Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
────────── *) Aprobat prin ORDINUL nr. 1.529/2010 din 23 decembrie 2010, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 235 din 4 aprilie 2011.────────── Recomandări Societatea Română de ATI (SRATI) 2009 Dan Corneci*, Şerban Marinescu*1), Dorel Săndesc*2), Leonard Azamfirei*3), Ioana Grigoraş*4), Daniela Ionescu*5), Dana Tomescu*, Cristina Corneci*6), Georgeta Rely Manolescu*7) *1) UMF Carol Davila Bucureşti *2) UMF Timişoara *3) UMF Tg. Mureş *4) UMF Iaşi *5) UMF Cluj-Napoca *6) Institutul Clinic de Endocrinologie "CI Parhon" Bucureşti *7) Spitalul Universitar de Urgenţă Elias Bucureşti Termenul de sindrom hepato-renal (SHR) a fost introdus prima oară în 1932 (1) pentru a descrie insuficienţa renală apărută după chirurgia tractului biliar şi a fost utilizat într-un sens foarte larg pentru orice asociere între o boală hepatică severă şi afectarea renală secundară. De fapt, sindromul a fost descris prima oară în 1863 (2) ca disfuncţia renală care apare la pacienţii în fazele avansate ale bolilor hepatice. Astfel, sindromul hepato-renal a fost definit ca insuficienţa renală care apare în prezenţa unei boli hepatice severe acute sau cronice, în absenţa unei patologii renale preexistente. Ulterior s-a constatat că SHR are caracteristicile unei insuficienţe prerenale, dar la care vasoconstricţia arteriolară este atât de intensă încât nu mai răspunde la repleţie volemică. Insuficienţa renală care apare în ciroza decompensată cu ascită nu este catalogată ca sindrom hepato-renal decât în aprox. 20% din cazuri, în celelalte situaţii fiind vorba de insuficienţă prerenală (42%) sau necroză tubulară acută (38%) (1,3,4). Incidenţa exactă a SHR nu este cunoscută datorită dificultăţilor de diagnostic. Probabilitatea apariţiei sindromului hepato-renal la pacienţii cu ciroză şi ascită este 18% la 1 an, 39% la 5 ani şi peste 40% peste 5 ani, prognosticul fiind extrem de rezervat în absenţa transplantului hepatic (3,5,6,7,8,9). SHR este a treia cauză de internare în terapie intensivă a pacienţilor cu ciroză după hemoragia digestivă superioară şi encefalopatie (6). În peste 70% din cazurile de SHR sunt identificaţi factori precipitanţi: infecţia bacteriană (57%), hemoragia gastro-intestinală (36%), paracenteza (7%) sau hepatita alcoolică acută (3,8,9,10). Sindromul hepato-renal a fost considerat mult timp un diagnostic de excludere în care se impunea eliminarea hipovolemiei, nefrotoxicităţii medicamentelor, sepsisului şi glomerulonefritei (3,8,9). Implicarea sepsisului în agravarea mecanismelor SHR şi rolul său ca factor precipitant al SHR a eliminat recent această obligativitate de excludere din definiţia SHR. Deşi este considerat un sindrom cu mortalitate ridicată - aproape de 100% la 2 săptămâni de la diagnostic în urmă cu câţiva ani - introducerea unor metode noi de tratament a scăzut această cifră la aprox. 80% (1). Metodologie de studiu Societatea Română de Anestezie şi Terapie Intensivă (SRATI) a desemnat un grup de lucru alcătuit din specialişti de prestigiu care să colaboreze la redactarea unor recomandări de diagnostic şi tratament pentru sindromul hepato-renal. Recomandările privind metodele de prevenţie şi tratament în sindromul hepato-renal expuse în acest material s-au bazat pe următoarele: 1. Analiza literaturii de specialitate prin căutare manuală şi în baza de date PubMed-Medline articolele apărute în perioada 1998-2009 (cuvinte cheie: "hepatorenal syndrome", "tense ascites", "refractory ascites") 2. Studierea ghidurilor de diagnostic şi tratament pentru ciroză complicată, ascită, sindrom hepato-renal din Naţional Guideline Clearinghouse (NGC) (11), American Association for the Study of Liver Diseases' (AASLD) Policy Statement on Development and Use of Practice Guideline (12), Internaţional Club of Ascites Guidelines (ICA) (13), World Gastroenterology Organisation Practice Guideline (WGO) (14), American Family Physician (AFP) (15,16), American Gastroenterological Association (17), Oxford Centre for Evidence-based Medicine (18) 3. Identificarea nivelelor de evidenţă şi gradelor de recomandare utilizate de aceste societăţi de prestigiu în studiul ficatului şi adaptarea într-un sistem unitar de prezentare 4. Experienţa membrilor grupului de lucru constituit de Societatea Română de Anestezie şi Terapie Intensivă în patologia hepatică şi renală a pacientului critic Studiile referitoare la sindromul hepato-renal au fost identificate şi grupate astfel încât să poată fi analizate nivelele de evidenţă privind diagnosticul şi metodele de prevenire şi tratament a SHR. Având în vedere că evidenţele publicate până acum pentru SHR folosesc sisteme diferite de etalonare, am încercat să deducem un sistem unitar care să fie valabil pentru practica medicală din ţara noastră pe această temă (tabel nr. 1). Varianta finală acceptată pentru stabilirea nivelelor de evidenţă şi a gradelor de recomandare a fost apropiată de cea a American Family Physician (AFP), care a utilizat sistemul SORT (Strength-of-Recommendation-Taxonomy) cu trei nivele de evidenţă (1,2,3) şi trei grade de recomandare A, B şi C (16). Corespondenţa cu alte sisteme de evaluare prezentate în tabelul nr. 1 a fost precizată în text prin specificaţia bibliografică corespunzătoare. Tabel nr. 1. Nivele de evidenţă şi grade de recomandare pentru prevenirea şi tratamentul sindromului hepato-renal (6,11,12,15,16,18)
┌───────────────────────────────────────────────────────────┬───────────────┐
│Nivele de evidenţă │ │
├────────────────────────┬─────┬──────────────┬─────────────┤Grade de │
│SORT (Strength-of │AASLD│Oxford Centre │ │recomandare │
│Recommendation-Taxonomy)│/ NGC│for │Genzini T et.│SORT16/Oxford18│
│16/ SRATI │11,12│Evidence-based│al 6 │/SRATI │
│ │ │Medicine 18 │ │ │
├────────────────────────┼─────┼──────────────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │I - Analiza │ │
│ │ │ │sistematică a│ │
│ │I │1 a │literaturii │ │
│ │ │ │cu │A - Evidenţele │
│ │ │ │meta-analiza │sunt suficient │
│ ├─────┼──────────────┼─────────────┤de puternice │
│ │ │ │II - Trialuri│pentru a indica│
│1 - Evidenţe de calitate│ │ │clinice │metoda. │
│bună, orientate pe │I │ │randomizate │Evidenţe │
│pacient: analiza │ │ │cu peste 1000│consistente*, │
│sistematică a │ │ │pacienţi │de calitate │
│literaturii/ ├─────┤1 b, 1 c ├─────────────┤bună, orientate│
│meta-analize, trialuri │ │ │III - │pe pacient │
│controlate randomizate, │ │ │Trialuri │ │
│studii cohorta de înaltă│I │ │clinice │ │
│calitate │ │ │randomizate <│ │
│ │ │ │1000 pacienţi│ │
│ ├─────┼──────────────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │B - Evidenţele │
│ │ │ │ │nu pot stabili │
│ │II-1 │2 a, 2 b, 2 c │ │dacă metoda │
│ │ │ │ │este indicată │
│ │ │ │ │sau │
│ │ │ │IV - Cohorta │contraindicată.│
├────────────────────────┼─────┼──────────────┤(studiu │Evidenţe │
│ │ │ │nerandomizat)│inconsistente**│
│ │ │ │ │sau orientate │
│ │II-2 │ │ │pe pacient, de │
│2 - Evidenţe cu calitate│ │ │ │calitate │
│limitată, orientate pe │ │ │ │limitată │
│pacient │ │ │ │ │
│ ├─────┼──────────────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │V - Studii │C - Evidenţele │
│ │II-2 │3 a, 3 b, │caz-control │sunt suficient │
│ │ │ │ │de puternice sa│
├────────────────────────┼─────┼──────────────┼─────────────┤contraindice │
│ │ │ │VI - Studii │metoda. │
│3 - Ghiduri rezultate │ │ │pe serii de │Consensuri, │
│prin consens, │II-3 │4 │cazuri fără │evidenţe │
│extrapolari din │ │ │grup de │orientate pe │
│cercetare, practica │ │ │control │boala │
│uzuală, opinia │ │ │ │("end-points"),│
│experţilor, evidenţe ├─────┼──────────────┼─────────────┤practica │
│orientate pe boală │ │ │VII - Opinia │uzuala, opinia │
│ │III │5 │experţilor │experţilor │
│ │ │ │ │ │
└────────────────────────┴─────┴──────────────┴─────────────┴───────────────┘
* Consistent: majoritatea studiilor au concluzii similare sau coerente (diferenţele sunt explicabile sau revizia sistematică a literaturii/meta-analiza sunt de calitate ridicată şi susţin recomandarea ** Inconsistent: variaţii considerabile între studii şi fără coerenţă sau dacă analiza sistematică a literaturii/ meta-analizele nu găsesc evidenţe consistente în favoarea recomandării Diagnostic Delimitarea SHR de alte forme de insuficienţă renală întâlnite în afectarea hepatică severă, în special în ciroza decompensată, este o problema esenţială de diagnostic. SHR este o formă de insuficienţă renală potenţial reversibilă în care vasoconstricţia renală marcată însoţită de scăderea fluxului sanguin renal şi a ratei de filtrare glomerulară (asemănător cu insuficienţa prerenală) nu răspunde la măsurile de repleţie volemică, deşi nu este vorba nici de necroză tubulară acută şi nici de alt gen de afectare renală intrinsecă sesizabilă histopatologic. SHR este o formă specifică de nefropatie vasomotorie caracterizată prin oligurie prerenală severă, sodiu urinar scăzut (≤ 10 mEq/l) şi azotemie progresivă - creatinină serică peste 1,5 mg/dl sau clearance-ul creatininei sub 40 ml/min (8,9,19,20). Rinichii sunt normali structural şi cel puţin în prima parte a evoluţiei funcţia tubulară este normală. Evoluţia necontrolată terapeutic a sindromului va conduce la necroză tubulară acută, moment în care diagnosticul diferenţial este mai dificil (tabel nr. 2). Tabel nr. 2. Diagnosticul diferenţial al SHR cu alte forme de insuficienţă renală în ciroză (3)
┌────────────┬────────────┬────────────┬────────┐
│Criterii de │Insuficienţa│Sindromul │Necroza │
│diagnostic │prerenală │hepato-renal│tubulară│
│diferenţial │ │ │acută │
├────────────┼────────────┼────────────┼────────┤
│Na urinar │< 10 │< 10 │> 30 │
│(mEq/l) │ │ │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼────────┤
│Fracţia de │ │ │ │
│excreţie a │< 1 │< 1 │> 1 │
│sodiului │ │ │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼────────┤
│Osmolalitate│ │ │ │
│urinară/ │> 1 │> 1 │< 1 │
│plasmatică │ │ │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼────────┤
│Răspunsul la│ │ │ │
│expansiune │Da │Nu │Nu │
│volemică │ │ │ │
└────────────┴────────────┴────────────┴────────┘
Prima încercare de organizare a criteriilor de diagnostic a aparţinut Internaţional Ascites Club (1996), aceasta constând în gruparea în criterii majore (1-5) şi criterii adiţionale sau minore (tabel nr. 3) (9, 13, 21, 22). Utilizarea acestor criterii a arătat în timp că nu erau suficient de precise în diagnosticarea SHR, lăsând practic ambiguităţi chiar în definirea SHR. Din acest motiv Internaţional Ascites Club prin grupul de lucru reunit la San Francisco în 2006 redefineşte mai clar SHR prin prisma procedurilor de diagnostic necesare, dar este mai puţin strict cu prezenţa infecţiei, aceasta nemaifiind un criteriu de excludere din diagnostic (tabel nr. 4) (1,24). Această permisivitate în acceptarea şi a infecţiei în definirea SHR a avut urmări şi în scăderea mortalităţii la pacienţii cu SHR, numai simpla lărgire prin definiţie a grupului de pacienţi scăzând mortalitatea raportată de la 80% la 65% (1). Tabel nr. 3. Criterii clasice de diagnostic a SHR conform Internaţional Ascites Club - 1996
┌──────────────────────────────────────┐
│Criterii majore: │
├──────────────────────────────────────┤
│1. Boala hepatică cronică sau acută cu│
│insuficienţă hepatică severă şi │
│hipertensiune portală │
├──────────────────────────────────────┤
│2. Rata scăzută a filtratului │
│glomerular indicată de creatinina │
│serică > 225 miuM (> 1,5 mg/dl) sau │
│clearance la creatinina < 40 ml/min │
├──────────────────────────────────────┤
│3. Absenţa şocului, infecţiei │
│bacteriene, a tratamentului recent cu │
│droguri nefrotoxice (AINS, │
│aminoglicozide), a pierderilor │
│excesive de fluide (hemoragia │
│gastro-intestinală, diureza excesivă: │
│pierdere ponderală câteva zile > 500 g│
│/zi la pacientul ascitic fără edeme │
│periferice sau > 1 kg/zi la pacientul │
│cu ascita si edeme) │
├──────────────────────────────────────┤
│4. Lipsa de răspuns susţinut după │
│întreruperea diureticelor şi │
│administrarea de 1,5 l soluţie salină │
│izotonă │
├──────────────────────────────────────┤
│5. Proteinurie < 0,5 g/zi, fără date │
│ecografice de uropatie obstructivă sau│
│nefropatie a parenhimului renal │
│Criterii adiţionale (minore) care nu │
│sunt necesare pentru diagnostic, dar │
│sunt prezente în mod obişnuit: │
├──────────────────────────────────────┤
│a. Volum urinar < 500 ml/zi │
├──────────────────────────────────────┤
│b. Sodiu urinar < 10 mM/l │
├──────────────────────────────────────┤
│c. Osmolalitatea urinară > │
│osmolalitatea plasmatică │
├──────────────────────────────────────┤
│d. Eritrocite urinare < 50/câmp │
├──────────────────────────────────────┤
│e. Sodiu seric < 130 mM/l │
└──────────────────────────────────────┘
Tabel nr. 4. Noile criterii de diagnostic a SHR conform Internaţional Ascites Club (1,24)
┌──────────────────────────────────────┐
│1. Ciroză cu ascită │
├──────────────────────────────────────┤
│2. Creatinina serică > 1,5 mg/dl │
├──────────────────────────────────────┤
│3. Absenţa ameliorării nivelului │
│creatininei serice (scădere sub 1,5 mg│
│/dl) după cel puţin două zile de la │
│întreruperea diureticului si repleţie │
│volemică cu albumină. Doza recomandată│
│de albumină este de 1 g/kgc/zi, │
│maximum 100 g/zi │
├──────────────────────────────────────┤
│4. Absenţa şocului │
├──────────────────────────────────────┤
│5. Fără tratament curent sau recent cu│
│droguri nefrotoxice │
├──────────────────────────────────────┤
│6. Absenţa unei boli renale │
│parenhimatoase indicată de proteinurie│
│> 500 mg/zi, microhe-maturie (< 50 │
│eritrocite/câmp) şi/sau ecografie │
│renală anormală │
└──────────────────────────────────────┘
În practica clinică sunt întâlnite două forme de manifestare catalogate de Internaţional Ascites Club ca (1, 3, 6, 9, 13, 20, 24): ● SHR tip 1: forma acută a SHR în care insuficienţa renală apare spontan la pacienţii cu boală hepatică severă şi este rapid progresivă: creatinina serică ajunge la > 2,5 mg/dl şi clearance-ul la creatinină < 20 ml/min în mai puţin de 2 săptămâni. Prognosticul este sever, cu mortalitate peste 80% în 2 săptămâni şi 90% la 3 luni (10,25) prin insuficienţă hepatică şi renală sau hemoragie din varice esofagiene. Ameliorarea funcţiei hepatice din insuficienţa hepatică acută, hepatita alcoolică sau din cadrul decompensării cirozei poate conduce la recuperarea spontană a funcţiei renale. ● SHR tip 2: apare la pacienţii cu ascită rezistentă la diuretice. Insuficienţa renală apare lent, în câteva luni, este moderată (creatinină serică 1,25-2,5 mg/dl sau 113-226 μM/l), iar prognosticul este asemănător cu tipul 1, dar după o perioadă de câteva luni de evoluţie (aprox. 4-6 luni). Dacă nu se poate spune încă dacă există diferenţe între mecanismele fiziopatologice ale SHR 1 şi 2, s-a observat că în tipul 1 sunt implicaţi o serie de factori precipitanţi. Aceştia includ infecţia bacteriană, în special peritonita bacteriană spontană, paracenteza cu volume mari fără substituţie plasmatică corespunzătoare, hemoragia gastro-intestinală şi hepatita alcoolică. Deseori factorii precipitanţi rămân necunoscuţi. De altfel, au existat controverse în a subdivide SHR tip 1 (forma acută) în două forme, cu factori precipitanţi prezenţi şi fără factori precipitanţi (3,9,10), rezultatul fiind acceptarea infecţiei ca element constitutiv posibil al diagnosticului SHR şi nu ca diagnostic de excludere (1). Peritonita bacteriană spontană este cauza infecţioasă cea mai frecventă, dar orice tip de infecţie poate fi considerată factor precipitant al SHR (26,27). Factorii de risc pentru dezvoltarea disfuncţiei renale secundar infecţiei sunt consideraţi: severitatea infecţiei, scorul MELD şi absenţa răspunsului la antibioterapie (1,26,27). Mai mult, apariţia infecţiei la un pacient cu SHR tip 2 poate precipita un SHR tip 1, ceea ce se explică printr-o deteriorare suplimentară a disfuncţiei hemodinamice (circulaţie splanhnică, renală, debit cardiac) (1, 28). Sindromul este observat şi în icterul obstructiv sever (bilirubină totală > 8 mg/dl) cu insuficienţă hepatică. Sărurile biliare leagă endotoxinele din intestin, absenţa lor permiţând accesul endotoxinelor în circulaţia portală. Endotoxinele ajung în circulaţia sistemică datorită incapacităţii funcţionale a celulelor Kupffer şi prin intermediul şunturilor porto-sistemice. La nivelul rinichiului endotoxinele induc vasoconstricţie renală cu activarea intensă a retenţiei tubulare de sare şi apă (19). Necroza tubulară acută poate complica insuficienţa hepatică independent sau concomitent cu SHR întrucât endotoxinele au şi efecte nefrotoxice directe. Ascita în tensiune exacerbează disfuncţia renală prin creşterea presiunii în venele renale şi afectarea consecutivă a filtrării glomerulare. Necroza tubulară acută ischemică sau toxică sau sepsisul pot determina insuficienţă renală. Hemoragia masivă din varicele esofagiene însoţită de şoc hemoragic este una din numeroasele injurii care pot induce necroză tubulară acută ischemică. Mai mult, SHR necontrolat terapeutic poate evolua spre necroză tubulară acută de cauză ischemică (4, 19). În insuficienţa hepatică avansată BUN ("blood urea nitrogen") rămâne scăzut (< 10 mg/dl), chiar în prezenţa hemoragiei gastro-intestinale sau insuficienţei renale acute. Producţia de creatinină este scăzută la pacientul caşectic cu insuficienţă hepatică, în această situaţie creatinina serică subestimând severitatea scăderii ratei de filtrare glomerulară. Acurateţea estimării ratei filtrării glomerulare şi a rezervei renale poate impune măsurători ale clearance-ului creatininei. Indici predictivi şi de prognostic Au fost sugeraţi ca factori predictivi pentru dezvoltarea SHR dimensiunile ficatului (absenţa hepatomegaliei), nivelele crescute de renină plasmatică (> 3,5 ng/ml/h), concentraţia sodiului seric < 133 mMol/l şi creşterea indexului rezistiv Doppler al arterelor arcuate şi interlobare renale peste 0,7. Scorul Child-Pugh sau componentele sale nu s-au dovedit în toate studiile a fi factori predictivi pentru SHR (2,10,29), dar scorul MELD şi Child-Pugh pot fi instrumente de evaluare a prognosticului pacienţilor cu SHR (30,31). Valoarea prognostică a scorului MELD (Model of end-stage liver disease), sistem folosit pentru alocarea organelor pentru transplantul de ficat, este un predictor independent de deces pentru pacienţii cu SHR: rată de supravieţuire 1 lună pentru scor MELD >20, comparativ cu 8 luni pentru scor MELD <20. Rata de supravieţuire medie a pacienţilor cu SHR tip 1 este independentă de scorul MELD (10). Fiziopatologie Rinichii sunt normali funcţional în prima parte a evoluţiei sindromului, funcţia tubulară intactă fiind reflectată în retenţia de sodiu şi oligurie. Un argument suplimentar este faptul că rinichiul pacientului cu SHR dacă este transplantat la un pacient cu insuficienţă renală avansată şi ficat sănătos va funcţiona normal (9). Trei teorii au fost vehiculate pentru a explica dezvoltarea SHR la pacienţii cu suferinţă hepatică severă (2): ● ipoteza "overflow": rezistenţa vasculară portală crescută activează reflexul hepato-renal de vasoconstricţie cu creşterea volumului sanguin circulant şi acumularea de lichid de ascită ● ipoteza "underfilling": acumularea de sânge în circulaţia splanhnică şi creşterea producţiei de limfă sunt defecte primare care contribuie la scăderea volumului sanguin efectiv şi stimularea sistemului renină-angiotensină ● ipoteza vasodilataţiei periferice arteriale - teoria cel mai mult acceptată în prezent Baza tulburărilor fiziopatologice din SHR este reprezentată de vasoconstricţia extremă a circulaţiei renale apărută secundar scăderii volumului sanguin circulant prin vasodilataţie arterială sistemică. În patogeneza vasoconstricţiei renale reversibile sunt implicaţi trei factori importanţi: ● tulburările hemodinamice care scad presiunea de perfuzie renală ● stimularea sistemului nervos simpatic ● creşterea sintezei mediatorilor vasoactivi umorali şi renali A. Tulburările hemodinamice. Vasodilataţia sistemică este tulburarea hemodinamică predominantă în hipertensiunea portală şi insuficienţa hepatică acută. Vasodilataţia creşte fluxul sanguin regional predominant în circulaţia splanhnică şi creşte compensator debitul cardiac (circulaţie hiperdinamică). Progresia bolii hepatice cu accentuarea hipertensiunii portale şi a insuficienţei hepatice nu mai permite o adaptare corespunzătoare a răspunsului compensator cardiac la scăderea volumului sanguin eficient scăzut secundar vasodilataţiei splanhnice. Reducerea extremă a volumului sanguin eficient conduce la o vasoconstricţie extremă ceea ce determină apariţia SHR în fazele avansate ale bolii hepatice. În acest fel se explică de ce un factor precipitant precum infecţia agravează hipovolemia relativă, intensifică răspunsul vasoconstrictor renal şi precipită SHR. În fazele finale ale bolii hepatice cronice intervine cardiomiopatia care în corelaţie cu acţiunea mediatorilor vasodilatatori agravează discrepanţa între volumul sanguin circulant şi capacitatea mecanismelor compensatorii (32). Disfuncţia cardiacă din cadrul SHR necesită studii ulterioare care să precizeze dacă este un factor activ în patogenia SHR sau doar un marker al unui factor alternativ implicat în apariţia SHR (10). La pacienţii cu ascită masivă creşterea presiunii intraabdominale scade fluxul sanguin renal, dar sindromul a fost observat şi la pacienţii fără ascită importantă. Deteriorarea funcţiei renale la un pacient cu boală hepatică pare să se datoreze unor nefrotoxine necunoscute care nu sunt metabolizate şi eliminate de către ficat. Reactivitatea vasculară este scăzută în ciroză în special în circulaţia splanhnică, dar şi în patul vascular muscular sau cutanat, la aceasta adăugându-se acţiunea unor mediatori vasodilatatori precum oxidul nitric, monoxidul de carbon, prostaciclina, glucagonul, opioizii endogeni sau alterarea activării canalelor de potasiu. Oxidul nitric sintetizat de celulele endoteliale şi celulele musculare netede vasculare determină vasodilataţie ca răspuns la nivelul crescut de endotoxine circulante prezent la pacienţii cu ciroză. Se va stabili prin studii ulterioare în ce proporţie acest mecanism este responsabil de apariţia SHR (3,6). Endotoxemia crescută din ciroză se datorează probabil translocaţiei bacteriene şi şunturilor porto-sistemice. Nivelul crescut de endotoxine va creşte sinteza de oxid nitric şi va determina un răspuns inflamator în care citokinele circulante (TNF, Il-6) au acţiune vasodilatatoare la nivelul circulaţiei splanhnice. Prostaciclina este un alt vasodilatator sistemic ale cărui nivele plasmatice sunt crescute în ciroza decompensată (9). Glucagonul, hormon de asemenea crescut în ciroză, are efect vasodilatator prin mai multe mecanisme: desensibilizează circulaţia mezenterică la efectul catecolaminelor şi angiotensinei II, creşte nivelul de AMPc intracelular şi acţionează astfel sinergic cu endotoxinele pentru creşterea sintezei de NO în celulele musculare netede vasculare. Canalele de potasiu activate pot determina vasodilataţie prin hiperpolarizarea celulei musculare netede vasculare (6). Factori activatori în ciroză sunt hipoxia, prostaciclinele, neuropeptidele sau oxidul nitric. Mecanismul exact de activare nu este cunoscut şi nici care din cele trei tipuri de canale de potasiu este implicat (ATP dependent, voltaj dependent sau calciu dependent). B. Mecanismele vasoconstrictoare Odată cu agravarea suferinţei hepatice circulaţia hiperdinamică nu mai este eficientă în compensarea scăderii volumului sanguin eficient. Intervenţia mecanismelor vasoconstrictoare (sistemul nervos simpatic, sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi vasopresina) va avea consecinţe ce dau caracteristicile bolii hepatice severe: retenţia de sodiu cu ascită, retenţia de apă cu hiponatremie şi vasoconstricţie renală severă asociată cu SHR. Sistemul nervos simpatic este activat rapid şi intens la pacienţii cu SHR, catecolaminele determinând vasoconstricţie renală şi retenţie de sodiu. Există o corelaţie strânsă între creşterea presiunii portale şi activitatea simpatică la nivel renal, vasoconstricţia arteriolei aferente glomerulare determinând scăderea ratei de filtrare glomerulară. Presiunea arterială medie scade de obicei la 60-65 mm Hg şi se activează reflex sistemul nervos simpatic. Rinichiul nu se poate adapta întrucât mecanismele de autoreglare a circulaţiei renale sunt funcţionale doar la presiuni arteriale medii peste 70-75 mm Hg. Curba autoreglatorie a rinichiului este deviată la dreapta, fluxul sanguin renal fiind mult mai dependent de variaţiile presiunii sanguine sistemice. În aceste condiţii, tensiunea arterială medie scăzută este considerată un predictor al supravieţuirii pacienţilor cu ciroză şi ascită (9). Inervaţia hepato-renală reprezintă astfel un element important, dar nu determinant, în apariţia SHR. Mediatori vasoactivi umorali şi renali. Doar vasoconstricţia simpatică nu poate justifica apariţia SHR. Glomerulii renali sunt structuri dinamice asupra cărora celulele mezangiale pot acţiona prin contracţie. Sub acţiunea unor mediatori vasoactivi care au şi efect direct pe circulaţia renală (endoteline, leukotriene, tromboxan A(2), isoprostan F(2)) celulele mezangiale răspund prin contracţie şi scad coeficientul de ultrafiltrare capilară glomerulară (6). 1. Endotelina 1 (ET-1) este un potent vasoconstrictor renal şi de asemenea un agonist potent pentru contracţia celulelor mezangiale. ET-1 este prezentă în concentraţii plasmatice crescute în SHR (producţia locală renală este importantă), mecanismul de stimulare a sintezei fiind neclar (33,34). 2. Leukotrienele C(4) şi D(4) au acţiuni similare renale cu ET-1. În SHR sunt sintetizate sistemic şi probabil renal în cantităţi crescute ca răspuns la endotoxemie, activarea complementului sau citokine. 3. Tromboxanul A(2) este stimulat de ischemia renală, are efect constrictor vascular şi mezangial renal, dar se pare că excreţia renală de TXB2 se corelează mai bine cu gradul de severitate al afectării hepatice. 4. Prostaglandina F(2) sintetizată în cantitate mare în SHR prin peroxidarea lipidică este un potent vasoconstrictor renal. C. Alte mecanisme de protecţie renală Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) este activat la pacienţii cu ciroză şi ascită pentru a compensa statusul hipovolemic, dar în SHR activarea angiotensinei II protejează funcţia renală prin vasoconstricţia selectivă a arteriolei glomerulare aferente. În acest fel, deşi fluxul sanguin renal este scăzut (acţiunea sistemului nervos simpatic şi al reninei), rata de filtrare glomerulară este prezervată prin creşterea fracţiei de filtrare (9,35). Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie în această situaţie determină hipotensiune sistemică şi scăderea filtratului glomerular. Hormonul antidiuretic (vasopresina) este crescut ca răspuns la creşterea activităţii simpatice şi va determina retenţie non-osmotică de apă prin stimularea receptorilor V2 de la nivelul ductelor colectoare din medulara renală (deşi sodiul plasmatic este constant scăzut). Activarea receptorilor vasopresinei V1 determină vasoconstricţie preferenţial splanhnică şi mai puţin renală (9,35). Prostaglandina E(2) şi prostaciclina sunt crescute în bolile hepatice, probabil secundar creşterii vasoconstrictoarelor plasmatice care determină ischemie renală. Pacienţii cu ciroză şi ascită fără insuficienţă renală au producţie crescută de factori vasoconstrictori asociată cu o creştere de prostaglandine vasodilatatoare (9,35), în timp ce în SHR sinteza acestor prostaglandine este redusă (21,35). Administrarea de inhibitori de ciclooxigenază (AINS) afectează funcţia renală la pacienţii cu ciroză pentru că este interferată sinteza de prostaglandine vasodilatatoare, efect reversibil la întreruperea acestora. Managementul sindromului hepato-renal Prevenirea SHR Identificarea rapidă a infecţiei şi antibioterapia adecvată a scăzut rata mortalităţii în peritonita bacteriană spontană de la 50% la aprox. 18-20% (3). Infecţia bacteriană, prezentă la aprox. 50% din pacienţii cu hemoragie variceală, este o cauză importantă de disfuncţie renală la pacientul cu ciroză. La pacienţii cu ciroză şi SHR se recomandă paracenteza cu scopul evaluării precoce a prezenţei peritonitei bacteriene spontane - recomandare A1. Profilaxia antibiotică se recomandă în două situaţii clinice: hemoragia din varicele esofagiene şi antecedente de peritonită bacteriană spontană (tabel nr. 5). Prezenţa peritonitei bacteriene spontane va impune administrarea preventivă de albumină 20% 1 g/kg iniţial, apoi 1,5 g/Kg în ziua 3 (7,12,15) - recomandare A2. Albumina previne reducerea suplimentară a volumului sanguin circulant eficient, dar intervine şi prin legarea oxidului nitric şi a citokinelor eliberate în infecţie care au efect inotrop negativ şi vasodilatator sistemic. Expansiunea volemică cu albumină umană în scopul prevenirii SHR se va face şi în cazul paracentezei cu volume mari - peste 5 l (8 g/litrul de lichid de ascită evacuat) (3,7,9,12) - recomandare A2. Utilizarea judicioasă a diureticelor (efectul nefrotoxic apare la aprox. 20-50% din pacienţii cu ascită) înseamnă utilizarea dozelor minime eficiente care să evite ca diureza să depăşească ritmul de reabsorbţie al ascitei şi să se ajungă la hipovolemie (9,35). Se va utiliza cea mai mică doză eficientă întrucât SHR poate fi precipitat prin acţiunea directă renală a drogului sau prin crearea unui dezechilibru volemic (diureza depăşeşte rata de absorbţie a lichidului de ascită). Alegerea diureticului se poate face în funcţie de concentraţia sodiului urinar, scopul fiind să se realizeze un bilanţ negativ al sodiului: restricţia aportului la 50 mEq şi diuretice pentru ca sodiul urinar să fie peste 80 mEq/l, concomitent cu restricţie lichidiană (1500 ml/zi). Dacă excreţie iniţială a sodiului este de peste 30 mEq/l se va administra doar spironolactonă, între 10-30 mEq/l se va asocia şi furosemidul, iar sub 10 mEq/l se va indica în plus şi paracenteza. Furosemidul se va administra numai în asociere cu spironolactona în proporţie de 40 mg:100 mg spironolactonă (doze maxime 160 mg furosemid: 400 mg spironolactonă - recomandare A1 (12,18). În afara sodiului urinar se mai poate monitoriza pierderea ponderală care trebuie să fie până la 1 kg/zi la pacienţii cu ascită şi edeme periferice şi 0,5 kg/zi la cei fără edeme periferice (5,35). Hiponatremia sub 120-125 mEq/l va impune restricţia de apă (< 1000 ml/zi), valori mai mari ale sodiului plasmatic fiind relativ bine tolerate de pacient (nivel de evidenţă III). Diagnosticul de SHR poate impune oprirea diureticelor dacă se consideră hipovolemia indusă de acestea ca factor precipitant şi asocierea paracentezelor cu volume mari şi infuzie de albumină (10). Ciroza avansată cu ascită refractară la terapia diuretică se complică în aprox. 20% din cazuri cu sindrom hepato-renal, mortalitatea la 1 an fiind de aprox. 50% (6). Diagnosticul de "ascită refractară" la diuretice semnalează conturarea viitoarei posibile complicaţii care este SHR, Internaţional Ascites Club definind astfel această situaţie terapeutică (7,21,34): ● Ascită rezistentă la diuretice: ascita care nu poate fi mobilizată (în decurs de 1 săptămână sau pierdere ponderală a 200g/zi timp de 4 zile) cu restricţie sodică (50 mEq/zi) şi tratament diuretic intensiv (spironolactonă 400 mg/zi plus furosemid 160 mg/zi), sau care se reface precoce după acest tratament ● Ascita netratabilă cu diuretice: ascita care nu poate fi tratată sau nu poate fi prevenită recurenţa datorită dezvoltării unor complicaţii legate de terapia diuretică, care nu permit utilizarea unui dozaj eficient (hiponatremie, hipopotasemie, disfuncţie renală, encefalopatie hepatică). În general cauza cea mai frecventă de rezistenţă la diuretice este aportul de sodiu prea mare, dar în condiţii de restricţie sodică se vor lua în considerare şi alte cauze: agravarea funcţiei hepatice, peritonita bacteriană spontană, utilizarea de AINS sau aminoglicozide (21,35). În aceste condiţii opţiunile terapeutice permise sunt paracenteza cu volume mari (14,34), cel mai vechi şi frecvent tratament, sau alte opţiuni cu rezultate mai puţin satisfăcătoare (TIPS, şunt porto-sistemic chirurgical, şunt peritoneo-venos, filtrarea şi reinfuzia lichidului de ascită) (tabel nr. 5). Administrarea de peptid natriuretic atrial în combinaţie cu terlipresina pentru a contracara efectul hipotensiv al acestuia cresc fluxul sanguin renal, filtratul glomerular şi natriureza la pacienţii cu ascită refractară (21). Pentoxifilina a fost studiată cu rezultate încurajatoare în hepatita acută alcoolică pentru prevenţia SHR (36,37). Se vor evita antiinflamatoarele nesteroidiene şi aminoglicozidele, ultimele având riscul de a precipita necroza tubulară acută în aprox. 33% din cazuri, în comparaţie cu populaţia generală în care riscul este de doar 3-5% (tabel nr. 5) (9,38). Tabel nr. 5. Prevenirea sindromului hepato-renal - nivele de evidenţă şi grade de recomandare
┌──────────────────────────────────────┐
│Prevenirea SHR │
├──────────────────────────────────────┤
│1. Profilaxia infecţiei bacteriene ca │
│factor precipitant al SHR este │
│recomandată în cazul hemoragiei din │
│varicele esofagiene sau antecedente de│
│peritonită bacteriană spontană │
├──────────────────────────────────────┤
│a. Paracenteza diagnostică este │
│recomandată la pacienţii cu ciroză şi │
│ascită pentru identificarea precoce a │
│peritonitei bacteriene spontane (PBS) │
│- A 1 │
├──────────────────────────────────────┤
│b. Pacienţii la care se identifică în │
│lichidul de ascită leucocite peste 250│
│/mmc trebuie să primească │
│antibioterapie empirică - A 1 │
├──────────────────────────────────────┤
│c. Pacienţii cu peritonită bacteriană │
│spontană vor primi tratament cu │
│cefalosporine gen. III - A 1 │
├──────────────────────────────────────┤
│d. Pacienţii care au supravieţuit unui│
│episod de peritonită bacteriană │
│spontană trebuie să primeasca │
│profilaxie de lungă durată cu │
│norfloxacin/ciprofloxacin sau │
│trimetoprim/ sulfametoxazol - A 1 (B │
│118) │
├──────────────────────────────────────┤
│2. Expansiunea volemică cu albumină │
│20% │
├──────────────────────────────────────┤
│a. Pacienţii cu peritonită bacteriană │
│spontană şi semne de disfuncţie renală│
│trebuie să primească albumină (1,5 g/ │
│Kg în primele 6 ore după detecţie şi 1│
│g/kg în ziua 3) - A 2 (B 218) │
├──────────────────────────────────────┤
│b. În cazul paracentezei < 5 l nu se │
│recomandă albumina - B 218. │
├──────────────────────────────────────┤
│c. În paracenteza cu volume mari (> 5 │
│l) se vor administra 8 g albumina/ │
│litrul de lichid de ascită evacuat - A│
│218 (nivel de evidenţă II-2 11,12). │
├──────────────────────────────────────┤
│3. Utilizarea judicioasă a │
│diureticelor: se va utiliza cea mai │
│mică doză eficientă, furosemid în │
│asociere cu spironolactona obligatoriu│
│în proporţie de 40 mg:100 mg - A 1. │
│Hiponatremia sub 120-125 mEq/l va │
│impune restricţia de apa (< 1000 ml/ │
│zi), valori mai mari ale sodiului │
│plasmatic fiind relativ bine tolerate │
│de pacient - nivel de evidenţă │
│III11,12. │
├──────────────────────────────────────┤
│4. Evitarea medicamentelor │
│nefrotoxice: aminoglicozide, │
│antiinflamatoare nesteroidiene │
├──────────────────────────────────────┤
│5. Paracenteza terapeutică este │
│tratament de primă linie în ascita │
│masivă/refractară - A1 │
├──────────────────────────────────────┤
│6. TIPS va fi luat în considerare la │
│pacienţii cu ascita refractară care │
│necesită paracenteze repetate sau ar │
│putea beneficia de transplant hepatic │
│- B 1 │
├──────────────────────────────────────┤
│7. Şuntul peritoneo-venos va fi │
│indicat la pacienţii cu ascita │
│refractara care nu sunt candidaţi │
│pentru paracenteza, TIPS sau │
│transplant hepatic - B 1 │
└──────────────────────────────────────┘
Tratamentul iniţial al SHR Riscul apariţiei SHR la pacienţii cu boală hepatică avansată impune în primul rând un management lichidian optim pentru a evita hipovolemia: administrarea a 1500 ml albumină sau ser fiziologic poate fi eficientă la pacienţii cu hipovolemie subclinică. Se va exclude astfel o insuficienţă renală funcţională şi se va diminua amploarea mecanismelor reactive vasoconstrictorii care deteriorează funcţia renală până la recuperarea funcţiei hepatice. Repleţia volemică se va face sub strictă monitorizare, deşi se pare că aceşti pacienţi au o complianţă venoasă crescută care permite administrarea fluidelor test fără riscuri importante. Se vor trata, de asemenea, toţi factorii precipitanţi precum hemoragia sau sepsisul şi se vor întrerupe drogurile nefrotoxice. Abordarea sepsisului se va face prin terapie antibacteriană precoce cu spectru larg şi nonnefrotoxică, culturi din sânge, urină şi lichidul de ascită şi dezescaladare ulterioară a antibioticului (tabel nr. 6). Tabel nr. 6. Atitudinea terapeutică iniţială în sindromul hepato-renal
┌──────────────────────────────────────┐
│Tratament iniţial al SHR │
│1. Repleţie volemică optimă: testul de│
│încărcare volemică cu până la 1,5 l │
│ser fiziologic sau albumină umană (B │
│IV) (6) │
│2. Diagnosticul şi tratamentul │
│factorilor precipitanţi (hipovolemia │
│secundară hemoragiei │
│gastro-intestinale sau diureticelor, │
│sepsisul) │
│3. Întreruperea drogurilor nefrotoxice│
│(AINS, aminoglicozide) │
└──────────────────────────────────────┘
În timp ce monitorizarea pacienţilor cu SHR 1 se va face numai în spital, fiind necesar un cateter central pentru monitorizare şi administrare de fluide, urmărirea pacienţilor cu SHR tip 2 se poate face în regim ambulator, acordându-se o atenţie deosebită terapiei diuretice şi sesizării precoce a apariţiei factorilor precipitanţi cu scopul identificării momentului deteriorării spre SHR tip 1 (10,39,40). Tratamentul SHR În cazul pacienţilor cu ciroză şi SHR tip 2 transplantul hepatic ortotopic este singurul tratament în aşteptarea căruia se poate justifica orice efort terapeutic (cauze reversibile sau tratabile de insuficienţă renală). Dacă aceşti pacienţi nu sunt candidaţi pentru transplant hepatic o terapie mai puţin agresivă este justificată. Atitudinea este puţin diferenţiată în cazul SHR tip 1: dacă în insuficienţa hepatică acută există posibilitatea recuperării funcţiei hepatice şi atunci se justifică un efort terapeutic ridicat, în cazul acutizării insuficienţei hepatice din ciroză de către un factor precipitant trebuie identificată şi tratată cauza decompensării hepatice concomitent cu susţinerea funcţiilor hepatice şi renale (a nu se face confuzia cu faza avansată, terminală, a cirozei hepatice). Optimizarea hemodinamicii Tratamentul medical adresat indirect vasoconstricţiei renale prin creşterea rezistenţei vasculare splanhnice a fost prima oară utilizat pentru SHR în 1998 (33): analogi de vasopresină (terlipresină, ornipresină), octreotid (analog de somatostatină) şi agonişti alfa-adrenergici (noradrenalină, midodrină) în combinaţie cu albumina ca plasma expander (tabel nr. 7). Dintre acestea ornipresina a fost abandonată pentru complicaţiile sale ischemice (7,33), iar noradrenalina şi agoniştii receptorilor de angiotensină I nu au demonstrat nici un beneficiu semnificativ în tratamentul SHR (34). Tratamentul va avea ca scop creşterea presiunii arteriale medii la aprox. 85-90 mm Hg sau ameliorarea debitului urinar cu normalizarea retenţiei azotate. Utilizarea de vasoconstrictoare sistemice în asociere cu albumină 1 g/kg prima zi urmat de 20-40 g/zi a fost asociată cu rezultate satisfăcătoare în SHR tip 1 (recuperarea funcţiei renale în 40-60% din cazuri), dar nu sunt trialuri mari care să stabilească eficienţa acestora, acţiunea vasoconstrictoare renală fiind posibilă şi încă neevaluată. În SHR tip 2 procentul recuperării funcţiei renale este asemănător cu tipul 1, dar cu o rată a supravieţuirii la 3 luni de 100%, cifre încurajatoare, dar obţinute prin studii mici nerandomizate (1, 6, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48). Terlipresina (glypressin) este un analog sintetic al vasopresinei cu acţiune vasoconstrictoare la nivelul receptorilor V1 splanhnici. În comparaţie cu vasopresina are avantajul unui timp de înjumătăţire mai lung care permite administrarea la 4 ore (0,5-2 mg la 4-12 ore) sau în infuzie continuă, maximum 12 mg/zi (1,40,48,49,50). Efectul posibil asupra excreţiei de potasiu la nivel tubular poate contribui la ameliorarea hiperpotasemiei asociate SHR (44). Analiza sistematică a literaturii apărută în Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3 care include 645 de pacienţi şi 6 trialuri randomizate sugerează că terlipresina poate ameliora funcţia renală şi reduce mortalitatea în SHR, dar co-intervenţiile terapeutice şi necesitatea efectuării unor studii pe loturi mari de pacienţi nu a permis formularea unor recomandări de tratament (51). Recent, Fabrizi et al într-o meta-analiză a trialurilor clinice concluzionează eficienţa şi siguranţa terlipresinei în SHR (52). Octreotidul este un analog al somatostatinei cu acţiune prelungită şi efect variabil pe circulaţia splanhnică în doză de 100-200 μg de trei ori pe zi s.c. Noradrenalina (0,5-3 mg/h) sau midodrina (7,5-12,5 mg de trei ori pe zi p.o.) sunt alternative alfa-agoniste (48). Prin administrarea de midodrină singură sau în asociere cu octreotidul s-au obţinut rezultate încurajatoare în SHR (45,46) (grad de recomandare şi nivel de evidenţă A3). Rezultate bune (recuperarea funcţiei renale în 60-80% din cazuri) au fost obţinute în ultimii ani în SHR tip 1 prin asocierea între vasoconstrictoare şi obligatoriu albumină pe o durată de 10-15 zile (nivel de evidenţă II-111,12). Rezultatele favorabile trebuie privite prin prisma prelungirii duratei de viaţă la aprox. 12 săptămâni în comparaţie cu 2 săptămâni la pacienţii netrataţi sau trataţi cu albumină şi dopamină (3). De altfel, o funcţie hepatică sever alterată (ex. scor Child-Pugh > 11) alterează grav prognosticul pacientului cu SHR tip 1 independent de administrarea terapiei vasoconstrictoare. Terlipresina şi implantarea de TIPS au fost asociate cu cele mai bune rezultate (8,9). Mai multe studii recente au înregistrat rezultate promiţătoare în terapia SHR: terlipresină în asociere cu albumină, numai albumină în asociere sau nu cu furosemid sub controlul presiunii venoase centrale şi noradrenalină în asociere cu albumină şi furosemid (7,53,54). Perioada de urmărire a ameliorării funcţiei renale după administrarea de vasoconstrictoare ar fi trebuit prelungită în multe studii la 2-3 săptămâni, perioada de vindecare a injuriei tubulare acute şi necrozei care poate apare în evoluţia unui SHR, chiar dacă iniţial disfuncţia renală tipică din SHR s-a bazat pe vasoconstricţia extremă reversibilă. Acest aspect nu a fost luat în considerare, majoritatea studiilor oprindu-se la observarea efectelor terapiei pe un interval de ordinul zilelor ceea ce limitează interpretarea rezultatelor (55). Întrucât SHR este de fapt un indicator al deteriorării funcţiei hepatice, decizia de a utiliza un vasoconstrictor ar trebui să se bazeze pe posibilitatea reală de ameliorare a funcţiei hepatice, fie prin întreruperea consumului de alcool, fie ca o punte spre transplantul hepatic. Dacă pacientul nu îndeplineşte aceste condiţii este posibil ca tratamentul vasoconstrictor să aibă doar rolul de a prelungi evoluţia fatală într-un moment când ar fi fost indicate tehnici de îngrijire paleativă (9). Această ultimă situaţie este mai des întâlnită în SHR tip 2 în care utilizarea de vasoconstrictoare a fost mai puţin studiată. Tratamentul farmacologic al SHR tip 1 prelungeşte supravieţuirea nu întotdeauna ca punte spre transplantul hepatic, atitudinea terapeutică fiind justificată întrucât creşte numărul candidaţilor pentru transplant la care costurile şi rata de supravieţuire perioperatorie sunt mai bune. Optimizarea vasoconstricţiei renale Paracenteza poate ameliora tranzitor SHR la pacienţii cu ascită în tensiune prin creşterea fluxului sanguin renal. Paracenteza cu volume mari (> 5 litri) este asociată cu alterare hemodinamică în 20% din cazuri, agravarea hiponatremiei şi activarea suplimentară a catecolaminelor şi reninei (6). Ameliorarea funcţiei renale prin paracenteză sau repleţie volemică este tranzitorie, un efect mai susţinut putând fi obţinut prin utilizarea de vasoconstrictoare sistemice. Nu există un consens în recomandarea paracentezei cu volume mari plus administrare de albumină la pacienţii cu SHR tip 1 (39,56). Dopamina a fost primul drog utilizat în scop vasodilatator renal, dar rezultatele nu au fost convingătoare (38). Dopamina în doze mici are un efect vasodilatator renal tranzitor la aprox. 5% din pacienţi, fiind recomandată de unii autori pentru utilizare limitată la 12 ore şi oprirea acesteia în cazul în care nu apare răspunsul de creştere a diurezei (9,41,57) - recomandare B IV ^(6). Dopamina nu mai este recomandată în tratamentul SHR datorită efectelor sale secundare şi lipsei evidenţelor care să sprijine utilizarea lor (7,34). Antagoniştii de endoteline par să amelioreze funcţia renală, fără ameliorarea prognosticului SHR (9). Pentru ameliorarea hemodinamicii intrarenale au mai fost studiate pe loturi mici de pacienţi misoprostolul (analog sintetic de prostaglandina E1), antagoniştii de endoteline şi N-acetilcisteina, dar sunt necesare studii ulterioare (recomandare B IV (6)) (7,34). Antagoniştii de endoteline şi N-acetilcisteina nu au fost încă testate extensiv (7). Tratamentul cu losartan, un antagonist înalt selectiv de receptori tip I de angiotensină II a ameliorat funcţia renală la pacienţii cu ciroză, cu sau fără ascită, fiind necesare alte studii pentru a evalua rolul losartanului în tratamentul SHR (34). Suportul artificial hepato-renal Decizia de a institui suportul renal trebuie să se bazeze pe posibilităţi realiste de regenerare hepatică, recuperare a funcţiei hepatice sau transplant hepatic. Acesta este motivul pentru care un pacient cu SHR tip 2 va fi dializat doar dacă există posibilitatea unui transplant hepatic în viitorul apropiat, atitudinea terapeutică fiind orientată mai mult pe prevenirea apariţiei SHR printr-un tratament corect al sindromului ascitic (fig. nr. 1) (7,58). În cazul SHR tip 1 decizia este mai dificilă, evaluarea posibilităţii recuperării spontane a funcţiei hepatice cu tratament suportiv general fiind uneori imposibilă, dar rezultatele sunt superioare celor din SHR tip 2. Indicaţia de transplant hepatic în insuficienţa hepatică acută cu SHR tip 1 poate justifica suportul artificial hepato-renal ca punte terapeutică spre transplant (8,9,35). În aceste situaţii este recomandată hemofiltrarea continuă şi hemodializa continuă veno-venoasă, dializa convenţională putând induce tulburări hemodinamice la unii pacienţi. Asocierea albuminei la dializat ("single pass albumin dyalisis" - SPAD) poate fi o variantă la fel de eficientă şi mai ieftină decât MARS (59). Dializa hepatică adăugată tratamentului farmacologic şi de suport renal poate ameliora prognosticul pacienţilor cu SHR: sistemul de recirculare cu absorbant molecular şi dializat cu albumină MARS sau Prometheus sunt sistemele de suport artificial hepatic disponibile la noi în ţară (60,61,62,63). Capacitatea albuminei de a lega molecule endogene toxice care sunt crescute în afectarea hepatică severă fac din aceasta un agent de dializă eficient, sistemul MARS fiind superior hemodializei şi hemofiltrării în privinţa ratei supravieţuirii pacienţilor cu SHR (64,65,66). Şuntul porto-sistemic intrahepatic tranjugular (TIPS) a înregistrat rezultate încurajatoare în special în SHR tip 2 prin ameliorarea hemodinamicii renale, a ratei filtratului glomerular şi a natriurezei (reduce activitatea simpatică), scăderea nivelelor de renină şi aldosteron (67), dar metoda necesită studii ulterioare prospective randomizate, rezultatele înregistrate până acum fiind pe loturi mici de pacienţi (68,69). Raportul risc/beneficiu nu justifică utilizarea TIPS în comparaţie cu terlipresina (8,9,35), iar comparaţia cu paracenteza repetată în care TIPS este utilizată ca metodă alternativă are rezultate discutabile. S-a demonstrat în studiile comparative între paracenteza repetată şi TIPS că ultima metodă este eficientă în controlul ascitei, dar riscul de encefalopatie este mai mare (30%) şi nu pare să crească rata de supravieţuire. În plus, TIPS are o serie de contraindicaţii care reduc utilizarea metodei: scor Child-Pugh >11, bilirubina serică > 5 mg/dl, encefalopatia hepatică, vârsta > 70 ani, disfuncţia cardiacă, tromboza venei porte (3). Pacienţii cu rezervă funcţională hepatică scăzută, obiectivată prin bilirubină- > 3 mg/dl, creatinină > 2 mg/dl şi timp de protrombină > 20 sec., au o mortalitate de peste 90% în primele 3 luni de la efectuarea TIPS (6,70). Eficienţa TIPS în SHR tip 1 este limitată, în primul rând pentru că a fost evaluată în doar câteva studii pilot (recomandare B IV) (6). Aceste au respectat criteriile de excludere menţionate şi au obţinut reversia SHR în 57-71% din cazuri, dar nu s-a demonstrat un avantaj prin prisma ratei de supravieţuire (1,7). Dezavantajele prezentate ale utilizării TIPS fac ca această metodă să fie în prezent acceptată doar ca variantă temporară care precede transplantul hepatic, datele actuale nepermiţând recomandarea TIPS ca metodă de tratament a SHR fără a urma un transplant hepatic (6,12,67,71). Şuntul venos peritoneal previne creşterile de presiune abdominală, menţine expansiunea volemică şi creşte producţia de factor natriuretic atrial prin distensia atriului drept, ceea ce are un efect pozitiv în tratamentul SHR. Rata mare a complicaţiilor (peste 40% din cazuri) limitează utilizarea metodei la pacienţi care nu sunt candidaţi pentru transplantul hepatic, iar pentru ascita refractară, la pacienţii care nu sunt candidaţi la paracenteză, TIPS sau transplant (nivel de evidenţă I) (6,11,12,14). De asemenea, pe lângă şuntul peritoneo-venos şi TIPS a fost studiată şi simpatectomia ca opţiune chirurgicală paleativă de tratament a SHR, dar studiul a fost efectuat pe un lot mic de pacienţi (recomandare B VI )(72). Transplantul hepatic ortotopic reprezintă singura metodă de tratament permanentă şi eficientă a sindromului hepato-renal (12). Pacienţii cu ciroză şi ascită refractară sau ascită şi SHR au indicaţie de transplant hepatic - recomandare A 3 (nivel de evidenţă II-3 (11,12) pentru SHR tip 1). Totuşi, prezenţa SHR în momentul transplantului hepatic creşte costurile şi scade rata de supravieţuire. Declinul rapid al funcţiei renale în SHR tip 1 (2 săptămâni) face deseori imposibil transplantul hepatic într-un timp atât de scurt, acutizarea cirozei hepatice în acest caz putând beneficia de alte metode de tratament-punte spre transplant: TIPS, vasoconstrictoare + albumină sau dializă hepatică (tabel nr. 7)(3,8). Dacă se poate efectua transplantul la pacienţii cu SHR trataţi cu albumină şi vasoconstrictoare supravieţuirea la 3 ani este similară cu cea a pacienţilor transplantaţi cu ciroză şi fără SHR (33), dar la 5 ani rata supravieţuirii pare să fie mai mică (7). La pacienţii cu insuficienţă severă hepatică şi renală se poate impune transplantul combinat de ficat şi rinichi (73) - nivel de evidenţă III. Doar diagnosticul de SHR nu reprezintă o indicaţie de transplant combinat de ficat şi rinichi, iar biopsia renală poate fi utilă în identificarea cauzei insuficienţei renale. Transplantul combinat ar trebui rezervat pacienţilor cu insuficienţă renală ireversibilă, inclusiv pacienţii cu SHR aflaţi pe dializă de peste 8 săptămâni şi cei cu boală renală primară progresivă (7). United Network of Organ Sharing (UNOS) a raportat o supravieţuire la 5 ani de 62% pentru pacienţii cu transplant combinat în comparaţie cu 50% la pacienţii care asociau suferinţa renală şi s-a efectuat numai transplantul hepatic (7,29). În concluzie, sunt necesare studii ulterioare pentru a putea decide dacă este indicat la un pacient transplantul combinat de ficat şi rinichi sau numai transplant de ficat. O parcurgere sistematică a literaturii pe tema impactului reversiei SHR pretransplant efectuată de Tandon P. et al în 2007 arată o reducere a ratei complicaţiilor post-transplant, dar nu reuşeşte să clarifice impactul final asupra morbidităţii şi mortalităţii (74). Analiza subliniază designul defectuos al studiilor, nerandomizarea, puterea slabă a studiilor, populaţia heterogenă înrolată şi obiectivele discutabile propuse. "Goal-directed therapy" în sindromul hepato-renal trebuie să ţină cont că în acest domeniu există instrumente terapeutice, dar acestea au nevoie de trialuri randomizate pentru a fi validate (75). O schemă simplificată de diagnostic diferenţial al sindromului hepatorenal bazată pe fracţia de excreţie a sodiului (FE Na) poate ajuta în principal la separarea SHR de necroza tubulară acută de alte cauze (35). O fracţie de excreţie de < 1% pune problema diagnosticului diferenţial între insuficienţa renală prerenală reversibilă sub tratament şi SHR, în timp ce FE Na > 1% nu înseamnă decât că avem necroză tubulară acută (insuficienţă renală organică) care poate avea cauze iniţiale multiple. Atitudinea terapeutică este orientată în principal de posibilitatea realizării sau nu a transplantului hepatic (fig. nr. 1). Tabel nr. 7. Tratamentul sindromului hepato-renal - nivele de evidenţă şi grade de recomandare
┌──────────────────────────────────────┐
│Tratamentul SHR │
├──────────────────────────────────────┤
│1. Optimizarea tensiunii arteriale: │
├──────────────────────────────────────┤
│- repleţie volemică (B IV), albumina │
│(B III)(6) │
├──────────────────────────────────────┤
│- vasoconstrictoare sistemice: │
│terlipresina (analog de vasopresina) -│
│A 3, octreotid (analog de │
│somatostatina) - A 3 si midodrina │
│(agonist alfa-adrenergic) - A 3 │
├──────────────────────────────────────┤
│- octreotid + midodrina - A 3 │
├──────────────────────────────────────┤
│- albumina 10-15 zile + octreotid/ │
│midodrina - nivel de evidenţa II-1 │
│(11,12) │
├──────────────────────────────────────┤
│2. Administrarea de vasodilatatoare │
│renale directe: misoprostol, │
│antagonişti de endoteline, │
│N-acetilcisteina - sunt necesare │
│studii ulterioare (B IV) (6) │
├──────────────────────────────────────┤
│3. Suportul artificial hepato-renal: │
│ultrafiltrare continua - B IV (6), │
│dializa hepatica - B III (6) (MARS, │
│Prometheus) - numai în cazurile în │
│care sunt posibile regenerarea │
│hepatica sau transplantul hepatic │
├──────────────────────────────────────┤
│4. TIPS ca punte spre transplant │
│hepatic - necesita studii ulterioare │
│(B IV) (6) │
├──────────────────────────────────────┤
│5. Transplantul hepatic A 3 (nivel de │
│evidenţa II-3)sau transplantul │
│combinat de ficat si rinichi (nivel de│
│evidenţa III) (11,12) │
└──────────────────────────────────────┘
Terapii potenţiale în SHR Tratamentul adiţional posibil în SHR include agenţi care scad nivelul bilirubinei, translocaţia bacteriană sau consecinţele endotoxemiei şi inflamaţiei. Acidul ursodeoxicolic scade toxicitatea acizilor biliari, nivelele de endotoxine, ICAM1, TNF-alfa şi producţia intestinală de oxid nitric. Dializa cu albumină şi hemofiltrare (MARS) scade nivelul de TNF-alfa şi IL-6. În limitarea injuriei renale par să fie interesanţi inhibitorii complementului (anti C5, anti C1N) sau inactivarea acestuia prin infuzia de IgG (55). Toate aceste strategii antiinflamatorii în SHR necesită studii prospective controlate suplimentare. Fig. nr. 1. Prezentarea schematică a diagnosticului diferenţial şi atitudinii terapeutice în sindromul hepato-renal tip 2 - după Menon şi Roberts (5,35) (FE Na = fracţia de excreţie a sodiului; GNA = glomerulonefrită acută; NTA = necroză tubulară acută) (a se vedea imaginea asociată) Concluzii Recuperarea pacienţilor cu SHR este variabilă, raportările fiind diferite în funcţie de centrul de studiu, ceea ce reflectă dificultăţile de diagnostic al SHR, subutilizarea biopsiei renale şi lipsa de consens în asocierea diferitelor metode terapeutice. Având în vedere mortalitatea apropiată de 100% în absenţa transplantului hepatic şi costurile ridicate pe care le presupun metodele de suport artificial hepatic, atitudinea cea mai indicată şi adaptată condiţiilor economice din ţara noastră trebuie axată în primul rând pe prevenirea apariţiei sindromului hepato-renal. Administrarea de vasoconstrictoare în asociere cu albumina, precum şi utilizarea şuntului porto-sistemic transjugular nu sunt metode disponibile în toate unităţile spitaliceşti care se ocupă de pacienţii cu ciroză hepatică decompensată. Din aceste motive prevenirea SHR prin repleţie volemică optimă, utilizarea judicioasă a diureticelor, terapia promptă şi adecvată a infecţiei lichidului de ascită şi evitarea medicamentelor nefrotoxice reprezintă o atitudine medicală realistă şi cu impact favorabil asupra ratei supravieţuirii pe termen scurt a pacienţilor cu afectare hepatică severă. Diversitatea de opinii privind eficienţa metodelor de tratament în SHR şi lipsa de suport a acestora prin studii largi controlate şi randomizate fac ca acest material să se constituie în recomandări de bună practică medicală ale Societăţii Române de Anestezie şi Terapie Intensivă (SRATI) bazate pe cunoştinţele actuale în domeniu şi nu se poate substitui unor reglementări cu consecinţe juridice. BIBLIOGRAFIE 1. Angeli P, Merkel Carlo. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis. Journal of Hepatology, 48 (2008): S93-S103. 2. Pham PT, Pham PC, Rastogi A, Wilkinson AH. Current management of renal dysfunction in the cirrhotic patient. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Apr 15;21(8):949-61. 3. Angeli P. Hepatorenal syndrome. In Vincent J-L "2006 Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine", Ed. Springer-Verlag Berlin 2006, 661-670. 4. Moreau R, Lebrec D. Hepatorenal syndrome-definitions and diagnosis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2004, 20(suppl. 3):24-28. 5. Menon KVN, Kamath PS. Managing the complications of cirrhosis. Mayo Clin Proc 2000, vol 75(5): 501-509. 6. Genzini T, Torricelli FC. Hepatorenal syndrome: an update. Sao Paulo Med J. 2007 Jan 4;125(1):50-6. 7. Turban S, Thuluvath PJ, Atta MG. Hepatorenal syndrome. World J Gastroenterol. 2007 Aug 14;13(30):4046-55. 8. Nietsch HH. Management of portal hypertension. J Clin Gastroenterol 2005, 39(3): 232-236. 9. Dagher L, Moore K. The hepatorenal syndrome. Gut 2001, 49: 729-737. 10. Wadei HM, Mai ML, Ahsan N, Gonwa TA. Hepatorenal syndrome: pathophysiology and management. Clin J Am Soc Nephrol. 2006 Sep;1(5):1066-79. 11. *** Naţional Guideline Clearinghouse (NGC). Management of adult patients with ascites due to cirrhosis. www.guideline.gov (accessed Oct 2009). 12. Runyon BA. Management of Adult Patients With Ascites Due to Cirrhosis. AASLD Practice Guideline. Hepatology, Vol. 39, No. 3, 2004:1-16. 13. *** Internaţional Club of Ascites Guidelines. www.icascites.org (accesed Nov 2009). 14. *** WGO Practice Guideline: Condition: Management of Ascites Complicating Cirrhosis in Adults. guidelines@ worldgastroenterology.org 15. Heidelbaugh JJ, Sherbondy M. Cirrhosis and chronic liver failure: part II. Complications and treatment. Am Fam Physician 2006;74(5):767-76. 16. *** Strength-of-Recommendation-Taxonomy. American Family Physician www.aafp.org/afp 17. *** Position and policy statement: American Gastroenterological Association policy statement on the use of medical practice guidelines by managed care organizations and insurance carriers. Gastroenterology 1995;108: 925-926. 18. Moore KP, Aithal GP. Guidelines on the management of ascites incirrhosis. Gut 2006;55:1-12. 19. Sladen RN. Anesthetic concerns for the patient with renal or hepatic disease. ASA Refresher Courses 2001, 29:213-228. 20. Betrosian AP, Agarwal B, Douzinas EE. Acute renal dysfunction in liver diseases. World J Gastroenterol. 2007 Nov 14;13(42):5552-9. 21. Suzuki H, Stanley AJ. Current management and novel therapeutic strategies for refractory ascites and hepatorenal syndrome. Quarterly Journal of Medicine 2001; 94(6):293-300. 22. Gines P, Arroyo V. Hepatorenal Syndrome. J Am Soc Nephrol 1999; 10:1833-1839. 23. Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of the hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007; 56:1310-1318. 24. Gines P, Guevara M, Arroyo V, Rodes J. Hepato-renal syndrome. Lancet 2003; 362:1819-1827. 25. Gerbes AL, Gulberg V. Progress in treatment of massive ascites and hepatorenal syndrome. World J Gastroenterol 2006;12(4):516-9. 26. Fasolato S, Angeli P, Dallagnese L, Maresio G, Zola E, Mazza E, et al. Renal failure and bacterial infections in patients with cirrhosis: epidemiology and clinical features. Hepatology 2007;45:223-229. 27. Terra C, Guevara M, Torre A, Gilabert R, Fernandez J, Martin-Llahi M, et al. Renal failure in patients with cirrhosis and sepsis unrelated to spontaneous bacterial peritonitis: value of MELD score. Gastroenterology 2005; 129:1944-1953. 28. Angeli P, Guarda S, Fasolato S, Miola E, Craighero R, Piccolo F, et al. Switch therapy with ciprofloxacin versus intravenous ceftazidime in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis: similar efficacy at lower cost. Alimentary Pharmacol Ther 2006; 23:75-84. 29. Schepke M. Hepatorenal syndrome: current diagnostic and therapeutic concepts. Nephrol Dial Transplant 2007;22 Suppl 8: viii2-viii4. 30. Appenrodt B, Zielinski J, Brensing KA, Heller J, Sauerbruch T, Schepke M. Degree of hepatic dysfunction and improvement of renal function predict survival in patients with HRS type I: a retrospective analysis. Eur Journal Gastroenterol Hepatol. 2009, www.pubmed.gov 31. Angeli P. Review article: prognosis of hepatorenal syndrome--has it changed with current practice? Aliment Pharmacol Ther 2004;20 Suppl 3:44-6; discussion 47-8. 32. Baik SK, Fouad TR, Lee SS. Cirrhotic cardiomyopathy. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:15. 33. Ng CK, Chan MH, Tai MH, Lam CW. Hepatorenal syndrome. Clin Biochem Rev 2007; 28(1):11-7. 34. Kashani A, Landaverde C, Medici V, Rossaro L. Fluid retention in cirrhosis: pathophysiology and management. QJM 2008;101(2):71-85. 35. Roberts LR, Kamath PS. Ascites and hepatorenal syndrome: pathophysiology and management. Mayo Clin Proc 1996; 71(9):874-881 36. Assimakopoulos SF, Thomopoulos KC, Labropoulou-Karatza C. Pentoxifylline: a first line treatment option for severe alcoholic hepatitis and hepatorenal syndrome? World J Gastroenterol 2009; 15(25):3194-5. 37. De BK, Gangopadhyay S, Dutta D, Baksi SD, Pani A, Ghosh P. Pentoxifylline versus prednisolone for severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled trial. World J Gastroenterol 2009; 15(13): 1613-9 38. Moller S, Henriksen JH. Review article: pathogenesis and pathophysiology of hepatorenal syndrome--is there scope for prevention? Aliment Pharmacol Ther. 2004 Sep;20 Suppl 3:31-41; discussion 42-3. 39. Kuiper JJ, van Buuren HR, de Man RA. Ascites in cirrhosis: a review of management and complications. Neth J Med 2007; 65(8):283-8. 40. Volk ML, Marrero JA. Advances in critical care hepatology. Minerva Anestesiol 2006; 72(5):269-81. 41. Gulberg V, Bilzer M, Gerbes AL. Long-term therapy and retreatment of hepatorenal syndrome type 1 with ornipressin and dopamine. Hepatology 1999; 30(4):870-5. 42. Hadengue A, Gadano A, Moreau R, et al. Beneficial effects of the 2-day administration of terlipressin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome. J Hepatol 1998; 29(4):565-70. 43. Uriz J, Gines P, Cardenas A, et al. Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe therapy of hepatorenal syndrome. J Hepatol 2000; 33(1):43-8. 44. Kalambokis G, Milionis H, Elisaf M, Tsianos EV. Terlipressin avoids hemodialysis in the treatment of refractory hyperkalemia associated with renal dysfunction in cirrhosis. Am J Med 2005; 118(9):1051-2. 45. Angeli P, Volpin R, Gerunda G, et al. Reversal of type 1 hepatorenal syndrome with the administration of midodrine and octreotide. Hepatology 1999; 29(6):1690-7. 46. Angeli P, Volpin R, Piovan D, et al. Acute effects of the oral administration of midodrine, an alphaadrenergic agonist, on renal hemodynamics and renal function in cirrhotic patients with ascites. Hepatology 1998; 28(4):937-43. 47. Gines P, Torre A, Terra C, Guevara M. Review article: pharmacological treatment of hepatorenal syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2004;20 Suppl 3:57-62; discussion 63-4. 48. Gines P, Cardenas A, Arroyo M, Rodes MJ. Management of Cirrhosis and Ascites. N Engl J Med 2004; 350:1646-54. 49. Kiser TH, Fish DN, Obritsch MD, Jung R, MacLaren R, Parikh CR. Vasopressin, not octreotide, may be beneficial in the treatment of hepatorenal syndrome: a retrospective study. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20(9):1813-20. 50. Burnham H. Meta-analysis: terlipressin therapy for the hepatorenal syndrome. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2006; 24(6): 935-944. DARE Abstract 2009 51. Gluud LL, Kjaer MS, Christensen E. Terlipressin for hepatorenal syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. 52. Fabrizi F, Dixit V, Martin P. Meta-analysis: terlipressin therapy for the hepatorenal syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24(6):935-44. 53. Peron JM, Bureau C, Gonzalez L, et al. Treatment of hepatorenal syndrome as defined by Internaţional Ascites Club by albumin and furosemide infusion according to the central venous pressure. Am J Gastroenterol 2006, 100(12): 2702-2707. 54. Martin-Llahi M, Pepin M-N, Guevara M, et al. TAHRS Investigators. Terlipressin and Albumin vs Albumin in Patients With Cirrhosis and Hepatorenal Syndrome: A Randomized Study. Gastroenterology 2008; 5 (134): 1352-1359. 55. Davis CL, Gonwa TA, Wilkinson AH. Pathophysiology of Renal Disease Associated With Liver Disorders: Implications for Liver Transplantation. Part I. Liver Transpl 2002; 8:91-109. 56. Umgelter A, Reindl W, Wagner KS, Franzen M, Stock K, Schmid RM, Huber W. Effects of plasma expansion with albumin and paracentesis on haemodynamics and kidney function in critically ill cirrhotic patients with tense ascites and hepatorenal syndrome: a prospective uncontrolled trial. Crit Care. 2008; 12(1):R4. 57. Bennett WM, Keeffe E, Melnyk C, Mahler D, Rosch J, Porter GA. Response to dopamine hydrochloride in the hepatorenal syndrome. Arch Intern Med 1975; 135(7):964-71. 58. Uchino S, Kellum JA, Bellomo R, Doig GS, Morimatsu H, Morgera S, Schetz M, Tan I, Bouman C, Macedo E, Gibney N, Tolwani A, Ronco C; Beginning and Ending Supportive Therapy for the Kidney (BEST Kidney) Investigators. Acute renal failure in critically ill patients: a multinaţional, multicenter study. JAMA 2005; 294(7):813-8. 59. Rahman E, Al Suwaida AK, Askar A. Single pass albumin dialysis in hepatorenal syndrome. Saudi J Kidney Dis Transpl 2008; 19(3):479-84. 60. Kaptanoglu L, Blei AT. Current status of liver support systems. Clinics in liver disease vol 4(3), Aug. 2000. 61. Voiculescu M. Sisteme suportive hepatice. In: Popescu I. Chirurgia ficatului. Editura Universitară "Carol Davila", Bucureşti 2004, p. 981-991. 62. Adham M. Extracorporeal liver support: waiting for the deciding vote. Am Soc Artif Intern Org Journ 2003; 6(49): 621-632. 63. Maguire PJ, Stevens C, Humes HD, Shander A, Halpern NA, Pastores SM. Bioartificial organ support for hepatic, renal and hematologic failure. Critical Care Clinics 2000; 4 (16). 64. Mitzner SR, Stange J, Klammt S, et al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: results of a prospective, randomized, controlled clinical trial. Liver Transpl. 2000; 6(3):277-86. 65. Marrero J, Martinez FJ, Hyzy R. Advances in critical care hepatology. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168(12):1421-6. 66. Sen S, Mookerjee RP, Davies NA, Williams R, Jalan R. Review article: the molecular adsorbents recirculating system (MARS) in liver failure. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 Suppl 5:32-8. 67. Rosado B, Kamath PS. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts: an update. Liver Transpl 2003; 9(3):207-17. 68. Brensing KA, Textor J, Perz J, Schiedermaier P, Raab P, Strunk H, et al. Long term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent- shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut 2000; 47:288-95. 69. Guevara M, Gines P, Bandi JC, Gilabert R, Sort P, Jimenez W, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in hepatorenal syndrome: effects on renal function and vasoactive systems. Hepatology 1998; 28:416-22. 70. Dib N, Oberti F, Cales P. Current management of the complications of portal hypertension: variceal bleeding and ascites. CMAJ 2006;174(10):1433-43. 71. Sandhu BS, Sanyal AJ. Management of ascites in cirrhosis. Clin Liver Dis 2005; 9(4):715-32, viii. 72. Solis-Herruzo JA, Duran A, Favela V, et al. Effects of lumbar sympathetic block on kidney function in cirrhotic patients with hepatorenal syndrome. J Hepatol 1987; 5(2):167-73. 73. Wiklund RA. Preoperative preparation of patients with advanced liver disease. Crit Care Med 2004; 4 (32) (Suppl.):106-115. 74. Tandon P, Bain VG, Tsuyuki RT, Klarenbach S. Systematic review: renal and other clinically relevant outcomes in hepatorenal syndrome trials. Aliment Pharmacol Ther 2007;25(9):1017-28. 75. Mookerjee RP, Jalan R. Towards goal-directed therapy of hepatorenal syndrome: we have the tools but we need the trials. Critical Care 2008; 12:119. --------
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
