Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
────────── Aprobat prin ORDINUL nr. 1.529/2010 din 23 decembrie 2010, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 235 din 4 aprilie 2011.────────── Recomandări Societatea Română de ATI (SRATI) 2009 Dorel Sandesc^*1), Petru Deutsch^*1), Ovidiu Bedreag^*1), Marius Papurica^*1), Ioan Nediglea^*2), Claudiu Macarie^*2), Agripina Vaduva^*2), Şerban Bubenek^*3), Natalia Hagau^*4), Calin Mitre^*4), Leonard Azamfirei^*5) ^*1) 1 UMF "V. Babeş" Timişoara ^*2) Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Timişoara ^*3) UMF "Carol Davilla" Bucureşti ^*4) UMF "Iuliu Haţieganu" Cluj Napoca ^*5) UMF Târgu Mureş Introducere Hemoragia digestivă superioară (HDS) şi ulceraţiile gastrice de stress (UGS) au fost descrise pentru prima dată de către Lucas în 1970 (1). Acestea reprezintă complicaţii redutabile în evoluţia pacientului critic şi chirurgical, apariţia lor fiind asociată cu prelungirea spitalizării, creşterea costurilor şi creşterea mortalităţii (fără ca aceasta să fie complet atribuabilă HDS sau UGS). Ulceraţiile gastrice de stress reprezintă leziuni superficiale care implică de obicei stratul mucos de la nivelul stomacului, prezentându-se ca o formă a gastritei hemoragice, ce poate apare la pacienţii cu traumă, sepsis, leziuni termice, insuficienţă de organ sau intervenţii chirurgicale. Leziunile sunt de obicei multiple la nivel gastroduodenal, ceea ce le diferenţiază de ulcerul Cushing, asociat hipersecreţiei acide apărute în urma leziunilor SNC, ce se prezintă ca o leziune singulară majoră situată în duoden sau stomac şi de ulcerul Curling, asociat leziunilor termice, localizat la nivelul esofagului, stomacului, intestinului subţire şi colonului (2). Hemoragia digestivă superioară se defineşte prin pierderea de sânge din leziuni produse la nivelul segmentelor superioare ale tractului digestiv, situate deasupra ligamentului Treitz. Hematemeza este reprezentată de vărsătură cu sânge roşu, roşu-brun, cu cheaguri sau "în zaţ de cafea" (sânge parţial digerat). Melena - scaunul negru, "ca păcura", moale, lucios şi urât mirositor - este rezultatul degradării sângelui de-a lungul tubului digestiv la un tranzit de cel puţin 8 ore. În cazul în care cantitatea de sânge pierdută este mare (aprox. 1L) în mai puţin de 8 ore, apare hematochezia - sânge parţial digerat, roşu lucios. Patogeneza HDS şi UGS este multifactorială, printre mecanismele implicate făcând parte hipersecreţia acidă gastrică, reducerea fluxului sanguin la nivelul mucoasei gastro-duodenale, alterarea mecanismelor de protecţie ale mucoasei gastro-duodenale, afectarea turn-over-ului celulelor epiteliale, reducerea secreţiei de mucus şi bicarbonat, eliberarea de diverşi mediatori (citokine, metaboliţi ai acidului arahidonic, radicali liberi de oxigen), rolul Helicobacter pylori, etc.(2, 3, 4, 5). Incidenţa HDS şi UGS la pacientul critic şi chirurgical are o tendinţă de scădere importantă în ultimii ani, aceasta tendinţă fiind determinată de creşterea calităţii îngrijirilor medicale. Pe de altă parte, utilizarea metodelor farmacologice de profilaxie a HDS şi UGS s-a impus pe scară largă, fiind considerată aproape unanim ca un criteriu de bună practică medicală. Există evidenţe care demonstrează că utilizarea profilaxiei farmacologice a HDS şi UGS se face excesiv, fără beneficii pentru pacienţi, cu riscul apariţiei unor efecte secundare şi cu creşterea considerabilă a costurilor. Toate aceste aspecte susţin necesitatea realizării unor recomandări de profilaxie adecvată a HDS şi UGS la pacientul critic şi chirurgical. Trebuie spus de la început că există puţine ghiduri şi recomandări în acest domeniu în literatura de specialitate, principalele documente, de referinţă, care au constituit şi sursele principale pentru realizarea acestui material, fiind reprezentate de: ghidurile de profilaxie a UGS la pacientul critic realizate de American Society of Health-System Pharmacists (ASHSP) în 1999, recomandările de profilaxie a UGS la pacientul chirurgical realizate în 2004 de aceeaşi societate ştiinţifică şi recomandările de profilaxie la pacientul cu sepsis sever cuprinse în ghidurile Surviving Sepsis Campaign 2008 (6, 7, 8). Metodologie Grupul de lucru a realizat prezentele recomandări după următoarea metodologie: - documentul iniţial utilizat este reprezentat de conferinţa pe această temă prezentată şi publicată în volumul ediţiei a 6-a a Cursului Naţional de Ghiduri şi Protocoale în ATI şi Medicină de Urgenţă (9); – căutare pe internet în bazele de date de specialitate a articolelor relevante din domeniu, utilizând perechi de cuvinte cheie specifice (upper gastrointestinal bleeding prevention, peptic ulcer prophylaxis, intensive care, postoperative period etc.); – realizarea unui text, care în urma analizei membrilor grupului de lucru a căpătat forma finală. Grade de recomandare Descrierea gradelor de recomandare conform Centrului de Medicină Bazată pe Dovezi din Oxford (10): Nivelul dovezii: Nivelul 1: 1.a. Sinteză sistematică a unor studii clinice randomizate (RCT) 1.b. Studiu clinic randomizat (RCT). 1.c. Studiu tip "toţi sau niciunul" (serie de cazuri). Nivelul 2 2.a. Sinteză sistematică a unor studii de cohortă. 2.b. Studii de cohortă individuale (sau RCT de calitate slabă, de exemplu cu urmărire < 80%). 2.c. Studii ecologice. Nivelul 3 3.a. Sinteză sistematică a unor studii caz-martor. 3.b. Studiu caz-martor individual. Nivelul 4: Serii de cazuri (sau studii de cohortă ori caz-martor de calitate slabă). Nivelul 5: Opinia expertului, sau bazată pe cercetarea preclinică. Gradele de recomandare Gradul A : studii de nivelul 1. Gradul B : studii de nivelul 2 sau 3 sau extrapolări de la nivelul 1. Gradul C : studii de nivelul 4 sau extrapolări de la nivelul 2 sau 3. Gradul D : dovezi de nivelul 5 sau studii neconcludente de orice nivel. Incidenţa HDS şi UGS la pacientul critic şi chirurgical. Factori de risc O problemă în aprecierea incidenţei reale a HDS/UGS o reprezintă neutilizarea unor criterii uniforme de diagnostic în diferitele studii efectuate. În majoritatea studiilor, HDS este clasificată în trei categorii: ocultă (evidenţiată doar prin detectarea sângelui în scaun prin metode specifice de laborator); clinică (hematemeză, aspirat nazogastric hemoragic/în zaţ de cafea, melenă, hematochezie); majoră (care se asociază cu instabilitate hemodinamică, ce impune măsuri de resuscitare volemică, transfuzii sanguine sau intervenţie chirurgicală). Estimarea frecvenţei reale a hemoragiilor clinic semnificative este complicată de dificultăţile apărute în stabilirea obiectivelor urmărite, variabilitatea acestora şi heterogenitatea pacienţilor. Pe de altă parte, chiar simpla poziţionare a unor sonde în tractul gastro-intestinal poate determina lezarea mucoasei şi conduce la o sângerare microscopică sau macroscopică. Datorită faptului că nu toate episoadele de hemoragii microscopice sunt relevante din punct de vedere clinic, studiile care au inclus şi aceste cazuri, tind să supraestimeze frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale. Într-un studiu endoscopic se arată că în primele 24 de ore de la internarea în secţia de terapie intensivă, peste 74% dintre pacienţi dezvoltă leziuni gastrice decelabile endoscopic (11). Incidenţa manifestărilor clinice este în schimb mult mai mică. În studiile mai vechi acestea erau evaluate la 5 - 25% (12, 13). Studii mai recente estimează incidenţa acestora la 0,1% pentru pacienţii cu risc scăzut şi la 2 - 3% pentru pacienţii severi, ventilaţi mecanic (14-16). Creşterea calităţii îngrijirilor specifice de terapie intensivă este considerat principalul factor ce a determinat acest trend. Studiile apărute după publicarea, în 1999, a ghidurilor ASHP (American Society of Health System Pharmacists) confirmă în mare aceste rezultate. Trei mari trialuri prospective (17-19) şi două minore (20, 21) au raportat incidenţa acestora la pacienţii care au primit profilaxie specifică ca fiind între 1-2,8%, respectiv între 0-1%. Incidenţa hemoragiilor digestive în cadrul populaţiei pediatrice nu a fost estimată anterior publicării ghidurilor ASHP. La fel ca şi în cazul adulţilor, există o mare variabilitate în definirea sângerărilor gastro-intestinale, în raportări fiind incluse atât sângerările minime observate la nivelul aspiratului din sondele nasogastrice, cât şi sângerările însoţite de alterări hemodinamice. Astfel o serie de studii ale populaţiei pediatrice şi neonatale indică o incidenţă a sângerărilor între 2.2-20% (22, 23). Factorii de risc. Informaţiile obţinute din investigaţiile mari, prospective, observaţionale, la copii şi adulţi au relevat că factorii de risc pentru HDS sau UGS la pacienţii medicali şi chirurgicali din TI sunt: coagulopatia (definită prin scăderea trombocitelor sub 50.000/mmc, o valoare a INR-Internaţional Normalized Ratio-mai mare de 1,5 sau un timp parţial de tromboplastina cel puţin dublu faţă de valoarea de control), insuficienţa respiratorie necesitând ventilaţie mecanică pentru cel puţin 48 de ore sau valori crescute ale creatininei. Alt factor de risc în cazul copiilor este reprezentat de Pediatric Risk of Mortality Score > 10 (19). Un număr de alţi factori a fost asociat cu hemoragia evidentă clinic, în studii izolate: internare prelungită în terapie intensivă, hemoragii oculte, administrarea unor doze mari de corticoizi la adulţi, stare de şoc prelungit, intervenţie chirurgicală de durată, traumă la copii etc; nu este evident însă dacă aceştia constituie factori predictivi independenţi pentru hemoragiile majore. Numărul de factori de risc asociaţi este considerat direct proporţional cu incidenţa hemoragiilor majore. Concluzii. Incidenţa HDS şi a UGS este mică la pacienţii critici, internaţi în serviciile de terapie intensivă şi foarte mică la pacienţii chirurgicali, fără factori de risc asociaţi. În ultimii ani se constată o tendinţa descrescătoare a acestei incidenţe, pe fondul creşterii calităţii îngrijirilor medicale. Profilaxia farmacologică a HDS şi UGS: incidenţa, eficienţa, efecte secundare Utilizarea profilaxiei farmacologice a HDS/UGS a devenit aproape universală în anii '80 -'90, constituind un fel de "standard de practică" acceptat ca atare de lumea medicală, fără a exista studii sau metaanalize importante care să confirme eficienţa acestora. În acest sens, un studiu (14) important a fost publicat de Cook în 1994 în New England Journal of Medicine, rezultatele sale, surprinzătoare şi pe alocuri şocante, fiind de natură să zdruncine obiceiurile din practica clinică. Studiul, prospectiv şi multicentric, a inclus 2252 de pacienţi. Principalele rezultate au arătat următoarele: incidenţa HDS la pacienţii critici este mică (100 pacienţi/2252 evaluaţi, dintre care semnificative clinic 1,5%). Mijloacele profilactice pot determina o scădere a riscului de sângerare (până la 50%) dar NNT (number needed to treat = numărul de pacienţi care trebuie să primească profilaxie pentru a preveni o sângerare) este foarte mare, de până la 900 de pacienţi; apariţia HDS este asociată cu o creştere considerabilă a mortalităţii (48,5% versus 9,5%), dar fără ca aceasta să poată fi atribuită exclusiv HDS. Principalele concluzii ale studiului au fost: incidenţa foarte scăzută a HDS la pacienţii critici şi eficienţa limitată a mijloacelor profilactice. Un alt studiu (12) publicat tot în 1994 analizând 300 de pacienţi dintr-un serviciu de terapie intensivă şi urmărind influenţa mijloacelor profilactice farmacologice şi a nutriţiei enterale asupra incidenţei HDS, a evidenţiat următoarele: mijloacele farmacologice utilizate (ranitidina şi sucralfatul) nu au influenţat semnificativ incidenţa HDS comparativ cu grupul placebo; alimentaţia enterală nu influenţează incidenţa HDS la pacientul critic. Cook, autorul primului studiu din 1994 citat anterior, revine în 1998 cu un nou studiu (24) amplu, prospectiv, multicentric, randomizat care a evaluat influenţa mijloacelor profilactice în incidenţa HDS şi a pneumoniei nosocomiale (una din complicaţiile redutabile ale acestor categorii de medicamente). Este de remarcat că pacienţii incluşi în acest studiu au avut un grad de severitate crescut, toţi necesitând ventilaţie mecanică. Principalele rezultate: nu există diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa pneumoniei nosocomiale între grupurile ranitidina-sucralfat; ranitidina a determinat o scădere mai importantă a incidenţei HDS comparativ cu sucralfatul (1,8%/3,8%); NNT este pentru ranitidina de 47; mijloacele farmacologice profilactice nu influenţează mortalitatea sau durata internării pe terapie intensivă. Trebuie precizat că în toate aceste studii nu au fost incluşi pacienţii cu anumiţi factori de risc (traumatisme majore, mari arşi, coagulopatie, HDS activ sau în antecedente, TCC sever, etc) la care s-a considerat din start că se impune profilaxia farmacologică. Nu există date consistente in ceea ce priveşte influenta profilaxiei farmacologice asupra incidentei mortalităţii sau a altor indicatori majori de prognostic. Cel mai mare studiu (24) controlat randomizat până în prezent, nu a putut demonstra o diferenţă semnificativa în ceea ce priveşte mortalitatea la pacienţii cărora li s-a administrat ranitidina şi cei cărora li s-a administrat sucralfat, în ciuda unei frecvente mai reduse a HDS clinic-importanta în cazul ranitidinei. Într-o meta-analiza (25) din 1991 (Tryba), sucralfatul s-a asociat cu o rata a mortalităţii mai scăzută faţă de antagoniştii H(2) sau antiacidele. Nu au fost găsite diferenţe semnificative ale ratei mortalităţii intre diverşii agenţi farmacologici în meta-analiza din 1991 a lui Cook et al (26). Spre deosebire de meta-analiza din 1991, alte doua meta-analize (27, 28) efectuate de Cook et al. (1994 şi 1996) au asociat sucralfatul cu o rata mai scăzută de mortalitate decât antiacizii. Ţinând astfel cont de acumularea de evidenţe în ceea ce priveşte incidenţa scăzută a HDS/UGS, în multe centre s-a constatat ulterior o scădere a utilizării profilaxiei farmacologice, aşa cum evidenţiază un studiu (29) efectuat între 1993 - 1996 într-un centru universitar în care profilaxia a scăzut de la 71% în 1993 la 25% în 1996. Cu toate acestea într-un alt într-un studiu prospectiv publicat în anul 2000 de către Pimentel, în care au fost analizaţi peste 7000 de pacienţi critici, rata administrării medicaţiei profilactice cu ranitidină sau sucralfat a fost de 59,9-71% (16). După cum se observă, în studiile citate anterior s-a analizat eficienţa a două grupe de medicamente în profilaxia HDS/UGS: antagonişti ai receptorilor H(2) şi sucralfatul, fără includerea inhibitorilor de pompă de protoni (IPP) apăruţi mai recent în terapeutică. Deşi studii ample, randomizate, multicentrice asupra IPP lipsesc, o serie de studii mai mici, dar metodologic foarte bine realizate, confirmă cel puţin noninferioritatea, dacă nu frecvent noi avantaje ale acestei categorii. Printre aceste avantaje ale IPP trebuie menţionate: menţinerea într-o proporţie mai mare de timp şi la un număr mai mare de pacienţi a ph-ului gastric > 4 (o condiţie pentru realizarea unei hemostaze eficiente); nu induce toleranţa în timp (ca în cazul antagoniştilor H(2)); mai puţine interacţiuni medicamentoase şi în general mai puţine efecte adverse; rezultate clinice cel puţin egale; un bun raport cost-eficienţă; singura categorie recomandată în ghidurile de terapie a HDS (non-variceale) (30-33). Trebuie precizat faptul că utilizarea IPP pentru profilaxia HDS şi a UGS nu face parte din indicaţiile oficiale ale acestei categorii de medicamente. Pe de altă parte, începând cu luna mai a anului 2009, esomeprazolul a fost licenţiat ca fiind primul IPP recomandat în Europa, pentru profilaxia resângerărilor ce pot să apară după tratamentul endoscopic al sângerărilor active din ulcerul gastric sau duodenal (34). Efecte adverse Majoritatea efectelor adverse atribuabile antiacizilor, inhibitorilor H2 şi sucralfatului sunt puţin grave şi apar la mai puţin de 1% din pacienţi. Frecvenţa cu care apar efectele adverse poate creşte atunci când există alte afecţiuni asociate. Deşi prezentarea extensivă a profilului farmacologic al medicamentelor nu face parte din obiectivele prezentelor recomandări, vom face totuşi o trecere rapidă în revistă a principalelor efecte adverse, insistând pe faptul că pentru o informare corectă este necesară consultarea prospectelor produselor. Sucralfatul poate cauza creşteri ale concentraţiei aluminiului seric la pacienţii adulţi sau copii cu insuficienţă renală cronică sau la vârstnici. Antiacizii continători de aluminiu şi sucralfatul pot da constipaţie iar antiacidele conţinătoare de magneziu - diaree. Sucralfatul şi antiacizi pot obstrua sondele de nutriţie enterală. Există potenţiale interacţiuni între produşii de nutriţie enterală şi medicaţia profilactică administrată enteral ce pot cauza ocluzia tuburilor de administrare a nutriţiei sau scădea eficienţa medicaţiei (de ex. prin prevenirea efectelor locale ale sucralfatului sau interferenţe cu absorbţia altor medicamente). Când se alege nutriţia enterală intermitentă, interacţiunile pot fi reduse la minim prin administrarea hranei şi a medicamentelor la intervale diferite de timp. Când nutriţia enterală este administrată continuu, ea trebuie întreruptă în momentul administrării medicamentelor. Sonda de alimentaţie trebuie clătită cu apă înainte de a administra medicaţia şi după ce aceasta a fost administrată, pentru a asigura patenţa sa. Probabil că oprirea alimentaţiei administrate postpiloric (jejunal) în cazul tratamentului cu sucralfat nu este necesară, deoarece sucralfatul se ataşează de mucoasa gastrică. S-a sugerat că sucralfatul ar putea contribui la formarea de bezoari la nivel esofagian şi gastro-intestinal, mai ales dacă este administrat în paralel cu nutriţia enterală la pacienţii cu tulburări de motilitate. De asemenea, au fost raportate complicaţii precum ocluzie intestinală şi perforaţie în cazul pacienţilor pediatrici. Bezoarii, hipermagnezemia şi perforaţiile intestinale au fost sesizate în cazul folosirii antiacizilor lichizi la nou-născuţi şi prematuri. Din acest motiv, sucralfatul şi antiacizii ar trebui folosiţi cu precauţie mai ales la prematuri (35, 36, 37). Efectele adverse ale inhibitorilor H2 includ hepatita, citopenia şi toxicitatea cardiovasculară şi a sistemului nervos central, dar cu o frecvenţă şi severitate scăzute. Lipsa studiilor la populaţia pediatrică exclude o evaluare exactă a frecvenţei apariţiei efectelor secundare. Există posibilitatea ca pacienţii pediatrici să fie mai susceptibili decât adulţii la câteva din efectele adverse (de exemplu, trombocitopenia asociată cu cimetidina). Cimetidina poate creşte creatinina serică, fără a avea efect asupra ratei filtrării glomerulare prin competiţie pentru secreţia tubulară a rinichilor. Trombocitopenia asociată administrării de antagonişti ai receptorilor de H2 este un subiect controversat. Factorii independenţi de risc asociaţi cu trombocitopenia includ: sepsisul, sângerările sau transfuziile de sânge şi un scor APACHE II de > 15. Cele mai multe studii au sugerat că dezvoltarea trombocitopeniei la pacienţii critici este mai degrabă multifactorială şi ca probabilitatea că blocanţii H2 să cauzeze trombocitopenie este relativ mică (38). Antagoniştii H2 şi inhibitorii pompei de protoni au potenţial de interacţiuni medicamentoase sau cu alimentaţia. Deşi unele interacţiuni, mediate prin efecte asupra citocromului P-450 din ficat pot fi îngrijorătoare (de exemplu, warfarina, ketoconazolul, fenitoina, teofilina), puţine sunt clinic importante, dacă pacientul este monitorizat adecvat. Sucralfatul şi antiacizii pot afecta absorbţia de medicamente. Biodisponibilitatea chinolonelor este redusă substanţial de către sucralfat chiar şi atunci când cele două medicamente se administrează la distanţă de două sau mai multe ore. Chiar dacă majoritatea problemelor pot fi evitate prin separarea administrării de sucralfat sau antiacizi de administrarea substanţelor cu potenţial de interacţiune, această practică nu se întâlneşte decât rareori. Medicamente cu potenţial de interacţiune ar trebui administrate cu una sau două ore înainte de administrarea dozei de sucralfat. Inhibitorii pompei de protoni au puţine efecte secundare clinic importante. De menţionat sunt toxicităţi uşoare la nivel gastroduodenal sau nervos central, un posibil risc crescut de infecţie cu Clostridium difficile şi apariţia aşa numitei "dependenţe de IPP", care apare după administrare îndelungată şi care este determinată de modificări complexe hormonale intestinale şi de creşterea (reactivă) importantă a suprafeţei parietale gastrice (39). Pneumonia nosocomială asociată profilaxiei ulcerului de stress este îndelung dezbătută. Pe lângă morbiditate şi probleme de ordin economic, rata mortalităţii datorate pneumoniei poate atinge 70%. Colonizarea gastrică a fost constant observată la pacienţii cu conţinut stomacal alcalinizat. Totuşi, o corelaţie pozitivă între pH-ul gastric crescut şi colonizarea bacteriană nu dovedeşte existenţa unei relaţii liniare între medicamentele supresoare ale secreţiei acide şi pneumonie. Mai multe studii prospective au evaluat apariţia pneumoniei la pacienţii critici ce au primit profilaxie împotriva ulcerului de stress şi a hemoragiei digestive superioare. O analiză multivariată a identificat traheostomia, inserţiile multiple de linii venoase centrale, reintubarea şi utilizarea antiacidelor ca factori de risc independenţi pentru apariţia VAP. Datele rezultate din studii şi meta-analize sunt contradictorii în ceea ce priveşte rolul diverselor categorii de medicamente în apariţia pneumoniei nosocomiale. O meta-analiză a unor studii randomizate controlate a evaluat diferenţele dintre frecvenţa pneumoniei la pacienţii ce au primit profilaxie împotriva ulcerului de stress (sucralfat sau ranitidină) şi cei ce au primit placebo. Aceasta a descoperit o rată semnificativ mai mare la cei trataţi cu ranitidină decât la cei trataţi cu sucralfat (24). O meta-analiză efectuată de Cook et al. în 1994 a implicat 6 investigaţii şi a descoperit că pacienţii trataţi cu sucralfat au avut o rată mai scăzută a pneumoniei decât pacienţii cărora le-a fost administrat un antiacid sau un inhibitor al receptorilor H2 (27). În celelalte două meta-analize ale lui Cook et al. nu au fost descoperite diferenţe semnificative între variantele de tratament (28, 40). Marea majoritate a studiilor care au investigat o posibilă legatură între pneumonie şi profilaxia ulcerului de stress s-au efectuat la adulţi. În cele câteva studii ce au inclus pacienţi pediatrici ce au primit profilaxie împotriva ulcerului de stress, nu a fost urmărită şi apariţia pneumoniei. Câteva studii recente arată rezultate îngrijorătoare în ceea ce priveşte rolul IPP în apariţia pneumoniei. Astfel, un studiu publicat în 2007 arată că utilizarea IPP determină o creştere semnificativă a incidenţei pneumoniei comunitare (pe când antagoniştii H2 nu), iar un studiu publicat în 2009 raportează o creştere cu 30% a pneumoniei nosocomiale datorită IPP (41, 42). Concluzii. Apariţia HDS la pacienţii critici este asociată cu o creştere semnificativă a mortalităţii (fără a se putea considera că această creştere a mortalităţii este atribuabilă HDS). Utilizarea mijloacelor farmacologice de profilaxie a HDS/UGS se face în general în exces, fără utilizarea de criterii şi standarde clare, atât în serviciile de terapie intensivă cât şi în alte specialităţi. Mijloacele farmacologice de profilaxie a HDS/UGS pot determina reducerea incidenţei HDS/UGS la pacienţii critici dar nu par să influenţeze semnificativ indicatorii majori de prognostic (mortalitate, durată de internare în terapie intensivă). Efectul profilactic este relativ modest, neconfirmat de toate studiile, necesitând un NNT relativ mare (45-92); efectul profilactic este mai evident la pacienţii cu factori de risc prezenţi. Recomandări La ora actuală, pe plan mondial, există puţine ghiduri care să standardizeze atitudinea în acest domeniu. În acest sens la redactarea acestor recomandări vom utiliza ca bază de referinţă Ghidurile ASHP (American Society of Health System Pharmacists) de prevenire a ulcerului de stress la pacientul critic (6), Ghidurile ASHP de prevenire a ulcerului de stress în perioada postoperatorie (7), Ghidurile de prevenire a HDS/UGS în sepsis sever şi şoc septic elaborate în cadrul Surviving Sepsis Campaign 2008 (8), atât pentru pacientul adult cât şi pentru cel pediatric. V.1. Recomandări de prevenire a ulcerului de stress şi HDS la pacientul critic V.1.1. Utilizarea profilaxiei farmacologice a HDS/UGS la pacienţii critici (internaţi în secţiile de terapie intensivă) Recomandări pentru pacienţii adulţi: Având în vedere rezultatele în contradictoriu a diferitelor meta-analize, nu se recomandă profilaxia generalizată la toţi pacienţii din serviciile de terapie intensivă, ci una ţintită la acele categorii de pacienţi ce prezintă factori de risc (tabel 1) iar alegerea unuia dintre agenţi (antagoniştii receptorilor H(2), sucralfatul şi antiacidele) ca şi profilaxie ar trebui făcută pe baza unor ghiduri locale, ale instituţiei respective. Această alegere trebuie să ţină cont de calea de administrare (de ex. funcţionalitatea tractului gastro-intestinal), efectele adverse şi costurile totale (Nivel de evidenţă = D). Datele insuficiente privind misoprostolul şi inhibitorii pompei de protoni, nu permit formularea unor recomandări privind aceşti agenţi. Tabel 1. Indicaţiile administrării profilaxiei în funcţie de factorii de risc asociaţi (ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer prophylaxis) (6)
┌──────────────────────────┬───────────┐
│Factori de risc asociaţi │Grad de │
│ │recomandare│
├──────────────────────────┼───────────┤
│Coagulopatie │C │
├──────────────────────────┼───────────┤
│Ventilaţie mecanică > 48h │C │
├──────────────────────────┼───────────┤
│Istoric de UG duodenal sau│D │
│HDS în ultimul an │ │
├──────────────────────────┼───────────┤
│Cel puţin doi factori de │ │
│risc: │ │
│- sepsis │ │
│- staţionare TI>1 │ │
│săptămână │D │
│- sângerare ocultă > 6 │ │
│zile │ │
│- corticoterapie (HHC> │ │
│250mg/zi) │ │
├──────────────────────────┼───────────┤
│Suferinţă neurologică cu │B │
│GCS<12 │ │
├──────────────────────────┼───────────┤
│Hepatectomie parţială │C │
├──────────────────────────┼───────────┤
│Traumă multiplă (Injury │ │
│Severity Score>16) │ │
│Pacient transplantat │ │
│Insuficienţă hepatică │D │
│Traumatisme moderate │ │
│Arsuri > 35% BSA (Body │ │
│Surface Area) │ │
└──────────────────────────┴───────────┘
Recomandări în pediatrie şi la categorii speciale de pacienţi: Lipsa unor trialuri comparative la copii şi la categoriile speciale de pacienţi (de exemplu: arşi, traumatizaţi, cu intervenţii neurochirurgicale, afecţiuni neurologice sau transplantaţi) privind acţiunea acestor agenţi (antagoniştii receptorilor H(2), sucralfatul şi antiacidele), exclude formularea de recomandări definitive. Alegerea agentului farmacologic utilizat trebuie făcută conform cu specificul instituţiei respective şi în funcţie de calea de administrare (funcţionalitatea tractului gastro-intestinal), efectele adverse şi costurile totale. Factorii de risc asociaţi HDS la pacientul pediatric includ insuficienţa respiratorie, coagulopatiile şi Pediatric Risk of Mortality Score > 10. V.1.2. Medicaţie recomandată pentru profilaxie Recomandările ASHP pentru adulţi, copii şi categorii speciale sunt similare. Pentru profilaxia HDS/UGS se recomandă trei categorii de medicamente: - antagonişti ai receptorilor H(2); – sucralfat; – IPP Tabel 2. Indicaţiile tipului de profilaxie în funcţie de factorul de risc asociat (ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer prophylaxis) (6)
┌─────────────────────────┬────────────┐
│ │Grad de │
│Factori de risc │evidentă/ │
│ │profilaxie │
│ │administrată│
├─────────────────────────┼────────────┤
│Populaţia generală a │A/antiH(2), │
│secţiei de TI (medicală, │antiacide B/│
│chirurgicală) │sucralfat │
├─────────────────────────┼────────────┤
│Trauma cerebrală (CGS < │B/antiH(2) D│
│10 sau incapacitate de a │/antiacide, │
│execută comenzi) │sucralfat │
├─────────────────────────┼────────────┤
│ │B/antiacide │
│Arsuri > 35% din BSA │D/antiH(2), │
│ │sucralfat │
├─────────────────────────┼────────────┤
│ │C/antiH(2) D│
│Hepatectomie parţială │/antiacide, │
│ │sucralfat │
├─────────────────────────┼────────────┤
│ │D/antiH(2), │
│Transplant hepatic, renal│antiacide, │
│ │sucralfat │
├─────────────────────────┼────────────┤
│Traumă multiplă sau │D/antiH(2), │
│Injury Severity Score > │antiacide, │
│16 │sucralfat │
├─────────────────────────┼────────────┤
│ │D/antiH(2), │
│Traumatisme vertebrale │antiacide, │
│ │sucralfat │
├─────────────────────────┼────────────┤
│ │D/antiH(2), │
│Insuficientă hepatică │antiacide, │
│ │sucralfat │
├─────────────────────────┼────────────┤
│Istoric de ulcer gastric │D/antiH(2), │
│sau sângerareîn ultimul │antiacide, │
│an │sucralfat │
├─────────────────────────┼────────────┤
│Prezenţa a cel puţin două│ │
│dintre următoarele: │ │
│sepsis, staţionare pe TI │ │
│> 7 zile, sângerare │D/antiH(2), │
│ocultă sau evidentă │antiacide, │
│clinic mai mult de 6 │sucralfat │
│zile, corticoterapie în │ │
│doză > 250 mg HHC sau │ │
│echivalentul │ │
└─────────────────────────┴────────────┘
Nu a fost raportată o doza maximă bine documentată pentru fiecare medicament în parte, deşi în studiile care au implicat determinarea pH-ului de multe ori s-a stabilit o limită superioară arbitrară. Studii farmacocinetice au sugerat o eliminare mai rapidă a antagoniştilor receptorilor H(2) şi un volum de distribuţie mai mare la copii decât la adulţi, iar dozele de medicament ar trebui administrate prin infuzie continuă sau la intervale mai mici de timp decât la adulţi. Dozele de antagonişti ai receptorilor H(2) sunt de multe ori reduse (sau intervalul între administrări crescut) în cazul pacienţilor cu disfuncţie renală, datorită faptului că aceste medicamente au o rata a eliminării mai lentă şi un timp de înjumătăţire mai lung în cazul acestor pacienţi. Nu se cunoaşte dacă dozele sau intervalele de administrare a antagoniştilor H(2) trebuiesc ajustate la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă sau alte boli care ar putea modifica proprietăţile farmacocinetice ale acestor agenţi. Nu există ghiduri de dozaj adaptate pentru copiii cu disfuncţie renală. Monitorizarea pH-ului gastric poate ajuta la dezvoltarea regimului de dozare, în special la pacienţii cu disfuncţie renală sau la sugarii prematuri. În ceea ce priveşte pacienţii aflaţi în program de dializă, este recomandată administrarea medicamentelor după şedinţa de dializă pentru a evita eliminarea rapidă a lor în timpul procedurii. Nu au fost identificate dovezi care să susţină eficienţa superioară a terapiei combinate în comparaţie cu cea simplă în ceea ce priveşte profilaxia iniţială, însă s-a constatat că riscul potenţialelor efecte adverse creşte în cazul terapiei combinate. Prin urmare, terapia combinată nu este recomandată pentru profilaxia iniţială. Tabel 3. Posologie în profilaxia HDS/UGS la adulţi (ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer prophylaxis) (6)
┌───────────┬───────────┬──────────────┐
│ │Funcţia │Afectare │
│Medicament │renală │renală │
│ │normală │ │
├───────────┼───────────┼──────────────┤
│ │- 300mg x 4│ClCr < 30ml/ │
│Cimetidina │/zi (po, │min - 300mg x │
│ │ng, iv) - │2/zi - 25mg/h │
│ │50 mg/h pev│ │
├───────────┼───────────┼──────────────┤
│ │- 20mg x 2/│ClCr < 30ml/ │
│ │zi (po, ng,│min - 20mg x 2│
│Famotidina │iv) - 1,5 │/zi (po, ng, │
│ │mg/h pev │iv) - 0,85mg/h│
│ │ │pev │
├───────────┼───────────┼──────────────┤
│ │- 150mg x 2│ClCr < 50ml/ │
│ │/zi (po, │min - 150mg x │
│Ranitidina │ng) - 50mg │1-2/zi (po, │
│ │la 6-8h iv │ng) - 50mg la │
│ │- 6,25mg/h │12-24h iv - │
│ │pev │2-4mg/h pev │
├───────────┼───────────┼──────────────┤
│ │- 40mg │nu este │
│Omeprazol │încărcare, │necesară │
│ │apoi │ajustarea │
│ │20-40mg/zi │dozei │
├───────────┼───────────┼──────────────┤
│ │- 40mg/zi, │nu este │
│Esomeprazol│dz unică │necesară │
│ │(po, ng, │ajustarea │
│ │iv) │dozei │
├───────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │nu este │
│Sucralfat │- 1g x 4/zi│necesară │
│ │(po, ng) │ajustarea │
│ │ │dozei │
└───────────┴───────────┴──────────────┘
ng = sondă nazogastrică; po = per os; iv = intravenos; pev = perfuzie continuă endovenoasă; ClCr = clereance creatinină Tabel 4. Posologie în profilaxia HDS/UGS la copii (ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer prophylaxis) (6)
┌──────────┬────────────┬──────┬───────┐
│Medicament│Nou-născuţi │Sugari│Copii │
├──────────┼────────────┼──────┼───────┤
│ │ │ │30-40 │
│ │ │20-40 │mg/kgc/│
│ │10(5-20) mg/│mg/kgc│zi │
│Cimetidina│kg/zi iv, în│/zi în│(max. │
│ │2-3 dz │3-4 dz│1200 mg│
│ │ │ │/zi) în│
│ │ │ │6 dz │
├──────────┼────────────┼──────┼───────┤
│ │ │ │3-6 mg/│
│ │ │1-2 mg│kgc/zi │
│ │ │/kgc/ │iv │
│Famotidina│nerecomandat│zi iv │(max. │
│ │ │în 2-3│40mg/ │
│ │ │dz │zi) în │
│ │ │ │3 dz │
├──────────┼────────────┼──────┼───────┤
│ │pev │ │3-6 mg/│
│ │0,0625-0,2mg│3-6 mg│kgc/zi │
│ │/kgc/h iv │/kgc/ │iv │
│Ranitidina│1,5-3mg/kgc/│zi iv │(max. │
│ │zi (nn la │în 3 │200mg/ │
│ │termen) │dz │zi) în │
│ │0,5mg/kgc/zi│ │4 dz │
│ │la prematur │ │ │
├──────────┼────────────┼──────┼───────┤
│ │ │ │40-80 │
│ │ │40 mg/│mg/kgc/│
│ │ │kgc/zi│zi (po,│
│Sucralfat │nerecomandat│(po, │ng) │
│ │ │ng) în│(max. │
│ │ │4 dz │4000mg/│
│ │ │ │zi) în │
│ │ │ │4 dz │
└──────────┴────────────┴──────┴───────┘
V.1.3. Monitorizare Recomandări (adulţi şi pediatrie). Este recomandat ca toţi pacienţii care primesc medicaţie pentru profilaxia ulcerului de stress, să fie montorizaţi în ceea ce priveşte hemoragia şi efectele adverse ale medicaţiei. În ciuda lipsei de date care să susţină acest lucru, monitorizarea pH-ului în cazul antiacidelor poate fi utila (valoare ţintă > 3.5 - 4). O astfel de monitorizare poate fi de folos şi pentru antagoniştii receptorilor H2, atunci când doza standard nu este corespunzătoare (în cazul disfuncţiei renale, al unei doze crescute datorita eşecului terapeutic, la pacienţii pediatrici) (Nivel de evidenţă = D). V.1.4. Alternative de profilaxie Recomandări (adulţi şi pediatrie): Este prematură recomandarea utilizării unor terapii noi (de exemplu, scavenger-ii de radicali liberi), în locul agenţilor convenţionali pentru profilaxia ulcerului indus de stress, deşi un număr limitat de studii au avut rezultate promiţătoare în privinţa acestora (Nivel de evidenţă = D). V.1.5. Prevenirea recurenţelor Recomandări (adulţi şi copii). Lipsa unor trialuri împiedică formularea unor recomandări definitive pentru prevenirea hemoragiei recurente după un episod de sângerare indusă de stress la nivelul tractului GI, deşi pot fi luate în considerare creşterea dozei agentului profilactic utilizat, adăugarea altuia suplimentar sau înlocuirea lui totală cu un altul diferit. Esomepromazolul este singurul medicament IPP omologat în Europa pentru profilaxia recurentelor (Grad de evidenţă = D). V.2. Ghidurile ASHP de prevenire a ulcerului de stress în perioada postoperatorie La baza acestor recomandări stau ghidurile ASHP din 2004 care evaluează utilitatea metodelor de profilaxie în perioada postoperatorie utilizând criteriile şi ghidurile aceleiaşi instituţii publicate în 1999, destinate pacienţilor critici (7). Există posibilitatea ca pacienţii internaţi în alte secţii decât terapie intensivă să prezinte coagulopatie sau alte afecţiuni identificate ca factori de risc pentru hemoragie (de exemplu, transplant). Există un singur studiu ce s-a adresat profilaxiei ulcerului de stress în afara secţiei de TI (43). Sângerarea a fost mai puţin frecventă în cazul profilaxiei cu antiacide, decât în cazul placebo, dar s-a urmărit ca şi factor obiectiv final scăderea Hb, indiferent de prezenţa necesităţii transfuziei. Frecvenţa tuturor tipurilor de sângerare (de exemplu, evidentă clinic, importantă clinic) a fost semnificativ mai mică în cazul profilaxiei doar dacă au existat doi sau mai mulţi factori de risc asociaţi înainte de iniţierea profilaxiei. Sondajele efectuate arată că tratamentul profilactic al ulcerului de stress, odată iniţiat, deseori este continuat şi dincolo de perioada de risc crescut. Sângerarea datorată acestuia poate surveni şi în afara secţiei de TI, dar frecvenţa acesteia este foarte scăzută şi nu există dovezi că utilizarea agenţilor profilactici ar aduce vreun beneficiu acestor pacienţi. Profilaxia de rutină a HDS/UGS în perioada postoperatorie nu este recomandată, neexistând date concludente care să susţină eficienţa sa. În perioada postoperatorie profilaxia este recomandată doar la pacienţi ce prezintă factori de risc (se adaugă un singur factor de risc: creatinina crescută peste valorile normale), dar aceştia de obicei intră în categoria pacienţilor critici ce necesită admisie în terapie intensivă. Recomandare adulţi: Profilaxia ulcerului indus de stres nu este recomandabilă pacienţilor adulţi internaţi în afara secţiei de TI (Nivel de evidenţă = B pentru pacienţii medicali şi chirurgicali care prezintă mai puţin de 2 factori de risc pentru hemoragia clinic-semnificativă; Nivel de evidenţă = D pentru pacienţii cu 2 sau mai mulţi factori de risc). Recomandări pediatrice. Profilaxia ulcerului indus de stres nu este recomandată pacienţilor medicali şi chirurgicali sau categoriilor speciale (de exemplu, transplant) în afara secţiei de TI, dacă sunt prezenţi mai puţin de 2 factori de risc pentru hemoragie (Nivel de evidenţă = D). Datele ştiinţifice sunt insuficiente pentru a permite elaborarea recomandărilor în ceea ce priveşte profilaxia la copiii cu mai mult de 2 factori de risc prezenţi. Dacă se administrează profilaxie, atunci aceasta ar trebui întreruptă odată cu rezolvarea factorilor de risc. (Nivel de evidenţă = D) V.3. Ghiduri de prevenire a HDS/UGS în sepsis sever şi şoc septic (Internaţional Guidelines for management of severe sepsis and septic shock 2008) (8) Recomandare: se recomandă profilaxia ulcerului de stress şi a HDS cu antagonişti ai receptorilor H2 (recomandare 1A) sau IPP (recomandare 1B). Beneficiul prevenirii HDS/UGS trebuie cântărit împotriva riscului de apariţie al pneumoniei asociate ventilaţiei mecanice, asociate creşterii pH-ului gastric. Nu există grad de recomandare pentru pacientul pediatric. Bibliografie 1. Lucas C, Sugawa C, Riddle J, Rector F, Rosenberg B, Walt A. Natural History and surgical dilemma of "stress" gastric bleeding. Arch Surgery 1971; 102:266-73. 2. Sloan JM, Correa P, Lindeman J, et al. The stomach: part I. Acute haemorrhagic gastritis and acute infective gastritis; gastritis caused by physical agents and corrosives; uraemic gastritis. In: Whitehead R, ed. Gastrointestinal and oesophageal pathology. New York: Churchill Livingstone; 1995; 461-85. 3. Menguy R, Desbaillets L, Masters YF. Mechanism of stress ulcer: influence of hypovolemic shock on energy metabolism in the gastric mucosa. Gastroenterology. 1974; 66:46-55. 4. Ellison RT, Perez-Perez G, Welsh CH, et al. Risk factors for upper gastrointestinal bleeding in intensive care unit patients: role of Helicobacter pylori. Crit Care Med. 1996; 24:1974-81 5. Van der Voort PH, van der Hulst RW, Zandstra DF, et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection in stress-induced gastric mucosal injury. Intensive Care Med. 2001; 27:68-73. 6. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis American Society of Health-System Pharmacists, Inc. Am J Health-Syst Pharm 1999; 56:347-79 7. Stress ulcer prophylaxis in the postoperative period Prophylaxis, American Society of Health-System Pharmacists, Inc. Volume 61(6), 2004, 588-596 8. Dellinger RP, Levy M, Carlet J, et al. Surviving Sepsis Campaign: Internaţional guidelines for management of severe sepsis and septic shock 2008. Crit Care Med 2008; 36(1): 296-327 9. Sandesc D, Ghiduri de profilaxie a hemoragiei digestive superioare (HDS) şi a ulcerului de stress la pacientul critic; Actualitati in anestezie, terapie intensivă şi medicina de urgenţă 2008, Editura Mirton; 326-333 10. http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025 11. Brian FM. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: raţionale for the therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med 2002; 30(6):S351-S355. 12. Ben-Menachem T, Fogel R, Patel R, Touchette M, Zarowitz B, Hadzijahic N, et al. Prophylaxis for stressrelated gastric hemorrhage in the medical intensive care unit: a randomized, controlled, single-blind study. Ann Intern Med 1994; 21:568-75. 13. Shuman R, Schuster D, Zuckerman G. Prophylactic therapy for stress ulcer bleeding: a reappraisal. Ann Int Med 1987;106:562-7 14. Cook D, Fuller H, Guyatt G, Marshall J, Leasa D, Hall R, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. N Engl J Med 1994;330:377-81. 15. Raff T, Germann G, Hartmann B. The value of early enteral nutrition in the prophylaxis of stress ulceration in the severely burned patient. Burns 1997;23:313-8. 16. Pimentel M, Roberts D, Bernstein C, Hoppensack M, Duerksen D. Clinically significant gastrointestinal bleeding in critically ill patients in an era of prophylaxis. Am J Gastroenterol 2000; 95:2801-6. 17. Schilling D, Haisch G, Sloot N, et al. Low seroprevalence of Helicobacter pylori infection in patients with stress ulcer bleeding. Intensive Care Med. 2000; 26:1832-6. 18. Stchepinsky OA, Theodose YV, Huisman JP, et al. Prevention of gastrointestinal bleeding after a cardiac operation. Ann Thorac Surg. 1998; 66:296-7. Letter. 19. Cook D, Heyland D, Griffith L, et al. Risk factors for clinically important upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Crit Care Med. 1999; 27:2812-7. 20. Robertson MS, Cade JF, Clancy RL. Helicobacter pylori infection in intensive care: increased prevalence and a new nosocomial infection. Crit Care Med. 1999; 27:1276-80. 21. Devlin JW, Claire KS, Dulchavsky SA, et al. Impact of trauma stress ulcer prophylaxis guidelines on drug cost and frequency of major gastrointestinal bleeding. Pharmacotherapy. 1999; 19:452-60. 22. Kuusela AL, Maki M, Ruuska T, et al. Stress-induced gastric findings in critically ill newborn infants: frequency and risk factors. Intensive Care Med. 2000; 26:1501-6. 23. Yildizdas D, Yapicioglu H, Yilmaz HL. Occurrence of ventilator-associated pneumonia in mechanically ventilated pediatric intensive care patients during stress ulcer prophylaxis with sucralfate, ranitidine, and omeprazole. J Crit Care 2002; 17:240-5. 24. Cook DJ, Guyat G, Marshall J, et al. Comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. N Engl J Med 1998; 338:791-7. 25. Tryba M, Prophylaxis of stress ulcer bleeding: a meta-analysis. J Clin Gastroenterol 1991; 13(suppl 2): S44-55. 26. Cook DJ, Witt LG, Cook RJ et al. Stress ulcer prophylaxis in the critically ill: a meta-analysis. Am J Med 1991; 91:519-27. 27. Cook DJ, Reeve BK, Scholes LC. Histamine-2-receptor antagonists and antacids in the critically ill population: stress ulceration versus nosocomial pneumonia. Infect Control Hosp Epidemiol. 1994; 15:437-42. 28. Cook DJ, Reeve BK, Guyatt GH, et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: resolving discordant meta-analyses. JAMA 1996; 275:308-14. 29. Foxworth JP. Strees Ulcer Prophylaxia in Intensive Care Patients: An Evidence-Practice Mismatch? Critical Care Quaterly 2000; 22(4):39-46. 30. Gens W, de Haas J, Sier J, et al. Effect of intravenous omeprazole 80 mg once daily and intravenous ranitidine 50 mg qid on intragastric ph in postoperative intensive care unit patients. Gastroenterology 1996; 110; A115. 31. Somberg L, Morris JJ, Fautus R, et al. Intermittent Intravenous Pantoprazole and Continuos Cimetidine Infusion : Effect on Gastric ph controll in Critically Ill Patients at Risk of Developing Stress - Related Mucosal Disease. Trauma 2008; 64(5): 1202-1210. 32. Conrad SA, Gabrielli A, Margolis B, et al. Randomized, double-blind comparison of immediate release omeprazole oral suspension versus intravenous cimetidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Crit Care Med 2005; 33: 760-765. 33. Barkun A, Bardon M, Marshall JK, et al. Consensus Recommendations for Managing Patients with NonVariceal Upper Gastrointestinal Bleeding. Ann of Int Med 2003; 139 (10): 843-857 34. Nexium.net. Retrieved March 2008. 35. Tryba M, Kurz-Muller K, Donner B. Plasma aluminum concentrations in long-term mechanically ventilated patients receiving stress ulcer prophylaxis with sucralfate. Crit Care Med 1994; 22:1769-73 36. Baines PB, Ratcliffe J, Petros A. Aluminum concentrations in critically ill children with renal impairment. Crit Care Med 1995; 23:1931. 37. Beckwith MC, Barton RG, Graves C. A guide to drug therapy in patients with enteral feeding tubes: dosage form selection and administration methods. Hosp Pharm 1997; 32:57-64. 38. Dal Negro R. Pharmacokinetic drug interactions with anti-ulcer drugs. Clin Pharmacokinet 1998; 35:135-50. 39. Pittet D. Predicting nosocomial pneumonia in the ICU an ongoing challenge. Intensive Care Med 1996; 22:1139-40. 40. Cook DJ, Laine LA, Guyatt GH, et al. Nosocomial pneumonia and the role of gastric pH. Chest 1991; 100:7-13. 41. Gulmeg SE, Holm E, Frederiksen H, et al. Use of PPIs and the Risk of Community Acquired Pneumonia. A population - based case control study. Archives of Internal Medicine 2007; 167(9): 950-955. 42. Herzig S, Howell MD, Ngo LH, et al. Acid - Supressive Medication Use and the Risk for Hospital Acquired Pneumonia. JAMA 2009; 301 (20):2120-2128. 43. Estruch R, Pedrol E, Castells A, et al. Prophylaxis of gastrointestinal tract bleeding with magaldrate in patients admitted to a general hospital ward. Scand J Gastroenterol 1991; 26:819-26. ------
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
