Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro

Trimite prin Yahoo Messenger pagina: ORDIN nr. 1.632 din 13 decembrie 2004 pentru aprobarea Ghidului cu privire la consideratii generale despre studiile clinice

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!

ORDIN nr. 1.632 din 13 decembrie 2004 pentru aprobarea Ghidului cu privire la consideratii generale despre studiile clinice

EMITENT: MINISTERUL SANATATII
PUBLICAT: MONITORUL OFICIAL nr. 79 din 24 ianuarie 2005

Comenteaza legea

Având în vedere prevederile <>Ordonanţei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobatã cu modificãri şi completãri prin <>Legea nr. 336/2002 , cu modificãrile şi completãrile ulterioare,
vazand Referatul de aprobare al Direcţiei generale farmaceutice, inspecţia de farmacie şi aparatura medicalã nr. O.B. 14.203/2004,
în temeiul <>Hotãrârii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sãnãtãţii, cu modificãrile şi completãrile ulterioare,

ministrul sãnãtãţii emite urmãtorul ordin:

ART. 1
Se aproba Ghidul cu privire la consideratii generale despre studiile clinice, prevãzut în anexa care face parte integrantã din prezentul ordin.
ART. 2
La data intrãrii în vigoare a prezentului ordin se abroga orice dispoziţie contrarã.
ART. 3
Agenţia Nationala a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
ART. 4
Prezentul ordin se publica în Monitorul Oficial al României, Partea I.

p. Ministrul sãnãtãţii,
Ion Bazac,
secretar de stat

Bucureşti, 13 decembrie 2004.
Nr. 1.632.

ANEXA

GHID
privind consideratiile generale despre studiile clinice

CAP. I
Introducere

ART. 1
Prezentul Ghid transpune Ghidul ICH E8 - Consideratii generale despre studiile clinice.
ART. 2
Prezentul Ghid are urmãtoarele obiective:
a) descrierea principiilor şi practicilor acceptate pe plan internaţional atât în conducerea studiilor clinice individuale, cat şi pentru stabilirea strategiei globale de dezvoltare a medicamentelor noi;
b) facilitarea evaluãrii şi acceptãrii datelor din studii clinice efectuate în alte tari prin promovarea înţelegerii principiilor generale, abordarilor generale şi a definitiilor termenilor relevanti;
c) asigurarea unui glosar separat de termeni privind siguranta clinica şi eficacitatea clinica, documente care se referã la studii clinice şi indica ce documente îi conţin.
ART. 3
Principiile stabilite în prezentul Ghid pot fi aplicate, de asemenea, şi altor investigaţii clinice (de exemplu, radioterapie, psihoterapie, chirurgie, dispozitive medicale şi terapii alternative).

CAP. II
Baza legalã

ART. 4
Prezentul Ghid detaliazã prevederi ale <>Ordinului Ministrului Sanatati nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementãrilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfãşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, referitoare la protejarea subiectilor studiului clinic, precum şi la proiectarea, dezvoltarea şi desfãşurarea studiilor clinice.

CAP. III
Principii generale

III.1. Protejarea subiectilor studiului clinic

ART. 5
Principiile şi practicile privind protejarea subiectilor studiului clinic sunt definite în <>Ordinului Ministrului Sanatati nr. 1.236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic; aceste principii au la baza Declaraţia de la Helsinki şi trebuie respectate pe parcursul desfãşurãrii tuturor investigatiilor cu medicamente la om.
ART. 6
(1) Înainte de efectuarea oricãrui studiu clinic, rezultatele din investigaţiile non-clinice sau din alte studii la om trebuie sa fie suficiente pentru a susţine ca medicamentul investigat este acceptabil din punct de vedere al siguranţei pentru investigatia propusã la om.
(2) Scopul şi intervalele de timp pentru studiile de farmacologie şi toxicologie la animal, care trebuie sa susţinã studiile clinice de o anumitã durata, sunt prezentate în <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1.224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta non-clinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om.
ART. 7
(1) Pe parcursul dezvoltãrii medicamentului, datele care continua sa apara din studiile de toxicologie la animal şi din studiile clinice, trebuie sa fie revizuite şi evaluate de cãtre experţi calificaţi, pentru a se stabili implicatiile asupra siguranţei subiectilor studiului clinic; ca urmare a apariţiei acestor noi date, studiile în perspectiva şi, când este necesar, studiile în desfãşurare, trebuie modificate adecvat, în timp util, pentru a se menţine siguranta subiectilor studiului clinic.
(2) Investigatorul şi sponsorul împart responsabilitatea pentru protejarea subiectilor studiului clinic, alãturi de Comisiile de etica; responsabilitãţile acestor pãrţi sunt descrise în <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic.

III.2. Abordari ştiinţifice ale proiectului şi analizei studiului clinic

ART. 8
Pentru a-şi atinge obiectivele, studiile clinice trebuie proiectate, conduse şi analizate în acord cu principii ştiinţifice clare şi trebuie raportate adecvat.
ART. 9
Obiectivul principal al oricãrui studiu trebuie sa fie clar şi bine stabilit.
ART. 10
(1) Studiile clinice pot fi clasificate în funcţie de momentul efectuãrii studiului în cadrul dezvoltãrii clinice a unui medicament sau în funcţie de obiective, (a se vedea Tabelul 1); (exemplele ilustrate nu trebuie considerate exhaustive).
(2) Principiul care sta la baza studiilor clinice desfãşurate cu un medicament este ca rezultatele studiilor anterioare trebuie sa influenteze planul studiilor urmãtoare.
(3) Datele care rezulta dintr-un studiu vor determina frecvent o modificare a strategiei de dezvoltare clinica a medicamentului; de exemplu, rezultatele unui studiu de confirmare terapeuticã pot sugera necesitatea unor studii adiţionale de farmacologie la om.
Tabelul 1 - Clasificarea studiilor clinice în funcţie de obiectivul acestora


┌───────────────┬──────────────────────────────┬───────────────────────────────┐
│Tipul studiului│     Obiectivul studiului     │       Exemple de studii       │
├───────────────┼──────────────────────────────┼───────────────────────────────┤
│Farmacologie   │● Evaluarea tolerabilitatii   │● Studii de tolerabilitate a   │
│umanã          │● Definirea/descrierea Fk1) şi│dozei                          │
│               │Fd2)                          │● Studii de Fk dupã doza unica │
│               │● Studierea metabolizarii     │şi repetatã şi/sau Fd          │
│               │medicamentului şi a           │● Studii privind interactiuni  │
│               │interactiunilor medicamentoase│medicamentoase                 │
│               │● Estimarea activitãţii       │                               │
├───────────────┼──────────────────────────────┼───────────────────────────────┤
│Explorare      │● Explorarea utilizãrii pentru│● Primele studii, cu durata    │
│terapeuticã    │indicaţia tinta               │relativ scurta, la o populaţie │
│               │● Estimarea dozelor pentru    │restrânsã, bine definitã,      │
│               │studiile ulterioare           │folosind obiective finale      │
│               │● Oferirea bazelor pentru     │farmacologice sau surogat      │
│               │proiectul studiilor de        │● Studii de explorare a        │
│               │confirmare, obiective finale, │rãspunsului la doza            │
│               │metode                        │                               │
├───────────────┼──────────────────────────────┼───────────────────────────────┤
│Confirmare     │● Demonstrarea/confirmarea    │● Studii adecvate, bine        │
│terapeuticã    │eficacitatii                  │controlate pentru stabilirea   │
│               │● Stabilirea profilului de    │eficacitatii                   │
│               │siguranta                     │● Studii randomizate, paralele,│
│               │● Oferirea unei baze adecvate │doza/rãspuns                   │
│               │pentru evaluarea raportului   │● Studii de eficacitate clinica│
│               │beneficiu/risc pentru a       │● Studii de                    │
│               │susţine autorizarea           │mortalitate/morbiditate        │
│               │● Stabilirea relatiei         │● Studii simple extinse        │
│               │doza/rãspuns                  │● Studii comparative           │
├───────────────┼──────────────────────────────┼───────────────────────────────┤
│Utilizare      │● Aprofundarea înţelegerii    │● Studii de eficacitate        │
│terapeuticã    │raportului beneficiu/risc la  │comparata                      │
│               │populaţii generale sau        │● Studii de                    │
│               │speciale şi/sau medii         │mortalitate/morbiditate        │
│               │specifice                     │● Studii cu obiective finale   │
│               │● Identificarea reactiilor    │adiţionale                     │
│               │adverse mai puţin frecvente   │● Studii simple extinse        │
│               │● Particularizarea            │● Studii de farmacoeconomie    │
│               │recomandãrilor de doze        │                               │
└───────────────┴──────────────────────────────┴───────────────────────────────┘
___________
    1) farmacocinetica.
    2) farmacodinamie.

CAP. IV
Metodologia de dezvoltare

ART. 11
Acest capitol se referã la aspecte şi consideratii cu privire la planul de dezvoltare şi la studiile individuale componente ale planului de dezvoltare.

IV.1. Consideratii cu privire la planul de dezvoltare

IV.1.1. Studii non-clinice

ART. 12
Cele mai importante consideratii pentru determinarea naturii studiilor non-clinice şi a intervalelor de timp, în legatura cu studiile clinice includ:
a) durata şi expunerea totalã a pacientilor (individuali);
b) caracteristicile medicamentului (de exemplu, timp de injumatatire lung, produse obţinute prin biotehnologie);
c) boala sau condiţia patologica pentru care se aplica tratamentul;
d) utilizarea la populaţii speciale (de exemplu, femei de varsta fertila);
e) calea de administrare.
ART. 13
Necesitatea datelor din studii non-clinice, inclusiv de toxicologie, farmacologie şi farmacocinetica pentru susţinerea studiilor clinice este subliniata în <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1.224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta non-clinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om.
ART. 14
Pentru studiile de siguranta se vor avea în vedere urmãtoarele:
a) pentru primele studii la om, doza care este administratã trebuie determinata prin examinarea cu atentie a evaluãrilor non-clinice de farmacocinetica, farmacologie şi toxicologie (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta nonclinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om).
b) studiile non-clinice iniţiale trebuie sa ofere suficiente informaţii pentru a susţine selecţia dozelor iniţiale la om, durata expunerii în siguranta şi sa ofere informaţii despre efectele fiziologice şi toxicologice ale noului medicament.
ART. 15
Pentru studiile de farmacologie şi de farmacocinetica se va avea în vedere faptul ca originea şi sensul explorãrii şi dezvoltãrii clinice se bazeazã pe profilul non-clinic farmacocinetic şi farmacologic, care includ informaţii cum sunt:
a) bazele farmacologice ale principalelor efecte (mecanism de acţiune);
b) relaţia doza/rãspuns şi concentraţie/rãspuns şi durata de acţiune;
c) studii ale cãilor potenţiale de administrare clinica;
d) farmacologie sistemica generalã, incluzând efecte farmacologice asupra sistemelor majore de organ şi rãspunsurile fiziologice;
e) studii ale absorbtiei, distribuţiei, metabolizarii şi excretiei.

IV.1.2. Calitatea medicamentelor investigate

ART. 16
(1) Formularile utilizate în studiile clinice trebuie sa fie bine caracterizate, incluzând informaţii despre biodisponibilitate, de câte ori este posibil.
(2) Formularile trebuie sa fie adecvate stadiului de dezvoltare a medicamentului; ideal, numãrul lor trebuie sa fie suficient pentru a permite testarea într-o serie de studii care examineazã o serie de doze.
(3) În timpul dezvoltãrii medicamentului se pot testa diferite formulari ale acestuia.
(4) Legãturile dintre formulari, stabilite prin studii de bioechivalenta sau alte mijloace, sunt importante în interpretarea rezultatelor studiilor clinice pe parcursul programului de dezvoltare.

IV.1.3. Fazele dezvoltãrii clinice

ART. 17
Dezvoltarea clinica a medicamentului este adesea descrisã ca fiind constituitã din patru faze temporale (Fazele I-IV).
ART. 18
Este important de recunoscut ca faza de dezvoltare oferã o baza inadecvata pentru clasificarea studiilor clinice, deoarece un anumit tip de studiu poate aparea în mai multe faze.
ART. 19
Este de preferat un sistem de clasificare folosind obiectivele studiului asa cum au fost discutate la art. 9 al prezentului Ghid.
ART. 20
(1) Este important sa se aprecieze ca un concept de faza este o descriere, nu un set de cerinţe.
(2) Fazele temporale nu implica o ordine fixa a studiilor, atâta timp cat, pentru unele medicamente, într-un plan de dezvoltare, secventa tipica nu este adecvatã sau necesarã; de exemplu, deşi studiile de farmacologie la om se desfãşoarã în timpul fazei I, multe studii de acest fel se desfãşoarã în fiecare dintre celelalte trei faze, dar totuşi clasificate ca studii de faza I.
ART. 21
(1) În mod ideal, dezvoltarea medicamentului este o procedura logica, progresiva, în care informaţia din studii restrânse, iniţiale, este utilizata pentru a susţine şi a planifica mai târziu studii extinse, mai exacte.
(2) Pentru a dezvolta noi medicamente în mod eficient, este esenţialã identificarea caracteristicilor medicamentului investigat în stadii precoce de dezvoltare şi planificarea dezvoltãrii pe baza acestui profil.
ART. 22
(1) Studiile iniţiale oferã o evaluare precoce a siguranţei şi tolerabilitatii pe termen scurt şi pot oferi informaţii privind farmacodinamia şi farmacocinetica necesare pentru alegerea unui interval de doze şi unei scheme de administrare adecvate pentru studii iniţiale de explorare terapeuticã.
(2) Studiile de confirmare care urmeazã sunt în general mai largi şi cu durata mai lungã şi includ o varietate de populaţii de pacienti.
ART. 23
În toate stadiile de dezvoltare trebuie obţinute informaţii despre rãspunsul la doza, începând din studiile precoce de stabilire a tolerabilitatii, studii pe termen scurt pentru stabilirea efectului farmacodinamic, pana la studiile extinse pentru evaluarea eficacitatii.
ART. 24
(1) Pe parcursul dezvoltãrii, apariţia de noi date poate sugera necesitatea studiilor adiţionale, care fac parte de obicei dintr-o faza anterioarã; de exemplu, datele despre concentratiile sanguine într-un studiu avansat ca etapa de dezvoltare, pot sugera necesitatea unui studiu pentru evaluarea interactiunilor, iar reactiile adverse pot sugera necesitatea de obţinere de mai multe date privind dozele şi/sau studii non-clinice adiţionale.
(2) În plus, pentru a susţine cererea pentru autorizarea de punere pe piata pentru acelaşi medicament, de exemplu pentru o noua indicaţie, studiile de farmacocinetica sau de explorare terapeuticã sunt considerate a fi în fazele I sau II de dezvoltare.

IV.1.3.1. Studii de faza I (cele mai tipice studii: studii de farmacologie la om)

ART. 25. Faza I începe cu administrarea iniţialã la om a unui nou medicament investigat.
ART. 26
Deşi studiile de farmacologie la om se identifica în mod tipic cu faza I, ele pot fi necesare şi în alte momente ale dezvoltãrii.
ART. 27
Studiile din aceasta faza de dezvoltare au, de obicei, obiective non-terapeutice şi pot fi realizate la voluntari sanatosi sau la anumite tipuri de pacienti, de exemplu, pacienti cu hipertensiune arteriala moderata.
ART. 28
Medicamentele cu potenţiala toxicitate semnificativã, de exemplu, medicamentele citotoxice, sunt studiate, de obicei, la pacienti.
ART. 29
Studiile din aceasta faza pot fi deschise, controlate fata de nivelul de baza sau pot include randomizare şi sistem de tip "orb", pentru a îmbunãtãţi corectitudinea observaţiilor.
ART. 30
Studiile desfãşurate în faza I implica, de obicei, un aspect sau o combinatie între urmãtoarele aspecte:
a) estimarea siguranţei şi tolerabilitatii iniţiale:
- administrarea iniţialã şi ulterioara la om a unui nou medicament investigat este destinatã sa determine tolerabilitatea pentru intervalul de doza despre care se presupune ca va fi utilizat în studiile clinice ulterioare şi sa determine natura reactiilor adverse care sunt de asteptat; aceste studii includ, în mod tipic, administrare atât în doza unica, cat şi în doze multiple.
b) farmacocinetica:
- caracterizarea unui medicament din punct de vedere al absorbtiei, distribuţiei, metabolizarii şi excretiei este continua pe tot parcursul planului de dezvoltare; caracterizarea preliminarã este un scop important al fazei I;
- farmacocinetica poate fi evaluatã în cadrul mai multor studii sau ca parte a studiilor de eficacitate, siguranta şi tolerabilitate;
- studiile de farmacocinetica sunt importante în special pentru evaluarea clearance-ului medicamentului şi pentru anticiparea posibilei acumulari a medicamentului sau a metabolitilor sãi şi a potentialelor interactiuni; anumite studii farmacocinetice se desfãşoarã în faze avansate pentru a rãspunde unor întrebãri mai specifice;
- pentru multe medicamente administrate pe cale orala, în special produse cu eliberare modificatã, este importanta studierea efectului alimentelor asupra biodisponibilitatii;
- trebuie luatã în considerare obţinerea de informaţii privind farmacocinetica la subpopulatii, asa cum sunt pacientii cu eliminare afectatã (insuficienta hepatica sau renala), vârstnici, copii, femei şi subgrupuri etnice;
- studiile privind interactiunile medicamentoase sunt importante pentru multe medicamente; în general, acestea se desfãşoarã dupã faza I, dar studiile la animal şi studiile în vitro privind metabolizarea şi potentialele interactiuni, pot duce la desfãşurarea acestor studii mai devreme.
c) evaluarea farmacodinamiei:
- în funcţie de medicament şi de obiectivul final al studiului, studiile de farmacodinamie şi studiile privind concentratiile sanguine ale medicamentului în relatie cu rãspunsul (studii Fk/Fd) pot fi realizate la subiecti voluntari sanatosi sau la pacienti cu boala tintita;
- la pacienti, dacã exista o mãsura adecvatã, datele de farmacodinamie pot oferi estimari precoce ale activitãţii şi ale eficacitatii potenţiale şi pot ghida dozele şi schemele de dozaj în studiile ulterioare.
d) cuantificarea precoce a activitãţii medicamentului:
- ca obiectiv secundar, se pot realiza în faza I studii preliminare privind activitatea sau potenţialul beneficiu terapeutic; astfel de studii sunt, în general, realizate în faze mai avansate, dar pot fi adecvate când activitatea medicamentului poate fi cuantificata dupã o expunere de scurta durata la pacienti, în acest stadiu precoce.

IV.1.3.2. Studii de faza II (cele mai tipice studii: explorare terapeuticã)

ART. 31
Se considera, de obicei, ca faza II începe cu iniţierea studiilor al cãror obiectiv primar este explorarea eficacitatii terapeutice la pacienti.
ART. 32
(1) Studiile iniţiale de explorare terapeuticã pot utiliza o gama larga de proiecte de studiu, inclusiv cele de control simultan şi comparatie cu status-ul de baza; studiile ulterioare sunt, de obicei, randomizate şi controlate simultan pentru a evalua eficacitatea medicamentului şi siguranta sa pentru o anumitã indicaţie terapeuticã.
(2) Studiile de faza II se desfãşoarã, în mod tipic, la un grup de pacienti selectaţi pe baza unor criterii relativ restrânse, pentru a asigura omogenitatea populaţiei, iar pacientii sunt monitorizati îndeaproape.
ART. 33
Un scop important al acestei faze este determinarea regimului de doza/doze pentru studiile de faza III.
ART. 34
Studiile precoce din aceasta faza utilizeazã, de obicei, proiecte care implica escaladarea dozei pentru a oferi o estimare precoce a rãspunsului la doza, iar studiile ulterioare pot confirma relaţia dintre doza şi rãspuns pentru indicaţia respectiva prin utilizarea de proiecte doza/rãspuns paralele (pot, de asemenea, sa fie amânate pentru faza III).
ART. 35
Studiile de confirmare a relatiei doza/rãspuns pot fi realizate în faza II sau amânate pentru faza III.
ART. 36
Dozele utilizate în faza II sunt, de obicei, dar nu întotdeauna, mai mici decât cele mai mari doze utilizate în faza I.
ART. 37
Obiectivele adiţionale ale studiilor clinice realizate în faza II pot include evaluarea potentialelor obiective finale, schemelor terapeutice (inclusiv medicatii concomitente) şi populatiilor tinta (de exemplu, boala uşoarã fata de boala moderata) pentru studiile ulterioare de faza II sau III; aceste obiective pot fi atinse prin analiza exploratorie, prin examinarea subseturilor de date şi prin includerea în studii a obiectivelor finale multiple.

IV.1.3.3. Studii de faza III (cele mai tipice studii: confirmare terapeuticã)

ART. 38
Se considera ca faza III începe, de obicei, cu iniţierea studiilor în care obiectivul final este de a demonstra sau de a confirma beneficiul terapeutic.
ART. 39
(1) Studiile de faza III sunt desemnate sa confirme indiciile preliminare obţinute în faza II despre siguranta medicamentului şi despre eficacitatea sa pentru indicaţia şi populaţia tintita.
(2) Aceste studii sunt desemnate sa ofere o baza adecvatã pentru obţinerea autorizaţiei de punere pe piata.
(3) Studiile de faza III pot, de asemenea, sa exploreze în profunzime relaţia doza/rãspuns sau sa exploreze utilizarea medicamentului la populaţii mai largi, în stadii diferite de boala sau în asociere cu alt medicament.
ART. 40
(1) Pentru medicamentele destinate utilizãrii de lungã durata, în faza III se desfãşoarã studii care implica expunere extinsã la medicament, deşi acestea pot fi începute în faza II.
(2) Aceste studii realizate în faza III completeazã informaţiile necesare pentru susţinerea instrucţiunilor adecvate pentru utilizarea medicamentului (informaţia oficialã despre medicament).

IV.1.3.4. Studii de faza IV (varietate de studii: utilizare terapeuticã)

ART. 41
Faza IV începe dupã autorizarea medicamentului.
ART. 42
Studiile de utilizare terapeuticã merg mai departe de demonstrarea anterioarã a siguranţei şi eficacitatii medicamentului şi de definirea dozelor.
ART. 43
(1) Toate studiile de faza IV (altele decât supravegherea de rutina) se desfãşoarã dupã autorizarea medicamentului şi se referã la indicaţia aprobatã; acestea sunt studii care nu au fost considerate necesare pentru obţinerea autorizaţiei, dar sunt, deseori, necesare pentru optimizarea utilizãrii medicamentului.
(2) Aceste studii pot fi de orice tip, dar trebuie sa aibã obiective valide din punct de vedere ştiinţific; de obicei ele includ interactiuni medicamentoase adiţionale, studii privind relaţia doza/rãspuns sau privind eficacitatea şi studii proiectate pentru a susţine utilizarea pentru indicaţia aprobatã, de exemplu studii mortalitate/morbiditate sau studii epidemiologice.

IV.1.3.5. Dezvoltarea unei aplicaţii fãrã legatura cu indicaţia aprobatã iniţial

ART. 44
Dupã aprobarea iniţialã, dezvoltarea medicamentului poate continua cu studii privind indicaţii noi sau modificate, noi regimuri terapeutice, noi cai de administrare sau populaţii adiţionale de pacienti.
ART. 45
Dacã sunt studiate o noua doza, formulare sau asociere, pot fi necesare studii adiţionale de farmacologie la om, fiind nevoie de un nou plan de dezvoltare.
ART. 46
Necesitatea pentru anumite studii poate fi exclusa prin disponibilitatea datelor din planul original de dezvoltare sau din utilizarea terapeuticã.

IV.1.4. Consideratii speciale

ART. 47
Anumite circumstanţe şi populaţii necesita consideratii proprii atunci când fac parte din planul de dezvoltare.

IV.1.4.1. Studiile privind metabolitii medicamentului

ART. 48
Metabolitul/metabolitii major/majori activ/activi trebuie identificat/identificati şi studiat/studiati din punct de vedere al farmacocineticii.
ART. 49
Momentul realizãrii studiilor de evaluare a metabolizarii în cadrul planului de dezvoltare depinde de caracteristicile fiecãrui medicament.

IV.1.4.2. Interactiuni medicamentoase

ART. 50
Dacã profilul de metabolizare sugereaza o potenţiala interactiune medicamentoasa prin rezultatele studiilor non-clinice sau prin informaţia despre medicamente similare, se recomanda ca în cadrul dezvoltãrii medicamentului, sa fie efectuate studii privind interactiunile.
ART. 51
Pentru medicamentele care se asociaza în mod frecvent, este important ca studiile privind interactiunile medicamentoase sa fie realizate în cadrul studiilor non-clinice şi, dacã este adecvat, la om; aceasta se aplica în special medicamentelor cunoscute a influenta absorbtia sau metabolizarea altor medicamente sau a cãror metabolizare şi excretie pot fi influentate de efectele altor medicamente.

IV.1.4.3. Populaţii speciale

ART. 52
Anumite grupe din populaţia generalã pot necesita studii speciale deoarece prezintã consideratii unice cu privire la raportul risc/beneficiu, care trebuie luate în considerare pe parcursul dezvoltãrii medicamentului sau pentru ca se poate anticipa ca vor necesita modificarea utilizãrii dozelor sau schemei de utilizare a medicamentului în comparatie cu utilizarea generalã la adult.
ART. 53
Studiile de farmacocinetica la pacientii cu disfunctie renala sau hepatica sunt importante pentru evaluarea impactului metabolizarii medicamentului şi excretiei acestuia potenţial afectate.
ART. 54
Necesitatea studiilor non-clinice de siguranta care sa susţinã studiile clinice la om la populaţii speciale este subliniata în <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1.224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta nonclinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om.
ART. 55
O atentie specialã trebuie acordatã consideratiilor etice cu privire la consimţãmântul exprimat în cunostinta de cauza al populatiilor vulnerabile, iar procedurile trebuie respectate cu stricteţe (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1.236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic).

IV.1.4.3.1. Investigaţii la gravide

ART. 56
În general, gravidele trebuie excluse din studiile clinice în care medicamentul nu este destinat utilizãrii în timpul sarcinii.
ART. 57
(1) Dacã o pacienta rãmâne gravida în timpul administrãrii medicamentului, tratamentul trebuie, în general, întrerupt, dacã acest lucru se poate realiza în siguranta; este foarte importanta evaluarea ulterioara a sarcinii, fatului şi copilului.
(2) În mod similar, este foarte importanta evaluarea ulterioara a sarcinii, fatului şi copilului şi în cazurile în care sunt incluse în studiu gravide deoarece medicamentul este destinat utilizãrii în timpul sarcinii.

IV.1.4.3.2. Investigaţii la femeile care alapteaza:

ART. 58
Când este cazul, trebuie luatã în considerare excretia medicamentului şi a metabolitilor sãi în laptele matern.
ART. 59
Când sunt incluse în studiu femei care alapteaza, copii lor trebuie monitorizati cu privire la efectele medicamentului.

IV.1.4.3.3. Investigaţii la copii

ART. 60
Amplitudinea studiilor necesare depinde de cunoştinţele curente despre medicament şi de posibilitatea de a extrapola datele de la adulti şi copii de alte varste.
ART. 61
Unele medicamente pot fi utilizate la copii încã din stadiile precoce de dezvoltare a medicamentului (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta non-clinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om).
ART. 62
(1) Pentru un medicament destinat utilizãrii la copii, evaluarea trebuie facuta la grupa de varsta adecvatã.
(2) Când dezvoltarea clinica trebuie neapãrat sa includã studii la copii, de obicei este adecvat sa se înceapã cu copii mari înainte de extinderea studiului la copii mici şi apoi la sugari.

IV.2. Consideratii pentru studii clinice individuale

ART. 63
În planificarea obiectivelor, proiectului, conducerii, analizei şi raportarii studiului, trebuie respectate mai multe principii importante; fiecare parte va fi descrisã într-un protocol scris înainte de începerea studiului (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic).

IV.2.1. Obiectivele studiului

ART. 64
Obiectivul/obiectivele studiului trebuie clar definit/definite şi poate/pot include caracterizari de explorare sau confirmare a siguranţei şi/sau eficacitatii şi/sau evaluãri ale parametrilor farmacocinetici şi ale efectelor farmacologice, fiziologice şi biochimice.

IV.2.2. Proiectul studiului

ART. 65
Trebuie ales proiectul adecvat al studiului pentru a furniza informaţia dorita; exemplele de proiect de studiu includ grupuri paralele, incrucisare, factorial, cu escaladarea dozei şi doza fixa - rãspuns la doza (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic).
ART. 66
(1) În studiu trebuie utilizate produse de referinta adecvate şi trebuie incluşi subiecti în numãr adecvat pentru a se putea atinge obiectivele studiului.
(2) Trebuie bine definite obiectivele finale primare şi secundare şi planul pentru analizarea lor.
(3) Trebuie descrise metodele de monitorizare a evenimentelor adverse prin modificãri ale semnelor şi simptomelor clinice şi prin studii de laborator.
(4) Protocolul trebuie sa specifice procedeele de monitorizare ulterioara a subiectilor care întrerup prematur tratamentul.

IV.2.2.1. Selecţia subiectilor

ART. 67
În selectarea populaţiei studiului trebuie luate în considerare stadiul de dezvoltare şi indicaţia studiata (de exemplu, subiecti sanatosi, pacienti neoplazici sau alte populaţii speciale pentru faze timpurii de dezvoltare), ca şi informaţiile oferite de studiile non-clinice şi clinice anterioare.
ART. 68
Variabilitatea grupurilor de pacienti sau voluntari sanatosi incluşi în studii precoce, poate fi limitatã la un interval restrâns prin criterii de selecţie stricte, dar, pe mãsura ce dezvoltarea medicamentului avanseaza, populatiile testate trebuie extinse pentru a reflecta populaţia tinta.
ART. 69
În funcţie de stadiul de dezvoltare şi de nivelul de siguranta, poate fi necesar sa se desfãşoare studii într-un mediu monitorizat cu atentie (de exemplu, spitalicesc).
ART. 70
Ca principiu general, subiectii studiului nu trebuie sa participe simultan la mai multe studii, dar pot exista excepţii justificate.
ART. 71
Subiectii nu trebuie incluşi în mod repetat în studii, fãrã a se respecta un interval fãrã tratament adecvat pentru asigurarea siguranţei şi excluderea efectelor anterioare.
ART. 72
În general, femeile de varsta fertila trebuie sa utilizeze metode de contraceptie foarte eficiente pentru a participa la studii clinice (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1.224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta non-clinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om).
ART. 73
Pentru subiectii de sex masculin, trebuie luate în considerare potentialele efecte ale expunerii lor la medicament în timpul studiului, asupra partenerelor sexuale sau produsilor de conceptie.
ART. 74
Când este cazul (de exemplu, în studii cu medicamente cu potenţial mutagen sau toxice asupra aparatului reproducator), trebuie inclusã în studiu o prevedere de contraceptie adecvatã.

IV.2.2.2. Selecţia grupului de control

ART. 75
Studiile trebuie sa aibã un grup de control adecvat.
ART. 76
Comparatiile se pot face cu placebo, lipsa tratamentului, medicament activ de referinta sau în doze diferite fata de medicamentul investigat.
ART. 77
Alegerea produsului de referinta depinde, printre altele, de obiectivul studiului.
ART. 78
Grupurile istorice (externe) de control pot fi justificate în unele cazuri, dar este necesarã atentie sporitã pentru a minimaliza posibilitatea concluziilor eronate.

IV.2.2.3. Numãrul de subiecti

ART. 79
Mãrimea unui studiu este influentata de afectiunea care se investigheaza, de obiectivul studiului şi de obiectivele finale.
ART. 80
(1) Evaluarile statistice ale esantioanelor trebuie sa se bazeze pe magnitudinea asteptata a efectului tratamentului, pe variabilitatea datelor, probabilitatea specificatã (mica) de eroare şi pe necesitatea informatiei, subseturile de populaţie sau obiectivele finale secundare.
(2) În anumite circumstanţe, poate fi necesarã o baza de date mai larga pentru a stabili eficacitatea unui medicament; este necesarã o minima experienta pentru a evalua siguranta în vederea constituirii unei baze de date pentru o noua indicaţie; aceste numere nu trebuie considerate absolute şi pot fi insuficiente în anumite cazuri (de exemplu, atunci când este de asteptat utilizare pe termen lung la indivizi sanatosi).

IV.2.2.4. Variabilele de rãspuns

ART. 81
Variabilele de rãspuns trebuie definite prospectiv, cu descrierea metodelor de observatie şi cuantificare; atunci când este posibil şi adecvat, trebuie utilizate metode obiective de observatie.
ART. 82
Obiectivele finale ale studiului sunt variabile de rãspuns alese pentru evaluarea efectelor medicamentului legate de parametrii farmacocinetici, masurarile pentru farmacodinamie, eficacitate şi siguranta.
ART. 83
(1) Un obiectiv final primar trebuie sa reflecte efectele relevante clinic şi este în mod tipic selectat pe baza obiectivului principal al studiului.
(2) Obiectivele finale secundare evalueaza alte efecte ale medicamentului care pot sau nu sa fie în legatura cu obiectivul final primar.
ART. 84
Obiectivele finale şi planul pentru analizarea lor trebuie specificate prospectiv în protocol.
ART. 85
(1) Un obiectiv final surogat este un obiectiv destinat sa aibã legatura cu un rezultat clinic important, dar nu cuantifica per se un beneficiu clinic.
(2) Obiectivele finale surogat pot fi utilizate ca obiective finale primare în cazuri adecvate (când este probabil sau bine cunoscut ca surogatul anticipeaza rezultatul clinic).
ART. 86
Metodele utilizate pentru a mãsura obiectivele finale, atât obiective, cat şi subiective, trebuie sa fie validate şi sa fie conform standardelor adecvate de acuratete, precizie, reproductibilitate, siguranta şi responsivitate (sensibilitate la schimbãri în timp).

IV.2.2.5. Metodele pentru minimalizarea sau evaluarea erorilor sistematice

ART. 87
Protocolul trebuie sa specifice metodele de repartizare în grupuri de tratament şi metodele de aplicare a sistemului "orb".

IV.2 .2.5.1. Randomizarea

ART. 88
În desfãşurarea unui studiu controlat, repartizarea randomizata este metoda preferata pentru asigurarea comparabilitatii grupurilor testate şi pentru minimalizarea posibilitatii de eroare de selecţie.

IV.2.2.5.2. Sistemul "orb"

ART. 89
Sistemul "orb" este o metoda importanta de reducere sau minimalizare a riscului de obţinere de rezultate eronate.
ART. 90
Un studiu în care repartizarea tratamentului nu este cunoscutã de cãtre participantul la studiu datoritã utilizãrii de placebo sau a altor metode de a ascunde intervenţia, este considerat ca studiu de tip simplu orb.
ART. 91
Când şi investigatorul şi personalul din partea sponsorului care este implicat în tratament sau în evaluarea clinica a subiectilor şi în analizarea datelor, nu cunosc, de asemenea, repartizarea tratamentului, studiul este de tip "dublu orb".

IV.2.2.5.3. Complianta

ART. 92
Metodele utilizate pentru evaluarea folosirii de cãtre pacient a medicamentului testat trebuie specificate în protocol şi trebuie documentata utilizarea curenta.

IV.2.3. Desfãşurarea studiului

ART. 93
Studiul trebuie sa se desfãşoare în acord cu principiile descrise în prezentul Ghid şi în acord cu alte aspecte pertinente subliniate în <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic şi alte ghiduri relevante.
ART. 94
Aderenta la protocolul studiului este esenţialã; dacã devine necesarã o modificare a protocolului, trebuie furnizatã o descriere clara a motivului modificãrii într-un amendament la protocol (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1.236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic).
ART. 95
Raportarea în timp util a evenimentelor adverse pe parcursul unui studiu este esenţialã şi trebuie documentata; modul de raportare rapida a datelor de siguranta cãtre autoritãţi şi conţinutul rapoartelor de siguranta şi confidenţialitatea datelor sunt descrise în <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic).

IV.2.4. Analiza datelor

ART. 96
(1) Protocolul studiului trebuie sa aibã un plan de analiza specifica, adecvat pentru obiectivele şi proiectul studiului, luând în considerare metodele de repartizare a subiectilor, metodele de cuantificare a variabilelor de rãspuns, ipotezele specifice de testat şi abordarile analitice ale problemelor frecvente, inclusiv retragerea prematura din studiu şi violarile protocolului.
(2) În protocol trebuie inclusã o descriere a metodelor statistice care vor fi utilizate, inclusiv momentul oricãror analize interimare planificate (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic).
ART. 97
Rezultatele unui studiu Clinic trebuie analizate în acord cu planul descris anterior în protocol, iar toate devierile de la plan trebuie menţionate în raportul de studiu (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic).
ART. 98
Este de asteptat ca studiile sa se finalizeze, deşi în unele studii posibilitatea de întrerupere temporarã este recunoscuta formal; în astfel de cazuri, aceasta trebuie descrisã clar în protocol, cu atenţia statistica adecvatã pentru nivelele globale de semnificatie statistica şi pentru necesitatea ajustarii estimarii amplitudinii efectelor tratamentului.
ART. 99
Datele de siguranta trebuie colectate din toate studiile clinice, trebuie aduse în forma de tabel, iar evenimentele adverse trebuie clasificate în funcţie de gravitate şi de posibilitatea relatiei de cauzalitate.

IV.2.5. Raportarea datelor

ART. 100
Rapoartele de studiu clinic trebuie documentate adecvat, respectând aspectele subliniate în <>Ordinul Ministrului Sãnãtãţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic.

______________

Newsletter GRATUIT

Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email

Tags: Monitorul Oficial, Acte Monitorul Oficial, Ordin, Ministerul Sanatatii, ORDIN nr. 1.632 din 13 decembrie 2004

Comentarii

Fii primul care comenteaza.

MonitorulJuridic.ro este un proiect:

Atentie, Juristi!

5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR"