Văzând Referatul de aprobare nr. V.V.V. 7.200 din 16 decembrie 2016 al Direcţiei generale de asistenţă medicală şi sănătate publică din cadrul Ministerul Sănătăţii şi nr. DG 2.234 din 20 decembrie 2016 al Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate şi Adresa Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale nr. 6.573, înregistrată la Ministerul Sănătăţii cu nr. 77.287 din 16 decembrie 2016, având în vedere dispoziţiile art. 291 alin. (2) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, ţinând cont de prevederile art. 4 din Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, şi ale art. 4 alin. (3^1) lit. l) şi m) din Hotărârea Guvernului nr. 734/2010 privind organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, cu modificările şi completările ulterioare, în temeiul art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, şi ale art. 17 alin. (5) din Statutul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr. 972/2006, cu modificările şi completările ulterioare, ministrul sănătăţii şi preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate emit următorul ordin: ART. I Anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 531 şi 531 bis din 15 iulie 2008, cu modificările şi completările ulterioare, se modifică şi se completează conform anexei*) care face parte integrantă din prezentul ordin.────────── *) Anexa se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 1050 bis, care se poate achiziţiona de la Centrul pentru relaţii cu publicul al Regiei Autonome "Monitorul Oficial", Bucureşti, şos. Panduri nr. 1.────────── ART. II Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I. Ministrul sănătăţii, Vlad Vasile Voiculescu p. Preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, Gheorghe-Radu Ţibichi ANEXĂ 1. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 4, cod (A004C) DCI ONDASETRONUM, GRANISETRONUM, PALONOSTRONUM se modifică după cum urmează:
┌──────────┬──────────────┬─────┬────────────────────────────┐
│"NR. ANEXĂ│ COD PROTOCOL │ TIP │DENUMIRE │
├────┬─────┼──────────────┼─────┼────────────────────────────┤
│1. │ 4 │A004C │ DCI │ONDASETRONUM, GRANISETRONUM"│
└────┴─────┴──────────────┴─────┴────────────────────────────┘
2. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 7 cod (A007E): DCI ALFACALCIDOLUM se abrogă. 3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 8 cod (A008E): DCI IMIGLUCERASUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI IMIGLUCERASUM Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (Beta-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanţe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase. Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) şi retard de creştere, dacă debutul clinic survine în copilărie. Boala Gaucher are 3 forme: 1. tip 1; 2. tip 2 (forma acută neuronopată); 3. tip 3 (forma cronică neuronopată). Pacienţii cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calităţii vieţii, abilităţile sociale şi fizice putând fi grav afectate. La pacienţii cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menţionat se adaugă semne şi simptome care indică suferinţa neurologică cu debut la sugar şi evoluţie infaustă (tipul 2) sau sugar-adult (tipul 3). Diagnosticul specific se stabileşte pe baza următoarelor criterii: - valoare scăzută a Beta glucocerebrozidazei < 15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic) - prezenţa unor mutaţii specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei Beta glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular. Tratamentul specific de substituţie enzimatică (TSE), în ţara noastră, se efectuează cu imiglucerasum. În absenţa tratamentului specific de substituţie enzimatică, boala prezintă consecinţe patologice ireversibile. A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT Sunt eligibili pentru includerea în tratament de substituţie enzimatică numai pacienţii cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher. Criteriile de includere în tratament sunt următoarele: I. Criterii de includere în tratament pentru pacienţii sub 18 ani - prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii: 1. Retard de creştere 2. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic 3. Citopenie severă: a. Hb < 10g/dl (datorată bolii Gaucher) b. Trombocite < 60.000/mmc sau c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie 4. Boală osoasă simptomatică 5. Prezenţa formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existenţa în fratrie a unui pacient cu această formă de boală II. Criterii de includere în tratament pentru adulţi - prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii: 1. Creştere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte 2. Citopenie severă: a. Hb < 9g/dl (datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze) b. Trombocite < 60.000/mmc sau c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie 3. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase, necroză avasculară. B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE A PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER Tratamentul se face cu medicamentul Imiglucerasum care se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, de obicei în doză de 30-60 U/kgcorp, în funcţie de severitate, pentru tipul 1 de boală Gaucher şi 60-80 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher. Tratamentul de substituţie enzimatică este necesar toată viaţa. C. MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER
În monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective*):
1. Anemia*):
- hemoglobina trebuie să crească după 1-2 ani de TSE la:
≥ 11 g/dl (la femei şi copii);
≥ 12 g/dl (la bărbaţi)
2. Trombocitopenia*):
- fără sindrom hemoragipar spontan;
- trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE:
a. de cel puţin 1,5 ori (la pacienţii nesplenectomizaţi);
b. la valori normale (la pacienţii splenectomizaţi)
3. Hepatomegalia*)
- obţinerea unui volum hepatic = 1-1,5 x N*1)
- reducerea volumului hepatic cu: 20-30% (după 1-2 ani de TSE)
30-40% (după 3-5 ani de TSE)
4. Splenomegalia*)
- obţinerea unui volum splenic: ≤ 2 - 8 x N*2)
- reducerea volumului splenic cu: 30-50% (după primul an de TSE)
50-60% (după 2-5 ani de TSE)
5. Dureri osoase*)
- absenţe după 1-2 ani de tratament
6. Crize osoase*)
- absenţe
7. Ameliorare netă a calităţii vieţii
8. La copil/adolescent: - normalizarea ritmului de creştere
- pubertate normală
Recomandări pentru evaluarea pacienţilor cu boala Gaucher tip 1:
- la stabilirea diagnosticului .............. tabel I
- în cursul monitorizării ................... tabel II
Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienţilor cu
boala Gaucher tip 3 ......................... tabel III
NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial în centrele judeţene nominalizate de către CNAS/MS şi cel puţin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj.────────── *) Internaţional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014 *1) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100 *2) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100────────── D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENŢILOR DIN TRATAMENT: 1. Lipsă de complianţă la tratament; 2. Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/excepţionale): prurit şi/sau urticarie (raportate la 2,5% dintre pacienţi), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepţional); Recomandări pentru monitorizarea pacienţilor cu Boala Gaucher Tip I Tabelul I Evaluare la stabilirea diagnosticului
┌───────────────────────┬───────────────────────────┬───────────────────────┬───────────────────────┬───────────────────┐
│Ex. Bioumorale │Evaluarea organomegaliei**)│Evaluarea bolii osoase │Ex. Cardio-Pulmonare │Calitatea Vieţii │
├───────────────────────┼───────────────────────────┼───────────────────────┼───────────────────────┼───────────────────┤
│- Hemoleucograma: │1. Volumul splinei (IRM/CT │1. IRM***) (secţiuni │1. ECG │SF-36 │
│ Hemoglobina │volumetric) │coronale; T1 şi T2) a │2. Rx. toracic │Health Survey │
│ Nr. Trombocite │2. Volumul hepatic (IRM/CT │întregului femur │3. Ecocardiografie │(Raportarea │
│ Leucocite │volumetric) │(bilateral) │(Gradientul la nivel de│pacientului │
│- Markeri Biochimici*) │ │2. Rx. │tricuspida-PSDV) pentru│- nivel de sănătate│
│ Chitotriozidaza (sau:│ │- femur (AP- bilateral)│pacienţi cu vârsta mai │la nivel funcţional│
│ lyso GL-1; CCL18; │ │- coloana vertebrală │mare de 18 ani. │şi stare de bine) │
│ etc*1) │ │(LL) │ │ │
│ ACE │ │- pumn şi mâna pentru │ │ │
│ Fosfataza acida │ │vârsta osoasă (pentru │ │ │
│tartrat rezistenta │ │pacienţi cu vârsta de │ │ │
│- Analiza mutaţiilor │ │sau sub 14 ani) │ │ │
│- Teste hepatice │ │3. DEXA (de coloană │ │ │
│ AST/ALT │ │lombară şi de col │ │ │
│ bilirubina (directă │ │femural bilateral) │ │ │
│ şi indirectă) │ │ │ │ │
│ gamma GT │ │ │ │ │
│ colinesteraza │ │ │ │ │
│ timp de protrombină │ │ │ │ │
│ proteine totale │ │ │ │ │
│ albumina │ │ │ │ │
│- Evaluări metabolice: │ │ │ │ │
│ Colesterol (T, HDL, │ │ │ │ │
│ LDL) │ │ │ │ │
│ Glicemie; HbA1C │ │ │ │ │
│ Calciu; Fosfor; │ │ │ │ │
│ Fosfataza alcalină; │ │ │ │ │
│ Sideremia; feritina │ │ │ │ │
│- Teste opţionale: │ │ │ │ │
│ imunoglobuline │ │ │ │ │
│ cantitativ │ │ │ │ │
│ capacitate totală de │ │ │ │ │
│ legare a Fe │ │ │ │ │
│ Vit B12 │ │ │ │ │
└───────────────────────┴───────────────────────────┴───────────────────────┴───────────────────────┴───────────────────┘
────────── *1) markeri sensibili ai activităţii bolii *) unul dintre cele trei teste **) organomegalia se va exprima atât în cmc cât şi în multiplu faţă de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 ***) IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice.────────── Tabelul II Evaluare în cursul monitorizării
┌────────────────────────────┬────────────────────────┬────────────────────────┐
│ │ Pacienţi fără terapie │ Pacienţi cu terapie │
│ │ de substituţie │ de substituţie │
│ │ enzimatică │ enzimatică │
│ ├────────────┬───────────┼────────────┬───────────┤
│ │ La fiecare │La fiecare │ La fiecare │La fiecare │
│ │ 12 luni │12-24 luni │ 12 luni │12-24 luni │
├────────────────────────────┼────────────┴───────────┴────────────┼───────────┤
│Hemoleucograma │ │ │
├────────────────────────────┼────────────┬───────────┬────────────┼───────────┤
│Hb │X │ │X │X │
├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤
│Nr. trombocite │X │ │X │X │
├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤
│Markeri biochimici*) │X │ │X │X │
│Chitotriozidaza(sau: lyso │ │ │ │ │
│GL-1; CCL18; etc*1)) │ │ │ │ │
│ACE │ │ │ │ │
│Fosfataza acida tartrat │ │ │ │ │
│rezistenta │ │ │ │ │
├────────────────────────────┼────────────┴───────────┴────────────┴───────────┤
│Evaluarea organomegaliei*) │ │
├────────────────────────────┼────────────┬───────────┬────────────┬───────────┤
│Volumul Splenic (IRM/CT │ │ │ │ │
│volumetric) │ │X │ │X │
├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤
│Volumul Hepatic (IRM /CT │ │ │ │ │
│volumetric) │ │X │ │X │
├────────────────────────────┼────────────┴───────────┴────────────┴───────────┤
│Evaluarea bolii osoase │ │
├────────────────────────────┼────────────┬───────────┬────────────┬───────────┤
│1. IRM**)(secţiuni coronale;│ │X │ │X │
│T1 şi T2) a întregului femur│ │ │ │ │
│(bilateral) │ │ │ │ │
├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤
│2. Rgr.: - femur (AP- │ │X │ │X │
│bilateral) │ │ │ │ │
│- coloana vertebrală │ │X │ │X │
│(LL) │X │ │ │X │
├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤
│- pumn şi mână (pentru │ │ │ │ │
│pacienţi cu vârsta egală sau│ │ │ │ │
│sub 14 ani) │ │ │ │ │
├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤
│3. DEXA (de coloană lombară │ │ │ │ │
│şi de col femural) │ │X │ │X │
├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤
│5. Ecocardiografie inclusiv │ │ │ │ │
│măsurarea PSDV │ │ │ │X │
├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤
│Teste bio-umorale***) │X │ │X │ │
├────────────────────────────┼────────────┴───────────┴────────────┴───────────┤
│Calitatea vieţii │ │
├────────────────────────────┼────────────┬───────────┬────────────┬───────────┤
│SF-36 Health Survey │ │ │ │ │
│(sănătate la nivel │ │ │ │ │
│funcţional şi stare de bine)│X │ │ │X │
└────────────────────────────┴────────────┴───────────┴────────────┴───────────┘
────────── *1) markeri sensibili ai activităţii bolii *) organomegalia se va exprima atât în cmc cât şi în multiplu faţă de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 **) IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza avasculară; leziuni litice. ***) A se vedea în tabelul I────────── Tabelul III Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienţilor cu Boală Gaucher tip III
┌───────────────────────┬────────┬──────────────────────┬──────────────────────┐
│ │ Toţi │ Pacienţi FĂRĂ │ Pacienţi CU terapie │
│ │pacienţi│ terapie enzimatică │ enzimatică │
├───────────────────────┼────────┼───────────┬──────────┼───────────┬──────────┤
│ │La debut│ La fiecare│La fiecare│ La fiecare│La fiecare│
│ │ │ 6 luni │ 12 luni │ 6 luni │ 12 luni │
├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤
│Antecedente personale │ │
│neurologice │ │
├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤
│Debutul simptomelor │X │ │ │ │ │
├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤
│Retardul creşterii*) │ │
├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤
│Debutul retardului de │ │ │ │ │ │
│creştere │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│Vârsta osoasă │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤
│Examenul Nervilor │ │
│Cranieni │ │
├───────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────┤
│Mişcări oculare rapide │ │
│(sacade orizontale) │ │
├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤
│Nistagmus │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│Strabism convergent │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│Urmărirea lentă a unui │ │ │ │ │ │
│obiect │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤
│Vorbirea │ │
├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤
│Disartrie │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤
│Alimentaţie │ │
├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤
│Tulb. de masticaţie │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│Tulb. de deglutiţie │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│Stridor │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤
│Postura capului │ │
├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤
│Retroflexie │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤
│Evaluare motorie │ │
├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤
│Mioclonii │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤
│motricitate fină │ │
├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤
│Prehensiune Index- │X │X │ │X │ │
│Mediu (vârsta sub 2 │ │ │ │ │ │
│ani) │ │ │ │ │ │
├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│Atingeri rapide fine │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤
│Motricitate │ │
├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤
│Slăbiciune musculară │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│Spasticitate │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│Tremor în repaos şi la │X │X │ │X │ │
│întindere │ │ │ │ │ │
├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│Manif. extrapiramidale │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│Ataxie │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│Reflexe │X │X │ │X │ │
├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤
│Convulsii │ │
├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤
│Tip, Frecventa, │X │X │ │X │ │
│Medicaţie │ │ │ │ │ │
├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤
│Teste Neurologice │ │
├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤
│EEG │X │ │X │ │X │
├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│Audiograma │X │ │X │ │X │
├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│Potenţiale auditive │X │ │X │ │X │
│evocate │ │ │ │ │ │
└───────────────────────┴────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┘
────────── *) la pacienţii cu vârsta < 18 ani."────────── 4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 11 cod (A015E): DCI INSULINUM LISPRO se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INSULINUM LISPRO Insulina lispro este un analog de insulină cu durată scurtă de acţiune. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulina lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) sau 200 unităţi insulină lispro (echilavent la 6,9 mg). I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro Adulţi, copii cu vârstă peste 2 ani, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. II. Doze şi mod de administrare: 1. Doza de Insulină lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. 2. Insulina lispro se administrează subcutanat, la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului sau prin pompă continuă de perfuzie. Insulina lispro poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină, în continuare PCSI, în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină subcutanată. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească acelaşi loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrată subcutanat, insulina lispro îşi exercită efectul rapid şi are o durată mai mică de acţiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acţiunii permite ca o injecţie de insulină lispro să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acţiunii în comparaţie cu insulina umană solubilă se menţine indiferent de locul injectării. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata de acţiune a Insulinei lispro este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică. 3. Insulina lispro poate să fie administrată şi intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- şi postoperatorii. III. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Hipoglicemia. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme. VI. Reacţii adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi." 5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12 cod (A016E): DCI INSULINUM ASPART se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INSULINUM ASPART Insulina aspart este un analog de insulină cu durată scurtă de acţiune. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră. I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină aspart Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. II. Doze şi mod de administrare 1. Doza de insulină aspart este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acţiune intermediară sau prelungită injectate cel puţin o dată pe zi. 2. Insulina aspart are un debut mai rapid şi o durată mai scurtă a acţiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, insulina aspart trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, insulina aspart poate fi administrată imediat după masă. 3. Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acţiunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 3 ore de la administrare. Durata acţiunii este de 3 - 5 ore. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Ca şi în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbţie mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuşi, indiferent de locul injectării, debutul acţiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina aspart poate fi utilizată în PCSI în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal. 4. De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrată intravenos de către personal medical de specialitate. III. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină aspart. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienţii care utilizează insulina aspart poate fi necesară creşterea frecvenţei administrărilor sau o modificare a dozelor faţă de insulinele folosite obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament. Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazona, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme. Siguranţa şi eficacitatea insulinei aspart la copii sub 1 an nu fost stabilite. Nu sunt disponibile date Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Insulinum aspart poate fi administrat şi la pacienţii vârstnici dar monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza de insulină aspart trebuie ajustată în funcţie de necesităţile individuale Sarcina: Insulinum aspart poate fi utilizat în timpul sarcinii. Datele provenite din studiile clinice nu indică nicio reacţie adversă asupra sarcinii sau sănătăţii fătului/nou născutului a insulinei aspart, comparativ cu insulina umană. VI. Reacţii adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulina, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi." 6. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 13 cod (A017E): DCI INSULINUM LISPRO se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INSULINUM LISPRO Insulina lispro este un analog de insulină cu profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Insulina lispro este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro Insulina lispro este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei. II. Doze şi mod de administrare: 1. Doza de Insulina lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. 2. Insulina lispro se poate administra în asociere cu insulina lispro cu durată scurtă de acţiune. Insulina lispro trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Insulina lispro nu trebuie administrat intravenos. 3. Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât acelaşi loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. 4. Insulina lispro are un profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Insulina lispro este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. VIII. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Hipoglicemia V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită. VI. Reacţii adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi." 7. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (A018E): DCI INSULINUM ASPART se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INSULINUM ASPART Insulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conţine insulină aspart solubilă şi protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conţine insulină aspart solubilă/ insulină aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unităţi. Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinat I. Criterii de includere Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. II. Doze şi mod de administrare: 1. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi administrată în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Când Insulina aspart forma premixată 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unităţi, în general este recomandat să se împartă doza în două părţi şi să se efectueze două administrări. 2. La pacienţii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obişnuit între 0,5 şi 1,0 Unităţi/kg şi zi şi poate fi asigurat total sau parţial de Insulină aspart forma premixată 30. Doza de Insulină aspart forma premixată 30 se stabileşte individual, în concordanţă cu nevoile pacientului. 3. Insulina aspart forma premixată 30 prezintă un debut al acţiunii mai rapid decât insulina umană bifazică şi trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, Insulina aspart forma premixată 30 se poate administra la scurt timp după masă. 4. Insulina aspart forma premixată 30 se administrează numai subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Insulina aspart forma premixată 30 nu se administrează niciodată intravenos. 5. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului. 6. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi utilizată la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu Insulină aspart formă premixată 30 la copii cu vârsta sub 6 ani. III. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, condiţii potenţial letale. Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare. În funcţie de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină şi/sau a aportului alimentar. Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcţie de orarul meselor. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni concomitente sau trataţi cu alte medicamente care pot întârzia absorbţia alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acţiunii. Modificări ale concentraţiei, mărcii (producătorul), tipului, speciei şi/sau metodei de fabricaţie) pot face necesară modificarea dozei. La pacienţii trataţi cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament. Experienţa clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de Insulină aspart forma premixată 30. Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme. VI. Reacţii adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină şi de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenţie specială. Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi." 8. După poziţia 14 se introduce o nouă poziţie, poziţia 14bis, cu următorul cuprins:
┌──────────┬────────────┬───┬────────────────────────────┐
│"NR. ANEXĂ│COD PROTOCOL│TIP│DENUMIRE │
├───┬──────┼────────────┼───┼────────────────────────────┤
│1. │14bis │A019E │DCI│INSULINUM GLULIZINA" │
└───┴──────┴────────────┴───┴────────────────────────────┘
9. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14bis cod (A0119E) DCI: INSULINUM GLULIZINA, cu următorul cuprins: "DCI INSULINUM GLULIZINA Insulina glulizina este un analog de insulină umană cu acţiune rapidă produs prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizând tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conţine insulină glulizină 100 Unităţi (echivalent cu 3,49 mg) I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina Adulţii şi copii peste 6 ani cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. II. Doze şi mod de administrare 1. Regimul de doze de Insulină glulizin trebuie ajustat individual. 2. Insulina glulizin trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acţiune intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală şi poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale. 3. Insulina glulizin trebuie administrată cu puţin timp (0 - 15 min) înainte de masă, în timpul mesei sau imediat după masă. 4. Insulina glulizin trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau muşchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiaşi regiuni (abdomen, coapsă sau muşchi deltoid), locurile injectării şi ale perfuzării trebuie alternate de la o injecţie la alta. Viteza absorbţiei şi, consecutiv, debutul şi durata acţiunii, pot fi influenţate de locul injectării, exerciţiul fizic şi alţi factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbţie puţin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare. Insulina glulizin poate fi administrată intravenos. Administrarea pe această cale trebuie efectuată de către personalul medical III. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului cu insulină se recomandă determinări repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu scopul de a evita atât hiperglicemia cât şi hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar şi consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizin. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Hipoglicemie V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă. Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme. Datele provenite din utilizarea insulinei glulizin la gravide sunt limitate. VI. Reacţii adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina glulizin sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet sau medici desemnaţi." 10. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 15, cod (A020E), DCI TIAZOLIDINDIONE se modifică după cum urmează:
┌──────────┬────────────┬───┬────────────────────────────┐
│"NR. ANEXĂ│COD PROTOCOL│TIP│DENUMIRE │
├───┬──────┼────────────┼───┼────────────────────────────┤
│1. │15 │A020E │DCI│PIOGLITAZONUM" │
└───┴──────┴────────────┴───┴────────────────────────────┘
11. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 15 cod (A020E): DCI TIAZOLIDINDIONE se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: PIOGLITAZONUM I. Criterii de includere în tratamentul specific: 1. În monoterapie: - la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat, şi la care valoarea HbA1c este >/= 7%, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă au fost aplicate şi respectate de cel puţin 3 luni. Insulinorezistenţă importantă este sugerată de: - indice de masă corporală, în continuare IMC >/= 30 kg/mp - circumferinţa abdominală, în continuare CA > 94 cm la bărbaţi şi > 80 cm la femei - alte elemente ale sindromului metabolic. 2. În terapie orală dublă, în asociere cu: - metformin, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c >/= 7%) - un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţă la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c >/= 7%). 3. În terapie orală triplă - la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c >/= 7%. 4. Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinaţie cu insulină, la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat şi la care HbA1c este >/= 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viaţă şi a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni. II. Doze Pioglitazona: 15 - 30 mg/zi şi, în caz de neatingere a ţintei după 3 luni (HbA1c < 7%), doza se poate creşte la 45 mg/zi. În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după iniţierea tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută. III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie evaluată la intervale regulate, de 1 - 3 luni. 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c). 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. 4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă. IV. Contraindicaţii - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi - insuficienţă cardiacă sau istoric de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV) - insuficienţă hepatică - cetoacidoză diabetică - neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară - hematurie macroscopică neinvestigată - boala cardiacă ischemică. V. Precauţii Retenţia hidrică şi insuficienţă cardiacă. Monitorizarea funcţiei hepatice. Tulburări oculare. Creşterea greutăţii corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic. Anemia. Hipoglicemia. Tulburări osoase. Nu se vor folosi tiazolidindione la pacienţii dializaţi. Comprimatele de pioglitazonă conţin lactoză şi de aceea nu trebuie administrate la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză. VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate" 12. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 17 cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: SITAGLIPTINUM I. Criterii de includere în tratamentul specific tratamentul diabetului zaharat de tip 2: - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei. - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat. - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agonişti PPARy când dieta şi exerciţiul fizic plus agoniştii PPARy în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat. - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat. II. Doze şi mod de administrare Doza de sitagliptină este de 100 mg, o dată pe zi. Se menţine doza de metformin sau de agonist PPARy, iar sitagliptina se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptină, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi. III. Monitorizarea tratamentului: - de către specialistul diabetolog, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici; - clinic: toleranţa individuală, indicii antropometrici, semne/simptome de reacţie alergică, semne/simptome de hipoglicemie, examen clinic complet; - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie a-jeun şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte, HbA1c la iniţierea tratamentului şi la 3 luni, ulterior la schimbarea dozelor sau a schemei de tratament), parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 1. Generale Inhibitorii DPP 4 nu trebuie utilizaţi la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. 2. Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral. În studiile clinice în care s-au administrat inhibitorii DPP-4 în monoterapie şi în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvenţa apariţiei hipoglicemiilor a fost similară cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor DPP-4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree. 3. Pacienţii cu insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] > 50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată ([ClCr] >30 până la < 50 ml/min) doza de sitagliptină este de 50 mg/zi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă ([ClCr] < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiul terminal necesitând hemodializă sau dializă peritoneală doza de sitagliptina este de 25 mg/zi, tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei. 4. Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 5. Pancreatita acută: utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienţii trebuiesc informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susţinere). Dacă se suspectează pancreatita, sitagliptinul şi alte medicamente potenţial suspecte, trebuiesc întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu sitagliptin nu trebuie reluat. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită. 6. Copii şi adolescenţi: Inhibitorii DPP-4 nu sunt recomandaţi la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului. 7. Sarcina şi alăptarea: Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor DPP- 4 la femeile gravide şi în cursul alăptării. VI. Efecte adverse: - cefalee; - susceptibilitate crescută pentru infecţii la nivelul căilor aeriene superioare. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către un specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Medicii prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate" 13. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 18 cod (A023E): DCI INSULINUM DETEMIR se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INSULINUM DETEMIR Insulina detemir este un analog de insulină cu acţiune prelungită utilizat ca insulină bazală. 1 ml soluţie conţine insulină detemir 100 unităţi (echivalent la 14,2 mg). Insulina detemir este produsă pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant. I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină detemir Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. II. Doze şi mod de administrare: 1. Insulina detemir poate fi utilizat în monoterapie ca insulină bazală sau în combinaţie cu o insulină bolus. De asemenea poate fi utilizat în combinaţie cu medicamente antidiabetice orale şi/sau agonişti de receptor GLP-1. În situaţiile în care insulina detemir este administrată în combinaţie cu medicamente antidiabetice orale sau este adăugată la agonişti de receptor GLP-1, se recomandă să fie administrată o dată pe zi. 2. Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bazal-bolus, insulina detemir trebuie administrată o dată sau de două ori pe zi, în concordanţă cu necesităţile pacientului. Doza de insulină detemir trebuie ajustată individual. La pacienţii care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare. Insulina detemir se administrează doar subcutanat. NU trebuie administrată intravenos, deoarece poate determina hipoglicemie severă. Administrarea intramusculară trebuie de asemenea, evitată. Insulina detemir nu trebuie utilizată în pompele de perfuzare a insulinei. 3. Se administrează subcutanat prin injectare în peretele abdominal, coapsă, braţ, regiunea deltoidiană sau în regiunea gluteală. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a evita lipodistrofia. Durata de acţiune variază în funcţie de doză, locul de injectare, fluxul sanguin, temperatură şi nivelul activităţii fizice. 4. Înlocuirea altor insuline cu acţiune prelungită sau intermediară cu Insulina detemir, poate necesita ajustarea dozei şi a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii şi în timpul primelor săptămâni după aceasta. 4. Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acţiune scurtă/rapidă asociate). 5. Insulina detemir poate fi administrată la pacienţii vârstnici, cu vârsta ≥ 65 de ani. Conform Rezumatului Caracteristicilor Produsului, la vârstnici şi la pacienţii cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de insulină detemir ajustate în funcţie de necesităţile individuale. III. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la insulina detemir sau la oricare dintre excipienţi V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 1. Insulina detemir nu trebuie administrată intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie evitată administrarea intramusculară. 2. Dacă insulina detemir este amestecată cu alte preparate insulinice, profilul de acţiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea insulinei detemir cu analogi de insulină cu acţiune rapidă, de exemplu insulina aspart, are ca rezultat un profil de acţiune cu un efect maxim mai scăzut şi mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acţiune rapidă şi a Insulinei detemir trebuie evitată. 3. Sarcina şi alăptarea. Tratamentul cu insulină detemir poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, dar trebuie evaluat orice potenţial beneficiu comparativ cu posibilitatea creşterii riscului unui rezultat nedorit al sarcinii. Datele de siguranţă colectate după punerea pe piaţă a produsului nu au arătat reacţii adverse generate de insulina detemir asupra sarcinii şi nici malformaţii sau toxicitate fetală/neonatală. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă insulina determir se excretă în laptele uman. Nu sunt anticipate efecte metabolice ale insulinei detemir pentru nou-născuţi/copii alăptaţi deoarece insulina detemir este o peptidă care se transformă în aminoacizi în tractul gastrointestinal uman. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a dietei. VI. Reacţii adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulină detemir sunt în principal dependente de doză şi datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacţie adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Reacţiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Insulină detemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacţii includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi." 14. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INSULINUM GLARGINE Insulina glargin este un analog de insulină umană cu durată lungă de acţiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli. Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unităţi/ml (echivalent cu 3,64 mg) inovativ sau biosimilar şi insulina glargin 300 unităţi/ml (echivalent cu 10,91 mg). I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glargin Insulina glargin este indicată pentru adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. Insulina glargin 300 unităţi/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulţi. Siguranţa şi eficacitatea insulinei glargin 300 unităţi/ml la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. II. Doze şi mod de administrare 1. Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în fiecare zi. Dozele şi momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrată şi în asociere cu antidiabetice orale. 2. Stabilirea dozei de insulină şi a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcţie de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite şi a prezenţei concomitente şi a altor măsuri terapeutice. 3. Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată, prin injectare la nivelul peretelui abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei. Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecţie la alta. 4. Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acţiune a Insulinei glargin este dependentă de injectarea sa în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă. III. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la insulina glargin sau la oricare dintre excipienţi. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu insuficienţă renală moderată/severă. Sarcina şi alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la în cursul sarcinii şi alăptării. Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic. Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme. VI. Reacţii adverse Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic. Reacţii la locul injectării. Aceste reacţii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet sau medici desemnaţi." 15. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (A025E): DCI COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) Substanţa activă: fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) şi clorhidrat de metformină 850 mg. I. Criterii de includere în tratamentul specific: Combinaţia este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obţine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală. II. Doze şi mod de administrare 1. Doza obişnuită de Combinaţie este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obţine cu un comprimat de Combinaţie 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Combinaţia trebuie luată în considerare creşterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Combinaţie. 2. Administrarea de Combinaţie în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformină. III. Contraindicaţii Combinaţia este contraindicată la pacienţii cu: - Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi - Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV) - Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficienţă cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, şoc - Insuficienţă hepatică - Intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism - Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică - Insuficienţă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min). - Afecţiuni acute cu potenţial de deteriorare a funcţiei renale, cum ar fi: - Deshidratare - Infecţie severă - Şoc - Administrare intravasculară de substanţe de contrast cu iod - Alăptare IV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată la intervale regulate de 1 - 3 luni. 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c). 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 1. Acidoza lactică 2. Funcţia renală 3. Intervenţia chirurgicală 4. Administrarea unei substanţe de contrast care conţine iod 5. Retenţia de lichide şi insuficienţă cardiacă 6. Monitorizarea funcţiei hepatice 7. Creşterea în greutate 8. Hipoglicemia 9. Tulburările oculare 10. Ovarele polichistice 11. Altele 12. Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată. 13. Combinaţia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepţie. Nu se cunoaşte dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, combinaţia nu trebuie utilizată de către femeile care alăptează. VI. Reacţii adverse Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Combinaţia comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrat bioechivalenţa Combinaţiei, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă şi metformină. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: tulburări hematologice şi limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (creştere în greutate) tulburări musculo-scheletale şi ale ţesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale şi ale căilor urinare (hematurie) VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate" 16. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23 cod (A028E): DCI EXENATIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: EXENATIDUM I. Criterii de includere în tratamentul specific: A. Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2, în asociere cu metformină şi/sau cu derivaţi de sulfoniluree, la pacienţii care nu au realizat control glicemic adecvat. 1. în terapia dublă în asociere cu: - metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c > 7%) - un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţa la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%). 2. în terapia triplă - la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%. B. Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin şi/ sau pioglitazonă la adulţii la care nu s-a obţinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente. II. Doze şi mod de administrare Tratamentul cu EXENATIDA poate fi iniţiat cu 5 мg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puţin o lună, pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea sau în funcţie de profilul pacientului, medicul poate opta pentru forma cu eliberare prelungită de 2 mg cu administrare săptămânală. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 мg BID pentru forma cu administrare zilnică pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemic EXENATIDA se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult). EXENATIDA nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată. Exista şi varianta cu administrare săptămânală/eliberare prelungită a 2 mg de exenatidă. Administrarea se face în aceeaşi zi din săptămână. Fiecare doză trebuie administrată ca injecţie subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a braţului. III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată la intervale regulate de 1-3 luni. 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c). 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. IV. Contraindicaţii 1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 2. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. V. Precauţii 1. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creşterea dozei de la 5 мgla 10 мg trebuie aplicată conservator. EXENATIDA nu este recomandat la pacienţii cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) 2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA 3. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani. 4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXENATIDA la femeile gravide 5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exenatida la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparaţie cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exenatida se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. 6. Doza de EXENATIDA nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcţie de glicemia auto-monitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor. 7. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienţei celulelor beta. 8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXENATIDA nu este recomandată. VI. Reacţii adverse Tulburări gastro-intestinale. Reacţia adversă cea mai frecvent raportată a fost greaţa. Odată cu continuarea tratamentului, frecvenţa şi severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienţilor. Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDEI VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate" 17. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 24 cod (A029E): DCI INSULINUM LISPRO se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: INSULINUM LISPRO Insulina lispro forma premixată 25 este un analog premixat de insulină constituit din soluţie de insulină lispro 25% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. - Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli). Insulina lispro forma premixată 50 este un analog premixat de insulină constituit din soluţie de insulină lispro 50% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. - Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli). I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro formele premixate Insulina lispro formele premixate 25 şi 50 sunt indicate pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei. Administrarea la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită. II. Doze şi mod de administrare 1. Doza de Insulină lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. 2. Insulina lispro forma premixată 25 şi forma premixată 50 trebuie administrate numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată se observă debutul rapid şi atingerea precoce a activităţii maxime. Aceasta permite ca Insulina lispro forma premixată 25 şi forma premixată 50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Insulinei lispro formă premixată 25 sau 50, este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. III. Monitorizarea tratamentului În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro forma premixată 25 sau 50, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro formă premixată. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Hipoglicemia V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. Administrarea insulinei lispro mixată (25/50) la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită. Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme. VI. Reacţii adverse Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi." 18. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 25, cod (A030Q) DCI AGLUCOSIDASUM ALFA se modifică după cum urmează:
┌──────────┬────────────┬───┬────────────────────────────┐
│"NR. ANEXĂ│COD PROTOCOL│TIP│DENUMIRE │
├───┬──────┼────────────┼───┼────────────────────────────┤
│1. │25 │A030Q │DCI│AGLUCOSIDASUM ALFA" │
└───┴──────┴────────────┴───┴────────────────────────────┘
19. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 29, cod (B009I) DCI CLOPIDOGRELUM, pct. V. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "V. Prescriptori Medicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist (cardiologie, medicină internă, neurologie, chirurgie cardiovasculară, chirurgie vasculară), ulterior prescrierea va putea fi continuată pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie." 20. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 32, cod (B010I) DCI PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC ÎN PREVENŢIA SECUNDARĂ DUPĂ AVC ISCHEMICE, se abrogă. 21. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 38, cod (BB01I) DCI TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC PENTRU PROTEZE VALVULARE, se abrogă. 22. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 39 cod (BD01D): DCI HEMOFILIE se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "PROTOCOL TERAPEUTIC AL HEMOFILEI A şi B şi AL BOLII VON WILLEBRAND HEMOFILIA A şi B I. DATE GENERALE Hemofilia este o afecţiune hemoragică: - congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B) - dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva factorilor de coagulare VIII sau IX proprii HEMOFILIA CONGENITALĂ A şi B În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei: - forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml) - forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1- 5% (0,01-0,05 UI/ml) - forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml) Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale frecvenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20 - 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A şi 20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (nivelul FVIII / IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 - 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 - 50%. Manifestările hemoragice Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2) Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare
┌──────────────────────┬───────────────────────────────────────────┐
│Severitatea Hemofiliei│Caracteristicile sângerării │
│(nivelul factorului │ │
│VIII/IX în procente) │ │
├──────────────────────┼───────────────────────────────────────────┤
│Severă │Hemoragii frecvente, spontane mai ales la │
│(F VIII / IX <1%) │nivelul articulaţiilor şi muşchilor, în │
│ │general fără o cauză precizată │
├──────────────────────┼───────────────────────────────────────────┤
│Moderată │Rar hemoragiile pot apare spontan; │
│(F VIII / IX 1 - 5%) │hemoragii grave prelungite în urma │
│ │traumatismelor sau intervenţiilor │
│ │chirurgicale │
├──────────────────────┼───────────────────────────────────────────┤
│Uşoară │Hemoragii severe şi prelungite în cazul │
│(F VIII / IX 5 - 40%) │traumatismelor majore sau intervenţiilor │
│ │chirurgicale │
└──────────────────────┴───────────────────────────────────────────┘
Tabel nr. 2 - Frecvenţa episoadelor hemoragice în funcţie de localizare
┌────────────────────────┬───────────────┐
│Localizarea hemoragiilor│Frecvenţa (%) │
├────────────────────────┼───────────────┤
│Hemartroze │70 - 80 │
├────────────────────────┼───────────────┤
│Hemoragii muscular │10 - 20 │
├────────────────────────┼───────────────┤
│Alte hemoragii majore │5 - 10 │
├────────────────────────┼───────────────┤
│Hemoragii SNC │< 5 │
└────────────────────────┴───────────────┘
În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol (tabel 3). Tabel nr. 3
┌───────────────────────────┬───────────────────────────────────┐
│Hemoragii severe │Hemoragii care pun viaţa în pericol│
├───────────────────────────┼───────────────────────────────────┤
│- Articulaţii │- Cerebrale (SNC) │
├───────────────────────────┼───────────────────────────────────┤
│- Musculatura şi ţesuturile│ │
│moi │- Gastrointestinale (GI) │
├───────────────────────────┼───────────────────────────────────┤
│- Bucale/nazale/intestinale│- Gât/faringe │
├───────────────────────────┼───────────────────────────────────┤
│- Hematurie │- Traumatisme severe │
└───────────────────────────┴───────────────────────────────────┘
II. PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIŢIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE Diagnosticul Suspiciunea de diagnostic ● anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic) ● diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic) ● circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice) Confirmarea diagnosticului şi precizarea tipului de hemofilie ● timp parţial de tromboplastină activat (TPTA) ● timp de consum de protrombină ● timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind indicate ca teste screening (tab nr. 4) ● corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită pe sulfat de bariu ● determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening
┌───────────────────────┬───────┬──────────┬────────────┬──────────────┐
│ Diagnostic posibil │ TP │ TPTA │ Timp de │Nr. Trombocite│
│ │ │ │ sângerare │ │
├───────────────────────┼───────┼──────────┼────────────┼──────────────┤
│Normal │Normal │Normal │Normal │Normal │
├───────────────────────┼───────┼──────────┼────────────┼──────────────┤
│Hemofilie A sau B │Normal │Prelungit │Normal │Normal │
├───────────────────────┼───────┼──────────┼────────────┼──────────────┤
│Boala von Willebrand │Normal │Normal sau│Normal sau │Normal sau │
│ │ │prelungit │prelungit │redus │
├───────────────────────┼───────┼──────────┼────────────┼──────────────┤
│Defect de trombocite │Normal │Normal │Normal sau │Normal sau │
│ │ │ │prelungit │redus │
└───────────────────────┴───────┴──────────┴────────────┴──────────────┘
Precizarea formei de severitate a hemofiliei ● determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică. Identificarea inhibitorilor ● determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery şi stabilirea timpului de înjumătăţire a FVIII şi FIX III. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE A. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ CONTINUĂ 1) Definiţii: Profilaxie primară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an) regulat iniţiat înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic, înainte de apariţia celei de-a doua hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) şi înaintea vârstei de 2-3 ani.────────── *) Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr────────── Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după apariţia a două sau mai multe hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) dar înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic.────────── *) Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr────────── Profilaxie terţiară: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după debutul afectării articulare documentată clinic şi imagistic. Tratamentul continuu: definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămâni pe an şi un minim de administrări definit a priori pentru cel puţin 45 săptămâni (85%) pe an. 2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie. 3) Criterii de includere - Pacienţii cu vârsta 1- 18 ani şi pacienţii cu vârsta peste 18 ani la care s-a început deja tratamentul profilactic din perioada copilăriei, cu formă congenitală severă de boală (deficit congenital de FVIII sau FIX ≤ 1% sau 1-2% cu fenotip sever*)), fără inhibitori)────────── *) fenotip sever = cel puţin 4 sângerări într-o perioadă de 6 luni documentat clinic────────── 4. Tratament Produse: Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant Doze: Hemofilia A: concentrate de FVIII de coagulare cu 25-50 UI factor VIII/kg/doza, de 3-4 ori pe săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient. Hemofilia B: concentrate de FIX de coagulare cu 25-50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3-4 zile interval sau în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient. Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. La iniţiere şi la vârste foarte mici intervalul de administrare trebuie stabilit de medical pediatru sau hematolog, făcându-se cu doze mai mici şi la interval mai mare, cu escaladare progresivă, în funcţie de fenotipul fiecărui pacient. 5. Monitorizarea tratamentului - Monitorizarea clinică şi paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori, după cum urmează: ● la copii, la iniţierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută odată la fiecare 5 zile de expunere până se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21-50 de zile de expunere şi apoi de cel puţin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puţin odată pe an, înainte de intervenţii chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor şi după substituţii masive (peste 5 zile), la cei cu mutaţii favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical 6. Criterii de schimbare a tratamentului ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament ● Modificarea protocolului individual la pacienţii care necesită doze şi ritm crescute de administrare (regim alternativ 1 zi da 1 zi nu sau zilnic). ● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare. B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ INTERMITENTĂ/DE SCURTĂ DURATĂ ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ 1. Definiţie: Profilaxia intermitentă (periodică) sau de scurtă durată: tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu depăşeşte 20 de săptămâni consecutive într-un an sau intre 20 - 45 de săptămâni în cazurile selectate şi bine documentate. 2. Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu alta localizare cu potenţial risc vital, şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie. 3. Criterii de includere - Pacienţii cu hemofilie indiferent de vârstă: * pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizico-kinetoterapeutică, perioada stabilită fiind bine documentată. * în caz de articulaţii ţintă (> 4 sângerări într-o articulaţie într-o perioadă de 6 luni) bine documentat. * în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanţă/concediu) pe o perioadă care să nu depăşească anual 20 de săptămâni. * prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potenţial risc vital bine documentat (vezi tabel nr.3) * pacienţii la care s-a efectuat protezare articulară 4. Tratament Substituţia se face adaptat la factorul deficitar: * F VIII în hemofilia A * F IX în hemofilia B * agenţi de tip by pass în formele de boală cu inhibitori (rFVIIa, APCC) - doza şi ritmul de administrare se adaptează fiecărui pacient în funcţie de situaţia mai sus menţionată în care se încadrează - durata medie este de 8 săptămâni, cu prelungire în cazuri speciale (după intervenţii de artroplastie, kinetoterapie intensivă, la efort fizic excesiv, accidente hemoragice cu potenţial risc vital), dar nu peste 45 săptămâni/an. 5. Monitorizarea tratamentului ● Monitorizarea lunară clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice cu orice localizare sau a statusului articular ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. 6. Criterii de schimbare a tratamentului ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament ● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare C. TRATAMENTUL «ON DEMAND» (CURATIV) AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE IN HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI 1. Obiective: oprirea evenimentului hemoragic instalat 2. Criterii de includere - Pacienţi cu hemofilie congenitală fără inhibitori, cu episod hemoragic - Vârsta: orice grupă de varstă - Orice grad de severitate 3. Tratament Produse: Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII / IX, de sediul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6) Hemofilia A: Doze: Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Astfel, doza necesară per 1 administrare este determinata utilizând următoarea formulă: Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5. Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic
┌───────────────┬─────────────────┬────────────────────────────────────────────┐
│ Gravitatea │Nivelul plasmatic│ Frecvenţa de administrare (ore) / │
│ hemoragiei │de factor VIII │ durata tratamentului (zile) │
│ │necesar (% din │ │
│ │normal sau UI/dl)│ │
├───────────────┼─────────────────┼────────────────────────────────────────────┤
│Hemartroze, │ 20 - 40 │Se administrează injecţii repetate la │
│hemoragii │ │fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore, în │
│musculare │ │cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), │
│sau orale │ │până la remiterea colecţiei hemoragice │
│ │ │confirmată clinic şi imagistic │
├───────────────┼─────────────────┼────────────────────────────────────────────┤
│Hemoragii │ 30 - 60 │Se administrează injecţii repetate la │
│musculare │ │fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în │
│sau hematoame │ │cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până│
│extinse │ │la remiterea colecţiei hemoragice │
│ │ │confirmată clinic şi imagistic │
├───────────────┼─────────────────┼────────────────────────────────────────────┤
│Hemoragii care │60 - 100 -iniţial│Se administrează injecţii repetate la │
│pun viaţa în │50 - întreţinere │fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore în │
│pericol │ │cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până│
│(cerebral, │ │la remiterea colecţiei hemoragice confirmată│
│faringian, zona│ │clinic şi imagistic │
│gâtului, │ │ │
│gastro- │ │ │
│intestinal) │ │ │
└───────────────┴─────────────────┴────────────────────────────────────────────┘
Hemofilia B: Doze: Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală. Astfel, doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă: Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1 Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic
┌───────────────────────┬────────────────┬─────────────────────────────────────┐
│Gravitatea hemoragiei │Nivel necesar de│ Frecvenţa administrării (ore)/ │
│ │factor IX (% din│ Durata terapiei (zile) │
│ │normal sau în │ │
│ │UI/dl) │ │
├───────────────────────┼────────────────┼─────────────────────────────────────┤
│Hemartroză, sângerare │ 20 - 40 │Se administrează injecţii repetate la│
│musculară sau sângerare│ │intervale de 24 ore, până la │
│orală │ │remiterea colecţiei hemoragice │
│ │ │confirmată clinic şi imagistic │
├───────────────────────┼────────────────┼─────────────────────────────────────┤
│Sângerare musculară mai│ 30 - 60 │Se administrează injecţii repetate la│
│extinsă sau hematom │ │intervale de 24 ore, până la │
│compresiv │ │remiterea colecţiei hemoragice │
│ │ │confirmată clinic şi imagistic │
├───────────────────────┼────────────────┼─────────────────────────────────────┤
│Hemoragii ameninţătoare│ 60 - 100 │Se administrează injecţii repetate la│
│de viaţă │ │intervale de 8-24 ore, până la │
│ │ │remiterea colecţiei hemoragice │
│ │ │confirmată clinic şi imagistic │
└───────────────────────┴────────────────┴─────────────────────────────────────┘
Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog. 4. Monitorizarea tratamentului ● Evaluarea răspunsului la tratament ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Tratamentul «on demand» se administrează până la dispariţia hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate clinic şi/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc în funcţie de situaţie) 5. Criterii de schimbare a tratamentului ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament ● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX D. TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ÎN CAZUL INTERVENŢIILOR CHIRURGICALE ŞI ORTOPEDICE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI 1. Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice 2. Criterii de includere Pacienţi, indiferent de vârsta, cu hemofilie congenitală fără inhibitori care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice. Tabel nr. 7 Definiţia invazivităţii intervenţiei
┌────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ Minore │Orice procedură operativă invazivă unde sunt manipulate numai pielea,│
│ │mucoasele sau ţesutul conjunctiv superficial, de exemplu: implantarea│
│ │pompelor în ţesutul subcutanat, biopsii cutanate sau proceduri │
│ │dentare simple. │
├────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Majore │Orice procedură invazivă care necesită anestezie generală şi / sau în│
│ │cazul unuia/ asocierii următoarelor proceduri: │
│ │ v abordarea chirurgicală a unei cavităţi │
│ │ v traversarea chirurgicală a unei bariere mezenchimale (de exemplu, │
│ │ pleura, peritoneu sau dura mater) │
│ │ v deschiderea unui strat de fascie │
│ │ v excizarea unui organ │
│ │ v modificarea anatomiei normale viscerale │
└────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
3. Tratament Produse: Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant Hemofilia A: Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenţiei, crescând în cantitate şi durată de la intervenţii minore la cele majore (Tabel 8, 9) Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară per 1 administrare este determinata utilizând următoarea formulă: Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5. Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de tipul de intervenţie chirurgicală
┌─────────────────────┬─────────────────┬──────────────────────────────────────┐
│Tipul de │Nivelul plasmatic│ Frecvenţa de administrare (ore) / │
│intervenţie │de factor VIII │ durata tratamentului (zile) │
│Chirurgicală │necesar (% din │ │
│ │normal sau UI/dl)│ │
├─────────────────────┼─────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Minore │30 - 60(pre, │Se administrează injecţii repetate la │
│Incluzând │intra şi │fiecare 12 ore (de la 12 la 24 de ore │
│extracţiile │postoperator) │în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 │
│dentare │ │ani), până când se obţine cicatrizarea│
├─────────────────────┼─────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Majore │80 - 100 (pre, │Se administrează injecţii repetate la │
│ │intra şi post │fiecare 8- 12 ore (de la 6 până la 24 │
│ │operator) │de ore, în cazul pacienţilor cu │
│ │ │vârsta sub 6 ani) cu menţinerea │
│ │ │nivelului plasmatic de 80-100% │
│ │ │până când se obţine cicatrizarea, apoi│
│ │ │se continuă tratamentul timp de cel │
│ │ │puţin 10-14 zile, pentru a menţine un │
│ │ │nivel al activităţii Factorului VIII │
│ │ │de 30-60% (UI/dl). │
└─────────────────────┴─────────────────┴──────────────────────────────────────┘
Hemofilia B: Doze: Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală. Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă: Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1 Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale
┌────────────────────┬──────────────────┬──────────────────────────────────────┐
│Tipul de intervenţie│Nivelul plasmatic │ Frecvenţa de administrare (ore) / │
│Chirurgicală │de factor IX │ durata tratamentului (zile) │
│ │necesar (% din │ │
│ │normal sau Ul/dl) │ │
├────────────────────┼──────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Minore, inclusiv │30 - 60(pre, intra│Se administrează injecţii repetate la │
│extracţia dentară │şi postoperator) │intervale de 24 ore până se obţine │
│ │ │cicatrizarea │
├────────────────────┼──────────────────┼──────────────────────────────────────┤
│Majore │80-100 (pre, intra│Se administrează injecţii repetate la │
│ │şi postoperator) │fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 │
│ │ │de ore, în cazul pacienţilor cu vârsta│
│ │ │sub 6 ani) cu menţinerea nivelului │
│ │ │plasmatic de 80-100% până când se │
│ │ │obţine cicatrizarea, apoi terapie │
│ │ │pentru cel puţin încă 10-14 zile, │
│ │ │pentru menţinerea unei activităţi a │
│ │ │F IX de 30%-60%. │
└────────────────────┴──────────────────┴──────────────────────────────────────┘
Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog. 4. Monitorizarea tratamentului ● evaluarea eficienţei hemostatice a tratamentului (Tabel 10) ● monitorizarea exactă a pierderilor de sânge intra - şi postoperatorii ● monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin evaluarea zilnică a activităţii plasmatice a factorului VIII / IX. ● monitorizare cu atenţie, prin teste de laborator, a ratei de recovery şi a anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX Tabelul nr. 10 - Definirea evaluării eficienţei hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale
┌────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Tipul de răspuns│ Definiţia răspunsului │
├────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Excelent │Intra- şi postoperator pierderile de sânge sunt similare │
│ │(10%) cu cele ale pacientului fără hemofilie │
│ │ - fără doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele │
│ │ estimate │
│ │ - nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a │
│ │ pacientului fără hemofilie │
├────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Bun │Intra- şi postoperator pierderea de sânge este uşor crescută │
│ │faţă de pacientul fără hemofilie (între 10-25%) dar diferenţa│
│ │este evaluată de chirurg/ anestezist ca fiind nesemnificativă│
│ │clinic │
│ │ ● fără doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele │
│ │ estimate │
│ │ ● nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a │
│ │ pacientului fără hemofilie │
├────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Satisfăcător │Intra- şi postoperator pierderile de sânge sunt crescute cu │
│ │25-50% faţă de pacientul fără hemofilie şi este nevoie de │
│ │tratament adiţional: │
│ │ ● doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele │
│ │ estimate │
│ │ ● necesar de transfuzii de sânge de 2 ori mai mare │
│ │ faţă de pacientul fără hemofilie │
├────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Prost/ Fără │Intra- şi postoperator pierderea de sânge este substanţial │
│răspuns │semnificativ crescută (>50%) faţă de pacientul fără hemofilie│
│ │şi care nu este explicată de existenţa unei afecţiuni │
│ │medicale/chirurgicale alta decât hemofilia │
│ │ ● hipotensiune sau transfer neaşteptat la ATI datorită│
│ │ sângerărilor │
│ │sau │
│ │ ● creştere substanţială a necesarului de transfuzii │
│ │ de > 2 ori faţă de necesarul anticipat │
└────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────┘
5. Criterii de schimbare a tratamentului ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament ● Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX E. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI 1. Definiţia afecţiunii ● Apariţia alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori ≥ 0,6 UB/ml este cea mai severă complicaţie asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde la tratamentul cu factori de coagulare ● Incidenţa dezvoltării inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienţii cu hemofilie A formă severă, 5-10% la cei cu forme moderate, uşoare şi de < 5% la pacienţii cu hemofilie B ● Inhibitorii se diferenţiază în funcţie de nivelul de răspuns o Titru înalt (high responder) ≥= 5 BU; de obicei cu răspuns anamnestic*) la FVIII────────── *) În absenţa expunerii la F VIII / IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de F VIII / IX, titrul creşte în 4-7 zile = răspuns anamnestic────────── o Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fără răspuns anamnestic la FVIII (Există inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan) 2. Protocol de diagnostic în hemofilia congenitală cu inhibitori ● Testul de recovery şi determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda ● ritmul lor de testare trebuie să fie la iniţierea profilaxiei: - o dată la 5 administrări -până la 20 de expuneri (exposure day -ED) - o dată la 10 administrări -în intervalul 20 - 50 de EDs - cel puţin de 2 ori - în intervalul 50 - 150 EDs - apoi, cel puţin anual 3. Protocol de tratament în hemofilia congenitală cu inhibitori Scopul 3.1. Oprirea hemoragiilor provocate de inhibitori, prevenirea unor noi sângerări 3.2. Eliminarea inhibitorului/inhibitorilor, prevenirea formării acestuia/acestora 3.1. Oprirea sângerării (obiectiv imediat) Alegerea atitudinii terapeutice depinde de: ● gradul de severitate al sângerării ● titrul inhibitorului ● responsivitatea anamnestică precedentă Produse: ● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) ● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) Hemofilia de tip «A» pacienţii cu titru mic (< 5 UB): ● prima intenţie: FVIII / FIX 75-100 U/kg greutate corporală/zi ● daca sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip «bypass»: ● rFVIIa: 90 мg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 мg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut. Pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic): ● rFVIIa: 90 мg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 мg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut. Hemofilia de tip «B» ● rFVIIa: 90 мg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 мg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine) ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut. În cazul existenţei nefrozei asociată concentratelor cu conţinut de FIX utilizate anterior, precum şi în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa. ATENŢIE!!! În cazul ineficienţei unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt! Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital! Pacienţii cu sângerări frecvente pot reacţiona slab la ambele preparate! De aceea, în cazul unor hemoragii severe care pun viaţa în pericol, în cazul în care nu a putut fi obţinută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime şi cu frecvenţă maximă, poate fi salvatoare de viaţă utilizarea unei terapii combinate, care presupune administrarea concomitentă a APCC şi a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepăşind dozele maxime recomandate. Eficienta medicaţiei de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranţă, neputând fi monitorizată, în unele cazuri provocând tromboembolism (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiţii intraspitaliceşti, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, pediatru sau hematolog). În acelaşi timp, este important ca pe lângă examenul fizic - efectuat cel puţin o dată pe zi - în spitalul unde este internat pacientul să existe şi un laborator pentru investigaţiile CID sau pentru testele de tromboză. Monitorizarea tratamentului ● Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare ● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice ● Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, CAT, TEG ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori. Criterii de excludere din tratament ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Coagulare intravasculară diseminată ● Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie o Protocolul ITI (inducerea imunotoleranţei) 1. Se iniţiază cât mai precoce după apariţia inhibitorilor, indiferent de titrul anticorpilor! Inducerea toleranţei imune (obiectiv pe termen lung) Indicaţii: la copiii cu hemofilie cu inhibitori indiferent de titrul inhibitorului, cu vârstă 1-18 ani şi >18 ani la care s-a iniţiat ITI înainte de împlinirea vârstei de 18 ani,din familie cooperantă cu medicul curant şi cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurat După administrarea de FIX, apar adesea reacţii anafilactice severe şi/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) se efectuează cu prudenta în cazul hemofiliei de tip B. Produse: ● Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariţia anticorpilor inhibitori sau ● Produse cu FVIII care conţin şi Factor von Willebrand Doze: 1. pentru pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): FVIII / FIX 50-100 U/kgc/zi 2. pentru pacienţii cu titru mare (≥ 5 BU): FVIII / FIX 100-150 U/kgc/doza x 2 doze pe zi, zilnic. Durata: cel puţin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII / FIX administrat şi de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătăţire, respectiv până la dispariţia inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la 1-1,5 ani. Dezvoltarea toleranţei imune poate fi susţinută prin începerea - imediat după apariţia alloanticorpilor a - tratamentului pentru inducerea toleranţei imune. După obţinerea toleranţei imune, factorul FVIII / FIX poate fi administrat în scop profilactic de cel puţin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de doua ori pe săptămâna pentru FIX, în vederea prevenirii reapariţiei inhibitorilor (conform protocolului de substituţie profilactică continuă). În cazul inducerii toleranţei imune pentru pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori, există un risc crescut de apariţie a unor reacţii anafilactice sau a sindromului nefrotic în timpul ITI, în special datorită deleţiilor mari din gene. De aceea, tratamentul acestor pacienţi se va face în continuare doar cu rFVIIa, evitându-se expunerea la antigenul FIX regăsit în anumite produse. Atenţie! Tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrare Monitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinica şi: - dinamica inhibitorilor - testul de recovery - timpul de înjumătăţire al factorului VIII / IX Evaluarea rezultatului inducerii toleranţei imune (în funcţie de parametrii farmacocinetici mai sus menţionaţi): Succesul total al ITI dacă: - titrul inhibitorului scade sub 0,6 BU, - indicele de recuperare normal al FVIII depăşeşte 66%, - timpul de înjumătăţire normal al FVIII depăşeşte 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 ore. Succesul parţial al ITI dacă: - titrul inhibitorului scade sub 5 BU, - indicele de recuperare a FVIII nu depăşeşte 66%, - timpul de înjumătăţire al FVIII nu depăşeşte 6 ore, - există răspuns clinic la administrarea FVIII, - titrul inhibitorului nu creşte peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12 luni. Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situaţia în care criteriile succesului (total sau parţial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni. În cazul în care inducerea toleranţei imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puţin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice. Răspuns parţial sau non-răspuns al ITI dacă: - Perioada necesară succesului tratamentului de inducere a toleranţei imune (ITI) variază mult, de la câteva luni până la cel puţin doi ani. - În cazul în care anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creşterea dozei. - Preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conţine şi factorul von Willebrand (FVIII/FVW). - Se poate încerca administrarea de imunomodulatoare. ● Profilaxia accidentelor hemoragice în hemofilia congenitală cu inhibitori Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul ca, faţă de pacienţii care suferă de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sângerare ale sistemului osteo-articular şi muscular, necesitând mai des tratament intraspitalicesc, cu apariţia precoce a complicaţiilor care conduc la reducerea mobilităţii articulare şi ankiloza acestora. 1. Obiective: prevenţia accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie şi anticorpi inhibitori 2. Criterii de includere: Profilaxia secundară pe termen scurt / intermitenţa se adresează pacienţilor în anumite situaţii (vezi capitolul B. Tratamentul sau substituţia profilactică intermitenţa / de scurta durata). Se pot administra ambele tipuri de agenţi de bypass, atât rFVIIa (factor VII activat recombinant), cât şi APCC (concentrat de complex protrombinic activat). APCC: 50-100 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână rFVIIa: 90-180 мg/kgc de 3 ori pe săptămână Durata de administrare este cea prevăzută la cap II lit B. Profilaxia secundară pe termen lung se efectuează cu APCC şi se recomandă în următoarele cazuri: - prezenţa unor inhibitori persistenţi, asociaţi cu un tratament nereuşit de inducere a toleranţei imune (ITI), sau - pacienţii care urmează protocolul ITI până se obţine toleranta satisfăcătoare (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX > 66%, T 1/2 F VIII / FIX ≥ 6 ore) sau - la pacienţii pediatrici la care, din motive obiective, nu se poate efectua tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI). Doze APCC: - Iniţial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8-12 săptămâni - Dacă răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil după 8 - 12 săptămâni (definit ca o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei hemoragiilor cu îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeaşi doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care va fi reevaluată eficacităţii tratamentului. - Dacă răspunsul terapeutic este parţial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puţin 50%, fără îmbunătăţirea semnificativa a calităţii vieţii), se va creşte doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a doua zi (dacă este necesar) timp de 8 - 12 săptămâni. Daca după aceasta perioada: a. răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil, schema terapeutică va fi continuată neschimbat cu această doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat. b. răspunsul terapeutic este parţial şi sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se creşte frecvenţa administrării APCC cu păstrarea aceleiaşi doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 - 12 săptămâni. Daca după aceasta perioada răspunsul terapeutic este: 1. satisfăcător/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă 2. parţial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Daca nici cu această doză nu se obţine un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe şi se va căuta o altă posibilitate terapeutică. În timpul tratamentului profilactic de lungă durata cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 - 12 săptămâni a dozării titrului inhibitorilor. - Profilaxia în timpul toleranţei imune Criterii de includere: Pacienţi în protocol ITI cu sângerări frecvente sau cu risc vital Doza APCC: 50-200 U/kgc/zi de 2 ori pe săptămână Se va evalua: - Indicele de recuperare al FVIII care trebuie monitorizat atunci când inhibitorul scade la 10 BU. - În cazul unui indice de recuperare corespunzător al FVIII (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX > 66%, T 1/2 F VIII / FIX ≥ 6 ore) terapia bypass poate fi întreruptă. 3. Monitorizarea tratamentului ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi teste adecvate de laborator (teste de coagulare globale, TEG, CAT) ● Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori. 4. Criterii de excludere din tratament ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Coagulare intravasculară diseminată ● Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie ● Neresponsivitate (hemostaza absenta sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de by-pass pentru pacienţii cu inhibitori ● Tratamentul de substituţie în cazul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice în hemofilia congenitală cu inhibitori 1. Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice 2. Criterii de includere: pacienţii cu hemofilie şi anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti- FIX care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice 3. Tratament Produse: ● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) ● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) Doze: ● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) Doza de încărcare pre-operator este de 100 UIkg corp. Având grijă să nu se depăşească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2-3 zile post-operator. Ulterior se poate continua cu o doza totala de 100-150 UI/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru intervenţiile chirurgicale majore este de minim 14 zile. Mod de administrare: perfuzaţi încet, intravenos. Nu trebuie să se depăşească o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp şi minut. ● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doza iniţială de 90 мg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2 - 3 ore în primele 24 - 48 de ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului. În intervenţiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 - 4 ore timp de 6 - 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 - 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de minim 14 zile. Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 - 5 minute. 4. Monitorizarea tratamentului ● Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare ● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globala,TEG,CAT) ● Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori. 5. Criterii de excludere din tratament ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Coagulare intravasculară diseminată ● Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie HEMOFILIA DOBÂNDITĂ Definiţie Hemofilia dobândită este o afecţiune care apare la un moment dat la pacienţii fără antecedente personale (şi familiale) pentru hemoragii. În aceasta situaţie, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) impotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea semnificativa a activităţii factorului respectiv şi consecutiv alterarea coagulării. Incidenţa ● 0,2-1,5:1.000.000 de locuitori ● 80 - 90% dintre aceste cazuri prezintă hemoragii grave ● 8-22% din cazuri au evoluţie fatală ● 50% din cazuri asociază coexistenta altor afecţiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecţii, secundar medicamentos, post-partum ● 50% din cazuri sunt idiopatice Tabloul clinic Manifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporţională cu acesta! In prezenta unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervenţiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul ţesutului conjunctiv moale, al pielii şi al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare. Evoluţia este gravă, cu o rata a mortalităţii între 8-22%. Conform convenţiilor internaţionale: ● un titru mare de anticorpi (high-responder) se defineşte printr-o valoare peste 5 BU ● un titru mic de anticorpi (low-responderi) se defineşte pritr-o valoare sub 5 BU. TRATAMENT Obiective: ● Oprirea sângerării: o Pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB) şi a unor hemoragii moderate sau masive, se recomandă tratamentele asociate (by passing): ● rFVIIa: 90 мg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 мg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut. o Pacienţii cu titru mic (< 5 UB), cu hemoragii uşoare sau dacă preparatul de tip by-pass nu este disponibil: - concentrate de FVIII / FIX, alegând una dintre următoarele 2 variante: o Se administrează doza de 100-200 U/kgc. Daca răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar paraclinic prin reducerea / corectarea valorii APTT iniţial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel puţin 2-3 zile. o Administrarea unei doze «de neutralizare a inhibitorului» calculată după formula: 20 U/kgc/1 UB + 40 U/kgc, care are ca scop obţinerea unei activităţi a FVIII/FIX de 20-50 U/ml; apoi se continua la intervale de 6-8 ore în bolusuri cu doza de 20-50 U/kgc sau 3-4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcţie de evoluţia valorii factorilor FVIII / IX. Dacă în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII / IX nu este eficient, se va trece la preparatul by pass: ● rFVIIa: 90 мg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 мg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut. Pentru situaţiile grave, cu iminenta de deces, la care tratamentul mai sus menţionat eşuează, se recomandă eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereza şi imunoadsorbtie, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare. ● Eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori Tratamentul constă în administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina, ciclofosfamida), la care se asociază tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afecţiuni sistemice asociate. Cele 2 tipuri de tratament, atât cel pentru oprirea sângerării, cât şi cel pentru eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc iniţiate concomitent. BOALA VON WILLEBRAND Definiţie Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisa autosomal dominant sau recesiv, şi care este definita prin sinteza cantitativ redusă (tipul 1 şi 3 al bolii) sau calitativ anormală (tipul 2 de boala) a factorului von Willebrand. Datorita faptului ca gena care comanda producerea acestui factor în organism se situează pe braţul scurt al cromozomului 12, boala este manifesta atât la bărbaţi, cât şi la femei, cu o frecventa mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat în celulele endoteliale şi în megakariocite. Are un rol foarte important atât în hemostaza primara prin favorizarea aderării trombocitelor la peretele vascular lezat, cât şi în hemostaza secundara, prin transportul şi stabilizarea factorului VIII în torentul circulator sanguin. De aceea, în boala von Willebrand, deşi Factorul VIII este produs în cantitate normală, deficitul/absenţa factorului von Willebrand determină distrugerea rapidă a factorului VIII în circulaţia sanguina. Transmiterea bolii poate fi: ● Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B şi 2M) ● Autozomal recesiva (tipul 3, subtipul 2N şi o variantă rară a subtipului 2A (IIC)) Clasificarea BVW Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societăţii Internaţionale de Tromboză şi Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 şi 3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia.
───────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Tipul bolii von
Willebrand Caracteristică
───────────────────────────────────────────────────────────────────────────
1 Lipsa parţială a FVW, defect cantitativ
(60-80% din
cazuri, autozomal
dominant)
───────────────────────────────────────────────────────────────────────────
2 Defecte calitative ale FVW
(15-30% din
cazuri)
───────────────────────────────────────────────────────────────────────────
2A Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF,
asociată cu absenţa selectivă a HMWM (multimerii
mari ai factorului von Willebrand)
───────────────────────────────────────────────────────────────────────────
2B Afinitate crescută a FVW pentru receptorul GPIb
al trombocitelor
───────────────────────────────────────────────────────────────────────────
2M Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF
care nu este asociată cu absenţa selectivă a HMWM
(multimerii mari ai factorului von Willebrand)
───────────────────────────────────────────────────────────────────────────
2N Capacitate semnificativ redusă de legare a FVIII
───────────────────────────────────────────────────────────────────────────
3 Lipsa totală a FVW
(1-5% din
cazuri,
autozomal
recesiv)
───────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Tipul plachetar Trombocitopatie «de tip plachetar», receptorul
al BVW GPlb al trombocitelor leagă puternic HMWM-urile
(multimerii mari ai factorului von Willebrand).
───────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Tabloul clinic al BVW Gravitatea episoadelor hemoragice variază de la forme uşoare până la forme severe cu risc vital, mai ales la pacienţii cu tipul 3 de boala. Localizările cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale, gingivale după extracţii dentare). Meno-metroragiile sunt des întâlnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier şi contraceptive orale. Mai rar, pacienţii pot prezenta hematurie sau hemartroze. Diagnosticul BVW Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectuează o serie de teste succesive prin care se confirma diagnosticul (PT, APTT, antigenul factorului von Willebrand, factor VIII). TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND 1. Obiective: - oprirea sângerării - profilaxia sângerărilor în cazurile severe de hemoragie (tipul 3 de boală) - profilaxia sângerărilor în cazul intervenţiilor chirurgicale şi al recuperării fiziokinetoterapie sau după episoadele hemoragice cu risc vital, indiferent de localizare. 2. Criterii de includere: Pentru tratamentul «on demand»: - episoade uşoare de hemoragie care nu au răspuns la tratamentul cu DDAVP, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârstă - episoade moderate sau severe de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârsta Pentru tratamentul profilactic: - tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW: 20-30 UI/kgc de două-trei ori pe săptămână, la pacienţii cu formă severă de boală, cu vârsta sub 18 ani şi cei peste 18 ani care au beneficiat anterior de profilaxie - tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW înainte, intra- şi post-intervenţii sângerânde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice) - tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW în perioada fiziokinetoterapiei recuperatorii 3. Produse utilizate: ● Concentrate derivate plasmatic sau recombinate care conţin FVIII şi FvW cu raport FvW / FVIII ≥ 0,91 ± 0,2 4. Doze utilizate Tratamentul bolii von Willebrand cu concentrate FVIII / FVW în cantitate crescută
┌─────────────┬───────────────────┬─────────────────┬──────────────────────────┐
│ Tratament │ Doza (UI / kgc) │ Frecvenţa │ │
│ │ │ administrărilor │ Obiectiv │
├─────────────┼───────────────────┼─────────────────┼──────────────────────────┤
│Sângerări │ │ │FVIII:C > 30% │
│spontane │ 20-30 │doza unică pe zi │până la vindecare │
│ │ │ │ │
├─────────────┼───────────────────┼─────────────────┼──────────────────────────┤
│Extracţii │ │ │FVIII:C > 30% cel │
│dentare │ 20-30 │doza unică pe zi │puţin 1-3 zile │
├─────────────┼───────────────────┼─────────────────┼──────────────────────────┤
│Intervenţii │ │ │FVIII:C > 30% până la │
│chirurgicale │ │ │vindecarea completă a │
│uşoare │ 30-50 │doza unică pe zi │plăgii │
├─────────────┼───────────────────┼─────────────────┼──────────────────────────┤
│Intervenţii │ │ │FVIII:C > 50% până la │
│chirurgicale │ │ │vindecarea completă a │
│majore │ 40-60 │doza unică pe zi │plăgii │
│ │ │ │ │
└─────────────┴───────────────────┴─────────────────┴──────────────────────────┘
Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand în timpul sarcinii, naşterii şi perioadei post-partum: Nivelul F VIII / F VW variază diferit în timpul sarcinii şi în perioada post-partum, depinzând inclusive de tipul bolii von Willebrand, după cum urmează: ● Având în vedere faptul că în timpul sarcinii are loc o creştere a nivelului de F VIII / F VW, sângerările în această perioadă sunt extreme de rare pentru tipul 1 şi 2 al bolii. Totuşi, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales în ultimele 10 zile înainte de naştere. Daca nivelul de FVIII > 50% riscul de sângerare post-partum este minim, iar daca este < 20% există o probabilitate mare de sângerare. ● Pentru pacientele cu forma severă de boala von Willebrand (tipul 3) nu există modificări semnificative ale nivelului de F VIII / F VW în timpul sarcinii. ● Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii. ● În primele 3-10 zile ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sângerare, de aceea lăuzele cu boala von Willebrand necesita monitorizare intraspitalicească timp de 7-10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importanta menţinerea unor nivele plasmatice de FVIII / FvW de > 50 % atât antepartum, cât şi post-partum cel puţin 7-10 zile. 5. Monitorizarea tratamentului ● monitorizarea lunară, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la pacienţii cu forme severe ● monitorizarea periodica, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la ceilalţi pacienţi, în funcţie de fenotipul bolii ● monitorizarea dezvoltării anticorpilor inhibitori. 6. Criterii de schimbare a tratamentului - reacţii de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi - apariţia inhibitorilor anti-F VIII / FVW OBSERVAŢII FINALE 1. Cine prescrie medicaţia? Medicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea, hematologie pediatrie sau medicina interna, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu exista medic pediatru sau hematolog. 2. Unde se face prescripţia? Prescrierea medicamentelor de substitutie specifice acestor afecţiuni se face în unităţile sanitare nominalizate pentru derularea PN de hemofilie, cu îndeplinirea criteriilor minimale şi anume, în condiţii de: - spitalizare continua - spitalizare de zi sau ambulator de specialitate. 3. Pe ce durata de timp se poate face prescripţia? În cazul pacienţilor care nu beneficiază de profilaxie continuă/intermitentă, care pot prezenta eventuale episoade hemoragice uşoare sau moderate, se poate elibera medicaţia substitutivă corespunzătoare pentru 2-3 zile la domiciliu, cu obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie. Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioada de maxim 3 luni, numai în cazurile în care exista o colaborare intre medicul de familie al pacientului şi medicul specialist curant (pediatru / hematolog / medic de medicină interna atestat). În această situaţie, medicul curant are obligativitatea monitorizării clinice la domiciliu a pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie şi comunicarea către medicul specialist a situaţiei pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie. Condiţia este dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite, respectiv prin aplicarea în Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele). 4. Unde se face administrarea tratamentului Tratamentul poate fi administrat în orice unitate sanitară sau la domiciliu de către tutorele legal sau personalul medical instruiţi în cazul copiilor mici, sau chiar de către pacient în cazul copiilor mari, adolescenţilor / adulţilor instruiţi." 23. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 40, cod (C001I) DCI GINGKO BILOBA, se abrogă. 24. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 44, cod (C005I) DCI SARTANI ÎN INSUFICIENŢA CARDIACĂ, pct. VI. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VI. Prescriptori: Iniţierea tratamentului se efectuează de către medicii în specialitatea cardiologie, medicina interna, tratamentul putând fi continuat şi de medicii de familie în baza scrisorii medicale." 25. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 50, cod (G002N) DCI ESTRADIOLUM + DIENOGEST, pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici endocrinologi şi ginecologi, cu respectarea protocolului, iniţiază tratamentul, ce poate fi continuat şi de medicul de familie în baza scrisorii medicale." 26. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 53 cod (G005N): DCI LEVONORGESTRELUM, se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: LEVONORGESTRELUM I. Definiţia afecţiunii Indicaţii: menoragie idiopatică II. Stadializarea afecţiunii Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24h este recomandat în cazul în care cavitatea uterină nu este deformată, astfel încât inserţia sistemului intrauterin să se facă în condiţii optime iar posibilitatea expulziei sistemului să fie diminuată la minimum. III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) Femei cu menoragie idiopatică: femei care prezintă sângerări menstruale funcţionale care depăşesc 80 de ml cantitativ şi 7 zile ca durată. IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24h necesită o singură administrare la 5 ani. Acesta eliberează în mod constant din rezervorul de pe braţul vertical al sistemului intrauterin 20 micrograme de levonorgestrelum, care asigură timp de cinci ani efectul terapeutic antimenoragie. V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Menoragia se poate monitoriza prin numărul de tampoane utilizate (un tampon normal reţine 5 ml sânge) şi prin nivelurile hemoglobinei serice la intervale de 3 - 4 luni. VI. Criterii de excludere din tratament: - Reacţii adverse: Reacţiile adverse sunt mai dese în timpul primei luni de la inserare şi se răresc cu timpul. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt tulburările menstruale. Următoarele reacţii adverse raportate în ordinea frecvenţei au fost: cefalee (rar migrenă), dureri în etajul abdominal inferior, dureri de spate, afectări cutanate (de exemplu, acnee, rash şi prurit), secreţii vaginale, dureri ale sânilor, vaginite, depresii sau alte modificări ale dispoziţiei, greaţă şi edeme. Ocazional s-au raportat alte reacţii adverse: creştere în greutate, alopecie sau seboree, hirsutism, meteorism. Reacţii adverse similare au fost raportate când sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24h a fost folosit pentru terapia de substituţie hormonală în combinaţie cu preparate estrogenice. Cele mai frecvente reacţii adverse la sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24h constau în modificări ale sângerării menstruale cum sunt: mici sângerări, scurtarea sau prelungirea perioadei menstruale, sângerări neregulate, oligomenoree, amenoree, hemoragii abundente, dureri de spate şi dismenoree. Media zilelor cu sângerări mici scade gradat de la 9 la 4 zile în timpul primelor 6 luni de folosire. Procentajul femeilor care prezintă sângerare prelungită (> 8 zile) scade de la 20% la 3% în timpul primelor 3 luni de utilizare. În studiile clinice, în timpul primului an de utilizare, 17% dintre femei au prezentat amenoree cu durată de cel puţin 3 luni. Când este folosit în combinaţie cu terapia de substituţie hormonală cu preparate estrogenice, pacientele aflate în perioada de instalare a menopauzei prezintă sângerări mici sau neregulate în primele luni de tratament. Sângerările scad în intensitate devenind minime în timpul primului an şi 30 - 60% din paciente nu prezintă deloc sângerări. În cazul eşecului tratamentului contraceptiv, se poate instala o sarcină ectopică. Afecţiuni inflamatorii pelvine, care pot fi grave, pot să apară la pacientele care utilizează sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20mcg/24h, dar incidenţa acestora este mică. Dispozitivul sau părţi din el pot perfora peretele uterin. Se pot dezvolta foliculi măriţi (chisturi ovariene funcţionale), care pot fi diagnosticaţi la aproximativ 12% din femeile care folosesc sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20mcg/24h. - Co-morbidităţi/Contraindicaţii Hipersensibilitate la levonorgestrelum sau la oricare dintre componenţii produsului; sarcină sau suspiciune de sarcină; afecţiuni inflamatorii pelvine acute sau cronice; infecţii ale tractului genital inferior; endometrită postpartum; avort septic în ultimele 3 luni; cervicită; displazie cervicală; cancer cervical sau uterin; hemoragie uterină de etiologie nediagnosticată; anomalii uterine congenitale sau dobândite incluzând fibroame care deformează cavitatea uterină; condiţii asociate cu creşterea sensibilităţii la infecţii; afecţiuni hepatice acute sau tumori hepatice. - Non-responder - Nu este cazul - Non-compliant - Vedeţi reacţii adverse VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală) Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20mcg/24h se administrează o dată la cinci ani. Se poate repeta inserţia imediat după extragerea celui anterior. VIII. Prescriptori Medicul specialist de obstetrică - ginecologie, cu aprobarea comisiilor de la nivelul Caselor de Asigurări de Sănătate." 27. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 59, cod (H002N) DCI PREDNISONUM, se abrogă. 28. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 94, cod (L027N) DCI CYCLOPHOSPHAMIDUM, se abrogă. 29. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 95, cod (L028N) DCI CICLOSPORINUM, se abrogă. 30. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 96, cod (L029N) DCI AZATHIOPRINUM, se abrogă. 31. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 97 cod (L031C): "ERLOTINIBUM", la punctul I "Definiţia afecţiunii - Cancer pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici", se modifică după cum urmează: a) la punctul II "Indicaţii", punctul 2 se înlocuieşte şi va avea următorul conţinut: "2. tratament de întreţinere la pacienţii cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale EGFR şi boală stabilă, după tratamentul chimioterapic de primă linie" b) la punctul IV "Criterii de includere", litera d) se modifică şi va avea următorul conţinut: "d) prezenţa mutaţiilor activatoarea ale EGFR depleţie la nivelul exonului 19 sau mutaţia exonului 21 L858R" c) La punctul VI "Monitorizarea tratamentului", după litera a) se mai adaugă o nouă litera, litera b) care va avea următorul conţinut: "b) Testarea mutaţiilor activatoare ale EGFR la fiecare 6 luni. Dacă se documentază mutaţia punctiformă T790M, tratamentul cu erlotinib va fi întrerupt" d) La punctul VII "Criterii de excludere din tratament" după litera d) se mai adaugă o nouă literă, litera e) care va avea următorul conţinut: "e) prezenţa mutaţiei punctiforme T790M a EGFR" 32. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 101, cod (L035C) DCI DASATINIBUM, se abrogă. 33. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104 cod (L039M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢIOLOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM****, ETANERCEPTUM****, ABATACEPTUM****, TOCILIZUMABUM**** se înlocuieşte cu un nou protocol cu următorul conţinut: "PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM****, ETANERCEPTUM****, ABATACEPTUM****, TOCILIZUMABUM**** Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalenţa AIJ este de 0,1 la 1000 copii. Obiectivele terapiei: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii. I. Criterii de includere a pacienţilor cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanţi de TNF alfa (****Etanerceptum, ****Adalimumabum), ****Abataceptum, ****Tocilizumabum: A. Îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii pentru AIJ formele sistemice şi poliarticulare: 1. vârsta: 1.1. pacienţi cu vârstă între 2 - 18 ani pentru etanerceptum, adalimumabum şi tocilizumabum, pacienţi cu vârstă între 6 - 18 ani pentru abataceptum; 2. forme active de boală, identificate pe baza următoarelor semne clinice: 2.1. cel puţin 5 articulaţii tumefiate şi/sau; 2.2. cel puţin 3 articulaţii cu mobilitatea diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la presiune sau ambele; 2.3. prezenţa manifestărilor de mai sus în ciuda tratamentului cu: metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10 - 15 mg/mp/săptămână fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de 3 luni sau au prezentat reacţii adverse inacceptabile la acesta sau sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi timp de 3 luni sau au prezentat reacţii adverse inacceptabile la aceasta; sau 2.4. boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednisonum); 3. absenţa contraindicaţiilor recunoscute la terapiile biologice indicate. 4. reactanţi de fază acută: VSH> 20mm/h şi PCR ≥ 3 x valoarea normală(determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative) B. Îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii pentru forma AIJ de artrită asociată cu entezită: 1. prezenţa artritei (artrită în 1 articulaţie) şi a entezitei /artrită sau entezită şi cel puţin 2(două) din următoarele: 1.1. sensibilitate a articulaţiilor sacroiliace şi/sau dureri lombare de tip inflamator 1.2. HLA B 27 pozitiv 1.3. artrită la băiat mai mare de 6 ani 1.4. uveită anterioară acută 1.5. rude de gradul I cu Spondilită anchilozantă, ERA, Boala inflamatorie intestinală, Sindrom Reiter, Uveită anterioră acută 2. excludere diagnostic de Artrită psoriazică, AIJ sistemică 3. FR negativ 4. sacroiliită evidenţiată IRM, după caz Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la testul cutanat la tuberculină (TCT) >/= 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog. Se recomandă repetarea periodică a screeningului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau testul cutanat la tuberculină), de obicei la 12 luni (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc totali; pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti- VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a artritei idiopatice juvenile poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu VHB şi VHC la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. II. Schema terapeutică cu agenţi biologici Alegerea terapiei biologice se va face ţinând seama de forma de boală, particularităţile pacientului şi criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs în parte. a) Tratamentul cu Adalimumabum în asociere cu metotrexatul este indicat în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (Dmards) a fost inadecvat. Doza de Adalimumabum recomandată pentru pacienţii cu vârsta între 2 - 12 ani este de 24 mg/mp suprafaţă corporală astfel: pentru pacienţii cu vârsta între 2 - 4 ani până la maximum 20 mg adalimumabum şi pentru pacienţii cu vârsta între 4 - 12 ani până la maximum 40 mg adalimumabum administrate injectabil subcutanat la două săptămâni. La pacienţii cu vârsta de 13 ani şi peste se administrează o doză de 40 mg la două săptămâni fără să se ţină cont de suprafaţa corporală. Adalimumabum este de asemenea indicat în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţii cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional sau care au intoleranţă la acest tratament. Doza de adalimumabum recomandată este de 24 mg/mp suprafaţă corporală până la o doză de maximum 40 mg administrat o dată la două săptămâni prin injecţie subcutanată. Adalimumabum poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat, atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat sau în formele de artrită asociată cu entezită cu prezenţa sacroiliitei evidenţiată IRM. b) Tratamentul cu Etanerceptum în asociere cu metotrexat se începe la: ● pacienţii diagnosticaţi cu AIJ poliarticular cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoartrite extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat ● tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu metotrexat Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată. Doze şi mod de administrare: Doza recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3 - 4 zile între doze, sau 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni. Etanerceptum se poate administra în regim de monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat, atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este ineficient sau în formele de artrită asociată cu entezită cu prezenţa sacroiliitei evidenţiată IRM. c) Tratamentul cu Abataceptum în asociere cu metotrexat este indicat la pacienţii cu AIJ poliarticulară cu FR+ sau FR- care nu au răspuns la cel puţin un blocant TNF. Doza, la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 75 kg, este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii şi adolescenţii cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, Abataceptum se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulţi, fără a se depăşi o doză maximă de 1000 mg. Abataceptum se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea iniţială, abataceptum trebuie administrat la 2 şi la 4 săptămâni după prima perfuzie şi la interval de 4 săptămâni după aceea. Abataceptum se poate administra în regim de monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este ineficient. d) Tratamentul cu Tocilizumabum este indicat în asociere cu metotrexat la pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS şi corticosteroizi sistemici, precum şi în asociere cu metotrexat, la pacienţii cu vârsta de peste 2 ani cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoarticulară extinsă) care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat. Tocilizumabum poate fi administrat şi în monoterapie atunci când tratamentul cu metotrexat a dus la efecte secundare majore. Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumabum este de 8 mg/kgc administrat în pev o dată la 2 săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 12 mg/kgc administrat în pev o dată la 2 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală. Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumabum este de 8 mg/kgc administrat în pev o dată la 4 săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 10 mg/kgc administrat în pev o dată la 4 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală. III. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenţi biologici La pacienţii nonresponderi la unul dintre agenţii biologici sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea tratamentului, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic cu precizarea ca nu este permisă folosirea unui biosimilar după produsul original al acestuia care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulaţii afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH şi CRP cantitativ. 1. Definirea ameliorării: a) > = 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual); b) > = 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii. 2. Definirea agravării (puseului): a) > = 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual); b) > = 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau c) cel puţin 2 articulaţii rămase active. IV. Criterii de excludere din tratamentul cu agenţi biologici a pacienţilor: 1. fete gravide, care alăptează sau active din punct de vedere sexual şi care nu utilizează mijloace contraceptive eficiente; 2. infecţii severe precum: sepsis, abcese, infecţii oportuniste, infecţie a unei proteze articulare aflate în situ etc.; 3. tuberculoză activă; 4. afecţiuni maligne; 5. bolnavi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA III - IV); 6. bolnavi cu LES sau sindroame lupus-like; 7. reacţii de hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţi (anafilaxie, reacţii anafilactoide). V. Precauţii Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului sau în primele 3 luni de la întreruperea sa. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, se recomandă ca bolnavii să fie complet vaccinaţi, în acord cu schemele de vaccinare din programele naţionale, plus vaccinările antipneumococice, antivaricelă, antihepatita A. NOTĂ: 1. Medicul curant care are dreptul de a prescrie tratament completează fişa pacientului care conţine date despre: diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR, confirmat într-un centru universitar; istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului); recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare); starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale) şi nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ). 2. La iniţierea tratamentului cu agenţi biologici este obligatorie menţionarea rezultatului testării QuantiFERON TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA ≥ interferon gamma release assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT). Înaintea iniţierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientul pediatric va face dovada, cu un document eliberat de medicul de familie, a vaccinării complete conform schemei de vaccinări obligatorii, precum şi dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A sau dovada că pacientul pediatric a prezentat aceste boli. În situaţia în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă şi/sau nu se poate face dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A, medicul curant are obligaţia de a aduce la cunoştinţa părintelui sau tutorelui legal al pacientul pediatric riscurile legate de schema incompletă de vaccinare şi să îşi asume în scris aceste riscuri. 3. Medicul curant are obligaţia să discute cu părintele sau tutorele legal al pacientul pediatric starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii şi necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu Dmards. 4. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale incluse şi va asigura permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita părintelui sau tutorelui legal să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat, riscurile legate de schema incompletă de vaccinare, după caz, şi prelucrarea datelor medicale ale pacientului pediatric în scopuri ştiinţifice şi medicale. Declaraţia de consimţământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul curant. În restul situaţiilor declaraţia de consimţământ se trimite o singură dată. VI. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, completează personal în dosarul pacientului care conţine date despre: diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR; istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului); recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare); starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale) şi nivelul reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (VSH, CRP cantitativ), avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, aceasta fiind semnată şi datată de către părinte sau tutorele legal. Dosarul completat şi semnat de către medicul curant se depune la casa de asigurări de sănătate care decontează tratamentul pacientului. Pentru iniţierea terapiei biologice se impune certificarea de către un medic în specialitatea pediatrie, cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică dintr-un centru universitar (Bucureşti, Oradea, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Timişoara) a diagnosticului, a gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii tratamentului biologic. Începând cu data intrării în vigoare a prezentului protocol, cu excepţia situaţiilor de administrare a tratamentului biologic aprobat de Comisia de experţi de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate în monoterapie (monoterapia biologică justificată cu documente medicale), pentru menţinerea şi monitorizarea eficienţei terapiei biologice, medicul curant care emite prescripţia cu tratamentul biologic aprobat va emite pacientului şi o prescripţie distinctă cu Dmards. Semestrial, Comisia de experţi de la nivelul CNAS va analiza Dmards ca prescriere în PIAS. Comisia de experţi de la nivelul CNAS nu va aproba continuarea terapiei biologice în situaţia în care constată în PIAS lipsa nejustificată a prescrierii Dmards de către medicul curant în asociere cu terapia biologică. În situaţia în care, pacientul şi-a achiziţionat din surse proprii tratamentul cu Dmards asociat terapiei biologice, la reevaluarea periodică în vederea aprobării terapiei biologice, pacientul va prezenta medicului sau curant o dovadă auditabilă, dovadă ce va justifica lipsa prescrierii Dmards în PIAS." 34. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116 cod (LB01B): "HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB", se introduce un nou punct, punctul 11 care va avea următorul conţinut: "11. Ciroza hepatică VHB/VHB+VHD decompensată portal şi/sau parenchimatos şi hepatocarcinom grefat pe ciroza hepatică VHB/VHB+VHD decompensată portal şi parenchimatos aflaţi pe lista de aşteptare pentru transplant hepatic Terapia antivirală se indică indiferent de nivelul viremiei VHB pre-transplant hepatic cu scopul de a obţine negativarea ADN VHB şi de a preveni reinfecţia grefei Tratamentul antiviral standard indicat este: Entecavir 1 mg/zi sau Tenofovir 300 mg/zi, timp indefinit până la transplant hepatic Dozele analogilor necleos(t)idici necesită a fi modificate la un clearance al creatininei < 50 ml/min Parametrii clinici şi de laborator necesită a fi monitorizaţi strict (lunar) la pacienţii cu scor MELD > 20, reevaluarea ADN VHB la 3 luni 11.1. Prevenţia reinfecţiei VHB post-transplant hepatic Posttransplant, prevenţia reinfecţiei se realizează de asemenea cu analogilor necleos(t)idici potenţi cu rare reduse de rezistenţă, pe toată perioada vieţii post-transplant, în asociere cu Ig anti VHB (HBIG) Tratamentul indicat: Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 300 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină), indefinit post-transplant Funcţia renală necesită a fi strict monitorizată post-transplant în contextul asocierii cu inhibitorii de calcineurină Nu este necesară evaluarea stadiului fibrozei/inflamaţiei hepatice De asemenea, în cazul pacienţilor trataţi cu Lamivudină post-transplant, se va administra entecavir sau tenofovir post-transplant hepatic În cazul reinfecţiei VHB post-transplant (pozitivarea Ag HBs după o prealabilă negativare post-transplant hepatic) se va administra entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit. În cazul în care pacientul primeşte o grefă Ag HBs pozitiv, se va administra de asemenea post-transplant entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit. În cazul în care pacientul primeşte o grefă de la donor cu Ac anti HBc pozitivi, Ag HBs negativ, se va administra lamivudina dacă primitorul este Ac antiHBc negativ/Ac antiHBs pozitiv sau Ac antiHBc negativ/Ac anti HBs negativ. 11.2. Pacienţi Ag HBs pozitivi cu transplant de alte organe solide (rinichi/inimă/pancreas) 11.2.1. Primitor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv Tratament pre-transplant - în funcţie de viremie/clinică Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 300 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină) 11.2.2. Primitor Ag HBs negativ/Ac antiHBc pozitiv/ADN VHB negativ, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv Tratament pre-transplant - nu este necesar Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 300 mg/zi." 35. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 118, cod (M001M) DCI ACIDUM ZOLENDRONICUM, se abrogă. 36. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 120, cod (M003M) DCI TERIPARATIDUM; ACIDUM ALENDRONICUM; ACIDUM IBANDRONICUM; ACIDUM RISEDRONICUM; ACIDUM ZOLENDRONICUM; COMBINAŢII (ACIDUM ALENDRONICUM + COLECALCIFEROLUM) se modifică după cum urmează:
┌───────────────┬───────────┬───────┬──────────────────────────────────────┐
│ "NR. ANEXĂ │ COD │ │ │
│ │ PROTOCOL │ TIP │ DENUMIRE │
├───────┬───────┼───────────┼───────┼──────────────────────────────────────┤
│ 1. │ 120 │ M003M │ DCI │ACIDUM ALENDRONICUM; ACIDUM │
│ │ │ │ │RISEDRONICUM; ACIDUM ZOLENDRONICUM; │
│ │ │ │ │COMBINAŢII (ACIDUM ALENDRONICUM + │
│ │ │ │ │COLECALCIFEROLUM)" │
└───────┴───────┴───────────┴───────┴──────────────────────────────────────┘
37. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 102 cod (M003M): DCI TERIPARATIDUM; ACIDUM ALENDRONICUM; ACIDUM IBANDRONICUM; ACIDUM RISEDRONICUM; ACIDUM ZOLENDRONICUM; COMBINAŢII (ACIDUM ALENDRONICUM + COLECALCIFEROLUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: ACIDUM ALENDRONICUM; ACIDUM RISEDRONICUM; ACIDUM ZOLENDRONICUM; COMBINAŢII (ACIDUM ALENDRONICUM + COLECALCIFEROLUM)*) Osteoporoza este o afecţiune endocrină scheletică, sistemică, silenţioasă şi endemică având următoarele caracteristici: - masa osoasă deficitară; - deteriorarea microarhitecturii ţesutului osos; - creşterea gradului de fragilitate, elemente ce induc degradarea calităţii osoase şi creşte riscul de fractură. Incidenţa este de 2 - 4 ori mai mare la femei decât la bărbaţi, estimându-se că una din două femei care vor atinge vârsta de 50 de ani va suferi o fractură osteoporotică pe perioada de viaţă rămasă. În ultimii ani s-a realizat că osteoporoza la bărbaţi nu este atât de rară precum se credea. Astfel, o treime din fracturile de şold apar la bărbaţi, iar la vârsta de 60 de ani riscul de fracturi la bărbaţi se apropie de cel al femeilor. Datorită impactului medical şi socio-economic al osteoporozei, această boală reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, care se va agrava în viitor, ca urmare a creşterii rapide a populaţiei vârstnice, făcând din tratamentul preventiv şi curativ o preocupare majoră. Importanţa clinică a osteoporozei este dată de apariţia fracturilor de antebraţ, de corp vertebral şi de şold. Cea mai gravă este fractura de şold, ca urmare a morbidităţii sale crescute, a mortalităţii care i se asociază şi a costului ridicat al serviciilor de sănătate. Fracturile vertebrelor, antebraţului şi ale părţii superioare a humerusului stau de asemenea la baza unei morbidităţi considerabile şi, fiind întâlnite mai des decât fracturile de şold, au consecinţe dificile şi de durată asupra calităţii vieţii. Celelalte fracturi sunt la fel de frecvente în cazul osteoporozei, dar sunt mai puţin importante. Prin urmare, obiectivul real al tratamentului osteoporozei constă în creşterea calităţii osului pentru a reduce incidenţa fracturilor osteoporotice, ameliorând calitatea vieţii şi reducând costurile (directe şi indirecte) necesare îngrijirii fracturilor osteoporotice (în special a celor de şold). Diagnosticul bolii se bazează pe aprecierea cantitativă a densităţii minerale osoase (DMO), determinant major al rezistenţei osoase, dar semnificaţia clinică este dată de apariţia fracturilor. Criteriile OMS pentru osteoporoză prin determinarea DMO prin absorbţiometrie duală cu raze X (DEXA): - osteoporoză: scor T sub - 2,5 DS - osteoporoză severă: scor T sub - 2,5 DS plus cel puţin o fractură osteoporotică de fragilitate. Evaluarea trebuie făcută la următoarele categorii de pacienţi: - toate femeile peste 65 de ani; - persoane cu fracturi de fragilitate în antecedente; - femei în peri- şi postmenopauză care acumulează factori de risc pentru apariţia fracturilor; - pacienţi cu boli care induc osteoporoza secundară. Managementul osteoporozei include: - măsuri generale privind mobilitatea şi căderile; - nutriţie adecvată, cu aport corect proteic; suplimentare cu calciu şi vitamina D; - tratament farmacologic. Mai multe clase terapeutice fac parte din arsenalul farmacologic: SERM (raloxifen), bifosfonaţii (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat), ranelatul de stronţiu, agenţi derivaţi din parathormon (teriparatide, PTH 1-84), calcitonina, tibolonul. I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROGRAMUL «TRATAMENTUL BOLNAVILOR CU OSTEOPOROZĂ» 1. Categorii de pacienţi eligibili: - pacienţi diagnosticaţi cu osteoporoză: scor T sub - 2,5 DS astfel: CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROGRAM
┌──────────────────────────────┬─────────────────────┬─────────────────────────┐
│Medicament │DEXA Scor T sub │Fracturi de fragilitate*)│
├──────────────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────────┤
│Acidum Alendronicum │- 2,7 DS │ │
├──────────────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────────┤
│Alendronat + vitamina D3 │- 2,7 DS │ │
├──────────────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────────┤
│Acidum Zolendronicum │- 2,7 DS │ │
├──────────────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────────┤
│Acidum Risedronicum │- 2,7 DS │ │
├──────────────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────────┤
│Raloxifen │- 2,5 DS │ │
├──────────────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────────┤
│Alfacalcidol │- 2,5 DS │ │
├──────────────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────────┤
│Calcitriol │- 2,5 DS │ │
├──────────────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────────┤
│Estradiol │Histerectomie totală │ │
├──────────────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────────┤
│Estradiol + Dienogest │Insuficienţă ovariană│ │
│ │precoce + 3-5 ani │ │
│ │postmenopauză │ │
├──────────────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────────┤
│Tibolon │- 2,5 DS │ │
└──────────────────────────────┴─────────────────────┴─────────────────────────┘
2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului antiosteoporotic: - examinare clinică completă; - evaluarea factorilor de risc; - determinarea DMO prin DEXA; - hemoleucograma completă; - analize biochimice - calcemie, fosfatemie, proteine totale, enzime hepatice, creatinină, ionogramă sanguină, calciuria, fosfataza alcalină; - markerii biochimici ai turnoverului osos. 3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu agenţi terapeutici antiosteoporotici dacă se suspectează o cauză secundară de osteoporoză prin determinarea în funcţie de caz: - TSH, fT4; - Parathormon seric; - 25 (OH) vitamina D serică; - cortizol liber urinar sau teste adiţionale statice şi dinamice pentru diagnosticul hipercorticismului; - LH, FSH, prolactina, estradiol la femeie, testosteron la bărbat; - alte teste pentru cauze secundare de osteoporoză. II. Criterii de prioritizare pentru programul «TRATAMENTUL BOLNAVILOR CU OSTEOPOROZĂ» - pacientele care prezintă fracturi de fragilitate sau cumul de factori de risc. III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU AGENŢI TERAPEUTICI ANTIOSTEOPOROTICI Mai multe clase terapeutice fac parte din arsenalul farmacologic: SERM (raloxifen), bifosfonaţii (alendronat, risedronat, zoledronat), tibolonul. Schema de administrare este specifică fiecărui produs în parte conform recomandărilor medicale. IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU AGENŢI ANTIOSTEOPOROTICI: Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu agenţi terapeutici antiosteoporotici vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): - evaluare DEXA anuală; - markeri de turnover osos la 6 luni; - analize biochimice - calcemie, fosfatemie, proteine totale, enzime hepatice, creatinină, ionogramă sanguină, calciuria, fosfataza alcalină. Diagnosticul şi urmărirea evoluţiei pacienţilor cu osteoporoză se face numai prin tomodensitometrie osoasă (echodensitometria osoasă nu constituie un argument de introducere în program, fiind doar o investigaţie de screning cu rezultate relative). Aparatele DEXA necesită a fi calibrate periodic şi folosite doar de cei care au certificate de competenţă şi aviz de CNCAM. De asemenea, sunt cazuri în care un diagnostic corect necesită completarea investigaţiilor prin determinarea markerilor osoşi: 25-OH vitamina D, osteocalcina, fosfataza alcalină, beta-crosslaps etc. Diagnosticul şi eficienţa terapiei se controlează prin DXA făcută anual. V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU AGENŢI TERAPEUTICI ANTIOSTEOPOROTICI: 1. - Pacienţi cu contraindicaţii la tratamentul cu agenţi terapeutici antiosteoporotici - vezi protocolul terapeutic pentru fiecare clasă de medicamente. 2. - apariţia reacţiilor adverse la tratament - vezi protocolul terapeutic pentru fiecare clasă de medicamente. 3. - complianţa scăzută la tratament şi monitorizare. 4. - durata terapiei peste 3 - 5 ani pentru bifosfonaţi. În condiţiile unei eficacităţi terapeutice minimale (scor T staţionar) sau ineficienţă terapeutică (scor T mai mic comparativ cu cel iniţial) se va schimba produsul, condiţie valabilă pentru oricare din preparatele medicamentoase antiosteoporotice." 38. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 121, cod (N001F) DCI MEMANTINUM, pct. V Reluarea tratamentului şi pct. VI Prescriptori, se modifică după cum urmează: "V. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). VI. Prescriptori: Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durată recomandată în scrisoarea medicală." 39. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 140, cod (N020G) DCI DONEPEZILUM, pct. VI Reluarea tratamentului şi pct. VII Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VI. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). VII. Prescriptori: Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 40. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 141, cod (N021G) DCI RIVASTIGMINUM, pct. VI Reluarea tratamentului şi pct. VII Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VI. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). VII. Prescriptori: Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 41. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 142, cod (N022G) DCI GALANTAMINUM, pct. VI Reluarea tratamentului şi pct. VII Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VI. Reluarea tratamentului Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). VII. Prescriptori: Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 42. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 150, cod (V001D) DCI DEFEROXAMINUM, pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: medicul hematolog sau oncolog" 43. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151, cod (V002D) DCI DEFERASIROXUM, pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: medicul hematolog sau oncolog" 44. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 154, cod (R001E) DCI ERDOSTEINUM, pct. A, pct. VII Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici specialişti pneumologie şi medicină internă iniţiază tratamentul care poate fi continuat de medicii de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 45. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 163, cod (N0026G) DCI ROTIGOTINUM, se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: ROTIGOTINUM I. Indicaţii Sub formă de monoterapie (fără levodopa), pentru tratarea semnelor şi simptomelor bolii Parkinson idiopatice, în stadiu incipient, iar în asociere cu levodopa este indicat în perioada de evoluţie şi în stadiile avansate ale bolii Parkinson, când efectul medicamentului levodopa diminuează sau devine inconstant şi apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii apărute către sfârşitul intervalului dintre doze sau fluctuaţii de tip «on-off»). II. Doze şi mod de administrare Medicamentul se aplică o dată pe zi. Plasturele trebuie aplicat aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi. Plasturele rămâne fixat pe piele timp de 24 de ore şi va fi înlocuit ulterior cu un nou plasture, care trebuie aplicat într-un loc diferit. În cazul în care pacientul uită să aplice plasturele la ora obişnuită sau dacă acesta se dezlipeşte, se va aplica un alt plasture pentru restul zilei respective. Dozaj Recomandările privitoare la dozaj se referă la doza nominală. Dozajul la pacienţii cu boală Parkinson în stadiu incipient: Se va începe cu o doză zilnică unică de 2 mg/24 ore, care apoi se va creşte în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăşi însă doza maximă de 8 mg/24 ore. La unii pacienţi poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore. La majoritatea pacienţilor, doza eficace este atinsă după 3 sau 4 săptămâni de tratament şi este de 6 mg/24 ore, respectiv 8 mg/24 ore. Doza maximă este de 8 mg/24 ore. Dozajul la pacienţii cu boală Parkinson în stadiu avansat, care prezintă fluctuaţii: Se va începe cu o doză zilnică unică de 4 mg/24 ore, care apoi se va creşte în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăşi însă doza maximă de 16 mg/24 ore. La unii pacienţi poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore sau de 6 mg/24 ore. La majoritatea pacienţilor, doza eficace este atinsă după 3 până la 7 săptămâni de tratament şi este de 8 mg/24 ore, până la o doză maximă de 16 mg/24 ore. Pentru dozele mai mari de 8 mg/24 ore, se pot utiliza mai mulţi plasturi pentru obţinerea dozei finale, de exemplu doza de 10 mg/24 ore poate fi obţinută prin asocierea unui plasture de 6 mg/24 h cu unul de 4 mg/24 h. III. Prescriptori Iniţierea tratamentului se va face de către medicii neurologi iar continuarea se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 46. La protocolul terapeutic corespunzători poziţiei nr. 174, cod (L01XC10), DCI OFATUMUMABUM, punctul II "Criterii de includere în tratamentul specific" se modifică şi va avea următorul cuprins: "Criterii de includere în tratamentul specific - Pacienţi cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică, în asociere cu clorambucil sau bendamustină care nu au primit tratament anterior şi care nu sunt eligibili pentru tratamentul pe bază de fludarabină - Pacienţi cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică refractari la fludarabină şi alemtuzumab; - Vârsta > 18 ani" 47. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 177, cod (L01XE10) DCI EVEROLIMUS se modifică după cum urmează:
┌────────────┬──────────────┬─────────┬──────────────────────────────────┐
│"NR. ANEXĂ │ COD PROTOCOL │ TIP │ DENUMIRE │
├─────┬──────┼──────────────┼─────────┼──────────────────────────────────┤
│ 1. │ 177 │L01XE10 │DCI │EVEROLIMUS (VOTUBIA)" │
└─────┴──────┴──────────────┴─────────┴──────────────────────────────────┘
48. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 182, cod (A16AX07) DCI SAPROPTERINUM se modifică după cum urmează:
┌────────────┬──────────────┬─────────┬──────────────────────────────────┐
│"NR. ANEXĂ │ COD PROTOCOL │ TIP │ DENUMIRE │
├─────┬──────┼──────────────┼─────────┼──────────────────────────────────┤
│ 1. │ 182 │A16AX07S │DCI │SAPROPTERINUM" │
└─────┴──────┴──────────────┴─────────┴──────────────────────────────────┘
49. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 182 cod (A16AX07S): DCI "SAPROPTERINUM", paragraful "Prescriptori" se modifică după cum urmează: "Prescriptori: medici din specialitatea diabet, nutriţie şi boli metabolice, medici din specialitatea pediatrie din unităţile sanitare nominalizate pentru derularea programului, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate" 50. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 184 cod (A10BH03): DCI "SAXGLIPTINUM", se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: SAXAGLIPTINUM I. Criterii de includere în tratamentul specific: Saxagliptina este indicată la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic. 1. în terapia orală dublă în asociere cu: metformin, atunci când monoterapia cu metformin, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic optim. o sulfoniluree, atunci când monoterapia cu sulfoniluree, împreună cu măsurile de optimizare a stilului de viaţă nu asigură un control adecvat al glicemiei la pacienţii la care administrarea de metformin este considerată inadecvată. 2. în terapie combinată, în asociere cu insulină, când acest tratament împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control adecvat al glicemiei. II. Doze şi mod de administrare Doza recomandată de Saxagliptina este de 5 mg administrată o dată pe zi. Comprimatele de Saxagliptina nu trebuie divizate. În cazul administrării Saxagliptina în asociere cu o sulfoniluree, poate fi necesară reducerea dozelor de sulfonilureice, în scopul reducerii riscului de hipoglicemie. III. Monitorizarea tratamentului - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametrii clinici şi paraclinici; - clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică; - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. IV. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale: Saxagliptina nu trebuie utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Pancreatită. Insuficienţă renală. Este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu boală renală în stadiul terminal. Insuficienţă hepatică. Saxagliptinul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VII. Prescriptori. Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate" 51. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 185 cod (A10BX09): DCI "DAPAGLIFLOZINUM", se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: DAPAGLIFLOZINUM I. Criterii de includere în tratamentul specific Dapagliflozin este indicat la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, cu diabet zaharat tip 2 pentru ameliorarea controlului glicemic,tratament adjuvant asociat (dublă terapie). în asociere cu metformin, sulfoniluree, insulină, atunci când acestea, împreună cu măsurile ce vizează optimizarea stilului de viaţă, nu asigură un control glicemic corespunzător. II. Doze şi mod de administrare Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menţionate anterior. Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei. III. Monitorizarea tratamentului - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici. - clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. IV. Contraindicaţii Dapagliflozin este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale. Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Insuficienţă renală: Utilizarea Dapagliflozin nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu dapagliflozin şi apoi cel puţin o dată pe an înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi apoi periodic, în cazul unei funcţii renale apropiată de stadiul moderat al insuficienţei renale, de cel puţin 2-4 ori pe an. Dacă funcţia renală scade sub Clereance la Ceatinina < 60 ml/min sau RFG< 60 ml/min/1,73 mp, tratamentul cu dapagliflozin trebuie întrerupt. Insuficienţa hepatică: Experienţa obţinută din studiile clinice efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică este limitată. VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate" 52. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 186 cod (A10BD07): DCI "COMBINAŢII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)", se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: COMBINAŢII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM) I. Criterii de includere în tratamentul specific: Combinaţia (sitagliptina+metformin) este indicată la pacienţii adulţi, diagnosticaţi cu diabet zaharat tip 2 ca adjuvant la dietă şi exerciţiul fizic, în vederea ameliorării controlului glicemic: la pacienţi controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care au fost deja trataţi cu asocierea dintre sitagliptin şi metformin. La pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin şi o sulfoniluree - terapie triplă La pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin şi un agonist PPARy - terapie triplă La pacienţii la care doza stabilă de insulină şi metformin în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat - terapie triplă II. Doze şi mod de administrare Doza tratamentului antihiperglicemic cu Combinaţia (sitagliptină+metformin) trebuie individualizată în funcţie de regimul actual al pacientului, eficacitate şi tolerabilitate, fără a se depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptin. III. Monitorizarea tratamentului: - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici; - clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. IV. Contraindicaţii Combinaţia (sitagliptina+metformin) este contraindicat la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi, cetoacidoză diabetică, precomă diabetică, insuficienţă renală moderată şi severă, condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, insuficienţă hepatică,intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism, alăptare. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale. Combinaţia (sitagliptină+metformin) nu trebuie utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Pancreatită. După punerea pe piaţă au fost raportate spontan reacţii adverse de pancreatită acută. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Insuficienţă renală. Metforminul şi sitagliptinul sunt cunoscute a fi excretate prin rinichi în mod substanţial. Acidoza lactică asociată cu metformin se intensifică cu gradul de afectare al funcţiei renale, de aceea, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate cu regularitate: cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală, cel puţin de două până la patru ori pe an la pacienţii cu valori ale creatininei serice la sau peste limita superioară a valorilor normale şi la pacienţii vârstnici. VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate." 53. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 187 cod (A10BD10): DCI "COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM + METFORMINUM)", se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM + METFORMIN) (concentraţia 2,5 mg/1000 mg) I. Criterii de includere în tratamentul specific: Combinaţia (saxagliptina+metformin) este indicată la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic la cei inadecvat controlaţi cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care sunt deja trataţi cu combinaţia de saxagliptin şi metformin sub formă de comprimate separate. II. Doze şi mod de administrare Doza din combinaţia (saxagliptină+metformin) trebuie să asigure doza de saxagliptină 2,5 mg de două ori pe zi (o doză zilnică totală de 5 mg). III. Monitorizarea tratamentului - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici - clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4, cetoacidoză diabetică,pre-comă diabetică, insuficienţă renală moderată şi severă (clearance la creatinină< 60 ml/min), condiţii medicale acute cu potenţial de afectare a funcţiei renale (deshidratare, infecţie severă, şoc), suferinţă acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară,insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism, alăptare. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale: Combinaţia (saxagliptină+metformin) nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Pancreatită: După punerea pe piaţă a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacţii adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă. Insuficienţă renală: Deoarece metforminul este excretat renal, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate în mod regulat: cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală şi de cel puţin două până la patru ori pe an la pacienţii ce au concentraţii plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioară a normalului şi la pacienţii vârstnici. Este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu boală renală în stadiul terminal. VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate." 54. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 190, cod (B03XA03) DCI METOXY- POLYETHYLENE GLYCOL EPOETIN BETA se modifică după cum urmează:
┌────────────┬──────────────┬─────────┬──────────────────────────────────────┐
│"NR. ANEXĂ │ COD PROTOCOL │ TIP │ DENUMIRE │
├─────┬──────┼──────────────┼─────────┼──────────────────────────────────────┤
│ 1. │ 190 │B03XA03M │DCI │METOXI-POLIETILENGLICOL EPOETIN BETA" │
└─────┴──────┴──────────────┴─────────┴──────────────────────────────────────┘
55. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 193: DCI "DCI Ombitasvirum + Paritaprevirum + Ritonavirum + Dasabuvirum", se înlocuieşte şi va avea următorul conţinut: "DCI: OMBITASVIRUM + PARITAPREVIRUM + RITONAVIRUM + DASABUVIRUM I. Pacienţii cu fibroză hepatică severă: F4 - Cirozele hepatice HCV compensate (Child A) 1. Genotipul 1b a) Pacienţi fără tratament antiviral anterior (pacienţi «naivi») A. Criterii de includere: - Fibroza F4 (Metavir) determinată prin: Puncţie biopsie hepatică (PBH) sau Fibromax - ARN-VHC cantitativ - indiferent de valoare (determinarea ARN-VHC cantitativ se va realiza prin metode a căror sensibilitate este de minimum 15 UI/ml.); - transaminazele serice (ALT, AST), indiferent de valoare; - creatinina serică: insuficienţa renală nu contraindică tratamentul, ci impune o urmărire atentă; - albumina serică; - bilirubina; - INR; - alfa-fetoproteina. Pentru valori în afara limitelor normale, de infirmat imagistic diagnosticul de hepatocarcinom; - ecografia abdominală (diagnosticul diferenţial al nodulilor hepatici va impune şi ecografia cu contrast, CT şi/sau IRM.); - test de sarcină negativ pentru femeile la vârsta fertilă; - Documente medicale care să ateste ciroza compensată (Child-Pugh A - scor 5-6 puncte) (lipsa ascitei, encefalopatiei hepatice, icterului, HDS) B. Tratament Posologie: Ombitasvirum + Paritaprevirum + Ritonavirum 2 comprimate dimineaţa cu alimente, Dasabuvirum 1 comprimat dimineaţa şi 1 comprimat seara cu alimente.. Durata tratamentului: 12 săptămâni C. Monitorizarea tratamentului: - În săptămâna a 12-a se determină ALT, AST, ARN-VHC- cantitativ. - După 12 săptămâni de la încheierea tratamentului se determină din nou ARN-VHC cantitativ. - Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare ciroza decompensată (de exemplu ascita, encefalopatia portală etc.) cu sau fără creşterea nivelurilor bilirubinei şi/sau transaminazelor. D. Criterii de evaluare a rezultatului medical: - răspuns viral la tratament: ARN VHC - nedetectabil la sfârşitul tratamentului; - răspuns viral susţinut: ARN-VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului şi la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului Tratament fără obţinerea rezultatului medical: - eşec terapeutic: ARN-VHC detectabil la sfârşitul tratamentului; - recădere ARN-VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului, dar detectabil la 12 săptămâni după terminarea tratamentului E. Contraindicaţii: - cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă: Child-Pugh B şi C > 6 puncte); - cirozele hepatice cu noduli displazici; - cirozele hepatice cu componentă etanolică dacă pacientul nu este în abstinenţă de cel puţin 3 luni; - la pacienţii care fac tratament cu următoarele medicamente, iar acestea nu pot fi întrerupte pe durata tratamentului antiviral: substraturi CYP3A4: clorhidrat de alfuzosin, amiodaronă, astemizol, terfenadină, colchicină (la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică), ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergometrină, acid fusidic, lovastatină, simvastatină, atorvastatină, midazolam administrat pe cale orală, triazolam, pimozidă, quetiapină, chinidină, salmeterol, sildenafil (atunci când se utilizează în tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare), ticagrelor; inductori enzimatici: carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, efavirenz, nevirapină, etravirină, enzalutamidă, mitotan, rifampicină, sunătoare (Hipericum perforatum); inhibitori CYP3A4: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, conivaptan; inhibitor CYP2C8: gemfibrozil - Medicamentele care, în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului, diminuează sau împiedică obţinerea rezultatului medical. F. Prescriptori Medici din specialitatea gastroenterologie din centrele: Bucureşti, Braşov, Cluj, Constanţa, Craiova, Galaţi, Iaşi, Sibiu, Oradea, Târgu Mureş, Timişoara şi medicii din specialitatea boli infecţioase din centrele: Bucureşti, Braşov, Cluj, Iaşi, Timişoara, Constanţa b) Pacienţii cu tratament antiviral anterior standard (Interferon Pegilat alfa 2a sau alfa 2b plus Ribavirină) - Pacienţi «experimentaţi» cu fibroză severă - F4 - Ciroze hepatice compensate (Child A) A. Criterii de includere: - Pacienţii care au făcut tratament anterior cu Interferon pegilat + Ribavirină şi care au avut: lipsa de răspuns primar (tratament întrerupt la 3 luni datorită scăderii cu mai puţin de 2 log10 a ARN VHC); răspuns parţial ARN VHC detectabil la 6 luni de la începerea tratamentului); pierderea răspunsului viral (pozitivarea ARN VHC în cursul tratamentului «breakthrough») şi recăderea (pozitivarea ARN VHC după ce s-a obţinut răspunsul viral sau viral susţinut. - Fibroza F4 (Metavir) determinată prin: Puncţie biopsie hepatică (PBH) sau Fibromax; - ARN-VHC cantitativ-indiferent de valoare; - transaminazele serice (ALT, AST) indiferent de valoare; - hemograma; - creatinina serică: insuficienţa renală nu contraindică tratamentul, ci impune o urmărire atentă. - albumina serică; - bilirubina; - INR; - alfa-fetoproteina. Pentru valori în afara limitelor normale, de infirmat imagistic diagnosticul de hepatocarcinom; - ecografia abdominală (diagnosticul diferenţial al nodulilor hepatici va impune şi ecografia cu contrast, CT şi/sau IRM); - test de sarcină negativ pentru femeile la vârsta fertilă - documente medicale care să ateste ciroza compensată (Child-Pugh A - scor 5-6 puncte) (lipsa ascitei, encefalopatiei hepatice, icterului, HDS) B. Tratament Posologie: Ombitasvirum + Paritaprevirum + Ritonavirum 2 comprimate dimineaţa cu alimente, Dasabuvirum 1 comprimat dimineaţa şi 1 comprimat seara cu alimente. Durata tratamentului: 12 săptămâni C. Monitorizarea tratamentului: - În săptămâna a 12-a se determină ALT, AST, ARN-VHC- cantitativ. - După 12 săptămâni de la încheierea tratamentului se determină din nou ARN-VHC cantitativ. - Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare ciroza decompensată (de exemplu, ascita, encefalopatia portală etc.) cu sau fără creşterea nivelurilor bilirubinei şi/sau transaminazelor. D. Criterii de evaluare a rezultatului medical: - răspuns viral la tratament: ARN-VHC - nedetectabil la sfârşitul tratamentului; - răspuns viral susţinut: ARN-VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului şi la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului Tratament fără obţinerea rezultatului medical: - eşec terapeutic: ARN-VHC detectabil la sfârşitul tratamentului; - recădere ARN-VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului, dar detectabil la 12 săptămâni după terminarea tratamentului E. Contraindicaţii: - cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă: Child-Pugh B şi C, scor > 6 puncte); - cirozele hepatice cu noduli displazici; - cirozele hepatice cu componentă etanolică dacă pacientul nu este în abstinenţă de cel puţin 3 luni; - la pacienţii care fac tratament cu următoarele medicamente, iar acestea nu pot fi întrerupte pe durata tratamentului antiviral: substraturi CYP3A4: clorhidrat de alfuzosin, amiodaronă, astemizol, terfenadină, colchicină (la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică), ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergometrină, acid fusidic, lovastatină, simvastatină, atorvastatină, midazolam administrat pe cale orală, triazolam, pimozidă, quetiapină, chinidină, salmeterol, sildenafil (atunci când se utilizează în tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare), ticagrelor; inductori enzimatici: carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, efavirenz, nevirapină, etravirină, enzalutamidă, mitotan, rifampicină, sunătoare (Hipericum perforatum); inhibitori CYP3A4: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, conivaptan; inhibitor CYP2C8: gemfibrozil; - medicamentele care, în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului, diminuează sau împiedică obţinerea rezultatului medical. F. Prescriptori Medici din specialitatea gastroenterologie din centrele: Bucureşti, Braşov, Cluj, Constanţa, Craiova, Galaţi, Iaşi, Sibiu, Oradea, Târgu Mureş, Timişoara şi medicii din specialitatea boli infecţioase din centrele: Bucureşti, Braşov, Cluj, Iaşi, Timişoara, Constanţa c) Coinfecţia VHC + VHB (virusul hepatitei B) A. Criterii de includere: - pacienţii cu fibroză severă F4 (ciroza hepatică) care au dublă infecţie virală şi VHC este virusul replicativ; - infecţia cu VHB să fie controlată de tratament sau să nu necesite tratament HBV (DNA< 2.000U/ml); - fibroză F4 (Metavir) determinată prin: puncţie biopsie hepatică (PBH) sau Fibromax; - ARN-VHC cantitativ-indiferent de valoare; - transaminazele serice (ALT, AST) indiferent de valoare; - hemograma; - creatinina serică: insuficienţa renală nu contraindică tratamentul, ci impune o urmărire atentă; - albumina serică; - bilirubina; - INR; - alfa-fetoproteina. Pentru valori în afara limitelor normale, de infirmat imagistic diagnosticul de hepatocarcinom; - ecografia abdominală (diagnosticul diferenţial al nodulilor hepatici va impune şi ecografia cu contrast, CT şi sau IRM); - test de sarcină negativ pentru femeile la vârsta fertilă; - documente medicale care să ateste ciroza compensată (Child-Pugh A - scor 5-6 puncte): lipsa ascitei, encefalopatiei hepatice, icterului, HDS. B. Tratament Posologie: Ombitasvirum+Paritaprevirum+Ritonavirum 2 comprimate dimineaţa cu alimente, Dasabuvirum 1 comprimat dimineaţa şi 1 comprimat seara cu alimente. Durata tratamentului: 12 săptămâni C. Monitorizarea tratamentului: - În săptămâna a 12-a se determină ALT, AST, ARN-VHC - cantitativ. - După 12 săptămâni de la încheierea tratamentului se determină din nou viremia cantitativă. - Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare ciroza decompensată (de exemplu, ascita, encefalopatia portală etc.) cu sau fără creşterea nivelurilor bilirubinei şi/sau transaminazelor. D. Criterii de evaluare a rezultatului medical: - răspuns viral la tratament: ARN-VHC - nedetectabil la sfârşitul tratamentului - răspuns viral susţinut: ARN-VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului şi la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului Tratament fără obţinerea rezultatului medical: - eşec terapeutic: ARN-VHC detectabil la sfârşitul tratamentului; - recădere ARN-VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului, dar detectabil la 12 săptămâni după terminarea tratamentului E. Contraindicaţii: - cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă: Child-Pugh B şi C, scor > 6 puncte); - cirozele hepatice cu noduli displazici; - cirozele hepatice cu componenta etanolică, dacă pacientul nu este în abstinenţă de cel puţin 3 luni; - la pacienţii care fac tratament cu următoarele medicamente, iar acestea nu pot fi întrerupte pe durata tratamentului antiviral: a) substraturi CYP3A4: clorhidrat de alfuzosin, amiodaronă, astemizol, terfenadină, colchicină (la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică), ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergometrină, acid fusidic, lovastatină, simvastatină, atorvastatină, midazolam administrat pe cale orală, triazolam, pimozidă, quetiapină, chinidină, salmeterol, sildenafil (atunci când se utilizează în tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare), ticagrelor; b) inductori enzimatici: carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, efavirenz, nevirapină, etravirină, enzalutamidă, mitotan, rifampicină, sunătoare (Hipericum perforatum); c) inhibitori CYP3A4: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, conivaptan; d) inhibitor CYP2C8: gemfibrozil; - medicamentele care, în conformitate cu Rezumatul caracteristicilor produsului, diminuează sau împiedică obţinerea rezultatului medical. F. Prescriptori Medici din specialitatea gastroenterologie din centrele: Bucureşti, Braşov, Cluj, Constanţa, Craiova, Galaţi, Iaşi, Sibiu, Oradea, Târgu Mureş, Timişoara şi medicii din specialitatea boli infecţioase din centrele: Bucureşti, Braşov, Cluj, Iaşi, Timişoara, Constanţa d) Tratamentul coinfecţiei VHC-HIV A. Criterii de includere: - pacienţii cu fibroză severă F4 (ciroză hepatică) care au dublă infecţie virală VHC şi HIV; - fibroză F4 (Metavir) determinată prin: puncţie biopsie hepatică (PBH) sau Fibromax; - ARN-VHC cantitativ - indiferent de valoare; - HIV RNA < 50 copii/ml sub terapie ARV de minimum 3 luni şi compatibilă ca interacţiuni medicamentoase; - transaminazele serice (ALT, AST) indiferent de valoare; - hemograma; - creatinina serică: Insuficienţă renală nu contraindică tratamentul, ci impune o urmărire atentă; - albumina serică; - bilirubina; - INR; - alfa-fetoproteina. Pentru valori în afara limitelor normale, de infirmat imagistic diagnosticul de hepatocarcinom; - ecografia abdominală (diagnosticul diferenţial al nodulilor hepatici va impune şi ecografia cu contrast, CT şi sau IRM); - test de sarcină negativ pentru femeile la vârsta fertilă; - test de droguri negative - urină sau ser; - documente medicale care să ateste ciroza compensată (Child-Pugh A - scor 5-6 puncte) (lipsa ascitei, encefalopatiei hepatice, icterului, HDS) B. Tratament Posologie: Ombitasvirum+Paritaprevirum+Ritonavirum 2 comprimate dimineaţa cu alimente, Dasabuvirum 1 comprimat dimineaţa şi 1 comprimat seara cu alimente. Durata tratamentului: 12 săptămâni C. Monitorizarea tratamentului: - În săptămâna 12-a se determină ALT, AST, ARN-VHC - cantitativ. - După 12 săptămâni de la încheierea tratamentului se determină din nou ARN-VHC cantitativ. - Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare ciroza decompensată (de exemplu ascita, encefalopatia portală etc.) cu sau fără creşterea nivelurilor bilirubinei şi/sau transaminazelor. D. Criterii de evaluare a rezultatului medical: - răspuns viral la tratament: ARN_VHC- nedetectabil la sfârşitul tratamentului; - răspuns viral susţinut: ARN-VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului şi la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului Tratament fără obţinerea rezultatului medical: - eşec terapeutic: ARN-VHC detectabil la sfârşitul tratamentului; - recădere ARN-VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului, dar detectabil la 12 săptămâni după terminarea tratamentului E. Contraindicaţii: - pacienţii infectaţi concomitent cu HIV fără tratament antiretroviral de supresie; - cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă: Child-Pugh B şi C, scor > 6 puncte); - cirozele hepatice cu noduli displazici; - cirozele hepatice cu componenta etanolică dacă pacientul nu este în abstinenţă de cel puţin 3 luni; - la pacienţii care fac tratament cu următoarele medicamente, iar acestea nu pot fi întrerupte pe durata tratamentului antiviral: a) substraturi CYP3A4: clorhidrat de alfuzosin, amiodaronă, astemizol, terfenadină, colchicină (la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică), ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergometrină, acid fusidic, lovastatină, simvastatină, atorvastatină, midazolam administrat pe cale orală, triazolam, pimozidă, quetiapină, chinidină, salmeterol, sildenafil (atunci când se utilizează în tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare), ticagrelor b) inductori enzimatici: carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, efavirenz, nevirapină, etravirină, enzalutamidă, mitotan, rifampicină, sunătoare (Hipericum perforatum) c) inhibitori CYP3A4: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, conivaptan d) inhibitor CYP2C8: gemfibrozil - medicamentele care, în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului, diminuează sau împiedică obţinerea rezultatului medical. F. Atenţionări speciale - Medicamente contraindicate în ARV în asociere cu (Ombitasvirum+Paritaprevirum+Ritonavirum) + Dasabuvirum: Indinavir, Saquinavir, Lopinavir, Tipranavir, Telzir, Efavirenz, Etravirina, Nevirapina, DDI; - La administrarea IP- Atazanavir sau Darunavir nu se va mai asocia ritonavir. - Expunerea la raltegravir creşte semnificativ (de 2 ori). - Expunerea la rilpivirină creşte semnificativ (de 3 ori). - Verificarea întregii asocieri de medicamentoase în ceea ce priveşte interacţiunile G. Prescriptori Medici din specialitatea boli infecţioase din centrele regionale HIV: Bucureşti (Institutul Matei Balş şi Spitalul Victor Babeş), Braşov, Cluj, Craiova, Constanţa, Iaşi, Târgu Mureş, Timişoara 2. Genotipul 1a (şi eventual cazurile sporadice de genotip 4) Pentru genotipul 1a se păstrează toate prevederile genotipului 1b, cu excepţia duratei de administrare a schemei terapeutice (Ombitasvirum+Paritaprevirum+Ritonavirum 2 comprimate dimineaţa cu alimente, Dasabuvirum 1 comprimat dimineaţa şi 1 comprimat seara cu alimente, dar durata tratamentului este de 24 de săptămâni. Pentru genotipul 4 se păstrează prevederile genotipului 1b, cu excepţia tratamentului; schema terapeutică este (Ombitasvirum+Paritaprevirum+Ritonavirum 2 comprimate dimineaţa cu alimente cu durata tratamentului de 24 de săptămâni. Monitorizarea tratamentului este identică, dar evaluarea finală (răspunsul viral) este la 24 săptămâni. Răspunsul viral susţinut se evaluează după 12 săptămâni de la încheierea tratamentului. II. Pacienţi cu recurenţă postransplant hepatic 1. Genotip 1 A. Criterii de includere: - pacienţi transplantaţi cu genotipul 1(1b sau 1a) cu viremie detectabilă; - alfa-fetoproteina. Pentru valori în afara limitelor normale, de infirmat imagistic diagnosticul de hepatocarcinom B. Tratament Posologie: Ombitasvirum+Paritaprevirum+Ritonavirum 2 comprimate dimineaţa cu alimente, Dasabuvirum 1 comprimat dimineaţa şi 1 comprimat seara cu alimente. Durata tratamentului: 24 săptămâni C. Monitorizarea tratamentului - Monitorizarea tratamentului se va face în colaborare cu medicii din Centrul de transplant (unde pacientul este luat în evidenţă) pentru asigurarea imunosupresiei şi ajustarea dozelor de imunosupresoare. - În săptămâna a 24-a se determină ALT, AST, ARN-VHC - cantitativ. - După 12 săptămâni de la încheierea tratamentului se determină din nou ARN-VHC cantitativ. - Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare ciroza decompensată (de exemplu ascita, encefalopatia portală etc.) cu sau fără creşterea nivelurilor bilirubinei şi/sau transaminazelor. D. Criterii de evaluare a rezultatului medical: - răspuns viral la tratament: ARN_VHC- nedetectabil la sfârşitul tratamentului; - răspuns viral susţinut: ARN-VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului şi la 24 săptămâni de la terminarea tratamentului Tratament fără obţinerea rezultatului medical: - eşec terapeutic: ARN-VHC detectabil la sfârşitul tratamentului; - recădere ARN-VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului, dar detectabil la 24 săptămâni după terminarea tratamentului E. Contraindicaţii: - cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă: Child-Pugh B şi C, scor > 6 puncte); - cirozele hepatice cu noduli displazici; - cirozele hepatice cu componenta etanolică dacă pacientul nu este în abstinenţă de cel puţin 3 luni (gama GT, Hemograma); - la pacienţii care fac tratament cu următoarele medicamente, iar acestea nu pot fi întrerupte pe durata tratamentului antiviral: a) substraturi CYP3A4: clorhidrat de alfuzosin, amiodaronă, astemizol, terfenadină, colchicină (la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică), ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergometrină, acid fusidic, lovastatină, simvastatină, atorvastatină, midazolam administrat pe cale orală, triazolam, pimozidă, quetiapină, chinidină, salmeterol, sildenafil (atunci când se utilizează în tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare), ticagrelor b) inductori enzimatici: carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, efavirenz, nevirapină, etravirină, enzalutamidă, mitotan, rifampicină, sunătoare (Hipericum perforatum) c) inhibitori CYP3A4: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, conivaptan d) inhibitor CYP2C8: gemfibrozil - medicamentele care, în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului, diminuează sau împiedică obţinerea rezultatului medical. F. Prescriptori Medici din specialitatea gastroenterologie din centrele în care s-a efectuat transplantul hepatic. 2. Cazuri sporadice de genotip 4 Se păstrează prevederile genotipului 1, cu excepţia tratamentului; schema terapeutică este (Ombitasvirum+Paritaprevirum+Ritonavirum 2 comprimate dimineaţa cu alimente) cu durata tratamentului de 12 săptămâni (genotip 4 fără ciroză) sau 24 de săptămâni (genotip 4 cu ciroză compensată). Monitorizarea tratamentului este identică, dar evaluarea finală (răspunsul viral) este la 12 săptămâni sau 24 săptămâni. Răspunsul viral susţinut se evaluează după 12 săptămâni de la încheierea tratamentului. III. Pacienţii Genotipul 1 cu fibroză avansată (F3) şi contraindicaţii la interferon 1. Genotipul 1b A. Criterii de includere: - pacienţi cu hepatită cronică HCV (naivi sau experimentaţi) care prezintă afecţiuni ce contraindică tratamentul antiviral care conţine interferon: a) depresie severă necontrolată medicamentos, bolnavi cu psihoze sau epilepsie aflaţi sub tratament (diagnostice atestate de medici specialişti psihiatri); b) boli autoimune: poliartrita reumatoidă, lupus eritematos sistemic, sd. Sjogren, dermatomiozita, polimiozita, vasculite simptomatice; c) diabetul zaharat tip I dezechilibrat (documentat de specialist cu Hb glicata constant crescută: 2 determinări în ultimul an > 8%); - fibroza F3 (Metavir) determinată prin: puncţie biopsie hepatică (PBH) sau Fibromax - ARN-VHC cantitativ-indiferent de valoare (determinarea ARN-VHC cantitativ se va realiza prin metode a căror sensibilitate este de minimum 15 UI/ml); - transaminazele serice (ALT, AST) indiferent de valoare; - creatinina serică: insuficienţa renală nu contraindică tratamentul, ci impune o urmărire atentă; - alfa-fetoproteina: pentru valori în afara limitelor normale, de infirmat imagistic diagnosticul de hepatocarcinom; - ecografia abdominală; - test de sarcină negativ pentru femeile la vârstă fertile. B. Tratament Posologie: Ombitasvirum+Paritaprevirum+Ritonavirum 2 comprimate dimineaţa cu alimente, Dasabuvirum 1 comprimat dimineaţa şi 1 comprimat seara cu alimente. Durata tratamentului: 12 săptămâni. C. Monitorizarea tratamentului: - În săptămâna 12-a se determină ALT, AST, ARN-VHC- cantitativ. - După 12 săptămâni de la încheierea tratamentului se determină din nou ARN-VHC cantitativ. - Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare ciroza decompensată (de exemplu: ascita, encefalopatia portală etc.) cu sau fără creşterea nivelurilor bilirubinei şi/sau transaminazelor. D. Criterii de evaluare a rezultatului medical: - răspuns viral la tratament: ARN-VHC - nedetectabil la sfârşitul tratamentului; - răspuns viral susţinut: ARN-VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului şi la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Tratament fără obţinerea rezultatului medical - eşec terapeutic: ARN-VHC detectabil la sfârşitul tratamentului; - recădere ARN-VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului, dar detectabil la 12 săptămâni după terminarea tratamentului. E. Contraindicaţii: - la pacienţii care fac tratament cu următoarele medicamente, iar acestea nu pot fi întrerupte pe durata tratamentului antiviral: a) substraturi CYP3A4: clorhidrat de alfuzosin, amiodaronă, astemizol, terfenadină, colchicină (la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică), ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergometrină, acid fusidic, lovastatină, simvastatină, atorvastatină, midazolam administrat pe cale orală, triazolam, pimozidă, quetiapină, chinidină, salmeterol, sildenafil (atunci când se utilizează în tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare), ticagrelor; b) inductori enzimatici: carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, efavirenz, nevirapină, etravirină, enzalutamidă, mitotan, rifampicină, sunătoare (Hipericum perforatum); c) inhibitori CYP3A4: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, conivaptan; d) inhibitor CYP2C8: gemfibrozil; - medicamentele care, în conformitate cu Rezumatul caracteristicilor produsului, diminuează sau împiedică obţinerea rezultatului medical. F. Prescriptori Medici din specialitatea gastroenterologie şi boli infecţioase din centrele: Bucureşti, Braşov, Cluj, Constanţa, Craiova, Galaţi, Iaşi, Sibiu, Oradea, Târgu Mureş, Timişoara 2. Genotipul 1a La pacienţii cu fibroză avansată (F3) Genotip 1a durata tratamentului este tot de 12 săptămâni. Se păstrează criteriile de includere, monitorizarea criteriile de excludere, evaluarea răspunsului viral ca şi la Genotipul 1b. 3. Genotipul 4 La pacienţii cu fibroză avansată (F3) Genotip 4 durata tratamentului este de 12 săptămâni, iar schema terapeutică este: Ombitasvirum+Paritaprevirum+Ritonavirum 2 comprimate dimineaţa cu alimente. Se păstrează criteriile de includere, monitorizarea criteriile de excludere,evaluarea răspunsului viral, precum la Genotipul 1b." 56. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 196, cod (J04AK05) DCI BEDAQUILINUM, se abrogă 57. La protocolul corespunzător poziţiei nr. 197, cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN, punctele 1 "Indicaţii terapeutice" şi 3 "Criterii de includere" se modifică şi vor avea următorul cuprins: "1. Indicaţii terapeutice a) Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar: - după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau - după cel puţin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament. b) Tratamentul pacienţilor adulţi cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA. c) Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs), recidivat sau refractor. 3. Criterii de includere: a) Limfom Hodkin (LH) care exprimă CD30, recidivat sau refractar, după TCSA (transplant de celule stem autologe) sau după cel puţin două tratamente anterioare când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament. b) Pacienţi adulţi cu Limfom Hodkin (LH) care exprimă CD30, care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA. c) Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs)" 58. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 198 cod (L01XE11): DCI PAZOPANIB, se înlocuieşte şi va avea următorul conţinut: "DCI: PAZOPANIB I. Indicaţia: Tratamentul pacienţilor adulţi cu subtipuri selectate de sarcom de ţesuturi moi, aflat în stadiu avansat, cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică sau la care boala a progresat în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 123 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: a) sarcom de ţesuturi moi (subtipuri selectate), aflat în stadiu avansat; b) tratament anterior chimioterapic pentru această indicaţie sau dovada progresiei în decurs de 12 luni după terapie (neo) adjuvantă; c) vârstă > 18 ani; d) absenţa metastazelor cerebrale; e) hemoglobină ≥ 9 g/dl; f) număr absolut neutrofile ≥ 1.500/mmc; g) număr de trombocite ≥ 100.000/mmc; h) bilirubina: ≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN); i) AST şi ALT: ≤ 2,5 x LSVN; j) clearance creatinină ≥ 30 ml/min sau concentraţia plasmatică a creatininei: ≤ 1,5 mg/dl; k) valori normale ale TA (< 150/90 mmHg); l) interval QTc normal (< 480 ms); m) FE(vs) normală. III. Criterii de excludere: a) liposarcom (toate subtipurile), toate rabdomiosarcoamele care nu au fost alveolare sau pleomorfe, condrosarcom, osteosarcom, tumori Ewing/tumori periferice neuroectodermale primitive (PNET), tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (dermatofibrosarcoma protuberans), sarcom miofibrobastic inflamator, mezoteliom malign şi tumori mixte mezodermale ale uterului; b) infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian în ultimele 6 luni; c) ICC clasa III-IV NYHA; d) tulburări gastrointestinale severe; e) tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici sau agenţi anti-VEGF; f) sarcină; g) insuficienţă hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT). IV. Tratament Doza: 800 mg/zi p.o. (2 comprimate filmate de 400 mg x 1/zi) Criterii de reducere a dozei/întrerupere definitivă a tratamentului: a) TA crescută (întrerupere şi reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib); b) criză hipertensivă sau persistenţa HTA în pofida tratamentului antihipertensiv şi scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului; c) apariţia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile - impune întreruperea definitivă a tratamentului; d) apariţia pneumonitei interstiţiale; e) apariţia ICC; f) apariţia QTc prelungit; g) microangiopatia trombotică - impune întreruperea definitivă a tratamentului; h) creşterea bilirubinei peste LSVN şi/sau FAL peste 2,5 x LSVN. Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:
┌───────────────────────────────────┬────────────────────────────────────────────────────┐
│ Valori ale testelor hepatice │ Modificarea dozei │
├───────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────┤
│Creşterea valorilor serice ale │Se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiţia │
│transaminazelor între 3 şi 8 x LSN │monitorizării săptămânale a funcţiei hepatice, până │
│ │când transaminazele revin la valori de gradul I sau │
│ │la valorile iniţiale. │
├───────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────┤
│Creşterea valorilor serice ale │Se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când │
│transaminazelor > 8 x LSN │transaminazele revin la valori de gradul I sau la │
│ │valorile iniţiale. Dacă se consideră că beneficiul │
│ │potenţial al reiniţierii tratamentului cu pazopanib │
│ │depăşeşte riscul de hepatotoxicitate, atunci se va │
│ │relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 │
│ │mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor │
│ │hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După │
│ │reluarea administrării pazopanib, dacă reapar │
│ │creşteri ale valorilor plasmatice ale │
│ │transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib │
│ │trebuie întrerupt definitiv. │
├───────────────────────────────────┼────────────────────────────────────────────────────┤
│Creşterea valorilor serice ale │Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. │
│transaminazelor > 3 x LSN │Pacienţii trebuie monitorizaţi până când revin la │
│concomitent cu creşterea │valori de gradul I sau la valorile iniţiale. │
│bilirubinemiei > 2 x LSN │Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienţi │
│ │cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie│
│ │indirectă (neconjugată) uşoară. În cazul pacienţilor│
│ │care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă │
│ │uşoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, │
│ │şi creştere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate │
│ │recomandările prezentate în cazul creşterilor, │
│ │izolate ale ALT. │
└───────────────────────────────────┴────────────────────────────────────────────────────┘
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariţia toxicităţilor ce depăşesc beneficiul terapeutic V. Monitorizarea tratamentului: se va monitoriza imagistic progresia bolii la 3 luni, precum şi toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină), TA şi EKG (interval QTc). Testele serice hepatice trebuie monitorizate la săptămânile 3, 5, 7 şi 9 după iniţierea tratamentului. Ulterior, monitorizarea se va face la luna a 3-a şi luna a 4-a, precum şi în situaţiile în care există indicaţii clinice. VI. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. B. Indicaţia - Carcinomul cu celule renale I. Criterii de iniţiere a tratamentului cu pazopanib- Pazopanib este indicat la adulţi ca primă linie de tratament în carcinomul cu celule renale în stadiu avansat şi la pacienţii la care s-a administrat anterior terapie cu citokine pentru boala în stadiu avansat. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Stadializarea Carcinomului cu celule renale - stadiul IV (avansat/ metastatic) conform clasificării TNM II. Criterii de includere: diagnostic de carcinom cu celule renale clare pacienţi care nu au primit tratament sistemic anterior pentru stadiul avansat vârstă > 18 ani probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă: probe hepatice: bilirubina totală ≤ 1.5 x limita superioară a valorilor normale, AST sau ALT ≤ 2 x limita superioară a valorilor normale; probe renale: ClCr ≥ 30 mL/min, proteine urinare=0, urme, sau +1 la analiza urinară efectuată pe dipstick, sau < 1.0 g la analiza proteinuriei pe 24h; probe hematologice: număr absolut neutrofile ≥ 1 x 10^9/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL (5.6 mmol/L), număr de trombocite ≥ 75 x 10^9/L valori normale ale TA (TA sistolică< 140mmHg, TA distolică < 90 mmHg). III. Criterii de excludere: metastaze cerebrale necontrolate neurologic infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 6 luni insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecţiuni cu risc crescut de perforaţie fistulă abdominală, perforaţie gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lună diateze hemoragice, coagulopatii plăgi dehiscente fracturi, ulcere, leziuni nevindecate tratamente anterioare cu agenţi anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) sarcină Atenţionări: 1. Pazopanib trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor: care au risc crescut pentru evenimente trombotice sau care au avut antecedente de evenimente trombotice, cu risc de hemoragie semnificativ crescut, cu risc de perforaţii sau fistule gastro-intestinale, cu interval QT prelungit preexistent, care utilizează antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT, cu boală cardiacă relevantă, preexistentă. 2. Tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea unei intervenţii chirurgicale planificate. Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenţia chirurgicală se va baza pe evaluarea clinică a vindecării corespunzătoare a leziunilor. 3. Pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu pazopanib. 4. Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu pazopanib. Pacienţii pediatrici: Siguranţa şi eficacitatea pazopanibului la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi IV. Tratament V. Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată pentru adulţi este de 800 mg zilnic. Pacienţii vârstnici: Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienţi cu vârsta de peste 65 de ani. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Pentru pacienţii cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, nu există experienţă privind utilizarea pazopanib. Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (definită ca o creştere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT) nu se recomandă administrarea de pazopanib. Ajustări ale dozei: se fac progresiv, cu reduceri de câte 200 mg în funcţie de tolerabilitatea individuală, pentru a controla reacţiile adverse. VI. Criterii de reducere a dozei/întrerupere definitivă a tratamentului: a. TA crescută (întrerupere şi reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib); b. criză hipertensivă sau persistenţa HTA în pofida tratamentului antihipertensiv şi scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului; c. apariţia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile - impune întreruperea definitivă a tratamentului; d. apariţia bolii pulmonare interstiţiale sau a pneumonitei impune întreruperea administrării pazopanibului; e. apariţia ICC- impun întreruperea terapiei; f. scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului; g. prelungirea intervalului QTc impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului; h. apariţia IMA, AVC sau AIT impun oprirea terapiei; i. apariţia perforaţiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului; j. apariţia evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei; k. apariţia evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului; l. microangiopatia trombotică - impune întreruperea definitivă a tratamentului; m. apariţia sindromului nefrotic impune oprirea terapiei; n. creşterea bilirubinei peste creştere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT, impune reducerea dozei de pazopanib o. creşterea bilirubinei totale > 3 x limita superioară a valorilor normale, indiferent de valoarea ALT, impune oprirea tratamentului; În cazul hepatotoxicităţii induse de medicament, reducerea dozei de pazopanib se va face conform schemei de mai jos:
┌───────────────────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────┐
│ Valori ale testelor hepatice │ Modificarea dozei │
├───────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤
│Creşterea valorilor serice ale │Se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiţia │
│transaminazelor între 3 şi 8 x LSN │monitorizării săptămânale a funcţiei hepatice, până │
│ │când transaminazele revin la valori de gradul I sau │
│ │la valorile iniţiale │
├───────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤
│Creşterea valorilor serice ale │Se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când │
│transaminazelor > 8 x LSN │transaminazele revin la valori de gradul I sau la │
│ │valorile iniţiale. Dacă se consideră că beneficiul │
│ │potenţial al reiniţierii tratamentului cu pazopanib │
│ │depăşeşte riscul de hepatotoxicitate, atunci se va │
│ │relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 │
│ │mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor │
│ │hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După │
│ │reluarea administrării pazopanib, dacă reapar │
│ │creşteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor│
│ │> 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie │
│ │întrerupt definitiv. │
├───────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤
│Creşterea valorilor serice ale │Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. │
│transaminazelor > 3 x LSN │Pacienţii trebuie monitorizaţi până când revin la │
│concomitent cu creşterea │valori de gradul I sau la valorile iniţiale. │
│bilirubinemiei > 2 x LSN │Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienţi cu│
│ │sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie │
│ │indirectă (neconjugată) uşoară. În cazul pacienţilor │
│ │care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă │
│ │uşoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, │
│ │şi creştere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate │
│ │recomandările prezentate în cazul creşterilor izolate│
│ │ale ALT. │
└───────────────────────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────┘
VII. Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VIII. Monitorizarea tratamentului Pacienţii vor fi monitorizaţi: 1) imagistic, pentru evaluarea progresiei bolii la fiecare 3 luni; 2) periodic, pentru determinarea toxicităţii hepatice (AST, ALT, bilirubină); testele serice hepatice trebuie monitorizate la săptămânile 3, 5, 7 şi 9 după iniţierea tratamentului; ulterior, monitorizarea se va face la luna a 3-a şi luna a 4-a, precum şi în situaţiile în care există indicaţii clinice; 3) periodic, pentru evaluarea modificărilor TA şi electrocardiografice (interval QTc); 4) periodic, pentru depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; 5) periodic, pentru identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă; 6) periodic, pentru depistarea modificărilor FE(vs); 7) periodic, pentru identificarea modificărilor concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (de exemplu calciu, magneziu, potasiu); 8) periodic, în vederea identificării semnelor şi simptomelor de disfuncţie tiroidiană; 9) periodic, pentru a depista agravarea proteinuriei. IX. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 59. După poziţia 202 se introduc 20 noi poziţii, poziţia 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221 şi 222 cu următorul cuprins:
┌────────────┬──────────────┬─────────┬───────────────────────────────────────┐
│ NR. ANEXĂ │ COD PROTOCOL │ TIP │ DENUMIRE │
├─────┬──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 203 │A10BH02 │DCI │VILDAGLIPTINUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 204 │A10BX10 │DCI │LIXISENATIDUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1. │ 205 │B01AF01 │DCI │RIVAROXABANUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 206 │C10BA06 │DCI │COMBINAŢII (ROSVASTATINUM + EZETINIBUM)│
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 207 │H05AA02 │DCI │TERIPARATIDUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 208 │L01BC07 │DCI │AZACITIDINUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 209 │L01XC08 │DCI │PANITUMUMABUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 210 │L01XE10A │DCI │EVEROLIMUS (AFINITOR) │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 211 │L01XE07 │DCI │LAPATINIBUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 212 │L01XE13 │DCI │AFATINIBUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 213 │L01XE14 │DCI │BOSUTINIBUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 214 │L01XE17 │DCI │AXITINIBUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 215 │L01XE27 │DCI │IBRUTINIBUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 216 │L01XX44 │DCI │AFLIBERCEPTUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 217 │L01XX46 │DCI │OLAPARIBUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 218 │L04AA31 │DCI │TERIFLUNOMIDUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 219 │L04AX02 │DCI │TALIDOMIDUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 220 │L04AX05 │DCI │PIRFENIDONUM │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 221 │R03AL05 │DCI │COMBINAŢII (ACLIDINIUM BROMIDUM + │
│ │ │ │ │FORMOTEROLUM FUMARAT) │
├─────┼──────┼──────────────┼─────────┼───────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 222 │ │DCI │COMBINAŢII (METOPROLOLUM + IVABRADINUM)│
└─────┴──────┴──────────────┴─────────┴───────────────────────────────────────┘
60. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 202, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr.203 cod (A10BH02) DCI: Vildagliptinum, cu următorul cuprins: "DCI VILDAGLIPTINUM I. Criterii de includere în tratamentul specific: VILDAGLIPTINUM este indicată la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic. 1. Ca dubla terapie în asociere cu metformin, atunci când monoterapia cu metformin, pentru pacienţii cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de metformina în monoterapie, 2. Ca dubla terapie în asociere cu o sulfoniluree, pentru pacienţii cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de sulfoniluree, şi pentru care tratamentul cu metformina este nerecomandabil din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei, 3. Ca tripla terapie în asociere cu o sulfoniluree şi metformina-când exerciţiile fizice împreună cu tratamentul dual cu aceste medicamente nu asigură un control glicemic adecvat. II. Doze şi mod de administrare În condiţiile asocierii cu Metformina: doza recomandată de Vildagliptin este de 100 mg administrată de două ori pe zi: 50 mg dimineaţa şi 50 mg seara. În condiţiile asocierii cu o sulfoniluree doza este de 50 mg/zi administrată dimineaţa. Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. În cazul în care se omite o doză de Vildagliptin, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi. Vildagliptin poate fi administrat împreună cu sau fără alimente Informaţii suplimentare privind populaţiile speciale Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST), doza recomandată de Vildagliptin este de 50 mg administrată o dată pe zi Insuficienţă hepatică Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pre-tratament ale alaninaminotransferazei (ALT) sau aspartataminotransferazei (AST) > 3x limita superioară a valorii normale (LSVN) III. Monitorizarea tratamentului - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici; - clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică; - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. IV. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Insuficienţă hepatică Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3x LSVN. Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu Vildagliptin pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu Vildagliptin funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după aceea. Pacienţii care dezvoltă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin teste frecvente ale funcţiei hepatice până la revenirea la normal a valorilor crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu Vildagliptin. Pacienţii care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă administrarea Vildagliptin. După renunţarea la tratamentul cu Vildagliptin şi normalizarea valorilor testelor funcţiei hepatice, tratamentul cu Vildagliptin nu trebuie reiniţiat. Insuficienţă cardiacă Nu există experienţă privind utilizarea vildagliptin în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu clasa funcţională NYHA IV şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la aceşti pacienţi. Pancreatită acută Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenţie pacienţilor cu antecedente de pancreatită acută. Hipoglicemie La pacienţii cărora li se administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. Boli cutanate Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă menţinerea monitorizării bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia. Generale: Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA. Poate apărea un risc crescut de apariţie a angioedemului la pacienţii care utilizează concomitent inhibitori ai ECA. VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu vildagliptin va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VII. Prescriptori. Iniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi (medicină internă, medicină de familie) în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate." 61. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 203, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 204 cod (A10BX10) DCI: LIXISENATIDUM, cu următorul cuprins "I. Criterii de includere în tratamentul specific: A. Lixisenatida este indicată la adulţi pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în asociere cu medicamente hipoglicemiante, administrate pe cale orală, şi/sau cu insulină bazală, în vederea obţinerii controlului glicemic atunci când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiul fizic, nu asigură un control adecvat al glicemiei. 1. în terapia dublă în asociere cu: - metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c > 7%) - un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţa la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%). 2. în terapia triplă - la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%. B. Lixisenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin şi/ sau pioglitazonă la adulţii la care nu s-a obţinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente. II. Doze şi mod de administrare Doze Doza iniţială: schema de tratament se începe cu o doză de 10 мgLixisenatida, administrată o dată pe zi, timp de 14 zile. Doza de întreţinere: în ziua 15, se începe administrarea unei doze fixe de întreţinere a 20 мg Lixisenatida, o dată pe zi. Lixisenatida 20 мg soluţie injectabilă este disponibil pentru doza de întreţinere. Mod de administrare: Lixisenatida se administrează o dată pe zi, în timpul orei de dinaintea oricărei mese a zilei. Este preferabil ca injecţia prandială de Lixisenatida să se administreze înainte de aceeaşi masă, în fiecare zi, după ce s-a ales cea mai convenabilă masă. Dacă se omite administrarea unei doze de Lixisenatida, aceasta trebuie injectată în timpul orei de dinaintea următoarei mese. Atunci când Lixisenatida este adaugată tratamentului existent cu metformină, doza curentă de metformină se poate administra în continuare nemodificată. Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală şi o sulfoniluree, din cauza riscului crescut de hipoglicemie. Utilizarea Lixisenatida nu necesită monitorizare specifică a glicemiei. Cu toate acestea, atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, pot deveni necesare monitorizarea glicemiei sau auto-monitorizarea glicemiei, pentru a ajusta dozele de sulfoniluree sau de insulină bazală. Lixisenatida trebuie injectată subcutanat, la nivelul coapsei, abdomenului sau în regiunea superioară a braţului. Lixisenatida nu trebuie administrată intravenos sau intramuscular. III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată la intervale regulate de 1-3 luni. 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială şi a HbA1c. 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic-valorile glicemiei bazale, postprandiale şi HbA1C% şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. IV. Contraindicaţii 1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 2. LIXISENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 1. Pancreatită acută Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 -GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu lixisenatidă; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită. 2. Afecţiuni gastro-intestinale severe Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. Lixisenatida nu a fost studiată la pacienţii cu afecţiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea lixisenatidei la această grupă de pacienţi. 3. Insuficienţă renală Nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal. 4. Hipoglicemie Pacienţii trataţi cu Lixisenatida împreună cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau a celei de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală şi o sulfoniluree-împreună, din cauza riscului crescut de hipoglicemie. 5. Asocieri cu alte medicamente Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. Lixisenatidă trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. 6. Grupe de pacienţi care nu au fost incluse în studii Lixisenatida nu a fost studiată în asociere cu inhibitori ai dipeptidilpeptidazei 4 (DPP-4). 7. Deshidratare Pacienţii trataţi cu lixisenatidă trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide. 8. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea La femeile aflate la vârsta fertilă lixisenatida nu este recomandată dacă nu se utilizează măsuri de contracepţie. Sarcina Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. În locul acesteia se recomandă utilizarea insulinei. Tratamentul cu lixisenatida trebuie întrerupt dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă lixisenatida se excretă în laptele uman. Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Fertilitatea Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe asupra fertilităţii. 9. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului LIXISENATIDA, deoarece lixisenatida este eliminată în principal pe cale renală; nu se anticipează ca afectarea funcţiei hepatice să influenţeze farmacocinetica lixisenatidei. 10. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani. 11. Hipoglicemia VI. Reacţii adverse 1. Hipoglicemie 2. Tulburări gastro-intestinale 3. Reacţii la nivelul locului de injectare 4. Reacţii alergice Cele mai multe dintre aceste reacţii adverse raportate (cum sunt reacţiile anafilactice, angioedemul şi urticaria) au fost uşoare în severitate. 5. Frecvenţa cardiacă A fost observată o creştere tranzitorie a frecvenţei cardiace după administrarea a 20 мg lixisenatidă. La pacienţii trataţi cu lixisenatidă au fost raportate aritmii cardiace, în special tahicardie şi palpitaţii. Supradozaj În caz de supradozaj, trebuie iniţiat un tratament de susţinere adecvat, în funcţie de semnele şi simptomele clinice ale pacientului (creştere a incidenţei tulburărilor gastro-intestinale), iar doza de lixisenatidă trebuie redusă la doza prescrisă. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate" 62. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 202, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 203 cod (B01AF01) DCI: Rivaroxabanum, cu următorul cuprins: "DCI: RIVAROXABANUM I. Indicaţii (doar pentru concentraţia de 10 mg) Prevenirea tromboemboliei venoase (TVP) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia genunchiului (proteză totală a genunchiului). Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) Prevenirea tromboemboliei venoase (TVP) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului (proteză totală a şoldului). Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 633 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) II. Criterii de includere Toţi pacienţii care sunt eligibili a suferi o artroplastie de genunchi sau şold şi care nu se încadrează în vreunul dintre criteriile de excludere ce urmează a fi menţionate. III. Criterii de excludere ● Insuficienţa renală cu clearance la creatinină mai mic de 15 ml/minut ● Insuficienţa hepatică cu ciroza Child Pugh B şi C, afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic ● Copii 0-18 ani ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Xarelto conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intolerant la galactoză, deficit de lactază (Lapp), sau sindrom de malabsorbţie la lactoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament ● Hemoragie activă, semnificativă clinic ● Pacienţi ce primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (ketoconazol, intraconazol, voriconazol, posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (ritonavir) ● Pacienţii cu fracturi de şold ● Pacienţi sub tratament cu dronedona, rifampicina ● Alăptare ● Sarcină ● Conducere vehicule şi folosirea utilajelor la cei care prezintă sincope şi ameţeli la tratamentul cu Xarelto ● Leziune sau situaţie considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenta neoplasmelor cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei vertebrale, intervenţie chirurgicală oftalmică recentă, cerebrală sau vertebrală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare cerebrale sau intraspinale majore. ● Pacienţi trataţi concomitent cu orice alte anticoagulante de exemplu, heparina nefracţionată, heparina cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de haprina (fondaparina etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etixilat, apixaban, etc.) exceptând situaţiile de schimbare a tratamentului la sau de la rivaroxaban, sau când heparina nefracţionată este administrate la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial. IV. Tratament Doza Doza recomandată este de 10 mg rivaroxaban administrate pe cale orală, o dată pe zi. Doza iniţială trebuie administrată la 6-10 ore după intervenţia chirurgicală, cu condiţia ca hemostaza sa fie restabilită. Pentru pacienţii supuşi la o intervenţie chirurgicală pentru substituţia şoldului se recomandă ca durata tratamentului să fie de 5 săptămâni. Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale pentru substituţia genunchiului se recomandă ca durata tratamentului să fie de 2 săptămâni. Pe toată perioada tratamentului nu este necesară monitorizarea INR-ului. Criterii de oprire a tratamentului ● Sângerare gingivală, hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal (incluzând hemoragie rectală), cu determinarea unei anemii posthemoragice, dureri gastro-intestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţie, diaree, vărsături ● Reacţie alergică, dermatită alergică, prurit inclusive generalizat ● Hemoragie cerebral şi intracraniană, sincopa ● Tahicardie ● Hemoragie oculară ● Sindrom de compartiment secundar hemoragiei ● Creşterea valorilor transaminazelor ● Hemoragie la nivelul tractului uro-genital (inclusiv hematurie şi menoragie), insuficienţă renală (incluzând creşterea creatininei şi ureii serice) V. Prescriptori Medici din specialitatea ortopedie-traumatologie" 63. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 203, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 204 cod (C10BA06) DCI: Combinaţii (Rosuvastatinum+Ezetinibum), cu următorul cuprins: "DCI: ROSUVASTATINUM + EZETIMIBUM I. Definiţie - Dislipidemie II. Criterii de includere: tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând hipercolesterolemia heterozigotă familială) la adulţii: ● care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu rosuvastatină în monoterapie; sau ● ca terapie de substituţie la pacienţii controlaţi în mod adecvat cu substanţele individuale administrate concomitent, la aceleaşi concentraţii ca şi în combinaţia în doză fixă, dar administrate separat. III. Criterii de excludere: Contraindicaţii: - la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active (rosuvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienţi - la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN) - în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie - la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) - la pacienţii cu miopatie - la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină. IV. Tratament - Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului. - Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau amândouă monocomponentele. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanţă cu nivelul ţintă de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului şi cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se ţină cont de riscul potenţial al reacţiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament. Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, cu sau fără alimente - Trebuie administrat fie cu cel puţin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari. - Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. - Utilizarea la pacienţii vârstnici: La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenţie. Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente. - Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenţie. Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente. La pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată administrarea rosuvastatinei, în orice doză. - Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul nu este recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor ChildPugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh >9). Este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active - Rasă: La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute. La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de rosuvastatină 5 mg. Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenţie. Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente. - Polimorfisme genetice: Este cunoscut faptul că polimorfismele genetice specifice pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină. Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică. - Administrarea la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie: La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenţie. Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente. - Tratament concomitent: Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir). V. Monitorizarea tratamentului Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului şi a eventualelor efecte adverse care pot apărea. VI. Prescriptori Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicină de familie." 64. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 204, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 205 cod (H05AA02) DCI: TERIPARATIDUM, cu următorul cuprins: "I. Criterii de includere în tratamentul cu Teriparatidum Tratamentul cu Teriparatidum poate fi iniţiat şi menţinut pe o perioadă de maxim 24 de luni la: 1. Pacienţii cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură): femei în postmenopauză, bărbaţi > 50 ani sau cu hipogonadism, care au: - scor T < /= -2,5 şi una sau mai multe fracturi de fragilitate 2. Pacienţii (femei în postmenopauză, bărbaţi > 50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură) la care tratamentul antiresorbtiv este contraindicat, sau necesită a fi întrerupt datorită reacţiilor adverse; 3. Pacienţi (femei în postmenopauză, bărbaţi > 50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură) în condiţiile lipsei de răspuns la tratament antiresorbtiv: - apariţia unei fracturi de fragilitate în perioada tratamentului sau - pierderea de masă osoasă măsurată prin DXA*) > 8% repetată la >/= 1 an.────────── *) examenul DXA trebuie efectuat la acelaşi aparat.────────── 4. Pacienţii (femei, bărbaţi) cu osteoporoză asociată tratamentului sistemic cu glucocorticoizi: Prednison >/= 5 mg (sau alţi glucocorticoizi în doze echivalente) pentru o perioadă >/= 3 luni, şi care au: - Scorul T </= -2,5 sau - Scor T între -1 şi -2,5 plus una din următoarele: - o fractură de fragilitate sau - minim 3 alţi factori de risc clinic (FRAX) din tabel. 5. Pacienţi (femei în postmenopauză, bărbaţi > 50 ani sau cu hipogonadism) cu osteoporoză severă (risc crescut de fractură) care au primit terapie antiresorbtivă minim 5 ani şi care au: - Scor T </= -3 sau - Scor T între -2,5 şi -2,9 şi asociază alţi 3 factori de risc din tabel.
┌─────────────────────────────────┬──────────────────────────────┐
│ Factorii de risc incluşi în │ Caracteristici │
│ calcularea FRAX (WHO) │ │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Vârsta │> 65 ani la femei │
│ │> 70 ani la bărbaţi │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│IMC │sub 18,5 │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Fractură de fragilitate (fracturi│Fractură spontană sau la │
│clinice şi/sau fracturi │traumatisme minime apărută în │
│asimptomatice) │perioada de adult, după 50 ani│
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Istoric familial de fractură de │Fractură de şold la unul │
│şold │dintre părinţi │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Fumatul activ │Pacient fumător în prezent │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Artrita reumatoidă │Diagnostic confirmat │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Osteoporoză secundară │Pacientul prezintă o afecţiune│
│ │asociată cu osteoporoza: │
│ │diabet zaharat tip │
│ │(insulinodependent), │
│ │osteogeneză imperfectă, │
│ │hipertiroidism vechi, │
│ │netratat, hipogonadism sau │
│ │menopauză precoce (<45 ani), │
│ │malnutriţie cronică, │
│ │malabsorbţie, boală hepatică │
│ │cronică. │
├─────────────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Consumul de alcool │Dacă pacientul consumă > 3 │
│Peste 3 unităţi/zi │unităţi de alcool zilnic. O │
│ │unitate de alcool are variaţii│
│ │minime în diferite ţări, de la│
│ │8 - 10 g alcool (echivalentul │
│ │este un pahar standard de bere│
│ │(285 ml), o singură măsură de │
│ │tărie (30 ml), un pahar mediu │
│ │de vin (120 ml), sau o măsură │
│ │de aperitiv (60 ml) │
├─────────────────────────────────┴──────────────────────────────┤
│Corticoterapie orală cu >/= 5 mg/zi Prednison pentru >/= 3 luni │
└────────────────────────────────────────────────────────────────┘
II. Criterii de excludere din tratamentul cu Teriparatidum 1. Pacienţi trataţi cu Teriparatidum pe durata de 24 luni; se utilizează o singură dată în viaţă. 2. Lipsa de răspuns la tratamentul cu Teriparatidum definită prin: - apariţia unei fracturi de fragilitate după minim 12 luni de la iniţierea tratamentului; - scăderea scorului T faţă de valoarea iniţială (la acelaşi aparat, în acelaşi loc) măsurat la minim 12 luni de la iniţierea terapiei. 3. Pacienţi non-complianţi la tratament cu Teriparatidum (discontinuităţi ale terapiei) 4. Pacienţi cu contraindicaţii conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), respectiv: - copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) sau la adulţi tineri cu cartilaje epifizare deschise; - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; - sarcina şi alăptarea; - hipercalcemie preexistentă; - hiperparatiroidismul; - insuficienţă renală severă; - boli osoase metabolice (incluzând hiperparatiroidismul şi boala osoasă Paget), altele decât osteoporoza primară sau osteoporoza indusă de tratamentul cu glucocorticoizi; - creşteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline; - radioterapie scheletală anterioară sau radioterapie prin implant; - pacienţii cu tumori maligne osoase sau metastaze osoase. III. Medici prescriptori pentru tratamentul cu medicamente corespunzătoare DCI Teriparatidum Medici cu specialitatea endocrinologie. IV. Alte recomandări: - Pentru iniţierea terapiei, medicul curant trebuie să corecteze deficitul de vitamina D posibil asociat; - Programe de educare a populaţiei privind boala, importanţa terapiei, costurilor şi necesităţii complianţei etc. - Trebuie minimizaţi factorii ce cresc riscul de cădere: deficit vizual, boli neurologice, medicaţie psihotropă, malnutriţie, deshidratare, incontinenţă urinară cu micţiuni imperioase, covoraşe şi încălţări alunecoase, iluminare insuficientă a locuinţei, obstacole pe căile de deplasare în locuinţă, fumatul, consumul de alcool. V. MONITORIZARE a) Documente/investigaţii obligatorii la INIŢIEREA tratamentului: 1. Raportul complet al evaluării clinice efectuată de medicul specialist endocrinolog; 2. DXA coloană şi/sau DXA şold. În condiţiile imposibilităţii măsurării BMD la nivelul coloanei lombare şi şoldului, se va efectua DXA antebraţ (33% radius); 3. Imagistica - pentru documentarea diagnosticului de fractură vertebrală (radiografie simplă, morfometrie vertebrală pe scanare DXA, RMN, CT); 4. Documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale; 5. Tratament anterior pentru osteoporoză dacă este cazul; 6. Examene de laborator pentru diagnosticul pozitiv de osteoporoză severă şi excluderea unor cauze secundare (valori teste biochimie funcţie de metoda laborator): - fosfatază alcalină; - calcemie; - PTH; - 25OH vitamina D; - cortizol plasmatic; - TSH, fT4; - osteocalcina şi cross-laps. b) Reevaluare la 12, respectiv 24 luni: 1. Raport complet, care să conţină examen clinic, inclusiv chestionare calitatea vieţii; 2. Evaluare morfometrică (prin aceeaşi metodă ca şi prima dată); 3. DXA coloană şi/sau DXA şold sau antebraţ (33% radius); 4. Evaluare biochimică: - fosfatază alcalină; - calcemie; - PTH; - 25OH vitamina D; - osteocalcină, cross-laps. NOTA 1: - Medicul care prescrie va face evaluare periodică clinică şi biochimică la 3, 6, 9 luni în funcţie de caz, cu supravegherea toleranţei terapiei şi asigurarea complianţei, pacientul trebuind să prezinte pen-urile folosite, dovadă a complianţei la tratament. - Medicul curant are obligaţia de a întrerupe tratamentul la pacienţi dacă: - identifică criterii de excludere; - au dezvoltat reacţie adversă, eveniment ce împiedică eventuala continuare a tratamentului; - în caz de necomplianţa a tratamentului." 65. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 205, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 206 cod (L01BC07) DCI: AZACITIDINUM, cu următorul cuprins: "DCI Azacitidinum 1. INDICAŢII ŞI CRITERII DE INCLUDERE: (1) Tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie acută mieloidă (LAM) cu 20-30% blaşti şi linii multiple de displazie, conform clasificării OMS. (2) Tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) cu 10-19% blaşti medulari, fără boală mieloproliferativă şi neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice. (3) Tratamentul pacienţilor adulţi, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 şi mare, conform sistemului internaţional de punctaj referitor la prognostic (IPSS clasic, Greenberg 1997/98) 2. CRITERII DE EXCLUDERE: sarcină, alăptare, tumori maligne hepatice, hipersensibilitate la produs. 3. TRATAMENT Dozare şi mod de administrare: Azacitidina a fost demonstrat că obţine răspunsuri terapeutice hematologice, prelungeşte timpul până la transformare în LAM (unde este cazul) şi creşte calitatea vieţii. Doza iniţială recomandată pentru primul ciclu de tratament, pentru toţi pacienţii, indiferent de valorile iniţiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75 mg/mp de suprafaţă corporală, injectată subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmată de o perioadă de pauză de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile). Pacienţilor trebuie să li se administreze antiemetice ca premedicaţie împotriva greţurilor şi a vărsăturilor. Perioada de tratament: Se recomandă ca pacienţilor să li se administreze cel puţin 6 cicluri. Întrucât răspunsul se poate instala lent, o evaluare a răspunsului sau eşecului mai devreme de trei luni nu e recomandată. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul beneficiază de pe urma tratamentului sau până la progresia bolii. 4. MONITORIZARE Înaintea iniţierii tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu terapeutic trebuie investigate Hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea iniţierii tratamentului şi ori de câte ori este necesar pentru monitorizarea răspunsului şi toxicităţii, dar cel puţin înaintea fiecărui ciclu terapeutic deoarece tratamentul cu azacitidină este asociat cu citopenii, mai ales pe perioada primelor două cicluri. Evaluarea cardiopulmonară înainte de tratament şi pe durata tratamentului este necesară la pacienţii cu antecedente cunoscute de boală cardiovasculară sau pulmonară funcţia hepatică funcţia renală bicarbonatul seric semnele şi simptomele de hemoragie (gastrointestinală şi intracraniană) trebuie monitorizate la pacienţi, în special la cei cu trombocitopenie preexistentă sau asociată tratamentului Investigaţii pe parcursul tratamentului 1. Hematologie - sânge periferic - hemograma la 2-3 zile (sau la indicaţie) - tablou sanguin - la sfârşitul perioadei de aplazie (L>1000), sau la indicaţie 2. Hematologie - măduvă osoasă - aspirat medular - la sfârşitul perioadei de aplazie, în caz de hemogramă normală, tablou sanguin normal (fără blaşti) pentru evaluarea răspunsului 3. Biochimie - uzuale, LDH, acid uric - o dată pe săptămână sau mai des, la indicaţie - ionogramă - o dată pe săptămână sau mai des, la indicaţie - procalcitonină în caz de febră cu culturi negative 4. Hemostază - la indicaţie 5. Imagistică - RX, Eco, CT, RMN - la indicaţie 6. Bacteriologie - hemoculturi - ascensiune febrilă >37,8°C (temperatură periferică corespunzând unei temperaturi centrale de 38,3°C), repetat dacă persistă febra > 72 ore sub tratament antibiotic - exudat faringian, examen spută, coproculturi, etc la indicaţie - cultură cateter - recomandată ca sistematică la suprimarea cateterului - test Galactomannan în caz de suspiciune de aspergiloză La sfârşitul tratamentului de inducţie 1. Hematologie: hemogramă, citologie periferică, medulograma, uneori imunofenotipare 2. Citogenetică - cariotipul poate fi util în cazul în care criteriile periferice şi medulare de remisiune completă sunt îndeplinite, în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii tratamentului 3. Biologie moleculară - în caz că există un marker iniţial cuantificabil - de exemplu BCR- ABL, care să permită evaluarea bolii reziduale. La sfârşitul tratamentului 1. Hematologie: hemogramă, citologie, imunologie, medulogramă 2. Citogenetică - cariotip - în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii tratamentului 3. Biologie moleculară - dacă există un marker iniţial (cuantificabil sau necuantificabil). În cazul anomaliilor cuantificabile (de exemplu BCR-ABL, se poate face determinare şi pe parcursul tratamentului (la 3 luni) 5. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Răspunsul la terapie este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme şi medulograme repetate. În timpul aplaziei post chimioterapie de inducţie, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru a monitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistenţa celulelor blastice. Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizaţi sunt cei standard pentru leucemii acute (hematopoieza normală, blaşti sub 5% în măduvă, fără corpi Auer, absenţa imunofenotipului de celula stem leucemică, eventual a modificărilor citogenetice sau/şi moleculare, unde este cazul). 6. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI S-au raportat cazuri de fasciită necrozantă, inclusiv letale, la pacienţii trataţi cu azacitidina. La pacienţii care dezvoltă fasciită necrozantă, tratamentul cu azacitidina trebuie întrerupt şi trebuie iniţiat în cel mai scurt timp tratamentul adecvat. La pacienţii cărora li s-a administrat azacitidină s-au raportat reacţii grave de hipersensibilitate. În cazul reacţiilor de tip anafilactic, tratamentul cu azacitidină trebuie întrerupt imediat şi se va iniţia un tratament simptomatic adecvat. 7. PRESCRIPTORI Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală, dacă în judeţ nu exista hematologi)" 66. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 206, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 207 cod (L01XC08) DCI: PANITUMUMABUM, cu următorul cuprins: "DCI: PANITUMUMABUM Definiţia afecţiunii - Neoplasm colorectal Panitumumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm colorectal metastatic (NCRm) care prezintă gena RAS de tip sălbatic (non mutantă): ● în cadrul tratamentului de primă linie în asociere cu FOLFOX sau FOLFIRI. Stadializarea Neoplasmului colorectal - stadiul IV (metastatic) conform clasificării TNM Criterii de includere: A. diagnostic histopatologic sau citologic de adenocarcinom la nivelul colonului sau/şi rectului B. stadiul metastatic, conform clasificării TNM C. prezenţa genei RAS de tip sălbatic (non mutantă) D. vârstă > 18 ani E. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă: - numărul absolut de neutrofile ≥ 1.5 x 10^9/L - numărul de trombocite ≥ 100 x 10^9/L ● aspartat aminotransferază (AST) ≤ 3 x limita superioară a valorilor normale (iar în cazul prezenţei metastazelor hepatice, AST ≤ 5 x limita superioară a valorilor normale) ● alanin-aminotransferază (ALT) ≤ 3 x limita superioară a valorilor normale (iar în cazul prezenţei metastazelor hepatice, ALT ≤ 5 x limita superioară a valorilor normale) ● bilirubina totală ≤ 1.5 x limita superioară a valorilor normale ● clearance creatinină > 50 ml/min ● magneziu, calciu, potasiu seric ≥ limita inferioară a valorilor normale Criterii de excludere: ■ antecedente sau simptome de pneumonită interstiţială sau de fibroză pulmonară ■ metastaze la nivelul sistemului nervos central necontrolate neurologic ■ administrarea precedentă a chimioterapiei sau terapiei sistemice pentru stadiul metastatic de cancer colorectal, cu excepţia pacienţilor care au primit chimioterapie (adjuvantă, neoadjuvantă sau radiosensibiliare) pe bază de fluoropirimidine în urmă cu mai puţin de 6 luni: ■ radioterapie administrată în urmă cu 14 zile ■ persistenţa toxicităţilor determinate de administrarea radioterapiei ■ hipersensibilitate la medicaţia ce conţine platină sau la 5 fluorouracil, sau la leucovorină ■ infecţie prezentă ce necesită tratament sistemic sau orice infecţie necontrolată în urmă cu 14 zile ■ boli cardiovasculare semnificative (infarct miocardic, angină instabilă, insuficienţă cardiacă congestivă, aritmie cardiacă severă, necontrolată) în urmă cu 1 an ■ boală inflamatorie intestinală activă, sau alte afecţiuni intestinale care determină diaree cronică (diaree de grad >2 conform CTCAE versiunea 3) ■ tratamentul unei infecţii sistemice, în ultimele 14 zile ■ afecţiuni care cresc riscul de toxicitate (de exemplu deficienţa de dihidropirimidine, ascită semnificativă, pleurezie semnificativă, sindromul Gilbert) ■ neuropatie periferică senzorială cu afectare funcţională de grad>3 conform CTCAE versiunea 3, indiferent de cauză ■ intervenţie chirurgicală majoră (ce necesită anestezie) în ultima lună, sau intervenţie chirurgicală minoră în ultimele 14 zile ■ persistenţa toxicităţii post intervenţie chirurgicală ■ sarcină. Atenţionări: ● Înainte de iniţierea tratamentului cu panitumumab este necesară demonstrarea existenţei statusului RAS (KRAS şi NRAS) de tip sălbatic. Status-ul mutaţional trebuie determinat de către un laborator cu experienţă care foloseşte o metodă de testare a mutaţiilor KRAS (exoni 2, 3 şi 4) şi NRAS (exoni 2, 3 şi 4) validată. ● Panitumuamb nu trebuie administrat intravenos prin injectare rapidă sau în bolus. ● La pacienţii trataţi cu panitumumab au fost observate complicaţii infecţioase care pot pune viaţa în pericol şi complicaţii infecţioase letale incluzând fasceită necrozantă şi sepsis; după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică la pacienţii trataţi cu panitumumab. ● Înaintea iniţierii tratamentului cu panitumumab, pacienţii trebuie testaţi pentru depistarea hipomagnezemiei şi hipokaliemiei. ● Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate care au apărut la mai mult de 24 ore după perfuzie, incluzând un caz de angioedem cu evoluţie letală care a apărut la mai mult de 24 ore după perfuzare. Pacienţii trebuie să fie atenţionaţi despre posibilitatea de apariţie a unei reacţii adverse cu debut întârziat şi trebuie instruiţi să contacteze medicul dacă apar simptome ale unei reacţii de hipersensibilitate. ● La pacienţii care prezintă diaree severă şi deshidratare a fost observată insuficienţa renală acută. Pacienţii care au diaree severă trebuie instruiţi să se adreseze imediat unui profesionist din domeniul sănătăţii. ● Panitumumab trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de cheratită, cheratită ulcerativă sau xeroftalmie severă. ● La femeile cu potenţial fertil, trebuie luate măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu panitumumab şi pentru încă 2 luni de la administrarea ultimei doze; dacă panitumumab este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, trebuie atenţionată asupra riscului potenţial de pierdere a sarcinii sau riscului potenţial asupra fătului Contraindicaţii: b. hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi c. pneumonită interstiţială sau fibroză pulmonară d. pacienţi cu neoplasm colorectal metastatic şi gena RAS mutantă sau la care status-ul genei RAS este necunoscut. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată de panitumumab este de 6 mg/kg administrată o dată la fiecare două săptămâni. Combinaţia acceptată a aduce un impact bugetar negativ conform raportului de evaluare a tehnologiilor medicale este cea dintre concentraţia de 100 mg şi cea de 400 mg Pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu există date clinice care să susţină ajustarea dozei la persoanele vârstnice. Insuficienţă renală: Siguranţa şi eficacitatea panitumumabului nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică: Siguranţa şi eficacitatea panitumumabului nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului: ● în cazul apariţiei toxicităţii dermatologice sau apariţiei toxicităţii la nivelul ţesuturilor moi asociată cu complicaţii inflamatorii sau infecţioase grave sau care pot pune viaţa în pericol, administrarea de panitumumab trebuie întreruptă ● în cazul apariţiei sau agravării simptomelor pulmonare, tratamentul cu panitumumab trebuie întrerupt şi trebuie realizată o investigaţie promptă a apariţiei acestor simptome; dacă se stabileşte diagnosticul de boală pulmonară interstiţială tratamentul cu panitumumab trebuie oprit definitiv şi pacientul trebuie tratat corespunzător ● dacă apar reacţii adverse severe sau care pun în pericol viaţa în timpul perfuzării sau oricând după perfuzare (de exemplu prezenţa bronhospasmului, angioedem, hipotensiune arterială, necesitatea tratamentului parenteral sau anafilaxie), panitumumabul trebuie întrerupt definitiv; la pacienţii care prezintă o reacţie uşoară sau moderată legată de perfuzare (gradele 1 şi 2 CTCAE versiunea 4.0) viteza de perfuzare trebuie scăzută în timpul respectivei perfuzări; se recomandă menţinerea acestei viteze scăzute de perfuzie în cazul tuturor perfuziilor ulterioare. ● dacă este confirmat diagnosticul de cheratită ulcerativă, tratamentul cu panitumumab trebuie întrerupt temporar sau definitiv; ● dacă este diagnosticată cheratita, trebuie luate cu atenţie în considerare beneficiile şi riscurile continuării tratamentului. ● apariţia evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei ● reacţiile dermatologice de gradul 3 (CTCAE versiunea 4.0) sau mai mare sau reacţiile adverse cutanate considerate intolerabile, impun anumite modificări ale dozei de panitumumab, care sunt menţionate în tabelul de mai jos:
┌──────────────────────┬─────────────────────────┬────────────────────────┬──────────────────────────────────────────────┐
│Apariţia simptomelor │Administrarea de │Rezultat │Reglarea dozelor │
│cutanate: ≥gradul 3*1)│panitumumab │ │ │
├──────────────────────┼─────────────────────────┼────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│Apariţie iniţială │întrerupeţi 1 sau 2 doze │ameliorat (< gradul 3) │se continuă perfuzia cu 100% din doza iniţială│
│ │ ├────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│ │ │nu este recuperat │se întrerupe administrarea │
├──────────────────────┼─────────────────────────┼────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│La a doua apariţie │întrerupeţi 1 sau 2 doze │ameliorat (< gradul 3) │se continuă perfuzia cu 80% din doza iniţială │
│ │ ├────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│ │ │nu este recuperat │se întrerupe administrarea │
├──────────────────────┼─────────────────────────┼────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│La a treia apariţie │întrerupeţi 1 sau 2 doze │ameliorat (< gradul 3) │se continuă perfuzia cu 60% din doza iniţială │
│ │ ├────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│ │ │nu este recuperat │se întrerupe administrarea │
├──────────────────────┼─────────────────────────┼────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│La a patra apariţie │Întrerupeţi tratamentul │- │- │
└──────────────────────┴─────────────────────────┴────────────────────────┴──────────────────────────────────────────────┘
────────── *1) Mai mare sau egal cu gradul 3 este definit ca sever sau care pune viaţa în pericol.────────── Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Monitorizarea tratamentului Pacienţii vor fi monitorizaţi: o imagistic, la fiecare 3 luni, pentru progresia bolii metastatice o periodic, sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru identificarea reacţiilor dermatologice; pacienţii cu reacţii dermatologice severe sau toxicitate la nivelul ţesuturilor moi sau la care apare agravarea reacţiilor în timpul administrării de panitumumab trebuie monitorizaţi pentru depistarea dezvoltării de sechele inflamatorii sau infecţioase (incluzând celulită şi fasceită necrozantă) şi trebuie iniţiat prompt tratamentul adecvat o periodic, inclusiv până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului, pentru apariţia hipomagnezemiei, hipocalcemiei asociate, hipokaliemiei şi a hiperglicemiei o pentru reacţii legate de perfuzare o periodic pentru detectarea insuficienţei renale acute o periodic pentru depistarea infecţiei de tract urinar o periodic, pentru identificarea afectării hematologice (anemie, leucopenie) o periodic, sau de câte ori este clinic indicat pentru depistarea tulburărilor vasculare (hipertensiunii arteriale sau hipotensiunii arteriale, trombozei venoase profunde) o periodic, sau ori de câte ori este indicat clinic, pentru identificarea afectării respiratorii (embolie pulmonară, epistaxis, brohospasm) o periodic, sau de câte ori este clinic indicat pentru apariţia tulburărilor gastro-intestinale o periodic, sau ori de câte ori este indicat clinic pentru identificarea semnelor şi simptomelor sugestive de cheratită ca de exemplu apariţia sau agravarea inflamaţiei oculare, lacrimaţiei, sensibilităţii la lumină, vederii înceţoşate, durerii oculare şi/sau înroşirii ochilor o periodic pentru detectarea dezechilibrelor electrolitice (hipokaliemie, hipomagnezemie) Prescriptori Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală." 67. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 207, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 208 cod (L01XE10A) DCI: EVEROLIMUS (AFINITOR), cu următorul cuprins: "DCI: EVEROLIMUS Definiţia afecţiunii - Carcinom celular renal Stadializarea Carcinom celular renal - stadiul IV (avansat/ metastatic) conform clasificării TNM Tratamentul cu everolimus(afinitor) este indicat la pacienţii adulţi cu carcinom celular renal avansat care au înregistrat progresie a bolii la sau în urma tratamentului cu terapie ţintită asupra FCEV (factor de creştere vasculară) Criterii de includere: 1. diagnostic de carcinom cu celule renale clare (confirmat histologic şi citologic), 2. progresia bolii în timpul tratamentului sau după administrarea tratamentului cu inhibitori ai receptorilor FCEV, 3. tratamentul anterior cu cytokine şi/sau inhibitori FCEV, Criterii de excludere: ● pacienţi care au primit deja inhibitori mTOR, ● pacienţi aflaţi sub tratament cronic cu corticosteroizi sau alţi agenţi imunosupresivi, ● pacienţi care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus), ● pacienţi cu metastaze la nivelul SNC care care nu sunt controlate neurologic, ● reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului. Atenţionări: Au fost raportate: ● pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boala pulmonară interstiţială) este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe şi în câteva ocazii, rezultatul letal, ● infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi ocazional, letale, ● reacţii de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem, ● ulceraţii ale mucoasei bucale, stomatită şi mucozită bucală, ● cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi ai rapamicinei sau la oricare dintre excipienţii. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi. Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică: ● uşoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic; ● moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic; ● severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului. Ajustări ale dozei: Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic. Întreruperea temporară a tratamentului până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) şi reiniţierea cu doza redusă se recomandă în următoarele situaţii: ● pneumonită neinfecţioasă grad 2, 3; ● stomatită grad 2, 3; ● alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) - grad 2 dacă toxicitatea devine intolerabilă, şi grad 3, ● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 3, ● trombocitopenie - grad 2 (< 75, ≥50x10^9/l), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥75x10^9/l), ● grad 3 şi 4 (< 50x10^9/l), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥75x10^9/l), ● neutropenie - grad 3 (>1,≥ 0,5x10^9/l), până la revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l), ● grad 4 (< 0,5 x10^9/l), până la revenirea la grad ≤2, ● neutropenie febrilă - grad 3, până la revenirea la grad ≤2 (≥1,25x109 /l) şi dispariţia febrei. Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în: ● pneumonită neinfecţioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; ● grad 3, dacă reapare toxicitatea, ● grad 4, ● stomatită - grad 4, ● alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) ● grad 3, la reiniţierea tratamentului, ● grad 4, ■ evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4, ■ neutropenie febrilă - grad 4. Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Monitorizarea tratamentului 1. imagistic - evaluarea progresiei bolii la 3 luni; 2. înainte de iniţierea tratamentului şi periodic - funcţia renală, inclusiv concentraţia de azot ureic sanguin (AUS), proteinuria şi creatinina serică; colesterol, trigliceride, hemograma completă 3. frecvent - control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie, 4. periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; ● apariţiei ulceraţiilor bucale, ● apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală;. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 68. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 208, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 209 cod (L01XE07) DCI: LAPATINIBUM, cu următorul cuprins: "DCI: LAPATINIBUM Definiţia afecţiunii - Neoplasm mamar Stadializarea Neoplasmului mamar - stadiul IV (metastatic) conform clasificării TNM Tratamentul cu lapatinib este indicat în Neoplasmul mamar: asociat cu un inhibitor de aromatază pentru femeile cu boală metastatică şi receptori hormonali prezenţi (receptori de estrogen [ER] şi/sau de progesteron [PgR]), ale căror tumori exprimă HER2 (ErbB2) în exces aflate în postmenopauză, pentru care chimioterapia nu este indicată. Criterii de includere: > pacienţi care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică, > femei în post-menopauză, > neoplasm de sân invaziv stadiul IV, > leziune măsurabilă sau nu conform RECIST, > tumori pozitive ER şi/sau PgR (indiferent de test; tumori primare sau secundare), > terapia adjuvantă cu un inhibitor de aromatază a fost permisă dacă a fost oprită cu cel puţin un an înainte de începerea tratamentului administrat în studiu, > terapia adjuvantă cu trastuzumab a fost permisă dacă a fost oprită cu cel puţin un an înainte de începerea tratamentului administrat în studiu, > fracţia de ejecţie cardiacă în intervalul valorilor normale, măsurată prin ecocardiografie (ECHO sau MUGA), > scor ECOG 0-1. Criterii de excludere: ● extinderea afectării viscerale simptomatice care include afectarea hepatică sau extinderea limfatică pulmonară, ● insuficienţă cardiac- simptomatică, ● tratament anterior: chimioterapie, pentru disfuncţii endocrine, imunoterapie, terapie biologică sau anti-EGFR/HER2 pentru boala avansată sau metastatică, ● terapia cu bifosfonaţi pentru metastazele osoase este permisă ● reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului. Atenţionări: Au fost raportate: - ↓ FEV(s) -> toxicitate cardiacă; nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea potenţialului lapatinib-ului de a prelungi intervalul QT; se recomandă precauţie la administrarea lapatinib în afecţiuni care pot prelungi intervalul QTc (hipokaliemie, hipomagneziemie, interval QT prelungit congenital, sau administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT); - boală pulmonară interstiţială şi pneumonie; toxicitatea pulmonară poate fi severă şi poate determina insuficienţă respiratorie; au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea morţii fiind incertă, - hepatotoxicitate, care în cazuri rare poate fi letală (purtătorii alelelor HLA DQA1*02:01 şi DRB1*07:01 prezintă risc crescut de hepatotoxicitate asociată cu administrarea de lapatinib); se recomandă prescrierea cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă; - se recomandă administrarea cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă; - diaree inclusiv forma severă - tratamentul preventiv al diareei cu medicamente antidiareice; - reacţii cutanate grave; - se recomandă evitarea tratamentului concomitent cu inhibitori (inclusiv sucul de grapefruit) sau inductori ai CYP3A4, lapatinib fiind metabolizat predominant de CYP3A; - se va evita administrarea concomitentă a medicamentelor cu indice terapeutic îngust, care sunt sunbstraturi ale CYP3A4 şi/sau CYP2C8 şi a celor care cresc pH-ul gastric deoarece scad solubilitatea şi absorbţia lapatinibului. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi Tratament Doza recomandată şi mod de administrare în asocierea Lapatinibum + inhibitor de aromatază: Doza recomandată de Lapatinib este 1500 mg (de exemplu şase comprimate) o dată pe zi, continuu. Doza zilnică nu trebuie divizată în mai multe prize iar administrarea se face cu cel puţin o oră înainte sau cu cel puţin o oră după ingestia de alimente Pacienţii vârstnici: Datele obţinute dintr-un studiu clinic de fază III nu au demonstrat diferenţe în eficacitatea şi siguranţa asocierii lapatinib + letrozol între pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani şi < 65 ani. Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea utilizării lapatinib la pacienţi cu vârsta < 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile. Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă se recomandă prudenţă, întrucât nu există date disponibile. Insuficienţă hepatică: Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă trebuie efectuată cu prudenţă. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o recomandare de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Ajustări ale dozei: Tratamentul va fi întrerupt în următoarele situaţii: - simptome asociate unei scăderi a FEV(S), de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare, sau dacă FEV(S) scade sub limita inferioară a normalului; după cel puţin 2 săptămâni, dacă FEVS revine la normal iar pacientul este asimptomatic, se poate relua administrarea lapatinib + inhibitor de aromatază, în doză mai mică (1250 mg/zi); - simptome pulmonare de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare; - diaree de gradul 4 NCI CTCAE; - diaree de gradul 3 NCI CTCAE sau de gradul 1 sau 2 cu complicaţii (crampe abdominale moderate spre severe, greaţă sau vărsături mai mari sau egale cu gradul 2 NCI CTCAE, status de performanţă scăzut, febră, sepsis, neutropenie, hemoragii severe sau deshidratare); administrarea poate fi reluată într-o doză mai mică când diareea a scăzut în intensitate la gradul 1 sau mai puţin; - toxicitate de grad mai mare sau egal cu 2 NCI CTCAE; reiniţierea tratamentului (1500 mg/zi lapatinib+inhibitor de aromatază) se face când toxicitatea se ameliorează până la grad 1 sau mai mic; dacă toxicitatea reapare, se reduce doza (1250mg/zi); - modificările funcţiei hepatice sunt severe; nu se recomandă reluarea tratamentului; - eritem multiform sau reacţii care pun viaţa în pericol: sindromul Stevens-Johnson sau necroliză toxică epidermică. Perioada de tratament: Tratamentul va continua atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Monitorizarea tratamentului ■ imagistic - evaluarea progresiei bolii la fiecare 3 luni; ■ înainte de începerea tratamentului şi apoi lunar - determinarea toxicităţii hepatice (transaminaze, bilirubină, fosfatază alcalină); ■ periodic - evaluarea electrocardiografică (interval QTc); - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; - identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă; - depistarea modificărilor FEV(s); - identificarea modificărilor concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (de exemplu calciu, magneziu). Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 69. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 209, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 210 cod (L01XE13) DCI: AFATINIBUM, cu următorul cuprins: "DCI: AFATINIBUM 1) Definiţia afecţiunii - Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici Afatinibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi netrataţi anterior cu Receptorul Factorului de Creştere Epidermal (EGFR) TKI, cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC), avansat local sau metastazat, cu mutaţie(i) activatoare a(le) EGFR; Stadializarea neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) - stadiul IV conform clasificării TNM (ediţia a 7-a) Notă: Stadiul IV al clasificării actuale TNM include şi fostul stadiu IIIB (locoregional avansat) cu colecţie pleurală Criterii de includere: F. vârstă > 18 ani G. diagnostic histopatologic de adenocarcinom pulmonar stadiul IV H. mutaţie activatoare a receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR) prezentă I. fără tratament sistemic anterior pentru boala avansată (inclusiv inhibitori de tirozin kinaza ai EGFR) Notă: 1). chimioterapia anterioară adjuvantă sau neoadjuvantă este permisă dacă ultimul ciclu a fost administrată cu peste 6 luni în urmă. 2). Chimioradioterapia pentru boala locoregional avansată este de asemenea permisă dacă ultima administrare a chimioterapiei sau radioterapiei a fost cu peste 6 luni în urmă. Criterii de excludere: ● hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi 1. insuficienţa renală severă 2. insuficienţa hepatică severă 3. boală pulmonară interstiţială 4. afectare gastrointestinală semnificativă sau recentă cu diaree (de exemplu boala Crohn, sindrom de malabsorţie, sau sindrom diareic indiferent de etiologie) I. infarct miocardic acut, angină instabilă în ultimele 6 luni, aritmii necontrolate, insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA ● alăptarea, sarcina. Atenţionări: 1. În cazul în care trebuie administraţi inhibitori de P-gp, administrarea acestora se va face decalat, de exemplu doza de inhibitor P-gp trebuie administrată cât mai târziu posibil după administrarea dozei de afatinib. Aceasta înseamnă de preferat la 6 ore (pentru inhibitorii P- gp administraţi de două ori pe zi) sau 12 ore (pentru inhibitorii P-gp administraţi o dată pe zi) după administrarea afatinib. 2. Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu afatinib şi timp de cel puţin 1 lună după ultima doză. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza zilnică recomandată iniţial este de 40 mg o dată pe zi, Acest medicament trebuie administrat fără alimente. Nu trebuie consumate alimente cel puţin 3 ore înainte şi cel puţin 1 oră după administrarea acestui medicament În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în aceeaşi zi, imediat ce pacientul îşi aminteşte. Cu toate acestea, în cazul în care este programat ca următoarea doză să fie administrată în interval de 8 ore, se va renunţa la doza omisă. Pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu se recomandă ajustări ale dozei pentru pacienţii vârstnici. Nu a fost observat un impact semnificativ al vârstei (interval: 28 ani - 87 ani) asupra farmacocineticii afatinib. Insuficienţă renală: Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu este recomandat tratamentul cu afatinib la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei< 30 mL/min). Insuficienţă hepatică: Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B). Nu este recomandat tratamentul cu afatinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C). Ajustări ale dozei: Poate fi luată în considerare o creştere a dozei până la un maxim de 50 mg/zi la pacienţii care tolerează o doză iniţială de 40 mg/zi (de exemplu absenţa diareei, erupţie cutanată tranzitorie, stomatită şi alte reacţii adverse de grad CTCAE >1) în primul ciclu de tratament (21 zile pentru NSCLC pozitiv la mutaţia EGFR). Doza nu trebuie crescută la unii pacienţi la care s-a redus anterior doza. Doza zilnică maximă este de 50 mg. Reacţiile adverse simptomatice (de exemplu diaree severă/persistentă sau reacţii adverse la nivelul pielii) pot fi gestionate cu succes prin întreruperea temporară a tratamentului şi reduceri ale dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului cu afatinib, aşa cum este prezentat în tabelul următor: Tabel: Ajustarea dozelor în cazul reacţiilor adverse
┌────────────────────────────┬────────────────────────────────────────────────────────┐
│Reacţii adverse CTCAE^a │Dozele recomandate │
├────────────────────────────┼──────────────────────────┬─────────────────────────────┤
│Grad 1 sau Grad 2 │Nu necesită întrerupere^b │Nu necesită ajustarea dozei │
├────────────────────────────┼──────────────────────────┬─────────────────────────────┤
│Grad 2 (prelungită^c sau │Întrerupere până la │Continuare cu reducerea dozei│
│intolerabilă) sau Grad > 3 │Grad 0 sau Grad 1b │cu câte 10 mg^d │
└────────────────────────────┴──────────────────────────┴─────────────────────────────┘
a. Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale NCI b. În caz de diaree, trebuie administrate imediat medicamente antidiareice (de exemplu loperamidă), iar administrarea acestora va continua în diareea persistentă până când diareea încetează. c. > 48 de ore de diaree şi/sau > 7 zile de erupţie cutanată tranzitorie d. Dacă pacientul nu tolerează 20 mg/zi, trebuie luată în considerare întreruperea permanentă a administrării afatinibului Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului: ● acutizarea sau agravarea simptomelor respiratorii impune întreruperea administrării medicamentului până la stabilirea diagnosticului; dacă este diagnosticată boala pulmonară interstiţială, trebuie întreruptă administrarea afatinibului şi iniţiat tratamentul corespunzător. ● apariţia diareei severe impune fie întreruperea temporară fie reducerea dozei fie întreruperea permanentă a tratamentului cu afatinib. ● apariţia reacţiilor cutanate severe necesită fie întreruperea temporară a tratamentului fie reducerea dozei de afatinib. ● dezvoltarea leziunilor buloase, pustuloase sau exfoliative severe impun întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu afatinib ● dezvoltarea insuficienţei hepatice severe, impune oprirea administrării afatinibului ● apariţia keratitei ulcerative, impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu afatinib ● reducerea fracţiei de ejecţie impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului. ● apariţia insuficienţei renale severe impune întreruperea definitivă a tratamentului cu afatinib (clearance al creatininei< 30 mL/min). Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Monitorizarea tratamentului Pacienţii vor fi monitorizaţi: o imagistic, la fiecare 3 luni, pentru progresia bolii metastatice o periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de boală pulmonară interstiţială o periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariţia sau agravarea erupţiilor cutanate. o periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariţia reacţiilor adverse severe (ca de exemplu diaree, erupţii cutanate/acnee, paronichie şi stomatită) în special la pacienţii de sex feminin, la cei cu greutate mică şi la cei cu insuficienţă renală preexistentă o periodic pentru identificarea disfuncţiei hepatice. o periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru identificarea afectării cardiace [va fi evaluată inclusiv FE(vs)], la pacienţii cu factori de risc cardiovascular şi cei cu afecţiuni care pot influenţa FE(VS). o periodic sau ori de câte ori este indicat clinic pentru identificarea şi tratarea afecţiunilor oculare o periodic pentru detectarea insuficienţei renale. Prescriptori. Iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi" 70. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 210, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 211 cod (L01XE14) DCI: BOSUTINIBUM, cu următorul cuprins: "DCI Bosutinibum 1. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: Leucemie mieloidă cronică 2. INDICAŢII ŞI CRITERII DE INCLUDERE: tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia şi/sau BCR-ABL pozitiv în fază cronică, fază accelerată sau fază blastică, trataţi anterior cu unul sau mai mulţi inhibitori de tirozinkinază şi la care administrarea de imatinib, nilotinib şi dasatinib nu este considerată o opţiune terapeutică adecvată. 3. TRATAMENT Dozare şi administrare: doza uzuală este de 500 mg/zi, în administrare continuă. Perioada de tratament: tratamentul se continuă în mod cronic, până la o eventuală apariţie a eşecului terapeutic. 4. REACŢII ADVERSE ŞI TOXICITATE: RCP-ul produsului recomandă următoarele ajustări ale dozei: 1. Reacţii adverse: dacă apare toxicitate clinică moderată sau severă, de cauză nehematologică, tratamentul poate fi reluat la doze de 400 mg zilnic, dacă toxicitatea s-a remis. Reescaladarea ulterioară la 500 mg este posibilă. 2. Toxicitate hepatică: dacă transaminazele cresc la peste 5x limita superioară a normalului, tratamentul se întrerupe până la scăderea acestora sub 2.5x şi poate fi reluat apoi la 400 mg. Dacă scăderea transaminazelor sub valoarea 2.5x durează peste 4 săptămâni, este de luat în considerare oprirea tratamentului cu bosutinib. De asemenea, dacă apar creşteri ale transaminazelor > 3x faţă de limita superioară a normalului concomitent cu o hiperbilirubinemie > 2x limita superioară a normalului, iar fosfataza alcalină este sub 2x limita superioară a normalului, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt. 3. Diaree severă (grad 3-4): întrerupere şi reluare la doza de 400 mg după dispariţia toxicităţii. Toxicitate hematologică (conform RCP) Dacă numărul absolut de neutrofile este < 1000/mmc şi/sau trombocite sub 50.000/mmc: se opreşte bosutinibul până la creşterea neutrofilelor peste 1000/mmc şi a trombocitelor peste 50.000/mmc. Se reia tratamentul la aceeaşi doză dacă corecţia acestor parametri s-a realizat într-un interval mai mic de 2 săptămâni. Dacă aceste valori rămân scăzute la mai mult de două săptămâni, se reia bosutinib în doză redusă cu 100 mg/zi, iar dacă citopeniile recidivează, se scade cu încă 100 mg doza de bosutinib după refacere, la reluarea tratamentului. Dozele sub 300 mg nu au fost evaluate. Alte precauţii: se recomandă consultarea RCP-ului produsului pentru gestionarea acestora: 4. Vârstnici>65 ani: nu este nevoie de adaptare de doze, însă trebuie urmăriţi cu atenţie 5. Afectare renală este posibilă şi se recomandă precauţie în caz de insuficienţă renală 6. Sunt posibile disfuncţii cardiace şi se recomandă precauţie la pacienţii cu patologie cardiacă 7. Patologia gastrointestinală preexistenta este posibil să interfereze cu administrarea de bosutinib 8. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ŞI EVALUAREA RĂSPUNSULUI Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice: sunt recomandate cele ale European Leukemia Net (www.leukemia-net.org). 9. PRESCRIPTORI Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală, dacă în judeţ nu există hematologi). Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog, oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi" 71. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 211, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 212 cod (L01XE17) DCI: AXITINIBUM, cu următorul cuprins: "DCI: AXITINIBUM 2) Definiţia afecţiunii - Carcinomul cu celule renale Axitinibum este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom renal în stadiu avansat după eşecul tratamentului anterior cu sunitinib sau cu un medicament din clasa citokinelor. Stadializarea Carcinomului cu celule renale - stadiul IV conform clasificării TNM Criterii de includere: J. diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic sau citologic, stadiul avansat/ metastatic (stadiul IV) K. progresia bolii neoplazice, în urma administrării terapiei de primă linie cu sunitinib sau citokine, evidenţiată utilizând criteriile RECIST L. vârstă > 18 ani M. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă: ● număr absolut neutrofile ≥ 1500 celule/mmc; ● trombocite ≥ 75,000 celule/mmc ● hemoglobină ≥ 9.0 g/dL ● AST and ALT ≤ 2.5 x limita superioară a valorilor normale, iar în cazul prezenţei metastazelor hepatice, AST and ALT ≤ 5.0 x limita superioară a valorilor normale; ● bilirubina totală ≤ 1.5 x limita superioară a valorilor normale; ● creatinină serică ≤ 1.5 x limita superioară a valorilor normale sau ClCr ≥ 60 mL/min; N. valori normale ale TA (TA sistolică < 140mmHg, TA distolică < 90 mmHg) O. FE(vs) normală. Criterii de excludere: ■ administrarea a două sau mai multe tratamente sistemice pentru stadiul metastatic II. infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 12 luni III. TVP, TEP, în ultimele 6 luni IV. insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA ● ulcer peptic activ, în ultimele 6 luni, netratat ● sângerări gastro-intestinale active în ultimele 3 luni, manifestate prin hematemeză, hematochezie, melenă, care nu au fost determinate de neoplasm şi pentru care nu există dovezi de rezoluţie documentate endoscopic ● diateze hemoragice, coagulopatii ● plăgi dehiscente ● fracturi, ulcere, leziuni greu vindecabile ● sarcină. Atenţionări: ● Axitinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă risc pentru evenimente arteriale embolice şi trombotice sau care au astfel de antecedente. ● Dacă pentru un eveniment hemoragic este necesară intervenţia medicală, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib. ● Terapia cu axitinib trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală programată; decizia de reîncepere a terapiei cu axitinib după intervenţia chirurgicală trebuie să se bazeze pe judecata clinică privind vindecarea adecvată a plăgii. ● Pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu axitinib. ● Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu axitinib. Contraindicaţii: e. hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi f. insuficienţă hepatică severă (clasa child-pugh C) Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi. Pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/min nu se recomandă administrarea de axitinibum. Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A). Se recomandă scăderea dozei în cazul administrării axitinib la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) (de exemplu, doza iniţială trebuie scăzută de la 5 mg de două ori pe zi la 2 mg de două ori pe zi). Nu se recomandă administrarea de axitinibum pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C). Ajustări ale dozei: Este recomandată creşterea sau scăderea dozei, în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală. Doza poate fi crescută la axitinib 7 mg de două ori pe zi la pacienţii care tolerează doza iniţială de 5 mg de două ori pe zi fără reacţii adverse > gradul 2 (adică fără reacţii adverse severe, în conformitate cu Criteriile de terminologie comună pentru reacţiile adverse [CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events]) timp de două săptămâni consecutive, cu excepţia cazului în care tensiunea arterială a pacientului este > 150/90 mmHg sau pacientului i se administrează tratament antihipertensiv. Ulterior, utilizând aceleaşi criterii, doza poate fi crescută la maximum 10 mg axitinib de două ori pe zi la pacienţii care tolerează doza de axitinib de 7 mg de două ori pe zi. Atunci când este necesară reducerea dozei, doza de axitinib poate fi redusă la 3 mg de două ori pe zi şi, în continuare, la 2 mg de două ori pe zi. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului: ● agravarea insuficienţei cardiace necesită fie întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu sau fără reducerea dozei de axitinib ● persistenţa hipertensiunii arteriale, în pofida utilizării medicamentelor antihipertensive impune reducerea dozei de axitinib; la pacienţii care dezvoltă hipertensiune arterială severă, se impune întreruperea temporară a axitinibului şi reiniţierea tratamentului cu o doză mai mică, după ce pacientul devine normotensiv. ● prezenţa semnelor sau simptomelor sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă, impune întreruperea definitivă a tratamentului cu axitinib ● proteinuria moderată până la severă, impune reducerea dozei de axitinib sau întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib ● insuficienţa hepatică moderată impune scăderea dozei de axitinib (a se vedea mai sus) ● scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului ● apariţia IMA, AVC sau AIT impun oprirea definitivă a terapiei ● apariţia perforaţiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului ● apariţia evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei ● apariţia evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Monitorizarea tratamentului Pacienţii vor fi monitorizaţi: o imagistic, la fiecare 3 luni, pentru progresia bolii metastatice o periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de insuficienţă cardiacă o periodic, pentru evaluarea FE(vs) o periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea hipertensiunii arteriale şi trataţi corespunzător, cu terapie antihipertensivă standard; dacă se întrerupe axitinib, pacienţii cărora li se administrează medicamente antihipertensive trebuie monitorizaţi pentru a depista apariţia hipotensiunii arteriale. o periodic sau ori de câte ori este clinic indicat pentru apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă o periodic, pentru evaluarea funcţiei tiroidiene o periodic pentru detectarea creşterii valorilor hemoglobinei sau hematocritului o periodic, sau ori de câte ori este necesar pentru apariţia evenimentelor venoase embolice şi trombotice şi a evenimentelor arteriale embolice şi trombotice o periodic pentru depistarea simptomelor de perforaţie gastro-intestinală sau fistule sau altor tulburări gastro-intestinale o periodic pentru detectarea afecţiunilor cutanate şi ale ţesutului subcutanat o periodic pentru depistarea agravării proteinuriei şi apariţia sau agravarea insuficienţei renale o periodic pentru identificarea disfuncţiei hepatice. Prescriptori Iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 72. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 212, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 213 cod (L01XE27) DCI: IBRUTINIBUM, cu următorul cuprins: "DCI Ibrutinibum 1. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: Leucemie limfatică cronică (LLC) şi limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) recidivant sau refractar. 2. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT 1. Pacienţi adulţi (peste 18 ani) cu LLC în monoterapie ca tratament de primă linie 2. Pacienţi adulţi (peste 18 ani) cu LLC care au primit anterior cel puţin o linie de tratament, în monoterapie 3. Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu LCM care nu au răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior, în monoterapie 4. Boala activă: minim 1 criteriu IWCLL 2008 îndeplinit 5. Diagnostic confirmat de LLC/sau LCM (prin imunofenotipare prin citometrie în flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie) 3. CRITERII DE EXCLUDERE 1. Leucemie prolimfocitară (LPL) sau istoric sau suspiciune de transformare Richter 2. Anemie hemolitică autoimună sau purpura trombocitopenică imună necontrolată 3. Boală cardiovasculară clinic semnificativă, precum aritmii simptomatice necontrolate, insuficienţă cardiacă congestivă sau infarct miocardic în ultimele 6 luni sau orice altă afectare cardiacă clasa NYHA 3 sau 4. 4. Infecţie sistemică activă necontrolată, bacteriană, virală sau fungică sau alte infecţii sau tratament activ intravenos anti-infecţios. 5. Infectare cu HIV sau orice altă infecţie sistemică necontrolată 6. Insuficienţa hepatică severă clasa Child Pugh C 7. Istoric de accident cerebral vascular sau hemoragie intracraniană în ultimele 6 luni 4. TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament) Doze 1. Pentru LLC doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (3 capsule de 140mg) odată pe zi, administrate oral 2. Pentru LCM doza de ibrutinib recomandată este de 560 mg (4caps de 140mg) odată pe zi, administrate oral Mod de administrare Ibrutinibul trebuie administrat oral odată pe zi cu un pahar cu apă la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Capsulele se înghit întregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mestecă. Se pot lua înainte sau după masă Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. La pacienţii trataţi cu IBRUTINIB este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conţin sunătoare. Ajustarea dozelor Tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru oricare toxicitate non-hematologică grd>=3, neutropenie grd>=3 cu infecţie sau febră sau toxicitate hematologică grd. 4. După rezolvarea completă sau reducerea toxicităţii la grd.1, tratamentul se reia cu aceeaşi doză. Dacă toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 1caps(140mg)/zi; dacă este nevoie, doza zilnică se mai poate reduce cu o capsulă/zi. Dacă toxicitatea persistă sau reapare după 2 reduceri de doză, se renunţă la tratamentul cu ibrutinib. Pentru pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţa renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) IBRUTINIB se va administra numai dacă beneficiile depăşesc riscurile, iar pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne de toxicitate. Insuficienţa hepatică - la pacienţii cu funcţia hepatică afectată uşor sau moderat (Child-Pugh cls. A şi B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea ibrutinib la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă. Interacţiuni medicamentoase - Medicamentele care au un mecanism de acţiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A potentează acţiunea ibrutinib şi trebuie evitate. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă întreruperea temporară a ibrutinib sau reducerea dozei la 140mg(1caps)/zi cu monitorizare atentă. Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhiba uşor CYP3A. Perioada de tratament Tratamentul va fi administrat atâta timp cât se observa un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. 5. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) Se recomandă monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febră şi infecţii, sângerare, sdr. de leucostază) sau non-hematologică. Se recomanda controlul lunar sau mai frecvent la nevoie al hemogramei, funcţia hepatică, renală, electroliţi; monitorizare EKG la pacienţii cu probleme cardiace. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia febrei, neutropeniei şi infecţiilor şi trebuie instituită terapia antiinfecţioasă adecvată, după caz. Citopenie Se va monitoriza lunar hemoleucograma completă. La pacienţii cu factori de risc cardiac, infecţii acute şi antecedente de fibrilaţie atrială se recomandă monitorizarea clinică periodică a pacienţilor pentru fibrilaţie atrială. Pacienţii care dezvoltă simptome de aritmii sau dispnee nou instalată trebuie evaluaţi clinic şi ECG. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament şi luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liză tumoral. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului cutanat de tip non-melanom 6. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în LLC şi LCM se apreciază după criterii hematologice - dispariţia/reducerea limfocitozei din măduva/sânge periferic, corectarea anemiei şi trombopeniei- şi clinic: reducerea/dispatia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale. 7. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Tratamentul cu ibrutinib se întrerupe când apare progresia bolii sub tratament şi se pierde beneficiul clinic; când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză; când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib; sarcina. 8. PARTICULARITĂŢI Limfocitoza ca efect farmacodinamic După iniţierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienţii cu LLC trataţi cu IBRUTINIB, s-a observat o creştere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creştere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială şi un număr absolut > 5000/mcl), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei. Această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic şi NU trebuie considerată boală progresivă, în absenţa altor constatări clinice. Apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu IBRUTINIB (durata mediană de timp 1,1 săptămâni) şi de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la pacienţii cu LLC. IBRUTINIB nu trebuie administrat cu suc de grepfrut sau portocale de Sevilia. Warfarina sau alţi antagonişti ai vitaminei K nu trebuie administraţi concomitent cu IBRUTINIB. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de peşte şi preparatele cu vitamina E. Tratamentul cu IBRUTINIB trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3-7 zile pre- şi post-operator în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale şi riscul de sângerare. În caz de leucostază trebuie luată în considerare întrerupere atemporară a tratamentului cu IBRUTINIB. 9. PRESCRIPTORI Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală, dacă în judeţ nu exista hematologi). Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog, oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 73. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 213, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 214 cod (L01XX44) DCI: AFLIBERCEPTUM, cu următorul cuprins: "DCI: Afliberceptum Definiţia afecţiunii - Cancer colorectal metastatic Tratamentul cu Afliberceptum este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer colorectal metastatic (CCRm): în asociere cu chimioterapia cu irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) la adulţii cu CCRm rezistent sau care a progresat după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatină. Stadializare - Cancer colorectal metastatic - stadiul IV conform clasificării TNM Criterii de includere: 1. diagnostic de adenocarcinom la nivelul colonului sau rectului (determinat histologic sau citologic), 2. boală metastatică care nu poate beneficia de un tratament potenţial curativ 3. boală măsurabilă sau nu conform criteriilor RECIST, 4. pacienţi care au urmat un singur regim chimioterapic (pe bază de oxaliplatină) pentru patologia metastatică, în timpul sau în urma căruia s-a înregistrat progresia bolii; pacienţi trataţi anterior cu chimioterapie adjuvantă pe bază de oxaliplatină şi care au prezentat evoluţie a bolii în timpul sau în decursul a 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante, 5. valori normale ale TA (< 150/90 mmHg). Criterii de excludere: 1. tratament anterior cu irinotecan, 2. intervenţia chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile, 3. vârsta sub 18 ani, 4. metastaze cerebrale, 5. infarct miocardic, angină pectorală severă/instabilă, grefă coronariană periferică/by-pass coronarian, AVC, atac ischemic tranzitor, ICC clasa III sau IV NYHA, în ultimele 6 luni, 6. infecţie HIV/SIDA, 7. proteinurie > 500mg/24h, 8. hipertensiune necontrolată (grad ≥ 2 conform NCI CTCAE v.3), 9. hemoragie severă, 10. tromboză venoasă profundă sau evenimente tromboembolice în ultima lună, 11. coagulopatie (INR >1,5 în lipsa terapiei cu antagonist de vitamină K), 12. pacienţi care urmează tratament anticoagulant cu doze variabile de warfarină şi/sau INR>3, 13. răni greu vindecabile sau fracturi 14. deficit de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD), 15. afecţiuni ale intestinului subţire sau colonului (enteropatie, diaree cronică, obstrucţie intestinală), 16. funcţia deficitară a măduvei spinării: neutrofile < 1,5 x 10^9/L, trombocite < 100 x 10^9/L, hemoglobină < 9,0 g/dL, 17. creatinină serică > 1,5 x LSN (limita superioară a valorii normale); clearance-ul creatininei < 60 ml/min (pentru valoarea creatininei 1,0-1,5 x LSN), 18. probe hepatice: bilirubină totală > 1,5 x LSN pentru pacienţii fără metastaze, transaminaze şi fosfatază alcalină > 3 x LSN dacă nu prezintă metastaze (>5 x LSN dacă există metastaze), sindrom Gilbert, 19. sarcină, alăptare, 20. istoric de anafilaxie sau intoleranţă la sulfat de atropină, loperamid sau antiemetice care sunt administrate în asociere cu FOLFIRI, 21. tratament cu agenţi anticonvulsivanţi inductori CYP3A4 (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) care nu a fost întrerupt după 7 zile, 22. reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului. Atenţionări: Au fost raportate: ● risc crescut de hemoragie (inclusiv evenimente hemoragice severe, uneori letale), ● perforaţie GI (gastrointestinală) cu risc letal, ● formarea de fistule cu localizare GI şi non-GI, ● risc crescut de HTA grad 3-4, ● evenimente trombotice arteriale (ETA), ● evenimente tromboembolice venoase (ETV, embolie pulmonară), ● proteinurie severă, sindrom nefrotic şi microangiopatie trombotică, ● neutropenie şi complicaţii (neutropenie febrile sau infecţie neutropenică), ● diaree severă, ● reacţii de hipersensibilitate severă (bronhospasm, dispnee, angioedem şi anafilaxie), ● potenţial de compromitere a cicatrizării plăgilor (dehiscenţă a leziunilor, scurgeri la nivelul liniei de anastomoză), se va opri administrarea acestui medicament cu cel puţin 4 săptămâni înainte de data planificată pentru intervenţia chirurgicală şi nu se va relua cel puţin 4 săptămâni după intervenţia chirurgicală majoră, până la vindecarea completă a plăgii. ● osteonecroză de maxilar, ● sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR), Contraindicaţii: Hipersensibilitate la aflibercept sau la oricare dintre excipienţii. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată de aflibercept este de 4 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de schema de tratament FOLFIRI. Acesta este considerat un ciclu de tratament. Schema de tratament FOLFIRI care trebuie utilizată este: - irinotecan 180 mg/mp în perfuzie iv cu durata de 90 minute - acid folinic (amestec racemic) 400 mg/mp în perfuzie iv cu durata de 2 ore, administrate în acelaşi timp în ziua 1, utilizând o linie de perfuzie în «Y», - 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/mp în bolus iv, - 5-FU în doză de 2400 mg/mp perfuzie iv continuă cu durata de 46 de ore. Ciclul de tratament se repetă la intervale de 2 săptămâni. Pacienţii vârstnici (≥65 ani): La persoanele vârstnice nu sunt necesare ajustări ale dozei. Insuficienţă renală: Nu există studii oficiale efectuate cu aflibercept la pacienţi cu insuficienţă renală. În insuficienţa renală uşoară până la moderată, datele clinice sugerează faptul că nu sunt necesare modificări ale dozei iniţiale. La pacienţii cu insuficienţă renală severă există date foarte limitate; prin urmare, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie. Insuficienţă hepatică: Nu există studii oficiale efectuate la pacienţi cu insuficienţă hepatică. În insuficienţa hepatică uşoară până la moderată, datele clinice sugerează că nu sunt necesare modificări ale dozei de aflibercept. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu există date privind administrarea afliberceptului. Modificări ale dozei Tratamentul trebuie întrerupt în caz de: 1. hemoragie severă, 2. perforaţie GI, 3. formare de fistule, 4. HTA necontrolată, crize hipertensive, encefalopatie hipertensivă, 5. ETA (eveniment tromboembolic arterial), 6. ETV (eveniment tromboembolic venos) grad 4 (inclusiv embolie pulmonară), 7. sindrom nefrotic sau MAT (microangiopatie trombotică), 8. reacţii severe de hipersensibilitate, 9. compromiterea cicatrizării plăgilor care necesită intervenţie medicală, 10. SEPR (cunoscut şi ca sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă-SLPR). Întreruperea temporară a tratamentului se recomandă în următoarele situaţii cu cel puţin 4 săptămâni înainte de o intervenţie chirurgicală electivă: 1. neutropenie sau trombocitopenie - până când nr. neutrofilelor ≥ 1,5 x 109/l sau nr. ≥ 75 x 109/l.; 2. neutropenie febrilă sau sepsis neutropenic - întreruperea tratamentului şi ulterior reducerea dozei de irinotecan cu 15-20%; în caz de recurenţă ↓ 5-FU cu 20%; poate fi ↓ şi doza de aflibercept la 2mg/kg; poate fi utilizat factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF), ■ reacţii de hipersensibilitate uşoare, moderate, severe - întreruperea tratamentului şi utilizarea medicamentului adecvat, ■ hipertensiune arterială- întreruperea tratamentului, reducerea dozei la 2mg/kg, ■ proteinuria - întreruperea tratamentului până când proteinuria < 2 g pe 24 ore; ulterior se reduce doza, ■ stomatită severă şi sindrom eritrodistezic palmo-plantar - întreruperea şi reducerea dozei de 5-FU cu 20%, ■ diaree severă - reducerea dozei de irinotecan cu 15-20%; dacă reapare diareea, se reduc dozele de 5-FU cu 20%; se pot utiliza antidiareice şi tratamentul poate fi întrerupt. Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Monitorizarea tratamentului 5. imagistic - evaluarea progresiei bolii la 3 luni; 6. înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu - hemograma completă, ● funcţia renală, proteinuria şi creatinina serică; 7. anterior iniţierii tratamentului - examen stomatologic, 8. periodic sau ori de câte ori este clinic indicat pentru depistarea: - simptomelor de sângerare GI şi alte tipuri de sângerări severe, ● disfuncţiei hepatice (AST, ALT, bilirubină), ● TA şi EKG (interval QTc), ● fistulelor, ● evenimentelor venoase şi arteriale embolice şi trombotice, ● apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, ● depistarea simptomelor de diaree şi deshidratare. Prescriptori Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală." 74. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 214, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 215 cod (L01XX46) DCI: OLAPARIBUM, cu următorul cuprins: "DCI: OLAPARIBUM Definiţia afecţiunii - Carcinom ovarian seros epitelial recidivat, neoplazie de trompă uterină, neoplazie peritoneală primară Stadializarea - Carcinom ovarian seros epitelial- stadiile III şi IV conform clasificării FIGO Monoterapia cu Olaparibum este indicată ca tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat cu mutaţie BRCA (germinală şi/sau somatică), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină. Criterii de includere: P. diagnostic de carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat inclusiv neoplazie de trompă uterină şi neoplazie peritoneală primară 1. mutaţia BRCA (germinală şi/sau somatică) prezentă Q. administrarea precedentă a cel puţin două regimuri terapeutice pe bază de platină (de exemplu carboplatină sau cisplatină) R. progresia bolii neoplazice peste 6 luni de la încheierea penultimului regim chimioterapic pe bază de platină S. menţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea ultimului regim chimioterapic pe bază de platină T. confirmarea răspunsului terapeutic utilizând criteriile RECIST sau criteriile CA125 GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup) U. vârstă > 18 ani V. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă: ● număr absolut neutrofile ≥ 1,5x10^9/L ● leucocite > 3x10^9/L ● trombocite ≥ 100x10^9/L ● hemoglobină ≥ 9.0 g/dL ● AST and ALT ≤ 2.5 x limita superioară a valorilor normale, iar în cazul prezenţei metastazelor hepatice, AST and ALT ≤ 5.0 x limita superioară a valorilor normale; ● bilirubina totală ≤ 1.5 x limita superioară a valorilor normale ● creatinină serică ≤ 1.5 x limita superioară a valorilor normale Criterii de excludere: 1. insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 50 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) 2. insuficienţă hepatică (bilirubina serică de 1,5 ori mai mare decât limita superioară normală) 3. persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE) 4. persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei anticanceroase (cu excepţia alopeciei) 5. sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută 6. tratament anterior cu inhibitori PARP 7. drenarea ascitei în timpul ultimelor 2 cicluri chimioterapice 8. administrarea chimioterapiei sau radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni 9. metastaze cerebrale necontrolate neurologic 10. intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni 11. infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate 12. administrarea de medicamente antiepileptice 13. administrarea de medicamente CYP3A4 14. sarcină, alăptarea Atenţionări: 1. Înainte de iniţierea tratamentului cu olaparib, trebuie să existe o confirmare a mutaţiei genei răspunzătoare pentru susceptibilitatea la neoplasmul mamar (BRCA) (testare germinală sau tumorală). Statusul mutaţiei BRCA trebuie determinat de un laborator cu experienţă, care utilizează o metodă validată de testare. Există date limitate pentru pacienţii cu tumori cu mutaţii BRCA somatice. 2. Nu este recomandată utilizarea concomitentă de olaparib şi de inhibitori puternici sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A. 3. Nu există date privind administrarea olaparibului la persoanele cu BMI > 30 kg/mp sau BMI < 18 kg/mp. Contraindicaţii: g. hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi h. insuficienţă hepatică i. insuficienţă renală moderată sau severă j. alăptare în timpul tratamentului şi la o lună după ultima doză de olaparib k. sarcină Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată de olaparib este 400 mg (opt capsule) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 800 mg. Pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu olaparib nu mai târziu de 8 săptămâni după terminarea tratamentului cu medicamente pe bază de platină. Pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale de olaparib la pacientele vârstnice. Există date clinice limitate privind administrarea olaparibului la pacientele în vârstă de 75 de ani şi mai mult. Insuficienţă renală: Olaparib poate fi administrat la paciente cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei >50 ml/min). Nu se recomandă administrarea olaparibului în insuficienţa renală moderată sau severă. Insuficienţă hepatică: Nu este recomandată administrarea de olaparib pacientelor cu insuficienţă hepatică (bilirubina serică de 1,5 ori mai mare decât limita superioară normală). Ajustări ale dozei: Administrarea olaparibului poate fi întreruptă pentru tratamentul reacţiilor adverse, precum greaţă, vărsături, diaree şi anemie şi poate fi luată în considerare scăderea dozei. Scăderea recomandată a dozei este la 200 mg de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg). Dacă este necesară scăderea suplimentară a dozei, atunci trebuie luată în considerare scăderea la 100 mg de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 200 mg). Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului: ● în cazul în care un inhibitor puternic sau moderat al izoenzimei CYP3A trebuie administrat concomitent, scăderea recomandată a dozei de olaparib este de până la 150 mg administrate de două ori pe zi (echivalent la o doză zilnică totală de 300 mg) cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A sau 200 mg administrate de două ori pe zi (echivalent la o doză zilnică totală de 400 mg) cu un inhibitor moderat al izoenzimei CYP3A. ● în situaţia în care apar toxicităţi hematologice severe sau dependenţa de transfuzii sangvine, tratamentul cu olaparib trebuie întrerupt şi trebuie efectuate testele hematologice adecvate ● în cazul în care pacientele prezintă simptome noi pulmonare sau agravarea simptomelor respiratorii, precum dispnee, tuse şi febră sau dacă se observă o modificare la examenul radiologic, tratamentul cu olaparib trebuie întrerupt şi trebuie luate măsuri imediate; dacă pneumonita se confirmă, tratamentul cu olaparib trebuie oprit şi pacienta tratată corespunzător. ● dacă se recomandă un alt tratament antineoplazic, administrarea olaparibului trebuie oprită şi nu trebuie administrat în combinaţie cu altă terapie antineoplazică Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Nu există date cu privire la reluarea tratamentului cu olaparib după apariţia recidivei postterapie cu olaparib. În cazul omiterii unei doze de olaparib, se va administra următoarea doză în mod normal, conform schemei terapeutice. Monitorizarea tratamentului Pacienţii vor fi monitorizaţi: o imagistic, la 3 luni, pentru evaluarea progresiei bolii neoplazice o lunar prin efectuarea hemoleucogramei complete în primele 12 luni de tratament şi periodic după aceea pentru monitorizarea modificărilor semnificative clinic a oricăror parametri, pe perioada terapiei; pacientele nu trebuie să înceapă tratamentul cu olaparib decât după remiterea toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor trebuie să fie în intervalul normal sau grad 1 CTCAE); dacă valorile anormale ale parametrilor sangvini se menţin timp de 4 săptămâni după întreruperea administrării olaparib, se recomandă analiza măduvei osoase şi/sau analiza citogenetică sangvină. o periodic pentru depistarea afectării pulmonare. o periodic pentru detectarea afectării gastro-intestinale. Prescriptori Iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 75. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 215, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 216 cod (L04AA31) DCI: TERIFLUNOMIDUM, cu următorul cuprins: "DCI: TERIFLUNOMIDUM 1. Indicaţii terapeutice TERIFLUNOMIDUM este indicat la adulţi pentru tratamentul pacienţilor cu scleroză multiplă recurent-remisivă 2. Mod de administrare - Doza recomandată pentru Teriflunomidă este de 14 mg, o dată pe zi. Teriflunomida poate fi administrată împreună cu sau fără alimente. 3. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la TERIFUNOMIDUM - Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh). - Femei gravide sau femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu teriflunomidă şi după acesta, atât timp cât concentraţiile plasmatice sunt mai mari de 0,02 mg/l. Trebuie exclusă existenţa sarcinii înainte de începerea tratamentului. - Femei care alăptează - Pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă, de exemplu SIDA. - Pacienţi cu funcţie medulară semnificativ deprimată sau cu anemie, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie semnificative. - Pacienţi cu infecţie activă severă, până la vindecarea acesteia. - Pacienţi cu insuficienţă renală severă, care efectuează şedinţe de dializă, deoarece experienţa clinică disponibilă la acest grup de pacienţi este insuficientă. - Pacienţi cu hipoproteinemie severă, de exemplu în cazul sindromului nefrotic. 4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare a. Monitorizare: 1. Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidă, trebuie evaluate următoarele: 1. Tensiunea arterială 2. Alanin aminotransferaza (ALT/glutamopiruvat transferaza serică GPTS) 3. Hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărul de trombocite. 2. În timpul tratamentului cu teriflunomidă, trebuie monitorizate următoarele: 4. Tensiunea arterială 5. Alanin aminotransferaza (ALT/glutamopiruvat transferaza serică GPTS) 6. Hemoleucograme complete trebuie efectuate pe baza semnelor şi simptomelor (de exemplu infecţii) din timpul tratamentului. b. Reacţii hepatice: În cazul unor creşteri ale valorilor ALT (GPTS) cuprinse între 2 ori şi 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN), monitorizarea trebuie efectuată săptămânal. Tratamentul cu teriflunomidă trebuie întrerupt dacă se suspectează leziuni hepatice; trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu teriflunomidă dacă se confirmă creşterea valorilor enzimelor hepatice (de peste 3 ori LSVN) Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi crescute de alcool etilic. Deoarece teriflunomida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, iar această legare este dependentă de concentraţia de albumină, este de aşteptat ca valorile concentraţiei plasmatice ateriflunomidei libere să fie crescute la pacienţii cu hipoproteinemie, de exemplu în cazul sindromului nefrotic. Teriflunomida nu trebuie utilizată la pacienţii cu stări de hipoproteinemie severă. c. Procedura de eliminare accelerată: Teriflunomida este eliminată lent din plasmă. În absenţa unei proceduri de eliminare accelerată, durează în medie 8 luni până când se ating concentraţii plasmatice mai mici de 0,02 mg/l, cu toate că, din cauza variabilităţii individuale a clearance-ului substanţei, poate dura până la 2 ani. După întreruperea tratamentului cu teriflunomidă, se poate utiliza oricând o procedură de eliminare accelerată După oprirea tratamentului cu teriflunomidă: 7. se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de trei ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doză de 8 g, administrată de trei ori pe zi, nu este bine tolerată, 8. alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile. Cu toate acestea, după oricare dintre procedurile de eliminare accelerată este necesară, de asemenea, verificarea concentraţiilor plasmatice prin 2 teste separate, efectuate la interval de cel puţin 14 zile, şi respectarea unei perioade de aşteptare de o lună şi jumătate între prima concentraţie plasmatică cu valori mai mici de 0,02 mg/l şi momentul concepţiei. d. Infecţii În studiile placebo-controlate, nu a fost observată creşterea apariţiei infecţiilor grave la administrarea teriflunomidei. Cu toate acestea, din cauza efectului imunomodulator al teriflunomidei, dacă un pacient dezvoltă o infecţie gravă, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului, iar înainte de reiniţierea tratamentului trebuie reevaluate beneficiile şi riscurile acestuia. Din cauza timpului de înjumătăţire prelungit, poate fi luată în considerare eliminarea accelerată cu colestiramină sau cărbune activat. Pacienţii cu infecţii active acute sau cronice nu trebuie să înceapă tratamentul cu teriflunomidă până când infecţia (infecţiile) nu se vindecă. e. Reacţii hematologice A fost observată o scădere medie a numărului de leucocite cu mai puţin de 15% faţă de valorile de la momentul iniţial Ca măsură de precauţie, înaintea iniţierii tratamentului cu teriflunomidă trebuie să fie disponibilă o hemoleucogramă completă, efectuată recent, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărul de trombocite, iar în timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie efectuată hemoleucograma completă în funcţie de semnele şi simptomele clinice (de exemplu infecţii). La pacienţii cu anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie pre-existente, precum şi la pacienţii cu funcţia medulară deprimată sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburări hematologice este crescut. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare efectuarea procedurii de eliminare accelerată pentru scăderea valorilor plasmatice ale teriflunomidei. În cazurile cu reacţii hematologice severe, inclusiv pancitopenie, trebuie întrerupt tratamentul cu teriflunomidă şi orice tratament mielosupresor concomitent şi trebuie luată în considerare efectuarea procedurii de eliminare accelerată a teriflunomidei. f. Reacţii cutanate În cazul apariţiei stomatitei ulcerative, trebuie întreruptă administrarea teriflunomidei. Dacă se observă reacţii cutanate şi/sau la nivelul mucoaselor care ridică suspiciunea unor reacţii cutanate generalizate importante şi severe (sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică - sindromul Lyell), trebuie întrerupt tratamentul cu teriflunomidă şi orice alt tratament asociat, posibil implicat, şi trebuie iniţiată imediat procedura de eliminare accelerată. În astfel de cazuri, pacienţii nu trebuie expuşi din nou la teriflunomidă g. Neuropatie periferică Dacă un pacient tratat cu teriflunomidă dezvoltă o neuropatie periferică confirmată, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului şi efectuarea procedurii de eliminare accelerată. h. Vaccinare Două studii clinice au evidenţiat că vaccinările cu neoantigen inactivat (prima vaccinare) sau cu antigen de rapel (reexpunere) au fost sigure şi eficace în timpul tratamentului cu TERIFLUNOMIDUM. Vaccinarea cu virusuri vii atenuate poate prezenta un risc de infecţii şi, prin urmare, trebuie evitată. 9. Schimbarea tratamentului la sau de la teriflunomidă Pe baza datelor clinice legate de administrarea teriflunomidei în asociere cu interferonul beta sau cu acetatul de glatiramer, nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidă după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidă. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului, dacă administrarea de teriflunomidă este iniţiată imediat asocierea efectelor imune pot persista timp de până la 2-3 luni după întreruperea tratamentului cu natalizumab. De aceea, este necesară precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidă. 10. Prescriptori. Medici din specialitatea neurologie adulţi." 76. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 216, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217 cod (L04AX02) DCI: TALIDOMIDUM, cu următorul cuprins: "DCI TALIDOMIDUM 1. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: Mielomul multiplu (MM) 2. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC - pacienţii cu mielom multiplu netratat, cu vârsta ≥ 65 de ani sau care nu sunt eligibili pentru chimioterapie cu doze mari, în asociere cu melfalan şi prednison. Criterii de iniţiere a tratamentului în mielomul multiplu: conform Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire*2) se recomandă iniţierea tratamentului la toţi pacienţii cu mielom activ care îndeplinesc criteriile CRAB (hipercalcemie > 11,0 mg/dl, creatinină > 2,0 mg/ml, anemie cu Hb < 10 g/dl sau leziuni osoase active) şi la cei care prezintă simptome cauzate de boala subiacentă. 1. CRITERII DE EXCLUDERE 1. Hipersensibilitate la talidomidă sau la oricare dintre excipienţii 2. Femei gravide. 3. Femei aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt respectate toate condiţiile din Programul de Prevenire a Sarcinii 4. Pacienţi incapabili să urmeze sau să respecte măsurile contraceptive necesare 5. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison Doza recomandată de talidomidă este de 200 mg pe zi, cu administrare orală. Trebuie utilizat un număr maxim de 12 cicluri de câte 6 săptămâni (42 zile).
┌──────┬─────────────────┬─────┬────────────────────┬─────────────┬──────────────────┬──────────────┐
│Vârsta│ NAN │ │Număr de trombocite │ │ │ │
│(ani) │ (/мL) │ │ (/мL) │ Talidomidă │ Melfalan │ Prednison │
├──────┼─────────────────┼─────┼────────────────────┼─────────────┼──────────────────┼──────────────┤
│ ≤ 75 │ ≥ 1500 │ ŞI │ ≥ 100000 │ 200 mg pe zi│ 0,25 mg/kg pe zi│ 2 mg/kg pe zi│
├──────┼─────────────────┼─────┼────────────────────┼─────────────┼──────────────────┼──────────────┤
│ ≤ 75 │< 1500 dar ≥ 1000│ SAU │< 100000 dar ≥ 50000│ 200 mg pe zi│ 0,125 mg/kg pe zi│ 2 mg/kg pe zi│
├──────┼─────────────────┼─────┼────────────────────┼─────────────┼──────────────────┼──────────────┤
│ > 75 │ ≥ 1500 │ ŞI │ ≥ 100000 │ 100 mg pe zi│ 0,20 mg/kg pe zi│ 2 mg/kg pe zi│
├──────┼─────────────────┼─────┼────────────────────┼─────────────┼──────────────────┼──────────────┤
│ > 75 │< 1500 dar ≥ 1000│ SAU │< 100000 dar ≥ 50000│ 100 mg pe zi│ 0,10 mg/kg pe zi│ 2 mg/kg pe zi│
└──────┴─────────────────┴─────┴────────────────────┴─────────────┴──────────────────┴──────────────┘
Precizări legate de administrare: Talidomida: doza de talidomidă se administrează o dată pe zi, înainte de culcare, în zilele 1-42 ale fiecărui ciclu de 42 zile datorită efectului sedativ asociat cu talidomida, se cunoaşte că administrarea înainte de culcare îmbunătăţeşte tolerabilitatea generală Melfalan: doza de melfalan se administrează o dată pe zi, în zilele 1-4 ale fiecărui ciclu de 42 zile doza de melfalan se reduce cu 50% în caz de insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei: ≥ 30 dar < 50 ml/min) sau severă (CrCl: < 30 ml/min) doza zilnică maximă de melfalan: 24 mg (subiecţi cu vârsta ≤ 75 ani) sau 20 mg (subiecţi cu vârsta >75 ani) Prednison: doza de prednison se administrează o dată pe zi, în zilele 1-4 ale fiecărui ciclu de 42 zile. Tratament complementar: se recomandă profilaxia cu anticoagulante şi antiagregante la pacienţii care primesc terapie cu talidomida. 6. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru: evenimente tromboembolice; neuropatie periferică; erupţii tranzitorii/reacţii cutanate; bradicardie, sincopă, somnolenţă, neutropenie şi trombocitopenie. Poate fi necesară întârzierea, reducerea sau întreruperea dozei, în funcţie de gradul NCI CTC (Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional de Oncologie). Hemograma completă, electroforeza serică şi urinară şi/sau determinarea FLC serice, a creatininei şi calcemiei trebuie efectuate o dată la fiecare 2-3 luni*1). În prezenţa durerii osoase, se recomandă efectuarea radiografiilor osoase, a examinărilor RMN sau CT pentru identificarea unor noi leziuni osoase*1). CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Definiţia răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel 1)*1):
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Subcategoria de răspuns Criterii de răspuns
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
CR molecular CR plus ASO-PCR negativă, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic CR strict plus
Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza
unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie
de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definiţiei de mai jos plus
Raport normal al FLC şi
Absenţa PC clonale, evaluată prin imunohistochimie sau citometrie de
flux cu 2-4 culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi urina şi
Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul ţesuturilor moi şi
≤ 5% PC în MO
VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin
electroforeză sau
Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de proteină M plus
proteină M urinară < 100 mg/24 ore
PR Reducere ≥ 50% a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din
24 de ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 de ore
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile este necesară o
reducere ≥ 50% a diferenţei dintre nivelurile FLC implicate şi cel
neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M
Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor
uşoare libere este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în
locul proteinei M, dacă procentul iniţial al PC din MO a fost ≥ 30%
Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară reducerea ≥ 50% a
dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea
au fost iniţial prezente
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
PC, plasmocite; MO, măduva osoasă; CR, răspuns complet; VGPR, răspuns parţial foarte bun; PR, răspuns parţial; ASO-PCR, reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele, FLC, lanţuri uşoare libere. 7. PRESCRIPTORI Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală, dacă în judeţ nu exista hematologi). Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog, oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 77. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 218, cod (L04AX05) DCI: PIRFENIDONUM, cu următorul cuprins: "DCI Pirfenidonum Indicaţii terapeutice: Fibroza pulmonară idiopatică uşoară sau moderată la adulţi. Diagnostic: Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică stabilit conform criteriilor ATS/ERS prin prezenţa unuia din: 1. Biopsie pulmonară (pe cale chirurgicală sau transbronşică) care arată un aspect tipic sau probabil de «Pneumonie interstiţială uzuală» (anexa 2) şi un aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluţie de Pneumonie interstiţială uzuală tipică sau posibilă (anexa 1) 2. Aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluţie de Pneumopatie interstiţială uzuală tipică (anexa 1) în absenţa biopsiei pulmonară sau cu o biopsie pulmonară cu aspect de Pneumonie interstiţială uzuală posibilă (anexa 2) Criterii de includere: 1. Vârsta peste 40 de ani 2. Nefumător sau sevrat de fumat de cel puţin 3 luni 3. Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică conform paragrafului anterior, realizat cu maxim 5 ani în urmă 4. Absenţa altei etiologii a fibrozei pulmonare incluzând: expuneri la metale grele (beriliu), reacţii secundare medicamentoase, iradiere pulmonară, pneumonită de hipersensibilitate, sarcoidoză, bronşiolită obliterantă, infecţie HIV sau hepatită virală, cancer, boli de colagen indiferent de tipul acestora (ca de exemplu sclerodermie, polimiozită/dermatomiozită, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă) 5. Evaluare funcţională respiratorie având următoarele caracteristici (toate prezente) ● Capacitate vitală forţată cuprinsă între 50 şi 90% din valoarea prezisă ● Factor de transfer prin membrana alveolocapilară (DLco) corectat pentru valoarea hemoglobinei cuprins între 30 şi 90 % din valoarea prezisă ● Indice de permeabilitate bronşică (VEMS/CVF) > 0,8 şi test de bronhodilataţie negativ după criteriile ATS/ERS (< 12% ameliorarea a VEMS la 30 minute după administrarea de 400 мg de salbutamol) Criterii de excludere: 1. Intoleranţă la pirfenidonum sau excipienţi 2. Sarcina în evoluţie sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepţie eficient. 3. Insuficienţa hepatică severă (Clasa Child Plug C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1N, ALAT sau ASAT > 3X N, fosfataza alcalină > x 2,5N) 4. Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă 5. Utilizare concomitentă cu fluvoxamină Tratament: Doze: Medicamentul se ia pe cale orală asociat cu alimente pentru a evita intoleranţa digestivă (greaţă). Doza uzuală este de 3 cp a 267 mg de trei ori pe zi, la interval de aproximativ 8 ore. Doza iniţială este de 1 cp la 8 ore o săptămână, apoi 2 cp la 8 ore o săptămână, apoi doza uzuală. Doza uzuală poate fi scăzută în caz de efecte adverse. Durata: Pirfenidonum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum şi în cazul în care boala este considerată neresponsivă la tratament. Evaluarea eficienţei va fi realizată anual pentru continuarea prescripţiei. Efecte secundare. Medicul pneumolog curant este obligat să informeze pacientul asupra potenţialelor efecte secundare şi de a obţine confirmarea în scris a acestei informări. Monitorizarea tratamentului Este obligaţia medicului pneumolog curant. Ea constă în: ● Clinic şi biologic (transaminaze, bilirubina, fosfataza alcalină) cel puţin o dată pe lună în primele 6 luni apoi minim o dată la trei luni ● Funcţional respirator cel puţin de trei ori pe an (minim spirometrie şi DLco) ● Radiologic cel puţin o dată pe an (CT de înaltă rezoluţie cu secţiuni subţiri) Oprirea tratamentului cu Pirfenidonum a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Pirfenidonum, contrar indicaţiei medicale b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului cu Pirfenidonum în cazul intoleranţei la tratament care nu răspunde la scăderea dozei, sau în cazul unui efect considerat insuficient Contraindicaţii Hipersensibilitate la lactoză sau la una din cele două substanţe active Insuficienţa hepatică severă (Clasa Child Plug C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x1N, ALAT sau ASAT > 3X N, fosfataza alcalină > x 2,5N) Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) Prescriptori Medic pneumolog din unităţile sanitare prin care se derulează programul naţional de sănătate cu scop curativ Modalităţi de prescriere / compensare Medicamentul se prescrie în baza aprobării Comisiei de experţi de la nivelul CNAS. Medicul pneumolog curant va întocmi un dosar ce va consta în: 1. Istoricul clinic al pacientului (ce va prezenta detalii asupra criteriilor de includere / excludere) 2. Raportul CT însoţit de imagini pe CD sau stick de memorie*)────────── * Examenul CT trebuie efectuat cu rezoluţie înaltă şi cu secţiuni subţiri (maxim 2mm) iar interpretarea trebuie să evalueze criteriile descrise în anexă. În absenţa unei interpretări adecvate este necesară o reinterpretare corespunzătoare.────────── 3. Raportul anatomopatologic dacă este cazul**)────────── **) Interpretarea biopsiei pulmonare trebuie raportată conform recomandărilor din ghidul ATS/ERS (ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824). În absenţa unei interpretări adecvate este necesară o reinterpretare corespunzătoare.────────── 4. Explorare funcţională respiratorie (minim spirometrie şi DLco)***)────────── ***) Explorarea funcţională respiratorie trebuie efectuată şi interpretată conform normelor ERS/ATS.────────── 5. Alte investigaţii care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere / excludere 6. Declaraţie de consimţământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat Investigaţiile nu trebuie să aibe o vechime mai mare de o lună la depunerea dosarului, cu excepţia rezultatului anatomopatologic. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică sau pacientul trece în grija altui medic pneumolog curant. Medicul pneumolog curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului. Medicul pneumolog prescriptor are obligaţia de a: - informa pacientul asupra efectelor secundare - monitoriza tratamentul - raporta efectele adverse conform legislaţiei în vigoare - anunţa oprirea tratamentului şi motivul Anual, în vederea aprobării continuării tratamentului pentru pacienţii pentru care medicul pneumolog curant nu a luat decizia de a întrerupe tratamentul, se va depune un nou dosar la Comisia de experţi de la nivelul CNAS ce va avea un conţinut similar cu dosarul iniţial precum şi elementele de monitorizare din timpul anului anterior de tratament. ANEXA 1 Criterii de clasificare a imaginilor CT de fibroză pulmonară (ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824) 1. Pneumonie Interstiţială Uzuală (UIP) tipică (toate cele 4 elemente prezente) ● Leziunile de fibroză predomină subpleural şi bazal ● Imaginile sunt de tip reticular ● Prezenţa aspectului de «fagure de miere» cu sau fără bronşiectazii de tracţiune ● Absenţa elementelor care să sugereze alt diagnostic (oricare de la punctul 3) 2. Pneumonie Interstiţială Uzuală (UIP) posibilă (toate cele 3 elemente prezente) ● Leziunile de fibroză predomină subpleural şi bazal ● Imaginile sunt de tip reticular ● Absenţa elementelor care să sugereze alt diagnostic (oricare de la punctul 3) 3. Elemente care nu sugerează Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP) (oricare dintre aceste elemente) ● Predominenta leziunilor la nivelul zonelor pulmonare superioare sau mijlocii ● Predominenta peribronhovasculară a leziunilor pulmonare ● Leziuni extinse în geam mat (mai extinse decât imaginile reticulare) ● Micronoduli numeroşi (bilaterali, cu predominenta în lobii superiori) ● Chiste aeriene multiple, bilaterale, la distanţă de zonele de fibroză în fagure de miere ● Aspect în mozaic de opacifiere/air-trapping (bilateral, în cel puţin trei lobi) ● Condensare a cel puţin unui segment/lob pulmonar ANEXA 2 Criterii histopatologice pentru diagnosticul de Pneumonie interstiţială uzuală (UIP) (ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824) 1. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) tipică (toate cele 4 criterii) ● aspect de fibroză / distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuţie predominent subpleurală / paraseptală ● distribuţie parcelară a fibrozei la nivelul parenhimului pulmonar ● prezenţa de focare fibroblastice ● absenţa aspectelor împotriva diagnosticului de UIP şi care sugerează un diagnostic alternativ (vezi 4) 2. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) probabilă (toate cele trei criterii sau criteriul alternativ) ● aspect de fibroză / distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuţie predominent subpleurală / paraseptală ● prezenţa a unuia din (dar nu a ambelor): distribuţie parcelară a fibrozei la nivelul parenhimului pulmonar SAU prezenţa de focare fibroblastice ● absenţa aspectelor împotriva diagnosticului de UIP şi care sugerează un diagnostic alternativ (vezi 4) SAU ● aspect exclusiv de fagure de miere 3. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) posibilă (toate cele trei criterii) ● afectare difuză sau parcelară a parenhimului pulmonar prin fibroză, cu sau fără inflamaţie interstiţială asociată ● absenţa altor aspecte caracteristice pentru UIP (vezi 1) ● absenţa aspectelor împotriva diagnosticului de UIP şi care sugerează un diagnostic alternativ (vezi 4) 4. Aspect non-UIP (oricare din cele de mai jos) ● membrane hialine ● pneumonie în organizare ● granuloame ● infiltrat celular inflamator interstiţial marcat la distanţă de zone de fagure de miere ● predominenţă peribronhovasculară a leziunilor ● alte aspecte care sugerează un diagnostic alternativ." 78. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 218, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 219, cod (R03AL05) DCI: COMBINAŢII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT), cu următorul cuprins: "DCI Combinaţii (Aclidinium bromidum + Formoterolum fumarat) I. Indicaţie terapeutică BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor II. Diagnostic Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos: - spirometrie cu raport VEMS / CV < 0.7; alternativ la pacienţi cu vârstă < 50 ani raportul VEMS / CV sub limita inferioară a normalului - absenţa criteriilor de astm, şi în special: - absenţa simptomelor care sugerează diagnosticul de astm - absenţa unei creşteri a VEMS după bronhodilatator cu > 400 mL III. Criterii de includere 1. Vârsta peste 18 ani 2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus 3. Unul din (anexa 1) a) Grup GOLD D - una din variantele de tratament de primă intenţie b) Grup GOLD B sau C - în caz de eşec la tratamentului de primă linie cu monoterapie cu un bronhodilatator cu durată lungă de acţiune IV. Criterii de excludere: 1. Intoleranţă la lactoză sau la unul din medicamentele active 2. Argumente pentru diagnosticul de astm sau de ACOS (Asthma COPD Overlap Syndrome = astm asociat cu BPOC) (vezi anexa 2). În acest caz este indicat tratamentul cu corticosteroid inhalator de obicei asociat cu un bronhodilatator cu durată lungă de acţiune. V. Tratament: Doze: Doza uzuală este de 1 doză (340mcg/12mcg) de două ori pe zi administrată pe cale inhalatorie, la interval de aproximativ 12 ore. Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcţie de eficienţă (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei). VI. Monitorizarea tratamentului: Monitorizarea pacientului se face la 3 luni de la debutul medicaţiei pentru a evalua eficienţa acesteia, ulterior cel puţin anual. Eficienţa medicaţiei este evaluată pe baza evaluării subiective a pacientului şi a unor scale de dispnee (MMRC). Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienţei tratamentului. Testul de mers 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficienţei. VII. Întreruperea tratamentului a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul, contrar indicaţiei medicale b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei, reacţiilor adverse sau efectului insuficient Contraindicaţii Hipersensibilitate la lactoză sau la una din cele două substanţe active Prescriptori Tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină înternă şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." ANEXA 1 Clasificarea BPOC în grupuri GOLD (www.goldcopd.org) Grupul A: Dispnee minimă (scor MMRC 0-1), fără risc de exacerbări (VEMS postbronhodilatator ≥ 50% din valoarea prezisă ŞI mai puţin de 2 exacerbări severe în ultimul an) Grupul B: Dispnee semnificativă (scor MMRC ≥ 2), fără risc de exacerbări (VEMS postbronhodilatator ≥ 50% din valoarea prezisă ŞI mai puţin de 2 exacerbări severe în ultimul an) Grupul C: Dispnee minimă (scor MMRC 0-1), cu risc de exacerbări (VEMS postbronhodilatator < 50% din valoarea prezisă SAU minim 2 exacerbări severe în ultimul an) Grupul D: Dispnee semnificativă (scor MMRC ≥ 2), cu risc de exacerbări (VEMS postbronhodilatator < 50% din valoarea prezisă SAU minim 2 exacerbări severe în ultimul an) Note: VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru clasificarea GOLD a BPOC este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20-30 minute după administrarea a 400 мg salbutamol inhalator, de preferinţă printr-o cameră de inhalare). Exacerbare severă este definită prin una din: spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC, prezentare la camera de gardă / UPU pentru exacerbare BPOC, cură de corticoterapie cu durată scurtă (minim 3 zile) pentru exacerbare BPOC. ANEXA 2 Scala MMRC (modified Medical Research Council) pentru măsurarea dispneei
┌────┬───────────────────────────────────────────────────┬─────────────────────────────────────────────┐
│Grad│ Descriere în limba română │ Descriere originală în limba engleză │
├────┼───────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────┤
│ 0 │Am respiraţie grea doar la efort mare │I only get breathless with strenuous exercise│
├────┼───────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────┤
│ 1 │Am respiraţie grea când mă grăbesc pe teren plat │I get short of breath when hurrying on level │
│ │sau când urc o pantă lină │ground or walking up a slight hill │
├────┼───────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────┤
│ 2 │Merg mai încet decât alţi oameni de vârsta mea pe │On level ground, I walk slower than people of│
│ │teren plat datorită respiraţiei grele, sau trebuie │the same age because of breathlessness, or I │
│ │să mă opresc din cauza respiraţiei grele când merg │have to stop for breath when walking at my │
│ │pe teren plat în ritmul meu │own pace on the level │
├────┼───────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────┤
│ 3 │Mă opresc din cauza respiraţiei grele după ce merg │I stop for breath after walking about 100 │
│ │aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren│meters or after a few minutes on level ground│
│ │plat │ │
├────┼───────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────────┤
│ 4 │Respiraţia grea nu îmi permite să ies din casă, sau│I am too breathless to leave the house or I │
│ │am respiraţie grea când mă îmbrac sau mă dezbrac │am breathless when dressing or undressing │
└────┴───────────────────────────────────────────────────┴─────────────────────────────────────────────┘
Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potriveşte cel mai bine situaţiei sale. Unii pacienţi folosesc diferiţi termeni pentru respiraţie grea: respiraţie îngreunată, respiraţie dificilă, sufocare, oboseală etc. ANEXA 3 Diagnosticul ACOS (Asthma COPD Overlap Syndrome = astm asociat cu BPOC) (www.ginasthma.org, www.goldcopd.org)
┌───────────────────────┬──────────────────────────────────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ │În favoarea astmului │În favoarea BPOC │
├───────────────────────┼──────────────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Vârsta de debut │ < 20 ani │ > 40 ani │
├───────────────────────┼──────────────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Caracterele simptomelor│Variabilitate în minute, ore, zile │Persistente în ciuda tratamentului │
│ │Agravate noaptea sau dimineaţa devreme│Zilnice (deşi poate exista o mică variabilitate de la o zi la alta)│
│ │Declanşate de efort, emoţii (inclusiv │Tusea cronică cu expectoraţie precede dispneea, fără legătură cu │
│ │râs), pulberi sau alergene │factori declanşatori │
├───────────────────────┼──────────────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Funcţia pulmonară │Obstrucţie bronşică difuză variabilă │Obstrucţie bronşică difuză fixă │
├───────────────────────┼──────────────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Funcţia pulmonară în │ │ │
│afara simptomelor │Normală │Anormală │
├───────────────────────┼──────────────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Istoric │Diagnostic anterior de astm │Diagnostic anterior de BPOC, bronşită cronică sau emfizem │
│ │Istoric familial de astm sau alte boli│Expunere importantă: mare fumător, expunere la combustibil biomasă │
│ │atopice (rinită, dermatită atopică) │ │
├───────────────────────┼──────────────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Evoluţia simptomelor │Fără agravare a simptomelor în timp, │Agravare simptomatică progresivă (în ani) │
│ │dar cu posibilă variaţie importantă │Efect limitat al bronhodilatatoarelor │
│ │sezonieră sau de la un an la altul │ │
│ │Ameliorare spontană sau după │ │
│ │bronhodilatator (minute) sau │ │
│ │corticosteroid inhalator (săptămâni) │ │
├───────────────────────┼──────────────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Radiografie pulmonară │Normală │Hiperinflaţie severă │
└───────────────────────┴──────────────────────────────────────┴───────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Prezenţa a minim trei criterii pentru una din boli şi absenţa criteriilor pentru cealaltă susţine diagnosticul primei boli. Prezenţa unui număr similar de criterii pentru ambele boli susţine diagnosticul de ACOS 79. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 218 DCI: COMBINAŢII (METOPROLOLUM + IVABRADINUM), cu următorul cuprins: "DCI: Combinaţii (Metoprolol tartrat + Ivabradinum) ● Definiţie afecţiune - angina pectorală cronică stabilă ● Criterii de includere: terapie de substituţie pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la pacienţi adulţi cu ritm sinusal normal, a căror afecţiune este deja controlată cu metoprolol şi ivabradină administrate separat, în doze similare ● Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la substanţele active sau la alte beta-blocante (poate apărea sensibilitate încrucişată între beta-blocante) - Bradicardie simptomatică - Şoc cardiogen - Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial) - Bloc AV de gradul 2 şi 3 - Infarct miocardic acut sau pacienţi cu suspiciune de infarct miocardic acut complicat cu bradicardie semnificativă, bloc cardiac de gradul 1, hipotensiune arterială sistolică (mai mică de 100 mmHg) şi/sau insuficienţă cardiacă severă - Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg) sau simptomatică - Insuficienţă cardiacă instabilă sau acută - Pacienţi care urmează tratament inotrop intermitent cu agonişti de receptori beta - Pacienţi dependenţi de pacemaker (frecvenţa cardiacă impusă exclusiv de pacemaker) - Angină pectorală instabilă - Boală vasculară periferică severă - Feocromocitrom netratat - Insuficienţă hepatică severă - Acidoză metabolică - Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os, josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă - Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderaţi de CYP3A4 cu proprietăţi de reducere a frecvenţei cardiace - Sarcină, alăptare şi femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate ● Tratament Doza recomandată este un comprimat de două ori pe zi, o dată dimineaţa şi o dată seara. Combinaţia trebuie utilizată doar la pacienţii a căror afecţiune este controlată cu doze stabile ale componentelor administrate concomitent, cu metoprolol administrat în doză optimă. Se recomandă ca decizia de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din măsurători în serie ale frecvenţei cardiace, ECG şi monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore, iar modificarea să se realizeze utilizând componentele metoprolol şi ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o doză optimă de metoprolol şi ivabradină. Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, scăderea dozei trebuie realizată cu componentele metoprolol şi ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o doză optimă de metoprolol. După reducerea dozei, trebuie monitorizată frecvenţa cardiacă. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă. Pacienţi cu insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min. Pacienţi cu insuficienţă hepatică: poate fi administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară. Se recomandă precauţie atunci când se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. Este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă Vârstnici: poate fi administrat cu precauţie la pacienţii vârstnici Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. ● Monitorizarea tratamentului Absenţa beneficiului în ceea ce priveşte rezultatele clinice la pacienţii cu angină pectorală cronică stabilă; terapia este indicată numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară). Măsurarea frecvenţei cardiace: Dat fiind faptul că frecvenţa cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvenţa cardiacă în repaus, înaintea iniţierii tratamentului cu ivabradină şi pentru pacienţii trataţi cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a frecvenţei cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică şi pacienţilor cu frecvenţă cardiacă mică, în special atunci când frecvenţa cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei. Aritmii cardiace: Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau alte aritmii cardiace care interferă cu funcţia nodului sinusal. La pacienţii trataţi cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut. Fibrilaţia atrială a fost mai frecventă la pacienţii care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice potente de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu ivabradină, pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului neregulat). Pacienţii trebuie informaţi asupra semnelor şi simptomelor de fibrilaţie atrială şi trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului dacă acestea apar. Dacă fibrilaţia atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile şi riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi. Tratamentul cu ivabradină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de 70 bpm. Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă de repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit. Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu: Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu: verapamil sau diltiazem, este contraindicată. Nu există date de siguranţă privind asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită. Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină; trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, din cauza datelor limitate pentru această grupă de pacienţi. Nu este recomandată administrarea imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există date disponibile pentru astfel de situaţii. Până în prezent, nu există dovezi ale unui efect toxic al ivabradinei asupra retinei, dar efectele pe termen lung ale unui tratament de peste un an cu ivabradină asupra funcţiei retiniene nu sunt cunoscute încă. Tratamentul trebuie oprit dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Precauţii speciale trebuie luate în cazul pacienţilor cu retinită pigmentară. Precauţii generale legate de tratamentul cu betablocante ● Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă. Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie." ------- 
