Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro

Trimite prin Yahoo Messenger pagina: ORDIN nr. 1.386 din 8 martie 2024 privind modificarea Ordinului ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!

ORDIN nr. 1.386 din 8 martie 2024 privind modificarea Ordinului ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 219 din 15 martie 2024

Comenteaza legea

    Văzând Referatul de aprobare nr. AR/4.458/2024 al Direcţiei generale asistenţă medicală din cadrul Ministerului Sănătăţii şi nr. DG 1.777 din 8.03.2024 al Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate,
    având în vedere dispoziţiile art. 291 alin. (2) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, republicată, cu modificările şi completările ulterioare,
    ţinând cont de prevederile art. 4 din Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare,
    luând în considerare art. 4 alin. (5) pct. 11 din Legea nr. 134/2019 privind reorganizarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, precum şi pentru modificarea unor acte normative, cu modificările şi completările ulterioare,
    în temeiul art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, şi al art. 17 alin. (5) din Statutul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr. 972/2006, cu modificările şi completările ulterioare,
    ministrul sănătăţii şi preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate emit următorul ordin:
    ART. I
    Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 474 şi 474 bis din 6 mai 2021, cu modificările şi completările ulterioare, se modifică după cum urmează:
    1. Anexele nr. 1 şi 2 se modifică conform anexei care face parte integrantă din prezentul ordin.
    2. În anexa nr. 3, la articolul 4, alineatul (2) se modifică şi va avea următorul cuprins:
    "(2) Protocoalele terapeutice prevăzute la alin. (1), precum şi cele modificate/completate din oficiu, asumate de majoritatea membrilor comisiei de specialitate şi avizate de preşedintele comisiei se înaintează, prin direcţia de specialitate a Ministerului Sănătăţii, ANMDMR în vederea analizării critice şi avizării, conform prevederilor legale în vigoare."

    3. În anexa nr. 3, articolul 5 se modifică şi va avea următorul cuprins:
    "ART. 5
    Protocolul terapeutic va avea în vedere descrierea următoarelor elemente obligatorii:
    I. Indicaţia terapeutică
    II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
    1. Criterii de includere în tratament
    2. Criterii de excludere
    III. Tratament (va descrie, dar fără a se limita la acestea: doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustare doze, precauţii speciale pentru utilizare etc.)
    IV. Monitorizarea tratamentului/Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
    VI. Prescriptori"

    ART. II
    Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

                    p. Ministrul sănătăţii,
                    Adriana Pistol,
                    secretar de stat
                    p. Preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate,
                    Mihaela Ion

    ANEXA 1

    MODIFICĂRI
    la anexele nr. 1 şi 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al
    preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021
    1. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 113 cod (J05AP56): DCI SOFOSBUVIRUM + VELPATASVIRUM + VOXILAPREVIRUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 113 cod (J05AP56): DCI SOFOSBUVIRUM + VELPATASVIRUM + VOXILAPREVIRUM
    1. Indicaţie
    Pacienţi adulţi cu infecţie cronică cu virusul hepatitic C (VHC) cu fibroză F0-F3 + pacienţi adulţi cu ciroză compensată - Child - Pugh A, trataţi anterior cu agenţi antivirali cu acţiune directă DAA şi fără răspuns terapeutic
    2. Criterii de includere
    Pacienţi adulţi cu infecţie cronică cu virusul hepatitic C (VHC), fără răspuns la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior (tratament corect şi complet confirmat de către medicul gastroenterolog/infecţionist care a monitorizat terapia anterioară) cu o viremie VHC pozitivă (peste limita de detecţie) (a se vedea criteriile de evaluare preterapeutică)
    Comentarii:
    1. Pacienţii cu hepatocarcinom pot primi tratament cu condiţia ca hepatocarcinomul să fi fost tratat, iar investigaţiile imagistice efectuate la cel puţin 24 săptămâni să arate lipsa recurenţei bolii. Medicul curant va analiza beneficiile comparativ cu riscurile în decizia sa privind iniţierea tratamentului antiviral având în vedere rata mare de recidivă a bolii neoplazice şi evoluţia nefavorabilă.
    2. Pacienţii cu afecţiuni maligne extrahepatice trataţi curativ, cu rata de recidivă redusă, necesită şi consultul şi acordul medicului curant (hematolog, oncolog).
    3. Pacienţii cu coinfecţie B - dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform protocolului LB01B CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB, utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv, dar nu întruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC.
    4. Pentru coinfecţia VHC+HIV, tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale HIV.
    5. Tratamentul şi monitorizarea infecţiei VHC la pacienţii posttransplant hepatic sau posttransplant de organe solide se vor efectua în centrul de transplant unde s-a efectuat transplantul/centrul de transplant care a luat în evidenţă pacientul (pentru pacienţii care au efectuat transplantul în afara României) în colaborare cu medicul specialist gastroenterolog/ infecţionist din centru, deoarece sunt necesare asigurarea în permanenţă a imunosupresiei şi ajustarea dozelor de imunosupresoare.
    Eficacitatea şi siguranţa nu au fost evaluate la pacienţii posttransplant hepatic. În consecinţă utilizarea medicamentului la această categorie se face numai după corecta evaluare a riscurilor şi beneficiilor, iar medicul prescriptor şi pacientul îşi asumă personal responsabilitatea administrării terapiei.
    3. Evaluarea preterapeutică
    - Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecţie ≥ 15 UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC. Dacă viremia este mai veche de 6 luni faţă de momentul evaluării în vederea includerii în tratament, se recomandă repetarea viremiei VHC.
    – Transaminazele serice (ALT, AST)
    – Hemograma
    – Albumina serică
    – Bilirubina totală
    – TP (INR) pentru fibroza F4 se calculează scorul Child-Pugh care trebuie să fie ≤ 6
    – Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depăşeşte 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanţă de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului
    – Creatinina serică şi clearance la creatinină
    – Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT şi/sau RMN cu substanţă de contrast)
    – Test de sarcină (pentru femeile de vârstă fertilă)
    – Ag HBs, Ac anti-HBc, iar în cazul în care cel puţin unul din aceşti parametri este pozitiv, se efectuează viremia VHB.
    – Ac anti citomegalovirus IGM - la pacienţii cu transplant
    – Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc.) impun consultarea şi evaluarea contraindicaţiilor din punctul de vedere al specialităţii respective pentru introducerea tratamentului antiviral.
    – Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi rezumatul caracteristicilor produselor sau http//www.hepdruginteractions.org).
    4. Criterii de excludere/Contraindicaţii
    - Pacienţii adulţi cu infecţie cronică cu virusul hepatitic C (VHC), care au avut răspuns viral susţinut (RVS) la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior şi cu o viremie VHC recentă (în ultimele 6 luni), pozitivă (peste limita de detecţie)
    – Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, având scorul Child-Pugh > 6 puncte
    – Cancerele hepatice tratate prin rezecţie, ablaţie, TACE la mai puţin de 6 luni de la procedură sau dacă sunt semne (CT/IRM) de activitate/recidivă postprocedură
    – Afecţiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potenţial curativ
    – Pacienţi cu insuficienţă renală cronică severă (e GFR < 30 ml/min/1,73 m^2) sau pacienţi cu insuficienţă renală cronică în stadiul terminal care necesită hemodializă
    În RCP-ul produsului este specificat faptul că „nu există suficiente date legate de tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiul terminal şi nu a fost studiat la pacienţii cu dializă cronică. Medicamentul poate fi utilizat la aceşti pacienţi în absenţa altor opţiuni terapeutice“. Deci această contraindicaţie poate fi considerată o contraindicaţie relativă. Medicul prescriptor şi pacientul îşi asumă personal responsabilitatea administrării terapiei.
    – Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: toate interacţiunile medicamentoase trebuie corect documentate prin accesarea site-ului hep-drug-interactions.com, RCP-ul produsului şi listarea graficului de interacţiuni posibile.
    5. Tratament - posologie:
    Combinaţii (SOFOSBUVIR 400 mg + VELPATASVIR 100 mg + VOXILAPREVIR 100 mg) - 1 cp/zi
    Durata tratamentului:
    - 12 săptămâni
    Monitorizarea tratamentului
    • La terminarea tratamentului:
    - transaminazele serice, hemograma, albumina, INR.
    • La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului:
    - viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC
    Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ac anti HBc pozitiv, AgHBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor, se va repeta Ag HBs şi ADN VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel), se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare.
    6. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei
    a) Răspuns virusologic susţinut (RVS-12):
    - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
    b) Eşec terapeutic:
    - ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
    7. Prescriptori
    Medicii din specialitatea gastroenterologie şi medici din specialitatea boli infecţioase aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Bacău, Bucureşti, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş şi CASA OPSNAJ."

    2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM
    1. Carcinom ovarian
    1. în monoterapie ca tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, recidivat cu neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară recidivată, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină;
    2.a. tratament de întreţinere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III şi IV) cu mutaţie BRCA1/2 (germinală şi/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie;
    2.b. în asociere cu bevacizumab ca tratament de întreţinere la pacientele adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiu avansat (stadiile III şi IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea primei linii de tratament cu chimioterapie pe bază de platină în combinaţie cu bevacizumab şi tumori cu status pozitiv pentru deficitul de recombinare omologă (DRO), definit fie ca mutaţie BRCA1/2 şi/sau instabilitate genomică.
    I. Criterii de includere:
    - vârstă peste 18 ani;
    – ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul;
    – diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt inclusiv neoplazie de trompă uterină şi neoplazie peritoneală primară;
    – stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO;
    – mutaţia BRCA (germinală şi/sau somatică) prezentă în cazul răspunsului (complet sau parţial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie (indicaţia 2a);
    – confirmarea statusului DRO pozitiv, definit fie prin mutaţie patogenă sau potenţial patogenă BRCA1/2 şi/sau instabilitate genomică pentru tratamentul de întreţinere în asociere cu bevacizumab (indicaţia 2b);
    – boală sensibilă la sărurile de platină - în caz de recidivă (indicaţia 1);
    – obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină (indicaţiile 1 şi 2a) - criterii RECIST sau GCIG (CA125);
    – obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină în combinaţie cu bevacizumab (indicaţia 2b) - criterii RECIST sau GCIG (CA125);
    – probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă.
    II. Criterii de excludere/întrerupere:
    - persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei antineoplazice (cu excepţia alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenţa calitatea de viaţă, prognosticul afecţiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib);
    – sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută;
    – tratament anterior cu inhibitori PARP - dacă s-a instalat lipsa de răspuns la aceştia;
    – efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni;
    – metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice);
    – intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni;
    – infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate;
    – hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi;
    – sarcină sau alăptare.
    III. Durata tratamentului:
    Pentru indicaţia 1 - până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă.
    Pentru indicaţiile 2a şi 2b - până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani.
    IV. Forma de administrare:
    Comprimate filmate de 100 şi 150 mg. Doza recomandată de olaparib:
    1. în monoterapie
    2. sau în asociere cu bevacizumab
    este 300 de mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) şi ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).
    Atunci când Olaparibum este utilizat în asociere cu bevacizumab, doza de bevacizumab este de 15 mg/kg la intervale de 3 săptămâni (pentru durata globală de tratament de maximum 15 luni, inclusiv perioadele în combinaţie cu chimioterapie sau ca tratament de întreţinere).
    V. Monitorizare:
    - imagistic prin examen CT/RMN;
    – hemoleucograma - lunar.
    VI. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul:
    a) utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A;
    b) insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);
    c) status de performanţă ECOG 2-4;
    d) persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).
    VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
    2. Neoplasm mamar (face obiectul unui contract cost-volum)
    Olaparibum în monoterapie este indicat la pacienţi adulţi cu neoplasm mamar în stadiul local avansat sau metastatic, cu mutaţii germinale ale genei BRCA1/2 şi status triplu negativ (HR-/HER2-) la pacienţii trataţi anterior cu antraciclină şi taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepţia situaţiei în care pacienţii nu aveau indicaţie pentru aceste tratamente.
    Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
    I. Criterii de includere:
    - vârstă peste 18 ani;
    – ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul;
    – neoplasm mamar la pacienţii trataţi anterior cu antraciclina şi taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepţia situaţiei în care pacienţii nu aveau indicaţie pentru aceste tratamente;
    – stadiu local avansat sau metastatic;
    – status triplu negativ (HR-/HER2-);
    – mutaţie germinală a genei BRCA1/2, prezentă;
    – probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă.
    NOTĂ:
    Pot beneficia de olaparib pacienţii cu această indicaţie terapeutică care au primit anterior olaparib din surse de finanţare diferite de Programul naţional de oncologie şi nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv.
    II. Criterii de excludere/întrerupere:
    - persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu excepţia alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenţa calitatea de viaţă, prognosticul afecţiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib);
    – sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută;
    – efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni;
    – metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice);
    – intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni;
    – infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate;
    – hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi;
    – sarcină sau alăptare.
    III. Durata tratamentului:
    Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă.
    IV. Forma de administrare:
    Comprimate filmate de 100 şi 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) şi ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).
    V. Monitorizare:
    a) imagistic prin examen CT/RMN;
    b) hemoleucograma - lunar.
    VI. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul:
    a) utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A;
    b) insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);
    c) status de performanţă ECOG 2-4;
    d) persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).
    VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.
    3. Cancer de prostată
    1.a. Olaparibum este indicat în monoterapie la pacienţi adulţi cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic şi mutaţie BRCA1/2 (germinală şi/sau somatică), care prezintă progresie după tratamentul anterior care a inclus un agent hormonal nou.
    1.b. Olaparibum este indicat în asociere cu abirateronă şi prednison sau prednisolon pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic la care chimioterapia nu este indicată clinic.
    Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)
    I. Criterii de includere:
    Pentru indicaţia prevăzută la pct. 1.a:
    - vârstă peste 18 ani;
    – ECOG 0-2; ECOG peste 2 în situaţii particulare în care beneficiul depăşeşte riscul;
    – cancer de prostată rezistent la castrare care prezintă progresie după tratamentul anterior, care a inclus un agent hormonal nou;
    – stadiu metastatic;
    – mutaţie BRCA1/2 germinală şi/sau somatică prezentă;
    – probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă, în opinia medicului curant.
    Pentru indicaţia prevăzută la pct. 1.b:
    - vârstă peste 18 ani;
    – ECOG 0-1 şi o speranţă de viaţă de minimum 6 luni;
    – cancer de prostată rezistent la castrare care nu are indicaţie clinică pentru chimioterapie; este permisă utilizarea anterioară a chimioterapiei sau a unui agent hormonal nou (altul decât abiraterona) în alte situaţii clinice (de exemplu, nmCRPC sau mHSPC) cu condiţia ca aceasta să fi fost întreruptă cu minimum 12 luni înaintea iniţierii terapiei cu olaparib plus abirateronă/prednison;
    – stadiu metastatic;
    – probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă, în opinia medicului curant.
    NOTĂ:
    Pot beneficia de olaparib pacienţii cu această indicaţie terapeutică care au primit anterior olaparib din surse de finanţare diferite de Programul naţional de oncologie şi nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv.
    II. Criterii de excludere/întrerupere:
    - persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu excepţia alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenţa calitatea de viaţă, prognosticul afecţiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib);
    – efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni*;
    – metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice);
    – intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni*;
    – infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate;*
    – hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi.
    * Medicamentul poate fi iniţiat în condiţii de siguranţă după aceste intervale.
    III. Durata tratamentului:
    Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă.
    IV. Forma de administrare:
    Comprimate filmate de 100 şi 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg.
    În caz de toxicitate, doza poate fi redusă la 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) şi ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).
    Pentru indicaţia 1.b, doza recomandată de abirateronă este de 1.000 mg (4 comprimate de 250 mg sau 2 comprimate de 500 mg sau 1 comprimat de 1.000 mg de la momentul includerii acestei concentraţii în rambursare) administrată ca doză unică, o dată pe zi, pe stomacul gol. Se asociază cu prednison/ prednisolon pe cale orală în doză de 10 mg zilnic (5 mg x 2/zi).
    Administrarea de analog LH-RH trebuie continuată pe toată durata tratamentului, cu excepţia cazurilor în care s-a practicat anterior orhiectomia bilaterală.
    V. Monitorizare:
    - imagistic prin examen CT/RMN, la intervale stabilite de către medicul curant;
    – hemoleucograma şi alte analize considerate a fi oportune de către medicul curant - lunar.
    NOTĂ:
    Pentru indicaţia 1.b trebuie avute în vedere şi indicaţiile de monitorizare pentru abirateronă/prednison (conform Protocolului terapeutic L02BX03 pentru DCI Abirateronum).
    VI. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul:
    - utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A;
    – insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);
    – status de performanţă mai mare decât ECOG 2;
    – persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).
    VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi."

    3. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 7 cod (H005E): ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 7 cod (H005E): ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM
    I. Criterii de diagnostic:
    1. Examen clinic endocrinologic: manifestări clinice tipice de acromegalie şi/sau afecţiuni asociate: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire; hipertensiune arterială, diabet zaharat, sindrom de apnee în somn, sindrom de tunel carpian; semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc.
    2. Determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau media GH seric bazal, minimum 4 determinări la interval de 4 ore (la pacienţii diabetici)
    3. Determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vârstă şi sex din România
    4. Imagistica - ideal rezonanţă magnetică nucleară (IRM) sau tomografie computerizată (CT) hipofizară sau în regiunea suspectată de tumoră secretantă de GH/GHRH, preferabil cu substanţă de contrast
    5. Examen histopatologic ± imunohistochimie
    Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH nesupresibil sub 0,4 ng/ml în cursul OGTT şi IGF1 crescut pentru vârstă şi sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24 h a GH bazal; o valoare peste 1 ng/ml confirmă acromegalia activă cu risc crescut pentru complicaţii.
    Aceste cut-off-uri nu se aplică la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta în funcţie de stadiul pubertar, vârstă şi sex.
    Există şi cazuri de acromegalie cu discordanţă între GH şi IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii.
    Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru > 1 cm), rareori un microadenom.
    Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele somatotrope.
    II. Tratament
    Obiective:
    1. înlăturarea tumorii;
    2. inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelurilor IGF-1;
    3. prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durată de viaţă egală cu a populaţiei generale.
    Metode terapeutice:
    1. chirurgia tumorii hipofizare;
    2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreţiei de GH, de scădere a IGF1);
    3. radioterapia hipofizară.
    1. Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecţie pentru:
    - microadenoamele şi macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul cavernos sau osoasă);
    – atunci când tumora determină simptome compresive, în absenţa contraindicaţiilor.
    În cazul macroadenoamelor, inclusiv celor cu extensie paraselară, a căror evoluţie locală sau a căror secreţie nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară poate reprezenta o măsură necesară pentru controlul adecvat al bolii.
    Chirurgia transsfenoidală poate fi repetată la pacientul cu rest tumoral intraselar.
    Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, diabetul insipid postoperator, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi).
    Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficienţă cardiacă, boală respiratorie severă sau alte afecţiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut.
    Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată.
    2. Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a doua linie de intervenţie terapeutică.
    a) Agoniştii dopaminergici (Bromocriptina, Cabergolina)
    Monoterapia cu Cabergolina s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi.
    Indicaţii:
    - când pacientul preferă medicaţia orală;
    – la pacienţi cu niveluri mult crescute ale prolactinei şi/sau niveluri GH modest crescute şi IGF-1 < 2,5 x LSN (limita superioară a normalului);
    – ca terapie adiţională la pacienţii parţial responsivi la o doză maximală de analogi de somatostatin sau combinaţie analog de somatostatin şi Pegvisomant sau Pegvisomant în doză maximală;
    – doza de Cabergolină recomandată: 2-4 mg/săptămână.
    Există dovezi că tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp este asociat cu apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace. Deşi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienţii care primesc Cabergolină pe o perioadă mai mare de 5 ani să fie monitorizaţi ecocardiografic anual prin efectuarea de ecocardiografie.
    b) Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasireotid) se leagă de receptorii de somatostatin, având efect antisecretor pentru GH şi de reducere a volumului tumoral.
    Octreotidul şi Lanreotidul par a fi echivalenţi din punctul de vedere al controlului simptomatologiei şi al scăderii hipersecreţiei de GH.
    Efecte adverse: abdominale, în primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici şi sediment biliar, dar rar se produce colecistită. Scăderea secreţiei de insulină cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienţi. Au existat câteva cazuri de pancreatită. La analogii de somatostatin de generaţia a II-a (Pasireotid), modificările metabolismului glucidic sunt mai frecvente şi mai severe.
    c) Antagonistul receptorului de GH (Pegvisomant) se leagă de receptorii celulari de suprafaţă ai hormonului de creştere, blocând legarea acestuia.
    Pegvisomant este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu acromegalie, care au răspuns insuficient la metodele chirurgicale şi/sau radioterapeutice şi la care tratamentul adecvat cu analogi de somatostatină nu a dus la normalizarea concentraţiei de IGF1 sau nu a fost tolerat.
    Poate fi administrat în monoterapie sau în combinaţie cu un agonist de somatostatin şi/sau Cabergolină.
    Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice, cefalee şi artralgii. Precauţii şi atenţionări: dimensiunile tumorii pot creşte rar (< 2% din pacienţi), posibil ca fenomen de rebound după oprirea analogului de somatostatină, sau, mai degrabă, din cauza absenţei tratamentului cu acesta.
    3. Radioterapia hipofizară este o metodă de a treia linie terapeutică; este indicată la pacienţii la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie şi tratament medicamentos sau în cazul în care acestea nu sunt disponibile sau tolerate. Radioterapia poate fi luată în considerare în orice moment al terapiei după insuccesul chirurgiei transsfenoidale sau dacă intervenţia chirurgicală este contraindicată.
    Radioterapia stereotactică este preferată radioterapiei convenţionale.
    Eficacitatea şi efectele adverse ale radioterapiei se monitorizează anual.
    Complicaţiile radioterapiei: insuficienţă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, creşterea riscului de apariţie a unor tumori secundare.
    Indiferent de tehnica aleasă, insuficienţa hipofizară este cea mai frecventă complicaţie şi se amplifică odată cu trecerea timpului, ajungând la rate de 25-50% după 5 ani. Un răspuns complet la radioterapie poate apărea abia după 10-15 ani de la intervenţie.
    Protocol de tratament
    Indicaţii:
    • Chirurgia transsfenoidală reprezintă prima opţiune la majoritatea pacienţilor, indiferent de mărimea tumorii, oferind şansa de vindecare a bolii. Ea poate fi practicată şi în vederea reducerii masei tumorale la acei pacienţi la care invazia locală face puţin probabilă excizia în totalitate a masei tumorale.
    • În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară (care necesită decompresie) sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate.
    • Indiferent de mărimea tumorii, în caz de sindrom sever de apnee de somn (documentat prin polisomnografie, cu indice apnee-hipopnee peste 30) sau insuficienţă cardiacă cu debit cardiac crescut, se poate opta pentru tratament cu analogi de somatostatin până la normalizarea parametrilor clinici pentru maximum 6 luni, cu scopul de a reduce riscul operator.
    • Postoperator, în cazul în care rezecţia nu este completă şi boala nu este controlată, se va opta pentru:
    - administrarea de tratament medicamentos conform protocolului (agonişti dopaminergici, analogi de somatostatin, inclusiv pasireotid, pegvisomant sau terapie combinată); sau
    – reintervenţia chirurgicală; sau
    – radioterapie.
    • La pacienţii cu contraindicaţii operatorii, precum şi selecţionat la acei pacienţi la care terapia chirurgicală are puţine şanse de reuşite (de exemplu, tumorile hipofizare mari, fără sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezecţiei complete a tumorii este de sub 40%) se poate opta pentru terapia medicamentoasă conform algoritmului (analogii de somatostatină de generaţia I - vezi figura 1).
    III. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină
    1. Categorii de pacienţi eligibili
    Pacientul prezintă acromegalie* în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii:
    * Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 250 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
    A. Postoperator, în condiţiile menţinerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante
    B. Pacienţii care au contraindicaţie chirurgicală motivată medical şi specificată în dosarul medical al pacientului/foaia de observaţie sau de selecţionat pacienţii care au şanse mici de succes terapeutic prin terapie chirurgicală (macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică)
    C. Pacienţi operaţi şi iradiaţi, nevindecaţi după dubla terapie
    D. La pacienţii sub 18 ani**, indicaţia, schema de tratament şi posologia vor fi individualizate.
    ** Cazurile vor fi supuse discuţiei în consiliile medicale din centrele universitare în care se fac evaluarea, diagnosticarea şi recomandarea terapiei (opinia comisiei de experţi).
    2. Evaluări pentru iniţierea tratamentului
    Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară.
    2.1. Evaluarea minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni):
    A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:
    a) Supresia GH în test oral de toleranţă la glucoză - OGTT (75 g glucoză p.o. la adulţi, respectiv 1,75 g/KgC, maximum 75 g la copii)


┌────────┬──────┬───────┬───────┬───────┐
│Data    │0 min.│30 min.│60 min.│120    │
│        │      │       │       │min.   │
├────────┼──────┼───────┼───────┼───────┤
│Glicemia│      │       │       │       │
├────────┼──────┼───────┼───────┼───────┤
│GH      │      │       │       │       │
└────────┴──────┴───────┴───────┴───────┘

    Interpretare: în acromegalia activă GH seric este peste 0,4 ng/ml în cursul OGTT, în toate probele. Acest test nu se va efectua la pacienţii cu diabet zaharat.
    b) Curba de GH seric în 24 de ore (minimum 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va înlocui OGTT la pacienţii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 de ore ≥ 1 ng/ml confirmă acromegalia activă.
    c) IGF1. Cel puţin două valori crescute, în prezenţa tabloului clinic sugestiv, susţin diagnosticul de acromegalie activă, indiferent de valoarea GH.
    Postoperator, evaluarea hormonală (GH, IGF-1 conform protocolului) se va face după cel puţin 12 săptămâni de la intervenţia chirurgicală.
    Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau, preferabil, IRM cu substanţă de contrast, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime - cranial, transversal.
    N.B. Absenţa restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condiţiile criteriilor a), b) sau c) prezente nu exclude eligibilitatea la tratament.
    B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate)
    2.2. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni şi evidenţia complicaţiile şi a indica medicaţia adjuvantă.
    - Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină
    – Dozări hormonale: prolactină, cortizol plasmatic bazal 8-9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + estradiol (la femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + testosteron 8-9 a.m. (la bărbaţi)
    – Examen oftalmologic: FO, câmp vizual
    – Electrocardiogramă (EKG)
    – Ecografie colecist
    2.3. Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicaţii:
    - Consult cardiologic clinic, ecocardiografie - criterii pentru complicaţiile cardiovasculare
    – Colonoscopie - criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potenţial malign
    – Polisomnografie - criterii pentru depistarea şi tratarea sindromului de apnee de somn
    – Ecografie tiroidiană
    IV. Doze Lanreotid (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL)
    Administrarea se va face în ambulatoriu sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
    Se recomandă începerea tratamentului cu Lanreotidum PR doză de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile, sau Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 de zile. În condiţii de eficienţă scăzută la Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile sau Lanreotid Autogel la 56 de zile timp de 3 luni, se va creşte doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 de zile. Octreotid (Octreotidum LAR)
    Administrarea se va face în ambulatoriu sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
    Se recomandă începerea tratamentului cu doză de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la intervale de 4 săptămâni (28 de zile), timp de 3 luni. În condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se va administra Octreotidum LAR 30 mg la 28 de zile. Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu doza de Octreotidum LAR 30 mg/28 de zile timp de 3 luni, doza se poate creşte la 40 mg/28 de zile.
    Pentru pacienţii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentraţii de GH bazal sub 1 ng/l şi cu niveluri scăzute de IGF-1, se poate reduce doza de analogi de somatostatin (în cazul octreotidum LAR) sau se poate creşte intervalul de administrare (în cazul Lanreotidum PR sau Autogel), la recomandarea medicului endocrinolog. Pasireotid (Pasireotid LAR)
    Administrarea se va face în ambulatoriu sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
    Se recomandă începerea tratamentului cu pasireotid LAR 40 mg la fiecare 4 săptămâni. Doza poate fi crescută până la maximum 60 mg la 4 săptămâni pentru pacienţii la care nivelurile hormonului de creştere (GH) şi/sau factorului de creştere de tip insulinic (IGF-1) nu sunt complet controlate după 3 luni de tratament la o doză de 40 mg.
    Rezolvarea reacţiilor adverse (în mod deosebit controlul diabetului zaharat) sau a răspunsului exagerat la tratament (IGF-1 < limita normală inferioară) poate necesita o reducere temporară a dozei de pasireotid. Doza poate fi redusă fie temporar, fie permanent, cu câte 20 mg.
    V. Monitorizarea pacienţilor cu acromegalie în timpul terapiei cu analogi de somatostatină
    Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară.
    1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)
    În primul an de tratament: din 3 în 3 luni până la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optimă, apoi evaluări anuale
    Evaluările vor cuprinde:
    - GH bazal (random) sau GH în OGTT, IGF1 seric, glicemie \'e0 jeun şi hemoglobina glicozilată (la pacienţii diabetici);
    – examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) - în funcţie de volumul tumoral şi extensie, dacă tumora hipofizară determină compresie pe structurile optice;
    – ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual sau la apariţia manifestărilor sugestive de litiază biliară);
    – examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual);
    – EKG şi analize curente;
    – ecocardiografie la cei trataţi cu Cabergolină cel puţin 5 ani (anual).
    După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienţii iradiaţi şi 5 ani la cei neiradiaţi, cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienţă terapeutică optimă), medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea iniţială. Pacienţii cu valori hormonale parţial controlate sub tratament vor putea să continue tratamentul fără a face pauză terapeutică.
    2. Criterii de eficacitate terapeutică
    A. Criterii de control terapeutic optim:
    • Simptomatologie controlată
    • GH bazal (random) ≤ 1 ng/ml sau GH în OGTT sub 0,4 ng/ml
    • IGF1 = 1-1,3 X LSN pentru vârstă şi sex
    B. Criterii pentru răspuns parţial (incomplet):
    • Simptomatologie controlată
    • GH bazal (random) peste 1 ng/ml, dar redus cu peste 50% faţă de GH bazal înainte de tratament
    • IGF1 > 1,3 x LSN, dar redus cu ≥ 50% din valoarea iniţială
    3. Criterii de ineficienţă terapeutică
    • Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau
    • GH seric bazal peste 1 ng/ml (random), a cărui valoare nu s-a redus cu peste 50% faţă de GH bazal înregistrat înainte de tratament
    • IGF1 > 1,3 x LSN, care nu s-a redus cu ≥ 50% din valoarea iniţială (apreciată cu aceeaşi metodă de dozare după acelaşi standard)
    • Masa tumorală hipofizară evolutivă
    Medicul curant are la dispoziţie instrumente care pot facilita monitorizarea pacienţilor, precum SAGIT (Signs and symptoms, Associated comorbidities, GH levels, IGF1 levels and Tumour profile) şi ACRODAT (Acromegaly Disease Activity Tool).
    Pacienţii trebuie introduşi şi monitorizaţi în Registrul naţional de acromegalie. Datele furnizate de acest registru vor fi utilizate pentru actualizarea periodică a protocolului de tratament al acromegaliei.
    VI. Criteriile de excludere (întrerupere) a tratamentului cu analog de somatostatin
    • Pacienţii care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă nici după 3 luni de tratament cu doza maximă (în condiţiile în care creşterea dozelor de analogi de somatostatin s-a făcut conform protocolului). Aceştia trebuie să beneficieze de o metodă terapeutică antitumorală complementară (chirurgie sau radioterapie) sau de monoterapie cu Pegvisomant sau tratament combinat.
    • Pacienţi cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatină în asociere cu Cabergolină 2-4 mg/săptămână (minimum 3 luni doză maximă) în cazul în care se încadrează în categoria de insuficienţă terapeutică; li se va recomanda chirurgie hipofizară (postoperator, pacienţii pot redeveni eligibili pentru tratament cu analog de somatostatin, conform criteriilor de includere) sau, în caz de contraindicaţii operatorii, tratament asociat analog de somatostatin din generaţia I în doză maximă în asociere cu Pegvisomant +/- Cabergolină sau radioterapie hipofizară.
    • Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu analog de somatostatin
    • Complianţă scăzută la tratament şi monitorizare
    VII. Criterii de includere pentru tratamentul cu blocanţi de receptor al GH: Pegvisomant
    1. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, operaţi/neoperaţi, dar cu contraindicaţie pentru intervenţia chirurgicală, iradiaţi sau neiradiaţi, care au primit tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolină şi nu au îndeplinit criteriile de eficienţă a tratamentului cu analogi de somatostatină (conform aceluiaşi protocol)
    2. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină
    VIII. Doze Pegvisomant
    Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg Pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 10 mg Pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat o dată pe zi.
    Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF1. Concentraţia serică a IGF1 trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5-10 mg/zi (sau scăderea dozei) pentru a aduce şi menţine concentraţia serică de IGF1 în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim.
    Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/ administrare.
    În cazul în care doza maximă de Pegvisomant (30 mg/zi) nu reuşeşte să normalizeze nivelul IGF1 se poate opta pentru una dintre celelalte variante prezentate în algoritmul terapeutic.
    IX. Criteriile de eficacitate terapeutică a Pegvisomantului
    Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinică universitară, unde se vor efectua:
    A. La interval de 4-8 săptămâni, în primele 6 luni:
    a) determinări de IGF1 pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare vor fi făcute prin creşterea dozei de Pegvisomant cu 5-10 mg/zi în paliere lunare, pentru a reduce şi menţine concentraţia serică de IGF1 în limitele normale (1-1,3 X LSN) pentru vârsta şi sexul pacientului, corespunzător unui răspuns terapeutic optim;
    b) determinări ale transaminazelor (AST, ALT), creşterea lor de peste 5 ori limita superioară a valorilor normale fiind criteriu de excludere din tratament.
    B. La fiecare 6 luni:
    a) imagistică - rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară, pentru supravegherea volumului tumoral în primul an de tratament, apoi anual;
    b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficienţă;
    c) examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi;
    d) biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinină, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice.
    C. Anual, în plus faţă de investigaţiile de la punctul B:
    a) analize hormonale pentru depistarea insuficienţei hipofizare: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber, testosteron/estradiol la pacienţii iradiaţi;
    b) consult cardiologic clinic, EKG, opţional ecocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie.
    D. După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienţii iradiaţi şi 5 ani la cei neiradiaţi, cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienţă terapeutică optimă), medicaţia cu Pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active.
    Dacă nu se obţine controlul optim al acromegaliei sub tratament cu Pegvisomant (administrat în monoterapie sau terapie asociată cu analogi de somatostatină şi Cabergolină), se poate opta pentru una dintre celelalte variante prezentate în algoritmul terapeutic.
    Medicul curant are la dispoziţie instrumente care pot facilita monitorizarea pacienţilor, precum SAGIT (Signs and symptoms, Associated comorbidities, GH levels, IGF1 levels and Tumour profile) şi ACRODAT (Acromegaly Disease Activity Tool).
    Pacienţii trebuie introduşi şi monitorizaţi în Registrul naţional de acromegalie. Datele furnizate de acest registru vor fi utilizate pentru actualizarea periodică a protocolului de tratament al acromegaliei.
    X. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu Pegvisomant
    - Creşterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel iniţial +/– apariţia complicaţiilor oftalmologice/ neurologice
    – Creşterea titrului transaminazelor la peste 5 ori valoarea maximă a normalului sau peste 3 ori valoarea maximă a normalului, asociată cu orice creştere a concentraţiei plasmatice a bilirubinei totale
    – Lipsa de complianţă a pacientului/personalului medical la monitorizarea tratamentului
    XI. Algoritm terapeutic*)
    *) Algoritmul terapeutic este reprodus în facsimil.
    Algoritm pentru managementul multidisciplinar al acromegaliei, adaptat după:
    Giustina A., Melmed S. et al. Multidisciplinary management of acromegaly: A consensus. Rev Endocr Metab Disord. 2020 Dec;21(4): 667-678. doi: 10.1007/s11154-020-09588-z. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32914330 (a se vedea imaginea asociată)
    ^1 Dacă abordarea chirurgicală nu este fezabilă.
    ^2 Postoperator, la pacienţi cu niveluri de GH moderat crescute şi IGF1 < 2,5 X LSN.
    Control optim: valori normale ale GH bazal şi IGF1 (în situaţia tratamentului primar/preoperator cu SSA - vezi recomandări la criterii de excludere)
    Necontrolat: orice altă situaţie în afară de control optim
    SSA: analog de somatostatină de generaţia I, octreotid sau lanreotid
    A. Se recomandă tratament medicamentos la pacientul cu acromegalie persistentă după tratamentul chirurgical, la pacienţii cu contraindicaţii operatorii sau preoperator, 6 luni, la cei cu insuficienţă cardiacă sau apnee de somn severă sau, selecţionat, la pacienţii care au şanse mici de succes terapeutic prin terapie chirurgicală (macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică).
    La pacienţii cu creşteri moderate ale IGF1 (< 2,5 x LSN) şi semne şi simptome moderate determinate de excesul de GH se poate încerca monoterapia cu agonişti dopaminergici, preferabil Cabergolina ca tratament iniţial adjuvant.
    La pacienţii cu boală moderat severă şi niveluri crescute de IGF1 sau la cei neresponsivi la Cabergolină după 3 luni se recomandă iniţierea tratamentului medicamentos cu analogi de somatostatin. Se recomandă iniţierea tratamentului cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 120 mg Lanreotidum Autogel la 56 de zile sau 20 mg Octreotidum LAR la 4 săptămâni.
    B. Dacă după primele 3 luni de tratament cu analogi de somatostatină nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant va putea alege una dintre variantele de mai jos:
    • administrarea unor doze mai mari de analog de somatostatină, dacă pacientul este sensibil la tratamentul cu analogi de somatostatină (pacienţii care îndeplinesc criteriile de răspuns parţial):
    - Lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni;
    – Octreotidum LAR 30 mg im la 28 de zile, până la 40 mg la 28 de zile;
    • administrarea Pegvisomant în monoterapie;
    • evaluarea reintervenţiei chirurgicale.
    C. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, se va continua cu aceeaşi doză până la 3 ani la pacienţii iradiaţi şi 5 ani la cei neiradiaţi. Vor fi evaluaţi anual, pentru aprecierea eficienţei şi siguranţei tratamentului.
    D. Dacă nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant va putea alege una dintre variantele de mai jos:
    • tratament combinat: analogi de somatostatină de generaţia I (Octreotidum LAR doză de 40 mg/28 de zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 de zile), asociat cu Pegvisomant (doza maximă de 30 mg/zi);
    • terapie cu analogul de somatostatin de generaţia a II-a - Pasireotide LAR în doză de 40 mg la fiecare 4 săptămâni, în funcţie de profilul clinic şi paraclinic al pacientului. Dacă răspunsul obţinut după 3 luni de terapie cu Pasireotide LAR 40 mg/ 4 săptămâni este suboptimal (clinic şi paraclinic), se va recomanda creşterea dozei de Pasireotide LAR la 60 mg la fiecare 4 săptămâni.
    E. Dacă nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant va putea lua în considerare una dintre variantele de mai jos:
    • radioterapie;
    • tratament combinat: Pegvisomant şi Pasireotide.
    Pentru pacienţii cu niveluri normalizate sau spre limita inferioară a IGF-1, după 3 luni de tratament, se poate încerca reducerea dozei de Pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant.
    Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatină sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare, va decide întreruperea terapiei.
    După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienţii iradiaţi şi 5 ani la cei neiradiaţi, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu analog de somatostatin sau Pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate evaluările iniţiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranţă orală la glucoză sau media GH bazal).
    În cazul pacienţilor cu răspuns parţial şi al pacienţilor cu răspuns optim, dar cu istoric şi investigaţii imagistice hipofizare care susţin improbabilitatea vindecării bolii (absenţa tratamentului chirurgical/radiochirurgical/radioterapie), medicaţia cu analog de somatostatin/Pegvisomant nu va fi întreruptă.
    XII. Prescriptori: Tratamentul este iniţiat de către medicii endocrinologi şi poate fi continuat de medicii endocrinologi sau medicii de familie, pe bază de «scrisoare medicală», în dozele şi pe perioada recomandată în aceasta."

    4. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 26 cod (A10BK01-03): INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ CRONICĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 26 cod (A10BK01-03): INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ CRONICĂ
    I. Indicaţia terapeutică
    Tratamentul pacienţilor adulţi, simptomatici, cu insuficienţă cardiacă cronică
    II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
    1. Criterii de includere
    Pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică, simptomatică (clasele II-IV NYHA), diagnosticată după cum urmează:
    a) fracţia de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 40%, documentată prin ecocardiografie sau RMN cardiac, la un pacient având semne şi simptome de insuficienţă cardiacă;
    b) fracţia de ejecţie a ventriculului stâng > 40%, documentată prin ecocardiografie sau RMN cardiac, la un pacient având semne şi simptome de insuficienţă cardiacă;
    şi
    peptide natriuretice cu valori crescute (NT-proBNP ≥ 300 pg/ml în ritm sinusal, respectiv ≥ 600 pg/ml în fibrilaţie atrială);
    şi
    dovada imagistică de afectare cardiacă structurală (hipertrofie ventriculară stângă sau dilatarea atriului stâng).
    În toate situaţiile, tratamentul cu dapagliflozinum/empagliflozinum trebuie asociat tratamentului etiologic (atunci când el există), tratamentului comorbidităţilor şi tratamentului cu celelalte clase terapeutice având indicaţie în tratamentul insuficienţei cardiace, în funcţie de profilul clinic al pacientului.
    2. Criterii de excludere:
    - pacienţii cu RFG < 25 ml/minut (pentru dapagliflozinum);
    – pacienţii cu RFG < 20 ml/minut (pentru empagliflozinum);
    – diabet zaharat tip I;
    – vârsta sub 18 ani;
    – afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză;
    – temporar, la pacienţii care dezvoltă depleţie volemică se recomandă întreruperea tratamentului cu dapagliflozinum/ empagliflozinum.
    III. Doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustarea dozelor
    Doza recomandată de dapagliflozinum/empagliflozinum este de 10 mg, administrată o dată pe zi pe cale orală, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Tratamentul este cronic.
    IV. Contraindicaţii importante:
    Dapagliflozinum/Empagliflozinum este contraindicat:
    - la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
    – în sarcină sau alăptare;
    – în caz de intervenţie chirurgicală majoră.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
    - Nu se recomandă utilizarea dapagliflozinum/empagliflozinum la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi diabet zaharat de tip 1.
    – Insuficienţă renală: utilizarea dapagliflozinum/empagliflozinum nu necesită ajustarea dozei în funcţie de rata de filtrare glomerulară (RFG). Dapagliflozinum poate fi iniţiat la pacienţii cu RFG ≥ 25 ml/min/1,73 m^2. Datorită experienţei limitate, iniţierea dapagliflozinum nu este recomandată la pacienţii cu RFG < 25 ml/min/1,73 m^2 sau în dializă. Empagliflozinum poate fi iniţiat la pacienţii cu RFG ≥ 20 ml/min/1,73 m^2. Datorită experienţei limitate, iniţierea empagliflozinum nu este recomandată la pacienţii cu RFG < 20 ml/min/1,73 m^2 sau în dializă.
    – Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg pe zi. Dacă aceasta este bine tolerată, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi.
    – Vârstnici (≥ 65 de ani): nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă.
    – Dapagliflozinum/Empagliflozinum se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi diabet zaharat de tip 2, având în vedere riscul crescut de cetoacidoză diabetică; dacă există suspiciune de cetoacidoză diabetică, tratamentul cu dapagliflozinum/empagliflozinum se întrerupe imediat.
    – Dapagliflozinum/Empagliflozinum se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu risc de depleţie volemică şi/sau hipotensiune arterială. În cazul unor afecţiuni intercurente care pot duce la depleţie volemică, se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu, prin examen clinic, măsurarea tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit şi electroliţi).
    VI. Monitorizarea tratamentului/Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
    Monitorizarea se realizează în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici:
    a) Siguranţa tratamentului:
    - clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică;
    – paraclinic: parametri de echilibru metabolic şi ai funcţiei renale, la iniţierea tratamentului şi periodic. Dacă apare hipotensiune arterială severă (TA sistolică < 100 mmHg), se recomandă oprirea temporară a administrării de dapagliflozinum/ empagliflozinum. Se recomandă evaluarea funcţiei renale după cum urmează: înainte de începerea tratamentului cu dapagliflozinum/empagliflozinum şi periodic în timpul tratamentului (cel puţin anual), precum şi înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice medicament care poate avea impact negativ asupra funcţiei renale.
    b) Eficienţa tratamentului:
    - clinic: ameliorarea simptomatologiei şi a congestiei;
    – paraclinic: BNP/NT-proBNP. Pentru pacienţii iniţiaţi conform prezentului protocol şi la care se constată o ameliorare a fracţiei de ejecţie în timp, se continuă terapia cu dapagliflozinum/empagliflozinum în asociere cu clasele terapeutice recomandate.
    VII. Prescriptori
    Prescrierea se face de către medicii specialişti de cardiologie şi medicină internă. Continuarea tratamentului poate fi făcută şi de către medicii de familie, pe durata prevăzută în scrisoarea medicală."

    -----

Newsletter GRATUIT

Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email

Tags: Monitorul Oficial, Acte Monitorul Oficial, Ordin, Alte Institutii, ORDIN nr. 1.386 din 8 martie 2024

Comentarii

Fii primul care comenteaza.

MonitorulJuridic.ro este un proiect:

Atentie, Juristi!

5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR"