAE versiunea 3, indiferent de cauză 16. intervenţie chirurgicală majoră (ce necesită anestezie) în ultima lună, sau intervenţie chirurgicală minoră în ultimele 14 zile 17. persistenţa toxicităţii post intervenţie chirurgicală 18. sarcină / alăptare. Atenţionări: ● înainte de iniţierea tratamentului cu panitumumab este necesară demonstrarea existenţei statusului RAS (KRAS şi NRAS) de tip sălbatic. Status-ul mutaţional trebuie determinat de către un laborator cu experienţă care foloseşte o metodă de testare a mutaţiilor KRAS (exoni 2,3 şi 4) şi NRAS (exoni 2,3 şi 4) validată. ● Panitumuamb nu trebuie administrat intravenos prin injectare rapidă sau în bolus. ● La pacienţii trataţi cu panitumumab au fost observate complicaţii infecţioase care pot pune viaţa în pericol şi complicaţii infecţioase letale incluzând fasceită necrozantă şi sepsis; după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică la pacienţii trataţi cu panitumumab. ● Înaintea iniţierii tratamentului cu panitumumab, pacienţii trebuie testaţi pentru depistarea hipomagnezemiei şi hipokaliemiei. ● Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate care au apărut la mai mult de 24 ore după perfuzie, incluzând un caz de angioedem cu evoluţie letală care a apărut la mai mult de 24 ore după perfuzare. Pacienţii trebuie să fie atenţionaţi despre posibilitatea de apariţie a unei reacţii adverse cu debut întârziat şi trebuie instruiţi să contacteze medicul dacă apar simptome ale unei reacţii de hipersensibilitate. ● La pacienţii care prezintă diaree severă şi deshidratare a fost observată insuficienţa renală acută. Pacienţii care au diaree severă trebuie instruiţi să se adreseze imediat unui profesionist din domeniul sănătăţii. ● Panitumumab trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de cheratită, cheratită ulcerativă sau xeroftalmie severă. ● La femeile cu potenţial fertil, trebuie luate măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu panitumumab şi pentru încă 2 luni de la administrarea ultimei doze; dacă panitumumab este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, trebuie atenţionată asupra riscului potenţial de pierdere a sarcinii sau riscului potenţial asupra fătului. IV. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată de panitumumab este de 6 mg/kg administrată o dată la fiecare două săptămâni. Combinaţia acceptată a aduce economii bugetare conform raportului de evaluare a tehnologiilor medicale este cea dintre concentraţia de 100 mg şi cea de 400 mg. Pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥65 ani): Nu există date clinice care să susţină ajustarea dozei la persoanele vârstnice. Insuficientă renală: Siguranţa şi eficacitatea panitumumabului nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică: Siguranţa şi eficacitatea panitumumabului nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. V. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului: ● în cazul apariţiei toxicităţii dermatologice sau apariţiei toxicităţii Ia nivelul ţesuturilor moi asociată cu complicaţii inflamatorii sau infecţioase grave sau care pot pune viaţa în pericol, administrarea de panitumumab trebuie întreruptă ● în cazul apariţiei sau agravării simptomelor pulmonare, tratamentul cu panitumumab trebuie întrerupt şi trebuie realizată o investigaţie promptă a apariţiei acestor simptome; dacă se stabileşte diagnosticul de boală pulmonară interstiţială tratamentul cu panitumumab trebuie oprit definitiv şi pacientul trebuie tratat corespunzător ● dacă apar reacţii adverse severe sau care pun în pericol viaţa în timpul perfuzării sau oricând după perfuzare (de exemplu prezenţa bronhospasmului, angioedem, hipotensiune arterială, necesitatea tratamentului parenteral sau anafilaxie), panitumumabul trebuie întrerupt definitiv; la pacienţii care prezintă o reacţie uşoară sau moderată legată de perfuzare (gradele 1 şi 2 CTCAE versiunea 4.0 ) viteza de perfuzare trebuie scăzută în timpul respectivei perfuzări; se recomandă menţinerea acestei viteze scăzute de perfuzie în cazul tuturor perfuziilor ulterioare. ● dacă este confirmat diagnosticul de cheratită ulcerativă, tratamentul cu panitumumab trebuie întrerupt temporar sau definitiv; ● dacă este diagnosticată cheratita, trebuie luate cu atenţie în considerare beneficiile şi riscurile continuării tratamentului. ● apariţia evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei ● reacţiile dermatologice de gradul 3 (CTCAE versiunea 4.0) sau mai mare sau reacţiile adverse cutanate considerate intolerabile, impun anumite modificări ale dozei de panitumumab, care sunt menţionate în tabelul de mai jos:
┌─────────────────┬────────────────┬────────────┬──────────────────────────┐
│Apariţia │Administrarea de│Rezultat │Reglarea dozelor │
│simptomelor │panitumumab │ │ │
│cutanate: │ │ │ │
│≥ gradul 3*1) │ │ │ │
├─────────────────┼────────────────┼────────────┼──────────────────────────┤
│Apariţie iniţială│întrerupeţi 1 │ameliorat │se continuă perfuzia │
│ │sau 2 doze │(< gradul 3)│cu 100% din doza iniţială │
│ │ ├────────────┼──────────────────────────┤
│ │ │nu este │se întrerupe administrarea│
│ │ │recuperat │ │
├─────────────────┼────────────────┼────────────┼──────────────────────────┤
│La a doua │întrerupeţi 1 │ameliorat │se continuă perfuzia cu │
│apariţie │sau 2 doze │(< gradul 3)│80% din doza iniţială │
│ │ ├────────────┼──────────────────────────┤
│ │ │nu este │se întrerupe administrarea│
│ │ │recuperat │ │
├─────────────────┼────────────────┼────────────┼──────────────────────────┤
│La a treia │întrerupeţi 1 │ameliorat │se continua perfuzia cu │
│apariţie │sau 2 doze │(< gradul 3)│60% din doza iniţială │
│ │ ├────────────┼──────────────────────────┤
│ │ │nu este │se întrerupe administrarea│
│ │ │recuperat │ │
├─────────────────┼────────────────┼────────────┼──────────────────────────┤
│La a patra │întrerupeţi │ │ │
│apariţie │tratamentul │ │ │
└─────────────────┴────────────────┴────────────┴──────────────────────────┘
────────── *1 Mai mare sau egal cu gradul 3 este definit ca sever sau care pune viaţa în pericol.────────── Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VI. Monitorizarea tratamentului. Pacienţii vor fi monitorizaţi: ● imagistic prin ex CT / RMN ● periodic, sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru identificarea reacţiilor dermatologice; pacienţii cu reacţii dermatologice severe sau toxicitate la nivelul ţesuturilor moi sau la care apare agravarea reacţiilor în timpul administrării de panitumumab trebuie monitorizaţi pentru depistarea dezvoltării de sechele inflamatorii sau infecţioase (incluzând celulită şi fasceită necrozantă) şi trebuie iniţiat prompt tratamentul adecvat ● periodic, inclusiv până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului, pentru apariţia hipomagnezemiei, hipocalcemiei asociate, hipokaliemiei şi a hiperglicemiei ● pentru reacţii legate de perfuzare ● periodic pentru detectarea insuficienţei renale acute ● periodic pentru depistarea infecţiei de tract urinar ● periodic pentru identificarea afectării hematologice (anemie, leucopenie) ● periodic sau de câte ori este clinic indicat pentru depistarea tulburărilor vasculare (hipertensiunii arteriale sau hipotensiunii arteriale, trombozei venoase profunde) ● periodic sau ori de câte ori este indicat clinic, pentru identificarea afectării respiratorii (embolie pulmonară, epistaxis, brohospasm) ● periodic, sau de câte ori este clinic indicat pentru apariţia tulburărilor gastro - intestinale ● periodic sau ori de câte ori este indicat clinic pentru identificarea semnelor şi simptomelor sugestive de cheratită ca de exemplu apariţia sau agravarea inflamaţiei oculare, lacrimaţiei, sensibilităţii la lumină, vederii înceţoşate, durerii oculare şi/sau înroşirii ochilor ● periodic pentru detectarea dezechilibrelor electrolitice (hipokaliemie, hipomagnezemie) VII. Prescriptori. Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală." 74. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 210 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS (AFINITOR) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: EVEROLIMUS DCI: EVEROLIMUS (AFINITOR) I. Definiţia afecţiunii - Carcinom celular renal II. Stadializare: Carcinom celular renal - stadiul IV (avansat/metastatic) conform clasificării TNM III. Tratamentul cu everolimus (afinitor) este indicat la pacienţii cu carcinom celular renal avansat care au înregistrat progresie a bolii la sau în urma tratamentului cu terapie ţintită asupra FCEV (factor de creştere al endoteliilor vasculare) IV. Criterii de includere: 1. diagnostic de carcinom cu celule renale clare (confirmat histologic şi citologic), 2. progresia bolii în timpul tratamentului sau după administrarea tratamentului cu inhibitori ai receptorilor FCEV, 3. tratamentul anterior cu cytokine şi/sau inhibitori FCEV, V. Criterii de excludere: 1. pacienţi aflaţi sub tratament cronic cu corticosteroizi sau alţi agenţi imunosupresivi, 2. pacienţi care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (siolimus, temsirolimus), 3. pacienţi cu metastaze la nivelul SNC care care nu sunt controlate neurologic, 4. reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului. Atenţionări: Au fost raportate: ● pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boala pulmonară interstiţială) este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe şi în câteva ocazii, rezultatul letal, ● infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi ocazional, letale, ● reacţii de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem, ● ulceraţii ale mucoasei bucale, stomatită şi mucozită bucală, ● cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal. VI. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeaşi oră. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi ai rapamicinei sau la oricare dintre excipienţi. Ajustări ale dozei: Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic. Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică: ● uşoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic; ● moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic; ● severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului. Întreruperea temporară a tratamentului până la ameliorarea simptomelor (grad ≤1) şi reiniţierea cu doza redusă se recomandă în următoarele situaţii (la latitudinea medicului curant): ● pneumonită neinfecţioasă grad 2,3; ● stomatită grad 2,3; ● alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) - grad 2 dacă toxicitatea devine intolerabilă, şi grad 3, ● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 3, ● trombocitopenie - grad 2 (<75, ≥50 x 10^9/l), până la revenirea la grad ≤1 (≥75 x 10^9/l), grad 3 şi 4 (<50 x 10^9/l), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥75 x 10^9/l), ● neutropenie - grad 3 (>1,≥0,5 x 10^9/l), până la revenirea la grad ≤2 (≥1 x 10^9/l), grad 4 (<0,5 x 10^9/l), până la revenirea la grad ≤2, ● neutropenie febrilă - grad 3, până la revenirea la grad ≤2 (≥1,25 x 10^9/l) şi dispariţia febrei. Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în: ● pneumonită neinfecţioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4, ● stomatită - grad 4, ● alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reiniţierea tratamentului; grad 4, ● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4, ● neutropenie febrilă - grad 4. Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Monitorizarea tratamentului ● imagistic - evaluarea prin ex CT / RMN; ● înainte de iniţierea tratamentului şi periodic - funcţia renală, inclusiv concentraţia de azot ureic sanguin (AUS), proteinuria şi creatinina serică; colesterol, trigliceride, hemograma completă ● frecvent - control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie, ● periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; apariţiei ulceraţiilor bucale; apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate. VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală;. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 75. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 211 cod (L01XE07): DCI LAPATINIB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: LAPATINIBUM I. Definiţia afecţiunii - Neoplasm mamar II. Stadializarea Neoplasmului mamar - stadiul IV (metastatic) conform clasificării TNM III. Tratamentul cu lapatinib este indicat în Neoplasmul mamar: pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar, ale căror tumori exprimă HER2 (ErbB2) în exces asociat cu un inhibitor de aromatază pentru femeile cu boală metastatică şi receptori hormonali prezenţi (receptori de estrogen [ER] şi/sau de progesteron [PgR]), aflate în postmenopauză, pentru care chimioterapia nu este indicată. Tumorile care exprimă HER2 (ErbB2) în exces sunt definite de IHC3+ sau IHC2+ împreună cu amplificarea genică, sau doar de amplificarea genică. Statusul HER2 ar trebui determinat metode precise şi validate. IV. Criterii de includere: ● pacienţi care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică, ● femei în post-menopauză, ● neoplasm de sân invaziv stadiul IV, ● leziune măsurabilă sau nu conform RECiST, ● tumori pozitive ER şi/sau PgR (indiferent de test; tumori primare sau secundare), ● terapia adjuvantă cu un inhibitor de aromatază a fost permisă dacă a fost oprită cu cel puţin un an înainte de începerea tratamentului administrat în studiu, ● terapia adjuvantă cu trastuzumab a fost permisă dacă a fost oprită cu cel puţin un an înainte de începerea tratamentului administrat în studiu, ● fracţia de ejecţie cardiacă în intervalul valorilor normale, măsurată prin ecocardiografie (ECHO sau MUGA), ● scor ECOG 0-1. V. Criterii de excludere: ● extinderea afectării viscerale simptomatice care include afectarea hepatică sau extinderea limfatică pulmonară, ● insuficienţă cardiac - simptomatică, ● tratament anterior: chimioterapie, pentru disfuncţii endocrine, imunoterapie, terapie biologică sau anti-EGFR/HER2 pentru boala avansată sau metastatică, ● terapia cu bifosfonaţi pentru metastazele osoase este permisă ● reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului. Atenţionări: Au fost raportate: ● scăderea FEVS care semnifica toxicitate cardiacă; nu sau efectuat studii specifice pentru evaluarea potenţialului lapatinibului de a prelungi intervalul QT; se recomandă precauţie la administrarea lapatinib în afecţiuni care pot prelungi intervalul QTc (hipokaliemie, hipomagneziemie, interval QT prelungit congenital, sau administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT); ●boală pulmonară interstiţială şi pneumonie; toxicitatea pulmonară poate fi severă şi poate determina insuficienţă respiratorie; au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea morţii fiind incertă, ●hepatotoxicitate, care în cazuri rare poate fi letală (purtătorii alelelor HLA DQA1*02:01 şi DRB1*07:01 prezintă risc crescut de hepatotoxicitate asociată cu administrarea de lapatinib); se recomandă prescrierea cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă; ●se recomandă administrarea cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă; ●diaree inclusiv forma severă - tratamentul preventiv al diareei cu medicamente antidiareice; ●reacţii cutanate grave; ●se recomandă evitarea tratamentului concomitent cu inhibitori (inclusiv sucul de grapefruit) sau inductori ai CYP3A4, lapatinib fiind metabolizat predominant de CYP3A; ●se va evita administrarea concomitentă a medicamentelor cu indice terapeutic îngust, care sunt substraturi ale CYP3A4 şi/sau CYP2C8 şi a celor care cresc pH- ul gastric deoarece scad solubilitatea şi absorbţia lapatinibului. Contraindicaţii: ●Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi VI. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare în asocierea Lapatinibum + inhibitor de aromatază: Doza recomandată de Lapatinib este 1500 mg (de exemplu şase comprimate) o dată pe zi, continuu. Doza zilnică nu trebuie divizată în mai multe prize iar administrarea se face cu cel puţin o oră înainte sau cu cel puţin o oră după ingestia de alimente Pacienţii vârstnici: Datele obţinute dintr-un studiu clinic de fază III nu au demonstrat diferenţe în eficacitatea şi siguranţa asocierii lapatinib + letrozol între pacienţii cu vârsta ≥65 ani şi < 65 ani. Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea utilizării lapatinib la pacienţi cu vârsta < 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile. Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă se recomandă prudenţă, întrucât nu există date disponibile. Insuficienţă hepatică: Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă trebuie efectuată cu prudenţă. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o recomandare de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Ajustări ale dozei: Tratamentul va fi întrerupt în următoarele situaţii (la latitudinea medicului curant): ● simptome asociate unei scăderi a FEVS, de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare, sau dacă FEVS scade sub limita inferioară a normalului; după cel puţin 2 săptămâni, dacă FEVS revine la normal iar pacientul este asimptomatic, se poate relua administrarea lapatinib + inhibitor de aromatază, în doză mai mică (1250 mg/zi); ● simptome pulmonare de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare; ● diaree de gradul 4 NCI CTCAE; ● diaree de gradul 3 NCI CTCAE sau de gradul 1 sau 2 cu complicaţii (crampe abdominale moderate spre severe, greaţă sau vărsături mai mari sau egale cu gradul 2 NCI CTCAE, status de performanţă scăzut, febră, sepsis, neutropenie, hemoragii severe sau deshidratare); administrarea poate fi reluată într-o doză mai mică când diareea a scăzut în intensitate la gradul 1 sau mai puţin; ● toxicitate de grad mai mare sau egal cu 2 NCI CTCAE; reiniţierea tratamentului (1500 mg/zi lapatinib + inhibitor de aromatază) se face când toxicitatea se ameliorează până la grad 1 sau mai mic; dacă toxicitatea reapare, se reduce doza (1250mg/zi); ● modificările funcţiei hepatice sunt severe; nu se recomandă reluarea tratamentului; ● eritem multiform sau reacţii care pun viaţa în pericol: sindromul Stevens-Johnson sau necroliză toxică epidermică. Perioada de tratament: Tratamentul va continua atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VII. Monitorizarea tratamentului ● imagistic - evaluarea prin examen CT / RMN; ● înainte de începerea tratamentului şi apoi lunar - determinarea toxicităţii hepatice (transaminaze, bilirubină, fosfatază alcalină); ● periodic - evaluarea electrocardiografică (interval QTc); ● depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; ● identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă; ● depistarea modificărilor FEVs; ● identificarea modificărilor concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (de exemplu calciu, magneziu). VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 76. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 212 cod (L01XE13): DCI AFATINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: AFATINIBUM I. Definiţia afecţiunii - Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) Afatinibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi netrataţi anterior cu INHIBITORI de tirozinkinaza (TKI) la pacienţii cu NSCLC avansat local sau metastatic, la care s-a pus în evidenta mutaţia activatoare genei Receptorului Factorului de Creştere Epidermal (EGFR). II. Criterii de includere: a) vârstă >18 ani b) diagnostic histopatologic de adenocarcinom pulmonar stadiul IV c) mutaţie activatoare a genei receptorul factorului de creştere epidermal (EGFR) prezentă d) fără tratament sistemic anterior pentru boală avansată (inclusiv inhibitori de tirozin kinaza ai EGFR) Nota: 1) Chimioterapia anterioară adjuvantă sau neoadjuvantă este permisă dacă ultimul ciclu a fost administrată cu peste 6 luni în urmă. 2) Chimioradioterapia pentru boala locoregional avansată este de asemenea permisă dacă ultima administrare a chimioterapiei sau radioterapiei a fost cu peste 6 luni în urmă. 3) Dacă s-a întârziat determinarea mutaţiei EGFR activatoare şi pacientul avea o stare generală care nu permitea amânarea tratamentului, se poate începe tratamentul cu citostatice şi ulterior la detectarea mutaţiei să se treacă la administrarea de afatinubum. III. Criterii de excludere: 1. hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi 2. insuficienta renală severă (nu se recomandă tratamentul cu Afatinib la pacienţii cu RFG < 15ml/min/1,73mp sau la cei dializaţi) 3. insuficienta hepatică severă 4. boală pulmonară interstiţială 5. afectare gastrointestinală semnificativă sau recentă cu diaree (de exemplu boala Crohn, sindrom de malabsorbţie, sau sindrom diareic indiferent de etiologie) 6. infarct miocardic acut, angină instabilă în ultimele 6 luni, aritmii necontrolate, insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA 7. alăptarea, sarcina. Atenţionări: 1. În cazul în care trebuie administraţi inhibitori de P-gp, administrarea acestora se va face decalat, de exemplu doza de inhibitor P-gp trebuie administrată cât mai târziu posibil după administrarea dozei de afatinib. Aceasta înseamnă de preferat la 6 ore (pentru inhibitorii P-gp administraţi de două ori pe zi) sau 12 ore (pentru inhibitorii P-gp administraţi o dată pe zi) după administrarea afatinib. 2. Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu afatinib şi timp de cel puţin 1 lună după ultima doză. IV. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza zilnică recomandată iniţial este de 40 mg o dată pe zi. Acest medicament trebuie administrat fără alimente. Nu trebuie consumate alimente cel puţin 3 ore înainte şi cel puţin 1 oră după administrarea acestui medicament În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în aceeaşi zi, imediat ce pacientul îşi aminteşte. Cu toate acestea, în cazul în care este programat ca următoarea doză să fie administrată în interval de 8 ore, se va renunţa la doza omisă. Pacienţii vârstnici (cu vârsta≥ 65 ani): Nu se recomandă ajustări ale dozei pentru pacienţii vârstnici. Nu a fost observat un impact semnificativ al vârstei (interval: 28 ani - 87 ani) asupra farmacocineticii afatinib. Insuficienţă renală: Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu este recomandat tratamentul cu afatinib la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 mL/min). Insuficienţă hepatică: Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B). Nu este recomandat tratamentul cu afatinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C). Ajustări ale dozei: Poate fi luată în considerare o creştere a dozei până la un maxim de 50 mg/zi la pacienţii care tolerează o doză iniţială de 40 mg/zi (de exemplu absenţa diareei, erupţie cutanată tranzitorie, stomatită şi alte reacţii adverse de grad CTCAE >1) în primul ciclu de tratament (21 zile pentru NSCLC pozitiv la mutaţia EGFR). Doza nu trebuie crescută la unii pacienţi la care s-a redus anterior doza. Doza zilnică maximă este de 50 mg. Reacţiile adverse simptomatice (de exemplu diaree severă / persistentă sau reacţii adverse la nivelul pielii) pot fi gestionate cu succes prin întreruperea temporară a tratamentului şi reduceri ale dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului cu afatinib, aşa cum este prezentat în tabelul următor:
Tabel: Ajustarea dozelor în cazul reacţiilor adverse
┌─────────────────────────┬──────────────────────────────────────────────────────┐
│Reacţii adverse CTCAE3*a)│ Dozele recomandate │
├─────────────────────────┼──────────────────────────┬───────────────────────────┤
│Grad 1 sau Grad 2 │Nu necesită întrerupere*b)│Nu necesită ajustarea dozei│
├─────────────────────────┼──────────────────────────┬───────────────────────────┤
│Grad 2 (prelungită*c) │Întrerupere până la Grad 0│Continuare cu reducerea │
│sau intolerabilă) sau │sau Grad 1*b) │dozei cu câte 10 mg*d) │
│Grad > 3 │ │ │
└─────────────────────────┴──────────────────────────┴───────────────────────────┘
────────── *a. Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale NCI *b. în caz de diaree, trebuie administrate imediat medicamente antidiareice (de exemplu loperamidă), iar administrarea acestora va continua în diareea persistentă până când diareea încetează. *c. > 48 de ore de diaree şi/sau > 7 zile de erupţie cutanată tranzitorie *d. Dacă pacientul nu tolerează 20 mg/zi, trebuie luată în considerare întreruperea permanentă a administrării afatinibului────────── V. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului: ● acutizarea sau agravarea simptomelor respiratorii impune întreruperea administrării medicamentului până la stabilirea diagnosticului; dacă este diagnosticată boala pulmonară interstiţială, trebuie întreruptă administrarea afatinibului şi iniţiat tratamentul corespunzător. ● apariţia diareei severe impune fie întreruperea temporară fie reducerea dozei fie întreruperea permanentă a tratamentului cu afatinib. ● apariţia reacţiilor cutanate severe necesită fie întreruperea temporară a tratamentului fie reducerea dozei de afatinib. ● dezvoltarea leziunilor buloase, pustuloase sau exfoliative severe impun întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu afatinib ● dezvoltarea insuficienţei hepatice severe, impune oprirea administrării afatinibului ● apariţia keratitei ulcerative, impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu afatinib ● reducerea fracţiei de ejecţie impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului. ● apariţia insuficienţei renale severe impune întreruperea definitivă a tratamentului cu afatinib (clearance al creatininei< 30 mL/min). VI. Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VII. Monitorizarea tratamentului Pacienţii vor fi monitorizaţi: ● imagistic (CT sau RMN sau PET) ● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de boală pulmonară interstiţială ● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariţia sau agravarea erupţiilor cutanate. ● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariţia reacţiilor adverse severe (ca de exemplu diaree, erupţii cutanate/acnee, paronichie şi stomatită) în special la pacienţii de sex feminin, la cei cu greutate mică şi la cei cu insuficienţă renală preexistentă ● periodic pentru identificarea disfuncţiei hepatice. ● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru identificarea afectării cardiace [va fi evaluată inclusiv FE(VS)], la pacienţii cu factori de risc cardiovascular şi cei cu afecţiuni care pot influenţa FE(VS). ● periodic sau ori de câte ori este indicat clinic pentru identificarea şi tratarea afecţiunilor oculare ● periodic pentru detectarea insuficienţei renale. VIII. Prescriptori. Iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi" 77. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 213, cod (L01XE14): DCI BOSUTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI BOSUTINIBUM I. Indicaţie: 1. Leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia şi/sau BCR-ABL pozitiv II. Criterii de includere: - pacienţi adulţi cu leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia şi/sau BCR-ABL pozitiv în fază cronică, fază accelerată sau fază blastică, trataţi anterior cu unul sau mai mulţi inhibitori de tirozinkinază şi la care administrarea de imatinib, nilotinib şi dasatinib nu este considerată o opţiune terapeutică adecvată. III. Criterii de excludere de la tratament: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi - Insuficienţă hepatică IV. Tratament: Doze: - doza uzuală este de 500 mg/zi, în administrare continuă. - tratamentul se continuă în mod cronic, până la o eventuală apariţie a eşecului terapeutic. Ajustări sau modificări ale dozei: - Manifestări toxice hematologice (neutropenie. trombocitopenie) - reduceri de doză recomandate: ● dacă numărul absolut de neutrofile este < 1000/mmc şi/sau trombocite sub 50.000/mmc: se opreşte bosutinibul până la creşterea neutrofilelor peste 1000/mmc şi a trombocitelor peste 50.000/mmc. ● se reia tratamentul la aceeaşi doză dacă corecţia acestor parametri s-a realizat într-un interval mai mic de 2 săptămâni. Dacă aceste valori rămân scăzute la mai mult de două săptămâni, se reia bosutinib în doză redusă cu 100 mg/zi, iar dacă citopeniile recidivează, se scade cu încă 100 mg doza de bosutinib după refacere, la reluarea tratamentului, ● dozele sub 300 mg nu au fost evaluate. - Manifestări toxice de cauză nehematologică: ● În cazul apariţiei unei toxicităţi non-hematologice semnificativă din punct de vedere clinic, de intensitate moderată sau severă, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt şi acesta poate fi reluat cu doza de 400 mg o dată pe zi, imediat după dispariţia toxicităţii. Reescaladarea ulterioară la 500 mg/zi este posibilă dacă este adecvat din punct de vedere clinic. ● Toxicitate hepatică; ● dacă transaminazele cresc la peste 5x limita superioară a normalului, tratamentul se întrerupe până la scăderea acestora sub 2.5x şi poate fi reluat apoi la 400 mg. ● dacă scăderea transaminazelor sub valoarea 2.5x durează peste 4 săptămâni, este de luat în considerare oprirea tratamentului cu bosutinib. ● de asemenea, dacă apar creşteri ale transaminazelor ≥3x faţă de limita superioară a normalului concomitent cu o hiperbilirubinemie > 2x limita superioară a normalului, iar fosfataza alcalină este sub 2x limita superioară a normalului, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt. ● Diaree severă (grad 3-4 conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacţiile adverse ale Institutului Naţional de Cancer (NCI CTCAE)): întrerupere şi reluare la doza de 400 mg după scăderea toxicităţii la un grad ≤1. - insuficienţă renală moderată (valoarea CrCL între 30 şi50 ml/min, calculată pe baza formulei Cockroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 400mg zilnic - insuficienţă renală severă (valoarea CrCL <30ml/min, calculată pe baza formulei Cockroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 300mg zilnic Monitorizarea tratamentului: - definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemiaQSLQrg). - monitorizare hepatică şi renală; - risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului; monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne şi simptome ale infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia - precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG iniţiale înainte de începerea tratamentului cu bosutinib precum şi ulterior, periodic, pe parcursul terapiei. - Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea bosutinib şi trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei. - Patologia gastrointestinal preexistenta poate interfera cu administrarea de bosutinib. Criterii de întrerupere a tratamentului: 1. Intoleranţa la tratament 2. Eşec terapeutic definit conform recomadărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org). V.Prescriptori: - iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie (sau oncologie medicală, după caz) - continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 78. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 214 cod (L01XE17): DCI AXITINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: AXITINIBUM I. Definiţia afecţiunii - Carcinomul cu celule renale Axitinibum este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom renal în stadiu avansat după eşecul tratamentului anterior cu sunitinib sau cu un medicament din clasa citokinelor. II. Stadializarea Carcinomului cu celule renale - stadiul IV conform clasificării TNM III. Criterii de includere: ● diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic sau citologic, stadiul avansat/ metastatic (stadiul IV) ● progresia bolii neoplazice, în urma administrării terapiei de primă linie cu sunitinib sau citokine, evidenţiată utilizând criteriile RECIST ● vârstă >18 ani ● probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă: ● număr absolut neutrofile ≥1500 celule/mmc; ● trombocite ≥75,000 celule/mmc ● hemoglobină ≥9.0 g/dL ● AST and ALT ≤2.5 x limita superioară a valorilor normale, iar în cazul prezenţei metastazelor hepatice, AST and ALT ≤5.0 x limita superioară a valorilor normale; ● bilirubina totală ≤1.5 x limita superioară a valorilor normale; ● creatinină serică ≤1.5 x limita superioară a valorilor normale sau CICr ≥60 mL/min; ● valori normale ale TA (TA sistolică <140mmHg, TA distolică < 90 mmHg) ● FEVS normală. IV. Criterii de excludere: ● administrarea a două sau mai multe tratamente sistemice pentru stadiul metastatic ● infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 12 luni ● TVP, TEP, în ultimele 6 luni ● insuficientă cardiacă clasa III sau IV NYHA ● ulcer peptic activ, în ultimele 6 luni, netratat ● sângerări gastro-intestinale active în ultimele 3 luni, manifestate prin hematemeză, hematochezie, melenă, care nu au fost determinate de neoplasm şi pentru care nu există dovezi de rezoluţie documentate endoscopic ● diateze hemoragice, coagulopatii ● plăgi dehiscente ● fracturi, ulcere, leziuni greu vindecabile ● sarcină ● hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi ● insuficienţă hepatică severă (clasa child-pugh C) ● clearance- ul creatininei < 15 ml/min Atenţionări: ● Axitinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă risc pentru evenimente arteriale embolice şi trombotice sau care au astfel de antecedente. ● Dacă pentru un eveniment hemoragie este necesară intervenţia medicală, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib. ● Terapia cu axitinib trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală programată; decizia de reîncepere a terapiei cu axitinib după intervenţia chirurgicală trebuie să se bazeze pe judecata clinică privind vindecarea adecvată a plăgii. ● Pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu axitinib. ● Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu axitinib. V. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi. Pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A). Se recomandă scăderea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) (de exemplu, doza iniţială trebuie scăzută de la 5 mg de două ori pe zi la 2 mg de două ori pe zi). Nu se recomandă administrarea de axitinibum pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C). Ajustări ale dozei: Este recomandată creşterea sau scăderea dozei, în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală. Doza poate fi crescută la axitinib 7 mg de două ori pe zi la pacienţii care tolerează doza iniţială de 5 mg de două ori pe zi fără reacţii adverse > gradul 2 (adică fără reacţii adverse severe, în conformitate cu Criteriile de terminologie comună pentru reacţiile adverse [CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events] ) timp de două săptămâni consecutive, cu excepţia cazului în care tensiunea arterială a pacientului este mai mare de 150/90 mmHg sau pacientului i se administrează tratament antihipertensiv. Ulterior, utilizând aceleaşi criterii, doza poate fi crescută la maximum 10 mg axitinib de două ori pe zi la pacienţii care tolerează doza de axitinib de 7 mg de două ori pe zi. Atunci când este necesară reducerea dozei, doza de axitinib poate fi redusă la 3 mg de două ori pe zi şi, în continuare, la 2 mg de două ori pe zi. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului: 1. agravarea insuficienţei cardiace necesită fie întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu sau fără reducerea dozei de axitinib 2. persistenţa hipertensiunii arteriale, în pofida utilizării medicamentelor antihipertensive impune reducerea dozei de axitinib; la pacienţii care dezvoltă hipertensiune arterială severă, se impune întreruperea temporară a axitinibului şi reiniţierea tratamentului cu o doză mai mică, după ce pacientul devine normotensiv. 3. prezenţa semnelor sau simptomelor sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă, impune întreruperea definitivă a tratamentului cu axitinib 4. proteinuria moderată până la severă, impune reducerea dozei de axitinib sau întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib 5. insuficienţa hepatică moderată impune scăderea dozei de axitinib (a se vedea mai sus) 6. scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului 7. apariţia IMA, AVC sau AIT impun oprirea definitivă a terapiei 8. apariţia perforaţiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului 9. apariţia evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei 10. apariţia evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VI. Monitorizarea tratamentului Pacienţii vor fi monitorizaţi: ● imagistic, prin examen CT/RMN ● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de insuficienţă cardiacă ● periodic, pentru evaluarea FE(vs) ● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea hipertensiunii arteriale şi trataţi corespunzător, cu terapie antihipertensivă standard; dacă se întrerupe axitinib, pacienţii cărora li se administrează medicamente antihipertensive trebuie monitorizaţi pentru a depista apariţia hipotensiunii arteriale. ● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat pentru apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă ● periodic, pentru evaluarea funcţiei tiroidiene ● periodic pentru detectarea creşterii valorilor hemoglobinei sau hematocritului ● periodic, sau ori de câte ori este necesar pentru apariţia evenimentelor venoase embolice şi trombotice şi a evenimentelor arteriale embolice şi trombotice ● periodic pentru depistarea simptomelor de perforaţie gastro-intestinală sau fistule sau altor tulburări gastro-intestinale ● periodic pentru detectarea afecţiunilor cutanate şi ale ţesutului subcutanat ● periodic pentru depistarea agravării proteinuriei şi apariţia sau agravarea insuficientei renale ● periodic pentru identificarea disfuncţiei hepatice. VII. Prescriptori Iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 79. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 215, cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI IBRUTINIBUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: - Leucemie limfatică cronică (LLC) şi - limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) recidivant sau refractar. II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT a) pacienţi adulţi (peste 18 ani) cu LLC în monoterapie ca tratament de primă linie b) pacienţi adulţi (peste 18 ani) cu LLC care au primit anterior cel puţin o linie de tratament, în monoterapie c) pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu LCM care nu au răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior, în monoterapie d) boala activa: minim 1 criteriu IWCLL 2008 îndeplinit e) diagnostic confirmat de LLC/ sau LCM (prin imunofenotipare prin citometrie în flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie) III. CRITERII DE EXCLUDERE - Leucemie prolimfocitară (LPL) sau istoric sau suspiciune de transformare Richter - Anemie hemolitică autoimună sau purpura trombocitopenică imună necontrolată - Boală cardiovasculară clinic semnificativă, precum aritmii simptomatice necontrolate, insuficienţă cardiacă congestivă sau infarct miocardic în ultimele 6 luni sau orice alta afectare cardiacă clasa NYHA 3 sau 4. - Infecţie sistemică activă necontrolată, bacteriană, virală sau fungică sau alte infecţii sau tratament activ intravenos anti-infecţios. - Infectare cu HIV sau orice altă infecţie sistemică necontrolată - Insuficienţă hepatică severă clasa Child Pugh C - Istoric de accident cerebral vascular sau hemoragie intracraniană în ultimele 6 luni IV. TRATAMENT Doze 1. Pentru LLC doza de ibrutinib recomandată este de 420mg (3 capsule de 140mg) odată pe zi, administrate oral 2. Pentru LCM doza de ibrutinib recomandată este de 560mg (4caps de 140mg) o dată pe zi, administrate oral Mod de administrare Ibrutinibul trebuie administrat oral odată pe zi cu un pahar cu apa la aproximativ aceeaşi ora în fiecare zi. Capsulele se înghit întregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mestecă. Se pot lua înainte sau după masă. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. - La pacienţii trataţi cu IBRUTINIB este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conţin sunătoare. Ajustarea dozelor - tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru oricare toxicitate non-hematologică grd ≥ 3, neutropenie grd ≥3 cu infecţie sau febră sau toxicitate hematologică grd.4. După rezolvarea completă sau reducerea toxicităţii la grd1, tratamentul se reia cu aceeaşi doză. Dacă toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 1caps(140mg)/zi; dacă este nevoie, doza zilnică se mai poate reduce cu o capsulă/zi. - dacă toxicitatea persistă sau reapare după 2 reduceri de doză, se renunţă la tratamentul cu ibrutinib. - pentru pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei. - insuficienţa renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) IBRUTINIB se va administra numai dacă beneficiile depăşesc riscurile, iar pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne de toxicitate. - insuficienţa hepatică - la pacienţii cu funcţia hepatică afectată uşor sau moderat (Child- Pugh cls A şi B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea ibrutinib la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă. - Interacţiuni medicamentoase - Medicamentele care au un mecanism de acţiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A potenţează acţiunea ibrutinib şi trebuie evitate. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă întreruperea temporară a ibrutinib sau reducerea dozei la 140 mg (1caps)/zi cu monitorizare atentă. Nu este necesara ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă uşor CYP3A. Perioada de tratament. Tratamentul va fi administrat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ( PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) Se recomandă monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febră şi infecţii, sângerare, sdr. de leucostază) sau non-hematologică. Se recomanda controlul lunar sau mai frecvent, la nevoie, al hemogramei, funcţia hepatică, renală, electroliţi; monitorizare EKG la pacienţii cu probleme cardiace. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia febrei, neutropeniei şi infecţiilor şi trebuie instituită terapia antiinfecţioasă adecvată, după caz. Se va monitoriza lunar hemoleucograma completă - citopenie. La pacienţii cu factori de risc cardiac, infecţii acute şi antecedente de fibrilaţie atrială se recomandă monitorizarea clinică periodică a pacienţilor pentru fibrilaţie atrială. Pacienţii care dezvoltă simptome de aritmii sau dispnee nou instalată trebuie evaluaţi clinic şi ECG. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament şi luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liză tumorală. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului cutanat de tip non-melanom CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în LLC şi LCM se apreciază după: - criterii hematologice: dispariţia/reducerea limfocitozei din măduva/sânge periferic, corectarea anemiei şi trombopeniei- şi - clinic: reducerea/dispariţia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Tratamentul cu ibrutinib se întrerupe: - când apare progresia bolii sub tratament şi se pierde beneficiul clinic; - când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză; - când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib; - sarcină. PARTICULARITĂŢI - Limfocitoza ca efect farmacodinamic ● după iniţierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienţii cu LLC trataţi cu IBRUTINIB, s-a observat o creştere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creştere de ≥50% faţă de valoarea iniţială şi un număr absolut > 5000/mcl), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei. ● această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic şi NU trebuie considerată boală progresivă, în absenţa altor constatări clinice, ● apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu IBRUTINIB (durata mediană de timp 1,1 săptămâni) şi de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la pacienţii cu LLC. - IBRUTINIB nu trebuie administrat cu suc de grepfrut sau portocale de Sevilia. - Warfarina sau alţi antagonişti ai vitaminei K nu trebuie administraţi concomitent cu IBRUTINIB. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de peşte şi preparatele cu vitamina E. - Tratamentul cu IBRUTINIB trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3-7 zile pre- şi post-operator în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale şi riscul de sângerare. - În caz de leucostază trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu IBRUTINIB. V.PRESCRIPTORI - Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală, dacă în judeţ nu exista hematologi). - Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 80. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 216 cod (L01XX44): DCI AFLIBERCEPTUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: AFLIBERCEPTUM I. Definiţia afecţiunii - Cancer colorectal metastatic Tratamentul cu Afliberceptum este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer colorectal metastatic (CCRm): în asociere cu chimioterapia cu irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) la adulţii cu CCRm rezistent sau care a progresat după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatină. Stadializare - Cancer colorectal metastatic - stadiul IV conform clasificării TNM II. Criterii de includere: 1. diagnostic de adenocarcinom la nivelul colonului sau rectului (determinat histologic sau citologic), 2. boală metastatică care nu poate beneficia de un tratament potenţial curativ (chirurgical) 3. pacienţi care au urmat un singur regim chimioterapie (pe bază de oxaliplatină) pentru patologia metastatică, în timpul sau în urma căruia s-a înregistrat progresia bolii; pacienţi trataţi anterior cu chimioterapie adjuvantă pe bază de oxaliplatină şi care au prezentat evoluţie a bolii în timpul sau în decursul a 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante, III. Criterii de excludere: 1. tratament anterior cu irinotecan, 2. intervenţia chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile 3. vârsta sub 18 ani, 4. metastaze cerebrale, 5. infarct miocardic, angină pectorală severă/instabilă, grefă coronariană periferică/by-pass coronarian, AVC, atac ischemic tranzitor, ICC clasa III sau IV NYHA, în ultimele 6 luni, 6. infecţie HIV/SIDA, 7. proteinurie > 500mg/24h, 8. hipertensiune necontrolată (grad ≥2 conform NCI CTCAE v.3), 9. hemoragie severă, 10. tromboză venoasă profundă sau evenimente tromboembolice în ultima lună necontrolate terapeutic, 11. coagulopatie (INR >1,5 în lipsa terapiei cu antagonist de vitamină K), 12. pacienţi care urmează tratament anticoagulant cu doze variabile de warfarină şi/sau INR>3. 13. răni greu vindecabile sau fracturi neconsolidate 14. deficit de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD), 15. afecţiuni ale intestinului subţire sau colonului (enteropatie, diaree cronică, obstrucţie intestinală), 16. funcţia deficitară a măduvei spinării: neutrofile<1,5 x 10^9/L, trombocite < 100 x 10^9/L, hemoglobină <9,0 g/dL, 17. creatinină serică >1,5 x LSN (limita superioară a valorii normale); clearance-ul creatininei< 60 ml/min (pentru valoarea creatininei 1,0-1,5 x LSN), 18. probe hepatice: bilirubină totală >1,5 x LSN pentru pacienţii fără metastaze, transaminaze şi fosfataza alcalină >3 x LSN dacă nu prezintă metastaze (>5 x LSN dacă există metastaze), sindrom Gilbert, 19. sarcină, alăptare, 20. tratament cu agenţi anticonvulsivanţi inductori CYP3A4 (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) care nu a fost întrerupt după 7 zile,. Atenţionări: Au fost raportate: ● risc crescut de hemoragie (inclusiv evenimente hemoragice severe, uneori letale), ● perforaţie GI (gastrointestinală) cu risc letal, ● formarea de fistule cu localizare GI şi non-GI, ● risc crescut de HTA grad 3-4, ● evenimente trombotice arteriale (ETA), ● evenimente tromboembolice venoase (ETV, embolie pulmonară), ● proteinurie severă, sindrom nefrotic şi microangiopatie trombotică, ● neutropenie şi complicaţii (neutropenie febrile sau infecţie neutropenică), ● diaree severă, ● reacţii de hipersensibilitate severă (bronhospasm, dispnee, angioedem şi anafilaxie), ● potenţial de compromitere a cicatrizării plăgilor (dehiscenţă a leziunilor, scurgeri la nivelul liniei de anastomoză). Se va opri administrarea acestui medicament cu cel puţin 4 săptămâni înainte de data planificată pentru intervenţia chirurgicală şi nu se va relua cel puţin 4 săptămâni după intervenţia chirurgicală majoră, până la vindecarea completă a plăgii. ● osteonecroză de maxilar, ● sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR), Contraindicaţii: Hipersensibilitate la aflibercept sau la oricare dintre excipienţii. IV. Tratament: Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată de aflibercept este de 4 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de schema de tratament FOLFIRI. Acesta este considerat un ciclu de tratament. Schema de tratament FOLFIRI care trebuie utilizată este: - irinotecan 180 mg/mp în perfuzie iv cu durata de 90 minute - acid folinic (amestec racemic) 400 mg/mp în perfuzie iv cu durata de 2 ore, administrate în acelaşi timp în ziua 1, utilizând o linie de perfuzie în "Y", - 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/mp în bolus iv, - 5-FU în doză de 2400 mg/mp perfuzie iv continuă cu durata de 46 de ore. Ciclul de tratament se repetă la intervale de 2 săptămâni. Pacienţii vârstnici (≥65 ani): La persoanele vârstnice nu sunt necesare ajustări ale dozei. Insuficienţă renală: Nu există studii oficiale efectuate cu aflibercept la pacienţi cu insuficienţă renală. în insuficienţa renală uşoară până la moderată, datele clinice sugerează faptul că nu sunt necesare modificări ale dozei iniţiale. La pacienţii cu insuficienţă renală severă există date foarte limitate; prin urmare, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie. Insuficienţă hepatică: Nu există studii oficiale efectuate la pacienţi cu insuficienţă hepatică. În insuficienţa hepatică uşoară până la moderată, datele clinice sugerează că nu sunt necesare modificări ale dozei de aflibercept. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu există date privind administrarea afliberceptului. Modificări ale dozei Tratamentul trebuie întrerupt în caz de (la latitudinea medicului curant): 1. hemoragie severă, 2. perforaţie GI, 3. formare de fistule, 4. HTA necontrolată, crize hipertensive, encefalopatie hipertensivă, 5. ETA (eveniment tromboembolic arterial), 6. ETV (eveniment tromboembolic venos) grad 4 (inclusiv embolie pulmonară), 7. sindrom nefrotic sau MAT (microangiopatie trombotică), 8. reacţii severe de hipersensibilitate, 9. compromiterea cicatrizării plăgilor care necesită intervenţie medicală, 10. SEPR (cunoscut şi ca sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă- SLPR). Întreruperea temporară a tratamentului se recomandă în următoarele situaţii: 1. cu cel puţin 4 săptămâni înainte de o intervenţie chirurgicală electivă 2. neutropenie sau trombocitopenie - până când nr. neutrofilelor ≥1,5x109/I sau nr. trombocitelor ≥75 x 109/1.; 3. neutropenie febrilă sau sepsis neutropenic - întreruperea tratamentului şi ulterior reducerea dozei de irinotecan cu 15-20%; în caz de recurenţă se scade doza de 5-FU cu 20%; poate fi scăzută şi doza de aflibercept la 2mg/kg,; poate fi utilizat factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) 4. reacţii de hipersensibilitate uşoare, moderate, severe întreruperea tratamentului şi utilizarea medicamentului adecvat, 5. hipertensiune arterială- întreruperea tratamentului, reducerea dozei la 2mg/kg, 6. proteinuria - întreruperea tratamentului până când proteinuria < 2 g pe 24 ore; ulterior se reduce doza, 7. stomatită severă şi sindrom eritrodistezic palmo-plantar - întreruperea şi reducerea dozei de 5-FU cu 20%, 8. diaree severă - reducerea dozei de irinotecan cu 15-20%; dacă reapare diareea, se reduc dozele de 5-FU cu 20%; se pot utiliza antidiareice şi tratamentul poate fi întrerupt. Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau apariţia unei toxicităţi inacceptabile. V. Monitorizarea tratamentului 1. imagistic - evaluarea prin ex CT/RMN; 2. înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu - hemograma completă, funcţia renală, proteinuria şi creatinina serică; 3. periodic sau ori de câte ori este clinic indicat pentru depistarea: ● simptomelor de sângerare GI şi alte tipuri de sângerări severe, ● disfuncţiei hepatice (AST, ALT, bilirubină), ● TA şi EKG (interval QTc), ● fistulelor, ● evenimentelor venoase şi arteriale embolice şi trombotice, ● apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, depistarea simptomelor de diaree şi deshidratare. VI. Prescriptori Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală." 81. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: OLAPARIBUM I. Indicaţii: în monoterapie ca tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat cu mutaţie BRCA (germinală şi/sau somatică), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină. II. Criterii de includere: a. vârstă peste 18 ani; b. ECOG 0-2; c. diagnostic de carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat inclusiv neoplazie de trompă uterină şi neoplazie peritoneală primară d. stadiile III sau IV de boala conform clasificării FIGO e. mutaţia BRCA (germinală şi/sau somatică) prezentă f. boală sensibilă la sărurile de platină (progresia bolii neoplazice la peste 6 luni de la întreruperea chimioterapiei) g. obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea ultimului regim chimioterapie pe bază de platină) - criteria RECIST sau GCIG (CA125) h. Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă: i. număr absolut neutrofile ≥1,5x10^9/L ii. leucocite >3X10^9/L iii. trombocite ≥100x10^9/L iv. hemoglobină ≥9,0 g/dL v. AST and ALT ≤2,5 x limita superioară a valorilor normale, iar în cazul prezenţei metastazelor hepatice, AST and ALT ≤5,0 x limita superioară a valorilor normale; vi. bilirubina totală ≤1,5 x limita superioară a valorilor normale vii. creatinină serică ≤1,5 x limita superioară a valorilor normale III. Criterii de excludere/întrerupere: a. persistenţa toxicităţilor de grad ≥2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei anticanceroase (cu excepţia alopeciei) b. sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută c. tratament anterior cu inhibitori PARP d. efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni e. metastaze cerebrale necontrolate terapeutic f. intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni g. infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate h. administrarea de medicament cu metabolizare prin CYP3A4 (ex. antifungice, antivirale, anticonvulsivante, antiepileptice, tuberculostatice, etc.) i. hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi j. sarcină sau alăptare IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia de toxicităţi inacceptabile; V. Forma de administrare: 400 mg (8 capsule a 50 mg) x 2/zi p.o; la nevoie, doza se scade la 200 mg x 2/zi şi ulterior la 100 mg x 2/zi VI. Monitorizare: a. Imagistic prin examen CT/RMN b. hemoleucograma - lunar VII. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul: a. utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A b. insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <50 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) c. status de performanta ECOG 2-4 d. persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad >1 CTCAE) e. paciente obeze (IMC >30 kg/mp) sau subponderale (IMC <18 kg/mp) VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 82. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 219, cod (L04AX02): DCI TALIDOMIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: TALIDOMIDUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: - Mielomul multiplu (MM) II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC - pacienţii cu mielom multiplu netratat, cu vârsta ≥65 de ani sau care nu sunt eligibili pentru chimioterapie cu doze mari, în asociere terapeutică cu melfalan şi prednison sau alte combinaţii conform ghidurilor ESMO sau NCCN. Criterii de iniţiere a tratamentului în mielomul multiplu: conform Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire*2) se recomandă iniţierea tratamentului la toţi pacienţii cu mielom activ care îndeplinesc criteriile CRAB (hipercalcemie >11,0 mg/dl, creatinină > 2,0 mg/ml, anemie cu Hb < 10 g/dl sau leziuni osoase active) şi la cei care prezintă simptome cauzate de boala subiacentă. III. CRITERII DE EXCLUDERE - Hipersensibilitate la talidomidă sau la oricare dintre excipienţii - Femei gravide - Femei aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt respectate toate condiţiile din Programul de Prevenire a Sarcinii - Pacienţi incapabili să urmeze sau să respecte măsurile contraceptive necesare IV. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE - Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison - Doza recomandată de talidomidă este de 200 mg pe zi, cu administrare orală. - Trebuie utilizat un număr maxim de 12 cicluri de câte 6 săptămâni (42 zile).
┌──────┬──────────────┬───────────┬────────────┬─────────────────┬─────────────┐
│Vârsta│NAN(/мL) │Număr de │Talidomidă │Melfalan │Prednison │
│(ani) │ │trombocite │ │ │ │
│ │ │(/мL) │ │ │ │
├──────┼──────────────┼───────────┼────────────┼─────────────────┼─────────────┤
│≤75 │≥1500 ŞI │≥100000 │200 mg pe zi│0,25 mg/kg pe zi │2 mg/kg pe zi│
├──────┼──────────────┼───────────┼────────────┼─────────────────┼─────────────┤
│≤75 │<1500 dar ≥SAU│<100000 dar│200 mg pe zi│0,125mg/kg pe zi │2 mg/kg pe zi│
│ │1000 │≥50000 │ │ │ │
├──────┼──────────────┼───────────┼────────────┼─────────────────┼─────────────┤
│>75 │≥1500 ŞI │≥100000 │100 mg pe zi│0,20 mg/kg pe zi │2 mg/kg pe zi│
├──────┼──────────────┼───────────┼────────────┼─────────────────┼─────────────┤
│>75 │<1500 dar ≥SAU│<100000 dar│100 mg pe zi│0,10 mg/kg pe zi │2 mg/kg pe zi│
│ │1000 │≥50000 │ │ │ │
└──────┴──────────────┴───────────┴────────────┴─────────────────┴─────────────┘
- Precizări legate de administrare: - Talidomida: ● doza de talidomidă se administrează o dată pe zi, înainte de culcare, datorită efectului sedativ asociat cu talidomida, se cunoaşte că administrarea înainte de culcare îmbunătăţeşte tolerabilitatea generală - Tratament complementar: ● se recomandă profilaxia cu anticoagulante şi antiagregante la pacienţii care primesc terapie cu talidomidă. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) - Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru: ● evenimente tromboembolice; ● neuropatie periferică; ● erupţii tranzitorii/reacţii cutanate; ● bradicardie, ● sincopă, ● somnolenţă, ● neutropenie şi trombocitopenie. - Poate fi necesară întârzierea, reducerea sau întreruperea dozei, în funcţie de gradul NCI CTC (Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional de Oncologie). - Hemograma completă, electroforeza serică şi urinară şi/sau determinarea FLC (lanţuri uşoare libere) serice, a creatininei şi calcemiei trebuie efectuate o dată la fiecare 2-3 luni*1). - în prezenţa durerii osoase, se recomandă efectuarea radiografiilor osoase, a examinărilor RMN sau CT pentru identificarea unor noi leziuni osoase*1). CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Definiţia răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel 1)*1):
┌───────────────┬────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Subcategorie │Criterii de răspuns │
│de răspuns │ │
├───────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│CR molecular │CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 │
├───────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│CR │CR strict plus │
│imunofenotipic │Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după │
│ │analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare │
│ │prin citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori) │
├───────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│CR strict (sCR)│CR conform definiţiei de mai jos plus │
│ │Raport normal al FLC şi │
│ │Absenţa PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau │
│ │citometrie de flux cu 2-4 culori │
├───────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│CR │Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi urină şi │
│ │Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul ţesuturilor moi │
│ │şi ≤5% PC în MO │
├───────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│VGPR │Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu │
│ │prin electroforeza sau │
│ │Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de protein M plus│
│ │Protein M urinară <100mg/24 ore │
├───────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│PR │Reducere ≥ a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare│
│ │din 24 ore cu ≥90% sau până la <200 mg în 24 ore. │
│ │Dacă protein M serică şi urinară nu sunt decelabile este │
│ │necesara o reducere ≥50% a diferenţei dintre nivelurile FLC │
│ │implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care │
│ │reflectă statusul proteinei M. │
│ │Dacă protein M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul │
│ │lanţurilor uşoare libere este nedecelabil, o reducere >50% a PC │
│ │este necesara în locul proteinei M, dacă procentul iniţial al PC│
│ │din MO a fost ≥30%. │
│ │Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere │
│ │≥50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor │
│ │moi, dacă acestea au fost iniţial prezente. │
└───────────────┴────────────────────────────────────────────────────────────────┘
PC=plasmocite; MO=măduvă osoasă; CR=răspuns complet; VGPR=răspuns parţial foarte bun; PR=răspuns parţial; ASO-PCR=reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC=lanţuri uşoare libere. V. PRESCRIPTORI - Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală, dacă în judeţ nu există hematologi). - Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 83. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 222, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 223 cod (L01XC15) DCI: OBINUTUZUMAB cu următorul cuprins: "DCI OBINUTUZUMAB I. Indicaţia terapeutică 1. Leucemie limfocitară cronică (LLC) OBINUTUZUMAB administrat în asociere cu clorambucil este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior şi cu comorbidităţi care nu permit administrarea unui tratament pe bază de fludarabină în doză completă. 2. Limfom folicular (LF) OBINUTUZUMAB administrat în asociere cu bendamustină, urmat de tratament de întreţinere cu OBINUTUZUMAB, este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular (LF) care nu au răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab. II. Criterii de includere în tratament ● La pacienţii cu LLC şi indicaţie de iniţiere a tratamentului, cărora nu li s-a administrat nici un tratament şi care au alte afecţiuni care induc intoleranţa la administrarea unei doze complete de fludarabină. ● La pacienţii cu limfom folicular cărora li s-a administrat cel puţin un tratament cu rituximab şi la care boala a revenit sau s-a agravat după acesta. III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la obinutuzumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament - OBINUTUZUMAB nu trebuie administrat în prezenţa unei infecţii active şi trebuie acordată atenţie atunci când se ia în considerare utilizarea OBINUTUZUMAB la pacienţii cu infecţii recurente sau cronice în antecedente - Pacienţii cu hepatită B activă nu trebuie trataţi cu OBINUTUZUMAB - OBINUTUZUMAB nu trebuie administrat la femeile gravide decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial - Nu se administrează OBINUTUZUMAB copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există informaţii privind utilizarea sa la aceste grupe de vârstă IV. Tratament Doze: - Leucemie limfocitară cronică (LLC): se vor administra 6 cicluri de tratament cu OBINUTUZUMAB în asociere cu un alt medicament pentru tratamentul cancerului, numit clorambucil. Fiecare ciclu de tratament durează 28 de zile. ●În Ziua 1 din primul ciclu de tratament, se va administra, foarte lent, o parte a primei doze, de 100 miligrame (mg) de OBINUTUZUMAB. Se va monitoriza cu atenţie pentru a putea depista reacţiile adverse legate de administrarea perfuziei (RAP). ● Dacă nu apare vreo reacţie legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părţi din prima doză, restul primei doze (900 mg) va fi administrat în aceeaşi zi. ● Dacă apare o reacţie legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părţi din prima doză, restul primei doze va fi administrat în Ziua 2. O schemă standard de tratament este prezentată mai jos. Ciclul 1 de tratament - acesta va include trei doze de OBINUTUZUMAB în intervalul celor 28 de zile: ● Ziua 1 - o parte a primei doze (100 mg) ● Ziua 2 sau Ziua 1 (continuare) - restul primei doze, 900 mg ● Ziua 8 - doză completă (1000 mg) ● Ziua 15 - doză completă (1000 mg) Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 şi 6 - o singură doză de OBINUTUZUMAB în intervalul celor 28 de zile: ●Ziua 1 - doză completă (1000 mg). Limfom folicular (LF): se vor administra 6 cicluri de tratament cu OBINUTUZUMAB în asociere cu un alt medicament pentru tratamentul cancerului, numit bendamustină - fiecare ciclu de tratament durează 28 de zile. ● Acestea vor fi urmate de o "fază de întreţinere" - în acest interval se va administra OBINUTUZUMAB la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condiţiile în care boala nu avansează. ● O schemă standard de tratament este prezentată mai jos. Terapie de inducţie Ciclu 1 de tratament - aceasta va include trei doze de OBINUTUZUMAB în intervalul celor 28 de zile: ● Ziua 1 - doză completă (1000 mg) ● Ziua 8 - doză completă (1000 mg) ● Ziua 15 - doză completă (1000 mg). Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 şi 6 - o singură doză de OBINUTUZUMAB în intervalul celor 28 de zile: ● Ziua 1 - doză completă (1000 mg). Terapie de întreţinere ● Doză completă (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condiţiile în care boala nu avansează. - Profilaxia şi premedicaţia în cazul sindromului de liză tumorală (SLT) Se consideră că pacienţii cu încărcătură tumorală mare şi/sau cu un număr mare de limfocite circulante [> 25 x 10^9/I] şi/sau insuficienţă renală [CI(cr) <70 ml/min] au risc de SLT şi trebuie să primească tratament profilactic. Profilaxia: - hidratare corespunzătoare - uricostatice (de exemplu, alopurinol) sau - urat-oxidază (de exemplu, rasburicază începând cu 12-24 de ore înainte de iniţierea tratamentului. Profilaxia şi premedicaţia în cazul apariţiei reacţiilor legate de administrarea perfuziei (RAP) - Ziua 1, ciclul 1: - corticosteroizi i.v: obligatoriu pentru pacienţii cu LLC, - cu o oră înainte de OBINUTUZUMAB (100mg prednison / prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon) - Analgezic/ antipiretic oral - cu minim 30 minute înainte de OBINUTUZUMAB (1000 mg acetaminofen/ paracetamol) - Antihistaminic - cu 30 minute înainte de OBINUTUZUMAB (50 mg difenhidramină) Ziua 2, ciclul 1:- corticosteroizi i.v. - cu o oră înainte de OBINUTUZUMAB (100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon) - Analgezic/antipiretic oral - cu 30 minute înainte (1000 mg acetaminofen/paracetamol) - Antihistaminic - cu 30 minute înainte (50 mg difenhidramină) - se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore înainte de şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu OBINUTUZUMAB şi în decursul primei ore după administrare, datorită posibilităţii de apariţie a hipotensiunii arteriale în urma tratamentului cu OBINUTUZUMAB. V. Monitorizarea tratamentului Înainte de iniţierea tratamentului: - Hemoleucogramă cu Formulă leucocitară - Biochimie: funcţia renală (creatinina, uree), valorile serice ale potasiului seric (ionograma) şi acidului uric, transaminze ( TGO, TGP), fosfatază alcalină. - Evaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie) - Evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin) Periodic: - Hemoleucograma cu formulă leucocitară - Biochimie: funcţie renală (creatinină, uree, acid uric), transaminaze (TGO, TGP), fosfatază alcalină - Ionograma: potasiu seric - Reevaluare cardiologică (EKG, Ecocardiografie) la nevoie - Evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin) la nevoie VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu OBINUTUZUMAB: lipsa de răspuns sau intoleranţă VII. Prescriptori: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală." 84. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 223, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 224 cod (L01XE24) DCI: PONATINIBUM cu următorul cuprins: "DCI PONATINUM I. Indicaţii terapeutice - Pacienţi cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică, în fază accelerată sau în fază blastică, care prezintă rezistenţă la dasatinib sau nilotinib, care prezintă intoleranţă la dasatinib sau nilotinib şi pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutaţia T315I - Pacienţi cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), care prezintă rezistenţă la dasatinib, care prezintă intoleranţă la dasatinib şi pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutaţia T315I. II. Criterii de includere în tratament Adulţi cu Leucemie mieloidă cronică sau limfoblastică acută, care nu mai prezintă efecte benefice în urma tratamentului cu alte medicamente sau care prezintă o anumită mutaţie genetică denumită mutaţie T315I: - leucemie mieloidă cronică (LMC) - leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) III. Criterii de excludere - copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani - alergie la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament - gravide - decât dacă este absolut necesar, datorita riscurilor asupra fătului (femeile trebuie să folosească metode de contracepţie eficace pentru a evita o posibilă sarcina, iar bărbaţilor li se va recomanda să nu procreeze pe parcursul tratamentului) IV. Tratament Doze - Doza iniţială recomandată de ponatinib este de 45 mg o dată pe zi (sunt disponibile comprimate filmate de 45 mg) - Pentru pacienţii cu reacţii adverse atenuate în severitate, se reia administrarea Iclusig cu creşterea treptată a dozei până la nivelul dozei zilnice utilizate iniţial, conform indicaţiilor clinice. - Doza omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică - în timpul tratamentului se poate utiliza suport hematologic, cum sunt transfuziile de trombocite şi factorii de creştere hematopoietici - tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul nu prezintă semne de progresie a bolii sau efecte toxice inacceptabile V. Monitorizarea tratamentului înaintea începerii tratamentului - Evaluări ale funcţiei cardiace şi vasculare - hemoleucogramă completă - lipaza. - markerii virali (Ag HBs) - Analize ale funcţie hepatice: AST, ALT, Bilirubina directă, Bilirubina totală. periodic - Hemoleucograma completă ( primele 3 luni de la începerea tratamentului, aceasta va fi repetată la intervale de 2 săptămâni). Apoi, se va efectua lunar sau conform indicaţiilor medicului. - Lipaza - la intervale de 2 săptămâni în primele 2 luni şi apoi periodic - status-ul cardiovascular - definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.orQ). VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Ponatinib - hipersensibilitate la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament - În cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului - când valorile lipazei sunt crescute poate fi necesară întreruperea tratamentului sau scăderea dozei. - creşterea asimptomatică de gradul 3 sau 4 a concentraţiilor plasmatice ale lipazei/amilazei (> 2,0 ori) când doza de ponatinib este de 45 mg, se întrerupe tratamentul şi se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1; - Pancreatită de gradul 3: Apariţie la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu Iclusig şi se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la < Gradul 2; - Pancreatită de gradul 4: Se opreşte administrarea Iclusig - În cazul reacţiilor adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt (Pentru pacienţii ale căror reacţii adverse se rezolvă sau se atenuează în severitate, se poate relua administrarea Iclusig şi se poate avea în vedere creşterea treptată a dozei până la revenirea la nivelul dozei zilnice utilizate înainte de apariţia reacţiei adverse, conform indicaţiilor clinice). Reacţii severe: - număr absolut de neutrofile < 1,0 x 10^9/l (reluare tratament când NAN - 1,5 x10^9/l) - trombocite < 50 x 10^9/l (reluare tratament când Tr- 75 x 10^9/l) - suspectează că va apărea un eveniment ocluziv arterial sau o tromboembolie venoasă - întrerupt temporar dacă hipertensiunea arterială nu este controlată medical. - se obţine un răspuns adecvat la tratament - numărul de neutrofile este scăzut - numărul de plachete în sânge este scăzut - apare o reacţie adversă severă, care nu afectează sângele (inflamaţie a pancreasului cu valori crescute ale unor proteine din sânge, lipaze sau amilaze) - apar probleme cardiace sau vasculare - afectare a funcţiei hepatice (Creştere a transaminazelor hepatice > 3 VN, Manifestare la doza de 45 mg: Se întrerupe tratamentul cu Iclusig şi se monitorizează funcţia hepatică; Se reia tratamentul cu Iclusig cu doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 (< 3 x LSVN) sau după recuperare la gradul anterior tratamentului; Creştere a AST sau ALT ≥ 3 x VN concomitent cu creşterea bilirubinei > 2 x VN şi a fosfatazei alcaline < 2 x VN: se întrerupe imediat tratamentul. - eşec terapeutic definit conform recomadărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org) VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog." 85. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 224, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 225 cod (B02BX05) DCI: ELTROMBOPAG cu următorul cuprins: "DCI ELTROMBOPAG I. Indicaţia terapeutică 1. Eltrombopag este indicat pentru tratamentul adulţilor cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) (PTI) cronică splenectomizaţi care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline). 2. Eltrombopag poate fi luat în considerare în tratamentul de linia a doua a adulţilor nesplenectomizaţi pentru care tratamentul chirurgical este contraindicat. II. Criterii de includere în tratament 1. pacienţi adulţi cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) (PTI) cronică splenectomizaţi care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline). 2. tratamentul de linia a doua a adulţilor nesplenectomizaţi pentru care tratamentul chirurgical este contraindicat. III. Criterii de excludere - hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament. IV. Tratament Doze: - Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului. - Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite. - Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de trombocite ≥50000/мl. Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. - doza uzuală iniţială la persoane cu PTI este de un comprimat de 50 mg Revolade pe zi. Dacă pacientul provine din Asia de Est (pacienţi chinezi, japonezi, taiwanezi, tailandezi sau coreeni) poate fi necesar să începerea tratamentului cu o doză mai mică, de 25 mg. - Administrare: - Se înghite comprimatul întreg, cu apă - cu 4 ore înainte de a lua ELTROMBOPAG şi timp de 2 ore după ce se administrează Revolade, nu se consumă nimic din următoarele: a) produse lactate, precum brânză, unt, iaurt sau îngheţată b) lapte sau cocteiluri de lapte, băuturi ce conţin lapte, iaurt sau frişcă c) antiacide, care sunt un tip de medicamente pentru indigestie şi arsuri la stomac d) unele suplimente cu minerale şi vitamine, care includ fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc ; dacă se consumă, medicamentul nu se va absorbi în mod adecvat în organismul pacientului. - Administrarea medicamentul se va face imediat ce s-a amestecat pulberea cu apă. Dacă nu se va administra în maximum 30 minute, va trebui preparată o nouă doză. - Ajustarea dozelor: - Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi. - Trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei. Asociere: Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru PTI. Doza medicamentelor pentru PTI administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag. V. Monitorizarea tratamentului: Înaintea iniţierii tratamentului - control oftalmologie pentru cataractă - hemoleucograma completă (inclusiv numărul de trombocite, frotiu din sânge periferic) - examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubina) - la pacienţii nesplectomizaţi, trebuie inclusă o evaluare privind splenectomia. Periodic - control oftalmologie pentru cataractă - hemoleucograma completa (inclusiv numărul de trombocite şi frotiu din sânge periferic) repetată la anumite intervale de timp. - examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubina), feritina (sideremie şi CTLF), - în caz de asociere interferon cu ELTROMBOPAG se va monitoriza apariţia oricăror semne de sângerare la nivelul stomacului sau intestinelor după oprirea tratamentului cu ELTROMBOPAG. - monitorizarea cardiacă - Când se trece de la comprimate la pulbere pentru suspensie orală, numărul trombocitelor trebuie monitorizat săptămânal, timp de 2 săptămâni VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag - dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după patru săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi. - Se vor efectua analize de laborator pentru testarea funcţiei ficatului, înainte de a începe tratamentul cu ELTROMBOPAG şi la anumite intervale în timpul tratamentului. Se poate întrerupe administrarea ELTROMBOPAG în cazul în care cantitatea acestor substanţe creşte prea mult sau dacă apar alte semne de leziune a ficatului. VII. Prescriptori Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic hematolog (din unităţile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului)." ----- 
