Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
────────── Aprobat prin ORDINUL nr. 1.240 din 9 august 2019, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 773 din 24 septembrie 2019.────────── Introducere Vitamina D este o vitamină liposolubilă care este prezentă în mod natural în foarte puţine alimente, adăugată altora şi disponibilă ca supliment alimentar. Este de asemenea produs endogen la nivelul tegumentului sub efectul razelor ultraviolete (UV). Sursele de vitamină D din hrană sunt: peştele gras, uleiul de ficat de peşte (cod), dar în cantităţi mari există riscul intoxicării cu vitamina A, ciupercile, gălbenuşul de ou şi ficatul (conţin în mod natural vitamina D), dar şi produsele îmbogăţite artificial cu vitamina D (cerealele pentru mic dejun, sucul de portocale, laptele formulă etc.). Sursa principală de vitamina D este însă pielea, sinteza vitaminei D la nivelul tegumentelor fiind dependentă de o serie de factori geografici (latitudine, anotimp, gradul de însorire şi de poluare) şi personali (timpul petrecut în aer liber, vârstă, compoziţie corporală, gradul de pigmentare a pielii, factori genetici). În funcţie de sursă, vitamina D (calciferolul) se găseşte sub formă de ergocalciferol (vitamina D2) - sintetizat predominant în plante sub acţiunea luminii UV şi colecalciferol (vitamina D3) - sintetizat la nivelul pielii (în stratul profund al epidermei şi în derm). Vitamina D obţinută din expunerea la soare, alimente şi suplimente este ulterior supusă la două reacţii de hidroxilare în organism pentru activare. Prima are loc în ficat şi transformă vitamina D în 25-hidroxivitamina D [25 (OH) D], cunoscută şi sub denumirea de calcidiol. A doua apare în primul rând în rinichi şi formează 1,25-dihidroxivitamina D [1,25 (OH) 2D] activă biologic, cunoscută şi sub denumirea de calcitriol [1]. Rolul vitaminei D în organism. Vitamina D activă promovează absorbţia calciului din intestin şi menţine concentraţii serice adecvate de calciu şi fosfat pentru a permite mineralizarea normală a osului şi pentru a preveni tetanica hipocalcemică. Este, de asemenea, necesară pentru creşterea şi remodelarea oaselor. În absenţa unor niveluri adecvate de vitamina D apar deformări osoase cu alterarea creşterii şi dezvoltării scheletale la copii (rahitismul carenţial) sau scăderea gradului de mineralizare osoasă cu dureri şi fragilitatea acestora la adulţi (osteomalacie). Prin creşterea reactivă a parathormonului endogen, deficitul de vitamină D duce la hiperparatiroidism secundar cu creşterea resorbţiei osoase care contribuie la osteoporoză. În afara efectelor osoase, vitamina D are şi alte roluri în organism, incluzând modularea creşterii celulare, funcţia neuromusculară, modularea imunităţii şi reducerea inflamaţiei (1,3,4). Multe gene care codifică proteinele care reglează proliferarea, diferenţierea şi apoptoza celulelor sunt modulate în parte de vitamina D [1]. Multe celule au receptori ai vitaminei D, iar unele convertesc 25 (OH) D la 1,25 (OH) 2D. Evaluarea statusului vitaminei D. Concentraţia serică de 25 (OH) D este cel mai bun indicator al statusului vitaminei D. Aceasta reflectă rezerva de vitamina D ce le include atât pe cea produsă pe cale cutanată, cât şi pe cea obţinută din alimente şi suplimente [1] şi are un timp de înjumătăţire plasmatică de circa 15 zile [5]. 25 (OH) D serică funcţionează ca un marker al rezervei de vitamina D şi, într-o măsură semnificativă serveşte şi ca biomarker al efectului (adică în ceea ce priveşte starea de sănătate sau rezultatele) [1]. Nivelurile serice 25 (OH) D nu indică cantitatea de vitamină D stocată în ţesuturile corpului. Spre deosebire de 25 (OH) D, 1,25 (OH) 2D circulant nu este, în general, un bun indicator al stării vitaminei D deoarece are un timp de înjumătăţire scurt de 15 ore şi concentraţiile serice sunt strict reglementate de hormonul paratiroidian şi fosfat [5]. Nivelurile de 1,25 (OH) 2D nu scad, de obicei, până când deficitul de vitamina D nu este sever [2,6]. Valorile anormale ale 25 (HO) D serice nu sunt unanim recunoscute, dar sunt luate ca referinţă valorile care sunt asociate cu absenţa stimulării resorbţiei osoase sub efectul creşterii PTH. Pe baza analizei datelor privind necesarul de vitamina D, un comitet al Institutului de Medicină al SUA a concluzionat că persoanele prezintă risc de deficit de vitamină D la concentraţii serice de 25 (OH) D < 30 nmol/l (< 12 ng/ml). Unele sunt potenţial expuse riscului de inadecvare la niveluri cuprinse între 30-50 nmol/l (12-20 ng/ml). Practic, toate persoanele au suficientă vitamină D la niveluri ≥ 50 nmol/l (≥ 20 ng/ml) ale concentraţiei de 25 (OH) D; comisia a declarat că 50 nmol/l este nivelul serului 25 (OH) D care acoperă necesităţile a 97,5% din populaţie. Concentraţiile plasmatice > 125 nmol/l (> 50 ng/ml) sunt asociate cu efecte adverse potenţiale. Ghidul Societăţii Endocrine din SUA face referire la limita de 30 ng/ml a 25 HO vitaminei D serice peste care niciun subiect nu are semne clinice de osteomalacie. Rezumând, nivelul de 20 ng/ml este sugerat de ambele ghiduri ca fiind un nivel peste care majoritatea covârşitoare (99% conform Institutului de Medicină al SUA, respectiv 92% conform Societăţii Endocrine din SUA) are nivel suficient de vitamina D. Nivelul sub 10 ng/ml corespunde unui deficit sever cu probabilitate mare de afectare semnificativă a absorbţiei calciului, dar şi unei asocieri cu mortalitate crescută de orice cauză. Consecinţele deficitului de vitamină D Osteomalacia reprezintă mineralizarea osoasă anormală a osului deja format şi, deşi coexistă în cazul rahitismului, termenul este utilizat de obicei pentru perioada de vârstă în care creşterea osului s-a încheiat. Diagnosticul se pune pe baza istoricului, examenului fizic, evaluării biochimice, examenului radiologic şi biopsiei osoase cu marcaj cu tetraciclină. Deficitul de vitamina D este un sindrom clinic care asociază osteomalacie, osteopenie sau osteoporoză, deficit de forţă musculară, risc crescut de căderi şi fracturi de fragilitate. În plus, deşi legătura cauzală este încă dezbătută, deficitul de vitamina D se poate asocia cu o rată crescută a mortalităţii din orice cauză, cu risc mai mare de boli ca diabet zaharat, neoplazii, boli autoimune. Prevalenţa deficitului de vitamină D la adulţi Datele disponibile pentru populaţia din România sugerează o prevalenţă între 40 şi 75% la copii, adulţi cu osteoporoză, persoane vârstnice (peste 60-70 de ani), cu variaţii mari intersezoniere la subiecţi cu factori de risc sau care asociază alte comorbidităţi. Factorii de risc pentru deficitul de vitamină D sunt următorii:
┌───────────────────┬──────────────────┐
│ │Lipsa │
│ │activităţilor în │
│ │aer liber │
│ │Acoperire │
│Expunere inadecvată│extensivă a pielii│
│la soare │cu îmbrăcăminte │
│ │Folosire extensivă│
│ │a protecţiei │
│ │cutanate anti UV │
│ │Poluare │
│ │Expunere prin geam│
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │Latitudine nordică│
│Nivel ambiental │Anotimpul rece │
│scăzut de radiaţii │Fereastra de │
│UV │expunere redusă la│
│ │mijlocul zilei │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │Absenţa │
│ │suplimentelor cu │
│ │vitamină D │
│ │Absenţa │
│Aport scăzut de │alimentelor │
│vitamină D │fortificate │
│ │Intoleranţa la │
│ │lactoză │
│ │Status │
│ │socioeconomic │
├───────────────────┼──────────────────┤
│Medicamente care │Anticonvulsivante │
│afectează │Rifampicina │
│metabolismul │Glucocorticoizi │
│vitaminei D │Medicaţie │
│ │antiretrovirală │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │Piele închisă la │
│ │culoare │
│ │Sindroame │
│ │malabsorbtive │
│ │Insuficienţa │
│Factori biologici │renală cronică │
│ │Obezitate │
│ │Sarcină/Alăptare │
│ │Hrănire exclusiv │
│ │la sân │
│ │Vârsta înaintată │
└───────────────────┴──────────────────┘
Profilaxia deficitului de vitamină D se face prin: - expunerea la soare (conţinutul UVB al luminii solare depinde de latitudine şi sezon); – suplimentarea cu vitamină D; – fortificarea strategică a alimentelor obişnuite; – aport normal de calciu. Necesitatea profilaxiei deficitului de vitamină D în populaţia românească este dată de: - poziţionarea geografică în zona paralelei 45, cu fereastra de expunere la radiaţiile UV restrânsă la câteva ore în mijlocul zilei în sezonul rece, cu variaţii sezoniere documentate ale nivelurilor serice de vitamină D în populaţia generală. Astfel, prevalenţa deficitului de vitamină D creşte de la 40% vara la 70% iarna; – nu există program naţional de fortifiere a unor alimente strategice cu vitamină D. În conformitate cu ghidurile actuale, se recomandă ca în populaţia adultă suplimentarea cu vitamină D să se facă: - la persoanele cu risc crescut individualizat, pe baza unei strategii de evaluare; – pe durata anotimpului rece la persoanele sănătoase, cu expunere normală la soare. Screeningul pentru depistarea deficitului de vitamină D Nu este recomandat screeningul deficitului de vitamină D în populaţia generală, de adulţi asimptomatici, dar majoritatea societăţilor de profil şi ghidurilor naţionale recomandă evaluarea statusului vitaminei D la grupe cu risc crescut. În principiu, se propune măsurarea 25 OHD în cazul bolilor în care un nivel-ţintă al concentraţiilor de 25 OHD este asociat cu un nivel suficient de dovezi cu rezultate mai bune şi când această concentraţie-ţintă este dificil de atins fără măsurarea anterioară (sau poate fi depăşită în cazul în care sunt furnizate doze mari). Grupele de risc la care se recomandă măsurarea 25 HO a vitaminei D serice sunt următoarele:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Grupa de risc │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Piele închisă la │
│ │culoare │
│Expunere │Fotosensibilitate │
│scăzută la UV │Folosire creme-ecran │
│ │sau îmbrăcăminte │
│ │extinsă │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Fracturi de │
│ │fragilitate │
│Afecţiuni ale │Osteomalacie │
│aparatului │Osteoporoză │
│locomotor │Căderi frecvente prin │
│ │afectarea forţei │
│ │musculare │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Hipocalcemie/ │
│Tulburări │Hipercalcemie │
│metabolism │Hipercalciurie │
│fosfocalcic │Hipo/Hiperfosfatemie │
│ │Fosfaturie │
│ │Hipo/Hiperfosfatazie │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Terapia │
│ │corticosteroidă │
│Terapiile │cronică │
│cronice │Tratamentul cu │
│ │ketoconazol │
│ │Antiretrovirale │
│ │Antiepileptice │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Sindroame de │
│ │malabsorbţie şi │
│ │maldigestie │
│Maldigestia şi │Fibroza chistică │
│malabsorbţia │Boala inflamatorie │
│ │cronică intestinală │
│ │Intervenţii de │
│ │chirurgie metabolică │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Afecţiuni │Insuficienţa hepatică,│
│hepatice │colestaza, │
│ │posttransplant │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Afecţiuni │Insuficienţa renală, │
│renale │status posttransplant,│
│ │nefrocalcinoză │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Hipo/ │
│ │Hiperparatiroidism │
│ │Hiper/Hipotiroidism │
│Afecţiuni │Diabet zaharat │
│endocrine │Deficitul de hormon de│
│ │creştere │
│ │Anorexia nervoasă │
│ │Poliendocrinopatii │
│ │autoimune │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Alterarea │Obezitate │
│statusului │Caşexie │
│nutriţional │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Alergiile │Astmul │
│ │Dermatitele atopice │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Bolile de colagen │
│ │Artrita reumatoidă │
│ │Afecţiuni auotimune │
│Autoimunopatii │ale tegumentelor │
│ │Diabet zaharat tip I │
│ │Tiroidita Hashimoto │
│ │Alte boli autoimune │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Neoplazii sanguine │
│ │Malignitatea │
│ │sistemului limfatic şi│
│Neoplazii │a altor organe │
│ │Tumori şi status │
│ │postterapie oncologică│
│ │(chimio/radioterapie) │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Boala cardiacă │
│Afecţiuni │ischemică │
│cardiovasculare│Hipertensiunea │
│ │arterială │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Tulburări │Diabet zaharat tip II │
│metabolice │Sindrom metabolic │
│ │Insulinorezistenţa │
└───────────────┴──────────────────────┘
Determinarea concentraţiei serice a 25 (OH) D Concentraţia serică de 25 (OH) D - forma principală măsurabilă a metabolitului vitaminei D - indică statusul vitaminei D. Concentraţia totală de 25 OH vitamina D reflectă provenienţa vitaminei D din ambele surse: cutanate şi orale. Concentraţia serică a 25 (OH) D este exprimată în nanograme pe mililitru sau nanomoli per litru (1 ng/ml = 2,5 nmol/l). Metode analitice recente sunt, în general, aplicate de platforme complet automatizate utilizate în laboratoarele clinice de rutină. Pentru testarea de rutină/clinică a 25 (OH) D se recomandă metode care măsoară atât 25 (OH) D2 şi 25 (OH) D3, dând o concentraţie totală serică a 25 (OH) D cu un coeficient de variaţie intra-assey mai mic de 5% şi un coeficient de variaţie inter-assay mai mic de 10%. Statusul vitaminei D este exprimat în funcţie de nivelurile serice ale 25 (OH) vitaminei D (1) (factorul de conversie este 1 ng/ml = 2,5 nmol/l): - deficienţă = 25-50 nmol/l = 10-20 ng/ml; – deficienţă severă < 25 nmol/l = 10 ng/ml; – toxic - niveluri serice de 25 OH vitamină D > 250 nmol/l = 100 ng/ml, cu hipercalcemie, hipercalciurie, valori supresate ale parathormonului. Suplimentarea cu vitamină D La persoanele adulte, asimptomatice, care nu se încadrează în grupele de risc menţionate mai sus, se recomandă suplimentarea cu 600-1000 UI vitamină D în sezonul rece, fără a fi necesară măsurarea nivelurilor serice. La categoriile de risc de deficit de vitamina D - la care s-a menţionat efectuarea determinării concentraţiei serice a 25 (OH) D - suplimentarea cu vitamina D trebuie iniţiată şi monitorizată în funcţie de valoarea concentraţiei 25 OHD, astfel încât nivelurile serice să se menţină peste 30-50 ng/ml. Managementul în funcţie de statusul vitaminei D (2) este următorul:
┌──────────┬───────────────────────────┐
│Nivelurile│ │
│serice de │Statusul vitaminei D │
│25 OH │şi management │
│vitamină D│ │
├──────────┼─────────┬─────────────────┤
│ │ │Trebuie prescris │
│< 25 nmol/│Deficit │tratament (vezi │
│l (10 ng/ │sever │mai jos) şi doze │
│ml) │ │de menţinere │
│ │ │ulterior. │
├──────────┼─────────┼─────────────────┤
│ │ │1. Oferiţi │
│ │ │sfaturi privind │
│ │ │expunerea la │
│ │ │soare şi dieta. │
│ │ │2. Pentru │
│ │ │pacienţii │
│ │ │simptomatici sau │
│ │ │cu un risc │
│ │ │deosebit de mare │
│ │ │de a dezvolta │
│ │ │manifestări │
│ │ │clinice se va │
│ │ │prescrie │
│ │ │tratament ca şi │
│ │ │pentru deficitul │
│ │ │sever. │
│ │ │3. Pentru toţi │
│ │ │ceilalţi pacienţi│
│25-50 nmol│Deficit │se recomandă │
│/l (10-20 │uşor │suplimentare cu │
│ng/ml) │ │vitamina D │
│ │ │600-1.000 UI/zi │
│ │ │continuă. │
│ │ │Acest lucru │
│ │ │trebuie continuat│
│ │ │dacă se menţine │
│ │ │factorul de risc.│
│ │ │4. Asiguraţi-vă │
│ │ │că aportul de │
│ │ │calciu din dietă │
│ │ │este adecvat. │
│ │ │Retestarea nu │
│ │ │este necesară în │
│ │ │mod normal dacă │
│ │ │persoana este │
│ │ │asimptomatică şi │
│ │ │este compliantă │
│ │ │la terapia cu │
│ │ │vitamină D. │
├──────────┼─────────┼─────────────────┤
│ │ │Reasigurare şi │
│ │ │consiliere │
│ │ │privind expunerea│
│> 50 nmol/│ │în condiţii de │
│l (> 20 ng│Suficient│siguranţă la │
│/ml) │ │soare şi │
│ │ │suplimentare în │
│ │ │sezonul rece │
│ │ │600-1.000 UI/zi │
└──────────┴─────────┴─────────────────┘
Tratamentul deficitului sever se face cu doze zilnice de vitamină D adaptate în funcţie de nivelul seric, astfel încât să se atingă un nivel minim de 20 ng/ml în aproximativ 3 luni. În general, pentru fiecare 100 UI (2,5 mcg) vitamină D administraţi, valorile de 25 (OH) vitamină D cresc cu 1 ng/ml, dar cu o mare variaţie individuală care depinde de mai mulţi factori: - concentraţia iniţială de 25 (OH) vitamină D; – greutatea pacientului; – adaptarea dozei în funcţie de complianţă; – tipul de vitamină D administrată (D2 sau D3); – funcţia renală; – factori genetici; – evaluarea incorectă a valorii de 25 (OH) vitaminei D. Calea de administrare: studiile au arătat că valorile optime ale 25 OHD serice se obţin mai repede în cazul administrării orale comparativ cu cea intramusculară (i.m.) (1); dozele stoss (depozit) sunt mai frecvent asociate cu risc de hipercalcemie (1); dozele intramusculare se preferă în sindroamele de malabsorbţie. Exemplificare practică a suplimentării unui deficit sever de vitamină D până la atingerea concentraţiei-prag de 20 ng/ml: vitamină D 2.000-10.000 UI/zi 4-6 săptămâni sau 50.000 UI/ săptămână, 8 săptămâni, sau o singură administrare orală/i.m. de minimum 150.000 UI cu asociere de calciu elementar în doze variabile în caz de hipocalcemie. Reevaluarea 25 (OH) D în cazul deficitului sever se va face după 3-4 luni, apoi monitorizare anuală dacă se menţin factorii de risc. După documentarea unui nivel seric de minimum 20 ng/ml se va trece pe doze de menţinere de 600-1.000 UI/zi cronic. Bibliografie
┌───┬──────────────────────────────────┐
│ │Gaksch M, Jorde R, Grimnes G, │
│ │Joakimsen R, Schirmer H, Wilsgaard│
│ │T, et al. (2017) Vitamin D and │
│ │mortality: Individual participant │
│1. │data meta-analysis of standardized│
│ │25-hydroxyvitamin D in 26916 │
│ │individuals from a European │
│ │consortium. PLoS ONE 12(2): │
│ │e0170791. https://doi.org/10.1371/│
│ │journal.pone.0170791 │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Munns CF, Shaw N, Kiely M, Specker│
│ │BL, Thacher TD, Ozono K, Michigami│
│ │T, Tiosano D, Mughal MZ, Mδkitie │
│ │O, Ramos-Abad L, Ward L, DiMeglio │
│ │LA, Atapattu N, Cassinelli H, │
│ │Braegger C, Pettifor JM, Seth A, │
│ │Idris HW, Bhatia V, Fu J, Goldberg│
│2. │G, Sδvendahl L, Khadgawat R, │
│ │Pludowski P, Maddock J, Hyppönen │
│ │E, Oduwole A, Frew E, Aguiar M, │
│ │Tulchinsky T, Butler G, Högler W. │
│ │Global Consensus Recommendations │
│ │on Prevention and Management of │
│ │Nutritional Rickets. Horm Red │
│ │Paediatr 2016;85:83-106 │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Corby Clinical Commissioning │
│ │Group, Kettering, General Hospital│
│ │NHS Trust, Nene Clinical │
│ │Commissioning Group, Northampton │
│3. │General Hospital NHS Trust, │
│ │Northamptonshire Healthcare │
│ │Foundation Trust- Guidelines for │
│ │the Treatment and Prophylaxis of │
│ │vitamin D deficiency in children │
│ │and adolescents │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Practical guidelines for the │
│ │supplementation of vitamin D and │
│ │the treatment of deficits in │
│ │Central Europe - recommended │
│ │vitamin D intakes in the general │
│4. │population and groups at risk of │
│ │vitamin D deficiency - Paweł │
│ │Płudowski et al. Endokrynologia │
│ │Polska DOI: 10.5603/EP.2013.0012 │
│ │Tom/Volume 64; Numer/Number 4/2013│
│ │ISSN 0423–104X │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Rusinska A et al. Vitamin D │
│ │Supplementation Guidelines for │
│ │General Population and Groups at │
│ │Risk of Vitamin D Deficiency in │
│ │Poland - Recommendations of the │
│ │Polish Society of Pediatric │
│5. │Endocrinology and Diabetes and the│
│ │Expert Panel with Participation of│
│ │National Specialist Consultants │
│ │and Representatives of Scientific │
│ │Societies-2018 Update. Front │
│ │Endocrinol (Lausanne). 2018 May │
│ │31;9:246 │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Holick M.F et al, Evaluation, │
│ │Treatment, and Prevention of │
│6. │Vitamin D Deficiency: an Endocrine│
│ │Society Clinical Practice │
│ │Guideline - 2011 J Clin Endocrinol│
│ │Metab, July 2011, 96(7):0000-0000 │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Michael F. Holick The vitamin D │
│ │deficiency pandemic: Approaches │
│7. │for diagnosis, treatment and │
│ │prevention, Rev Endocr Metab │
│ │Disord published online may 2017 │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Ross AC, Manson JE, Abrams SA, et │
│ │al. The 2011 report on dietary │
│ │reference intakes for calcium and │
│8. │vitamin D from the Institute of │
│ │Medicine: what clinicians need to │
│ │know. J Clin Endocrinol Metab. │
│ │2010;96(1):53-8 │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │D Grigorie, A Sucaliuc, M Ivan, E │
│ │Neacsu, O Popa…- Acta │
│9. │Endocrinologică (buc), 2008 High │
│ │prevalence of vitamin D deficiency│
│ │in 1048 Romanian women with │
│ │postmenopausal osteoporosis │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Chirita-Emandi A, Socolov D, │
│ │Haivas C, Calapiş A, Gheorghiu C, │
│ │Puiu M (2015) Vitamin D Status: A │
│10.│Different Story in the Very Young │
│ │versus the Very Old Romanian │
│ │Patients. PLoS ONE 10(5): │
│ │e0128010. https://doi.org/10.1371/│
│ │journal.pone.0128010 │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Marin Cristian Ene, Oana Terţiu, │
│ │Ovidiu Vrâncianu, Mariana Carmen │
│ │Chifiriuc*. Vitamin D status in │
│11.│pediatric and adult Romanian │
│ │population. Romanian Archives of │
│ │Microbiology and Immunology, Vol. │
│ │77, Issue 3, pp. 198-212, │
│ │July-September, 2018 │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Niculescu, D.A., Capatina, C.A.M.,│
│12.│Dusceac, R. et al. Arch Osteoporos│
│ │(2017) 12: 113. https://doi.org/ │
│ │10.1007/s11657-017-0407-3 │
└───┴──────────────────────────────────┘
-----
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
