Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
ORDIN nr. 1.111 din 23 decembrie 2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind codul referitor la produsele medicinale veterinare
EMITENT: MINISTERUL AGRICULTURII, PADURILOR, APELOR SI MEDIULUI PUBLICAT: MONITORUL OFICIAL nr. 278 din 30 martie 2004
În temeiul prevederilor <>art. 31 alin. (1) din Legea sanitarã veterinara nr. 60/1974 , republicatã,
în baza <>Hotãrârii Guvernului nr. 739/2003 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Agriculturii, Pãdurilor, Apelor şi Mediului,
vazand Referatul de aprobare nr. 158.464 din 12 decembrie 2003, întocmit de Agenţia Nationala Sanitarã Veterinara,
ministrul agriculturii, pãdurilor, apelor şi mediului emite urmãtorul ordin:
ART. 1
Se aproba Norma sanitarã veterinara privind codul referitor la produsele medicinale veterinare, prevãzutã în anexa care face parte integrantã din prezentul ordin.
ART. 2
Agenţia Nationala Sanitarã Veterinara, institutele centrale de profil şi direcţiile sanitare veterinare judeţene şi a municipiului Bucureşti vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
ART. 3
Agenţia Nationala Sanitarã Veterinara va controla modul de aplicare a prevederilor prezentului ordin.
ART. 4
La data intrãrii în vigoare a prezentului ordin se abroga orice alta dispoziţie contrarã.
ART. 5
Prezentul ordin se va publica în Monitorul Oficial al României, Partea I.
p. Ministrul agriculturii, pãdurilor, apelor şi mediului,
Petre Daea,
secretar de stat
Bucureşti, 23 decembrie 2003.
Nr. 1.111.
ANEXA
NORMA SANITARĂ VETERINARA
privind codul referitor la produsele medicinale veterinare
TITLUL I
Definiţii
ART. 1
În sensul prezentei norme sanitare veterinare, urmãtorii termeni se definesc astfel:
1. Produs medicinal veterinar:
a) orice substanta sau combinatie care are proprietãţi curative sau preventive în bolile animalelor, sau
b) orice substanta sau combinatie care poate fi utilizata la animale în vederea stabilirii unui diagnostic medical sau pentru a se relua, corecta sau modifica funcţiile fiziologice ale animalului.
2. Substanta: orice materie, indiferent de origine, care poate fi:
a) de origine umanã, de ex.: sânge uman sau produse din sânge uman;
b) de origine animala, de ex.: micro-organisme, animale întregi, pãrţi de organe, secretii animale, toxine, extracte, produse din sânge;
c) de origine vegetala, de ex.: micro-organisme, plante, pãrţi din plante, secretii vegetale, extracte;
d) de origine chimica, de ex.: elemente, substanţe chimice care apar în mod natural şi produse chimice obţinute prin transformare chimica sau sinteza.
3. Premix pentru furaje medicamentate: orice produs medicinal veterinar pregãtit în prealabil în vederea preparãrii ulterioare de furaje medicamentate.
4. Furaj medicamentat: orice amestec de produs sau produse medicinale veterinare şi furaj sau furaje care sunt gata preparate pentru comercializare şi destinate furajarii animalelor, fãrã prelucrare ulterioara, datoritã proprietãţilor lor curative sau preventive sau altor proprietãţi ale produsului medicinal la care se referã art. 1 pct. 1.
5. Produs medicinal veterinar imunologic: un produs medicinal veterinar administrat la animale, cu scopul de a produce imunitate activa sau pasiva sau pentru testarea stãrii imunitare.
6. Produs medicinal veterinar homeopat: orice produs medicinal veterinar preparat din produse, substanţe sau compozitii denumite depozite homeopate, în conformitate cu o procedura de fabricaţie homeopata descrisã de Farmacopeea Europeanã sau, în absenta acesteia, de farmacopeile utilizate în mod curent şi oficial în România şi în statele membre ale Uniunii Europene. Un produs medicinal veterinar homeopat poate cuprinde mai multe principii active.
7. Perioada de asteptare: perioada care trebuie respectata între ultima administrare a produsului medicinal veterinar unui animal, în condiţii normale de utilizare şi conform bunelor uzante veterinare şi momentul obţinerii de alimente provenite de la acest animal, în scopul protejãrii sãnãtãţii publice şi garantarii faptului ca aceste alimente nu conţin reziduuri în cantitãţi mai mari decât limitele maxime de reziduuri ale substanţelor active prevãzute de norma sanitarã veterinara ce stabileşte procedura nationala pentru determinarea limitelor maxime de reziduuri ale produselor medicinale veterinare în alimentele de origine animala.
8. Reactie adversa: o reactie nociva şi nedorita fata de un produs medicinal veterinar, care apare la doze utilizate în mod normal la un animal, pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul unei boli sau pentru reluarea, corectarea sau modificarea unei funcţii fiziologice.
9. Reactie adversa umanã: o reactie toxica şi nedorita care apare la o persoana, în urma expunerii la un produs medicinal veterinar.
10. Reactie adversa grava: o reactie adversa ce apare la animalele tratate şi care are ca rezultat moartea, pune în pericol viata, determina un handicap sau o incapacitate semnificativã, induce o anomalie congenitala/defect din naştere sau care conduce la efecte negative permanente ori prelungite la aceste animale.
11. Reactie adversa neasteptata: o reactie adversa a carei natura, severitate sau rezultat nu sunt în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului.
12. Rapoarte periodice de actualizare privind siguranta: rapoartele periodice conţinând evidentele prevãzute la art. 74 al prezentei norme sanitare veterinare.
13. Studiu de supraveghere dupã comercializare: un studiu farmaco-epidemiologic sau un experiment clinic efectuat în conformitate cu termenii autorizaţiei de comercializare, condus în scopul identificarii şi investigarii riscului privind siguranta cu referire la un produs medicinal veterinar autorizat.
14. Utilizare în afarã indicaţiilor de pe eticheta: utilizarea unui produs medicinal veterinar care nu este în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului, inclusiv abuzul grav şi utilizarea eronatã a produsului.
15. Comerţul en gros cu produse medicinale veterinare: orice activitate care include achiziţionarea, vânzarea, importul, exportul sau orice alta tranzacţie comercialã cu un produs medicinal veterinar, cu sau fãrã profit, cu excepţia:
a) furnizarii de cãtre un producãtor de produse medicinale veterinare fabricate de el însuşi,
b) furnizarii cu amãnuntul de produse medicinale veterinare de cãtre persoane împuternicite sa efectueze astfel de livrãri, în conformitate cu prevederile art. 65 al prezentei norme sanitare veterinare.
16. Agenţie: Agenţia Europeanã pentru Evaluarea Produselor Medicinale.
17. Risc pentru sãnãtatea oamenilor, animalelor sau pentru mediu: orice risc legat de calitatea, siguranta şi eficacitatea produsului medicinal veterinar.
18. Produs medicinal patentat (brevetat): orice produs medicinal gata preparat, plasat pe piata sub o denumire specialã, într-un ambalaj special.
19. Produs medicinal veterinar gata preparat: orice produs medicinal veterinar preparat în avans care nu corespunde definitiei produsului medicinal patentat (brevetat) şi care este comercializat într-o forma farmaceutica care poate fi comercializata fãrã nici o prelucrare ulterioara.
TITLUL II
Scop
ART. 2
Prevederile prezentei norme sanitare veterinare se aplica produselor medicinale veterinare şi la premixurile pentru furaje medicamentate, destinate comercializãrii în România, care sunt preparate industrial sau în fabricarea cãrora intervine un proces industrial.
ART. 3
(1) Prevederile prezentei norme sanitare veterinare nu se aplica:
a) furajelor medicamentate, definite de Norma sanitarã veterinara privind condiţiile pentru prepararea, comercializarea şi folosirea furajelor medicamentate pe teritoriul României;
b) produselor medicinale imunologice veterinare inactivate care sunt fabricate din germeni patogeni sau antigene obţinute de la un animal sau de la animale din aceeaşi exploatatie şi utilizate pentru tratamentul acelui animal sau a animalelor din acea exploatatie, din aceeaşi localitate;
c) produselor medicinale veterinare pe baza de izotopi radioactivi;
d) aditivilor la care se referã prevederile naţionale şi comunitar specifice cu privire la aditivii din furaje, şi încorporaţi în furaje pentru animale şi în furaje complementare pentru animale.
(2) Furajele medicamentate la care se referã lit. a, pot fi preparate numai din premixuri pentru furaje medicamentate care au fost autorizate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare.
(3) Fãrã a aduce atingere prevederilor referitoare la deţinerea, prescrierea, furnizarea şi administrarea produselor medicinale veterinare, prevederile prezentei norme sanitare veterinar nu se aplica:
a) produselor medicinale preparate în farmacie, în conformitate cu o prescripţie, pentru un animal individual şi denumite în general formule magistrale;
b) produselor medicinale preparate în farmacie, în conformitate cu prescripţiile dintr-o farmacopee şi destinate furnizarii directe la utilizatorul final, denumite în general formule oficinale.
ART. 4
(1) Autoritatea veterinara centrala a României poate decide ca prezenta norma sanitarã veterinara sa nu se aplice produselor medicinale veterinare imunologice neinactivate care sunt preparate din germeni patogeni şi antigene obţinute de la un animal sau de la animale dintr-o exploatatie şi care sunt utilizate pentru tratamentul acelui animal sau acelor animale din acea exploatatie din aceeaşi localitate.
(2) Autoritatea veterinara centrala a României poate acorda derogãri de la prevederile art. 5, 7 şi 8, în cazul produselor medicinale veterinare care sunt destinate exclusiv utilizãrii pentru peşti de acvariu, pãsãri de apartament, porumbei cãlãtori, animale din grãdini zoologice, rozatoare mici, cu condiţia ca aceste produse medicinale sa nu conţinã substanţe a cãror utilizare necesita un control veterinar şi sa fi fost asigurate toate mãsurile pentru a se evita o utilizare neautorizata a acestora la alte animale.
TITLUL III
Comercializare
CAP. 1
Autorizaţia de comercializare
ART. 5
Nici un produs medicinal veterinar nu poate fi plasat pe piata în România fãrã o autorizaţie de comercializare eliberata de cãtre autoritatea veterinara centrala, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, sau fãrã o autorizaţie de comercializare eliberata în conformitate cu prevederile normei sanitare veterinare ce stabileşte proceduri naţionale pentru autorizarea şi supravegherea produselor medicinale de uz veterinar.
ART. 6
Pentru ca un produs medicinal veterinar sa facã obiectul unei autorizaţii de comercializare, în scopul administrãrii acestuia la animalele de interes economic, substantele farmacologic active pe care acesta le conţine trebuie sa fie cele prevãzute la anexele nr. 1, 2 sau 3 ale Normei sanitare veterinare ce stabileşte procedura nationala pentru determinarea limitelor maxime de reziduuri ale produselor medicinale veterinare în alimentele de origine animala.
ART. 7
Atunci când starea de sãnãtate o impune, autoritatea veterinara centrala a României poate autoriza comercializarea sau administrarea la animale a unui produs medicinal veterinar care a fost autorizat de un stat membru al Uniunii Europene.
ART. 8
În cazul bolilor epizootice grave, autoritatea veterinara centrala a României poate permite, provizoriu, utilizarea produselor medicinale imunologice veterinare, fãrã autorizaţie de punere pe piata, în absenta produselor medicinale adecvate situaţiei şi dupã ce a informat Comisia Europeanã asupra condiţiilor detaliate de utilizare.
ART. 9
Nici un produs medicinal veterinar nu poate fi administrat la animale dacã nu a fost emisã o autorizaţie de comercializare, cu excepţia testarii produselor medicinale veterinare la care se referã art. 12, alin. (3) lit. k), care au fost acceptate de autoritatea veterinara centrala a României, în urma notificãrii sau autorizãrii, în conformitate cu legislaţia nationala în vigoare.
ART. 10
(1) Atunci când nu exista nici un produs medicinal autorizat în România, autoritatea veterinara centrala poate, în mod excepţional, sa permitã administrarea de cãtre medicul veterinar sau sub directa lui responsabilitate, pentru o afectiune a unui animal sau a unui numãr mic de animale (animale de companie, specii minore sau exotice), tratamentul animalului/lor în cauza, în special în vederea evitãrii suferintelor:
a) cu un produs medicinal veterinar autorizat în România, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare sau a prevederilor normei sanitare veterinare ce stabileşte procedura nationala pentru determinarea limitelor maxime de reziduuri ale produselor medicinale veterinare în alimentele de origine animala, pentru animale dintr-o alta specie sau pentru animale din aceeaşi specie, dar pentru o afectiune diferita, sau:
b) dacã produsul medicinal la care se referã lit. a) nu exista, tratamentul ce se poate efectua cu un produs medicinal de uz uman autorizat în România, în conformitate cu prevederile legislaţia nationala, sau:
c) dacã produsul medicinal la care se referã lit. b) nu exista, în limita în care prevederile naţionale o permit, tratamentul se poate efectua cu un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu de cãtre o persoana autorizata conform legislaţiei naţionale, pe baza unei retete veterinare.
(2) Prevederile alin. (1) se aplica cu condiţia ca substantele farmacologic active ale produsului medicinal sa fie regasite într-un produs medicinal veterinar autorizat în România pentru astfel de animale, iar medicul veterinar responsabil va specifica o perioada de asteptare corespunzãtoare. Dacã produsul medicinal utilizat nu prevede o perioada de asteptare pentru speciile în cauza, perioada de asteptare specificatã nu trebuie sa fie mai mica de:
a) 7 zile pentru oua;
b) 7 zile pentru lapte;
c) 28 de zile pentru carnea de pasare şi de mamifere, inclusiv grãsimi şi organe;
d) 500 de grade zile pentru carnea de peste. Referitor la produsele medicinale veterinare homeopate, la care concentratia principiilor active este egala sau mai mica decât 1 ppm, perioada de asteptare menţionatã la alin. (2) se reduce la zero.
ART. 11
În momentul aplicãrii de cãtre un medic veterinar a prevederilor art. 10, acesta trebuie sa ţinã un registru cu toate informaţiile corespunzãtoare, şi anume: data examinãrii animalelor, identificarea proprietarului, numãrul animalelor tratate, diagnosticul, produsele medicinale prescrise, dozele administrate, durata tratamentului precum şi perioada de asteptare recomandatã. Aceasta documentaţie trebuie pastrata şi pusã la dispoziţia autoritãţilor veterinare competente, în scopul inspecţiei, timp de cel puţin trei ani.
ART. 12
(1) În vederea obţinerii autorizaţiei de comercializare pentru un produs medicinal veterinar, altul decât cele prevãzut de Norma sanitarã veterinara ce stabileşte proceduri naţionale pentru autorizarea şi supravegherea produselor medicinale de uz veterinar, trebuie trimisa, în acest sens, o cerere autoritãţii veterinare centrale a României.
(2) Pana la data la care România va deveni stat membru al Uniunii Europene, autorizaţia de comercializare poate fi acordatã numai unui solicitant stabilit în România.
(3) Dosarul care însoţeşte cererea de autorizare trebuie sa conţinã ansamblul informaţiilor administrative şi documentaţia ştiinţificã şi tehnica în scopul demonstrãrii calitãţii, siguranţei şi eficientei produsului medicinal veterinar. Acest dosar trebuie sa fie prezentat în conformitate cu prevederile anexei nr. 1, şi trebuie sa conţinã, urmãtoarele informaţii:
a) numele persoanei sau numele firmei şi adresa permanenta sau sediul social al persoanei responsabile pentru plasarea pe piata a produsului şi, dupã caz, al producãtorului sau producãtorilor în cauza, precum şi indicarea locului de fabricaţie;
b) denumirea produsului medicinal veterinar;
c) compozitia calitativã şi cantitativã a tuturor constituentilor produsului medicinal veterinar, utilizând terminologia uzualã, dar nu formula chimica empirica, denumirea recomandatã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii;
d) descrierea metodei de fabricaţie;
e) indicaţii terapeutice, contra-indicaţii şi reactii adverse;
f) doza pentru diferite specii de animale cãrora le este destinat produsul medicinal veterinar, forma farmaceutica, modul şi calea de administrare şi perioada de valabilitate propusã;
g) dacã este cazul, explicaţii cu privire la mãsurile de precautie şi siguranta care trebuie sa fie luate pentru depozitarea produsului medicinal, pentru administrarea acestuia la animale şi pentru eliminarea deşeurilor, precum şi indicarea riscurilor potenţiale pe care produsul medicinal le-ar putea prezenta pentru mediu, sãnãtatea publica şi a animalelor, precum şi pentru plante;
h) indicarea perioadei de asteptare. Dupã caz, solicitantul va propune şi justifica un nivel de toleranta pentru reziduurile care pot fi acceptate în alimente, fãrã a prezenta un risc pentru consumator, împreunã cu metodele de analiza uzuale care pot fi utilizate de autoritatea competenta pentru controlul reziduurilor;
i) descrierea metodelor de control utilizate de producãtor - analize calitative şi cantitative ale constituentilor şi produsului finit, teste specifice de ex: teste de sterilitate, teste pentru prezenta impuritatilor pirogene, metalelor grele, teste de stabilitate, de toxicitate şi biologice, teste privind produsele intermediare -;
j) rezultate ale testelor:
(i) fizico - chimice, biologice sau microbiologice;
(ii) toxicologice şi farmacologice;
(iii) clinice;
k) un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art. 14, una sau mai multe mostre ale ambalajului exterior al produsului medicinal veterinar;
l) un document care sa ateste faptul ca producãtorul este autorizat în propria sa ţara sa fabrice produse medicinale veterinare;
m) copii ale oricãrei autorizaţii de comercializare obţinutã pentru produsul medicinal veterinar respectiv într-un stat membru al Uniunii Europene sau într-o ţara terta, împreunã cu lista statelor membre ale Uniunii Europene în care se afla spre examinare cererea de autorizare trimisa în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare. O copie a rezumatului caracteristicilor produsului propus de solicitant, în conformitate cu prevederile art. 14 al prezentei norme sanitare veterinare sau aprobat de autoritatea veterinara centrala a României în conformitate cu prevederile art. 25, precum şi o copie a prospectului propus, detaliile oricãrei decizii de refuzare a autorizãrii, indiferent dacã este în Comunitatea Europeanã sau într-o ţara terta şi motivele acestei decizii, ansamblul acestor informaţii fiind actualizat în mod permanent.
n) în cazul produselor medicinale veterinare utilizate care conţin substanţe active noi, care nu sunt menţionate în anexele nr. 1, 2 sau 3 la "Norma sanitarã veterinara ce stabileşte procedura nationala pentru determinarea limitelor maxime de reziduuri ale produselor medicinale veterinare în alimentele de origine animala" aprobatã prin <>Ordinul nr. 356/2001 publicat în Monitorul Oficial Partea I nr. 812/18.12.2001, o copie unei cereri valabile de stabilire a limitelor maxime de reziduuri depusa la autoritatea veterinara centrala a României.
ART. 13
(1) Prin derogare de la prevederile art. 12, alin. (3) lit. j) şi fãrã a se aduce atingere prevederilor referitoare la protecţia proprietãţii industriale şi comerciale:
a) unui solicitant de autorizaţie de comercializare nu trebuie sa i se solicite sa furnizeze rezultatele testelor toxicologice, farmacologice şi clinice dacã acesta poate sa demonstreze ca:
(i) produsul medicinal veterinar este esenţial similar cu un produs medicinal veterinar autorizat în România, şi ca deţinãtorul autorizaţiei de comercializare al acestuia a fost de acord ca referintele toxicologice, farmacologice şi/sau clinice conţinute în dosarul produsului medicinal veterinar original, pot fi utilizate în scopul examinãrii solicitãrii respective.
(ii) constituentul/constituentii produsului medicinal veterinar au o utilizare bine-stabilitã, cu un nivel de siguranta acceptabil şi eficacitate recunoscuta, demonstrata prin referinte detaliate din literatura ştiinţificã.
(iii) produsul medicinal veterinar este esenţial similar cu produsul medicinal veterinar care a fost autorizat în România, în conformitate cu prevederile naţionale în vigoare, pentru nu mai puţin de 6 ani şi care este comercializat în România. Aceasta perioada va fi extinsã la 10 ani, în cazul produselor medicinale veterinare de inalta tehnologie care au fost autorizate prin procedura stabilitã în legislaţia nationala. Mai mult, aceasta perioada poate fi extinsã la 10 ani printr-o decizie unica valabilã pentru toate produsele medicinale comercializate pe teritoriul tarii, atunci când se considera ca aceasta este în interesul sãnãtãţii publice. Autoritatea veterinara centrala poate decide sa nu acorde perioada de 6 ani dupã data expirãrii brevetului care protejeaza produsul medicinal veterinar original.
b) în cazul unui produs medicinal veterinar nou, care conţine constituenti cunoscuţi dar care nu au fost utilizaţi în combinatie pentru scopuri terapeutice, trebuie furnizate rezultatele testelor toxicologice, farmacologice şi clinice referitoare la aceasta combinatie, dar nu i se va solicita sa furnizeze documentaţia relevanta pentru fiecare constituent.
(2) Anexa nr. 1 la prezenta norma sanitarã veterinara se va aplica astfel încât, în conformitate cu prevederile alin. 1, lit. a), pct. (ii), sa prezinte referinte la datele publicate.
ART. 14
Rezumatul caracteristicilor produsului trebuie sa conţinã urmãtoarele informaţii:
a) denumirea produsului medicinal veterinar;
b) compozitia calitativã şi cantitativã în substanţe active şi constituenti ai excipientului, a cãror cunoaştere este necesarã pentru o administrare corecta a produsului medicinal; vor fi utilizate denumirile nebrevetate internaţionale recomandate de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii, denumirile uzuale sau denumirile chimice;
c) forma farmaceutica;
d) proprietãţile farmacologice şi în mãsura în care aceste informaţii sunt utile pentru utilizarea terapeuticã, elementele de farmacocinetica;
e) informaţii clinice:
(i) speciile tinta,
(ii) indicaţii de utilizare, menţionând speciile tinta,
(iii) contraindicatii,
(iv) reactii adverse (frecventa şi gravitate),
(v) precautii speciale de utilizare,
(vi) utilizarea în cazul gestatiei, lactatiei,
(vii) interactiuni cu alte medicamente şi alte forme de interactiune,
(viii) posologie şi mod de administrare,
(ix) supradoza (simptome, proceduri de urgenta, antidoturi, dupã caz),
(x) precautii speciale, pentru fiecare specie tinta,
(xi) perioada de asteptare,
(xii) precautii speciale care vor fi luate de persoana care administreazã produsul medicinal veterinar.
f) informaţii farmaceutice:
(i) incompatibilitãţi majore,
(ii) perioada de valabilitate a produsului, dacã este necesar dupã reconstituirea produsului medicinal sau dupã deschiderea flaconului pentru prima data,
(iii) precautii speciale de depozitare,
(iv) natura şi conţinutul flaconului,
(v) precautii speciale care trebuie luate, inclusiv cele referitoare la mediu, în momentul eliminãrii produselor medicinale neutilizate sau a deşeurilor derivate din utilizarea acestor produse medicinale, dupã caz.
g) numele sau denumirea firmei şi domiciliul sau sediul social al deţinãtorului autorizaţiei de comercializare.
ART. 15
(1) Solicitantul trebuie sa asigure ca documentele şi informaţiile prezentate la art. 12 alin. (3) lit. h), i) şi j), şi art. 13 alin. (1) sunt elaborate şi semnate de experţi ce deţin calificarile tehnice sau profesionale necesare, înainte ca acestea sa fie prezentate autoritãţii veterinare centrale.
(2) În conformitate cu calificarile specifice, experţii vor avea urmãtoarele atribuţii:
a) sa desfãşoare activitatea specifica disciplinei respective (analiza, farmacologie şi alte specializãri experimentale similare, teste clinice) şi sa descrie obiectiv rezultatele obţinute, atât în termeni calitativi, cat şi cantitativi;
b) sa descrie rezultatele obţinute în conformitate cu prevederile anexei nr. 1 şi sa specifice, în principal:
(i) în cazul analistilor, dacã produsul medicinal corespunde cu compozitia prezentatã, sa prezinte motivele pentru care producãtorul trebuie sa foloseascã metodele de testare respective;
(ii) în cazul specialiştilor în farmacologie şi a celor calificaţi corespunzãtor: toxicitatea produsului medicinal veterinar şi proprietãţile farmacologice observate; dacã dupã administrarea produsului medicinal veterinar în condiţii normale de utilizare şi respectarea perioadei de asteptare recomandate, alimentele obţinute din animalele tratate conţin reziduuri care ar putea prezenta un risc pentru sãnãtatea consumatorului;
(iii) în cazul specialiştilor în teste clinice, dacã au fost descoperite la animalele tratate cu produsul medicinal respectiv efectele asteptate, corespunzãtor informaţiilor furnizate de producãtor, în conformitate cu art. 12 şi alin. (1) al art. 13, dacã produsul medicinal este bine tolerat, ce doza recomanda aceştia şi, dupã caz, care sunt contraindicatiile şi reactiile adverse;
c) sa prezinte motivele pentru utilizarea referintelor la datele publicate, menţionate la art. 13 alin. (1) lit. a) pct. (ii).
(3) Rapoartele detaliate ale experţilor vor face parte din documentaţia pe care solicitantul o va prezenta autoritãţii veterinare centrale. La fiecare raport trebuie anexat un scurt curriculum vitae al experţilor.
CAP. 2
Prevederi speciale aplicabile produselor medicinale homeopate veterinare
ART. 16
(1) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa se asigure ca produsele medicinale veterinare homeopate fabricate şi comercializate în România sunt înregistrate sau autorizate în conformitate cu prevederile cu art. 17, alin. (1) şi (2), şi ale art. 18 şi 19.
(2) Autoritatea veterinara centrala a României poate sa nu aplice procedura de înregistrare simplificata specialã pentru produsele medicinale homeopate veterinare, în conformitate cu prevederile art. 17 alin. (1) şi (2). În acest caz, autoritatea veterinara centrala a României, va informa Comisia Europeanã despre aceasta.
ART. 17
(1) Procedura de înregistrare simplificata specialã se aplica numai pentru produsele medicinale homeopate veterinare care îndeplinesc cumulativ urmãtoarele condiţii:
a) sunt destinate administrãrii la animalele care nu sunt de interes economic (animale de companie sau specii exotice),
b) calea de administrare este descrisã în Farmacopeea Europeanã sau, în absenta acesteia, în farmacopeile utilizate în mod oficial sau în Farmacopeea Romana,
c) absenta indicatiei terapeutice specifice pe eticheta produsului medicinal veterinar sau a oricãrei alte informaţii referitoare la aceasta,
d) exista un grad de dilutie suficient care garanteazã siguranta produsului medicinal veterinar; în special, produsul medicinal nu poate conţine mai mult de 1/10000 din tinctura mama sau mai mult de 1/100 din doza cea mai mica utilizata în medicina alopata pentru principiile active a cãror prezenta în produsul medicinal alopat impune obligativitatea prezentãrii unei prescripţii veterinare pentru acest produs. La data înregistrãrii, autoritatea veterinara centrala va stabili clasificarea pentru prescrierea produsului medicinal veterinar respectiv.
(2) Criteriile şi regulile de procedura prevãzute la cap. 3, cu excepţia art. 25, se aplica prin analogie cu procedura de înregistrare simplificata specialã pentru produsele medicinale homeopate veterinare menţionate la alin. (1), cu excepţia cazului efectului terapeutic demonstrat.
(3) Demonstrarea efectului terapeutic nu va fi solicitatã pentru produsele medicinale homeopate veterinare înregistrate conform prevederilor alin. (1).
ART. 18
O cerere de înregistrare simplificata specialã, se poate referi la o serie de produse medicinale derivate de la acelaşi/aceleaşi stoc/stocuri homeopat/e. Pentru a demonstra calitatea farmaceutica şi omogenitatea fiecãrui lot a produselor în cauza, cererea trebuie însoţitã de urmãtoarele documente:
a) denumirea ştiinţificã sau alta denumire prevãzutã în farmacopee pentru stocul sau stocurilor homeopate, împreunã cu o declaraţie privind diferitele cai de administrare, formele farmaceutice şi gradul de dilutie care urmeazã a fi înregistrat,
b) dosarul în care se descrie modul de obţinere şi control al stocului sau stocurilor homeopate şi justificarea naturii homeopate a acestuia/acestora, pe baza unor date bibliografice adecvate; în cazul produselor medicinale homeopate veterinare care conţin substanţe biologice, trebuie sa se prezinte o descriere a mãsurilor luate pentru asigurarea absentei agenţilor patogeni,
c) dosarul de fabricaţie şi control pentru fiecare forma farmaceutica şi o descriere a metodei de dilutie şi potentare,
d) autorizaţia de fabricaţie pentru produsele medicinale în cauza,
e) copii ale tuturor înregistrãrilor sau autorizaţiilor obţinute pentru aceleaşi produse medicinale în statele membre ale Uniunii Europene,
f) una sau mai multe mostre ale ambalajului exterior şi ale celui primar al produselor medicinale care urmeazã a fi înregistrate,
g) date privind stabilitatea produsului medicinal.
ART. 19
(1) Produsele medicinale veterinare homeopate, altele decât cele la care se referã art. 17, alin. (1) sunt supuse autorizãrii, în conformitate cu prevederile art. 12-15 şi ale Cap. 3 - Procedura pentru autorizaţia de comercializare.
(2) Autoritatea veterinara centrala a României poate introduce sau menţine pe teritoriul României reguli specifice pentru testele farmacologice, toxicologice şi clinice ale produselor medicinale homeopate veterinare destinate animalelor care nu sunt de interes economic (animale de companie şi specii exotice), altele decât cele la care se referã art. 17, alin. (1) în conformitate cu principiile şi caracteristicile medicinei homeopate practicate în România. În acest caz, autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa notifice Comisia Europeanã cu privire la normele specifice în vigoare.
ART. 20
Prezentul capitol nu se aplica produselor medicinale veterinare homeopate imunologice.
Prevederile titlurilor VI şi VII se aplica produselor medicinale homeopate veterinare.
CAP. 3
Procedura pentru autorizaţia de comercializare
ART. 21
(1) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa ia toate mãsurile necesare pentru ca durata procedurii de acordare a autorizaţiei de punere pe piata a unui produs medicinal veterinar sa nu depãşeascã 210 de zile de la depunerea unei cereri valabile.
(2) În cazul în care o cerere de autorizare de punere pe piata pentru acelaşi produs medicinal veterinar este în curs de examinare într-un stat membru al Uniunii Europene, autoritatea veterinara centrala a României poate suspenda examinarea detaliatã a cererii, şi va tine cont de raportul pregãtit de statul membru al Uniunii Europene care a analizat cererea, în conformitate cu prevederile art. 25 alin. (4). Autoritatea veterinara centrala a României va informa statul membru implicat şi solicitantul cu privire la decizia sa de a suspenda examinarea detaliatã a cererii respective. Dupã finalizarea examinãrii cererii şi luarea unei decizii, statul membru implicat va trimite o copie a raportului de evaluare la autoritatea veterinara centrala a României.
ART. 22
(1) În cazul în care autoritatea veterinara centrala a României este informatã, în conformitate cu prevederile art. 12, alin. (3), lit. m), ca un stat membru al Uniunii Europene a autorizat un produs medicinal veterinar care face obiectul unei cereri de autorizare de punere pe piata în România, aceasta va solicita imediat autoritãţii din statul membru care a acordat autorizaţia sa trimitã raportul de evaluare menţionat la art. 25. alin. (4).
(2) În interval de 90 de zile de la primirea raportului de evaluare autoritatea veterinara centrala a României, va recunoaşte decizia luatã de statul membru şi rezumatul caracteristicilor produsului asa cum a fost aprobat de cãtre acesta, sau dacã considera ca autorizarea produsului medicinal respectiv poate prezenta un risc pentru sãnãtatea oamenilor, a animalelor sau pentru mediu, va aplica procedurile prevãzute la art. 33-38.
ART. 23
În scopul examinãrii cererii înaintate în conformitate cu prevederile art. 12 şi art. 13, alin. (1) autoritatea veterinara centrala:
a) trebuie sa verifice dacã dosarul prezentat în sprijinul solicitãrii este conform cu prevederile art. 12 şi art. 13 alin. (1) şi sa stabileascã pe baza rapoartelor întocmite de experţi în conformitate cu prevederile art. 15 alin. (2) şi (3), dacã sunt îndeplinite condiţiile pentru emiterea autorizaţiei de comercializare;
b) poate sa supunã produsul medicinal veterinar, materiile sale prime şi, dacã este cazul, produsele sale intermediare sau alţi constituenti ai sãi, unui control efectuat într-un laborator de stat sau într-un laborator desemnat în acest scop, şi trebuie sa se asigure ca metodele de control utilizate de fabricant şi descrise în dosarul cererii, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i), sunt corespunzãtoare;
c) poate sa ceara solicitantului, dupã caz, sa completeze dosarul în ceea ce priveşte elementele la care se referã prevederile art. 12 şi art. 13 alin. (1). În cazul în care autoritatea veterinara centrala ia aceasta mãsura, termenele prevãzute la art. 21 vor fi suspendate pana la furnizarea datelor suplimentare solicitate. De asemenea, aceste termene vor fi suspendate pentru perioada acordatã solicitantului, dupã caz, pentru a prezenta explicaţii verbal sau în scris.
d) poate sa ceara solicitantului sa punã la dispoziţie, cantitãţi necesare de substanţe pentru verificarea metodei analitice de detectie propusã de acesta, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. h) şi sa aplice aceasta metoda pentru a demonstra prezenta reziduurilor produsului medicinal respectiv.
ART. 24
Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa ia toate mãsurile necesare pentru a se asigura ca:
a) autoritãţile veterinare competente verifica dacã fabricantii şi importatorii de produse medicinale veterinare din ţãrile terţe sunt capabili sa fabrice aceste produse în conformitate cu datele prevãzute la art. 12 alin. (3) lit. d) şi/sau sa efectueze teste de control în conformitate cu metodele descrise în documentaţia care însoţeşte cererea, conform cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i);
b) autoritatea veterinara centrala poate autoriza fabricantii şi importatorii de produse medicinale veterinare din tari terţe, sa aibã anumite etape ale procesului de fabricaţie şi/sau unele teste de control la care se referã lit. a) efectuate de terţi, în cazul în care circumstanţele justifica acest lucru; în astfel de cazuri, autoritatea veterinara centrala trebuie, de asemenea, sa efectueze controale la întreprinderile în cauza.
ART. 25
(1) În cazul în care este emisã o autorizaţie de comercializare, deţinãtorul trebuie sa fie informat de cãtre autoritatea veterinara centrala a României despre rezumatul caracteristicilor produsului, asa cum a fost aprobat de cãtre aceasta.
(2) Autoritatea veterinara centrala trebuie sa ia toate mãsurile necesare pentru a se asigura ca informaţiile referitoare la produsul medicinal veterinar, sunt conforme cu cele aprobate în rezumatul caracteristicilor produsului la acordarea autorizaţiei de comercializare sau ulterior.
(3) Autoritatea veterinara centrala a României va trimite Agenţiei o copie a autorizaţiei de comercializare, însoţitã de rezumatul caracteristicilor produsului.
(4) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa elaboreze un raport de evaluare şi comentarii privind dosarul produsului, în ceea ce priveşte rezultatele testelor analitice, farmaco-toxicologice şi clinice ale produsului medicinal veterinar în cauza. Raportul de evaluare trebuie actualizat pe mãsura ce devin disponibile noi informaţii ce se dovedesc importante pentru evaluarea calitãţii, siguranţei şi eficacitatii produsului medicinal veterinar în cauza.
ART. 26
(1) Prin autorizaţia de comercializare se poate impune deţinãtorului acesteia, sa indice pe flacon şi/sau pe ambalajul exterior şi pe prospect - dupã caz, alte informaţii esenţiale pentru siguranta sau protecţia sãnãtãţii, inclusiv precautiile speciale de utilizare şi alte avertismente care rezulta din testele clinice şi farmacologice la care se referã art. 12 alin. (3) lit. j) şi art. 13 alin. (1), sau care rezulta din experienta privind utilizarea produsului medicinal veterinar, dupã comercializarea acestuia.
(2) Prin autorizaţia de comercializare se poate solicita, de asemenea, includerea unei substanţe-trasor în produsul medicinal veterinar.
(3) În cazuri excepţionale şi în urma consultãrii solicitantului, autorizaţia poate fi acordatã sub rezerva unor obligaţii specifice, cu condiţia revizuirii anuale, care sa includã:
a) efectuarea unor studii ulterioare, dupã acordarea autorizaţiei,
b) notificarea reactiilor adverse la produsul medicinal veterinar respectiv. Aceste decizii excepţionale pot fi acordate numai pentru motive obiective care pot fi verificate.
ART. 27
(1) Dupã emiterea unei autorizaţii de comercializare, deţinãtorul acesteia trebuie sa aplice metodele de fabricaţie şi control prevãzute de art. 12 alin. (3) lit. d) şi i), ţinând cont de progresul ştiinţific şi tehnic şi sa introducã toate modificãrile care se impun pentru a permite ca produsul medicinal veterinar sa fie fabricat şi controlat prin intermediul unor metode ştiinţifice general acceptate. Aceste modificãri trebuie sa facã obiectul unei aprobãri din partea autoritãţii veterinare centrale din România.
(2) La cererea autoritãţilor competente, deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie, de asemenea, sa revizuiasca metodele analitice de detectie prevãzute la art. 12 alin. (3) lit. h) şi sa propunã modificãrile necesare pentru a se tine cont de progresul tehnic şi ştiinţific.
(3) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sa informeze imediat autoritatea veterinara centrala cu privire la orice informaţii noi care ar putea determina modificarea datelor şi documentelor prevãzute la art. 12 şi art. 13 alin. (1) sau al rezumatului aprobat referitor la caracteristicile produsului. În special, acesta trebuie sa informeze fãrã întârziere autoritatea veterinara centrala despre orice interdicţie sau restrictie impusa de autoritatea veterinara centrala a tarii în care produsul medicinal veterinar este comercializat sau despre orice reactie adversa neasteptata grava aparuta la animalele în cauza sau om.
(4) Deţinãtorului autorizaţiei de comercializare i se va solicita sa pãstreze evidenta tuturor reactiilor adverse observate la animale sau la om. Aceasta evidenta va fi pastrata pentru o perioada de cel puţin 5 ani şi va fi pusã la dispoziţia autoritãţilor competente, la cerere.
(5) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare va informa imediat autoritãţile competente, referitor la autorizaţie, despre orice modificare pe care intenţioneazã sa o facã la informaţiile şi documentele menţionate la art. 12 şi art. 13 alin. (1).
ART. 28
Autorizaţia de comercializare este valabilã 5 ani. Reînnoirea autorizaţiei se face la interval de 5 ani, la solicitarea deţinãtorului, cu cel puţin 3 luni înainte de data expirãrii acesteia şi dupã evaluarea dosarului actualizat.
ART. 29
Acordarea autorizaţiei nu exonereaza fabricantul şi dupã caz, deţinãtorul autorizaţiei de rãspunderea juridicã generalã.
ART. 30
(1) Autorizaţia nu se acorda, în cazul în care, dupã verificarea informaţiilor şi documentelor enumerate la art. 12 şi la art. 13 alin. (1), se constata ca:
a) produsul medicinal veterinar este nociv, în condiţiile de utilizare declarate, la data solicitãrii autorizaţiei;
b) produsul medicinal veterinar nu are nici un efect terapeutic sau solicitantul nu a furnizat date suficiente referitoare la efectul terapeutic al produsului medicinal veterinar pentru specia tinta;
c) produsul medicinal veterinar nu are compozitia calitativã şi cantitativã declarata; sau
d) perioada de asteptare recomandatã de solicitant este insuficienta pentru a asigura ca alimentele obţinute de la animalul tratat nu conţin reziduuri care ar putea prezenta riscuri pentru sãnãtatea consumatorului sau este insuficient justificatã; sau
e) produsul medicinal veterinar este prezentat pentru o utilizare interzisã în baza altor reglementãri naţionale şi/sau comunitare.
(2) Atunci când o reglementare comunitara este încã în curs de adoptare şi urmeazã a fi transpusa în legislaţia nationala, autoritatea veterinara centrala poate refuza autorizarea unui produs medicinal veterinar, dacã aceasta mãsura este necesarã pentru asigurarea protecţiei sãnãtãţii publice, a consumatorilor sau a sãnãtãţii animalelor.
(3) Autorizaţia nu se acorda dacã dosarul prezentat autoritãţii veterinare centrale nu este în conformitate cu prevederile art. 12, art. 13 alin. (1) şi art. 15.
CAP. 4
Recunoaşterea mutuala a autorizaţiilor
ART. 31
(1) În scopul facilitãrii adoptãrii unei decizii comune a statelor membre ale Uniunii Europene cu privire la autorizarea produselor medicinale veterinare, pe baza criteriilor ştiinţifice de calitate, siguranta şi eficacitate şi pentru a realiza prin aceasta libera circulaţie a produselor medicinale veterinare în Comunitatea Europeanã, a fost înfiinţat un Comitet pentru Produse Medicinale Veterinare, denumit în continuare "Comitetul". Comitetul face parte din Agenţia Europeanã pentru Evaluarea Produselor Medicinale (EMEA).
(2) Suplimentar fata de celelalte responsabilitãţi conferite de legislaţia comunitara, Comitetul examineazã orice problema referitoare la cererea pentru acordarea, variatia, suspendarea sau retragerea unei autorizaţii, prezentatã în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare.
(3) Comitetul adopta propriile reguli de procedura.
ART. 32
(1) Înainte de prezentarea unei cereri pentru recunoaşterea mutuala a unei autorizaţii de comercializare, deţinãtorul acesteia trebuie sa informeze statul membru al Uniunii Europene care a acordat autorizaţia în cauza (denumit în continuare stat membru de referinta), ca va face o solicitare în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare şi va notifica orice completare a dosarului original. Statul membru de referinta poate cere solicitantului, sa prezinte toate informaţiile şi documentele necesare care sa-i permitã verificarea identitãţii dosarelor.
(2) Deţinãtorul autorizaţiei va solicita de asemenea, statului membru de referinta care a acordat autorizaţia iniţialã sa întocmeascã un raport de evaluare pentru produsul medicinal în cauza sau, dupã caz, sa actualizeze raportul iniţial. Statul membru de referinta trebuie sa întocmeascã raportul în termen de 90 de zile de la primirea solicitãrii.
(3) În acelaşi timp cu prezentarea cererii în conformitate cu prevederile alin. (4), statul membru de referinta care a acordat autorizaţia iniţialã trebuie sa trimitã raportul de evaluare statului/statelor membre ale Uniunii Europene implicate.
(4) În scopul obţinerii recunoaşterii mutuale în unul sau mai multe state membre ale Uniunii Europene a autorizaţiei de comercializare emisã de un stat membru, în conformitate cu procedura stabilitã în acest capitol, deţinãtorul autorizaţiei trebuie sa prezinte o cerere autoritãţii competente a statului/statelor membre ale Uniunii Europene implicate, împreunã cu informaţiile şi documentele prevãzute la art. 12, art. 13 alin. (1), art. 14 şi art. 25. Deţinãtorul autorizaţiei trebuie sa certifice ca dosarul este identic cu cel acceptat de statul membru de referinta sau va preciza completãrile/modificãrile cuprinse în dosar. În acest ultim caz, deţinãtorul autorizaţiei va certifica faptul ca rezumatul caracteristicilor produsului propus de acesta, conform cu prevederile art. 14, este identic cu cel acceptat de statul membru de referinta, în conformitate cu prevederile art. 25. De asemenea, deţinãtorul autorizaţiei va certifica faptul ca, toate dosarele trimise în scopul obţinerii recunoaşterii mutuale a acesteia în unul sau mai multe state membre ale Uniunii Europene, conform cu aceasta procedura, sunt identice.
(5) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sa transmitã Agenţiei cererea de obţinere a recunoaşterii mutuale a autorizaţiei, sa o informeze despre statele membre implicate, data la care cererea a fost prezentatã în statele respectiv şi o copie a autorizaţiei acordate de statul membru de referinta. Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sa transmitã de asemenea, Agenţiei (EMEA), copii ale oricãrei autorizaţii obţinute în acest fel care a fost acordatã de alt/alte stat/state membre pentru produsul medicinal veterinar în cauza şi sa specifice dacã o astfel de cerere se afla în curs de evaluare într-un stat membru al Uniunii Europene.
(6) Fiecare stat membru al Uniunii Europene trebuie sa recunoascã autorizaţia de comercializare acordatã de statul membru de referinta, în termen de 90 de zile de la primirea cererii şi a raportului de evaluare, cu excepţia cazului prevãzut la art. 33 alin. (1). Fiecare stat membru al Uniunii Europene implicat trebuie sa comunice decizia adoptatã, statului membru de referinta, celorlalte state membre implicate, Agenţiei (EMEA) şi deţinãtorului autorizaţiei de punere pe piata a produsului medicinal veterinar.
ART. 33
(1) În cazul în care unul dintre statele membre ale Uniunii Europene implicate considera ca exista motive pentru care autorizarea produsului medicinal veterinar poate prezenta un risc pentru sãnãtatea oamenilor, animalelor sau a mediului, va informa imediat solicitantul, statul membru de referinta, celelalte state membre implicate şi Agenţia despre aceasta.
(2) Toate statele membre ale Uniunii Europene implicate trebuie sa depunã toate eforturile pentru a se ajunge la un consens cu privire la soluţionarea cererii. Statele membre Uniunii Europene trebuie sa asigure solicitantului posibilitatea de a prezenta, în scris sau verbal, punctul sau de vedere privind aspectele menţionate la alin. (1). În cazul în care, statele membre nu au ajuns la un consens, în termenul specificat la art. 32 alin. (6), se vor adresa Agenţiei, pentru aplicarea procedurii stabilite la art. 36.
(3) În termenul menţionat la art. 32 alin. (6), statele membre implicate vor trimite Comitetului o declaraţie care va cuprinde o expunere detaliatã privind aspectele asupra cãrora acestea nu au reuşit sa ajungã la un acord, precum şi motivele dezacordului. Solicitantul trebuie sa primeascã o copie a declaraţiei.
(4) Dupã ce a fost informat, solicitantul trebuie sa trimitã Comitetului o copie a informaţiilor şi documentelor menţionate la art. 32 alin. (4).
ART. 34
(1) În cazul în care pentru o parte din cererile pentru obţinerea recunoaşterii mutuale a unei autorizaţii de comercializare pentru un produs medicinal veterinar, prezentate în conformitate cu prevederile art. 12, art. 13 alin. (1) şi art. 14, statele membre ale Uniunii Europene implicate au adoptat decizii divergenţe privind autorizarea produsului medicinal veterinar în cauza, suspendarea sau retragerea autorizaţiei, unul dintre aceste state membre, Comisia Europeanã sau deţinãtorul autorizaţiei de comercializare se pot adresa Comitetului pentru aplicarea procedurii stabilite la art. 36.
(2) Statul membru implicat, deţinãtorul autorizaţiei de comercializare sau Comisia Europeanã vor preciza aspectele divergenţe care au fost trimise Comitetului pentru analiza. În cazul în care opinia Comitetului a fost solicitatã numai de statul membru implicat sau de Comisia Europeanã, deţinãtorul autorizaţiei va fi informat despre aceasta.
(3) Statele membre ale Uniunii Europene şi deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sa prezinte Comitetului toate informaţiile disponibile referitoare situaţiei în cauza.
ART. 35
(1) În cazul în care, sunt implicate interesele Comunitãţii, statele membre ale Uniunii Europene, Comisia Europeanã, solicitantul recunoaşterii mutuale a unei autorizaţii sau deţinãtorul autorizaţiei, se adreseazã Comitetului pentru aplicarea procedurii stabilite la art. 36, înainte de luarea unei decizii cu privire la obţinerea, suspendarea, retragerea sau orice alta variatie în termenii unei autorizaţii de comercializare, ţinând cont de informaţiile colectate în conformitate cu titlul VII a prezentei norme sanitare veterinare.
(2) Statul membru implicat sau Comisia Europeanã va preciza aspectele divergenţe care au fost trimise Comitetului pentru analiza iar deţinãtorul autorizaţiei va fi informat despre aceasta.
(3) Statele membre şi deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sa prezinte Comitetului toate informaţiile disponibile referitoare problema în cauza.
ART. 36
(1) În cazul în care se face referire la procedura descrisã în acest articol, Comitetul va evalua aspectele divergenţe aflate în discuţie şi va formula o opinie motivatã, în termen de 90 zile de la data solicitãrii.
(2) Cu toate acestea, pentru cazurile adresate Comitetului, în conformitate cu prevederile art. 34 şi art. 35, acest termen poate fi extins cu încã 90 zile. În caz de urgenta, la propunerea Preşedintelui Comitetului, acesta poate decide reducerea acestui termen.
(3) În scopul evaluãrii solicitate, Comitetul poate desemna ca raportor unul din membrii sãi. De asemenea Comitetul poate desemna experţi individuali pentru consiliere pe probleme specifice. La numirea experţilor, Comitetul trebuie sa defineascã sarcinile acestora precum şi termenul limita pentru realizarea lor.
(4) În cazurile prevãzute la art. 33 şi art. 34, înainte de formularea opiniei sale, Comitetul trebuie sa asigure deţinãtorului autorizaţiei de comercializare posibilitatea de a prezenta explicaţii, în scris sau verbal.
(5) În cazul prevãzut la art. 35, deţinãtorului autorizaţiei de comercializare i se poate cere sa prezinte, personal explicaţii, în scris sau verbal. Comitetul poate invita orice alta persoana sa prezinte informaţii referitoare la situaţia în cauza, atunci când considera ca este necesar.
(6) Comitetul poate suspenda termenul prevãzut la alin. (1) pentru a permite deţinãtorului autorizaţiei de comercializare sa-şi pregãteascã explicaţiile.
(7) Agenţia va informa imediat deţinãtorul autorizaţiei de comercializare, în cazul în care Comitetului formuleazã una dintre urmãtoarele opinii:
a) cererea nu îndeplineşte criteriile pentru autorizare,
b) rezumatul caracteristicilor produsului propus de solicitant în conformitate cu prevederile art. 14 trebuie modificat,
c) autorizaţia va fi acordatã, în anumite condiţii, considerate esenţiale pentru siguranta şi utilizarea efectivã produsului medicinal veterinar, inclusiv farmacovigilenta, sau
d) autorizaţia de comercializare va fi suspendatã, retrasã sau se accepta o variatie.
(8) În termen de 15 zile de la primirea opiniei, deţinãtorul autorizaţiei de comercializare poate notifica în scris Agenţia cu privire la intenţia sa de a face apel. În acest caz, acesta va prezenta Agenţiei în termen de 60 zile de la primirea opiniei, motivele detaliate pentru apel. În termen de 60 zile de la primirea motivelor pentru apel, Comitetul trebuie sa evalueze dacã opinia sa trebuie revizuitã, iar concluziile formulate în urma apelului trebuie anexate la raportul de evaluare menţionat la alin. (9).
(9) În termen de 30 zile de la adoptarea acesteia, Agenţia trebuie sa trimitã decizia finala a Comitetului: statelor membre ale Uniunii Europene, Comisiei Europene şi deţinãtorului autorizaţiei de comercializare, precum şi un raport de evaluare al produsului medicinal veterinar şi concluziile.
(10) În cazul unei decizii favorabile pentru acordarea sau menţinerea autorizaţiei de punere pe piata a unui produs medicinal veterinar, vor fi anexate urmãtoarele documente:
a) o schita a rezumatului caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art. 14; dupã caz, aceasta va reflecta diferenţele privind condiţiile veterinare caracteristice statelor membre;
b) orice condiţii care afecteazã autorizaţia, în înţelesul prevederilor alin. (4).
ART. 37
(1) În termen de 30 zile de la primirea opiniei, Comisia Europeanã trebuie sa pregãteascã un proiect de decizie care urmeazã sa fie luatã în privinta cererii respective, ţinând cont de legislaţia comunitara.
(2) În cazul unui proiect de decizie care se referã la acordarea unei autorizaţii de comercializare, trebuie sa fie anexate documentele menţionate la art. 36 alin. (10), lit. a) şi b).
(3) În cazul în care, în mod excepţional, proiectul de decizie nu este în conformitate cu opinia Agenţiei (EMEA), Comisia Europeanã trebuie sa anexeze, de asemenea, o explicaţie detaliatã a motivelor pentru diferenţele existente.
(4) Proiectul de decizie va fi prezentat statelor membre şi solicitantului.
ART. 38
(1) Decizia finala cu privire la cerere, trebuie adoptatã în conformitate cu procedura menţionatã în art. 89.
(2) Regulile de procedura ale Comitetului Permanent, stabilite la art. 89 alin. (1) trebuie sa fie adoptate astfel încât sa se ţinã cont de sarcinile obligatorii ale acestuia, în conformitate cu prevederile acestui Capitol. Aceste reguli trebuie sa cuprindã urmãtoarele:
a) opinia Comitetului Permanent, exprimatã în scris, cu excepţia cazurilor menţionate la art. 37 alin. (3),
b) fiecare stat membru are la dispoziţie cel puţin 28 zile pentru a prezenta în scris, observaţii cu privire la proiectul de decizie al Comisiei Europene,
c) fiecare stat membru poate solicita în scris, ca proiectul de decizie care urmeazã sa fie discutat în şedinţa Comitetului Permanent, sa prezinte detaliat motivele acestuia.
(3) În cazul în care, în opinia Comisiei Europene, observaţiile prezentate în scris de un stat membru ridica noi probleme importante, de natura ştiinţificã sau tehnica, ce nu au fost adresate Agenţiei, Preşedintele Comitetului trebuie sa suspende procedura şi sa retrimita cererea Agenţiei, pentru o evaluare suplimentarã.
(4) Prevederile necesare pentru implementarea alin. (2)-(4) trebuie sa fie adoptate de Comisia Europeanã, în conformitate cu procedura menţionatã la art. 89.
(5) O decizie, în înţelesul alin. (1) trebuie sa fie adresatã statului membru implicat şi comunicatã deţinãtorului autorizaţiei de comercializare. Statele membre vor acorda, retrage sau modifica termenii autorizaţiei de comercializare, dupã caz, pentru conformitate cu decizia luatã, în termen de 30 zile de la notificarea acestora. Statele membre trebuie sa informeze Comisia Europeanã şi Agenţia (EMEA) despre aceasta.
ART. 39
(1) O solicitare a deţinãtorului unei autorizaţii de comercializare de obţinere a unei variatii în termenii acestei autorizaţii, care a fost acordatã în conformitate cu prevederile acestui capitol, trebuie sa fie prezentatã tuturor statelor membre care au autorizat anterior produsul medicinal veterinar în cauza.
(2) În consultare cu Agenţia (EMEA), Comisia Europeanã trebuie sa adopte mãsurile adecvate pentru examinarea variatiilor în termenii unei autorizaţii de comercializare.
(3) Aceste mãsuri trebuie sa cuprindã un sistem de notificare sau proceduri administrative referitoare la variatiile minore şi sa defineascã exact conceptul de "variatie minora".
(4) Aceste mãsuri trebuie sa fie adoptate de Comisia Europeanã sub forma unui regulament de implementare, în conformitate cu procedura menţionatã la art. 89.
(5) În cazul arbitrarii prezentate Comisiei Europene, trebuie sa se aplice procedura stabilitã la art. 36, art. 37 şi art. 38, prin analogie cu variatiile în termenii unei autorizaţii de comercializare.
ART. 40
(1) În cazul în care un stat membru considera ca, pentru protecţia sãnãtãţii omului, animalelor sau mediului este necesarã o variatie în termenii unei autorizaţii de comercializare care a fost acordatã în conformitate cu prevederile acestui capitol, suspendarea sau retragerea acesteia, statul membru respectiv va inainta imediat situaţia Agenţiei (EMEA) pentru evaluare, pentru aplicarea procedurilor stabilite la art. 36, art. 37 şi art. 38.
(2) Fãrã a prejudicia prevederile art. 35, în cazuri excepţionale în care este necesarã protecţia sãnãtãţii omului, animalelor sau mediului, pana la adoptarea unei decizii definitive, un stat membru poate suspenda, comercializarea şi utilizarea produsului medicinal veterinar în cauza pe teritoriul sau. Statul membru respectiv trebuie sa informeze Comisia Europeanã şi celelalte state membre despre decizia sa, nu mai târziu decât în urmãtoarea zi lucrãtoare dupã luarea deciziei respective.
ART. 41
Prevederile art. 39 şi art. 40 ale prezentei norme sanitare veterinare se aplica, prin analogie, produselor medicinale veterinare autorizate statele membre în urma opiniei Comitetului formulatã în conformitate cu prevederile "Normei sanitare veterinare privind procedurile naţionale pentru autorizarea şi supravegherea produselor medicinale de uz veterinar".
ART. 42
(1) Agenţia va publica un raport anual cu privire la aplicarea procedurilor stabilite în acest capitol şi îl va prezenta pentru informare, Parlamentului European şi Consiliului.
(2) Comisia Europeanã va publica o trecere detaliatã în revista a aplicãrii procedurilor stabilite în acest capitol şi va propune modificãrile necesare pentru îmbunãtãţirea acestor proceduri.
(3) În conformitate cu condiţiile stabilite în Tratat, Consiliul Europei va decide asupra propunerii Comisiei, în termen de 1 an de la prezentarea acestei propuneri.
ART. 43
Prevederile art. 31 - 38 nu se aplica produselor medicinale veterinare homeopate menţionate la art. 19, alin. (2).
TITLUL IV
Fabricaţie şi import
ART. 44
(1) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa ia toate mãsurile corespunzãtoare pentru a se asigura ca fabricarea produselor medicinale veterinare pe teritoriul României este obiectul deţinerii unei autorizaţii. Aceasta autorizaţie de fabricaţie trebuie solicitatã, de asemenea, pentru produsele medicinale veterinare destinate exportului.
(2) Autorizaţia menţionatã la alin. (1) trebuie solicitatã atât pentru fabricarea totalã, cat şi parţialã, precum şi pentru diferitele procese de divizare, ambalare sau prezentare. O astfel de autorizaţie nu trebuie solicitatã pentru prepararea, divizarea, modificãrile de ambalare sau prezentare atunci când activitãţile respective sunt efectuate numai pentru vânzarea cu amãnuntul, de cãtre farmacisti în farmacii autorizate în acest sens sau de cãtre persoane autorizate în România pentru efectuarea unor astfel de activitãţi.
(3) Autorizaţia menţionatã la alin. (1) trebuie de asemenea, solicitatã pentru importul din ţãrile terţe în România. Prevederile prezentului titlu şi ale art. 83 ale prezentei norme sanitare veterinare se aplica pentru un astfel de import în acelaşi mod ca şi în cazul procedurii aplicate pentru procesul de fabricaţie.
(4) Autoritatea veterinara centrala trebuie sa ia toate mãsurile corespunzãtoare pentru a se asigura ca produsul medicinal veterinar introdus pe teritoriul României dintr-o ţara terta şi destinat unui stat membru al Uniunii Europene este însoţit de o copie a autorizaţiei menţionatã la alin. (1).
ART. 45
(1) Pentru a obţine autorizaţia de fabricaţie, solicitantul trebuie sa îndeplineascã cel puţin urmãtoarele cerinţe:
a) sa specifice produsele medicinale veterinare şi formele farmaceutice care urmeazã a fi fabricate sau importate şi de asemenea, locul unde acestea urmeazã a fi fabricate şi/sau controlate;
b) sa aibã la dispoziţia sa, pentru fabricarea sau importul produselor medicinale specificate la lit. a), clãdiri adecvate şi în numãr suficient, echipament tehnic şi facilitãţi de control în conformitate cu cerinţele legale pe care autoritatea veterinara centrala a România le stabileşte, atât în ceea ce priveşte fabricarea şi controlul, cat şi depozitarea produselor respective, în conformitate cu prevederile art. 24;
c) sa aibã la dispoziţia sa cel puţin o persoana calificatã, conform prevederilor art. 52.
(2) În cererea sa, solicitantul trebuie sa furnizeze informaţii corespunzãtoare, pentru a se stabili conformitatea cu prevederile prezentului articol.
ART. 46
(1) Autoritatea veterinara centrala a României nu trebuie sa emita autorizaţia de fabricaţie pana când nu stabileşte exactitatea datelor furnizate în conformitate cu prevederile art. 45, prin intermediul unui control efectuat de reprezentanţii acesteia.
(2) Pentru a se asigura ca sunt îndeplinite prevederile art. 45, autorizaţia poate fi acordatã cu condiţia îndeplinirii anumitor obligaţii impuse, în momentul acordãrii autorizaţiei sau la o data ulterioara.
(3) Autorizaţia se acorda numai clãdirilor, produselor medicinale veterinare şi formulelor farmaceutice specificate de solicitarea respectiva.
ART. 47
Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa ia toate mãsurile necesare pentru a se asigura ca durata necesarã pentru procedura de acordare a autorizaţiei de fabricaţie nu depãşeşte 90 zile, începând cu data la care autoritatea veterinara centrala a primit solicitarea.
ART. 48
În cazul în care deţinãtorul autorizaţiei de fabricaţie solicita o modificare a oricãrei date la care se referã prevederile art. 45, alin. (1), lit. a) şi b), durata necesarã pentru procedura referitoare la aceasta solicitare nu trebuie sa depãşeascã 30 zile; în cazuri excepţionale, aceasta perioada poate fi extinsã la 90 zile.
ART. 49
Autoritatea veterinara centrala a României poate cere solicitantului informaţii suplimentare, atât cu privire la datele prezentate în conformitate cu prevederile art. 45, cat şi privind persoana calificatã, în conformitate cu prevederile art. 50 al prezentei norme sanitare veterinare. Atunci când autoritatea veterinara centrala îşi exercita acest drept, aplicarea termenului prevãzut la art. 47 şi 48 trebuie suspendatã pana la prezentarea datelor suplimentare solicitate.
ART. 50
Deţinãtorul autorizaţiei de fabricaţie este obligat, cel puţin:
a) sa aibã la dispoziţie serviciile unui personal, în conformitate cu cerinţele legale existente în România, atât în ceea ce priveşte procesul de fabricaţie, cat şi controalele efectuate;
b) sa utilizeze produsele medicinale veterinare autorizate numai în conformitate cu prevederile legislative în vigoare;
c) sa informeze în prealabil autoritatea veterinara centrala despre orice fel de modificãri pe care ar dori sa le efectueze pentru oricare din datele furnizate în conformitate cu prevederile art. 45; în orice caz, autoritatea veterinara centrala trebuie sa fie informatã imediat dacã persoana calificatã, menţionatã la art. 54 este înlocuitã din motive neprevãzute;
d) sa permitã accesul reprezentanţilor autoritãţii veterinare centrale în clãdirile sale, în orice moment,
e) sa permitã persoanei calificate, menţionatã la art. 54 sa-şi îndeplineascã atribuţiile de serviciu, prin punerea la dispoziţia acesteia a tuturor facilitãţilor necesare;
f) sa se conformeze principiilor şi liniilor directoare de buna practica de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare stabilite de legislaţia nationala;
g) sa pãstreze evidente detaliate ale tuturor produselor medicinale veterinare furnizate de acesta, inclusiv probe, în conformitate cu prevederile legislative ale ţãrilor de destinaţie. Fiecare tranzacţie, fie ca aceasta face sau nu obiectul plãţii, trebuie înregistratã şi însoţitã de urmãtoarele informaţii:
(i) data;
(ii) denumirea produsului medicinal veterinar;
(iii) cantitatea furnizatã;
(iv) numele şi adresa destinatarului;
(v) numãrul lotului.
Aceste evidente trebuie sa fie disponibile inspectiilor efectuate de autoritãţile competente, pentru cel puţin 3 ani.
ART. 51
(1) Principiile şi liniile directoare de buna practica de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare, menţionate la art. 50 trebuie adoptate în conformitate cu procedura nationala elaborata şi revizuitã de autoritatea veterinara centrala
(2) Autoritatea veterinara centrala va publica linii directoare detaliate pe care le va revizui corespunzãtor, ţinând cont de progresul tehnic şi ştiinţific.
ART. 52
(1) Autoritatea veterinara centrala trebuie sa ia toate mãsurile corespunzãtoare pentru a se asigura ca deţinãtorul autorizaţiei de fabricaţie are în permanenta şi în mod continuu la dispoziţia sa cel puţin o persoana calificatã, care îndeplineşte condiţiile prevãzute la art. 53 şi care este responsabilã, cel puţin, pentru îndeplinirea sarcinilor specificate la art. 55.
(2) În cazul în care deţinãtorul autorizaţiei îndeplineşte personal condiţiile prevãzute la art. 53, acesta poate el însuşi, sa-şi asume responsabilitatea prevãzutã la alin. (1).
ART. 53
(1) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa se asigure ca persoana calificatã menţionatã la art. 52 îndeplineşte condiţiile minime de calificare, prevãzute la alin. (2)-(3).
(2) Persoana calificatã trebuie sa detina o diploma, un certificat sau alt document de calificare oficial, acordat la încheierea unui curs universitar sau a unui curs recunoscut ca echivalent de cãtre autoritatea veterinara centrala din România, cu o durata de cel puţin 4 ani de studiu teoretic şi practic, în una din urmãtoarele discipline: farmacie, medicina, medicina veterinara, chimie, chimie şi tehnologie farmaceutica, biologie.
(3) Durata minima a cursului universitar poate fi de 3-5 ani, atunci când cursul este urmat de o perioada de instruire teoreticã şi practica de cel puţin 1 an şi include o perioada de instruire de cel puţin 6 luni într-o farmacie deschisã publicului, perioada finalizatã cu o examinare la nivel universitar.
(4) În cazul în care în România funcţioneazã doua universitãţi sau cursuri echivalente recunoscute şi atunci când unul dintre acestea are durata de 4 ani şi celãlalt de 3 ani, diploma, certificatul sau alt document de calificare oficial acordat la încheierea cursului universitar de 3 ani sau a echivalentului sau recunoscut, se considera ca îndeplineşte condiţia de durata prevãzutã la alin. (3), în mãsura în care diplomele, certificatele sau alte documente de calificare oficialã acordate la încheierea ambelor cursuri sunt recunoscute ca echivalente de cãtre autoritatea veterinara centrala a României.
(5) Cursul trebuie sa includã o instruire teoreticã şi practica care are la baza cel puţin urmãtoarele discipline de baza:
a) fizica experimentala,
b) chimie generalã şi anorganica,
c) chimie organicã,
d) chimie analitica,
e) chimie farmaceutica, inclusiv analiza produselor medicinale,
f) biochimie generalã şi aplicatã (medicalã),
g) fiziologie,
h) microbiologie,
i) farmacologie,
j) tehnologie farmaceutica,
k) toxicologie,
l) farmacognozie (studiul compoziţiei şi efectelor principiilor active ale substanţelor naturale din plante şi produse de origine animala).
(6) Instruirea în aceste domenii trebuie sa fie echilibrata, astfel încât sa permitã persoanei în cauza îndeplinirea prevederilor art. 55.
(7) În mãsura în care unele diplome, certificate sau alte documente de calificare oficialã menţionate la prezentul alineat nu îndeplinesc criteriile stabilite mai sus, autoritatea veterinara centrala trebuie sa se asigure ca persoana în cauza prezintã dovada ca, în ceea ce priveşte subiectele în cauza, are cunoştinţele necesare pentru fabricatia şi controlul produselor medicinale veterinare.
(8) Persoana calificatã trebuie sa aibã experienta practica dobandita pe parcursul a cel puţin 2 ani, în una sau mai multe întreprinderi producãtoare autorizate în activitãţile de analiza calitativã a produselor medicinale, de analiza cantitativã a substanţelor active şi de testare şi control, necesare pentru asigurarea calitãţii produselor medicinale veterinare.
(9) Durata experienţei practice solicitate poate fi redusã cu un an, în cazul în care un curs universitar dureazã cel puţin 5 ani şi cu un an şi jumãtate, în cazul în care cursul dureazã cel puţin 6 ani.
ART. 54
(1) O persoana care exercita în România activitãţile persoanei menţionate la art. 52, la data punerii în aplicare a prezentei norme sanitare veterinare, fãrã a îndeplini condiţiile de calificare în conformitate cu prevederile art. 52, trebuie sa se califice pentru a-şi putea exercita în continuare aceste activitãţi în România.
(2) Deţinãtorul unei diplome, certificat sau a altui document de calificare oficialã acordate la încheierea unui curs universitar - sau a unui curs recunoscut ca echivalent de cãtre România - într-o disciplina ştiinţificã ce îi permite sa se angajeze în activitãţile persoanei la care se referã art. 52, în conformitate cu legislaţia în vigoare, poate fi considerat drept calificat pentru a îndeplini în România atribuţiile persoanei la care se referã art. 52.
ART. 55
(1) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa ia toate mãsurile corespunzãtoare pentru a se asigura ca persoana calificatã la care se referã art. 52 este responsabilã, în contextul procedurilor la care se referã art. 56 şi fãrã a se prejudicia relaţiile sale cu deţinãtorul autorizaţiei de fabricaţie, pentru a se asigura ca:
a) în cazul produselor medicinale veterinare fabricate în România, fiecare lot de produse medicinale veterinare a fost fabricat şi controlat în conformitate cu legislaţia în vigoare în ţara noastrã şi cu cerinţele autorizaţiei de comercializare;
b) în cazul produselor medicinale veterinare care provin din tari terţe, fiecare lot de producţie importat a fãcut obiectul în România, unei analize calitative complete, unei analize cantitative cel puţin pentru toate substantele active şi toate celelalte teste sau verificãri necesare pentru asigurarea calitãţii produselor medicinale veterinare, în conformitate cu cerinţele autorizaţiei de comercializare.
(2) Loturile de produse medicinale veterinare care au fost supuse unor astfel de controale în România, trebuie sa fie exceptate de la efectuarea controalelor menţionate la alin. (1), lit. b), dacã acestea au autorizaţie de punere pe piata într-un stat membru al Uniunii Europene şi sunt însoţite de rapoartele de control semnate de persoana calificatã.
(3) În cazul produselor medicinale veterinare importate dintr-o ţara terta, în cazul în care au fost încheiate acorduri între România şi ţara exportatoare, pentru a se asigura ca fabricantul produsului medicinal veterinar aplica standarde de buna practica de fabricaţie cel puţin echivalente cu cele stabilite de România şi pentru a se asigura ca controalele la care se referã alin. (1), lit. b) au fost efectuate în ţara exportatoare, persoana calificatã poate fi eliberata de responsabilitatea de a efectua acele controale.
(4) În toate cazurile, şi în special atunci când produsele medicinale veterinare sunt eliberate pentru vânzare, persoana calificatã trebuie sa certifice, într-un registru sau un document echivalent prevãzut în acest scop, ca fiecare lot de producţie satisface prevederile prezentului articol, registrul menţionat sau documentul echivalent trebuie actualizat pe mãsura ce sunt efectuate operaţiunile şi trebuie sa rãmânã la dispoziţia reprezentanţilor autoritãţii veterinare centrale pentru o perioada specificatã de prevederile legale din România, în toate situaţiile pentru cel puţin 5 ani.
ART. 56
(1) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa se asigure ca persoanele calificate îndeplinesc condiţiile prevãzute la art. 52, fie prin intermediul unor mãsuri administrative corespunzãtoare, fie prin respectarea de cãtre aceste persoane a unui cod deontologic profesional.
(2) Autoritatea veterinara centrala a României poate hotãrî suspendarea temporarã a persoanei calificate, în cazul neîndeplinirii obligaţiilor sale, la data începerii procedurilor administrative sau disciplinare impotriva acesteia.
ART. 57
Prevederile Titlului IV se aplica produselor medicinale homeopate veterinare.
TITLUL V
Etichetarea şi prospectul
ART. 58.
(1) Pe flacoane/ambalajele primare şi exterioare ale produsului medicinal veterinar, trebuie sa apara urmãtoarele informaţii, scrise cu caractere lizibile, în conformitate cu prevederile art. 12 şi art. 13 alin. (1):
a) denumirea produsului medicinal veterinar, care poate fi o marca a produsului, sau o denumire nebrevetata însoţitã de o marca comercialã sau denumirea producãtorului, sau o denumire ori formula ştiinţificã, cu sau fãrã marca înregistratã a producãtorului; în cazul în care denumirea specialã a produsului medicinal veterinar conţinând numai o substanta activa este o marca a produsului, aceasta denumire trebuie sa fie însoţitã, în caractere lizibile, de denumirea internationala nebrevetata, recomandatã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii, în cazul în care astfel de denumiri exista, sau în caz contrar, de denumirea nebrevetata uzualã;
b) o declaraţie privind compozitia calitativã şi cantitativã în substanţe active pe unitate de doza sau, în conformitate cu forma de administrare, exprimatã pentru un anumit volum sau masa, folosind denumirile internaţionale nebrevetate, recomandate de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii, în cazul în care astfel de denumiri exista, sau în caz contrar, de denumirile nebrevetate uzuale;
c) numãrul lotului de fabricaţie;
d) numãrul autorizaţiei de comercializare;
e) numele sau numele firmei şi domiciliul sau sediul social al deţinãtorului autorizaţiei de comercializare şi dupã caz, al producãtorului, dacã este diferit;
f) specia de animale pentru care este destinat produsul medicinal veterinar, modul şi calea de administrare;
g) perioada de asteptare pentru produsele medicinale veterinare administrate animalelor de interes economic, inclusiv cele pentru care timpul de asteptare este egal cu zero;
h) data expirãrii;
i) precautii speciale de depozitare, dupã caz;
j) precautii speciale pentru colectarea şi distrugerea produselor medicinale neutilizate sau a deşeurilor provenite de la aceste produse, dupã caz;
k) datele necesare a fi indicate în conformitate cu prevederile art. 26 alin. (1), dupã caz;
l) menţiunea "numai pentru tratamentul animalelor";
(2) Forma farmaceutica şi conţinutul exprimat în greutate, volum sau numãr de unitãţi de doza sunt necesar a fi indicate numai pe ambalajul exterior.
(3) Prevederile Partii 1A din anexa nr. 1 se aplica datelor menţionate la alin. (1) lit. b), în mãsura în care acestea se referã la compozitia calitativã şi cantitativã a produselor medicinale veterinare, cu privire la substantele active.
(4) Datele menţionate la alin. (1), lit. f) - l) trebuie sa fie menţionate pe ambalajul exterior şi pe flaconul produselor medicinale, în limba sau limbile ţãrilor în care acestea sunt comercializate.
ART. 59
(1) În ceea ce priveşte fiolele, pe ambalajul exterior trebuie menţionate informaţiile menţionate la art. 58, alin. (1). Cu toate acestea, pe flacoane este necesarã menţionarea urmãtoarelor informaţii:
a) denumirea produsului medicinal veterinar,
b) cantitatea de substanţe active,
c) calea de administrare,
d) numãrul lotului de fabricaţie,
e) data expirãrii,
f) precizarea: "numai pentru tratamentul animalelor".
(2) În ceea ce priveşte ambalajele primare (flacoane) de dimensiune mica pentru doza unica, altele decât fiolele şi pe care este imposibil sa se menţioneze informaţiile prevãzute la alin. (1), prevederile art. 58, alin. (1), (2) şi (3) trebuie menţionate numai pe ambalajul exterior.
(3) Informaţiile prevãzute la alin. (1), lit. c) şi f) trebuie menţionate pe ambalajul exterior şi pe ambalajul primar (flacon), în limba sau limbile tarii în care acestea sunt comercializate.
ART. 60
În lipsa ambalajului exterior, în conformitate cu prevederile art. 58 şi 59, toate informaţiile care trebuie menţionate pe acest ambalaj, trebuie sa fie indicate pe ambalajul primar (flacon).
ART. 61
(1) Includerea unui prospect în ambalajul produsului medicinal veterinar este obligatorie, în afarã de cazul în care toate informaţiile solicitate în conformitate cu prevederile prezentul articol, sunt menţionate pe ambalajul primar (flacon) şi pe ambalajul exterior; autoritatea veterinara centrala trebuie sa ia toate mãsurile necesare pentru a se asigura ca prospectul se referã la un singur produs medicinal veterinar, şi anume la cel pe care îl însoţeşte. Prospectul trebuie prezentat în limba romana, limba engleza şi/limba oficialã a statului în care este comercializat produsul respectiv.
(2) Prospectul trebuie sa fie aprobat de autoritãţile competente şi sa conţinã cel puţin, urmãtoarele informaţii, în conformitate cu datele şi documentele prezentate conform art. 12 şi art. 13 alin. (1):
a) numele sau numele firmei şi domiciliul sau sediul social al deţinãtorului autorizaţiei de comercializare şi dupã caz, al producãtorului, dacã este diferit;
b) denumirea produsului medicinal veterinar şi o declaraţie referitoare la substantele active pe care le conţine acesta, exprimate calitativ şi cantitativ; în cazul în care acestea exista, vor fi folosite denumirile internaţionale nebrevetate, recomandate de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii;
c) indicaţiile terapeutice;
d) contra-indicaţiile şi reactiile adverse, în mãsura în care aceste date sunt necesare pentru utilizarea produsului medicinal veterinar;
e) speciile de animale pentru care este destinat produsul medicinal veterinar, doza pentru fiecare specie, metoda şi calea de administrare şi recomandarea pentru o administrare corecta, dupã caz;
f) perioada de asteptare, chiar dacã aceasta este egala cu zero, în cazul produselor medicinale veterinare administrate animalelor de interes economic;
g) precautii speciale pentru depozitare, dupã caz;
h) date solicitate a fi indicate în conformitate cu prevederile art. 26 alin. (1), dupã caz;
i) precautii speciale pentru colectarea şi distrugerea produselor medicinale neutilizate sau a deşeurilor provenind de la aceste produse medicinale, dupã caz.
(3) Datele menţionate la alin. (2) trebuie inscriptionate în limba/limbile oficiale ale ţãrilor în care este comercializat produsul respectiv. Celelalte informaţii trebuie sa fie clar separate de astfel de informaţii.
ART. 62
În caz de nerespectare a prevederilor titlului V, şi dupã ce persoanei interesate i-a fost remisã o notificare ce nu a fost respectata, autoritãţile veterinare competente pot suspenda sau retrage autorizaţia de comercializare.
ART. 63
Cerinţele autoritãţii competente cu privire la condiţiile de distribuţie cãtre public, stabilirea preţurilor pentru produsele medicinale de uz veterinar şi drepturile de proprietate industriala nu sunt afectate de prevederile prezentului titlu.
ART. 64
(1) Fãrã a se aduce atingere prevederilor alin. (2), produsele medicinale veterinare homeopate trebuie sa fie etichetate în conformitate cu prevederile prezentului titlu şi identificate prin includerea pe etichetele acestora, într-o forma clar lizibila, a cuvintelor: "produs medicinal veterinar homeopat".
(2) Eticheta şi, atunci când este cazul, prospectul produselor medicinale, prevãzute la art. 17 alin. (1), trebuie sa prezinte în mod obligatoriu şi exclusiv urmãtoarele date, pe lângã menţiunea clara "produs medicinal homeopat pentru uz veterinar":
a) denumirea ştiinţificã a stocului/stocurilor, urmatã de gradul de dilutie, utilizând simbolurile din farmacopeea utilizata în conformitate cu prevederile art. 1 pct. 6,
b) numele şi adresa deţinãtorului autorizaţiei de comercializare şi atunci când este cazul, al fabricantului,
c) metoda de administrare şi, dupã caz, calea de administrare,
d) data expirãrii (luna, anul),
e) forma farmaceutica,
f) conţinutul per ambalaj,
g) precautii speciale de depozitare, dupã caz,
h) speciile tinta,
i) o avertizare specialã pentru produsul medicinal, dupã caz,
j) numãrul lotului de fabricaţie,
k) numãrul de înregistrare.
TITLUL VI
Deţinerea, distribuţia en-gros şi livrarea produselor medicinale veterinare
ART. 65
(1) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa ia toate mãsurile corespunzãtoare pentru a se asigura ca distribuţia en-gros a produselor medicinale veterinare face obiectul deţinerii unei autorizaţii şi ca durata necesarã desfãşurãrii procedurii de acordare a acestei autorizaţii nu depãşeşte 90 zile de la data la care autoritatea veterinara centrala a primit cererea. Autoritatea veterinara centrala a României poate acorda derogãri cu privire la distribuţia en-gros, în cazul furnizarii de cantitãţi mici de produse medicinale veterinare de la un vânzãtor cu amãnuntul la altul.
(2) Pentru a obţine autorizaţia de distribuţie, solicitantul trebuie sa aibã la dispoziţia sa personal competent din punct de vedere tehnic şi spaţii suficiente, care sa fie în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale privind depozitarea şi manipularea produselor medicinale veterinare.
(3) Deţinãtorului autorizaţiei pentru distribuţie trebuie sa i se solicite pãstrarea unor evidente detaliate. Referitor la fiecare tranzacţie de intrare şi ieşire pentru produsele medicinale veterinare trebuie înregistrate urmãtoarele informaţii minime:
a) data,
b) identitatea precisa a produsului medicinal veterinar,
c) numãrul lotului de fabricaţie,
d) cantitatea recepţionatã sau livrata,
e) numele şi adresa furnizorului sau a persoanei care efectueazã recepţia (destinatarului).
(4) Cel puţin o data pe an trebuie sa se efectueze un audit detaliat, pentru a se compara cantitãţile de produse medicinale achiziţionate şi livrate cu cantitãţile aflate în stoc şi neconformitãţile care au fost înregistrate. Aceste evidente trebuie sa fie disponibile pentru inspecţia autoritãţilor veterinare competente pentru o perioada de cel puţin 3 ani.
(5) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa ia toate mãsurile corespunzãtoare pentru a se asigura ca distribuitorii en-gros furnizeazã produse medicinale veterinare numai persoanelor cãrora le este permis sa presteze activitãţi de vânzare cu amãnuntul, în conformitate cu prevederile art. 65, sau altor persoane cãrora le este permis prin lege sa primeascã produse medicinale veterinare de la comercianţii en-gros.
ART. 66
(1) Autoritatea veterinara centrala trebuie sa ia toate mãsurile corespunzãtoare pentru a se asigura ca furnizarea cu amãnuntul a produselor medicinale veterinare este realizatã numai de persoane autorizate sa efectueze astfel de operaţiuni, în conformitate cu legislaţia nationala.
(2) Oricãrei persoane împuternicite sa vândã produse medicinale veterinare, în conformitate cu prevederile alin. (1), trebuie sa i se solicite sa pãstreze evidente detaliate. Pentru fiecare tranzacţie de intrare sau ieşire, trebuie sa fie înregistrate a urmãtoarele informaţii:
a) data,
b) identitatea precisa a produsului medicinal veterinar,
c) numãrul lotului de fabricaţie,
d) cantitatea recepţionatã sau livrata,
e) numele şi adresa furnizorului sau primitorului,
f) numele şi adresa medicului veterinar care prescrie reteta şi o copie a retete, atunci când este relevant.
(3) Cel puţin o data pe an trebuie efectuat un audit iar produsele medicinale veterinare care sunt achiziţionate şi care se livreaza trebuie comparate cu produsele ţinute în mod curent în stoc, inregistrandu-se orice fel de discrepanţe. Aceste înregistrãri trebuie ţinute la dispoziţia autoritãţilor veterinare competente, în scopul inspecţiei, pentru o perioada de 5 ani.
(4) Statele membre pot limita numãrul de cerinţe detaliate, menţionate la alin. (2); totuşi, aceste cerinţe trebuie aplicate în cazul produselor medicinale veterinare destinate administrãrii la animalele de interes economic şi care sunt disponibile numai pe baza retetei eliberate de un medic veterinar sau fata de care trebuie respectata o perioada de asteptare.
(5) Autoritatea veterinara centrala va comunica Comisiei Europene, o lista a produselor medicinale veterinare care sunt disponibile fãrã prescripţie. Dupã luarea la cunostinta, Comisia Europeanã va hotãrî dacã trebuie propuse mãsuri adecvate pentru întocmirea unei liste, valabilã pe teritoriul comunitãţii pentru astfel de produse.
ART. 67
(1) Fãrã a se aduce atingere prevederilor naţionale sau comunitare referitoare la livrarea produselor medicinale veterinare şi pentru a se proteja sãnãtatea omului şi a animalelor, trebuie solicitatã o reteta veterinara pentru eliberarea cãtre public/populaţie a urmãtoarelor produse medicinale veterinare:
a) acele produse supuse restrictiilor oficiale cu privire la distribuire sau utilizare, cum ar fi:
(i) restricţiile rezultate din implementarea convenţiilor relevante ale Naţiunilor Unite cu privire la substantele narcotice şi psihotrope,
(ii) restricţiile referitoare la utilizarea produselor medicinale veterinare care rezulta din legislaţia comunitara transpusa în legislaţia nationala,
b) acele produse medicinale veterinare pentru care medicul veterinar trebuie sa ia precautii speciale în scopul de a evita orice risc inutil fata de:
(i) speciile tinta,
(ii) persoana care administreazã produsul medicinal veterinar,
(iii) consumatorii de alimente provenite de la animalele tratate,
(iv) mediul înconjurãtor;
c) acele produse destinate tratamentelor sau proceselor patologice care necesita un diagnostic prealabil precis sau pentru o utilizare care poate provoca efecte care impiedica sau interfera cu mãsuri terapeutice sau de tratament ulterioare;
d) formule magistrale destinate animalelor.
(2) Suplimentar, trebuie solicitatã o reteta pentru produsele medicinale veterinare noi care conţin o substanta activa a carei utilizare în produsele medicinale veterinare este autorizata de mai puţin de 7 ani, în afarã cazului în care, ţinând cont de informaţiile şi datele furnizate de solicitant sau de experienta practica dobandita în timpul utilizãrii produsului medicinal respectiv, autoritãţile competente sunt convinse ca nu se aplica nici unul dintre criteriile menţionate la alin. (1), lit. a) - d).
ART. 68
(1) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa ia toate mãsurile necesare pentru a se asigura ca numai persoanele autorizate în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale în vigoare deţin sau au sub controlul acestora produse medicinale veterinare sau substanţe care pot fi utilizate ca produse medicinale veterinare ce au proprietãţi anabolizante, antiinfectioase, antiparazitare, antiinflamatoare, hormonale sau psihotrope.
(2) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa pãstreze o evidenta a fabricantilor şi comercianţilor cãrora le este permis sa detina substanţe active care pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare ce au proprietãţile menţionate la art. 67, alin. (1). Astfel de persoane trebuie sa pãstreze evidente detaliate ale tuturor tranzacţiilor cu substanţe ce pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare şi sa pãstreze aceste evidente disponibile pentru inspecţia autoritãţilor veterinare competente, pentru o perioada de cel puţin 3 ani.
(3) Orice modificãri care trebuie efectuate pentru lista substanţelor menţionatã la alin. (1), trebuie sa fie adoptate în conformitate cu procedura menţionatã la art. 89, alin. (2).
ART. 69
(1) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa se asigure ca proprietarii sau deţinãtorii de animale de interes economic pot justifica achiziţionarea, deţinerea şi administrarea produselor medicinale veterinare ce conţin substanţelor menţionate la art. 68; autoritatea veterinara centrala a României poate solicita extinderea scopului acestei obligaţii pentru alte produse medicinale veterinare.
(2) În special, autoritatea veterinara centrala a României poate solicita pãstrarea unei evidente care sa furnizeze cel puţin urmãtoarele informaţii:
a) data;
b) denumirea produsului medicinal veterinar;
c) cantitatea;
d) numele şi adresa furnizorului produsului medicinal veterinar;
e) identificarea animalelor tratate.
ART. 70
Fãrã a aduce atingere prevederilor art. 9 şi art. 67, autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa se asigure ca medicii veterinari care presteazã servicii în România şi dupã ce România devine stat membru al Uniunii Europene, într-un stat membru, pot deţine cantitãţi mici de produse medicinale veterinare, care sa nu depãşeascã cerinţele zilnice, pentru a le administra la animale, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice care nu sunt autorizate pentru utilizare în România sau statul membru în care sunt furnizate aceste servicii (denumit în continuare "statul membru gazda"), cu condiţia îndeplinirii urmãtoarelor condiţii:
a) autorizaţia de punere pe piata a produsului, în conformitate cu prevederile art. 5, art. 7 şi art. 8, a fost emisã de autoritatea veterinara centrala a României, ca ţara în care este stabilit medicul veterinar, sau de autoritãţile competente ale statelor membre dupã ce România devine stat membru al Uniunii Europene;
b) produsele medicinale veterinare sunt transportate de medicul veterinar în ambalajul original al fabricantului;
c) produsele medicinale veterinare destinate administrãrii la animale de interes economic au aceeaşi compoziţie calitativã şi cantitativã în ceea ce priveşte substantele active ca şi produsele medicinale veterinare autorizate în conformitate cu prevederile art. 5, art. 7 şi art. 8, în statul membru gazda;
d) medicul veterinar care presteazã servicii în România şi dupã ce aceasta devine stat membru al Uniunii Europene, într-un stat membru, trebuie sa cunoascã buna practica veterinara aplicatã în România şi statul membru respectiv şi sa se asigure ca este respectata perioada de asteptare specificatã pe eticheta produsului medicinal veterinar în cauza, în afarã cazului, în care trebuie specificatã o perioada de asteptare mai lungã, pentru a fi în conformitate cu buna practica veterinara;
e) medicul veterinar nu trebuie sa furnizeze nici un produs medicinal veterinar proprietarului sau deţinãtorului de animale tratate în România sau statul membru gazda, în afarã cazului în care acest lucru este permis, în baza regulilor statului membru gazda; în acest caz, el trebuie, totuşi, sa furnizeze aceste produse numai pentru animalele aflate sub îngrijirea sa şi numai cantitãţile minime de produs medicinal veterinar necesare pentru a finaliza tratamentul animalelor în cauza;
f) medicului veterinar trebuie sa i se ceara sa pãstreze evidente detaliate ale animalelor tratate, diagnosticului, produselor medicinale veterinare administrate, dozei administrate, duratei tratamentului şi perioadei de asteptare aplicate. Aceste evidente trebuie sa fie disponibile pentru inspecţia autoritãţilor veterinare centrale şi dupã ce România devine stat membru al Uniunii Europene, autoritãţilor competente ale statului membru gazda, pentru o perioada de cel puţin 3 ani;
g) intreaga gama şi cantitate de produse medicinale veterinare transportate de medicul veterinar nu trebuie sa le depãşeascã pe cele impuse în general de necesitãţile zilnice ale bunei practici veterinare.
ART. 71
(1) În absenta legislaţiei comunitare specifice transpusa în legislaţia româneascã cu privire la utilizarea produselor medicinale veterinare imunologice pentru eradicarea sau controlul bolilor animalelor, autoritatea veterinara centrala a României, în conformitate cu legislaţia nationala, poate interzice fabricarea, importul, deţinerea, vânzarea, furnizarea şi/sau utilizarea produselor medicinale veterinare imunologice, parţial sau pe întreg teritoriul sau, dacã s-a stabilit ca:
a) administrarea produsului medicinal la animale interfera cu implementarea unui program naţional pentru diagnosticul, controlul sau eradicarea bolilor la animale sau determina dificultãţi în certificarea absentei contaminarii animalelor vii, a alimentelor sau altor produse obţinute de la animalele tratate;
b) boala pentru care produsul este recomandat pentru a conferi imunitate, este în mare mãsura absenta pe teritoriul în cauza.
(2) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa informeze Comisia Europeanã despre toate situaţiile în care se aplica prevederile alin. (1).
TITLUL VII
Farmacovigilenta
ART. 72
(1) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa ia toate mãsurile corespunzãtoare pentru a facilita raportarea cãtre autoritãţile veterinare competente a reactiilor adverse suspecte la produsele medicinale veterinare.
(2) Autoritatea veterinara centrala a României poate impune cerinţe specifice medicilor veterinari practicieni şi altor profesionisti din domeniul sãnãtãţii, cu privire la raportarea reactiilor adverse suspecte grave sau neaşteptate sau a reactiilor adverse suspecte la om, în principal în cazul în care o astfel de raportare reprezintã o condiţie pentru acordarea autorizaţiei de comercializare.
ART. 73
(1) În scopul asigurãrii adoptãrii unor decizii de reglementare adecvate cu privire la produsele medicinale veterinare autorizate în România, având în vedere informaţiile obţinute în legatura cu reactiile adverse suspecte ale produselor medicinale veterinare în condiţii normale de utilizare, autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa stabileascã un sistem de farmacovigilenta veterinara. Acest sistem trebuie utilizat pentru a colecta informaţii utile pentru supravegherea produselor medicinale veterinare, cu referire specialã la reactiile adverse la animale şi la om şi pentru a evalua astfel de informaţii din punct de vedere ştiinţific.
(2) Astfel de informaţii trebuie corelate cu datele disponibile cu privire la vânzarea şi prescrierea produselor medicinale veterinare.
(3) Acest sistem trebuie sa ia în considerare, de asemenea, orice informaţie disponibilã referitoare la lipsa eficacitatii asteptate, utilizarea în afarã prescripţiilor de pe eticheta, investigaţiile cu privire la validitatea perioadei de asteptare şi a problemelor potenţiale privind mediul, care apar în urma utilizãrii produsului, interpretate în conformitate cu liniile directoare ale autoritãţii veterinare centrale a României, în conformitate cu prevederile art. 77 alin. (1) şi care pot influenta evaluarea beneficiilor şi riscurilor acestora.
ART. 74
(1) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sa aibã în permanenta şi în mod continuu la dispoziţia sa o persoana calificatã corespunzãtor, responsabilã pentru farmacovigilenta.
(2) Aceasta persoana calificatã trebuie sa fie responsabilã pentru:
a) stabilirea şi menţinerea unui sistem prin care se asigura ca informaţiile cu privire la toate reactiile adverse suspecte care sunt raportate personalului unitãţii producãtoare, inclusiv reprezentanţilor acesteia, sunt colectate şi corelate, pentru a fi accesibile cel puţin într-un punct din România;
b) pregãtirea pentru autoritãţile veterinare competente a rapoartelor menţionate la art. 76, într-o forma ce poate fi stabilitã de aceste autoritãţi, în conformitate cu prevederile ghidului menţionat la art. 77 alin. (1);
c) asigurarea faptului ca, la orice solicitare a autoritãţilor veterinare competente pentru furnizarea de informaţii suplimentare necesare pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor induse de un produs medicinal veterinar, se rãspunde pe deplin şi cu promptitudine, incluzandu-se furnizarea de informaţii cu privire la volumul vânzãrilor sau prescripţiilor produsului medicinal veterinar în cauza;
d) furnizarea pentru autoritãţile veterinare competente a oricãror alte informaţii relevante pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor induse de un produs medicinal veterinar, incluzând informaţii corespunzãtoare cu privire la studiile de supraveghere dupã comercializare.
ART. 75
(1) Deţinãtorului autorizaţiei de comercializare trebuie sa i se solicite sa pãstreze evidente detaliate ale tuturor reactiilor adverse suspecte ce apar fie în România, fie într-o ţara terta.
(2) Deţinãtorului autorizaţiei de comercializare trebuie sa i se solicite sa înregistreze şi sa raporteze toate reactiile adverse grave suspecte şi reactiile adverse pentru om, legate de utilizarea produselor medicinale veterinare, despre care se poate aştepta, sa aibã cunostinta sau care i-au fost aduse la cunostinta, imediat autoritãţii veterinare centrale a statului pe teritoriul cãruia s-a produs incidentul şi în nici un caz mai târziu de 15 zile calendaristice de la primirea informatiei.
(3) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sa se asigure de faptul ca reactiile grave suspecte şi neaşteptate şi reactiile adverse la om, care au apãrut pe teritoriul unei tari terţe, sunt raportate imediat, în conformitate cu ghidul menţionat la art. 77, alin. (1), astfel încât acestea sa fie disponibile Agenţiei şi autoritãţilor competente din statul membru al Uniunii Europene în care este autorizat produsul medicinal veterinar şi nu mai târziu de 15 zile calendaristice de la primirea informatiei.
(4) În cazul produselor medicinale veterinare care au fost luate în considerare în conformitate cu prevederile art. 3 al "Normei sanitare veterinare privind procedurile naţionale pentru autorizarea şi supravegherea produselor medicinale de uz veterinar" sau care au fost supuse procedurilor de recunoaştere mutuala, în conformitate cu prevederile art. 21, art. 22 şi art. 32 alin. (4) şi în cazul produselor medicinale veterinare pentru care s-a fãcut o referire la procedurile menţionate la art. 36, art. 37 şi art. 38, deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sa asigure suplimentar, ca toate reactiile adverse suspecte grave şi reactiile adverse apãrute la om, pe teritoriul României, sunt raportate în formatul şi la intervalele asupra cãrora se vor pune de acord statul membru de referinta sau autoritatea competenta desemnatã ca stat membru de referinta, astfel încât sa fie accesibila statului membru de referinta.
(5) În afarã cazului în care au fost stabilite alte cerinţe drept condiţii pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, evidentele tuturor reactiilor adverse trebuie trimise autoritãţii veterinare centrale, sub forma unui raport periodic actualizat, referitor la siguranta, fie imediat la cerere, sau periodic, dupã cum urmeazã: la intervale de 6 luni pentru primii doi ani dupã autorizare, anual pentru urmãtorii doi ani şi în acelaşi timp cu prima reinnoire a autorizaţiei. Prin urmare, rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranta, trebuie sa fie prezentate la intervale de 5 ani, împreunã cu solicitarea de reinnoire a autorizaţiei. Raportul periodic actualizat referitor la siguranta, trebuie sa conţinã o evaluare ştiinţificã a beneficiilor şi riscurilor pe care le prezintã produsul medicinal veterinar.
(6) Dupã acordarea unei autorizaţii de comercializare, deţinãtorul acesteia poate solicita modificarea perioadelor la care se referã acest articol, în conformitate cu procedura stabilitã de legislaţia nationala specifica, referitoare la examinarea variaţiei termenilor unei autorizaţii de comercializare acordatã de autoritatea veterinara centrala a României.
ART. 76
(1) Autoritatea veterinara centrala a României în colaborare cu Agenţia (EMEA), statele membre şi cu Comisia Europeanã trebuie sa organizeze o reţea informatica, pentru a facilita schimbul de informaţii referitoare la farmacovigilenta, privind produsele medicinale veterinare comercializate.
(2) Prin utilizarea reţelei menţionate la alin. (1), autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa se asigure ca raportarea reactiilor adverse grave suspecte şi a reactiilor adverse la om care au apãrut pe teritoriul tarii noastre, în conformitate cu ghidul menţionat la art. 77, alin. (1), sunt fãcute imediat cunoscute Agenţiei şi celorlalte state membre, şi în orice caz cel târziu în 15 zile calendaristice de la notificarea acestora.
(3) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa se asigure ca reactiile adverse grave suspecte şi reactiile adverse la om care au apãrut pe teritoriul României, sunt aduse imediat la cunostinta deţinãtorului autorizaţiei de comercializare, cel târziu în 15 zile calendaristice de la notificare acestora.
ART. 77
(1) Pentru a facilita schimbul de informaţii cu privire la farmacovigilenta în România, autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa întocmeascã un ghid cu privire la colectarea, verificarea şi prezentarea rapoartelor privind reactiile adverse, incluzând cerinţele tehnice pentru schimbul electronic de informaţii privind farmacovigilenta veterinara, în conformitate cu terminologia agreatã internaţional.
(2) Pentru interpretarea definitiilor menţionate la care se referã art. 1, pct. 8 - 14, şi a principiilor enunţate în prezentul titlu, deţinãtorul autorizaţiei de comercializare şi autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa facã referire la ghidul detaliat prevãzut la alin. (1).
ART. 78
(1) În cazul în care, ca urmare a evaluãrii datelor de farmacovigilenta veterinara, autoritatea veterinara centrala considera ca o autorizaţie de comercializare trebuie suspendatã, retrasã sau supusã unei variatii în termenii acesteia pentru a limita indicaţiile sau disponibilitatea acesteia, a corecta posologia, a adauga o contraindicatie sau a adauga o noua mãsura de precautie, aceasta trebuie sa informeze de îndatã Agenţia, autoritãţile veterinare centrale ale statelor membre şi deţinãtorul autorizaţiei de comercializare.
(2) În caz de urgenta, autoritatea veterinara centrala poate suspenda autorizaţia de comercializare a unui produs medicinal veterinar, şi sa informeze Agenţia, Comisia Europeanã şi autoritãţile veterinare centrale ale statelor membre, cel târziu în urmãtoarea zi lucrãtoare.
ART. 79
Orice amendamente necesare pentru a actualiza prevederile art. 72-78, ţinând cont de progresul ştiinţific şi tehnic, trebuie adoptate în conformitate cu procedura nationala elaborata de autoritatea veterinara centrala a României.
TITLUL VIII
Supraveghere şi sancţiuni
ART. 80
(1) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa se asigure, prin inspecţii repetate, ca sunt respectate cerinţele legale referitoare la produsele medicinale veterinare. Astfel de inspecţii trebuie sa fie efectuate de reprezentanţi autorizaţi, care sunt împuterniciţi pentru:
a) inspectarea unitãţilor de producţie sau comercializare şi a laboratoarelor împuternicite de deţinãtorul autorizaţiei de comercializare, cu efectuarea testelor de control, în conformitate cu prevederile art. 2;
b) prelevarea de probe;
c) examinarea tuturor documentelor care fac obiectul inspectiilor, sub rezerva dispoziţiilor legale în vigoare în România, care limiteazã aplicarea acestor prevederi în ceea ce priveşte descrierea modului de fabricaţie;
(2) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa ia toate mãsurile corespunzãtoare pentru a se asigura ca procesele de fabricaţie utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice sunt pe deplin validate şi este asigurata conformitatea fiecãrui lot.
(3) Reprezentanţii autoritãţii veterinare centrale a României trebuie sa efectueze un raport dupã fiecare din inspectiile menţionate la alin. (1) cu privire la respectarea de cãtre producãtor a principiilor şi liniilor directoare referitoare la buna practica de fabricaţie menţionate art. 51. Conţinutul acestor rapoarte trebuie comunicat fabricantului a cãrui unitate a fãcut obiectul inspecţiei.
ART. 81
(1) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa ia toate mãsurile corespunzãtoare pentru a se asigura ca deţinãtorul autorizaţiei de comercializare şi, atunci când este cazul, deţinãtorul autorizaţiei de fabricaţie furnizeazã dovada testelor de control efectuate pentru produsul medicinal veterinar şi/sau pentru produsele constituente şi intermediare ale procesului de fabricaţie, în conformitate cu metodele stabilite în vederea obtineri autorizaţiei de comercializare.
(2) În vederea implementarii prevederilor alin. (1), autoritatea veterinara centrala a României poate solicita deţinãtorului autorizaţiei de comercializare ca pentru produsele medicinale veterinare imunologice sa trimitã autoritãţilor veterinare competente copii ale tuturor rapoartelor de control semnate de persoana calificatã, în conformitate cu art. 55. (3) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare pentru produsele medicinale veterinare imunologice trebuie sa se asigure ca este ţinut în stoc un numãr corespunzãtor de probe reprezentative pentru fiecare lot de produse medicinale veterinare, cel puţin pana la data expirãrii şi sa furnizeze cu promptitudine probe autoritãţilor veterinare competente, la cererea acestora.
ART. 82
(1) Atunci când se considera necesar, autoritatea veterinara centrala a României poate solicita ca deţinãtorul autorizaţiei de comercializare pentru un produs imunologic veterinar, sa prezinte pentru analiza unui laborator de stat sau unui laborator autorizat, probe din loturile produsului în vrac şi/sau ale produsului medicinal, înainte de comercializarea acestuia.
(2) În cazul unui lot de produs fabricat în alt stat membru, examinat de autoritatea competenta a acestuia şi declarat a fi în conformitate cu specificaţiile naţionale, un astfel de control poate fi efectuat numai dupã examinarea rapoartelor de control ale lotului respectiv şi dupã informarea Comisiei Europene şi în cazul în care este justificat, de o diferenţa privind condiţiile veterinare dintre cele doua state membre implicate.
(3) Cu excepţia cazului în care Comisia Europeanã a fost informatã ca este necesarã o perioada mai lungã pentru finalizarea analizelor, autoritatea veterinara centrala trebuie sa asigure ca orice astfel de examinare se finalizeazã în termen de 60 de zile de la primirea probelor. Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sa fie notificat în privinta rezultatelor examinãrii în acelaşi termen.
(4) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa notifice Comisia Europeanã cu privire la produsele medicinale imunologice care fac obiectul unui control oficial obligatoriu înainte de punerea pe piata a acestora.
ART. 83
(1) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa suspende sau sa retragã autorizaţia de comercializare, atunci când:
a) se demonstreaza ca produsul medicinal veterinar este nociv în condiţiile de utilizare declarate la data solicitãrii pentru autorizare sau ulterior;
b) produsul medicinal veterinar nu are nici un efect terapeutic la speciile de animale pentru care este destinat tratamentul;
c) compozitia sa calitativã şi cantitativã nu este cea declarata;
d) perioada de asteptare recomandatã este inadecvata pentru a se asigura faptul ca alimentele obţinute de la animalele tratate nu conţin reziduuri care ar putea constitui un risc în ceea ce priveşte sãnãtatea consumatorului;
e) produsul medicinal veterinar este oferit spre vânzare pentru o utilizare care este interzisã de alte prevederi comunitare transpuse în legislaţia nationala;
f) informaţiile cuprinse în dosarul care însoţeşte cererea pentru autorizare, în conformitate cu prevederile art. 12, art. 13 alin. (1), şi art. 27 sunt incorecte;
g) testele de control menţionate la art. 81 alin. (1) nu au fost efectuate;
h) prevederile menţionate la art. 26 alin. (2) nu sunt respectate.
(2) Autorizaţia poate fi suspendatã sau retrasã, atunci când se stabileşte ca:
a) informaţiile cuprinse în dosarul care însoţeşte cererea pentru autorizare, în conformitate cu prevederile art. 12, art. 13 alin. (1), nu au fost modificate conform prevederilor art. 27 alin. (1) şi alin. (5);
b) orice informaţie noua la care se referã art. 27 alin. (3) nu a fost comunicatã autoritãţii veterinare centrale a României.
ART. 84
(1) Fãrã a se aduce atingere prevederilor art. 83, autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa ia toate mãsurile necesare pentru a se asigura ca furnizarea unui produs medicinal veterinar este interzisã şi ca produsul medicinal în cauza este retras de pe piata atunci când:
a) se demonstreaza ca produsul medicinal veterinar este nociv în condiţiile de utilizare declarate la data solicitãrii pentru autorizare sau ulterior, în conformitate cu prevederile art. 27 alin. (5);
b) produsul medicinal veterinar nu are efect terapeutic pentru speciile de animale pentru care este destinat tratamentul;
c) compozitia calitativã şi cantitativã a produsului medicinal veterinar nu este cea declarata;
d) perioada de asteptare recomandatã este inadecvata pentru a se asigura faptul ca alimentele obţinute de la animalele tratate nu conţin reziduuri care ar putea constitui un risc pentru sãnãtatea consumatorului;
e) testele de control la care se referã art. 81 alin. (1) nu au fost efectuate, sau orice alta cerere sau obligaţie privind acordarea autorizaţiei de fabricaţie la care se referã art. 44 alin. (1) nu a fost respectata.
(2) Autoritatea veterinara centrala a României poate limita interdicţia cu privire la furnizare şi retragerea de pe piata numai pentru loturile de producţie contestate.
ART. 85
(1) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa suspende sau sa retragã autorizaţia de fabricaţie pentru o categorie de preparate sau pentru toate preparatele dacã una din cerinţele stabilite la art. 45 nu mai este îndeplinitã.
(2) Autoritatea veterinara centrala a României poate, pe lângã mãsurile prevãzute de art. 84, fie sa suspende fabricarea sau importul de produse medicinale veterinare din tari terţe, fie sa suspende sau sa retragã autorizaţia de fabricaţie pentru o categorie de preparate sau pentru toate preparatele în cazul unei neconformitãţi cu prevederile referitoare la fabricarea sau importul din tari terţe.
ART. 86
Prevederile prezentului titlu se aplica produselor medicinale veterinare homeopate.
ART. 87
Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa ia mãsurile necesare pentru încurajarea medicilor veterinari şi a altor profesionisti din domeniu, sa raporteze autoritãţii veterinare competente orice reactie adversa a produselor medicinale veterinare.
TITLUL IX
Comitetul Permanent
ART. 88
Orice modificare necesarã pentru a adapta prevederile anexei nr. 1, ţinând cont de progresul tehnic, trebuie sa fie adoptatã în conformitate cu procedura prevãzutã la art. 89 alin. (2).
ART. 89
(1) Comisia Europeanã trebuie sa fie asistatã de un Comitet Permanent pentru Produsele Medicinale Veterinare pentru Adaptarea Progresului Tehnic al Directivelor privind Înlãturarea Barierelor Tehnice în Calea Comerţului în Sectorul Produselor Medicinale Veterinare (denumit în continuare "Comitetul Permanent").
(2) Comitetul Permanent adopta propriile reguli de procedura.
TITLUL X
Prevederi generale
ART. 90
(1) Autoritatea veterinara centrala a României şi statelor membre ale Uniunii Europene, trebuie sa ia toate mãsurile necesare pentru a asigura ca, autoritãţile veterinare competente implicate îşi comunica reciproc informaţiile corespunzãtoare, în special cele privind conformitatea cu cerinţele adoptate pentru autorizaţiile de fabricaţie şi autorizaţiile de punere pe piata.
(2) La o solicitare motivatã, autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa comunice imediat rapoartele la care se referã art. 80 alin. (3) autoritãţii veterinare centrale a unui stat membru al Uniunii Europene. În cazul în care dupã evaluarea rapoartelor, statul membru care a primit rapoartele respective considera ca nu poate accepta concluziile la care a ajuns autoritatea competenta a statului membru care a întocmit raportul, va informa autoritãţile competente implicate despre motivele deciziei sale şi poate solicita informaţii suplimentare. Statele membre ale Uniunii Europene implicate trebuie sa ajungã la un consens. În cazul unor divergenţe de opinie, unul dintre statele membre implicate trebuie sa informeze Comisia Europeanã.
ART. 91
(1) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa ia toate mãsurile corespunzãtoare pentru a se asigura ca Agenţia este informatã imediat cu privire la deciziile de acordare a autorizaţiei de comercializare şi la toate deciziile de refuz sau de retragere a autorizaţiei de comercializare, de anulare a unei decizii, de refuzare sau de retragere a autorizaţiei de comercializare, de interzicere a furnizarii sau a retragerii unui produs de pe piata, împreunã cu motivele pe care s-au bazat astfel de decizii.
(2) Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare este obligat sa notifice imediat la autoritatea veterinara centrala a României despre orice acţiune întreprinsã de acesta de a suspenda comercializarea produsului medicinal veterinar sau de a retrage produsul de pe piata, împreunã cu motivele unei astfel de acţiuni, dacã aceasta se referã la eficienta produsului medicinal veterinar sau la protecţia sãnãtãţii publice. Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa se asigure ca aceste informaţii sunt aduse în atenţia Agenţiei.
(3) Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa se asigure ca informaţiile corespunzãtoare referitoare la mãsurile luate în conformitate cu prevederile alin. (1) şi (2) care pot afecta protecţia sãnãtãţii în ţãrile terţe sunt imediat aduse în atenţia organizaţiilor internaţionale relevante, alãturi de o copie trimisa cãtre Agenţie.
ART. 92
Autoritatea veterinara centrala a României şi cele similare ale statelor membre ale Uniunii Europene trebuie sa comunice reciproc toate informaţiile necesare pentru a se garanta calitatea şi siguranta produselor medicinale veterinare homeopate fabricate şi comercializate pe teritoriul lor, şi în special informaţiile la care se referã art. 90 şi 91.
ART. 93
(1) La cererea producãtorului, sau exportatorului de produse medicinale veterinare sau a autoritãţilor veterinare ale unei tari terţe importatoare, autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa certifice ca producãtorul deţine autorizaţie de fabricaţie. Atunci când emite astfel de certificate, autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa respecte urmãtoarele condiţii:
a) sa aibã în vedere dispoziţiile administrative în vigoare ale Organizaţiei Mondiale a Sãnãtãţii;
b) pentru produsele medicinale veterinare destinate exportului şi care sunt deja autorizate pe teritoriul României, aceasta trebuie sa furnizeze rezumatul caracteristicilor produsului, aprobat în conformitate cu prevederile art. 25 sau, în absenta acestuia, un document echivalent.
(2) Atunci când producãtorul nu deţine o autorizaţie de punere pe piata a produsului, acesta trebuie sa furnizeze autoritãţilor responsabile cu emiterea certificatului la care se referã alin. (1), o declaraţie prin care sa motiveze absenta unei astfel de autorizaţii.
ART. 94
(1) Orice decizie a autoritãţii veterinare centrale a României poate fi luatã numai în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare specificându-se în detaliu motivele care au stat la baza acesteia.
(2) O astfel de decizie trebuie notificatã partii în cauza, care trebuie informatã în acelaşi timp despre mãsurile care-i sunt disponibile în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale şi despre timpul permis pentru efectuarea acestor mãsuri.
(3) Autorizaţiile de comercializare şi retragerile unor astfel de autorizaţii trebuie înscrise în registrul naţional de evidenta a emiterii acestora, de autoritatea veterinara centrala a României.
ART. 95
Autoritatea veterinara centrala a României nu trebuie sa accepte ca alimentele destinate consumului uman sa provinã de la animale care au fost supuse testelor pentru produsele medicinale veterinare, în afarã cazului în care autoritatea veterinara centrala a stabilit o perioada de asteptare corespunzãtoare şi suficienta pentru a se asigura ca limita maxima de reziduuri nu depãşeşte valoarea admisã de actele normative în vigoare.
TITLUL XI
Dispoziţii finale
ART. 96
(1) Autoritatea veterinara centrala a României poate adopta acte legislative sau prevederi administrative suplimentare prezentei norme sanitare veterinare pentru a se asigura implementarea şi conformitatea cu prevederile acesteia.
(2) Autoritatea veterinara centrala a României poate modifica, adauga sau abroga total sau parţial prevederile prezentei norme sanitare veterinare.
(3) Atunci când autoritatea veterinara centrala a României adopta cele menţionate la alineatele precedente, trebuie sa facã o referire expresã la prezenta norma sanitarã veterinara.
ANEXA 1
la norma sanitarã veterinara
CERINŢE ŞI PROTOCOL ANALITIC, TESTE DE SIGURANTA, PRECLINICE
ŞI CLINICE PENTRU PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE
PREVEDERI GENERALE
1. Caracteristicile şi documentele care însoţesc cererea de autorizare pentru comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 şi 13 alin. (1), ale prezentei norme sanitare veterinare trebuie prezentate în conformitate cu prevederile prezentei anexe şi ţinând cont de ghidul cuprins în "Avizul cãtre solicitantii de autorizaţii de comercializare pentru produsele medicinale veterinare în statele membre ale Comunitãţii Europene", publicat de Comisia Europeanã în "Regulile care guverneazã produsele medicinale în Comunitatea Europeanã", volumul V: "Produse Medicinale Veterinare".
2. La constituirea dosarului pentru cererea de autorizaţie de comercializare, solicitantii trebuie sa ţinã cont de liniile directoare existente în Comunitatea Europeanã privind calitatea, siguranta şi eficacitatea produselor medicinale veterinare, publicate de Comisia Europeanã în "Regulile care guverneazã produsele medicinale în Comunitatea Europeanã".
3. Toate informaţiile relevante pentru evaluarea produsului medicinal în cauza trebuie incluse în cerere, fie ca sunt sau nu favorabile produsului. În special, trebuie furnizate toate detaliile relevante despre orice test sau experiment incomplet sau abandonat referitor la produsul medicinal veterinar. În plus, dupã autorizarea comercializãrii, orice informaţie care nu a fost furnizatã în cererea iniţialã, necesarã pentru evaluarea raportului beneficiu/risc, trebuie trimisa imediat autoritãţii veterinare competente.
4. Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa se asigure ca toate experimentele pe animale sunt efectuate în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale privind protecţia animalelor utilizate în scopuri experimentale sau alte scopuri ştiinţifice.
5. Prevederile titlului I al prezentei anexe se aplica produselor medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice.
6. Prevederile titlului II al prezentei anexe se aplica produselor medicinale veterinare imunologice.
TITLUL I
Cerinţe pentru produsele medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale
veterinare imunologice
PARTEA 1
Cuprinsul dosarului
A. DATE ADMINISTRATIVE
1. Produsul medicinal veterinar care face obiectul cererii trebuie identificat dupã denumire şi dupã denumirea substanţei/substanţelor active, împreunã cu concentratia şi forma farmaceutica, metoda şi calea de administrare şi descrierea formei finale de prezentare a produsului pentru vânzare.
2. Numele şi adresa solicitantului trebuie furnizate împreunã cu numele şi adresa producãtorilor şi locatiile implicate în diferite stadii de fabricaţie (incluzând producãtorul produsului finit şi producãtorul/producãtorii substanţei/substanţelor active) şi, atunci când este necesar, numele şi adresa importatorului.
3. Solicitantul trebuie sa indice numãrul şi titlurile volumelor documentaţiei trimise în sprijinul cererii şi sa indice, dacã este cazul, ce probe sunt furnizate.
4. La datele administrative trebuie sa existe anexat un document care sa indice ca producãtorul este autorizat sa fabrice produsele medicinale veterinare în cauza, conform prevederilor art. 44, împreunã cu o lista a ţãrilor în care a fost acordatã autorizaţia, copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, autorizate de statele membre ale Uniunii Europene, în conformitate cu prevederile art. 14 şi o lista a ţãrilor în care a fost trimisa o cerere pentru autorizare.
B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. Solicitantul trebuie sa propunã un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art. 14.
2. În plus, solicitantul trebuie sa furnizeze una sau mai multe mostre sau esantioane ale formei de prezentare a produsului medicinal veterinar spre vânzare, împreunã cu prospectul, atunci când este solicitat.
C. RAPOARTELE EXPERŢILOR
1. În conformitate cu prevederile art. 15 alin. (2) şi alin. (3), trebuie furnizate rapoarte ale experţilor privind documentaţia analitica, documentaţia farmacotoxicologica, documentaţia referitoare la reziduuri şi documentaţia clinica.
2. Fiecare raport al expertului trebuie sa conţinã o evaluare critica a diferitelor teste şi/sau experimente ce au fost efectuate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare şi sa prezinte toate datele relevante pentru evaluare. Expertul trebuie sa îşi exprime opinia dacã au fost furnizate suficiente garanţii în ceea ce priveşte calitatea, siguranta şi eficacitatea produsului în cauza, nefiind suficient doar un sumar faptic.
3. Toate datele importante trebuie rezumate într-o anexa la raportul expertului, sub forma de grafic sau tabel, ori de câte ori este posibil. Raportul expertului şi rezumatele trebuie sa conţinã referinte precise cu privire la informaţiile conţinute în documentaţia principala.
4. Fiecare raport al expertului trebuie sa fie întocmit de cãtre o persoana calificatã şi cu experienta corespunzãtoare. Acesta trebuie semnat şi datat de cãtre expert, iar atasat la acest raport trebuie sa existe informaţii sumare despre pregãtirea universitarã, instruirea şi experienta expertului. Trebuie declarate relaţiile profesionale ale expertului cu solicitantul.
PARTEA 2
Teste analitice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice) ale produselor medicinale
veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice
1. Toate procedurile de testare trebuie sa fie în conformitate cu stadiul progresului ştiinţific la momentul respectiv şi sa fie validate; trebuie sa se prezinte rezultatele studiilor de validare.
2. Toate procedurile de testare trebuie descrise în detaliu, astfel încât sa fie reproductibile prin teste de control efectuate la cererea autoritãţii veterinare centrale. Orice aparat sau echipament special ce poate fi utilizat trebuie descris în detaliu, însoţit, eventual, de o diagrama. Formula reactivilor de laborator trebuie sa fie însoţitã, dacã este necesar, de metoda de preparare. În cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Europeanã sau Farmacopeea Romana, aceasta descriere poate fi înlocuitã de o referinta detaliatã la farmacopeea în cauza.
3. Testarea calitativã şi cantitativã a constituentilor:
A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENTILOR
Datele şi documentele care trebuie sa însoţeascã cererile de autorizaţie pentru comercializare, conform prevederilor art. 12 alin. (3) lit. c), trebuie prezentate în conformitate cu urmãtoarele cerinţe:
1. Date calitative
"Datele calitative" ale tuturor constituentilor produsului medicinal reprezintã desemnarea sau descrierea:
a) substanţei/substanţelor active
b) constituentul/constituentii excipientilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizata, incluzând colorantii, conservantii, adjuvantii, stabilizatorii, agenţi de creştere a vascozitatii, emulsifiantii, aromele şi substantele aromatice, etc.
c) constituentii invelisului exterior al produsului medicinal - capsule, capsule gelatinoase, etc., destinaţi a fi ingerati sau cu alt mod de administrare la animale.
Aceste date trebuie sa fie însoţite cu orice fel de date relevante cu privire la flacon şi, dupã caz, la modul de închidere a sa, împreunã cu detalii ale dispozitivelor cu care produsul medicinal urmeazã sa fie utilizat sau administrat şi care trebuie livrate odatã cu produsul medicinal.
2. "Terminologie uzualã"
"Terminologia uzualã", reprezintã, fãrã a se aduce atingere celorlalte prevederi ale art. 12 alin. (3) lit. c), terminologia care trebuie utilizata la descrierea constituentilor produselor medicinale:
a) în ceea ce priveşte substantele menţionate în Farmacopeea Europeanã sau în lipsa acesteia, în Farmacopeea Romana, titlul principal al monografiei în cauza, cu referire la farmacopeea menţionatã;
b) în ceea ce priveşte alte substanţe, denumirea internationala nebrevetata recomandatã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii (OMS), ce poate fi însoţitã de o alta denumire nebrevetata sau, în lipsa acestora, denumirea ştiinţificã exactã. Substantele care nu au o alta denumire internationala nebrevetata sau o denumire ştiinţificã exactã, trebuie descrise printr-o declaraţie privind modul şi sursa din care au fost preparate şi însoţitã, dupã caz, de orice alte detalii relevante;
c) în ceea ce priveşte colorantii, desemnarea lor prin codul "E" atribuit acestora de legislaţia comunitara specifica transpusa în legislaţia nationala.
3. Date cantitative
3.1. Pentru a oferi "datele cantitative" ale tuturor substanţelor active ale produselor medicinale, este necesar sa se specifice masa sau numãrul de unitãţi de activitate biologica a fiecãrei substanţe active, fie pe unitate de dozare, fie pe unitate de masa sau de volum, în funcţie de forma farmaceutica în cauza. Unitãţile de activitate biologica trebuie utilizate pentru substantele care nu pot fi definite chimic. Atunci când o Unitate Internationala de activitate biologica a fost definitã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii, aceasta trebuie sa fie cea utilizata. Atunci când Unitatea Internationala nu a fost definitã, unitãţile de activitate biologica trebuie exprimate astfel încât sa furnizeze informaţii clare cu privire la activitatea substanţelor. Atunci când este posibil, activitatea biologica se indica pe unitãţi de masa sau de volum. Aceste informaţii trebuie suplimentate pentru diferite forme farmaceutice, dupã cum urmeazã:
a) în ceea ce priveşte preparatele injectabile: cu masa sau cu unitãţile de activitate biologica a fiecãrei substanţe active din flacon, ţinând cont de volumul utilizabil de produs, în urma reconstituirii produsului, dupã caz;
b) în ceea ce priveşte produsele medicinale ce trebuie administrate sub forma de picaturi: masa sau unitãţile de activitate biologica a fiecãrei substanţe active conţinute în numãrul de picaturi corespunzãtor la 1 ml sau la 1 g de preparat;
c) în ceea ce priveşte siropurile, emulsiile, preparatele sub forma de granule sau alte forme farmaceutice care trebuie administrate în cantitãţi mãsurate: masa sau unitãţile de activitate biologica a fiecãrei substanţe active pe cantitate masurata.
3.2. Substantele active prezente sub forma de compuşi sau derivati trebuie sa fie descrise, din punct de vedere cantitativ, prin masa lor totalã şi dacã este necesar, prin masa entitatii sau entitatilor active ale moleculei.
3.3. Pentru produsele medicinale care conţin o substanta activa care face pentru prima data obiectul unei cereri de autorizare de comercializare în România, exprimarea cantitativã a unei substanţe active care este o sare sau un hidrat trebuie sa fie specificatã în mod sistematic în termeni de masa a entitatii sau a entitatilor active din molecula. Toate produsele medicinale autorizate ulterior în România trebuie sa aibã compozitia lor cantitativã exprimatã în acelaşi mod pentru aceeaşi substanta activa.
4. Perfecţionarea produselor farmaceutice
În ceea ce priveşte alegerea compoziţiei, a constituentilor şi a flaconului, precum şi rolul excipientilor din produsul finit trebuie prezentatã o explicaţie. Aceasta explicaţie trebuie susţinutã de date ştiinţifice cu privire la perfecţionarea produselor farmaceutice, fiind necesarã stabilirea supradozei şi justificarea acesteia.
B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE
Descrierea metodei de fabricaţie care însoţeşte cererea de autorizaţie de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. d), trebuie efectuatã astfel încât sa se ofere un tabel sinoptic adecvat al naturii operaţiunilor realizate. În acest scop, acesta trebuie sa includã cel puţin:
a) menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, astfel încât sa se poatã evalua dacã procesele utilizate la producerea formei farmaceutice pot produce o schimbare nefavorabila a constituentilor;
b) în cazul unui proces de fabricaţie continuu, detalii complete cu privire la precautiile luate pentru a se asigura omogenitatea produsului finit;
c) formula efectivã de fabricaţie, cu datele cantitative ale tuturor substanţelor utilizate, cantitãţile excipientilor fiind prezentate, totuşi, în termeni aproximativi, în mãsura în care forma farmaceutica necesita acest lucru. Trebuie facuta o menţiune referitoare la orice substanta care se poate pierde în cursul fabricaţiei. Orice supradoza trebuie indicatã şi justificatã;
d) o specificare a etapelor de fabricaţie pentru care se efectueazã prelevarea de probe pentru testele de control pe flux, atunci când alte date din documentele care susţin cererea indica astfel de teste ca fiind necesare pentru controlul calitãţii produsului finit;
e) studii experimentale care valideazã procesul de fabricaţie, atunci când este utilizata o metoda de fabricaţie ne-standardizata sau când aceasta este critica pentru produs;
f) pentru produsele sterile, detalii ale proceselor de sterilizare şi/sau ale procedurilor aseptice utilizate.
C. CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1. În sensul definitiilor prezentate în aceasta secţiune, "materii prime" reprezintã toţi constituentii produsului medicinal şi, dupã caz, ai flaconului acestuia, la care se referã pct. 1 de la lit. A, Partea 2
În cazul unei:
a) substanţe active care nu este descrisã în Farmacopeea Europeanã sau în Farmacopeea Romana
b) substanţe active descrise în Farmacopeea Europeanã sau în Farmacopeea Romana, atunci când aceasta este preparata printr-o metoda care poate produce impuritati ce nu sunt menţionate în monografia din farmacopee şi pentru care monografia este inadecvata pentru a controla în mod corespunzãtor calitatea acesteia, care este fabricata de o alta persoana decât solicitantul, acesta din urma poate stabili ca descrierea detaliatã a metodei de fabricaţie, a controlului calitãţii în timpul fabricaţiei şi a validãrii procesului, sa fie trimisa direct autoritãţii veterinare centrale de cãtre producãtorul substanţei active. În acest caz, producãtorul trebuie, totuşi, sa furnizeze solicitantului toate datele care îi pot fi necesare acestuia din urma pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal. Producãtorul trebuie sa confirme în scris solicitantului ca va asigura omogenitatea fiecãrui lot şi ca nu va modifica procesul de fabricaţie sau specificaţiile fãrã sa îl informeze.
Documentele şi particularitãţile care susţin cererea pentru o astfel de modificare trebuie sa fie furnizate autoritãţii veterinare centrale. Datele şi documentele care însoţesc cererea de autorizaţie de comercializare în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) şi art. 13 alin. (1), trebuie sa includã rezultatele testelor, inclusiv analizele lotului, în special pentru substantele active, cu privire la controlul calitãţii tuturor constituentilor utilizaţi. Acestea trebuie prezentate în conformitate cu urmãtoarele prevederi:
1.1. Materii prime specificate în farmacopee
a) Monografiile din Farmacopeea Europeanã trebuie sa fie aplicabile tuturor substanţelor care sunt prevãzute în aceasta.
b) În ceea ce priveşte alte substanţe, autoritatea veterinara centrala a României poate solicita respectarea propriei farmacopei naţionale cu privire la produsele fabricate pe teritoriul României.
c) Constituentii care îndeplinesc cerinţele din Farmacopeea Europeanã sau din Farmacopeea Romana trebuie consideraţi ca respectând prevederile art. 12 alin. (3) lit. i). În acest caz, descrierea metodelor analitice poate fi înlocuitã cu o referire detaliatã la farmacopeea în cauza.
d) Totuşi, atunci când o materie prima din Farmacopeea Europeanã sau din Farmacopeea Romana a fost preparata printr-o metoda ce poate produce impuritati necontrolate în monografia din farmacopee, aceste impuritati, precum şi limitele lor maxime de toleranta trebuie sa fie declarate şi trebuie sa fie descrisã o procedura de testare corespunzãtoare.
e) În toate cazurile, colorantii trebuie sa satisfacã cerinţele legislaţiei comunitare specifice cu privire la colorantii ce pot fi adaugati produselor medicinale, transpusa în legislaţia nationala.
f) Testele de rutina realizate pentru fiecare lot de materii prime trebuie sa fie cele specificate în cererea de autorizare a comercializãrii. Dacã sunt utilizate alte teste decât cele menţionate în farmacopee, trebuie sa fie furnizatã dovada ca materiile prime îndeplinesc cerinţele de calitate din farmacopeea respectiva.
g) În cazurile în care o specificaţie continuta într-o monografie din Farmacopeea Europeanã sau din Farmacopeea Romana ar putea fi insuficienta pentru a se asigura calitatea substanţei, autoritatea veterinara centrala poate solicita deţinãtorului autorizaţiei de comercializare specificaţii adecvate suplimentare.
h) Autoritatea veterinara centrala trebuie sa informeze autoritãţile responsabile pentru farmacopeea în cauza. Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare trebuie sa prezinte autoritãţilor responsabile detalii ale deficienţelor pretinse şi specificaţiile suplimentare aplicate.
i) În cazurile în care o materie prima nu este descrisã nici în Farmacopeea Europeanã, nici în Farmacopeea Romana, poate fi acceptatã conformitatea cu monografia din farmacopeea unei tari terţe. În astfel de cazuri, solicitantul trebuie sa trimitã o copie a monografiei însoţitã, unde este necesar, de validarea procedurilor de testare cuprinse în monografie şi atunci când este cazul, de o traducere a acesteia.
1.2. Materii prime care nu sunt specificate în farmacopee
Constituentii care nu sunt specificati în nici o farmacopee trebuie sa fie descrisi sub forma unei monografii, sub urmãtoarele titluri:
a) numele substanţei, indeplinind cerinţele prevãzute la pct. 2, secţiunea A, Partea 2, trebuie suplimentat cu denumiri sinonime comerciale sau ştiinţifice;
b) definitia substanţei, stabilitã într-o forma similarã celei utilizate în Farmacopeea Europeanã, trebuie sa fie însoţitã de orice nota explicativa necesarã, în special cu privire la structura moleculara, atunci când este cazul. Aceasta trebuie sa fie însoţitã de o descriere adecvatã a metodei de sinteza. Atunci când substantele pot fi descrise numai prin metoda de fabricaţie a acestora, descrierea trebuie sa fie suficient de amãnunţitã pentru a caracteriza o substanta care este constanta atât în privinta compoziţiei cat şi a efectelor sale;
c) metodele de identificare pot fi descrise sub forma de tehnici complete, asa cum sunt utilizate pentru producerea substanţei şi sub forma de teste care trebuie sa fie efectuate ca activitate de rutina;
d) testele de puritate trebuie sa fie descrise în relatie cu suma totalã a impuritatilor previzibile, în special cele ce pot avea un efect nociv, şi dacã este necesar, cele care, având în vedere combinatia de substanţe la care se referã cererea, pot afecta stabilitatea produsului medicinal sau pot distorsiona rezultatele testelor analitice;
e) cu privire la substantele complexe de origine vegetala sau animala, trebuie facuta o distincţie între cazul în care efectele farmacologice multiple fac necesar controlul chimic, fizic sau biologic al componentelor principale, şi cazul substanţelor conţinând una sau mai multe grupe de principii cu activitate similarã, pentru care poate fi acceptatã o metoda generalã de testare;
f) atunci când sunt utilizate materii de origine animala, trebuie sa fie descrise mãsurile luate pentru a se asigura absenta agenţilor potenţial patogeni;
g) trebuie prezentate orice precautii speciale care pot fi necesare pe durata depozitarii materiilor prime şi dacã este necesar, perioada maxima de depozitare înainte de repetarea testarii.
1.3. Caracteristici fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea
1. Urmãtoarele elemente de informare privind substantele active, indiferent dacã sunt menţionate sau nu în farmacopei, trebuie prezentate ca parte a descrierii generale a substanţelor active, dacã biodisponibilitatea produsului medicinal depinde de acestea:
a) forma cristalina şi coeficienţii de solubilitate,
b) dimensiunea particulelor dupã pulverizare, atunci când este cazul,
c) starea de solvatare,
d) coeficient de separare ulei/apa.
Prevederile de lit. a) - c) nu se aplica substanţelor utilizate exclusiv în soluţie.
2. Atunci când materiile sursa cum ar fi microorganisme, tesuturi de origine animala sau vegetala, celule sau fluide (inclusiv sangele) de origine umanã sau animala sau structuri celulare biotehnologice sunt utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare, originea şi trasabilitatea materiilor prime trebuie descrise şi documentate. Descrierea materiei prime trebuie sa includã strategia de fabricaţie, procedurile de purificare/inactivare cu validarea acestora şi toate procedurile de control pe flux de fabricaţie, destinate asigurãrii calitãţii, siguranţei şi omogenitatii fiecãrui lot de produs finit.
2.1. Atunci când sunt utilizate bãnci de celule, trebuie sa se indice ca particularitãţile celulelor rãmân neschimbate la nivelul utilizat pentru producţie şi dincolo de acesta.
2.2. Materialele de insamantare, bãncile de celule, rezervele de ser şi alte materii de origine biologica şi ori de câte ori este posibil, materiile sursa de la care ele sunt derivate, trebuie testate pentru prezenta agenţilor externi. Dacã prezenta agenţilor externi potenţial patogeni este inevitabila, materialul se utilizeazã numai atunci când o prelucrare ulterioara asigura eliminarea şi/sau inactivarea acestora, iar aceasta trebuie sa fie validatã.
D. MĂSURI SPECIFICE PRIVIND PREVENIREA TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR SPONGIFORME ANIMALE
Solicitantul trebuie sa demonstreze ca produsul medicinal veterinar este fabricat în conformitate cu "Nota de orientare privind minimalizarea riscului transmiterii agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin intermediul produselor medicinale veterinare" şi actualizarile acesteia, publicatã de Comisia Europeanã în Volumul 7 al publicatiei "Regulile ce guverneazã produsele medicinale în Comunitatea Europeanã".
E. TESTELE DE CONTROL EFECTUATE ÎN ETAPELE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICAŢIE
1. Datele şi documentele ce însoţesc cererea pentru autorizaţia de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) şi j) şi art. 13 alin. (1), trebuie sa includã date referitoare la testele de control al produsului ce pot fi efectuate într-o etapa intermediara a procesului de fabricaţie, cu scopul de a se asigura omogenitatea caracteristicilor tehnice şi a procesului de producţie.
2. Aceste teste sunt esenţiale pentru verificarea conformitatii produsului medicinal cu formula atunci când, în mod excepţional, un solicitant propune o metoda analitica de testare a produsului finit care nu include determinarea tuturor substanţelor active (sau a tuturor excipientilor componenţi supuşi aceloraşi cerinţe ca şi substantele active).
3. Aceleaşi cerinţe se aplica atunci când controlul calitãţii produsului finit depinde de testele de control pe flux, în special dacã substanta este definitã în primul rând prin metoda de fabricaţie a acesteia.
F. TESTE PENTRU PRODUSUL FINIT
1. Pentru controlul produsului finit, un lot al acestuia cuprinde toate unitãţile unei forme farmaceutice care sunt fabricate din aceeaşi cantitate iniţialã de material şi care au trecut prin aceleaşi serii de operaţii de fabricaţie şi/sau sterilizare sau, în cazul unui proces de fabricaţie continuu, toate unitãţile fabricate într-o perioada de timp data.
2. În cererea pentru autorizaţia de comercializare trebuie sa se specifice acele teste care sunt efectuate în mod obişnuit pentru fiecare lot al produsului finit. Trebuie declarata frecventa testelor care nu se efectueazã în mod obişnuit. Trebuie indicate limitele de eliberare permise.
3. Datele şi documentele care însoţesc cererea de autorizaţie de comercializare, în conformitate cu art. 12 alin. (3) lit. i) şi j) şi de asemenea cu art. 13 alin. (1), trebuie sa includã date referitoare la testele de control pentru produsul finit, la eliberarea acestuia. Acestea trebuie prezentate în conformitate cu urmãtoarele cerinţe.
4. Prevederile monografiilor generale din Farmacopeea Europeanã, sau în lipsa acesteia, din Farmacopeea Romana, sunt aplicabile tuturor produselor definite în acestea.
5. Dacã sunt utilizate alte proceduri şi limite de testare decât cele menţionate în monografiile generale din Farmacopeea Europeanã, sau în lipsa acesteia, din Farmacopeea Romana, trebuie prezentate dovezi ca produsul finit îndeplineşte cerinţele de calitate din farmacopeea respectiva pentru forma farmaceutica în cauza, dacã este testat în conformitate cu acele monografii.
F.1. Caracteristici generale ale produsului finit
Anumite teste pentru caracteristicile generale ale unui produs trebuie sa fie incluse întotdeauna printre testele pentru produsul finit. Ori de câte ori este cazul, aceste teste trebuie sa se raporteze la controlul masei medii şi la abaterile maxime, la testele mecanice, fizice sau microbiologice, la caracteristicile organoleptice şi caracteristici fizice, precum: densitate, pH, indice de refractie, etc. Pentru fiecare din aceste caracteristici, trebuie specificate de cãtre solicitant standardele şi limitele de toleranta, pentru fiecare caz în parte. Condiţiile de testare, atunci când este cazul, echipamentul/aparatura utilizata şi standardele, trebuie sa fie descrise cu detalii precise, ori de câte ori acestea nu sunt precizate în Farmacopeea Europeanã sau în Farmacopeea Romana. Acelaşi lucru trebuie sa se aplice în cazurile în care nu sunt aplicabile metodele descrise în astfel de farmacopei. În plus, formele farmaceutice solide ce trebuie administrate pe cale verbalã, trebuie supuse studiilor în vitro cu privire la rata de eliberare şi dizolvare a substanţei sau substanţelor active. Aceste teste trebuie, de asemenea, efectuate atunci se folosesc alte moduri de administrare, dacã autoritatea veterinara competenta considera ca acest lucru este necesar.
F.2. Identificarea şi determinarea substanţei (substanţelor) active
1. Identificarea şi determinarea substanţei (substanţelor) active trebuie sa se efectueze fie pe o proba reprezentativa din lotul de producţie, sau pe un numãr de unitãţi de dozare analizate individual.
2. Cu excepţia cazului în care exista o justificare adecvatã, abaterea maxima acceptabilã pentru conţinutul în substanta activa al produsului finit nu trebuie sa depãşeascã +/- 5% în momentul fabricaţiei.
3. Pe baza testelor de stabilitate, producãtorul trebuie sa propunã şi sa justifice limitele maxime de toleranta acceptabile pentru conţinutul în substanta activa al produsului finit, pana la sfârşitul perioadei de valabilitate propuse.
4. În unele cazuri excepţionale de amestecuri complexe speciale, atunci când determinarea substanţelor active care sunt în numãr mare sau sunt prezente în cantitãţi foarte reduse, ar necesita o investigare complexa, dificil de realizat pentru fiecare lot de producţie, determinarea uneia sau mai multor substanţe active în produsul finit poate fi omisa, cu condiţia expresã ca astfel de determinãri sa fie efectuate în etapele intermediare ale procesului de producţie. Aceasta derogare nu poate fi extinsã pentru caracterizarea substanţelor în cauza. Aceasta tehnica simplificata trebuie sa fie suplimentata de o metoda de evaluare cantitativã, permitand autoritãţii veterinare competente sa evalueze conformitatea produsului medicinal cu specificaţiile acestuia, verificata dupã ce acesta a fost comercializat.
5. Testarea biologica în vivo sau în vitro trebuie sa fie obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot asigura o informare corespunzãtoare asupra calitãţii produsului. O asemenea determinare trebuie sa includã, ori de câte ori este posibil, materiale de referinta şi analize statistice care permit calcularea limitelor de siguranta. Atunci când aceste teste nu pot fi efectuate pentru produsul finit, acestea pot fi realizate într-o etapa intermediara, cat mai târziu posibil în procesul de fabricaţie.
6. În cazul în care datele prezentate în secţiunea B specifica faptul ca o supradoza semnificativã a unei substanţe active este utilizata la fabricarea unui produs medicinal, descrierea testelor de control pentru produsul finit trebuie sa includã, atunci când este cazul, proprietãţile chimice şi, dacã este necesar, investigarea toxico-farmacologica a modificãrilor pe care aceasta substanta le-a suferit şi eventual caracterizarea şi/sau analiza produselor de degradare.
F.3. Identificarea şi determinarea componentilor excipientului
În mãsura în care este necesar, componentii excipientului trebuie sa fie supuşi cel puţin testelor de identificare. Procedura de testare propusã pentru identificarea colorantilor trebuie sa permitã verificarea utilizãrii acestora în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale în vigoare. Testarea limitei superioare şi inferioare trebuie sa fie obligatorie pentru agenţii de conservare, precum şi testarea limitei superioare pentru orice alt component al excipientului care poate sa afecteze în mod nefavorabil funcţiile fiziologice. Testarea limitei superioare şi inferioare trebuie sa fie obligatorie pentru excipient, dacã acesta poate afecta biodisponibilitatea unei substanţe active, în afarã cazului în care biodisponibilitatea este garantatã prin alte teste corespunzãtoare.
F.4. Teste de siguranta
În afarã testelor toxico-farmacologice prezentate împreunã cu cererea pentru autorizaţia de comercializare, caracteristicile testelor de securitate, cum ar fi sterilitatea, endotoxinele bacteriene, pirogenitatea şi toleranta localã la animale, trebuie incluse în caracteristicile analitice, ori de câte ori astfel de teste trebuie efectuate ca o activitate de rutina, în scopul verificãrii calitãţii produsului.
G. TEST DE STABILITATE
1. Datele şi documentele care însoţesc cererea pentru autorizaţia de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. f) şi i) trebuie prezentate în conformitate cu urmãtoarele cerinţe:
2. Trebuie prezentatã o descriere a investigatiilor prin care au fost determinate durata de valabilitate, condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile pentru sfârşitul perioadei de valabilitate propuse de cãtre solicitant.
3. În cazul premixurilor pentru furaje medicamentate, trebuie furnizate, dacã este necesar, informaţii referitoare la durata de valabilitate a furajelor medicamentate fabricate din aceste premixuri, în conformitate cu instrucţiunile de utilizare recomandate.
4. Atunci când înainte de administrare, un produs finit trebuie reconstituit, trebuie solicitate detalii referitoare la perioada de valabilitate propusã pentru produsul reconstituit, însoţite de date de stabilitate relevante.
5. În cazul flacoanelor ce conţin mai multe doze, trebuie prezentate date de stabilitate pentru a justifica perioada de valabilitate a flaconului dupã prima prelevare.
6. Atunci când un produs finit este susceptibil de a induce produse de degradare, solicitantul trebuie sa le declare şi sa indice metodele de caracterizare şi procedurile de testare pentru aceste produse.
7. Concluziile trebuie sa cuprindã rezultatele analizelor care justifica durata de valabilitate propusã, în condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile produsului finit la sfârşitul perioadei de valabilitate a acestuia, în aceleaşi condiţii recomandate de depozitare.
8. Trebuie sa fie indicat nivelul maxim acceptabil al produsilor de degradare la sfârşitul perioadei de valabilitate.
9. Trebuie prezentat un studiu al interactiunii dintre produs şi flacon, ori de câte ori este considerat posibil riscul unei astfel de interactiuni, în special în cazul preparatelor injectabile sau aerosolilor pentru uz intern.
PARTEA 3
Testarea siguranţei şi reziduurilor
Detaliile şi documentele care trebuie sa însoţeascã cererea pentru autorizarea de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. j) şi art. 13 alin. (1), trebuie sa fie prezentate în conformitate cu urmãtoarele:
(i) autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa se asigure ca testele sunt efectuate în conformitate cu prevederile referitoare la buna practica de laborator, stabilite de legislaţia comunitara specifica privind armonizarea legilor, reglementãrilor şi prevederilor administrative ale României cu cele ale statelor membre, referitoare la aplicarea principiilor bunei practici de laborator şi la verificarea aplicãrii acestora pentru testele cu privire la substantele chimice şi de legislaţia privind inspecţia şi verificarea bunei practici de laborator (GLP).
CAP. I
Efectuarea testelor
A. TESTAREA SECURITĂŢII
1. Prevederi generale
1.1. documentaţia privind securitatea trebuie sa indice:
a) toxicitatea potenţiala a produsului medicinal şi orice efecte periculoase sau nedorite care pot aparea în condiţiile propuse de utilizare la animale. Acestea trebuie sa fie evaluate în relatie cu gravitatea stãrii patologice în cauza;
b) efectele potenţiale dãunãtoare pentru om ale reziduurilor produsului medicinal veterinar sau ale substanţei din alimente obţinute de la animale tratate şi efectele nedorite pe care aceste reziduuri le pot crea în prelucrarea industriala a alimentelor; c) riscurile potenţiale ce pot rezulta, de exemplu, din expunerea oamenilor la produsul medicinal, în timpul administrãrii acestuia la animale;
d) riscurile potenţiale pentru mediu ce rezulta din utilizarea produsului medicinal.
1.2. Toate rezultatele trebuie sa fie sigure şi general valabile. Oricând se considera corespunzãtor, trebuie utilizate proceduri matematice şi statistice pentru desemnarea metodelor experimentale şi pentru evaluarea rezultatelor. Clinicienilor trebuie sa li se prezinte suplimentar, informaţii despre potenţialul terapeutic al produsului şi despre riscurile legate de utilizarea acestuia.
1.3. În unele cazuri poate fi necesar sa se testeze metabolitii compusului parental, atunci când aceştia reprezintã reziduurile celui în cauza.
1.4. Un excipient utilizat pentru prima data în domeniul farmaceutic trebuie sa fie tratat ca o substanta activa.
2. Farmacologie
2.1. Studiile farmacologice sunt de o importanta fundamentalã în clarificarea mecanismelor prin care produsul medicinal produce efectele terapeutice şi prin urmare, studiile farmacologice realizate pe specii de animale experimentale şi tinta trebuie incluse în Partea a IV-a a prezentei anexe.
2.2. Totuşi, studiile farmacologice pot, de asemenea, sa ajute la înţelegerea fenomenelor toxicologice. În plus, dacã un produs medicinal produce efecte farmacologice în absenta unui rãspuns toxic, sau la doze mai scãzute decât cele necesare pentru provocarea toxicitatii, aceste efecte farmacologice trebuie luate în considerare pe parcursul evaluãrii securitãţii produsului medicinal.
2.3. Prin urmare, documentaţia privind securitatea trebuie sa fie precedatã întotdeauna de detalii ale investigatiilor farmacologice efectuate pe animalele de laborator şi de toate informaţiile relevante observate pe parcursul studiilor clinice la animalele tinta.
3. Toxicologie
3.1. Toxicitatea dozei unice
3.1.1. Studiile privind toxicitatea dozei unice pot fi utilizate pentru a se prevede:
a) efectele posibile ale supradozarii acute la speciile tinta,
b) efectele posibile ale administrãrii accidentale la oameni,
c) dozele care pot fi utilizate în mod util în studiile privind doza repetatã.
3.1.2. Studiile privind toxicitatea dozei unice trebuie sa indice efectele toxice acute ale substanţei şi timpul care precede debutul şi remiterea acestora.
3.1.3. Aceste studii trebuie efectuate, în mod normal, pe cel puţin doua specii de mamifere. Una dintre speciile de mamifere poate fi înlocuitã, dacã este cazul, cu o specie de animale pentru care este destinat produsul medicinal. În mod normal trebuie studiate cel puţin doua cai diferite de administrare. Una dintre acestea poate fi aceeaşi sau similarã cu cea propusã pentru speciile tinta. Dacã este anticipata o expunere substantiala a utilizatorului la produsul medicinal, de exemplu prin inhalare sau contact dermic, aceste cai trebuie studiate.
3.1.4. În scopul reducerii numãrului animalelor implicate şi a suferintei acestora, trebuie perfectate continuu noi protocoale pentru testarea toxicitatii dozei unice. Studiile efectuate în conformitate cu aceste proceduri noi trebuie acceptate în momentul în care sunt validate în mod corespunzãtor, precum şi studiile efectuate în conformitate cu prevederile ghidurilor stabilite, recunoscute pe plan internaţional.
3.2. Toxicitatea dozei repetate
3.2.1. Testele de toxicitate a dozei repetate sunt destinate sa punã în evidenta orice schimbãri fiziologice şi/sau patologice induse de administrarea repetatã a substanţei active sau a combinatiilor de substanţe active examinate, precum şi pentru a stabili modul în care aceste modificãri sunt legate de doza respectiva.
3.2.2. În cazul substanţelor sau produselor medicinale destinate numai utilizãrii la animalele care nu sunt de interes economic, este suficient în mod normal, un studiu privind toxicitatea dozei repetate pentru una din speciile de animale experimentale. Acest studiu poate fi înlocuit cu un studiu efectuat pe animalul tinta. Frecventa şi calea de administrare, precum şi durata studiului trebuie alese ţinând cont de condiţiile de utilizare clinica propuse. Investigatorul trebuie sa motiveze extinderea, durata încercãrilor şi dozele alese.
3.2.3. În cazul substanţelor sau produselor medicinale destinate utilizãrii la animalele destinate producerii de alimente, studiul trebuie sa fie efectuat pe cel puţin doua specii, din care una trebuie sa fie ne-rozatoare. Investigatorul trebuie sa motiveze alegerea speciilor, având în vedere cunoştinţele disponibile despre metabolismul produsului la animale şi la om. Substanta test trebuie administratã pe cale verbalã. Durata testului trebuie sa fie de cel puţin 90 zile. Investigatorul trebuie sa declare în mod clar şi sa motiveze alegerea metodei, frecventa administrãrii şi durata experimentelor.
3.2.4. În mod normal, doza maxima trebuie selectata astfel încât sa producã efecte de la dãunãtoare pana la nesemnificative. Doza cea mai scãzutã nu trebuie sa producã nici un semn de toxicitate.
3.2.5. Evaluarea efectelor toxice trebuie sa se bazeze pe observarea comportamentului, creşterii, testelor hematologice şi fiziologice, în special a celor referitoare la organele excretoare, şi de asemenea, pe rapoartele de necropsie şi datele histologice de însoţire. Alegerea domeniului şi gamei fiecãrui grup de teste depinde de speciile de animale utilizate şi de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la acea data.
3.2.6. În cazul combinatiilor noi de substanţe cunoscute şi care au fost investigate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, testele dozei repetate pot fi, cu excepţia cazului în care testele de toxicitate au demonstrat efecte toxice de potentare sau efecte toxice noi, modificate corespunzãtor de cãtre investigator, care trebuie sa indice motivele unor astfel de modificãri.
3.3. Toleranta pentru speciile tinta
Trebuie prevãzute detalii cu privire la orice semne de intoleranta ce au fost observate pe parcursul studiilor efectuate pe speciile tinta, în conformitate cu cerinţele Partii a IV-a, cap. I, lit. B. Trebuie identificate studiile în cauza, dozele la care a apãrut intoleranta, speciile şi rasele în cauza. De asemenea, trebuie sa fie prevãzute detalii ale oricãror modificãri fiziologice neaşteptate.
3.4. Toxicitatea reproductiva, inclusiv teratogenitatea
3.4.1. Studierea efectelor asupra reproductiei.
3.4.1.1. Scopul acestui studiu este identificarea posibilei deteriorãri a funcţiei de reproducţie la masculi sau femele, sau a efectelor dãunãtoare pentru descendenta ce rezulta ca urmare a administrãrii produselor medicinale sau substanţelor aflate în curs de investigare.
3.4.1.2. În cazul substanţelor sau al produselor medicinale destinate utilizãrii la animalele producãtoare de hrana, studiul efectelor asupra reproductiei trebuie efectuat în cursul a doua generaţii, pentru cel puţin o specie, de obicei pe rozatoare. Substanta sau produsul în curs de investigare trebuie administrate masculilor şi femelelor la o data corespunzãtoare înainte de imperechere. Administrarea trebuie sa continue pana la intarcarea generatiei F2. Trebuie utilizate cel puţin trei nivele de doze. Doza maxima trebuie selectata astfel încât sa producã efecte de la dãunãtoare la nesemnificative. Cel mai scãzut nivel al dozei nu trebuie sa producã nici un semn de toxicitate.
3.4.1.3. Evaluarea efectelor asupra reproductiei trebuie sa se bazeze pe fertilitate, gestatie şi comportament matern; alaptarea, creşterea şi dezvoltarea descendentului F1 de la conceptie la maturitate; dezvoltarea descendentului F2 pana la intarcare.
3.4.2. Studiul efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea
3.4.2.1. În cazul substanţelor sau produselor medicinale destinate utilizãrii la animalele producãtoare de hrana, trebuie efectuate studii ale efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea. Aceste studii trebuie efectuate pe cel puţin doua specii de mamifere, de obicei rozatoare şi iepuri. Detaliile testului (numãrul de animale, dozele, data administrãrii şi criteriile pentru evaluarea rezultatelor) depind de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la data depunerii cererii şi nivelul semnificatiei statistice pe care trebuie sa le atinga rezultatele. Studiul efectuat pentru rozatoare poate fi combinat cu studiul efectelor asupra funcţiei de reproducţie.
3.4.2.2. În cazul substanţelor sau produselor medicinale care nu sunt destinate utilizãrii la animalele producãtoare de hrana, studiul efectelor embriotoxice/fetotoxice, incluzând teratogenitatea, trebuie solicitat pentru cel puţin o specie, care poate fi specia tinta, dacã produsul este destinat utilizãrii la animale care pot fi utilizate în scopuri de reproducţie.
3.5. Mutagenitatea
3.5.1. Testele de mutagenitate sunt destinate evaluãrii potenţialului substanţelor de a produce schimbãri transmisibile prin materialul genetic al celulelor.
3.5.2. Orice substanta noua destinatã utilizãrii în produsele medicinale veterinare trebuie sa fie evaluatã în privinta proprietãţilor mutagene.
3.6. Carcinogenitatea
Studiile privind carcinogenitatea pe termen lung la animale trebuie solicitate, de obicei, pentru substanţe la care este expus omul şi care:
a) prezintã o analogie chimica cu carcinogenii cunoscuţi,
b) pe durata testarii mutagenitatii au indus rezultate indicând posibilitatea efectelor carcinogene,
c) au determinat semne suspecte pe parcursul testarii toxicitatii.
3.7. Excepţii
Atunci când un produs medicinal este destinat utilizãrii topice, trebuie investigata absorbtia sistemica pentru specia tinta. Dacã se dovedeşte ca absorbtia sistemica este neglijabila, testele de toxicitate pentru doza repetatã, testele pentru toxicitatea reproductiei şi testele de carcinogenitate pot fi excluse, în afarã cazului în care:
a) în condiţiile de utilizare stabilite, este probabila ingestia verbalã a produsului medicinal de cãtre animal sau,
b) produsul medicinal poate pãtrunde în alimentele obţinute de la animale tratate (preparatele intramamare).
4. Alte cerinţe
4.1. Imunotoxicitatea
4.1.1. Atunci când efectele observate pe parcursul studiilor dozei repetate la animale, includ modificãri specifice în greutatea şi/sau histologia organelor limfoide, precum şi modificãri în celularitatea tesuturilor limfoide, a maduvei osoase sau a leucocitelor periferice, investigatorul trebuie sa ia în considerare necesitatea unor studii suplimentare privind efectele produsului asupra sistemului imunitar.
La proiectarea unor astfel de studii şi evaluarea rezultatelor acestora, trebuie luat în considerare nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la data depunerii cererii.
4.2. Proprietãţile microbiologice ale reziduurilor
4.2.1. Efecte potenţiale asupra florei intestinale la om. Riscul microbiologic prezentat de reziduurile compusilor anti-microbieni pentru flora intestinala la om trebuie sa fie investigat în conformitate cu nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la data depunerii cererii.
4.2.2. Efecte potenţiale asupra microorganismelor utilizate pentru prelucrarea industriala a hranei. În anumite cazuri, poate fi necesarã efectuarea de teste pentru a se determina dacã reziduurile provoacã dificultãţi care sa afecteze procesele tehnologice din prelucrarea industriala a alimentelor.
4.3. Observaţii la om
Trebuie prezentate informaţii care sa specifice dacã constituentii produsului medicinal veterinar sunt folosiţi ca produse medicinale în terapia umanã. Dacã se intampla acest lucru, trebuie întocmit un raport cu privire la toate efectele observate la om (inclusiv reactii adverse) şi la cauza acestora, în mãsura în care acestea pot fi importante pentru evaluarea produsului medicinal veterinar şi când este cazul, în lumina rezultatelor testelor din documentele bibliografice. Atunci când constituentii produselor medicinale veterinare sunt ei înşişi neutilizati sau nu mai sunt utilizaţi ca produse medicinale în terapia umanã, trebuie sa fie declarate motivele.
5. Ecotoxicitatea
5.1. Scopul studierii ecotoxicitatii produsului medicinal veterinar este evaluarea efectelor potenţiale dãunãtoare pe care utilizarea produsului le poate provoca mediului şi identificarea oricãror mãsuri de precautie ce pot fi necesare pentru a reduce astfel de riscuri.
5.2. O evaluare a ecotoxicitatii trebuie sa fie obligatorie pentru orice cerere de autorizare de comercializare a unui produs medicinal veterinar, altele decât cererile depuse în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. j) şi art. 13 alin. (1).
5.3. Aceasta evaluare trebuie efectuatã în doua faze:
În prima faza, investigatorul trebuie sa evalueze extinderea potenţiala a expunerii la mediu a produsului, a substanţelor sale active sau a metabolitilor relevanti, ţinând cont de:
a) speciile tinta şi modul de utilizare propus (de exemplu: medicatie efectuatã în masa sau pentru animale individuale).
b) metoda de administrare, în special mãsura probabila în care produsul va intra direct în sistemele mediului.
c) excretia posibila de cãtre animalele tratate a produsului, a substanţelor sale active sau a metabolitilor relevanti în mediu şi persistenta în astfel de excretii.
d) eliminarea produsului neutilizat sau a deşeurilor acestuia.
5.4. În faza a doua, ţinând cont de gradul de expunere a produsului la mediu şi de informaţiile disponibile referitoare la proprietãţile fizico - chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale compusului care a fost obţinut pe parcursul efectuãrii celorlalte teste şi experimente solicitate de prezenta norma sanitarã veterinara, investigatorul trebuie sa decidã dacã este necesarã o investigare specifica ulterioara a efectelor produsului asupra ecosistemelor specifice.
5.5. Dacã este necesar, poate fi solicitatã o investigare ulterioara a:
a) destinaţiei şi comportamentului în sol,
b) destinaţiei şi comportamentului în apa şi aer,
c) efectelor asupra organismelor acvatice,
d) efectelor asupra altor organisme, în afarã organismelor tinta.
Aceste investigari ulterioare trebuie sa fie efectuate în conformitate cu protocoalele de testare stabilite de legislaţia comunitara specifica cu privire la armonizarea legilor, regulamentelor, şi prevederilor administrative ale României cu statele membre, referitoare la clasificarea, ambalarea şi etichetarea substanţelor periculoase sau, atunci când un scop final nu este acoperit în întregime de aceste protocoale, în conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internaţional cu privire la produsul medicinal veterinar şi/sau substanta (substantele) activa(e) a/ale acestora şi/sau metabolitii de excretie, dupã caz. Numãrul şi tipurile de teste, precum şi criteriile de evaluare ale acestora, depinde de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la data depunerii cererii.
CAP. II
Prezentarea datelor şi documentelor
Dosarul testelor de siguranta trebuie sa includã urmãtoarele:
a) o introducere care defineste subiectul, însoţitã de orice referinte bibliografice utile;
b) identificarea detaliatã a substanţei în studiu, incluzând:
1. denumirea internaţional nebrevetata (INN);
2. numele Uniunii Internaţionale de Chimie Pura şi Aplicatã (IUPAC);
3. numãrul acordat de Chemical Abstract Service (CAS);
4. clasificarea terapeuticã şi farmacologica;
5. sinonime şi abrevieri;
6. formula structuralã;
7. formula moleculara;
8. greutatea moleculara;
9. gradul de impuritate;
10. compozitia calitativã şi cantitativã a impuritatilor;
11. descrierea proprietãţilor fizice;
12. punctul de topire;
13. punctul de fierbere;
14. presiunea de vapori;
15. solubilitatea în apa şi solventi organici, exprimatã în g/l cu indicarea temperaturii;
16. densitatea;
17. spectrele de rotaţie, refractie, etc.
c) un protocol experimental detaliat care precizeazã motivele oricãrei omisiuni a anumitor teste indicate anterior, o descriere a metodelor, aparaturii şi materialelor utilizate, detalii cu privire la specie, rasa sau tip de animale, atunci când au putut fi obţinute, numãrul lor şi condiţiile în care acestea au fost adapostite şi furajate, declarand printre altele dacã acestea au fost libere de agenţi patogeni specifici (SPF);
d) toate rezultatele obţinute, favorabile sau nefavorabile. Datele originale trebuie descrise cu detalii pentru a permite evaluarea critica a rezultatelor, independent de interpretarea acestora de cãtre autor. În scopul explicatiei, rezultatele pot fi însoţite de ilustratii;
e) o analiza statistica a rezultatelor, atunci când aceasta este solicitatã de programul de testare şi variatia datelor;
f) o discuţie obiectivã asupra rezultatelor obţinute, care sa conducã la concluzii referitoare la siguranta substanţei, la limita sa de siguranta pentru animalul testat şi animalul tinta şi la efectele secundare posibile, la domeniilor sale de aplicare, la nivelurile dozei active ale acesteia şi la orice incompatibilitãţi posibile;
g) o descriere detaliatã şi o discuţie amãnunţitã a rezultatelor studiului referitor la siguranta reziduurilor în alimente şi relevanta acestuia pentru evaluarea riscurilor potenţiale prezentate de reziduuri pentru om. Aceasta discuţie trebuie sa fie urmatã de propuneri pentru a se asigura ca este eliminat orice pericol pentru om, prin aplicarea criteriilor de evaluare recunoscute pe plan internaţional (de exemplu: nici un nivel de efect observat la animale, propuneri pentru o alegere a factorului de siguranta şi pentru un consum zilnic acceptabil (ADI));
h) o discuţie amãnunţitã referitoare la orice riscuri pentru persoanele care prepara sau administreazã produsul medicinal la animale, urmatã de propuneri pentru mãsuri adecvate de reducere a unor astfel de riscuri;
i) o prezentare amãnunţitã a riscurilor pe care le poate prezenta pentru mediu utilizarea produsului medicinal veterinar în condiţiile practice propuse, urmatã de propuneri adecvate de reducere a unor astfel de riscuri;
j) toate informaţiile necesare pentru a aduce la cunostinta clinicianului utilitatea produsului propus. Prezentarea trebuie sa fie suplimentata cu sugestii referitoare la efectele secundare şi tratamentul în cazul apariţiei reactiilor toxice acute la animalele la care trebuie administrat produsul;
k) un raport final al expertului, care trebuie sa furnizeze o analiza critica detaliatã a informaţiilor în conformitate cu prevederile Cap. II al prezentei norme sanitare veterinare, împreunã cu un rezumat detaliat al tuturor rezultatelor testelor de siguranta relevante şi însoţit de referinte bibliografice exacte.
CAP. I
Efectuarea testelor
B. TESTAREA REZIDUURILOR
1. Prevederi generale
1.1. În sensul prezentei norme sanitare veterinare, "reziduuri" înseamnã toate substantele active sau metaboliti ai acestora care rãmân în carne sau în alte produse alimentare provenite de la animalul la care a fost administrat produsul medicinal în cauza. 1.2. Scopul studierii reziduurilor este de a determina în ce condiţii şi în ce mãsura reziduurile persista în alimentele provenite de la animalele tratate şi pentru a stabili perioadele de asteptare care trebuie sa fie respectate în scopul inlaturarii oricãrui risc pentru sãnãtatea publica şi/sau a deficienţelor în prelucrarea industriala a acestor alimente.
1.3. Evaluarea riscului datorat reziduurilor necesita stabilirea prezentei reziduurilor la animalele tratate în condiţiile recomandate de utilizare şi investigarea efectelor acestor reziduuri.
1.4. În cazul produselor medicinale veterinare destinate utilizãrii la animalele producãtoare de alimente, documentaţia referitoare la reziduuri trebuie sa indice:
a) în ce mãsura şi cat timp persista reziduurile produsului medicinal veterinar sau metabolitii acestuia în tesuturile animalului tratat sau în alimentele obţinute de la acesta;
b) faptul ca, în scopul de a se preveni orice risc pentru sãnãtatea consumatorului de alimente provenite de la animalele tratate sau dificultãţile care pot apare la prelucrarea industriala a alimentelor, este posibil sa se stabileascã perioade de asteptare realiste, care pot fi respectate în condiţii practice de creştere;
c) faptul ca sunt disponibile metode analitice practice, adecvate pentru utilizarea de rutina, pentru a verifica conformitatea cu perioada de asteptare.
2. Metabolismul şi cinetica reziduurilor
2.1. Farmacocinetica (absorbţie, distribuţie, biotransformare, excretie)
2.1.1. Scopul studiilor farmacocinetice pentru reziduurile produselor medicinale veterinare este de a evalua absorbtia, distribuţia, biotransformarea şi excretia produsului la specia tinta.
2.1.2. Produsul final sau o formulare care este bioechivalenta, trebuie sa fie administrat la specia tinta în doza maxima recomandatã.
2.1.3. Având în vedere metoda de administrare, gradul de absorbţie a produsului medicinal trebuie sa fie descris în întregime. Dacã se demonstreaza ca absorbtia sistemica a produselor pentru aplicare topica este neglijabila, nu trebuie sa fie solicitate şi alte studii ale reziduurilor.
2.1.4. Trebuie sa fie descrisã distribuţia produsului medicinal la specia tinta. Trebuie sa fie luatã în considerare posibilitatea legarii de proteinele din plasma, trecerea în lapte sau oua şi acumularea compusilor lipofili.
2.1.5. Trebuie sa fie descrise cãile de excretie ale produsului de cãtre animalul tinta. Trebuie sa fie identificati şi caracterizaţi principalii metaboliti.
2.2. Depletia reziduurilor
2.2.1. Scopul acestor studii care mãsoarã viteza de depletie a reziduurilor la animalul tinta dupã ultima administrare a produsului medicinal, este de a permite stabilirea perioadelor de asteptare.
2.2.2. La diferite intervale de timp dupã ce animalul supus testarii a primit doza finala de produs medicinal, trebuie sa fie determinate prin metode fizice, chimice sau biologice adecvate cantitãţile de reziduuri prezente. Trebuie sa fie specificate procedurile tehnice, siguranta şi sensibilitatea metodelor utilizate.
3. Metoda analitica de rutina pentru detectarea reziduurilor
3.1. Trebuie sa fie propuse proceduri analitice care pot fi efectuate pe parcursul unei examinari de rutina şi care au un nivel de sensibilitate care sa permitã depistarea cu certitudine a încãlcãrii limitelor reziduale permise, în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale.
3.2. Metoda analitica propusã trebuie sa fie descrisã în detaliu. Aceasta trebuie sa fie validatã şi suficient de exigenta pentru utilizarea în condiţii normale de monitorizare de rutina a reziduurilor.
3.3. Trebuie sa fie descrise urmãtoarele caracteristici ale metodei de analiza:
a) specificitate,
b) acuratete, inclusiv sensibilitate,
c) precizie,
d) limita de detectie,
e) limita de cantitate,
f) caracter practic şi aplicabilitate în condiţii normale de laborator,
g) susceptibilitate la interferenta.
CAP. II
Prezentarea datelor şi documentelor
Dosarul testelor pentru reziduuri trebuie sa cuprindã urmãtoarele:
a) o introducere care defineste subiectul, însoţitã de orice referinte bibliografice utile;
b) o identificare detaliatã a produsului medicinal, inclusiv:
1. compozitia;
2. puritatea;
3. identificarea lotului;
4. relaţia cu produsul final;
5. activitatea specifica şi puritatea radioactiva a substanţelor marcate radioactiv;
6. poziţia atomilor marcati în molecula;
c) un protocol experimental detaliat ce prezintã motivele oricãrei omiteri a anumitor teste menţionate anterior, o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate, detalii referitoare la specia, rasa sau tipul de animale, atunci când acestea au putut fi obţinute, numãrul lor şi condiţiile în care acestea au fost adapostite şi furajate;
d) toate rezultatele obţinute, favorabile sau nefavorabile. Datele originale trebuie sa fie descrise cu detalii suficiente pentru a permite ca rezultatele sa fie evaluate critic, independent de interpretarea acestora de cãtre autor. Rezultatele pot fi însoţite de ilustratii;
e) o analiza statistica a rezultatelor, atunci când acest lucru este cerut de programul de testare, precum şi variatia datelor;
f) o discuţie obiectivã asupra rezultatelor obţinute, urmatã de propuneri pentru limitele reziduale maxime ale substanţelor active conţinute în produs, specificându-se reziduul marker şi tesuturile tinta implicate, precum şi propuneri referitoare la perioadele de asteptare necesare pentru a se asigura ca în alimentele obţinute de la animalele tratate nu sunt prezente reziduuri care ar putea constitui un risc pentru consumatori;
g) un raport final al expertului, care prezintã o analiza critica detaliatã a informaţiilor prezentate anterior, în lumina nivelului cunoştinţelor ştiinţifice în momentul depunerii cererii, împreunã cu un rezumat detaliat al rezultatelor testelor pentru reziduuri şi referinte bibliografice precise.
PARTEA 4
Testare pre-clinica şi clinica
Particularitãţile şi documentele care trebuie sa însoţeascã cererile de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. j) şi art. 13 alin. (1), trebuie sa fie prezentate în conformitate cu prevederile acestei pãrţi.
CAP. I
Cerinţe pre-clinice
Studiile pre-clinice sunt solicitate pentru a se stabili activitatea farmacologica şi toleranta produsului.
A. FARMACOLOGIE
A.1. Farmacodinamica
A.1.1. Studiul farmacodinamicii trebuie sa urmeze doua linii distincte de abordare:
A.1.2. În primul rând, mecanismul de acţiune şi efectele farmacologice pe care se bazeazã cererea recomandatã în practica, trebuie sa fie descrise în mod adecvat. Rezultatele trebuie sa fie exprimate în termeni cantitativi (utilizând, de exemplu, curbe doza-efect, curbe timp-efect, etc.) şi ori de câte ori este posibil, în comparatie cu o substanta a carei activitate este bine cunoscutã. În cazul în care a fost susţinutã o eficacitate mai mare pentru o substanta activa, diferenţa trebuie sa fie demonstrata şi doveditã a fi semnificativã din punct de vedere statistic.
A.1.3. În al doilea rând, investigatorul trebuie sa prezinte o evaluare farmacologica generalã a substanţei active, cu referire specialã la posibilitatea apariţiei efectelor secundare. În general, trebuie sa fie investigate funcţiile principale.
A.1.4. Investigatorul trebuie sa identifice efectul caii de administrare, formularea, etc., asupra activitãţii farmacologice a substanţei active.
A.1.5. Cercetãrile trebuie sa fie intensificate atunci când doza recomandatã se apropie de cea care poate produce reactii adverse.
A.1.6. Tehnicile experimentale, în afarã cazului în care acestea sunt proceduri standard, trebuie sa fie descrise detaliat, astfel încât sa se permitã a fi reproduse, iar investigatorul trebuie sa stabileascã valabilitatea acestora. Rezultatele experimentale trebuie sa fie prezentate clar şi, pentru anumite tipuri de teste, trebuie furnizatã semnificatia lor statistica.
A.1.7. În afarã cazului în care sunt prezentate motive întemeiate care demonstreaza contrariul, trebuie sa fie investigata, de asemenea, orice modificare cantitativã a raspunsurilor ce rezulta din administrarea repetatã a substanţei.
A.1.8. Combinatiile medicinale pot fi determinate fie pe baze farmacologice, fie prin indicaţii clinice. În primul caz, studiile farmacodinamice şi/sau farmacocinetice, trebuie sa demonstreze acele interactiuni care ar putea face recomandabila combinatia în sine, pentru utilizare clinica. În cel de al doilea caz, atunci când justificarea ştiinţificã a combinatiei medicinale este cercetata prin intermediul experimentelor clinice, investigatorul trebuie sa determine dacã efectele asteptate ale combinatiei respective pot fi demonstrate la animale şi trebuie sa fie verificata importanta oricãrei reactii adverse. Dacã o combinatie include o substanta activa noua, aceasta din urma trebuie sa fi fost studiata anterior în amãnunt.
A.2. Farmacocinetica
Informaţiile farmacocinetice de baza referitoare la o substanta activa noua, sunt utile în contextul clinic. Obiectivele farmacocinetice pot fi împãrţite în doua domenii principale:
(i) farmacocinetica descriptivã - care conduce la evaluarea parametrilor de baza, cum sunt: epurarea organismului, volumul (volumele) de distribuţie, timpul mediu de remanenta, etc.
(ii) utilizarea acestor parametri pentru a cerceta relaţiile dintre regimul de dozare, concentratia în plasma şi tesut şi efectele farmacologice, terapeutice sau toxice.
Pentru speciile tinta, studiile farmacocinetice sunt, necesare în scopul utilizãrii produselor medicinale cu cea mai mare eficacitate şi siguranta posibile. Astfel de studii sunt utile, în special pentru a ajuta clinicianul la stabilirea regimului de dozare (calea şi locul de administrare, doza, intervalul dozarii, numãrul de administrãri, etc.) şi de a adopta regimuri de dozare în conformitate cu anumite variabile ale populaţiei (de exemplu: varsta, boala). Astfel de studii pot fi mai eficiente la unele animale şi oferã, în general, mai multe informaţii decât studiile clasice de titrare a dozei. În cazul unor combinatii noi ale substanţelor cunoscute ce au fost investigate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, studii farmacocinetice ale combinatiei determinate nu sunt solicitate dacã se poate justifica faptul ca administrarea substanţelor active sub forma de combinatie determinata nu le modifica proprietãţile farmacocinetice.
A.2.1. Biodisponibilitate/bioechivalenta
Trebuie sa fie întreprinse studii corespunzãtoare de biodisponibilitate pentru a stabili bioechivalenta în urmãtoarele cazuri:
a) atunci când se compara un produs medicinal reformulat cu un alt produs existent;
b) atunci când se compara o metoda sau o cale de administrare noua cu una deja stabilitã;
c) în toate cazurile la care se referã prevederile art. 13 alin. (1) al prezentei norme sanitare veterinare.
B. TOLERANTA LA SPECIILE DE ANIMALE TINTA
Scopul acestui studiu ce trebuie sa fie realizat pentru toate speciile de animale pentru care este destinat produsul medicinal, este de a efectua teste de toleranta localã şi generalã pentru toate speciile de animale, în scopul de a stabili o dozare tolerata suficient de larga pentru a permite o limita de siguranta adecvatã şi simptome clinice de intoleranta, utilizând calea (cãile) de administrare recomandate, în mãsura în care acest lucru poate fi realizat prin creşterea dozei terapeutice şi/sau a duratei tratamentului. Raportul referitor la aceste teste trebuie sa conţinã cat mai multe detalii posibile despre efectele farmacologice şi reactiile adverse asteptate. Acestea din urma trebuie sa fie evaluate ţinând cont de faptul ca animalele utilizate pot avea o valoare foarte mare. Produsul medicinal trebuie sa fie administrat cel puţin pe calea de administrare recomandatã.
C. REZISTENTA
Date referitoare la apariţia unor organisme rezistente sunt necesare în cazul unor produse medicinale utilizate pentru prevenirea sau tratamentul bolilor infectioase sau a infestatiilor parazitare la animale.
CAP. II
Cerinţe clinice
1. Principii generale
1.1. Scopul testelor clinice este de a demonstra sau confirma efectul unui produs medicinal veterinar dupã administrarea dozei recomandate, de a specifica indicaţiile şi contraindicatiile acestuia, în conformitate cu specia, varsta, rasa sau sexul, instrucţiunile de utilizare ale acestuia, orice reactie adversa care poate apare, siguranta şi toleranta sa în condiţii normale de utilizare.
1.2. În afarã de cazul în care se justifica, testele clinice trebuie sa fie efectuate pe animale de control (teste clinice controlate). Efectul obţinut trebuie sa fie comparat cu un placebo sau cu absenta tratamentului şi/sau cu efectul unui produs medicinal autorizat despre care se cunoaşte ca are valoare terapeuticã. Trebuie sa fie raportate toate rezultatele obţinute, pozitive sau negative.
1.3. Trebuie sa fie specificate metodele utilizate pentru a stabili diagnosticul. Rezultatele trebuie sa fie prezentate prin utilizarea de criterii clinice cantitative sau convenţionale. Trebuie sa fie utilizate şi justificate metode statistice adecvate.
1.4. În cazul unui produs medicinal veterinar destinat iniţial utilizãrii ca promotor de creştere, o atentie deosebita trebuie sa fie acordatã urmãtoarelor:
a) randamentului produsului animalier;
b) calitãţii produsului animalier (calitãţi organoleptice, nutritionale, igienice şi tehnologice);
c) eficientei nutritionale şi creşterii animalului;
d) statusului general de sãnãtate a animalului;
Datele experimentale trebuie sa fie confirmate de date obţinute în condiţii practice de teren.
1.5. Atunci când, în ceea ce priveşte indicaţiile terapeutice specifice, solicitantul poate demonstra faptul ca nu poate furniza date suficiente referitoare la efectul terapeutic, deoarece:
a) indicaţiile pentru care produsul medicinal în cauza este destinat sunt intalnite atât de rar, încât nu se poate aştepta din partea solicitantului, sa furnizeze dovezi suficiente;
b) în condiţiile situaţiei prezente a cunoştinţelor ştiinţifice, nu pot fi furnizate informaţii suficiente;
Autorizaţia de comercializare poate fi acordatã numai în urmãtoarele condiţii:
a) produsul medicinal în cauza urmeazã sa fie livrat numai pe baza de reteta veterinara şi, în anumite situaţii, poate fi administrat numai sub supraveghere veterinara stricta;
b) prospectul şi orice alte informaţii trebuie sa atragã atenţia medicului veterinar practician asupra faptului ca, în anumite situaţii specifice, detaliile disponibile referitoare la produsul medicinal în cauza sunt încã incomplete.
2. Efectuarea testelor
2.1. Toate testele clinice veterinare trebuie sa fie efectuate în conformitate cu un protocol de testare amplu şi detaliat care trebuie sa fie înregistrat în scris înainte de începerea testarii. Bunãstarea animalelor supuse testarii trebuie sa fie supusã supravegherii veterinare şi trebuie sa fie luatã în considerare în totalitate pe parcursul elaborãrii oricãrui protocol de testare şi pe toatã durata desfãşurãrii testului.
2.2. Trebuie sa fie solicitate proceduri scrise sistematice prestabilite pentru organizarea, desfãşurarea, colectarea datelor, documentarea şi verificarea testelor clinice.
2.3. Înainte de începerea oricãrui test trebuie sa fie obţinut şi documentat acordul în cunostinta de cauza al proprietarului animalelor care trebuie sa fie utilizate pentru testare. Proprietarul animalelor trebuie sa fie informat în scris despre consecinţele participãrii la testare, pentru eliminarea ulterioara a animalelor testate sau interzicerea recoltarii de alimente ce provin de la animalele tratate. O copie a acestei notificãri, contrasemnata şi datatã de cãtre proprietarul animalelor, trebuie sa fie inclusã în documentaţia testului.
2.4. În afarã de cazul în care testul este efectuat "în orb", prevederile art. 57, 58 şi 59 ale prezentei norme sanitare veterinare, privind etichetarea produselor medicinale veterinare, se aplica prin analogie etichetarii preparatelor destinate utilizãrii în testele clinice veterinare. În toate cazurile, menţiunea "numai pentru teste clinice veterinare" trebuie aplicatã vizibil şi sa nu poatã fi stearsa.
CAP. III
Date şi documente
Dosarul referitor la eficacitate trebuie sa conţinã o introducere care defineste subiectul, însoţitã de orice documentaţie bibliografica utila, intreaga documentaţie pre-clinica şi clinica trebuie sa fie suficient de detaliatã pentru a permite o apreciere obiectivã. Toate studiile şi testele trebuie sa fie raportate solicitantului, fie ca sunt favorabile sau nefavorabile.
1. Evidente ale observaţiilor pre-clinice
1.1. Ori de câte ori este posibil, trebuie sa fie prezentate date ale rezultatelor testelor care demonstreaza:
a) acţiuni farmacologice;
b) mecanisme farmacologice care stau la baza efectului terapeutic;
c) principalele procese farmacocinetice;
1.2. Dacã pe parcursul desfãşurãrii testelor apar rezultate neaşteptate, acestea trebuie detaliate.
Suplimentar, în toate studiile pre-clinice trebuie sa fie furnizate urmãtoarele:
a) un rezumat;
b) un protocol experimental detaliat ce oferã o descriere a metodelor, a aparaturii şi materialelor utilizate, detalii cum ar fi specia, varsta, greutatea, sexul, numãrul, rasa sau tipul de animale, identificarea animalelor, doza, calea şi programul de administrare;
c) o analiza statistica a rezultatelor, atunci când este relevanta;
d) o prezentare obiectivã a rezultatelor obţinute, care conduc la concluzii referitoare la siguranta şi eficacitatea produsului.
1.3. Omiterea parţialã sau totalã a acestor date trebuie explicata.
2.1. Evidente ale observaţiilor clinice
2.1.1. Toate datele trebuie sa fie furnizate de cãtre fiecare investigator pe fise individuale de înregistrare în cazul unui tratament individual şi pe fise colective de înregistrare, în cazul unui tratament colectiv.
2.1.2. Datele prezentate trebuie sa cuprindã urmãtoarele:
a) numele, adresa, funcţia şi calificarile investigatorului responsabil;
b) locul şi data efectuãrii tratamentului; numele şi adresa proprietarului animalelor;
c) detalii despre protocolul de testare, oferind o descriere a metodelor utilizate, inclusiv metodele de randomizare şi de testare oarba, detalii cum ar fi calea de administrare, programul de administrare, doza, identificarea animalelor de testare, speciile, rasele sau tipurile, varsta, greutatea, sexul, statusul fiziologic;
d) metoda de creştere şi furajare, declarandu-se compozitia furajului, precum şi natura şi cantitatea tuturor aditivilor continuti în furaj;
e) istoricul cazului (cat mai complet posibil), apariţia şi cursul oricãrei boli intervenite pe parcurs;
f) diagnosticul şi metodele utilizate pentru stabilirea acestuia;
g) simptomele şi gravitatea bolii, dacã este posibil în conformitate cu criteriile convenţionale;
h) identificarea precisa a formularii testului clinic utilizat la testare;
i) dozarea produsului medicinal, metoda, calea şi frecventa administrãrii şi precautiile luate în timpul administrãrii (durata injectarii, etc.), dacã este cazul;
j) durata tratamentului şi perioada de observatie ulterioara;
k) toate detaliile referitoare la produsele medicinale (altele decât cele aflate în studiu) care au fost administrate pe durata perioadei de examinare, fie anterior fie în acelaşi timp cu produsul de testare şi în acest ultim caz, detalii ale interactiunilor observate;
l) toate rezultatele testelor clinice (inclusiv rezultatele nefavorabile sau negative), împreunã cu o declaraţie completa a observaţiilor clinice şi rezultatele testelor obiective de activitate (analize de laborator, teste fiziologice), solicitate pentru a evalua cererea. Trebuie specificate tehnicile utilizate, precum şi semnificatia oricãrei variatii a rezultatelor explicate (de exemplu: variatia metodei, variatia individualã sau efectele medicatiei). Demonstrarea efectului farmacodinamic la animale nu trebuie sa fie ea însãşi suficienta pentru a justifica concluziile referitoare la oricare efect terapeutic;
m) toate aspectele particulare ale oricãror efecte neintentionate dãunãtoare sau nu, precum şi ale oricãror mãsuri luate în consecinta. Dacã este posibil, trebuie sa fie investigata relaţia cauza-efect;
n) efectul asupra performantei animalelor utilizate în testare (exemplu: producţia de lapte, producţia de oua şi funcţia de reproducţie);
o) efectele asupra calitãţii alimentelor obţinute de la animalele tratate, în special în cazul produselor medicinale destinate utilizãrii ca promotori de creştere;
p) o concluzie asupra fiecãrui caz individual sau, în cazul unui tratament colectiv, o concluzie asupra fiecãrui caz colectiv.
2.1.3. Omiterea unuia sau a mai multor prevederi la care se face referire la punctele a) - p), trebuie sa fie justificatã.
2.1.4. Deţinãtorul autorizaţiei de comercializare a produsului trebuie sa facã toate demersurile necesare pentru a se asigura faptul ca documentele originale care au alcãtuit baza datelor furnizate, sunt pãstrate pentru o perioada de cel puţin 5 ani dupã ce produsul medicinal veterinar nu mai este autorizat.
2.2. Rezumatul şi concluziile observaţiilor clinice
2.2.1. Pentru fiecare test clinic, observaţiile clinice trebuie sa fie rezumate într-un tablou sinoptic al testelor şi rezultatelor acestora, indicând în special:
a) numãrul de controale, numãrul de animale tratate, fie individual fie colectiv, cu o repartiţie în conformitate cu specia, rasa sau categoria de animale, varsta şi sexul;
b) numãrul de animale retrase prematur din testãri şi motivele unei astfel de retrageri;
c) în cazul animalelor de control, precizarea dacã acestea:
(i) nu au primit tratament;
(ii) au primit un produs placebo;
(iii) au primit un alt produs medicinal autorizat cu efect cunoscut;
(iv) au primit substanta activa în curs de investigare într-o formulare diferita sau pe o cale de administrare diferita;
d) frecventa reactiilor adverse observate;
e) observaţii referitoare la efectul asupra performantei (de ex. producţia de oua, producţia de lapte, funcţia de reproducţie şi calitatea alimentelor);
f) detalii privind animalele supuse testarii care pot prezenta un risc crescut datoritã vârstei acestora, modului lor de creştere sau de furajare, sau datoritã scopului pentru care acestea sunt destinate, sau privind animalele ale cãror condiţii fiziologice sau patologice necesita o atentie deosebita;
g) o evaluare statistica a rezultatelor, atunci când acest lucru este solicitat de programul de testare.
2.2.2. În final, investigatorul trebuie sa formuleze concluzii generale pe baza datelor experimentale, exprimandu-şi opinia referitoare la caracterul inofensiv al produsului medicinal în condiţiile de utilizare propuse, efectul sau terapeutic, orice informaţii utile referitoare la indicaţii şi contraindicatii, dozare, durata medie a tratamentului şi atunci când este cazul, orice interactiuni observate cu alte produse medicinale sau aditivi furajeri, precum şi orice precautii speciale ce trebuie luate pe durata tratamentului, precum şi simptomele clinice de supradozare.
2.2.3. În cazul unei combinatii medicinale stabilite, investigatorul trebuie sa formuleze de asemenea, concluzii referitoare la siguranta şi eficacitatea produsului, atunci când este comparat cu administrarea separatã a substanţelor active în cauza.
3. Raportul final al expertului
Raportul final al expertului trebuie sa furnizeze o analiza critica detaliatã a întregii documentaţii pre-clinice şi clinice, în conformitate cu cunoştinţele ştiinţifice în momentul depunerii cererii, împreunã cu un rezumat detaliat al rezultatelor testarilor şi experimentelor efectuate şi referinte bibliografice exacte.
TITLUL II
Cerinţe pentru produsele medicinale veterinare imunologice
Fãrã a se aduce atingere prevederilor specifice stabilite de legislaţia comunitara specifica cu privire la controlul şi eradicarea bolilor la animale, pentru produsele medicinale veterinare imunologice se aplica urmãtoarele cerinţe.
PARTEA 5
Sumarul dosarului
A. DATE ADMINISTRATIVE
1. Produsul medicinal veterinar imunologic care face obiectul solicitãrii, trebuie sa fie identificat dupã denumirea sa şi denumirea substanţelor active, împreunã cu concentratia şi forma farmaceutica, metoda şi calea de administrare, precum şi o descriere a formei de prezentare finala a produsului pentru vânzare.
2. Trebuie sa fie furnizate numele şi adresa solicitantului, împreunã cu numele şi adresa producãtorului şi a spaţiilor utilizate în diferitele etape de fabricaţie (inclusiv produsului finit şi producãtorul/producãtorii substanţei/substanţelor activa(e)) şi atunci când este cazul, numele şi adresa importatorului. Solicitantul trebuie sa identifice numãrul şi titlurile volumelor documentaţiei care însoţeşte cererea sa şi dacã este cazul, trebuie sa indice, de asemenea probele care sunt prezentate.
3. La datele administrative trebuie sa se anexeze copii ale unui document din care sa reiasã ca producãtorul este autorizat sa fabrice produse medicinale veterinare imunologice, în conformitate cu prevederile art. 41 al prezentei norme sanitare veterinare (alãturi de o scurta descriere a amplasamentului de producţie). Suplimentar, trebuie sa fie prezentatã lista organismelor manipulate în amplasamentul de producţie.
4. Solicitantul trebuie sa prezinte o lista a ţãrilor în care a fost acordatã autorizaţia de fabricaţie, copii ale tuturor sumarelor caracteristicilor produsului autorizate de autoritatea veterinara centrala a României, în conformitate cu prevederile art. 14 al prezentei norme sanitare veterinare, şi o lista a ţãrilor în care a fost depusa o solicitare.
B. SUMARUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. Solicitantul trebuie sa propunã un sumar al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art. 14 al prezentei norme sanitare veterinare.
2. Suplimentar, solicitantul trebuie sa furnizeze una sau mai multe mostre ale formei de prezentare pentru vânzare a produsului medicinal veterinar imunologic, împreunã cu un prospect, atunci când acesta este solicitat.
C. RAPOARTE ALE EXPERŢILOR
1. În conformitate cu prevederile art. 15 alin. (2) şi (3) al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie prezentate rapoartele experţilor cu privire la toate aspectele documentaţiei.
2. Fiecare raport al experţilor trebuie sa conţinã o evaluare critica a diferitelor testãri şi/sau experimentari, ce au fost efectuate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare şi sa prezinte toate datele relevante pentru evaluare. Expertul trebuie sa precizeze dacã, în opinia sa, au fost furnizate garanţii suficiente referitoare la calitatea, siguranta şi eficacitatea produsului în cauza. Un rezumat faptic nu este suficient.
3. Toate datele importante trebuie sa fie rezumate într-o anexa la raportul expertului şi ori de câte ori este posibil, într-o forma grafica sau de tabel. Raportul expertului şi rezumatele trebuie sa conţinã referinte precise privind informaţiile conţinute de documentaţia principala.
4. Fiecare raport al expertului trebuie sa fie pregãtit de o persoana cu experienta şi calificare corespunzãtoare. Acesta trebuie sa fie semnat şi datat de cãtre expert, iar atasat la raport trebuie sa existe informaţii sumare referitoare la studiile, pregãtirea şi experienta profesionalã a expertului. Trebuie sa fie declarata relaţia profesionalã dintre expert şi solicitant.
PARTEA 6
Teste analitice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice) pentru produsele
medicinale veterinare imunologice
1. Toate procedurile de testare utilizate, trebuie sa fie în conformitate cu nivelului progresului ştiinţific la data respectiva şi trebuie sa fie proceduri validate. Trebuie furnizate rezultatele studiilor de validare.
2. Toate procedurile trebuie sa fie descrise cu detalii precise, astfel încât sa fie reproductibile prin teste de control efectuate la solicitarea autoritãţii veterinare centrale. Orice aparatura şi echipament special care se pot utiliza, trebuie sa fie descrise în detaliu şi dacã este posibil însoţite de o diagrama. Dacã este necesar, formulele reactivilor de laborator trebuie sa fie însoţite de metoda de fabricaţie. În cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Europeanã sau în Farmacopeea Romana, aceasta descriere poate fi înlocuitã de o referinta detaliatã la farmacopeea în cauza.
A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENTILOR
Datele şi documentele care trebuie sa însoţeascã solicitarile de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. c al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie sa fie prezentate în conformitate cu urmãtoarele cerinţe:
1. Date calitative
1.1. "Date calitative" ale tuturor constituentilor unui produs medicinal veterinar imunologic înseamnã desemnarea sau descrierea urmãtoarelor:
a) substanţei (substanţelor) active,
b) constituentilor adjuvantilor,
c) constituentului (constituentilor) excipientilor, oricare ar fi natura acestora sau cantitatea utilizata, incluzandu-se conservantii, stabilizatorii, agenţii de emulsifiere, colorantii, substantele aromatice, markerii, etc.
d) constituentilor formei farmaceutice administrate la animale.
1.2. Aceste date trebuie sa fie suplimentate de orice date relevante privind recipientul şi atunci când este cazul, sistemul de închidere a acestuia, împreunã cu detalii referitoare la dispozitivul cu ajutorul cãruia produsul medicinal veterinar imunologic va fi utilizat sau administrat şi care va fi distribuit împreunã cu produsul medicinal respectiv.
2. Terminologie uzualã
Fãrã a se aduce atingere celorlalte prevederi ale art. 12 alin. (3) lit. c), "terminologie uzualã", termen care va fi utilizat pentru descrierea constituentilor produselor medicinale veterinare imunologice, înseamnã:
a) în ceea ce priveşte substantele care apar în Farmacopeea Europeanã sau, în lipsa acesteia, în Farmacopeea Romana, titlul principal al monografiei în cauza ce trebuie sa fie obligatoriu pentru toate substantele de acest fel, cu referire la farmacopeea în cauza, b) în ceea ce priveşte alte substanţe, denumirea internationala nebrevetata, recomandatã de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii şi care poate fi însoţitã de o alta denumire nebrevetata sau, în lipsa acestora, denumirea ştiinţificã exactã. Substantele care nu au o denumire internationala nebrevetata sau o denumire ştiinţificã exactã, trebuie sa fie descrise printr-o declarare a originii şi a modului de obţinere, însoţitã, dupã caz, de orice alte detalii relevante,
c) în ceea ce priveşte colorantii, desemnarea prin codul "E" care le este atribuit de legislaţia comunitara transpusa în legislaţia nationala cu privire la aproximarea legislaţiei României cu a statelor membre, referitoare la colorantii ce pot fi adaugati produselor medicinale.
3. Date cantitative
În scopul prezentãrii "datelor cantitative" pentru substantele active ale unui produs medicinal veterinar imunologic, este necesar sa se specifice, ori de câte ori este posibil, numãrul de organisme, conţinutul în proteine specifice, masa, numãrul de Unitãţi Internaţionale (UI) sau de unitãţi de activitate biologica, fie pe unitate de doza fie pe unitate de volum, iar în ceea ce priveşte adjuvantii şi constituentii excipientilor, masa sau volumul pentru fiecare dintre aceştia, cu luarea în considerare a detaliilor prevãzute la secţiunea B a prezentei anexe.
Atunci când a fost definitã o Unitate Internationala pentru activitatea biologica, aceasta va fi cea utilizata.
4. Dezvoltarea produselor farmaceutice
Trebuie sa fie furnizatã o explicaţie referitoare la compoziţie, componente şi recipiente, susţinutã de date ştiinţifice cu privire la substantele farmaceutice de dezvoltare. Trebuie indicatã supradoza, împreunã cu justificarea acesteia. Trebuie sa fie demonstrata eficacitatea oricãrui sistem de conservare.
B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE A PRODUSULUI FINIT
1. Descrierea metodei de fabricaţie ce însoţeşte cererea pentru autorizaţie de comercializare, trebuie sa fie redactatã astfel încât sa ofere o descriere adecvatã a naturii operaţiunilor utilizate.
2. În acest scop descrierea trebuie sa cuprindã cel puţin:
a) diferitele etape de fabricaţie (inclusiv proceduri de purificare), astfel încât sa poatã fi efectuatã o evaluare a reproductibilitatii procedurii de fabricaţie şi a riscurilor efectelor adverse asupra produsului finit, cum ar fi contaminarea microbiologica, b) în cazul unui flux de fabricaţie continuu, detalii complete privind precautiile luate pentru a se asigura omogenitatea şi consistenta fiecãrui lot de produs finit, c) menţionarea substanţelor ce nu pot fi recuperate în cursul procesului de fabricaţie, d) detalii referitoare la combinatii, cu date cantitative ale tuturor substanţelor utilizate,
e) o precizare a etapei procesului de fabricaţie în care se efectueazã prelevarea de probe în vederea testarilor pe parcursul procesului.
C. PRODUCŢIA ŞI CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1. În sensul acestui paragraf "materii prime" înseamnã toate componentele utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice. Mediile de cultura utilizate pentru obţinerea substanţei active sunt considerate ca fiind o singura materie prima.
2. În cazul:
a) unei substanţe active care nu este descrisã de Farmacopeea Europeanã sau de Farmacopeea Romana, sau
b) unei substanţe active descrise de Farmacopeea Europeanã sau de Farmacopeea Romana, atunci când aceasta este preparata dupã o metoda ce poate lasa impuritati ce nu sunt menţionate în monografia din farmacopeea respectiva ori pentru care monografia nu este corespunzãtoare pentru controlul adecvat al calitãţii acesteia care este fabricata de o persoana diferita de solicitant, acesta din urma poate stabili ca descrierea detaliatã a metodei de fabricaţie, controlul calitãţii pe parcursul fabricaţiei şi validarea procesului sa fie furnizate direct autoritãţii veterinare centrale de cãtre producãtorul substanţei active. În acest caz, producãtorul trebuie sa furnizeze, totuşi, solicitantului toate datele ce îi pot fi necesare acestuia din urma pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal. Producãtorul trebuie sa confirme în scris solicitantului ca va asigura consistenta produsului pentru fiecare lot şi nu va modifica procesul de fabricaţie sau specificaţiile, fãrã a informa solicitantul. Documentele şi datele care sprijinã solicitarea pentru o astfel de modificare, trebuie sa fie prezentate autoritãţii veterinare centrale.
3. Datele şi documentele care însoţesc cererea pentru autorizaţie de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) şi j) şi art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie sa includã rezultatele testarilor referitoare la controlul calitãţii tuturor componentelor utilizate şi trebuie sa fie prezentate în conformitate cu urmãtoarele prevederi.
1. Materii prime specificate în farmacopee
1.1. Monografiile Farmacopeii Europene trebuie sa fie aplicabile tuturor substanţelor care apar în aceasta.
1.2. În privinta altor substanţe, autoritatea veterinara centrala a României poate solicita respectarea propriei Farmacopei Romane, cu referire la produsele fabricate pe teritoriul sau.
1.3. Componentele care îndeplinesc cerinţele Farmacopeii Europene sau ale Farmacopeii României, trebuie sa fie considerate în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) al prezentei norme sanitare veterinare. În acest caz, descrierea metodelor analitice poate fi înlocuitã de o referinta detaliatã la farmacopeea în cauza.
1.4. Referirea la farmacopeile unor tari terţe poate fi permisã în cazurile în care substanta nu este descrisã nici în Farmacopeea Europeanã nici în Farmacopeea Romana. În acest caz trebuie sa fie prezentatã monografia şi însoţitã, atunci când este cazul, de o traducere pentru care producãtorul este responsabil.
1.5. În toate cazurile, colorantii trebuie sa îndeplineascã cerinţele legislaţiei comunitare transpuse în legislaţia nationala cu privire la aproximarea legislaţiei României cu a statelor membre referitoare la colorantii ce pot fi adaugati produselor medicinale.
1.6. Testele de rutina efectuate pentru fiecare lot de materii prime, trebuie sa fie declarate prin solicitarea de autorizare de comercializare. Dacã sunt utilizate alte teste decât cele menţionate în farmacopee, trebuie prezentatã dovada ca materiile prime îndeplinesc cerinţele de calitate ale acelei farmacopei.
1.7. În cazurile în care o specificaţie sau alte prevederi conţinute într-o monografie a Farmacopeii Europene sau a Farmacopeii Romane ar putea fi insuficiente pentru a se asigura calitatea substanţei, autoritatea veterinara centrala poate solicita mai multe specificaţii corespunzãtoare de la solicitantul pentru autorizaţie de comercializare.
1.8. Autoritatea veterinara centrala va informa autoritatea responsabilã cu farmacopeea în discuţie. Solicitantul pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare, va prezenta informaţii cu detalii referitoare la pretinsa insuficienta şi datele suplimentare aplicate, autoritãţii responsabile cu farmacopeea respectiva.
1.9. În cazurile în care o materie prima nu este descrisã nici în Farmacopeea Europeanã, nici în farmacopeea unui stat membru şi nici în Farmacopeea Romana, poate fi acceptatã conformitate cu monografia din farmacopeea unei tari terţe. În astfel de cazuri, solicitantul va prezenta o copie a monografiei, însoţitã, atunci când este necesar, de validarea procedurilor de testare conţinute în monografie şi de o traducere a acesteia, atunci când este cazul. Pentru substantele active, trebuie sa fie demonstrata precizarea din monografie de a se controla în mod adecvat calitatea acestora.
2. Materii prime care nu sunt specificate în farmacopee
2.1. Materii prime de origine biologica
2.1.1. Descrierea trebuie sa fie prezentatã sub forma unei monografii.
2.1.2. Atunci când este posibil, producţia de vaccinuri se va baza pe sistemul de lot matca şi pe bãnci de celule stabilite. Pentru producerea de produse medicinale veterinare imunologice ce constau în seruri, trebuie sa fie indicate originea, starea generalã de sãnãtate şi statusul imunologic al animalelor producãtoare. Trebuie sa fie utilizate amestecuri de materii prime bine definite.
2.1.3. Originea materiilor prime trebuie sa fie descrisã şi documentata. Pentru materiile prime obţinute prin inginerie genetica, aceste informaţii trebuie sa includã detalii cum ar fi: descrierea celulelor sau tulpinilor iniţiale, construcţia vectorului de expresie (nume, origine, funcţia replicatului, promotor de creştere şi alte elemente de reglare), controlul secventei de ADN sau ARN inserate efectiv, segmente oligonucleotidice al vectorului plasmidic din celule, plasmidele utilizate pentru translatie, gene adãugate sau deletate, proprietãţi biologice ale construcţiei finale şi genele exprimate, numãrul de copii şi stabilitatea genetica.
2.1.4. Materiile matca, inclusiv bãncile de celule şi serul brut pentru producţia de antiser, trebuie sa fie testate pentru identitate şi agenţi suplimentari (de poluare). 2.1.5. Trebuie sa fie prezentate informaţii referitoare la toate substantele de origine biologica utilizate în fiecare etapa a procedurii de fabricaţie. Informaţiile trebuie sa cuprindã:
a) detalii referitoare la originea materiilor,
b) detalii referitoare la toate procesele de prelucrare, purificare şi inactivare aplicat, cu date despre validarea acestor procese şi controalele efectuate în cursul procesului,
c) detalii referitoare la toate testele pentru contaminare efectuate pentru fiecare lot de substanta.
2.1.6. Dacã este detectata sau suspectata prezenta agenţilor poluanti, materialul respectiv trebuie sa fie îndepãrtat sau utilizat în circumstanţe excepţionale, numai atunci când prelucrarea ulterioara a produsului asigura eliminarea şi/sau inactivarea acestora. Eliminarea şi/sau inactivarea unor astfel de agenţi poluanti trebuie sa fie demonstrata.
2.1.7. Atunci când se utilizeazã bãnci de celule, trebuie sa se demonstreze ca însuşirile celulare au rãmas neschimbate pana la cele mai înalt nivel de pasaj utilizat pentru producţie.
2.1.8. Pentru vaccinurile vii atenuate, trebuie prezentatã dovada stabilitatii caracteristicilor de atenuare a tulpinii.
2.1.9. Atunci când se solicita, trebuie sa fie furnizate probe de materii prime biologice sau reactivi utilizaţi pentru procedurile de testare, pentru a permite autoritãţii veterinare competente sa stabileascã efectuarea testelor de control.
2.2. Materii prime care nu au origine biologica
Descrierea trebuie sa fie prezentatã sub forma de monografie, pentru urmãtoarele titluri:
a) denumirea materiei prime care îndeplineşte cerinţele pct. 2 de la lit. A trebuie sa fie suplimentata de orice sinonim comercial sau ştiinţific,
b) descrierea materiei prime, stabilitã într-o forma similarã celei utilizate într-un articol descriptiv din Farmacopeea Europeanã,
c) funcţia materiei prime,
d) metodele de identificare,
e) puritatea trebuie sa fie descrisã în legatura cu suma totalã a impuritatilor previzibile, în special cele ce ar putea avea un efect daunator şi dacã este necesar, cele ce, ţinând cont de combinatia de substanţe ce face obiectul solicitãrii, pot afecta nefavorabil stabilitatea produsului medicinal sau pot denatura rezultatele analitice. Trebuie sa fie prezentatã o scurta descriere a testelor efectuate pentru a se stabili puritatea fiecãrui lot de materie prima,
f) trebuie sa fie indicatã orice precautii speciale ce pot fi necesare în timpul depozitarii materiei prime şi dacã este necesar, perioada de depozitare a acesteia.
D. MĂSURI SPECIFICE PRIVIND PREVENIREA TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR SPONGIFORME ALE ANIMALELOR
Solicitantul trebuie sa demonstreze ca produsul medicinal veterinar este fabricat în conformitate cu "Nota de orientare referitoare la minimalizarea riscului de transmitere a encefalopatiei spongiforme a animalelor prin produse medicinale veterinare" şi actualizarile acesteia, publicatã de Comisia Europeanã în Volumul 7 al publicatiei sale "Reguli care guverneazã produsele medicinale în Comunitatea Europeanã".
E. TESTE DE CONTROL PE PARCURSUL PRODUCŢIEI
1. Datele şi documentele ce însoţesc o solicitare pentru autorizaţia de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) şi j) şi art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie sa includã date referitoare la testele de control ce sunt efectuate pentru produsii intermediari, în vederea verificãrii uniformitatii procesului de producţie şi a produsului finit.
2. Pentru vaccinurile inactivate sau detoxificate, inactivarea sau detoxifierea trebuie sa fie testate pe parcursul fiecãrei etape de producţie, imediat dupã procesul de inactivare sau detoxifiere.
F. TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT
Datele şi documentele care însoţesc solicitarea pentru autorizaţia de comercializare în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) şi j) al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie sa includã detalii referitoare la testele de control ale produsului finit. Atunci când exista monografii corespunzãtoare, dacã sunt utilizate alte proceduri şi limite de testare decât cele menţionate de monografiile Farmacopeii Europene sau, în lipsa acesteia, de Farmacopeea Romana, trebuie sa fie prezentate dovezi conform cãrora produsul finit, dacã ar fi testat în conformitate cu acele monografii, ar îndeplini cerinţele de calitate ale farmacopeii respective pentru forma farmaceutica în cauza. Trebuie sa fie stabilitã frecventa testelor care nu sunt efectuate pentru fiecare lot. Trebuie sa fie indicate limitele la livrare.
1. Caracteristici generale ale produsului finit
1.1. Între testele pentru produsul finit, trebuie sa fie incluse anumite teste ale caracteristicilor generale ale unui produs, chiar dacã acestea au fost efectuate în cursul procesului de fabricaţie.
1.2. Atunci când este cazul, aceste teste trebuie sa se refere la controlul maselor medii şi al abaterilor maxime, la testele mecanice, fizice, chimice sau microbiologice, la caracteristicile fizice cum ar fi densitatea, pH-ul, indicele de refractie, etc. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici şi pentru fiecare caz în parte, trebuie sa fie stabilite de cãtre solicitant specificaţii cu limite de precizie corespunzãtoare.
2. Identificarea şi determinarea substanţei (substanţelor) active
2.1. Pentru toate testele, descrierea tehnicilor de analiza a produsului finit trebuie sa fie stabilitã cu detalii suficient de precise, astfel încât sa poatã fi reproduse prompt.
2.2. Determinarea activitãţii biologice a substanţei (substanţelor) active trebuie sa fie efectuatã, fie pe o proba reprezentativa din lotul de producţie, fie pentru un numãr de unitãţi de dozare analizate individual.
2.3. Atunci când este cazul, trebuie sa fie efectuat, de asemenea, un test specific pentru identificare.
2.4. În anumite cazuri excepţionale, în care determinarea substanţelor active ce sunt foarte numeroase sau sunt prezente în cantitãţi foarte mici, ar necesita o investigare complicata pentru fiecare lot de producţie, se poate omite determinarea uneia sau a mai multor substanţe active din produsul finit, cu condiţia expresã ca aceste determinãri sa fie efectuate în stadii intermediare ale procesului de producţie, cat mai aproape de încheierea acestuia. Aceasta excepţie nu poate fi extinsã şi la caracterizarea substanţelor în cauza. Aceasta tehnica simplificata trebuie sa fie suplimentata de o metoda de evaluare cantitativã ce permite autoritãţii veterinare competente sa verifice dacã produsul medicinal veterinar imunologic este în conformitate cu formula sa, dupã ce acesta a fost comercializat.
3. Identificarea şi determinarea adjuvantilor
În mãsura în care procedurile de testare sunt disponibile, trebuie sa fie verificata, pe produsul finit, cantitatea şi natura adjuvantului şi a componentelor acestuia.
4. Identificarea şi determinarea componentelor excipientului
4.1. În mãsura în care este necesar, excipientul/excipientii trebuie sa facã obiectul cel puţin al testelor de identificare.
4.2. Procedura de testare propusã pentru identificarea colorantilor trebuie sa permitã verificarea faptului ca aceste materiale sunt permise în conformitate cu legislaţia comunitara cu privire la aproximarea legislaţiei României cu a statelor membre referitoare la colorantii ce pot fi adaugati produselor medicinale.
4.3. În privinta agenţilor de conservare, este obligatorie o limita de testare inferioarã şi una superioarã. Este obligatorie o limita de testare superioarã pentru orice alt component al excipientului ce poate provoca o reactie adversa.
5. Teste de siguranta
Separat de rezultatele testelor prezentate în conformitate cu Partea 7-a prezentei anexe, trebuie sa fie prezentate date ale testelor de siguranta. Aceste teste trebuie sa fie, de preferinta, studii de supradozare efectuate pentru cel puţin una dintre cele mai sensibile specii tinta şi utilizând cel puţin calea recomandatã de administrare ce prezintã riscul cel mai ridicat.
6. Testul de sterilitate şi puritate
Trebuie sa fie efectuate teste adecvate pentru a se demonstra absenta contaminarii cu agenţi externi sau cu alte substanţe, în conformitate cu natura produsului medicinal veterinar imunologic, metoda şi condiţiile de fabricaţie.
7. Inactivare
Atunci când este cazul, pentru produsul din recipientul final, se efectueazã un test pentru a se verifica inactivarea.
8. Umiditatea reziduala
Fiecare lot de produs liofilizat trebuie sa fie testat pentru umiditatea reziduala.
9. Asigurarea omogenitatii pentru fiecare lot
Pentru a se asigura ca potenta produsului este reproductibila de la un lot la altul şi pentru a se demonstra conformitatea cu specificaţiile, trebuie sa fie efectuate teste de eficacitate bazate pe metode în vivo şi în vitro, pe produsul finit în vrac sau pe fiecare lot de produs finit, cu limite de precizie adecvate, incluzandu-se materii de referinta corespunzãtoare, ori de câte ori sunt disponibile. În cazuri excepţionale, testarea potentei poate fi efectuatã într-un stadiu intermediar de producţie, cat mai aproape de încheierea acestuia.
G. TESTE DE STABILITATE
1. Datele şi documentele ce însoţesc cererea de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. f) şi i) al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie sa fie prezentate în conformitate cu urmãtoarele cerinţe.
2. Trebuie sa fie prezentatã o descriere a testelor efectuate pentru a justifica perioada de valabilitate propusã de solicitant. Aceste teste trebuie sa fie întotdeauna studii în timp real. Acestea trebuie sa fie efectuate pe un numãr suficient de loturi, produse în conformitate cu procesul de producţie descris şi pe produse depozitate în ambalajele finale. Aceste teste includ teste de stabilitate biologica şi fizico-chimica.
3. Concluziile trebuie sa conţinã rezultatele analizelor, justificandu-se perioada de valabilitate propusã în condiţiile date de depozitare.
4. În cazul produselor administrate în furaje, este necesar sa se furnizeze, de asemenea, informaţii asupra perioadei de valabilitate a produsului pentru diferite etape ale amestecului, atunci când aceasta se efectueazã în conformitate cu instrucţiunile recomandate.
5. Atunci când un produs finit necesita reconstituire înainte de administrare, sunt solicitate detalii referitoare la perioada de valabilitate propusã pentru produsul reconstituit conform recomandãrilor. Trebuie sa fie prezentate date în sprijinul perioadei de valabilitate propuse pentru produsul reconstituit.
PARTEA 7
Testarea siguranţei
A. INTRODUCERE
1. Testele de siguranta indica riscurile potenţiale prezentate de produsul medicinal veterinar imunologic ce pot apare la animale, în condiţiile propuse de utilizare. Aceste riscuri trebuie sa fie evaluate în legatura cu beneficiile potenţiale ale produsului. Atunci când produsele medicinale veterinare imunologice conţin organisme vii, în special cele ce pot fi difuzate de animalele vaccinate, trebuie sa fie evaluat riscul potenţial la care sunt expuse animalele nevaccinate aparţinând aceleiaşi specii sau oricãrei alte specii potenţial expusã.
2. Datele şi documentele ce trebuie sa însoţeascã solicitarea de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. j) şi art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie sa fie prezentate în conformitate cu cerinţele specificate la lit. B a prezentei anexe.
3. Autoritatea veterinara centrala a României trebuie sa se asigure ca testele de laborator sunt efectuate în conformitate cu principiile bunei practici de laborator, stabilite de legislaţia comunitara cu privire la armonizarea legilor, regulamentelor şi prevederilor administrative referitoare la aplicarea principiilor de buna practica de laborator şi verificarea aplicãrii lor pentru testele referitoare la substantele chimice şi cu legislaţia referitoare la inspecţia şi verificarea bunei practici de laborator.
B. CERINŢE GENERALE
1. Testele de siguranta trebuie sa fie efectuate pe specii tinta.
2. Doza ce urmeazã sa fie utilizata trebuie sa fie acea cantitate de produs ce urmeazã a fi recomandatã pentru utilizare şi ce conţine titrul sau potenta maxima pentru care este prezentatã solicitarea respectiva.
3. Proba utilizata pentru testarea siguranţei trebuie sa fie prelevata dintr-un lot sau din loturi fabricate în conformitate cu procesul de fabricaţie descris la solicitarea de autorizare de comercializare.
C. TESTE DE LABORATOR
1. Siguranta administrãrii unei doze
1.1. Produsul medicinal veterinar imunologic trebuie sa fie administrat în doza recomandatã şi pe fiecare cale de administrare recomandatã la animale din fiecare specie şi categorie la care este destinat pentru utilizare, inclusiv la animale ce au varsta minima pentru administrare. Animalele trebuie sa fie observate şi examinate în vederea decelarii semnelor reactiilor sistemice şi locale. Atunci când este cazul, aceste studii includ examinari detaliate macroscopice şi microscopice post-mortem, la locul injectarii. Trebuie sa fie înregistrate şi alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectala şi mãsurãtori de performanta.
1.2. Animalele trebuie sa fie observate şi examinate pana când reactiile nu mai sunt previzibile, dar în toate cazurile perioada de observare şi examinare trebuie sa fie de cel puţin 14 zile de la administrare.
2. Siguranta administrãrii unei supradoze
2.1. Trebuie sa fie administratã o supradoza din produsul medicinal veterinar respectiv pe fiecare cale de utilizare recomandatã, la animale din categoria cea mai sensibila de specii tinta. Animalele trebuie sa fie observate şi examinate în privinta semnelor reactiilor sistemice şi locale. Trebuie sa fie înregistrate şi alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectala şi mãsurãtorile de performanta.
2.2. Animalele trebuie sa fie ţinute sub observatie şi examinate timp de cel puţin 14 zile de la administrare.
3. Siguranta administrãrii repetate a unei doze
3.1. Administrarea repetatã a unei doze poate fi solicitatã pentru a se evidenţia orice efecte adverse induse de o astfel de administrare. Aceste teste trebuie sa fie efectuate pe cele mai sensibile categorii din speciile tinta, utilizând calea recomandatã de administrare.
3.2. Animalele trebuie sa fie observate şi examinate timp de cel puţin 14 zile de la ultima administrare, în privinta semnelor reactiilor sistemice şi locale. Trebuie sa fie înregistrate şi alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectala şi mãsurãtorile performantei.
4. Examinarea performantei de reproducţie
Examinarea performantei de reproducţie trebuie sa fie luatã în considerare atunci când datele sugereaza ca materia prima din care s-a obţinut produsul poate constitui un factor potenţial de risc. Trebuie sa fie investigata performanta de reproducţie a masculilor, a femelelor negestante şi gestante, la doza recomandatã şi pentru fiecare dintre cãile de administrare recomandate. Suplimentar, trebuie sa fie investigate efectele asupra descendenţilor, precum şi cele teratogene şi abortigene.
5. Examinarea funcţiilor imunologice
Atunci când produsul medicinal veterinar poate afecta în mod nefavorabil rãspunsul imun al animalelor vaccinate sau al descendenţilor acestora, trebuie sa fie efectuate teste corespunzãtoare pentru funcţiile imunologice.
6. Condiţii speciale pentru vaccinurile vii
6.1. Rãspândirea tulpinii vaccinate
Rãspândirea tulpinii vaccinale de la animalele tinta vaccinate la cele nevaccinate se investigheaza utilizând calea de administrare recomandatã ca cea mai probabila de a conduce la rãspândire. În plus, poate fi necesar sa se investigheze rãspândirea la alte specii decât speciile tinta ce ar putea fi foarte susceptibile la o tulpina de vaccin viu.
6.2. Rãspândirea la animalele vaccinate
Pentru prezenta microorganismului, trebuie sa fie testate: materiile fecale, urina, laptele, ouale, secretiile verbale, nazale şi alte secretii. În plus, pot fi solicitate studii cu privire la rãspândirea tulpinii vaccinale în organism, fiind acordatã o atentie deosebita locurilor predilecte pentru replicarea microorganismului. Astfel de studii trebuie întreprinse în cazul vaccinurilor vii pentru zoonoze bine stabilite, la animalele utilizate pentru producerea de alimente.
6.3. Revenirea la virulenta iniţialã a vaccinurilor atenuate
Revenirea la virulenta trebuie sa fie investigata pe un material provenit de la nivelul de pasaj între tulpina de referinta şi produsul final ce este cel mai puţin atenuat. Vaccinarea iniţialã trebuie sa fie efectuatã utilizând calea de administrare recomandatã cea mai probabila de a conduce la revenirea la virulenta iniţialã. Trebuie sa fie efectuate cel puţin cinci pasaje în serie pe animalele din specia tinta. Atunci când acest lucru nu este posibil din punct de vedere tehnic, datoritã unei dificultãţi a microorganismului de a se replica adecvat, trebuie sa fie efectuate cat mai multe pasaje posibile pe speciile tinta. Dacã este necesar, poate fi efectuatã propagarea în vitro a microorganismului, între pasajele în vivo. Pasajele trebuie sa fie efectuate pe calea de administrare cea mai probabila de a conduce la revenirea la virulenta iniţialã.
6.4. Proprietãţile biologice ale tulpinii vaccinale
Pentru a se determina cat mai precis posibil proprietãţile biologice intrinseci ale tulpinii vaccinale (exemplu: neurotropism), pot fi necesare şi alte teste.
6.5. Recombinarea sau reclasificarea genomica a tulpinilor
Probabilitatea recombinarii sau a reclasificarii genomice cu tulpini de teren sau cu alte tulpini trebuie examinata.
7. Studiul reziduurilor
7.1. În cazul produselor medicinale veterinare imunologice, nu este necesar sa se efectueze un studiu al reziduurilor. Totuşi, atunci când se utilizeazã adjuvanti şi/sau conservanti în procesul de fabricaţie a produselor medicinale veterinare imunologice, trebuie luatã în considerare posibilitatea oricãrei remanente a reziduurilor în alimente. Dacã este necesar, se investigheaza efectele unor astfel de reziduuri. În plus, în cazul vaccinurilor vii pentru zoonoze, poate fi solicitatã determinarea reziduurilor la locul injectarii, alãturi de studiile descrise la pct. 6.2 al Partii 7 lit. C.
7.2. Trebuie sa fie formulatã o propunere de perioada de asteptare iar corectitudinea acesteia trebuie sa fie discutata în relatie cu orice studii ale reziduurilor efectuate.
8. Interactiuni
Trebuie sa fie indicate orice interactiune cunoscutã cu alte produse.
D. STUDII DE TEREN
În afarã de cazul în care este justificat, rezultatele studiilor de laborator trebuie sa fie suplimentate cu date sustinatoare provenite din studiile de teren.
E. ECOTOXICITATE
1. Scopul studiului referitor la ecotoxicitate, pentru un produs medicinal veterinar imunologic, este de a evalua efectele dãunãtoare potenţiale pe care utilizarea produsului le poate cauza mediului şi de a identifica orice mãsuri de precautie ce pot fi necesare pentru a reduce astfel de riscuri.
2. O evaluare a ecotoxicitatii trebuie sa fie obligatorie în cazul oricãror solicitãri de autorizare de comercializare a unui produs medicinal veterinar imunologic, altele decât cele prezentate în conformitate cu art. 12 alin. (3) lit. j) şi art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare.
3. Aceasta evaluare trebuie sa fie efectuatã în doua faze:
4. Prima faza a evaluãrii trebuie sa fie efectuatã întotdeauna de investigatorul care evalueaza extinderea potenţiala a expunerii mediului la produsul respectiv, substantele active ale acestuia sau metabolitii relevanti, luând în considerare:
a) speciile tinta şi modul de utilizare propus (de exemplu: tratamentul în masa sau individual),
b) metoda de administrare, în special gradul probabil de intrare a produsului direct în mediu,
c) excretia posibila de cãtre animalele tratate a produsului, a substanţelor sale active sau a metabolitilor relevanti în mediu, persistenta unor astfel de excretii,
d) eliminarea produselor neutilizate sau a deşeurilor.
5. Atunci când concluziile primei faze indica o expunere potenţiala a mediului la acel produs, solicitantul trebuie sa treacã la faza a doua şi sa evalueze ecotoxicitatea potenţiala a produsului. În acest scop, acesta ia în considerarea gradul şi durata expunerii produsului la mediu, precum şi informaţiile referitoare la proprietãţile fizice/chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale compusului, obţinute pe parcursul efectuãrii altor teste şi experimente solicitate de prezenta norma sanitarã veterinara. Atunci când este necesar, se efectueazã investigaţii suplimentare privind impactul produsului asupra solului, apei, aerului, sistemului acvatic, altor organisme decât cele tinta.
6. Aceste investigaţii suplimentare trebuie sa fie efectuate în conformitate cu protocoalele de testare stabilite de legislaţia comunitara cu privire la armonizarea legilor, regulamentelor şi prevederilor administrative referitoare la clasificarea, ambalarea şi etichetarea substanţelor periculoase, sau atunci când scopul final nu este vizat în mod corespunzãtor de aceste protocoale, în conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internaţional cu privire la produsele medicinale veterinare imunologice şi/sau substantele active şi/sau metabolitii de excretie, dupã caz. Numãrul şi tipurile de teste, precum şi criteriile pentru evaluarea acestora depind de stadiul cunoştinţelor ştiinţifice la data prezentãrii solicitãrii.
PARTEA 8
Teste de eficacitate
A. PREVEDERI GENERALE
1. Scopul testelor descrise de aceasta parte este de a demonstra sau confirma eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic. Toate afirmatiile fãcute de cãtre solicitant cu privire la proprietãţile, efectele şi utilizarea produsului, trebuie sa fie susţinute în totalitate de rezultatele testelor specifice, conţinute de solicitarea de autorizare de comercializare.
2. Datele şi documentele ce trebuie sa însoţeascã cererile de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. j) şi art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie sa fie prezentate în conformitate cu prevederile de mai jos.
3. Toate testele clinice veterinare trebuie sa fie efectuate în conformitate cu un protocol de testare detaliat luat pe deplin în considerare ce trebuie sa fie înregistrat în scris, înainte de începerea testarii. Bunãstarea animalelor supuse testarii trebuie sa fie obiectul unei supravegheri veterinare atente şi trebuie sa fie luatã pe deplin în considerare pe parcursul elaborãrii oricãrui protocol de testare şi pe intreaga desfãşurarea a testarii. Trebuie sa fie solicitate proceduri scrise sistematice, prestabilite pentru organizarea, efectuarea, colectarea datelor, documentarea şi verificarea testelor clinice.
4. Înainte de începerea oricãrui test, trebuie sa fie obţinutã şi documentata permisiunea în cunostinta de cauza a proprietarului animalelor ce urmeazã sa fie utilizate pentru testare. În special, proprietarul animalelor trebuie sa fie informat în scris în legatura cu consecinţele participãrii la testare, pentru eliminarea ulterioara a animalelor tratate sau recoltarea de produse alimentare de la animalele tratate. O copie a acestei notificãri, contrasemnata şi datatã de cãtre proprietarul de animale, trebuie sa fie inclusã în documentaţia testarii.
5. În afarã cazului în care testarea este realizatã în absenta unui martor, prevederile art. 57, 58 şi 59 ale prezentei norme sanitare veterinare se aplica prin analogie etichetarii preparatelor destinate utilizãrii la testele clinice veterinare. În toate cazurile, cuvintele "numai pentru utilizarea la teste clinice veterinare" trebuie sa fie înscrise proeminent şi permanent pe eticheta.
B. CERINŢE GENERALE
1. Alegerea tulpinilor vaccinale trebuie sa fie justificatã pe baza datelor epizootologice.
2. Testele de eficacitate efectuate în laborator trebuie sa fie teste controlate, incluzandu-se animale de control netratate. În general, aceste teste trebuie sa fie argumentate de teste efectuate în condiţii de teren, incluzandu-se animale de control netratate. Toate testele trebuie sa fie descrise cu detalii suficiente, pentru a putea fi reproductibile prin teste de control efectuate la solicitarea autoritãţii veterinare centrale. Investigatorul trebuie sa demonstreze validitatea tuturor tehnicilor implicate. Toate rezultatele trebuie sa fie prezentate cat mai precis posibil. Trebuie sa fie raportate toate rezultatele obţinute, favorabile sau nefavorabile.
3. Eficacitatea unui produs medicinal veterinar trebuie sa fie demonstrata pentru fiecare categorie a fiecãrei specii recomandate pentru vaccinare, pentru fiecare cale de administrare recomandatã, utilizând programul de administrare recomandat. Trebuie sa fie evaluatã în mod corespunzãtor influenta anticorpilor dobanditi pasiv şi a celor maternali asupra eficacitatii unui vaccin. Orice revendicari referitoare la instalarea şi durata protecţiei trebuie sa fie sprijinite de date provenite de la teste.
4. Trebuie sa fie demonstrata eficacitatea fiecãrei componente a unui produs medicinal veterinar imunologic multivalent şi combinat. Dacã produsul este recomandat pentru administrare în combinatie cu, sau în acelaşi timp cu un alt produs medicinal veterinar, trebuie sa se dovedeascã faptul ca acestea sunt compatibile.
5. În orice situaţie în care un produs constituie o parte a unei scheme de vaccinare recomandatã de cãtre solicitant, trebuie sa fie demonstrat efectul activator sau amplificator sau contribuţia produsului la eficacitatea schemei, consideratã ca un întreg. 6. Doza care urmeazã sa fie utilizata reprezintã acea cantitate de produs ce urmeazã a fi recomandatã pentru utilizare şi care conţine titrul sau potenta minima pentru care este prezentatã solicitarea.
7. Probele utilizate pentru testele de eficacitate trebuie sa fie prelevate dintr-un lot sau din loturi produse în conformitate cu procesul de fabricaţie descris la solicitarea de autorizare de comercializare.
8. În cazul produselor medicinale veterinare imunologice pentru diagnostic administrate la animale, solicitantul trebuie sa indice modul în care trebuie sa fie interpretate reactiile la produsul respectiv.
C. TESTE DE LABORATOR
1. Trebuie sa fie efectuatã demonstrarea eficacitatii în condiţii de laborator bine controlate, prin infectii de control, dupã administrarea unui produs medicinal veterinar imunologic la un animal tinta, în condiţiile de utilizare recomandate. Pe cat posibil, condiţiile în care este efectuatã infectia de control trebuie sa imite condiţiile naturale de infectie, de exemplu cu privire la cantitatea de organisme inoculate pentru infectia de control şi calea de administrare a inocularii.
2. Dacã este posibil, trebuie sa fie specificat şi documentat mecanismul imun (mediat celular/umverbal, local/general, clase de imunoglobuline) care este initiat dupã administrarea produsului medicinal veterinar imunologic la animalele tinta, pe calea de administrare recomandatã.
D. TESTE DE TEREN
1. În afarã cazului în care se justifica, rezultatele testelor de laborator trebuie sa fie suplimentate cu date provenite de la testele de teren.
2. Atunci când testele de laborator nu pot veni în sprijinul demonstrãrii eficacitatii, poate fi acceptabilã doar efectuarea testelor de teren.
PARTEA 9
Date şi documente privind testarea siguranţei şi testele de eficacitate pentru produsele
medicinale veterinare imunologice
A. PREVEDERI GENERALE
Dosarul studiilor de siguranta şi eficacitate include o introducere de definire a subiectului şi indicare a testelor ce au fost efectuate în conformitate cu Pãrţile 7 şi 8 ale prezentei anexe, precum şi un rezumat cuprinzând referinte la literatura publicatã. Trebuie sa fie indicatã şi prezentatã omiterea oricãror teste sau experimente menţionate la Pãrţile 7 şi 8 ale prezentei anexe.
B. STUDII DE LABORATOR
Pentru toate studiile trebuie sa fie prezentate urmãtoarele:
1. un rezumat;
2. denumirea echipei care a efectuat studiile;
3. un protocol experimental detaliat ce prezintã o descriere a metodelor, aparaturii şi materialelor utilizate, detalii, ca de exemplu: specia, rasa de animale sau varietatea, categorii de animale, unde au fost acestea obţinute, identificarea şi numãrul acestora, condiţiile în care au fost adapostite şi furajate (declarandu-se, printre altele, dacã acestea au fost libere de orice agenţi patogeni specifici şi/sau de anticorpi specifici, natura şi cantitatea oricãror aditivi continuti în furaje), doza, calea, programul şi datele de administrare, o descriere a metodelor statistice utilizate;
4. în cazul animalelor de control, trebuie sa se specifice dacã acestea au primit un tratament placebo sau nu;
5. toate observaţiile individuale şi generale, precum şi rezultatele obţinute (cu abateri medii şi standard), favorabile sau nu. Datele trebuie sa fie descrise cu detalii suficiente pentru a permite ca rezultatele sa fie evaluate critic, în mod independent de interpretarea acestora de cãtre autor. Datele primare trebuie sa fie prezentate sub forma de tabel. Prin intermediul explicarii şi ilustrarii, rezultatele pot fi însoţite de reproduceri de înregistrãri, fotomicrografii, etc.;
6. natura, frecventa şi durata efectelor secundare observate;
7. numãrul de animale retrase prematur din aceste studii şi motivele acestei retrageri;
8. o analiza statistica a rezultatelor, atunci când aceasta este solicitatã de programul de testare şi diversitatea datelor;
9. apariţia şi evoluţia oricãrei boli intercurente;
10. toate detaliile privind produsele medicinale (altele decât produsul aflat în studiu), a cãror administrare a fost necesarã pe parcursul efectuãrii studiului;
11. o discuţie obiectivã asupra rezultatelor obţinute, care sa conducã la concluzii referitoare la siguranta şi eficacitatea produsului.
C. STUDII DE TEREN
Datele referitoare la studiile de teren trebuie sa fie suficient de detaliate pentru a permite sa fie efectuatã o evaluare obiectivã. Acestea trebuie sa includã urmãtoarele:
1. un rezumat;
2. numele, adresa, funcţia şi calificarile investigatorului responsabil;
3. locul şi data administrãrii, numele şi adresa proprietarului animalului (animalelor);
4. detalii referitoare la protocolul de testare, prezentând o descriere a metodelor, aparaturii şi materialelor utilizate, detalii, ca de exemplu calea de administrare, programul de administrare, doza, categoriile de animale, durata observatiei, rãspunsul serologic şi alte investigaţii efectuate asupra animalelor dupã administrare;
5. în cazul animalelor de control, trebuie sa se specifice dacã acestea au primit un tratament placebo sau nu;
6. identificarea animalelor tratate şi a animalelor de control (colectiv sau individual, dupã cum este cazul), ca de exemplu specii, rase sau varietati, varsta, greutate, sex, stare fiziologica;
7. o scurta descriere a metodei de creştere şi furajare, specificându-se natura şi cantitatea oricãror aditivi continuti în furaj;
8. toate datele referitoare la observaţii, performanţe şi rezultate (cu abateri medii şi standard). Atunci când au fost efectuate teste şi mãsurãtori pe cazuri individuale, trebuie sa fie indicate date individuale;
9. toate observaţiile şi rezultatele studiilor, favorabile sau nu, cu o redare completa a observaţiilor şi a rezultatelor testelor obiective de activitate solicitate pentru a evalua produsul. Trebuie sa fie specificate tehnicile utilizate şi explicata semnificatia oricãror variatii a rezultatelor;
10. efectul asupra performantei animalelor (exemplu: producţia de oua, de lapte, performanta de reproducţie);
11. numãrul de animale retrase prematur din aceste studii şi motivele acestei retrageri;
12. natura, frecventa şi durata reactiilor adverse observate;
13. apariţia şi evoluţia oricãrei boli intercurente;
14. toate detaliile privind produsele medicinale (altele decât produsul aflat în studiu) care au fost administrate fie anterior, fie concomitent cu produsul de testat, sau în timpul perioadei de observatie; detalii ale oricãror interactiuni observate;
15. o discuţie obiectivã asupra rezultatelor obţinute care sa conducã la concluzii referitoare la siguranta şi eficacitatea produsului.
D. CONCLUZII GENERALE
Trebuie prezentate concluzii generale cu privire la toate rezultatele examenelor şi testelor efectuate, în conformitate cu Pãrţile 7 şi 8 ale prezentei anexe. Acestea trebuie sa conţinã o discuţie obiectivã a tuturor rezultatelor obţinute şi sa conducã la o concluzie privind siguranta şi eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic.
E. REFERINTE BIBLIOGRAFICE
Referintele bibliografice citate de rezumatul menţionat la secţiunea A a prezentei anexe, trebuie enumerate în detaliu.
------------
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
