Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Văzând Referatul de aprobare al Direcţiei generale asistenţă medicală, medicină de urgenţă şi programe de sănătate publică din cadrul Ministerului Sănătăţii nr. NT 6.722 din 7.08.2020, având în vedere prevederile art. 16 alin. (1) lit. g) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, în temeiul prevederilor art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, ministrul sănătăţii emite următorul ordin: ART. I Anexa la Ordinul ministrului sănătăţii nr. 487/2020 pentru aprobarea protocolului de tratament al infecţiei cu virusul SARS-Cov-2, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 242 din 24 martie 2020, cu modificările ulterioare, se modifică şi se înlocuieşte cu anexa care face parte integrantă din prezentul ordin. ART. II Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I. p. Ministrul sănătăţii, Romică-Andrei Baciu, secretar de stat Bucureşti, 7 august 2020. Nr. 1.418. ANEXA 1 (Anexa la Ordinul nr. 487/2020) PROTOCOL de tratament al infecţiei cu virusul SARS-CoV-2 Având în vedere creşterea numărului de cazuri de COVID-19 pe teritoriul României, inclusiv a formelor severe de îmbolnăvire, şi acumularea de noi date clinice, Comisia de boli infecţioase a Ministerului Sănătăţii propune un protocol de tratament revizuit; prima variantă a avut la bază un draft al colegilor infecţionişti din Cluj. Acest protocol abordează cazul general al pacienţilor cu COVID-19, fără a aborda în detaliu situaţii particulare. Pentru realizarea acestui protocol am analizat prevederile documentelor emise de OMS şi ECDC, ale ghidurilor terapeutice elaborate în China, Italia, Belgia, SUA (1-6) şi alte materiale publicate de la realizarea versiunii anterioare. Prin recomandările privind îngrijirea pacienţilor cu infecţie cu SARS-CoV-2, prezentul protocol reprezintă un sprijin pentru deciziile comisiilor de politică ale medicamentului din cadrul unităţilor sanitare privind utilizarea „off-label“ a unor medicamente potenţial active. Prezentul protocol terapeutic include principii grupate în următoarele capitole: 1. Medicaţie antivirală 2. Medicaţie imunomodulatoare, inclusiv plasma de convalescent 3. Medicaţie anticoagulantă 4. Antibiotice şi alte medicaţii antiinfecţioase (cu excepţia celor specifice COVID-19) 5. Suportul funcţiilor vitale 6. Alte măsuri terapeutice 1. Medicaţie antivirală Evoluţia infecţiei SARS-CoV-2 are o fază iniţială dominată de replicarea virală, cu o durată variabilă; în acest interval de timp pacientul trece printr-o perioadă presimptomatică şi poate deveni simptomatic. Medicaţia antivirală trebuie administrată cât mai precoce după stabilirea diagnosticului (de dorit de la începutul perioadei simptomatice), urmărindu-se: - limitarea riscului de trecere a pacientului către faza dominată de excesul de inflamaţie, în care apar mai frecvent manifestări severe de boală; – reducerea duratei de evoluţie a bolii şi a spitalizării pacientului, ceea ce creşte siguranţa pacientului şi reduce consumul de resurse pentru fiecare pacient în parte. Persoanele cu infecţie asimptomatică cu SARS-CoV-2 nu primesc tratament deoarece nu s-a demonstrat că ar reduce durata excreţiei virusului. Antiviralele potenţial active împotriva SARS-CoV-2 sunt: • (Hidroxi)clorochina Hidroxiclorochina a demonstrat activitate in vitro împotriva SARS-CoV-2, precum şi unele rezultate pozitive în tratamentul pacienţilor cu COVID-19. Yao X. şi colaboratorii au descoperit că, în comparaţie cu clorochina, hidroxiclorochina inhibă SARS-CoV-2 de 7,6 ori mai eficient in vitro (7). Hidroxiclorochina este mai bine tolerată faţă de clorochină şi are mai puţine interacţiuni medicament-medicament; în plus, a fost utilizată pe scară largă şi în tratamente de durată în reumatologie, la doze mai mari chiar decât cele folosite frecvent în tratamentul COVID-19 (600 mg/zi faţă de 400 mg/zi), fără a genera efecte adverse în proporţii semnificative. (Hidroxi)clorochina modifică pH-ul de la suprafaţa membranei celulare şi, astfel, inhibă fuziunea virusului cu membrana celulară. De asemenea, poate inhiba replicarea acidului nucleic, glicozilarea proteinelor virale, asamblarea virusului şi eliberarea virusului din celula infectată. Gautret P. şi colaboratorii au evaluat 42 de pacienţi şi se indică o debarasare de virus mai rapidă la pacienţii cu COVID-19 care au primit hidroxiclorochină (8). Balanţa beneficii/riscuri posibile (eficienţa in vitro, posibila eficienţă în clinică şi riscul redus de efecte adverse) a plasat hidroxiclorochina drept o alternativă terapeutică antivirală, obţinându-se inclusiv autorizaţia provizorie de utilizare în SUA (9). Ulterior au apărut date contradictorii privind eficienţa clinică a hidroxiclorochinei: - ineficienţă şi efecte adverse: un studiu randomizat asupra a 150 de pacienţi a arătat lipsa scăderii semnificative a duratei până la negativare SARS-CoV-2 şi creşterea efectelor adverse la pacienţii trataţi cu hidroxiclorochină (10), alte studii au arătat că nu reduce letalitatea şi nici necesarul de terapie intensivă (11, 12); – eficienţă: un studiu efectuat asupra a 2.541 de pacienţi în SUA arată o reducere a riscului de deces prin COVID-19 la pacienţi cu formă severă de boală, cu 66% în cazul tratamentului cu hidroxiclorochină comparativ cu tratamentul standard: 13,5% versus 26,4% (13). Un impact important privind percepţia asupra eficienţei hidroxiclorochinei au avut trei decizii: - întreruperea înrolării de pacienţi în cadrul studiului RECOVERY derulat în Marea Britanie, în grupul celor care primeau hidroxiclorochină, din cauza lipsei de eficienţă în reducerea mortalităţii prin COVID-19 (4 iunie 2020); – suspendarea la 15 iunie 2020 a autorizaţiei provizorii acordate de FDA pentru utilizarea hidroxiclorochinei în tratamentul COVID-19; – întreruperea înrolării de pacienţi în cadrul studiului SOLIDARITY organizat de OMS, în grupul celor care primeau hidroxiclorochină, din cauza lipsei de eficienţă în reducerea mortalităţii prin COVID-19 (17 iunie 2020). În România, hidroxiclorochina a fost folosită pe scară largă în scop terapeutic şi uneori pentru prevenirea apariţiei de forme severe de COVID-19; datele negative şi efectele adverse înregistrate au limitat prescrierea sa. Totuşi, având în vedere datele favorabile existente, acest medicament rămâne încă o alternativă, în absenţa unor medicamente mai eficiente. Un aspect particular dezbătut este asocierea hidroxiclorochinei cu azitromicina. Datele iniţiale au sugerat o potenţare importantă a eficienţei clinice; ulterior, au fost publicate rezultate care nu au regăsit un asemenea beneficiu. Administrarea concomitentă a două medicamente care pot alungi QT pledează împotriva acestei asocieri; două studii au găsit o alungire semnificativă a QT la mai mult de 10% dintre pacienţii trataţi cu această asociere (14, 15). Situaţia rezistenţei bacteriene în România reprezintă un contraargument suplimentar la utilizarea azitromicinei. Societatea Americană de Boli Infecţioase recomandă utilizarea cu prudenţă a (hidroxi)clorochinei şi evitarea asocierii dintre hidroxiclorochină şi azitromicină (6). • Inhibitorii de protează Lopinavirul este un inhibitor de protează utilizat pentru a trata infecţia HIV, asociat cu ritonavir pentru creşterea disponibilităţii sale. Lopinavirul are activitate in vitro împotriva coronavirusurilor, inclusiv împotriva SARS-CoV-2 (16). Datele clinice publicate până în prezent sunt discordante. Trei studii observaţionale nu au decelat o reducere a duratei de excreţie a virusului comparativ cu favipiravir sau cu placebo (17-19), în timp ce un alt studiu a evidenţiat o eliminare mai rapidă a virusului în cazul administrării precoce, în faza iniţială virală (20). Într-un studiu clinic randomizat efectuat asupra a 199 de pacienţi cu forme medii şi severe, Cao B. şi colaboratorii au arătat că lopinavir/ritonavir a determinat o regresie mai rapidă a simptomelor şi a redus rata de decese fără ca diferenţa să atingă pragul semnificaţiei statistice; de menţionat că iniţierea tratamentului viral s-a făcut relativ tardiv în acest studiu (21). Într-un alt studiu simplu-orb (ELACOI Trial) cu 44 de pacienţi cu forme uşoare-mediii de boală, lopinavir/ritonavir a generat mai multe efecte adverse şi nu a redus durata de excreţie virală în comparaţie cu umifenovir sau cu placebo (22). Efectele adverse care au apărut la pacienţii din studiul derulat de Cao B. şi colaboratorii au determinat întreruperea administrării sale în 14% din cazuri (21). Aceste rezultate au determinat un recul al utilizării lopinavir/ritonavir pentru tratamentul COVID-19. Totuşi, având în vedere datele favorabile existente, acest medicament rămâne încă o alternativă, în absenţa unor medicamente mai eficiente. Un plus suplimentar este legat de forma de administrare lichidă - utilizabilă la pacientul intubat orotraheal şi la nou-născut. Darunavir/Cobicistat a fost utilizat ca alternativă la pacienţii care nu tolerează lopinavir/ritonavir, dar experienţa cu el este mult mai limitată (4,5); producătorul darunavir/cobicistat afirmă lipsa de eficienţă in vitro a acestuia împotriva SARS-CoV-2 şi nu recomandă folosirea la pacienţi cu COVID-19 (23), aşa încât utilizarea sa nu mai este justificată. Darunavir asociat cu ritonavir a fost utilizat tot ca alternativă la pacienţii care nu tolerează lopinavir/ritonavir, dar experienţa este limitată. • Remdesivir Remdesivirul este un antiviral potenţial util pentru tratamentul COVID-19, care inhibă ARN polimeraza ARN dependentă, blocând prematur transcripţia ARN (24). Are activitate in vitro împotriva coronavirusurilor, inclusiv împotriva SARS-CoV-2 (25, 26). Datele obţinute în studii clinice în tratamentul COVID-19 au fost contradictorii; Wang Y. şi colaboratorii au inclus 237 de pacienţi într-un studiu comparativ remdesivir versus placebo, care a fost întrerupt prematur din cauza lipsei de eficienţă şi a unei rate sporite de efecte adverse: 12% faţă de 5% placebo (27). Beigel J. şi colaboratorii, într-un studiu care include 1.063 de pacienţi cu forme severe trataţi cu remdesivir versus placebo, au evidenţiat un beneficiu discret în termeni de mortalitate: 8% versus 11,9% (p=0,06) şi de durată până la ameliorare: 11 zile faţă de 15 zile, p = 0,01 (28). Goldman J.D. şi colaboratorii au arătat o eficienţă similară pentru durata de tratament de 5 zile şi, respectiv, de 10 zile (29). În prezent este utilizat în studii clinice, poate fi obţinut pentru utilizare compasională individuală pentru gravide sau pentru copii peste 12 ani cu forme severe de COVID-19 (30) şi există un program de „acces precoce“ în mai multe state ale Uniunii Europene, prin care autoritatea naţională gestionează utilizarea unei cantităţi de remdesivir, pe baza unei înregistrări provizorii a produsului în Europa (31). Indicaţia actuală se armonizează cu principiul general al utilizării antiviralelor, cât mai precoce după debutul simptomatologiei, fiind mai eficient la pacienţi cu hipoxie care nu au necesitat încă ventilaţie mecanică sau oxigenare extracorporeală transmembranară (6); durata de administrare a devenit mai flexibilă, 5-10 zile (durata maximă pentru pacienţi intubaţi), în funcţie de evoluţia clinică şi de negativarea testelor PCR SARS-CoV-2. Dozele recomandate sunt de 200 mg în prima zi (100 mg la 12 ore) şi 100 mg în zilele următoare, în perfuzie endovenoasă, după diluare în ser fiziologic; durata administrării trebuie să fie de minimum 30 de minute (31). • Alte antivirale potenţial active Umifenovirul are efect împotriva virusurilor gripale şi este utilizat în această indicaţie în Rusia şi în China; acţiunea antivirală se bazează pe blocarea pătrunderii virusului în celule (inhibitor de fuziune) şi pe efectul imunomodulator. Un avantaj al său este reprezentat de efectele adverse reduse. În cadrul epidemiei de infecţii cu SARS-CoV-2 din China, umifenovirul a fost utilizat în asociere cu alte virale; Deng L. şi colaboratorii au constatat că la pacienţii cu pneumonii necomplicate în cadrul COVID-19 asocierea umifenovirului cu lopinavir/ritonavir a permis debarasarea mai rapidă de virus la nivel nazofaringian şi o mai rapidă regresie a modificărilor imagistice pulmonare faţă de pacienţii care au primit monoterapie cu lopinavir/ritonavir (32). În prezent există două studii clinice în derulare în care este evaluat efectul umifenovirului, comparat cu lopinavir/ritonavir, respectiv cu tratamentul standard fără antivirale. Umifenovirul poate fi folosit şi la copiii peste 12 ani în cazul infecţiei cu SARS-CoV-2. Având în vedere rezultatele favorabile comunicate şi rata redusă de efecte adverse legate de administrarea sa, umifenovirul reprezintă o soluţie pentru utilizarea în locul unui alt antiviral mai dificil de tolerat (lopinavir/ritonavir, remdesivir sau hidroxiclorochină). Favipiravirul este un inhibitor al ARN-polimerazei care s-a utilizat pentru gripă şi infecţia cu virus Ebola. El a fost iniţial produs în Japonia, dar din cauza efectelor teratogene în Japonia utilizarea sa este autorizată doar pentru situaţii speciale cum ar fi epidemii sau infecţii emergente cu virusuri gripale. În cazul infecţiei cu SARS-CoV-2, favipiravirul a avut o eficacitate superioară în privinţa eradicării virale şi a regresiei imaginilor pulmonare atât faţă de lopinavir/ritonavir, cât şi faţă de umifenovir (33, 34). Dozele folosite au fost cele înregistrate pentru gripă: 1.600 mg la 12 ore în prima zi, apoi 600 mg la 12 ore timp de 7-14 zile. Nu este indicat la copii şi a fost folosit în China la paciente din grupe de vârstă fertilă doar dacă aveau testul de sarcină negativ şi întotdeauna asociat cu medicaţie contraceptivă pe durata tratamentului şi minimum şapte zile după oprirea lui; bărbaţilor li s-a recomandat utilizarea prezervativului pentru cel puţin o săptămână după externare. Având în vedere criteriile selective de includere, necesitatea informării pacienţilor, necesitatea administrării de contraceptive care pot avea interacţiuni medicamentoase semnificative, favipiravirul rămâne o alternativă terapeutică pentru cazurile în care alte antivirale nu sunt disponibile şi în care toate condiţiile menţionate pentru evitarea pentru administrarea în siguranţă sunt îndeplinite, de exemplu, la pacientele aflate la menopauză. Tabel 1 - Medicaţie cu efect antiviral propusă pentru tratamentul COVID-19
┌──────────────────┬───────┬────────┬─────────────┐
│ │ │Durată │Reacţii │
│Medicament │Doze │standard│adverse │
│ │ │ │frecvente │
├──────────────────┼───────┼────────┼─────────────┤
│ │2 x 400│ │ │
│ │mg/zi │ │ │
│ │în │ │ │
│ │prima │ │ │
│ │zi (2 x│ │ │
│ │2 tb/ │ │ │
│ │zi), │ │ │
│ │apoi 2 │ │Tulburări de │
│Hidroxiclorochină*│x 200 │5-7 zile│ritm/ │
│ │mg/zi │ │conducere │
│ │(2 x 1 │ │ │
│ │tb/zi) │ │ │
│ │Copii: │ │ │
│ │5 mg/ │ │ │
│ │kgc/zi │ │ │
│ │în 2 │ │ │
│ │prize │ │ │
├──────────────────┼───────┼────────┼─────────────┤
│ │ │ │Diaree │
│ │2 x 400│ │(40,9%), │
│ │/100 mg│ │greaţă │
│Lopinavir/ │/zi │ │(40,9%), │
│Ritonavir** │Copii: │7-14 │stomatită │
│*** │2 x 300│zile │(18,2%), │
│ │/75 mg/│ │anemie │
│ │m2/zi │ │(45,0%), │
│ │ │ │leucopenie │
│ │ │ │(40,0%) │
├──────────────────┼───────┼────────┼─────────────┤
│ │3 x 200│ │ │
│Umifenovir │(400) │10 zile │ │
│ │mg/zi │ │ │
├──────────────────┼───────┼────────┼─────────────┤
│ │1.600 │ │ │
│ │mg la │ │ │
│ │12 ore │ │ │
│ │în │ │ │
│ │prima │ │ │
│ │zi, │ │ │
│ │apoi │ │ │
│ │600 mg │ │Teratogen#, │
│ │la 12 │ │hiperuricemie│
│Favipiravir │ore │10 zile │(5%)##, │
│ │1.800 │ │diaree (4,8%)│
│ │mg la │ │## │
│ │12 ore │ │ │
│ │în │ │ │
│ │prima │ │ │
│ │zi, │ │ │
│ │apoi │ │ │
│ │800 mg │ │ │
│ │la 12 │ │ │
│ │ore****│ │ │
├──────────────────┼───────┼────────┼─────────────┤
│ │200 mg/│ │ │
│ │zi în │ │ │
│ │ziua 1 │ │ │
│ │apoi │ │ │
│ │100 mg/│ │ │
│ │zi │ │Citoliză │
│ │Copii │5-10 │hepatică, │
│Remdesivir │sub 40 │zile │flebite, │
│ │kg: 5 │ │constipaţie, │
│ │mg/kgc/│ │greaţă │
│ │zi în │ │ │
│ │ziua 1,│ │ │
│ │apoi │ │ │
│ │2,5 mg/│ │ │
│ │kgc/zi │ │ │
└──────────────────┴───────┴────────┴─────────────┘
* De efectuat EKG zilnic pentru evaluare QT; Contraindicaţii: QT > 500 msec; analiza beneficiu-risc în cazul gravidelor. ** Nu se folosesc asocieri de lopinavir/ritonavir cu hidroxiclorochină şi/sau azitromicină la pacienţii cu probleme cardiace cu risc de aritmii prin alungire de QT. *** Comprimatele de lopinavir/ritonavir pierd aproximativ jumătate din eficacitatea lor. **** Pentru aceste doze, toxicitatea favipiravirului nu este suficient studiată. # Se foloseşte doar împreună cu mijloace de contracepţie la pacientele de vârstă fertilă şi la pacienţii cu capacitate de procreare. ## Rata efectelor adverse provine din studii efectuate cu doze mai mici decât cele propuse. În concluzie, tratamentul antiviral ar trebui început cât mai rapid după debutul simptomatologiei; în formele moderate-severe/critice se vor include de câte ori este posibil două antivirale, întrucât nu există date certe privind eficienţa ridicată a vreunuia dintre cele utilizabile. Alegerea antiviralelor va depinde de efectele adverse posibile, de patologiile pacientului, precum şi de disponibilitatea unuia sau altuia dintre antivirale la un moment dat. Forma de administrare influenţează de asemenea alegerea antiviralelor - de preferat, remdesivir iv şi/sau lopinavir/ritonavir sirop pentru pacienţii intubaţi orotraheal. 2. Medicaţie imunomodulatoare, inclusiv plasma de convalescent Faza iniţială infecţioasă este urmată la unii pacienţi de o a doua etapă, în care este exacerbat răspunsul inflamator-imun; în plan clinic aceasta este asociată cu recrudescenţa/agravarea simptomatologiei, mai ales a celei pulmonare, şi o parte importantă dintre cazurile cu evoluţie nefavorabilă sunt reprezentate de pacienţi cu răspuns inflamator excesiv („furtună de citokine“), de multe ori, adulţi fără patologii anterioare semnificative. În acelaşi timp, un alt subset de pacienţi poate avea un deficit de imunitate care împiedică realizarea controlului infecţiei cu SARS-CoV-2 şi predispune la suprainfecţii (mai frecvent, pacienţi din grupele clasice de risc). Este importantă monitorizarea biologică cât mai amplă pentru a surprinde momentul accentuării reacţiei inflamatorii (eliberării excesive de citokine), cu ajutorul: proteinei C reactive în creştere, hemogramei (limfopenie, trombocitopenie), feritinei crescute, IL-6 în creştere, creşterii nivelului de fibrinogen şi de D-dimeri, creşterii LDH. Prin administrarea de medicaţie imunomodulatoare se încearcă reducerea riscului de evoluţie nefavorabilă, inclusiv deces, la aceste categorii de pacienţi. Efectele benefice pot fi contrabalansate de o imunodepresie prea intensă, cu întârzierea eradicării infecţiei cu SARS-CoV-2 şi posibile reactivări de infecţii cronice: tuberculoză, pneumocistoză, hepatite virale cronice. Principalele încercări terapeutice în acest scop s-au bazat pe: corticoizi sistemici, imunosupresoare/modulatoare, plasmă de convalescent. Corticoizi sistemici Corticoizii reprezintă un tratament important în controlul sindromului de eliberare excesivă de citokine. Utilizaţi la pacienţi cu detresă respiratorie acută în cadrul COVID-19, corticoizii au permis reducerea semnificativă a letalităţii, la 46% faţă de 62% la cei care nu au primit corticoizi (35). Un argument important în favoarea utilizării lor au fost datele preliminare ale studiului RECOVERY; cei 2.104 pacienţi care au primit 6 mg de dexametazonă zilnic (până la externare sau maximum 10 zile) au avut o rată a letalităţii semnificativ mai redusă: 22,9% faţă de 25,7% între ceilalţi 4.321 de pacienţi; beneficiul s-a regăsit pentru diverse categorii de pacienţi hipoxici, dar nu şi pentru cei care nu necesitau oxigen suplimentar (36). De aceea, indicaţia specifică este în cazurile de COVID-19 cu exces de inflamaţie (valori crescute/în creştere ale parametrilor de inflamaţie monitorizaţi, vezi supra) şi eventual cu pneumonie în evoluţie (polipnee, scăderea SpO2 sub 93% şi a presiunii arteriale de oxigen), când administrarea ar trebui să se iniţieze cât mai rapid: dexametazonă, iv, 8-24 mg/zi, pentru 7-10 zile, eventual metilprednisolon. Durata şi doza se decid în funcţie de evoluţia pacientului. Corticoizii nu sunt indicaţi la pacienţii care menţin o funcţie respiratorie satisfăcătoare fără aport suplimentar de oxigen, la care beneficiul nu este evident, dar efectele adverse sunt la fel de frecvente ca şi la alte grupe de pacienţi (6). La pacienţi cu COVID-19 este justificat să se administreze corticoizi şi în alte câteva situaţii: - la pacienţii care au o altă indicaţie de utilizare a acestora cum ar fi criza de astm bronşic, BPCO acutizat sau insuficienţa suprarenaliană; – în caz de şoc septic neresponsiv la amine vasopresoare (HHC, de regulă 50 mg la 6 ore). Imunomodulatoare • Tocilizumab Acest antagonist de receptor de IL-6 a fost folosit la un subgrup de pacienţi cu forme severe de COVID-19 la care există o activare excesivă a inflamaţiei („furtună de citokine“). Identificarea pacienţilor care ar beneficia de administrarea de tocilizumab se poate face pe baza unor parametri cum ar fi creşterea nivelului feritinei, scăderea numărului de limfocite şi de trombocite, creşterea proteinei C reactive, a fibrinogenului şi a nivelului de D-dimeri (37). Există date comunicate de Xu X. şi colaboratorii privind eficienţa tocilizumabului la o serie de 21 de pacienţi din China; în urma administrării a 1-2 doze de tocilizumab s-au obţinut afebrilitate la toţi pacienţii, scăderea necesarului de oxigen şi corecţia parţială a limfopeniei (38). Somers E.C. şi colaboratorii într-un studiu observaţional asupra a 154 de pacienţi cu COVID-19 care necesitau ventilaţie mecanică au evidenţiat o scădere a letalităţii cu 45%, în pofida unei dublări a riscului de suprainfecţie bacteriană (54% faţă de 26%) (39). Rojas-Marte G. şi colaboratorii au efectuat un studiu caz-control în care au fost incluşi 193 de pacienţi cu forme severe de COVID-19; a fost evidenţiată o letalitate ceva mai redusă la pacienţii care au primit tocilizumab (52% vs 62%), iar diferenţa a fost semnificativă pentru pacienţii care nu au avut ventilaţie mecanică, 6% vs 27% (40). În experienţa clinică a autorilor, rezultatele obţinute cu tocilizumab asociat cu corticoizi au fost favorabile, în urma administrării unor doze de 8 mg/kgc, repetat la 8-12 ore, până la maximum 3 administrări. • Anakinra Anakinra este un antagonist de receptori de IL-1, înregistrat în prezent în tratamentul poliartritei reumatoide şi al bolii Still; se administrează subcutanat, 100 mg/zi, dar în forme severe de boli inflamatorii se poate ajunge la 400 mg/zi. Pentru tratamentul sepsisului sever au fost folosite off-label doze de până la 3.600 mg/zi în perfuzie continuă, timp de câteva zile, fără reacţii adverse mai frecvente în raport cu dozele standard. Primele date publicate sunt favorabile. Navarro-Millan I. şi colaboratorii au evaluat 11 pacienţi care au primit anakinra într-un spital din New York; cei şapte la care tratamentul s-a iniţiat în primele 36 de ore de la instalarea insuficienţei respiratorii nu au ajuns la ventilaţie mecanică, iar din ceilalţi patru pacienţi, la care prima doză s-a administrat după mai mult de patru zile de hipoxie, au supravieţuit trei (41). Într-un alt studiu derulat în Franţa, din 52 de pacienţi trataţi cu anakinra 25% au necesitat terapie intensivă, faţă de 73% într-un grup control de 44 de pacienţi trataţi anterior în acelaşi spital (42). În cazul COVID-19 s-a recurs la utilizarea subcutanată sau intravenoasă de 200-400 mg/zi, doze zilnice în scădere, timp de 7-10 zile. Nu au fost publicate rezultate suficiente pentru alte imunomodulatoare: siltuximab (o serie de 30 de cazuri tratate în Italia, cu evoluţie mai bună faţă de pacienţii cu tratament standard), baricitinib (o serie de 12 pacienţi cu pneumonie COVID-19, cu ameliorări clinice la toţi pacienţii), sarilumab (studiu întrerupt prematur din cauza lipsei de eficienţă), rituximab. Plasmă de convalescent Administrarea de plasmă de convalescent pleacă de la premisa că fostul pacient imunocompetent după infecţia cu SARS-CoV-2 va avea un nivel suficient de anticorpi protectivi pentru a putea fi folosiţi în scopul limitării replicării virale şi al mitigării răspunsului inflamator excesiv la un pacient cu COVID-19. Duan K. şi colaboratorii au comunicat că la o serie de 10 pacienţi cu COVID-19 având afectare respiratorie, care necesitau oxigen suplimentar şi care au primit plasmă de convalescent alături de terapia standard în acel spital, s-a observat o ameliorare clinică şi biologică (43). Li L. şi colaboratorii au efectuat un studiu randomizat asupra a 103 pacienţi care a evidenţiat atât o reducere a letalităţii, cât şi o rată mai mare de ameliorare clinică la 28 de zile, fără a se atinge diferenţe semnificative statistic în raport cu pacienţii care nu au primit plasmă de convalescent (44). Pentru a folosi plasma pacientului sunt necesare: - obţinerea acordului donatorului după confirmarea vindecării sale; – prezenţa de anticorpi anti SARS-CoV-2 în titru suficient; FDA recomandă un titru de anticorpi neutralizanţi de minimum 1/160. Întrucât determinarea de anticorpi neutralizanţi nu este de multe ori disponibilă, se recurge la determinarea titrului de anticorpi IgG prin metodă ELISA; un titru de peste 1/1350 se corelează în peste 80% din situaţii cu un titru suficient de anticorpi neutralizanţi (45); – testarea donatorului pentru îndeplinirea criteriilor de donare de sânge: absenţa infecţiilor transmisibile prin sânge şi absenţa anticorpilor anti-HLA care cresc riscul de TRALI (transfusion related acute lung injury). Apariţia TRALI la un pacient cu formă severă de COVID-19 poate agrava semnificativ disfuncţia respiratorie a unui pacient care are deja afectare respiratorie severă; de asemenea, s-au citat supraîncărcări volemice în urma transfuziei de plasmă la pacienţi cu COVID-19. Într-o bază de date de 5.000 de pacienţi care au primit plasmă de convalescent s-au înregistrat în primele ore 4 decese şi alte 21 de accidente majore corelate cu administrarea: TRALI, supraîncărcare posttransfuzională şi reacţii alergice (46). Legat de utilizarea plasmei de convalescent există incertitudini legate de: - momentul optim al recoltării - având în vedere datele limitate privind dinamica anticorpilor, inclusiv scăderea rapidă a titrului IgG anti SARS-CoV-2, în primele 2-3 luni după vindecare (47, 48); – calitatea testelor de detecţie de anticorpi; – doza de plasmă eficientă; au fost folosite doze de 200-400 ml. Această metodă terapeutică ar trebui folosită cât mai timpuriu la pacienţii cu forme potenţial severe de COVID-19; întrucât disponibilul de plasmă de convalescent eficientă este limitat în perioada actuală, considerăm că această metodă terapeutică ar trebui să fie utilizată prioritar la pacienţii la care profilul de răspuns inflamator-imun este unul deficitar, la care imunosupresia este contraindicată. În prezent administrarea plasmei de convalescent se face în România conform Ordinului ministrului sănătăţii nr. 654/2020 privind aprobarea Metodologiei pentru colectarea, testarea, procesarea, stocarea şi distribuţia plasmei de la donator vindecat de COVID-19 din secţiile ATI şi utilizarea monitorizată pentru pacienţii critici cu COVID-19 din secţiile ATI, cu modificările şi completările ulterioare. Tabel 2 - Medicaţie imunomodulatoare propusă pentru tratamentul COVID-19
┌─────────────────┬─────────────┬────────────┬───────────────────┐
│Medicament │Doze │Durată │Reacţii adverse │
│ │ │standard │frecvente │
├─────────────────┼─────────────┼────────────┼───────────────────┤
│Dexametazonă │8-16 mg iv/zi│ │Iritaţie mucoasă │
│(alternativă de │(24 mg/zi la │7-10 zile │digestivă, │
│rezervă - │persoane cu │ │dezechilibrare │
│metilprednisolon)│obezitate) │ │diabet │
├─────────────────┼─────────────┼────────────┼───────────────────┤
│ │ │ │Reactivări ale unor│
│ │ │ │infecţii: │
│ │ │ │tuberculoză, │
│ │ │1-3 │hepatită cronică cu│
│ │8 mg/kg │administrări│VHB, infecţii │
│Tocilizumab │(maximum 800 │la 8-12 ore │herpetice, afectare│
│ │mg per │interval │hepatică până la │
│ │administrare)│între ele │insuficienţă │
│ │ │ │hepatică, │
│ │ │ │perforaţie │
│ │ │ │intestinală, │
│ │ │ │hipercolesterolemie│
├─────────────────┼─────────────┼────────────┼───────────────────┤
│Anakinra │ │7-10 zile │Afectare hepatică │
├─────────────────┼─────────────┼────────────┼───────────────────┤
│ │ │ │Disfuncţie │
│ │ │ │respiratorie acută │
│Plasmă de │200-400 ml │o singură │(TRALI), │
│convalescent │ │administrare│supraîncărcare │
│ │ │ │posttransfuzională,│
│ │ │ │reacţii alergice │
├─────────────────┴─────────────┴────────────┴───────────────────┤
│În curs de evaluare: siltuximab, baricitinib, rituximab │
└────────────────────────────────────────────────────────────────┘
În concluzie, tratamentul imunomodulator este indicat unui subset de pacienţi cu evoluţie potenţial severă şi ar trebui iniţiat cât mai rapid după debutul fazei inflamatorii, pe criterii de beneficiu/risc în funcţie de nivelul eliberării de citokine, de riscul de infecţii şi alte efecte adverse asociate. O abordare terapeutică raţională ar include două etape: a) corticoizi şi/sau imunomodulatoare de administrare orală/subcutanată şi b) imunomodulatoare administrate în bolus intravenos (exemplu - tocilizumab) asociate cu corticoizi. Tratamentul cu plasmă de convalescent se recomandă în prezent cu prioritate la pacienţi cu forme severe, eventual cu infecţii asociate COVID-19 şi răspuns inflamator redus, pentru a compensa deficitul de răspuns imun. Alegerea imunosupresoarelor va depinde de efectele adverse posibile şi de patologiile pacientului, precum şi de disponibilitatea unuia sau altuia dintre imunomodulatoare la un moment dat. 3. Medicaţie anticoagulantă Administrarea de anticoagulante la pacientul cu COVID-19 are: - un scop profilactic, de a preveni apariţia de evenimente trombotice majore şi de microtromboze, în special în circulaţia pulmonară; – un scop terapeutic, în cazul apariţiei de evenimente trombotice majore. Datele acumulate arată că în cadrul COVID-19 există o stare procoagulantă evidentă, care poate agrava evoluţia pacientului prin accentuarea disfuncţiei respiratorii, atât prin leziuni microscopice, de „coagulare intravasculară pulmonară“, cât şi prin trombembolism pulmonar major. Au fost descrise de asemenea tromboze venoase profunde, repetate trombozări ale liniilor de acces vascular etc. Cui S. şi colaboratorii au identificat tromboze venoase profunde la 20 dintre cei 81 de pacienţi cu pneumonie severă internaţi în ATI, iar la 17 dintre aceştia nivelul D-dimerilor era crescut de mai mult de trei ori valoarea normală. Dintre cei 20 de pacienţi, opt au decedat (49). Reciproc, administrarea terapeutică de heparine fracţionate a determinat reducerea letalităţii la un lot de 449 de pacienţi cu forme severe de COVID-19 şi/sau valori ridicate ale D-dimerilor (50). Limitarea mobilizării pacienţilor în timpul internării şi alterarea balanţei hidrice pot creşte acest risc de evenimente tromboembolice. Evaluarea nivelului de D-dimeri, fibrinogen, trombocite este obligatorie şi poate oferi un reper pentru evoluţia cazului şi durata administrării. Rezultatele lui Thachil J. şi colaboratorii sunt de regulă concordante: niveluri crescute ale D-dimerilor şi fibrinogenemiei şi trombocitopenie corelate cu severitatea cazului; un nivel al D-dimerilor la evaluarea iniţială de mai mult de patru ori normalul este considerat criteriu de severitate al bolii, indiferent de gradul disfuncţiei respiratorii (51). Prelungirea PT, APTT, creşterea D-dimerilor, scăderea fibrinogenului şi a trombocitelor indică evoluţie spre coagulare intravasculară diseminată (CID). Recomandările sunt: - nu sunt indicate anticoagulante la infectaţii cu SARS-CoV-2 asimptomatici; – continuarea tratamentului anticoagulant de către pacienţii care au tratament iniţiat anterior pentru alte afecţiuni; dacă există interacţiuni medicamentoase cu tratamentul administrat pentru COVID-19 se trece la administrarea terapeutică de heparină cu greutate moleculară mică; – profilaxie a trombozelor venoase profunde pentru toţi pacienţii simptomatici internaţi, cu doze standard de heparină fracţionată (cele mai multe date fiind legate de beneficiul enoxaparinei, 40 mg/zi la adult cu greutate corporală normală, ajustat la obezi şi la pacienţi cu insuficienţă renală); în caz de contraindicaţii pentru acestea (trombocite sub 25.000/mmc, hemoragie activă) se va folosi fondaparinux - recomandare ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) sau dacă nu este disponibil se va recurge la profilaxia mecanică a trombozelor venoase profunde (51); – profilaxia cu doze crescute de heparină (fracţionată sau nu), administrate la 12 ore (doze „intermediare“), este preferată în mai multe clinici la unii pacienţi cu factori de risc pentru tromboze profunde şi cu forme mai severe de COVID-19, de exemplu pentru pacienţii din terapie intensivă sau după externarea din terapie intensivă (52), la cei cu sindrom de furtună citokinică şi creşterea semnificativă a D-dimerilor şi/sau fibrinogenului; date nepublicate din China indică un beneficiu cert dacă valorile D-dimerilor sunt de peste şase ori normalul (53); – tratament anticoagulant pentru pacienţii cu tromboze profunde venoase, cu trombozarea repetată a liniilor de abord vascular sau cu trombembolism pulmonar, cu heparină nefracţionată sau fracţionată; – profilaxia anticoagulantă după externare se va administra selectiv pacienţilor care se recuperează după o formă severă de COVID-19, mai ales la cei peste 40 de ani, imobilizaţi, cu antecedente personale de patologie trombotică sau cu nivelul D-dimerilor mai mare decât dublul normalului; durata recomandată este de 7-14 zile pentru enoxaparină şi şase săptămâni pentru rivaroxaban sau betrixaban după externare (54). În plus, considerăm că pacienţii cu agravarea disfuncţiei respiratorii ar trebui să primească anticoagulant în doză terapeutică până la efectuarea unei tomografii computerizate care să infirme leziuni trombembolice pulmonare; în cazul în care efectuarea acestei explorări nu este posibilă, pacientul va rămâne cu doze terapeutice de anticoagulant pentru durata necesară corectării problemei respiratorii şi normalizării nivelului de D-dimeri. Încadrarea pacienţilor în una sau alta dintre aceste indicaţii se reevaluează în funcţie de evoluţia clinică şi a datelor de laborator. Terapia de salvare în cazul eşecului administrării de heparinice în trombembolism pulmonar depăşeşte obiectivul acestui protocol. În concluzie, administrarea profilactică de anticoagulant sau continuarea tratamentului anticoagulant preexistent este indicată tuturor pacienţilor simptomatici cu COVID-19 dacă nu au o contraindicaţie absolută. Administrarea de doze mari de anticoagulant (intermediare sau chiar terapeutice) se face pentru indicaţiile standard, dar şi pentru pacienţi cu COVID-19 cu agravarea suferinţei respiratorii şi/sau cu sindrom inflamator marcat („furtună citokinică“). 4. Antibiotice şi alte antiinfecţioase (cu excepţia celor specifice COVID-19) Administrarea de antibiotice şi alte antiinfecţioase la pacienţii cu COVID-19 are ca obiective: - tratarea infecţiilor iniţiale asociate COVID-19 (de exemplu, pneumonii bacteriene); – tratarea infecţiilor asociate asistenţei medicale, mai frecvent respiratorii, dar şi cu alte localizări: de părţi moi, infecţii sistemice şi şoc septic, a infecţiilor cu C difficile; – o situaţie aparte o reprezintă reactivarea unor infecţii la pacienţii care primesc tratament imunosupresor (tuberculoză, infecţii herpetice, pneumocistoză etc.). În prima perioadă de evoluţie a bolii, pacientul cu COVID-19 poate avea infecţii bacteriene concomitente, de regulă respiratorii, procalcitonină serică crescută de la început sau în creştere, leucocitoză cu neutrofilie, aspect radiologic de opacităţi pulmonare alveolare, d-Dimeri >1 µg/ml (55). Riscul de infecţii bacteriene concomitente pare să fie semnificativ mai mic decât la pacienţii cu gripă. În cazul unor astfel de manifestări este util un screening bacteriologic cu testarea prezenţei urinare de antigene de pneumococ sau de Legionella, serologii pentru bacterii atipice, hemoculturi. Antibioticele recomandate în pneumonie precoce instalată sunt cele recomandate pentru formele comunitare: amoxicilină clavulanat 1,2 g iv la 8 ore + doxiciclină 100 mg la 12 ore sau moxifloxacină 400 mg/zi (pentru gravide: ceftriaxonă + azitromicină); durata de administrare nu va depăşi 5-7 zile. În mod anecdotic doxiciclinei i-a fost atribuit un rol favorabil suplimentar, de posibil inhibitor al IL-6 (56). Fluorochinolona şi macrolidele (inclusiv azitromicina) ar fi de evitat la pacienţii cu tulburări de ritm sau de conducere din cauza riscului de a declanşa asemenea manifestări prin alungirea intervalului QT. Deşi unele studii semnalează eficienţa azitromicinei în asociere cu hidroxiclorochina, există şi date contrarii, aşa încât nu se poate susţine includerea acestui antibiotic în tratamentul standard al COVID-19 şi/sau al coinfecţiilor bacteriene în condiţiile rezistenţei frecvente a pneumococilor şi probabil şi a Mycoplasma pneumoniae la macrolide în România (8, 57). Apariţia pneumoniei asociate ventilaţiei mecanice a fost rară la pacienţii cu COVID-19, chiar dacă durata medie de ventilaţie a fost de aproximativ trei săptămâni; într-o analiză a 150 de cazuri îngrijite la Wuhan, suprainfecţia bacteriană a fost consemnată la 1% dintre cei care au supravieţuit şi la 16% dintre cei care au decedat. În cazul apariţiei unei pneumonii asociate ventilaţiei mecanice se va utiliza o schemă de tratament adaptată circulaţiei microbiene din respectivul serviciu de terapie intensivă (58). Într-o metaanaliză Lippi M arată că valori ale procalcitoninei serice de peste 0,5 ng/ml sunt corelate cu risc sporit de evoluţie nefavorabilă (59). După administrarea de imunosupresoare pentru controlul inflamaţiei excesive pacientul trebuie supravegheat pentru riscul de suprainfecţii bacteriene şi de reactivare a unor infecţii latente; pentru a putea evalua cât mai corect aceste riscuri, recomandăm alături de anamneză şi recoltarea şi stocarea unei probe de sânge anterior primei administrări de imunosupresor, din care să se poată efectua teste serologice (HSV), Quantiferon TB-Gold, alte teste. În concluzie, administrarea de medicaţie antiinfecţioasă, în afara celei specifice pentru COVID-19, este indicată cu prudenţă şi selectiv. Utilizarea corectă a anamnezei, a examenului fizic, a testelor biologice (procalcitonina şi hemoleucograma), a explorărilor imagistice şi a testelor microbiologice (hemoculturi, alte examene) poate permite identificarea pacienţilor care necesită antibiotice pentru rezolvarea problemelor infecţioase asociate COVID-19. Având în vedere relativa raritate a infecţiilor asociate acestui sindrom, situaţia actuală ar trebui să aibă o consecinţă neintenţionată favorabilă, şi anume limitarea presiunii de selecţie de microorganisme rezistente la antibiotice şi restrângerea circulaţiei acestor microorganisme. 5. Suportul funcţiilor vitale Îngrijirea pacienţilor cu forme severe şi critice de COVID-19 se va face de către medici de terapie intensivă. Deşi în cele câteva luni care au trecut de la debutul pandemiei au fost descrise multiple sindroame care pot pune în pericol prognosticul pacientului cu COVID-19 (disfuncţii hemodinamice, insuficienţă renală acută, suprainfecţii bacteriene severe), principalul risc vital rămâne afectarea respiratorie severă şi de aceea o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării funcţiei respiratorii la pacientul COVID-19. Scăderea saturaţiei de O_2 la 92% în aerul atmosferic la pacienţi în repaus, fără suferinţă respiratorie anterioară, impune evaluarea rapidă a gazometriei arteriale şi îmbogăţirea aerului inspirat cu oxigen; măsuri suplimentare pentru reducerea hipoxemiei sunt decise de medicul de terapie intensivă. Obiectivul este de a evita agravarea hipoxiei tisulare fără a recurge pe cât posibil la intervenţii mai invazive precum ventilaţia mecanică cu IOT sau oxigenarea extracorporeală. Dintre metodele posibile de intervenţie este de avut în vedere că ventilaţia noninvazivă este o procedură care comportă un risc ridicat de aerosolizare de SARS-CoV-2, mai ales în varianta de ventilaţie pe mască. Elementele de detaliu în această privinţă depăşesc scopul acestui protocol terapeutic. 6. Alte măsuri terapeutice pot fi utile în majoritatea cazurilor: - combaterea febrei (acetaminofen), a mialgiilor; – combaterea insomniilor; – limitarea anxietăţii pentru ameliorarea stării generale - lorazepam; – combaterea greţei, vărsăturilor - metoclopramid, ondasetron, eventual dexametazonă; – la pacienţii cu secreţii respiratorii vâscoase se poate recurge la fluidifierea secreţiilor prin nebulizări cu soluţie hipertonă şi beta-mimetice; – profilaxia escarelor la pacientul imobilizat/sever impune modificarea poziţiei la fiecare două ore; – profilaxia ulcerului de stres prin antisecretorii gastrice şi nutriţie enterală; – există un risc de potenţare a activităţii între statine şi inhibitorii de protează asociaţi cu ritonavir; de aceea este propusă limitarea dozei de atorvastatin la 20 mg/zi; – în formele cu inflamaţie importantă şi/sau hipoxemie la pacienţi diabetici riscul de cetoacidoză este mai mare şi se recomandă corectare cu insulină cu acţiune rapidă; – întreruperea fumatului. Intervenţii terapeutice controversate sau aparent inutile Deşi s-a discutat necesitatea înlocuirii inhibitorilor ACE şi/sau a sartanilor din tratamentul pacientului cu COVID-19, Societatea Europeană de Cardiologie a emis la 13 martie 2020 o recomandare de a fi menţinute în schemele de tratament; o recomandare identică a fost emisă în SUA în 17 martie 2020 de către Asociaţia Americană de Cardiologie (60, 61). A existat o reticenţă privind utilizarea AINS în tratamentul COVID-19, exprimată public pe scară largă în Franţa în martie 2020, legată de inhibarea efectului benefic al inflamaţiei în cazuri de COVID-19 cu severitate redusă-medie. Nu există date clinice prin care să fie susţinută această afirmaţie; este însă raţional de a fi prudenţi la reacţiile adverse cum ar fi cele renale sau pe mucoasa digestivă. Pacienţii aflaţi în curs de tratament cu AINS pentru diverse afecţiuni îl pot continua dacă nu există interacţiuni medicamentoase majore cu medicaţia pentru COVID-19, cu monitorizarea efectelor adverse ce pot apărea. Sunt considerate inutile sau chiar nocive: imunoglobuline de administrare intravenoasă, refacerea volemiei cu soluţii coloidale (discutabil pentru albumină) (58). Tabelul 3 - Tratament propus în funcţie de severitatea cazului de COVID-19
┌────────────┬──────────────────┬───────────┐
│Forma de │Tratament │Durata │
│boală │recomandat │recomandată│
│(severitate)│ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────────┤
│Asimptomatic│NU │- │
├────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Un antiviral │ │
│ │disponibil │ │
│ │Profilaxie │ │
│ │anticoagulantă │ │
│ │recomandată │ │
│Uşoară - │(obligatorie la │7 zile │
│IACRS │pacienţii │ │
│ │internaţi) dacă nu│ │
│ │au tratament │ │
│ │anticoagulant deja│ │
│ │în curs pentru │ │
│ │alte indicaţii │ │
├────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Antivirale (de │ │
│ │preferat două │ │
│ │antivirale) de │ │
│ │administrat cât │ │
│Medie │mai timpuriu │ │
│Pneumonie │Anticoagulante - │Depinde de │
│fără │profilaxie, doze │evoluţia │
│criterii de │intermediare sau │pacientului│
│severitate │terapie │ │
│ │Dexametazonă (sau │ │
│ │metilprednisolon) │ │
│ │7-10 zile +/- alte│ │
│ │imunomodulatoare │ │
├────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Antivirale (rol │ │
│ │clinic discutabil │ │
│ │dincolo de 12-14 │ │
│ │zile de la debutul│ │
│ │simptomelor; se │ │
│ │menţine indicaţie │ │
│ │epidemiologică) │ │
│ │+ anticoagulant │ │
│ │terapeutic │ │
│Severă^a/ │+ dexametazonă │Depinde de │
│Critică^b │(corticoid), 7-10 │evoluţia │
│ │zile │pacientului│
│ │+ tocilizumab (la │ │
│ │pacienţii cu │ │
│ │inflamaţie │ │
│ │excesivă)*, │ │
│ │eventual alte │ │
│ │imunomodulatoare**│ │
│ │+/- plasmă de │ │
│ │convalescent │ │
│ │+/- antibiotice │ │
└────────────┴──────────────────┴───────────┘
^a Sever = minimum unul dintre: frecvenţa respiratorie ≥ 30/min. (≥ 40/min. la preşcolar); SaO_2 ≤ 93%; PaO_2/FiO_2 < 300; infiltrate pulmonare care cresc cu mai mult de 50% în 24-48 de ore. ^b Critic = minimum unul dintre: detresă respiratorie acută; sepsis; alterarea conştienţei; MSOF. * Pentru tocilizumab 1-3 doze de 8 mg/kg la 8-12 ore interval. ** În caz de indisponibilitate a tocilizumabului sau iniţiere mai devreme la pacientul cu inflamaţie în creştere semnificativă. Durata de tratament este una orientativă, ea se poate prelungi sau scurta în raport cu evoluţia pacientului, fără a se reduce sub cinci zile (cu condiţia să nu apară efecte adverse severe). Monitorizarea pacientului se face clinic şi biologic - biochimie zilnic la pacientul cu forme medii-severe-critice; repetarea imagisticii şi a testelor biologice se face obligatoriu în regim de urgenţă în caz de agravare clinică. Testarea prezenţei ARN viral în materiile fecale nu este justificată pe baza datelor existente. Acest protocol se bazează pe următoarele referinţe:*) *) Referinţele sunt reproduse în facsimil. (a se vedea imaginea asociată) (a se vedea imaginea asociată) (a se vedea imaginea asociată) -----
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
