Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina: ORDIN nr. 1.058 din 19 noiembrie 2003 privind aprobarea Regulilor de buna practica de fabricatie pentru produse medicamentoase Twitter Facebook
Cautare document
Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!
X

ORDIN nr. 1.058 din 19 noiembrie 2003 privind aprobarea Regulilor de buna practica de fabricatie pentru produse medicamentoase

EMITENT: MINISTERUL SANATATII
PUBLICAT: MONITORUL OFICIAL nr. 63 din 26 ianuarie 2004
Comenteaza legea
ORDIN nr. 1.058 din 19 noiembrie 2003
privind aprobarea Regulilor de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase
EMITENT: MINISTERUL SÃNÃTÃŢII
PUBLICAT ÎN: MONITORUL OFICIAL nr. 63 din 26 ianuarie 2004


Având în vedere prevederile <>art. 10 alin. (9) din Ordonanta Guvernului nr. 125/1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobatã cu modificãri şi completãri prin <>Legea nr. 594/2002 , cu modificãrile şi completãrile ulterioare,
vazand Referatul de aprobare al Direcţiei generale farmaceutice, inspecţia de farmacie şi aparatura medicalã nr. IB 5.511/2003,
în temeiul <>Hotãrârii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sãnãtãţii,

ministrul sãnãtãţii emite urmãtorul ordin:

ART. 1
Se aproba versiunea în limba romana a Regulilor de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase, elaborate în acord cu prevederile Comunitãţii Europene, conform anexei care face parte integrantã din prezentul ordin.
ART. 2
Agenţia Nationala a Medicamentului şi persoanele fizice şi juridice interesate vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
ART. 3
Prezentul ordin se va publica în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Ministrul interimar al sãnãtãţii,
Ionel Blanculescu

Bucureşti, 19 noiembrie 2003.
Nr. 1.058.

ANEXA

AGENŢIA NATIONALA A MEDICAMENTULUI

REGULI DE BUNA PRACTICA DE FABRICAŢIE PENTRU
PRODUSE MEDICAMENTOASE

GLOSAR

Termenii utilizaţi în acest document au semnificatia precizatã de definiţiile de mai jos, deşi, în alt context ei pot avea semnificatii diferite.
Agenţi biologici
Microorganisme, inclusiv cele obţinute prin inginerie genetica, culturi celulare şi endoparaziti, patogene sau nepatogene.
Ambalare
Toate operaţiile, incluzând umplerea şi etichetarea, pe care le suporta un produs vrac pentru a deveni un produs finit.
Nota: Umplerea sterila nu trebuie privitã ca parte a ambalarii, produsul vrac fiind umplut în recipiente primare, dar nu în ambalaj final.
Banca de celule
Sistem de banca de celule: Este un sistem prin care loturi succesive dintr-un produs sunt fabricate prin cultivare în celule derivate din aceeaşi banca de celule "mama". Pentru obţinerea unei bãnci de celule "de lucru" se foloseşte un numãr de flacoane cu celule din banca de celule "mama". Sistemul de banca de celule este validat pentru un nivel de trecere sau ca numãr de dublari de populaţie peste cel obţinut în timpul producţiei curente.
Banca de celule "mama": O cultura de celule (caracterizatã complet) distribuita în flacoane în cursul unei singure operaţii, prelucrata astfel încât sa se asigure omogenitatea şi pastrata în condiţii care sa garanteze stabilitatea. De obicei, bãncile de celule "mama" se pãstreazã la temperatura de - 70°C sau mai scãzutã.
Banca de celule "de lucru": O cultura de celule obţinutã din banca de celule "mama" şi destinatã pregãtirii producţiei de culturi de celule. De obicei, bãncile de celule "de lucru" se pãstreazã la temperatura de - 70°C sau mai scãzutã.
Bilanţ comparativ
Compararea cantitãţilor de produse sau materiale obţinute sau utilizate practic cu cantitãţile teoretice, luând în considerare variatiile normale.
Biogenerator
Un sistem închis, cum ar fi un fermentator, în care se introduc agenţi biologici împreunã cu alte materiale pentru a permite multiplicarea sau producerea de alte substanţe, prin reactie cu alte materiale. Biogeneratoarele sunt în general echipate cu sisteme de reglare, control, conectare, adaugare şi îndepãrtare de materiale.
Butelie
Recipient destinat pãstrãrii gazelor sub presiune ridicatã.
Calibrare
Ansamblu de operaţii care stabileşte, în condiţii specifice, relaţia dintre valorile indicate de cãtre un aparat sau un sistem de mãsura sau valorile date printr-o mãsurare materialã şi valorile corespunzãtoare cunoscute ale unui standard de referinta.
Calificare
Operaţie prin care se demonstreaza ca un echipament funcţioneazã corect şi conduce în mod real la rezultatele asteptate. Conceptul de validare este uneori extins pentru a cuprinde şi conceptul de calificare.
Carantina
Statutul materiilor prime, materialelor de ambalare, produselor intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace eficiente, în asteptarea unei decizii asupra eliberãrii sau respingerii lor.
Contaminare incrucisata
Contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau un alt produs.
Controlul calitãţii
Vezi Capitolul 1.
Control interfazic
Controlul efectuat în cursul fabricaţiei unui produs medicamentos în vederea supravegherii şi, dacã este necesar, a modificãrii procesului, pentru a se asigura ca produsul este conform specificatiilor sale. Controlul mediului înconjurãtor sau echipamentului poate fi considerat de asemenea un element al controlului interfazic.
Cultura de celule
Rezulta din creşterea "în vitro" a celulelor izolate din organisme pluricelulare.
Dispozitiv de umplere simultanã
Echipament sau aparat proiectat pentru a permite umplerea simultanã de la aceeaşi sursa a unuia sau mai multor recipiente de gaz.
Fabricant
Posesorul unei autorizaţii de fabricaţie.
Fabricaţie
Toate operaţiile privind cumpãrarea de materiale şi produse, producerea, Controlul calitãţii, eliberarea, depozitarea, distribuţia produselor medicamentoase, precum şi controalele corespunzãtoare efectuate de fabricant.
Gaze lichefiabile
Gazele care, la temperatura şi presiunea de umplere din butelie, rãmân în stare lichidã.
Infectare
Contaminare cu agenţi biologici externi, care sunt capabili sa raspandeasca o infectie.
Izolare
Acţiunea de izolare a unui agent biologic sau a altei entitãţi într-un spaţiu bine stabilit.
Izolare primara: Sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic în mediul de lucru invecinat. Aceasta presupune folosirea unor recipiente închise sau camere biologice sigure împreunã cu proceduri de operare sigure.
Izolare secundarã: Sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic în mediul extern sau în alte zone de lucru. Aceasta presupune folosirea unor încãperi cu sisteme speciale de circulare a aerului, existenta de sas-uri şi/sau sterilizatoare pentru ieşirea materialelor şi proceduri de operare sigure. Adesea acest sistem poate contribui la creşterea eficientei izolarii primare.
Înregistrare
Vezi Capitolul 4.
Limita de acţiune
Criteriu stabilit care, dacã este depãşit, necesita acţiuni de urmãrire şi corectare imediate.
Limita de alerta
Criteriu stabilit care alerteaza în ceea ce priveşte potenţiala deviere de la condiţiile normale, care nu necesita acţiuni corective, dar care necesita investigaţii de urmãrire.
Lot de samanta
Sistem de lot de samanta: Constituie un sistem conform cãruia o succesiune de loturi de produs deriva din acelaşi lot de samanta "mama", aflat la un anumit nivel de trecere. În producţia curenta, lotul de samanta "de lucru" se prepara din lotul de samanta "mama". Produsul final este provenit din lotul de samanta "de lucru" şi nu se afla la un nivel de trecere mai mare decât vaccinul care, în studiile clinice, s-a dovedit satisfãcãtor din punct de vedere al eficacitatii şi al siguranţei. Trecerile şi originea lotului de samanta "mama" şi al lotului de samanta "de lucru" trebuie întotdeauna înregistrate.
Lot de samanta "mama": O cultura de microorganisme distribuita dintr-un singur vrac în flacoane în cadrul unei singure operaţiuni, astfel încât sa se asigure uniformitatea, stabilitatea şi sa se previnã contaminarea. Lotul de samanta "mama" în forma lichidã este pãstrat de obicei la temperaturi de -70°C sau mai scãzute. Lotul de samanta "mama" liofilizat se pãstreazã la temperatura cunoscutã care îi asigura stabilitatea.
Lot de samanta "de lucru": o cultura de microorganisme obţinutã din lotul de samanta "mama" destinatã utilizãrii directe în producţie. Loturile de samanta "de lucru" sunt repartizate în flacoane şi pãstrate în condiţii identice cu loturile de samanta "mama".
Material de ambalare
Orice material utilizat în ambalarea unui produs medicamentos, excluzând ambalajul exterior destinat transportului sau expeditiei. Materialele de ambalare sunt primare sau secundare dupã cum sunt sau nu în contact direct cu produsul medicamentos.
Materie prima
Orice substanta utilizata în fabricatia unui produs medicamentos, excluzând materialele de ambalare.
Materie prima vegetala
Planta medicinala proaspãta sau uscata sau pãrţi din aceasta.
Numãr de serie (lot)
Combinatie caracteristica de cifre şi/sau litere care identifica în mod specific o serie.
Organism exotic
Un agent biologic generator al unei boli inexistente într-o ţara sau zona geograficã sau al unei boli pentru care s-au initiat mãsuri profilactice sau un program de eradicare într-o anumitã ţara sau zona geograficã.
Planta medicinala
Planta intreaga sau pãrţi ale acesteia care sunt utilizate în scopuri farmaceutice.
Procedura
Descrierea operaţiilor care trebuie efectuate, a precautiilor care trebuie luate şi a mãsurilor care trebuie aplicate şi care sunt direct sau indirect legate de fabricatia produselor medicamentoase.
Producţie
Toate operaţiile implicate în prepararea unui produs medicamentos de la recepţia materialelor trecând prin prelucrare şi ambalare pana la obţinerea produsului finit.
Produs finit
Produs medicamentos care a trecut prin toate etapele de producţie incluzând ambalarea în recipientul final.
Produs intermediar
Material parţial prelucrat care trebuie sa treacã prin alte etape de fabricaţie înainte de a deveni un produs vrac.
Produs medicamentos
Orice substanta sau combinatie de substanţe utilizate pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om.
Orice substanta sau combinatie de substanţe care pot fi administrate la om în vederea stabilirii unui diagnostic medical sau pentru tratamentul, ameliorarea sau modificarea funcţiilor fiziologice la om sunt de asemenea considerate produse medicamentoase.
Produse medicamentoase de origine vegetala
Produse medicamentoase care conţin ca substanţe active material exclusiv vegetal şi/sau preparate vegetale.
Produs radiofarmaceutic
Orice produs medicamentos care, atunci când este gata pentru utilizare, conţine unul sau mai mulţi radionuclizi (izotopi radioactivi), incluşi pentru un scop farmaceutic.
Produs vrac
Orice produs care a trecut prin toate etapele de fabricaţie cu excepţia ambalarii finale.
Recipient criogenic
Un recipient destinat sa conţinã gaz lichefiat la temperatura extrem de scãzutã.
Recuperare
Introducerea, într-o alta serie şi la un stadiu definit al fabricaţiei, a unei serii precedente, în totalitate sau în parte, de calitatea cerutã.
Reprelucrare
Reprocesarea totalã sau parţialã a unei serii de produs, de o calitate necorespunzãtoare de la o anumitã etapa de producţie, prin una sau mai multe operaţii suplimentare, astfel încât calitatea sa sa poatã fi consideratã corespunzãtoare.
Returnare
Înapoierea la producãtor sau distribuitor a unui produs medicamentos, care poate prezenta sau nu un defect de calitate.
Sas
Incinta prevãzutã cu doua sau mai multe usi, şi care este interpusã între doua sau mai multe încãperi (de exemplu de diferite clase de curãţenie), pentru a controla fluxul de aer între acele încãperi unde trebuie sa se între.
Un sas poate fi proiectat şi utilizat, fie pentru personal, fie pentru produse.
Serie (sau lot)
O cantitate definitã dintr-o materie prima, material de ambalare sau produs prelucrat într-un singur proces sau serie de procese, astfel încât sa poatã fi consideratã omogenã.
Nota: Pentru realizarea anumitor etape de fabricaţie, poate fi necesarã divizarea unei serii într-un numãr de subserii, care ulterior sunt reunite, pentru a forma o serie finala omogenã. În cazul unui flux de fabricaţie continuu, seria trebuie sa corespundã unei fracţiuni definite, caracterizatã prin omogenitatea ei scontata.
Pentru controlul produsului finit, o serie dintr-un produs medicamentos cuprinde toate unitãţile dintr-o forma farmaceutica care sunt fãcute din aceeaşi masa iniţialã de material care a trecut printr-o singura serie de operaţii de fabricaţie sau o singura operaţie de sterilizare sau în cazul unui proces continuu de fabricaţie, toate unitãţile fabricate într-o perioada de timp data.
Sistem
Termenul este utilizat în sensul de model reglementat de activitãţi şi tehnici care interactioneaza şi care sunt unite pentru a forma un întreg organizat.
Sistem computerizat
Un sistem care include introducerea de date, prelucrarea electronica şi furnizarea informatiei destinatã a fi utilizata fie pentru raportare, fie pentru control automat.
Specificaţie
Vezi Capitolul 4.
Sterilitate
Absenta organismelor vii. Condiţiile testelor de sterilitate sunt prevãzute în Farmacopeea europeanã sau în alte Farmacopei de circulaţie internationala.
Umplere cu mediu (Media fill)
Metoda de evaluare a unui proces aseptic utilizând un mediu de creştere microbiana. (Umplerile cu mediu sunt sinonime cu umplerile de produs simulate, umplerile cu bulion, etc.)
Validare
Operaţie prin care se demonstreaza ca orice procedura, proces, echipament, material, activitate sau sistem conduce în mod real la rezultatele prestabilite, în concordanta cu principiile Regulilor de buna practica de fabricaţie. (vezi Calificare)
Zona controlatã
Incinta construitã şi utilizata astfel încât sa controleze introducerea contaminantilor potenţiali (poate fi adecvatã o alimentare cu aer din clasa D), şi consecinţele unei eliberari accidentale a unor organisme vii. Nivelul controlului exercitat trebuie sa reflecte natura organismului utilizat în proces. O condiţie minima este ca o astfel de incinta sa fie menţinutã la o subpresiune fata de cea a mediului înconjurãtor extern şi sa permitã o îndepãrtare eficienta a cantitãţilor mici de contaminanti purtati de aer.
Zona curata
Incinta cu control definit al mediului înconjurãtor sub aspectul numãrului de particule, al contaminarii microbiene, construitã şi utilizata astfel încât sa reducã introducerea, generarea sau reţinerea contaminantilor.
Nota: Gradele diferite de control al mediului înconjurãtor sunt definite în Anexa privind fabricatia produselor medicamentoase sterile.
Zona curata/izolata
Incinta construitã şi utilizata astfel încât sa îndeplineascã, în acelaşi timp, condiţiile de zona curata şi izolata.
Zona izolata
Incinta construitã şi echipata cu sistem adecvat de tratare şi filtrare a aerului şi utilizata astfel încât sa previnã contaminarea mediului înconjurãtor extern prin agenţi biologici din interiorul zonei.

CAP. 1
Managementul Calitãţii

Principiu
Posesorul unei autorizaţii de fabricaţie trebuie sa fabrice produse medicamentoase care sa corespundã scopului pentru care au fost concepute, sa fie în conformitate în autorizaţia de punere pe piata, şi sa nu expuna pacientii nici unui risc datorat deficienţelor privind siguranta, calitatea şi eficacitatea acestora.
Realizarea acestui obiectiv al calitãţii angajeazã responsabilitatea conducerii şi necesita participarea şi implicarea personalului din toate departamentele şi de la toate nivelurile unitãţii de producţie, cat şi a furnizorilor şi distribuitorilor.
Pentru a atinge acest obiectiv, unitatea de producţie trebuie sa posede un sistem de Asigurarea calitãţii (A.C.) bine conceput, corect pus în practica, care include conceptul referitor la Regulile de buna practica de fabricaţie (R.B.P.F.) şi Controlul calitãţii (C.C.). Acest sistem trebuie sa beneficieze de o documentare completa şi trebuie condus eficient. Toate pãrţile sistemului de Asigurarea Calitãţii trebuie sa aibã personal competent, localuri, echipamente şi facilitãţi corespunzãtoare şi suficiente.
Posesorul de autorizaţie de punere pe piata şi persoana (persoanele) calificatã(e) au şi alte responsabilitãţi legale.
1.1. Conceptele referitoare la Asigurarea calitãţii, Buna practica de fabricaţie şi Controlul calitãţii se interconditioneaza. Ele sunt descrise în vederea înţelegerii relaţiilor lor reciproce şi a importantei lor fundamentale în fabricatia şi controlul produselor medicamentoase.
Asigurarea Calitãţii
1.2. Asigurarea calitãţii este un concept larg care înglobeazã tot ceea ce poate influenta calitatea unui produs şi consta dintr-un ansamblu de mãsuri care urmãresc obţinerea de produse a cãror calitate sa corespundã scopului pentru care au fost concepute. Asigurarea calitãţii cuprinde Regulile de buna practica de fabricaţie şi alţi factori care concura scopului acestor Reguli. Sistemul de Asigurare a calitãţii corespunzãtor fabricaţiei produselor medicamentoase trebuie sa asigure urmãtoarele:
(i) conceperea şi producerea produselor medicamentoase în conformitate cu cerinţele Regulilor de buna practica de fabricaţie şi ale Regulilor de buna practica de laborator;
(ii) descrierea clara a operaţiilor de producţie şi control şi respectarea R.B.P.F.;
(iii) definirea clara a responsabilitãţilor manageriale;
(iv) existenta unor reglementãri corecte privind fabricarea, aprovizionarea şi utilizarea materiilor prime şi materialelor de ambalare;
(v) efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare, efectuarea controalelor interfazice şi a tuturor validarilor;
(vi) fabricarea şi controlarea produselor finite în conformitate cu procedurile stabilite;
(vii) interdicţia distribuirii produselor medicamentoase înainte ca persoana calificatã sa certifice ca fiecare serie de producţie a fost fabricata şi controlatã conform cerinţelor din autorizaţia de punere pe piata şi conform oricãror alte reglementãri referitoare la producţia, controlul şi eliberarea produselor medicamentoase;
(viii) luarea mãsurilor corespunzãtoare astfel încât depozitarea, expedierea şi manipularea ulterioara a produselor medicamentoase sa se realizeze în condiţii care asigura menţinerea calitãţii acestora pe perioada de valabilitate;
(ix) existenta unei proceduri de autoinspectie şi/sau audit de calitate care evalueaza în mod regulat aplicarea şi eficacitatea sistemului de Asigurare a calitãţii.
Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase (R.B.P.F.)
1.3. Regulile de buna practica de fabricaţie, ca parte a sistemului de Asigurarea calitãţii, garanteazã ca produsele sunt fabricate şi controlate în mod consecvent dupã standarde de calitate adecvate utilizãrii lor şi cerute prin autorizaţia de punere pe piata sau specificaţia produsului.
R.B.P.F. se aplica atât producţiei, cat şi Controlului calitãţii şi au în vedere:
(i) definirea clara a procesului de fabricaţie şi revizuirea lui sistematica în acord cu experienta dobandita, astfel încât sa fie asigurata fabricarea în mod consecvent a produselor medicamentoase de calitatea cerutã şi în conformitate cu specificaţiile lor;
(ii) validarea etapelor critice ale procesului de fabricaţie şi a schimbãrilor semnificative ale acestuia;
(iii) asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea R.B.P.F. şi anume:
a) personal calificat şi instruit în mod corespunzãtor;
b) local şi spaţiu adecvate;
c) echipamente, şi întreţinere corespunzãtoare;
d) materiale, recipiente şi etichete corespunzãtoare;
e) proceduri şi instrucţiuni aprobate;
f) depozitare şi transport corespunzãtoare.
(iv) redactarea clara şi fãrã ambiguitãţi a instrucţiunilor şi procedurilor, aplicabile în mod specific facilitãţilor respective;
(v) instruirea operatorilor pentru respectarea corecta a procedurilor;
(vi) înregistrarea manualã sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricaţie, evidentiindu-se în acest mod respectarea riguroasã a formulei şi procedurii, astfel încât produsul obţinut sa corespundã calitativ şi cantitativ specificatiilor; abaterile semnificative trebuie înregistrate şi analizate în detaliu;
(vii) documentele de fabricaţie şi de distribuţie trebuie sa oglindeasca fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie sa fie pãstrate şi sa fie exprimate într-o forma clara şi accesibila;
(viii) distribuţia produselor medicamentoase în condiţii care sa nu prejudicieze calitatea acestora;
(ix) existenta unui sistem eficient de retragere, în caz de necesitate, a oricãrei serii de produs;
(x) examinarea reclamatiilor asupra produselor medicamentoase comercializate, investigarea cauzelor defectelor de calitate şi luarea mãsurilor corespunzãtoare, atât în ceea ce priveşte produsul necorespunzãtor reclamat, cat şi pentru prevenirea repetarii deficientei.
Controlul Calitãţii
1.4. Controlul calitãţii este acea parte din R.B.P.F. care se ocupa de prelevarea probelor, specificaţii şi controlul de laborator şi de procedurile de organizare, documentare şi eliberare. Acestea garanteazã ca au fost efectuate testele necesare şi relevante şi ca materiile prime, materialele de ambalare şi produsele finite nu sunt eliberate spre utilizare, vânzare sau furnizare pana când calitatea lor nu a fost declarata ca fiind corespunzãtoare.
Cerinţele fundamentale pentru C.C. sunt:
(i) existenta facilitãţilor adecvate, a unui personal instruit şi a procedurilor aprobate pentru: prelevarea probelor, controlul şi testarea materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac şi finite şi, unde este cazul, pentru supravegherea condiţiilor de mediu, conform R.B.P.F.;
(ii) prelevarea de cãtre personalul departamentului C.C., conform metodelor aprobate, a probelor de materii prime, de materiale de ambalare, de produse intermediare, vrac şi finite;
(iii) validarea metodelor de control;
(iv) înregistrarea manualã sau cu instrumente de înregistrare, astfel încât sa fie doveditã efectuarea realã a procedurilor de prelevare, control şi testare; obligativitatea înregistrãrii şi investigarii amanuntite a deviatiilor produse;
(v) respectarea pentru produsele finite a compoziţiei calitative şi cantitative înscrise în autorizaţia de punere pe piata; materiile prime şi produsele finite trebuie sa aibã puritatea cerutã şi sa fie corect ambalate şi etichetate;
(vi) înregistrãrile rezultatelor controlului calitãţii materiilor prime, produselor intermediare, vrac şi finite, a materialelor de ambalare, trebuie fãcute în raport cu prevederile specificatiilor de calitate; evaluarea produsului finit necesita o revedere şi o evaluare a documentelor de fabricaţie, cat şi o estimare a deviatiilor fata de procedurile stabilite;
(vii) interdicţia distribuirii seriilor din produsul medicamentos fãrã ca persoana calificatã sa certifice calitatea acestora în conformitate cu autorizaţia de punere pe piata;
(viii) obligativitatea pãstrãrii de contraprobe, în cantitate suficienta, din materiile prime şi din produsele medicamentoase finite care sa permitã un control ulterior, dacã este necesar; contraprobele din produsul finit se pãstreazã în ambalajul final, cu excepţia ambalajelor deosebit de mari.

CAP. 2
Personalul

Principiu
Stabilirea şi menţinerea unui sistem satisfãcãtor de Asigurare a calitãţii şi fabricatia corecta a produselor medicamentoase se bazeazã pe încadrarea adecvatã cu personal. În unitatea de producţie trebuie sa existe personal cu calificare corespunzãtoare pentru a îndeplini toate sarcinile care sunt în responsabilitatea fabricantului. Responsabilitãţile individuale trebuie sa fie clar cuprinse în fişa postului şi trebuie sa fie însuşite de fiecare persoana. Tot personalul trebuie sa-şi însuşeascã principiile R.B.P.F. specifice locului de munca şi sa beneficieze atât de o instruire iniţialã, cat şi de o instruire continua, care sa cuprindã şi regulile de igiena corespunzãtoare în raport cu activitatea efectuatã.
Generalitati
2.1. Fabricantul trebuie sa dispunã de personal în numãr suficient, cu calificarea şi experienta practica necesare. Trebuie stabilite responsabilitãţi individuale care sa fie limitate astfel încât sa nu fie influentata negativ calitatea.
2.2. Pentru fiecare unitate de producţie trebuie sa fie stabilitã organigrama. Membrii personalului din posturile cheie trebuie sa aibã îndatoriri specifice, detaliate, înscrise în fişa postului şi autoritatea necesarã pentru a-şi putea exercita responsabilitãţile. Îndatoririle acestora pot fi delegate unor inlocuitori desemnaţi, cu un nivel de calificare adecvat. Nu trebuie sa existe lipsuri sau suprapuneri nejustificate în responsabilitãţile personalului care se ocupa cu aplicarea R.B.P.F.
Personal Cheie
2.3. Personalul cheie include şeful Producţiei şi Controlului Calitãţii şi, dacã cel puţin una din aceste persoane nu este responsabilã cu sarcinile descrise în reglementãrile naţionale, persoana (persoanele) calificatã(e) desemnatã(e) în acest scop. Posturile cheie trebuie sa fie ocupate de personal cu norma intreaga. Şefii Producţiei şi Controlului calitãţii trebuie sa fie independenţi unul de celãlalt. În unitãţile mari mai poate fi necesar sa se delege anumite funcţii citate la punctele 2.5., 2.6 şi 2.7
2.4. Sarcinile Persoanei(persoanelor) Calificate asa cum sunt descrise în reglementãrile naţionale pot fi rezumate dupã cum urmeazã:
a) pentru produse medicamentoase fabricate în România, o Persoana Calificatã trebuie sa asigure ca fiecare serie a fost produsã şi testata/controlatã în acord cu R.B.P.F. şi alte reglementãri naţionale şi autorizaţia de punere pe piata;
b) pentru produse medicamentoase fabricate în afarã României, Comunitãţii Europene sau PIC/S, o Persoana Calificatã trebuie sa se asigure ca fiecare serie importata a fost supusã, în ţara importatoare, unei testãri complete conform specificatiei produsului;
c) o Persoana Calificatã trebuie sa certifice într-un registru sau document echivalent, pe mãsura ce operaţiile sunt efectuate şi înainte de orice eliberare, ca fiecare serie de produs este fabricata în acord cu Autorizaţia de punere pe piata şi Regulile de buna practica de fabricaţie.
Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie sa îndeplineascã cerinţele de calificare prevãzute de reglementãrile naţionale, trebuie sa fie permanent şi continuu la dispoziţia deţinãtorului Autorizaţiei de Fabricaţie pentru a-şi îndeplini responsabilitãţile. Responsabilitãţile sale pot fi delegate, dar numai unei alte Persoane Calificate.
2.5. Şeful Producţiei are, în general, urmãtoarele responsabilitãţi:
(i) sa garanteze ca produsele sunt fabricate şi depozitate în concordanta cu documentaţia adecvatã în vederea obţinerii calitãţii cerute;
(ii) sa aprobe instrucţiunile cu privire la operaţiile de producţie şi sa garanteze stricta lor aplicare;
(iii) sa garanteze ca înregistrãrile referitoare la producţie sunt evaluate şi semnate de o persoana autorizata, înainte ca ele sa fie trimise la Controlul calitãţii;
(iv) sa verifice întreţinerea departamentului sau, a localurilor şi echipamentelor;
(v) sa garanteze ca sunt efectuate validari corespunzãtoare;
(vi) sa garanteze ca instruirea necesarã, iniţialã şi continua a personalului din departamentul sau este efectuatã şi este adaptatã necesitãţilor.
2.6. Şeful Controlului calitãţii are, în general, urmãtoarele responsabilitãţi:
(i) sa aprobe sau sa respingã, dacã este cazul, materiile prime, materiale de ambalare, produsele intermediare, vrac şi finite;
(ii) sa evalueze înregistrãrile seriei;
(iii) sa garanteze ca toate testarile necesare au fost efectuate;
(iv) sa aprobe specificaţiile, instrucţiunile de prelevare a probelor, metodele de testare şi alte proceduri ale Controlului calitãţii;
(v) sa aprobe şi sa verifice orice testare efectuatã pe baza de contract;
(vi) sa verifice întreţinerea departamentului sau, a localurilor şi a echipamentului;
(vii) sa garanteze ca sunt efectuate validarile corespunzãtoare;
(viii) sa garanteze ca instruirea necesarã, iniţialã şi continua a personalului din departamentul sau este efectuatã şi este adaptatã necesitãţilor.
Alte îndatoriri privind Controlul calitãţii sunt rezumate în Capitolul 6.
2.7. Şefii Producţiei şi ai Controlului calitãţii au unele responsabilitãţi comune referitoare la calitate. Acestea pot include în baza unor reglementãri naţionale urmãtoarele:
- autorizarea procedurilor scrise şi altor documente, incluzând modificãrile;
- supravegherea şi controlul mediului înconjurãtor al fabricaţiei;
- igiena unitãţii de producţie;
- validare de proces;
- instruire;
- aprobarea şi supravegherea furnizorilor de materiale;
- aprobarea şi supravegherea fabricantilor care lucreazã sub contract;
- alegerea şi verificarea condiţiilor de depozitare a materialelor şi a produselor;
- arhivarea înregistrãrilor;
- verificarea concordanţei cu cerinţele R.B.P.F.;
- inspecţia, investigarea şi prelevarea probelor în vederea verificãrii factorilor care pot influenta calitatea produsului.
Instruirea
2.8. Fabricantul trebuie sa asigure instruirea întregului personal care îşi desfãşoarã activitatea în zonele de producţie sau în laboratoarele de control (incluzând personalul tehnic, de întreţinere şi de curãţenie) şi al oricãrui alt personal care prin activitatea sa ar putea influenta calitatea produselor.
2.9. Personalul nou angajat, pe lângã instruirea de baza teoreticã şi practica, privind R.B.P.F., trebuie sa fie instruit adecvat în privinta îndatoririlor care îi revin. De asemenea, instruirea trebuie sa fie continua şi eficacitatea ei practica trebuie sa fie evaluatã periodic. Programele de instruire trebuie sa fie disponibile, aprobate de şeful Producţiei sau de şeful Controlului calitãţii, dupã cum este cazul. Înregistrãrile instruirilor trebuie sa fie pãstrate.
2.10. Personalul care lucreazã în zonele cu risc de contaminare de exemplu zonele curate sau zonele unde sunt manipulate materiale puternic active toxice, cu potenţial infectant sau sensibilizant, trebuie sa beneficieze de o instruire specifica.
2.11. Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie sa între în zonele de Producţie şi de Control al calitãţii; dacã acest lucru nu poate fi evitat, aceştia trebuie sa fie informati, în prealabil, despre igiena personalã, îmbrãcãmintea de protecţie necesarã şi sa fie îndeaproape supravegheati.
2.12. Conceptul de A.C. şi toate mãsurile capabile sa imbunatateasca înţelegerea şi implementarea sa trebuie sa fie integral discutate în timpul instruirilor.
Igiena Personalului
2.13. Trebuie sa fie stabilite programe detaliate de igiena şi acestea trebuie sa fie adaptate diferitelor cerinţe ale unitãţii de producţie. Ele trebuie sa includã proceduri referitoare la starea de sãnãtate, practici de igiena şi de îmbrãcãminte a personalului. Aceste proceduri trebuie sa fie intelese şi urmate în mod strict de cãtre fiecare persoana ale carei îndatoriri sunt legate de zonele de producţie şi de control. Programele de igiena trebuie sa fie promovate de cãtre conducerea unitãţii de producţie şi discutate pe larg în timpul instruirilor.
2.14. Este obligatorie examinarea medicalã a personalului la angajare. Fabricantul are responsabilitatea de a avea instrucţiuni clare, care sa garanteze ca angajaţii vor aduce la cunostinta conducerii problemele de sãnãtate care pot afecta calitatea produselor. Dupã prima examinare medicalã trebuie efectuate examinari ulterioare ori de câte ori este necesar în vederea protejãrii producţiei şi sãnãtãţii personalului.
2.15. Trebuie luate toate mãsurile practice posibile care sa asigure ca în fabricarea produselor medicamentoase nu este angajata nici o persoana afectatã de o boala infectioasa sau având leziuni deschise pe suprafata expusã a corpului.
2.16. Orice persoana care intra în zonele de fabricaţie trebuie sa poarte îmbrãcãminte de protecţie adecvatã operaţiilor care se efectueazã.
2.17. Sunt interzise: mancatul, bautul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de alimente, bãutura, tigari, medicatie personalã în zonele de producţie sau de depozitare. În general, trebuie sa fie interzisã orice practica neigienica în interiorul zonelor de fabricaţie sau în orice alta zona unde produsul poate fi afectat.
2.18. Trebuie evitat contactul direct între mâinile operatorilor şi produsul expus cat şi cu orice parte a echipamentului care vine în contact direct cu produsul.
2.19. Personalul trebuie instruit sa foloseascã instalaţiile sanitare pentru spalarea mainilor.
2.20. Orice cerinţe specifice referitoare la fabricarea unor grupe speciale de produs, de exemplu preparatele sterile, sunt descrise în ANEXE.

CAP. 3
Localurile şi echipamentele

Principiu
Localurile şi echipamentele trebuie sa fie situate, proiectate, construite, adaptate şi întreţinute astfel încât sa corespundã operaţiilor pentru care sunt realizate. Aşezarea şi proiectarea lor trebuie sa reducã la minim riscurile de erori şi sa permitã o curatare şi o întreţinere eficienta în scopul evitãrii contaminarii incrucisate, a depunerii de praf sau murdarie şi, în general, orice efect nedorit asupra calitãţii produselor.
Localuri
Generalitati
3.1. Localurile trebuie sa fie situate într-un mediu care, împreunã cu mãsurile de protecţie a fabricaţiei, sa conducã la un risc minim de contaminare a materialelor şi produselor.
3.2. Localurile trebuie sa fie riguros întreţinute asigurându-se ca operaţiile de întreţinere şi reparare sa nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile trebuie sa fie curatate şi, unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate.
3.3. Iluminatul, temperatura, umiditatea şi ventilatia trebuie sa fie corespunzãtoare astfel încât sa nu aibã efecte nedorite, directe sau indirecte, fie în timpul fabricaţiei şi depozitarii produselor medicamentoase, fie asupra bunei funcţionari a echipamentului.
3.4. Localurile trebuie sa fie proiectate şi dotate astfel încât sa asigure protecţie maxima impotriva patrunderii insectelor sau a altor animale.
3.5. Trebuie luate mãsuri pentru a controla intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de producţie, de depozitare şi de Control al calitãţii nu trebuie sa fie utilizate ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucreazã acolo.
Zona de producţie
3.6. Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave datorate contaminarii incrucisate, fabricatia anumitor produse medicamentoase speciale conţinând materiale puternic sensibilizante (de exemplu penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu medicamentele obţinute din microorganisme vii) trebuie sa se efectueze în localuri autonome, cu destinaţie specialã. Producerea altor produse medicamentoase cum ar fi: anumite antibiotice, anumiti hormoni, anumite citostatice, anumite medicamente puternic active sau produse nemedicamentoase nu trebuie sa se efectueze în aceleaşi facilitãţi. Pentru aceste produse, în cazuri excepţionale, principiul activitãţii în campanie în aceleaşi facilitãţi poate sa fie acceptat cu condiţia sa fie luate precautii deosebite şi realizate validarile necesare. Fabricarea substanţelor chimice periculoase, cum ar fi pesticidele şi ierbicidele, nu trebuie sa fie permisã în localurile unde se fabrica produse medicamentoase.
3.7. Localurile trebuie sa fie amplasate logic, corespunzãtor ordinii de efectuare a operaţiilor de producţie şi cerinţelor nivelurilor de curãţenie.
3.8. Spaţiile destinate fabricaţiei şi depozitarii în timpul producţiei trebuie sa permitã amplasarea în ordine şi în mod logic a echipamentelor şi a materialelor, astfel încât sa se reducã la minimum riscurile de confuzie între diferite produse medicamentoase sau constituientii lor, sa se evite contaminarea incrucisata şi sa se reducã la minim riscul omiterii sau erorii în derularea tuturor etapelor de fabricaţie sau de control.
3.9. Când materiile prime, materialele de ambalare primara, produsele intermediare sau produsele vrac sunt în contact direct cu mediul înconjurãtor, suprafeţele interioare (pereţi, plafoane şi pardoseli) trebuie sa fie netede, lipsite de fisuri sau crapaturi şi nu trebuie sa elibereze particule; ele trebuie sa permitã o curatare uşoarã şi eficienta şi, unde este necesarã, dezinfectia.
3.10. Conductele, instalaţiile de iluminat, de ventilaţie şi alte instalaţii trebuie sa fie proiectate şi situate astfel încât sa se evite formarea de locuri greu accesibile, dificil de curatat. Ele trebuie sa permitã, pe cat posibil, întreţinerea lor din afarã zonei de fabricaţie.
3.11. Canalele de evacuare trebuie sa fie de mãrime adecvatã şi sa fie prevãzute cu sifoane anti-retur. Canalele deschise trebuie sa fie evitate, pe cat posibil, dar, dacã se justifica, trebuie sa fie puţin adânci pentru a permite curatarea şi dezinfectia.
3.12. Zonele de producţie trebuie sa fie eficient ventilate, cu instalaţii de control a aerului (incluzând: temperatura şi, unde este necesar, umiditatea şi filtrarea) adecvate atât produselor manipulate, operaţiilor efectuate în interior cat şi mediului exterior.
3.13. Cantarirea materiilor prime trebuie sa se efectueze de obicei într-o camera de cantarire separatã, destinatã acestui scop.
3.14. În cazurile când se elibereazã praf (cum ar fi: prelevare de probe, cantarire, amestecare şi operaţii de prelucrare, ambalare a produselor uscate) trebuie luate mãsuri speciale pentru evitarea contaminarii incrucisate şi uşurarea curãţeniei.
3.15. Localurile pentru ambalarea produselor medicamentoase trebuie sa fie special proiectate şi realizate astfel încât sa se evite confuziile şi contaminarea incrucisata.
3.16. Zonele de producţie trebuie sa fie bine iluminate, în mod deosebit atunci când se efectueazã controale vizuale pe flux.
3.17. Controalele interfazice pot sa se efectueze în zonele de producţie, cu condiţia sa nu comporte nici un risc pentru producţie.
Zone de depozitare
3.18. Zonele de depozitare trebuie sa fie de capacitate adecvatã pentru a permite pãstrarea în ordine a diferitelor categorii de materiale şi produse: materii prime şi materiale de ambalare, produse intermediare, vrac şi finite, produse în carantina, eliberate, respinse, returnate sau retrase.
3.19. Zonele de depozitare trebuie sa fie concepute sau adaptate astfel încât sa se asigure condiţii bune de pãstrare. În mod deosebit, ele trebuie sa fie curate şi uscate şi cu o temperatura menţinutã în limite acceptate. Când sunt necesare condiţii speciale de pãstrare (de exemplu temperatura, umiditate), acestea trebuie sa fie asigurate, controlate şi verificate.
3.20. Zonele de recepţie şi de expediere trebuie sa asigure protecţia materialelor şi produselor fata de intemperii. Zonele de recepţie trebuie sa fie proiectate şi dotate corespunzãtor pentru a permite, dacã este necesar, curãţirea recipientelor de materiale înaintea depozitarii lor.
3.21. În situaţia în care carantina este asigurata prin depozitare în zone separate, ele trebuie sa fie clar marcate şi în aceste zone nu este admis decât personal autorizat. Oricare alt sistem, care înlocuieşte carantina fizica, trebuie sa ofere o siguranta echivalenta.
3.22. În mod normal, prelevarea probelor de materii prime trebuie sa se efectueze într-o zona separatã. Dacã prelevarea probelor este efectuatã în zona de depozitare, aceasta operaţie trebuie sa se facã astfel încât sa se evite contaminarea sau contaminarea incrucisata.
3.23. Trebuie sa se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau materialelor respinse, retrase sau returnate.
3.24. Materialele şi produsele puternic active trebuie sa fie depozitate în zone sigure.
3.25. Materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente critice pentru conformitatea produselor medicamentoase şi trebuie sa fie depozitate în condiţii de maxima securitate.
Zone de Control al calitãţii
3.26. În mod normal, laboratoarele de control trebuie sa fie separate de zonele de producţie. Aceasta are o importanta deosebita pentru laboratoarele de control al produselor biologice, microbiologice şi radioizotopilor, care de asemenea, trebuie sa fie separate unele de altele.
3.27. Laboratoarele de control trebuie sa fie proiectate conform operaţiilor ce se vor desfasura în ele. Ele trebuie sa fie suficient de spatioase pentru a se evita confuziile şi contaminarea incrucisata.
Trebuie sa fie prevãzute cu un spaţiu de depozitare corespunzãtor pentru contraprobe şi înregistrãri.
3.28. Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile la vibratii, interferente electrice, umiditate, etc.
3.29. Se impun cerinţe speciale în laboratoarele în care se lucreazã cu substanţe cu proprietãţi deosebite, ca de exemplu probe biologice sau radioactive.
Zone anexe
3.30. Camerele de odihna trebuie sa fie separate de celelalte zone.
3.31. Vestiarele şi grupurile sanitare trebuie sa fie uşor accesibile şi adecvate numãrului de persoane. Grupurile sanitare nu trebuie sa comunice direct cu zonele de producţie sau zonele de depozitare.
3.32. Atelierele de întreţinere trebuie sa fie izolate, pe cat posibil, de zonele de producţie. Pãstrarea în zonele de producţie de piese detasate şi unelte este admisã numai în camere sau dulapuri destinate acestui scop.
3.33. Vivariul trebuie sa fie izolat de celelalte zone, prevãzut cu intrare separatã pentru animale şi o instalatie individualã de tratare a aerului.
Echipamente
3.34. Echipamentul de fabricaţie trebuie sa fie proiectat, instalat şi întreţinut în funcţie de destinaţie.
3.35. Operaţiile de reparare şi de întreţinere nu trebuie sa prezinte risc pentru calitatea produselor.
3.36. Echipamentul de fabricaţie trebuie sa fie proiectat astfel încât sa permitã o curãţire uşoarã şi completa. Acesta trebuie sa fie curatat conform unor proceduri scrise, detaliate şi care trebuie pãstrate într-un loc uscat şi curat.
3.37. Echipamentul de spãlat şi de curatat trebuie sa fie ales şi folosit astfel încât sa nu constituie o sursa de contaminare.
3.38. Echipamentul trebuie astfel instalat încât sa se evite orice risc de eroare sau contaminare.
3.39. Echipamentul de producţie nu trebuie sa prezinte nici un risc pentru produse. Suprafeţele de contact ale echipamentului de producţie cu produsele, nu trebuie sa reactioneze cu acestea, nici sa le absoarba, nici sa elibereze impuritati într-o asemenea mãsura încât sa afecteze calitatea produselor.
3.40. Balantele şi echipamentul de mãsurat trebuie sa fie de domeniul şi de precizia adecvatã operaţiilor de producţie şi de control.
3.41. Echipamentul de mãsurat, de cantarit, de înregistrat şi de control trebuie sa fie calibrat şi verificat la intervale definite prin metode corespunzãtoare. Înregistrãrile acestor controale trebuie sa fie pãstrate.
3.42. Conductele şi robinetele fixe trebuie sa fie clar etichetate indicandu-se conţinutul lor şi, unde este cazul, sensul de curgere.
3.43. Conductele de apa distilata şi deionizata şi, unde este necesar, alte conducte de apa trebuie sa fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care menţioneazã limitele de admisibilitate ale contaminarii microbiene şi mãsurile care trebuie luate.
3.44. Echipamentul defect trebuie sa fie îndepãrtat, dacã este posibil, din zonele de producţie şi de control sau cel puţin sa fie clar etichetat ca defect.

CAP. 4
Documentaţia

Principiu
Documentaţia corecta constituie o parte esenţialã a sistemului de Asigurare a calitãţii. Aceasta trebuie sa fie scrisã clar pentru a evita erorile inerente comunicãrilor verbale şi trebuie sa permitã refacerea istoricului seriei. Specificaţiile, formulele de fabricaţie şi instrucţiunile, procedurile şi înregistrãrile trebuie sa nu conţinã erori şi sa fie disponibile în scris. Documentele trebuie sa fie scrise citeţ.
Generalitati
4.1. Specificaţiile descriu în detaliu cerinţele pe care trebuie sa le îndeplineascã produsele medicamentoase sau materialele utilizate sau obţinute în timpul fabricaţiei. Ele servesc ca baza pentru evaluarea calitãţii.
Formulele de fabricaţie, instrucţiunile de prelucrare şi de ambalare indica toate materiile prime şi materialele de ambalare utilizate şi descriu toate operaţiile de fabricaţie şi de ambalare.
Procedurile prevãd indicaţiile necesare pentru realizarea diferitelor operaţii ca: curatarea, imbracarea, controlul mediului înconjurãtor, prelevarea şi testarea probelor, utilizarea echipamentului, etc.
Înregistrãrile trebuie sa refacã istoricul fiecãrei serii de produs, incluzând şi distribuţia acesteia, precum şi toate celelalte circumstanţe relevante care influenţeazã calitatea produsului finit.
4.2. Documentele trebuie sa fie concepute, pregãtite, revizuite şi distribuite cu grija; trebuie sa corespundã pãrţilor relevante din dosarele de autorizare de fabricaţie şi de punere pe piata.
4.3. Documentele trebuie sa fie aprobate, semnate şi datate de persoane competente şi autorizate.
4.4. Documentele trebuie sa fie clar exprimate (titlul, natura şi obiectul lor), ordonat prezentate şi sa fie uşor de verificat. Documentele reproduse trebuie sa fie clare şi uşor de citit. Sistemul de reproducere a documentelor de lucru, pornind de la documente originale, nu trebuie sa permitã introducerea de erori.
4.5. Documentele trebuie sa fie revizuite cu regularitate şi actualizate. Dupã introducerea unui document revizuit, nu trebuie sa mai fie posibila utilizarea versiunilor anterioare.
4.6. Documentele nu trebuie sa fie scrise de mana; totuşi, când un document necesita intrari de date, acestea pot fi scrise de mana, dar clar, citeţ şi de nesters. Spaţiul rezervat acestor date trebuie sa fie suficient.
4.7. Orice corectura adusã unui document trebuie sa fie semnatã şi datatã, corectura permitand citirea informatiei originale. Dacã este cazul, trebuie sa fie înregistrat motivul corecturii.
4.8. Înregistrãrile trebuie sa fie efectuate sau completate în momentul în care fiecare acţiune a fost realizatã în asa fel încât, toate operaţiile semnificative privind fabricatia produselor medicamentoase sa poatã fi reconstituite. Ele trebuie sa fie pãstrate cel puţin un an dupã data de expirare a produsului finit.
4.9. Datele pot fi înregistrate cu ajutorul sistemelor electronice de prelucrare a datelor, prin fotografiere sau prin alte mijloace credibile; în aceste cazuri, procedurile detaliate de funcţionare ale sistemului trebuie sa fie disponibile şi exactitatea înregistrãrilor sa fie verificata. Dacã documentele sunt prelucrate prin sisteme electronice de procesare a datelor numai persoane autorizate pot introduce sau modifica datele în computer şi modificãrile sau anularile trebuie sa fie înregistrate; accesul trebuie sa fie protejat prin parola sau alte mijloace şi rezultatul introducerii datelor critice trebuie sa fie verificat independent.
Dosarele seriei, stocate electronic, trebuie sa fie protejate impotriva oricãrei pierderi sau alterãri de date printr-un transfer pe suport magnetic, microfilm, hârtie sau oricare alt mijloc. În special este important ca datele sa fie uşor disponibile pe perioada pãstrãrii.
Documente cerute
Specificaţii
4.10. Specificaţiile, aprobate şi datate corespunzãtor trebuie sa fie stabilite pentru materiile prime, materialele de ambalare şi produsele finite; dacã este cazul, produsele intermediare şi produsele vrac trebuie de asemenea sa facã obiectul unor specificaţii.
Specificaţii pentru materii prime şi materiale de ambalare
4.11. Specificaţiile pentru materiile prime şi materialele de ambalare primara sau imprimate trebuie sa conţinã, în funcţie de caz:
a) descrierea lor, care sa cuprindã:
- numele utilizat în unitatea de producţie şi numãrul de cod intern de referinta;
- referinta, dacã este cazul, la o monografie din Farmacopee;
- numele furnizorului aprobat şi, dacã este posibil, fabricantul original al produselor;
- mostra a materialelor de ambalare imprimate;
b) instrucţiunile de prelevare a probei şi de control sau referire la procedurile corespondente;
c) caracteristicile calitative şi cantitative cu limitele lor de admisibilitate;
d) condiţiile de depozitare şi precautii;
e) perioada maxima de depozitare înaintea recontrolului.
Specificaţii pentru produse intermediare şi vrac
4.12. Specificaţiile pentru produsele intermediare şi produsele vrac trebuie sa fie disponibile atunci când acestea sunt cumpãrate sau livrate sau dacã datele care însoţesc aceste produse sunt folosite pentru evaluarea produsului finit. Aceste specificaţii trebuie, dupã caz, sa fie comparabile cu cele ale materiilor prime sau ale produselor finite.
Specificaţii pentru produse finite
4.13. Specificaţiile pentru produsele finite trebuie sa conţinã:
a) numele utilizat în unitatea de producţie şi, dacã este cazul, numãrul de cod de referinta;
b) formula sau referire la aceasta;
c) descriere a formei farmaceutice şi particularitãţile de ambalare;
d) instrucţiunile de prelevare a probei şi de control sau referire la procedurile corespondente;
e) caracteristicile calitative şi cantitative cu limitele lor de admisibilitate;
f) condiţiile de depozitare şi precautii speciale de manipulare, dacã este cazul;
g) perioada de valabilitate.
Formula de fabricaţie şi instrucţiuni de prelucrare
Pentru fiecare produs şi pentru fiecare serie de fabricaţie trebuie sa existe formula şi instrucţiunile de fabricaţie autorizate. Aceste doua documente sunt adesea reunite într-unul singur.
4.14. Formula de fabricaţie trebuie sa conţinã:
a) numele produsului cu codul de referinta din specificaţia sa;
b) descrierea formei farmaceutice, concentratia produsului şi mãrimea seriei;
c) lista tuturor materiilor prime care intra în fabricaţie, cu numele utilizat în unitatea de producţie, codul unic de referinta şi cantitatea utilizata; se menţioneazã orice substanta care poate sa dispara în cursul fabricaţiei;
d) evaluarea randamentului final teoretic, cu limitele admise, cat şi, dacã este cazul, randamentele intermediare.
4.15. Instrucţiunile de prelucrare trebuie sa conţinã:
a) locul unde trebuie sa se efectueze fabricatia şi echipamentele principale;
b) metodele sau referirea la metodele care urmeazã sa fie folosite pentru punerea în funcţiune a echipamentului critic (de exemplu pentru curatare, asamblare, calibrare, sterilizare);
c) instrucţiuni detaliate pentru fiecare etapa de fabricaţie (de exemplu verificarea materialelor, pretratamentele, secventa de adaugare a materialelor, timpii de amestecare, temperaturile);
d) instrucţiunile pentru toate controalele interfazice cat şi valorile limita;
e) cerinţele referitoare la depozitarea produselor vrac cuprinzând informaţii asupra recipientului, etichetarii şi condiţiilor specifice de depozitare, dacã este necesar;
f) orice precautie specifica de luat în considerare.
Instrucţiuni de ambalare
4.16. Instrucţiunile de ambalare trebuie sa fie redactate şi aprobate oficial pentru fiecare produs cat şi pentru fiecare tip şi mãrime de ambalaj.
Acestea trebuie, în mod normal, sa conţinã o referinta la urmãtoarele:
a) numele produsului;
b) descrierea formei farmaceutice şi, dacã este cazul, concentratia;
c) mãrimea ambalajului exprimatã în numãr de unitãţi, greutate sau volum de produs în recipientul final;
d) lista completa a tuturor materialelor de ambalare cerutã la mãrimea seriei standard cuprinzând cantitãţile, marimile şi tipurile, cat şi codul sau numãrul de referinta din specificaţia fiecãrui material de ambalare;
e) dacã este cazul, un exemplar sau o reproducere a materialelor de ambalare imprimate relevante şi modele indicând locul unde se aplica numãrul de serie şi perioada de valabilitate a produselor;
f) luarea precautiilor necesare, incluzând examinarea atenta a zonei şi a echipamentului, în scopul de a stabili dacã linia este libera înainte de începerea operaţiilor de ambalare;
g) descrierea operaţiilor de ambalare, cuprinzând toate operaţiile secundare importante şi echipamentul utilizat;
h) detalii asupra controalelor interfazice cu instrucţiuni de prelevare a probelor şi limitele de admisibilitate.
Înregistrãri de prelucrare a seriei
4.17. Înregistrãrile de prelucrare a seriei trebuie sa fie pãstrate pentru fiecare serie prelucrata. Ele trebuie sa se bazeze pe elementele corespunzãtoare formulei de fabricaţie şi instrucţiunilor de prelucrare aprobate. Elaborarea acestor înregistrãri trebuie sa se facã cu multã grija, pentru a se evita orice eroare de transcriere. Înregistrãrile de prelucrare a seriei trebuie sa poarte numãrul seriei de fabricaţie.
Înainte de începerea prelucrãrii, trebuie sa existe verificãri înregistrate din care sa rezulte ca echipamentele şi zonele de lucru sunt lipsite de orice produs utilizat anterior, documente sau materiale care nu sunt necesare pentru procesul programat şi ca echipamentul este curat şi corespunzãtor pentru utilizare.
În timpul prelucrãrii, urmãtoarele informaţii trebuie sa fie înregistrate în timpul fiecãrei acţiuni care a fost realizatã şi, dupã completare, dosarul trebuie sa fie datat şi semnat de cãtre persoana responsabilã pentru operaţiile de prelucrare:
a) numele produsului;
b) datele şi orele de începere a fiecãrei etape intermediare importante şi de încheiere a producţiei;
c) numele persoanei responsabile pentru fiecare etapa de producţie;
d) initialele operatorilor etapelor critice ale producţiei şi, dacã este cazul, ale persoanei care a verificat fiecare din aceste operaţii (de exemplu cantaririle);
e) numãrul seriei, şi/sau numãrul buletinului de analiza şi cantitãţile din fiecare materie prima cantarita în mod efectiv (este inclus numãrul de serie şi cantitatea oricãrui material reprelucrat sau care a fost adãugat);
f) orice operaţie de prelucrare sau eveniment important şi echipamentul principal utilizat;
g) înregistrarea controalelor interfazice şi initialele persoanelor care le-au efectuat, cat şi rezultatele obţinute;
h) cantitãţile produsului obţinut la diferite etape intermediare ale fabricaţiei (randament);
i) note privind orice problema specifica, chiar de detaliu şi aprobare pentru orice modificare fata de formula de fabricaţie şi instrucţiunile de prelucrare.
Înregistrãri de ambalare a seriei
4.18. Înregistrãrile de ambalare a seriei trebuie sa fie pãstrate pentru fiecare serie sau parte de serie ambalata şi trebuie sa se bazeze pe instrucţiunile de ambalare. Elaborarea înregistrãrilor de ambalare a seriei trebuie facuta cu grija pentru a se evita erorile de transcriere. Înregistrãrile de ambalare a seriei trebuie sa conţinã numãrul seriei şi cantitatea de produs vrac pentru ambalat, cat şi numãrul seriei şi cantitatea prevãzutã de produs finit care trebuie obţinutã.
Înaintea începerii oricãrei operaţii de ambalare, trebuie sa existe verificãri înregistrate din care sa rezulte ca echipamentele şi zona de lucru sunt debarasate de orice produs ambalat anterior, de documente sau materiale strãine operaţiilor de ambalare programate şi ca echipamentul este curat şi corespunzãtor pentru utilizare.
Urmãtoarele informaţii trebuie sa fie notate în timpul fiecãrei acţiuni care a fost realizatã şi, dupã completare, înregistrãrile de ambalare a seriei trebuie sa fie datate şi semnate de cãtre persoana (persoanele) responsabilã(e) pentru operaţiile de ambalare:
a) numele produsului;
b) data (datele) şi orele operaţiilor de ambalare;
c) numele persoanei autorizate pentru efectuarea operatiei de ambalare;
d) initialele operatorilor diferitelor etape importante;
e) înregistrãrile verificãrilor asupra identificarii şi conformitatii cu instrucţiunile de ambalare, cuprinzând rezultatele controalelor interfazice;
f) indicaţii asupra operaţiilor de ambalare efectuate care sa cuprindã referiri asupra echipamentului şi a liniilor de ambalare utilizate;
g) mostre de materiale de ambalare imprimate utilizate, cu modele de coduri de serie, date de valabilitate şi orice alta inscriptionare, oricând este posibil;
h) semnalarea oricãrei probleme specifice sau eveniment neobisnuit incluzând detalii pentru orice modificare aprobatã a formulei de fabricaţie şi a instrucţiunilor de prelucrare;
i) cantitãţile şi numãrul de referinta sau marca de identificare a tuturor materialelor de ambalare imprimate, cat şi a produselor vrac furnizate, utilizate, distruse sau returnate la stoc şi cantitãţile de produs obţinut, cu randamentul.
Proceduri şi înregistrãri
Recepţia
4.19. Recepţia fiecãrei materii prime sau material de ambalare primara sau imprimat trebuie sa facã obiectul unei proceduri scrise şi fiecare livrare trebuie sa fie înregistratã.
4.20. Înregistrãrile de recepţie trebuie sa conţinã:
a) numele materialului înscris pe bonul de livrare şi pe recipiente;
b) numele dat materialului în unitatea de producţie (dacã este diferit de cel prevãzut la punctul a) şi/sau codul sau;
c) data recepţiei;
d) numele furnizorului şi dacã este posibil, numele fabricantului;
e) numãrul seriei de fabricaţie sau numãrul de referinta;
f) cantitatea totalã şi numãrul recipientelor primite;
g) numãrul seriei atribuit produsului dupã recepţia sa;
h) orice comentariu pertinent (de exemplu starea recipientelor).
4.21. Etichetarea interna, carantina, depozitarea materiilor prime, materialelor de ambalare şi altor materiale trebuie sa facã obiectul procedurilor scrise.
Prelevarea probelor
4.22. Trebuie sa existe proceduri scrise de prelevare a probelor; ele trebuie sa includã indicaţii asupra persoanei(lor) autorizata(e) sa preleveze mostre, metodele şi echipamentul utilizat, cantitãţile de prelevat şi orice precautie de luat în vederea evitãrii contaminarii materialului sau a oricãrei deteriorãri a calitãţii sale (Cap. 6, pct. 13).
Testarea
4.23. Trebuie sa existe proceduri scrise pentru testarea materialelor şi produselor la diferite etape de fabricaţie detaliindu-se metodele şi echipamentul utilizat. Testele efectuate trebuie sa fie înregistrate (Cap. 6, pct. 17).
Alte documente
4.24. Trebuie sa existe proceduri scrise pentru acceptarea şi respingerea materialelor şi produselor şi pentru eliberarea produsului finit spre vânzare de cãtre Persoana Calificatã în acord cu reglementãrile naţionale.
4.25. Distribuirea fiecãrei serii de produs finit trebuie sa fie consemnatã pentru a usura retragerea seriei în caz de necesitate (vezi Cap. 8).
4.26. Trebuie sa existe proceduri scrise şi, înregistrãri asupra mãsurilor luate şi a rezultatelor obţinute, dacã este cazul, pentru:
- validari;
- instalarea echipamentelor şi calibrarea lor;
- întreţinerea, curãţirea şi dezinfectia;
- problemele personalului care cuprind instruirea, echiparea şi igiena;
- supravegherea mediului înconjurãtor;
- lupta contra parazitilor;
- reclamaţii;
- retrageri;
- returnari.
4.27. Trebuie sa existe proceduri de utilizare clare pentru cele mai importante echipamente de fabricaţie şi testare.
4.28. Echipamentele importante sau critice trebuie sa fie însoţite de un caiet de evidenta care sa menţioneze, dupã caz, toate validarile, calibrarile, operaţiunile de întreţinere, de curãţire sau de reparare, cu datele şi numele persoanelor care au efectuat aceste operaţii.
4.29. Fiecare utilizare a echipamentelor importante sau critice şi a spaţiilor de fabricaţie trebuie sa fie înregistratã cronologic, într-un caiet de evidenta.

CAP. 5
Producţia

Principiu
Operaţiile de producţie trebuie sa urmeze proceduri clar definite; ele trebuie sa fie conforme cu principiile Regulilor de buna practica de fabricaţie pentru a obţine produse de calitatea cerutã şi sa fie în concordanta cu autorizaţiile de fabricaţie şi de punere pe piata.
Generalitati
5.1. Producţia trebuie efectuatã şi supravegheatã de cãtre persoane competente.
5.2. Orice manipulare a materialelor şi produselor, cu ocazia recepţiei şi carantinei, prelevarii probelor, depozitarii, etichetarii, divizãrii, prelucrãrii, ambalarii şi distribuirii trebuie efectuatã în conformitate cu proceduri sau instrucţiuni scrise şi, unde este necesar, înregistratã.
5.3. Trebuie sa se controleze dacã fiecare intrare de materiale este în conformitate cu nota de comanda. Recipientele trebuie sa fie curatate, unde este necesar, şi etichetate cu datele prescrise.
5.4. Deteriorarea recipientelor, precum şi orice alte incidente care pot afecta calitatea unui material trebuie cercetate, înregistrate şi raportate departamentului de Control al calitãţii.
5.5. Materialele recepţionate şi produsele finite trebuie sa fie puse în carantina, fizic sau administrativ, imediat dupã primire sau prelucrare, pana în momentul în care sunt eliberate pentru a fi utilizate sau distribuite.
5.6. Produsele intermediare şi vrac, achiziţionate ca atare, trebuie tratate la primire ca şi cum ar fi materii prime.
5.7. Toate materialele şi produsele trebuie depozitate în condiţiile corespunzãtoare, stabilite de fabricant, într-o maniera ordonatã care sa permitã separarea seriilor şi rotatia stocurilor.
5.8. În operaţiile de producţie, unde aceasta se justifica, trebuie sa fie efectuate şi controlate randamentele pentru a se asigura ca nu este o abatere fata de limitele acceptate.
5.9. Produse diferite nu trebuie sa fie fabricate simultan sau consecutiv în aceeaşi încãpere, în afarã cazului în care nu exista nici un risc de amestecare sau contaminare incrucisata.
5.10. În fiecare etapa a prelucrãrii, produsele şi materialele trebuie protejate impotriva contaminarii microbiene sau de alta natura.
5.11. Când se utilizeazã materiale şi produse uscate trebuie luate mãsuri speciale de protecţie pentru a preveni generarea şi rãspândirea prafului. Aceasta prevedere se aplica în mod deosebit la manipularea produselor puternic active sau sensibilizante.
5.12. În orice etapa de prelucrare, toate materialele, recipientele cu produse vrac, pãrţile cele mai importante ale echipamentului şi, unde este cazul, încãperile utilizate, trebuie sa fie etichetate sau identificate prin orice mijloace în asa fel încât sa fie indicat numele produsului prelucrat sau a materialului introdus în prelucrare, concentratia acestuia, (unde este necesar), şi numãrul seriei. De asemenea, unde este cazul, se va indica şi etapa de producţie.
5.13. Etichetele aplicate pe recipiente, echipament sau localuri trebuie sa fie clare, fãrã ambiguitãţi şi în forma agreatã de unitatea de producţie. În afarã indicaţiilor de pe etichete este adesea util sa se foloseascã culori pentru a se specifica statutul produsului (de exemplu în carantina, acceptat, respins, curat, etc.).
5.14. Trebuie controlat dacã conexiunile între conducte şi alte aparate folosite pentru transportul anumitor produse dintr-o zona în alta sunt bine efectuate.
5.15. Trebuie evitata, pe cat posibil, orice deviatie de la instrucţiuni sau proceduri. În cazul unei deviatii, aceasta trebuie aprobatã în scris de o persoana competenta, cu implicarea departamentului de Control al calitãţii, dacã este cazul.
5.16. Accesul în zonele de producţie trebuie sa fie permis numai persoanelor autorizate.
5.17. În mod normal, trebuie sa se evite producerea de produse nemedicamentoase în zonele şi cu echipamentul destinat producţiei de produse medicamentoase.
Prevenirea contaminarii incrucisate în producţie
5.18. Contaminarea unei materii prime sau a unui produs de cãtre un alt material sau produs trebuie sa fie evitata. Riscul contaminarii incrucisate în mod accidental în zonele de producţie are la origine producerea necontrolata a prafului, gazelor, vaporilor, aerosolilor sau organismelor din materiale şi produse în curs de fabricaţie, reziduurile provenite din echipamente şi din îmbrãcãmintea operatorilor. Importanta acestui risc variaza în funcţie de tipul contaminantului şi de produsul contaminat. Printre contaminantii cei mai periculosi se afla materiale puternic sensibilizante, preparatele biologice conţinând organisme vii, anumiti hormoni, citotoxice şi alte materiale puternic active. Produsele, pentru care evitarea contaminarii incrucisate este deosebit de importanta, sunt cele injectabile şi cele administrate în doze mari şi/sau timp îndelungat.
5.19. Contaminarea incrucisata trebuie sa fie evitata prin mãsuri tehnice sau organizatorice corespunzãtoare, cum ar fi:
a) producerea în zone separate (cerutã pentru produse ca: peniciline, vaccinuri vii, preparate bacteriene vii şi alte produse biologice) sau în campanie (separare în timp), urmatã de o curãţire corespunzãtoare;
b) instalarea de sas-uri şi sisteme de extracţie a aerului;
c) minimizarea riscului de contaminare provocatã de recircularea sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat;
d) purtarea echipamentului de protecţie în zonele în care sunt fabricate produsele cu risc major de contaminare incrucisata;
e) utilizarea unor proceduri de curatare şi de decontaminare cu eficienta cunoscutã, o curatare insuficienta a echipamentului fiind o sursa obişnuitã de contaminare incrucisata;
f) utilizarea de "sisteme închise" de producţie;
g) verificarea absentei reziduurilor şi folosirea de etichete privind starea de curãţenie pentru echipament.
5.20. Mãsurile de prevenire a contaminarii incrucisate precum şi eficienta acestora trebuie sa fie controlatã periodic în conformitate cu procedurile stabilite.
Validare
5.21. Studiile de validare trebuie sa consolideze R.B.P.F. şi trebuie sa fie conduse în conformitate cu proceduri definite. Rezultatele şi concluziile trebuie sa fie înregistrate.
5.22. În cazul adoptãrii unei noi formule de fabricaţie sau a unei noi metode de preparare, etapele trebuie sa fie alese pentru a demonstra reproductibilitatea procesului de fabricaţie. Procesul definit folosind materiale şi echipament specific trebuie sa indice obţinerea sistematica a unui produs de calitatea cerutã.
5.23. Orice modificare importanta a procesului de fabricaţie, inclusiv modificarea echipamentului sau a materialelor, care poate afecta calitatea produsului şi/sau reproductibilitatea procesului, trebuie validatã.
5.24. Periodic, procedeele şi procedurile trebuie supuse unei revalidari critice în vederea confirmãrii ca acestea rãmân capabile sa conducã la rezultatele scontate.
Materii prime
5.25. Achiziţionarea materiilor prime este o operaţie importanta şi necesita personal care sa detina cunoştinţe aprofundate referitoare la furnizori.
5.26. Materiile prime nu vor fi achiziţionate decât de la furnizorii aprobaţi şi, unde este posibil, achiziţionarea trebuie sa se facã direct de la producãtor. Se recomanda ca fabricantii sa discute cu furnizorii despre specificaţiile stabilite pentru materiile prime. De asemenea, este util ca toate aspectele producţiei şi controlului materiilor prime, inclusiv manipularea, etichetarea şi cerinţele de ambalare, precum şi procedurile de reclamaţie şi retragere, sa fie discutate cu fabricantul şi furnizorul.
5.27. La fiecare livrare, trebuie verificate recipientele pentru integritatea ambalarii, a sigilarii lor şi corespondenta între factura de livrare şi eticheta furnizorului.
5.28. Dacã livrarea de materii prime este constituitã din serii diferite, acestea trebuie sa fie tratate separat în ceea ce priveşte prelevarea probelor, testare şi acceptare.
5.29. Materiile prime depozitate trebuie sa fie corect etichetate (Cap. 5, pct. 13). Etichetele trebuie sa conţinã cel puţin urmãtoarele informaţii:
- numele utilizat în unitatea de producţie pentru produs şi, unde este cazul, codul intern de referinta;
- numãrul de serie atribuit la primire;
- unde este cazul, statutul conţinutului (de exemplu: în carantina, în curs de testare, acceptat, respins);
- unde este cazul, data de expirare sau o data dupã care se impune o noua retestare.
În cazul utilizãrii sistemelor computerizate de depozitare, ansamblul informaţiilor nu este necesar sa apara în întregime pe eticheta.
5.30. Trebuie sa existe proceduri sau mãsuri corespunzãtoare care sa garanteze identitatea conţinutului fiecãrui recipient de materie prima. Recipientele din care au fost prelevate probe trebuie sa fie identificate (Cap. 6, pct. 13).
5.31. În producţie, pot fi utilizate numai materiile prime care au fost acceptate de Controlul calitãţii şi care sunt în perioada de valabilitate.
5.32. Materiile prime pot fi divizate numai de persoane desemnate în acest scop şi numai pe baza unei proceduri scrise, pentru a garanta ca materiile prime prevãzute sunt corect cantarite sau mãsurate în recipiente curate şi corect etichetate.
5.33. Natura fiecãrui material divizat, cat şi greutatea sau volumul sau, trebuie sa fie verificat separat şi aceasta verificare înregistratã.
5.34. Materialele distribuite pentru fiecare serie, trebuie sa fie pãstrate împreunã şi etichetate ca atare, în mod vizibil.
Operaţii de prelucrare: Produse intermediare şi vrac
5.35. Înaintea începerii oricãrei operaţii de prelucrare trebuie sa se asigure ca zona de producţie şi echipamentul sunt curate; orice materie prima, produs, reziduu din prelucrarea anterioarã sau document devenit inutil trebuie sa fie eliminate.
5.36. Produsele intermediare şi produsele vrac trebuie sa fie pãstrate în condiţii corespunzãtoare.
5.37. Procesele critice trebuie sa fie validate (vezi secţiunea "Validare" din prezentul capitol).
5.38. Orice control interfazic necesar, precum şi cele ale mediului înconjurãtor, trebuie efectuate şi înregistrate.
5.39. Orice deviatie semnificativã de la randamentul scontat trebuie analizata şi înregistratã.
Materiale de ambalare
5.40. Ca şi în cazul materiilor prime, trebuie sa se acorde aceeaşi atentie achiziţionãrii, manipulãrii şi controlului materialelor de ambalare primara şi materialelor imprimate.
5.41. Trebuie sa se acorde o atentie deosebita materialelor imprimate. Ele trebuie sa fie depozitate în condiţii de securitate corespunzãtoare pentru a se impiedica orice acces neautorizat. Etichetele tãiate şi celelalte materiale imprimate trebuie sa fie depozitate şi transportate în cutii individuale închise pentru a se evita orice amestecare. Materialele de ambalare nu trebuie eliberate pentru utilizare decât de persoane autorizate, în conformitate cu o procedura documentata şi aprobatã.
5.42. Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primara sau materiale imprimate trebuie sa primeascã un numãr de referinta particular sau sa fie identificate printr-o alta modalitate.
5.43. Materialele de ambalare primara sau materialele imprimate depasite sau inutilizabile, trebuie sa fie distruse şi aceasta operaţie trebuie sa fie înregistratã.
Operaţii de ambalare
5.44. Când se stabileşte un program pentru operaţiile de ambalare trebuie acordatã o atentie deosebita diminuãrii riscurilor contaminarii incrucisate, amestecarii sau substituirii. Produse diferite nu trebuie sa fie ambalate în locuri apropiate unele de altele, în afarã de cazurile în care exista o separare fizica între ele.
5.45. Înaintea începerii oricãrei operaţii de ambalare, trebuie verificat dacã zona de lucru, liniile de ambalare, maşinile de imprimat şi orice alt echipament sunt curate şi lipsite de orice produse, materiale sau documente utilizate anterior şi devenite inutile. Curãţirea liniei se va face conform unei proceduri de verificare corespunzãtoare.
5.46. Numele şi numãrul seriei fiecãrui produs manipulat pentru ambalare trebuie indicate pe fiecare linie sau post de ambalare.
5.47. Înainte de ambalare toate produsele şi materialele de ambalare trebuie sa fie controlate în ceea ce priveşte cantitatea, identitatea şi concordanta cu instrucţiunile de ambalare.
5.48. Recipientele pentru umplere trebuie curatate înainte de umplere; trebuie verificata absenta oricãrui contaminant, ca de exemplu fragmente de sticla sau particule metalice.
5.49. În mod normal, etichetarea trebuie efectuatã cat de repede posibil dupã umplere şi închidere. În caz contrar, trebuie aplicate proceduri corespunzãtoare pentru a se evita amestecarile şi erorile de etichetare.
5.50. Realizarea corecta a fiecãrei operaţii de imprimare (ca de exemplu: numerele de cod, data expirãrii) efectuatã separat sau în cursul ambalarii trebuie verificata şi înregistratã. Trebuie acordatã o atentie deosebita imprimarii manuale care trebuie reverificata la intervale regulate.
5.51. O atentie deosebita trebuie acordatã etichetelor tãiate şi operaţiilor de supraimprimare efectuate în afarã liniei de ambalare. Este de preferat sa se foloseascã etichete din rola pentru a se preveni amestecarea.
5.52. Trebuie controlatã funcţionarea corecta a fiecãrui cititor electronic de coduri, a numaratorului de etichete sau dispozitivelor similare.
5.53. Datele imprimate sau marcate pe materialele de ambalare trebuie sa fie clare, sa fie rezistente la ştergere sau decolorare.
5.54. Controalele produselor pe linia de ambalare trebuie sa includã cel puţin verificãrile la:
a) aspectul general al ambalajelor;
b) dacã ambalajul este complet;
c) utilizarea produselor şi materialelor de ambalare corecte;
d) exactitatea supraimprimarii;
e) funcţionarea corecta a dispozitivelor de control pe linie.
Probele prelevate de pe linia de ambalare nu se mai returneazã seriei.
5.55. Produsele care au constituit obiectul unor situaţii neobisnuite nu vor fi reintroduse în procesul de producţie decât dupã obţinerea unei autorizaţii eliberate ca urmare a unui control riguros şi a unei anchete efectuate de cãtre persoane autorizate; trebuie sa se pãstreze înregistrãrile detaliate ale acestei operaţii.
5.56. Orice diferenţa semnificativã sau neobisnuita observata în urma randamentului între cantitatea de produs vrac, numãrul de materiale de ambalare imprimate şi numãrul de unitãţi de produse, trebuie sa fie testata şi eliberarea seriei se va efectua numai în cazul obţinerii unui randament satisfãcãtor.
5.57. La sfârşitul unei operaţii de ambalare, orice material de ambalare al seriei nefolosit şi care poarta numãr de serie trebuie distrus şi operatia de distrugere înregistratã. Returnarea la stoc a materialelor tipãrite fãrã numãr se efectueazã conform unei proceduri detaliate.
Produse finite
5.58. Produsele finite trebuie pãstrate în carantina în condiţiile stabilite de fabricant pana la eliberarea definitiva a seriei.
5.59. Evaluarea produselor finite şi a documentaţiei necesare pentru eliberarea produsului destinat comercializãrii sunt descrise în Capitolul 6 (Controlul calitãţii).
5.60. Dupã eliberare, produsele finite constituind stocul curent, trebuie sa fie pãstrate în condiţiile stabilite de fabricant.
Produse respinse, recuperate şi returnate
5.61. Produsele şi materialele respinse trebuie sa fie clar marcate şi stocate separat în zone special destinate. Ele trebuie sa fie returnate furnizorilor sau, unde este cazul, reprelucrate sau distruse. Indiferent de mãsurile care se vor lua, acestea trebuie aprobate şi înregistrate de o persoana autorizata.
5.62. Reprelucrarea produselor respinse se face numai în cazuri excepţionale. Aceasta va fi permisã numai în situaţia în care calitatea produsului finit nu este afectatã, specificaţiile sunt respectate întocmai, iar operatia este efectuatã în conformitate cu proceduri definite şi autorizate dupã evaluarea riscurilor posibile. Reprelucrarea se înregistreazã.
5.63. Recuperarea totalã sau parţialã a seriilor anterioare, prin încorporarea într-o serie a aceluiaşi produs într-o anumitã etapa de fabricaţie cu respectarea conformitatii cerinţelor de calitate, trebuie autorizata în prealabil. Recuperarea trebuie facuta în acord cu proceduri definite, dupã evaluarea riscurilor implicate, inclusiv orice afectare a termenului de valabilitate. Recuperarea trebuie sa fie înregistratã.
5.64. Departamentul de Control al calitãţii trebuie sa aibã în vedere necesitatea efectuãrii unor testãri suplimentare asupra tuturor produselor finite care au fost reprelucrate sau în care a fost incorporat un produs recuperat.
5.65. Produsele returnate de pe piata şi care au fost controlate de fabricant, trebuie distruse dacã nu prezintã calitatea satisfãcãtoare, dincolo de orice indoiala; acestea pot fi luate în considerare pentru revânzare, reetichetare sau recuperare într-o serie ulterioara numai dupã ce au fost validate clar de CC conform unei proceduri scrise. În aceasta validare trebuie luate în considerare natura produsului, condiţiile speciale de depozitare, istoricul şi timpul scurs de când a ieşit din unitatea de producţie. Când apare cea mai mica indoiala în privinta calitãţii produsului, acesta nu poate fi luat în considerare ca potrivit pentru reeliberare sau refolosire deşi poate fi posibila o reprelucrare chimica a substanţelor active recuperate. Orice acţiune efectuatã trebuie înregistratã.

CAP. 6
Controlul Calitãţii

Principiu
Controlul calitãţii se ocupa cu prelevarea probelor, redactarea specificatiilor şi testare, precum şi organizarea, documentaţia şi procedurile de eliberare care garanteazã ca testele necesare şi relevante sunt efectuate şi ca materialele nu se elibereazã pentru utilizare în fabricaţie, nici produsele nu sunt eliberate pentru vânzare sau distribuţie pana ce calitatea lor nu este verificata corespunzãtor.
Controlul calitãţii nu se limiteazã la activitãţile de laborator; el trebuie sa participe la toate deciziile care pot interesa calitatea produselor. Independenta C.C. în raport cu producţia este un element fundamental pentru buna sa funcţionare.
(vezi de asemenea, Capitolul 1)
Generalitati
6.1. Fiecare posesor al unei autorizaţii de fabricaţie trebuie sa aibã un departament de C.C. Acest departament trebuie sa fie independent de celelalte departamente şi sa fie condus de o persoana cu calificare şi experienta corespunzãtoare, care are la dispoziţia sa unul sau mai multe laboratoare de control. Departamentul de C.C. trebuie sa dispunã de mijloace suficiente pentru a garanta ca toate cerinţele sunt realizate efectiv şi cu certitudine.
6.2. Principalele atribuţii ale responsabilului C.C. sunt prezentate în Capitolul 2. Departamentul C.C. în ansamblul sau are şi alte atribuţii cum ar fi stabilirea, validarea şi implementarea tuturor procedurilor de Control al calitãţii, pãstrarea contraprobelor de materiale şi produse, verificarea etichetarii corecte a recipientelor cu materiale şi produse, controlul stabilitatii produselor, participarea la investigarea reclamatiilor legate de calitatea produselor, etc. Toate aceste operaţii trebuie efectuate în conformitate cu proceduri scrise şi, dacã este cazul, înregistrate.
6.3. Evaluarea produselor finite trebuie sa ia în considerare ansamblul factorilor relevanti, incluzând condiţiile de producţie, rezultatele controalelor interfazice, totalitatea documentelor de fabricaţie (inclusiv ambalarea), conformitatea cu specificaţiile pentru produsul finit şi ambalarea finala.
6.4. Personalul departamentului de C.C. trebuie sa aibã acces în zaonele de producţie pentru prelevarea probelor şi efectuarea anchetelor necesare.
Buna practica de laborator de control al calitãţii
6.5. Localurile şi echipamentele laboratoarelor de control trebuie sa corespundã cerinţelor generale şi specifice pentru zonele de C.C. descrise în Capitolul 3.
6.6. Personalul, localurile şi echipamentele din laboratoare trebuie sa fie adaptate necesitãţilor impuse de natura şi varietatea operaţiilor de fabricaţie. Folosirea altor laboratoare decât cele proprii, în conformitate cu principiile detaliate în Capitolul 7 - "Contractul de fabricaţie şi de control" pot fi acceptate în anumite situaţii particulare, dar aceasta trebuie exprimat în înregistrãrile C.C.
Documentaţie
6.7. Documentele utilizate în laboratoare trebuie sa fie în conformitate cu principiile descrise în Capitolul 4. Documentele referitoare la C.C. şi detaliile enumerate în continuare trebuie sa fie la dispoziţia acestui departament:
- specificaţii;
- proceduri de prelevare a probelor;
- proceduri de testare şi înregistrãri (incluzând documente de lucru utilizate în timpul testarilor lor şi/sau caiete de laborator);
- rapoarte analitice şi/sau certificate;
- date cu privire la supravegherea mediului, atunci când acestea sunt necesare;
- înregistrãrile validarilor metodelor de testare, dacã este cazul;
- proceduri şi înregistrãri cu privire la calibrarea instrumentelor şi întreţinerea echipamentelor.
6.8. Orice document al C.C. cu privire la o serie trebuie sa fie pãstrat un an dupã data de expirare a seriei şi cel puţin 5 ani dupã certificarea la care se face referire în reglementãrile naţionale.
6.9. Se recomanda pãstrarea anumitor date (ca rezultatele testelor analitice, randamente, datele controalelor mediului, etc.) în asa fel încât sa fie posibil studiul evoluţiei lor în timp.
6.10. În plus fata de informaţia care face parte din înregistrarea seriei, trebuie sa fie pãstrate şi alte date originale, precum sunt caietele de laborator şi/sau înregistrãrile, care sa poatã fi gãsite rapid.
Prelevare probe
6.11. Prelevarea probelor trebuie sa se efectueze în conformitate cu proceduri scrise şi aprobate referitoare la:
- metoda de prelevare;
- echipamentul utilizat;
- cantitatea de proba prelevata;
- instrucţiuni cu privire la subdivizarea probelor dacã este necesarã;
- tipul şi natura recipientului de prelevare utilizat;
- identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe;
- precautiile specifice pentru prelevarea probelor de produse sterile sau periculoase;
- condiţiile de depozitare;
- instrucţiunile de curatare şi depozitare a echipamentului pentru prelevarea probelor.
6.12. Contraprobele prelevate trebuie sa fie reprezentative pentru seria din care provin. Alte probe pot fi de asemenea prelevate pentru a supraveghea cele mai sensibile etape ale unui proces (de exemplu începutul şi sfârşitul procesului de fabricaţie).
6.13. Recipientele conţinând probele prelevate trebuie sa fie etichetate menţionându-se conţinutul, numãrul seriei, data prelevarii şi recipientele din care au fost prelevate acestea.
6.14. Contraprobele din fiecare serie de produs finit trebuie sa fie pãstrate un an dupã data de expirare. Produsele finite trebuie sa fie pãstrate de obicei în ambalajul lor final şi în condiţiile recomandate. Probele de materii prime (cu excepţia solventilor, gazelor şi apei) trebuie sa fie pãstrate cel puţin doi ani dupã eliberarea produsului, dacã stabilitatea lor o permite. Aceasta perioada poate fi scurtata dacã din specificaţiile procesului respectiv rezulta ca acestea sunt mai puţin stabile. Contraprobele trebuie sa fie în cantitate suficienta pentru a permite cel puţin o retestare completa.
Control
6.15. Metodele analitice trebuie validate. Toate operaţiile de testare descrise în autorizaţia de punere pe piata trebuie sa fie efectuate în concordanta cu metodele aprobate.
6.16. Rezultatele obţinute trebuie sa fie înregistrate şi verificate pentru a fi asigurata coerenta lor. Toate calculele trebuie verificate cu atentie.
6.17. Testele efectuate trebuie sa fie înregistrate şi înregistrãrile trebuie sa includã cel puţin urmãtoarele:
a) numele produsului şi, dacã este cazul, forma farmaceutica;
b) numãrul seriei şi unde este cazul, numele fabricantului şi/sau al furnizorului;
c) datele despre specificaţiile corespunzãtoare şi despre procedurile de testare;
d) rezultatele testelor, incluzând observaţiile şi calculele, cat şi referiri la orice documente de testare;
e) date de testare;
f) identitatea persoanelor care au efectuat testarea;
g) identitatea persoanelor care au verificat testarea şi calculele, dacã este cazul;
h) decizia clara de acceptare sau respingere (sau orice alta decizie asupra statutului produsului) şi semnatura datatã a persoanei responsabile desemnate.
6.18. Toate controalele interfazice, inclusiv cele realizate în zona de producţie de cãtre personalul de producţie trebuie realizate dupã metode aprobate de departamentul de C.C. şi rezultatele trebuie sa fie înregistrate.
6.19. Trebuie acordatã o atentie deosebita calitãţii reactivilor, sticlariei gradate şi soluţiilor titrate, etaloanelor şi mediilor de cultura. Prepararea lor trebuie facuta în concordanta cu proceduri scrise.
6.20. Reactivii de laborator de folosinta îndelungatã trebuie sa fie inscriptionati cu data de preparare şi semnatura persoanei care i-a preparat. Pentru reactivii instabili şi mediile de cultura trebuie sa fie indicatã pe eticheta data de expirare, împreunã cu condiţiile speciale de pãstrare. În plus, pentru soluţiile titrate, trebuie indicat factorul şi data stabilirii lui.
6.21. Atunci când este necesar, trebuie sa se indice pe flacon data primirii oricãrei substanţe folosite pentru operaţiile de testare (exemplu reactivi şi substanţe de referinta). Trebuie sa fie respectate instrucţiunile de utilizare şi conservare. În anumite cazuri, poate fi necesarã efectuarea unei identificari şi alte controale ale reactivilor la primire sau înainte de utilizarea lor.
6.22. Animalele folosite pentru testarea componentelor, materialelor sau produselor trebuie sa fie, dacã este cazul, ţinute în carantina înainte de folosire. Ele trebuie sa fie ţinute şi supravegheate astfel încât sa corespundã utilizãrii prevãzute. Animalele de laborator trebuie sa fie identificate şi sa facã obiectul unor înregistrãri adecvate, care sa indice istoricul folosirii lor.

CAP. 7
Contractul de fabricaţie şi de control

Principiu
Contractul privind fabricatia şi controlul produselor medicamentoase trebuie sa fie corect întocmit, acceptat de ambele pãrţi şi verificat în scopul evitãrii oricãror formulari ambigue, pentru a preveni afectarea procesului de fabricaţie sau calitatea produselor fabricate. Contractul se întocmeşte în scris, între Furnizorul şi Beneficiarul de Contract, în scopul stabilirii clare a obligaţiilor fiecãrei pãrţi. Contractul trebuie sa specifice clar modul în care Persoana Calificatã care elibereazã spre vânzare fiecare serie de produs îşi exercita responsabilitatea sa deplina.
NOTA:
Prezentul capitol se ocupa de responsabilitãţile ce revin fabricantilor fata de A.N.M. El nu modifica şi nu afecteazã în nici un fel responsabilitãţile Furnizorului şi Beneficiarului de Contract fata de consumatori; este guvernat de alte prevederi ale legilor naţionale.

Generalitati
7.1. Condiţiile privind fabricatia şi controlul trebuie stabilite printr-un contract scris ce include toate specificaţiile tehnice referitoare la aceste probleme.
7.2. Toate prevederile contractului de fabricaţie şi control, inclusiv toate propunerile de modificare a aspectelor tehnice şi orice alte prevederi trebuie sa fie în concordanta cu Autorizaţia de punere pe piata a produsului medicamentos respectiv.
Furnizor de Contract
7.3. Furnizorul de Contract evalueaza competenta Beneficiarului de Contract privind posibilitatea îndeplinirii în bune condiţii a obligaţiilor asumate de acesta în contract. Furnizorului îi revine de asemenea responsabilitatea de a se asigura prin contractul întocmit, ca R.B.P.F. vor fi respectate de cãtre Beneficiarul de Contract.
7.4. Furnizorul de Contract trebuie sa punã la dispoziţie Beneficiarului de Contract toate informaţiile necesare îndeplinirii în bune condiţii a specificatiilor din cadrul contractului, în conformitate cu cerinţele incluse în autorizaţia de punere pe piata a produsului medicamentos, şi a oricãror altor prevederi ale legislaţiei în vigoare. Furnizorul de Contract trebuie sa se asigure ca Beneficiarul de Contract este pe deplin clarificat asupra tuturor problemelor privind produsul sau fabricatia acestuia care pot reprezenta factori de risc pentru clãdiri, echipament, personal, alte materiale şi produse.
7.5. Furnizorul de Contract trebuie sa se asigure ca produsele şi materialele fabricate şi livrate lui de cãtre Beneficiarul de Contract sunt în conformitate cu specificaţiile sau ca au fost eliberate cãtre o Persoana Calificatã.
Beneficiarul de Contract
7.6. Beneficiarul de Contract trebuie sa posede localuri şi dotãri adecvate, cunoştinţe de specialitate suficiente, experienta şi personal competent în activitatea ce urmeazã a fi desfasurata pentru îndeplinirea în bune condiţii a cerinţelor specificate de cãtre Furnizor în contract. Contractul privind fabricatia nu se poate încheie decât cu un fabricant, titular al unei autorizaţii de fabricaţie.
7.7. Beneficiarul de Contract trebuie sa verifice ca toate produsele sau materialele care îi sunt livrate corespund destinaţiei lor.
7.8. Beneficiarul de Contract nu poate încheia el însuşi un subcontract cu o terta parte pentru activitatea care i-a fost lui încredinţatã prin contract, fãrã ca Furnizorul de Contract sa efectueze în prealabil o evaluare şi sa-şi dea acordul. Reglementãrile stabilite între Beneficiarul Contractului şi terta parte trebuie sa garanteze ca informaţiile privind fabricatia şi controlul sunt disponibile în aceeaşi maniera ca între primul Furnizor de Contract şi Beneficiar de Contract.
7.9. Beneficiarul de Contract trebuie sa evite desfãşurarea oricãrei activitãţi care ar putea afecta calitatea produselor fabricate şi sau controlate pentru Furnizorul de Contract.
Contractul
7.10. Un contract întocmit între Furnizorul şi Beneficiarul acestuia trebuie sa precizeze responsabilitãţile lor privind fabricatia şi controlul produsului. Aspectele tehnice ale contractului trebuie stabilite de cãtre persoane competente posedand cunoştinţe de specialitate în tehnologia farmaceutica, control şi în R.B.P.F. Toate aranjamentele încheiate privind fabricatia şi controlul trebuie sa fie în conformitate cu autorizaţia de punere pe piata şi sa aibã acordul ambelor pãrţi.
7.11. Contractul trebuie sa precizeze modalitatea în care Persoana Calificatã sa elibereze seria pentru vânzare, se asigura ca fiecare serie este fabricata şi controlatã în conformitate cu autorizaţia de punere pe piata.
7.12. Contractul trebuie sa precizeze în mod clar cine este responsabil pentru cumpãrarea materialelor, controlul şi eliberarea lor, de Producţie, de Controlul calitãţii, inclusiv controlul interfazic şi cine are responsabilitatea prelevarii probelor şi controlului. În cazul contractului de control acesta trebuie sa precizeze dacã Beneficiarul de Contract trebuie sau nu sa preleveze probe la sediul fabricantului.
7.13. Înregistrãrile fabricaţiei, controlului şi distribuţiei, cat şi contraprobele se vor pãstra sau vor fi puse la dispoziţia Furnizorului de Contract. Orice înregistrãri relevante pentru evaluarea calitãţii produsului în eventualitatea unei reclamaţii sau suspectarii unui defect trebuie sa fie puse la dispoziţia Furnizorului şi precizate în procedurile de rezolvare a reclamaţiei respectiv retragerii de pe piata ale Furnizorului de Contract.
7.14. Contractul trebuie sa includã o prevedere referitoare la dreptul Furnizorului de a vizita facilitãţile Beneficiarului de contract.
7.15. În cazul contractului de control, Beneficiarul de Contract trebuie sa accepte inspectiile autoritãţilor competente.

CAP. 8
Reclamaţii şi retragerea produsului

Principiu
Orice reclamaţie sau alta informaţie referitoare la un produs medicamentos cu posibile defecte de fabricaţie trebuie sa fie examinata cu atentie conform procedurilor scrise. Pentru a face fata evenimentelor neprevãzute şi în acord cu reglementãrile naţionale, trebuie organizat un sistem prompt şi eficient de retragere, dacã este necesar, a unor produse necorespunzãtoare sau suspectate de a fi necorespunzãtoare, de pe piata.
Reclamaţii
8.1. Trebuie desemnatã o persoana responsabilã pentru examinarea reclamatiilor şi care sa decidã mãsurile ce se impun, împreunã cu suficient personal care sa o asiste. Dacã aceasta persoana nu este Persoana Calificatã, aceasta din urma trebuie sa fie ţinuta la curent cu orice reclamaţie, investigatie sau retragere.
8.2. Trebuie sa se stabileascã proceduri scrise, care descriu acţiunile ce trebuie întreprinse, inclusiv necesitatea de a considera o retragere în cazul unei reclamaţii privind un produs presupus cu defecte.
8.3. Orice reclamaţie referitoare la un produs necorespunzãtor trebuie sa fie înregistratã cu toate detaliile originale şi investigata cu atentie deosebita. Persoana responsabilã pentru C.C. trebuie în mod normal sa fie implicata în studiul unor astfel de probleme.
8.4. Dacã este descoperitã o deficienta de calitate sau exista suspiciunea unei deficiente de calitate la o serie de produs, trebuie luatã în considerare necesitatea ca şi alte serii din acel produs sa fie verificate pentru a stabili dacã şi acestea sunt afectate.
În mod deosebit trebuie sa fie controlate seriile care conţin o parte recuperatã a seriei necorespunzãtoare.
8.5. Toate deciziile şi mãsurile adoptate ca rezultat al unei reclamaţii trebuie înregistrate şi menţionate în înregistrãrile seriei.
8.6. Înregistrãrile reclamatiilor trebuie sa fie periodic reexaminate pentru orice indicaţie cu privire la probleme specifice sau repetate care necesita atentie şi care ar putea determina o retragere a produselor de pe piata.
8.7. Fabricantul trebuie sa informeze A.N.M. atunci când trece la acţiune ca urmare a punerii în evidenta a unei eventuale abateri în fabricaţie, degradãrii unui produs sau oricãrei alte probleme serioase de calitate.
Retrageri
8.8. Trebuie desemnatã o persoana responsabilã cu executarea şi coordonarea retragerilor. Aceasta trebuie sa dispunã de personal suficient pentru soluţionarea cu grad de urgenta adecvatã a tuturor aspectelor legate de retrageri. În mod normal aceasta persoana responsabilã trebuie sa fie independenta de serviciile comerciale. Dacã aceasta persoana nu este o Persoana Calificatã, aceasta din urma trebuie sa fie ţinuta la curent cu orice operaţie de retragere.
8.9. Pentru organizarea unei retrageri trebuie sa fie stabilite proceduri scrise care vor fi periodic verificate şi actualizate, când este cazul.
8.10. Operaţiile de retragere trebuie sa poatã fi întreprinse rapid şi în orice moment.
8.11. Toate autoritãţile competente din toate ţãrile în care produsele ar fi putut fi distribuite trebuie sa fie informate rapid dacã se intenţioneazã o retragere a produselor sau sunt suspectate de existenta unei deficiente.
8.12. Înregistrãrile distribuţiei trebuie puse rapid la dispoziţia persoanei responsabile cu retragerile şi trebuie sa conţinã informaţii suficiente asupra distribuitorilor şi consumatorilor (adresa, nr. de telefon, în timpul sau în afarã orelor de serviciu, numãrul seriilor şi cantitatea vândutã) chiar atunci când este vorba de produse exportate sau de mostre medicale.
8.13. Produsele retrase trebuie identificate şi depozitate separat într-o zona sigura în asteptarea deciziei privind soarta lor.
8.14. Derularea procesului de retragere trebuie înregistratã şi trebuie pregãtit un raport final care sa includã un randament al cantitãţilor de produse distribuite şi recuperate.
8.15. Eficienta dispoziţiilor luate pentru efectuarea retragerilor trebuie evaluatã periodic.

CAP. 9
Autoinspectia

Principiu
Autoinspectiile trebuie sa fie conduse astfel încât sa se verifice implementarea şi concordanta cu principiile R.B.P.F. şi sa propunã mãsurile corective necesare.
9.1. Problemele privind personalul, localurile, echipamentul, documentaţia, producţia, Controlul calitãţii, distribuţia produselor medicamentoase, reglementãrile privind soluţionarea reclamatiilor, rechemarile şi respectiv sistemul de autoinspectie trebuie sa fie examinate periodic pe baza unui program prestabilit astfel încât sa poatã fi verificata conformitatea lor cu principiile de Asigurare a calitãţii.
9.2. Autoinspectiile trebuie sa fie conduse într-un mod independent şi riguros de cãtre persoanele competente desemnate ale unitãţii de producţie. Se pot dovedi utile audituri independente efectuate de cãtre experţi strãini.
9.3. Toate autoinspectiile trebuie sa fie înregistrate. Rapoartele trebuie sa conţinã toate observaţiile fãcute în timpul inspectiilor şi, atunci când este cazul, propuneri privind mãsurile corective. În acelaşi timp trebuie elaborate rapoarte conţinând mãsurile adoptate ulterior.

ANEXA 1

FABRICATIA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE STERILE

Principiu
Fabricatia de produse sterile impune cerinţe speciale în vederea minimizarii riscurilor de contaminare microbiana, de contaminare cu particule şi pirogene. Calitatea depinde în mare mãsura de priceperea, instruirea şi comportamentul personalului implicat. Asigurarea calitãţii are o importanta deosebita si acest tip de fabricaţie trebuie sa urmeze strict metode de fabricaţie şi proceduri riguros stabilite şi validate. Singura garanţie a sterilitatii şi a altor aspecte calitative ale medicamentelor nu trebuie sa depindã numai de partea terminala a procesului de fabricaţie sau de testarea produselor finite.
NOTA:
Prezenta anexa nu conţine metode detaliate pentru determinarea clasei de curãţenie microbiologica şi al numãrului de particule din aer, de pe suprafeţe, etc.
Aceste metode se regãsesc în alte standarde ca Standardele CEN/ISO.
Generalitati
1. Fabricatia produselor medicamentoase sterile trebuie sa se efectueze în zone curate, accesul în aceste zone fãcându-se prin sas-uri pentru personal şi pentru echipament şi materiale. Zonele curate trebuie sa fie menţinute la un standard de curãţenie corespunzãtor şi alimentate cu aer care este trecut prin filtre de eficienta corespunzãtoare.
2. Diferitele operaţii de pregãtire a componentelor, de preparare a produsului şi umplere trebuie sa se efectueze în zone separate, în cadrul zonei curate.
Operaţiile de fabricaţie se împart în doua categorii; în prima categorie sunt incluse acelea în care produsul este sterilizat în recipientul final şi în a doua categorie acelea care sunt efectuate aseptic în unele sau toate etapele.
3. Zonele curate pentru fabricatia produselor sterile sunt clasificate în concordanta cu cerinţele caracteristice ale mediului înconjurãtor. Fiecare operaţie de fabricaţie cere o anumitã clasa de curãţenie a mediului înconjurãtor la nivel operational în vederea reducerii la minimum a riscurilor de contaminare microbiana sau cu particule a produsului sau materialelor ce sunt manipulate.
În vederea îndeplinirii condiţiilor în "stare de operare" aceste zone trebuie sa fie astfel proiectate încât sa atinga anumite nivele de curãţenie a aerului specificate pentru "starea de repaus". Prin "stare de repaus" se înţelege situaţia în care instalatia este completa cu echipamentul de producţie pregãtit şi în stare de funcţionare, dar fãrã prezenta personalului de operare. Prin "stare de operare" se înţelege situaţia în care instalaţiile funcţioneazã într-un mod de operare definit, cu numãrul specific de personal în activitate.
Pentru fabricatia de produse medicamentoase sterile pot fi diferenţiate în mod normal patru clase de curãţenie.
Clasa A: Punct de lucru pentru operaţii cu înalt grad de risc, ca de exemplu zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole şi flacoane deschise, punct de conexiune aseptica. În mod normal, aceste condiţii sunt asigurate printr-un punct de lucru sub flux de aer laminar. Sistemele cu flux de aer laminar trebuie sa furnizeze o viteza omogenã a aerului de 0,45 m/s ±20% (valoare orientativa) la punctul de lucru.
Clasa B: În caz de preparare şi umplere aseptica, clasa B reprezintã mediul înconjurãtor pentru zona de clasa A.
Clasa C/D: Zone de curãţenie pentru efectuarea etapelor mai puţin critice, în fabricatia produselor sterile.

Clasificarea claselor de curãţenie dupã numãrul de particule din aer


 ┌─────┬────────────────────────────────┬───────────────────────────────────────┐
 │     │        Stare de repaus*(b)     │       Stare de operare                │
 ├─────┼────────────────────────────────┴───────────────────────────────────────┤
 │Clasa│      Numãr maxim admis de particule/mc egal cu sau mai mare            │
 ├─────┼─────────────────┬──────────────┬───────────────────┬───────────────────┤
 │     │    0,5 f2æm       │     5 æm     │      0,5 æm       │      5 æ          │
 ├─────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────────┼───────────────────┤
 │  A  │    3.500        │     0        │     3.500         │      0            │
 ├─────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────────┼───────────────────┤
 │B*(a)│    3.500        │     0        │    350.000        │     2.000         │
 ├─────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────────┼───────────────────┤
 │C*(a)│   350.000       │    2.000     │     3.500.000     │     20.000        │
 ├─────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────────┼───────────────────┤
 │D*(a)│  3.500.000      │    20.000    │   nedefinit*(c)   │   nedefinit*(c)   │
 └─────┴─────────────────┴──────────────┴───────────────────┴───────────────────┘



NOTE:
*(a) În vederea asigurãrii claselor de aer B, C şi D, numãrul de schimburi de aer trebuie sa fie raportat la mãrimea camerei, echipamentul şi personalul prezent în camera. Sistemul de aer trebuie sa fie prevãzut cu filtre corespunzãtoare cum ar fi filtre HEPA pentru clasele A, B şi C.
*(b) Indicaţiile date cu privire la numãrul maxim admis de particule în "starea de repaus" corespund cu aproximatie Standardului Federal US 209 E şi clasificarilor ISO dupã cum urmeazã: clasele A şi B corespund la clasa 100, M 3.5., ISO 5; clasa C la 10.000, M.5.5., ISO 7 şi clasa D la 100.000, M 6.5, ISO 8.
*(c) Cerinta şi limita pentru aceasta zona va depinde de natura operaţiilor efectuate.

Exemple de operaţii care trebuie efectuate în diferite clase de curãţenie
sunt date în tabelul (vezi de asemenea paragraful 11 şi 12):


 ┌─────┬────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
 │Clasa│Exemple de operaţii pentru produsele sterilizate în recipientul final   │
 │     │(vezi paragraful 11)                                                    │
 ├─────┼────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │  A  │Umplerea produsului, dacã exista riscuri neobisnuite                    │
 ├─────┼────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │  C  │Prepararea soluţiilor dacã exista riscuri neobisnuite. Umplerea         │
 │     │produselor                                                              │
 ├─────┼────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │  D  │Prepararea soluţiilor şi componentelor pentru umplere ulterioara        │
 └─────┴────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
 ┌─────┬────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
 │Clasa│Exemple de operaţii pentru preparatele aseptice (vezi paragraful 12)    │
 ├─────┼────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │  A  │Preparare şi umplere aseptica                                           │
 ├─────┼────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │  C  │Preparare de soluţii care vor fi filtrate                               │
 ├─────┼────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │  D  │Manipularea componentelor dupã spalare                                  │
 └─────┴────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘


Condiţiile prezentate în tabel pentru "starea de repaus" trebuie sa fie realizate într-un mod corect, dupã o scurta perioada de "epurare finala" de 10-20 minute (valoare orientativa) dupã terminarea operaţiilor. Condiţiile pentru clasa A în "stare de operare", prezentate în tabel, trebuie menţinute în zona imediat inconjuratoare produsului întotdeauna când produsul sau recipientul deschis este în contact direct cu mediul înconjurãtor. Este acceptat faptul ca nu întotdeauna este posibil sa se demonstreze conformitatea cu standardele privind particulele la punctul de umplere când operatia de umplere este în desfãşurare datoritã generarii de particule sau picaturi din produsul însuşi.
4. Zonele trebuie sa fie supravegheate în timpul operarii pentru a controla curãţenia sub aspectul numãrului de particule de diferite marimi
5. Unde sunt efectuate operaţii aseptice supravegherea trebuie sa fie frecventa folosind metode cum ar fi metoda placilor de sedimentare, prelevarea volumetrica de probe de aer sau prelevarea de probe de pe suprafeţe (de exemplu metoda tampoanelor şi a placilor de contact). Metodele folosite pentru prelevarea probelor în timpul operarii nu trebuie sa interfere cu protecţia zonei. Trebuie sa se ţinã seama de rezultatele înregistrate în timpul supravegherii atunci când se revizuieste documentaţia seriei în vederea eliberãrii produsului finit. Suprafeţele şi personalul trebuie sa fie controlate dupã fiecare operaţie critica.
Suplimentar, controlul microbiologic este de asemenea cerut în afarã operaţiilor de producţie, de exemplu, dupã validarea sistemelor, curatare şi igienizare.

Limitele recomandate pentru supravegherea contaminarii microbiene din zonele curate în timpul operarii, sunt:


 ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
 │         Limite recomandate pentru contaminare microbiana^(a)                 │
 ├─────┬────────────────┬───────────────────┬──────────────────┬────────────────┤
 │Clasa│  Proba de aer  │      Plãci de     │ Plãci de contact │   Amprenta     │
 │     │    u.f.c.*/mc  │     sedimentare   │ (diametru 55 mm) │   manusii      │
 │     │                │ (diametru 90 mm)  │  u.f.c.*/placa   │ u.f.c.*/manusa │
 │     │                │ u.f.c.*/4 ore*(b) │                  │                │
 ├─────┼────────────────┼───────────────────┼──────────────────┼────────────────┤
 │  A  │    < 1         │      < 1          │     < 1          │    < 1         │
 ├─────┼────────────────┼───────────────────┼──────────────────┼────────────────┤
 │  B  │     10         │      5            │     5            │     5          │
 ├─────┼────────────────┼───────────────────┼──────────────────┼────────────────┤
 │  C  │    100         │     50            │      25          │     -          │
 ├─────┼────────────────┼───────────────────┼──────────────────┼────────────────┤
 │  D  │    200         │    100            │      50          │     -          │
 └─────┴────────────────┴───────────────────┴──────────────────┴────────────────┘


* u.f.c. = unitãţi formatoare de colonii.

Note: *(a) Acestea sunt valori medii;
*(b) Plãcile de sedimentare pot sa fie expuse pentru mai puţin de 4 ore.
6. Trebuie sa fie clar definite limitele de alerta şi acţiune pentru rezultatele controlului numãrului de particule şi pentru controlul microbiologic. Dacã aceste limite sunt depasite, se vor aplica mãsuri corective prevãzute în procedurile standard de operare.
Tehnologia izolatorului
7. Utilizarea tehnologiei izolatorului în vederea reducerii la minimum a interventiilor umane în zonele de prelucrare poate conduce la o scãdere semnificativã a riscului de contaminare microbiana din mediul înconjurãtor a produselor medicamentoase fabricate pe cale aseptica. Exista multe proiecte de izolatoare şi dispozitive de transfer. Izolatorul şi mediul înconjurãtor adiacent trebuie astfel proiectate încât sa se realizeze cerinta de calitate a aerului pentru zonele respective. Izolatoarele sunt construite din materiale diferite mai mult sau mai puţin expuse la perforare şi pierderi prin scurgere. Dispozitivele de transfer pot sa varieze de la dispozitive cu usa simpla sau dubla, pana la sisteme complet ermetice, ce incorporeaza mecanisme de sterilizare.
Transferul de materiale în şi din unitate este una dintre cele mai mari surse de contaminare. În general aria din interiorul izolatorului este zona pentru manipularile cu cel mai înalt risc, deşi este recunoscut ca fluxul de aer laminar poate sa nu existe în zonele de lucru ale tuturor dispozitivelor de acest fel. Clasa de curãţenie a aerului din mediul înconjurãtor izolatorului depinde de proiectarea izolatorului şi utilizarea lui. Clasa de curãţenie trebuie sa fie controlatã şi, pentru prelucrari aseptice sa fie de cel puţin clasa D.
8. Izolatoarele trebuie sa fie instalate numai dupã o validare corespunzãtoare. Validarea trebuie sa ia în considerare toţi factorii critici pentru tehnologia izolatorului, de exemplu calitatea aerului din interiorul şi exteriorul izolatorului (mediul înconjurãtor), igienizarea izolatorului, procesul de transfer şi integritatea izolatorului.
9. Monitorizarea trebuie sa se efectueze în mod regulat şi sa includã frecvent testarea pierderii prin scurgere şi testarea sistemului manusilor de manipulare.
Tehnologia de suflare/umplere/închidere etansa
10. Unitãţile de suflare/umplere/închidere etansa sunt maşini concepute special pentru formarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic, umplerea şi închiderea etansa a acestora, toate operaţiile efectuandu-se într-un proces continuu şi într-o singura masina automatã. Echipamentul de suflare/umplere/închidere etansa folosit pentru fabricaţie pe cale aseptica care este dotat cu un dus de aer eficient de clasa A, poate fi instalat într-un mediu de cel puţin clasa C, echipamentul de protecţie folosit fiind de cel puţin clasa A/B. Mediul trebuie sa fie conform cu limitele de microorganisme viabile şi neviabile la starea "de repaus" şi limita de microorganisme viabile în timpul operarii. Echipamentul de suflare/umplere/închidere etansa pentru fabricatia de produse medicamentoase destinate sa fie sterilizate în recipientul final, trebuie sa fie instalat într-un mediu înconjurãtor de cel puţin clasa D.
Datoritã acestei tehnologii speciale, o atentie particularã trebuie sa se acorde cel puţin urmãtoarelor aspecte: proiectarea echipamentului şi calificarea, validarea şi reproductibilitatea operaţiilor de curãţenie şi de sterilizare la locul de amplasare, mediul înconjurãtor în care este amplasat echipamentul, instruirea şi echiparea operatorului şi intervenţiile în zona critica a echipamentului incluzând orice montaj aseptic dinaintea începerii umplerii.
Produse sterilizate în recipientul final
11. Prepararea componentelor şi a celor mai multe produse trebuie sa se efectueze într-un mediu înconjurãtor de cel puţin clasa D corespunzãtor pentru filtrare şi sterilizare, în vederea diminuãrii riscului de contaminare microbiana şi cu particule. Acolo unde exista un risc deosebit ca un produs sa fie contaminat sub aspect microbiologic (de exemplu, deoarece produsul reprezintã suport activ de creştere microbiana sau trebuie pãstrat pentru o lungã perioada de timp înainte de sterilizare sau este necesarã prelucrarea în vase deschise), prepararea trebuie sa se efectueze într-un mediu de clasa C.
Umplerea produselor pentru sterilizare în recipientul final, trebuie sa se efectueze într-un mediu de cel puţin clasa C.
Acolo unde exista un risc neobisnuit de contaminare a produsului din mediul înconjurãtor, de exemplu deoarece operatia de umplere este lenta sau recipientele au gatul larg sau sunt expuse pentru mai mult decât câteva secunde înaintea închiderii etanse, umplerea trebuie sa se efectueze într-un post de lucru de clasa A situat într-un mediu de cel puţin clasa C. Prepararea şi umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor şi emulsiilor trebuie sa se efectueze în general într-un mediu de clasa C înainte de sterilizarea finala.
Prepararea aseptica
12. Dupã spalare, componentele trebuie sa fie manipulate într-un mediu de cel puţin clasa D. Manipularea materiilor prime sterile şi a componentelor, mai puţin a celor care vor fi mai târziu sterilizate sau filtrate printr-un filtru care retine microorganismele, trebuie efectuatã într-o zona de clasa A situata într-un mediu de clasa B.
Prepararea soluţiilor care sunt filtrate steril în timpul procesului de fabricaţie trebuie sa se efectueze într-un mediu de clasa C; dacã nu sunt filtrate, prepararea de materiale şi produse trebuie sa se efectueze într-o zona de clasa A, situata într-un mediu de clasa B.
Manipularea şi umplerea produselor preparate aseptic trebuie sa se efectueze într-o zona de clasa A, situata într-un mediu de clasa B.
Transferul de recipiente parţial închise, ca cele folosite în liofilizare, trebuie, înainte de închiderea completa, sa se facã într-o zona de clasa A situata într-un mediu de clasa B sau în tavi de transfer închise etans într-o zona de clasa B.
Prepararea şi umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor şi emulsiilor trebuie sa se efectueze într-o zona de clasa A, situata într-un mediu de clasa B, când produsul este expus şi nu este filtrat ulterior.
Personal
13. În zonele curate trebuie sa fie prezent numai numãrul minim cerut de personal. Acest aspect este deosebit de important în timpul prelucrãrii aseptice. Inspectiile şi controalele trebuie sa fie conduse din afarã zonelor curate ori de câte ori este posibil.
14. Întreg personalul (incluzând acela care are legatura cu curãţenia şi întreţinerea) angajat în aceste zone trebuie sa fie instruit regulat în domeniile relevante pentru o fabricaţie corecta a produselor sterile, incluzând referiri la igiena şi elementele de baza de microbiologic. Când personalul din afarã unitãţii de producţie care nu a primit o astfel de instruire (de exemplu: contractorii de construcţii sau întreţinere) trebuie sa fie adus în interiorul zonei curate, este necesar sa se ia mãsuri particulare pentru instruirea şi supravegherea lor.
15. Personalul care este angajat pentru prelucrarea de materiale din tesuturi animale sau de culturi de microorganisme, altul decât acela folosit în mod curent în procesul de fabricaţie, nu trebuie sa între în zonele de fabricaţie a produselor sterile, pana când nu sunt urmate proceduri de acces riguros şi clar definite.
16. Sunt esenţiale standarde înalte de igiena personalã şi curãţenie.
Personalul implicat în fabricatia produselor sterile trebuie sa fie instruit sa raporteze despre orice situaţie care ar putea ceda un numãr sau tipuri anormale de contaminanti; este de dorit sa se facã verificãri periodice ale stãrii de sãnãtate pentru asemenea situaţii. Acţiunile care trebuie întreprinse în legatura cu personalul care ar putea sa introducã riscuri microbiologice excesive trebuie sa fie decise de o persoana competenta desemnatã.
17. Schimbarea imbracamintii şi spalarea trebuie sa urmeze proceduri scrise destinate sa reducã la minimum contaminarea echipamentului de protecţie pentru zona curata sau sa transporte contaminanti cãtre zona curata.
18. Ceasurile de mana, fardurile şi bijuteriile nu sunt acceptate în zona curata.
19. Echipamentul de protecţie şi calitatea acestuia trebuie sa fie corespunzãtoare tipului de proces şi gradului de curãţenie al zonei de lucru. Trebuie sa fie folosit de asa maniera ca sa protejeze produsul de contaminare. Descrierea echipamentului cerut pentru fiecare clasa este data mai jos:
Clasa D: Parul şi, unde este cazul, barba trebuie sa fie acoperite. Trebuie sa fie folosit un costum de protecţie generalã şi incaltaminte corespunzãtoare. Trebuie luate mãsuri corespunzãtoare pentru a preveni orice contaminare provenitã din afarã zonei curate.
Clasa C: Parul şi, unde este cazul, barba şi mustata trebuie sa fie acoperite. Trebuie sa fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singura piesa sau din doua piese, strâns la incheieturile mainilor şi cu guler înalt şi incaltaminte corespunzãtoare. Ele nu trebuie sa cedeze nici o fibra sau particula materialã.
Clasa A/B: O boneta trebuie sa acopere parul complet şi, unde este cazul, barba şi mustata; ea trebuie sa fie introdusã în gulerul costumului; trebuie sa fie purtata o masca de fata pentru a preveni cãderea de picaturi de transpiratie. Trebuie purtate manusi, corespunzãtor sterilizate, din cauciuc sau din material plastic, nepudrate şi incaltaminte sterilizata sau dezinfectata. Partea inferioarã a pantalonului trebuie sa fie introdusã în interiorul incaltamintei şi manecile în manusi. Echipamentul nu trebuie sa cedeze nici o fibra sau particula materialã şi sa retina particulele cedate de corp.
20. Îmbrãcãmintea de exterior nu trebuie sa fie adusã în camerele de schimbare care conduc la camerele de clasa B şi C. Pentru fiecare muncitor dintr-o zona de clasa A/B, trebuie sa fie dat pentru fiecare etapa de lucru sau cel puţin o data pe zi, dacã rezultatele controlate justifica aceasta, echipament protector curat şi steril (sterilizat sau igienizat corespunzãtor). Manusile trebuie sa fie dezinfectate regulat în timpul operaţiilor. Mastile şi manusile trebuie schimbate cel puţin la fiecare etapa de lucru.
21. Echipamentul pentru zona curata trebuie sa fie astfel curatat şi manipulat încât sa nu se încarce cu contaminanti suplimentari care pot fi cedati ulterior. Aceste operaţii trebuie sa urmeze proceduri scrise. Este de dorit sa existe facilitãţi separate de spalare pentru astfel de îmbrãcãminte. Un tratament necorespunzãtor al echipamentului va deteriora fibrele şi poate mari riscul cedarii de particule.
Localuri
22. În zonele curate, toate suprafeţele trebuie sa fie netede, impermeabile şi fãrã fisuri în vederea reducerii la minimum a cedarii sau acumularii de particule sau microorganisme şi sa permitã aplicarea repetatã a agenţilor de spalare şi, dupã caz, a dezinfectantilor.
23. Pentru a reduce acumularea prafului şi pentru a usura curãţenia nu trebuie sa existe colturi greu de curatat şi sa existe un numãr redus la minimum de margini, rafturi, dulapuri şi echipamente. Uşile trebuie sa fie astfel proiectate pentru a nu prezenta adancituri greu de curatat; din acest motiv nu sunt recomandate uşile glisante.
24. Plafoanele false trebuie sa fie închise etans pentru a preveni contaminarea din spaţiul de deasupra lor.
25. Conductele, ţevile şi alte utilitãţi trebuie sa fie astfel instalate încât ele sa nu creeze colturi, deschideri neermetizate şi suprafeţe care sa fie dificil de curatat.
26. Chiuvetele şi canalele de evacuare trebuie sa fie interzise în zonele de clasa A/B folosite pentru fabricatia aseptica. În alte zone gurile de aer trebuie sa fie amplasate între masina sau chiuveta şi conductele de evacuare. Canalele de evacuare din camerele cu clasa de curãţenie scãzutã trebuie sa aibã montate trape sau refluxuri pentru a preveni refularea.
27. Vestiarele trebuie sa fie proiectate şi utilizate ca sas-uri în vederea fractionarii fizice a diferitelor faze ale echiparii şi pentru a diminua astfel contaminarea microbiana şi cu particule a echipamentelor de protecţie. Aceste zone trebuie sa fie spalate eficient, cu jet de aer filtrat. Ultima parte a vestiarului trebuie sa fie în stare de repaus, de aceeaşi clasa de curãţenie ca şi zona în care conduce. Este preferabila utilizarea vestiarelor distincte pentru intrarea şi ieşirea din zone cu atmosfera controlatã. În general echipamentele pentru spalarea mainilor nu trebuie sa fie instalate decât în prima parte a vestiarelor.
28. Cele doua usi ale sas-ului nu trebuie sa fie deschise simultan. Trebuie sa existe un sistem de blocare alternativa sau un sistem de avertizare vizuala şi/sau sonora pentru a preveni deschiderea a mai mult decât o usa la un moment dat.
29. O sursa de aer filtrat trebuie sa menţinã o presiune pozitiva şi un flux de aer de un grad de curãţenie inferior pentru zonele inconjuratoare pentru toate condiţiile operationale şi trebuie sa "spele" în mod eficient zona. Camerele adiacente de clase diferite de curãţenie trebuie sa aibã o presiune diferentiala de 10-15 pascali (valori orientative). O atentie particularã trebuie acordatã protecţiei zonei cu cel mai mare risc, care este zona cea mai apropiatã la care un produs şi componentele curate care vin în contact cu produsul sunt expuse. Recomandãrile privind sursele de aer şi presiunile diferentiale pot fi modificate când devine necesarã reţinerea unor materiale, de exemplu, materiale sau produse patogene, de inalta toxicitate, radioactive, virale vii sau bacteriene. Pentru unele operaţii poate fi necesarã decontaminarea facilitãţilor şi tratarea aerului care pãrãseşte o zona curata.
30. Trebuie sa se demonstreze ca direcţia de circulaţie a aerului nu prezintã un risc de contaminare, de exemplu, trebuie avut grija ca fluxurile de aer sa nu determine distribuţia particulelor de la o persoana, operaţie sau masina generatoare de particule, cãtre o zona de risc înalt pentru produs.
31. Trebuie sa existe un sistem de avertizare pentru a indica orice defectiune a sursei de aer. Indicatori ai diferenţelor de presiune trebuie sa fie montati între zonele unde aceste diferenţe sunt importante. Aceste diferenţe de presiune trebuie sa fie înregistrate cu regularitate sau consemnate într-un alt mod.
Echipamente
32. O banda transportoare nu trebuie sa treacã printr-o porţiune dintre o zona de clasa A sau B şi o zona de prelucrare de clasa inferioarã de curãţenie a aerului dacã banda transportoare însãşi nu este continuu sterilizata (de exemplu: într-un tunel sterilizant).
33. În mãsura în care este posibil echipamentele, accesoriile şi punctele de intervenţie trebuie sa fie astfel proiectate şi instalate încât operaţiile, întreţinerea şi reparaţiile sa poatã fi efectuate în afarã zonei curate. Dacã este necesarã sterilizarea, aceasta trebuie sa se efectueze ori de câte ori este posibil, dupã completa reasamblare.
34. Când întreţinerea echipamentului s-a efectuat în interiorul zonei curate, zona trebuie sa fie curatata, dezinfectata şi/sau sterilizata când este cazul, înaintea reluarii etapelor de prelucrare, dacã standardele de curãţenie şi/sau asepsie cerute nu au fost menţinute în timpul lucrului.
35. Instalaţiile de tratare a apei şi sistemele de distribuţie trebuie sa fie astfel proiectate, construite şi întreţinute încât sa asigure o sursa sigura de apa de o calitate corespunzãtoare. Ele nu trebuie sa fie folosite peste capacitatea lor proiectata. Apa pentru preparatele injectabile trebuie sa fie produsã, pastrata şi distribuita într-o maniera care sa previnã creşterea microbiana, de exemplu printr-o circulaţie constanta la o temperatura mai mare de 70°C.
36. Toate echipamentele cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de manipulare şi filtrare a aerului, ventilele de aer şi filtrele de gaz, sistemele de tratare, generare, pãstrare şi distribuţie a apei trebuie sa fie subiect de validare şi întreţinere planificata; reutilizarea lor trebuie sa fie aprobatã.
Igienizarea
37. Igienizarea zonelor curate este de o importanta deosebita. Ele trebuie sa fie curatate minutios în concordanta cu un program scris. Când sunt folosiţi dezinfectanti nu se va folosi un singur tip. Supravegherea trebuie sa fie efectuatã cu regularitate în vederea detectarii oricãrei dezvoltãri de tulpini rezistente.
38. Dezinfectantii şi detergentii trebuie sa fie supravegheati cu regularitate privind contaminarea microbiana; dilutiile lor trebuie sa fie pãstrate în recipiente curatate în prealabil şi trebuie pãstrate numai pe perioade limitate, dacã nu sunt sterilizate. Dezinfectantii şi detergentii folosiţi în zonele curate de clasa A şi B trebuie sa fie sterili înainte de utilizare.
39. Fumigatia zonelor curate poate fi de folos pentru reducerea contaminarii microbiene în locurile inaccesibile.
Prelucrarea
40. Trebuie luate precautii în timpul tuturor etapelor de prelucrare, inclusiv în etapele care preced sterilizarea, în vederea reducerii la minimum a contaminarii.
41. Preparatele de origine microbiana nu trebuie sa fie preparate sau umplute în zonele folosite pentru prelucrarea altor produse medicamentoase; totuşi, vaccinurile din organisme inactivate sau din extracte bacteriene pot fi umplute, dupã inactivare, în aceleaşi localuri cu alte produse medicamentoase sterile.
42. Validarea unei prelucrari aseptice trebuie sa includã un test de simulare a procesului folosind un mediu nutritiv (umplere cu mediu). Selectarea mediului nutritiv trebuie facuta în funcţie de forma farmaceutica a produsului şi de selectivitatea, claritatea, concentratia şi disponibilitatea pentru sterilizare a mediului nutritiv. Testul de simulare a procesului trebuie sa imite, cat mai fidel posibil, procesul de fabricaţie pe cale aseptica obişnuit şi sa includã toate etapele critice din fabricatia ulterioara. De asemenea, trebuie sa ţinã cont de diferitele intervenţii despre care se ştie ca se produc în timpul fabricaţiei obişnuite precum şi de cazul cel mai rau posibil. Testele de simulare a procesului trebuie efectuate iniţial, prin 3 determinãri consecutive satisfãcãtoare pe schimb şi repetate la intervale definite şi dupã orice modificare semnificativã a sistemului IVAC, a echipamentului, a procesului sau a numãrului de schimburi. Testele de simulare a procesului normal trebuie repetate de 2 ori pe an pe schimb şi pe proces. Numãrul de recipiente folosite pentru umplere cu mediu trebuie sa fie suficient pentru a permite o evaluare corecta. Pentru seriile mici, numãrul de recipiente pentru umplere cu mediu trebuie sa fie cel puţin egal ca mãrime cu seria de produs. Scopul trebuie sa fie o creştere zero, dar se accepta o rata de contaminare mai mica de 0,1% cu nivel de încredere de 95%. Fabricantul trebuie sa stabileascã limite de alerta şi acţiune. Orice contaminare trebuie investigata.
43. Orice validare trebuie sa fie facuta cu atentie ca sa nu compromita procesul de fabricaţie.
44. Sursele de apa, echipamentele de tratare a apei şi apa tratata trebuie sa fie controlate în mod regulat sub aspectul contaminarii chimice şi biologice şi, dacã este necesar, sub aspectul prezentei endotoxinelor. Înregistrãrile rezultatelor controlului şi a oricãrei acţiuni întreprinse trebuie sa fie pãstrate.
45. Activitãţile trebuie sa fie reduse la minimum în zonele curate şi în special când operaţiile aseptice sunt în desfãşurare, iar miscarea personalului trebuie sa fie controlatã şi metodica, pentru a evita cedarea excesiva de particule şi microorganisme datorate unei activitãţi intense. Temperatura şi umiditatea mediului ambiant nu trebuie sa fie excesiv de ridicate datoritã naturii echipamentului de protecţie.
46. Contaminarea microbiana a materiilor prime trebuie sa fie minima. Specificaţiile trebuie sa includã cerinţe privind calitatea microbiologica când aceasta necesitate a fost indicatã prin control.
47. Recipientele şi materialele susceptibile de a genera fibre trebuie reduse la minimum în zonele curate.
48. Unde este necesar, trebuie luate mãsuri de a reduce la minimum contaminarea cu particule a produsului finit.
49. Componentele, recipientele şi echipamentul trebuie sa fie manuite dupã procesul de curatare finala într-o asemenea maniera ca ele sa nu se recontamineze.
50. Intervalul dintre spalarea, uscarea şi sterilizarea componentelor, recipientelor şi echipamentului, ca şi cel dintre sterilizarea lor şi utilizare, trebuie sa fie redus la minimum şi sa fie subiectul unei limitãri în timp adecvate condiţiilor de depozitare.
51. Timpul dintre începerea preparãrii unei soluţii şi sterilizarea sa sau filtrarea printr-un filtru care retine microorganismele trebuie sa fie redus la minimum. Trebuie sa fie stabilit un timp maxim limitat pentru fiecare produs, care sa ţinã cont de compozitia sa şi de metoda de pãstrare indicatã.
52. Incarcatura microbiana, trebuie sa fie controlatã înaintea sterilizarii. Trebuie sa existe limite de lucru privind contaminarea imediat înainte de sterilizare, limite care sunt corelate cu eficacitatea metodei care urmeazã a fi folositã. Când este necesar trebuie sa fie controlatã absenta pirogenelor. Toate soluţiile, şi în special fluidele perfuzabile în volume mari, trebuie sa fie trecute printr-un filtru care retine microorganismele, situat, dacã este posibil, imediat înaintea umplerii.
53. Componentele, recipientele, echipamentul şi orice alt articol cerut într-o zona curata unde are loc activitate în condiţii aseptice, trebuie sa fie sterilizate şi trecute în zona printr-un sterilizator cu usi duble montat etans în perete, sau printr-o procedura care sa atinga acelaşi obiectiv de neinducere a contaminarii. Gazele necombustibile trebuie sa fie trecute prin filtre care reţin microorganisme.
54. Eficacitatea oricãrei noi proceduri trebuie sa fie validatã şi validarea verificata la intervale regulate bazatã pe istoricul performantei sau când se efectueazã o schimbare semnificativã în proces sau echipament.
Sterilizarea
55. Toate procesele de sterilizare trebuie sa fie validate. O atentie deosebita trebuie sa se acorde metodelor de sterilizare adoptate care nu sunt descrise în editia în vigoare a Farmacopeei Europene sau atunci când metoda este folositã pentru un produs care nu este o soluţie simpla apoasa sau uleioasa. Când este posibil se alege metoda sterilizarii prin caldura. În toate cazurile, procedeul de sterilizare trebuie sa fie în concordanta cu autorizaţia de fabricaţie şi de punere pe piata.
56. Înainte ca un proces de sterilizare sa fie adoptat, trebuie sa se demonstreze prin masuratori fizice şi prin indicatori biologici dacã este cazul, ca procesul este corespunzãtor pentru produs şi este eficace în atingerea condiţiilor de sterilizare dorite în toate punctele fiecãrui tip de incarcatura ce trebuie sa fie prelucrata. Validitatea procesului trebuie sa fie verificata la intervale regulate, cel puţin o data pe an şi când sunt efectuate modificãri semnificative ale echipamentului. Înregistrãrile rezultatelor trebuie pãstrate.
57. Pentru o sterilizare eficienta întreg materialul trebuie sa fie supus tratamentului cerut şi procesul trebuie sa fie astfel conceput încât sa asigure atingerea acestui scop.
58. Pentru toate procesele de sterilizare trebuie sa fie stabilite modele de încãrcare validate.
59. Indicatorii biologici trebuie sa fie consideraţi ca o metoda suplimentarã pentru controlul sterilizarii. Ei trebuie sa fie pastrati şi folosiţi în concordanta cu instrucţiunile fabricantilor şi calitatea lor trebuie verificata prin controale pozitive.
Dacã sunt folosiţi indicatori biologici, trebuie luate precautii stricte pentru a evita transferul contaminarii microbiene din aceştia.
60. Trebuie sa existe mijloace clare de diferentiere a produselor care nu au fost sterilizate, fata de acelea care au fost. Fiecare cos, tava sau alt mijloc de transport al produselor sau componentelor trebuie sa fie clar etichetate cu numele materialului, numãrul de serie şi o indicaţie dacã a fost sau nu sterilizat. Când este cazul indicatori, cum ar fi banda pentru autoclav, pot fi folosiţi pentru a indica dacã o serie (sau subserie) a fost trecutã sau nu printr-un proces de sterilizare, dar ei nu dau o indicaţie sigura ca acea serie este, de fapt, sterila.
61. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie sa fie disponibile înregistrãrile sterilizarii. Ele trebuie sa fie aprobate ca parte din procedura de eliberare a seriei.
Sterilizarea prin caldura
62. Fiecare ciclu de sterilizare prin caldura trebuie sa fie înregistrat pe o diagrama timp/temperatura cu o scala suficient de larga sau printr-un alt echipament corespunzãtor, cu acuratete şi precizie adecvate. Poziţia sondelor folosite pentru controlarea şi/sau înregistrarea temperaturii trebuie sa fie determinata în timpul validãrii şi, unde este posibil, verificata de asemenea fata de o a doua sonda independenta plasata în aceeaşi poziţie.
63. Pot fi folosiţi de asemenea indicatori chimici sau biologici, dar nu trebuie sa ia locul mãsurãtorilor fizice.
64. Trebuie sa se lase sa treacã un timp suficient pentru ca intreaga incarcatura sa atinga temperatura cerutã înainte de începerea masurarii perioadei de timp necesare sterilizarii. Acest timp trebuie sa fie determinat pentru fiecare tip de incarcatura ce trebuie sa fie prelucrata.
65. Dupã faza de temperatura maxima a unui ciclu de sterilizare prin caldura, trebuie luate precautii impotriva contaminarii încãrcãturii sterilizate, în timpul racirii. Orice fluid sau gaz de rãcire care vine în contact cu produsul trebuie sa fie sterilizat, dacã nu se poate arata ca orice recipient fisurat nu va fi acceptat pentru utilizare.
Caldura umeda
66. Atât temperatura, cat şi presiunea, trebuie sa fie folosite pentru controlul procesului. Instrumentele de control trebuie sa fie, în mod normal, independente de instrumentele de supraveghere şi diagramele de înregistrare. Acolo unde pentru aceste aplicaţii sunt utilizate sisteme de control şi supraveghere automate, ele trebuie sa fie validate pentru a asigura ca sunt îndeplinite cerinţele critice ale procesului. Defecţiunile sistemului şi ciclului trebuie sa fie înregistrate de sistem şi observate de operator. Citirea indicatorului de temperatura independent trebuie sa fie o verificare de rutina comparativ cu diagrama înregistratã în timpul perioadei de sterilizare. Pentru sterilizatoarele prevãzute cu o conducta de evacuare la baza incintei, poate fi de asemenea necesarã înregistrarea temperaturii la aceasta poziţie, de-a lungul perioadei de sterilizare. Trebuie sa fie efectuate frecvent teste de etanseitate la camera când o faza de vid este parte a ciclului.
67. Articolele ce trebuie sterilizate, altele decât produsele în recipiente etanse, trebuie sa fie izolate într-un material care permite ieşirea aerului şi penetrarea vaporilor, dar care previne recontaminarea dupã sterilizare. Toate pãrţile încãrcãturii trebuie sa fie în contact cu agentul de sterilizare la temperatura cerutã, pe perioada de timp cerutã.
68. Trebuie luate mãsuri pentru a se asigura ca, vaporii folosiţi pentru sterilizare sunt de calitate corespunzãtoare şi nu conţin aditivi la un nivel care ar putea cauza contaminarea produsului sau a echipamentului.
Caldura uscata
69. Procesul folosit trebuie sa includã circulaţia aerului în interiorul camerei şi menţinerea unei suprapresiuni pentru a preveni intrarea aerului nesteril. Aerul admis trebuie sa fie trecut printr-un filtru HEPA. Când se intenţioneazã ca procesul sa îndepãrteze şi pirogenele, testele de provocare folosind endotoxinele trebuie sa fie folosite ca parte a validãrii.
Sterilizarea prin iradiere
70. Sterilizarea prin iradiere este folositã în special pentru sterilizarea materialelor şi produselor sensibile la caldura. Multe produse medicamentoase şi anumite articole de ambalare sunt sensibile la radiatii, astfel încât acesta metoda este permisã numai când absenta efectelor distructive asupra produsului au fost confirmate experimental. Iradierea cu UV nu este acceptatã în mod normal ca metoda de sterilizare.
71. În timpul procedurii de sterilizare trebuie masurata doza de iradiere. În acest scop trebuie folosiţi indicatori dozimetrici care sunt independenţi de rata dozei oferind o mãsurare cantitativã a dozei primite de cãtre produsul însuşi. Dozimetrele trebuie sa fie inserate în incarcatura în numãr suficient şi suficient de dese pentru a asigura ca exista întotdeauna un dozimetru în iradiator. Când sunt utilizate dozimetre din plastic, acestea trebuie sa fie folosite în intervalul de timp limita al calibrarii lor. Absorbantele dozimetrelor trebuie sa fie citite într-o perioada scurta de timp dupã expunerea la iradiere.
72. Pot fi folosiţi indicatori biologici ca un control suplimentar.
73. Proceduri de validare trebuie sa asigure ca efectele variatiilor în densitate a ambalajelor au fost luate în considerare.
74. Procedurile de manipulare a materialelor trebuie sa previnã amestecarea materialelor iradiate cu cele neiradiate. De asemenea trebuie sa fie folosite discurile colorate radiosensibile pe fiecare ambalaj în vederea diferentierii între ambalajele care au fost şi acelea care nu au fost supuse iradierii.
75. Doza totalã de iradiere trebuie sa fie administratã pe parcursul unui interval de timp predeterminat.
Sterilizarea cu oxid de etilen
76. Aceasta metoda trebuie sa fie folositã numai când nici o alta metoda nu poate fi aplicatã. În cursul procesului de validare trebuie sa se demonstreze ca nu exista efecte negative asupra produsului, şi ca atât condiţiile cat şi timpul prevãzute pentru degazare permit scãderea conţinutului de gaz rezidual şi produşi de reactie, pana la limitele acceptate pentru tipul de produs sau material.
77. Contactul direct între gaz şi celulele microbiene este esenţial; trebuie luate precautii pentru a evita prezenta organismelor susceptibile sa fie incluse în material, cum ar fi proteine deshidratate şi cristale. Natura şi cantitatea materialelor de ambalare pot sa influenteze sterilizarea în mod semnificativ.
78. Înaintea expunerii la gaz, materialele trebuie sa fie aduse la umiditatea şi temperatura cerute de proces. Timpul necesar realizãrii acestui lucru trebuie sa fie echilibrat cu nevoia opusã de a micşora timpul de expunere dinaintea sterilizarii.
79. Fiecare ciclu de sterilizare trebuie sa fie controlat cu indicatori biologici corespunzatori, folosind un numãr adecvat de piese test distribuite în intreaga incarcatura. Informaţia astfel obţinutã trebuie sa facã parte din înregistrarea seriei.
80. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie sa fie fãcute înregistrãri pentru timpul destinat efectuãrii unui ciclu complet, pentru presiunea, temperatura şi umiditatea din incinta în timpul procesului, pentru concentratia gazului şi pentru cantitatea totalã de gaz folositã. Presiunea şi temperatura trebuie sa fie înregistrate pentru întreg ciclul, pe o diagrama.
Înregistrarea/înregistrãrile trebuie sa facã parte din înregistrarea seriei.
81. Dupã sterilizare, incarcatura trebuie sa fie pastrata într-o maniera controlatã în condiţii de ventilaţie, pentru a permite gazului rezidual şi produsilor de reactie sa scada pana la nivelul cerut. Acest proces trebuie sa fie validat.
Filtrarea medicamentelor care nu pot fi sterilizate în recipientul lor final
82. Filtrarea singura nu este consideratã suficienta când sterilizarea în recipientul final este posibila. Dintre metodele disponibile în mod obişnuit este preferata sterilizarea cu vapori de apa sub presiune. Dacã produsul medicamentos nu poate fi sterilizat în recipientul final, soluţiile sau lichidele pot fi filtrate printr-un filtru steril cu mãrimea porilor de 0,22 microni (sau mai puţin) sau printr-un filtru cu proprietãţi echivalente de reţinere a microorganismelor, filtratul fiind colectat într-un recipient sterilizat anterior. Aceste filtre pot sa retina cele mai multe bacterii şi fungi, dar nu toate virusurile sau micoplasmele. Trebuie sa se acorde atentie completãrii procesului de filtrare cu un tratament termic.
83. Filtrarea sterilizanta cuprinde mai mulţi factori de risc decât alte metode de sterilizare, astfel încât trebuie sa se ia în considerare posibilitatea unei a doua filtrari, printr-un filtru antimicrobian sterilizat, imediat înainte de umplere. Filtrarea sterilizanta finala trebuie sa se efectueze cat mai aproape posibil de punctul de umplere.
84. Cedarea de fibre caracteristice filtrelor trebuie sa fie minima.
85. Integritatea filtrului sterilizant trebuie verificata înainte de utilizare şi trebuie confirmatã imediat dupã utilizare printr-o metoda cum ar fi "punctul de bula", testul fluxului difuzat sau testul reţinerii presiunii. Timpul necesar filtrarii unui volum cunoscut dintr-o soluţie vrac şi diferenţa de presiune folositã la traversarea filtrului, trebuie sa fie determinate în timpul validãrii şi orice diferenţa semnificativã în timpul fabricaţiei de rutina privind acestea trebuie sa fie notatã şi investigata. Rezultatele acestor verificãri trebuie sa fie incluse în înregistrarea seriei. Integritatea filtrelor pentru gazele critice şi pentru a ventilele de aer trebuie sa fie confirmatã dupã utilizare. Integritatea altor filtre trebuie sa fie confirmatã la intervale corespunzãtoare.
86. Acelaşi filtru nu trebuie sa fie folosit mai mult de o zi de lucru, decât dacã o astfel de utilizare a fost validatã.
87. Filtrul nu trebuie sa influenteze produsul prin reţinerea ingredientelor din acesta sau prin eliberare de substanţe în produs.
Operaţiile finale de fabricaţie a produselor sterile
88. Recipientele trebuie sa fie închise prin metode corespunzãtoare, validate. Recipientele închise prin fusiune de exemplu fiolele din sticla sau plastic trebuie sa fie supuse în proporţie de 100% testului de integritate. Probe de alte tipuri de recipiente trebuie sa fie verificate din punct de vedere al integritãţii conform unor proceduri corespunzãtoare.
89. Recipientele închise etans sub vid trebuie sa fie testate pentru a demonstra pãstrarea vidului dupã o perioada corespunzãtoare predeterminata.
90. Recipientele umplute cu produse parenterale trebuie sa fie verificate individual pentru o contaminare exterioarã sau alte defecte. Când se efectueazã o verificare vizuala, aceasta trebuie sa se facã în condiţii corespunzãtoare controlate de iluminare şi fond. Operatorii care efectueazã verificarea trebuie sa facã examene oftalmologice regulate, sa foloseascã ochelarii dacã poarta ochelari şi sa facã pauze frecvente în timpul verificãrii. Când sunt folosite alte metode de verificãri, procesul trebuie sa fie validat şi performanta echipamentului sa fie verificata la intervale determinate. Rezultatele trebuie sa fie înregistrate.
Controlul calitãţii
91. Testul de sterilitate efectuat pe produsul finit trebuie privit numai ca ultimul test dintr-o serie de mãsuri de control prin care este asigurata sterilitatea. Testul trebuie sa fie validat pentru produsul/produsele implicate.
92. În acele cazuri în care eliberarea parametrica a fost autorizata, trebuie sa fie acordatã o atentie specialã validãrii şi supravegherii întregului proces de fabricaţie.
93. Probele prelevate pentru controlul sterilitatii trebuie sa fie reprezentative pentru intreaga serie, dar trebuie incluse în special probele prelevate din pãrţi ale seriei considerate ca fiind cel mai mult supuse riscului contaminarii, de exemplu:
a) pentru produsele care au fost umplute aseptic, probele prelevate trebuie sa includã recipientele umplute la începutul şi la sfârşitul seriei şi dupã orice intervenţie semnificativã;
b) pentru produsele care au fost sterilizate prin caldura în recipientul lor final, trebuie acordatã atentie prelevarii probelor din pãrţile potenţial mai reci ale încãrcãturii.

ANEXA 2

FABRICATIA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE BIOLOGICE DE UZ UMAN

Domeniu
Metodele folosite pentru fabricarea produselor biologice constituie un factor critic în organizarea controlului corespunzãtor. Produsele biologice pot fi definite în mare mãsura în raport cu metodele lor de fabricaţie. Produsele biologice preparate prin urmãtoarele metode de fabricaţie, fac obiectul acestei Anexe*1):
a) culturi microbiene, excluzând pe cele obţinute prin tehnici ADN-recombinant;
b) culturi microbiene şi celulare, inclusiv cele obţinute prin tehnici ADN-recombinant sau hibridare;
c) extracţie din tesuturi biologice;
d) multiplicarea agenţilor vii în embrioni sau animale.
(Nu toate principiile din aceasta anexa se pot aplica produselor din categoria a).
------------
*1) Produsele biologice fabricate prin aceste metode, includ: vaccinuri, imunoseruri, antigene, hormoni, citokine, enzime şi alte produse de fermentaţie inclusiv anticorpi monoclonali şi produse derivate din ADN recombinant

NOTA:
În redactarea acestor Reguli s-a acordat importanta cerinţelor generale propuse de OMS, pentru localurile de fabricaţie şi laboratoarele de control.
Prezentele Reguli nu anuleazã cerinţele detaliate pentru clasele specifice de produse biologice. Trebuie acordatã atentie şi altor ghiduri elaborate de Comitetul pentru Produse Medicamentoase Brevetate, de exemplu ghidul pentru anticorpi monoclonali şi ghidul pentru produse obţinute prin tehnologia de ADN-recombinat.

Principiu
Fabricatia produselor biologice implica anumite consideratii specifice provenite din natura produselor şi proceselor. Modalitatea în care produsele biologice sunt produse, controlate şi administrate necesita unele precautii particulare.
Spre deosebire de produsele medicamentoase convenţionale, care se produc folosind tehnici chimice şi fizice capabile de un înalt grad de consistenta, fabricarea produselor biologice implica procese biologice şi materiale, cum ar fi culturile de celule sau extragerea materialului biologic din organisme vii.
Tehnologia obţinerii produselor biologice presupune în mod inerent variabilitate, astfel încât gama şi natura produselor secundare este variabila. De altfel, materialele folosite în aceste procese de cultivare reprezintã substraturi adecvate pentru creşterea contaminantilor microbieni. Controlul produselor biologice implica de obicei tehnici biologice analitice care au o variabilitate mai mare decât determinarile fizico-chimice. Controalele interfazice capata, prin urmare, o importanta deosebita în fabricatia produselor biologice.
Personal
1. Tot personalul (incluzând pe cel destinat pentru curãţenie, întreţinere sau Control al calitãţii) folosit în zonele în care se fabrica produse biologice trebuie sa primeascã suplimentar o instruire specifica produselor fabricate şi activitãţii lor. Personalul trebuie sa fie informat şi instruit în domeniul igienei şi microbiologiei.
2. Persoanele responsabile cu producţia şi Controlul calitãţii trebuie sa aibã o pregãtire adecvatã în discipline ştiinţifice relevante, cum ar fi bacteriologic, biologie, chimie, medicina, farmacie, farmacologie, virologie, imunologie şi medicina veterinara, completate cu suficienta experienta practica, care sa le permitã sa-şi exercite funcţia de conducere a activitãţii respective.
3. Pentru siguranta produsului, trebuie sa fie luat în considerare statusul imunologie al personalului. Tot personalul angajat în producţie, întreţinere, testare şi îngrijirea animalelor (şi inspectorii) trebuie sa fie vaccinati dacã este necesar, cu vaccinuri specifice corespunzãtoare şi starea sãnãtãţii lor trebuie sa fie controlatã periodic. Separat de problema expunerii personalului la agenţi infectiosi, toxine puternice sau alergene, este necesarã evitarea riscului contaminarii lotului de producţie cu agenţi infectiosi. Vizitatorii trebuie sa fie în general excluşi din zonele de producţie.
4. Orice schimbare în statusul imunologic al personalului, care poate afecta negativ calitatea produsului exclude activitatea acestuia în zona de producţie. Producerea vaccinului BCG şi a produselor tuberculinice trebuie sa fie restrictionata la personalul specializat, care este monitorizat atent prin controale periodice ale statusului imunologic sau prin control radiologie pulmonar.
5. În cursul unei zile de lucru, personalul nu trebuie sa circule din zonele în care este posibila expunerea la microorganisme vii sau animale, în zone unde sunt manipulate alte produse sau diferite alte microorganisme. Dacã o astfel de circulaţie este inevitabila, se vor lua mãsuri de decontaminare clar definite, incluzând schimbarea imbracamintei şi incaltamintei şi, unde este necesar, spalarea sub dus a personalului implicat în astfel de procese de producţie.
Localuri şi echipamente
6. Gradul de control al mediului înconjurãtor din punct de vedere al contaminarii cu particule şi al contaminarii microbiene a spaţiilor de producţie va fi adaptat produsului şi etapelor de producţie, având în vedere nivelul de contaminare al materiilor prime şi riscul pentru produsul finit.
7. Riscul contaminarii incrucisate între produse biologice, în special pe parcursul etapelor procesului de fabricaţie, în care se folosesc organisme vii, poate necesita precautii suplimentare privind localurile şi echipamentele, cum ar fi utilizarea facilitãţilor şi echipamentelor dedicate, producerea în campanie şi folosirea sistemelor închise. Natura produsului ca şi echipamentele folosite vor determina nivelul de segregatie necesar pentru a evita contaminarea incrucisata.
8. În principiu, trebuie sa fie folosite localuri dedicate pentru producerea vaccinului BCG şi pentru manipularea organismelor vii folosite în fabricatia produselor tuberculinice.
9. Trebuie sa fie folosite localuri dedicate pentru manipularea lui Bacillus anthracis, a lui Clostridium botulinum şi a lui Clostridium tetani pana când procesul de inactivare este terminat.
10. Producţia în campanie poate fi acceptatã pentru alte organisme cu forma sporulata cu condiţia utilizãrii facilitãţilor dedicate acestui grup de produse şi procesarea într-un timp dat, numai a unui singur tip de produs.
11. Producţia simultanã, în aceeaşi zona, folosind sistemele închise ale biofermentatoarelor poate fi acceptatã pentru produse de tipul anticorpilor monoclonali şi a produselor preparate prin tehnici ADN.
12. Etapele procesului dupã recoltare pot fi efectuate simultan în aceeaşi zona de producţie, respectând precautiile adecvate pentru prevenirea contaminarii incrucisate. Pentru vaccinurile omorate şi toxoizi, o astfel de procesare paralela va fi efectuatã numai dupã inactivarea culturii sau dupã detoxificare.
13. Zonele cu presiune pozitiva vor fi folosite pentru prepararea produselor sterile, dar presiunea negativa în zone specifice în faza expunerii germenilor patogeni este admisã pentru evitarea rãspândirii lor.
Acolo unde sunt folosite zonele sau cabinetele de siguranta cu presiune negativa pentru procesarea aseptica a germenilor patogeni, acestea trebuie sa fie inconjurate de o zona sterila cu presiune pozitiva.
14. Unitãţile de filtrare a aerului trebuie sa fie dedicate zonei de procesare respective şi nu trebuie sa se producã recircularea aerului din zonele în care se manipuleaza organisme patogene vii.
15. Localizarea şi proiectarea zonelor de producţie şi al echipamentelor trebuie sa permitã curãţenia eficienta şi decontaminarea (ex. prin fumigatie). Procedurile de curãţenie şi decontaminare vor fi validate.
16. Echipamentele folosite pe durata manevrarii microorganismelor vii trebuie sa fie proiectate pentru menţinerea culturilor în stare pura şi necontaminate prin surse externe pe timpul procesarii.
17. Sistemele de conducte, valvele şi filtrele de ventilaţie trebuie sa fie proiectate corespunzãtor pentru uşurarea curatarii şi sterilizarii. Trebuie sa fie incurajata folosirea sistemelor de curatare "clean în place" şi sterilizare "sterilise în place". Valvele recipientelor de fermentaţie trebuie sa fie sterilizabile complet cu vapori de apa. Filtrele de ventilaţie trebuie sa fie hidrofobe şi validate pentru durata de funcţionare programata.
18. Spaţiul de izolare primara va fi proiectat şi testat pentru a demonstra lipsa riscului de neetanseitate.
19. Efluentii care pot conţine microorganisme patogene trebuie sa fie decontaminati eficient.
20. Datoritã variabilitatii produselor sau proceselor biologice, unii aditivi sau ingrediente trebuie sa fie mãsurate sau cantarite în cursul procesului de producţie (de ex. soluţiile tampon). În aceste cazuri, cantitãţi mici din aceste substanţe pot fi depozitate în zona de producţie.
Spaţiile de cazare a animalelor şi îngrijirea lor
21. Animalele sunt folosite pentru fabricatia unui numãr de produse biologice, de ex. vaccin polio (maimute), seruri antivenin de sarpe (cai şi capre), vaccin rabic (iepuri, soareci şi hamsteri) şi gonadotrofina serica (cai). În plus, animalele pot fi, de asemenea, folosite în Controlul calitãţii multor seruri şi vaccinuri, de exemplu vaccin pertussis (soareci), pirogenitate (iepuri), vaccin BCG (cobai).
22. Condiţiile generale pentru spaţiile de cazare, îngrijire şi carantina sunt prezentate în reglementãrile naţionale în vigoare. Spaţiile de cazare a animalelor folosite în producţia şi controlul produselor biologice trebuie sa fie separate de zonele de producţie şi control. Starea de sãnãtate a animalelor de la care provin unele materii prime şi a acelora care se folosesc pentru Controlul calitãţii şi teste de siguranta va fi monitorizata şi înregistratã. Personalul folosit în astfel de zone trebuie dotat cu îmbrãcãminte specialã şi trebuie sa existe spaţii pentru schimbarea acesteia. Acolo unde se folosesc maimute pentru producţia sau Controlul calitãţii produselor biologice, se recomanda respectarea normelor din Cerinţele OMS pentru produse biologice Nr. 7.
DOCUMENTAŢIE
23. Specificaţiile pentru materiile prime biologice pot necesita documentaţie suplimentarã asupra sursei, originii, metodelor de fabricaţie şi controalelor efectuate, în special a controalelor microbiologice.
24. Se cer în mod obişnuit specificaţii pentru produsele biologice intermediare şi vrac.
Producţie
Materii prime
25. Sursa, originea şi calitatea materiilor prime trebuie sa fie clar definite. Atunci când testele necesare iau mult timp, poate fi permisã utilizarea materiilor prime înainte ca rezultatele testelor sa fie disponibile. În asemenea cazuri, eliberarea produsului finit este condiţionatã de rezultatele satisfãcãtoare ale acestor teste.
26. Atunci când este cerutã sterilizarea materiilor prime, aceasta va fi efectuatã, ori de câte ori este posibil, prin caldura. Când este necesar, alte metode corespunzãtoare pot fi, de asemenea, folosite pentru inactivarea materialelor biologice (ex. iradierea).
Lot de samanta şi sistem de banca de celule
27. În scopul prevenirii producerii de modificãri nedorite ale proprietãţilor, care pot aparea prin subcultivari repetate sau generaţii multiple, producţia produselor biologice obţinute prin cultura microbiana sau pe culturi de celule provenite din embrioni sau animale, se va baza pe un sistem de loturi de samanta "mama" sau "de lucru" şi/sau bãnci de celule.
28. Numãrul de treceri între lotul de samanta sau banca de celule şi produsul finit va fi în concordanta cu cel consemnat în dosarul pentru autorizarea de punere pe piata. Extinderea la scara industriala a procesului nu trebuie sa schimbe aceasta relatie fundamentalã.
29. Loturile de samanta şi bãncile de celule vor fi caracterizate adecvat şi testate pentru contaminanti. Compatibilitatea lor pentru folosire trebuie sa fie demonstrata ulterior prin menţinerea caracteristicilor şi calitãţii seriilor succesive de produs. Loturile de samanta şi bãncile de celule vor fi stabilite, depozitate şi folosite astfel încât sa se reducã la minimum riscul de contaminare ori alterare.
30. Stabilirea lotului de samanta şi al bãncii de celule va fi efectuatã într-un mediu controlat adecvat pentru a proteja lotul de samanta şi banca de celule şi, dacã este cazul, personalul care manipuleaza acestea. În timpul stabilirii lotului de samanta şi a bãncii de celule nici un alt material viu sau infectios (de ex. virusuri, linii celulare sau tulpini de celule) nu trebuie sa fie manevrat simultan în aceeaşi zona ori de cãtre aceleaşi persoane.
31. Se va pãstra evidenta stabilitatii şi reimprospatarii loturilor de samanta şi a bãncilor de celule şi va fi înscrisã în documente. Containerele de pãstrare vor fi ermetic închise, clar etichetate şi ţinute la o temperatura corespunzãtoare. Va fi ţinut cu meticulozitate un inventar. Temperatura de pãstrare va fi înregistratã continuu pentru congelatoare şi monitorizata corespunzãtor pentru azot lichid. Orice abatere de la limitele stabilite şi orice acţiune corectiva întreprinsã trebuie sa fie înregistratã.
32. Numai personalul autorizat trebuie sa fie admis sa manipuleze materialul şi aceasta manipulare trebuie facuta sub supravegherea unei persoane responsabile. Accesul la materialul pãstrat trebuie sa fie controlat. Diferitele loturi de samanta sau bãnci de celule vor fi pãstrate astfel încât sa se evite confuzia sau contaminarea incrucisata. Este recomandat sa se portioneze loturile de samanta şi bãncile de celule şi pãrţile sa se pãstreze în diferite locuri, pentru a reduce la minimum riscul de a pierde totul.
33. Toate containerele cu loturi de samanta "mama" sau "de lucru" sau cu bãnci de celule vor fi tratate identic pe durata pãstrãrii. Odatã mutate din locul de pãstrare, containerele nu vor mai fi returnate la stoc.
Principii de operare
34. Proprietãţile de creştere a mediilor de cultura trebuie sa fie demonstrate.
35. Adãugarea materialelor sau a culturilor în fermentatoare şi alte recipiente şi prelevarea probelor trebuie sa fie efectuate în condiţii controlate atent pentru asigurarea menţinerii absentei contaminarii. Trebuie acordatã atentie asigurãrii ca recipientele sunt corect conectate atunci când are loc adãugarea sau recoltarea de probe.
36. Centrifugarea şi amestecarea produselor poate genera formarea de aerosoli şi este necesarã controlarea unor astfel de activitãţi, pentru a preveni transferul de microorganisme vii.
37. Dacã este posibil, mediile de cultura vor fi sterilizate "în situ". Acolo unde este posibil, vor fi folosite filtre de sterilizare "în linie" pentru adãugarea de rutina în fermentatoare a gazelor, mediilor de cultura, acizilor sau bazelor, agenţilor antispumanti, etc.
38. Se va acorda atentie validãrii oricãrei indepartari de virus sau a oricãrei inactivarii necesare efectuate.
39. În cazurile în care este efectuatã în timpul fabricaţiei o inactivare virala ori o acţiune de îndepãrtare, vor fi luate mãsuri de evitare a riscului recontaminarii produselor tratate de cãtre produsele netratate.
40. Pentru cromatografie se foloseşte o mare varietate de echipamente şi, în general, acestea trebuie sa fie destinate purificarii unui singur produs şi sa fie sterilizate sau igienizate între serii. Folosirea aceluiaşi echipament în diferite etape ale procesului, nu este recomandatã. Criteriile de acceptare, durata de funcţionare, metoda de sterilizare ori igienizare a coloanelor trebuie sa fie bine precizate.
Controlul calitãţii
41. Controalele interfazice au o importanta specialã în asigurarea consistentei calitãţii produselor biologice. Acele controale care sunt cruciale pentru calitate (de ex. îndepãrtarea virusurilor), dar care nu pot fi efectuate pe produsul finit, trebuie sa fie efectuate într-o faza corespunzãtoare a producţiei.
42. Poate fi necesar sa se pãstreze probe ale produsilor intermediari în cantitãţi suficiente şi în condiţii corespunzãtoare, pentru a permite repetarea ori confirmarea unui control al seriei.
43. Este necesarã monitorizarea continua a anumitor procese de producţie (de ex. fermentatia). Astfel de date vor forma o parte a înregistrãrilor seriei.
44. Atunci când se folosesc culturi continue, trebuie sa se acorde atentie specialã cerinţelor Controlului calitãţii ridicate de acest tip de metoda de producţie.

ANEXA 3

FABRICATIA PRODUSELOR RADIOFARMACEUTICE

Principiu
Fabricatia şi manipularea produselor radiofarmaceutice sunt operaţii care comporta riscuri potenţiale. Parametrii care contribuie la factorii de risc sunt tipurile de radiatii emise şi timpul de injumatatire al izotopilor radioactivi. O atentie deosebita se va acorda pentru prevenirea contaminarii incrucisate, pentru reţinerea contaminantilor cu radionuclizi şi pentru îndepãrtarea deşeurilor. O atentie specialã trebuie sa se acorde produselor radiofarmaceutice întrucât multe dintre acestea sunt frecvent fabricate în serii mici. Datoritã timpului lor de injumatatire scurt unele produse radiofarmaceutice sunt eliberate înainte de terminarea anumitor teste de Control al calitãţii. În acest caz, evaluarea continua a eficacitatii sistemului de A.C. devine foarte importanta.
NOTA:
Fabricatia produselor radiofarmaceutice trebuie sa se supunã cerinţelor Directivelor EUROATOM care stabilesc standardele de baza privind protecţia sãnãtãţii populaţiei şi a lucrãtorilor fata de pericolele radiatiilor ionizante, precum şi cerinţele autoritãţii naţionale (CENCAN).
Personal
1. Tot personalul (incluzând pe cel implicat în curãţenie şi întreţinere), angajat în zonele unde sunt fabricate produse radioactive trebuie sa primeascã o instruire suplimentarã, adaptatã acestei clase de produse. În mod special, personalul trebuie sa primeascã informaţii detaliate şi instruire corespunzãtoare privind protecţia impotriva radiatiilor.
Localuri şi echipamente
2. Produsele radioactive trebuie sa fie depozitate, prelucrate, ambalate şi controlate în locuri separate, destinate acestor activitãţi. Echipamentul folosit pentru operaţiile de fabricaţie trebuie sa fie rezervat pentru produse radiofarmaceutice.
3. În scopul reţinerii particulelor radioactive poate sa fie necesar ca presiunea aerului sa fie mai joasa acolo unde sunt expuse produsele, fata de zonele inconjuratoare. Oricum, întotdeauna este necesar sa se protejeze produsul de contaminarea mediului.
4. În cazul produselor sterile, zona de lucru unde produsele sau recipientele pot fi expuse trebuie sa corespundã cerinţelor de mediu descrise în Anexa referitoare la produsele sterile. Aceste cerinţe pot fi realizate prin dotarea punctului de lucru cu un flux de aer laminar cu filtru HEPA pentru filtrarea aerului şi prin instalarea de sas-uri la intrarea în zona. Posturile de lucru total izolate pot sa îndeplineascã aceste cerinţe. Ele trebuie sa fie situate într-un mediu cel puţin de clasa D.
5. Aerul evacuat din zonele în care sunt manipulate produsele radioactive nu trebuie sa fie recirculat; gurile de evacuare a aerului trebuie proiectate astfel încât sa evite posibila contaminare a mediului cu particule radioactive şi gaze.
Trebuie sa existe un sistem de prevenire a intrãrii aerului în zona curata prin conductele de evacuare, de exemplu când sistemul de evacuare nu funcţioneazã.
Producţie
6. Trebuie evitata producţia simultanã de produse radioactive diferite în aceleaşi zone de lucru şi în acelaşi timp, în scopul reducerii la minim a riscului contaminarii incrucisate sau a amestecurilor.
7. Validarea procesului, controalele interfazice şi monitorizarea parametrilor procesului şi ai mediului sunt factori de o importanta specialã în cazurile în care este necesar sa se decidã asupra eliberãrii sau respingerii unei serii sau unui produs înainte ca toate testele sa fie terminate.
Controlul calitãţii
8. Când produsele trebuie sa fie expediate înaintea terminãrii tuturor testelor, acest lucru nu reduce obligaţia înregistrãrii oficiale a deciziei pe care trebuie sa o ia Persoana Calificatã asupra conformitatii seriei. În acest caz, trebuie sa existe o procedura scrisã care detaliazã toate datele privind producţia şi C.C. care trebuie luate în considerare şi evaluate înainte de expedierea seriei. De asemenea, o procedura trebuie sa descrie acele mãsuri care vor fi luate de Persoana Calificatã dacã s-au obţinut rezultate necorespunzãtoare dupã expediere.
9. Trebuie reţinute contraprobe din fiecare serie dacã autorizaţia de punere pe piata nu prevede altfel.
Distribuţie şi retrageri
10. Înregistrãrile amanuntite privind distribuţia trebuie sa fie pãstrate şi trebuie sa existe proceduri scrise care sa descrie mãsurile ce trebuie luate pentru oprirea utilizãrii produselor radiofarmaceutice necorespunzãtoare. Trebuie sa se demonstreze ca, operaţiile de retragere sunt operabile în cel mai scurt timp.

ANEXA 4

FABRICATIA GAZELOR MEDICINALE

Principiu
Aceasta anexa se referã la fabricatia gazelor medicinale, care este un proces industrial specializat, neefectuat în mod normal de cãtre companiile farmaceutice. Anexa nu se ocupa de fabricatia şi manipularea gazelor medicinale în spitale, care fac subiectul legislaţiei naţionale. Totuşi, pãrţi importante din aceasta anexa pot fi utilizate ca baza pentru astfel de activitãţi.
Fabricatia gazelor medicinale este efectuatã în general în sistem închis. În consecinta, contaminarea produsului de cãtre mediul înconjurãtor este minima. Totuşi, exista un risc de contaminare incrucisata cu alte gaze.
Fabricatia gazelor medicinale trebuie sa se facã în conformitate cu cerinţele de baza ale Regulilor de buna practica de fabricaţie, cu anexele corespunzãtoare, cu standardele din Farmacopee şi cu urmãtoarele prevederi detaliate.
Personal
1. Persoana Calificatã responsabilã cu eliberarea gazelor medicinale trebuie sa aibã cunoştinţe complete privind producţia şi controlul gazelor medicinale.
2. Tot personalul implicat în fabricatia gazelor medicinale trebuie sa înţeleagã cerinţele Regulilor de buna practica de fabricaţie relevante pentru gazele medicinale şi trebuie sa fie constient de aspectele critice importante şi potentialele riscuri pentru pacienti cauzate de gazele medicinale.
Localuri şi echipamente
Localuri
3. Gazele medicinale trebuie umplute într-o zona separatã de gazele nemedicinale iar între aceste doua zone nu trebuie sa existe schimb de recipiente. În cazuri excepţionale, poate fi acceptatã umplerea în campanie în aceeaşi zona, cu condiţia sa se ia precautii specifice şi sa fie efectuatã validarea necesarã.
4. Localurile trebuie sa ofere spaţiu suficient pentru operaţiile de fabricaţie, testare şi depozitare pentru a evita riscul amestecarii. Localurile trebuie sa fie curate şi ordonate pentru a incuraja o activitate ordonatã şi o depozitare adecvatã.
5. Zonele de umplere trebuie sa fie suficient de mari şi sa fie astfel organizate încât sa asigure:
a) zone separate, marcate pentru gaze diferite;
b) identificarea clara şi separarea buteliilor goale de cele aflate în diferite stadii ale procesarii (de ex. "în asteptare pentru umplere", "umplut", "carantina", "aprobat", "respins").
Metoda folositã pentru a realiza aceste nivele de separare, va depinde de natura, timpul de execuţie şi complexitatea tuturor operaţiilor, dar pot fi utilizate marcarea zonelor pe pardoseli, impartirile, pereţii despartitori şi semne sau orice alt mijloc corespunzãtor.
Echipamente
6. Toate echipamentele de fabricaţie şi testare trebuie sa fie calificate şi calibrate regulat.
7. Este necesar sa se asigure ca fiecare gaz este introdus în recipientul corespunzãtor. Cu excepţia proceselor de umplere automatã validate, nu trebuie sa existe interconexiuni între conductele transportoare de gaze diferite. Dispozitivele de umplere simultanã trebuie sa fie prevãzute cu conexiuni de umplere care corespund numai la valva pentru acel gaz particular sau amestec de gaze, astfel încât numai recipiente corespunzãtoare sa poatã fi ataşate la dispozitivul de umplere simultanã (utilizarea unui dispozitiv de umplere simultanã şi a unor conexiuni pentru valve cu valve de legatura, poate fi subiectul unor standarde naţionale sau internaţionale).
8. Operaţiile de reparatie şi întreţinere nu trebuie sa afecteze calitatea gazelor medicinale.
9. Umplerea gazelor nemedicinale trebuie evitata în zonele şi cu echipamentele destinate pentru producţia de gaze medicinale. Excepţiile pot fi acceptate cu condiţia ca gazul folosit pentru scopuri nemedicinale sa fie de o calitate cel puţin egala cu calitatea gazului medicinal, şi dacã standardele de Buna practica de fabricaţie sunt menţinute. Trebuie sa existe o metoda validatã care sa nu permitã întoarcerea gazelor în linia care alimenteazã zona de umplere pentru gazele nemedicinale, pentru a preveni contaminarea gazului medicinal.
10. Tancurile de depozitare şi tancurile de distribuţie mobile trebuie sa fie dedicate unui singur gaz şi unei calitãţi bine definite a acestui gaz. Totuşi, gazele medicinale lichefiate pot fi depozitate sau transportate în aceleaşi tancuri ca acelaşi gaze nemedicinale cu condiţia ca acestea din urma sa fie de calitate cel puţin egala cu cea a gazului medicinal.
Documentaţie
11. Datele incluse în înregistrãrile pentru fiecare serie de butelii umplute trebuie sa asigure ca fiecare butelie umpluta poate fi urmãritã din punctul de vedere al aspectelor semnificative ale operaţiilor de umplere relevante. Dupã caz, trebuie introduse urmãtoarele:
- numele produsului;
- data şi ora operaţiilor de umplere;
- o referire la statia de umplere utilizata;
- echipamentul utilizat;
- numele şi referirea la specificaţia gazului sau a fiecãrui gaz din amestec;
- operaţiile efectuate înaintea umplerii (vezi pct. 5.3.5);
- cantitatea şi mãrimea buteliilor înainte şi dupã umplere;
- numele persoanei care a efectuat umplerea;
- initialele operatorilor pentru fiecare etapa importanta (eliberarea liniei, recepţia buteliilor, golirea buteliilor, etc);
- parametrii cheie care sunt necesari pentru a asigura corecta umplere în condiţii standard;
- rezultatele testelor de control al calitãţii şi unde a fost calibrat fiecare echipament înainte de fiecare test, referirea la specificaţia gazului şi rezultatele verificãrilor calibrarii;
- rezultatele verificãrilor corespunzãtoare pentru a asigura ca recipientele au fost umplute;
- un model al etichetei cu codul seriei;
- detalii despre orice probleme sau evenimente neobisnuite, autorizaţia semnatã pentru orice deviatie de la instrucţiunile de umplere;
- acordul, data şi semnatura persoanei responsabile cu activitatea de umplere.
Producţie
12. Toate etapele critice ale proceselor de fabricaţie trebuie sa fie validate.
Producţie vrac
13. Gazele vrac folosite pentru uz medicinal pot fi preparate prin sinteza chimica sau obţinute din resurse naturale urmatã de etape de purificare dacã este necesar (de exemplu într-o fabrica de separare a aerului). Aceste gaze pot fi considerate Substanţe Farmaceutice Active (SFA) sau produse farmaceutice vrac în funcţie de decizia autoritãţii naţionale competente.
14. Trebuie sa fie disponibilã documentaţie care sa specifice puritatea, alte componente şi impuritati posibile care pot fi prezente în gazul sursa şi în etapele de purificare, dacã este cazul. Trebuie sa fie disponibile diagrame de flux pentru fiecare proces diferit.
15. Toate etapele de separare şi purificare trebuie sa fie proiectate pentru a opera cu eficacitate optima. De exemplu, impuritatile care pot afecta o etapa de purificare trebuie sa fie indepartate înainte de a se ajunge la acea etapa.
16. Etapele de separare şi purificare trebuie sa fie validate în ceea ce priveşte eficacitatea şi monitorizate conform rezultatelor validãrii. Unde este necesar, controlul interfazic trebuie sa includã testarea continua pentru a monitoriza procesul, întreţinerea şi înlocuirea componentelor consumabile ale echipamentelor, cum ar fi filtrele de purificare, trebuie sa se bazeze pe rezultatele monitorizarii şi validãrii.
17. Dacã este cazul, trebuie sa fie documentate limite pentru temperaturile procesului şi monitorizarea procesului trebuie sa includã mãsurarea temperaturii.
18. Sistemele de computere utilizate în controlul sau monitorizarea procesului trebuie sa fie validate.
19. Pentru procesele continue, definitia unei serii trebuie sa fie documentata şi asociata testarii gazului vrac.
20. Fabricatia gazului trebuie monitorizata continuu în ceea ce priveşte calitatea şi impuritatile.
21. Apa de rãcire utilizata în timpul comprimarii aerului trebuie sa fie monitorizata din punct de vedere al calitãţii microbiologice atunci când vine în contact cu gazul medicinal.
22. Toate operaţiile de transfer, incluzând controalele înainte de transfer, a gazelor lichefiate din depozitul primar trebuie sa se facã în conformitate cu proceduri scrise întocmite astfel încât sa se evite orice contaminare. Linia de transfer trebuie echipata cu o valva anti-retur sau cu orice alternativa corespunzãtoare. Trebuie acordatã o atentie deosebita la purjarea conexiunilor flexibile, a furtunelor de cuplare şi a conectoarelor.
23. O noua cantitate de gaz poate fi adãugatã în tancurile de pãstrare a produsului vrac, conţinând acelaşi gaz din livrãrile anterioare. Rezultatele probelor prelevate trebuie sa arate ca, calitatea gazului furnizat este acceptabilã. O astfel de proba se poate preleva din:
- gazul furnizat înainte ca noua cantitate sa fie adãugatã; sau
- din tancul de stocare vrac dupã adaugare şi amestecare.
24. Gazele vrac pentru uz medicinal, trebuie definite ca o serie, controlate în conformitate cu monografiile relevante din Farmacopee şi eliberate pentru umplere.
Umplere şi etichetare
25. Pentru umplerea gazelor medicinale trebuie definitã seria.
26. Buteliile pentru gaze medicinale trebuie sa fie în conformitate cu specificaţiile tehnice corespunzãtoare. Valvele de evacuare trebuie sa fie echipate dupã umplere cu sigilii de originalizare. De preferinta, buteliile trebuie sa aibã valve de reţinere a presiunii minime cu scopul de a avea o protecţie adecvatã impotriva contaminarii.
27. Dispozitivul de umplere a gazelor cat şi buteliile trebuie sa fie dedicate unui singur gaz medicinal sau unui anumit amestec de gaze medicinale (vezi 3.2.2). Trebuie sa existe un sistem care sa asigure trasabilitatea buteliilor şi valvelor.
28. Curatarea şi evacuarea echipamentului de umplere şi a conductelor trebuie sa se facã în conformitate cu proceduri scrise. Acest lucru este extrem de important dupã întreţinere sau dupã alterarea integritãţii sistemului. Verificarea absentei contaminantilor trebuie sa se facã înainte ca linia sa fie eliberata pentru utilizare. Trebuie pãstrate înregistrãri.
29. Buteliile trebuie supuse unei inspecţii vizuale interne atunci când:
- sunt noi;
- sunt supuse unui test de presiune hidrostatica sau test echivalent.
Dupã potrivirea valvei, aceasta trebuie menţinutã într-o poziţie închisã pentru a preveni orice contaminare a buteliei.
30. Verificãrile care trebuie fãcute înainte de umplere trebuie sa includã:
- O verificare pentru a determina presiunea reziduala (> 3 pana la 5 bar) pentru a se asigura ca butelia nu este goala;
- Buteliile fãrã presiune reziduala trebuie puse deoparte pentru masurari suplimentare cu scopul de a verifica dacã nu sunt contaminate cu apa sau alţi contaminanti. Acestea pot include curatarea cu metode validate sau inspecţia vizuala dacã se justifica;
- Asigurarea ca toate etichetele seriei şi alte etichete (dacã sunt deteriorate) au fost indepartate;
- Inspecţia externa vizuala a fiecãrei valve şi butelii pentru urme de lovituri, de arsuri, resturi, alte avarii şi contaminari cu ulei sau grasime; buteliile trebuie sa fie curatate, testate şi menţinute într-o maniera corespunzãtoare;
- O verificare a fiecãrei butelii sau a valvei de conectare a recipientelor criogenice pentru a determina dacã tipul acestora este corespunzãtor gazului medicinal implicat;
- O verificare a "datei codului de testare" pentru a determina dacã testul de presiune hidrostatica sau un test echivalent a fost efectuat şi este încã valid, asa cum cum cer ghidurile naţionale sau internaţionale;
- O verificare pentru a determina dacã fiecare butelie este codata color în concordanta cu standardul relevant.
31. Buteliile care au fost returnate pentru reumplere trebuie sa fie pregãtite cu mare grija pentru a minimiza riscul de contaminare. Pentru gazele comprimate, la o presiune de umplere de 200 bar, trebuie sa se obţinã o impuritate maxima teoreticã de 500 ppm v/v (şi echivalent pentru alte presiuni de umplere).
Buteliile pot fi pregãtite dupã cum urmeazã:
- Orice gaz rãmas în butelii trebuie îndepãrtat prin evacuarea recipientului (cel puţin pana la o presiune absolutã remanenta de 150 milibar)
Sau
- Prin golirea fiecãrui recipient, urmatã de purjare utilizând metode validate (presurizare parţialã pana la cel puţin 7 bar şi apoi golire).
Pentru butelii echipate cu valve de presiune reziduala (pozitiva), o evacuare sub vacuum la 150 milibar este suficienta dacã presiunea este pozitiva. Ca o alternativa, trebuie efectuatã testarea completa a gazului remanent din fiecare butelie.
32. Trebuie sa se facã verificãri corespunzãtoare pentru a se asigura ca recipientele sunt umplute. O indicaţie a faptului ca sunt umplute corespunzãtor se poate face prin asigurarea ca exteriorul buteliei este cald la atingerea uşoarã în timpul umplerii.
33. Fiecare butelie trebuie sa fie etichetata şi codata-color. Numãrul seriei şi/sau data de umplere şi cea de expirare pot fi pe o eticheta separatã.
Controlul calitãţii
34. Apa utilizata pentru testarea presiunii hidrostatice trebuie sa fie cel puţin de calitatea apei potabile şi trebuie monitorizata în mod curent pentru contaminarea microbiologica.
35. Fiecare gaz medicinal trebuie testat şi eliberat în acord cu specificaţiile sale. În plus, fiecare gaz medicinal trebuie testat conform cerinţelor relevante din farmacopee, cu o periodicitate corespunzãtoare asigurãrii conformitatii.
36. Sursa de gaz vrac trebuie sa fie eliberata pentru umplere (vezi 5.2.12).
37. În cazul unui singur gaz medicinal umplut prin intermediul unui dispozitiv de umplere simultanã a mai multor butelii, cel puţin o butelie de produs de la fiecare dispozitiv de umplere simultanã trebuie sa fie testata pentru identificare, dozare şi, dacã este necesar, conţinutul de apa, de fiecare data când buteliile sunt schimbate pe dispozitivul de umplere.
38. În cazul unui singur gaz medicinal umplut în butelii, în câte una la un interval de timp, prin operaţii de umplere individualã, cel puţin o butelie din fiecare ciclu neintrerupt de umplere trebuie sa fie testata pentru identificare şi dozare. Un exemplu de ciclu neintrerupt de umplere este producţia într-un schimb, folosind acelaşi personal, echipament şi serie de gaz vrac.
39. În cazul unui produs finit gazos obţinut de la acelaşi dispozitiv de umplere prin amestecarea a doua sau mai multe gaze diferite într-o butelie, cel puţin o butelie de la fiecare ciclu de operare al dispozitivului de umplere simultanã trebuie sa fie testata pentru identificare, dozare şi, dacã este necesar, conţinut în apa pentru toate gazele componente şi pentru identificarea echilibrului de gaze din amestec. Când buteliile sunt umplute individual, fiecare butelie trebuie testata pentru identificarea şi dozarea tuturor gazelor componente şi, cel puţin o butelie din fiecare ciclu de umplere neintrerupt trebuie testata pentru identificarea echilibrului de gaze din amestec.
40. Când gazele sunt amestecate în conducta înaintea umplerii (de exemplu amestecul protoxid de azot/oxigen) este necesarã testarea continua a amestecului înainte de umplere.
41. Când o butelie este umpluta cu mai mult decât un gaz, procesul de umplere trebuie sa asigure ca gazele sunt corect amestecate în fiecare butelie şi sunt complet omogene.
42. Fiecare butelie umpluta trebuie sa fie testata pentru scurgeri folosind o metoda corespunzãtoare, înainte de montarea sigiliului. În cazul în care se efectueazã prelevare şi testare, testul de scurgere trebuie fãcut dupã testare.
43. În cazul unui gaz lichefiat criogenie, umplut în recipiente criogenice pentru livrare la utilizatori, fiecare recipient trebuie testat pentru identificare şi dozare.
44. Pentru recipientele criogenice care sunt reţinute de cãtre beneficiari şi reumplute "pe loc" de la tancurile mobile de livrare nu este necesar sa se preleveze probe dupã umplere, cu condiţia ca firma care efectueazã operatia de umplere sa furnizeze un certificat de analiza pentru o proba prelevata din tancul mobil de umplere. Recipientele criogenice reţinute de beneficiari trebuie testate periodic pentru a confirma ca conţinutul este în conformitate cu cerinţele din Farmacopee.
45. Nu se cere pãstrarea de contraprobe, dacã nu se prevede altfel.
Depozitare şi eliberare
46. Toate buteliile umplute trebuie pãstrate în carantina pana când sunt eliberate de cãtre persoana calificatã.
47. Buteliile cu gaz trebuie sa fie pãstrate într-un loc acoperit şi sa nu fie expuse la temperaturi extreme. Zonele de pãstrare trebuie sa fie curate, uscate, bine ventilate şi lipsite de materiale inflamabile pentru a asigura ca buteliile rãmân curate pana în momentul utilizãrii.
48. Condiţiile de pãstrare trebuie sa permitã separarea gazelor diferite şi a buteliilor pline de cele goale şi sa permitã rotatia stocului pe principiul primul intrat - primul ieşit.
49. Buteliile de gaz trebuie protejate de condiţiile de vreme nefavorabila în timpul transportului. Pentru amestecurile de gaze la care survine separarea la inghet trebuie aplicate condiţii specifice pentru depozitare şi transport.
Glosar
Mai jos sunt definiţi termenii referitori la fabricatia gazelor medicinale care nu sunt definiţi în Regulile de buna practica de fabricaţie curente, dar care sunt utilizaţi în prezenta Anexa.
Butelie
Un recipient rezistent la presiune, transportabil, cu o capacitate pentru apa care sa nu depãşeascã 150 litri. În acest document atunci când se foloseşte cuvântul butelie, se înţelege, atunci când este cazul, grup de butelii.
Dispozitiv de umplere simultanã
Echipament sau aparat proiectat sa permitã golirea şi umplerea simultanã a unuia sau mai multor recipiente pentru gaz.
Evacuare
Îndepãrtarea gazului rezidual dintr-un recipient prin vidare.
Fabrica de separare a aerului
Fabrica de separare a aerului preia aer atmosferic şi, prin intermediul unor procese de purificare, curatare, comprimare, rãcire, lichefiere şi distilare, separa aerul în gazele oxigen, azot şi argon.
Gaz
O substanta sau un amestec de substanţe care este complet gazos la 1,013 bar (101,325 kPa) şi 15°C sau are o presiune de vapori care depãşeşte 3 bar (300 kPa) la +50°C (ISO 10286).
Gaz comprimat
Un gaz care atunci când este ambalat sub presiune este în întregime în stare gazoasa la -50°C (ISO 10286).
Gaz criogenic
Gaz care lichefiaza la 1,013 bar la temperaturi mai mici de -150°C.
Gaz lichefiat
Un gaz care atunci când este ambalat sub presiune, este parţial lichid (gaz deasupra unui lichid) la -50°C.
Gaz medicinal
Orice gaz sau amestec de gaze destinat administrãrii la pacienti în scopuri terapeutice, de diagnostic sau profilactice, utilizând acţiune farmacologica şi clasificat ca un produs medicamentos.
Gaz vrac
Orice gaz pentru uz medicinal, care a fost procesat complet cu excepţia ambalarii finale.
Golire
Scãderea presiunii pana la presiune atmosferica.
Grup de butelii
Un ansamblu de butelii, care sunt asamblate împreunã într-un cadru şi interconectate printr-un dispozitiv de umplere simultanã, transportate şi utilizate ca o unitate.
Maximul teoretic al impuritatilor reziduale
Impuritatile gazoase care provin de la o posibila poluare anterioarã şi care au rãmas dupã pre-tratamentul buteliilor înainte de umplere. Calculul maximului teoretic de impuritati este relevant numai pentru gazele comprimate şi presupune ca aceste gaze se comporta ca gaze perfecte.
Purjare
Golirea şi curatarea unei butelii
- Prin golire şi evacuare sau
- Prin golire, presurizare parţialã cu gazul respectiv şi apoi golire
Recipient
Un recipient este un vas criogenic, un tanc, un grup de butelii sau orice alt ambalaj care intra în contact direct cu gazul medicinal.
Tanc
Recipient static pentru depozitarea gazului lichefiat sau criogenic.
Test de presiune hidrostatica
Test executat din motive de siguranta asa cum se prevede în ghidurile naţionale sau internaţionale, pentru a se asigura ca buteliile sau tancurile sunt rezistente la presiune ridicatã.
Valva
Dispozitiv pentru deschiderea şi închiderea recipientelor.
Valva anti-retur
Valva care permite curgerea numai într-o singura direcţie.
Valva de retenţie pentru presiune minima
Valva echipata cu un sistem anti-retur care menţine o presiune definitã (aproximativ 3 pana la 5 bar peste presiunea atmosferica) pentru a preveni contaminarea în timpul utilizãrii.
Vas criogenic
Un recipient static sau mobil, izolat termic, proiectat pentru a conţine gaze lichefiate sau criogenice. Gazul este îndepãrtat în forma gazoasa sau lichidã.
Zona
O parte a unui local care este specifica fabricaţiei gazelor medicinale.

ANEXA 5

FABRICATIA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE ORIGINE VEGETALA

Principiu
Ţinând seama de natura lor adesea complexa şi variabila, de numãrul şi de cantitatea mica în principii active definite, controlul materiilor prime, depozitarea şi prelucrarea prezintã o importanta particularã în fabricatia produselor medicamentoase de origine vegetala.
Localuri
Zone de depozitare
1. Materiile prime vegetale (neprelucrate) trebuie sa fie depozitate în zone separate. Zona de depozitare trebuie sa fie bine ventilata şi sa fie dotatã astfel încât sa asigure protecţia impotriva patrunderii insectelor sau a altor animale, în special a rozatoarelor. Trebuie sa fie luate mãsuri eficiente pentru a preveni rãspândirea oricãror animale şi microorganisme aduse cu materiile prime vegetale şi pentru a evita contaminarea incrucisata. Recipientele trebuie sa fie astfel dispuse încât ele sa permitã circulaţia libera a aerului.
2. Trebuie sa se acorde o atentie deosebita curãţeniei şi bunei intretineri a zonelor de depozitare, în mod particular când se produce praf.
3. Depozitarea plantelor, extractelor, tincturilor şi a altor preparate poate sa necesite condiţii speciale de umiditate, temperatura sau de protecţie contra luminii; aceste condiţii trebuie sa fie asigurate şi monitorizate.
Zona de producţie
4. Trebuie luate mãsuri specifice în timpul operaţiilor de prelevare a probelor, cantarire, amestecare şi prelucrare a materiilor prime vegetale ori de câte ori se produce praf, pentru a usura curãţirea şi a evita contaminarea incrucisata ca de exemplu extractia prafului, folosirea de localuri dedicate acestor activitãţi, etc.
Documentaţie
Specificaţii pentru materiile prime
5. În afarã datelor descrise în R.B.P.F. (Cap. 4, pct. 4.11.), specificaţiile pentru materiile prime vegetale trebuie sa includã, dacã este posibil:
- denumirea botanica (cu numele autorului clasificarii dacã este cazul, exemplu Linne);
- detalii asupra provenientei plantei (ţara sau regiunea de origine şi, unde este cazul, cultivarea, timpul de recoltare, procedura de colectare, posibile pesticide utilizate, etc.);
- dacã este utilizata planta intreaga sau numai o parte;
- când este cumpãratã o planta uscata trebuie specificat sistemul de uscare;
- descrierea plantei şi a caracterelor sale macro şi/sau microscopice;
- teste de identificare adecvate incluzând, unde este cazul, teste de identificare pentru principiile active cunoscute sau pentru markeri; o proba de referinta trebuie sa fie disponibilã pentru identificare;
- metoda de dozare, unde este cazul, a constituentilor cu activitate terapeuticã cunoscutã sau a markerilor;
- metode adecvate pentru determinarea unei eventuale contaminari cu pesticide şi limitele admise;
- teste pentru determinarea contaminarii fungice şi/sau microbiene, incluzând alfatoxinele şi infestarile cu paraziti şi limitele admise;
- teste pentru metale toxice şi pentru eventualii contaminanti şi falsificanti;
- teste pentru materiale strãine.
Trebuie sa existe documente referitoare la orice tratament folosit pentru reducerea contaminarii fungice, microbiene sau altor infestari. Specificaţiile pentru astfel de proceduri trebuie sa fie disponibile şi trebuie sa includã detalii despre proces, testãri şi limite pentru rezidii.
Instrucţiuni de prelucrare
6. Instrucţiunile de prelucrare trebuie sa descrie diferitele operaţii la care sunt supuse materiile prime vegetale, ca uscare, maruntire şi cernere şi sa includã timpul, temperaturile de uscare şi metodele folosite pentru controlul mãrimii fragmentelor sau particulelor. De asemenea ele trebuie sa conţinã o descriere a cernerii de siguranta sau a altor metode folosite pentru eliminarea materialelor strãine.
Pentru producerea unui preparat din materii prime vegetale, instrucţiunile trebuie sa includã detalii cu privire la baza sau solventul, timpul şi temperaturile de extracţie, detalii despre fazele de concentrare şi metodele utilizate.
Prelevarea probelor
7. Datoritã faptului ca materiile prime vegetale conţin un complex de plante individuale şi prezintã un element de heterogenitate, prelevarea probelor trebuie sa se realizeze cu o grija deosebita de cãtre un personal care poseda cunoştinţele necesare. Fiecare serie trebuie sa fie identificata prin documentaţia sa proprie.
Controlul calitãţii
8. Personalul C.C. trebuie sa aibã cunoştinţe necesare în domeniul produselor medicamentoase de origine vegetala pentru a putea efectua testele de identificare şi a recunoaşte falsificarile, prezenta proliferarii fungilor, infestarile, neuniformitatile în timpul livrãrii de materii prime vegetale, etc.
9. Identitatea şi calitatea materiilor prime vegetale şi a produselor finite trebuie sa fie testata astfel:
- testele de control pe produsul finit trebuie sa fie astfel efectuate încât sa permitã determinarea calitativã şi cantitativã a compoziţiei în principii active şi se va întocmi o specificaţie care sa permitã utilizarea markerilor dacã nu sunt cunoscuţi constituenti cu acţiune terapeuticã precizatã; în cazul materiilor prime vegetale sau produselor medicamentoase de origine vegetala cu constituenti cu activitate terapeuticã cunoscutã, aceştia trebuie de asemenea specificati şi determinati cantitativ;
- dacã un remediu vegetal conţine mai multe materii prime vegetale sau mai multe preparate din materii prime vegetale şi nu este posibil sa se efectueze o determinare cantitativã a fiecãrui principiu activ, determinarea poate fi efectuatã pentru mai multe principii active împreunã. Aceasta procedura trebuie sa fie justificatã.

ANEXA 6

PRELEVAREA PROBELOR DE MATERII PRIME ŞI A MATERIALELOR DE AMBALARE

Principiu
Prelevarea probelor este o operaţie importanta prin care este luatã numai o mica parte dintr-o serie. Concluzii relevante pentru intreaga serie nu pot fi trase pe baza unor teste efectuate pe probe nereprezentative. Prelevarea corecta a probelor este astfel o parte importanta a sistemului de Asigurare a calitãţii (A.C.).
Nota: Prelevarea probelor este tratata în Capitolul 6 al R.B.P.F., punctele 6.11. pana la 6.14. Aceasta anexa conţine prevederi suplimentare privind prelevarea probelor de materii prime şi materiale de ambalare.
Personal
1. Personalul care preleveaza probe trebuie sa fie instruit iniţial şi continuu pentru a putea efectua aceasta operaţie corect. Aceasta instruire trebuie sa includã:
- planurile de prelevare a probelor;
- procedurile scrise de prelevare;
- tehnicile şi echipamentele de prelevare;
- riscurile contaminarii incrucisate;
- precautiile care trebuie luate în legatura cu substantele instabile şi/sau sterile;
- importanta examinãrii aspectului exterior al materialelor, recipientelor şi etichetelor;
- importanta înregistrãrii tuturor evenimentelor neprevãzute sau neobisnuite.
Materii prime
2. În mod normal, identitatea unei serii întregi de materii prime nu poate fi garantatã decât dacã se preleveaza probe individuale din toate recipientele care conţin aceeaşi serie şi testarea identitãţii se efectueazã pe fiecare proba. Este permis sa se preleveze probe numai într-o anumitã proporţie din numãrul total de recipiente atunci când a fost stabilitã o procedura validatã pentru a garanta ca identitatea menţionatã pe eticheta fiecãrui recipient care conţine materii prime este întotdeauna corecta.
3. Aceasta validare trebuie sa ţinã seama cel puţin de urmãtoarele aspecte:
- natura şi statutul fabricantului şi al furnizorului şi însuşirea de cãtre aceştia a cerinţelor R.B.P.F. din industria farmaceutica;
- sistemul de A.C. al fabricantului de materii prime;
- condiţiile de fabricaţie şi de control ale materiilor prime;
- natura materiilor prime şi a produselor medicamentoase pentru a cãror obţinere sunt destinate.
În aceste condiţii, este posibil ca un procedeu validat care nu prevede testarea identitãţii conţinutului fiecãrui recipient cu materie prima sa poatã fi acceptat, pentru:
- materii prime care provin de la un fabricant sau o uzina în care nu se realizeazã decât un singur produs;
- materii prime care provin direct de la un fabricant sau livrate într-un recipient sigilat de fabricant cu condiţia ca sa existe o experienta referitoare la credibilitatea fabricantului şi sistemul de A.C. al fabricantului sa fie controlat regulat de cãtre cumpãrãtor, fabricantul produsului medicamentos sau de cãtre un organism oficial acreditat.
Este puţin probabil ca o astfel de procedura sa poatã fi validatã satisfãcãtor pentru:
- materii prime furnizate prin intermediari (cum sunt brokerii) şi al cãror fabricant este necunoscut sau nu este supus auditarii;
- materii prime folosite la prepararea produselor medicamentoase parenterale.
4. Calitatea unei serii de materii prime poate fi evaluatã prin prelevarea şi testarea unei probe reprezentative. Probele luate pentru testarea identitãţii pot sa fie folosite în acest scop. Numãrul de probe prelevate pentru obţinerea unei probe reprezentative trebuie determinat statistic şi specificat într-un plan de prelevare a probelor. Numãrul de probe individuale care poate fi amestecat pentru a forma o proba medie trebuie sa fie definit ţinând seama, în mod egal, de natura materiei prime, de cunoaşterea furnizorului şi de omogenitatea probei medii.
Materiale de ambalare
5. Planul de prelevare a materialelor de ambalare trebuie sa ţinã seama de urmãtoarele elemente: cantitatea primitã, calitatea cerutã, natura materialului (de exemplu: materiale de ambalare primara şi/sau materiale de ambalare imprimate), metodele de producţie, ca şi de cunoaşterea sistemului de A.C. al fabricantului materialelor de ambalare, bazatã pe audituri. Numãrul de probe prelevate trebuie sa fie determinat statistic şi specificat într-un plan de prelevare a probelor.

ANEXA 7

FABRICATIA LICHIDELOR, CREMELOR ŞI UNGUENTELOR

Principiu
Lichidele, cremele şi unguentele pot fi în mod deosebit susceptibile la diferite contaminari, mai ales la cele de origine microbiana în cursul fabricaţiei lor. Ca urmare trebuie luate mãsuri speciale pentru a se evita orice tip de contaminare.
Localuri şi echipamente
1. Este recomandatã utilizarea sistemelor închise de fabricaţie şi transfer în vederea protejãrii produsului impotriva contaminarilor. Zonele de producţie în care produsele sau recipientele curate, neacoperite sunt expuse la aer trebuie, în mod normal, sa fie ventilate eficient cu aer filtrat.
2. Rezervoarele, recipientele, conductele şi pompele trebuie sa fie proiectate şi instalate astfel încât sa poatã fi uşor curatate şi, dacã este necesar, dezinfectate. În particular, echipamentul trebuie sa fie conceput astfel încât sa cuprindã un minimum de spaţii moarte şi locuri unde s-ar putea acumula reziduuri care sa contribuie la proliferarea microbiana.
3. Trebuie sa fie evitata peste tot unde aceasta este posibil utilizarea aparaturii din sticla. Otelul inoxidabil de calitate superioarã este adesea materialul ales pentru pãrţile destinate sa vina în contact cu produsele.
Producţie
4. Calitatea chimica şi microbiologica a apei utilizate pentru producţie trebuie sa fie precizatã şi controlatã. Trebuie evitat, prin întreţinerea corespunzãtoare a sistemelor de apa, orice risc de proliferare microbiana. Dupã orice dezinfecţie chimica a acestor sisteme este de preferat sa urmeze o procedura de spalare validatã care sa garanteze îndepãrtarea eficienta a agentului dezinfectant.
5. Calitatea produselor vrac livrate în rezervoare tip cisterna trebuie sa fie controlatã înaintea transferului lor în rezervoarele de stocare a produselor vrac.
6. Atunci când materialele sunt transferate prin conducte trebuie verificat ca ele ajung la locul lor de destinaţie.
7. Materialele susceptibile de a elibera fibre sau alţi contaminanti (de exemplu: cartonul sau paletii din lemn) nu trebuie sa pãtrundã în zonele unde produsele sau recipientele curate sunt expuse la aer.
8. Trebuie supravegheatã menţinerea omogenitatii amestecurilor, a suspensiilor, etc. în cursul umplerii. Procedurile de amestecare şi de umplere trebuie sa fie validate. Trebuie acordatã o grija deosebita la începutul unui proces de umplere, dupã fiecare întrerupere şi la sfârşitul procesului ca sa se asigure menţinerea omogenitatii.
9. Când produsul finit nu este ambalat imediat, perioada maxima de depozitare şi condiţiile de depozitare trebuie sa fie specificate şi respectate.

ANEXA 8

FABRICATIA PREPARATELOR SUB FORMA DE AEROSOLI SUB PRESIUNE PENTRU
INHALAT PREZENTATE ÎN RECIPIENTE CU VALVA DOZATOARE

Principiu
Fabricatia produselor medicamentoase sub forma de aerosoli, sub presiune, pentru inhalat, în recipiente prevãzute cu o valva dozatoare necesita prevederi speciale datoritã naturii deosebite a acestei forme farmaceutice. Fabricatia trebuie sa se desfãşoare în condiţii care sa minimizeze contaminarea microbiana şi cu particule. Asigurarea calitãţii componentelor valvei şi, în cazul suspensiilor, a omogenitatii produsului sunt tot atât de importante.
Generalitati
1. În prezent, sunt utilizate doua metode generale de fabricaţie şi de umplere:
a) sistemul cu doua etape (umplere sub presiune). Principiul activ este suspendat într-un propulsor cu punct de fierbere ridicat, doza este introdusã în recipient, valva este fixatã în lacas şi propulsorul cu punct de fierbere scãzut, este injectat prin teava valvei pentru a se obţine produsul finit. Suspensia de principiu activ în propulsor este menţinutã la temperatura scãzutã pentru a reduce pierderea prin evaporare;
b) sistemul cu o singura etapa (umplere la rece). Principiul activ este suspendat într-un amestec de propulsori şi menţinut fie sub presiune inalta sau la temperatura scãzutã, fie ambele. Suspensia este introdusã apoi în recipient printr-o singura operaţie.
Localuri şi echipamente
2. Fabricatia şi umplerea trebuie sa fie efectuate pe cat posibil în sistem închis.
3. Când produsele sau accesoriile curate vin în contact cu aerul, zona trebuie sa fie alimentata cu aer filtrat, trebuie sa fie în conformitate cel puţin cu cerinţele clasei de aer D şi intrarea în zona trebuie sa se facã prin sas-uri.
Producţie şi controlul calitãţii
4. Valvele dozatoare pentru preparatele sub forma de aerosoli sub presiune sunt articole a cãror fabricaţie e mult mai complicata decât a altor accesorii farmaceutice. Specificaţiile, prelevarea probelor şi testarea trebuie sa fie adaptate la aceasta situaţie. Auditul sistemului de A.C. la fabricantul de valve prezintã o importanta deosebita.
5. Toate fluidele (de exemplu: propulsorii lichizi sau gazosi) trebuie sa fie filtrate pentru a îndepãrta particulele mai mari de 0,2 microni. Este de dorit, dacã este posibil, sa se procedeze la o noua filtrare imediat înaintea umplerii.
6. Recipientele şi valvele trebuie sa fie curatate conform unei proceduri validate, în funcţie de destinaţia produsului pentru a garanta absenta contaminantilor cum sunt cei provenind de la substantele auxiliare folosite în fabricaţie (de exemplu lubrifianţi) sau a contaminantilor microbieni. Dupã curatare, valvele trebuie sa fie pãstrate în recipiente curate şi închise şi trebuie sa se ia precautii în vederea prevenirii introducerii contaminantilor în cursul manipulãrii ulterioare (de exemplu în timpul prelevarii probelor). Recipientele care sosesc la nivelul benzii de umplere trebuie ori sa fie curate, ori sa fie curatate imediat înaintea umplerii.
7. Trebuie sa se ia precautii care sa garanteze omogenitatea suspensiilor la locul de umplere pe tot parcursul procesului.
8. În cazul unei fabricatii în doua etape este necesar sa se asigure ca cele doua umpleri sa fie corect cantarite, astfel încât sa se obţinã compozitia corecta. În acest scop, este de dorit controlul 100% al greutatii la fiecare etapa.
9. Dupã umplere, trebuie efectuat controlul etanseitatii. Acesta trebuie sa se efectueze astfel încât sa se evite contaminarea microbiana sau o umezeala reziduala.

ANEXA 9

SISTEME COMPUTERIZATE

Principiu
Introducerea sistemelor computerizate în sistemele de fabricaţie, incluzând depozitarea, distribuirea şi Controlul calitãţii, nu presupune omiterea aplicãrii prevederilor relevante din R.B.P.F. Când un sistem computerizat înlocuieşte o operaţie manualã nu trebuie sa rezulte o scãdere a calitãţii produsului sau a Asigurãrii calitãţii. Trebuie luat în consideraţie riscul pierderii anumitor aspecte ale sistemului anterior prin reducerea implicarii operatorilor.
Personal
1. Este esenţial sa existe cea mai strânsã cooperare între personalul cheie şi acela implicat în sistemele computerizate. Persoanele aflate în poziţii de rãspundere trebuie sa aibã o instruire corespunzãtoare pentru coordonarea şi utilizarea sistemelor computerizate în domeniul lor de responsabilitate. Acestea trebuie sa se asigure ca dispun de personal cu competenta corespunzãtoare şi ca acesta este utilizat pentru a furniza asistenta în domeniul conceptiei, validãrii, instalãrii şi functionarii sistemului computerizat.
Validare
2. Gradul de validare necesar va depinde de un numãr de factori incluzând utilizarea pentru care sistemul a fost destinat, de natura sa prospectiva sau retrospectiva şi de introducerea sau nu a elementelor noi. Validarea trebuie sa fie consideratã ca o parte a ciclului complet de viata al unui sistem computerizat. Acest ciclu include etapele de planificare, întocmirea specificatiilor, programare, testare, punere în funcţiune, documentare, operare, supraveghere şi schimbare.
Sistem
3. Echipamentul trebuie instalat într-un cadru corespunzãtor, astfel încât factorii externi sa nu poatã interfera cu sistemul.
4. Trebuie sa fie stabilitã o descriere detaliatã scrisã a sistemului, (incluzând diagrame) şi pãstrarea ei la zi. Trebuie descrise principiile, obiectivele, mãsurile de siguranta şi domeniul de utilizare a sistemului precum şi principalele caracteristici ale modului în care computerul este utilizat şi cum interactioneaza el cu alte sisteme şi proceduri.
5. Soft-ul este o componenta critica a sistemului computerizat. Utilizatorul unui soft trebuie sa ia toate mãsurile necesare pentru a se asigura ca acesta a fost realizat în concordanta cu un sistem de A.C.
6. Sistemul trebuie sa includã, unde este cazul, controale automate ale intrãrilor corecte şi ale prelucrãrii datelor.
7. Înainte ca un sistem computerizat sa fie pus în funcţiune, el trebuie sa fie amãnunţit testat şi confirmat ca fiind capabil sa obţinã rezultatele dorite. Dacã un sistem manual urmeazã sa fie înlocuit, cele doua sisteme trebuie sa funcţioneze în paralel pentru un timp, ca parte a acestei testãri şi validari.
8. Datele trebuie introduse sau modificate numai de persoane autorizate în acest sens. Metodele adecvate pentru împiedicarea introducerii neautorizate de date includ: folosirea cheilor, cardurilor, codurilor personale şi accesul restrictiv la computerele terminale. Trebuie sa existe o procedura definitã pentru emiterea, anularea şi modificarea autorizaţiei de a introduce şi modifica date, incluzând schimbarea parolelor personale. Trebuie sa se acorde atentie sistemelor care permit înregistrarea tentativelor de acces a persoanelor neautorizate.
9. Când datele critice sunt introduse manual (de exemplu greutatea şi numãrul seriei unei substanţe active în timpul preparãrii) este necesar un control suplimentar asupra acuratetei înregistrãrii care se face. Acest control poate sa fie efectuat de un al doilea operator sau cu mijloace electronice validate.
10. Sistemul trebuie sa înregistreze identitatea operatorilor care introduc sau confirma date critice. Autoritatea de a modifica datele introduse trebuie sa fie restrictionata la persoane nominalizate. Orice modificare în introducerea unei date critice trebuie sa fie autorizata şi înregistratã cu justificarea schimbãrii. Se va acorda atentie sistemului care produce o înregistrare completa a tuturor intrãrilor şi modificãrilor ("audit trail").
11. Modificãri ale sistemului sau ale unui program de computer trebuie fãcute numai în concordanta cu o procedura definitã care trebuie sa includã prevederi pentru validare, control, aprobarea şi implementarea schimbãrii. O astfel de modificare trebuie implementata numai cu acordul persoanei responsabile pentru partea sistemului în discuţie şi modificarea trebuie înregistratã. Fiecare modificare semnificativã trebuie validatã.
12. Pentru un audit al calitãţii, trebuie sa fie posibila obţinerea de copii tipãrite clar ale datelor pãstrate electronic.
13. Datele trebuie sa fie asigurate prin mijloace fizice sau electronice impotriva deteriorarii accidentale sau voluntare în conformitate cu pct. 4.9. din R.B.P.F. Datele pãstrate trebuie sa fie verificate pentru accesibilitate, durabilitate şi acuratete. Dacã se propun modificãri ale echipamentului de calcul sau ale programelor sale, controalele mai sus menţionate trebuie efectuate cu o frecventa potrivita modului de pãstrare folosit.
14. Datele trebuie sa fie protejate prin operaţii de "salvare" efectuate la intervale regulate. Datele salvate trebuie sa fie pãstrate atâta timp cat e necesar, într-un loc sigur şi separat.
15. Trebuie sa fie disponibile mijloace alternative adecvate pentru sistemele care trebuie sa funcţioneze în eventualitatea unei defectiuni a sistemului existent. Timpul cerut pentru a pune în funcţiune mijloacele alternative trebuie sa fie corelat cu gradul de urgenta al necesitãţii de utilizare. De exemplu, informaţia cerutã pentru efectuarea unei retrageri trebuie sa fie disponibilã în scurt timp.
16. Procedurile care trebuie urmate dacã sistemul se defecteaza sau cade trebuie sa fie definite şi validate. Orice defectiuni şi orice acţiuni de remediere luate trebuie sa fie înregistrate.
17. Trebuie sa se stabileascã o procedura pentru a inregistra şi a analiza erorile şi a permite luarea de acţiuni corective.
18. Când sunt folosite agenţii externe pentru întreţinerea computerelor, trebuie sa existe un acord oficial incluzând prevederi clare cu privire la responsabilitãţile agenţiei externe (vezi Cap. 7).
19. Când eliberarea seriilor pentru vânzare sau distribuţie este efectuatã prin folosirea unui sistem computerizat, sistemul trebuie sa recunoascã ca numai o Persoana Calificatã poate sa elibereze seriile şi trebuie sa identifice clar şi sa înregistreze persoana care elibereazã seriile.

ANEXA 10

UTILIZAREA RADIATIILOR IONIZANTE LA FABRICATIA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE

Nota: Posesorul sau solicitantul unei autorizaţii de punere pe piata a unui produs medicamentos a cãrui fabricaţie impune o operaţie de iradiere trebuie sa facã referire la Ghidul "Radiatii ionizante în fabricatia produselor medicamentoase" al Comitetului pentru Produse Medicamentoase Brevetate.
Introducere
Radiatiile ionizante pot fi folosite în timpul procesului de fabricaţie în diferite scopuri, care includ reducerea încãrcãturii microbiene şi sterilizarea materiilor prime, materialelor de ambalare sau produselor şi tratarea produselor derivate din sânge.
Exista doua tipuri de procedee de iradiere: iradierea gama provenitã dintr-o sursa radioactiva şi iradierea cu fascicul de electroni de energie inalta (radiaţie beta), provenit de la un accelerator de particule.
Iradierea gama: pot fi folosite doua moduri de tratament distincte:
- tratament serie: produsul este aranjat în lacasuri fixe în jurul sursei de radiatii şi nu poate fi încãrcat sau descãrcat în timpul expunerii la sursa de radiatii;
- tratament continuu: un sistem automat transporta produsele în celula de iradiere, produsele sunt trecute prin sursa de radiatii de expunere de-a lungul unei traiectorii definite şi la o viteza adecvatã şi apoi scoase din celula.
Iradierea cu fasciculul de electroni: produsul este trecut printr-un fascicul continuu sau pulsatil de electroni de energie inalta (radiaţie beta) care este baleiat înainte şi înapoi peste traiectoria produsului.
Responsabilitãţi
1. Tratamentul prin iradiere poate fi realizat de cãtre fabricantul de produse medicamentoase sau de cãtre un operator al unei instalaţii de iradiere, sub contract ("Contractul de fabricaţie şi de control"), amândoi trebuind sa posede autorizaţie de fabricaţie corespunzãtoare.
2. Fabricantul de produse medicamentoase este rãspunzãtor de calitatea produsului, inclusiv de realizarea obiectivului de iradiere. Operatorul instalaţiei de iradiere sub contract are responsabilitatea de a garanta ca doza de radiatii cerutã de fabricantul de produse medicamentoase este furnizatã pentru iradierea containerului (adicã la exteriorul containerului în care produsele sunt iradiate).
3. În autorizaţia de punere pe piata a produsului medicamentos se va mentiona doza de iradiere cerutã, incluzandu-se justificarea limitelor.
Dozimetrie
4. Dozimetria este definitã ca tehnica de mãsurare a dozei absorbite prin folosirea dozimetrelor. Înţelegerea şi corecta utilizare a acestei tehnici sunt esenţiale pentru validarea, punerea în funcţiune şi controlul procesului.
5. Calibrarea fiecãrei serii de dozimetre de rutina trebuie sa fie efectuatã fata de standardul naţional sau internaţional. Perioada de valabilitate a calibrarii trebuie sa fie declarata, justificatã şi respectata.
6. În mod normal trebuie sa fie utilizat acelaşi aparat pentru stabilirea curbei de calibrare a dozimetrelor de rutina şi pentru mãsurarea schimbãrii capacitãţii lor de absorbţie dupã iradiere. Dacã este folosit un aparat diferit trebuie sa fie stabilitã capacitatea de absorbţie absolutã a fiecãrui aparat.
7. În funcţie de tipul de dozimetru folosit, trebuie luate în consideraţie eventualele cauze ale inexactitatii inclusiv schimbarea conţinutului de umiditate, schimbarea temperaturii, timpul scurs între iradiere şi mãsurare şi nivelul de iradiere.
8. Lungimea de unda a aparatului folosit pentru mãsurarea modificãrii capacitãţii de absorbţie a dozimetrelor şi aparatul folosit la mãsurarea grosimii lor trebuie sa facã obiectul unor verificãri regulate de calibrare la intervale stabilite pe baza stabilitatii, scopului şi utilizãrii.
Validarea procesului
9. Validarea este acţiunea prin care se demonstreaza ca un proces, de exemplu furnizarea produsului medicamentos a dozei absorbite dorite, va da rezultatele asteptate. Cerinţele pentru validare sunt prezentate mai detaliat în nota Anexei "Utilizarea radiatiilor ionizante la fabricatia produselor medicamentoase".
10. Validarea trebuie sa includã diagrama dozelor pentru stabilirea distribuţiei dozei absorbite în interiorul containerului pentru iradiere când a fost încãrcat cu produsul medicamentos într-o configuratie definitã.
11. Specificaţia unui proces de iradiere trebuie sa cuprindã cel puţin urmãtoarele:
a) detalii cu privire la ambalajul produsului;
b) modelul (modelele) încãrcãrii produsului în recipientul de iradiere.
Când în containerul de iradiere exista un amestec de produse este necesar sa se asigure ca nu exista o subdozare a iradierii produselor dense sau mascarii unor produse de cãtre produsele dense. Trebuie specificatã şi validatã orice schema de dispunere a unui amestec de produse;
c) modelul încãrcãrii containerelor de iradiere în jurul sursei (tratament serie) sau traiectoria prin celula (tratament continuu);
d) limitele maxime şi minime ale dozei absorbite de produs (şi dozimetria de rutina asociata);
e) limitele maxime şi minime ale dozei absorbite de recipientul de iradiere şi dozimetria de rutina asociata pentru supravegherea acestei doze absorbite;
f) alţi parametri care intervin în proces, incluzând rata dozei, timpul maxim de expunere, numãrul de expuneri, etc.
Când iradierea este furnizatã prin contract, cel puţin punctele d) şi e) ale specificatiei procesului de iradiere trebuie sa facã parte din acest contract.
Autorizarea instalaţiei
Generalitati
12. Autorizarea este operatia prin care se demonstreaza cu documentaţie şi prin funcţionare ca instalatia de iradiere opereazã constant în limitele prestabilite, atunci când se lucreazã în conformitate cu specificaţia procesului. În contextul acestei Anexe, limitele prestabilite sunt dozele maxime şi minime calculate sa fie absorbite de containerul de iradiere. În exploatarea instalaţiei nu trebuie sa se producã variatii necunoscute operatorului, care vor da containerului o doza în afarã acestor limite.
13. Autorizarea trebuie sa cuprindã urmãtoarele elemente:
a) proiect;
b) diagrama dozelor;
c) documentaţie;
d) exigente pentru re-autorizare.
Sursa de radiatii gama
Proiectare
14. Doza absorbitã de o anumitã parte a unui container de iradiere din oricare punct specific al sursei de radiatii depinde în mod esenţial de urmãtorii factori:
a) activitatea şi geometria sursei;
b) distanta de la sursa la container;
c) durata de iradiere controlatã de cãtre un programator de timp sau prin viteza de transport;
d) compozitia şi densitatea materialului, includerea altor produse între sursa şi anumite pãrţi ale containerului.
15. Doza totalã absorbitã depinde suplimentar de traiectoria containerelor printr-o sursa de radiatii continua sau de modelul de încãrcare a sursei de radiatii serie şi de numãrul de cicluri de expunere.
16. În cazul sursei de radiatii continue cu traiectorie fixa sau a sursei de radiatii serie cu model de încãrcare fix şi cu o putere data a sursei şi un anumit tip de produs, parametrul cheie al instalaţiei, care trebuie controlat de cãtre operator, este viteza de transport sau programatorul de timp.
Diagrama dozelor
17. În procedura de întocmire a diagramei dozelor, iradiatorul trebuie umplut cu containere de iradiere care conţin produse fictive sau un produs reprezentativ cu densitate omogenã. Dozimetrele trebuie amplasate în minimum trei containere pentru iradiere încãrcate, care sunt trecute prin iradiator, inconjurate de containere similare sau produse fictive. Dacã produsul nu este încãrcat uniform, dozimetrele trebuie amplasate într-un numãr mai mare de containere.
18. Pozitionarea dozimetrelor depinde de mãrimea containerului de iradiere. De exemplu, pentru containere pana la 1 x 1 x 0,5 m pot fi adecvate grile tridimensionale de 20 cm în oricare punct al containerului, inclusiv pe suprafeţele exterioare. Dacã poziţiile în care se asteapta doza minima şi maxima sunt cunoscute dintr-o determinare anterioarã a caracteristicilor de iradiere, unele dozimetre pot fi mutate din regiunile dozei medii şi reamplasate în regiunile dozei extreme, încât sa formeze o grila la interval de 10 cm.
19. Rezultatele acestei proceduri vor permite cunoaşterea dozelor minime şi maxime absorbite de produs şi pe suprafata containerului pentru un set dat de parametri ai instalaţiei, pentru densitatea produsului şi pentru modelul de încãrcare.
20. În mod ideal, pentru întocmirea diagramei dozelor trebuie folosite dozimetre etalon datoritã preciziei lor mai mari. Sunt permise dozimetre de rutina, dar este recomandabil sa se amplaseze dozimetre etalon în vecinãtatea lor în poziţiile în care se sconteaza doza minima şi maxima şi în poziţiile supravegherii de rutina în fiecare din containerele pentru iradiere. Valorile observate ale dozei sunt însoţite de o incertitudine aleatorie care poate fi estimatã din variatiile mãsurãtorilor obţinute.
21. Doza minima observata, masurata cu dozimetrele de rutina, necesarã pentru a garanta ca toate containerele pentru iradiere primesc doza minima cerutã, va fi stabilitã în funcţie de cunoaşterea variabilitatii aleatorii a dozimetrelor de rutina utilizate.
22. În timpul întocmirii diagramei dozelor, parametrii sursei de radiatii trebuie sa fie pastrati constanti, supravegheati şi înregistraţi. Înregistrãrile, rezultatele dozimetrice şi toate celelalte înregistrãri efectuate trebuie sa fie pãstrate.
Sursa de radiatii cu fascicul de electroni
Proiectare
23. Doza absorbitã primitã de o anumitã porţiune a produsului iradiat depinde în mod esenţial de urmãtorii factori:
a. caracteristicile fasciculului: energia electronilor, fluxul mediu al fasciculului, întinderea şi uniformitatea baleiajului;
b. viteza de transport;
c. compozitia şi densitatea produsului;
d. compozitia, densitatea şi grosimea materialului dintre fanta de ieşire şi o anumitã parte a produsului;
e. distanta dintre fanta de ieşire şi container.
24. Parametrii cheie controlati de operator sunt caracteristicile fasciculului şi viteza de transport.
Diagrama dozelor
25. În procedura de întocmire a diagramei dozelor, dozimetrele trebuie aşezate între straturi de hârtie absorbanta omogenã, realizand un produs fictiv, sau între straturi de produse reprezentative cu densitate uniforma, astfel încât sa poatã fi efectuate cel puţin 10 determinãri în limita parcursului maxim al electronilor. De asemenea, trebuie sa se facã referire la paragrafele 18-21.
26. În timpul întocmirii diagramei dozelor, parametrii sursei de radiatii trebuie pastrati constanti, supravegheati şi înregistraţi. Înregistrãrile, rezultatele mãsurãtorilor dozimetrice şi toate celelalte înregistrãri efectuate trebuie sa fie pãstrate.
Re-autorizarea
27. Autorizarea trebuie repetatã atunci când intervine o schimbare a procesului sau a sursei de radiatii, care ar putea afecta distribuţia dozei de iradiere a containerului (de exemplu schimbarea barelor sursei). Amploarea re-autorizãrii depinde de amploarea schimbãrii din sursa de radiatii sau de schimbarea încãrcãturii. Se procedeazã la re-autorizare ori de câte ori exista dubii.
Localuri
28. Localurile trebuie proiectate şi realizate astfel încât sa separe containerele iradiate de cele neiradiate pentru a evita contaminarea incrucisata. Când materialele sunt manipulate în containere de iradiere închise nu este necesar sa se separe produsele medicamentoase de cele nemedicamentoase, cu condiţia sa nu existe nici un risc ca primele sa fie contaminate de celelalte.
Orice posibilitate de contaminare a produselor de cãtre radionuclidul sursei trebuie sa fie exclusa.
Prelucrarea
29. Containerele de iradiere trebuie sa fie încãrcate în conformitate cu schema (schemele) de încãrcare specificatã(e) stabilitã(e) în timpul validãrii.
30. În timpul derulãrii operaţiilor, doza de radiatii destinatã containerelor de iradiere trebuie sa fie supravegheatã folosind proceduri dozimetrice validate. Raportul dintre aceasta doza şi doza absorbitã de produs în interiorul containerului trebuie sa fie stabilitã în timpul validãrii procesului şi autorizãrii instalaţiei.
31. Indicatorii de radiatii trebuie folosiţi ca mijloc de diferentiere a containerelor iradiate de acelea neiradiate. Ei nu trebuie sa fie folosiţi ca unice mijloace de diferentiere, nici ca indici ai bunei desfasurari a procesului.
32. Prelucrarea unor incarcaturi mixte în celula de iradiere trebuie sa fie efectuatã numai când se cunoaşte din experimentarile de la autorizare sau din alte elemente ca doza de radiaţie primitã de fiecare container se pãstreazã în limitele admise.
33. Când doza de radiaţie cerutã este data, conform prevederilor, în mai mult de o expunere sau de o trecere prin instalatie, trebuie sa se obţinã acordul posesorului autorizaţiei de punere pe piata şi sa se realizeze într-o perioada de timp predeterminata. Întreruperile neprevãzute în timpul iradierii trebuie sa fie anunţate posesorului autorizaţiei de punere pe piata, dacã acestea conduc la extinderea procesului de iradiere peste perioada stabilitã anterior.
34. Produsele neiradiate trebuie separate în orice moment de produsele iradiate. Metodele utilizate includ folosirea indicatorilor de iradiere (31) şi proiectarea adecvatã a localului (28).
Sursa de radiatii gama
35. Pentru metodele de tratament continuu, dozimetrele trebuie amplasate astfel încât cel puţin doua sa fie expuse în orice moment iradierii.
36. Pentru metodele de tratament serie, cel puţin doua dozimetre trebuie expuse în poziţiile dozei minime.
37. Pentru metodele de tratament continuu trebuie sa fie indicatã poziţia corecta a sursei de iradiere şi sa existe un dispozitiv de sincronizare între poziţia sursei şi miscarea benzii transportoare. Viteza benzii transportoare trebuie supravegheatã continuu şi înregistratã.
38. Pentru metodele de tratament serie trebuie supravegheate şi înregistrate atât deplasarea sursei, cat şi timpii de expunere ai fiecãrei serii.
39. Stabilirea timpului sau vitezei de transport, pentru o doza dorita specificatã, impune ajustarea între dezintegrarea sursei şi suplimentarile sursei. Perioada de valabilitate a reglarii timpului sau a vitezei de transport trebuie înregistratã şi respectata.
Sursa de radiatii cu fascicul de electroni
40. Trebuie amplasat un dozimetru pe fiecare container.
41. Trebuie sa existe înregistrãri permanente ale curentului mediu al fasciculului, energiei electronilor, întinderii baleiajului şi a vitezei de transport. Aceste variabile, cu excepţia vitezei de transport, trebuie controlate pentru a fi în limitele definite stabilite în timpul autorizãrii, întrucât ele sunt predispuse la schimbãri instantanee.
Documentaţia
42. Numãrul containerelor primite, iradiate şi expediate trebuie sa corespundã între ele şi sa fie în concordanta cu documentele care le însoţesc. Orice diferenţa trebuie raportatã şi rezolvatã.
43. Operatorul instalaţiei de iradiere trebuie sa confirme în scris gama de doze primitã de fiecare container iradiat dintr-o serie sau dintr-o livrare.
44. Înregistrãrile tratamentului şi controlului fiecãrei serii iradiate trebuie sa fie verificate şi semnate de o persoana responsabilã desemnatã şi pãstrate. Trebuie sa existe un acord între operatorul instalaţiei şi posesorul autorizaţiei de punere pe piata asupra metodei şi locului de pãstrare a acestor înregistrãri.
45. Documentaţia validãrii şi autorizãrii unei instalaţii trebuie pastrata un an dupã data expirãrii sau cel puţin cinci ani dupã eliberarea ultimului produs prelucrat în instalatie, în funcţie de care dintre aceste perioade este mai lungã.
Controlul microbiologic
46. Fabricantul de produse medicamentoase are responsabilitatea controlului microbiologic. Acesta poate include controlul mediului în care este fabricat produsul şi controlul produsului pre-iradiat, asa cum se prevede în autorizaţia de punere pe piata.

ANEXA 11

FABRICATIA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE PENTRU INVESTIGATIE CLINICA

Introducere
Aceasta Anexa la Regulile de buna practica de fabricaţie, a fost introdusã ca A.N.M. şi producãtorii de produse pentru investigatie sa aibã elemente de referinta care sa le permitã folosirea unor standarde.
Nota: Principiile şi multe dintre prevederile detaliate ale Regulilor de buna practica de fabricaţie pentru produsele medicamentoase sunt relevante în prepararea produselor utilizate pentru studii clinice. Aceasta Anexa se ocupa de acele practici care pot fi diferite pentru produsele pentru investigatie clinica, care, de obicei, nu sunt fabricate conform unei practici stabilite, şi care pot avea o caracterizare incompleta în stadiile iniţiale de dezvoltare clinica. De asemenea, include prevederi privind comanda, transportul şi returnarea produselor pentru investigatie clinica.
Glosar
"Procedura oarba"
Procedura în care una sau mai multe pãrţi implicate în experimentarea clinica nu cunosc scopul tratamentului. Procedura "simplu-orb" presupune ca subiectul (subiectii) sa nu cunoascã scopul tratamentului, iar cea "dublu-orb" presupune ca subiectul(i), investigatorul(i), monitorul şi, în unele cazuri, cel care analizeazã datele sa nu cunoascã repartizarea, atribuirea tratamentului.
Studiu clinic
Orice investigatie facuta asupra unui subiect uman cu intenţia de a descoperi sau verifica efectele farmacologice şi/sau farmacodinamice ale unui produs de investigat şi/sau de a constata reactiile adverse ale unui astfel de produs, şi/sau de a studia absorbtia, distribuţia, metabolismul şi excretia produsului investigat cu scopul constatãrii siguranţei şi/sau eficacitatii acestuia.
Produs de referinta
Un produs pentru investigatie sau autorizat de punere pe piata (control activ) sau placebo, folosit ca referinta într-un studiu clinic.
Produs medicamentos pentru investigatie clinica (produs de investigat)
O forma farmaceutica a unei substanţe active sau placebo care este testata sau folositã ca referinta într-un studiu clinic, incluzând un produs cu autorizaţie de punere pe piata, când este folosit, formulat sau ambalat într-un mod diferit de cel aprobat, sau când este folosit pentru o indicaţie neaprobata, sau când este folosit pentru obţinerea de informaţii suplimentare privind utilizarea aprobatã.
Investigator
Persoana responsabilã cu efectuarea unui studiu clinic într-o unitate de testare. Dacã studiul este efectuat de o echipa de persoane într-o unitate de testare, investigatorul este conducãtorul responsabil al echipei şi poate fi numit investigator principal.
Comanda
Instrucţiuni privind prelucrarea, ambalarea şi/sau transportul unui anumit numãr de unitãţi din produsul pentru investigatie clinica.
Dosarul produsului
Dosar de referinta ce conţine toate informaţiile necesare pentru a întocmi instrucţiuni scrise detaliate privind prelucrarea, ambalarea şi testarea calitãţii, eliberarea seriei şi transportul.
Transport/expediere
Operatia de ambalare pentru transport şi expedierea produselor comandate pentru studii clinice.
Sponsor
O persoana fizica, companie, instituţie sau organizaţie care îşi asuma responsabilitatea pentru iniţierea, managementul şi/sau finanţarea unui studiu clinic.
Managementul calitãţii
1. Unele din procesele de producţie ale produselor medicamentoase pentru investigatie clinica care nu au autorizaţie de punere pe piata pot sa nu fie validate în mãsura necesarã producţiei de rutina. Pentru produsele sterile, validarea proceselor de sterilizare trebuie sa se facã conform aceluiaşi standard ca şi pentru produsele autorizate de punere pe piata. Specificaţiile produsului şi instrucţiunile de fabricaţie pot varia în timpul dezvoltãrii produsului. Aceasta complexitate crescutã a operaţiilor de fabricaţie necesita un sistem foarte eficient de Asigurare a calitãţii.
2. Sistemul de Asigurare a calitãţii, întocmit, aplicat şi verificat de fabricant, trebuie descris în proceduri scrise, aplicate de sponsor, ţinând cont de principiile R.B.P.F. aplicate produselor medicamentoase pentru investigatie clinica.
3. Operaţiile de ambalare şi etichetare sunt adesea efectuate dupã eliberarea produsului în vrac şi în conformitate cu cerinţele specifice diferitelor studii. Aceste operaţii sunt de o importanta deosebita pentru integritatea studiilor clinice. În acest sens, auto-inspecţia sau auditurile independente, asa cum sunt prezentate în Regulile de buna practica în studiul clinic şi în punctul 9.2 din R.B.P.F. sunt o parte integrantã din sistemul de Asigurare a calitãţii.
Personal
4. Deşi e foarte posibil ca numãrul personalului implicat sa fie redus, persoane responsabile de producţie şi de Controlul calitãţii trebuie sa fie independente. Toate operaţiile de producţie trebuie sa fie efectuate sub controlul unei persoane responsabile clar identificate. Personalul implicat în eliberarea produselor pentru investigatie clinica trebuie sa fie corect instruit în sistemele calitãţii, R.B.P.F. şi cerinţele specifice pentru aceste tipuri de produse. Acestea trebuie sa fie persoane independente de personalul responsabil de producţie.
Localuri şi echipamente
5. În timpul fabricaţiei produselor pentru investigatie clinica, se poate intampla ca produse diferite sa fie manevrate în aceleaşi localuri şi în acelaşi timp, iar acest lucru creste nevoia de reducere a tuturor riscurilor de contaminare, inclusiv contaminarea incrucisata şi amestecarea produselor, prin folosirea de proceduri corecte.
6. Pentru realizarea produselor la care se referã paragraful 3.6. din R.B.P.F., activitatea în "campanie" poate fi acceptatã în locul celei desfãşurate în facilitãţi dedicate şi izolate. Deoarece toxicitatea materialelor nu poate fi complet cunoscutã, curãţenia este de o importanta deosebita; trebuie sa se aibã în vedere solubilitatea produsului şi a excipientilor în diferiţi solventi de curãţire.
7. Validarea proceselor aseptice pune probleme speciale când seria este mica; în aceste cazuri numãrul de unitãţi umplute poate fi numãrul maxim produs. Umplerea şi închiderea este adesea o operaţie manualã în care sterilizarea este o problema deosebita astfel încât trebuie acordatã o atentie sporitã verificãrii mediului.
Documentaţie
8. Specificaţiile (pentru materiile prime, materialele de ambalare primara, produsele intermediare şi în vrac şi produsele finite), formulele de fabricaţie şi instrucţiunile de prelucrare şi ambalare pot fi schimbate pe mãsura ce dezvoltarea produsului progreseaza. Fiecare noua versiune trebuie sa ia în considerare ultimele date, tehnologia actuala folositã, prevederile reglementãrilor şi cele prevãzute în Farmacopee şi trebuie sa se refere la versiunea anterioarã pentru a permite urmãrirea documentului anterior. Motivele schimbãrilor trebuie înregistrate.
9. S-ar putea sa nu fie necesarã întocmirea formulei de baza şi a instrucţiunilor de prelucrare, dar pentru fiecare operaţie de fabricaţie sau aprovizionare trebuie sa existe instrucţiuni scrise, clare şi adecvate şi înregistrãri scrise. Înregistrãrile sunt deosebit de importante pentru pregãtirea versiunii finale a documentelor ce vor fi folosite pentru fabricarea de rutina.
10. Înregistrãrile privind seriile fabricate trebuie pãstrate timp de cel puţin 2 ani dupã încheierea studiului clinic sau cel puţin 2 ani dupã încetarea efectivã a producţiei sau în conformitate cu reglementãrile în vigoare.
Comanda
11. Comanda poate viza prelucrarea şi/sau ambalarea unui anumit numãr sau unitãţi şi/sau transportul acestora. Comanda poate fi cerutã numai de cãtre sponsor fabricantului de produse medicamentoase pentru investigatie clinica. Trebuie sa fie scrisã (deşi poate fi transmisã şi prin mijloace electronice) şi destul de clara pentru a evita ambiguitatile. Trebuie sa fie autorizata oficial şi sa facã referinta la dosarul aprobat al produsului.
Dosarul produsului
12. Toate informaţiile necesare întocmirii instrucţiunilor scrise detaliate privind prelucrarea, ambalarea, testarea calitãţii, eliberarea seriei, condiţiile de depozitare şi/sau transportul, trebuie sa fie precizate în dosarul produsului. Acest dosar al produsului trebuie adus la zi permanent permitand urmãrirea versiunilor anterioare.
Formula de fabricaţie şi instrucţiunile de prelucrare
13. Toate schimbãrile trebuie efectuate în conformitate cu o procedura scrisã care trebuie sa facã referire la orice implicatie privind stabilitatea şi bioechivalenta. Schimbãrile trebuie sa fie autorizate de o persoana responsabilã şi trebuie înregistrate clar.
Instrucţiuni de ambalare
14. E foarte probabil ca ambalarea şi etichetarea produselor medicamentoase pentru investigatie clinica, sa fie mai complexe şi mai pasibile de erori (care sunt şi mai greu de depistat) decât a produselor comercializate atunci când se folosesc etichete "oarbe". În consecinta, trebuie intensificate procedurile de supraveghere cum ar fi randamentul etichetelor, eliberarea liniei, etc. precum şi controalele independente fãcute de personalul de la Controlul calitãţii.
15. Produsele medicamentoase pentru investigatie clinica trebuie ambalate într-un mod particular pentru fiecare pacient inclus în studiul clinic. Instrucţiunile de ambalare au la baza comanda. Spre deosebire de ce se intampla cu fabricatia pe scara larga a produselor medicamentoase autorizate, seriile de produse medicamentoase pentru investigatie clinica pot fi subdivizate în serii de ambalare diferite, ambalate în mai multe operaţii de-a lungul unei perioade de timp.
16. Numãrul de unitãţi ce urmeazã a fi ambalate trebuie stabilit înainte de începerea operaţiunilor de ambalare, având în vedere şi numãrul de unitãţi necesare pentru efectuarea Controlului calitãţii şi numãrul de mostre ce trebuie pãstrate. La sfârşitul ambalarii şi etichetarii trebuie sa se realizeze un randament.
Instrucţiuni de etichetare
17. Etichetele trebuie sa cuprindã:
a) numele sponsorului;
b) forma farmaceutica, calea de administrare, cantitatea de unitãţi dozate (şi nume/identitatea produsului, concentratia/activitatea în cazul studiului deschis);
c) seria şi/sau codul numeric de identificare a conţinutului şi a operaţiunii de ambalare;
d) numãrul de identificare a subiectului studiat, când este cazul;
e) instrucţiuni de folosire;
f) "numai pentru utilizare în studiu clinic";
g) numele investigatorului (dacã nu este înregistrat sub forma de cod în codul de referinta al studiului);
h) un cod de referinta al studiului care sa permitã identificarea locului studiului şi a investigatorului;
i) condiţii de depozitare;
j) perioada de utilizare (data expirãrii sau a retestarii, dupã caz) în luna/an;
k) "a nu se lasa la indemana copiilor" cu excepţia situaţiei în care produsul este folosit numai în spital.
Ambalajul secundar poate include simboluri sau pictograme care sa clarifice anumite informaţii menţionate mai sus şi cerinta "a se returna ambalajul gol şi produsele neutilizate".
Când e cazul, se pot afişa, conform comenzii, informaţii suplimentare, cum ar fi avertizari şi instrucţiuni de manevrare. O copie a fiecãrui tip de eticheta trebuie pastrata în înregistrarea seriei.
18. Când ambalajul secundar conţine detaliile menţionate în paragraful 17. a) - k), pe ambalajul primar trebuie trecute detaliile menţionate în paragraful 17. a) - f).
19. Când ambalajul secundar conţine detaliile menţionate în paragraful 17. a) - k) iar ambalajul primar este sub forma de blister sau unitãţi de ambalaj primar unice cum sunt fiolele pe care detaliile din paragraful 17. a) - f) nu pot fi înscrise, cel puţin informaţiile din paragraful 17. a), c) şi d) ca şi calea de administrare în cazul fiolelor, trebuie sa apara pe ambalajul primar.
20. În cazul prelungirii datei de utilizare, o noua eticheta trebuie lipita pe produsul medicamentos pentru investigatie clinica. Aceasta eticheta suplimentarã trebuie sa cuprindã noua data pana la care poate fi utilizata şi sa repete numãrul seriei. Aceasta poate fi lipita peste data veche dar, din motive de Control al calitãţii, nu pe numãrul de serie iniţial. Aceasta operaţie poate fi efectuatã la locul studiului clinic de cãtre monitorul(ii) studiului clinic sau de cãtre farmacistul unitãţii, în conformitate cu procedurile standard de operare specifice şi în limitele contractului, unde este cazul. Operatia trebuie controlatã de o a doua persoana. Înregistrarea acestei etichetari suplimentare trebuie sa se regaseasca în documentele studiului şi în înregistrãrile seriei.
Înregistrãrile fabricaţiei şi ambalarii seriei
21. Aceste înregistrãri trebuie sa fie suficient detaliate pentru ca secventa operaţiilor sa fie corect urmãritã. Aceste înregistrãri trebuie sa conţinã orice observaţii relevante care sa imbogateasca cunoaşterea produsului, sa permitã îmbunãtãţirea operaţiilor de fabricaţie şi sa justifice procedurile folosite.
Producţie
Materii prime
22. Consecventa producţiei poate fi influentata de calitatea materiilor prime. Proprietãţile fizice şi chimice ale acestora trebuie definite, prevãzute în specificaţii şi controlate. Specificaţiile pentru materiile prime trebuie sa fie cat mai detaliate posibil, având în vedere nivelul de cunoaştere existent. Specificaţiile pentru substantele active şi excipienti trebuie reevaluate periodic în timpul dezvoltãrii şi actualizate, dacã este necesar.
23. Trebuie sa existe informaţii detaliate privind calitatea substanţelor active şi a excipientilor pentru a le recunoaşte şi, dacã este cazul, a permite schimbãri în producţie.
Operaţii de producţie
24. În timpul fazei de dezvoltare, s-ar putea sa nu existe întotdeauna proceduri validate, ceea ce face dificila cunoaşterea din timp a parametrilor critici şi a controalelor interfazice care ar ajuta la controlul acestor parametri. În aceste cazuri, parametrii de producţie provizorii şi controalele interfazice pot fi deduse din experienta cu produse analoage. Este necesarã o atentie deosebita din partea personalului cheie pentru a formula instrucţiunile necesare şi pentru a le adapta permanent în funcţie de experienta câştigatã în timpul producţiei.
25. Randamentul este o modalitate esenţialã de control a operaţiilor de fabricaţie. Randamentele reale şi teoretice trebuie comparate şi orice discrepanta neobisnuita trebuie cercetata.
26. Când este cazul, inactivarea/îndepãrtarea virusilor şi/sau a altor impuritati de origine biologica trebuie sa se facã la acelaşi nivel ca şi pentru produsele autorizate de punere pe piata. Procedurile de curãţire trebuie sa fie foarte stricte şi sa aibã în vedere cunoaşterea redusã a toxicitatii produselor pentru investigatie clinica. Când procese, cum ar fi amestecarea, nu au fost validate, poate fi necesarã testarea suplimentarã a calitãţii.
Principii aplicabile produsului de referinta
27. În studiile în care un produs pentru investigatie clinica este comparat cu un produs autorizat, trebuie avut grija sa se asigure integritatea şi calitatea produsului de referinta (forma de dozare finala, materiale de ambalare, condiţii de depozitare, etc.). Dacã se vor face schimbãri majore asupra produsului, trebuie sa existe date (ex. stabilitate, dizolvare comparativa, biodisponibilitate) care sa dovedeascã faptul ca aceste schimbãri nu modifica semnificativ caracteristicile calitative iniţiale ale produsului.
28. Deoarece data expirãrii trecutã pe ambalajul original a fost stabilitã pentru produsul respectiv din acel ambalaj specific şi nu se poate aplica produsului când a fost reambalat într-un recipient diferit, este responsabilitatea sponsorului, ca ţinând cont de natura produsului, caracteristicile recipientului şi condiţiile de depozitare, sa determine o data maxima de folosire care sa fie trecutã pe eticheta. O astfel de data nu poate depãşi data expirãrii de pe ambalajul original. În absenta datelor privind stabilitatea sau, în cazul în care stabilitatea nu este verificata în timpul studiului clinic, data nu poate depãşi 25% din timpul rãmas de la data reambalarii pana la data expirãrii de pe recipientul original pentru produsul vrac fabricat sau o perioada de 6 luni de la data la care produsul medicamentos este reambalat, cea mai apropiatã dintre cele doua situaţii.
Codul de randomizare
29. Procedurile trebuie sa descrie obţinerea, distribuţia, manipularea şi pãstrarea oricãrui cod de randomizare folosit pentru ambalarea produselor pentru investigatie clinica.
Operaţiuni "oarbe"
30. Trebuie folosit un sistem care sa permitã identificarea corecta a produselor "oarbe". Sistemul, împreunã cu codul de randomizare şi lista de randomizare trebuie sa permitã identificarea corecta a produsului, inclusiv urmãrirea codurilor şi numãrul seriei produsului înainte de operaţiunea "oarba".
31. Trebuie sa se pãstreze probe din produsele pentru investigatie clinica "oarbe".
Controlul calitãţii
32. Deoarece procesele pot fi nestandardizate sau incomplet validate, testarea produsului finit are o mai mare importanta în asigurarea ca fiecare serie este conformã cu specificaţiile.
33. Controlul calitãţii trebuie sa aibã în vedere mai ales conformitatea cu specificaţiile, care au implicaţii asupra eficacitatii produsului medicamentos, şi anume:
- exactitatea dozei terapeutice sau unitare: omogenitate, uniformitatea conţinutului;
- eliberarea substanţelor active: solubilitate, timp de dizolvare, etc.;
- estimarea stabilitatii, dacã e necesar în condiţii de stres şi accelerate, determinarea condiţiilor de depozitare şi perioada de valabilitate, preliminare ale produsului.
Când este cazul, Controlul calitãţii trebuie sa verifice de asemenea conformitatea aspectului, mirosului şi gustului produselor pentru investigatie clinica "oarbe".
34. Trebuie pãstrate probe din fiecare serie de produs sub responsabilitatea fabricantului sau importatorului care elibereazã seria pentru utilizare. Acestea trebuie pãstrate în ambalajul primar folosit pentru studiu sau într-un recipient potrivit pentru vrac timp de cel puţin un an dupã data finala de valabilitate sau 2 ani dupã încheierea studiului clinic, care dintre ele este mai lungã. Dacã proba nu este pastrata în ambalajul folosit pentru studiu, trebuie sa fie disponibile date privind stabilitatea pentru a justifica perioada de valabilitate în ambalajul utilizat.
Eliberarea seriilor
35. Eliberarea produselor are loc adesea în doua etape, înainte şi dupã ambalarea finala:
- evaluarea produsului vrac: trebuie sa cuprindã toţi factorii relevanti, inclusiv condiţiile de producţie, rezultatele testarii interfazice, documentaţia fabricaţiei şi conformitatea cu dosarul produsului precum şi cu comanda;
- evaluarea produsului finit: trebuie sa cuprindã, în plus fata de evaluarea produsului vrac, toţi factorii relevanti, inclusiv condiţiile de ambalare, rezultatele testarii interfazice, documentaţia pentru ambalare şi conformitatea cu dosarul produsului şi cu comanda.
Libera circulaţie
36. Deoarece produsele de investigatie sunt eliberate ("lumina verde tehnica") de personal calificat corespunzãtor, analiza ulterioara nu este justificatã atâta timp cat exista dovezi documentate asupra analizelor adecvate efectuate şi produsul a fost eliberat inb AEE.
Contract de fabricaţie şi de control
37. Contractul trebuie sa exprime clar, printre alte prevederi, ca produsele medicamentoase urmeazã sa fie utilizate în studii clinice. Cooperarea dintre pãrţile contractante trebuie sa fie foarte strânsã.
Reclamaţii
38. Concluziile oricãrei investigaţii efectuate în legatura cu o reclamaţie trebuie discutata de fabricant şi sponsor (dacã sunt diferiţi) sau de cãtre persoana responsabilã de fabricaţie şi cele responsabile de studiul clinic pentru a evalua orice impact posibil asupra studiului şi asupra dezvoltãrii produsului.
Retrageri şi returnari
39. Trebuie sa existe proceduri de retragere a produselor medicamentoase pentru investigatie clinica şi documentaţia acestei retrageri (ex. pentru produse necorespunzãtoare retrase, returnari dupã terminarea studiului, returnarea produselor expirate). Acestea trebuie intelese de cãtre sponsor, investigator şi monitor precum şi de persoana(le) responsabilã(e) de retrageri.
Transport, returnari, distrugere
40. Transportul, returnarea şi distrugerea produselor nefolosite trebuie efectuate în conformitate cu proceduri scrise.
Transport
41. Transportul produselor pentru investigatie clinica este realizat în conformitate cu dispoziţiile date de sponsor în comanda de transport.
42. Produsele medicamentoase pentru investigatie clinica sunt trimise unui investigator numai dupã o procedura de eliberare în doua etape: eliberarea produsului dupã efectuarea controlului calitãţii ("lumina verde tehnica") şi autorizarea pentru folosirea produsului data de sponsor ("lumina verde acordatã de autoritatea de reglementare"). Ambele eliberari trebuie înregistrate şi documentele pãstrate.
43. Ambalarea trebuie sa asigure pãstrarea produsului în bune condiţii în timpul transportului şi al depozitarii la destinatiile intermediare. Orice deschidere sau desigilare a ambalajului exterior în timpul transportului trebuie sa fie uşor observabila.
44. Sponsorul trebuie sa se asigure ca transportul va fi receptionat în condiţiile cerute şi confirmat de destinatarul corect.
45. Trebuie pãstrat un inventar detaliat al transporturilor fãcute de fabricant. În mod deosebit trebuie menţionatã identitatea adresantului.
46. Transferarea produselor pentru investigatie clinica de la o unitate de studiu la alta, trebuie sa constituie o excepţie şi sa fie permisã numai în cazul produselor foarte costisitoare, a cantitãţilor limitate disponibile pentru studii clinice sau în cazuri de urgenta. Astfel de transferãri trebuie efectuate în conformitate cu proceduri standard de operare care fac diferentierea între locul de depozitare al produsului ce trebuie transferat (de la depozit sub controlul sponsorului, de la farmacia unitãţii de studiu sau de la investigator). În cazul în care produsul transferat a fost depozitat de investigator, nu la farmacie, trebuie luate mãsuri de precautie şi efectuate controale înainte de a fi folosit în alta unitate de studiu. În majoritatea cazurilor, produsul va trebui returnat la sponsor pentru re-etichetarea şi retestarea completa a produsului finit pentru a se asigura ca produsul este încã adecvat pentru uzul stabilit şi pentru o noua eliberare.
Returnari
47. Produsele medicamentoase pentru investigatie clinica trebuie returnate în condiţii stabilite de cãtre sponsor, specificate în proceduri scrise şi aprobate de membrii personalului autorizat.
48. Produsele medicamentoase pentru investigatie clinica returnate trebuie identificate clar şi depozitate într-o zona dedicata. Trebuie pãstrate inventare pentru produsele returnate.
Distrugere
49. Sponsorul rãspunde de distrugerea produselor pentru investigatie clinica nefolosite. Aceste produse nu trebuie distruse de fabricant fãrã aprobarea scrisã prealabilã a sponsorului.
50. Înregistrarea operaţiunilor de distrugere trebuie efectuatã astfel încât toate operaţiile sa poatã fi dovedite. Înregistrãrile trebuie pãstrate de sponsor. Aceasta distrugere trebuie facuta numai dupã finalizarea studiului clinic şi întocmirea raportului final.
51. Dacã fabricantului i se cere sa distruga produsele, trebuie sa elibereze un certificat de distrugere sau o chitanţa de distrugere pentru sponsor. Aceste documente trebuie sa identifice clar seriile şi/sau numãrul pacientilor implicaţi şi cantitãţile exacte distruse.


ANEXA 12

FABRICATIA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DERIVATE DIN SÂNGE ŞI PLASMA UMANE

Principiu
Pentru produsele medicamentoase biologice derivate din sânge sau plasma umane, materiile prime includ sursa de materiale (cum ar fi celule sau lichide, inclusiv sânge sau plasma). Produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane au anumite caracteristici, rezultate din natura biologica a sursei de material. De exemplu, sursa de material poate fi contaminata cu agenţii etiologici ai unor boli, mai ales virusuri. Siguranta acestor produse este conferita atât de controlul sursei de materiale, a originii lor, cat şi de procedeele de producţie (îndepãrtarea virusurilor şi inactivarea lor).
Capitolele generale ale Regulilor de BPF se aplica şi produselor medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, dacã nu se stabileşte altfel. Sunt valabile de asemenea, unele anexe, cum ar fi cele referitoare la fabricatia produselor medicamentoase sterile, utilizarea radiatiilor ionizante în fabricarea produselor medicamentoase, fabricatia produselor medicamentoase biologice şi sisteme computerizate.
Deoarece calitatea produsului final poate fi afectatã în toate etapele de fabricaţie, incluzând recoltarea sângelui sau plasmei, toate operaţiile trebuie sa se desfãşoare conform prevederilor Sistemului de Asigurare a Calitãţii şi Regulilor de Buna Practica de Fabricaţie în vigoare.
Se impune luarea de mãsuri pentru prevenirea transmiterii bolilor infectioase şi trebuie puse în aplicare cerinţele şi standardele prevãzute în monografiile Farmacopeei Europene (sau în alte farmacopei relevante), referitoare la fractionarea plasmei şi la medicamentele derivate din sânge sau plasma umane. Aceste mãsuri trebuie sa cuprindã, de asemenea, alte reglementãri relevante, cum ar fi Recomandãrile Consiliului din 29.06.1998 "Asupra calitãţii donatorilor de sânge şi plasma şi testarea sângelui donat în Comunitatea Europeanã" (98/463/EC) , recomandãrile Consiliului Europei (vezi "Ghid pentru fabricarea, utilizarea şi asigurarea calitãţii componentelor sângelui", Publicaţia Consiliului Europei) şi ale Organizaţiei Mondiale a Sãnãtãţii (vezi raportul Comitetului de Experţi OMS asupra Standardizarii produselor biologice, OMS, Serii de Rapoarte Tehnice 840, 1994).

În plus, pot fi utile ghidurile adoptate de CPMP, mai ales "Nota pentru îndrumare referitor la produsele medicamentoase derivate din plasma (CPMP/BWP/269/95 rev2.)", "Studii de validare virala: proiectarea, contribuţia şi interpretarea studiilor de validare a inactivarii şi a indepartarii virusurilor", publicate în Volumul 3A, din seriile "Reguli care guverneazã produsele medicamentoase în Comunitatea Europeanã").
Aceste documente sunt revizuite cu regularitate, iar pentru prezentele reguli trebuie sa se facã referire la ultimele versiuni.
Prevederile acestei anexe se referã la produsele medicamentoase derivate din sânge şi plasma umane. Aceasta anexa nu acoperã componentele din sânge utilizate în medicina transfuzionalã. Totuşi, multe din aceste prevederi sunt aplicabile acestor componente şi autoritãţile competente pot cere conformitatea cu prevederile.



     Glosar
 
     Sânge:                  Sânge total colectat de la un singur donator şi
                             procesat fie pentru transfuzie, fie pentru
                             fabricaţie ulterioara
 
     Componente din          Componente ale sângelui, utilizate în terapie
     sânge:                  (hematii, celule albe, plasma, plachete) care
                             pot fi obţinute prin centrifugare, filtrare şi
                             congelare folosind metodologia bãncilor de sânge
                             convenţionale.
 
     Produse medicamentoase  Produse medicamentoase bazate pe constituenti
     derivate din din sânge  care sunt obţinuţi industrial în fabrici publice
     sau plasma:             sânge sau private


Managementul calitãţii
1. Asigurarea calitãţii trebuie sa acopere toate etapele parcurse pana la produsul finit, de la recoltare (incluzând selectarea donatorilor, pungile de sânge, soluţiile de anticoagulant, kit-urile de testare) pana la depozitare, transport, procesare, controlul calitãţii şi livrarea produsului finit, toate în conformitate cu textele la care s-a fãcut referire în Principiul de la începutul acestei anexe.
2. Sangele sau plasma folosite ca sursa de material pentru fabricatia produselor medicamentoase trebuiesc recoltate în centrele de recoltare şi testate în laboratoare care sunt supuse inspecţiei şi aprobate de autoritatea competenta.
3. Procedurile prin care se stabileşte starea de sãnãtate a donatorilor de sânge sau plasma utilizate ca sursa de material în fabricatia produselor medicamentoase şi rezultatele testarii acestor donari trebuie sa fie documentate de cãtre centrele de recoltare şi trebuie sa stea la dispoziţia fabricantului de produse medicamentoase.
4. Monitorizarea calitãţii produselor medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, trebuie sa fie astfel condusã astfel încât sa poatã fi detectata orice abatere de la specificaţiile de calitate.
5. Produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasma umane, care au fost returnate nefolosite, în mod normal, nu trebuie reutilizate; (vezi de asemenea punctul 5.65 din Regulile de BPF).
Localuri şi echipament
6. Localurile în care se colecteazã sangele sau plasma trebuie sa fie corespunzãtoare din punct de vedere al dimensiunilor, construcţiei şi localizarii, pentru a usura operarea lor corecta, curatarea şi întreţinerea. Recoltarea, procesarea şi testarea sângelui şi plasmei nu trebuie sa se facã în aceeaşi zona. Trebuie sa existe facilitãţi adecvate pentru intervievarea donatorilor astfel încât, aceste interviuri sa se desfãşoare separat.
7. Echipamentul de fabricaţie, recoltare şi testare, trebuie sa fie conceput, calificat şi întreţinut pentru a corespunde scopului şi pentru a nu prezenta nici un pericol. Întreţinerea periodicã şi calibrarea trebuie sa fie documentate şi sa se execute conform procedurilor stabilite.
8. În fabricarea produselor medicamentoase derivate din sânge, se folosesc procedurile de inactivare sau îndepãrtare a virusurilor şi trebuie sa se ia mãsuri de precautie pentru prevenirea contaminarii incrucisate între produsele tratate şi cele netratate; pentru produsele tratate trebuie sa se foloseascã localuri şi echipamente special destinate acestui scop.
Recoltarea sângelui şi a plasmei
9. Trebuie încheiat un contract standard între producãtorul de produse medicamentoase derivate din sânge sau plasma şi centrele de recoltare de sânge şi/sau plasma, sau alte instituţii care recolteaza.
10. Fiecare donator trebuie sa fie identificat clar când se prezintã pentru recoltare şi apoi din nou înainte de venopunctura.
11. Metoda folositã pentru dezinfectarea pielii donatorilor trebuie sa fie clar specificatã şi sa i se dovedeascã eficienta. Metoda trebuie apoi utilizata permanent.
12. Trebuie verificate independent etichetele de numerotare a donarilor pentru a se asigura ca sunt identice cu cele de pe pungile de sânge, eprubete şi cu cele din înregistrãrile donarilor.
13. Înainte de a fi utilizate pentru recoltarea de sânge sau plasma, pungile pentru sânge şi sistemele de afereza trebuie inspectate pentru verificarea integritãţii şi a lipsei de contaminare. În vederea asigurãrii trasabilitatii, trebuie înregistrate numerele seriei pungilor pentru sânge şi a sistemelor de afereza.

Trasabilitate şi mãsuri care trebuie luate dupã recoltare

14. Respectând confidenţialitatea, trebuie sa existe un sistem capabil sa permitã trasabilitatea fiecãrei donari, atât de la donator la produsul finit cat şi de la produsul finit la donator, incluzând beneficiarul (spital sau alte instituţii de îngrijire a sãnãtãţii). Responsabilitatea identificarii celui care a primit produsul revine în mod normal beneficiarului.
15. Mãsuri care trebuie luate dupã recoltare: trebuie întocmitã o procedura standard de operare care sa descrie sistemul de informare reciprocã între centrele de recoltare a sângelui/plasmei şi unitãţile de producţie/fractionare, astfel încât sa se poatã informa unul pe celãlalt dacã, dupã donare:
- se constata ca donatorul nu îndeplineşte criteriile de sãnãtate relevante;
- o donare de la un donator, anterior gasita negativa pentru markeri virali, este gasita pozitiva pentru unul dintre markeri;
- se constata ca testarile pentru markeri virali nu s-au fãcut conform unor proceduri agreate;
- se constata ca donatorul a contactat o boala infectioasa cauzatã de un agent infectios potenţial transmisibil prin produse derivate din plasma (HBV, HCV, HAV, şi alte virusuri care provoacã hepatita non-A, non-B, non-C, HIV 1 şi 2 şi alţi agenţi cunoscuţi pana acum);
- se constata ca donatorul se imbolnaveste de boala Creutzfeldt-Jacob (CJD sau vCJD);
- se constata ca primitorul sângelui sau al unui component al sângelui se imbolnaveste de o boala infectioasa dupã o transfuzie/infuzie care îl implica sau conduc pana la donator.
Procedeele care trebuie aplicate într-unul din cazurile de mai sus trebuie sa fie documentate prin proceduri standard de operare. Urmãrirea trebuie sa poatã fi facuta pe baza donarilor din cel puţin ultimele 6 luni dinaintea ultimei donari gãsite negative. În oricare din cazurile de mai sus trebuie întotdeauna reevaluata documentaţia seriei. Stabilirea necesitãţii retragerii seriei incriminate trebuie sa se facã cu grija, având în vedere criterii legate de agentul transmisibil implicat, dimensiunea amestecului de plasma, perioada de timp dintre donare şi seroconversie, natura produsului şi metoda sa de fabricaţie. Dacã exista semnale ca o donaţie care a intrat în compozitia unui amestec de plasma a fost infectata cu HIV sau hepatita A, B sau C, cazul trebuie anuntat autoritãţilor competente responsabile de autorizarea produsului medicamentos şi trebuie sa se prezinte punctul de vedere al companiei referitor la continuarea producţiei din acelaşi amestec sau la retragerea produsului(elor) respectiv(e) de pe piata.

Producţie şi control de calitate

16. Înainte ca orice donare de plasma sau sânge, sau orice produs derivat din acestea sa fie eliberate pentru prelucrare şi/sau fractionare, trebuie facuta o testare utilizând metode sensibile şi specifice de testare validate, pentru urmãtorii markeri ai agenţilor etiologici specifici:
- Ag HBs;
- Anticorpi fata de HIV 1 şi HIV 2;
- Anticorpi fata de HCV.
Dacã prin repetarea oricãrui din aceste teste se obţine un rezultat pozitiv, donarea nu este acceptatã. (Testãri suplimentare pot face parte din cerinţele naţionale).
17. Temperaturile specifice de depozitare a sângelui, plasmei şi a produselor intermediare în timpul transportului de la centrele de recoltare la producãtori, sau între diferitele localuri de fabricaţie, trebuie verificate şi validate. Acelaşi lucru se aplica şi livrãrilor din aceste produse.
18. Primul amestec de plasma omogen, (de exemplu dupã separarea crioprecipitatului) trebuie testat, folosind o metoda de testare validatã, sensibila şi specifica şi gãsit negativ pentru urmãtorii markeri ai agenţilor etiologici specifici:
- Ag HBs;
- Anticorpi fata de HIV 1 şi HIV 2;
- Anticorpi fata de HCV.
Amestecurile gãsite pozitive trebuie respinse.
19. Trebuie eliberate numai seriile derivate din amestecurile de plasma testate şi gãsite negative pentru HCV RNA la testarile NAT (tehnologie de amplificare a acizilor nucleici), utilizând o metoda de testare validatã, de sensibilitate şi specificitate adecvate.
20. Cerinţele de testare pentru virusuri sau alţi agenţi infectiosi, trebuie sa aibã în vedere informaţiile ştiinţifice, la zi, despre agenţii infectiosi şi metodele de testare corespunzãtoare disponibile.
21. Etichetele unitãţilor individuale de plasma pãstrate pentru amestecare şi fractionare trebuie sa fie în concordanta cu prevederile monografiei din Farmacopea Europeanã "Plasma umanã pentru fractionare" (sau alte farmacopei relevante) şi trebuie sa cuprindã cel puţin numãrul de identificare al donarii, numele şi adresa centrului de recoltare sau referinte la serviciul pentru transfuzii de sânge responsabil de recoltare, numãrul de lot al recipientului, temperatura de depozitare, volumul sau greutatea totalã a plasmei, tipul de anticoagulant utilizat şi data de recoltare şi/sau separare.
22. În scopul reducerii riscului contaminarii microbiologice a plasmei pentru fractionare sau al introducerii materialelor strãine, operaţiile de dezghetare şi amestecare trebuie desfãşurate în zone curate, cel puţin de clasa D, iar personalul trebuie sa poarte echipament adecvat şi, suplimentar masca pe fata şi manusi. Metodele folosite pentru deschiderea pungilor, amestecare şi dezghetare trebuie sa fie monitorizate cu regularitate (de exemplu prin testarea încãrcãturii microbiene). Cerinţele în ceea ce priveşte camera curata pentru toate operaţiile deschise trebuie sa fie conforme cu cerinţele prevãzute în Anexa 1 a RBPF.
23. Trebuie puse la punct metode prin care sa se facã clar deosebirea între produsele sau intermediarii care au fost supuşi procedeelor de îndepãrtare sau inactivare a virusurilor şi cele care nu au fost supuse acestor procedee.
24. Validarea metodelor folosite pentru îndepãrtarea sau inactivarea virusurilor nu trebuie sa se desfãşoare în localuri şi cu echipamente de producţie pentru a nu expune fabricatia de rutina oricãrui risc de contaminare cu virusurile utilizate pentru validare.

Contraprobe

25. Pe cat posibil, contraprobele donarilor individuale trebuie depozitate astfel încât sa usureze orice procedura de trasabilitate. Aceasta, în mod normal, trebuie sa fie responsabilitatea centrului de recoltare. Contraprobe din fiecare amestec de plasma trebuie sa fie depozitate în condiţii corespunzãtoare pe o perioada de cel puţin un an dupã data de expirare a produsului finit cu cea mai lungã perioada de valabilitate.

Distrugerea sângelui, a plasmei sau a produselor intermediare respinse

26. Distrugerea sigura şi eficienta a produselor intermediare, a sângelui şi a plasmei trebuie sa se facã conform unor proceduri bine puse la punct.
___________
*) O.J.L 20321.7.1998 p. 14


ANEXA 13

CALIFICAREA ŞI VALIDAREA

Principiu

1. Aceasta Anexa descrie principiile calificãrii şi validãrii, care se aplica în fabricatia produselor medicamentoase. Este o cerinta a Regulilor de Buna Practica de Fabricaţie (RBPF), ca fabricantii sa identifice ce activitãţi de validare sunt necesare pentru a menţine sub control aspectele critice ale operaţiilor specifice. Trebuiesc validate schimbãrile semnificative privind facilitãţile, echipamentul şi procesele, care pot afecta calitatea produsului. Trebuie folosit un studiu de evaluare a riscului, pentru a determina scopul şi extinderea validãrii.

Planificarea validãrii

2. Toate activitãţile de validare trebuiesc planificate. Elementele cheie ale programului de validare trebuiesc clar definite şi documentate într-un Plan de validare (PV) sau documente echivalente.
3. PV trebuie sa fie un document - rezumat scurt, concis şi clar.
4. PV trebuie sa conţinã un minimum de informaţii:
a) politica de validare;
b) organizarea activitãţilor de validare;
c) o prezentare, în rezumat, a facilitãţilor, sistemelor, echipamentelor şi proceselor care vor fi validate;
d) tipizate pentru documente: tipizatul folosit pentru protocoale şi rapoarte;
e) planificari şi programe;
f) monitorizarea schimbãrilor;
g) referiri la documentele existente.
5. În cazul unor proiecte mari, este necesarã crearea de planuri de validare separate.

Documente

6. Trebuie sa existe un un protocol scris prin care sa se specifice cum va fi condusã calificarea şi validarea. Protocolul trebuie sa fie verificat şi aprobat. Protocolul trebuie sa menţioneze etapele critice şi criteriile de acceptabilitate.
7. Trebuie pregãtit un raport care face referire la calificare şi/sau protocolul de validare, care sa prezinte pe scurt rezultatele obţinute, comentarii asupra abaterilor observate, concluziile rezultate, incluzând recomandãrile pentru schimbãrile care se impun pentru a corecta deficientele. Orice schimbare fata de planurile prevãzute în protocolul stabilit anterior trebuie documentate cu justificãrile corespunzãtoare.
8. Dupã finalizarea unei calificãri satisfãcãtoare, trebuie aprobare oficialã în scris, pentru urmãtoarea etapa în calificare şi validare.

Calificarea

Calificarea proiectului

9. Primul element în validarea noilor facilitãţi, sisteme sau echipamente, poate fi calificarea proiectului (CP).
10. Trebuie demonstrata şi documentata, conformitatea proiectului cu RBPF.

Calificarea la instalare

11. Calificarea la instalare (CI) trebuie aplicatã atât facilitãţilor, sistemelor sau echipamentelor noi cat şi celor modificate.
12. CI trebuie sa includã, cel puţin, urmãtoarele:
a) instalarea echipamentului, a tubulaturii şi tevilor, a utilitãţilor şi instrumentelor prevãzute în proiecte şi specificaţii;
b) colectarea şi verificarea instrucţiunilor de utilizare de la furnizor şi a cerinţelor de întreţinere;
c) cerinţele de calibrare;
d) verificarea materialelor de construcţie.

Calificarea functionarii

13. Calificarea functionarii (CF) trebuie sa urmeze dupã calificarea la instalare.
14. CF trebuie sa includã, cel puţin, urmãtoarele:
a) teste care au rezultat din cunoaşterea proceselor, sistemelor şi a echipamentelor;
b) teste care sa includã o condiţie (sau un set de condiţii) care sa cuprindã limitele de funcţionare maxime şi minime, denumite uneori condiţiile "celui mai rau caz".
15. Efectuarea cu succes a calificãrii functionarii trebuie sa permitã finalizarea calibrarii, a procedurilor de funcţionare şi curatare, instruirea operatorilor, a cerinţelor de întreţinere preventivã.
Aceasta trebuie sa permitã o aprobare oficialã a facilitãţilor, sistemelor şi a echipamentului.

Calificarea performantei

16. Calificarea performantei (CP) trebuie sa urmeze dupã finalizarea reusita a CI şi CF.
17. CP trebuie sa includã, cel puţin, urmãtoarele:
a) teste, folosind materiale din producţie, substituenti calificaţi, sau produse simulate, care au rezultat din cunoaşterea procesului şi a facilitãţilor, sistemelor sau echipamentului;
b) teste care sa includã o condiţie, sau un set de condiţii, care sa cuprindã limitele de operare maxime şi minime.
18. Deşi CP este descrisã ca operaţie separatã, în unele cazuri poate fi necesar şi oportun sa se desfãşoare împreunã cu CF.

Calificarea facilitãţilor, sistemelor şi echipamentelor aflate în uz

19. Pentru a susţine şi verifica parametrii de funcţionare şi limitele parametrilor critici ai echipamentului trebuie sa existe dovezi disponibile. În plus, trebuie sa existe documente scrise referitoare la calibrati, curatare, întreţinere preventivã, proceduri de operare şi de instruire a personalului, înregistrãri ale activitãţilor desfãşurate.

Validarea proceselor

Generalitati

20. Cerinţele şi principiile conturate în acest capitol se referã la fabricarea formelor farmaceutice dozate. Ele cuprind validarea iniţialã a proceselor noi, validarea ulterioara a proceselor modificate, şi revalidarea.
21. În mod normal, validarea procesului trebuie sa fie terminatã înaintea distribuţiei şi vânzãrii produsului medicamentos (validare prospectiva). În cazuri excepţionale, când acest lucru nu este posibil, poate fi necesar sa se valideze procesele în timpul producţiei de rutina (validare concomitenta). Procesele în desfãşurare de un anume timp trebuie de asemenea validate (validare retrospectiva).
22. Facilitãţile, sistemele şi echipamentele care vor fi folosite trebuie sa fie calificate, iar metodele de testare analitica, trebuie sa fie validate. Personalul care ia parte la activitatea de validare trebuie sa fie instruit corespunzãtor.
23. Facilitãţile, sistemele, echipamentele şi procesele trebuie sa fie evaluate periodic, pentru a verifica dacã ele funcţioneazã încã într-un mod corespunzãtor.

Validarea prospectiva

24. Validarea prospectiva trebuie sa includã, cel puţin, urmãtoarele:
a) descrierea pe scurt a procesului;
b) rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie sa fie investigate;
c) lista echipamentelor/facilitãţilor care trebuie sa fie utilizate (incluzând echipamentul de mãsurare/monitorizare/înregistrare), împreunã cu statutul lor referitor la calibrare;
d) specificaţiile produsului finit, pentru eliberare;
e) lista metodelor analitice;
f) controalele interfazice propuse, cu criterii de acceptabilitate;
g) testãri suplimentare care trebuie sa fie realizate, cu criterii de acceptabilitate şi validarea analitica corespunzãtoare;
h) plan de prelevare;
i) metode pentru înregistrarea şi evaluarea rezultatelor;
j) funcţii şi responsabilitãţi;
k) calendarul propus.
25. Folosind acest proces definit (incluzând componentele specificate), pot fi produse în condiţii de rutina, un numãr de serii ale unui produs finit. Teoretic, numãrul de cicluri de procese realizate şi observaţiile fãcute ar trebui sa fie suficiente pentru a permite extensia normalã a variaţiei şi stabilirea tendinţelor şi pentru a furniza suficiente date pentru evaluare. În general, pentru validarea unui proces este consideratã acceptabilã situaţia în care 3 serii/cicluri consecutive s-au finalizat, în parametrii aprobaţi.
26. Seriile fabricate pentru validarea procesului trebuie sa fie identice ca mãrime cu seria care va fi produsã la scara industriala.
27. Dacã se intenţioneazã vinderea seriilor fabricate pentru validare, condiţiile în care au fost produse trebuie sa corespundã, în totalitate, cu cerinţele RBPF, incluzând rezultatul satisfãcãtor al procesului de validare şi cu autorizarea de punere pe piata.

Validarea concomitenta

28. În situaţii excepţionale, se poate accepta ca producţia de rutina sa înceapã înainte ca programul de validare sa se termine.
29. Decizia pentru efectuarea unei validari concomitente trebuie justificatã, documentata şi aprobatã de personalul autorizat.
30. Cerinţele documentaţiei pentru validarea concomitenta sunt aceleaşi cu cele specificate pentru validarea prospectiva.

Validarea retrospectiva

31. Validarea retrospectiva este acceptatã numai în cazul proceselor de fabricaţie bine stabilite şi nu se recomanda când au fost recente schimbãri în compozitia produsului, în procedurile de operare sau echipament.
32. Validarea unor astfel de procese trebuie sa se bazeze pe informaţii din istoricul produsului. Pasii urmati necesita pregãtirea unui protocol specific şi raportarea rezultatelor datelor anterioare, care trebuie sa conducã la concluzii şi recomandãri.
33. Sursa datelor necesare pentru aceasta validare trebuie sa includã, dar nu sa se limiteze la, înregistrãrile de fabricaţie şi de ambalare ale seriei, graficele de control ale procesului, registrele de întreţinere a echipamentelor, înregistrãrile schimbãrilor de personal, studii privind eficienta procesului, date referitoare la produsul finit, incluzând tendintele şi rezultatele stabilitatii în timpul conservãrii.
34. Seriile selectate pentru validarea retrospectiva trebuie sa fie reprezentative pentru toate seriile de produse fabricate în perioada aleasã, incluzând oricare din seriile care nu au fost conforme cu specificaţiile şi trebuie sa fie suficiente ca numãr pentru a demonstra consecventa procesului de fabricaţie. Pot fi necesare teste suplimentare pe contraprobele pãstrate, pentru a obţine cantitatea necesarã sau categoria de informaţii necesare pentru validarea retrospectiva.
35. În general, pentru validarea retrospectiva, trebuie sa fie examinate datele a 10 pana la 30 de serii consecutive, pentru a dovedi consecventa procesului. Dacã se justifica, se pot testa şi mai putine serii.

Validarea curatirii

36. Validarea curatirii trebuie facuta pentru a confirma eficacitatea procedurii de curatare. Argumentatia în alegerea limitelor urmelor de produs, de agent de curatare şi de contaminare microbiana trebuie sa se bazeze în mod logic pe materialele folosite. Limitele trebuie sa poatã fi realizabile şi verificabile.
37. Trebuie sa se foloseascã metode analitice validate a cãror sensibilitate sa permitã detectarea reziduurilor sau contaminantilor. Limita de detectie pentru fiecare metoda analitica trebuie sa fie suficient de sensibila pentru a decela nivelul de reziduu sau contaminant acceptat.
38. În mod normal, trebuie validate numai procedurile de curatare pentru suprafeţele echipamentelor care vin în contact cu produsul. Trebuie luate în consideraţie şi pãrţile echipamentului, care nu vin în contact cu produsul. Trebuie validate atât intervalele între utilizare şi curatare cat şi cele dintre curatare şi reutilizare. Trebuiesc determinate, intervalele şi metodele de curatare.
39. În cazul produselor şi proceselor de fabricaţie similare, pentru procedurile de curatare se accepta selectarea unei game de produse şi procese similare.
Se va face un singur studiu de validare folosind situaţia "celui mai rau caz", ţinându-se cont de punctele critice.
40. În mod normal, se vor efectua trei determinãri consecutive, pentru procedurile de curatare, care trebuie sa fie reusite pentru a dovedi ca metoda este validatã.
41. Testul "pana este curat" nu se considera o alternativa corespunzãtoare pentru validarea curatarii.
42. Se pot utiliza, în mod excepţional, produse care simuleazã proprietãţile fizico-chimice ale substanţelor care trebuie indepartate, în locul substanţelor respective, dacã aceste substanţe sunt toxice sau periculoase.

Controlul schimbãrilor

43. Trebuie sa existe proceduri scrise care sa descrie mãsurile care trebuie luate, dacã se propun schimbãri referitoare la o materie prima, component intermediar, echipament de producţie, mediul înconjurãtor procesului de producţie (sau locului de producţie), metoda de producţie sau de testare, sau orice alta schimbare care poate afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea procesului. Procedurile de control al schimbãrilor trebuie sa furnizeze date suficiente, care sa ofere siguranta ca procesul revizuit va duce la obţinerea unui produs de calitatea dorita, conform cu specificaţiile aprobate.
44. Toate schimbãrile care pot afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea procesului trebuie oficial solicitate, documentate şi acceptate. Trebuie evaluat impactul schimbãrii facilitãţilor, sistemelor şi echipamentelor asupra produsului, incluzând analiza riscului. Trebuie determinata necesitatea de recalificare şi revalidare şi extinderea acestora.

Revalidare

45. Periodic, facilitãţile, sistemele, echipamentele şi procesele de fabricaţie, inclusiv curatarea, trebuiesc evaluate pentru a se confirma ca acestea rãmân valabile. Acolo unde s-au fãcut modificãri nesemnificative fata de statutul validat, o revizuire a evidentelor pentru a se stabili dacã facilitãţile, sistemele, echipamentele şi procesele îndeplinesc cerinţele prescrise, este suficienta pentru revalidare.

Glosar

În cele ce urmeazã sunt definiţi termenii utilizaţi în aceasta anexa, referitori la calificare şi validare, care nu apar în glosarul ghidului curent de BPF.

Analiza riscului
Metoda de evaluare şi caracterizare a parametrilor critici în funcţionarea unui echipament sau proces.

Calificarea functionarii
Verificarea, pe baza de documente, care sa ateste ca facilitãţile sistemele şi echipamentele instalate sau modificate, funcţioneazã în limitele stabilite anticipat.

Calificarea la instalare
Verificarea, pe baza de documente, care sa ateste ca facilitãţile, sistemele şi echipamentele instalate sau modificate, sunt conforme cu proiectul aprobat şi cu recomandãrile fabricantului.

Calificarea performantelor
Verificarea, pe baza de documente, care sa ateste ca facilitãţile sistemele şi echipamentele conectate împreunã, pot funcţiona la parametri reproductibili, conform metodelor aprobate şi a specificatiilor produsului.

Calificarea proiectãrii
Verificarea, pe baza de documente, care atesta ca proiectul propus pentru facilitãţi, sisteme şi echipamente este corespunzãtor scopului propus.

Cazul cel mai rau
O condiţie, sau un set de condiţii care include limitele extreme ale procesului de fabricaţie şi circumstanţele, prevãzute în procedurile standard operatorii, care oferã cea mai mare sansa de esec a procesului sau a produsului, în comparatie cu condiţiile ideale. Astfel de condiţii nu trebuie sa induca neapãrat un esec de proces sau produs.

Controlul schimbãrilor
Sistem oficial prin care reprezentanţi calificaţi aparţinând unor discipline specifice revad schimbãrile propuse sau pe cele actuale, care pot afecta statutul validat al facilitãţilor, sistemelor, echipamentelor sau proceselor. Scopul este de a determina necesitatea unei intervenţii care ar asigura şi dovedi ca sistemul este menţinut în starea validatã.

Producţie simulata
Un proces care aproximeaza strâns caracteristicile fizice sau/şi chimice (ex. viscozitate, dimensiunea particulelor, pH) ale produsului supus validãrii. În multe cazuri, aceste caracteristici pot fi satisfacute prin fabricarea unei serii de produs placebo.

Revalidarea
O repetare a procesului de validare pentru a avea certitudinea ca schimbãrile în proces/echipament, introduse în acord cu procedurile de monitorizare a schimbãrilor, nu afecteazã negativ caracteristicile procesului şi calitatea produsului.

Sistem
Un grup de echipamente folosite în acelaşi scop.

Validarea concomitenta
Validarea realizatã în timpul fabricaţiei de rutina a produselor fabricate pentru vânzare.

Validarea curatirii
Validarea curatirii este dovada, pe baza de documente, a faptului ca o procedura de curãţenie aprobatã va furniza echipament corespunzãtor pentru fabricarea produselor medicamentoase.

Validarea procesului
Evidenta, pe baza de documente care sa ateste ca procesul, desfãşurat la parametrii stabiliţi, se desfãşoarã eficient şi reproductibil pentru ca produsele medicamentoase sa se încadreze în specificaţiile şi atributele de calitate prestabilite.

Validarea prospectiva
Validarea desfasurata înaintea începerii activitãţii de fabricaţie de rutina a produselor, pentru vânzare.

Validarea retrospectiva
Validarea unui proces al unui produs care a fost deja comercializat, pe baza datelor acumulate referitoare la fabricaţie, testare şi controlul seriei.

ANEXA 14

ELIBERAREA PARAMETRICA
(PARAMETRIC RELEASE)

Principiu

Definitia termenului de Eliberare Parametrica, utilizat în aceasta anexa, se bazeazã pe cea propusã de Organizaţia Europeanã pentru Calitate: "Un sistem de eliberare a seriei fabricate care conferã siguranta ca produsul este de calitatea intenţionatã şi care se bazeazã pe colectarea de informaţii pe parcursul procesului de fabricaţie şi pe conformitatea cu cerinţele specifice ale Bunei Practici de Fabricaţie referitoare la Eliberarea Parametrica".
Eliberarea parametrica trebuie sa se conformeze cerinţelor de baza ale B.P.F., anexelor corespunzãtoare şi urmãtoarelor prevederi.

Eliberarea parametrica

1. Este recunoscut faptul ca un set cuprinzator de teste şi controale interfazice poate furniza o siguranta mai mare ca produsul finit va îndeplini specificaţia, decât simpla testare a produsului finit.
2. Eliberarea parametrica poate fi autorizata pentru anumiti parametri specifici ca o metoda alternativa la testarea de rutina a produselor finite. Autorizarea pentru eliberarea parametrica trebuie acordatã, refuzatã sau retrasã de cãtre autoritatea competenta pentru evaluare şi inspecţie B.P.F..

Eliberarea parametrica pentru produsele sterile

3. Aceasta secţiune se referã numai la eliberarea de rutina a produselor finite fãrã sa se facã testul de sterilitate. Eliminarea testului de sterilitate este intemeiata pe baza demonstrãrii cu succes a faptului ca au fost îndeplinite condiţii de sterilizare predeterminate, validate.
4. Un test de sterilitate conferã numai posibilitatea de a detecta un esec major al sistemului de asigurare a sterilitatii din cauza limitãrii statistice a metodei.
5. Eliberarea Parametrica poate sa fie autorizata dacã datele care demonstreaza corecta procesare a seriei conferã certitudinea ca s-a respectat procesul proiectat şi validat pentru a asigura sterilitatea produsului.
6. În prezent, eliberarea parametrica poate fi aprobatã numai pentru produse sterilizate în recipientul final.
7. Metodele de sterilizare care utilizeazã abur, caldura uscata şi radiatii ionizante, în acord cu cerinţele Farmacopeei Europene, pot fi luate în consideraţie pentru eliberarea parametrica.
8. Nu este de dorit ca un produs complet nou sa facã obiectul Eliberãrii Parametrice deoarece necesita o perioada mai lungã de evaluare a testului de sterilitate ca parte a criteriului de acceptabilitate. Pot exista cazuri în care un produs nou este numai o variatie minora, din punctul de vedere al asigurãrii sterilitatii, putând fi considerate relevante date existente ale testului de sterilitate pentru alte produse.
9. Trebuie efectuatã o analiza a riscului sistemului de asigurare a sterilitatii, focalizata pe o evaluare a eliberãrii produselor înainte de sterilizare.
10. Fabricantul trebuie sa aibã o experienta îndelungatã în respectarea R.B.P.F.
11. La evaluarea conformitatii cu R.B.P.F. trebuie luate în considerare datele despre seriile produsului înainte de sterilizare şi rezultatele testelor de sterilitate efectuate pe produsul în cauza, comparativ cu produsele obţinute prin acelaşi sistem de asigurare a calitãţii sau unul similar.
12. În mod normal, la locul de producţie şi sterilizare trebuie sa fie prezenţi un inginer cu experienta, calificat în asigurarea sterilitatii şi un microbiolog calificat.
13. Proiectarea şi validarea iniţialã a produsului trebuie sa confere menţinerea siguranţei integritãţii procesului în toate condiţiile relevante.
14. Sistemul de control al schimbãrii necesita revizuirea schimbãrii de cãtre personalul de asigurare a sterilizarii.
15. Trebuie sa existe un sistem pentru a controla contaminarea microbiologica a produsului înainte de sterilizare.
16. Nu trebuie sa existe nici o posibilitate de amestecare între produsele sterilizate şi cele nesterilizate. Barierele fizice sau sistemele electronice validate pot furniza o astfel de siguranta.
17. Înregistrãrile sterilizarii trebuie verificate în ceea ce priveşte conformitatea cu specificaţiile, de cel puţin 2 sisteme independente. Aceste sisteme pot fi 2 persoane sau un sistem computerizat validat şi o persoana.
18. Urmãtoarele aspecte adiţionale trebuie confirmate înainte de eliberarea fiecãrei serii de produs.
- Toate intretinerele planificate şi verificãrile de rutina au fost realizate în sterilizatorul utilizat.
- Toate reparaţiile şi modificãrile au fost aprobate de cãtre inginerul de asigurare a sterilitatii şi de cãtre microbiolog.
- Toate instrumentele au fost calibrate.
- Sterilizatorul are o validare corespunzãtoare pentru incarcatura de produs procesata.
19. Dupã ce eliberarea parametrica a fost acordatã, deciziile de eliberare sau respingere a unei serii trebuie sa se bazeze pe specificaţiile aprobate. Neconformitatea cu specificaţia pentru eliberarea parametrica nu poate fi anulatã de trecerea testului de sterilitate.

Glosar

Eliberarea Parametrica
Un sistem de eliberare a seriei fabricate care conferã siguranta ca produsul este de calitatea intenţionatã şi care se bazeazã pe colectarea de informaţii pe parcursul procesului de fabricaţie şi pe conformitatea cu cerinţele specifice ale Bunei Practici de Fabricaţie referitoare la Eliberarea Parametrica

Sistemul de asigurare a sterilitatii.
Suma totalã a mãsurilor luate pentru a asigura sterilitatea produselor. Pentru produsele sterilizate final acestea includ în general urmãtoarele etape:
a) Proiectarea produsului.
b) Cunoaşterea şi, dacã este posibil, controlul microbiologic al materiilor prime şi a adjuvantilor de proces (de exemplu gazele şi lubrifianţii).
c) Controlul contaminarii procesului de fabricaţie pentru a evita pãtrunderea şi multiplicarea microorganismelor în produs. Acest lucru este în general realizat prin curatarea şi igienizarea suprafeţelor de contact cu produsul, prevenirea contaminarii aeriene prin manipulare în camere curate, includerea limitelor de timp pentru controlul procesului şi, dacã este cazul, etape de filtrare.
d) Prevenirea intersectarii fluxurilor de produse sterile şi ne-sterile.
e) Menţinerea integritãţii produsului.
f) Procesul de sterilizare.
g) Ansamblul Sistemului Calitãţii care conţine Sistemul de Asigurare a sterilitatii, de exemplu controlul schimbãrii, instruire, proceduri scrise, verificãrile eliberãrii, întreţinerea preventivã planificata, modul de analiza al esecurilor, prevenirea erorii umane, validarea, calibrarea, etc.

ANEXA 15

CERTIFICAREA DE CÃTRE PERSOANA CALIFICATÃ ŞI
ELIBERAREA SERIEI

1. Scop

1.1. Aceasta Anexa a R.B.P.F. pentru produse medicamentoase constituie un ghid privind certificarea de cãtre o Persoana Calificatã (P.C.) şi eliberarea seriei pentru produsele medicamentoase care deţin o autorizaţie de punere pe piata sau sunt destinate exportului. Cerinţele legislative relevante sunt incluse în reglementãrile naţionale în vigoare.
1.2. Anexa se referã în special la acele cazuri în care o serie are diferite etape de fabricaţie sau testare efectuate în locuri diferite sau de cãtre producãtori diferiţi şi în cazul în care o serie de produs intermediar sau vrac este divizata în mai multe serii de produs finit. De asemenea, se referã şi la eliberarea seriilor importate de cãtre România indiferent dacã exista sau nu un acord de recunoaştere mutuala între România şi ţara exportatoare. Acest ghid se poate aplica de asemenea şi produselor medicamentoase de investigatie pentru care pot exista prevederi legale specifice şi mai ales Anexa 11 a acestor reguli.
1.3. Aceasta anexa nu descrie toate acordurile posibile care sunt acceptate din punct de vedere legal. De asemenea, nu se referã la eliberarea seriei de cãtre autoritatea competenta pentru anumite produse din sânge sau imunologice în acord cu reglementãrile naţionale.
1.4. Prevederile de baza referitoare la eliberarea seriei unui produs sunt definite de cãtre Autorizaţia sa de punere pe piata. Aceste prevederi nu pot fi substituite de prezenta Anexa.

2. Principiu

2.1. Fiecare serie de produs finit trebuie sa fie certificatã de cãtre o P.C. din România înainte de a fi eliberata pentru vânzare în ţara sau pentru export.
2.2. Scopul controlarii seriei în acest fel este:
- de a asigura ca seria a fost fabricata şi verificata în acord cu cerinţele autorizaţiei sale de punere pe piata, principiilor şi liniilor directoare ale R.B.P.F. şi oricãror alte cerinţe legale, înainte de a fi pusã în vânzare şi,
- în cazul în care o deficienta trebuie sa fie investigata sau o serie sa fie retrasã, de a asigura identificarea cu usurinta a P.C. care a certificat seria şi a înregistrãrilor corespunzãtoare.

3. Introducere

3.1. Fabricatia, incluzând controlul calitãţii, unei serii de produs medicamentos are loc în etape care pot fi efectuate în locuri diferite şi de cãtre fabricanti diferiţi. Fiecare etapa trebuie efectuatã în acord cu respectiva autorizaţie de punere pe piata, cu R.B.P.F. şi cu legislaţia nationala în vigoare şi trebuie luatã în considerare de cãtre P.C. care certifica seria de produs finit înainte de eliberarea pe piata.
3.2. Totuşi, în industrie nu este totdeauna posibil ca o singura P.C. sa fie implicata de aproape în fiecare etapa de fabricaţie. În consecinta, P.C. care certifica o serie de produs finit se poate baza parţial pe sfatul şi deciziile altor persoane responsabile. Înainte de a face acest lucru trebuie sa se asigure ca încrederea sa este bine fundamentatã, fie prin cunoaşterea personalã fie prin confirmarea de cãtre o alta P.C. din cadrul unui sistem al calitãţii care a fost acceptat.
3.3. Atunci când anumite etape de fabricaţie nu au loc în România şi au loc în state nemembre ale CE este o cerinta ca fabricatia şi controlul sa fie în acord cu autorizaţia de punere pe piata, ca fabricantul sa fie autorizat în acord cu legile statului respectiv şi ca fabricatia sa se facã în conformitate cu R.B.P.F. cel puţin echivalente cu cele din România.
3.4. Anumite cuvinte utilizate în aceasta anexa au anumite sensuri atribuite asa cum sunt definite în glosar.

4. Generalitati

4.1. O serie de produs finit poate avea diferite etape de fabricaţie, import, testare şi depozitare înainte de eliberare, efectuate în locuri diferite. Fiecare loc trebuie sa fie aprobat prin una sau mai multe autorizaţii de fabricaţie şi trebuie sa aibã la dispoziţia sa cel puţin o P.C. Indiferent de numãrul de locuri implicate, corecta fabricaţie a unei anumite serii de produs, trebuie sa fie responsabilitatea totalã a P.C. care certifica eliberarea produsului finit.
4.2. P.C. care certifica o serie de produs finit înainte de eliberare poate face acest lucru pe baza cunoaşterii personale a tuturor facilitãţilor şi procedurilor utilizate, pe expertiza persoanelor implicate şi pe sistemul calitãţii în cadrul cãruia opereazã acestea. Alternativ, P.C. se poate baza pe confirmarea de cãtre una sau mai multe Persoane Calificate a respectãrii în diferitele etape intermediare de fabricaţie a sistemului calitãţii acceptat.
Aceasta confirmare de cãtre o alta P.C. trebuie sa fie documentata şi trebuie sa identifice clar aspectele care au fost confirmate. Trebuie sa existe un acord scris care sa defineascã acest caz.
4.3. Acordul menţionat mai sus este necesar ori de câte ori o P.C. doreşte sa se bazeze pe confirmarea altei P.C. Acordul trebuie sa fie în conformitate cu Capitolul 7 al acestor Reguli. P.C. care certifica seria de produs finit trebuie sa se asigure ca prevederile acordului au fost verificate. Forma acestui acord trebuie sa fie adecvatã relatiei dintre pãrţi; de exemplu o procedura standard de operare în cadrul companiei sau un contract oficial între companii diferite chiar dacã acestea fac parte din acelaşi grup.
4.4. Acordul trebuie sa includã obligaţia furnizorului unui produs vrac sau intermediar de a anunta beneficiarul asupra oricãror deviatii, rezultate în afarã specificatiilor, nerespectarea RBPF, investigaţii, reclamaţii, sau alte probleme care trebuie luate în considerare de cãtre P.C. care este responsabilã cu certificarea seriei de produs finit.
4.5. Atunci când pentru înregistrarea certificãrii şi pentru eliberarea seriei se foloseşte un sistem computerizat, trebuie ţinut cont de Anexa 9 a acestor Reguli.
4.6. Seriile de produse medicamentoase importate din tari nemembre CE trebuie eliberate de cãtre o P.C. aparţinând statului nemembru CE care certifica eliberarea seriei.
4.7. Indiferent de acordurile existente privind certificarea şi eliberarea seriei, trebuie întotdeauna sa fie posibila identificarea şi retragerea fãrã întârzieri a produselor care pot deveni periculoase printr-o deficienta de calitate a seriei.

Testarea seriei şi eliberarea produselor fabricate în România

1. Fabricatia se face într-un singur loc autorizat
Atunci când fabricatia are loc într-un singur loc, efectuarea anumitor verificãri şi controale poate fi delegatã altora, dar P.C. din acel loc care certifica seria de produs finit trebuie în mod normal sa aibã responsabilitatea aceasta în cadrul unui sistem al calitãţii definit. Alternativ, totuşi P.C. poate lua în considerare confirmarea etapelor intermediare de cãtre alte P.C. din acel loc, care sunt responsabile pentru acele etape.
2. Diferite etape de fabricaţie se fac în locuri diferite în cadrul aceleiaşi companii
Atunci când diferite etape de fabricaţie se fac în locuri diferite în cadrul aceleiaşi companii (care pot face sau nu obiectul aceleiaşi autorizaţii de fabricaţie), o P.C. trebuie sa fie responsabilã pentru fiecare etapa. Certificarea seriei de produs finit trebuie facuta de o P.C. a deţinãtorului autorizaţiei de fabricaţie responsabil pentru eliberarea seriei pe piata, care îşi poate asuma personal responsabilitatea pentru toate etapele sau poate lua în considerare confirmarea primelor etape de cãtre P.C. responsabile pentru acele etape.
3. Anumite etape intermediare sunt contractate unei alte companii
Atunci când una sau mai multe etape de fabricaţie şi control pot fi contractate unui deţinãtor de autorizaţie de fabricaţie într-o alta companie, o P.C. a furnizorului de contract poate lua în considerare confirmarea etapelor relevante de cãtre o P.C. a beneficiarului de contract, dar este responsabilã sa se asigure ca aceasta activitate se efectueazã conform termenilor contractului scris. Seria de produs finit trebuie certificatã de o P.C. a deţinãtorului autorizaţiei de fabricaţie responsabil cu eliberarea seriei pe piata.
4. Dintr-o serie de produs vrac se obţin în locuri diferite mai multe serii de produs finit care sunt eliberate conform unei singure autorizaţii de punere pe piata.
4.1. O alternativa este ca o P.C. a deţinãtorului autorizaţiei de fabricaţie a seriei de produs vrac sa certifice toate seriile de produs finit înainte de eliberare lor pe piata. Fãcând acest lucru, poate, fie sa-şi asume responsabilitatea tuturor etapelor de fabricaţie, fie sa ia în considerare confirmarea obţinerii produselor finite de cãtre P.C. de la locul de obţinere a acestora.
4.2. O alta alternativa este ca certificarea fiecãrei serii de produs finit înainte de punerea în vânzare sa fie efectuatã de o P.C. a fabricantului care a efectuat operatia finala de obţinere a produsului finit. În aceasta situaţie P.C., fie îşi asuma personal responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaţie, fie ia în considerare confirmarea seriei de produs vrac de cãtre o P.C. a fabricantului seriei vrac.
4.3. În toate situaţiile de obţinere a produselor finite în locuri diferite sub o singura autorizaţie de fabricaţie, trebuie sa existe o persoana, în mod normal P.C. a fabricantului seriei de produs vrac, care are toatã responsabilitatea pentru eliberarea seriilor de produs finit derivate dintr-o serie de produs vrac. Sarcina acestei persoane este sa se informeze asupra tuturor problemelor de calitate ale seriilor de produs finit şi sa coordoneze orice acţiuni necesare ivite ca urmare a unor probleme legate de seria de produs vrac.
În situaţia în care numerele de serie ale produsului vrac nu sunt aceleaşi cu ale produselor finite, trebuie sa existe o legatura documentata între cele doua numere astfel încât sa se poatã stabili istoricul.
Dintr-o serie de produs vrac se obţin în locuri diferite mai multe serii de produs finit care sunt eliberate conform unor autorizaţii de punere pe piata diferite. Acest lucru se poate intampla de exemplu atunci când un fabricant achiziţioneazã produse vrac le ambaleaza şi elibereazã pentru vânzare sub autorizaţia sa de punere pe piata.
5.1. O P.C. a fabricantului care face ambalarea şi care certifica seria de produs finit poate, fie sa-şi asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaţie, fie sa ia în considerare confirmarea seriei de produs vrac de cãtre o P.C. a fabricantului de produs vrac.
5.5.2. Orice problema identificata în orice serie de produs finit care ar putea aparea în seria de produs vrac trebuie comunicatã P.C. responsabilã pentru confirmarea seriei de produs vrac, care trebuie sa ia toate mãsurile necesare cu impact asupra tuturor seriilor de produs finit fabricate din seria de produs vrac suspectata. Aceasta mãsura trebuie definitã într-un acord scris.
5.6. O serie de produs finit este achizitionata şi eliberata pe piata de cãtre un deţinãtor de autorizaţie de fabricaţie în acord cu propria autorizaţie de punere pe piata. Acesta situaţie se aplica, de exemplu, atunci când o companie care furnizeazã produse generice şi deţine o autorizaţie de punere pe piata pentru un produs fabricat de alta companie, achiziţioneazã produse finite care nu au fost certificate conform propriei autorizaţii de punere pe piata şi le elibereazã sub autorizaţia sa de fabricaţie în acord cu propria autorizaţie de punere pe piata.
În aceasta situaţie o P.C. a cumpãrãtorului trebuie sa certifice seria de produs finit înainte de eliberare. Fãcând acest lucru poate, fie sa-şi asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaţie, fie sa ia în considerare confirmarea seriei de cãtre o P.C. a vânzãtorului.
5.7. Laboratorul de control al calitãţii şi locul de fabricaţie deţin autorizaţii diferite
O P.C. care certifica o serie de produs finit poate, fie sa-şi asume responsabilitatea pentru testarea de laborator, fie sa ia în considerare confirmarea de cãtre o alta P.C. a testelor şi rezultatelor. În absenta unei astfel de confirmãri, P.C. trebuie sa detina cunoştinţe solide referitoare la controlul de laborator şi procedurile sale relevante pentru produsul finit pe care îl certifica.

6. Testarea şi eliberarea seriei produselor importate dintr-un stat nemembru CE/PIC/S

6.1. Generalitati

6.1.1. Importul produselor finite trebuie efectuat de cãtre un importator asa cum este definit în glosarul acestei Anexe.
6.1.2. Fiecare serie de produs finit importata trebuie sa fie certificatã de o P.C. a importatorului înainte de eliberarea pentru vânzare în CE/AEE.
6.1.3. Probe din toate seriile de produse importate din alte tari decât cele membre CE/PIC/S trebuie testate în România înainte de certificarea seriilor de produs finit de cãtre o P.C.
6.1.4. Îndrumãrile din aceasta secţiune trebuie de asemenea sa se aplice unde este cazul şi importului produselor intermediare.
6.2. O serie intreaga sau o parte a unei serii dintr-un produs medicamentos este importata
O serie intreaga sau o parte dintr-o serie trebuie sa fie certificatã de o P.C. a importatorului înainte de eliberare. Aceasta P.C. poate lua în considerare confirmarea verificãrii, prelevarii sau testarii seriei importate de cãtre o P.C. a altui deţinãtor de autorizaţie de fabricaţie (de ex. din CE/AEE).
6.3. O parte a seriei de produs finit este importata dupã ce o alta parte a aceleiaşi serii a fost importata anterior la acelaşi sau într-un loc diferit.
6.3.1. O P.C. a importatorului care primeşte o parte ulterioara a seriei poate lua în considerare testarea şi certificarea P.C. care a eliberat prima parte a seriei. În aceasta situaţie, P.C. trebuie sa se asigure, cu dovezi, ca cele doua pãrţi provin într-adevãr din aceeaşi serie, ca cea de-a doua parte a fost transportatã în aceleaşi condiţii cu prima şi ca probele testate sunt reprezentative pentru intreaga serie.
6.3.2. Condiţiile din paragraful 6.3.1 sunt cel mai probabil intalnite atunci când fabricantul din statul nemembru şi importatorul (importatorii) din România aparţin aceleiaşi organizaţii care opereazã în cadrul unui sistem al calitãţii al corporatiei. Dacã P.C. nu poate asigura respectarea condiţiilor din paragraful 6.3.1, fiecare parte a seriei trebuie tratata ca o serie separatã.
6.3.3. Când sunt eliberate pãrţi diferite ale unei serii fata de aceeaşi autorizaţie de punere pe piata, o persoana, în mod normal P.C. a importatorului primei pãrţi a seriei, trebuie sa-şi asume intreaga responsabilitate de a asigura ca sunt pãstrate înregistrãri referitoare la importul tuturor pãrţilor din acea serie şi ca distribuţia tuturor pãrţilor seriei este urmãritã în România. P.C. trebuie atentionata cu privire la orice probleme de calitate raportate în legatura cu orice parte a seriei şi trebuie sa coordoneze orice acţiuni necesare referitoare la aceste probleme şi rezolvarea lor.
Acest aspect trebuie reglementat printr-un acord scris între toţi importatorii implicaţi.
6.4. Locul de prelevare a probelor pentru testare în România.
6.4.1. Probele trebuie sa fie reprezentative pentru serie şi sa fie testate în România. Pentru a reprezenta seria, este de preferat ca prelevarea de probe sa fie facuta în timpul procesarii în statul nemembru. De exemplu, probe pentru testarea sterilitatii pot fi prelevate cel mai bine în timpul operatiei de umplere. Totuşi pentru a reprezenta o serie dupã depozitare şi transport, trebuie luate probe şi dupã primirea seriei în România.
6.4.2. Atunci când se preleveaza probe în statul nemembru, acestea trebuie sa fie transmise în aceleaşi condiţii ca şi seria pe care o reprezintã, sau, dacã sunt transmise separat, trebuie sa se demonstreze ca probele sunt încã reprezentative pentru serie, de exemplu prin definirea şi monitorizarea condiţiilor de depozitare şi transport. Atunci când o P.C. doreşte sa se bazeze pe testarea probelor prelevate în statul nemembru, acest lucru trebuie justificat prin mijloace tehnice.

7. Sarcinile de rutina ale Persoanei Calificate

7.1. Înainte de certificarea unei serii în vederea eliberãrii, P.C. trebuie sa se asigure, ţinând cont de îndrumãrile anterioare, ca cel puţin urmãtoarele cerinţe au fost întrunite:
a) seria şi fabricatia sa sunt în acord cu prevederile autorizaţiei de punere pe piata (inclusiv autorizaţia necesarã pentru import unde este cazul);
b) fabricatia s-a efectuat în acord cu R.B.P.F. sau, în cazul unei serii importate dintr-un stat nemembru, în acord cu R.B.P.F. cel puţin echivalente cu UE BPF.
c) procesul de fabricaţie şi metodele de testare au fost validate; s-au luat în considerare condiţiile actuale de producţie şi înregistrãrile fabricaţiei;
d) orice deviatii sau schimbãri planificate în producţie sau controlul calitãţii au fost autorizate de persoane responsabile în acord cu un sistem definit. Orice schimbãri care necesita variatii ale autorizaţiilor de punere pe piata sau de fabricaţie au fost anunţate şi autorizate de autoritatea competenta;
e) toate verificãrile şi testarile necesare au fost efectuate, incluzând orice prelevãri, inspecţie, teste şi verificãri suplimentare iniţiate datoritã deviatiilor sau schimbãrilor planificate;
f) toatã documentaţia de fabricaţie şi control necesarã a fost completatã şi aprobatã de persoanele autorizate pentru acest scop;
g) toate auditurile au fost efectuate conform sistemului de asigurare a calitãţii;
h) în plus, P.C. trebuie sa ţinã seama şi de alţi factori relevanti pentru calitatea seriei.
O P.C. poate avea şi alte sarcini suplimentare, în acord cu legislaţia nationala sau procedurile administrative.
7.2. O P.C. care confirma respectarea unei etape intermediare de fabricaţie, asa cum se descrie în paragraful 4.3, are aceleaşi obligaţii ca cele menţionate mai sus referitor la acea etapa, cu excepţia cazului în care exista alte prevederi în acordul dintre Persoanele Calificate.
7.3. O P.C. trebuie sa fie la curent cu toate noutatile privind progresul tehnic şi ştiinţific şi în ceea ce priveşte schimbãrile în managementul calitãţii referitoare la produsul pe care îl certifica.
7.4. Dacã o P.C. este desemnatã sa certifice o serie dintr-un produs cu care nu este familiarizata, de exemplu deoarece fabricantul pentru care lucreazã introduce o noua gama de produse sau deoarece începe sa lucreze pentru un alt fabricant, trebuie mai întâi sa se asigure ca are cunoştinţele şi experienta relevante pentru a îndeplini aceasta sarcina.

8. Glosar

Anumite cuvinte sau expresii din aceasta anexa sunt utilizate cu un anumit înţeles definit mai jos. De asemenea, trebuie sa se facã referire şi la Glosarul din partea principala a R.B.P.F.
Serie de produs vrac: o serie de produs, cu mãrimea descrisã în dosarul de autorizare de punere pe piata, fie gata pentru ambalare în recipientele finale, fie în recipiente individuale gata pentru ambalare în ambalajele finale. (O serie de produs vrac poate, de exemplu, sa fie o cantitate vrac dintr-un produs lichid, o forma solida dozata cum sunt comprimatele sau capsulele, sau fiole umplute).
Certificarea unei serii de produs finit: certificarea într-un registru sau un document echivalent de cãtre P.C. definitã în legislaţia nationala, înainte ca o serie sa fie eliberata pentru vânzare sau distribuţie.
Confirmare: o declaraţie scrisã care atesta ca un proces sau o testare au fost efectuate în acord cu R.B.P.F. şi cu autorizaţia de punere pe piata relevanta, asa cum se menţioneazã în acordul scris cu P.C. responsabilã cu certificarea seriei de produs finit înainte de eliberare.
Serie de produs finit: o serie de produs în ambalajul final pentru eliberarea pe piata.
Importator: deţinãtorul unei autorizaţii conform legislaţiei naţionale în vigoare pentru importul produselor medicamentoase din state nemembre.
Persoana Calificatã (P.C.): persoana definitã conform legislaţiei în vigoare.

ANEXA 16

REGULI DE BUNA PRACTICA DE FABRICAŢIE PENTRU
SUBSTANŢE FARMACEUTICE ACTIVE

1. Introducere

1.1. Obiectiv

Acest document (Reguli) serveşte ca ghid în ceea ce priveşte buna practica de fabricaţie (BPF) a substanţelor farmaceutice active (SFA) într-un sistem corespunzãtor de management al calitãţii. De asemenea, este menit sa asigure ca substantele farmaceutice active îndeplinesc cerinţele de calitate şi puritate pe care le presupun sau pe care trebuie sa le aibã.
În aceste reguli, termenul "fabricaţie" include toate operaţiile de recepţie a materialelor, producţie, ambalare, reambalare, etichetare, reetichetare, controlul calitãţii, eliberare, depozitare şi distribuţie a substanţelor farmaceutice active şi controalele asociate. În aceste Reguli termenul "trebuie" indica recomandãri care se aplica în afarã cazului când se dovedeşte ca sunt inaplicabile sau sunt înlocuite de alte recomandãri care se demonstreaza ca, conduc la un nivel de asigurare a calitãţii cel puţin echivalent.
Ghidul, în ansamblu, nu face referiri la aspectele de protecţie a personalului angajat în fabricaţie şi nici la aspectele de protecţie a mediului. Aceste controale sunt responsabilitãţile inerente ale fabricantului şi sunt guvernate de legi naţionale.
Ghidul nu îşi propune sa defineascã cerinţele de autorizare sau sa modifice cerinţele farmacopeei. Acest ghid nu afecteazã abilitatea autoritãţii de reglementare responsabilã de a stabili cerinţe specifice de autorizare privind substantele farmaceutice active în contextul autorizaţiilor de fabricaţie/de punere pe piata sau propunerilor de noi medicamente. În documentele de autorizare toate obligaţiile trebuie satisfacute.

1.2. Domenii de aplicare

Pe plan mondial, materiile pot varia în ceea ce priveşte clasificarea oficialã ca SFA. Când o materie este clasificata drept SFA în regiunea sau ţara în care este fabricata sau folositã într-un produs medicamentos, trebuie sa fie fabricata în conformitate cu aceste Reguli.

1.3. Scop

Aceste Reguli se aplica la fabricatia substanţelor farmaceutice active pentru utilizarea în produse medicamentoase de uz uman. Se aplica la fabricatia substanţelor farmaceutice active sterile numai pana în faza anterioarã celei de sterilizare a substanţei. Sterilizarea şi fabricatia aseptica a substanţelor farmaceutice active sterile nu sunt prevãzute în aceste reguli, dar trebuie sa se efectueze conform ghidului BPF pentru produse medicamentoase elaborat de autoritatea nationala.
Acest Ghid se referã la substantele farmaceutice active care sunt fabricate prin sinteza chimica, extracţie, culturi de celule/fermentaţie, prin recuperare din surse naturale sau prin orice combinatie a acestor procese. Îndrumãri specifice pentru fabricatia substanţelor farmaceutice active din culturi de celule/fermentaţie sunt cuprinse în Secţiunea 18.
Din aceste Reguli sunt excluse toate SFA pentru vaccinuri, pentru celule întregi, pentru sânge total şi plasma, pentru derivate din sânge şi din plasma (plasma fractionata) şi pentru terapia genetica. Totuşi, regulile cuprind SFA care sunt fabricate folosind sânge sau plasma ca materii prime. Substraturile de celule (celule provenind de la mamifere, plante, insecte sau celule microbiene, tesuturi sau pãrţi din animale, inclusiv animale transgenice) şi primele etape ale procesului pot face subiectul BPF, dar nu sunt cuprinse în acest Ghid.
În plus, Ghidul nu se aplica gazelor medicinale, produselor medicamentoase vrac ambalate şi aspectelor de fabricaţie/control specifice produselor radiofarmaceutice.
Secţiunea 19 conţine recomandãri care se aplica numai fabricaţiei de substanţe farmaceutice active, folosite în obţinerea produselor medicamentoase pentru studii clinice (produse medicamentoase pentru investigatie clinica).
O "materie prima pentru SFA" este o materie prima, produs intermediar, sau o alta SFA care este folositã în producerea unei SFA şi care este incorporata ca un fragment structural important în structura SFA. O "materie prima pentru SFA" poate fi un material achiziţionat de la unul sau mai mulţi furnizori sub contract sau acord comercial, sau produs propriu. "Materiile prime pentru SFA" au proprietãţi chimice şi structura definite.
Producãtorul trebuie sa argumenteze documentat momentul în care începe fabricatia SFA. Pentru procesele de sinteza acest moment este cunoscut ca punctul în care materiile prime pentru SFA sunt introduse în proces. Pentru alte procese (ex. fermentaţie, extracţie, purificare etc.) momentul trebuie stabilit în funcţie de fiecare caz. Tabelul 1 oferã îndrumãri asupra momentului la care "materia prima pentru SFA" este de obicei introdusã în proces.
Din acest moment, BPF corespunzãtoare, asa cum este definitã în acest Ghid, trebuie aplicatã etapelor de fabricaţie a acestor produse intermediare şi/sau SFA. Aceasta va include validarea etapelor critice din proces care au impact asupra calitãţii SFA. Trebuie menţionat faptul ca, dacã un producãtor alege sa valideze o etapa din proces, nu înseamnã neapãrat ca etapa este critica.
Recomandãrile din acest document se aplica de obicei etapelor marcate cu gri în Tabelul 1. Nu înseamnã ca toate etapele trebuie sa fie parcurse. Rigurozitatea BPF în fabricatia SFA(e) trebuie sa creascã pe mãsura ce procesul înainteazã, de la primele etape cãtre etapele finale, purificare şi ambalare. Procesarea fizica a SFA(e), precum granularea, acoperirea sau modificarea fizica a mãrimii particulelor (ex. maruntire, micronizare) trebuie sa se desfãşoare cel puţin dupã standardele acestor Reguli.
Aceste Reguli de BPF nu se aplica etapelor anterioare introducerii materiei prime pentru SFA definite.

TABELUL 1:
Aplicatiile acestui Ghid la fabricatia SFA


 ┌──────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────────┐
 │Tpul de   │Aplicatia acestui Ghid la etapele (figurate în gri=(*) utilizate   │
 │fabricaţie│în acest tip de fabricaţie.                                        │
 ├──────────┼──────────────┬─────────────┬─────────────┬──────────┬─────────────┤
 │Fabricatia│Producerea    │Intoducerea  │Producerea   │Izolare şi│Procesare    │
 │chimica   │materiei prime│materiei     │produselor   │purificare│fizica şi    │
 │          │pentru SFA    │prime pentru │interme-     │          │ambalare     │
 │          │              │SFA în proces│diare        │          │             │
 │          │              │   (*)       │    (*)      │    (*)   │    (*)      │
 ├──────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────┼─────────────┤
 │SFA prove-│Colectarea    │Tãiere,      │Introducerea │Izolare şi│Procesare    │
 │nind din  │organelor,    │amestecare   │"materiei    │purificare│fizica şi    │
 │surse     │fluidelor sau │şi/sau       │prime pentru │          │ambalare     │
 │animale   │tesuturilor   │procesare    │SFA" în      │          │             │
 │          │              │iniţialã     │proces       │    (*)   │      (*)    │
 │          │              │             │     (*)     │          │             │
 ├──────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────┼─────────────┤
 │SFA extra-│Colectarea    │Tãiere şi    │Introducerea │Izolare şi│Procesare    │
 │se din    │plantelor     │extracţie(i) │"materiei    │purificare│fizica şi    │
 │surse     │              │iniţialã(e)  │prime pentru │          │ambalare     │
 │vegetale  │              │             │SFA" în      │          │             │
 │          │              │             │proces       │    (*)   │    (*)      │
 │          │              │             │             │          │             │
 │          │              │             │    (*)      │          │             │
 ├──────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────┼─────────────┤
 │Extracte  │Colectarea    │Tãiere şi    │             │Extracţie │Procesare    │
 │vegetale  │plantelor     │extracţie(i) │             │avansatã  │fizica şi    │
 │folosite  │              │iniţialã(e)  │             │   (*)    │ambalare     │
 │ca SFA    │              │             │             │          │    (*)      │
 ├──────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────┼─────────────┤
 │SFA alca- │Colectarea    │Tãiere/      │             │          │Procesare    │
 │tuite din │plantelor şi/ │maruntire    │             │          │fizica şi    │
 │plante    │sau cultivarea│             │             │          │ambalare     │
 │maruntite │şi recoltarea │             │             │          │    (*)      │
 │sau pulve-│              │             │             │          │             │
 │rizate    │              │             │             │          │             │
 ├──────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────┼─────────────┤
 │Biotehno- │Stabilirea    │Întreţinerea │Cultura de   │Izolare şi│Procesare    │
 │logie:    │bãncii stan-  │bãncii de    │celule şi/sau│purificare│fizica şi    │
 │Fermenta- │dard de celule│celule de    │fermentatia  │          │ambalare     │
 │tie/cul-  │şi a bãncii de│lucru        │             │          │             │
 │tura de   │celule de     │     (*)     │    (*)      │    (*)   │    (*)      │
 │celule    │lucru         │             │             │          │             │
 ├──────────┼──────────────┼─────────────┼─────────────┼──────────┼─────────────┤
 │Fermenta- │Stabilirea    │Întreţinerea │Introducerea │Izolare şi│Procesare    │
 │tia "cla- │bãncii de     │bãncii de    │celulelor în │purificare│fizica şi    │
 │sica"     │celule        │celule       │fermentaţie  │          │ambalare     │
 │pentru a  │              │             │             │          │             │
 │produce o │              │             │    (*)      │    (*)   │    (*)      │
 │SFA       │              │             │             │          │             │
 │          │              │             │             │          │             │
 └──────────┴──────────────┴─────────────┴─────────────┴──────────┴─────────────┘


Cresc cerinţele BPF


                          ──────────────────────────►
 
 
     2. Managementul calitãţii
 
     2.1. Principii
 
     2.1.0. Calitatea trebuie sa fie responsabilitatea tuturor persoanelor implicate în fabricaţie.
     2.1.1. Fiecare fabricant trebuie sa stabileascã, sa documenteze şi sa implementeze un sistem eficient pentru asigurarea calitãţii, care implica participarea activa a conducerii şi a personalului din fabricaţie.
     2.1.2. Sistemul pentru asigurarea calitãţii trebuie sa cuprindã structura organizatoricã, procedurile, procesele şi resursele, cat şi activitãţile necesare care sa asigure ca SFA va satisface specificaţiile de calitate şi puritate stabilite. Toate activitãţile asociate trebuie sa fie definite şi documentate.
     2.1.3. Trebuie sa existe o Unitate a Calitãţii, care este independenta de producţie şi care îndeplineşte responsabilitãţile Asigurãrii Calitãţii (AC) şi ale Controlului Calitãţii (CC). Aceasta poate fi sub forma unitãţilor separate de AC şi CC sau a unei singure unitãţi sau a unui grup, în funcţie de mãrimea şi structura organizaţiei.
     2.1.4. Trebuie specificate persoanele autorizate sa elibereze SFA(e) şi produsele intermediare.
     2.1.5. Toate activitãţile legate de calitate trebuie înregistrate în momentul când se desfãşoarã.
     2.1.6. Orice deviatie de la procedurile stabilite trebuie documentata şi argumentata. Abaterile critice trebuie investigate, iar investigaţiile şi concluziile lor trebuie documentate.
     2.1.7. Nici o materie nu trebuie eliberata sau folositã înaintea completãrii satisfãcãtoare a evaluãrii de cãtre unitatea(tile) de calitate, dacã nu exista un sistem corespunzãtor care sa permitã aceasta folosire (ex. eliberarea în carantina, descrisã în Secţiunea 10.20 sau folosirea materiilor prime sau a produselor intermediare pana la completarea evaluãrii).
     2.1.8. Trebuie sa existe proceduri care sa anunţe la timp managementul responsabil despre inspecţii, deficiente serioase de BPF, defecte ale produsului şi acţiuni înrudite (ex. reclamaţii legate de calitate, rechemari, acţiunile autoritãţilor de reglementare, etc).
 
     2.2. Responsabilitãţi ale Unitãţii(lor) de Calitate.
 
     2.2.0. Unitatea(tile) de Calitate trebuie sa fie implicata(e) în toate problemele legate de calitate.
     2.2.1. Unitatea(tile) de Calitate trebuie sa verifice şi sa aprobe toate documentele corespunzãtoare referitoare la calitate.
     2.2.2. Principalele responsabilitãţi ale unitãţii(lor) de calitate independente nu trebuie sa fie delegate. Aceste responsabilitãţi trebuie sa fie scrise şi trebuie sa includã, dar nu neapãrat sa se limiteze la:
     1. Eliberarea sau respingerea tuturor SFA. Eliberarea sau respingerea produselor intermediare pentru utilizare în afarã unitãţii de producţie;
     2. Stabilirea unui sistem de eliberare sau respingere a materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de ambalare şi etichetare;
     3. Revizuirea înregistrãrilor complete ale producţiei seriei şi ale controlului de laborator al etapelor critice din proces, înaintea eliberãrii SFA pentru distribuţie;
     4. Asigurarea ca deviatiile critice sunt investigate şi rezolvate;
     5. Aprobarea tuturor specificatiilor şi a instrucţiunilor standard de producţie;
     6. Aprobarea tuturor procedurilor cu impact asupra calitãţii produselor intermediare sau SFA(e);
     7. Asigurarea ca sunt efectuate audituri interne (autoinspectii);
     8. Aprobarea contractanţilor pentru fabricatia produselor intermediare şi a SFA(e);
     9. Aprobarea schimbãrilor care pot influenta calitatea produsului intermediar sau a SFA;
     10. Revizuirea şi aprobarea protocoalelor şi rapoartelor de validare;
     11. Asigurarea ca reclamaţiile referitoare la calitate sunt investigate şi rezolvate;
     12. Asigurarea ca pentru întreţinerea şi calibrarea echipamentelor critice se folosesc sisteme eficiente;
     13. Asigurarea ca materialele sunt testate corespunzãtor şi ca rezultatele sunt raportate;
     14. Asigurarea ca pentru SFA şi/sau produsele intermediare exista datele de stabilitate care sa susţinã datele de retestare sau de expirare şi condiţiile de depozitare (când e necesar); şi
     15. Efectuarea verificãrilor calitãţii produsului (asa cum sunt definite în Secţiunea 2.5).
 
     2.3. Responsabilitatea pentru activitãţile de producţie
 
     Responsabilitatea pentru activitãţile de producţie trebuie sa fie scrisã şi trebuie sa includã, dar nu neapãrat sa se limiteze la:
     1. Pregãtirea, revizuirea, aprobarea şi distribuirea instrucţiunilor pentru producţia produselor intermediare sau a SFA(e) conform procedurilor scrise;
     2. Producerea SFA(e) şi, când e necesar, a produselor intermediare conform cu instrucţiunile preaprobate;
     3. Revizuirea tuturor înregistrãrilor producţiei seriei şi asigurarea ca acestea sunt completate şi semnate;
     4. Asigurarea ca toate deviatiile producţiei sunt raportate şi evaluate, ca deviatiile critice sunt investigate, iar concluziile înregistrate;
     5. Asigurarea ca facilitãţile de producţie sunt curate şi dacã este cazul dezinfectate;
     6. Asigurarea ca se efectueazã calibrarile necesare şi ca se pãstreazã înregistrãrile;
     7. Asigurarea ca localurile şi echipamentele sunt corect întreţinute, iar înregistrãrile sunt pãstrate;
     8. Asigurarea ca protocoalele şi rapoartele de validare sunt revizuite şi aprobate;
     9. Evaluarea schimbãrilor propuse pentru produs, proces sau echipament; şi
     10. Asigurarea ca facilitãţile şi echipamentele noi şi, când este cazul, cele modificate sunt calificate.
 
     2.4. Audituri interne (Auto-inspecţie)
 
     2.4.0. Pentru a verifica concordanta cu principiile BPF pentru SFA(e), auditurile interne obişnuite trebuie efectuate conform unui program aprobat.
     2.4.1. Constatãrile în urma auditului şi acţiunile corective trebuie sa fie documentate şi aduse la cunostinta conducerii firmei. Acţiunile corective stabilite trebuie sa fie îndeplinite într-un mod eficient şi oportun.
 
     2.5. Revizuirea calitãţii produsului.
 
     2.5.0. Revizuirile obişnuite ale calitãţii SFA(e) trebuie sa aibã ca obiectiv verificarea consecventei procesului. Asemenea revizuirii trebuie sa fie realizate şi documentate anual şi trebuie sa includã cel puţin:
     - O verificare a rezultatelor controalelor interfazice critice şi a testelor critice ale SFA;
     - O verificare a tuturor seriilor care nu au îndeplinit specificaţia(tiile) stabilitã(e);
     - O verificare a tuturor abaterilor critice sau a neconformitatilor şi a investigatiilor corelate;
     - O verificare a oricãror schimbãri aduse proceselor sau metodelor analitice;
     - O verificare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilitatii;
     - O verificare a returnarilor, reclamatiilor şi rechemarilor referitoare la calitate;
     - O verificare dacã acţiunile corective sunt adecvate.
     2.5.1. Rezultatele acestei revizuiri trebuie evaluate şi, de asemenea, sa se aprecieze dacã trebuie luate mãsuri corective sau dacã trebuie sa se efectueze o revalidare. Motivele acestor acţiuni corective trebuie sa fie documentate. Acţiunile corective stabilite trebuie sa fie îndeplinite la timp şi într-un mod eficient.
 
     3. Personal
 
     3.1. Calificarea personalului.
 
     3.1.0. Trebuie sa existe un numãr adecvat de personal calificat, cu pregãtire, instruiri şi/sau experienta corespunzãtoare, pentru a efectua şi superviza fabricatia produselor intermediare şi a SFA(e).
     3.1.1. Responsabilitãţile personalului implicat în fabricatia produselor intermediare şi a SFA(e) trebuie sa fie specificate în scris.
     3.1.2. Instruirea trebuie sa fie condusã în mod regulat de cãtre persoane calificate şi trebuie sa cuprindã, cel puţin, operaţiile specifice pe care angajatul le executa şi RBPF referitoare la îndatoririle angajatului. Trebuie sa se pãstreze înregistrãrile instruirii. Instruirea trebuie evaluatã periodic.
 
     3.2. Igiena personalului.
 
     3.2.0. Personalul trebuie sa aibã o stare de sãnãtate buna şi o igiena corespunzãtoare.
     3.2.1. Personalul trebuie sa poarte echipament curat, potrivit pentru activitatea de fabricaţie în care este implicat şi care trebuie schimbat la nevoie. Când este necesar, pentru a proteja SFA(e) şi produsele intermediare de contaminare, trebuie sa se poarte echipament de protecţie suplimentar, alcãtuit din boneta, masca, manusi.
     3.2.2. Personalul trebuie sa evite contactul direct cu SFA(e) sau cu produsele intermediare.
     3.2.3. Fumatul, mancatul, bautul, mestecatul şi pãstrarea alimentelor trebuie sa fie restrictionate în anumite zone desemnate, separate de zonele de producţie.
     3.2.4. Personalul care suferã de o boala infectioasa sau care are leziuni deschise pe suprafata expusã a corpului nu trebuie sa fie implicat în activitãţi care pot duce la compromiterea calitãţii SFA. Orice persoana descoperitã (fie prin examinare medicalã, fie prin observarea supraveghetorului) a avea o stare vizibila de boala sau leziuni deschise trebuie exclusa de la activitãţile în care starea de sãnãtate poate influenta nefavorabil calitatea SFA, pana ce starea este ameliorata sau personalul medical calificat stabileşte ca persoana respectiva nu pericliteazã siguranta sau calitatea SFA.
 
     3.3. Consultanţi
 
     3.3.0. Consultanţii care indruma fabricatia şi controlul produselor intermediare sau SFA trebuie sa aibã suficienta pregãtire, instruire şi experienta pentru a oferi consultanţa asupra subiectului pentru care sunt solicitati.
     3.3.1. Trebuie pãstrate înregistrãrile care conţin numele, adresa, calificarea şi tipul de serviciu oferit de aceşti consultanţi.
 
     4. Clãdiri şi facilitãţi
 
     4.1. Proiectare şi construcţie
 
     4.1.0. Clãdirile şi facilitãţile utilizate în fabricatia produselor intermediare şi a SFA trebuie sa fie amplasate, proiectate şi construite astfel încât sa usureze curãţirea, întreţinerea şi operaţiile corespunzãtoare tipului şi etapei din fabricaţie. Facilitãţile, de asemenea, trebuie sa fie proiectate pentru a minimiza potenţiala contaminare. Când sunt stabilite specificaţii microbiologice pentru un produs intermediar sau pentru SFA, facilitãţile trebuie astfel proiectate încât sa limiteze corespunzãtor expunerea la contaminantii microbiologici.
     4.1.1. Clãdirile şi facilitãţile trebuie sa aibã spaţiu adecvat pentru amplasarea ordonatã a echipamentelor şi a materialelor, pentru a preveni intersectarile şi contaminarea.
     4.1.2. Când echipamentul însuşi (ex. sisteme închise sau izolate) asigura protecţie adecvatã materialului, acesta poate fi amplasat în afarã clãdirii.
     4.1.3. Fluxul de materiale şi personal prin clãdire sau facilitãţi trebuie sa fie astfel proiectat încât sa previnã intersectarile sau contaminarea.
     4.1.4. Trebuie definite zone sau alte sisteme de control pentru urmãtoarele activitãţi:
     - Recepţie, identificare, prelevare de probe şi carantina materiilor prime pana la eliberare sau respingere;
     - Carantina înaintea eliberãrii sau respingerii produselor intermediare şi a SFA(e);
     - Prelevarea de probe din produsele intermediare şi din SFA(e);
     - Reţinerea materialelor respinse pana la alte dispoziţii (ex. returnare, reprocesare sau distrugere);
     - Depozitarea materialelor eliberate;
     - Operaţii de producţie;
     - Operaţii de ambalare şi etichetare; şi
     - Operaţii de laborator.
     4.1.5. Trebuie sa se asigure spaţii de spalare şi toalete curate pentru personal. Aceste spaţii de spalare trebuie sa fie dotate cu apa calda şi rece, sapun sau detergent, uscatoare cu aer sau prosoape de unica folosinta. Spaţiile de spalare şi toaletele trebuie sa fie separate de zonele de producţie, dar sa fie uşor accesibile. Unde este cazul, trebuie sa se asigure spaţii adecvate pentru dus şi/sau schimbarea hainelor.
     4.1.6. Zonele pentru operaţiile de laborator trebuie sa fie în mod normal separate de zonele de producţie. Unele spaţii destinate laboratorului, în special cele folosite pentru controalele interfazice, pot fi amplasate în zonele de producţie, cu condiţia ca operaţiile procesului de fabricaţie sa nu afecteze negativ acuratetea determinarilor de laborator, iar laboratorul şi operaţiile sale sa nu influenteze negativ procesul de producţie, produsul intermediar sau SFA.
 
     4.2. Utilitãţi
 
     4.2.0. Toate utilitatile care pot avea impact asupra calitãţii produsului (ex. abur, gaze, aer comprimat şi aerul încãlzit, ventilat şi condiţionat) trebuie sa fie calificate şi monitorizate corespunzãtor; când limitele sunt depasite trebuie sa se ia mãsuri. Planurile acestor sisteme de utilitãţi trebuie sa fie disponibile.
     4.2.1. Unde este cazul, trebuie sa se asigure sisteme adecvate de ventilaţie, filtrare a aerului şi de exhaustare. Aceste sisteme trebuie sa fie proiectate şi construite astfel încât sa se minimizeze riscurile de contaminare şi contaminare incrucisata şi trebuie sa includã echipament pentru controlul presiunii aerului, al microorganismelor (dacã e cazul), prafului, umiditatii, temperaturii, potrivit etapei din fabricaţie. O atentie deosebita trebuie sa se acorde zonelor unde SFA(e) sunt expuse mediului.
     4.2.2. Dacã aerul este recirculat în spaţiile de producţie, trebuie luate mãsuri adecvate pentru a controla riscul de contaminare şi contaminare incrucisata.
     4.2.3. Conductele instalate permanent trebuie sa fie identificate corect. Acest lucru se poate realiza prin identificarea liniilor individuale, documentare, sisteme de control computerizate sau mijloace alternative. Conductele trebuie amplasate astfel încât sa se evite riscul de contaminare a produsului intermediar sau a SFA.
     4.2.4. Canalele de evacuare trebuie sa aibã mãrime adecvatã şi sa fie prevãzute cu sifon sau cu un dispozitiv adecvat pentru a preveni refularea.
 
     4.3. Apa
 
     4.3.0. Trebuie sa se demonstreze ca apa folositã în fabricatia SFA este corespunzãtoare utilizãrii propuse.
     4.3.1. Dacã nu se justifica altfel, apa utilizata în proces trebuie sa îndeplineascã, pe cat posibil, cerinţele de calitate pentru apa potabilã prevãzute de Standardul naţional.
     4.3.2. În cazul în care calitatea SFA impune, pentru apa potabilã se vor stabili specificaţii cu parametri suplimentari (fizico-chimici şi/sau microbiologici).
     4.3.3. Acolo unde apa utilizata în proces este tratata de cãtre fabricant pentru a atinge o calitate definitã, procesul de tratare trebuie sa fie validat şi monitorizat cu limite de acţiune corespunzãtoare.
     4.3.4. Când fabricantul unei SFA nesterile susţine ca aceasta este corespunzãtoare pentru a fi utilizata în procesul de fabricaţie a unui produs medicamentos steril, apa utilizata în etapele finale de izolare şi purificare trebuie sa fie monitorizata şi controlatã sub aspectul numãrului total de organisme şi al prezentei endotoxinelor.
 
     4.4. Restrictii
 
     4.4.0. Producţia SFA(e) puternic alergizante, cum sunt penicilinele şi cefalosporinele, trebuie sa se desfãşoare în arii de fabricaţie dedicate, care includ facilitãţi, echipament de tratare a aerului şi/sau echipamente de fabricaţie.
     4.4.1. Pentru materiale de natura infectioasa sau cu inalta activitate farmacologica sau toxicitate, cum ar fi unii steroizi sau agenţi antitumorali citotoxici, trebuie sa se foloseascã, de asemenea, zone de producţie dedicate, dacã nu s-au stabilit şi respectat proceduri de inactivare şi/sau curãţire validate.
     4.4.2. Trebuie stabilite şi implementate mãsuri corespunzãtoare pentru prevenirea contaminarii incrucisate de cãtre personal, materiale, etc. care se deplaseaza dintr-o zona dedicata în alta.
     4.4.3. Activitãţile de producţie (incluzând cantarirea, macinarea sau ambalarea) a materialelor nefarmaceutice foarte toxice, cum sunt erbicidele şi pesticidele nu trebuie sa se realizeze în clãdirile şi/sau echipamentele utilizate la fabricatia SFA. Manipularea şi depozitarea acestor materiale nefarmaceutice foarte toxice trebuie sa se facã separat de a SFA.
 
     4.5. Iluminarea
 
     4.5.0. În toate zonele trebuie sa se asigure iluminare adecvatã pentru a facilita curatarea, întreţinerea şi operaţiile propriu-zise.
 
     4.6. Deşeuri şi resturi
 
     4.6.0. Apa de canal, resturile şi alte deşeuri (ex. produse solide, lichide sau gazoase din fabricaţie) în şi din clãdiri şi zone imediat invecinate trebuie sa fie eliminate la timp, într-un mod sigur şi igienic. Trebuie identificate clar containerele şi/sau conductele pentru deşeuri.
 
     4.7. Igienizare şi întreţinere
 
     4.7.0. Clãdirile în care se fabrica produsul intermediar şi SFA trebuie sa fie întreţinute şi reparate corespunzãtor şi pãstrate în stare curata.
     4.7.1. Trebuie întocmite proceduri scrise care sa stabileascã responsabilitatea pentru sanitizare şi sa descrie programul de curatare, metodele, echipamentele şi materialele care sunt folosite în curatarea clãdirilor şi facilitãţilor.
     4.7.2. Când e necesar, trebuie stabilite proceduri scrise pentru folosirea substanţelor rodenticide, insecticide, fungicide, a agenţilor fumigeni, a celor de curatare şi sanitizare corespunzatori, pentru a preveni contaminarea echipamentelor, a materiilor prime, a materialelor de ambalare/etichetare, a produselor intermediare şi SFA(e).
 
     5. Echipamente de fabricaţie
 
     5.1. Proiectare şi construcţie
 
     5.1.0. Echipamentul utilizat în fabricatia produselor intermediare şi a SFA(e) trebuie sa fie proiectat corespunzãtor, de dimensiuni adecvate şi amplasat corespunzãtor pentru scopul propus, pentru curatare, sanitizare (când e cazul) şi întreţinere.
     5.1.1. Echipamentul trebuie astfel construit încât suprafeţele ce vin direct în contact cu materiile prime, produsele intermediare sau SFA(e) sa nu afecteze calitatea produselor intermediare şi a SFA(e) prevãzutã de specificaţiile oficiale sau de alte specificaţii stabilite.
     5.1.2. Echipamentul de producţie trebuie folosit numai în domeniul sau calificat de operare.
     5.1.3. Echipamentele majore (reactoare, containere de depozitare) şi liniile de producţie instalate permanent, folosite la fabricatia unui produs intermediar sau a SFA trebuie sa fie identificate corespunzãtor.
     5.1.4. Nici o substanta utilizata la funcţionarea echipamentelor, precum lubrifianţii, lichidele de încãlzire sau de rãcire, nu trebuie sa între în contact cu produsele intermediare sau cu SFA(e), astfel încât sa le altereze calitatea prevãzutã de specificaţiile oficiale sau de alte specificaţii stabilite. Orice deviatie trebuie evaluatã pentru asigurarea ca nu exista efecte nedorite privind conformitatea cu scopul materialului. Când este posibil, trebuie sa se foloseascã lubrifianţi sau uleiuri de calitate alimentara.
     5.1.5. Atunci când este cazul, trebuie sa se foloseascã echipamente în sistem închis. Când sunt utilizate echipamente în sistem deschis sau echipamentele sunt deschise, trebuie sa se ia mãsuri corespunzãtoare pentru a minimiza riscul de contaminare.
     5.1.6. Trebuie sa se pãstreze un set al planurilor şi desenelor actuale ale echipamentelor şi instalaţiilor critice.
 
     5.2. Întreţinerea şi curatarea echipamentului
 
     5.2.0. Pentru întreţinerea preventivã a echipamentului trebuie sa fie stabilite programe şi proceduri (inclusiv desemnarea responsabilitãţii).
     5.2.1. Pentru curatarea echipamentului şi pentru eliberarea sa ulterioara pentru folosire în fabricatia produselor intermediare şi a SFA(e), trebuie stabilite proceduri scrise. Procedurile de curatare trebuie sa conţinã suficiente detalii pentru a permite operatorilor sa curete fiecare tip de echipament într-un mod eficient şi reproductibil. Aceste proceduri trebuie sa includã:
     - Desemnarea responsabilitãţii pentru curatarea echipamentului;
     - Programe de curatare, incluzând, unde e cazul programe de sanitizare;
     - O descriere completa a metodelor şi a materialelor, inclusiv dilutia agenţilor de curatare utilizaţi pentru a curata echipamentul;
     - Unde este necesar, instrucţiuni pentru dezasamblarea şi asamblarea fiecãrui articol al echipamentului, pentru a asigura o curatare corecta;
     - Instrucţiuni pentru îndepãrtarea sau ştergerea identificarii seriei anterioare;
     - Instrucţiuni pentru protecţia echipamentului curat, înainte de utilizare;
     - Inspecţia echipamentului privind gradul de curãţenie imediat înainte de utilizare, dacã este posibil; şi
     - Stabilirea timpului maxim care se poate scurge între încheierea procesarii şi curatarea echipamentului, când este posibil.
     5.2.2. Echipamentele şi ustensilele trebuie sa fie curatate, pãstrate şi, când e cazul, sanitizate sau sterilizate pentru a preveni contaminarea sau remanenta unui material care sa altereze calitatea produsului intermediar sau a SFA prevãzutã de specificaţiile oficiale sau de alte specificaţii stabilite.
     5.2.3. Acolo unde echipamentul este destinat pentru producţia continua sau în campanie a seriilor succesive ale aceluiaşi produs intermediar sau SFA, echipamentul trebuie sa fie curatat la intervale adecvate pentru a preveni formarea şi remanenta contaminantilor (ex. substanţe de degradare sau niveluri nedorite ale microorganismelor).
     5.2.4. Echipamentele nededicate trebuie sa fie curatate între fabricatiile diferitelor materiale, pentru a preveni contaminarea incrucisata.
     5.2.5. Criteriile de acceptare pentru reziduuri şi alegerea procedurilor de curatare şi a agenţilor de curatare trebuie sa fie definite şi justificate.
     5.2.6. Echipamentul trebuie identificat prin mijloace adecvate din punct de vedere al conţinutului şi al statutului sau de curãţenie.
 
     5.3. Calibrarea
 
     5.3.0. Echipamentul de control, cantarire, mãsurare, monitorizare şi testare, care este critic pentru asigurarea calitãţii produsului intermediar sau a SFA(e) trebuie sa fie calibrat în acord cu proceduri scrise şi dupã un program stabilit.
     5.3.1. Calibrarile echipamentului trebuie sa fie realizate folosind standarde identificabile conform standardelor certificate, dacã exista.
     5.3.2. Trebuie sa se pãstreze înregistrãrile acestor calibrari.
     5.3.3. Statutul curent al calibrarii echipamentului critic trebuie sa fie cunoscut şi verificabil.
     5.3.4. Instrumentele care nu îndeplinesc criteriile de calibrare nu trebuie folosite.
     5.3.5. Deviatiile de la standardele de calibrare aprobate a instrumentelor critice trebuie sa fie investigate pentru a determina dacã acestea ar fi putut avea un impact asupra calitãţii produselor intermediare sau a SFA(e) fabricate folosind acest echipament de la ultima calibrare.
 
     5.4. Sisteme computerizate
 
     5.4.0. Sistemele computerizate cu impact asupra BPF trebuie validate. Profunzimea şi scopul validãrii depind de diversitatea, complexitatea şi de cat de critica este aplicatia computerizata.
     5.4.1. Calificarea la instalare şi calificarea operationala corespunzãtoare trebuie sa demonstreze capacitatea hard-ului şi a soft-ului computerului de a îndeplini sarcinile stabilite.
     5.4.2. Soft-ul disponibil comercial, care a fost calificat, nu necesita acelaşi nivel de testare. Dacã un sistem existent nu a fost validat în momentul instalãrii, poate fi realizatã o validare retrospectiva dacã documentaţia adecvatã este disponibilã.
     5.4.3. Sistemele computerizate trebuie sa aibã suficiente sisteme de control pentru a preveni accesul neautorizat sau schimbãrile de date. Trebuie sa existe controale pentru a preveni omiterea de date (ex. sistemul se închide şi datele nu sunt memorate). Trebuie sa existe o înregistrare a oricãrei schimbãri de date efectuate, introducerea precedenta, cine şi când a fãcut schimbarea.
     5.4.4. Pentru operarea şi întreţinerea sistemelor computerizate trebuie sa existe proceduri scrise.
     5.4.5. Atunci când sunt introduse date critice manual, trebuie sa existe o verificare suplimentarã a acuratetii introducerii. Aceasta poate fi facuta de un al doilea operator sau chiar de cãtre sistem.
     5.4.6. Incidentele provocate de sistemele computerizate, care pot afecta fie calitatea produsilor intermediari sau a SFA(e), fie siguranta înregistrãrilor sau a rezultatelor testelor, trebuie înregistrate şi investigate.
     5.4.7. Schimbãrile la sistemul computerizat trebuie sa se facã conform unei proceduri de schimbare şi trebuie sa fie autorizate oficial, documentate şi testate. Trebuie sa se pãstreze înregistrãri ale tuturor schimbãrilor, inclusiv modificãrile şi îmbunãtãţirile aduse hard-ului, soft-ului şi oricãror altor componente critice ale sistemului. Aceste înregistrãri trebuie sa demonstreze ca sistemul este menţinut în stare validatã.
     5.4.8. Dacã sistemul se strica sau apar erori prin pierderea permanenta a înregistrãrilor, trebuie sa se asigure un sistem de rezerva. Pentru toate sistemele computerizate trebuie sa se stabileascã un mijloc de a asigura protecţia datelor.
     5.4.9. Datele pot fi înregistrate printr-un alt mijloc, pe lângã cel computerizat.
 
     6. Documentaţie şi înregistrãri
 
     6.1. Sistemul de documentaţie şi specificaţii
 
     6.1.0. Toate documentele referitoare la fabricatia produselor intermediare sau a SFA(e) trebuie sa fie pregãtite, revizuite, aprobate şi distribuite conform unor proceduri scrise. Aceste documente pot fi pe suport de hârtie sau electronic.
     6.1.1. Emiterea, revizuirea, înlocuirea şi retragerea tuturor documentelor trebuie controlate prin pãstrarea istoricului revizuirilor.
     6.1.2. Trebuie sa fie stabilitã o procedura pentru pãstrarea tuturor documentelor corespunzãtoare (ex. rapoarte privind istoricul dezvoltãrii, rapoarte de dezvoltare, rapoarte de transfer tehnic, rapoarte de validare a procesului, înregistrãri ale instruirilor, înregistrãri ale producţiei, înregistrãri ale controlului şi înregistrãri ale distribuţiei).
     Trebuie specificatã perioada de pãstrare a acestor documente.
     6.1.3. Toate înregistrãrile de producţie, control şi distribuţie trebuie sa se pãstreze cel puţin un an dupã data de expirare a seriei. Pentru SFA(e) cu date de retestare, înregistrãrile trebuie pãstrate cel puţin 3 ani dupã ce seria a fost distribuita în întregime.
     6.1.4. Când se fac înregistrãri, acestea trebuie sa se facã definitiv, în spaţiile rezervate acestor înregistrãri, imediat dupã efectuarea activitãţilor şi trebuie ca persoana care face înregistrarea sa se identifice. Corectarile înregistrãrilor trebuie datate, semnate şi sa permitã citirea înregistrãrii originale.
     6.1.5. În timpul perioadei de pãstrare, originalele sau copiile înregistrãrilor trebuie sa se gãseascã la locul unde au loc activitãţile descrise în aceste înregistrãri. Sunt acceptate înregistrãrile care pot fi obţinute prompt din alt loc, prin mijloace electronice sau de alt fel.
     6.1.6. Specificaţiile, instrucţiunile, procedurile şi înregistrãrile pot fi pãstrate fie ca originale sau copii, cum sunt fotocopiile, microfilmul, micro-fişa, fie alte reproduceri fidele ale înregistrãrilor originale. Când se folosesc tehnici de micşorare, precum microfilmarea sau înregistrãrile electronice, trebuie sa fie disponibil un echipament de refacere corespunzãtor şi un mijloc de a produce o copie hard.
     6.1.7. Trebuie stabilite şi documentate specificaţii pentru materii prime, produse intermediare (când e necesar), SFA(e), materiale de ambalare şi etichetare. Trebuie stabilite specificaţii pentru alte materiale, precum adjuvantii din proces, garnituri sau alte materiale utilizate în timpul fabricaţiei produselor intermediare sau a SFA(e), care pot influenta în mod critic calitatea. Trebuie stabilite şi documentate criteriile de acceptare pentru controalele interfazice.
     6.1.8. Dacã se folosesc semnãturi electronice pe documente, acestea trebuie autentificate şi protejate.
 
     6.2. Înregistrarea utilizãrii şi curatarii echipamentului
 
     6.2.0. Înregistrãrile utilizãrii, curatarii, sanitizarii şi/sau sterilizarii şi întreţinerii principalelor echipamente trebuie sa conţinã data, ora (dacã e posibil), denumirea produsului şi numãrul fiecãrei serii procesate în echipament şi persoana care a efectuat curatarea şi întreţinerea.
     6.2.1. Dacã echipamentul este dedicat fabricaţiei unui singur produs intermediar sau SFA, nu sunt necesare înregistrãri individuale ale echipamentului dacã seriile de produs intermediar sau SFA urmeazã în ordine identificabila. În cazurile în care este utilizat echipamentul dedicat, înregistrãrile privind curatarea, întreţinerea şi utilizarea pot face parte din înregistrarea seriei de fabricaţie sau pot fi pãstrate separat.
 
     6.3. Înregistrãrile materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de ambalare şi etichetare a SFA(e).
 
     6.3.0. Trebuie sa se pãstreze înregistrãri care sa includã:
     - Numele fabricantului, identitatea şi cantitatea fiecãrui transport al fiecãrei serii de materii prime, produse intermediare sau materiale de ambalare şi etichetarea a SFA(e); numele furnizorului, numãrul (numerele) de control al(e) furnizorului, dacã se cunosc, sau alte numere de identificare; numãrul alocat la recepţie şi data recepţiei;
     - Rezultatele oricãrui test sau examinari efectuate şi concluziile acestora;
     - Înregistrãri referitoare la identificarea folosirii materialelor;
     - Documentaţia examinãrii şi revizuirii materialelor de ambalare şi etichetare a SFA, pentru conformitatea cu specificaţiile stabilite;
     - Decizia finala cu privire la materiile prime, produsele intermediare sau materialele de ambalare şi etichetare a SFA(e) respinse.
     6.3.1. Etichetele standard (aprobate) trebuie sa fie pãstrate pentru comparatia cu etichetele emise.
 
     6.4. Instrucţiuni standard ale producţiei (Înregistrãri standard ale producţiei şi ale controlului).
 
     6.4.0. Pentru asigurarea uniformitatii serie de serie, trebuie sa se întocmeascã instrucţiunile standard ale producţiei pentru fiecare produs intermediar sau SFA, sa fie datate şi sa fie semnate de cãtre o singura persoana şi sa fie verificate, datate şi semnate independent de cãtre o persoana din Unitatea(tile) de Calitate.
     6.4.1. Instrucţiunile standard ale producţiei trebuie sa includã:
     - Numele produsului intermediar sau al SFA fabricate şi un cod de referinta de identificare, dacã e posibil;
     - O lista completa a materiilor prime şi a produselor intermediare desemnate prin nume sau coduri specifice pentru a identifica orice caracteristici speciale de calitate;
     - O declarare exactã a cantitãţii sau proportiei fiecãrei materii prime sau material care va fi folosit, incluzând unitatea de mãsura. Când cantitatea nu este fixa, trebuie sa se includã calculul pentru mãrimea fiecãrei serii sau pentru volumul producţiei.
     Sunt permise variatii ale cantitãţilor, dacã sunt justificate;
     - Amplasarea fabricaţiei şi echipamentului de producţie principal care va fi folosit;
     - Instrucţiuni de producţie detaliate, incluzând:
       ● succesiunea care va fi urmatã;
       ● limitele parametrilor din proces care vor fi folosiţi;
       ● instrucţiuni de prelevare şi controale interfazice, cu criteriile lor de acceptare, dacã e cazul;
       ● limite de timp pentru terminarea etapelor de procesare individuale şi/sau a întregului proces, dacã e posibil;
       ● limite de randament preconizate pentru fazele corespunzãtoare din proces sau de timp.
     - Unde este cazul, notatii speciale şi precautii care trebuie urmate sau referiri la acestea; şi
     - Instrucţiuni pentru depozitarea corecta a produselor intermediare sau a SFA, inclusiv pentru materialele de ambalare şi etichetare şi condiţii speciale de depozitare, cu limite de timp, când e cazul.
 
     6.5. Înregistrãri ale producţiei seriei de fabricaţie (înregistrãri ale producţiei şi controlului seriei de fabricaţie)
 
     6.5.0. Înregistrãrile producţiei seriei trebuie sa se efectueze pentru fiecare produs intermediar şi SFA şi trebuie sa includã informaţii complete referitoare la producţia şi controlul fiecãrei serii. Înregistrarea producţiei seriei trebuie sa fie verificata înainte de eliberare, pentru asigurarea ca este versiunea corecta şi o reproducere fidela, clara a instrucţiunii standard de producţie corespunzãtoare. Dacã înregistrarea producţiei seriei se realizeazã folosind o parte a documentului standard, acest document trebuie sa includã o referinta la instrucţiunea standard de producţie curenta.
     6.5.1. Aceste înregistrãri trebuie sa fie numerotate cu un numãr unic de serie sau de identificare, datate şi semnate la eliberare. În producţia continua, codul produsului, împreunã cu data şi ora, pot servi ca identificator unic pana ce numãrul final este alocat.
     6.5.2. Documentaţia fiecãrei etape importante în înregistrãrile producţiei seriei (înregistrãrile producţiei şi controlului seriei) trebuie sa includã:
     - Datele şi, când e cazul, orele;
     - Identitatea echipamentului principal folosit (ex. reactoare, uscatoare, mori, etc);
     - Identificarea specifica a fiecãrei serii, inclusiv cantaririle, mãsurãtorile şi numerele de serie ale materiilor prime, produselor intermediare sau ale oricãror materiale reprocesate folosite în timpul fabricaţiei;
     - Înregistrãrile rezultatelor actuale ale parametrilor critici din proces;
     - Orice prelevare de probe efectuatã;
     - Semnãturile persoanelor care efectueazã şi supravegheazã direct sau verifica fiecare etapa critica în operare;
     - Rezultatele controlului interfazic şi ale controlului de laborator;
     - Randamentul actual la fazele sau timpii corespunzatori;
     - Descrierea ambalajului şi a etichetei pentru produsul intermediar sau SFA;
     - Eticheta reprezentativa a SFA sau a produsului intermediar, dacã acesta este destinat comercializãrii;
     - Orice abatere notatã, evaluarea ei, orice investigatie efectuatã (dacã e cazul) sau referirea la aceasta investigatie, dacã este pastrata separat; şi
     - Rezultatele testarilor în vederea eliberãrii.
     6.5.3. Trebuie stabilite şi urmate proceduri scrise pentru investigarea deviatiilor critice sau a neîndeplinirii specificatiilor de cãtre produsul intermediar sau SFA. Investigatia trebuie extinsã la alte serii care ar putea fi asociate cu o eroare sau o abatere specifica.
 
     6.6. Înregistrãrile controlului de laborator
 
     6.6.0. Înregistrãrile controlului de laborator trebuie sa includã date complete din toate testele efectuate pentru a asigura acordul cu specificaţiile şi standardele stabilite, incluzând examinarile şi testele, dupã cum urmeazã:
     - O descriere a probelor primite pentru testare, incluzând numele sau sursa materialului, numãrul seriei sau alt cod distinctiv, data prelevarii probei şi, când e cazul, cantitatea şi data când proba a fost primitã la testare;
     - O declaraţie sau o referire la fiecare metoda de testare utilizata;
     - O declaraţie a masei sau mãrimii probei prelevate utilizate pentru fiecare test, dupã cum e descris în metoda; date sau referiri la prepararea şi testarea standardelor de referinta, reactivilor şi soluţiilor standard;
     - O înregistrare completa a tuturor datelor neprelucrate obţinute în timpul fiecãrui test, pe lângã grafice, tabele şi spectre ale testelor de laborator, pentru a dovedi identitatea materialului şi seriei testate;
     - O înregistrare a tuturor calculelor efectuate în legatura cu testul, incluzând, de exemplu, unitãţi de mãsura, factori de conversie şi factori de echivalenta;
     - O declaraţie a rezultatelor testului şi comparatia cu criteriile de acceptare stabilite;
     - Semnatura persoanei care a efectuat fiecare test şi data (datele) când au fost efectuate testele;
     - Data şi semnatura unei a doua persoane, dovedind ca înregistrãrile originale au fost verificate din punct de vedere al acuratetii, completãrii şi conformitatii cu standardele stabilite.
     6.6.1. Trebuie pãstrate înregistrãri complete pentru:
     - Orice modificãri ale unei metode analitice stabilite;
     - Calibrarea periodicã a instrumentelor de laborator, aparatelor, aparatelor de mãsura şi a dispozitivelor de înregistrare;
     - Toate testele de stabilitate efectuate pe SFA;
     - Investigaţiile rezultatelor în afarã specificatiilor.
 
     6.7. Verificarea înregistrãrii producţiei seriei de fabricaţie
 
     6.7.0. Înainte ca seria sa fie eliberata sau distribuita, trebuie stabilite şi respectate proceduri scrise pentru verificarea şi aprobarea înregistrãrilor producţiei seriei şi ale controlului de laborator, inclusiv ambalarea şi etichetarea, pentru a determina conformitatea produsului intermediar sau SFA cu specificaţiile stabilite.
     6.7.1. Înregistrãrile producţiei seriei şi ale controlului de laborator pentru etapele critice din proces trebuie verificate şi aprobate de Unitatea(tile) de Calitate înainte ca seria de SFA sa fie eliberata sau distribuita. Înregistrãrile producţiei şi ale controlului de laborator pentru etapele necritice din proces pot fi verificate de cãtre personalul calificat din producţie sau de cãtre alte unitãţi, respectând procedurile aprobate de Unitatea(tile) de Calitate.
     6.7.2. Toate rapoartele privind deviatiile, investigaţiile şi rezultatele în afarã specificatiilor trebuie verificate ca parte a verificãrii înregistrãrii seriei înainte de eliberarea acesteia.
     6.7.3. Unitatea(tile) de Calitate poate(pot) delega Unitãţii de Producţie responsabilitatea şi autoritatea pentru eliberarea produselor intermediare, cu excepţia acelora transferate în afarã unitãţii de producţie.
 
     7. Managementul materialelor
 
     7.1. Controale generale
 
     7.1.0. Trebuie sa existe proceduri generale care sa descrie recepţia, identificarea, carantina, depozitarea, manipularea, prelevarea probelor, testarea şi aprobarea sau respingerea materialelor.
     7.1.1. Producãtorii de produse intermediare şi/sau SFA(e) trebuie sa aibã un sistem de evaluare a furnizorilor de materiale critice.
     7.1.2. Materialele trebuie sa fie achiziţionate conform unei specificaţii stabilite, de la un furnizor(i) aprobat(i) de Unitatea(tile) de Calitate.
     7.1.3. Dacã furnizorul unui material critic nu este producãtorul acelui material, producãtorul produsului intermediar şi/sau al SFA trebuie sa cunoascã numele şi adresa producãtorului materialului critic.
     7.1.4. Schimbarea sursei de furnizare a materiilor prime critice trebuie sa se efectueze în acord cu Secţiunea 13 "Controlul schimbãrii".
 
     7.2. Recepţia şi carantina
 
     7.2.0. În momentul receptionarii şi înaintea acceptãri, fiecare recipient sau grup de recipiente cu materiale trebuie sa fie examinate vizual în ceea ce priveşte corectitudinea etichetarii (incluzând corelarea dintre numele folosit de furnizor şi numele intern, dacã acesta este diferit), integritãţii recipientului, ruperea sigiliilor, dacã s-a umblat în recipiente sau prezentei contaminarii. Materialele trebuie pãstrate în carantina pana când se preleveaza probe, sunt examinate sau testate, dupã caz, şi eliberate pentru folosire.
     7.2.1. Înainte ca materialele nou-venite sa se amestece cu stocurile existente (ex. solventi sau stocuri din silozuri), ele trebuie identificate corect, testate şi, dacã este cazul, eliberate. Trebuie sa existe proceduri pentru a preveni descãrcarea în mod greşit a materialelor nou-venite, în stocul existent.
     7.2.2. Dacã livrãrile vrac se fac în rezervoare nededicate, trebuie sa existe siguranta ca nu se produce contaminarea incrucisata din rezervor. Asigurarea se face printr-unul sau mai multe din urmãtoarele mijloace:
     - Certificat de curatare;
     - Testarea urmelor de impuritati;
     - Auditul furnizorului.
     7.2.3. Trebuie sa se identifice corespunzãtor recipientele mari de depozitare şi diversele lor dispozitive, liniile de umplere şi de descãrcare.
     7.2.4. Fiecãrui recipient sau grup de recipienţi (serii) de materiale trebuie sa-i fie alocat un cod, serie sau numãr de recepţie distinctive, prin care sa fie identificat. Acest numãr trebuie folosit la înregistrarea amplasarii fiecãrei serii. Trebuie pus la punct un sistem pentru identificarea statutului fiecãrei serii.
 
     7.3. Prelevarea de probe şi testarea materialelor de producţie intrate.
 
     7.3.0. Trebuie sa se efectueze cel puţin un test pentru a verifica identitatea fiecãrei serii de material, cu excepţia materialelor descrise la 7.3.2. În loc de a efectua alte teste, se poate folosi Buletinul de analiza al furnizorului, cu condiţia ca producãtorul sa detina un sistem de evaluare a furnizorilor.
     7.3.1. Aprobarea furnizorului trebuie sa includã o evaluare care reprezintã dovada (ex. istoricul calitãţii) ca producãtorul asigura material conform specificatiilor. Trebuie sa se efectueze testãri complete pe cel puţin 3 serii înaintea renunţãrii efectuãrii anumitor parametri de calitate ai produsului. Oricum, condiţia minima este ca, cel puţin o testare completa sa se efectueze la intervale corespunzãtoare şi sa fie comparata cu Buletinele de analiza. Siguranta Buletinelor de analiza trebuie verificata la intervale regulate.
     7.3.2. Adjuvantii folosiţi în proces, materiile prime periculoase sau foarte toxice, alte materiale speciale sau materiale transferate la alt compartiment din cadrul unitãţii, nu trebuie sa fie testate, dacã se obţine Buletinul de analiza al producãtorului, care sa demonstreze ca aceste materii prime sunt conforme cu specificaţiile stabilite. Examinarea vizuala a recipientelor, a etichetelor şi înregistrarea numerelor de serie sunt utile în stabilirea identitãţii acestor materiale. Lipsa testarii interne a acestor materiale trebuie sa fie justificatã şi documentata.
     7.3.3. Probele trebuie sa fie reprezentative pentru seria de material din care au fost prelevate. Metodele de prelevare trebuie sa specifice numãrul de recipiente din care sa se preleveze, din ce parte a recipientului sa se preleveze şi cantitatea de material care trebuie prelevata din fiecare recipient. Stabilirea numãrului de recipiente din care se preleveaza şi a cantitãţii de prelevat trebuie sa se facã pe baza unui plan de prelevare care are în vedere dacã materialul este critic, variabilitatea materialului, credibilitatea furnizorului şi cantitatea necesarã pentru testãri.
     7.3.4. Operatia de prelevare trebuie sa se efectueze în spaţii definite şi conform procedurilor menite sa previnã contaminarea materialului prelevat şi contaminarea altor materiale.
     7.3.5. Recipientele din care se preleveaza trebuie sa se deschidã cu atentie şi ulterior sa se inchida. Acestea trebuie marcate pentru a indica faptul ca de acolo s-a prelevat.
 
     7.4. Depozitarea
 
     7.4.0. Materiile trebuie sa fie manipulate şi depozitate astfel încât sa se previnã degradarea, contaminarea şi contaminarea incrucisata.
     7.4.1. Materialele ambalate în saci, pungi sau cutii nu trebuie depozitate pe podea şi, când e cazul, depãrtate corespunzãtor pentru a permite curatarea şi inspectarea.
     7.4.2. Materialele trebuie depozitate în condiţii şi pentru o perioada care sa nu le afecteze negativ calitatea şi trebuie controlate astfel încât cel mai vechi stoc sa fie utilizat primul.
     7.4.3. Unele materiale, pãstrate în recipiente corespunzãtoare, pot fi depozitate în aer liber, cu condiţia ca etichetele de identificare sa rãmânã lizibile, iar recipientele sa fie curatate adecvat înainte de deschidere şi de folosire.
     7.4.4. Materialele respinse trebuie sa fie identificate şi controlate într-un sistem de carantina menit sa previnã utilizarea lor neautorizata în fabricaţie.
 
     7.5. Re-evaluarea
 
     7.5.0. Materialele trebuie re-evaluate pentru a determina dacã sunt corespunzãtoare pentru utilizare (ex. dupã depozitare îndelungatã sau dupã expunere la caldura sau umiditate).
 
     8. Producţia şi controalele interfazice
 
     8.1. Operaţii de producţie
 
     8.1.0. Materiile prime pentru fabricatia produselor intermediare şi a SFA(e) trebuie cantarite sau mãsurate în condiţii corespunzãtoare, care nu le afecteazã capacitatea de a fi folosite. Instrumentele de cantarire şi mãsurare trebuie sa aibã precizie adecvatã pentru scopul propus.
     8.1.1. Dacã un material este subdivizat pentru a fi folosit ulterior în operaţii de producţie, noul recipient în care se pãstreazã materialul trebuie sa fie adecvat şi trebuie sa fie identificat cu urmãtoarele informaţii:
     - numele materialului şi/sau codul articolului;
     - numãrul primit la recepţie sau la control;
     - greutatea sau cantitatea de material din noul recipient; şi
     - data de re-evaluare sau de retestare, dacã e cazul.
     8.1.2. Operaţiile critice de cantarire, mãsurare sau subdivizare trebuie sa fie asistate sau sa facã subiectul unui control echivalent. Înainte de utilizare, personalul din producţie trebuie sa verifice dacã materialele sunt cele specificate în înregistrarea seriei de fabricaţie pentru produsul intermediar sau SFA respective.
     8.1.3. Alte activitãţi critice trebuie asistate sau supuse unui control echivalent.
     8.1.4. Randamentele obţinute trebuie comparate cu cele scontate în etapele desemnate ale procesului de producţie. Randamentele scontate, cu limitele corespunzãtoare, trebuie sa fie stabilite pe baza rezultatelor de laborator, a celor obţinute la scara pilot sau a rezultatelor de fabricaţie. Abaterile randamentelor, asociate cu etapele critice din proces, trebuie sa fie investigate pentru a determina impactul sau potenţialul impact al acestora asupra calitãţii seriilor respective.
     8.1.5. Orice deviatie trebuie documentata şi justificatã. Orice deviatie critica trebuie sa fie investigata.
     8.1.6. Statutul principalelor echipamente din proces trebuie sa fie indicat fie individual pe echipamente, fie prin documentaţie adecvatã, prin sisteme de control computerizate sau prin mijloace alternative.
     8.1.7. Materialele care vor fi reprocesate sau reprelucrate trebuie sa fie controlate adecvat pentru a preveni utilizarea neautorizata.
 
     8.2. Limite de timp
 
     8.2.0. Dacã în instrucţiunea de producţie standard (vezi 6.41) sunt specificate limite de timp, aceste limite de timp trebuie sa fie realizate pentru a asigura calitatea produselor intermediare şi a SFA(e). Deviatiile trebuie sa fie documentate şi evaluate. Limitele de timp nu sunt necesare când se proceseaza pana la o valoare tinta (ex. ajustarea pH-ului, hidrogenarea, uscarea conform specificatiei predeterminate), deoarece realizarea reactiilor sau a etapelor din proces este determinata de prelevarea şi testarea interfazica.
     8.2.1. Produsele intermediare reţinute pentru procesare ulterioara trebuie depozitate în condiţii adecvate pentru a se asigura ca sunt corespunzãtoare pentru utilizare.
 
     8.3. Prelevarea şi controalele interfazice
 
     8.3.0. Trebuie stabilite proceduri scrise pentru a monitoriza evoluţia şi controlul desfãşurãrii etapelor din proces care produc variabilitate în caracteristicile calitãţii produselor intermediare şi a SFA(e). Controalele interfazice şi criteriile lor de acceptare trebuie sa fie definite pe baza informaţiilor obţinute în etapa de dezvoltare sau din datele istorice.
     8.3.1. Criteriile de acceptare, tipul şi extinderea testarii depind de natura produsului intermediar sau a SFA fabricate, de reactia sau etapa din procesul în desfãşurare, şi de gradul în care procesul determina variabilitate în calitatea produsului. În timpul etapelor iniţiale ale procesului se pot efectua controale interfazice mai puţin stricte, iar în etapele de procesare avansate (ex. etapele de izolare şi purificare) se impun controale mai stricte.
     8.3.2. Controalele interfazice critice (şi monitorizarea procesului critic), incluzând punctele şi metodele de control, trebuie stabilite în scris şi aprobate de Unitatea(tile) de Calitate.
     8.3.3. Controalele interfazice pot fi efectuate de cãtre personal calificat din departamentul de producţie şi procesul poate fi adaptat fãrã aprobarea prealabilã a Unitãţii(lor) de Calitate, dacã adaptarile sunt fãcute în limitele prestabilite aprobate de Unitatea(tile) de Calitate. Toate testele şi rezultatele trebuie sa fie pe deplin documentate, ca parte a înregistrãrii seriei.
     8.3.4. Metodele de prelevare a materialelor interfazice, a produselor intermediare şi a SFA(e) trebuie sa fie descrise în proceduri scrise. Planurile şi procedurile de prelevare trebuie sa se bazeze pe practici de prelevare ştiinţifice.
     8.3.5. Prelevarea interfazica trebuie sa se desfãşoare conform procedurilor destinate sa previnã contaminarea materialului prelevat şi a altor produse intermediare sau SFA(e). Trebuie stabilite proceduri pentru asigurarea integritãţii probelor dupã prelevare.
     8.3.6. Investigaţiile, în cazul rezultatelor obţinute în afarã specificatiilor, nu sunt necesare pentru testele interfazice care se efectueazã pentru monitorizarea şi/sau adaptarea procesului.
 
     8.4. Amestecarea seriilor de produse intermediare sau SFA(e)
 
     8.4.0. În înţelesul acestui document, amestecarea este definitã ca procesul de combinare a materialelor în aceeaşi specificaţie pentru a produce un produs intermediar sau SFA omogene. Amestecarea în timpul procesului, a fracţiunilor din serii individuale (ex. colectarea catorva incarcaturi de centrifuga dintr-o singura serie de cristalizare) sau a fracţiunilor combinate din câteva serii pentru procesare ulterioara, este consideratã a fi parte a procesului de producţie şi nu este consideratã amestecare.
     8.4.1. Seriile cu rezultate în afarã specificatiilor nu trebuie amestecate cu alte serii în scopul respectãrii specificatiilor. Fiecare serie introdusã în amestec trebuie sa fie fabricata utilizând un proces stabilit, trebuie sa fie testata individual şi sa îndeplineascã specificaţiile înainte de amestecare.
     8.4.2. Operaţiile de amestecare acceptabile includ, dar nu se limiteazã la:
     - Amestecarea seriilor mici pentru creşterea mãrimii seriei;
     - Amestecarea cozilor (cum ar fi cantitãţi relativ mici din material izolat) din serii ale aceluiaşi produs intermediar sau SFA pentru a forma o singura serie.
     8.4.3. Procesele de amestecare trebuie controlate şi documentate adecvat, iar seria amestecata trebuie testata pentru verificarea conformitatii cu specificaţiile stabilite, când e cazul.
     8.4.4. Înregistrarea seriei din procesul de amestecare trebuie sa permitã trasabilitatea pana la seriile individuale care formeazã amestecul.
     8.4.5. Când proprietãţile fizice ale unei SFA sunt critice (ex. SFA(e) propuse pentru a fi folosite în forme solide orale sau suspensii), operaţiile de omogenizare trebuie validate pentru a demonstra omogenitatea seriei combinate. Validarea trebuie sa includã testarea proprietãţilor critice (ex. distribuţia mãrimii particulelor, densitatea din vrac), care pot fi afectate de procesul de omogenizare.
     8.4.6. Dacã amestecarea poate afecta negativ stabilitatea, trebuie sa se efectueze testarea stabilitatii seriilor amestecate finale.
     8.4.7. Data de expirare sau de retestare a seriei amestecate trebuie sa se bazeze pe data de fabricaţie a celei mai vechi fracţiuni (cozi) sau serie din amestec.
 
     8.5. Controlul contaminarii
 
     8.5.0. Materialele reziduale pot fi preluate în serii succesive ale aceluiaşi produs intermediar sau SFA, dacã exista un control adecvat. Exemplele includ reziduul care adera de peretele micronizatorului, stratul rezidual de cristale umede rãmas în centrifuga dupã descãrcare şi descãrcarea incompleta de lichide sau cristale din vasele folosite în proces, dupã transferul materialului în etapa urmãtoare din proces. Aceste reziduuri nu trebuie sa rezulte din contaminarea cu agenţi de degradare sau microbiana, care pot altera profilul stabilit al impuritatilor SFA.
     8.5.1. Operaţiile de producţie trebuie efectuate astfel încât sa se previnã contaminarea produselor intermediare sau a SFA(e) de cãtre alte materiale.
     8.5.2. La manipularea SFA dupã purificare trebuie sa se ia mãsuri de precautie pentru evitarea contaminarii.
 
     9. Ambalarea şi etichetarea SFA(e) şi a produselor intermediare
 
     9.1. Generalitati
 
     9.1.0. Trebuie sa existe proceduri scrise care sa descrie recepţia, identificarea, carantina, prelevarea de probe, examinarea şi/sau testarea, eliberarea şi manipularea materialelor de ambalare şi etichetare.
     9.1.1. Materialele de ambalare şi etichetare trebuie sa fie conforme cu specificaţiile stabilite. Cele care nu corespund specificatiilor trebuie respinse pentru a preveni utilizarea lor în operaţii pentru care nu sunt potrivite.
     9.1.2. Trebuie sa se pãstreze înregistrãri ale fiecãrui transport de etichete şi materiale de ambalare, care sa dovedeascã recepţia, examinarea sau testarea, şi dacã sunt acceptate sau respinse.
 
     9.2. Materiale de ambalare
 
     9.2.0. Recipientele trebuie sa asigure o protecţie adecvatã impotriva deteriorarii sau contaminarii produselor intermediare sau SFA(e) care se pot produce în timpul transportului şi depozitarii recomandate.
     9.2.1. Recipientele trebuie sa fie curate şi, în cazul în care natura produsului intermediar sau a SFA indica acest lucru, igienizate în vederea asigurãrii ca sunt adecvate scopului propus. Aceste recipiente nu trebuie sa reactioneze, sa adsoarba sau sa absoarba, astfel încât sa nu altereze calitatea produsului intermediar sau a SFA în afarã limitelor specificate.
     9.2.2. Dacã recipientele sunt reutilizate, acestea trebuie curatate conform procedurilor documentate şi toate etichetele anterioare trebuie sa fie indepartate sau şterse.
 
     9.3. Emiterea şi controlul etichetelor
 
     9.3.0. Accesul în spaţiile de pãstrare a etichetelor trebuie limitat la personalul autorizat.
     9.3.1. Trebuie sa fie utilizate proceduri pentru reconcilierea cantitãţilor de etichete emise, utilizate şi returnate şi pentru evaluarea discrepantelor gãsite între numãrul recipientelor etichetate şi numãrul etichetelor emise. Asemenea discrepanţe trebuie investigate, iar investigatia trebuie aprobatã de Unitatea(tile) de Calitate.
     9.3.2. Toate etichetele în plus, având inscriptionate numerele de serie sau alte elemente ale seriei, trebuie distruse. Etichetele returnate trebuie sa fie pãstrate şi depozitate astfel încât sa se previnã incurcaturile şi sa permitã identificarea corespunzãtoare.
     9.3.3. Etichetele invechite sau expirate trebuie sa fie distruse.
     9.3.4. Instrumentele de inscriptionare utilizate la tipãrirea etichetelor pentru operaţiile de ambalare trebuie controlate, pentru a se asigura ca toate inscriptionarile sunt conforme cu inscriptionarea specificatã în înregistrarea seriei de fabricaţie.
     9.3.5. Etichetele tipãrite pentru o serie trebuie atent examinate privind identificarea corecta şi conformitatea cu specificaţiile înregistrãrii standard a producţiei. Rezultatele acestei examinãrii trebuie sa fie documentate.
     9.3.6. O eticheta tiparita, reprezentativa pentru cele utilizate trebuie sa fie inclusã în înregistrarea seriei de fabricaţie.
 
     9.4. Operaţii de ambalare şi etichetare
 
     9.4.0. Trebuie sa existe documente menite sa asigure ca sunt utilizate materiale de ambalare şi etichete corecte.
     9.4.1. Operaţiile de etichetare trebuie sa fie destinate a preveni incurcaturile. Trebuie sa existe o separare fizica între operaţiile care implica diferite produse intermediare sau SFA(e).
     9.4.2. Etichetele aplicate pe recipientele cu produse intermediare sau cu SFA(e) trebuie sa conţinã numele şi codul de identificare, numãrul seriei produsului şi condiţiile de depozitare, atunci când asemenea informaţii sunt critice pentru asigurarea calitãţii produsului intermediar sau a SFA.
     9.4.3. Dacã se intenţioneazã transferul produsului intermediar sau al SFA în afarã unitãţii de producţie a acestora, pe eticheta trebuie menţionate numele şi adresa producãtorului, cantitatea conţinutului, condiţii speciale de transfer şi orice cerinţe legale. Pentru produsele intermediare sau SFA(e) cu data de expirare, aceasta trebuie indicatã pe eticheta şi în Buletinul de analiza. Pentru produsele intermediare sau SFA(e) cu data de retestare, aceasta trebuie indicatã pe eticheta şi/sau în Buletinul de analiza.
     9.4.4. Spaţiile şi echipamentele de ambalare şi etichetare trebuie sa fie inspectate imediat înainte de utilizare pentru a se asigura ca toate materialele de la ambalarile anterioare au fost indepartate. Aceasta examinare trebuie sa fie documentata în înregistrãrile seriei de fabricaţie, în registrul facilitatii sau în alt sistem de documentare.
     9.4.5. Produsele intermediare sau SFA(e) ambalate şi etichetate trebuie sa fie examinate pentru a se asigura ca recipientele şi ambalajele seriei au fost corect etichetate. Aceasta examinare trebuie sa facã parte din operatia de ambalare. Rezultatele acestor examinari trebuie sa fie înregistrate în înregistrãrile producţiei sau controlului seriei.
     9.4.6. Recipientele cu produse intermediare sau cu SFA(e) care sunt transportate în afarã unitãţii de producţie trebuie sigilate într-o maniera în care, dacã sigiliul este violat sau lipseşte, receptionerul sa se sesizeze asupra posibilitatii alterarii conţinutului.
 
     10. Depozitare şi distribuţie
 
     10.1. Proceduri de depozitare
 
     10.1.0. Facilitãţile trebuie sa fie disponibile pentru depozitarea tuturor materialelor în condiţii corespunzãtoare (ex. temperatura şi umiditate controlate, când e necesar). Trebuie sa se pãstreze înregistrãri ale menţinerii acestor condiţii, dacã ele sunt critice pentru pãstrarea caracteristicilor materialului.
     10.1.1. Dacã nu exista un sistem alternativ pentru prevenirea utilizãrii neintentionate sau neautorizate a materialelor aflate în carantina, respinse, returnate sau rechemate, trebuie sa fie destinate zone separate de depozitare pentru depozitarea temporarã a acestora pana când va fi luatã decizia privind viitorul lor.
 
     10.2. Proceduri de distribuţie
 
     10.2.0. SFA(e) şi produsele intermediare trebuie eliberate pentru distribuţie numai dupã ce au fost eliberate de cãtre Unitatea(tile) de Calitate. SFA(e) şi produsele intermediare pot fi transferate în carantina sub controlul companiei într-o alta unitate de producţie, dacã exista autorizarea Unitãţii(lor) de Calitate şi dacã se efectueazã controale şi se întocmeşte documentaţie adecvatã.
     10.2.1. SFA(e) şi produsele intermediare trebuie transportate astfel încât sa nu fie afectatã în sens negativ calitatea acestora.
     10.2.2. Pe eticheta trebuie menţionate condiţiile speciale de transport sau de depozitare pentru o SFA sau un produs intermediar.
     10.2.3. Producãtorul trebuie sa se asigure ca beneficiarul de contract (contractor) pentru transportul SFA(e) sau al produselor intermediare cunoaşte şi respecta condiţiile corespunzãtoare de transport şi depozitare.
     10.2.4. Trebuie stabilit un sistem prin care sa se determine distribuţia fiecãrei serii de produs intermediar şi/sau SFA astfel încât sa se permitã rechemarea ei.
 
     11. Controale de laborator
 
     11.1. Controale generale
 
     11.1.0. Unitatea(tile) de Calitate trebuie sa aibã la dispoziţie facilitãţi de laborator adecvate.
     11.1.1. Trebuie sa existe proceduri documentate care sa descrie prelevarea de probe, testarea, aprobarea sau respingerea materialelor, înregistrarea şi pãstrarea datelor de laborator. Înregistrãrile de laborator trebuie sa fie pãstrate în conformitate cu Secţiunea 6.6.
     11.1.2. Toate specificaţiile, planurile de prelevare şi procedurile de testare trebuie sa fie argumentate din punct de vedere ştiinţific şi adecvate, pentru a asigura ca materiile prime, produsele intermediare, SFA(e), etichetele şi materialele de ambalare sunt conforme cu standardele de calitate şi/sau puritate stabilite. Specificaţiile şi procedurile de testare trebuie sa fie corespunzãtoare celor cuprinse în dosarul de autorizare. Pot fi şi specificaţii suplimentare celor din dosarul de autorizare. Specificaţiile, planurile de prelevare şi procedurile de testare, inclusiv schimbãrile lor, trebuie întocmite de unitatea organizatoricã adecvatã şi revizuite şi aprobate de Unitatea(tile) de Calitate.
     11.1.3. Trebuie stabilite specificaţii adecvate pentru SFA(e), în conformitate cu standardele acceptate şi potrivit procesului de fabricaţie. Specificaţiile trebuie sa includã un control al impuritatilor (ex. impuritati organice, impuritati anorganice şi solventi reziduali). Dacã SFA are o specificaţie pentru puritate microbiana, trebuie stabilite şi respectate limite de acţiune corespunzãtoare pentru incarcatura microbiana totalã şi pentru microorganismele nedorite. Dacã SFA are o specificaţie pentru endotoxine, trebuie stabilite şi respectate limite de acţiune adecvate.
     11.1.4. Controalele de laborator trebuie urmãrite şi documentate în momentul efectuãrii. Orice abatere de la procedurile descrise mai sus trebuie sa fie documentata şi justificatã.
     11.1.5. Orice rezultat în afarã specificatiei obţinut trebuie investigat şi documentat în conformitate cu o procedura. Aceasta procedura trebuie sa solicite analiza datelor, evaluarea existenţei unei probleme importante, stabilirea sarcinilor pentru acţiunile corective şi concluzii. Orice reprelevare şi/sau retestare dupã obţinerea rezultatelor în afarã specificatiei trebuie sa se efectueze conform unei proceduri documentate.
     11.1.6. Reactivii şi soluţiile standard trebuie preparate şi etichetate urmând proceduri scrise. Data de valabilitate trebuie aplicatã, dupã caz, reactivilor analitici sau soluţiilor standard.
     11.1.7. Standardele de referinta primare trebuie sa se obţinã corespunzãtor pentru fabricatia SFA(e). Sursa fiecãrui standard de referinta primar trebuie sa fie documentata. Trebuie sa se pãstreze înregistrãri ale utilizãrii şi depozitarii fiecãrui standard de referinta primar, conform cu recomandãrile furnizorului. Standardele de referinta primare obţinute dintr-o sursa oficial recunoscuta sunt în mod normal utilizate fãrã a fi testate dacã sunt depozitate în condiţii conforme cu recomandãrile furnizorului.
     11.1.8. Când un standard de referinta primar nu este disponibil dintr-o sursa recunoscuta oficial, trebuie stabilit un "standard primar intern". Trebuie sa se efectueze teste corespunzãtoare pentru a stabili pe deplin identitatea şi puritatea standardului de referinta primar. Trebuie pastrata documentaţia adecvatã a acestor teste.
     11.1.9. Standardele de referinta secundare trebuie sa fie preparate, identificate, testate, aprobate şi depozitate corespunzãtor. Înaintea primei utilizãri trebuie sa se determine conformitatea fiecãrei serii de standard de referinta secundar, prin comparatie cu standardul de referinta primar. Fiecare serie de standard de referinta secundar trebuie sa fie recalificata periodic conform unui protocol scris.
 
     11.2. Testarea produselor intermediare şi a SFA(e)
 
     11.2.0. Pentru fiecare serie de produs intermediar sau SFA trebuie sa se efectueze teste de laborator adecvate pentru a determina conformitatea cu specificaţiile.
     11.2.1. În mod normal, pentru fiecare SFA, trebuie stabilit profilul impuritatilor, care sa descrie impuritatile identificate şi neidentificate, prezente într-o serie caracteristica, produsã printr-un proces de producţie specific, controlat. Profilul impuritatilor trebuie sa includã identificarea sau unii parametri analitici calitativi (ex. timp de retenţie), tipul fiecãrei impuritati observate şi clasificarea fiecãrei impuritati identificate (ex. anorganica, organicã, solvent). În mod normal, profilul impuritatilor depinde de procesul de producţie şi de originea SFA. De obicei, profilele impuritatilor nu sunt necesare pentru SFA(e) având ca origine tesuturi vegetale sau animale. Consideratii despre biotehnologie sunt cuprinse în Ghidul ICH Q6B.
     11.2.2. Profilul impuritatilor trebuie comparat la intervale corespunzãtoare cu cel din normele autorizate sau cu datele seriilor anterioare pentru a observa schimbãri ale SFA(e), provenind din modificãri ale materiilor prime, ale parametrilor de operare a echipamentului sau ale procesului de producţie.
     11.2.3. Când este specificatã calitatea microbiana, trebuie sa se efectueze teste microbiologice adecvate pe fiecare serie de produs intermediar şi SFA.
 
     11.3. Validarea procedurilor analitice - vezi Secţiunea 12.
 
     11.4. Buletine de analiza
 
     11.4.0. Buletine de analiza originale trebuie sa fie emise pentru fiecare serie de produs intermediar sau SFA, la cerere.
     11.4.1. Buletinul de analiza trebuie sa conţinã informaţii despre denumirea produsului intermediar sau a SFA, inclusiv numãrul seriei şi data eliberãrii. Pentru produsele intermediare sau SFA(e) cu data de expirare, aceasta trebuie menţionatã pe eticheta şi în Buletinul de analiza. Pentru produsele intermediare sau SFA(e) cu data de retestare, aceasta trebuie menţionatã pe eticheta şi/sau în Buletinul de analiza.
     11.4.2. Buletinul trebuie sa conţinã fiecare test efectuat conform cerinţelor monografiilor sau ale clientului, inclusiv limite de acceptanta şi rezultatele numerice obţinute (dacã rezultatele testului sunt numerice).
     11.4.3. Buletinele trebuie datate şi semnate de cãtre personal autorizat din Unitatea de Calitate şi trebuie sa menţioneze numele, adresa şi telefonul producãtorului original. Când testarea a fost efectuatã de un reambalator sau de un reprocesator, Buletinul de analiza trebuie sa menţioneze numele, adresa şi numãrul de telefon al reambalatorului/reprocesatorului şi o referire la numele producãtorului original.
     11.4.4. Dacã sunt emise Buletine de analiza noi în numele reambalatorilor/reprocesatorilor, agenţilor sau intermediarilor, aceste buletine trebuie sa conţinã numele, adresa şi numãrul de telefon al laboratorului care a efectuat testarea. De asemenea, trebuie sa facã referire la numele şi adresa fabricantului original şi la Buletinul original al seriei, a cãrui copie trebuie ataşatã.
 
     11.5. Monitorizarea stabilitatii SFA(e)
 
     11.5.0. Trebuie elaborat un program documentat de testare continua, pentru a monitoriza caracteristicile stabilitatii SFA(e), iar rezultatele trebuie folosite pentru confirmarea condiţiilor corespunzãtoare de depozitare şi a datelor de retestare sau expirare.
     11.5.1. Procedurile de testare utilizate în testele de stabilitate trebuie validate şi trebuie sa indice stabilitatea.
     11.5.2. Probele de stabilitate trebuie pãstrate în recipiente care simuleazã recipientul comercializat. De exemplu, dacã SFA este comercializata în saci introdusi în containere, probele de stabilitate pot fi ambalate în saci din acelaşi material şi în containere la scara mai mica dintr-un material cu compoziţie similarã sau identicã cu cei comercializati.
     11.5.3. În mod normal, primele 3 serii de fabricaţie trebuie incluse în programul de monitorizare a stabilitatii pentru a confirma data de retestare sau de expirare. În orice caz, acolo unde datele din studiile anterioare arata ca SFA rãmâne stabilã cel puţin 2 ani, pot fi utilizate mai puţin de 3 serii.
     11.5.4. În consecinta, cel puţin o serie pe an din SFA fabricata, (cu excepţia cazului când nu se produce nici o serie pe an), trebuie adãugatã programului de monitorizare a stabilitatii şi testata cel puţin anual, pentru a confirma stabilitatea.
     11.5.5. Pentru SFA(e) cu valabilitate scurta, testarea trebuie sa se efectueze mai des. De exemplu, pentru SFA(e) biologice sau obţinute prin biotehnologie şi alte SFA(e) cu valabilitate de un an sau mai puţin, probele de stabilitate trebuie testate lunar în primele 3 luni şi la intervale de 3 luni dupã aceea. Când exista date care dovedesc ca stabilitatea SFA(e) nu este compromisa, poate fi luatã în consideraţie eliminarea intervalelor specifice de testare (testare la 9 luni).
 
     11.6. Datele de expirare şi retestare
 
     11.6.0. Când se urmãreşte transferarea unui produs intermediar în afarã unitãţii de producţie a materialelor şi, când este stabilitã o data de expirare sau de retestare, trebuie sa fie disponibile informaţii care sa susţinã stabilitatea (date publicate, rezultatele testelor).
     11.6.1. Data de expirare sau de retestare a unei SFA trebuie sa se bazeze pe evaluarea datelor derivate din studiile de stabilitate. Practica obişnuitã este sa se foloseascã o data de retestare, nu o data de expirare.
     11.6.2. Datele preliminare de expirare sau retestare a SFA(e) pot sa se bazeze pe serii la scara pilot dacã (1) seriile pilot folosesc o metoda de fabricaţie şi o procedura care simuleazã procesul final care va fi folosit la scara de fabricaţie industriala; şi (2) calitatea SFA este reprezentativa pentru materialul care va fi realizat la scara industriala.
     11.6.3. Pentru efectuarea unei retestari trebuie sa se pãstreze o proba reprezentativa.
 
     11.7. Contraprobe
 
     11.7.0. Ambalarea şi pãstrarea contraprobelor se fac în scopul unei potenţiale viitoare evaluãri a calitãţii seriilor de SFA(e) şi nu în scopul unei viitoare testãri a stabilitatii.
     11.7.1. Contraprobele din fiecare serie de SFA, identificate corespunzãtor, trebuie pãstrate timp de 1 an dupã data de expirare a seriei stabilite de producãtor, sau timp de 3 ani dupã distribuţia seriei. În cazul SFA(e) cu date de retestare, contraprobe similare trebuie pãstrate timp de 3 ani dupã ce seria este distribuita complet de cãtre producãtor.
     11.7.2. Contraproba trebuie sa fie pastrata în acelaşi sistem de ambalare în care se pãstreazã SFA sau într-unul care este echivalent sau care protejeaza mai bine decât sistemul de ambalare comercializat. Trebuie pãstrate cantitãţi suficiente pentru efectuarea a cel puţin doua testãri complete conform monografiei, când aceasta exista în farmacopee, sau doua testãri complete conform specificatiei.
 
     12. Validare
 
     12.1. Politica de validare
 
     12.1.0. Trebuie sa fie documentate intreaga politica a companiei, intentiile şi abordarea validãrii, inclusiv validarea proceselor de fabricaţie, procedurile de curatare, metodele analitice, procedurile de control interfazic, sistemele computerizate şi persoanele responsabile pentru proiectarea, revizuirea, aprobarea şi documentarea fiecãrei faze a validãrii.
     12.1.1. Parametrii/proprietãţile critice trebuie, în mod normal, identificate în timpul etapei de dezvoltare sau din datele anterioare, iar limitele necesare pentru o operaţie reproductibila trebuie definite. Aceasta trebuie sa includã:
     - Definirea SFA ca produs, în termenii proprietãţilor sale critice;
     - Identificarea parametrilor procesului care pot afecta proprietãţile calitative critice ale SFA(e);
     - Determinarea limitei pentru fiecare parametru critic al procesului care va fi utilizat în timpul fabricaţiei de rutina şi controlului procesului.
     12.1.2. Validarea trebuie sa fie extinsã la acele operaţii considerate critice pentru calitatea şi puritatea SFA.
 
     12.2. Documentaţia de validare
 
     12.2.0. Trebuie sa se stabileascã un Protocol scris de validare care sa specifice cum va fi condusã validarea unui anumit proces. Protocolul trebuie sa fie revizuit şi aprobat de cãtre Unitatea(tile) de Calitate şi alte unitãţi desemnate.
     12.2.1. Protocolul de validare trebuie sa specifice etapele critice din proces şi criteriile de acceptare, ca şi tipul de validare care va fi efectuatã (retrospectiva, prospectiva, concurenta) şi numãrul proceselor derulate.
     12.2.2. Trebuie sa se întocmeascã un Raport de validare în conformitate cu Protocolul de validare, care sa rezume rezultatele obţinute, sa comenteze orice abatere observata şi sa traga concluziile, inclusiv sa recomande schimbãri pentru corectarea deficienţelor.
     12.2.3. Orice abatere de la Protocolul de validare trebuie sa fie documentata cu justificarea corespunzãtoare.
 
     12.3. Calificarea
 
     12.3.0. Înaintea începerii activitãţilor de validare a procesului, trebuie realizatã calificarea corespunzãtoare a echipamentelor critice şi a sistemelor auxiliare. De obicei, calificarea se realizeazã efectuand urmãtoarele activitãţi, individual sau combinate:
     - Calificarea Proiectului (CPr): verificarea documentata, care atesta ca proiectul propus pentru facilitãţi, echipamente sau sisteme este corespunzãtor scopului propus.
     - Calificarea la instalare (CI): verificarea documentata, care sa ateste ca echipamentele sau sistemele instalate sau modificate sunt conforme cu proiectul aprobat şi cu recomandãrile producãtorului şi/sau cerinţele utilizatorului.
     - Calificarea functionarii (CF): verificarea documentata, care sa ateste ca echipamentele sau sistemele, instalate sau modificate, funcţioneazã în limitele stabilite anticipat.
     - Calificarea performantelor (CP): verificarea documentata, care sa ateste ca echipamentele şi sistemele auxiliare, conectate împreunã, pot funcţiona efectiv şi reproductibil, conform metodei de procesare şi a specificatiilor aprobate.
 
     12.4. Abordarile validãrii de proces.
 
     12.4.0. Validarea de proces (VP) reprezintã dovada documentata ca procesul realizat, în parametrii stabiliţi, poate sa funcţioneze efectiv şi reproductibil, pentru a produce un produs intermediar sau o SFA care sa îndeplineascã specificaţiile stabilite şi atributele calitãţii.
     12.4.1. Exista trei abordari ale validãrii. Se prefera validarea prospectiva, dar sunt şi excepţii când pot fi utilizate celelalte abordari. Aceste abordari şi aplicabilitatea lor sunt descrise mai jos.
     12.4.2. În mod normal, validarea prospectiva trebuie sa se efectueze pentru toate procesele SFA, dupã cum e definit la punctul 12.1.2. Validarea prospectiva realizatã pentru un proces de obţinere a unei SFA trebuie sa fie încheiatã înainte de comercializarea produsului medicamentos, fabricat din acea SFA.
     12.4.3. Validarea concurenta poate fi realizatã când datele din seriile de producţie reproduse nu sunt disponibile, deoarece s-a fabricat numai un numãr limitat de serii de SFA(e), seriile de SFA(e) nu se produc frecvent sau seriile de SFA se produc dupã un proces validat care a fost modificat. Înainte de încheierea validãrii concurente, seriile pot fi eliberate şi folosite în produsul medicamentos final pentru distribuţie comercialã, pe baza atentei monitorizari şi testãri a seriilor de SFA(e).
     12.4.4. Poate fi facuta o excepţie pentru validarea retrospectiva, pentru procesele bine stabilite, care au fost utilizate fãrã schimbãri semnificative ale calitãţii SFA datorate schimbãrilor de materii prime, echipamente, sisteme, facilitãţi sau procesului de fabricaţie. O asemenea abordare a validãrii poate fi utilizata când:
     1) atributele critice ale calitãţii şi parametrii critici ai procesului au fost identificati;
     2) au fost stabilite criterii de acceptare şi controale interfazice adecvate;
     3) nu au existat erori semnificative de proces/produs atribuite altor cauze decât greseala operatorului sau defectarea echipamentelor, fãrã legatura cu conformitatea acestora;
     4) au fost stabilite profile ale impuritatilor pentru SFA existenta.
     12.4.5. Seriile selectate pentru validare retrospectiva trebuie sa fie reprezentative pentru toate seriile realizate în timpul perioadei de revizuire, incluzând orice serie care nu a îndeplinit specificaţiile şi, trebuie sa fie în numãr suficient pentru a demonstra consecventa procesului. Contraprobele pãstrate pot fi testate pentru a obţine date pentru validarea retrospectiva a procesului.
 
     12.5. Programul de validare a procesului
 
     12.5.0. Numãrul proceselor urmãrite pentru validare trebuie sa depindã de complexitatea sau de importanta schimbãrii procesului avut în vedere. Pentru validarile prospectiva şi concurenta trebuie folosite trei serii de fabricaţie consecutive şi reusite, dar pot exista situaţii când, pentru a demonstra consecventa procesului (ex. procese SFA complexe sau procese SFA cu durata mare), sunt justificate serii suplimentare ale acestuia. Pentru validarea retrospectiva, trebuie examinate datele generale din zece pana la treizeci de serii consecutive, pentru a evalua consecventa procesului, dar pot fi examinate mai putine serii, dacã acest lucru se justifica.
     12.5.1. Parametrii critici ai procesului trebuie sa fie controlati şi monitorizati în timpul studiilor de validare a procesului. Parametrii procesului, care nu au legatura cu calitatea, precum variabilele controlate pentru a minimiza consumul de energie sau folosirea echipamentului, nu e necesar sa fie incluşi în validarea procesului.
     12.5.2. Validarea de proces trebuie sa confirme ca profilul impuritatilor pentru fiecare SFA se încadreazã în limitele specificate. Profilul impuritatilor trebuie sa fie comparabil sau mai bun, decât datele anterioare şi, când e posibil, decât profilul determinat în timpul dezvoltãrii procesului sau pentru serii utilizate în studii clinice şi toxicologice iniţiale.
 
     12.6. Revizuirea periodicã a sistemelor validate
 
     12.6.0. Sistemele şi procesele trebuie sa fie evaluate periodic, pentru a verifica dacã mai opereazã într-un mod valid. În mod normal, nu este nevoie de revalidare dacã nu au fost aduse schimbãri semnificative sistemului sau procesului şi dacã o revizuire a calitãţii confirma ca sistemul sau procesul produce, cu consecventa, material care îşi respecta specificaţiile.
 
     12.7. Validarea curatarii
 
     12.7.0. În mod normal, procedurile de curatare trebuie validate. În general, validarea curatarii trebuie îndreptatã cãtre situaţii sau etape din proces în care contaminarea sau resturile de materiale au cel mai mare risc pentru calitatea SFA. De exemplu, în primele etape de producţie poate sa nu fie necesarã validarea procedurilor de curatare a echipamentului atunci când reziduurile sunt indepartate prin etape ulterioare de purificare.
     12.7.1. Validarea procedurilor de curatare trebuie sa reflecte modul real de utilizare a echipamentului. Dacã mai multe SFA(e) sau produse intermediare sunt fabricate în acelaşi echipament şi echipamentul este curatat prin acelaşi proces, pentru validarea curatarii poate fi selectat un produs intermediar sau o SFA reprezentative. Aceasta selecţie trebuie sa se bazeze pe solubilitate şi dificultatea curatarii iar calcularea limitei reziduale trebuie sa se bazeze pe eficacitate, toxicitate şi stabilitate.
     12.7.2. Protocolul de validare a curatarii trebuie sa descrie echipamentul care trebuie curatat, procedurile, materialele, nivelurile acceptabile de curatare, parametrii care trebuie monitorizati şi controlati şi metodele analitice. De asemenea, protocolul trebuie sa indice tipul de probe care trebuie obţinute şi modalitatea în care sunt ele prelevate şi etichetate.
     12.7.3. Prelevarea probelor trebuie sa includã dupã caz, tamponarea, clatirea sau metode alternative (ex. extractia directa), pentru a detecta atât reziduurile solubile cat şi pe cele insolubile. Metodele de prelevare utilizate trebuie sa fie capabile sa masoare cantitativ nivelurile de reziduuri rãmase pe suprafata echipamentului dupã curatare. Prelevarea prin tamponare poate fi nepractica când suprafeţele care intra în contact cu produsul nu sunt uşor accesibile din cauza proiectãrii echipamentului şi/sau a limitarilor procesului (ex. suprafata interioarã a tuburilor, ţevile de transfer, tancurile reactorului cu orificii mici sau care manipuleaza materiale toxice, şi echipamente mici complicate, precum micronizatoarele şi microfluidizatoarele).
     12.7.4. Trebuie sa se foloseascã metode analitice validate, care au sensibilitatea de a detecta reziduurile sau contaminantii. Limita de detectie pentru fiecare metoda analitica trebuie sa fie suficient de sensibila pentru a detecta nivelul acceptabil stabilit de reziduu sau contaminant. Trebuie sa se stabileascã nivelul de detectie care poate fi atins de metoda. Limitele de reziduuri trebuie sa fie reale, realizabile, verificabile şi bazate pe cel mai daunator reziduu. Limitele se pot stabili pe baza activitãţii farmacologice, toxicologice sau fiziologice minim cunoscute a SFA sau a celui mai daunator component al sau.
     12.7.5. Studiile de curãţire/igienizare a echipamentului trebuie sa se refere la contaminarea microbiologica şi cu endotoxine a acelor procese în care e necesar sa se reducã incarcatura microbiana totalã sau endotoxinele din SFA, sau a altor procese pentru care contaminarea reprezintã o problema (de ex. SFA(e) nesterile utilizate pentru fabricarea produselor sterile).
     12.7.6. Procedurile de curatare trebuie sa fie monitorizate la intervale corespunzãtoare dupã validare, pentru a conferi siguranta ca aceste proceduri sunt eficiente când sunt folosite în producţia de rutina. Curatarea echipamentului poate fi monitorizata prin testare analitica şi examinare vizuala, când e posibil. Inspecţia vizuala poate sa permitã detectarea contaminarii grosiere concentrata în spaţii mici, care altfel ar putea sa nu fie detectata prin prelevare şi/sau testare.
 
     12.8. Validarea metodelor analitice
 
     12.8.0. Metodele analitice trebuie sa fie validate, cu excepţia cazului când metoda folositã este inclusã în farmacopee sau în alt standard de referinta recunoscut. Cu toate acestea trebuie sa se verifice şi sa se demonstreze dacã toate metodele de testare utilizate sunt adecvate în condiţiile actuale de utilizare.
     12.8.1. Metodele trebuie sa fie validate astfel încât sa includã caracteristicile din recomandãrile ICH (Conferinţa Internationala de Armonizare) cu privire la validarea metodelor analitice. Gradul validãrii analitice efectuate trebuie sa reflecte scopul testarii şi etapa din procesul de fabricaţie a SFA.
     12.8.2. Înainte de a începe validarea metodelor analitice trebuie sa se efectueze calificarea adecvatã a echipamentului analitic.
     12.8.3. Trebuie sa se pãstreze înregistrãri complete ale oricãror modificãri aduse metodelor analitice validate. Asemenea înregistrãri trebuie sa includã motivul modificãrii şi date corespunzãtoare pentru a verifica dacã modificãrile conduc la rezultate la fel de corecte şi demne de încredere ca şi metoda stabilitã.
 
     13. Controlul schimbãrii (change control)
 
     13.1.0. Trebuie sa se stabileascã un sistem oficial de control al schimbãrii pentru a evalua toate schimbãrile care pot afecta producţia şi controlul produselor intermediare sau al SFA(e).
     13.1.1. Trebuie sa se asigure proceduri scrise pentru identificarea, documentarea, revizuirea corespunzãtoare şi aprobarea schimbãrilor pentru materii prime, specificaţii, metode analitice, facilitãţi, sisteme auxiliare, echipament (inclusiv hardware-ul computerului), etape de proces, materiale de ambalare şi etichetare şi pentru software-ul computerului.
     13.1.2. Orice propunere pentru schimbãri relevante în BPF trebuie schitate, revizuite şi aprobate de cãtre unitatea organizatoricã adecvatã, revizuitã şi aprobatã de cãtre Unitatea(tile) de Calitate.
     13.1.3. Potenţialul impact al schimbãrii propuse asupra calitãţii produsului intermediar sau SFA trebuie sa fie evaluat. O procedura de clasificare poate fi utila în determinarea nivelului de testare, validare şi documentare necesare pentru a justifica schimbãrile într-un proces validat. Schimbãrile pot fi clasificate (de ex. ca minore sau majore) în funcţie de natura şi extinderea lor, şi de efectele pe care aceste schimbãri le pot avea asupra procesului. Printr-un rationament ştiinţific trebuie sa se determine ce studii de testare şi validare suplimentare sunt adecvate pentru a justifica o schimbare într-un proces validat.
     13.1.4. La implementarea schimbãrilor aprobate trebuie sa se ia mãsuri pentru a se asigura ca toate documentele afectate de schimbãri sunt revizuite.
     13.1.5. Dupã ce schimbarea a fost implementata, trebuie sa existe o evaluare a primelor serii produse sau testate dupã schimbare.
     13.1.6. Trebuie sa fie evaluat potenţialul schimbãrilor critice de a afecta datele de retestare sau de expirare stabilite. Dacã e necesar, probe din produsul intermediar sau SFA produsã prin procesul modificat pot fi introduse într-un program accelerat de stabilitate şi/sau pot fi adãugate programului de monitorizare a stabilitatii.
     13.1.7. Producãtorii curenţi de forme dozate trebuie sa fie anuntati în legatura cu schimbãrile procedurilor de producţie şi control stabilite, care pot avea impact asupra calitãţii SFA(e).
 
     14. Respingerea şi reutilizarea materialelor
 
     14.1. Respingerea
 
     14.1.0. Produsele intermediare şi SFA(e) care nu respecta specificaţiile stabilite trebuie identificate ca atare şi menţinute în carantina. Aceste produse intermediare sau SFA(e) pot fi reprocesate sau reprelucrate dupã cum se descrie mai jos. Concluzia finala cu privire la materialele respinse trebuie sa fie înregistratã.
 
     14.2. Reprocesarea
 
     14.2.0. În general este consideratã acceptabilã introducerea unui produs intermediar sau a unei SFA, inclusiv a unuia care nu corespunde standardelor sau specificatiilor, înapoi în proces şi reprocesarea prin repetarea unei etape de cristalizare sau a altor etape de manipulare chimica sau fizica corespunzãtoare (ex. distilare, filtrare, cromatografie, macinare), care fac parte din procesul de fabricaţie stabilit. Oricum, dacã o asemenea reprocesare se utilizeazã pentru majoritatea seriilor, ea trebuie inclusã ca etapa în procesul standard de fabricaţie.
     14.2.1. Continuarea unei etape din proces, dupã ce un test de control interfazic a arãtat ca etapa este incompleta, este consideratã a fi parte a procesului normal. Aceasta nu se considera a fi reprocesare.
     14.2.2. Introducerea materialului nereactionat înapoi într-un proces şi repetarea unei reactii chimice este consideratã a fi reprocesare, dacã nu face parte din procesul stabilit.
     O astfel de reprocesare trebuie sa fie precedatã de o evaluare atenta pentru a se asigura ca, calitatea produsului intermediar sau a SFA nu este influentata negativ de formarea potenţiala a produsilor secundari şi de materialele rezultate din nerespectarea parametrilor de reactie.
 
     14.3. Reprelucrarea
 
     14.3.0. Înainte de a lua decizia de reprelucrare a seriilor care nu corespund standardelor sau specificatiilor stabilite, trebuie sa se efectueze o investigatie asupra motivului neconformitatii.
     14.3.1. Seriile care au fost reprelucrate trebuie sa facã obiectul unor evaluãri, testãri, testarea stabilitatii (dacã se justifica) şi al documentaţiei care sa arate ca, calitatea produsului prelucrat este echivalenta cu cea a produsului obţinut prin procesul original. Validarea concurenta este, deseori, abordarea potrivita pentru operaţiile de reprelucrare. Aceasta permite protocolului sa defineascã operatia de reprelucrare, modul în care se va efectua aceasta şi rezultatele asteptate. Dacã exista o singura serie care va fi reprelucrata, se poate face un raport scris şi seria se va elibera imediat ce este gasita acceptabilã.
     14.3.2. Trebuie sa se asigure proceduri pentru compararea profilului impuritatilor fiecãrei serii reprelucrate cu cel al seriilor fabricate prin procesul stabilit. Atunci când metodele analitice de rutina sunt neadecvate pentru a caracteriza seria reprelucrata, trebuie sa se utilizeze metode suplimentare.
 
     14.4. Recuperarea materialelor şi solventilor
 
     14.4.0. Recuperarea (ex. din soluţia mama sau din filtrate) reactantilor, produselor intermediare sau a SFA(e) este consideratã acceptabilã, cu condiţia sa existe proceduri aprobate pentru recuperare şi ca materialele recuperate sa îndeplineascã specificaţiile corespunzãtoare scopului declarat.
     14.4.1. Solventii pot fi recuperati şi reutilizati în aceleaşi procese sau în procese diferite, dacã operaţiile de recuperare sunt controlate şi monitorizate pentru a asigura ca solventii îndeplinesc standardele adecvate, înainte de reutilizare sau amestecare cu alte materiale aprobate.
     14.4.2. Solventii şi reactivii proaspeţi şi recuperati pot fi combinati, dacã testarea adecvatã a dovedit ca sunt corespunzatori pentru toate procesele de fabricaţie în care pot fi utilizaţi.
     14.4.3. Utilizarea solventilor recuperati, a soluţiilor mama şi a altor materiale recuperate trebuie sa fie documentata adecvat.
 
     14.5. Returnari
 
     14.5.0. Produsele intermediare sau SFA(e) returnate trebuie sa fie identificate ca atare şi menţinute în carantina.
     14.5.1. Dacã exista îndoieli asupra calitãţii produselor intermediare şi SFA(e), determinate de condiţiile în care au fost depozitate sau transportate înaintea returnarii sau asupra stãrii recipientelor, produsele intermediare sau SFA(e) returnate, trebuie reprocesate, reprelucrate sau distruse, dupã caz.
     14.5.2. Trebuie sa se pãstreze înregistrãri ale produselor intermediare sau SFA returnate. Pentru fiecare returnare, documentaţia trebuie sa includã:
     - Numele şi adresa destinatarului;
     - Produsul intermediar sau SFA, seria şi cantitatea returnatã;
     - Motivul returnarii;
     - Utilizarea sau distrugerea produsului intermediar sau a SFA returnate.
 
     15. Reclamaţii şi retrageri
 
     15.1.0. Toate reclamaţiile legate de calitate, primite fie verbal, fie în scris, trebuie sa fie înregistrate şi investigate conform unei proceduri scrise.
     15.1.1. Înregistrãrile reclamatiilor trebuie sa cuprindã:
     - Numele şi adresa reclamantului;
     - Numele (şi, unde e cazul, titlul) şi numãrul de telefon al persoanei care a fãcut reclamaţia;
     - Natura reclamaţiei (incluzând numele SFA şi seria acesteia);
     - Data primirii reclamaţiei;
     - Acţiunea întreprinsã iniţial (inclusive datele şi identitatea persoanei care a acţionat);
     - Orice acţiune ulterioara;
     - Rãspunsul dat reclamantului (inclusiv data la care a fost trimis rãspunsul);
     - Decizia finala referitoare la seria sau lotul de produs intermediar sau SFA.
     15.1.2. Înregistrãrile reclamatiilor trebuie pãstrate pentru a evalua tendintele, frecventele legate de produs şi gravitatea reclamaţiei, în vederea luãrii de mãsuri corective suplimentare imediate (dacã e cazul).
     15.1.3. Trebuie sa existe o procedura scrisã care sa defineascã circumstanţele în care este luatã în consideraţie retragerea unui produs intermediar sau a unei SFA.
     15.1.4. Procedura de retragere trebuie sa desemneze cine trebuie implicat în evaluarea informatiei, cum trebuie initiata o retragere, cine trebuie informat despre retragere şi cum trebuie tratat materialul retras.
     15.1.5. În eventualitatea unei situaţii serioase sau potenţial amenintatoare pentru viata, trebuie informate autoritãţile locale, naţionale şi/sau internaţionale şi trebuie sa se urmeze sfatul acestora.
 
     16. Producãtori sub contract (inclusiv laboratoare)
 
     16.1.0. Toţi producãtorii sub contract (inclusiv laboratoare) trebuie sa se conformeze BPF definite în aceste Reguli. O atentie deosebita trebuie acordatã prevenirii contaminarii incrucisate şi menţinerii trasabilitatii.
     16.1.1. Producãtorii sub contract (inclusiv laboratoare) trebuie sa fie evaluati de cãtre furnizorul de contract pentru a asigura conformitatea cu BPF a operaţiilor specifice desfãşurate în localurile contractate.
     16.1.2. Trebuie sa existe un contract scris şi aprobat sau un acord formal între furnizorul şi beneficiarul de contract, care sa defineascã în detaliu responsabilitãţile BPF ale fiecãrei pãrţi, inclusiv mãsurile de calitate.
     16.1.3. Contractul trebuie sa permitã furnizorului de contract sa auditeze facilitãţile beneficiarului de contract în ceea ce priveşte conformitatea cu BPF.
     16.1.4. Când este permisã subcontractarea, beneficiarul de contract nu trebuie sa transfere unei terţe pãrţi nici o activitate din cele încredinţate lui prin contract, fãrã evaluarea şi aprobarea anterioarã a acordului, de cãtre furnizorul de contract.
     16.1.5. Înregistrãrile fabricaţiei şi cele de laborator trebuie pãstrate în locul unde se desfãşoarã activitatea şi trebuie sa fie disponibile cu usurinta.
     16.1.6. Nu trebuie sa se facã schimbãri în proces, echipamente, metode de testare, specificaţii sau alte cerinţe contractuale, fãrã ca furnizorul de contract sa fie informat şi sa aprobe schimbãrile.
 
     17. Agenţi, intermediari, comercianţi, distribuitori, reambalatori şi reetichetatori
 
     17.1. Domeniu
 
     17.1.0. Aceasta secţiune se aplica oricãrei pãrţi, alta decât producãtorul original, care poate sa comercializeze şi/sau sa ia în posesie, sa reambaleze, reeticheteze, sa manipuleze, sa distribuie sau sa depoziteze o SFA sau un produs intermediar.
     17.1.1. Toţi agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii şi reetichetatorii trebuie sa se conformeze RBPF asa cum sunt definite în acest ghid.
 
     17.2. Trasabilitatea SFA(e) şi a produselor intermediare distribuite
 
     17.2.0. Agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii şi reetichetatorii trebuie sa menţinã trasabilitatea completa a SFA(e) şi a produselor intermediare pe care le distribuie. Documentele care trebuie sa fie pãstrate şi disponibile includ:
     - Identitatea producãtorului original;
     - Adresa producãtorului original;
     - Ordine de comanda;
     - Documentaţia de transport;
     - Documente de recepţie;
     - Numele SFA sau a produsului intermediar;
     - Seria produsului;
     - Înregistrãrile transportului şi distribuţiei;
     - Toate Buletinele de analiza autentice, inclusiv cele ale producãtorului original;
     - Data de retestare sau expirare.
 
     17.3. Managementul calitãţii
 
     17.3.0. Agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie sa stabileascã, sa documenteze şi sa implementeze un sistem eficient de management al calitãţii, dupã cum se specifica în Secţiunea 2.
 
     17.4. Reambalarea, reetichetarea şi pãstrarea SFA(e) şi a produselor intermediare
 
     17.4.0. Reambalarea, reetichetarea şi pãstrarea SFA(e) şi a produselor intermediare trebuie sa se efectueze sub controale de BPF adecvate, dupã cum se stipuleazã în aceste reguli, pentru evitarea incurcaturilor şi a pierderii identitãţii sau puritatii SFA sau a produsului intermediar.
     17.4.1. Reambalarea trebuie sa se efectueze în condiţii de mediu corespunzãtoare, pentru evitarea contaminarii sau a contaminarii incrucisate.
 
     17.5. Stabilitatea
 
     17.5.0. Dacã SFA sau produsul intermediar sunt reambalate într-un tip de recipient diferit de cel utilizat de producãtorul de SFA sau produs intermediar, trebuie sa se efectueze studii de stabilitate pentru a justifica datele de expirare sau de retestare stabilite.
 
     17.6. Transferul informatiei
 
     17.6.0. Agenţii, intermediarii, distribuitorii, reambalatorii şi reetichetatorii trebuie sa transfere toate informaţiile referitoare la calitate sau la reglementãri primite de la un producãtor de SFA sau de produs intermediar clientului şi, de la client la producãtorul de SFA sau de produs intermediar.
     17.6.1. Agentul, intermediarul, comerciantul, distribuitorul, reambalatorul sau reetichetatorul care furnizeazã SFA sau produsul intermediar clientului, trebuie sa furnizeze numele producãtorului originar al SFA sau al produsului intermediar şi numãrul(le) seriei furnizate.
     17.6.2. Agentul trebuie, de asemenea, sa furnizeze autoritãţilor, la cerere, identitatea producãtorului originar al SFA sau al produsului intermediar. Producãtorul originar poate sa rãspundã autoritãţii naţionale direct sau prin agenţii sãi autorizaţi, în funcţie de relaţia juridicã dintre agenţii autorizaţi şi producãtorul originar al SFA sau al produsului intermediar (în acest context "autorizaţi" se referã la autorizaţi de cãtre producãtor).
     17.6.3. Trebuie îndeplinite recomandãrile pentru Buletine de analiza incluse în Secţiunea 11.4.
 
     17.7. Rezolvarea reclamatiilor şi retragerilor
 
     17.7.0. Agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie sa pãstreze înregistrãri ale reclamatiilor şi rechemarilor, dupã cum se specifica în Secţiunea 15, pentru toate reclamaţiile şi retragerile care le sunt supuse atentiei.
     17.7.1. Dacã situaţia se justifica, agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie sa verifice reclamaţia împreunã cu producãtorul originar al SFA sau al produsului intermediar, pentru a stabili dacã trebuie sa se initieze o acţiune ulterioara, fie cu alţi clienţi care au primit aceasta SFA sau produs intermediar, fie cu autoritatea nationala, fie cu ambele. Investigatia cauzei reclamaţiei sau retragerii trebuie sa fie condusã şi documentata de cãtre o persoana potrivita.
     17.7.2. Când o reclamaţie este transmisã la producãtorul originar al SFA sau al produsului intermediar, înregistrarea pastrata de agenţi, intermediari, comercianţi, distribuitori, reambalatori sau reetichetatori trebuie sa conţinã orice rãspuns primit de la acesta (inclusiv date şi informaţii furnizate).
 
     17.8. Rezolvarea returnarilor
 
     17.8.0. Returnarile trebuie sa fie rezolvate dupã cum se specifica în Secţiunea 14.5.2. Agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie sa pãstreze documentaţia SFA(e) şi a produselor intermediare returnate.
 
     18. Reguli specifice pentru SFA(e) fabricate prin culturi de celule/fermentaţie
 
     18.1. Generalitati
 
     18.1.0. Secţiunea 18 este menita sa prevadã controale specifice pentru SFA(e) sau produsele intermediare fabricate din culturi de celule sau prin fermentaţie, utilizând organisme naturale sau recombinate şi care nu fost acoperite adecvat în secţiunile anterioare. Nu se intenţioneazã sa fie o secţiune de sine-stãtãtoare. În general, se aplica şi principiile de BPF din celelalte secţiuni ale acestui document. De menţionat ca principiile fermentaţiei pentru procesele "clasice" de producere a moleculelor mici şi pentru procesele care utilizeazã organisme necombinate şi ne-recombinate la producerea de proteine şi/sau polipeptide sunt aceleaşi, deşi gradul controlului va fi diferit. Când e posibil, prezenta secţiune va preciza aceste diferenţe. În general, gradul de control al proceselor biotehnologice utilizate la obţinerea proteinelor şi a polipeptidelor este mai mare decât cel pentru procesele de fermentaţie clasica.
     18.1.1. Termenul "proces biotehnologic" se referã la utilizarea în producerea SFA(e), a celulelor sau a organismelor care au fost obţinute sau modificate prin ADN recombinat, hibridare sau alte tehnologii. În mod normal, SFA(e) produse prin procese biotehnologice constau din substanţe cu masa moleculara mare, cum sunt proteinele şi polipeptidele, la care se referã regulile specifice din aceasta Secţiune. Anumite SFA(e) cu masa moleculara mica, precum antibioticele, aminoacizii, vitaminele şi carbohidratii, pot fi produse, de asemenea, prin tehnologia ADN-ului recombinat. Gradul de control al acestor tipuri de SFA(e) este similar cu cel utilizat în fermentatia clasica.
     18.1.2. Termenul "fermentaţie clasica" se referã la procese care utilizeazã microorganisme existente în natura şi/sau modificate prin metode convenţionale (de ex. prin mutageneza chimica sau prin iradiere) pentru a produce SFA(e). În mod normal, SFA(e) produse prin "fermentaţie clasica" sunt produse cu masa moleculara mica, precum antibioticele, aminoacizii, vitaminele şi carbohidratii.
     18.1.3. Obţinerea SFA(e) sau a produselor intermediare din culturi de celule sau fermentaţie, implica procese biologice, cum sunt cultivarea celulelor sau extractia şi purificarea materialului din organisme vii. De notat ca pot fi etape suplimentare ale procesului, precum modificarea fizico-chimica, care fac parte din procesul de fabricaţie. Materiile prime utilizate (medii, componentele soluţiilor tampon) pot sa asigure suportul pentru creşterea contaminantilor microbieni. În funcţie de sursa, de metoda de preparare şi de utilizarea ulterioara a SFA sau a produsului intermediar, pot fi necesare controlul încãrcãturii microbiene, al contaminarii virale şi/sau al endotoxinelor în timpul fabricaţiei şi monitorizarea procesului în etapele adecvate.
     18.1.4. Pentru asigurarea calitãţii produsului intermediar şi/sau a SFA trebuie sa se stabileascã controale adecvate în toate etapele fabricaţiei. Deoarece acest ghid începe cu etapa culturii de celule/fermentaţiei, etapele anterioare (ex. banca de celule) trebuie sa se efectueze sub controale corespunzãtoare ale procesului. Acest ghid cuprinde cultura de celule/fermentatia din punctul în care o fiola din banca de celule este utilizata în fabricaţie.
     18.1.5. Trebuie sa se utilizeze echipament şi controale ale mediului înconjurãtor adecvate pentru minimizarea riscului contaminarii. Criteriile de acceptare pentru calitatea mediului înconjurãtor şi frecventa de monitorizare trebuie sa depindã de etapa de producţie şi de condiţiile producţiei (sisteme deschise, închise sau izolate).
     18.1.6. În general, controalele procesului trebuie sa ţinã cont de:
     - Întreţinerea bãncii de celule de lucru (când e cazul);
     - Inocularea şi creşterea corecta a culturii;
     - Controlul parametrilor critici de operare în timpul culturii de celule/fermentaţiei;
     - Monitorizarea procesului pentru creşterea celulelor, viabilitate (pentru majoritatea proceselor de culturi de celule) şi productivitate, când e cazul.
     - Procedeele de recoltare şi purificare care indeparteaza celulele, resturile de celule şi componentele de mediu, protejand produsul intermediar sau SFA de contaminare (în special de natura microbiologica) şi de pierderea calitãţii;
     - Monitorizarea încãrcãturii microbiene şi, când e nevoie, a nivelelor endotoxinelor, în etapele adecvate ale producţiei;
     - Preocuparile pentru siguranta virala, asa cum se prevede în Ghidul ICH Q5A - Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea siguranţei virale a produselor biotehnologice derivate din familii de celule de origine umanã sau animala.
     18.1.7. Când este necesar, trebuie sa se demonstreze îndepãrtarea componentelor mediului, a proteinelor celulei gazda, a altor impuritati legate de proces, a impuritatilor legate de produs şi a altor contaminanti.
 
     18.2. Pãstrarea bãncii de celule şi a înregistrãrilor
 
     18.2.0. Accesul la bãncile de celule trebuie sa fie limitat la personalul autorizat.
     18.2.1. Bãncile de celule trebuie sa fie pãstrate în condiţii menite sa menţinã viabilitatea şi sa previnã contaminarea.
     18.2.2. Trebuie sa se pãstreze înregistrãrile utilizãrii fiolelor din bãncile de celule şi ale condiţiilor de depozitare.
     18.2.3. Când e posibil, bãncile de celule trebuie sa fie monitorizate periodic pentru a stabili dacã sunt corespunzãtoare pentru a fi folosite.
     18.2.4. Pentru o discuţie completa asupra colectãrii celulelor trebuie avut în vedere Ghidul ICH Q5D - Calitatea produselor biotehnologice: Derivarea şi caracterizarea substraturilor de celule utilizate pentru obţinerea produselor biotehnologice/biologice.
 
     18.3. Cultura de celule/Fermentatia
 
     18.3.0. Când este necesarã adãugarea aseptica a substraturilor de celule, a mediului, a soluţiilor tampon şi a gazelor, trebuie sa se utilizeze, când e posibil, sisteme închise sau izolate. Dacã inocularea vasului iniţial, transferurile ulterioare sau adaugarile (de mediu, soluţii tampon) se executa în vase deschise, trebuie sa existe controale şi proceduri, la locul respectiv, pentru a minimiza riscul contaminarii.
     18.3.1. Atunci când calitatea SFA(e) poate fi afectatã de contaminarea microbiana, manipularile ce folosesc vase deschise trebuie sa se efectueze într-o încãpere protejata biologic sau într-un mediu controlat în mod asemãnãtor.
     18.3.2. Personalul trebuie sa fie echipat corespunzãtor şi sa-şi ia precautii speciale la manipularea culturilor.
     18.3.3. Parametrii critici de operare (de exemplu temperatura, pH-ul, vitezele de agitare, adãugarea gazelor, presiunea) trebuie sa fie monitorizati pentru a asigura consecventa cu procesul stabilit. Creşterea celulelor, viabilitatea (pentru majoritatea proceselor culturilor de celule) şi, când e posibil, productivitatea trebuie monitorizate. Parametrii critici vor varia de la un proces la altul, iar pentru fermentatia clasica nu e necesar sa fie monitorizati unii parametri (viabilitatea celulelor, de exemplu).
     18.3.4. Echipamentul pentru cultura de celule trebuie sa fie curatat şi sterilizat dupã folosire. Asemãnãtor, echipamentul pentru fermentaţie trebuie sa fie curatat şi igienizat sau sterilizat.
     18.3.5. Mediile de cultura trebuie sa fie sterilizate înainte de folosire, când e posibil, pentru a proteja calitatea SFA(e).
     18.3.6. Trebuie sa existe proceduri adecvate pentru detectarea contaminarii şi pentru a determina cursul acţiunii care va urma. Acestea trebuie sa includã proceduri pentru a determina impactul contaminarii asupra produsului şi cele pentru decontaminarea echipamentului şi pentru revenirea lui la starea de a fi folosit în seriile ulterioare. Pe cat posibil, microorganismele strãine din timpul proceselor de fermentaţie trebuie sa fie identificate şi, dacã e necesar, trebuie sa se evalueze efectul prezentei lor asupra calitãţii produsului. Rezultatele acestor evaluãri trebuie sa fie luate în consideraţie în decizia cu privire la materialul produs.
     18.3.7. Trebuie sa se pãstreze înregistrãri ale evenimentelor privind contaminarile.
     18.3.8. Echipamentul comun (mai multor produse) poate sa necesite testãri suplimentare dupã curatare, între campaniile produselor, dupã caz, pentru a minimiza riscul contaminarii incrucisate.
 
     18.4. Recoltarea, izolarea şi purificarea
 
     18.4.0. Etapele de recoltare, fie de îndepãrtare a celulelor sau a componentelor celulare, fie de colectare a acestora dupã rupere, trebuie sa se efectueze în echipamente şi zone proiectate astfel încât sa minimizeze riscul de contaminare.
     18.4.1. Procedeele de recoltare şi purificare, care indeparteaza sau inactiveaza organismele producãtoare, resturile celulare şi componentele mediului (minimizand astfel degradarea, contaminarea şi pierderea calitãţii) trebuie sa fie adecvate, astfel încât sa asigure ca produsul intermediar sau SFA au aceeaşi calitate.
     18.4.2. Toate echipamentele trebuie sa fie corect curatate şi, dupã caz, sterilizate dupã utilizare. Se pot produce mai multe serii succesive fãrã curatare dacã nu este compromisa calitatea produsului intermediar sau a SFA.
     18.4.3. Dacã se utilizeazã sisteme deschise, purificarea trebuie sa se efectueze în condiţii de mediu înconjurãtor corespunzãtoare, pentru pãstrarea calitãţii produsului.
     18.4.4. Sunt indicate controale suplimentare, precum utilizarea cromatografiei speciale cu rasini, sau testãri suplimentare, dacã echipamentul va fi folosit pentru mai multe produse.
 
     18.5. Etapele de îndepãrtare/inactivare virala
 
     18.5.0. Pentru mai multe informaţii specifice, vezi Ghidul ICH Q5A - Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea siguranţei virale a produselor biotehnologice derivate din familii de celule de origine umanã sau animala.
     18.5.1. Etapele de îndepãrtare şi de inactivare virala sunt critice pentru unele procese şi trebuie efectuate în cadrul parametrilor lor validati.
     18.5.2. Trebuie sa se ia precautiile necesare astfel încât sa se previnã eventuala contaminare virala, din etapele previrale în cele de îndepãrtare/inactivare postvirala. De aceea, procesarea deschisã trebuie sa se efectueze în spaţii separate de alte activitãţi de procesare şi trebuie sa aibã unitãţi separate de tratare a aerului.
     18.5.3. În mod normal, nu se utilizeazã acelaşi echipament pentru etape diferite de purificare. Oricum, dacã va fi folosit acelaşi echipament, acesta trebuie curatat şi sterilizat corespunzãtor înainte de reutilizare. Trebuie sa se ia precautiile necesare pentru a preveni eventuala remanenta a virusurilor (de ex. în echipament sau în mediu) din etapele anterioare.
 
     19. Substanţe farmaceutice active utilizate în studii clinice
 
     19.1. Generalitati
 
     19.1.0. Nu toate controalele din secţiunile anterioare ale acestor Reguli sunt adecvate pentru fabricatia unei noi SFA pentru investigaţii, în timpul dezvoltãrii sale. Secţiunea 19 furnizeazã îndrumãri specifice numai pentru aceste situaţii.
     19.1.1. Controalele utilizate în fabricatia SFA(e) utilizate în studii clinice trebuie sa corespundã cu etapa de dezvoltare a produsului medicamentos care incorporeaza SFA. Procedeele de procesare şi testare trebuie sa fie flexibile, pentru a asigura schimbãrile, pe mãsura ce cunoaşterea procesului avanseaza şi testarea clinica a produsului medicamentos progreseaza, din studiile preclinice cãtre cele clinice. Odatã ce dezvoltarea medicamentului ajunge în faza în care SFA este produsã pentru a fi utilizata în produse medicamentoase pentru studii clinice, producãtorii trebuie sa se asigure ca SFA(e) sunt fabricate în facilitãţi corespunzãtoare, utilizând procedee adecvate de producţie şi control, pentru a le asigura calitatea.
 
     19.2. Calitatea
 
     19.2.0. Conceptele de BPF corespunzãtoare trebuie sa fie aplicate în producerea SFA(e) pentru utilizare în studii clinice, cu un mecanism adecvat de aprobare a fiecãrei serii.
     19.2.1. Trebuie sa se stabileascã o unitate(unitãţi) de control independenta(e) de producţie, pentru aprobarea sau respingerea fiecãrei serii de SFA pentru utilizare în studii clinice.
     19.2.2. Unele dintre funcţiunile de testare efectuate în mod obişnuit de unitatea(tile) de control, pot fi efectuate în alte unitãţi organizatorice.
     19.2.3. Mãsurile de control trebuie sa includã un sistem de testare a materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare şi a SFA(e).
     19.2.4. Problemele de fabricaţie şi cele de control trebuie sa fie evaluate.
     19.2.5. Etichetarea SFA(e) care vor fi folosite în studii clinice trebuie sa fie controlatã adecvat şi trebuie sa identifice materialul ca fiind de uz investigational.
 
     19.3. Echipamente şi facilitãţi
 
     19.3.0. În timpul tuturor fazelor dezvoltãrii clinice, inclusiv în timpul utilizãrii facilitãţilor sau laboratoarelor la scara mica pentru fabricatia seriilor de SFA(e) pentru utilizare în studii clinice, trebuie sa existe proceduri în locul respectiv, care sa asigure ca echipamentul este calibrat, curat şi corespunzãtor pentru scopul sau.
     19.3.1. Procedurile pentru utilizarea facilitãţilor trebuie sa asigure ca materialele sunt manipulate într-un mod care sa minimizeze riscul contaminarii şi al contaminarii incrucisate.
 
     19.4. Controlul materiilor prime
 
     19.4.0. Materiile prime utilizate la producerea SFA(e) pentru utilizare în studii clinice trebuie sa fie evaluate prin testare sau sa fie primite cu analiza furnizorului şi supuse testelor de identificare. Atunci când materialul este considerat periculos, testarea furnizorului este suficienta.
     19.4.1. În unele situaţii, capacitatea unei materii prime de a fi corespunzãtoare poate fi determinata înainte de utilizare, mai degraba pe baza acceptabilitatii reactiilor la scara mica (ex. testarea folosirii), decât numai pe baza testarii analitice.
 
     19.5. Producţie
 
     19.5.0. Producerea SFA(e) pentru utilizare în studii clinice trebuie sa fie documentata în caiete de laborator, în înregistrãrile seriilor sau prin alte mijloace adecvate. Aceste documente trebuie sa includã informaţii despre utilizarea materialelor, echipamentelor, proceselor de producţie şi observaţii ştiinţifice.
     19.5.1. Randamentele scontate pot avea variatii mai mari şi pot fi mai puţin definite decât cele utilizate în procesele industriale. Investigaţiile asupra variatiilor randamentelor nu sunt necesare.
 
     19.6. Validarea
 
     19.6.0. Validarea procesului de producere a SFA(e) pentru utilizare în studii clinice este în mod normal neadecvata, atunci când este produsã o singura serie de SFA sau când schimbãrile procesului în timpul dezvoltãrii SFA fac reproducerea seriei dificila sau inexactã. Combinatia de controale, calibrari şi, când e cazul, calificarea echipamentului, asigura calitatea SFA în timpul acestei faze de dezvoltare.
     19.6.1. Validarea procesului trebuie sa se facã conform Secţiunii 12, când seriile sunt produse pentru comercializare, chiar când asemenea serii sunt produse la scara mica sau la scara pilot.
 
     19.7. Schimbãri
 
     19.7.0. Schimbãrile sunt previzibile în timpul dezvoltãrii, pe mãsura ce cunoştinţele se aprofundeaza şi producţia creste. Fiecare schimbare în producţie, în specificaţii sau în procedeele de testare trebuie sa fie înregistratã corespunzãtor.
 
     19.8. Controale de laborator
 
     19.8.0. Dacã metodele analitice efectuate pentru evaluarea seriei de SFA pentru studii clinice nu sunt încã validate, acestea trebuie sa fie fundamentate ştiinţific.
     19.8.1. Trebuie sa existe un sistem pentru pãstrarea contraprobelor tuturor seriilor. Acest sistem trebuie sa asigure ca o cantitate suficienta din fiecare contraproba este pastrata un timp adecvat dupã aprobarea, terminarea sau întreruperea unei aplicaţii.
     19.8.2. Datele de expirare şi retestare, asa cum se defineste în Secţiunea 11.6, se aplica SFA(-urilor) existente utilizate în studiile clinice. Pentru SFA(e) noi, Secţiunea 11.6 nu se aplica în mod normal în stadiile iniţiale ale studiilor clinice.
 
     19.9. Documentaţia
 
     19.9.0. Trebuie sa se aplice un sistem care sa asigure ca informaţia obţinutã în timpul dezvoltãrii şi fabricaţiei SFA(e) pentru utilizare în studii clinice este documentata şi disponibilã.
     19.9.1. Dezvoltarea şi implementarea metodelor analitice utilizate pentru a susţine eliberarea seriei de SFA pentru utilizare în studii clinice trebuie sa fie documentate adecvat.
     19.9.2. Trebuie sa se utilizeze un sistem de pãstrare a înregistrãrilor şi documentelor de producţie şi control. Acest sistem trebuie sa asigure ca înregistrãrile şi documentele sunt pãstrate un timp corespunzãtor dupã aprobarea, terminarea sau întreruperea unei aplicaţii.
 
     20. Glosar
 
     Adjuvantii din proces
     Materiale, excluzând solventii, utilizate ca adjuvanti în fabricatia unui produs intermediar sau a unei SFA care nu participa ele însele într-o reactie chimica sau biologica (ex. adjuvant de filtru, cãrbune activat, etc).
 
     Asigurarea calitãţii (AC)
     Suma planurilor stabilite în scopul asigurãrii ca toate SFA(e) au calitatea cerutã de utilizarea lor şi ca toate sistemele de calitate sunt respectate.
 
     Calibrare
     Demonstrarea ca un anumit instrument sau dispozitiv produce rezultate în limitele specificate, în comparatie cu cele produse de o referinta sau un standard, într-un domeniu corespunzãtor de mãsurãtori.
 
     Calificare
     Acţiunea de dovedire şi documentare ca echipamentul sau sistemele auxiliare sunt instalate corect, funcţioneazã corect şi conduc, în fapt, la rezultatele asteptate. Calificarea face parte din validare, dar numai etapele de calificare individuale nu constituie validarea procesului.
 
     Carantina
     Statutul materialelor izolate fizic sau prin orice alt mijloc eficient depinzand de decizia de aprobare sau respingere a lor.
 
     Contaminare
     Introducerea nedorita a impuritatilor de natura chimica, microbiologica, sau a altor materiale strãine, în sau dintr-o materie prima, produs intermediar sau SFA în timpul producţiei, prelevarii de probe, ambalarii sau reambalarii, depozitarii sau transportului.
 
     Contaminare incrucisata
     Contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau produs.
 
     Controlul Calitãţii (CC)
     Verificarea sau testarea ca specificaţiile sunt îndeplinite.
 
     Control interfazic
     Verificãri efectuate în timpul producţiei, pentru a monitoriza şi, dacã e cazul, a ajusta procesul şi/sau pentru a asigura ca produsul intermediar sau SFA corespund specificatiilor.
 
     Criteriu de acceptare
     Limite numerice, intervale, sau orice alte mãsuri corespunzãtoare pentru acceptarea rezultatelor testului.
 
     Critic
     Descrie o etapa din proces, o condiţie din proces, o cerinta a unui test sau orice alţi parametri sau articole relevante, care trebuie sa fie controlate în cadrul unor criterii predeterminate, pentru a asigura ca SFA îşi îndeplineşte specificaţiile.
 
     Data de expirare
     Data inscriptionata pe recipient sau pe etichetele unei SFA, indicând timpul în care se anticipeaza ca SFA rãmâne în specificaţiile stabilite pe durata de valabilitate, dacã este pastrata în condiţii corespunzãtoare, şi dupã care nu mai trebuie utilizata.
 
     Data de retestare
     Data la care un material trebuie re-examinat pentru a asigura ca este încã adecvat pentru utilizare.
 
     Deviatie
     Depãrtarea de la o instrucţiune aprobatã sau de la un standard stabilit.
 
     Fabricant sub contract
     Un fabricant care executa anumite etape ale fabricaţiei în numele producãtorului originar.
 
     Fabricaţie
     Toate operaţiile de recepţie a materialelor, producţie, ambalare, reambalare, etichetare, reetichetare, controlul calitãţii, eliberare, depozitare, distribuţie a SFA şi controalele asociate.
 
     Impuritate
     Orice component prezent în produsul intermediar sau în SFA, care nu este entitatea dorita.
 
     Incarcatura microbiana
     Nivelul şi tipul (nedorit sau nu) microorganismelor care pot fi prezente în materiile prime, în "materiile prime pentru SFA(e)", în produsele intermediare sau în SFA(e). Incarcatura microbiana nu trebuie consideratã contaminare dacã nivelurile nu au fost depasite sau dacã microorganismele nedorite definite au fost detectate.
 
     Lot
     Vezi Serie.
 
     Material
     Un termen general utilizat pentru a desemna materiile prime ("materiile prime pentru SFA(e)", reactivi, solventi), adjuvantii, produsele intermediare, SFA(e), materialele de ambalare şi etichetare.
 
     Material de ambalare
     Orice material destinat sa protejeze un produs intermediar sau o SFA în timpul depozitarii şi transportului.
 
     Materie prima
     Un termen general utilizat pentru a denumi "materiile prime pentru SFA(e)", reactivii şi solventii care se intenţioneazã a fi folosiţi pentru obţinerea unui produs intermediar sau al unei SFA.
 
     "Materie prima pentru SFA"
     O materie prima, produs intermediar sau o SFA care este utilizata în fabricarea unei SFA şi care este incorporata ca un fragment structural semnificativ în structura SFA. O "materie prima pentru SFA" poate fi un material achiziţionat de la unul sau mai mulţi furnizori sub contract sau acord comercial, sau produs intern. În mod normal, "materiile prime pentru SFA(e)" au proprietãţi şi structura chimice definite.
 
     Numãr de lot
     Vezi Numãr de serie.
 
     Numãr de serie (sau Numãr de lot)
     O combinatie unica de cifre, litere şi/sau simboluri care identifica o serie (sau lot) şi pe baza cãreia pot fi determinate istoricul producţiei şi al distribuţiei.
 
     Procedura
     O descriere documentata a operaţiilor care vor fi efectuate, a precautiilor care trebuie luate şi a mãsurilor care vor fi aplicate, legate direct sau indirect de fabricatia unui produs intermediar sau a unei SFA.
 
     Producţie
     Toate operaţiile implicate în obţinerea unei SFA, de la recepţia materialelor, prin procesare, pana la ambalarea SFA.
 
     Produs intermediar
     Un material fabricat în timpul etapelor de procesare ale unei SFA, care suferã în continuare modificãri de natura moleculara sau purificare înainte de a deveni SFA. Produsele intermediare pot sa fie izolate sau nu (Nota: aceste Reguli se adreseazã numai acelor produse intermediare fabricate dupã momentul pe care unitatea de producţie l-a definit ca fiind momentul în care începe producţia SFA).
 
     Produs medicamentos
     Forma dozata în ambalajul final care este destinatã vânzãrii.
 
     Profilul impuritatilor
     O descriere a impuritatilor identificate şi neidentificate prezente într-o SFA.
 
     Protocol de validare
     Un plan scris care precizeazã modul în care va fi efectuatã validarea şi defineste criteriile de acceptare. De exemplu, protocolul pentru un proces de fabricaţie identifica echipamentele de procesare, parametrii de proces sau sferele de operare critice, caracteristicile produsului, prelevarea, datele testelor care trebuie colectate, numãrul de programe de validare şi rezultatele de testare acceptabile.
 
     Randamentul scontat
     Cantitatea de material sau procentul din randamentul teoretic anticipat într-o anumitã etapa de producţie pe baza datelor anterioare de laborator, scara pilot sau fabricaţie.
 
     Randamentul teoretic
     Cantitatea care va fi produsã într-o anumitã etapa de producţie, pe baza cantitãţii de material utilizate, în absenta oricãror pierderi sau erori în producţie.
 
     Reprelucrare
     Supunerea unui produs intermediar sau SFA care nu se conformeazã standardelor sau specificatiilor, la una sau mai multe etape de prelucrare care sunt diferite de procesul de fabricaţie stabilit, pentru a obţine o calitate acceptabilã a produsului intermediar sau a SFA (de ex. recristalizarea cu un solvent diferit).
 
     Reprocesare
     Introducerea unui produs intermediar sau SFA, inclusiv a unuia care nu se conformeazã standardelor sau specificatiilor, înapoi în proces şi repetarea unei etape de cristalizare sau a oricãrei alte etape de manipulare fizica sau chimica adecvate (de ex. distilare, filtrare, cromatografie, macinare), care face parte din procesul de fabricaţie stabilit. Continuarea unei etape din proces, dupã ce un test de control interfazic a arãtat ca acea etapa este incompleta, se considera ca face parte din procesul normal şi nu este reprocesare.
 
     Semnatura
     Înregistrarea persoanei care a efectuat o anumitã acţiune sau verificare. Aceasta înregistrare poate fi cu iniţiale, intreaga semnatura scrisã de mana, sigiliu personal sau semnatura electronica autentificatã şi sigura.
 
     Serie (sau Lot)
     O cantitate specifica de material fabricat într-un proces sau serie de procese, astfel încât sa fie omogen în cadrul unor limite stabilite. În cazul producţiei continue, o serie poate sa corespundã unei fracţiuni definite a procesului. Mãrimea seriei poate fi definitã fie printr-o cantitate fixa, fie printr-o cantitate produsã într-un interval de timp fix.
 
     Sistem computerizat
     Un proces sau o operaţie integrata într-un sistem de computere.
 
     Sistem de computere
     Un grup de componente de hardware şi software-ul asociat, proiectat şi asamblat sa execute o funcţiune sau un grup de funcţii.
 
     Soluţie mama
     Lichid rezidual care rãmâne dupã procesele de cristalizare sau izolare. O soluţie mama poate sa conţinã materiale nereactionate, produse intermediare, concentratii ale SFA şi/sau ale impuritatilor. Poate fi utilizat pentru procesare ulterioara.
 
     Solvent
     Un lichid anorganic sau organic utilizat drept vehicul pentru prepararea soluţiilor sau suspensiilor în fabricatia unui produs intermediar sau a unei SFA.
 
     Specificaţie
     O lista de teste, referinte la proceduri analitice şi criterii de acceptare corespunzãtoare, care pot fi limite numerice, intervale sau alte criterii pentru testul descris. Stabileşte setul de criterii cãruia un material trebuie sa i se conformeze pentru a fi considerat acceptat pentru utilizarea intenţionatã. "Conformitatea cu Specificaţiile" înseamnã ca materialul, când este testat în acord cu procedurile analitice listate, va îndeplini criteriile de acceptare listate.
 
     Standard de referinta primar
     O substanta care s-a demonstrat, printr-un set extins de teste analitice, ca este material original care ar trebui sa fie de puritate inalta. Acest standard poate fi: (1) obţinut dintr-o sursa recunoscuta oficial, sau (2) obţinut prin sinteza independenta, sau (3) obţinut dintr-un material de inalta puritate existent, sau (4) obţinut prin purificarea unui material existent.
 
     Standard de referinta secundar
     O substanta de calitate şi puritate stabilite, prin comparatie cu un standard de referinta primar, utilizat ca standard de referinta pentru testarile de laborator de rutina.
 
     Substanta farmaceutica activa (SFA)
     Orice substanta sau amestec de substanţe care se intenţioneazã a fi utilizate în fabricatia unui produs medicamentos (medicament) şi care, când sunt utilizate în producerea unui medicament, devin substanta activa a produsului medicamentos. Asemenea substanţe trebuie sa furnizeze activitate farmacologica sau alt efect direct în diagnosticul, vindecarea, diminuarea, tratamentul sau prevenirea bolilor sau sa afecteze structura şi funcţionarea organismului.
 
     Unitatea(tatile) de Calitate (Control)
     O unitate organizationala independenta de producţie care îndeplineşte atât responsabilitãţile de Asigurarea Calitãţii (AC) cat şi pe cele ale Controlului Calitãţii (CC). Aceasta poate fi sub forma unor unitãţi separate de AC şi CC sau un singur individ sau grup, în funcţie de mãrimea şi structura organizaţiei.
 
     Validare
     Un program documentat care conferã un grad ridicat de asigurare ca un proces specific, o metoda sau sistem vor produce în mod constant un rezultat care sa îndeplineascã criteriile de acceptare pre-determinate.
 
                __________________
Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016

Tags: Monitorul Oficial, Acte Monitorul Oficial, Ordin, Ministerul Sanatatii, ORDIN nr. 1.058 din 19 noiembrie 2003

Comentarii


Maximum 3000 caractere.
Da, doresc sa primesc informatii despre produsele, serviciile etc. oferite de Rentrop & Straton.

Cod de securitate


Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
Rentrop & Straton
Banner5

Atentie, Juristi!

5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR"


Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016
x
Inscrie e-mailul tau pentru a primi zilnic
informatii despre CE, CAND si CUM s-a intamplat
Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016