Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro

Trimite prin Yahoo Messenger pagina: GHID din 9 august 2019 privind terapia menopauzei

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!

GHID din 9 august 2019 privind terapia menopauzei

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 738 bis din 10 septembrie 2019

Comenteaza legea

──────────
        Aprobat prin ORDINUL nr. 1.241 din 9 august 2019, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 738 din 10 septembrie 2019.
──────────
    Editor: Prof. Dr. Manuela C. Russu
    (c) Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România; Colegiul Medicilor din România, 2019.
    Grupul de Coordonare al procesului de elaborare a ghidurilor încurajează schimbul liber şi punerea la dispoziţie în comun a informaţiilor şi dovezilor cuprinse în acest ghid, precum şi adaptarea lor la condiţiile locale.
    Orice parte din acest ghid poate fi copiată, reprodusă sau distribuită, fără permisiunea autorilor sau editorilor, cu respectarea următoarelor condiţii: (a) materialul să nu fie copiat, reprodus, distribuit sau adaptat în scopuri comerciale; (b) persoanele sau instituţiile care doresc să copieze, reproducă sau distribuie materialul, să informeze Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România şi Colegiul Medicilor din România; şi (c) Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România şi Colegiul Medicilor din România să fie menţionate ca sursă a acestor informaţii în toate copiile, reproducerile sau distribuţiile materialului.
    Acest ghid a fost aprobat de Ministerul Sănătăţii prin Ordinul ................. cu modificările şi completările ulterioare şi avizat favorabil de Colegiul Medicilor din România şi de Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România.

    PRECIZĂRI
    Ghidurile clinice pentru Obstetrică şi Ginecologie sunt elaborate sistematic la nivel naţional cu scopul de a asista personalul medical pentru a lua decizii în îngrijirea pacientelor cu afecţiuni ginecologice şi obstetricale. Ele prezintă recomandări de bună practică medicală clinică bazate pe dovezi publicate, pentru a fi luate în considerare de către medicii obstetricieni/ginecologi şi de alte specialităţi, precum şi de cadrele medicale auxiliare implicate în îngrijirea pacientelor cu afecţiuni ginecologice şi obstetricale.
    Deşi ghidurile reprezintă o fundamentare a bunei practici medicale bazate pe cele mai recente dovezi disponibile, ele nu intenţionează să înlocuiască raţionamentul practicianului în fiecare caz individual. Decizia medicală este un proces integrativ care trebuie să ia în considerare circumstanţele individuale şi opţiunea pacientei, precum şi resursele, caracterele specifice şi limitările instituţiilor de practică medicală. Este de aşteptat ca fiecare practician care aplică recomandările în scopul diagnosticării, definirii unui plan terapeutic sau de urmărire, sau al efectuării unei proceduri clinice particulare să utilizeze propriul raţionament medical independent în contextul circumstanţial clinic individual, pentru a decide orice îngrijire sau tratament al pacientei în funcţie de particularităţile acesteia, opţiunile diagnostice şi curative disponibile.
    Instituţiile şi persoanele care au elaborat acest ghid au depus eforturi pentru ca informaţia conţinută în ghid să fie corectă, redată cu acurateţe şi susţinută de dovezi. Dată fiind posibilitatea erorii umane şi/sau progresele cunoştinţelor medicale, ele nu pot şi nu garantează că informaţia conţinută în ghid este în totalitate corectă şi completă. Recomandările din acest ghid clinic sunt bazate pe un consens al autorilor privitor la abordările terapeutice acceptate în momentul actual. În absenţa dovezilor publicate, ele sunt bazate pe consensul experţilor din cadrul specialităţii. Totuşi, ele nu reprezintă în mod necesar punctele de vedere şi opiniile tuturor clinicienilor şi nu le reflectă în mod obligatoriu pe cele ale Grupului Coordonator.
    Ghidurile clinice nu sunt gândite ca directive pentru un singur curs al diagnosticului, managementului, tratamentului sau urmăririi unui caz, sau ca o modalitate definitivă de îngrijire a pacientei. Variaţii ale practicii medicale pot fi necesare pe baza circumstanţelor individuale şi opţiunii pacientei, precum şi resurselor şi limitărilor specifice instituţiei sau tipului de practică medicală. Acolo unde recomandările acestor ghiduri sunt modificate, abaterile semnificative de la ghiduri trebuie documentate în întregime în protocoale şi documente medicale, iar motivele modificărilor trebuie justificate detaliat.
    Instituţiile şi persoanele care au elaborat acest ghid îşi declină responsabilitatea legală pentru orice inacurateţe, informaţie percepută eronat, pentru eficacitatea clinică sau succesul oricărui regim terapeutic detaliat în acest ghid, pentru modalitatea de utilizare sau aplicare sau pentru deciziile finale ale personalului medical rezultate din utilizarea sau aplicarea lor. De asemenea, ele nu îşi asumă responsabilitatea nici pentru informaţiile referitoare la produsele farmaceutice menţionate în acest ghid. În fiecare caz specific, utilizatorii ghidurilor trebuie să verifice literatura de specialitate specifică prin intermediul surselor independente şi să confirme că informaţia conţinută în recomandări, în special dozele medicamentelor, este corectă.
    Orice referire la un produs comercial, proces sau serviciu specific prin utilizarea numelui comercial, al mărcii sau al producătorului, nu constituie sau implică o promovare, recomandare sau favorizare din partea Grupului de Coordonare, a Grupului Tehnic de Elaborare, a coordonatorului sau editorului ghidului faţă de altele similare care nu sunt menţionate în document. Nici o recomandare din acest ghid nu poate fi utilizată în scop publicitar sau în scopul promovării unui produs.
    Toate ghidurile clinice sunt supuse unui proces de revizuire şi actualizare continuă. Cea mai recentă versiune a acestui ghid poate fi accesată prin internet la adresa www.sogr.ro.

    CUPRINS
    1. Introducere
    2. Scop
    3. Metodologie de elaborare şi revizie
    3.1. Etapele procesului de elaborare
    3.2. Principii
    3.3. Etapele procesului de revizie
    3.4. Data reviziei

    4. Structură
    5. Evaluare şi diagnostic
    5.1. Evaluarea şi diagnosticul stării de sănătate a femeilor la menopauză

    6. Conduită
    6.1. Indicaţiile terapiei hormonale la menopauză
    6.2. Contraindicaţiile terapiei hormonale la menopauză
    6.3. Consilierea pacientelor cu privire la beneficiile/riscurile THM pe termen scurt, mediu şi lung
    6.4. Alegerea THM
    6.5. Regimuri de THM
    6.5.1. Alegerea între terapia cu estroprogestative sau estrogeni neopozaţi
    6.5.2. Alegerea între THM pe termen scurt sau pe termen lung
    6.5.3. Alegerea între terapia secvenţială sau continuu-combinată în terapia estro-progestativă

    6.6. Conduita în cazul efectelor adverse
    6.6.1. Efectele adverse ale THM
    6.6.2. Cum se începe THM?
    6.6.3. Cum se opreşte THM?

    6.7. Alternative la THM
    6.8. Conduita în sângerarea anormală/amenoreea sub THM
    6.9. Recomandări terapeutice în menopauză
    6.9.1. Simptomele vasomotorii
    6.9.2. Tulburările genito-urinare
    6.9.3. Tulburările de cogniţie şi/sau psihologice la menopauză
    6.9.4. Osteoporoza

    6.10. Consilierea pacientelor în raport cu riscurile potenţiale ale THM
    6.10.1. Patologia veziculei biliare la menopauză şi THM
    6.10.2. Patologia cardiovasculară la menopauză
    6.10.2.1. Boala coronariană la menopauză şi THM
    6.10.2.2. Accidentele vasculare cerebrale la menopauză şi THM
    6.10.2.3. Riscul tromboembolic la menopauză

    6.10.3. Patologia neoplazică în menopauză
    6.10.3.1. Hiperplazia şi cancerul endometrial
    6.10.3.2. Riscul cancerului ovarian sub THM
    6.10.3.3. Riscul cancerului mamar sub THM
    6.10.3.4. Riscul cancerului colorectal în menopauză sub THM

    7. Urmărire şi monitorizare
    8. Aspecte administrative
    9. Bibliografie
    10. Anexe
    Anexa 1. Lista participanţilor la Reuniunea de Consens de la Bucureşti, 29-30 Martie 2019
    Anexa 2. Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor
    Anexa 3. THM în menopauză

    Grupul de Coordonare a Elaborării ghidurilor (2009)
        Comisia Consultativă de Obstetrică şi Ginecologie a Ministerului Sănătăţii Publice
        Profesor Dr. Gheorghe Peltecu, preşedinte
        Profesor Dr. Radu Vlădăreanu, secretar

        Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Colegiului Medicilor din România
        Profesor Dr. Vlad I. Tica, preşedinte

        Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România
        Profesor Dr. Florin Stamatian, preşedinte

        Casa Naţională de Asigurări de Sănătate
        Dr. Roxana Radu, reprezentant
        Preşedinte - Profesor Dr. Florin Stamatian
        Co-preşedinte - Profesor Dr. Gheorghe Peltecu
        Secretar - Profesor Dr. Radu Vlădăreanu

    Membrii Grupului Tehnic de Elaborare a ghidului (2009)
        Coordonator
        Profesor Dr. Decebal Hudiţă

        Scriitor
        Conferenţiar Dr. Manuela C. Russu

        Membri
        Conferenţiar Dr. Gheorghe Bacalbaşa
        Şef Lucrări Dr. Ruxandra Stănculescu
        Asistent Univ. Dr. Iuliana Ceauşu
        Asistent Univ. Dr. Şerban Nastasia
        Preparator Dr. Alina Ursuleanu

        Integrator
        Dr. Alexandru Epure

        Evaluatori externi
        Profesor Dr. Gabriel Bănceanu
        Profesor Dr. Nicolae Crişan
        Profesor Dr. Florentina Zenovia Pricop

    Grupul de Coordonare a Reviziei ghidurilor (2019)
        Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România
        Profesor Dr. Radu Vlădăreanu, preşedinte

        Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Ministerului Sănătăţii
        Profesor Dr. Nicolae Suciu, preşedinte

        Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Colegiului Medicilor din România
        Profesor Dr. Radu Vlădăreanu, preşedinte

    Membrii Grupului Tehnic de Revizie a ghidului (2019)
        Coordonator
        Profesor Dr. Manuela C. Russu

        Scriitor
        Profesor Dr. Manuela C. Russu

        Membri
        Profesor Dr. Decebal Hudiţă
        Conferenţiar Dr.Ruxandra V. Stănculescu
        Conferenţiar Dr. Iuliana Ceauşu
        Şef Lucrări Dr. Şerban Nastasia
        Şef Lucrări Dr. Ilinca Gussi
        Asist. Univ. Dr. Alina Ursuleanu
        Asist. Univ. Dr. Nicolae Bacalbaşa

        Integrator
        Dr. Alina-Gabriela Marin

        Evaluatori externi
        Profesor Dr. Radu Vlădăreanu
        Profesor Dr. Monica Mihaela Cîrstoiu

    ABREVIERI
        AVC Accident vascular cerebral
        BA Boala Alzheimer
        BCV Boala cardiovasculară
        COC Contraceptive orale combinate
        DXA Dual energy x-ray absorptiometry (absorbţiometrie cu raze X cu energie duală)
        DHEA Dehidroepiandrosteron
        EEC Estrogeni equini conjugaţi
        EKG Electrocardiogramă
        EPAT Estrogen in the prevention of atherosclerosis (estrogen în prevenţia aterosclerozei)
        FSH Hormon foliculo-stimulant
        HDL colesterol
        High density lipoprotein colesterol
        HERS The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study
        HTA Hipertensiune arterială
        GIM Grosime intimă/medie
        IC Interval de confidenţă
        IMC Indice de masă corporală
        IMO Indice de masă osoasă
        ISRS Inhibitor selectiv al recaptării serotoninei
        LDL-colesterol Low density lipoprotein colesterol
        MORE Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation randomized trial
        MPA Medroxiprogesteron acetat
        MWS Million Women Study
        NHANES Naţional Health and Nutrition Examination Survey
        NHS Nurses Health Study
        PAI Inhibitorul activatorului plasminogenului
        PEPI The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions
        PERF Preventive Effects on bone mass and osteoporotic fractures
        PROSPER Pravastatinum in elderly individuals at risk of vascular disease
        RCT Randomized controlled trial (trial controlat randomizat)
        RO Raţia Odds
        RR Risc relativ
        RUTH Raloxifeneum Use for the Heart
        SERM Selective estrogen-receptor modulators (modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici)
        SGU Sindromul geniro-urinar asociat menopauzei
        STEAR Selective Tissue Estrogenic Activiy Regulator (regulatorul selectiv al activităţii tisulare estrogenice)
        SVM Simptome vasomotorii
        TH/THM Terapie hormonală în menopauză
        THMS Terapie hormonală de substituţie
        vs. Versus
        WELL-HART Women's Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial Research Group
        WEST Women's Estrogen for Stroke Trial
        WHI Women Health Iniţiative
    1. INTRODUCERE
    Ghidul clinic pentru obstetrică şi ginecologie pe tema „Terapiei menopauzei” este conceput la nivel naţional. Acest ghid reevaluează şi precizează standardele, principiile şi aspectele fundamentale ale managementului femeii la menopauză, cu accentuarea importanţei terapiei individualizate (legat de cale de administrare, doze, durată), faţă de Ghidul elaborat/publicat în 2007 şi cu analiza şi luarea în seamă a evidenţelor şi reinterpretărilor, a urmăririi îndelungate a pacientelor înrolate supravieţuitoare, în special a celor de vârsta de 50 59 ani la înrolare, realizate de comunitatea medicală nord-americană şi internaţională, după publicarea rezultatelor celor două părţi ale studiului multicentric, intervenţional, nord-american, Women’s Health Initiative (WHI), cu cele mai largi şi noi studii randomizate şi meta-analize ale studiilor randomizate, ale unor studii longitudinale observaţionale din cele mai avansate centre de studiu al menopauzei.
    Menopauza este perioada din viaţa fiecărei femei marcată de dispariţia permanentă a menstruaţiei secundară reducerii secreţiei hormonale ovariene, ce apare natural sau indusă prin chirurgie, chimioterapie, iradiere. În prezent, atenţia noastră se îndreaptă spre menopauza precoce şi prematură, înregistrate la 1% din femei,(1) şi perioada de perimenopauză. Menopauza naturală se recunoaşte după o perioadă de 12 luni de amenoree, care nu este asociată cu o altă patologie, cu excepţia terminării perioadei reproductive feminine. Vârsta medie de debut a menopauzei este de 51 ani, cu variaţii individuale între 35 şi 55 ani. Insuficienţa ovariană prematură inductoare de o formă de menopauză prematură este discutată la vârsta de 40 ani şi afectează 1% din femei.(1)
    Perimenopauza este definită prin stadiile precoce şi tardive ale tranziţiei la menopauză, precum şi primul an de postmenopauză şi este perioada sau fereastra de vulnerabilitate pentru cea mai mare parte din simptome, sindroame minore şi mai ales majore, care afectează calitatea vieţii pe terme scurt, mediu şi lung, în acest sens timing-ul fiind esenţial, adică efectuarea intervenţiei terapeutice anterior instalării unor leziuni asupra cărora terapia are mai multe riscuri decât beneficii. Se apreciază că la femeia în menopauza naturală vârsta optimă de administrare a terapiei hormonale este între 50 şi 59 ani, unde riscul absolut este mic.(2)
    Tranziţia la menopauză poate acoperi câţiva ani din viaţa fiecărei femei, începând cu variaţiile de lungime ale ciclului menstrual, ca răspuns al ovarului ce-şi epuizează rezerva foliculară la nivelele crescute de hormon foliculo-stimulant (FSH), cu scăderea până la dispariţia iniţial a progesteronului şi ulterior a estrogenilor.
    Vârsta medie a debutului perioadei de tranziţie la menopauză este de 47,5 ani şi durează de obicei 4-5 ani.(3, 4) Este o perioadă analizată din ce în ce mai mult din punctul de vedere al simptomelor şi semnelor deficienţei estrogenice. Menopauza se întinde până la 65 ani, după care urmează perioada de senescenţă. Aceste clasificări sunt similare celor recomandate de OMS (1996)(5) şi din SUA conform Stages of Reproductive Aging Workshop (2001).(6)
    Manifestările menopauzei sunt consecinţa îmbătrânirii şi disfuncţiei ovarului, a suprarenalei (adrenopauza) care se instalează treptat şi care în raport cu particularităţile persoanei determină intensitatea simptomatologiei şi afectările organice. La femeile de vârstele menţionate mai sus instal area menopauzei se caracterizează prin apariţia unei simptomatologii specifice:
    - simptome vasomotorii - „SVM” (valuri de căldură, transpiraţii nocturne) - la 75- 80% din femei;
    – simptome genito-urinare (uscăciune vaginală – la o treime din cazuri, dispareunie la aproximativ 40% femei), afectarea continenţei urinare;
    – tulburări ale somnului (favorizate în special de simptomele vasomotorii ) la 40-50% din cazuri;
    – iritabilitate şi depresie;
    – alte tulburări inconstante şi cu frecvenţă variabilă (tulburări menstruale, urinare, ale sexualităţii, ale calităţii vieţii).

    Simptomele vasomotorii apar la multe femei cu mulţi ani anterior ultimei menstre, din anii perimenopauzei, din perioada tranziţiei la menopauză (7,8) fiind înregistrate pe o durată medie de 7,4 ani, cu o persistenţă de aproximativ 4,5 ani după ultima menstră, având o durată mai mare la afro-americane – Study of Women’s Health Across The Nation (SWAN), SUA (2015) – iar la 30% dintre femei sindromul persită şi peste 10 ani în forma moderată şi severă. (9,10) S-a elaborat indexul Kupperman de apreciere a intensităţii SVM. SVM se asociază cu
    tulburări ale somnului ce apar concomitent din perioada tranziţiei la menopauză, femeile având dificultăţi legate de continuitatea somnlui, (11) cu afectarea calităţii vieţii. (12)
    Printre primele modificări instalate sunt cele de atrofie a epiteliului vaginal şi vezical, elemente ce conduc la infecţii vaginale şi urinare frecvente, tulburări de micţiune şi de continenţă, cum ar fi micţiuni frecvente şi imperioase, dispareunie.
    Atrofia epiteliului vaginal, scăderea vascularizaţiei, alterarea musculaturii netede, scăderea colagenului şi elastinei, pierderea terminaţiilor nervoase sunt baza complicaţiilor genitale – infecţii vaginale, laxitate vaginală până la prolaps, scăderea libidoului, dispareunie şi urinare – de tip infecţios, tulburări de micţiune şi de continenţă de tip „urge” (micţiunile frecvente şi imperioase).
    Studii recente vest-europene, nord-americane şi canadiene au reluat rezultatele unor studii canadiene mai vechi şi fac legătura între sindromul genito-urinar menopauzal şi scăderea estrogenilor şi androgenilor, a DHEA – androgen de origine suprarenaliană precursor al hormonilor steroizi sexuali (estrogenii şi testosteronul), care se accentuează paralel cu age-ingul feminin.(13) Androgenii sunt apreciaţi complementar estrogenilor pentru structura şi funcţionalitatea genito-urinară, procesele mediate de androgeni pot fi implicate în rezolvarea completă sau parţială a sindromului genito-urinar de menopauză. (14)
    Menopauza mai determină şi alte modificări somatice care nu sunt imediat simptomatice, dar care au impact asupra sănătăţii pe termen lung:
    - boala vasculară coronariană şi cerebrală
    – osteoporoza, aşa numita „epidemie silenţioasă”, precum şi
    – deteriorarea funcţiilor nervoase superioare: anxietate, depresie, tulburări ale memoriei, tulburări de concentrare
    – prin creşterea ratei cancerelor în sfera genitală, şi în afara ei. (3)

    Deficienţa estrogenică are impact diferit asupra economiei organismului: manifestările patologice au grade diferite de la caz la caz şi depind de intervalul de la instalarea menopauzei, iar mai recent după rezultatele studiului RCT nord-american „Women’s Health Initiative” (WHI), se discută şi se analizează simptomatologia din perioada de tranziţie la menopauză.
    Study of Women’s Health Across The Nation (SWAN) se desfăşoară în 7 instituţii/centre medicale de renume din SUA, fiind început în 1994 şi continuă şi în 2018. SWAN s-a focalizat pe suferinţele femeilor de-a lungul vieţii, dar se pune accentul pe patologia îmbătrânirii, din perioada de tranziţie la menopauză. În concluziile SWAN legate de SVM (7) se apreciază existenţa unei subestimare a simptomatologiei ce apare din perioada tranziţiei la menopauză, cu o persistenţă destul de lungă în menopauză şi postmenopauză, şi astfel prin subestimare nu se fac corecţiile terapeutice în „fereastra de oportunitate” şi că durata mai lungă a SVM aduce la multe femei şi alte suferinţe ca anxietatea, stressul, simptomele depresive. Din urmărirea prospectivă (SWAN) pe 8 ani a femeilor cu sindrom depresiv din fazele tranziţiei la menopauză a reieşit asocierea acestora cu nivelul crescut al testosteronului, care influenţează neuromodulatorii serotonină şi norepinefrină implicaţi în desfăşurarea sindroamelor depresive majore (16) şi mai puţin nivelul estradiolului şi al FSH. Se ştie din studiile clinice şi pe animale că androgenii, produşi direct sau indirect prin conversia periferică a precursorilor adrenali sau ovarieni, influenţează comportamentul şi atitudinea, în special agresivitatea şi comportamentul sexual. (17)
    Pe de altă parte, studii multicentrice europene (Belgia, Elveţia, Italia, Polonia) au constatat agravarea sindromului depresiv din faza tardivă a tranziţiei la menopauză în perioada de postmenopauză precoce. Nivelul seric al allopregnenolonului – un metabolit al progesteronului cu efect asupra sistemului nervos central, în faza postmenopauzei precoce – se corelează cu timpul scurs de la ultima menstruaţie, cu intensitatea SVM, prezenţa simptomelor depresive şi cu indexul Hamilton de severitate al unor simptome depresive (somn superficial, tulburări ale somnului, simptome de tract digestiv superior existente din faza tardivă a tranziţiei la menopauză, acuze de proprie invinovăţire) şi cu simptome somatice generale ale femeilor din postmenopauza precoce. (18)
    Boala cardiovasculară (BCV) este prima cauză de mortalitate şi morbiditate în multe din ţările lumii, (19) fiind în România răspunzătoare de 60% dintre decesele populaţiei, chiar dacă s-au realizat unele realizări în domeniul cardiologiei româneşti. Debutul bolii coronariene apare de obicei cu 10-20 ani mai târziu la femei decât la bărbaţi, iar creşterea riscului de boală coronariană la femei este legată de debutul menopauzei. (20,21) Deşi în mod eronat în trecut a fost considerată ”boala bărbaţilor”, boala coronariană este principalul ucigaş al femeilor la menopauză în întreaga lume. Scăderea producţiei estrogenice în menopauza naturală sau indusă a fost considerată de mulţi cercetători drept cauza primară a creşterii riscului cardiac şi este apreciată a se asocia cu multiple efecte negative asupra vaselor, profilului lipidic, metabolismului carbohidraţilor, sistemelor fibrinolitic şi al coagulării. (20) Mai mult, SWAN a evidenţiat o corelare a SVM din perioada de tranziţie la menopauză cu debutul bolii vasculare (22) scăderea estrogenilor corelându-se cu afectarea structurii şi funcţionalităţii sistemului vascular periferic (23) funcţia endotelială estrogen-dependentă de vasodilataţie fiind alterată precoce, cum se poate constata prin examenul sonografic al arterei brahiale. (24) La cazurile ce raportează zilnic valuri de căldură frecvente, aceste pot fi un semnal de afectare a sistemului vascular anterior afectării estrogenilor şi factorilor standard de risc cardiovascular, valurile de căldură fiind apreciate ca un marker fenotipic de vulnerabilitate vasculară la femei de vârstă medie. (25) Intensitatea SVM s-a corelat cu un marker al funcţiei cardiovasculare cu raportul între grosimea intimei/mediei a arterei carotide interne, mai ales la femei supraponderale şi obeze. (26) Aceste date sunt substratul fiziopatologic al protocoalelor mai vechi (2006) şi actuale (după 2015) ce susţin importanţa terapiei hormonale estrogenice precoce, înaintea apariţiei şi consolidării leziunilor aterosclerotice (aortice, coronariene, carotidiene) sau degenerative, în aşa numita perioadă de „ferestră de oportunitate”, (27) care începe din perioada de tranziţie la menopauză, când apare SVM şi când BCV este subclinică. (22) Boala vasculară coronariană şi cerebrală, ca şi cea degenerativă cerebrală, sindroamele depresive minore şi majore sunt legate de deficienţa estrogenică şi există tot mai multe evidenţe asupra importanţei prevenţiei lor din perimenopauză, fiind recunoscut de mult timp rolul estrogenilor asupra creierului şi rata crescută a acestor suferinţe la femei faţă de bărbaţii de aceeaşi vârstă. (28) Un alt argument este creşterea mortalităţii prin boala cardiovasculară la femeile cărora li se efectuează ooforectomie înainte de 45 ani. (29) Riscul aterosclerozei obiectivat conform consensusului Mannheim (2004,2006,2011) (30) prin raportul de grosime intimă/medie (GIM) şi placa aterosclerotică carotidiană (arie distinctă focală protruzivă în lumenul vascular, cu 50% mai groasă decît GIM) a fost asociat cu SVM la femei de vârstă medie (40-60 ani) fie în perimenopauză (cu 2-12 luni de amenoree) fie în postmenopauză (≥12 luni de amenoree). (25) Valurile de căldură din perioada de veghe se corelează mai bine cu ateroscleroza decât cele ce trezesc din somn, (22,31) dar deşi femeile cu peste 10 valuri de căldură/zi au avut un profil mai prost al aterosclerozei, autorii consideră necesitatea unei mai bune corelări între BCV şi afectarea endocrină.
    Datele cumulate din RCT au demonstrat clar că există 2 categorii popuaţionale feminine după răspunsul la THM în raport cu timing-ul iniţierii terapiei relativ la vârstă şi/sau timpul de la instalarea menopauzei. Femeile mai tinere, de până la 60 ani au beneficii clare de la THM dacă se iniţiază terapia în apropierea debutului menopauzei (< 10 ani de la debutul menopauzei), pe când femeile mai vârstnice (> 60 ani) sau cu interval mai lung de la debutul menopazei (> 20 ani de la debutul menopauzei) când încep THM nu au beneficii sau au posibile efecte adverse. (32) O metaanaliză a 23 RCT asupra 191.340 femei a analizat efectele benefice asupra BCV în raport cu timing-ul iniţierii THM (33) ca şi mortalitatea prin BCV asociată THM. (34)
    Studii recente arată că pierderea de os trabecular (pumn, coloana lombară, şold) începe la femei de la 20 ani, (35) iar masa de os apreciată la majoritatea femeilor că este stabilă de la 30 ani până la menopauză depinde de rasă, genetică (până la 60%), fenotip, istoricul familial, dietă şi exerciţii fizice (până la 25%) şi de indicele de masă corporală (IMC – fiind mai redus la femeile cu IMC <21 kg/mp). Factorii de risc pentru un indice redus de masă osoasă (IMO) includ un IMC redus, perioade de amenoree, activitate fizică redusă, fumat, dietă săracă în calciu sau vitamină D, istoric personal sau familial de fracturi, rasă caucaziană sau asiatică. (36) Pierderea de os ste minimă în timpul sarcinii şi alăptării, iar ceea ce se pierde se corectează de regulă după terminarea alăptării. (37) S-a calculat necesarul de calciu/zi la femei pe diferite grupe de vârste şi naţionalităţi, fiind discutat un necesar de 700-1.200 mg/zi la menopauză. Efectele adverse ale excesului de calciu se discută în legătură cu BCV, demenţa şi chiar cu fracturile. (38) La menopauză, pierderea de os este mai mare decât osteoformarea datorită scăderii estrogenilor, ceea ce determină ca frecvenţa secvenţelor osteoresorbţie - osteoformare să fie crescută şi în dauna cantităţii de os nou, scade densitatea osoasă cu aproximativ 2% în fiecare an din primii 5 ani postmenopauză, apoi cu 1% pe an până la sfârşitul vieţii şi apar osteopenia, apoi osteoporoza, cu schimbarea arhitecturii osoase, cu creşterea riscului fracturar. Pe această bază, până la 70% din femeile peste 80 ani suferă de osteoporoză. Peste vârsta de 50 ani o femeie din 3 are o fractură de os osteoporotic de-a lungul vieţii şi o femeie din 3 cu fractură de şold moare la 6 luni după accident prin complicaţiile ei.
    În prezent se discută osteoporoza femeilor la vârste tinere, la premenopauză, fie în forma idiopatică, fie în forma secundară. Se apreciază că la jumătate dintre cazuri este vorba de lipsa atingerii peak-ului de masă osoasă, de pierderea de masă osoasă sau din ambele cauze, iar la 50% este vorba de o formă de osteoporoză secundară. (39) Peak-ul de masă osoasă este normal atins la 30 ani, cu 90% realizat la 18 ani, fiind condiţionat genetic la 60-70% din femei. (40) Osteoporoza secundară a fost înregistrată ca fiind rezultatul amenoreei secundare (34%), anorexiei nervoase (16%), folosirii glucocorticoizilor pentru alte diferite boli (13%) sau a bolii celiace (10%). (41) Masa osoasă rămâne stabilă până la menopauză, când prin declinul estrogenilor asociat îmbătrânirii începe şi pierderea de os. Istoricul familial (57% din cazuri), (41) rasa, sexul sunt responsabile la majoritatea oamenilor de peak-ul masei osoase, la care dieta (alimentaţia săracă, anorexia) şi regularitatea exerciţiilor fizice sunt responsabile de pierderea a până la 25% din IMO. Femeile sănătoase la vârsta premenopauzei pierd anual 0,25- 1% din IMO după ce şi-au atins peak-ul osos, fără a se discuta un risc de fractură la femeile sănătoase, (42) dar femeile cu fracturi la premenopauză au un risc fracturar crescut de 1,5-3 ori la postmenopauză (36) faţă de cele fără fracturi la premenopauză. La femeile de premenopauză cu osteoporoză secundară, nivelul masei osoase este mai redus la nivelul coloanei vertebrale (la DXA au score Z=2,39 vs =1,58; p=0.001) şi la şold faţă de femeile cu osteoproza idiopatică. (41,43)
    Paralel cu aceste modificări anatomice şi funcţionale, se descriu la menopauză o serie de modificări metabolice, care constituie componentele unui presupus sindrom metabolic menopauzal, în care se menţionează modificări lipoproteice, glucidice şi de coagulare:
    - creşterea concentraţiei serice a trigliceridelor şi scăderea eliminării lor
    – creşterea concentraţiei serice a LDL-colesterolului cu creşterea particulelor mici dense de LDL-colesterol, scăderea concentraţiei serice a HDL-colesterolului
    – creşterea concentraţiei insulinei cu scăderea eliminării ei şi a secreţiei pancreatice de insulină, situaţii ce generează insulino-resistenţă (situaţie progresiv agravată prin scăderea nivelelor estrogenilor paralel cu avansarea în vârstă şi cu creşterea ponderală)
    – creşterea acidului uric
    – creşterea fibrinogenului, factorului VII şi VIIc, scăderea activităţii antitrombinei III (9), creşterea inhibitorului activatorului plasminogenului - 1 (PAI-1), modificări care se asociază cu creşterea adipozităţii centrale, situaţie asemănătoare celei masculine.

    Aceste modificări se constituie într-o situaţie cât se poate de favorabilă dezvoltării aterosclerozei, hipertensiunii arteriale, diabetului zaharat tip 2 (45) şi sunt asemănătoare sindromului X, descris ca o asociere de 3 boli majore (diabet zaharat non-insulinodependent, hipertensiune esenţială, boală arterială coronariană, unite prin insulino-rezistenţă). (46,47)
    Probabilitatea ca o femeie din 100 femei să dezvolte diferite boli cronice de-a lungul vieţii s-a estimat în Statele Unite (49) a fi:
    - 46% pentru boala coronariană
    – 20% pentru accidente vasculare
    – 15% pentru fracturi de şold
    – 13,3% pentru cancer de sân
    – 2,6% pentru cancer endometrial
    – 1,7% pentru cancer ovarian
    – 6% pentru cancer colorectal, cu peste 90% după 50 ani. (50)

    În America de Nord, 7-8% din femeile de 75 până la 84 de ani suferă de demenţă, femeile la postmenopauză având un risc pentru boala Alzheimer de 1,4-3 ori mai mare decât bărbaţii. (51)
    Simptomele depresive şi episoadele depresive majore sunt asociate cu perimenopauza, care este momentul „ferestrei de vulnerabilitate” a creierului (52) mai ales la femeile care au suferit de depresie în alte momente de deficienţă estrogenică în depresia legată de reproducere („reproductive-related depression”), cum sunt depresia din sindromul premenstrual/disforia (53) sau din postpartum. (54) Depresia şi cogniţia sunt conectate de mulţi ani cu statusul hipoestrogenic într-un continuum al creierului de la sindromul premenstrual la menopauză. (55)
    Acest ghid ia în considerare următoarele situaţii patologice:
    - Sindromul climacteric/vasomotor (SVM)
    – Tulburările uro-genitale (SGU)
    – Prevenirea osteoporozei şi a fracturilor osteoporotice
    – Riscul patologiei vasculare coronariene sau cerebrale
    – Riscul tromboembolic
    – Riscul patologiei veziculei biliare
    – Riscul cancerului mamar, de endometru, ovar, colorectal
    – Calitatea vieţii
    – Mortalitatea femeilor la menopauză.

    2. SCOP
    Prezentul ghid clinic pentru „Terapia menopauzei” se adresează medicilor de specialitatea obstetrică – ginecologie, endocrinologie, medicină de familie, geriatrie, ca şi altor specialişti ce tratează aspecte legate de patologia indusă/asociată de menopauză, de exemplu cardiologi, reumatologi, ortopezi, neurologi, psihiatri, diabetologi/nutriţionişti, etc. ce se confruntă cu problematica abordată.
    Ghidul clinic propus este redactat pentru controlul patologiei specifice menopauzei, cu recomandări referitoare şi la patologia cronică asociată/ agravată de menopauză.
    Prezentul ghid clinic pentru obstetrică şi ginecologie este elaborat pentru satisfacerea următoarelor deziderate:
    - creşterea calităţii unui serviciu medical, a unei proceduri medicale
    – referirea la o problemă cu mare impact pentru starea de sănătate sau pentru un indicator specific
    – reducerea variaţiilor în practica medicală (cele care nu sunt necesare)
    – reducerea unui risc sau eliminarea unei incertitudini terapeutice
    – aplicarea evidenţelor în practica medicală; diseminarea unor noutăţi ştiinţifice
    – integrarea unor servicii sau proceduri (chiar interdisciplinare)
    – creşterea încrederii personalului medical în rezultatul unui act medical
    – ghidul constituie un instrument de consens între clinicieni, facilitând comunicarea dintre aceştia
    – ghidul protejează practicianul din punct de vedere al malpraxisului
    – ghidul asigură continuitatea între serviciile oferite de medici şi de asistente
    – ghidul permite structurarea documentaţiei medicale
    – ghidul permite oferirea unei baze de informaţii pentru analize şi comparaţii
    – armonizarea practicii medicale româneşti cu principiile medicale internaţional acceptate.

    Acest ghid clinic pentru obstetrică şi ginecologie este conceput pentru aplicare la nivel naţional. Ghidul clinic precizează standardele, principiile şi aspectele fundamentale ale managementului particularizat unui caz concret clinic, care trebuie respectate de practicieni, indiferent de nivelul unităţii sanitare în care activează.
    Se prevede ca acest ghid să fie adaptat la nivelul secţiilor de obstetrică şi ginecologie sub forma unor protocoale. Ghidurile clinice sunt mai rigide decât protocoalele, ele fiind realizate la nivel naţional de grupuri tehnice de elaborare respectând nivele de dovezi ştiinţifice, tărie a afirmaţiilor, grade de recomandare. Protocoalele reprezintă modalitatea de aplicare a ghidurilor clinice naţionale în context local şi specifică exact într-o situaţie clinică anume ce anume trebuie făcut, de către cine şi când. Ele permit un grad mai mare de flexibilitate şi reflectă circumstanţele şi variaţiile locale datorate diferitelor tipuri de îngrijire clinică la un anumit nivel.

    3. METODOLOGIE DE ELABORARE ŞI REVIZIE
    3.1. Etapele procesului de elaborare
    Ca urmare a solicitării Ministerului Sănătăţii Publice de a sprijini procesul de elaborare a ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie, Fondul ONU pentru Populaţie (UNFPA) a organizat în 8 septembrie 2006 la Casa ONU o întâlnire a instituţiilor implicate în elaborarea ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie.
    A fost prezentat contextul general în care se desfăşoară procesul de redactare a ghidurilor şi implicarea diferitelor instituţii. În cadrul întâlnirii s-a decis constituirea Grupului de Coordonare a procesului de elaborare a ghidurilor. A fost, de asemenea, prezentată metodologia de lucru pentru redactarea ghidurilor, a fost prezentat un plan de lucru şi au fost agreate responsabilităţile pentru fiecare instituţie implicată. A fost aprobată lista de subiecte ale ghidurilor clinice pentru obstetrică-ginecologie şi pentru fiecare ghid au fost aprobaţi coordonatorii Grupurilor Tehnice de Elaborare (GTE) pentru fiecare subiect.
    În data de 14 octombrie 2006, în cadrul Congresului Societăţii de Obstetrică şi Ginecologie din România (SOGR) a avut loc o sesiune în cadrul căreia au fost prezentate, discutate în plen şi agreate principiile, metodologia de elaborare şi formatul ghidurilor.
    Pentru fiecare ghid, coordonatorul a nominalizat componenţa Grupului Tehnic de Elaborare, incluzând un scriitor şi o echipă de redactare, precum şi un număr de experţi evaluatori externi pentru recenzia ghidului. Pentru facilitarea şi integrarea procesului de elaborare a tuturor ghidurilor a fost contractat un integrator. Toate persoanele implicate în redactarea sau evaluarea ghidurilor au semnat Declaraţii de Interese.
    Scriitorii ghidurilor au fost contractaţi şi instruiţi asupra metodologiei redactării ghidurilor, după care au elaborat prima versiune a ghidului, în colaborare cu membrii GTE şi sub conducerea coordonatorului ghidului.
    Pe parcursul ghidului, prin termenul de medic(ul) se va înţelege medicul de specialitate Obstetrică - Ginecologie, căruia îi este dedicat în principal ghidul clinic. Acolo unde s-a considerat necesar, specialitatea medicului a fost enunţată în clar, pentru a fi evitate confuziile de atribuire a responsabilităţii actului medical.
    După verificarea principiilor, structurii şi formatului acceptat pentru ghiduri şi formatare a rezultat versiunea 2 a ghidului, care a fost trimisă pentru evaluarea externă la experţii selectaţi. Coordonatorul şi Grupul Tehnic de Elaborare au luat în considerare şi încorporat după caz comentariile şi propunerile de modificare făcute de evaluatorii externi şi au redactat versiunea 3 a ghidului.
    Această versiune a fost prezentată şi supusă discuţiei detaliate punct cu punct în cadrul unei Reuniuni de Consens care a avut loc la Sinaia în perioada 2-4 februarie 2007, cu sprijinul Agenţiei pentru Cooperare şi Dezvoltare a Guvernului Elveţian (SDC) şi a Fondului ONU pentru Populaţie (UNFPA). Ghidurile au fost dezbătute punct cu punct şi au fost agreate prin consens din punct de vedere al conţinutului tehnic, gradării recomandărilor şi formulării.
    Evaluarea finală a ghidului a fost efectuată utilizând instrumentul AGREE. Ghidul a fost aprobat formal de către Comisia Consultativă de Obstetrică şi Ginecologie a Ministerului Sănătăţii Publice, Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Colegiul Medicilor din România şi Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România.
    Acest ghid a fost aprobat de Ministerul Sănătăţii Publice prin Ordinul 1524 din 4 decembrie 2009 şi de Colegiul Medicilor prin documentul nr. 3994 din 20 septembrie 2007 şi de Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România în data de 7 august 2007.

    3.2. Principii
    Ghidul clinic pentru „Terapia menopauzei” a fost conceput cu respectarea principilor de elaborare a ghidurilor clinice pentru obstetrică şi ginecologie, aprobate de Grupul de Coordonare a elaborării ghidurilor şi de Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România.
    Fiecare recomandare s-a încercat a fi bazată pe dovezi ştiinţifice, iar pentru fiecare afirmaţie a fost furnizată o explicaţie bazată pe nivelul dovezilor şi a fost precizată puterea ştiinţifică (acolo unde există date). Pentru fiecare afirmaţie a fost precizată alăturat tăria afirmaţiei (Standard, Recomandare sau Opţiune) conform definiţiilor din Anexa 2.

    3.3. Etapele procesului de revizie
    În luna Februarie 2018, conducerea Societăţii de Obstetrică şi Ginecologie (SOGR) a iniţiat primii paşi pentru revizia ghidurilor clinice pentru obstetrică şi ginecologie, stabilindu-se o listă a revizorilor. În cadrul celui de-al 17-lea Congres Naţional de Obstetrică-Ginecologie, din 20-22 Septembrie 2018, s-a luat decizia ca noua conducere să aibă ca prioritate revizia imediată a ghidurilor clinice.
    Astfel, noua conducere a SOGR a definitivat şi aprobat coordonatorii Grupului Tehnic de Revizie (GTR) pentru fiecare subiect. Pentru fiecare ghid, coordonatorul a nominalizat componenţa GTR, incluzând un scriitor şi o echipă de redactare, precum şi un număr de experţi externi pentru recenzia ghidului. Pentru facilitarea şi integrarea procesului de elaborare a tuturor ghidurilor, SOGR a contractat un integrator.
    Ghidul revizuit, odată finalizat de coordonator, a fost trimis pentru revizia externă la 2 experţi selectaţi. De asemenea, forma revizuită a fost postată pentru transparenţă, propuneri şi comentarii pe site-ul SOGR: https://sogr.ro/ghiduri-clinice. Coordonatorul şi GTR au luat în considerare şi au încorporat după caz comentariile şi propunerile de modificare făcute de către evaluatorii externi şi de pe site, redactând versiunea finală a ghidului.
    Această versiune a fost prezentată şi supusă discuţiei în cadrul unei Reuniuni de Consens care a avut loc la Bucureşti, 29-30 martie 2019, organizată şi finanţată de SOGR. Revizia ghidului a fost dezbătută şi agreată prin consens din punct de vedere al conţinutului tehnic, gradării recomandărilor şi formulării. Participanţii la Reuniunea de Consens sunt prezentaţi în Anexa 1.
    Evaluarea finală a reviziei ghidului a fost efectuată utilizând instrumentul AGREE. Ghidul a fost aprobat formal de către Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Ministerului Sănătăţii, Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Colegiul Medicilor din România şi Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România, iniţiatorul.
    Acest ghid a fost aprobat de Ministerul Sănătăţii Publice prin Ordinul ...........şi de Colegiul Medicilor prin documentul ......... şi de Societatea de Obstetrică şi Ginecologie din România în data de 30 Martie 2019.

    3.4. Data reviziei
        Acest ghid clinic pentru obstetrică şi ginecologie va fi revizuit în 2022 sau în momentul în care apar dovezi ştiinţifice noi care modifică recomandările făcute.

    4. STRUCTURĂ
        Acest ghid clinic pentru obstetrică şi ginecologie este structurat în 4 capitole specifice temei abordate:
    - Evaluare (aprecierea riscului) şi diagnostic
    – Conduită (prevenţie şi tratament)
    – Urmărire şi monitorizare
    – Aspecte administrative.

    5. EVALUARE ŞI DIAGNOSTIC
    5.1. Evaluarea şi diagnosticul stării de sănătate a femeilor la menopauză


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │Medicul trebuie să     │  │
│           │stabilească            │  │
│           │diagnosticul           │  │
│           │menopauzei, al         │  │
│           │tulburărilor ei, pe    │  │
│           │baza următoarelor      │  │
│           │criterii clinice:      │  │
│           │- vârsta pacientei:    │  │
│           │40-55 ani              │  │
│           │- amenoree de minim un │  │
│           │an                     │  │
│           │- existenţa sindromului│  │
│           │climacteric: valuri de │  │
│           │căldură, transpiraţii, │  │
│           │insomnie, iritabilitate│  │
│Standard   │- manifestări ale      │A │
│           │sindromului            │  │
│           │genito-urinar (SGU)    │  │
│           │- scăderea libidoului, │  │
│           │apariţia dispareuniei  │  │
│           │- suferinţe            │  │
│           │osteo-articulare       │  │
│           │- tulburări ale        │  │
│           │dispoziţiei, memoriei  │  │
│           │şi cogniţiei           │  │
│           │- anamneza             │  │
│           │- examenul clinic      │  │
│           │general - talie,       │  │
│           │greutate, tensiune     │  │
│           │arterială, alură       │  │
│           │ventriculară.          │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Acest context clinic nu│  │
│           │impune dozări hormonale│  │
│Argumentare│pentru dovedirea       │Ib│
│           │scăderii estrogenilor  │  │
│           │şi creşterea FSH-ului. │  │
│           │(1)                    │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul trebuie să     │  │
│           │stabilească starea de  │  │
│           │sănătate şi a          │  │
│           │tulburărilor induse de │  │
│           │menopauză, indicând:   │  │
│           │- glicemia             │  │
│           │- lipidograma          │  │
│           │(colesterol total, HDL │  │
│Standard   │şi LDL- colesterol,    │A │
│           │trigliceride)          │  │
│           │- funcţia hepatică     │  │
│           │- explorarea coagulării│  │
│           │- citologia            │  │
│           │cervico-vaginală       │  │
│           │- mamografia ambilor   │  │
│           │sâni şi axile          │  │
│           │- EKG.                 │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │THM interferă cu BCV,  │  │
│           │cu coagularea, cu      │  │
│           │funcţia hepatică şi    │  │
│Argumentare│creşte riscul          │Ib│
│           │neoplaziilor           │  │
│           │estrogeno-dependente.  │  │
│           │(63)                   │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul poate opta, în │  │
│           │vederea stabilirii     │  │
│           │stării de sănătate şi a│  │
│           │tulburărilor induse de │  │
│           │menopauză, pentru      │  │
│           │interogare doppler:    │  │
│           │- pe artera carotidă   │  │
│           │internă pentru         │  │
│Opţiune    │evaluarea raportului   │E │
│           │între grosimea intimei │  │
│           │şi muscularei pe artera│  │
│           │carotidă comună/       │  │
│           │internă;               │  │
│           │- evidenţierea         │  │
│           │calcificărilor pe      │  │
│           │vasele coronare şi     │  │
│           │aortă.                 │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul va recomanda   │  │
│           │dozările estrogenilor  │  │
│           │şi FSH-ului în cazuri  │  │
│           │particulare:           │  │
│           │- la femeile sub vârsta│  │
│>          │de 40 de ani           │E │
│Recomandare│- după intervenţii în  │  │
│           │sfera genitală         │  │
│           │(histerectomie,        │  │
│           │ovarectomie)           │  │
│           │- după terapii         │  │
│           │oncologice.            │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Pentru evaluarea       │  │
│           │genitală medicul va    │  │
│           │recomanda              │  │
│Recomandare│ultrasonografie        │A │
│           │(transvaginal, unde    │  │
│           │este posibil, pentru   │  │
│           │mai mare acurateţe).   │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Examenul ecografic     │  │
│           │pelvin permite         │  │
│Argumentare│aprecierea grosimii    │Ia│
│           │endometrului în dublu  │  │
│           │strat şi a ovarelor.   │  │
│           │(99, 100)              │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Pentru aprecierea      │  │
│           │densităţii masei osoase│  │
│           │medicul trebuie să     │  │
│Standard   │recomande la toate     │E │
│           │cazurile:              │  │
│           │- măsurarea taliei     │  │
│           │- greutăţii corporale. │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Se recomandă ca medicul│  │
│           │să indice pentru       │  │
│           │evaluarea osteopeniei/ │  │
│Recomandare│osteoporozei:          │C │
│           │- osteodensitometrie   │  │
│           │(falangiană/calcaneu)  │  │
│           │- dual energy x-ray    │  │
│           │absorptiometry (DXA).  │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │DXA este de preferat   │  │
│           │când este posibil      │  │
│           │pentru: şold, col      │  │
│           │femural, coloana       │  │
│           │lombară, cu stabilirea │  │
│           │scorurilor de densitate│  │
│           │minerală osoasă.       │  │
│           │Femeile cu osteoporoză │  │
│           │secundară - prin       │  │
│           │amenoree cu debut sub  │  │
│           │40 ani (34% cazuri),   │  │
│Argumentare│anorexie nervoasă (16% │IV│
│           │cazuri), corticoterapie│  │
│           │(13% cazuri), boală    │  │
│           │celiacă (10% cazuri) - │  │
│           │au densitate osoasă mai│  │
│           │redusă la nivelul      │  │
│           │coloanei vertebrale    │  │
│           │(scor Z=2,39 vs =1,58; │  │
│           │p=0,001) şi şoldului   │  │
│           │decât femeile cu       │  │
│           │osteoporoză idiopatică.│  │
│           │(1)                    │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul va recomanda   │  │
│           │efectuarea DXA, în     │  │
│           │următoarele cazuri:    │  │
│           │- la toate femeile ≥ 65│  │
│           │ani                    │  │
│           │- la toate femeile cu  │  │
│           │istoric medical de     │  │
│           │pierdere osoasă        │  │
│           │- la femei sănătoase < │  │
│           │65 ani, care au unul   │  │
│           │sau mai mulţi factori  │  │
│           │de risc:               │  │
│           │- fracturi anterior    │  │
│           │debutului menopauzei   │  │
│           │(altele decât ale      │  │
│Recomandare│craniului, oaselor     │C │
│           │feţei, gleznei,        │  │
│           │degetelor mâinilor,    │  │
│           │halucelui)             │  │
│           │- femei slabe (greutate│  │
│           │< 58 kg) sau IMC < 21  │  │
│           │kg/mp                  │  │
│           │- istoric de fracturi  │  │
│           │de şold la un părinte  │  │
│           │- fumătoare            │  │
│           │- consumatoare de      │  │
│           │alcool                 │  │
│           │- sub terapie          │  │
│           │cortizonică de peste 3 │  │
│           │luni pentru alte boli. │  │
│           │(2,3)                  │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

6. CONDUITĂ


┌────────┬───────────────────────────┬─┐
│        │Medicul trebuie să         │ │
│        │selecţioneze candidatele   │ │
│        │pentru tratament, din      │ │
│Standard│populaţia ţintă - femeile  │E│
│        │din România cu SVM, SGU,   │ │
│        │tulburări ale somnului şi  │ │
│        │patologia asociată         │ │
│        │menopauzei.                │ │
├────────┼───────────────────────────┼─┤
│        │Medicul trebuie să         │ │
│        │identifice                 │ │
│        │particularităţile          │ │
│Standard│patologiei de menopauză a  │A│
│        │fiecărei femei, pentru     │ │
│        │individualizarea terapiei. │ │
│        │(1)                        │ │
└────────┴───────────────────────────┴─┘

6.1. Indicaţiile terapiei hormonale la menopauză (THM)


┌───────────┬──────────────────────┬───┐
│           │Medicul trebuie să    │   │
│           │indice terapia        │   │
│           │hormonală pentru      │   │
│           │femeile cu valuri de  │   │
│Standard   │căldură moderate şi   │B  │
│           │severe sau alte       │   │
│           │simptome vasomotorii: │   │
│           │- terapia sistemică   │   │
│           │este de primă         │   │
│           │intenţie.             │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │THM elimină complet   │   │
│           │SVM la 80% cazuri şi  │   │
│Argumentare│reduce frecvenţa şi   │IIb│
│           │intensitatea          │   │
│           │sindromului la restul │   │
│           │femeilor. (1,3)       │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medicul trebuie să    │   │
│           │indice terapia        │   │
│Standard   │hormonală pentru      │E  │
│           │femeile cu sindrom    │   │
│           │genito-urinar         │   │
│           │- prin terapia locală.│   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │BCV nu este indicaţie │   │
│           │pentru THM. THM se va │   │
│           │prescrie la femeile   │   │
│Standard   │aflate în primii 5 ani│B  │
│           │după 50 ani, care nu  │   │
│           │au leziuni            │   │
│           │ateromatoase          │   │
│           │instalate.            │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │RCT recente (ELITE)   │   │
│           │(2,3) arată că la     │   │
│           │femei în primii 6 ani │   │
│           │de la debutul         │   │
│           │menopauzei, THM       │   │
│           │încetineşte           │   │
│           │semnificativ progresia│   │
│           │aterosclerozei        │   │
│           │(apreciată prin       │   │
│           │raportul intimă/medie │   │
│           │pe artera carotidă    │   │
│           │internă) la femei     │   │
│           │tratate cu            │   │
│           │17β-estradiol (1 mg/  │   │
│           │zi), cu sau fără      │   │
│           │progesteron micronizat│   │
│Argumentare│vaginal gel 4% (45 mg/│IIb│
│           │zi x 10 zile/lună),   │   │
│           │ceea ce nu se întâmplă│   │
│           │la femei aflate de 10 │   │
│           │ani în menopauză.     │   │
│           │Aceste date sunt o    │   │
│           │confirmare a studiilor│   │
│           │observaţionale (Nurses│   │
│           │Health Study, din anii│   │
│           │1990), fapt pe care   │   │
│           │trebuie să-l avem în  │   │
│           │atenţie când          │   │
│           │întrerupem THM        │   │
│           │deoarece apar         │   │
│           │accidente             │   │
│           │cardiovasculare fatale│   │
│           │la prăbuşirea         │   │
│           │estrogenică. (4)      │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medicul poate         │   │
│           │recomanda TH la       │   │
│           │pacientele cu sindrom │   │
│           │climateric în scopul  │   │
│>Opţiune   │prevenirii            │A  │
│           │osteoporozei şi       │   │
│           │reducerii riscului de │   │
│           │apariţie a            │   │
│           │fracturilor.          │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │THM nu este indicaţie │   │
│           │de primă linie        │   │
│           │datorită riscurilor şi│   │
│           │existenţei altor      │   │
│           │medicamente           │   │
│           │alternative           │   │
│           │antiresorbtive        │   │
│           │eficiente, deşi THM   │   │
│           │s-a dovedit eficientă │   │
│           │pentru osteoporoză în │   │
│           │creşterea densităţii  │   │
│           │osoase şi reducerii   │   │
│           │fracturilor.          │   │
│           │La femei sub 40 ani cu│   │
│Argumentare│menopauză prematură   │Ib │
│           │folosirea THM se      │   │
│           │recomandă pentru      │   │
│           │tratamentul           │   │
│           │osteoporozei          │   │
│           │secundare, în special │   │
│           │cea după terapii cu   │   │
│           │glucocorticoizi pentru│   │
│           │LES, acesta fiind     │   │
│           │superioară terapiei cu│   │
│           │calcitriol (5) sau    │   │
│           │asociat cu terapiile  │   │
│           │specifice ale         │   │
│           │osteoporozei stabilite│   │
│           │cu medicul            │   │
│           │endocrinolog.         │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Sindroamele depresive │   │
│           │şi alterarea cogniţiei│   │
│Standard   │nu reprezintă         │B  │
│           │indicaţie pentru THM  │   │
│           │ca primă linie de     │   │
│           │tratament.            │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Deşi THM s-a dovedit  │   │
│           │eficientă pentru femei│   │
│           │cu sindroame          │   │
│           │depresive, cu         │   │
│           │alterarea cogniţiei   │   │
│           │terapia de primă linie│   │
│Argumentare│este cea recomandată  │IIb│
│           │de medicul psiholog/  │   │
│           │neurolog;             │   │
│           │THM este preventivă   │   │
│           │sau adjuvantă la      │   │
│           │cazuri cu boala       │   │
│           │instalată. (1)        │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │La femei sub 40 ani cu│   │
│           │menopauză prematură   │   │
│Standard   │folosirea THM se      │E  │
│           │recomandă până la     │   │
│           │vârsta menopauzei     │   │
│           │naturale.             │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medicul poate indica  │   │
│           │THM pentru            │   │
│           │modificările de       │   │
│           │comportament -        │   │
│           │labilitate emoţională/│   │
│Opţiune    │depresie, fie ca      │B  │
│           │monoterapie, fie în   │   │
│           │asociere cu un        │   │
│           │antidepresiv cum ar fi│   │
│           │un inhibitor selectiv │   │
│           │al recaptării         │   │
│           │serotoninei (ISRS).   │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │La femei în perioda   │   │
│           │tranziţiei la         │   │
│           │menopauză apar        │   │
│           │labilitatea           │   │
│           │comportamentală şi    │   │
│           │depresia, care se     │   │
│Argumentare│agravează paralel cu  │IIb│
│           │reducerea nivelului   │   │
│           │estrogenic, iar THM   │   │
│           │este apreciată cu     │   │
│           │potenţial efect;      │   │
│           │terapia cu ISRS nu    │   │
│           │controlează SVM.      │   │
│           │(6,7,8)               │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medicul poate indica  │   │
│           │THM pentru ameliorarea│   │
│Opţiune    │durerilor articulare, │A  │
│           │fapt reieşit din WHI. │   │
│           │(9,10)                │   │
└───────────┴──────────────────────┴───┘

6.2. Contraindicaţiile terapiei hormonale la menopauză


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │Medicul trebuie să     │  │
│           │contraindice THM, chiar│  │
│           │dacă au valuri de      │  │
│           │căldură intolerabile,  │  │
│           │femeilor cu:           │  │
│           │- sângerări vaginale   │  │
│           │neexplicate            │  │
│           │- boli hepatice active │  │
│           │- tromboze active/     │  │
│           │istoric de tromboze    │  │
│           │venoase profunde sau   │  │
│           │pulmonare              │  │
│           │- boala cardiovasculară│  │
│           │diagnosticată          │  │
│           │- lupus eritematos     │  │
│Standard   │diseminat              │E │
│           │- femei cu antecedente │  │
│           │de cancer mamar        │  │
│           │- femei cu melanom     │  │
│           │malign actual/istoric  │  │
│           │de melanom malign      │  │
│           │- istoric de cancer    │  │
│           │endometrial            │  │
│           │- stadiul ≥ II, sau    │  │
│           │- stadiul I cu invazie │  │
│           │profundă sau ganglioni │  │
│           │pozitivi; se poate     │  │
│           │folosi în cazul unei   │  │
│           │femei cu istoric de    │  │
│           │stadiul I fără invazie │  │
│           │endometrială sau       │  │
│           │miometrială.           │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Se recomandă medicului │  │
│           │să contraindice relativ│  │
│           │THM femeilor cu:       │  │
│           │- boli active ale      │  │
│           │veziculei biliare      │  │
│           │- istoric de migrene   │  │
│           │- creşterea            │  │
│Recomandare│trigliceridelor serice │A │
│           │- istoric puternic de  │  │
│           │cancer de sân (mai mult│  │
│           │decât un caz la rude   │  │
│           │grad I)                │  │
│           │- istoric de fibroame  │  │
│           │- hiperplazie atipică  │  │
│           │ductală mamară         │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Terapia hormonală la   │  │
│           │menopauză interferă cu │  │
│           │patologia              │  │
│Argumentare│cardiovasculară,       │Ib│
│           │hepatică, creşte riscul│  │
│           │neoplaziilor mamare.   │  │
│           │(63)                   │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

6.3. Consilierea pacientelor cu privire la beneficiile/riscurile THM pe termen scurt, mediu şi lung


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │Înainte ca THM să fie  │  │
│           │iniţiată sau           │  │
│           │continuată, femeile    │  │
│           │trebuie avertizate de  │  │
│           │către medic asupra     │  │
│Standard   │faptului că folosirea  │E │
│           │THM se asociază cu     │  │
│           │riscuri potenţiale. THM│  │
│           │este terapia cea mai   │  │
│           │adecvată femeilor cu   │  │
│           │simptome vasomotorii   │  │
│           │moderate şi severe.    │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │THM se asociază cu risc│  │
│           │crescut de             │  │
│           │tromboembolie          │  │
│           │pulmonară, accidente   │  │
│Standard   │vasculare coronariene  │A │
│           │şi/cerebrale şi cancer │  │
│           │mamar.                 │  │
│           │La femeile ≥ 65 ani    │  │
│           │creşte şi riscul bolii │  │
│           │Alzheimer.             │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Aceste riscuri cresc cu│  │
│           │vârsta femeii şi durata│  │
│Argumentare│folosirii, dar sunt    │Ib│
│           │variabile ca rată după │  │
│           │preparatele folosite.  │  │
│           │(1,3)                  │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul trebuie să     │  │
│Standard   │administreze THM în cea│E │
│           │mai redusă doză pentru │  │
│           │controlul simptomelor. │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul trebuie să     │  │
│Standard   │reevalueze necesitatea │E │
│           │continuării THM la     │  │
│           │intervale de 6-12 luni.│  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Timpul maxim admis     │  │
│Standard   │pentru THM sistemică   │E │
│           │este de 5 ani.         │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │La femeile cu menopauză│  │
│           │prematură la vârsta sub│  │
│           │40 ani se recomandă    │  │
│Standard   │administrarea până la  │A │
│           │vârsta medie a         │  │
│           │menopauzei naturale    │  │
│           │(50-51 ani). (11)      │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

6.4. Alegerea THM


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │Medicul trebuie să:    │  │
│           │- administreze THM în  │  │
│           │cea mai redusă doză şi │  │
│           │pentru intervalul cel  │  │
│           │mai scurt, necesar     │  │
│           │controlului simptomelor│  │
│Standard   │- reevalueze           │E │
│           │necesitatea continuării│  │
│           │THM la intervale de    │  │
│           │6-12 luni              │  │
│           │- limiteze prescrierea │  │
│           │THM sistemic la maxim 5│  │
│           │ani.                   │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul trebuie să ţină│  │
│           │cont în procesul de    │  │
│           │stabilire a terapiei de│  │
│           │următorii factori:     │  │
│           │- istoric              │  │
│Standard   │- evaluare şi          │C │
│           │diagnostic             │  │
│           │- riscurile            │  │
│           │şi                     │  │
│           │- beneficiile terapiei │  │
│           │propuse.               │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Terapia estrogenică    │  │
│           │elimină complet        │  │
│           │valurile de căldură la │  │
│           │75-80% din femei şi    │  │
│           │reduce frecvenţa şi    │  │
│           │severitatea sindromului│  │
│           │la restul cazurilor.   │  │
│           │Toate căile de         │  │
│           │administrare par a fi  │  │
│           │la fel de eficace      │  │
│           │pentru controlul SVM,  │  │
│           │dar le diferenţiază    │  │
│           │efectele metabolice, pe│  │
│           │coagulare.             │  │
│           │Estrogenii orali au    │  │
│           │efect mai bun pe       │  │
│           │profilul lipidic, dar  │  │
│           │nu sunt evidenţe că    │  │
│           │acest efect ar fi      │  │
│           │benefic clinic pe      │  │
│           │termen lung. Pe de altă│  │
│           │parte estrogenii orali │  │
│           │cresc nivelul          │  │
│           │trigliceridelor şi     │  │
│Argumentare│proteinei C reactive.  │IV│
│           │Estrogenii orali cresc │  │
│           │nivelul seric al sex   │  │
│           │hormone-binding        │  │
│           │globulin (SHBG) mai    │  │
│           │mult decât cei         │  │
│           │transdermici, ceea ce  │  │
│           │reduce concentraţia de │  │
│           │testosteron liber şi   │  │
│           │asupra                 │  │
│           │thyroxine-binding      │  │
│           │globulin (TBG), cu     │  │
│           │scăderea               │  │
│           │biodisponibilităţii T4,│  │
│           │la creşterea           │  │
│           │cortisol-binding       │  │
│           │globulin (CBG) şi a    │  │
│           │cortizolului seric.    │  │
│           │Riscurile de           │  │
│           │tromboembolism venos şi│  │
│           │accident vascular      │  │
│           │cerebral sunt mai mari │  │
│           │cu estrogenii orali    │  │
│           │comparativ cu cei      │  │
│           │transdermici. (12,13)  │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul trebuie să     │  │
│           │recomande femeilor în  │  │
│           │menopauză, cu uter     │  │
│           │intact, terapie        │  │
│Standard   │combinată              │A │
│           │estroprogesteronică/   │  │
│           │estroprogestativă      │  │
│           │pentru substituţie     │  │
│           │hormonală în raport cu │  │
│           │perioada amenoreei.    │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │TH influenţează        │  │
│           │endometrul în mod      │  │
│           │variat după situaţia   │  │
│           │histopatologică -      │  │
│Argumentare│proliferare,           │Ib│
│           │transformare secretorie│  │
│           │sau atrofie (37);      │  │
│           │atrofia se instalează  │  │
│           │la un interval mediu de│  │
│           │2 ani de amenoree.     │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul trebuie să     │  │
│           │aleagă pentru femeile  │  │
│           │cu uter intact cu      │  │
│           │amenoree de 1 an până  │  │
│Standard   │la 2 ani preparate     │A │
│           │pentru administrare    │  │
│           │secvenţială, cu        │  │
│           │progesteron/progestativ│  │
│           │10-14 zile.            │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │TH influenţează        │  │
│           │endometrul în mod      │  │
│           │variat după situaţia   │  │
│           │histopatologică -      │  │
│           │proliferare,           │  │
│Argumentare│transformare secretorie│Ib│
│           │sau atrofie;           │  │
│           │progestativul/         │  │
│           │progesteronul previne  │  │
│           │hiperplazia/ cancerul  │  │
│           │endometrial. (29,37)   │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul trebuie să     │  │
│           │aleagă pentru femeile  │  │
│           │cu uter intact cu      │  │
│           │amenoree de peste 2 ani│  │
│Standard   │preparate pentru       │A │
│           │administrare           │  │
│           │continuu-combinată cu  │  │
│           │estrogen şi progesteron│  │
│           │/ progestativ zilnic.  │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Se apreciază că după 2 │  │
│           │ani de la instalarea   │  │
│Argumentare│menopauzei endometrul  │Ib│
│           │este atrofic şi THM    │  │
│           │continuu - combinată   │  │
│           │este indicată. (24)    │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul poate să indice│  │
│           │femeilor sănătoase,    │  │
│           │nefumătoare, între     │  │
│           │35-50 ani, cu IMC ≤ 27,│  │
│>Opţiune   │cu sindrom climacteric,│A │
│           │estrogeni sintetici (2 │  │
│           │μg etinlestradiol) +   │  │
│           │progestativ/ zilnic x  │  │
│           │28 zile, sub formă de  │  │
│           │COC.                   │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Terapia cu COC         │  │
│           │controlează sindromul  │  │
│           │climacteric, este      │  │
│           │urmată de hemoragia de │  │
│           │privaţie               │  │
│           │estroprogesteronică şi │  │
│           │previne cancerul       │  │
│Argumentare│endometrial. (71,79)   │Ib│
│           │Noua revoluţie în      │  │
│           │contracepţie a introdus│  │
│           │estradiol valerat - un │  │
│           │estrogen natural -     │  │
│           │alături de un          │  │
│           │progestativ            │  │
│           │(dienogest).           │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul poate să indice│  │
│           │tratamente cu          │  │
│           │administrare vaginală  │  │
│           │(altele decât cele     │  │
│           │estroprogesteronice):  │  │
│           │- promestrienă         │  │
│           │- topice vaginale      │  │
│           │(preparate ce conţin în│  │
│           │diverse combinaţii de  │  │
│>Opţiune   │acid hialuronic,       │C │
│           │hialuronat de sodiu,   │  │
│           │ulei de parafină,      │  │
│           │bismut, colagen,       │  │
│           │benzilalcool, acid     │  │
│           │lactic, glicerină)     │  │
│           │- tratament local cu   │  │
│           │androgeni DHEA         │  │
│           │(prasterone 6,5 mg/    │  │
│           │pesar).                │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │DHEA un prehormon,     │  │
│           │metabolizat în celulele│  │
│           │vaginale şi vulvare,   │  │
│           │dar nu şi de cele      │  │
│           │endometriale la        │  │
│Argumentare│estrogeni şi are efect │IV│
│           │benefic pe toate       │  │
│           │straturile vaginului şi│  │
│           │vulvei îmbunătăţeşte   │  │
│           │troficitatea, libidoul │  │
│           │şi satisfacţia sexuală.│  │
│           │(21,22)                │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Se recomandă medicului │  │
│           │să indice medicamente  │  │
│           │adjuvante:             │  │
│           │- Suplimentare cu      │  │
│>          │calciu                 │  │
│Recomandare│- Suplimentare cu      │A │
│           │vitamina D3            │  │
│           │- Suplimentare cu      │  │
│           │vitamina E             │  │
│           │- Suplimente de acid   │  │
│           │folic, vitamină B6. (7)│  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Estrogenii transdermici│  │
│           │rămân prima opţiune la │  │
│           │femeile cu SVM.        │  │
│           │Medicul trebuie să     │  │
│           │informeze pacienta că  │  │
│           │aceştia au avantajul   │  │
│           │evitării primului pasaj│  │
│           │hepatic, nu cresc      │  │
│           │trigliceridele,        │  │
│Standard   │influenţează în măsură │A │
│           │mai mică factorii      │  │
│           │inflamatori ai         │  │
│           │arteriosclerozei şi au │  │
│           │efecte hipercoagulante │  │
│           │reduse, chiar şi în    │  │
│           │condiţiile celor cu    │  │
│           │trombofilii            │  │
│           │congenitale.           │  │
│           │(11,13,14,15)          │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

6.5. Regimuri de THM (vezi Anexa 3)
6.5.1. Alegerea între terapia cu estroprogestative sau estrogeni neopozati


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │Femeile care au suferit│  │
│Standard   │histerectomie vor fi   │A │
│           │tratate de medic cu    │  │
│           │estrogeni neopozaţi.   │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Nu există nici un motiv│  │
│Argumentare│de a adăuga progestativ│Ia│
│           │/progesteron femeilor  │  │
│           │fără uter. (18,23)     │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Femeilor cu uter       │  │
│           │intact, medicul trebuie│  │
│Standard   │să le administreze     │A │
│           │obligatoriu şi         │  │
│           │progestativ/           │  │
│           │progesteron.           │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Administrarea          │  │
│           │progestativului/       │  │
│Argumentare│progesteronului evita  │Ia│
│           │riscul de hiperplazie/ │  │
│           │carcinom endometrial.  │  │
│           │(18,23)                │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

6.5.2. Alegerea între THM pe termen scurt sau pe termen lung


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │THM pe termen scurt    │  │
│           │reprezintă în prezent  │  │
│           │strategia rezonabilă   │  │
│Standard   │care trebuie aleasă de │A │
│           │medic pentru pacientele│  │
│           │cu valuri de căldură   │  │
│           │moderate/severe.       │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │THM trebuie iniţiată   │  │
│           │acestor paciente, cu   │  │
│           │explicarea completă a  │  │
│           │riscurilor (În WHI (23)│  │
│           │pacientele au fost     │  │
│           │urmărite numai pe      │  │
│           │interval de 5,2 ani,   │  │
│           │interval în care s-au  │  │
│           │înregistrat creşteri   │  │
│           │mici, dar              │  │
│           │semnificative, ale     │  │
│           │efectelor adverse).    │  │
│           │(24) Se apreciază că   │  │
│Argumentare│folosirea de maxim 5   │Ia│
│           │ani este fără riscuri. │  │
│           │Studii noi             │  │
│           │nord-europene          │  │
│           │(Finlanda) atrag       │  │
│           │atenţia asupra         │  │
│           │riscurilor fatale      │  │
│           │cardiovasculare la     │  │
│           │oprirea THM datorită   │  │
│           │prăbuşirii acute       │  │
│           │estrogenice (4) şi     │  │
│           │atrag atenţia asupra   │  │
│           │riscurilor întreruperii│  │
│           │THM la 1-2 ani.        │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul trebuie să     │  │
│Standard   │discute la intervale   │A │
│           │regulate subiectul     │  │
│           │întreruperii THM.      │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Deşi THM pe termen lung│  │
│           │nu este recomandată,   │  │
│           │unele paciente decid să│  │
│Argumentare│o continue, în ciuda   │Ia│
│           │informaţiilor despre   │  │
│           │efectele adverse.      │  │
│           │(23,24)                │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Dacă apar efecte       │  │
│           │adverse (tromboze      │  │
│           │venoase profunde,      │  │
│Standard   │infarct miocardic,     │A │
│           │accident vascular      │  │
│           │cerebral, cancer mamar)│  │
│           │medicul trebuie să     │  │
│           │întrerupă THM. (23,24) │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

6.5.3. Alegerea între terapia secvenţială sau continuu-combinată în terapia estro-progestativă


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │Când se foloseşte      │  │
│           │terapia combinată,     │  │
│           │medicul va indica      │  │
│           │administrarea          │  │
│           │progestativului/       │  │
│           │progesteronului fie    │  │
│           │secvenţial, fie        │  │
│           │continuu.              │  │
│           │Când medicul recomandă │  │
│           │regimul secvenţial,    │  │
│           │estrogenul trebuie     │  │
│           │administrat zilnic     │  │
│Standard   │(oral sau transdemic)  │A │
│           │şi progestativul/      │  │
│           │progesteronul trebuie  │  │
│           │administrat timp 10-14 │  │
│           │zile în fiecare lună.  │  │
│           │Regimul secvenţial este│  │
│           │urmat de sângerare     │  │
│           │ciclică (hemoragia de  │  │
│           │privaţie) care apare,  │  │
│           │de regulă, după        │  │
│           │terminarea             │  │
│           │administrării          │  │
│           │progestativului/       │  │
│           │progesteronului.       │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │O durată mai redusă de │  │
│           │progestativ/progesteron│  │
│Argumentare│creşte riscul de       │Ia│
│           │hiperplazie sau de     │  │
│           │carcinom endometrial.  │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Acest regim se         │  │
│           │recomandă de regulă de │  │
│Recomandare│către medic, cazurilor │E │
│           │intrate recent în      │  │
│           │menopauză (de 1 până la│  │
│           │2 ani).                │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Pacienta căreia i se   │  │
│           │administrează THM în   │  │
│           │regim continuu-combinat│  │
│           │estrogen + progestativ/│  │
│           │progesteron zilnic în  │  │
│Standard   │doze mici, trebuie     │A │
│           │informată de medic că  │  │
│           │în primul an poate     │  │
│           │apare sângerarea       │  │
│           │vaginală la intervale  │  │
│           │neregulate,            │  │
│           │impredictibile.        │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │În decurs de 9-12 luni │  │
│           │endometrul devine      │  │
│Argumentare│atrofic - la           │Ia│
│           │aproximativ 75% din    │  │
│           │cazuri - şi sângerarea │  │
│           │vaginală dispare. (26) │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Dacă sub regimul       │  │
│           │continuu-combinat apare│  │
│           │sângerare excesivă (mai│  │
│           │mare decât în perioada │  │
│           │reproductivă) sau dacă │  │
│Standard   │apare sângerare        │E │
│           │înaintea zilei a 6-a   │  │
│           │sub regimul secvenţial,│  │
│           │medicul trebuie să     │  │
│           │efectueze biopsia      │  │
│           │endometrială.          │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

6.6. Conduita în cazul efectelor adverse
6.6.1. Efectele adverse ale THM


┌────────┬───────────────────────────┬─┐
│        │Medicul trebuie să         │ │
│        │informeze pacienta că cele │ │
│        │mai frecvente efecte       │ │
│        │secundare ale estrogenilor │ │
│        │sunt:                      │ │
│        │- greaţă                   │ │
│Standard│- cefalee                  │E│
│        │- tensiune mamară          │ │
│        │- sângerare vaginală       │ │
│        │Dacă efectele adverse      │ │
│        │persistă, doza de estrogen │ │
│        │poate fi redusă, sau THM   │ │
│        │poate fi întreruptă.       │ │
├────────┼───────────────────────────┼─┤
│        │Medicul trebuie să         │ │
│        │informeze pacienta că      │ │
│        │efectele secundare asociate│ │
│        │progestativului sunt:      │ │
│        │- tensiune mamară          │ │
│        │- creştere ponderală       │ │
│        │- edeme                    │ │
│        │- sindrom asemănător celui │ │
│        │premenstrual               │ │
│        │- depresie                 │ │
│        │- Iritabilitate.           │ │
│Standard│Dacă apare unul din aceste │E│
│        │efecte secundare,          │ │
│        │schimbarea frecvenţei de   │ │
│        │administrare lunară cu cea │ │
│        │la fiecare 3 luni câte 14  │ │
│        │zile poate fi mai          │ │
│        │acceptabilă pentru         │ │
│        │paciente, sau prin         │ │
│        │adaptarea tipului de       │ │
│        │estrogen/progestativ/      │ │
│        │progesteron, a dozei, a    │ │
│        │ratei de administrare sau a│ │
│        │tipului de regim.          │ │
└────────┴───────────────────────────┴─┘

6.6.2. Cum se începe THM?


┌────────┬───────────────────────────┬─┐
│        │Pentru paciente în         │ │
│        │perimenopauză (adică încă  │ │
│        │menstruate, dar adesea     │ │
│        │neregulat şi care au SVM), │ │
│        │se pot recomanda COC cu    │ │
│        │doze estrogenice mici pe un│ │
│        │interval de 1-2 ani (cu    │ │
│        │contraindicaţie la         │ │
│        │fumătoare).                │ │
│        │Dacă nu se controlează SVM,│ │
│        │se poate trece la THM      │ │
│        │secvenţială.               │ │
│        │Dacă apare sângerare       │ │
│        │abundentă, pacienta poate  │ │
│Standard│reîncepe COC pentru încă un│E│
│        │an şi apoi se recomandă    │ │
│        │retrecerea la THM.         │ │
│        │Reapariţia sângerării      │ │
│        │abundente impune consult   │ │
│        │ginecologic.               │ │
│        │Începerea THM în timp ce   │ │
│        │femeia este încă menstruată│ │
│        │sau recent în menopauză (în│ │
│        │primele 6 luni de amenoree)│ │
│        │conduce la nivele          │ │
│        │impredictibile ale         │ │
│        │estrogenilor şi sângerări  │ │
│        │neregulate, fapt care nu   │ │
│        │este recomandat a fi o     │ │
│        │practică curentă.          │ │
└────────┴───────────────────────────┴─┘

6.6.3. Cum se opreşte THM?


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │Medicul trebuie să     │  │
│           │recomande THM pe o     │  │
│Standard   │durată de până la 5    │A │
│           │ani, fără să depăşească│  │
│           │vârsta de 60 ani.      │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │De la publicarea       │  │
│           │rezultatelor ambelor   │  │
│           │ramuri ale WHI (2002,  │  │
│           │2004) (23,26) se       │  │
│           │apreciază că în general│  │
│           │riscurile folosirii pe │  │
│           │termen lung a THM      │  │
│           │depăşesc beneficiile.  │  │
│           │După revederea datelor │  │
│           │WHI şi a altor studii  │  │
│           │(27,28) s-a sugerat o  │  │
│           │durată de 5 ani şi să  │  │
│           │nu se depăşească vârsta│  │
│Argumentare│de 60 ani, deşi SVM    │Ib│
│           │poate dura, după cum   │  │
│           │s-a menţionat anterior,│  │
│           │7,4 ani.               │  │
│           │Având în vedere că     │  │
│           │există unele riscuri   │  │
│           │(foarte mici) de efecte│  │
│           │adverse, pacientele    │  │
│           │care folosesc THM      │  │
│           │pentru alte motive     │  │
│           │decât controlul        │  │
│           │simptomelor            │  │
│           │postmenopauzale trebuie│  │
│           │încurajate să oprească │  │
│           │terapia.               │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Se recomandă oprirea   │  │
│           │lentă, cu scăderea     │  │
│Recomandare│treptată a dozelor,    │C │
│           │asemănător ageing-ului │  │
│           │ovarian.               │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Date recente arată că  │  │
│           │oprirea brutală este   │  │
│           │riscantă pentru        │  │
│Argumentare│accidente fatale       │IV│
│           │cardiovasculare (4)    │  │
│           │datorită prăbuşirii    │  │
│           │estrogenice acute.     │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

6.7. Alternative la THM


┌───────┬────────────────────────────┬─┐
│       │Medicul are la dispoziţie   │ │
│       │pentru femeile cu sindrom   │ │
│       │climacteric care nu doresc  │ │
│       │THM, o serie de             │ │
│       │medicamentele alternative:  │ │
│       │- STEAR - tibolon           │ │
│       │(considerat de unii         │ │
│       │cercetători în cadrul THM   │ │
│       │deoarece combină activitate │ │
│       │estrogenică, progesteronică │ │
│       │şi are o slabă acţiune      │ │
│       │androgenică).               │ │
│       │- SERM – raloxifen          │ │
│       │- fitoestrogeni - estrogeni │ │
│       │derivaţi din plante, ce se  │ │
│       │leagă şi activează          │ │
│       │receptorii estrogenici alfa │ │
│       │şi β, având efecte          │ │
│       │estrogenice şi              │ │
│       │antiestrogenice. Includ     │ │
│       │isoflavonele derivate de    │ │
│       │soia sau de trifoi, lignani │ │
│       │şi cumestani.               │ │
│       │- antidepresive -           │ │
│       │venlafaxina (37,5-75 mg/zi),│ │
│       │paroxetina (12,5-25mg/zi)   │ │
│       │sau fluoxetina (20 mg/zi).  │ │
│       │Dacă nu există              │ │
│Opţiune│contraindicaţii,            │E│
│       │antidrepresivele pot fi     │ │
│       │administrate femeilor cu    │ │
│       │valuri de căldură ce nu     │ │
│       │doresc sau nu pot fi tratate│ │
│       │hormonal, inclusiv cele cu  │ │
│       │cancer de sân în            │ │
│       │antecedente. Aceste         │ │
│       │medicamente se pot folosi şi│ │
│       │în controlul tulburărilor de│ │
│       │dispoziţie - ex: depresia.  │ │
│       │- agonişti alfa 2           │ │
│       │adrenergici: clonidină oral │ │
│       │(0,1 sau 0,2 mg /zi). Se    │ │
│       │poate folosi în controlul   │ │
│       │SVM, deşi cu mai puţină     │ │
│       │eficienţă decât noile       │ │
│       │antidepresive; are şi unele │ │
│       │efecte secundare ce-i       │ │
│       │limitează administrarea.    │ │
│       │Doza iniţială pentru SVM    │ │
│       │este de 0,05 mg x 2/zi, deşi│ │
│       │unele femei necesită cel    │ │
│       │puţin 0,1 mg x 2/zi. Când se│ │
│       │face terapie cu doze mari   │ │
│       │există posibilitatea        │ │
│       │reducerii treptate a dozei  │ │
│       │pentru a evita efectele     │ │
│       │adverse.                    │ │
└───────┴────────────────────────────┴─┘

6.8. Conduita în sângerarea anormală/amenoreea sub THM


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │Medicul trebuie să     │  │
│           │indice biopsia         │  │
│           │endometrială la        │  │
│           │pacientele sub THM la  │  │
│           │menopauză, dacă:       │  │
│           │- pacientele sub THM   │  │
│           │secvenţială au         │  │
│           │sângerare neprogramată │  │
│           │sau înaintea zilei a 6 │  │
│           │a de progestativ (29)  │  │
│           │- pacientele sub THM   │  │
│Standard   │continuu-combinată,    │A │
│           │sângerează după 6-9    │  │
│           │luni de tratament (30) │  │
│           │- pacientele sângerează│  │
│           │după instalarea        │  │
│           │amenoreei (93)         │  │
│           │- pacientele sub THM   │  │
│           │continuu-combinată     │  │
│           │sângerează abundent,   │  │
│           │mai mult decât în      │  │
│           │perioada menstruală    │  │
│           │naturală. (30,31)      │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Dacă biopsia           │  │
│           │endometrială arată un  │  │
│           │endometru proliferativ,│  │
│           │medicul poate dubla    │  │
│Recomandare│doza de progestativ/   │A │
│           │progesteron, sau       │  │
│           │pacienta poate fi      │  │
│           │trecută pe regim       │  │
│           │secvenţial. (32)       │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │La pacientele cu       │  │
│           │sângerare anormală sub │  │
│           │THM medicul va         │  │
│           │recomanda              │  │
│Standard   │ultrasonografie        │A │
│           │transvaginală,         │  │
│           │considerând că limită  │  │
│           │pentru grosimea        │  │
│           │endometrului în dublu  │  │
│           │strat valoarea de 4 mm.│  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Această limită are     │  │
│           │valoare predictivă     │  │
│Argumentare│negativă de 99% la     │Ib│
│           │femei sub THM continuu-│  │
│           │combinată. (33,34)     │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Se apreciază că 25-50% │  │
│           │din femei au o grosime │  │
│Standard   │endometrială > 5 mm şi │A │
│           │în aceste cazuri se    │  │
│           │recomandă medicului să │  │
│           │biopsieze endometrul.  │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │În cazurile tratate    │  │
│           │numai cu estrogeni     │  │
│           │neopozaţi (ceea ce nu  │  │
│           │se recomandă), această │  │
│Argumentare│grosime are o valoare  │Ia│
│           │predictivă pozitivă    │  │
│           │redusă (de 12%),       │  │
│           │deoarece endometrul    │  │
│           │este mai gros.         │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Testul are mare        │  │
│Standard   │dependenţă de          │E │
│           │pregătirea             │  │
│           │ecografistului.        │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Multe femei care       │  │
│           │utilizează THM         │  │
│           │secvenţială de mulţi   │  │
│           │ani nu mai au sângerare│  │
│Standard   │de privaţie şi acest   │A │
│           │fapt nu trebuie        │  │
│           │considerat ca fiind    │  │
│           │anormal de către medic.│  │
│           │(35)                   │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul trebuie să     │  │
│           │informeze pacientele   │  │
│           │care încep THM după    │  │
│Standard   │mulţi ani de la        │A │
│           │instalarea menopauzei  │  │
│           │că nu vor avea         │  │
│           │sângerare de privaţie. │  │
│           │(36)                   │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

6.9. Recomandări terapeutice în menopauză


┌────────┬───────────────────────────┬─┐
│        │Se recomandă medicului să  │ │
│Standard│indice tratamentul         │E│
│        │simptomatologiei           │ │
│        │menopauzei.                │ │
└────────┴───────────────────────────┴─┘

6.9.1. Simptomele vasomotorii


┌───────────┬──────────────────────┬───┐
│           │THM                   │   │
│           │(estroprogesteronică/ │   │
│           │estroprogestogenică)  │   │
│           │este terapia cea mai  │   │
│           │adecvată femeilor cu  │   │
│           │simptome vasomotorii  │   │
│           │moderate şi severe.   │   │
│           │THM trebuie           │   │
│           │administrată în cea   │   │
│           │mai redusă doză şi    │   │
│           │pentru interval scurt │   │
│           │necesar controlului   │   │
│           │simptomelor (oral     │   │
│           │17-beta estradiol 0,5 │   │
│           │mg/zi sau transdermic │   │
│           │0,025 mg estradiol/   │   │
│           │zi).                  │   │
│           │THM trebuie           │   │
│           │individualizată       │   │
│           │fiecărui caz, luând în│   │
│           │calcul vârsta şi      │   │
│           │timpul scurs de la    │   │
│           │ultima menstruaţie.   │   │
│           │THM trebuie indicată  │   │
│           │după calcularea       │   │
│           │riscului individual de│   │
│           │BCV, cancer mamar.    │   │
│           │(37) Se sugerează     │   │
│           │terapii non-hormonale │   │
│           │pentru femeile cu SVM,│   │
│           │cu risc crescut (> 10%│   │
│Standard   │10 ani-risc) de BCV   │A  │
│           │sau cu risc moderat   │   │
│           │(1,67 la 5% 5         │   │
│           │ani-risc) la risc     │   │
│           │crescut (> 5%) de     │   │
│           │cancer mamar. La femei│   │
│           │cu risc moderat de BCV│   │
│           │(5-10% 10 ani-risc) se│   │
│           │sugerează estrogeni   │   │
│           │transdermici în locul │   │
│           │celor orali şi        │   │
│           │progesteon pentru     │   │
│           │protecţia uterului. În│   │
│           │SUA există un sistem  │   │
│           │de calcul pentru      │   │
│           │riscul populaţional de│   │
│           │BCV şi de cancer mamar│   │
│           │(38)(http://          │   │
│           │www.cancer.gov/       │   │
│           │bcrisktool/).         │   │
│           │La femei suple,       │   │
│           │nefumătoare,          │   │
│           │non-diabetice şi      │   │
│           │non-hipertensive nu se│   │
│           │pune asemenea problemă│   │
│           │de calcul a riscului  │   │
│           │cardiovascular.       │   │
│           │Pacientelor tinere cu │   │
│           │menopauză prematură (≤│   │
│           │40 ani), THM li se va │   │
│           │administra până la    │   │
│           │vârsta menopauzei     │   │
│           │(51-52 ani).          │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medicul trebuie să    │   │
│           │indice terapia cu     │   │
│           │estrogeni pentru      │   │
│Standard   │reducerea episoadelor │B  │
│           │de trezire din somn ce│   │
│           │se asociază cu        │   │
│           │afectarea somnului pe │   │
│           │parcursul nopţii.     │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medicul trebuie să    │   │
│           │indice THM (atât      │   │
│           │monoterapia cu        │   │
│Standard   │estrogeni, cât şi     │A  │
│           │terapia combinată)    │   │
│           │deoarece aceasta este │   │
│           │eficientă în terapia  │   │
│           │valurilor de căldură. │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │O meta-analiză a      │   │
│           │Cochrane Grup (39)    │   │
│           │asupra a 21 de RCT    │   │
│           │dublu-orb,            │   │
│           │placebo-control ce au │   │
│           │înrolat 2.511 femei pe│   │
│           │interval între 3 luni │   │
│           │şi 3 ani, arată că THM│   │
│           │sistemică             │   │
│           │estroprogesteronică   │   │
│           │reduce semnificativ   │   │
│           │atât frecvenţa - cu   │   │
│           │aproximativ 77%, cât  │   │
│           │şi severitatea - cu   │   │
│           │87% (IC 95% 0,08-     │   │
│Argumentare│0,22) valurilor de    │Ia │
│           │căldură comparativ cu │   │
│           │placebo.              │   │
│           │La cele tratate       │   │
│           │placebo valurile de   │   │
│           │căldură s-au redus cu │   │
│           │51% la sfârşitul      │   │
│           │studiului faţă de     │   │
│           │înrolare. De asemenea,│   │
│           │s-a observat o        │   │
│           │reducere semnificativă│   │
│           │a valurilor de        │   │
│           │căldură, mai ales la  │   │
│           │cazurile recent în    │   │
│           │menopauză - în studiul│   │
│           │WHI, 2002. (26)       │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Terapia cu COC se     │   │
│           │poate recomanda       │   │
│           │femeilor tinere,      │   │
│           │nefumătoare, sănătoase│   │
│           │între 35-50 ani cu    │   │
│Opţiune    │SVM. Se explică       │A  │
│           │efectul prin doza mare│   │
│           │de estrogen şi        │   │
│           │progestativ din COC   │   │
│           │comparativ cu         │   │
│           │preparatele           │   │
│           │propriu-zise de THM.  │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Un RCT Canadian       │   │
│           │dublu-orb,            │   │
│           │placebo-control asupra│   │
│           │a 131 femei           │   │
│           │perimenopauzale (40-55│   │
│           │ani), nefumătoare, cu │   │
│           │valuri de căldură     │   │
│           │tratate cu COC cu     │   │
│           │etinilestradiol 0,02  │   │
│           │mg şi norethindrone   │   │
│           │acetat 1mg arată:     │   │
│           │reducerea frecvenţei  │   │
│Argumentare│şi severităţii a      │Ib │
│           │valurilor de căldură, │   │
│           │dar nu a fost mai     │   │
│           │eficient decât        │   │
│           │placebo. (25)         │   │
│           │Un studiu RCT pe 3 ani│   │
│           │cu un COC trifazic cu │   │
│           │doză mică de          │   │
│           │etinilestradiol la 200│   │
│           │femei perimenopauzale │   │
│           │a redus semnificativ  │   │
│           │valurile de căldură în│   │
│           │comparaţie cu lotul   │   │
│           │control. (40)         │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Terapia cu estrogeni  │   │
│           │naturali (estrogeni   │   │
│           │equini conjugaţi -    │   │
│           │EEC) combinaţi cu SERM│   │
│           │(bazedoxifene) este   │   │
│Recomandare│recomandată în SUA    │B  │
│           │pentru SVM şi         │   │
│           │prevenţia osteoporozei│   │
│           │- dovedită pe 7 ani,  │   │
│           │deşi combinaţia a fost│   │
│           │studiată pe o perioadă│   │
│           │mai scurtă.           │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Se realizează         │   │
│           │protecţia endometrului│   │
│           │de hiperplazie, ceea  │   │
│           │ce face nenecesară    │   │
│           │administrarea de      │   │
│           │progestativ/          │   │
│           │progesteron, nu       │   │
│           │determină tensiune    │   │
│           │mamară şi nici nu     │   │
│           │creşte riscul         │   │
│           │cancerului mamar, (11)│   │
│           │dar este crescut      │   │
│           │riscul                │   │
│Argumentare│tromboembolic.*41-43, │IIb│
│           │Ghidurile             │   │
│           │nord-americane        │   │
│           │recomandă EEC/        │   │
│           │bazedoxifene la femei │   │
│           │în postmenopauză      │   │
│           │pentru tratamentul    │   │
│           │SVM, cu uter şi fără  │   │
│           │contraindicaţii,      │   │
│           │contribuind la        │   │
│           │prevenţia pierderii   │   │
│           │osoase, dar nu se     │   │
│           │specifică durata      │   │
│           │terapiei. (37)        │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Terapia cu Tibolon (un│   │
│           │STEAR luat în         │   │
│           │considerare în cadrul │   │
│           │THM, deoarece combină │   │
│           │activitatea           │   │
│           │estrogenică,          │   │
│           │progesteronică cu o   │   │
│           │slabă acţiune         │   │
│Standard   │androgenică) se poate │A  │
│           │recomanda pentru      │   │
│           │terapia SVM la        │   │
│           │menopauză, fiind      │   │
│           │eficient pentru       │   │
│           │reducerea severităţii │   │
│           │şi a frecvenţei       │   │
│           │valurilor de căldură  │   │
│           │şi se recomandă pentru│   │
│           │terapia SVM.          │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Este eficient pentru  │   │
│           │reducerea severităţii │   │
│Argumentare│şi a frecvenţei       │Ib │
│           │valurilor de căldură  │   │
│           │şi se recomandă pentru│   │
│           │terapia SVM. (14)     │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Femeilor cu cancer    │   │
│           │mamar cu SVM li se    │   │
│           │poate recomanda       │   │
│Recomandare│Venlafaxină oral:     │A  │
│           │37,5-75 mg/zi, care   │   │
│           │s-a dovedit a reduce  │   │
│           │semnificativ SVM vs   │   │
│           │placebo.              │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Un studiu RCT (44) ce │   │
│           │a înrolat 229 femei cu│   │
│           │minim 14 valuri de    │   │
│           │căldură /săptămână    │   │
│           │(69% luau tamoxifen)  │   │
│           │şi fie aveau istoric  │   │
│           │de cancer de sân sau  │   │
│           │au refuzat THM cu     │   │
│           │estroprogestative.    │   │
│           │S-au administrat      │   │
│           │randomizat venlafaxină│   │
│           │37,5-75-150 mg/zi sau │   │
│Argumentare│placebo.              │Ib │
│           │La terminarea         │   │
│           │studiului: cazurile   │   │
│           │sub venlafaxină au    │   │
│           │avut o reducere a     │   │
│           │valurilor de căldură  │   │
│           │de: 37% (la 37,5 mg/  │   │
│           │zi) şi de 60% (la     │   │
│           │ambele doze mai mari) │   │
│           │şi de 27% cu placebo. │   │
│           │Rezultatele s-au      │   │
│           │înregistrat în timp de│   │
│           │1-2 săptămâni.        │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Paroxetina în doză de │   │
│           │12,5- 25 mg/zi, se    │   │
│           │poate recomanda de    │   │
│Recomandare│către medic femeilor  │A  │
│           │cu cancer mamar cu    │   │
│           │SVM, deoarece s-a     │   │
│           │dovedit a controla SVM│   │
│           │menopauzal.           │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Un studiu RCT (45)    │   │
│           │placebo-control       │   │
│           │apreciază paroxetina  │   │
│           │la 165 femei fără     │   │
│           │istoric de cancer     │   │
│           │mamar şi cu 2 sau 3   │   │
│           │valuri de căldură     │   │
│           │zilnic; se            │   │
│           │administrează 6       │   │
│Argumentare│săptămâni fie 12,5 fie│Ib │
│           │25 mg/zi.             │   │
│           │Se înregistrează      │   │
│           │scăderea              │   │
│           │simptomatologiei cu   │   │
│           │62,2% (la 12,5 mg/zi) │   │
│           │şi 64% (la 25 mg/zi)  │   │
│           │în comparaţie cu      │   │
│           │reducerea cu 37,8% la │   │
│           │placebo.              │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medicul poate         │   │
│Recomandare│recomanda Fluoxetină  │A  │
│           │femeilor cu cancer    │   │
│           │mamar cu SVM.         │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Fluoxetina s-a dovedit│   │
│           │a reduce semnificativ │   │
│           │simptomele vasomotorii│   │
│           │vs placebo.           │   │
│           │Un studiu RCT (46)    │   │
│           │placebo-control       │   │
│           │crossover, ce a       │   │
│           │studiat 81 de femei cu│   │
│           │istoric de cancer de  │   │
│           │sân sau cu risc       │   │
│           │crescut pentru cancer │   │
│           │mamar, cu minim 14    │   │
│           │valuri căldură/       │   │
│Argumentare│săptămână au fost     │Ib │
│           │tratate cu fluoxetină │   │
│           │(20 mg/zi) sau placebo│   │
│           │timp de 4 săptămâni şi│   │
│           │încă 4 săptămâni prin │   │
│           │inversarea terapiei.  │   │
│           │La analiză s-a dovedit│   │
│           │o scădere cu 20%      │   │
│           │valurilor de căldură  │   │
│           │sub tratament faţă de │   │
│           │placebo. Rezultatele  │   │
│           │sunt mai puţin bune   │   │
│           │decât cele cu         │   │
│           │venlafaxină.          │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medicul poate         │   │
│           │recomanda Clonidină   │   │
│Recomandare│(agonist alfa 2       │A  │
│           │adrenergic) pentru SVM│   │
│           │al femeilor           │   │
│           │menopauzale.          │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Două studii RCT (cu 10│   │
│           │şi respectiv 29       │   │
│           │cazuri) arată         │   │
│Argumentare│reducerea frecvenţei  │Ib │
│           │valurilor de căldură  │   │
│           │cu 46% (la 0,4 mg/zi) │   │
│           │şi respectiv cu 80% la│   │
│           │femei sănătoase. (40) │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Progestativele în doze│   │
│           │mari se recomandă de  │   │
│Recomandare│către medic, femeilor │A  │
│           │cu cancer mamar cu    │   │
│           │SVM.                  │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medroxiprogesteron    │   │
│           │acetat depot - doze   │   │
│           │mari - i.m. Megestrol │   │
│           │acetat - doze mari –  │   │
│           │oral                  │   │
│           │Un studiu RCT (46) pe │   │
│           │femei în postmenopauză│   │
│           │cu cancer mamar au    │   │
│Argumentare│fost tratate cu       │Ib │
│           │medroxiprogesteron    │   │
│           │acetate depot (500 mg │   │
│           │la 14 zile) şi altele │   │
│           │tratate oral cu       │   │
│           │megestrol acetate (40 │   │
│           │mg/zi) au redus cu 86 │   │
│           │% valurile de căldură │   │
│           │vs placebo ce scade cu│   │
│           │20%.                  │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Fitoestrogenii:       │   │
│           │isoflavonele, derivate│   │
│           │de soia sau de red    │   │
│           │clover (trifoi),      │   │
│Opţiune    │lignani şi cumestani. │A  │
│           │Se pot recomanda      │   │
│           │femeilor cu SVM care  │   │
│           │refuză sau au         │   │
│           │contraindicaţii la    │   │
│           │THM.                  │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Sunt studii RCT       │   │
│           │limitate asupra       │   │
│           │eficacităţii şi       │   │
│           │siguranţei pe termen  │   │
│           │lung a unor tratamente│   │
│           │cu fitoestrogeni în   │   │
│           │alimente sau preparate│   │
│           │farmaceutice.         │   │
│           │Despre extractele de  │   │
│           │black cohosh: un      │   │
│           │studiu RCT dublu-orb, │   │
│           │placebo-control la 69 │   │
│           │femei cu istoric de   │   │
│           │cancer de sân tratate │Ib │
│Argumentare│60 zile cu black      │Ia │
│           │cohosh nu a arătat    │   │
│           │superioritatea        │   │
│           │acesteia, (47) fapt   │   │
│           │confirmat de un review│   │
│           │sistematic. (48)      │   │
│           │O meta-analiză (49)   │   │
│           │arată că dieta cu     │   │
│           │soia, extractele de   │   │
│           │soia şi de red clover │   │
│           │(trifoi) nu           │   │
│           │ameliorează valurile  │   │
│           │de căldură sau alte   │   │
│           │simptome menopauzale  │   │
│           │vs placebo.           │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Orice tratament pentru│   │
│Standard   │valurile de căldură   │A  │
│           │trebuie schimbat de   │   │
│           │către medic în timp.  │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Deoarece se reduce    │   │
│           │gradual nivelul       │   │
│           │hormonilor ovarieni la│   │
│           │perimenopauză şi      │   │
│Argumentare│datorită apariţiei    │Ib │
│           │unor probleme medicale│   │
│           │nelegate de menopauză │   │
│           │sau de terapia        │   │
│           │menopauzei. (96,119)  │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Noi cercetări şi      │   │
│           │schimbarea ideilor    │   │
│           │despre o terapie sau  │   │
│           │alta pot avea impact  │   │
│Standard   │asupra deciziilor.    │E  │
│           │Înaintea schimbării de│   │
│           │la o terapie la alta  │   │
│           │se impune o perioadă  │   │
│           │de "wash-out".        │   │
└───────────┴──────────────────────┴───┘

6.9.2. Tulburările genito-urinare


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │Se recomandă ca medicul│  │
│           │să trateze tulburările │  │
│           │genito-urinare induse  │  │
│           │de menopauză (uscăciune│  │
│           │vaginală, dispareunie, │  │
│           │micţiuni imperioase/   │  │
│           │incontinenţă urinară,  │  │
│           │infecţii urinare       │  │
│Recomandare│recurente), prin       │A │
│           │estrogeni administraţi │  │
│           │pe cale vaginală       │  │
│           │(estriol) sub formă de │  │
│           │cremă sau ovule.       │  │
│           │Medicul va recomanda   │  │
│           │administrarea zilnică  │  │
│           │timp de 2 săptămâni,   │  │
│           │apoi la 2-3 zile.      │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Deoarece se reduce     │  │
│           │gradual nivelul        │  │
│           │hormonilor ovarieni la │  │
│           │perimenopauză şi       │  │
│Argumentare│datorită apariţiei unor│Ib│
│           │probleme medicale      │  │
│           │nelegate de menopauză  │  │
│           │sau de terapia         │  │
│           │menopauzei. (50)       │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Estrogenii cu potenţă  │  │
│           │redusă se recomandă    │  │
│Recomandare│pentru administrare    │A │
│           │orală (estriol) pentru │  │
│           │ameliorarea atrofiei   │  │
│           │vaginale.              │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Terapia este eficientă,│  │
│           │iar în opinia unor     │  │
│           │autori necesită        │  │
│Argumentare│administrare de        │Ib│
│           │progestativ/progesteron│  │
│           │sau monitorizarea      │  │
│           │endometrului. (50)     │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Se poate recomanda     │  │
│           │femeilor cu atrofie    │  │
│           │vaginală administrarea │  │
│Opţiune    │de promestrienă -      │E │
│           │preparat hormonal de uz│  │
│           │vaginal, cu efect de   │  │
│           │creştere a troficităţii│  │
│           │vaginale.              │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Se poate recomanda     │  │
│           │femeilor cu atrofie    │  │
│           │vaginală administrarea │  │
│           │de prasterone -        │  │
│Opţiune    │preparat hormonal de uz│E │
│           │vaginal, cu efect de   │  │
│           │creştere a troficităţii│  │
│           │vaginale, a libidoului │  │
│           │şi orgasmului.         │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Se poate recomanda     │  │
│           │femeilor cu atrofie    │  │
│           │vaginală administrarea │  │
│           │de preparat nehormonal │  │
│           │de uz vaginal, cu efect│  │
│Opţiune    │de creştere a          │E │
│           │troficităţii vaginale, │  │
│           │care au în componenţă  │  │
│           │hialuronat de sodiu,   │  │
│           │acid hialuronic,       │  │
│           │bismut, glicerină,     │  │
│           │colagen.               │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Se poate recomanda     │  │
│           │femeilor susceptibile  │  │
│Recomandare│de infecţii urinare    │A │
│           │recurente terapia      │  │
│           │vaginală cu estrogeni  │  │
│           │pe termen de 6-8 luni. │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Pentru a scădea        │  │
│Argumentare│recurenţele de infecţii│Ib│
│           │de tract urinar. (50)  │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicului nu i se      │  │
│           │recomandă indicarea    │  │
│           │administrării terapiei │  │
│Recomandare│orale cu estrogeni     │B │
│           │pentru prevenţia       │  │
│           │infecţiilor recurente  │  │
│           │ale tractului urinar.  │  │
│           │(50)                   │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul poate indica   │  │
│           │terapia orală/ vaginală│  │
│           │cu estrogeni, alături  │  │
│           │de alte terapii non-   │  │
│           │hormonale pentru       │  │
│Opţiune    │incontinenţa urinară la│E │
│           │menopauză, dar nu      │  │
│           │există evidenţe        │  │
│           │suficiente sau         │  │
│           │consistente în acest   │  │
│           │sens.                  │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul poate recomanda│  │
│           │terapie LASER (LASER   │  │
│           │CO2 sau LASER smooth   │  │
│           │Erbium YAG) femeilor cu│  │
│Opţiune    │SGU, cu vulvo-vaginită │E │
│           │atrofică, laxitate     │  │
│           │vaginală, incontinenţă │  │
│           │urinară tip urge sau   │  │
│           │mixtă. (51)            │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Se poate recomanda     │  │
│           │tibolon pentru         │  │
│Opţiune    │reducerea uscăciunii   │A │
│           │vaginale la menopauză. │  │
│           │(14)                   │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

6.9.3. Tulburările de cogniţie si/sau psihologice la menopauză


┌───────────┬──────────────────────┬───┐
│           │THM estrogenică/      │   │
│           │estroprogesteronică se│   │
│           │poate recomanda de    │   │
│           │către medic femeilor  │   │
│Recomandare│în primii ani de la   │B  │
│           │instalarea menopauzei │   │
│           │pentru tulburările    │   │
│           │cogniţiei şi/sau      │   │
│           │psihologice.          │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Studiile experimentale│   │
│           │umane şi pe animale   │   │
│           │(52) ca şi cele       │   │
│           │observaţionale (53) au│   │
│           │sugerat o reducere a  │   │
│           │dezvoltării bolii     │   │
│           │Alzheimer (BA) la     │   │
│           │femei la începutul    │   │
│           │menopauzei sub THM.   │   │
│           │Dacă la începutul     │   │
│           │anilor 2000 era neclar│   │
│           │dacă există o vârstă  │   │
│           │critică sau o durată  │   │
│           │de terapie estrogenică│   │
│           │pentru prevenţie,     │   │
│           │putând exista o       │   │
│           │"fereastră de         │   │
│Argumentare│oportunitate" (54) în │IIa│
│           │menopauza precoce, în │   │
│           │primii 5 ani după 50  │   │
│           │de ani, când procesul │   │
│           │ce conduce la BA este │   │
│           │iniţiat şi când THM   │   │
│           │poate avea efect      │   │
│           │preventiv. (55,56)    │   │
│           │Perioada de tranziţie │   │
│           │la menopauză este     │   │
│           │apreciată ca "o       │   │
│           │fereastră critică"    │   │
│           │pentru protecţia      │   │
│           │neurosteroidă, de     │   │
│           │prevenţie a           │   │
│           │tulburărilor          │   │
│           │neurologice legate de │   │
│           │ageing. (57,58,59)    │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medicul trebuie să nu │   │
│           │recomande terapia     │   │
│           │estrogenică la femei  │   │
│Standard   │vârstnice (≥ 65 ani)  │A  │
│           │cu BA instalată (de   │   │
│           │intensitate uşoară sau│   │
│           │medie).               │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │THM nu ameliorează    │   │
│           │memoria, concentrarea │   │
│           │şi atenţia,           │   │
│           │abilităţile verbale la│   │
│           │femei > 65 ani. WHI   │   │
│           │(2002) (26,60,61)     │   │
│           │descoperă la femei    │   │
│           │randomizate sub THM   │   │
│           │estroprogesteronică   │   │
│           │sau numai cu estrogeni│   │
│           │că nu se observă      │   │
│           │îmbunătăţiri ale      │   │
│           │cogniţiei şi chiar    │   │
│           │apare o creştere a    │   │
│           │riscului de dezvoltare│   │
│           │a demenţei la femei cu│   │
│           │vârsta peste 65 ani   │   │
│           │(RR de 2,05 la 10.000 │   │
│           │femei-ani la femei sub│   │
│           │THM faţă de placebo). │   │
│           │Dacă riscul demenţei  │   │
│           │la aceste femei este  │   │
│           │de 22 la 10.000 femei-│   │
│           │ani la cele ce nu fac │   │
│           │THM, sub THM (în medie│   │
│           │de 4 ani) rata        │   │
│           │demenţei (BA) a fost  │   │
│           │de 45 la 10.000       │   │
│           │femei-ani.            │   │
│           │Se remarcă rezultatele│   │
│           │unui studiu de cohortă│   │
│           │(The Medication and   │   │
│           │Alzheimer's Disease - │   │
│           │MEDALZ, 2018) pe      │   │
│           │populaţia feminină    │   │
│           │finlandeză, (62) care │   │
│           │generează concluzia   │   │
│           │deosebirilor etnice   │   │
│           │legate de cogniţie şi │   │
│           │susţine               │   │
│           │individualizarea THM. │   │
│Argumentare│Dintr-un total de     │Ia │
│           │70,718 femei (cu      │   │
│           │vârste între          │   │
│           │34,5-104,6 ani),      │   │
│           │46.116 cazuri au fost │   │
│           │diagnosticate cu BA şi│   │
│           │au fost urmărite între│   │
│           │2005-2011, fiind      │   │
│           │tratate cu estrogeni  │   │
│           │(oral sau transdermic)│   │
│           │3,1% femei cu BA şi   │   │
│           │4,3% fără BA; mai     │   │
│           │puţin de 0,5% au      │   │
│           │iniţiat tratamentul în│   │
│           │perioada de follow-up,│   │
│           │şi 3,7% au continuat  │   │
│           │terapia până la       │   │
│           │moarte.               │   │
│           │Prevalenţa folosirii  │   │
│           │estrogenilor la 1 an  │   │
│           │după diagnosticul BA a│   │
│           │scăzut în intervalul  │   │
│           │2005-2011, în raport  │   │
│           │cu recomandările      │   │
│           │existente. Nu s-au    │   │
│           │identificat diferenţe │   │
│           │majore în folosirea   │   │
│           │sistemică a           │   │
│           │estrogenilor la       │   │
│           │finlandezele cu BA    │   │
│           │comparativ cu cazurile│   │
│           │fără BA şi deşi unele │   │
│           │paciente au iniţiat   │   │
│           │terapia estrogenică   │   │
│           │sistemică după        │   │
│           │diagnosticul BA şi/sau│   │
│           │la o vârstă avansată, │   │
│           │patternul observat al │   │
│           │folosirii a fost      │   │
│           │conform recomandărilor│   │
│           │internaţionale        │   │
│           │curente.              │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Pentru tulburările    │   │
│           │libidoului la femei în│   │
│Standard   │postmenopauză medicul │A  │
│           │trebuie să recomande  │   │
│           │Tibolon.              │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Se au în vedere       │   │
│           │efectele sale         │   │
│Argumentare│estrogenice,          │Ia │
│           │progesteronice şi slab│   │
│           │androgenice. (63)     │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Terapia               │   │
│           │estroprogestogenică/  │   │
│           │progesteronică nu se  │   │
│           │justifică a se        │   │
│           │prescrie pentru:      │   │
│Standard   │- ameliorarea         │E  │
│           │dispoziţiei sau a     │   │
│           │depresiei             │   │
│           │- ameliorarea         │   │
│           │libidoului la femei cu│   │
│           │libidou pierdut.      │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Sunt date insuficiente│   │
│Argumentare│şi inconsistente      │   │
│           │asupra evidenţei      │   │
│           │eficienţei THM.       │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Terapia cu DHEA oral  │   │
│           │sau topic (prasterone │   │
│Opţiune    │6,5 mg/pesar)         │C  │
│           │îmbunătăteşte         │   │
│           │libidoul.             │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │DHEA are efecte pe    │   │
│           │structurile           │   │
│           │epiteliale,           │   │
│           │conjunctive şi pe     │   │
│Argumentare│terminaţiile nervoase │IV │
│           │vaginale, şi prin     │   │
│           │mecanism reflex       │   │
│           │influenţează libidoul.│   │
│           │(21,22)               │   │
└───────────┴──────────────────────┴───┘

6.9.4. Osteoporoza


┌───────────┬──────────────────────┬───┐
│           │La femei între 50-59  │   │
│           │ani medicul va        │   │
│Recomandare│recomanda THM deoarece│E  │
│           │previne osteopenia şi │   │
│           │scade riscul          │   │
│           │fracturar.            │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medicul trebuie să nu │   │
│           │recomande THM ca      │   │
│Standard   │terapie de primă linie│A  │
│           │în prevenţia şi       │   │
│           │terapia osteoporozei. │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │WHI (2002, 2003) (23) │   │
│           │arată scăderea        │   │
│           │riscului de fractură  │   │
│           │de şold la 10 per     │   │
│           │10.000 femei-ani la   │   │
│           │cele sub THM combinată│   │
│           │(în medie timp de 5   │   │
│           │ani) faţă de riscul   │   │
│Argumentare│estimat de 15 cazuri  │Ib │
│           │per 10.000 femei-ani. │   │
│           │S-a mai dovedit că la │   │
│           │femei sănătoase THM   │   │
│           │administrată pe 2-3   │   │
│           │ani poate avea efecte │   │
│           │pe termen lung de a   │   │
│           │reduce riscul         │   │
│           │fracturar. (64)       │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medicul va recomanda  │   │
│           │pentru prevenţia şi   │   │
│Standard   │terapia osteoporozei  │A  │
│           │Raloxifen 60 mg/zi,   │   │
│           │oral.                 │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │- Într-un studiu RTC  │   │
│           │(65) - arată că       │   │
│           │derivaţii SERM cresc  │   │
│           │cu 2-3% densitatea    │   │
│           │osoasă vertebrală, a  │   │
│           │şoldului şi scad      │   │
│           │fracturile vertebrale │   │
│           │(dar nu şi pe cele    │   │
│           │non- vertebrale) cu   │   │
│           │30-50%                │   │
│           │- Trialul RUTHM (66)  │   │
│           │concluzionează        │   │
│           │scăderea cu 1,3 a     │   │
│           │riscului de fractură  │   │
│           │vertebrală faţă de    │   │
│           │riscul global de 3,7  │   │
│           │la 1.000 femei/an     │   │
│           │- Scade colesterolul  │   │
│           │total şi              │   │
│           │LDL-colesterol, dar nu│   │
│           │cresc HDL-colesterolul│   │
│           │(67)                  │   │
│           │- Studiul RCT MORE    │   │
│           │(66,68,69) arată că nu│   │
│           │reduce numărul        │   │
│           │atacurilor cardiace   │   │
│           │- Nu creşte rata de   │   │
│           │hiperplazii           │   │
│Argumentare│endometriale sau de   │Ib │
│           │sângerări vaginale    │   │
│           │(67)                  │   │
│           │- Nu au influenţă pe  │   │
│           │SVM sau pe tulburările│   │
│           │genito-urinare, cu    │   │
│           │posibila creştere a   │   │
│           │valurilor de căldură  │   │
│           │în unele cazuri.      │   │
│           │- Raloxifenul scade   │   │
│           │riscul de cancer de   │   │
│           │sân (68,69,70)        │   │
│           │- asemănător cu       │   │
│           │tamoxifenul, induc cu │   │
│           │1,2 mai puţine cancere│   │
│           │de sân comparativ cu  │   │
│           │placebo, sub care     │   │
│           │riscul este de 3,7 la │   │
│           │1000 femei- an        │   │
│           │- Raloxifenul creşte  │   │
│           │riscul tromboembolic  │   │
│           │cu 1,2 ca şi riscul de│   │
│           │0,7 de accidente      │   │
│           │vasculare cerebrale   │   │
│           │fatale ceea ce        │   │
│           │determină ca efectele │   │
│           │de prevenţie a        │   │
│           │cancerului mamar să   │   │
│           │fie reduse de aceste  │   │
│           │riscuri. (69)         │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medicul poate         │   │
│Recomandare│recomanda bifosfonaţi │B  │
│           │femeilor în menopauză │   │
│           │(acid alendronic).    │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Se asociază cu        │   │
│           │creşterea densităţii  │   │
│           │osoase şi scade riscul│   │
│           │de fracturi vertebrale│   │
│           │(cu 40-50%) şi de     │   │
│           │şold. Sunt aprobate   │   │
│Argumentare│pentru prevenţie şi   │IIb│
│           │terapia osteoporozei. │   │
│           │Spre deosebire de THM,│   │
│           │nu există studii care │   │
│           │să arate că ele reduc │   │
│           │riscul fracturar la   │   │
│           │femei cu densitate    │   │
│           │osoasă normală. (64)  │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Femeilor la menopauză │   │
│Standard   │medicul trebuie să le │A  │
│           │recomande supliment de│   │
│           │calciu.               │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Necesarul de calciu   │   │
│           │creşte la menopauză,  │   │
│           │datorită reducerii    │   │
│           │absorbţiei şi         │   │
│           │pierderii renale prin │   │
│           │scăderea estrogenilor.│   │
│           │Necesarul zilnic este │   │
│           │de 1.200 mg/zi. Creşte│   │
│           │efectele protective   │   │
│           │ale estrogenilor      │   │
│           │asupra oaselor şi un  │   │
│           │aport suficient de    │   │
│Argumentare│calciu este esenţial  │Ib │
│           │terapiei în cazul     │   │
│           │osteoporozei          │   │
│           │instalate. (71)       │   │
│           │Este benefic şi în    │   │
│           │alte patologii        │   │
│           │non-scheletice ca     │   │
│           │hipertensiunea        │   │
│           │primară, cancerul     │   │
│           │colorectal,           │   │
│           │obezitatea,           │   │
│           │nefrolitiaza, efecte  │   │
│           │care nu sunt suficient│   │
│           │de bine elucidate.    │   │
└───────────┴──────────────────────┴───┘

6.10. Consilierea pacientelor în raport cu riscurile potenţiale ale THM
6.10.1. Patologia veziculei biliare la menopauză si THM


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │Terapia hormonală la   │  │
│           │menopauză creşte riscul│  │
│Standard   │patologiei veziculei   │E │
│           │biliare şi a chirurgiei│  │
│           │de căi biliare.        │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Femeilor cu patologie  │  │
│           │veziculară simptomatică│  │
│Standard   │medicul trebuie să le  │A │
│           │recomande începerea THM│  │
│           │numai după             │  │
│           │colecistectomie.       │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Un studiu prospectiv   │  │
│           │arată creşterea        │  │
│           │riscului patologiei    │  │
│           │veziculare şi biliare  │  │
│           │şi a riscului          │  │
│           │chirurgical. (72)      │  │
│           │Studiul cohortei       │  │
│           │Nurses’ Health (72) a  │  │
│           │raportat o creştere a  │  │
│           │riscului pentru        │  │
│           │colecistite printre    │  │
│           │cele ce folosesc curent│  │
│           │THM (RR de 1,8         │  │
│           │[95%IC:1,6-2,0]) şi    │  │
│           │pentru folosirea       │  │
│           │îndelungată (> 5 ani)  │  │
│           │(RR de 2,5 [95% IC:    │  │
│           │2,0-2,9]) comparativ cu│  │
│           │cele ce nu fac THM (şi │  │
│           │rămâne ridicat la acest│  │
│           │nivel la femeile care  │  │
│           │au folosit THM pe 10   │  │
│           │sau mai mulţi ani.     │  │
│Argumentare│Printre femeile care au│Ib│
│           │folosit vreodată THM,  │  │
│           │riscul scade între 1,4 │  │
│           │- 1,7, dar rămâne      │  │
│           │crescut faţă de cele ce│  │
│           │nu au folosit          │  │
│           │niciodată.             │  │
│           │Studiul observaţional  │  │
│           │"Nurses’ Health Study" │  │
│           │(72) arată o creştere  │  │
│           │de aproximativ 2 ori a │  │
│           │ratei colecistectomiei │  │
│           │la cele ce folosesc    │  │
│           │curent THM orală.      │  │
│           │Similar, studiile HERS │  │
│           │I (1998) (73) şi HERS  │  │
│           │II (2002) (49): arată  │  │
│           │un RR de 1,38 de       │  │
│           │dezvoltare a patologiei│  │
│           │colecistului. Acest    │  │
│           │risc creşte cu cât     │  │
│           │pacientele sunt mai    │  │
│           │vârstnice şi mai obeze.│  │
│           │(43)                   │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

6.10.2. Patologia cardiovasculară la menopauză
6.10.2.1. Boala coronariană la menopauză şi THM


┌───────────┬──────────────────────┬───┐
│           │Medicul trebuie să nu │   │
│           │indice THM ca primă   │   │
│           │alegere pentru        │   │
│Standard   │prevenţia primară a   │A  │
│           │bolii coronariene la  │   │
│           │femeile la peri şi    │   │
│           │postmenopauză.        │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Deoarece sunt riscuri │   │
│           │în raport cu vârsta şi│   │
│           │patologia asociată,   │   │
│           │tipul, doza de        │   │
│           │estrogeni, de         │   │
│           │progestativ/          │   │
│           │progesteron folosite. │   │
│           │Rezultatele studiilor │   │
│           │randomizate controlate│   │
│           │(73,74,75) sugerează  │   │
│           │fie nici un beneficiu │   │
│           │cardiac, fie un risc  │   │
│           │crescut de evenimente │   │
│           │cardiovasculare, în   │   │
│           │ciuda datelor din     │   │
│           │studiile              │   │
│           │observaţionale        │   │
│           │(Nurses’ HealTHM      │   │
│           │Study, 1997) care     │   │
│           │arată că femeile      │   │
│           │tratate imediat după  │   │
│           │începutul menopauzei  │   │
│           │au un risc redus      │   │
│           │semnificativ de boală │   │
│           │coronariană (RR =     │   │
│           │0,66; IC 95% de 0,54- │   │
│           │0,80 când primesc     │   │
│           │numai estrogeni şi de │   │
│           │0,72; IC 95% de       │   │
│           │0,56-0,92 când iau    │   │
│           │terapie               │   │
│           │estroprogesteronică,  │   │
│           │oral.                 │   │
│           │Alt RCT (Estrogen     │   │
│           │Replacement and       │   │
│           │Atherosclerosis Trial,│   │
│           │Papworth HRT          │   │
│           │Atherosclerosis Study)│   │
│           │(76) a arătat de      │   │
│           │asemenea că THM nu are│   │
│           │beneficii             │   │
│           │cardiovasculare.      │   │
│           │Studiul WHI asupra    │   │
│           │16.000 femei sănătoase│   │
│           │(vârsta medie 63 ani) │   │
│           │arată o creştere      │   │
│           │precoce, tranzitorie, │   │
│           │mică a evenimentelor  │   │
│           │cardiovasculare sub   │   │
│           │THM estrogesteronică  │   │
│           │combinată. Per global │   │
│           │nu s-au înregistrat   │   │
│           │efecte semnificative  │   │
│           │ale THM. Riscul       │   │
│           │absolut la 50-59 ani a│   │
│           │fost de 5, la 60-69   │   │
│           │ani de 1 şi la 70-79  │   │
│           │ani de 23 cazuri de   │   │
│           │infarcte miocardice   │   │
│           │non-fatale şi decese  │   │
│           │datorită bolii        │   │
│           │coronariene per 10.000│   │
│           │femei per an. (26)    │   │
│           │Studiul WHI numai cu  │   │
│           │estrogeni (EEC oral)  │   │
│           │la 10.000 femei       │   │
│           │histerectomizate a    │   │
│           │arătat o reducere     │   │
│           │nesemnificativă a     │   │
│           │riscului de patologie │   │
│           │coronariană, care a   │   │
│           │fost mai marcat la    │   │
│           │femei mai tinere      │   │
│           │(50-59 ani). (23,74)  │   │
│           │În acest subgrup s-a  │   │
│           │înregistrat o reducere│   │
│           │semnificativă a       │   │
│           │evenimentelor         │   │
│           │coronariene şi a      │   │
│           │procedurilor, şi că nu│   │
│           │a existat o creştere  │   │
│           │semnificativă a       │   │
│           │evenimentelor la femei│   │
│           │mai vârstnice. Riscul │   │
│           │absolut s-a redus cu  │   │
│           │10 cazuri la grupa de │   │
│           │vârstă 50-59 ani, cu 5│   │
│           │cazuri la 60-69 ani şi│   │
│           │a crescut cu 4 cazuri │   │
│           │la femeile de 70- 79  │   │
│           │ani. (81) Studiul RCT │   │
│           │(EPAT)" (77) la femei │   │
│           │la menopauză fără     │   │
│           │ateroscleroză         │   │
│           │instalată             │   │
│           │concluzionează că     │   │
│           │comparativ cu placebo,│   │
│           │17 β-estradiolul      │   │
│           │singur administrat    │   │
│           │oral a redus progresia│   │
│           │GIM pe carotidă.      │   │
│           │În RCT dublu-orb      │   │
│           │"Women,s              │   │
│           │Estrogen-Progestin    │   │
│           │Lipid-Lowering Hormone│   │
│           │Atherosclerosis       │   │
│           │Regression Trial      │   │
│           │(WELL-HART)" (78) după│   │
│Argumentare│urmărirea anuală      │Ib │
│           │angiografică a        │   │
│           │coronarelor la        │   │
│           │femeilor sub 75 ani,  │   │
│           │cu afectarea cel puţin│   │
│           │a unei coronare, sub  │   │
│           │17 β -estradiol       │   │
│           │micronizat administrat│   │
│           │singur oral sau sub 17│   │
│           │β-estradiolul oral +  │   │
│           │MPA şi placebo timp de│   │
│           │3 ani arată că femeile│   │
│           │la menopauză cu       │   │
│           │ateroscleroză         │   │
│           │instalată nu          │   │
│           │beneficiază nici un   │   │
│           │regim de THM, chiar   │   │
│           │dacă se ameliorează   │   │
│           │profilul lipidic      │   │
│           │(scade LDL-c < 130mg/ │   │
│           │dl), aşa cum s-a      │   │
│           │dovedit cu EEC sau cu │   │
│           │EEC plus MPA.         │   │
│           │Rezultatele divergente│   │
│           │ale celor 2 studii se │   │
│           │pot interpreta prin   │   │
│           │momentul administrării│   │
│           │THM în raport cu      │   │
│           │stadiile              │   │
│           │aterosclerozei: în    │   │
│           │EPAT (77) S-a apreciat│   │
│           │grosimea peretelui    │   │
│           │carotidei - un marker │   │
│           │precoce de            │   │
│           │ateroscleroză         │   │
│           │subclinică            │   │
│           │asimptomatică, iar în │   │
│           │WELL-HART (78)        │   │
│           │angiografia           │   │
│           │coronariană a evaluat │   │
│           │stadii tardive de     │   │
│           │ateroscleroză         │   │
│           │simptomatică.         │   │
│           │Reevaluarea studiului │   │
│           │observaţional         │   │
│           │Nurses’Health Study,  │   │
│           │1997 (72,79) şi a     │   │
│           │rezultatelor          │   │
│           │experimentale (80,81) │   │
│           │a determinat să afirme│   │
│           │că în ecuaţia THM -   │   │
│           │boala coronariană/    │   │
│           │cardiovasculară       │   │
│           │"alegerea momentului  │   │
│           │de începere a THM     │   │
│           │înseamnă totul".      │   │
│           │(79,82)               │   │
│           │Autorii nord-americani│   │
│           │(79) s-au concentrat  │   │
│           │asupra subgrupelor de │   │
│           │femei demografic      │   │
│           │similare celor din    │   │
│           │studiul WHI şi au     │   │
│           │înregistrat că femeile│   │
│           │mai tinere, la        │   │
│           │menopauză pot să-şi   │   │
│           │reducă riscul bolii   │   │
│           │coronariene: cele care│   │
│           │au luat fie estrogeni │   │
│           │(risc relativ -RR, de │   │
│           │0,66), fie estrogeni +│   │
│           │progestativ (RR de    │   │
│           │0,72) în primii 4 ani │   │
│           │de la începutul       │   │
│           │menopauzei au avut un │   │
│           │risc cu 30% mai redus │   │
│           │de boală coronariană  │   │
│           │faţă de femeile de    │   │
│           │aceeaşi vârstă ce nu  │   │
│           │au luat THM şi că nu  │   │
│           │există beneficii      │   │
│           │coronariene la femeile│   │
│           │ce încep THM la ≥ 10  │   │
│           │ani de la începutul   │   │
│           │menopauzei, sau după  │   │
│           │60 ani.               │   │
│           │Din analiza recentă   │   │
│           │(2017) (83) a         │   │
│           │numeroase trialuri    │   │
│           │europene şi nord      │   │
│           │americane cu peste    │   │
│           │39.000 femei reiese că│   │
│           │dacă femeile au       │   │
│           │început la 50 ani THM │   │
│           │(estrogen cu sau fără │   │
│           │progestativ) pentru   │   │
│           │sindromul climacteric,│   │
│           │scad decesele cu 32%  │   │
│           │faţă de cele cu       │   │
│           │placebo sau netratate;│   │
│           │în cazul femeilor     │   │
│           │peste 60 ani în primul│   │
│           │an de THM creşte      │   │
│           │riscul atacurilor     │   │
│           │cardiace, dar după 2  │   │
│           │ani la femeile tratate│   │
│           │riscul atacurilor     │   │
│           │cardiace începe să    │   │
│           │scadă.                │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │În aprecierea         │   │
│           │efectului             │   │
│           │ateroprotector al     │   │
│           │estrogenilor, medicul │   │
│Standard   │trebuie să aibă în    │A  │
│           │vedere deosebirile    │   │
│           │induse de tipul de    │   │
│           │estrogen, doză şi     │   │
│           │calea de administrare.│   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │THM orală creşte      │   │
│           │nivelul               │   │
│           │trigliceridelor şi a  │   │
│           │proteinei C reactive  │   │
│           │(86,87); elemente de  │   │
│Argumentare│risc ateromatos tHm   │Ib │
│           │transdermică are      │   │
│           │efecte reduse în      │   │
│           │dezvoltarea           │   │
│           │ateromatozei.         │   │
│           │(85,87,88,89,90,91)   │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │THM                   │   │
│           │estroprogesteronică   │   │
│           │este contraindicată   │   │
│Standard   │pentru prevenţia      │A  │
│           │secundară             │   │
│           │cardiovasculară la    │   │
│           │cazurile cu boala     │   │
│           │coronariană instalată.│   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Studiul HERS (75) ce a│   │
│           │inclus femei cu boală │   │
│           │coronariană           │   │
│           │preexistentă tratate  │   │
│           │cu THM orală (ECC +   │   │
│           │MPA) pe o durată medie│   │
│           │de 4 ani a arătat     │   │
│           │creşterea neaşteptată │   │
│           │accidentelor în primul│   │
│           │an în ciuda unei      │   │
│           │modeste scăderi a     │   │
│Argumentare│LDL-c şi creşterii    │Ib │
│           │HDL-c, iar în anii 4  │   │
│           │şi 5 scade rata       │   │
│           │accidentelor          │   │
│           │coronariene la femeile│   │
│           │tratate, faţă de cele │   │
│           │netratate.            │   │
│           │Chiar după o urmărire │   │
│           │mai îndelungată (75)  │   │
│           │nu apar evidenţe că   │   │
│           │estrogenii scad       │   │
│           │semnificativ patologia│   │
│           │cardiacă.             │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │La femei cu boala     │   │
│           │coronariană instalată │   │
│           │medicul trebuie să nu │   │
│           │recomande THM         │   │
│Standard   │estroprogesteronică   │A  │
│           │nici pentru alte      │   │
│           │indicaţii, cum ar fi  │   │
│           │SVM sever sau         │   │
│           │osteoporoza.          │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │THM creşte riscurile  │   │
│           │de accidente          │   │
│Argumentare│coronariene. (92) THM │Ib │
│           │creşte riscul         │   │
│           │tromboembolic. (93)   │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medicul nu trebuie să │   │
│           │recomande THM pentru  │   │
│Standard   │ameliorarea profilului│A  │
│           │lipidic, chiar dacă   │   │
│           │THM are efecte în     │   │
│           │acest sens.           │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Datorită riscului     │   │
│Argumentare│crescut de boli       │Ib │
│           │coronariene (HERS I şi│   │
│           │II). (74,75)          │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medicul poate         │   │
│           │recomanda THM cu      │   │
│           │precauţie în prevenţia│   │
│Opţiune    │bolii coronariene la  │B  │
│           │femei tinere (35-45   │   │
│           │ani) cu menopauză     │   │
│           │prematură sau         │   │
│           │chirurgicală.         │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Există evidenţe       │   │
│Argumentare│insuficiente asupra   │IIb│
│           │beneficiilor sau      │   │
│           │riscurilor. (75)      │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │La femei la peri- şi  │   │
│           │postmenopauză medicul │   │
│           │trebuie să recomande  │   │
│           │prevenţia primară şi  │   │
│           │secundară a BCV prin: │   │
│           │- tratamentul         │   │
│           │factorilor de risc    │   │
│           │cardio-vascular       │   │
│           │- modificarea stilului│   │
│           │de viaţă: dietă,      │   │
│           │menţinerea greutăţii  │   │
│           │corporale, exerciţii  │   │
│           │fizice (94)           │   │
│Standard   │- evitarea fumatului  │A  │
│           │- medicaţie de        │   │
│           │reducere a            │   │
│           │colesterolului (67)   │   │
│           │- tratarea HTA        │   │
│           │- tratarea diabetului │   │
│           │- suplimente de acid  │   │
│           │folic (400 pg/zi)     │   │
│           │- vitamină B6 (2 mg/  │   │
│           │zi) şi B12 (6 pg/zi)  │   │
│           │ca modulatori ai      │   │
│           │homocisteinei         │   │
│           │"colesterolul acestui │   │
│           │secol" (92)           │   │
└───────────┴──────────────────────┴───┘

6.10.2.2. Accidentele vasculare cerebrale la menopauză şi THM


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │Medicul trebuie să nu  │  │
│           │recomande THM pentru   │  │
│Standard   │prevenţia accidentelor │A │
│           │vasculare cerebrale    │  │
│           │(AVC).                 │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │La femei de 50-79 ani  │  │
│           │s-a relevat un risc    │  │
│           │absolut de 34 cazuri   │  │
│           │noi la 10.000 femei pe │  │
│           │an sub THM (în medie 5 │  │
│           │ani) comparativ cu 16  │  │
│           │cazuri/10.000 femei-ani│  │
│           │la cele netratate. (26)│  │
│           │Datele WHI (26) asupra │  │
│           │THM combinate          │  │
│           │estroprogestogene      │  │
│           │infirmă faptul că THM  │  │
│           │scade riscul de AVC    │  │
│           │(1999) şi confirmă     │  │
│           │datele altor studii    │  │
│           │observaţionale (72) sau│  │
│           │RCT americane (18) de  │  │
│           │creştere a ratei de AVC│  │
│           │la femei sănătoase     │  │
│           │urmărite pe o perioadă │  │
│Argumentare│medie de 5,2 ani       │Ib│
│           │(creştere de 4,7%). La │  │
│           │femei de 50-59 ani s-au│  │
│           │înregistrat 4 cazuri   │  │
│           │noi, la 60-69 ani 9    │  │
│           │cazuri, iar la 70-79   │  │
│           │ani 13 cazuri la 10.000│  │
│           │femei-ani.             │  │
│           │Riscul absolut al      │  │
│           │estrogenilor singuri   │  │
│           │(WHI, 2004) (23) -     │  │
│           │arată creşterea        │  │
│           │riscului de stroke la  │  │
│           │50-59 ani de 0 cazuri, │  │
│           │la 60-69 ani de 19     │  │
│           │cazuri şi la 70-79 ani │  │
│           │de 14 cazuri per 10.000│  │
│           │femei-ani. Terapia cu  │  │
│           │estrogeni singuri la   │  │
│           │femei histerectomizate │  │
│           │creşte rata de AVC     │  │
│           │non-fatale.(16)        │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul trebuie să nu  │  │
│           │recomande terapia cu   │  │
│Standard   │estrogeni singuri      │A │
│           │pentru a reduce riscul │  │
│           │recurenţei AVC.        │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Un RCT placebo-control,│  │
│           │Women’s Estrogen for   │  │
│           │Stroke trial (WEST)    │  │
│           │(96) pe 664 femei      │  │
│           │postmenopauzale a      │  │
│           │relevat că estrogenii  │  │
│           │nu reduc mortalitatea  │  │
│           │şi recurenţa AVC       │  │
│           │ischemice la femei în  │  │
│Argumentare│postmenopauză care au  │Ib│
│           │avut un AVC sau un     │  │
│           │accident ischemic      │  │
│           │tranzitor, ci din      │  │
│           │contră femeile tratate │  │
│           │au risc crescut de AVC │  │
│           │fatal sau de mai multe │  │
│           │tulburări în primele 90│  │
│           │zile după accident,    │  │
│           │decât cele cu placebo. │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

6.10.2.3. Riscul tromboembolic la menopauză


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │Medicul trebuie să nu  │  │
│Standard   │recomande THM femeilor │A │
│           │cu istoric de          │  │
│           │tromboembolism.        │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Deoarece s-a dovedit că│  │
│           │riscul se dublează faţă│  │
│           │de femeile netratate.  │  │
│           │Riscul este variat după│  │
│           │tipul de estrogeni     │  │
│           │folosiţi, calea de     │  │
│           │administrare.          │  │
│           │Tromboembolismul venos │  │
│           │profund şi pulmonar    │  │
│           │cresc de aproximativ de│  │
│           │2 ori la femei tratate │  │
│           │cu estrogeni equini    │  │
│           │conjugaţi (EEC) şi MPA,│  │
│           │comparativ cu placebo  │  │
│           │(WHI, 2002) (96) cu    │  │
│           │monoterapia cu         │  │
│           │estrogeni (97), cu     │  │
│           │estrogeni esterificaţi │  │
│           │(98) sau cu estrogeni  │  │
│           │transdermici (99).     │  │
│           │Acest risc este mai    │  │
│           │crescut în primii 2 ani│  │
│           │de utilizare. (23)     │  │
│           │Creşterea riscului     │  │
│           │pentru tromboembolism  │  │
│           │este explicată prin    │  │
│Argumentare│efectul estrogenilor   │Ia│
│           │asupra amplificării    │  │
│           │coagulării (măsurată   │  │
│           │prin factorul VII) şi  │  │
│           │reducerii fibrinolizei │  │
│           │(măsurată prin         │  │
│           │anticoagulantul        │  │
│           │natural, antitrombina  │  │
│           │III), efecte evidente  │  │
│           │la terapia orală şi    │  │
│           │absente în terapia     │  │
│           │transdermică atât la   │  │
│           │femei sănătoase cât şi │  │
│           │la cele cu mutaţii     │  │
│           │trombofilice. (100)    │  │
│           │Raţia Odds de 3,5 (IC  │  │
│           │95% de 1,8- 6,8) în    │  │
│           │cazul                  │  │
│           │tromboembolismului din │  │
│           │terapia orală şi       │  │
│           │transdermică faţă de   │  │
│           │pacientele netratate,  │  │
│           │iar riscul estimat al  │  │
│           │terapiei orale vs      │  │
│           │transdermice a fost de │  │
│           │4,0 (IC 95% de 1,9- 8,3│  │
│           │(99)                   │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul trebuie să nu  │  │
│Standard   │recomande THM femeilor │A │
│           │cu boală coronariană.  │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Riscul absolut de      │  │
│           │tromboembolism venos şi│  │
│           │pulmonar este mai mare │  │
│           │la femei cu boală      │  │
│           │coronariană şi creşte  │  │
│Argumentare│cu folosirea THM       │Ib│
│           │combinate - 23 cazuri  │  │
│           │per 10.000 femei-ani la│  │
│           │netratate faţă de 62   │  │
│           │per 10.000 femei-ani la│  │
│           │cele tratate (WHI,     │  │
│           │2002). (23)            │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul va recomanda   │  │
│           │femeilor la menopauză  │  │
│           │să oprească THM        │  │
│           │perioperator în cazul  │  │
│           │fracturilor membrelor  │  │
│           │inferioare sau pentru  │  │
│           │alte motive            │  │
│           │chirurgicale.          │  │
│           │Pentru a preveni       │  │
│           │tromboembolismul       │  │
│           │pulmonar. Există dovezi│A │
│Standard   │insuficiente şi        │Ib│
│           │contradictorii în acest│  │
│           │sens. Se arată că      │  │
│           │folosirea THM cu       │  │
│           │estrogeni transdermici │  │
│           │în perioada            │  │
│           │perioperatorie nu are  │  │
│           │impact asupra riscului │  │
│           │global postoperator de │  │
│           │tromboembolism (RO =   │  │
│           │0,66; IC 95% de 0,35   │  │
│           │-1,18) (101)           │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

6.10.3. Patologia neoplazică în menopauză
6.10.3.1. Hiperplazia si cancerul endometrial


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │Medicul trebuie să nu  │  │
│           │recomande terapie numai│  │
│           │cu estrogeni femeilor  │  │
│Standard   │cu uter intact,        │A │
│           │datorită riscului      │  │
│           │crescut de hiperplazie │  │
│           │şi carcinom.           │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │PEPI trial (1995) (80) │  │
│           │a arătat că estrogenii │  │
│           │neopozaţi cresc cu 34% │  │
│           │incidenţa hiperplaziei │  │
│           │atipice endometriale - │  │
│           │leziune preneoplazică. │  │
│           │Meta-analiza (102)     │  │
│           │studiilor arată        │  │
│           │creşterea riscului     │  │
│           │hiperplaziei şi        │  │
│           │cancerului endometrial │  │
│           │în raport cu anii de   │  │
│           │folosire a THM fără    │  │
│Argumentare│progestativ sau cu mai │Ib│
│           │puţin de 6 zile de     │  │
│           │progestativ/progesteron│  │
│           │Riscul de carcinom     │  │
│           │endometrial creşte de  │  │
│           │aproximativ 10 ori când│  │
│           │se folosesc estrogeni  │  │
│           │singuri pe o durată de │  │
│           │10 ani. (103,104)      │  │
│           │THM continuu combinată │  │
│           │nu creşte RR de        │  │
│           │carcinom endometrial,  │  │
│           │fapt dovedit de RCT.   │  │
│           │(105,106)              │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul trebuie să     │  │
│           │recomande THM numai cu │  │
│Standard   │estrogeni femeilor     │E │
│           │histerectomizate, dacă │  │
│           │acest fapt este        │  │
│           │indicat.               │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul poate recomanda│  │
│Opţiune    │diferite regimuri      │A │
│           │estroprogesteronice.   │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Pentru a evita fie     │  │
│           │sângerarea, fie        │  │
│           │sindromul premenstrual │  │
│           │se poate opta pentru   │  │
│           │regimuri:              │  │
│           │- secvenţiale cu       │  │
│           │progesteronul/         │  │
│           │progestativul          │  │
│           │administrat pe 10-14   │  │
│           │zile, lunar, sau       │  │
│           │- secvenţiale cu       │  │
│           │progesteronul/         │  │
│           │progestativul          │  │
│           │administrat pe 14 zile │  │
│           │la interval de 3 luni  │  │
│           │(107) sau mai recent   │  │
│           │- secvenţiale cu       │  │
│Argumentare│progesteronul/         │Ib│
│           │progestativul          │  │
│           │administrat câte 3 zile│  │
│           │/săptămână alături de  │  │
│           │estrogen administrat   │  │
│           │zilnic. (108)          │  │
│           │Cea mai bună protecţie │  │
│           │este oferită de regimul│  │
│           │estroprogesteronic     │  │
│           │continuu- combinat.    │  │
│           │(106)                  │  │
│           │În formula de          │  │
│           │administrare ciclică pe│  │
│           │termen lung în Cochrane│  │
│           │Review (2004) (39) se  │  │
│           │apreciază un risc mai  │  │
│           │mare de hiperplazie    │  │
│           │endometrială, dar nu şi│  │
│           │de cancer endometrial. │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

6.10.3.2. Riscul cancerului ovarian sub THM


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │THM nu se recomandă    │  │
│Standard   │pentru prevenţia       │A │
│           │cancerului ovarian la  │  │
│           │menopauză.             │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Femeile cu istoric de  │  │
│           │cancer ovarian sub     │  │
│           │terapie estrogenică pe │  │
│           │mai puţin de 4 ani nu  │  │
│           │au risc crescut de     │  │
│           │recurenţă sau          │  │
│           │mortalitate, cum reiese│  │
│           │dintr-un studiu        │  │
│           │prospectiv al 240.073  │  │
│           │femei peri şi          │  │
│           │postmenopauzale. (108) │  │
│           │S-a analizat prospectiv│  │
│           │rata cancerelor        │  │
│           │ovariene fatale        │  │
│           │asociate THMS; pe o    │  │
│           │durată de 7 ani (din   │  │
│           │1982) s-au înregistrat │  │
│           │436 decese prin cancer │  │
│           │ovarian. WHI nu a      │  │
│           │relevat un risc crescut│  │
│           │de cancer ovarian sub  │  │
│           │terapia combinată      │  │
│           │estroprogestogenică.   │  │
│           │(26,63)                │  │
│           │Într-o meta-analiză    │  │
│           │(110) a 9 studii       │  │
│           │privind riscul         │  │
│           │carcinomului invaziv   │  │
│           │ovarian epitelial s-a  │  │
│Argumentare│arătat că administrarea│Ia│
│           │THMS se asociază cu un │  │
│           │risc crescut (RO 1,15; │  │
│           │95% IC:1,05-1,27).     │  │
│           │Utilizarea THMS pe mai │  │
│           │mult de 10 ani s-a     │  │
│           │asociat cu cel mai     │  │
│           │crescut risc de cancer │  │
│           │ovarian (RO 1,27; 95%  │  │
│           │IC: 1,00-1,61).        │  │
│           │Studiu retrospectiv    │  │
│           │suedez (53) arată      │  │
│           │creşterea RR de cancer │  │
│           │ovarian la 1,43 la     │  │
│           │femei ce au folosit    │  │
│           │vreodată THM vs femei  │  │
│           │netratate şi la 1,54   │  │
│           │sub THM secvenţială vs │  │
│           │netratate, riscul      │  │
│           │crescând cu potenţa    │  │
│           │estrogenilor           │  │
│           │administraţi.          │  │
│           │Un studiu multicentric │  │
│           │de cohortă (89) arată o│  │
│           │dublare a cancerului   │  │
│           │ovarian după utilizarea│  │
│           │de peste 20 ani a      │  │
│           │terapiei estrogenice   │  │
│           │(3,2 faţă de RR de 1,8 │  │
│           │la 10-19 ani de        │  │
│           │utilizare).            │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Medicul poate recomanda│  │
│           │femeilor la            │  │
│Opţiune    │postmenopauză THM      │C │
│           │continuu-combinată în  │  │
│           │doze mici.             │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Nu există studii       │  │
│Argumentare│suficiente asupra      │IV│
│           │riscurilor de cancer   │  │
│           │ovarian.               │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

6.10.3.3. Riscul cancerului mamar sub THM


┌───────────┬──────────────────────┬───┐
│           │Medicul trebuie să nu │   │
│           │recomande THM femeilor│   │
│           │cu istoric de cancer  │   │
│           │mamar.                │   │
│           │THM se asociază cu    │   │
│           │risc de cancer mamar, │   │
│Standard   │diferit după tipul de │A  │
│           │terapie-              │Ib │
│           │estroprogesteronică   │   │
│           │sau numai estrogenică,│   │
│           │cu durata terapiei,   │   │
│           │riscul scade după     │   │
│           │întreruperea terapiei.│   │
│           │(111)                 │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │THM apare cu un risc  │   │
│Standard   │similar celui asociat │A  │
│           │menopauzei naturale   │   │
│           │(2,3% vs 2,8%).       │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │The Collaborative     │   │
│           │Group on Hormonal     │   │
│           │Factors in Breast     │   │
│           │Cancer: (111,113) a   │   │
│           │reanalizat datele     │   │
│           │mondiale asupra       │   │
│           │studiilor             │   │
│           │observaţionale asupra │   │
│           │folosirii THM > 5 ani │   │
│           │şi a relevat o        │   │
│           │creştere a riscului la│   │
│           │femei ce încep THM la │   │
│           │50+ ani (RR de 1,35;  │   │
│           │IC 95% 1,20- 1,49.    │   │
│           │În risc absolut există│   │
│           │cu 2 mai multe cancere│   │
│Argumentare│per 1000 femei ce iau │Ib │
│           │THM de la vârsta de   │   │
│           │50+, > 5 ani. Acest   │   │
│           │efect nu se observă la│   │
│           │femei ce încep THM    │   │
│           │pentru menopauză      │   │
│           │prematură, indicând   │   │
│           │legătura între        │   │
│           │hormonii steroizi     │   │
│           │sexuali şi durata     │   │
│           │expunerii la ei.      │   │
│           │Adăugarea             │   │
│           │progestativului creşte│   │
│           │riscul, dar el este   │   │
│           │necesar protecţiei    │   │
│           │endometriale.         │   │
│           │(104,112)             │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Riscul de cancer mamar│   │
│           │este crescut cu durata│   │
│           │folosirii THM, apărând│   │
│           │a fi limitat la       │   │
│           │femeile slabe (IMC <  │   │
│           │25 kg/mp) (113) şi    │   │
│           │când se începe la ≥ 50│   │
│           │ani (RR 1,35), risc   │   │
│Standard   │care nu se observă    │A  │
│           │când TH se începe în  │   │
│           │menopauza prematură la│   │
│           │femei mai tinere.     │   │
│           │Această observaţie    │   │
│           │arată că durata       │   │
│           │expunerii în viaţă la │   │
│           │hormonii sexuali este │   │
│           │relevantă. (114)      │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Studiul WHI (26) a    │   │
│           │confirmat             │   │
│           │descoperirile         │   │
│           │studiilor             │   │
│           │observaţionale        │   │
│           │anterioare, şi anume  │   │
│           │că terapia            │   │
│           │estroprogesteronică se│   │
│           │asociază cu o creştere│   │
│           │a cancerului mamar,   │   │
│           │deşi riscul absolut   │   │
│           │după o medie de       │   │
│           │urmărire de 5,2 ani a │   │
│           │fost foarte redus (190│   │
│           │cazuri de cancer de   │   │
│           │sân invaziv printre   │   │
│           │16.000 de femei, 166  │   │
│           │apărute la femei sub  │   │
│           │THM sau o creştere de │   │
│           │26% a riscului la cele│   │
│           │tratate comparativ cu │   │
│           │placebo). Riscul a    │   │
│           │crescut după primii 3 │   │
│           │ani de la randomizare,│   │
│           │dar numai la cazurile │   │
│           │care au mai utilizat  │   │
│           │anterior THM.         │   │
│           │Legat de monoterapia  │   │
│           │cu estrogeni (23) s-a │   │
│           │înregistrat o rată mai│   │
│           │redusă de cancer mamar│   │
│           │la femeile tratate, şi│   │
│           │anume: cu 4 cazuri mai│   │
│           │puţin la grupa de     │   │
│           │vârstă 50-59 ani, cu 5│   │
│           │cazuri mai puţin la   │   │
│           │60-60 ani şi cu 1 caz │   │
│           │mai puţin la 70-79 ani│   │
│           │per 1.000 femei.      │   │
│           │Se apreciază că dacă  │   │
│           │se analizează ambele  │   │
│           │studii WHI (2002,     │   │
│           │2004) ambele regimuri │   │
│           │terapeutice arată per │   │
│           │global un beneficiu.  │   │
│           │(116)                 │   │
│Argumentare│Million Women Study   │Ib │
│           │(MWS) (14) arată      │   │
│           │creşterea riscului de │   │
│           │cancer mamar cu ambele│   │
│           │regimuri (estrogeni   │   │
│           │singuri şi            │   │
│           │estroprogestativ), iar│   │
│           │riscul cel mai mare   │   │
│           │este cu regimul       │   │
│           │combinat, fără a      │   │
│           │exista deosebiri între│   │
│           │căile de administrare │   │
│           │a terapiei. Schimbarea│   │
│           │estrogenului sau      │   │
│           │progestativului nu    │   │
│           │schimbă riscul, cum   │   │
│           │nu-l influenţează nici│   │
│           │regimul-secvenţial sau│   │
│           │continuu-combinat. Se │   │
│           │apreciază că MWS - un │   │
│           │studiu observaţional a│   │
│           │supraestimat riscul de│   │
│           │cancer mamar - având  │   │
│           │în vedere rezultatele │   │
│           │studiului WHI în      │   │
│           │partea cu estrogeni   │   │
│           │neopozaţi, de         │   │
│           │asemenea, creşterea   │   │
│           │numărului cancerelor  │   │
│           │într-un interval scurt│   │
│           │(de 1 la 2 ani) de la │   │
│           │începerea studiului şi│   │
│           │depistarea cancerului │   │
│           │mamar este apreciată  │   │
│           │prin rolul de promotor│   │
│           │al terapiei şi nu de  │   │
│           │inductor (14) ca şi   │   │
│           │subestimării          │   │
│           │administrării THM     │   │
│           │anterior înrolării. Pe│   │
│           │de altă parte         │   │
│           │dispariţia completă a │   │
│           │riscului după 14 luni │   │
│           │de la întrerupere,    │   │
│           │chiar după folosire   │   │
│           │îndelungată, pare a fi│   │
│           │biologic implauzibilă.│   │
│           │(14)                  │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Indiferent de regimul │   │
│           │prescris, riscul de   │   │
│           │cancer mamar scade    │   │
│Standard   │după întreruperea THM,│B  │
│           │riscul nefiind mai    │   │
│           │mare după 5 ani de THM│   │
│           │faţă de cel al        │   │
│           │femeilor netratate.   │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Dimensiunile tumorilor│   │
│           │şi stadiul cancerului │   │
│           │mamar sub THM         │   │
│           │estroprogesteronică   │   │
│           │sunt similare celor cu│   │
│           │placebo,              │   │
│           │supravieţuirea este   │   │
│           │uşor mai redusă la 10 │   │
│           │ani, iar în cazurile  │   │
│           │tratate numai cu      │   │
│           │estrogeni dimensiunile│   │
│           │tumorilor sunt mai    │   │
│           │mari, stadiile sunt   │   │
│           │asemănătoare celor cu │   │
│           │placebo, cum este şi  │   │
│           │supravieţuirea la 10  │   │
│           │ani. (113)            │   │
│           │Supravieţuirea după   │   │
│           │cancer mamar - se     │   │
│           │apreciază după        │   │
│           │rezultatele studiilor │   │
│           │obsevaţionale şi /sau │   │
│           │prin predicţia        │   │
│           │prognostică stabilită │   │
│           │prin caracteristicile │   │
│           │biologice ale tumorii,│   │
│           │deoarece nici un      │   │
│           │studiu randomizat,    │   │
│           │nici chiar WHI nu a   │   │
│           │fost suficient de lung│   │
│           │pentru această        │   │
│           │apreciere. Marea      │   │
│           │majoritate a studiilor│   │
│           │observaţionale        │   │
│           │sugerează că THM nu   │   │
│           │influenţează          │   │
│           │semnificativ          │   │
│           │supravieţuirea        │   │
│           │comparativ cu a       │   │
│           │femeilor netratate    │   │
│           │(111) a raportat      │   │
│           │creşterea mortalităţii│   │
│           │la cele ce folosesc   │   │
│           │curent THM, dar acest │   │
│           │fapt se apreciază a fi│   │
│           │de semnificaţie limită│   │
│           │întrucât în absenţa   │   │
│           │informaţiilor despre  │   │
│           │tumori, stadiu,       │   │
│           │tratament aplicat nu  │   │
│Argumentare│se pot trage concluzii│IIb│
│           │definitive. Creşterea │   │
│           │mortalităţii poate fi │   │
│           │apreciată şi prin     │   │
│           │aceea că s-au depistat│   │
│           │cancere mai numeroase │   │
│           │la cele sub THM.      │   │
│           │În studiul WHI, THM   │   │
│           │estroprogesteronică   │   │
│           │s-a asociat cu tumori │   │
│           │în medie cu 2 mm mai  │   │
│           │mari decât la placebo,│   │
│           │şi mai multe cazuri cu│   │
│           │ganglioni pozitivi,   │   │
│           │deşi şi acest fapt    │   │
│           │poate avea            │   │
│           │semnificaţie limită.  │   │
│           │(15).                 │   │
│           │În partea de THM numai│   │
│           │cu estrogeni tumorile │   │
│           │la cele tratate au    │   │
│           │fost în medie cu 3 mm │   │
│           │mai mari, fără să     │   │
│           │existe deosebiri în   │   │
│           │ceea ce priveşte      │   │
│           │pozitivitatea         │   │
│           │ganglionară, dar      │   │
│           │tumorile au fost de   │   │
│           │grad mai scăzut (de   │   │
│           │ex, I/II) comparativ  │   │
│           │cu grupul placebo.    │   │
│           │(117) În raport cu    │   │
│           │studiul WHI, diferenţa│   │
│           │în supravieţuirea     │   │
│           │estimativă la 10 ani  │   │
│           │este foarte mică      │   │
│           │(1,5%) şi arată un    │   │
│           │plus de 1,4 decese    │   │
│           │prin cancer la 1000   │   │
│           │femei din grupa 50-59 │   │
│           │ani cu istoric de     │   │
│           │expunere la THM       │   │
│           │estroprogesteronică cu│   │
│           │5 ani anterior        │   │
│           │diagnosticului. (115) │   │
│           │Nu se consemnează nici│   │
│           │o diferenţă în        │   │
│           │supravieţuire când se │   │
│           │compară terapia numai │   │
│           │cu estrogeni vs       │   │
│           │placebo. (117)        │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Medicul trebuie să nu │   │
│           │recomande femeilor cu │   │
│Standard   │istoric de cancer     │A  │
│           │mamar nici un regim de│   │
│           │THM, nici un tip de   │   │
│           │preparat hormonal.    │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Creşterea riscului de │   │
│           │cancer mamar invaziv  │   │
│           │este asociată tuturor │   │
│           │formelor de preparate │   │
│Argumentare│(orale, transdermice, │Ib │
│           │implanturi) şi de     │   │
│           │regimuri terapeutice  │   │
│           │(secvenţial,          │   │
│           │continuu-combinat).   │   │
│           │(14)                  │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Tibolonul nu se       │   │
│           │recomandă femeilor cu │   │
│Standard   │cancer mamar în       │A  │
│           │istoric sau în        │   │
│           │investigaţie.         │   │
├───────────┼──────────────────────┼───┤
│           │Tibolonul se asociază │   │
│Argumentare│unui risc crescut de  │Ib │
│           │cancer mamar (MWS,    │   │
│           │2003). (14)           │   │
└───────────┴──────────────────────┴───┘

6.10.3.4. Riscul cancerului colorectal în menopauză sub THM


┌───────────┬───────────────────────┬──┐
│           │THM nu va fi           │  │
│           │administrat de către   │  │
│Standard   │medic, de primă        │A │
│           │intenţie pentru        │  │
│           │prevenţia cancerului   │  │
│           │colorectal.            │  │
├───────────┼───────────────────────┼──┤
│           │Revederea sistematică a│  │
│           │studiilor              │  │
│           │epidemiologice [118]   │  │
│           │privind asocierea      │  │
│           │cancerului colorectal  │  │
│           │cu THM a arătat în 7   │  │
│           │studii tip cohortă un  │  │
│           │risc relativ de 1 sau  │  │
│           │sub 1, cu o asociere   │  │
│           │inversă între ele în 2 │  │
│           │dintre studii; din 12  │  │
│           │studii tip caz-control │  │
│           │5 au raportat o        │  │
│           │reducerea semnificativă│  │
│           │a riscului la cele ce  │  │
│           │au folosit vreodată    │  │
│           │THM, în timp ce 2 au   │  │
│           │arătat numai o asociere│  │
│           │inversă moderată,      │  │
│           │nesemnificativă        │  │
│           │statistic.             │  │
│           │Meta-analiza (119)a 23 │  │
│           │trialuri observaţionale│  │
│           │sugerează că femeile în│  │
│           │postmenopauză care au  │  │
│           │luat vreodată THMS au  │  │
│           │un risc relativ de 0,80│  │
│           │(95% IC 0,72-0,92).    │  │
│           │Este o reducere de 20% │  │
│           │a cancerului           │  │
│           │colo-rectal, dar se    │  │
│           │apreciază că acest     │  │
│           │rezultat este supus    │  │
│Argumentare│biasurilor             │ia│
│           │non-randomizării.      │  │
│           │Efectul THM de reducere│  │
│           │a incidenţei cancerului│  │
│           │colorectal la femeile  │  │
│           │sub tratament          │  │
│           │estroprogesteronic     │  │
│           │comparativ cu placebo a│  │
│           │fost confirmat de      │  │
│           │trialul larg randomizat│  │
│           │placebo-control, WHI   │  │
│           │(26) (cu 6 cancere     │  │
│           │colorectale mai puţin  │  │
│           │decât la placebo); RO a│  │
│           │fost 0,63 cu 95% IC:   │  │
│           │0,43-0,92. A doua parte│  │
│           │a studiului WhI (23) a │  │
│           │relevat faptul că      │  │
│           │formele diagnosticate  │  │
│           │sub THM au fost mai    │  │
│           │avansate (regional şi  │  │
│           │cu metastaze) decât la │  │
│           │placebo şi nu a        │  │
│           │confirmat efectul      │  │
│           │preventive al          │  │
│           │cancerului colorectal. │  │
│           │Se ştie foarte puţin ce│  │
│           │se întâmplă cu acest   │  │
│           │risc când se opreşte   │  │
│           │THM.                   │  │
│           │Nu sunt informaţii     │  │
│           │asupra efectelor THM   │  │
│           │într-o populaţie cu    │  │
│           │risc crescut de cancer │  │
│           │colorectal.            │  │
└───────────┴───────────────────────┴──┘

7. URMĂRIRE ŞI MONITORIZARE


┌───────────┬────────────────────────┬─┐
│           │Medicul trebuie să      │ │
│           │urmărească şi să        │ │
│Standard   │monitorizeze anual, TH  │E│
│           │sau alternativa ei la   │ │
│           │pacientele aflate la    │ │
│           │menopauză.              │ │
├───────────┼────────────────────────┼─┤
│           │Medicul trebuie să      │ │
│           │efectueze urmărirea     │ │
│           │pacientelor, vizând     │ │
│           │următoarele obiective:  │ │
│           │- discutarea evoluţiei  │ │
│           │simptomatologiei pentru │ │
│           │care s-a început terapia│ │
│           │- efectuarea examenului │ │
│           │clinic general          │ │
│           │- efectuarea examenului │ │
│Standard   │genito-mamar            │E│
│           │- efectuarea examenului │ │
│           │citologic               │ │
│           │Babeş-Papanicolau       │ │
│           │- efectuarea examenului │ │
│           │mamografic              │ │
│           │- determinarea glicemiei│ │
│           │- determinarea          │ │
│           │profilului lipidic      │ │
│           │- determinarea          │ │
│           │transaminazelor.        │ │
├───────────┼────────────────────────┼─┤
│           │Medicul trebuie să      │ │
│           │efectueze monitorizarea │ │
│           │pacientelor, căutând    │ │
│Standard   │următoarele aspecte:    │A│
│           │- amenoree/ sângerare   │ │
│           │vaginală                │ │
│           │- apariţia patologiei   │ │
│           │mamare                  │ │
├───────────┼────────────────────────┼─┤
│           │Se recomandă medicului  │ │
│           │să indice efectuarea    │ │
│Recomandare│osteodensitometriei     │E│
│           │(falange/ calcaneu/     │ │
│           │coloană vertebrală).    │ │
└───────────┴────────────────────────┴─┘

8. ASPECTE ADMINISTRATIVE


┌───────────┬────────────────────────┬─┐
│           │Se recomandă ca fiecare │ │
│           │unitate medicală care   │ │
│           │efectuează tratamentul  │ │
│           │menopauzei să redacteze │ │
│           │protocoale proprii      │ │
│           │bazate pe prezentele    │ │
│           │standarde.              │ │
│           │Se recomandă abordare   │ │
│           │interdisciplinară a     │ │
│Recomandare│patologiei induse şi/sau│E│
│           │asociată de menopauză   │ │
│           │Investigaţiile          │ │
│           │patologiei menopauzei   │ │
│           │sunt bugetate prin      │ │
│           │programele de sănătate  │ │
│           │existente               │ │
│           │Terapia va fi           │ │
│           │recomandată în raport cu│ │
│           │medicaţia existentă în  │ │
│           │România.                │ │
└───────────┴────────────────────────┴─┘

    9. BIBLIOGRAFIE
    Introducere
    1. Webber L, Davies M, Anderson R, Bartlett J, Braat D, Cartwright B, Citkova R, de Muinck Keizer- Schrama S, Hegervorst E, Jansen E, Liao L, Vlaisavljevic V, Zillikens C, Vermeulen N- European Society for Human R, Embryology Guideline Group on POI. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod 2016; 31:926-937
    2. Manşon JA, Aragaki AK, Rossouw EJ, Anderson GL, Prentice LR, laCroix ZA, Chlebowski TR, Howard VB, Thomson AC, Margolis L K, Lewis EC, Stefanick LM, Jackson DR, Johnson CK, Martin WL, Shumaker AS, Espeland AM, Wactawski- Wende J, for the WHI - Menopausal hormone therapy and long term all- cause and cause-specific mortality. JAMA. 2017, 318, 927-938 doi:10.1001/jama.2017.11217
    3. McKinlay MS, Brambilla DJ, Posner JD (1992) - The normal menopause transition. Maturitas 14, 105-15
    4. North American Menopause Society (2005)- USA management in menopause. www.menopause.org.
    5. World Health Organization Scientific Group. Research on the Menopause in the 1990s. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1996. WHO Technical Report Series 866.
    6. Soules MR, Sherman S, Parrott E, Rebar R, Santoro N, Utian W, Woods N. Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) Climacteric. 2001;4(4):267-272.
    7. Avis NE, Crawford SL, Greendale G, Bromberger JT, Evereson Rose AS, Gold BE, Hess R, Joffe H, Kravitz, Tepper GP, Thurston CR, for the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN)- Duration of menopausal vasomotorsymptoms over the menopause transition. JAMA Internal Medicine. 2015; 175,. 531-539.
    8. Roberts H, Hickey M - Managing the menopause; An update. Maturitas 2016 Apr;86:53-8. doi: 10.1016
    9. Freeman EW, Sammel MD, Lin H, Liu Z, Gracia CR. Duration of menopausal hot flushes and associated risk factors. Obstet Gynecol. 2011;117(5):1095-1104.
    10. Freeman E, Sammel MD, Sanders RJ.- Risk of long term hot flashes after natural menopause: evidence from the Penn Ovarian Aging Cohort Menopause. 2014; 21, 924-932
    11. Slopien R, Wichniak A, Pawlak M, Slopien A, Szymankiewiics A, Sajdak S. Disturbances of sleep continuity in women during the menopausal transition. Pshychiatr Pol. 2015;49(3):615-23/12. Baker FC, Lampio L, Saaresranta P, Polo- Kantola P- Sleep and Sleep Disorders in the Menopausal Transition. Sleep Med Clin 2018;;13(3):443-456.
    13. Labrie F, Archer D, Bouchard C, Fortier M, Cusan L, Gomez JL, Girard G, Baron M, Ayotte N, Moreau M, Dubθ R, Cştθ I, Labriee C, Lavoie L, Berger L, Gilbert L, Martel C, Balser J (2009)- Intravaginal dehydroepiandrosterone (Prasterone), a physiological and highly efficient treatment of vaginal atrophy.. Maturitas., 16(5):907-22
    14. Traish MA, Vignozzi L, Simon AJ, Goldstein I, Kim NN (2018)- Role of Androgens in Female Genitourinary Tissue Structure and Function: Implications in the Genitourinary Syndrome of Menopause. Sexual Medicine Reviews. 6(4), 558-571
    15. American Cancer Society (2002) - Special Section: Colorectal Cancer and Early Detection. Cancer Facts & Figures
    16. Bromberger JT, Schott LL, Kravitz HM, Sowers M, Avis NE, Gold EB, Randolph JF Jr, Matthews KA Longitudinal change in reproductive hormones and depressive symptoms across the menopausal transition: results from the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). Arch Gen Psychiatry 2010;67(6):598-607. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2010.55.
    17. Fink G, Sumner B, Rosie R, Wilson H, McQueen J. Androgen actions on central serotonin neurotransmission: relevance for mood, mental state and memory. Behav Brain Res. 1999;105(1):53-68.
    18. Slopien R, Pluchino N, Warenik- Szymankiewics A, Sajdak S, Luisi M, Drakopoulos P, Genazzani AR- Correlation between allopregnanolone levels and depressive symptoms during late menopausal transition and early postmenopause.Gynecol Endocrinol 2018 Feb;34(2):144-147.
    19. Acs N, Vajo Z, Miklos Zsuzsanna, Paulin F, et al (2000)- Postmenopausal Hormone Replacement Therapy and Cardiovascular Mortality in Central-Eastern Europe The Journals of Gerontology Series A. Biological Sciences and Medical Sciences; 55: M160-M162.
    20. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA (1997) - Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med: 336: 1769-1775.
    21. Stevenson JC, Flather M, Collins P (2000)- Coronary heart disease in women. N Engl J Med; 343:1891- 3.
    22. Thurston CR, Sutton- Tyrrell K, Everson- Rose SA, Hess R, Matthews KA (2008)- Hot flashes and subclinical cardiovascular disease: findings from the Study of Women's Health Across the Nation Heart Study. Circulation 2008; 118 (12):1234-40.
    23. Wildman RP, Colvin AB, Powell LH, Matthews KA, Everson-Rose SA, Hollenberg S, Johnston JM, Sutton-Tyrrell K (2008). Associations of endogenous sex hormones with the vasculature in menopausal women: the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN) Menopause. 2008;15:414-421
    24. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, Celermajer D, Charbonneau F, Creager MA, Deanfield J, Drexler H, Gerhard-Herman M, Herrington D, Vallance P, Vita J, Vogel R (2002)- Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the Internaţional Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol. 2002; 39:257-265.
    25. Thurston CR, Chang Y, Barinas-Mitchell, Jennings JR, Landssittel DP, Santoro N, von Kanel R, Matthews KA. Menopausal hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women. STOKE 2016;47(12):2910-2915.
    26. Thurston CR, Sutton-Tyrell K, Everson-Rose SA, Hess R, Powell LH, Matthews KA. Hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women. MENOPAUSE. 2011 Apr; 18(4): 352-8.
    27. Ho JE, Mosca L (2002)- Postmenopausal hormone replacement therapy and atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep: 2002, 4 (5): 387-95.
    28. McCarrey AC, An Y, Kitner-Triolo MH, Ferrucci L, Resnick SM- (2016)- Sex differences in cognitive trajectories in clinically normal older adults. Psychol Aging. 2016;31(2):166-175
    29. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ, et al. Increased cardiovascular mortality after early bilateral oophorectomy. Menopause 2009; 16:15-23.
    30. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Bornstein N, et al (2012)-. Mannheim carotid intima-media thickness and plaque consensus (2004-2006-2011). An update on behalf of the advisory board of the 3rd, 4th and 5th watching the risk symposia, at the 13th, 15th and 20th european stroke conferences, mannheim, germany, 2004, brussels, belgium, 2006, and hamburg, germany, 2011. Cerebrovasc Dis. 2012;34:290-296.
    31. Lambrinoudaki I, Augoulea A, Armeni E, Rizos D, Alexandrou A, Creatsa M, et al.(2012)- Menopausal symptoms are associated with subclinical atherosclerosis in healthy recently postmenopausal women. Climacteric.;15:350-357.
    32. Hodis HN, Mack WJ. (2011)- A window of opportunity: the reduction of coronary heart disease and total mortality with menopausal therapies is age and time dependent. Brain Res.;1379:244-252.
    33. Salpeter SR, Walsh JME, Greyber E, et al. (2006)-Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women: A meta-analysis. J Gen Intern Med.; 21: 363-366.
    34. Salpeter SR, Walsh JME, Greyber E, et al (2004)- Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: A meta-analysis. J Gen Intern Med.;19:791-804.
    35. Bainbridge KE, Sowers MF, Crutchfield M, Lin X, Jannausch M, Harlow SD.(2002)- Natural history of bone loss over 6 years among premenopausal and early postmenopausal women. Am. J. Epidemiol.; 156(5), 410-417.
    36. Vondracek SF, Hansen LB, McDermott MT- Osteoporosis risk in premenopausal women. Pharmacotherapy 2009; 29(3),305-317.
    37. Naţional Osteoporosis Foundation. What Women Need to Know. Naţional Osteoporosis Foundation, Washington, DC, USA, 2013.
    38. Cano A, et al (2017)- Calcium in the Prevention of Postmenopausal Osteoporosis: EMAS Clinical Guide" Maturitas. 2017.doi.org/10.1016/j. 7.10.004.
    39. Martinez-Morillo M, Grados D, Holgado S (2012)- Premenopausal osteoporosis: how to treat? Rheumatol. Clin.; 8(2),93-97.
    40. NIH Osteoporosis and Related Bone Diseases Naţional Resource Center. Osteoporosis: Peak Bone Mass in Women. 2012; NIH, Bethesda, MD, USA.
    41. Cohen A, Fleischer J, Freeby M, McMahon D, Irani D, Shane E (2009)-. Clinical characteristics and medication use among premenopausal women with osteoporosis and low BMD: the experience of an osteoporosis referral center. J. Womens Health 2009; 18(1), 79-84.
    42. McLendon NA, BrockWoodis C-(2014)- A review of osteoporosis management in young premenopausal women.s health. Women's Health, 2014; 13 (3);59-77.
    43. Peris P, Monegal A, Martinez MA, Moll C, Pons F, Guanabens N (2007)- Bone mineral density evolution in young premenopausal women with idiopathic osteoporosis. Clin. Rheumatol. 2007; 26(6),958-961.
    44. Meade TW, Dyer S, Howarth DJ, Imeson JD, Stirling Y (1990) - Antithrombin III and procoagulant activity: sex differences and effects of the menopause. Br J. Haematol: 74: 77- 81.
    45. Winkler UH (1992) - Menopause, hormone replacement therapy and cardiovascular disease: a review of haemostareological findings .Fibrinolysis: 6 (suppl 3): 5-10.
    46. Godsland FI, Crook D, Stevenson JC, Collins P, Rosano GMC, Lees B, Sidhu M, Poole Wilson PA (1995)- The insulin resistence syndrome in postmenopausal women with cardiological syndrome X. Br.Heart J.:74: 47-52.
    47. Godsland FI, Stevenson JC (1995) - Insulin resistence: syndrome or tendency. Lancet: 346: 100-103.
    48. Anagnostis P, Christou K, Artzouchaltzi A-M, Paschou SA, Potoupnis M, Tsiridis E, Lambrinoudaki I, Goulis DG (2018) - Early menopause and premature ovarian failure are associated with increased risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. 54th EASD Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Berlin, Germany, 01-05/10/18; Diabetologia 2018, 61 (Suppl 1):S445.
    49. Grady D, Rubin SM, Petitti DB, Fox CS, Black D, Ettinger B, et al (1992) - Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med: 117: 1016-37.
    50. North American Menopause Society (2005)- USA management in menopause. www.menopause.org.
    51. American Cancer Society (2002) - Special Section: Colorectal Cancer and Early Detection. Cancer Facts & Figures.
    52. Lokuge S, Frey BN, Foster JA, Soares CN, Steiner M. (2011)- Depression in women: windows of vulnerability and new insights into the link between estrogen and serotonin. J Clin Psychiatry 2011; 72:e1563-e1569.
    53. Yonkers KA, O'Brien PM, Eriksson E (2008)- Premenstrual syndrome. Lancet; 371:1200-1210.
    54. Bloch M, Rotenberg N, Koren D, Klein E - (2006) - Risk factors for early postpartum depressive symptoms. Gen Hosp Psychiatry; 28:3-8.
    55. Arpels JC (1996) - The female brain hypoestrogenic continuum from the premenstrual syndrome to menopause. A hypothesis and review of supporting data. J Reprod Med 1996; 41:633-639.

    Metodologie de elaborare şi revizie
    1. Asociaţia Medicală de Menopauză din România (AMMR) (2004)- Consensul privind terapia hormonală pentru menopauză al Asociaţiei Medicale de Menopauză din România. Sinaia, 27-29 februarie 2004
    2. Lewiecki EM, Watts NB, McClung MR, et al. (2004) - Official positions of the internaţional society for clinical densitometry. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(8),3651-3655 (The diagnostic criteria for premenopausal osteoporosis are contained in these guidelines. The need for additional fracture risks beyond low Z-scores is also discussed)
    3. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. (2007)- Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007;115:840-845.
    4. Naţional Osteoporosis Foundation. What Women Need to Know. Naţional Osteoporosis Foundation, Washington, DC, USA (2013).
    5. Hodis HN, Shoupe D, Azen SP, Henderson VW, et al. (2014)- Testing the menopausal hormone therapy timing hypothesis: the Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE). Circulation. 2014;22(4):391-401.
    6. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al-(2015) Treatment of symptoms of the Menopause. An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100;3975 http://www.cancer.gov/bcrisktool/.
    7. Barber RJ, Panay N, Fenton A, and the IMS Writing Group (2016)-. IMS Recommendations on womem's midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19 (2): 109-150
    8. Bassuk SS, Manşon JE. The timing hypothesis: Do coronary risks of menopausal hormone therapy vary by age or time since menopause onset? Metabolism, 2016; 65(5):794-803.
    9. De Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV, Cerdas Perez S, Rees M, Yang C, et al. Revised global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric. 2016 Aug. 19(4):313-5.
    10. The Nams 2017 - Hormone therapy position statement advisory panel. The 2017 hormone therapy position statement of the north amenrican menopause society. Menopause 2017;24:728.
    11. Haelle T. (2016)- New Menopause Guidelines Update HT Safety Evidence. Medscape Medical News. August 18, 2016. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/867600.
    12. Barber RJ, Panay N, Fenton A, and the IMS Writing Group (2016)-. IMS Recommendations on womem's midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19 (2): 109-150
    13. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A, Lee J (Gynecology and Fertility Group) (2017)- Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017, CD004143.
    14. Mikkila TS, Savolainen-Peltonen H et al. New evidence for cardiac benefic of postmenopausal hormone therapy. Climacteric;20(1):5-10.
    15. US preventive services task force. Grossman DC, Curry SJ et al. Hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions in postmenopausal women: Recommendation statement. Jama 2017 Dec 12.318(22):2224-2233.

    Evaluare şi diagnostic
    1. Cohen A, Fleischer J, Freeby M, McMahon D, Irani D, Shane E. (2009)- Clinical characteristics and medication use among premenopausal women with osteoporosis and low BMD: the experience of an osteoporosis referral center. J. Womens Health; 18(1), 79-84.
    2. Compston Juliet (2005)- Guidelines for the management of osteoporosis: the present and the future Osteoporosis Internaţional Journal vol 16, no 10
    3. Vondracek SF, Hansen LB, McDermott MT (2009)- Osteoporosis risk in premenopausal women. Pharmacotherapy; 29(3),305-317.

    Conduită
    1. Naţional Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2015)- UK guideline 23 on Menopause: Diagnosis and Management, published in November 2015.
    2. Hodis HN, Shoupe D, Azen SP, Henderson VW, et al. (2014)-Testing the menopausal hormone therapy timing hypothesis: the Early versus Late Intervention Trial with Estradiol. Circulation. 2014;22(4):391-401.
    3. Hodis HN, Mack WJ et al. Vascular effects of early vs late postmenopausal treatment with estradiol. NEJMED; 374(13)1221-31.
    4. Mikkola TS, Savolainen-Peltonen H, Venetkoski M et al. New evidence for cardiac benefit of postmenopausal hormone therapy. Climacteric; 20(1):5-10.
    5. Kung AW, Chan TM, Lau CS, Wong RW, Yeung SS (1999)- Osteopenia in young hypogonadal women with systemic lupus erythematosus receiving chronic steroid therapy: a randomized controlled trial comparing calcitriol and hormonal replacement therapy. Rheumatology; 38(12),1239-1244.
    6. Gleason CE, Dowling NM, Wharton W, et al. (2015)- Effects of Hormone Therapy on Cognition and Mood in Recently Postmenopausal Women: Findings from the Randomized, Controlled KEEPS-Cognitive and Affective Study. PLoS Med; doi: 12:e1001833.
    7. Joffe H, Soares CN, Petrillo LF, et al. (2007)- Treatment of depression and menopause-related symptoms with the serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor duloxetine. J Clin Psychiatry; 68:943.
    8. Worsley R, Davis SR, Gavrilidis E, et al. (2012)- Hormonal therapies for new onset and relapsed depression during perimenopause. Maturitas; 73:127.
    9. Barnabei VM, Cochrane BB, Aragaki AK, et al. (2005)- Menopausal symptoms and treatment-related effects of estrogen and progestin in the Women's Health Iniţiative. Obstet Gynecol; 105:1063.
    10. Chlebowski RT, Cirillo DJ, Eaton CB, et al (2013)- Estrogen alone and joint symptoms in the Women's Health Iniţiative randomized trial. Menopause; 20:600.
    11. The NAMS 2017- Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause; 24:728.
    12. Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G. (2003)- Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet; 362: 428-432.
    13. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. (2007)- Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007;115:840-845.
    14. Million Women Study Collaborators (2003)- Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet; 362: 419-427.
    15. Sunday Lorraine, Tran MM, Krause N. Diana, Duckles P. Sue (2006) - Estrogen and progestagens differentially modulate vascular proinflammatory factors. Am J Physiol Endocrinol Metab, 291: 261-7.
    16. Simon JA, Hsia J, Cauley JA, et al. (2001)- Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS). Circulation;103:638-642.
    17. Cicinelli E, Ziegler D, Bulletti C, Matteo Maria Giuseppina, Schonauer LM, Galantino P (2000) - Direct Transport of Progesterone From Vagina to Uterus: Obstetrics & Gynecology; 95: 403-406.
    18. The Writing Group for the PEPI Trial (1995)-Effects of estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA, 273:199- 208.
    19. Fitzpatrick LA, Good A (1999)- Micronized progesterone: Clinical indications and comparison with current treatments. Fertility Sterility,: 72(3): 389-397.
    20. Gaudard AM, Silva de Souza S, Puga ME, Marjoribanks J, da Silva EM, Torlonii MR- Bioidentical hormones for women with vasomotor symptoms. Cochrane Database Syst Rev, 2018, (8):CD010407. doi: 10.1002/14651858.CD010407.pub2.
    21. Labrie F, Archer DF, Koltun W, Vachon A, Young D, Frenette L, Portman D, Montesino M, Cştθ I, Parent J, Lavoie L, Beauregard A, Martel C, Vaillancourt LM, Balser J, Moyneur E, VVA Prasterone Research Group (2016)-. Efficacy of intravaginal dehydroepiandrosterone (DHEA) on moderate to severe dyspareunia and vaginal dryness, symptoms of vulvovaginal atrophy, and of the genitourinary syndrome of menopause. Menopause.;23(3):243-256.
    22. Traish MA, Vignozzi L, Simon AJ, Goldstein I, Kim NN (2018)- Role of Androgens in Female Genitourinary Tissue Structure and Function: Implications in the Genitourinary Syndrome of Menopause. Sexual Medicine Reviews. 6(4), 558-571.
    23. The Women's Health Iniţiative Steering Committee (2004)- Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Iniţiative randomized controlled trial. JAMA; 291:1701-1712.
    24. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A, Lee J (Gynecology and Fertility Group) (2017)- Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017, CD004143.
    25. Societe d'Obstetrique et Gynecologie de Canada (SOGC) (1998)- Hormone Replacement Therapy: an update....the benefits of HRT and counseling issues related to breast cancer. SOGC Clinical Practice Guidelines. Policy statement no.73.
    26. Roussouw JE, Prentice RL et al (2002) - Risks and benefits of estrogen plus progestins in healthy postmenopausal women: principal results from the WHI randomized controlled trial. JAMA: 288: 321- 333
    27. Martin KA, Manşon JE (2008). Approach to the patient with menopausal symptoms. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:4567.
    28. Manşon JA, Aragaki AK, Rossouw EJ, Anderson GL, Prentice LR, laCroix ZA, Chlebowski TR, Howard VB, Thomson AC, Margolis L K, Lewis EC, Stefanick LM, Jackson DR, Johnson CK, Martin WL, Shumaker AS, Espeland AM, Wactawski- Wende J, for the WHI (2017)- Menopausal hormone therapy and long term all- cause and cause-specific mortality. JAMA., 318, 927-938.
    29. Van de Weijer PHM, Barentsen P (1998)- Estrogen replacement and vaginal bleeding. Menopause Review,; vol 3: 13-6.
    30. Thomas AM, Hickey M, Fraser IS (2000)- Disturbances of endometrial bleeding with hormone replacement therapy. Hum. Reprod., 15, suppl 3: 7-17.
    31. Sturdee DW, Barlow D H, Ulrich LG (1994)- Is the timing of withdrawl bleeding a guide to endometrial safety during sequential oestrogen- progestogen replacement therapy?, Lancet,, 344: 979-82.
    32. Whitehead M I, Hillard T C, Crook D (1990)- The role and use of progestogens, Obstet.Gynecol,75:59-76.
    33. Karlsson B, Granberg S, Wikland M, Ylţstalo P, Torvid K, Marsal K, Valentin L (1995) -Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding- a Nordic multicenter study. Am.J. of Obstetr.&Gyn,, 172, 1488- 94.
    34. Granberg S, Wickland M, Karlsson B (1991)- Endometrial thickness as measured by endovaginal ultrasound for indentifying endometrial abnormality. Am. J. Obst.Gyn., 164; 47-52.
    35. Studd JW, Zakaria FBP (1997)- The management of hormone replacement therapy, bleeding and compliace, Gynaecol. Endocrinol., Vol 11, Suppl.2, 5-10.
    36. Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F (1994) - Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuos combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate, for the Menopause Study Group, Obstetrics & Gynecol,, 83, 686-693
    37. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al- (2015) Treatment of symptoms of the Menopause. An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab.; 100;3975.
    38. http://www.cancer.gov/bcrisktool/.
    39. MacLennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. (2004) - Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev.
    40. The North American Menopause Society (2004)- Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms: position statement of The North American Menopause Society. Menopause; 11(1):11-33.
    41. Sanchez KC, Rumbellow S (2018)- Hormone Replacement Therapy for Menopausal Symptoms. US Pharm. 2018;43(9):21-26.
    42. Palacios S, Silverman SL, de Villiers TJ, et al. (2015)- A 7-year randomized, placebo-controlled trial assessing the long-term efficacy and safety of bazedoxifene in postmenopausal women with osteoporosis: effects on bone density and fracture. Menopause;22(8):806-813.
    43. ACOG Practice Bulletin No. 141 (2014)- Management of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. 2014;123(1):202-216.
    44. Evans ML, Pritts E, Vittinghoff E, McClish K, Morgan KS, Jaffe RB. (2005) Management of postmenopausal hot flushes with venlafaxine hydrochloride: a randomized, controlled trial. Obstet Gynecol;105:161-166.
    45. Stearns V, et al. (2003)- Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: A randomized controlled trial. JAMA, 289(21): 2827-2834.
    46. von Schoultz E, Rutqvist LE (2005) -Menopausal hormone therapy after breast cancer: the Stockholm randomized trial. J Natl Cancer Inst; 97: 533-535
    47. Kimmick GG, Lovato J, McQuellon R, Robinson E, Muss HB. (2006)- Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of sertraline (Zoloft) for the treatment of hot flashes in women with early stage breast cancer taking tamoxifen. Breast J; 12:114-122.
    48. Borrelli F, Ernst E (2002)- Cimicifuga racemosa: a systematic review of its clinical efficacy. Eur J Clin Pharmacol: 58: 235-241.
    49. Krebs EE, Ensrud KE, et al. (2004)- Phytoestrogens for Treatment of Menopausal Symptoms: A Systematic Review. Obstet Gynecol 104: 824-836.
    50. Cardozo L, Bachmann G, McClish D, Fonda D, Birgerson L (1998)- Meta-analysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol; 92:722-727.
    51. Palacios S, Castelo-Branco C, Currie H, et al. (2015)- Update on management of genitourinary syndrome of menopause: a practical guide. Maturitas 2015;82:307-12.
    52. Shaywitz SE, Shaywitz BA, Pugh KR, et al (1999)- Effect of estrogen on brain activation patterns in postmenopausal women during working memory tasks. JAMA;281:1197-202.
    53. Rasgon NL, Magnusson C, Johansen A L, et al. (2005) -Endogenous and exogenous hormone exposure and risk of cognitive impairment in Swedish twins: a preliminary study. Psychoneuroendocrinology; 30: 558-67.
    54. Herrigton DM, Fong J, Sempos CT (1998) - Comparison of the Estrogen/Progestin replacement Study (HERS) cohort with coronary disease from the Naţional Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Amer. Heart J:136: 115-124.
    55. Barber B, Daley S, O'Brien J. (2005) Dementia. In Menopause, postmenopause and ageing. Eds Keith L, Rees M, Mander T. p20-34.
    56. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, et al. (2002)- Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women: the Cache County Study. JAMA.; 288(17):2123-9.
    57. Henderson VW. Cognition and cognitive aging. Climacteric. Suppl 2:88-91.
    58. Maki PM (2012)- Minireview: effects of different HT formulations on cognition. Endocrinology; 153, 3564-3570
    59. Maki PM (2015)- Verbal memory and menopause. Maturitas. 2015;82(3):288-290.
    60. Shumaker SA, Legault C et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the women's health iniţiative memory study: a randomized controlled trial. JAMA 289(20):2651-62.
    61. Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA,et al (2004)- Women's Health Iniţiative Memory Study. Conjugated equine estrogens and global cognitive function in postmenopausal women: Women's Health Iniţiative Memory Study. JAMA; 291: 2959-68.
    62. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, Tiihonen J, Hartikanen S (2018) - Systemic Estrogen Use and Discontinuation After Alzheimer's Disease Diagnosis in Finland 2005-2012: A Nationwide Exposure-Matched Cohort Study. Drugs Aging. 2018;35 (11):985-997.
    63. Swegle JM, Kelly MW. (2004) - Tibolone: a unique version of hormone replacement therapy. Ann Pharmacother; 38: 874-81.
    64. Bagger YZ, TankÎ LB, Alexandersen P, Hansen HB, M°llgaard A, Ravn P, Qvist P, Kanis JA, Christiansen C (2004). Two to three years of hormone replacement treatment in healthy women have long-term preventive effects on bone mass and osteoporotic fractures: the PERF study. Bone; 34: 728-35.
    65. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. (1999)- Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA; 282:637-645
    66. Barrett-Connor E, Cauley JA, Kulkarni PM, Sashegyi A, Cox DA, Geiger MJ. (2004) -Risk-benefit profile for raloxifene: 4-year data from the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) randomized trial. J Bone Miner Res;19:1270-1275.
    67. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al. (1997)- Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med; 337:1641-1647.
    68. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. (2006)- Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med; 355:125-137.
    69. Barrett-Connor E, Grady D, Sashegyi A, Anderson PW, Cox DA, Hoszowski K, Rautaharju P, Harper KD; MORE Investigators (2002)- Raloxifene and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women: four-year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial. JAMA; 287: 847-857.
    70. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. (2006)- Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial. JAMA; 295: E1-15.
    71. Barclay Laurie (2006)- Updated Position Statement for Calcium Intake in Postmenopausal Women. Menopause; 13: 859-862.
    72. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, et al for Nurses' Health Study (1997) - Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med: 336 (25): 1769-75.
    73. Herrigton DM, Fong J, Sempos CT (1998) - Comparison of the Estrogen/Progestin replacement Study (HERS) cohort with coronary disease from the Naţional Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Amer. Heart J:136: 115-124.
    74. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B; Vittinghoff E for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group- Randomized Trial of Estrogen Plus Progestin for Secondary Prevention of Coronary Heart Disease in Postmenopausal Women. (1998) Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.JAMA, Vol. 280 No. 7, 605-613.
    75. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, et al, for the HERS Research Group (2002)- Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Follow-up (HERS II). JAMA; 288:58-66.
    76. Clarke SC, Kelleher J, Lloyd-Jones H, et al (2002) - A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischaemic heart disease: the Papworth HRT atherosclerosis study. BJO;109:1056-1062.
    77. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al (2001)- Estrogen in the prevention of atherosclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med, 2001;135: 939-953.
    78. Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, Lobo RA, et al for Women's Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial Research Group (2003)- Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med.; 349 (6): 535-45.
    79. Grodstein F, Manşon JE, Stampfer MJ (2006)- Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Women's Health; 15:35-44.
    80. Adams MR, Kaplan JR, Manuck SB, Koritinik DR, Parks JS, Wolfe MS, Clarkson TB (1990)- Inhibition of coronary artery atherosclerosis by 17-β estradiol in ovariectomized monkeys. Lack of an effect of added progesterone. Arteriosclerosis. 10: 1051-1057.
    81. Adams RM, Register C T, Golden L Deborah, Wagner D Janice, Williams J. K (1997)- Medroxyprogesterone Acetate Antagonizes Inhibitory Effects of Conjugated Equine Estrogens on Coronary Artery Atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 17: 217-221.
    82. Phillips LS, Langer DR- Emory and UCSD Researchers Offer New Unifying Hypothesis to Guide Postmenopausal Hormone Therapy. Fertility and Sterility, May, 2005.
    83. Gervat M-O, Stevenson CJ (2017)- Establishing the risk related to hormone replacement therapy and cardiovascular disease in women. Clinical Pharmacist, 9 (1) online. DOI: 10.1211/CP.2017.20202066.
    84. Stevenson J (2005)- Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. The Obstetrician & Gynecologist, 7 (1), 1-4.
    85. de Vries CS, Bromley S.E, Farmer RDT (2006)- Myocardial infarction risk and hormone replacement therapy. Differences between produces. Maturitas, 53, 3, 343-351.
    86. Cushman M, Legault C, Barrett-Connor E, et al. (1999)- Effect of postmenopausal hormones on inflammation-sensitive proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Study. Circulation. 1999; 100: 717-722.
    87. Langer RD, Pradhan AD, Lewis CE, Manşon JE, Rossouw JE, Hendrix SL, LaCroix AZ, Ridker PM (2005)- Baseline associations between postmenopausal hormone therapy and inflammatory, haemostatic, and lipid biomarkers of coronary heart disease. The Women's Health Iniţiative Observational Study. Thromb Haemost.; 93(6):1108-16.
    88. Oger E, Alhenc- Gelas M, Plu- Bureau G, Mennen L, Cambillau M, Guize L, Pujol Y, Scarabin PY (2001)- Association of circulating cellular adhesion molecules with menopausal status and hormone replacement therapy. Time-dependent change in transdermal, but not oral estrogen users. Thromb Res; 101 (2): 35-43.
    89. Lacut K, Oger E, Abalain JH, et al; SARAH Investigators (2004)- Effects of oral and transdermal 17 beta-estradiol combined with progesterone on homocysteine metabolism in postmenopausal women: a randomised placebo-controlled trial. Atherosclerosis; 174 (1):173-80.
    90. Modena MG, Sismondi P, Mueck AO, Kutten F, Lignieres B, Verhaeghe J, Foidart JM, Caufriez A, Genazzani AR, The TREAT (2005) - New evidence regarding hormone replacement therapies is urgently required transdermal postmenopausal hormone therapy differs from oral hormone therapy in risks and benefits. Maturitas 52-55.
    91. Oger E, Alhenc- Gelas M, Lacut K, Scarabin PY, Mottier D, et al SARAH Investigators (2003)- Differential effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on sensitivity to activated protein C among postmenopausal women: a randomized trial. Atheroscl. Thromb Vasc Biol; 23(9):1671-6.
    92. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ, Berra K, Chandra-Strobos N, Fabunmi RP, Grady D, Haan CK, Hayes SN, Judelson DR, Keenan NL, McBride P, Oparil S, Ouyang P, Oz MC, Mendelsohn ME, Pasternak RC, Pinn VW, Robertson RM, Schenck-Gustafsson K, Sila CA, Smith SC Jr, Sopko G, Taylor AL, Walsh BW, Wenger NK, Williams CL (2004). Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women. Circulation; 109: 672-693.
    93. Hoibraaten E, Abdelnoor M, Sandset PM (1999) - Hormone replacement therapy with estradiol and risk of venous thromboembolism: a population-based case-control study. Thromb Haemost: 82 (4): 1218-21.
    94. Sesso HD, Paffenbarger RS, Ha T, et al. (1999)- Physical activity and cardiovascular disease risk in middle-aged and older women. Am J Epidemiol;150: 408-16.
    95. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. (2002)- Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet;360: 1623-30.
    96. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI (2001)- A clinical trial of estrogen replacement therapy after ischemic stroke. New Engl. J. Med: 345: 1243-49.
    97. Curb J. D, Prentice LR, Bray P, Langer DR, Van Horn Linda, Barnabei M.Vanessa, et al (2006) - Venous Thrombosis and Conjugated Equine Estrogen in Women Without a Uterus. Arch Intern Med;166: 772-780.
    98. Smith NL, Heckbert SR, Lemaitre RN, Reiner AP, Lumley T, Weiss NS, Larson FB, Rosendaal FR, Psaty BM (2004)- Esterified estrogens and conjugated equine estrogens and the risk of venous thrombosis JAMA; 292 (13): 1581-7.
    99. Straczek C, Oger E, Yon de Jonage- Canonico MB, Plu- Bureau G, Scarabin PY et al, Estrogen and THromboEmbolism Risk (ESTHER) Study Group (2005)- Prothrombotic mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration. Circulation; 112 (22): 3495-500.
    100. Oger E, Alhenc- Gelas M, Lacut K, Scarabin PY, Mottier D, et al SARAH Investigators (2003)- Differential effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on sensitivity to activated protein C among postmenopausal women: a randomized trial. Atheroscl. Thromb Vasc Biol; 23(9):1671-6.
    101. Douketis J (2005) - Hormone replacement therapy and risk for venous thromboembolism: what's new and how do these findings influence clinical practice? Curr Opin Hematol; 12 (5): 395- 400.
    102. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petiti D (1995)- HRT and endometrial cancer risk, a meta- analysis. Obst.- Gynecol.,1995, 85, 304-313.
    103. Adami H-O, Persson I, Hoover R, Schairer Catharine, Bergkvist L (1989)- Risk of cancer in women receiving hormone replacement therapy. Int.J. Cancer,;44: 833-839.
    104. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Magnusson C, Bergstrom R, Lindgren A, Correia N, Persson I (1999)- Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Int: 91 (13): 1131-7.
    105. Hill A. Deirdre, Weiss NS, Beresford SA, Voigt LF, Daling JR, Stanford JL, Self S, Naţional Cancer Institute (2000)- Continuous Combined HRT May Decrease Endometrial Cancer Risk . American Journal Obstetrics and Gynecology; 183: 1456-1461.
    106. Wells M, Sturdee W D, Barlow HD, Ulrich G Lian, O'Brien Karen, Campbell J M, Vessey P M, Bragg JA for the UK Continuous Combined Hormone Replacement Therapy Study Investigators (2002)- Effect on endometrium of long term treatment with continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy: follow up study BMJ; 325: 239.
    107. Ettinger B, Li DK, Klein R (1998)- Unexpected vaginal bleeding and associated gynaecologic care in postmenopausal women using hormone replacement therapy; comparison of cyclic versus continuos combined schedules. Fertil- Steril,, 69(5), 865-9.
    108. Ylikorkala O, Wahlstrom T, Caubel P, Lane R (2002) - Intermittent progestin administration as part of hormone replacement therapy: long-term comparison between estradiol 1 mg combined with intermittent norgestimate and estradiol 2 mg combined with constant norethisterone acetate. Acta Obstet Gynecol Scand.; 81 (7):654-60.
    109. Rodriguez Carmen, Calle EE, Coates RJ, Miracle-McMahill HL, Thun MJ, Heath CW Jr (1995) Estrogen replacement therapy and fatal ovarian cancer. Am J Epidemiol 1; 141 (9): 828-35.
    110. Garg PP, Kerlikowske K, Subak L, Grady D (1998) - Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a meta-analysis. Obstet Gynecol; 92 (3): 472-9.
    111. La Vecchia C, Brinton LA, McTiernan A (2002)- Cancer risk in menopausal women. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol; 16:293-307.
    112. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, et al; Women's Health Iniţiative Investigators. (2003)- Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women's Health Iniţiative randomized trial. JAMA 290: 1739-48.
    113. Collaborative Group on Hormone Factors in Breast Cancer (1997)- Breast cancer and HRT. Lancet: 350; 1047-59.
    114. Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M, et al. (2010)- Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA. 2010 Oct 20. 304(15):1684-92.
    115. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. (2003)- Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Iniţiative randomized trial. JAMA; 289:3243-3253.
    116. Stevenson J (2005)- Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. The Obstetrician & Gynecologist, 7 (1), 1-4.
    117. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, et al. (2006)- Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA; 295:1647-57.
    118. Fernandez E, Franceschi Silvia, La Vecchia C (2000) Colorectal cancer and hormone replacement therapy. A review of epidemiologic studies. J Br Meno Soc: 6:1: 8-14.
    119. Grodstein F, Newcomb PA, et al. (1999)- Postmenopausal hormone therapy and the risk of colorectal cancer: A review and meta-analysis. Am J Med. 106: 574-582.

    10. ANEXE
    Anexa 1. Lista participanţilor la Reuniunea de Consens de la Bucureşti, 29-30 Martie 2019
    Anexa 2. Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor
    Anexa 3. THM în menopauză

    ANEXA 1

    Lista participanţilor la Reuniunea de Consens de la Bucureşti, 29 - 30 Martie 2019
        Prof. Dr. Radu Vlădăreanu, Bucureşti
        Prof. Dr. Daniel Mureşan, Cluj-Napoca
        Prof. Dr. Nicolae Suciu, Bucureşti
        Prof. Dr. Gabriel Bănceanu, Bucureşti
        Prof. Dr. Elvira Bratilă, Bucureşti
        Prof. Dr. Ştefan Buţureanu, Iaşi
        Prof. Dr. Crîngu Ionescu, Bucureşti
        Prof. Dr. Claudiu Mărginean, Târgu Mureş
        Prof. Dr. Claudia Mehedinţu, Bucureşti
        Prof. Dr. Dan Mihu, Cluj-Napoca
        Prof. Dr. Marius Moga, Braşov
        Prof. Dr. Mircea Onofriescu, Iaşi
        Prof. Dr. Gheorghe Peltecu, Bucureşti
        Prof. Dr. Lucian Puşcaşiu, Târgu-Mureş
        Prof. Dr. Liana Pleş, Bucureşti
        Prof. Dr. Manuela Russu, Bucureşti
        Prof. Dr. Demetra Socolov, Iaşi
        Prof. Dr. Răzvan Socolov, Iaşi
        Prof. Dr. Florin Stamatian, Cluj-Napoca
        Prof. Dr. Anca Stănescu, Bucureşti
        Prof. Dr. Vlad Tica, Constanţa
        Conf. Dr. Costin Berceanu, Craiova
        Conf. Dr. Elena Bernad, Timişoara
        Conf. Dr. Iuliana Ceauşu, Bucureşti
        Conf. Dr. Radu Chicea, Sibiu
        Conf. Dr. Alexandru Filipescu, Bucureşti
        Conf. Dr. Gheorghe Furău, Arad
        Conf. Dr. Dominic Iliescu, Craiova
        Conf. Dr. Laurenţiu Pirtea, Timişoara
        Conf. Dr. Ştefania Tudorache, Craiova
        ŞL Dr. Şerban Nastasia, Bucureşti
        Dr. Marius Calomfirescu, Bucureşti
        Asist. Univ. Dr. Mihaela Boţ, Bucureşti
        Dr. Alina Marin, Bucureşti

    ANEXA 2

                           Grade de recomandare şi nivele ale dovezilor

    Tabel 1. Clasificarea tăriei aplicate gradelor de recomandare


┌───────────┬──────────────────────────┐
│           │Standardele sunt norme    │
│           │care trebuie aplicate     │
│           │rigid şi trebuie urmate în│
│Standard   │cvasitotalitatea          │
│           │cazurilor, excepţiile     │
│           │fiind rare şi greu de     │
│           │justificat.               │
├───────────┼──────────────────────────┤
│           │Recomandările prezintă un │
│           │grad scăzut de            │
│           │flexibilitate, nu au forţa│
│Recomandare│Standardelor, iar atunci  │
│           │când nu sunt aplicate,    │
│           │acest lucru trebuie       │
│           │justificat raţional, logic│
│           │şi documentat.            │
├───────────┼──────────────────────────┤
│           │Opţiunile sunt neutre din │
│           │punct de vedere a alegerii│
│           │unei conduite, indicând   │
│           │faptul că mai multe tipuri│
│           │de intervenţii sunt       │
│Opţiune    │posibile şi că diferiţi   │
│           │medici pot lua decizii    │
│           │diferite. Ele pot         │
│           │contribui la procesul de  │
│           │instruire şi nu necesită  │
│           │justificare.              │
└───────────┴──────────────────────────┘

Tabel 2. Clasificarea puterii ştiinţifice gradelor de recomandare


┌────┬─────────────────────────────────┐
│    │Necesită cel puţin un studiu     │
│    │randomizat şi controlat ca parte │
│Grad│a unei liste de studii de        │
│A   │calitate publicate pe tema       │
│    │acestei recomandări (nivele de   │
│    │dovezi Ia sau Ib).               │
├────┼─────────────────────────────────┤
│    │Necesită existenţa unor studii   │
│Grad│clinice bine controlate, dar nu  │
│B   │randomizate, publicate pe tema   │
│    │acestei recomandări (nivele de   │
│    │dovezi IIa, IIb sau III).        │
├────┼─────────────────────────────────┤
│    │Necesită dovezi obţinute din     │
│    │rapoarte sau opinii ale unor     │
│    │comitete de experţi sau din      │
│Grad│experienţa clinică a unor experţi│
│C   │recunoscuţi ca autoritate în     │
│    │domeniu (nivele de dovezi IV).   │
│    │Indică lipsa unor studii clinice │
│    │de bună calitate aplicabile      │
│    │direct acestei recomandări.      │
├────┼─────────────────────────────────┤
│    │Recomandări de bună practică     │
│Grad│bazate pe experienţa clinică a   │
│E   │grupului tehnic de elaborare a   │
│    │acestui ghid.                    │
└────┴─────────────────────────────────┘

Tabel 3. Clasificarea nivelelor de dovezi


┌─────┬────────────────────────────────┐
│Nivel│Dovezi obţinute din meta-analiza│
│Ia   │unor studii randomizate şi      │
│     │controlate                      │
├─────┼────────────────────────────────┤
│Nivel│Dovezi obţinute din cel puţin un│
│Ib   │studiu randomizat şi controlat, │
│     │bine conceput                   │
├─────┼────────────────────────────────┤
│Nivel│Dovezi obţinute din cel puţin un│
│IIa  │studiu clinic controlat, fără   │
│     │randomizare, bine concepute     │
├─────┼────────────────────────────────┤
│     │Dovezi obţinute din cel puţin un│
│Nivel│studiu quasi-experimental bine  │
│IIb  │conceput, preferabil de la mai  │
│     │multe centre sau echipe de      │
│     │cercetare                       │
├─────┼────────────────────────────────┤
│Nivel│Dovezi obţinute de la studii    │
│III  │descriptive, bine concepute     │
├─────┼────────────────────────────────┤
│     │Dovezi obţinute de la comitete  │
│Nivel│de experţi sau experienţă       │
│IV   │clinică a unor experţi          │
│     │recunoscuţi ca autoritate în    │
│     │domeniu                         │
└─────┴────────────────────────────────┘

    ANEXA 3

                                  THM în menopauză
    1. Alegerea terapiei la menopauză
    Medicul trebuie să aleagă din mai multe variante terapeutice în raport cu particularităţile pacientei: istoric, evaluare şi diagnostic, riscurile şi beneficiile terapiei propuse, răspunsul la tratament.

    Terapie hormonală de substituţie
    A. Estrogeni naturali în preparate cu substanţă unică:
        ● oral
        ● transdermic - gel, plasture, matrice
        ● implant subcutan
        ● vaginal: estriol, estradiol

    B. Progestativ/Progesteron
        ● oral
        ● vaginal
        ● Sistem intrauterin cu progestativ/progesteron

    C. Medicul trebuie să recomande femeilor în menopauză cu uter intact terapie combinată estroprogesteronică/estroprogestativă pentru substituţie hormonală în raport cu perioada amenoree.

    2. Alegerea între terapia secvenţială sau continuu - combinată în cadrul terapiei estroprogestative/estro-progestreronice
        Medicul trebuie să aleagă pentru femeile cu uter intact cu amenoree de 1 an până la 2 ani:
    I. Preparate pentru administrare secvenţială:
        ● estrogeni de administrare orală 21-28 zile + progestativ 10-14 zile
        ● estrogeni de administrare orală 21-8 zile + progesteron micronizat/retroprogesteron 10-14 zile administrat oral
        ● estrogeni de administrare orală 21-28 zile + progesteron micronizat vaginal 10-14 zile
        ● estrogeni de administrare transdermică 21-28 zile + progestativ 10-14 zile
        ● estrogeni de administrare transdermică 21-28 zile + progesteron micronizat/retroprogesteron 10-14 zile administrat oral
        ● estrogeni de administrare transdermică 21-28 zile + progesteron micronizat vaginal 10-14 zile

        Medicul trebuie să aleagă pentru femeile cu uter intact cu amenoree de peste 2 ani:
    II. Preparate pentru administrare continuu - combinată:
        ● estrogeni naturali de administrare orală + progestativ/zilnic x 28 zile
        ● estrogeni naturali de administrare orală + progesteron micronizat/retroprogesteron administrat oral/zilnic x 28 zile
        ● estrogeni naturali de administrare orală + progesteron micronizat vaginal/zilnic x 28 zile
        ● estrogeni naturali de administrare transdermică + progestativ/zilnic x 28 zile
        ● estrogeni naturali de administrare transdermică 28 zile + progesteron micronizat/retroprogesteron zilnic x 28 zile

        Medicul trebuie să recomande femeilor la menopauză histerectomizate, terapie numai cu estrogeni.
        Estrogeni naturali în preparate cu substanţă unică:
        ● oral
        ● transdermic - gel, plasture, matrice
        ● implant subcutan

        Medicul trebuie să trateze femeile la menopauză cu acuze urogenitale, prin terapie estrogenică locală nebalansată cu progesteron/progestative:
        ● vaginal: estriol, estradiol

        Medicul trebuie să asocieze la femeia la menopauză cu uter intact, progestativ/progesteron minim 10 zile în condiţiile administrării unui derivat de testosteron administrat transdermic sau injectabil, când se indică pentru ameliorarea libidoului.

                                            -----

Newsletter GRATUIT

Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email

Tags: Monitorul Oficial, Acte Monitorul Oficial, Ghid Operational, Alte Institutii, GHID din 9 august 2019

Comentarii

Fii primul care comenteaza.

MonitorulJuridic.ro este un proiect:

Atentie, Juristi!

5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR"

﻿ GHID din 9 august 2019 privind terapia menopauzei

Comentarii

Atentie, Juristi!

GHID din 9 august 2019 privind terapia menopauzei