Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
-------- *) Aprobat de <>Ordinul nr. 406 din 19 aprilie 2005 publicat in Monitorul Oficial nr. 461 din 31 mai 2005 CAP. I Definitii ART. 1 In cadrul prezentului Ghid se aplica urmatoarele definitii: Abuzul/Abuzul de medicamente = utilizarea permanenta sau sporadica si intentionat excesiva a medicamentului care este insotita de efecte nocive la nivel fizic si psihic. Cazul individual = informatia furnizata pentru a descrie reactia/reactiile suspectata/suspectate in legatura cu administrarea unuia sau mai multor medicamente la un pacient. Data de incheiere a primirii informatiilor = data desemnata ca data de incheiere a primirii informatiilor ce vor fi incluse in raportul periodic actualizat referitor la siguranta. Data de Nastere Internationala (a unui medicament) = DNI = data primei autorizatii de punere pe piata pentru un medicament acordata detinatorului de punere pe piata (DAPP) in orice tara din lume. Data de Nastere Europeana (a unui medicament) = DNE = data primei autorizatii de punere pe piata pentru un medicament acordata DAPP in Uniunea Europeana (UE): - Pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata, DNE este data acordarii autorizatiei de punere pe piata de catre Comisia Europeana (CE) (data Deciziei Comisiei). - Pentru medicamentele autorizate prin procedura de recunoastere mutuala DNE este data acordarii autorizatiei de punere pe piata de catre Statul Membru de Referinta (SMR). - Pentru medicamentele autorizate prin procedura nationala, DAPP poate propune o DNE care poate fi folosita pentru a raporta solicitarile in toate statele membre ale Uniunii Europene. Destinatar = persoana careia i se transmite un mesaj de siguranta. Document al companiei cu informatii esentiale (DCIE) = un document intocmit de DAPP care contine pe langa informatii privind siguranta si alte materiale referitoare la indicatii, doze, farmacologie si alte referinte privind medicamentul. Document al companiei cu informatii privind siguranta (DCIS) = toate informatiile relevante referitoare la siguranta medicamentului continute in DCIE, elaborat de catre DAPP si pe care DAPP le cere sa fie listate in toate tarile in care compania comercializeaza medicamentul, cu exceptia cazului in care autoritatea competenta locala solicita o modificare expresa; reprezinta informatia de referinta pentru raportarea periodica pentru produsul comercializat. Eveniment advers (sau experienta adversa) (EA) = orice manifestare nociva aparuta la un pacient sau participant la un studiu clinic, caruia i s-a administrat un medicament si care nu are neaparat legatura cauzala cu acest tratament. Expeditorul - persoana sau entitatea care elaboreaza mesajul pentru transmitere; desi raportorul si expeditorul pot fi aceeasi persoana, nu trebuie confundata functia expeditorului cu acea a raportorului. Fisierul cu mesajul despre o problema de siguranta = fisierul electronic transmis intr-o tranzactie intre un expeditor si un destinatar si care contine un mesaj referitor la siguranta (unui medicament). Mesajul de instiintare - informatia transmisa de destinatar catre expeditor pentru a confirma primirea fisierului electronic care contine mesajul referitor la siguranta unui medicament. Raportor = sursa primara a informatiei (de exemplu o persoana care a raportat initial faptele); aceasta persoana trebuie diferentiata de expeditorul mesajului, desi raportorul poate fi, de asemenea, si expeditor. Raportul periodic actualizat referitor la siguranta (RPAS) = raport periodic care contine inregistrarile rapoartelor privind reactiile adverse suspectate produse in toate tarile in care este autorizat produsul. Reactie adversa la medicament/Reactie adversa (RA) = reprezinta orice raspuns nociv si nedorit la un medicament, oricare ar fi doza administrata. Termenul de reactia adversa la medicament in acest context este sinonim cu termenii reactie adversa si reactie adversa suspectata la medicament. Reactia adversa, spre deosebire de evenimentul advers, este caracterizata prin faptul ca este suspectata o relatie cauzala intre medicament si reactia aparuta, de catre raportor; daca o reactie este raportata spontan de catre medici aceasta implica in mod normal o judecata pozitiva din partea acestora cu exceptia situatiei in care raportorul formuleaza in mod explicit o judecata negativa a relatiei cauzale. Raportul cazului de siguranta = un document care furnizeaza informatia cea mai completa in legatura cu un caz individual, disponibila la un anumit moment dat. Reactia adversa grava = reactie adversa care, oricare ar fi doza, cauzeaza moartea, pune in pericol viata participantului, necesita o spitalizare sau o prelungire a spitalizarii, provoaca un handicap ori o incapacitate, importante sau durabile ori provoaca o anomalie sau o malformatie congenitala. Sunt incluse si consecintele clinice adverse grave aparute in cazul utilizarii medicamentului in afara informatiilor din rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) (incluzand de exemplu prescrierea unor doze mai mari decat cele recomandate), supradozajul si abuzul. Trebuie utilizat rationamentul medical pentru a decide daca o reactie este grava in alte situatii decat cele mentionate. Reactiile adverse importante care nu pun imediat in pericol viata sau care nu se finalizeaza cu deces sau spitalizare dar pot pune in pericol pacientul trebuie considerate ca fiind grave. Reactia adversa neasteptata = orice reactie adversa a carei natura, severitate sau rezultat nu corespunde cu informatiile din RCP. Aceasta include de asemenea reactiile descrise la clasa de medicamente din care face parte medicamentul respectiv, care sunt mentionate in RCP dar care nu sunt descrise in mod special ca aparand dupa administrarea medicamentului in cauza. Pentru medicamentele autorizate prin procedura nationala, RCP relevant este cel aprobat de autoritatea competenta a tarii in care reactia este raportata. Pentru produsele autorizate prin procedura simplificata CADREAC pentru produsele autorizate in UE prin procedura centralizata, RCP relevant este cel autorizat de CE. Reactie adversa listata = o reactie adversa a carei natura, severitate, specificitate si rezultat corespund informatiilor din DCIS. Reactie adversa nelistata = o reactie adversa care nu este in mod specific inclusa ca efect advers suspectat in DCIS; aceasta include o reactie adversa a carei natura, severitate, specificitate sau rezultat nu corespund cu informatiile din DCIS, precum si reactiile descrise la clasa de medicamente din care face parte medicamentul respectiv care sunt mentionate in DCIS dar care nu sunt descrise in mod special ca aparand dupa administrarea medicamentului in cauza. Reactie adversa care se poate raporta - "minimum de informatii" = cantitatea cea mai mica de informatii cerute pentru a putea fi trimis un raport; trebuie facut orice efort pentru a obtine si a trimite informatii suplimentare, cand devin disponibile. Pentru raportarea unei reactii adverse produse de un medicament este nevoie de cel putin urmatoarele informatii: a) un raportor cu calificare medicala identificabil Raportorul poate fi identificat prin nume sau initiale sau prin adresa sau calificare. b) un pacient identificabil Pacientul poate fi identificat prin initiale sau numarul sau de identificare ori prin data nasterii (sau informatii privind varsta daca data nasterii nu e disponibila) si sexul. Informatiile trebuie sa fie cat mai complete. c) cel putin un medicament sau substanta medicamentoasa suspectata d) cel putin o reactie adversa suspectata Cand informatiile sunt primite doar de la un pacient (sau o ruda) sugerandu-se ca este posibil sa se fi produs o reactie adversa grava, DAPP trebuie sa incerce sa obtina informatii relevante de la medicul care ingrijeste pacientul. Dupa primirea unor astfel de informatii, cazul poate fi considerat bun de raportat. Daca un pacient raporteaza o reactie adversa si trimite documentatie medicala, aceasta este considerata suficienta pentru a fi raportabila, daca furnizeaza minimum de informatii coroborate cu raportul pacientului. Raport spontan sau notificare/semnalare spontana = o comunicare catre o companie, autoritate competenta sau alta organizatie care descrie o reactie adversa la un medicament, aparuta la un pacient caruia i s-au administrat unul sau mai multe medicamente si care nu deriva dintr-un studiu. Studiu din perioada post-autorizare = orice studiu condus cu respectarea conditiilor din RCP-ul aprobat sau in conditii normale de utilizare. Un studiu din perioada post-autorizare poate uneori sa fie asimilat cu definitia unui studiu privind siguranta din perioada post-autorizare. In legatura cu raportarea reactiilor adverse si cerintele raportului periodic actualizat referitor la siguranta, referirea la un studiu din perioada post-autorizare inseamna orice studiu din perioada post-autorizare despre care DAPP are cunostinta. Studiu privind siguranta, efectuat in perioada post-autorizare = un studiu farmacoepidemiologic sau un studiu clinic realizat in concordanta cu termenii autorizatiei de punere pe piata, condus cu scopul de a identifica sau cuantifica riscul din punct de vedere al sigurantei in relatie cu un medicament autorizat. In cadrul acestui Ghid va fi de asemenea considerat "studiu privind siguranta, efectuat in perioada post-autorizare" orice studiu in care numarul pacientilor ce vor fi inclusi vor adauga informatii semnificative la cele deja existente, privind siguranta produsului. Tranzactie = un set de actiuni incluzand transmiterea mesajului despre o problema de siguranta. CAP. II Baze legale si domeniu de aplicare ART. 2 Prezentul Ghid este o transpunere a "Instructiunilor pentru detinatorii autorizatiei de punere pe piata" din Eudralex volumul 9. ART. 3 Cadrul legal pentru activitatea de farmacovigilenta pentru medicamentele de uz uman in Romania este asigurat de Ordonanta de urgenta a Guvernului nr. 152/1999, aprobata cu modificari si completari prin Legea nr. 336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare si Reglementarile privind activitatea de farmacovigilenta. ART. 4 Activitatea de farmacovigilenta are ca scop supravegherea sigurantei si eficacitatii medicamentelor prin tinerea sub control a informatiilor noi despre medicament in conditii normale de utilizare dupa punerea lor pe piata. ART. 5 Activitatea de farmacovigilenta se aplica tuturor medicamentelor autorizate de punere pe piata in Romania. ART. 6 (1) Agentia Nationala a Medicamentului (ANM) si detinatorul autorizatiei de punere piata (DAPP) trebuie sa faca schimb de informatii relevante cu scopul de a permite tuturor partilor implicate in activitatile de farmacovigilenta sa-si asume obligatiile si responsabilitatile proprii. (2) Aceasta necesita un schimb intens de informatii intre DAPP si ANM precum si intre ANM si autoritatile competente din statele membre ale UE in cadrul procedurii simplificate CADREAC pentru procedura de recunoastere mutuala si cu Agentia Europeana a Medicamentului (EMEA) in cazul procedurii simplificate CADREAC pentru procedura centralizata precum si existenta unor proceduri care sa evite duplicarea activitatilor, sa mentina confidentialitatea si sa asigure calitatea sistemelor si datelor. ART. 7 (1) Obligatiile referitoare la monitorizarea reactiilor adverse (RA) care apar in studii clinice cu produse neautorizate nu intra in scopul activitatilor de farmacovigilenta descrise in prezentul Ghid. (2) Cadrul legal pentru pentru obligatiile mentionate la alineatul (1) este asigurat de <>Ordinul ministrului sanatatii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman. CAP. III Rolul si responsabilitatile detinatorului autorizatiei de punere pe piata ART. 8 DAPP trebuie sa garanteze ca are un sistem de farmacovigilenta corespunzator, prin care sa-si asume raspunderea pentru produsele sale existente pe piata si sa garanteze ca pot fi luate masurile corespunzatoare atunci cand este necesar. ART. 9 (1) DAPP trebuie sa aiba la dispozitia sa in permanenta, o persoana calificata, responsabila cu activitatile de farmacovigilenta. (2) DAPP rezident in alte tari decat Romania trebuie sa aiba o persoana calificata responsabila cu activitatile de farmacovigilenta si in Romania. (3) Aceasta persoana trebuie sa aiba experienta in domeniul activitatilor de farmacovigilenta si daca nu are calificare medicala trebuie sa raporteze la o persoana calificata medical sau sa aiba acces la aceasta. (4) Numele persoanei calificate responsabila cu activitatile de farmacovigilenta trebuie comunicat ANM iar in cazul produselor autorizate prin procedura simplificata CADREAC pentru produsele autorizate centralizat si la EMEA. ART. 10 Responsabilitatile persoanei calificate responsabila cu activitatile de farmacovigilenta sunt: a) stabilirea si mentinerea unui sistem care sa garanteze ca informatiile despre toate RA suspectate care sunt raportate personalului DAPP, inclusiv reprezentantilor medicali, sunt colectate si corelate astfel incat sa poata fi accesate intr-un centru unic. b) elaborarea pentru ANM a urmatoarelor tipuri de rapoarte: - rapoarte de RA individuale - rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranta (RPAS) - rapoarte ale studiilor de siguranta post-autorizare sponsorizate de companie c) evaluarea continua a farmacovigilentei in perioada post-autorizare si garantarea ca orice solicitare a ANM privind furnizarea informatiilor suplimentare necesare pentru evaluarea beneficiilor si riscurilor permise unui medicament este solutionata complet si prompt; este inclusa si furnizarea informatiilor despre volumul vanzarilor sau prescriptiilor medicamentului implicat. d) furnizarea catre ANM a oricaror informatii relevante pentru evaluarea beneficiilor si riscurilor permise unui medicament, inclusiv a informatiilor adecvate rezultate din studiile de siguranta din perioada post-autorizare. ART. 11 DAPP trebuie sa garanteze ca toate informatiile relevante referitoare la raportul beneficiu/risc al medicamentului sunt comunicate la ANM complet si prompt. ART. 12 Cand DAPP este implicat in diferite relatii contractuale, acordurile referitoare la indeplinirea obligatiilor in domeniul farmacovigilentei trebuie transmise clar in scris la ANM in momentul in care este acordata autorizatia de punere pe piata si ulterior cand sunt propuse orice alte modificari ale acestor acorduri. ART. 13 (1) Cand doua sau mai multe produse autorizate separat care sunt identice in toate privintele cu exceptia denumirii comerciale sunt comercializate in Romania de DAPP diferiti, fiecare DAPP este obligat sa indeplineasca obligatiile de farmacovigilenta descrise mai jos. (2) Cand exista intelegeri de co-marketing, DAPP trebuie sa incheie acorduri cu persoanele juridice implicate in co-marketing privind modul de indeplinire a obligatiilor referitoare la farmacovigilenta. (3) Astfel de colaborari trebuie declarate in scris la ANM in momentul in care este acordata autorizatia de punere pe piata si ulterior cand sunt propuse orice alte modificari ale acestor acorduri. (4) Astfel de acorduri pentru colectarea si analiza comuna a informatiilor de farmacovigilenta sunt acceptabile pentru ANM, cu conditia ca DAPP sa confirme in scris la ANM faptul ca isi asuma responsabilitatea legala in privinta farmacovigilentei. ART. 14 DAPP separati pot considera adecvat sa aleaga aceeasi persoana ca persoana calificata responsabila cu activitatile de farmacovigilenta pentru produsele carora li se aplica acordurile mentionate anterior. CAP. IV Autoritatile competente IV.1. Autoritatile competente nationale ART. 15 (1) Autoritatile competente nationale sunt autoritatile din Romania (ANM) si din alte tari care au competenta in autorizarea de punere pe piata a medicamentelor; pentru produsele pe care le-au autorizat de punere pe piata, autoritatile competente poarta raspunderea pentru farmacovigilenta referitoare la aceste produse. (2) Autoritatile competente din statele membre ale UE poarta raspunderea si pentru produsele autorizate prin procedura de recunoastere mutuala. IV.2. Comisia Europeana ART. 16 (1) Comisia Europeana (CE) este autoritatea competenta pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata. (2) CE este responsabila pentru adoptarea deciziilor pe baza opiniilor Comitetului pentru Medicamente de Uz Uman (Committee for Medicinal Products for Human Use = CHMP) privitor la produsele autorizate prin procedura centralizata. CAP. V Ghiduri pentru activitatea de farmacovigilenta ART. 17 ANM va transpune ghidurile europene pentru colectarea, verificarea si prezentarea rapoartelor de reactii adverse. CAP. VI Raportarea reactiilor adverse ART. 18 DAPP este responsabil pentru raportarea la ANM a reactiilor adverse suspectate pentru produsele sale aflate pe piata in Romania. VI.1. Domeniu de aplicare ART. 19 (1) Pentru medicamentele autorizate in Romania prin procedura nationala si prin procedurile simplificate CADREAC, trebuie raportate reactiile adverse suspectate primite de la medici. (2) Sunt incluse raportarile spontane de reactii adverse suspectate, reactiile adverse suspectate observate in timpul studiilor post-autorizare si cele raportate in literatura de specialitate. ART. 20 (1) O reactie este suspectata daca fie medicii, fie DAPP considera ca exista o relatie cauzala posibila intre reactia adversa raportata si medicamentul implicat. (2) Rapoartele spontane de reactii adverse suspectate primite de la medici trebuie raportate chiar daca DAPP nu este de acord cu evaluarea raportorului privind asocierea cauzala posibila sau chiar daca raportorul nu a furnizat o evaluare a cauzalitatii. (3) Evenimentele adverse care nu sunt suspectate de catre medici a fi in relatie cauzala cu medicamentul, nu trebuie raportate decat daca DAPP are motive sa creada ca este posibila o relatie cauzala. ART. 21 (1) Daca DAPP este instiintat ca un medic a raportat direct la ANM o reactie adversa la unul din produsele sale, DAPP trebuie totusi sa raporteze reactia, informand ANM ca raportul ar putea fi un duplicat al unui raport anterior. (2) In aceasta situatie este esential ca DAPP sa furnizeze toate detaliile disponibile incluzand orice numar de inregistrare furnizat de catre ANM medicului care raporteaza, cu scopul de a ajuta la identificarea eventualului duplicat. ART. 22 (1) Este de asteptat ca DAPP sa valideze si sa urmareasca toate reactiile adverse grave raportate de catre ei la ANM. (2) Trebuie furnizate toate informatiile clinice relevante disponibile referitoare la reactie. VI.2. Cerinte privind raportarea in regim de urgenta ART. 23 (1) Toate rapoartele urgente trebuie transmise imediat si nici un caz mai tarziu de 15 zile calendaristice de la primire. (2) Intervalul de timp pentru raportarea in regim de urgenta incepe din momentul in care informatiile minime (un pacient identificabil, un raportor identificabil, o reactie adversa suspectata si un medicament suspectat) necesare pentru transmiterea unui raport de reactie adversa au fost primite de: - oricine din personalul DAPP incluzand agentii de vanzare, - persoana calificata responsabila cu activitatile de farmacovigilenta sau persoanele care lucreaza pentru sau cu aceasta. (3) Cand DAPP colaboreaza cu o a doua firma pentru vanzarea sau cercetarea medicamentului suspectat, timpul incepe de indata ce orice persoana a DAPP primeste un minimum de informatii; totusi, cand este posibil, intervalul de timp pentru transmiterea raportului nu trebuie sa fie mai mare de 15 zile de la prima primire de catre a doua firma si trebuie sa existe proceduri explicite si acorduri detaliate intre DAPP si a doua firma, pentru a facilita, realizarea acestui obiectiv. (4) In cazul existentei unor date de literatura relevante, intervalul de timp incepe odata cu aflarea de catre personalul DAPP despre aparitia publicatiei; este de asteptat ca DAPP sa fie la curent cu posibilele publicatii prin accesarea sistematica a unei largi recenzii de literatura si o baza de date de referinta precum Medline, Excerpta Medica sau Embase, nu mai putin de o data pe saptamana, ori realizand aranjamente contractuale oficiale cu o a doua parte pentru a indeplini acest obiectiv. VI.2.1. Rapoartele de caz ale reactiilor adverse spontane VI.2.1.1. Reactii adverse grave care apar in Romania ART. 24 (1) DAPP trebuie sa raporteze ANM, in regim de urgenta, toate RA grave suspectate care apar in Romania si sunt supuse atentiei sale de catre medici. (2) Pentru medicamentele autorizate prin procedura de recunoastere mutuala sau medicamentele care au facut subiectul procedurii "de arbitraj", aceste RA trebuie raportate si Statului Membru de Referinta (SMR). VI.2.1.2. Reactii adverse grave care apar in afara Romaniei ART. 25 (1) Pentru medicamentele autorizate prin procedura nationala, inclusiv cele autorizate prin procedura de recunoastere mutuala, DAPP trebuie sa raporteze ANM, in regim de urgenta, toate RA grave si neasteptate care apar pe teritoriul altei tari si sunt supuse atentiei DAPP de catre medici. (2) Rapoartele catre EMEA trebuie transmise electronic, utilizand reteaua de procesare a datelor. ART. 26 Pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata, DAPP trebuie sa raporteze la ANM, EMEA si tuturor statelor membre, in regim de urgenta, toate reactiile adverse grave si neasteptate suspectate aparute pe teritoriul unei tari non-europene si aduse la cunostinta DAPP de catre medici. ART. 27 (1) Totusi, in concordanta cu aranjamentele existente cu privire la extinderea procedurilor de autorizare in tarile UE la tarile Asociatiei europene a liberului schimb (European Free Trade Association = EFTA), toate RA grave aparute in urmatoarele trei tari EFTA: Islanda, Liechtenstein si Norvegia, trebuie depuse de catre DAPP la autoritatea competenta a tarii unde s-a produs cazul si nu este necesar sa fie transmisa la EMEA sau statelor membre, afara de situatia in care se incadreaza in alta categorie de raportare. (2) Mai mult, in concordanta cu aranjamentele mentionate mai sus, toate RA grave neasteptate suspectate care se produc in afara Zonei Economice Europene (European Economic Area = EEA) si sunt raportate initial de catre medici, trebuie depuse in conditii de urgenta la autoritatile competente din aceste state EFTA. VI.2.1.3. Alte rapoarte spontane de reactii adverse ART. 28 (1) Toate celelalte rapoarte de reactii adverse nu este necesar sa fie raportate in regim de urgenta, dar trebuie raportate la cerere sau ca o listare a cazurilor, in concordanta cu formatul RPAS. (2) Pentru medicamentele care au fost autorizate prin procedura de recunoastere mutuala sau care au facut subiectul procedurii "de arbitraj", DAPP trebuie sa ia legatura cu SMR. (3) Orice suspectare a cresterii frecventei reactiilor grave trebuie raportata, de asemenea, in regim de urgenta. (4) Trebuie furnizata metodologia prin care a fost evaluata frecventa. ART. 29 (1) Rapoartele individuale de reactii adverse provenite de la autoritatile competente din EEA trebuie incluse in urmatorul RPAS si nu trebuie raportate in regim de urgenta. (2) Totusi, daca aceste rapoarte provenite de la autoritatea competenta pot determina o modificare a evaluarii raportului beneficiu/risc a medicamentului, aceasta posibilitate trebuie comunicata fara intarziere autoritatilor competente. VI.2.2. Rapoarte de caz din literatura de specialitate ART. 30 Rapoartele din literatura, in concordanta cu dispozitiile sectiunii VI.1 Domeniu de aplicare, sunt considerate a fi rapoartele despre care DAPP ar putea sa aiba cunostinta. ART. 31 (1) DAPP trebuie sa treaca in revista literatura de specialitate din lume (a se vedea capitolul VI.2 Cerinte privind raportarea in regim de urgenta) si sa raporteze prompt reactiile adverse grave suspectate publicate, asociate cu utilizarea substantei/substantelor active din medicamentele sale. (2) O copie a articolelor relevante publicate trebuie sa fie furnizata in limba acceptata de autoritatea competenta. ART. 32 (1) DAPP trebuie sa raporteze toate reactiile adverse grave care au aparut in EEA statului membru sau tarii EFTA pe teritoriul caruia a aparut reactia si sa raporteze toate reactiile grave si neasteptate aparute in afara EEA tuturor statelor membre unde produsul este autorizat si EMEA. (2) Ca si alte rapoarte din afara EEA, aceste rapoarte trebuie furnizate la EMEA utilizandu-se reteaua de procesare a datelor. VI.2.3. Rapoarte din studiile efectuate in perioada post-autorizare ART. 33 (1) Definitia unui studiu efectuat in perioada post-autorizare se regaseste in Capitolul I Definitii. (2) Reactiile adverse grave aparute in toate studiile post-autorizare despre care DAPP este instiintat, trebuie raportate in regim de urgenta asa cum se precizeaza in sectiunea despre raportarea reactiilor adverse spontane mentionata mai sus. (3) Cazurile in care codul nu este spart (din studiile de tip "orb") si evenimentele adverse nesuspectate a se datora medicamentului/medicamentelor investigat/investigate nu trebuie raportate ca si cazuri individuale. (4) In cazul reactiilor adverse grave neasteptate trebuie mai intai spart codul si apoi trebuie raportate reactiile respective. (5) Cazurile de reactii adverse grave asteptate trebuie raportate in regim de urgenta numai daca, dintr-un motiv anume, a fost deja spart codul. (6) Cazurile de reactii grave asteptate din studiile de tip "orb" trebuie transmise imediat, odata cu decodificarea, la sfarsitul studiului. (7) Evenimentele adverse non-grave trebuie incluse in tabele in rapoartele finale ale studiului si nu este necesar sa fie depuse separat. ART. 34 Pentru rapoartele studiilor post-autorizare clasificate ca studii clinice, trebuie respectate prevederile <>Ordinului ministrului sanatatii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman. ART. 35 (1) Cele mai importante date ale rapoartelor individuale de reactii adverse la medicament sunt definite in Capitolul VIII.3.1 Introducere. (2) Este esential ca pentru facilitarea evaluarii cazurilor de reactii adverse grave suspectate, DAPP sa furnizeze cat mai multe date posibil. (3) Informatia trebuie sa fie cat se poate de completa. ART. 36 (1) Minimul de informatii solicitate pentru a fi depuse la un raport initial este: un pacient identificabil, un raportor identificabil, o reactie adversa suspectata si un medicament suspectat. (2) In fiecare raport individual de caz de reactii adverse, substanta activa/numele medicamentului trebuie furnizate asa cum au fost raportate de catre primul raportor. ART. 37 (1) Trebuie furnizate cuvintele originale utilizate de catre raportor pentru a descrie reactia adversa, traduse, daca se solicita aceasta, in limba autoritatii care primeste informatia. (2) Trebuie utilizat de asemenea cel mai adecvat termen al celui mai de jos nivel existent in ultima versiune MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities = Dictionar Medical pentru Activitati de Reglementare in domeniul medicamentului). ART. 38 (1) Este de asteptat ca DAPP sa urmareasca toate rapoartele de reactii adverse grave suspectate la medicamentele lor in vederea obtinerii, daca sunt disponibile, de informatii amanuntite/complete. (2) Informatiile suplimentare care nu sunt disponibile la momentul raportului initial, trebuie raportate sub forma rapoartelor de urmarire. ART. 39 DAPP poate face comentarii in ceea ce priveste relatia de cauzalitate dintre medicamentul suspectat si reactia raportata (daca ei considera, ca exista o asociere cauzala) si trebuie sa furnizeze criteriile dupa care s-a efectuat evaluarea. VI.3. Formularele de raportare ART. 40 (1) Trebuie utilizate formulare de raportare acceptate de ANM dupa modelul celor acceptate de autoritatile competente ale statelor membre si de EMEA pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata. (2) Companiile farmaceutice sunt incurajate sa trimita rapoarte electronice, utilizand formatul acceptat international, terminologia MedDRA si standardele ICH pentru transmitere din momentul conectarii ANM la Eudravigilance. VI.4. Impactul reactiilor adverse raportate asupra intregului profil al sigurantei medicamentului si asupra rezumatului caracteristicilor produsului ART. 41 (1) In cazuri exceptionale, cand o reactie adversa raportata are impact semnificativ asupra profilului de siguranta stabilit al medicamentului, DAPP trebuie sa indice acest lucru in raport. (2) Exemplele pot fi cazurile in care raportul face parte dintr-o serie de cazuri similare sau conexe care sunt raportate simultan sau daca exista o evidenta la prima vedere in favoarea unei relatii cauzale pentru o reactie grava si neasteptata. (3) Alte situatii includ sugerarea unei schimbari in natura, severitatea sau frecventa reactiilor adverse asteptate sau identificarea a noi factori de risc. (4) Informatiile privind frecventa reactiilor adverse trebuie de asemenea sa furnizeze datele pe baza carora s-a facut estimarea frecventei, incluzand date privind numarul total de rapoarte de reactii adverse si numarul pacientilor expusi. ART. 42 In situatiile in care reactiile adverse raportate influenteaza profilul de siguranta stabilit, DAPP trebuie sa indice ce actiune propune in legatura cu autorizatia de punere pe piata si rezumatul caracteristicilor produsului. CAP. VII Cerintele raportarii in situatii speciale ART. 43 Reactiile adverse trebuie considerate raportabile in concordanta cu solicitarile prezentate in sectiunea despre raportarea in regim de urgenta referitoare la situatia utilizarii medicamentului conform sau nu cu Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) autorizat (incluzand, de exemplu, doze prescrise mai mari decat cele recomandate; referitor la raportarea supradozajului a se vedea sectiunea VII.6 Raportarea supradozajului si abuzului). ART. 44 (1) Exista si unele situatii care nu sunt acoperite explicit de cerintele raportarii detaliate in CAPITOLUL VI Raportarea reactiilor adverse. (2) Recomandarile de mai jos se refera la experienta generala cu un medicament. VII.1. Raportarea in perioada cuprinsa intre depunerea cererii de autorizare si acordarea autorizatiei de punere pe piata ART. 45 (1) In perioada pre-autorizare nu este necesara raportarea urgenta a cazului unic obisnuit decat in acord cu legislatia nationala, cand medicamentul este utilizat in studiu clinic. (2) Totusi, in perioada pre-autorizare, informatiile care influenteaza evaluarea raportului beneficiu/risc pot deveni disponibile de la solicitant sau de la autoritati competente din tari in care medicamentul este deja in uz pentru un anumit pacient (compassionate use) sau din tari unde produsul este comercializat. (3) Este obligatia persoanei calificate responsabile cu activitatile de farmacovigilenta ca aceste informatii sa fie prezentate imediat de catre solicitant la ANM sau la alta autoritate competenta dintr-o tara in care este in curs de evaluare cererea de autorizare prin procedura nationala si la EMEA raportorului si co-raportorului in cazul existentei unei cereri de autorizare prin procedura centralizata. ART. 46 (1) Ceea ce constituie subiectul schimbarii raportului beneficiu/risc este o problema de rationament a firmei care depune dosarul, dar solicitantului i se poate cere sa justifice decizia de a nu raporta. (2) De exemplu, in mod normal, un alt raport al unei reactii adverse bine cunoscute ar putea sa nu fie considerat semnificativ, dar ar putea fi considerat ca fiind relevant pentru evaluare un raport al unei reactii adverse grave, neasteptate sau noi care este suspectata si care are o relatie cauzala bine dovedita sau rapoarte ale unui grup de cazuri cu astfel de reactii la care este posibila o relatie cauzala sau la care exista suspiciunea unei schimbari a frecventei sau severitatii unui efect cunoscut. (3) Ar putea fi importante rezultatele similare obtinute din studii si care influenteaza evaluarea eficacitatii. VII.2. Raportarea efectelor utilizarii in timpul sarcinii ART. 47 (1) Este de asteptat ca DAPP sa urmareasca indeaproape toate rapoartele venite de la medici si care se refera la gravide al caror foetus ar fi putut fi expus la unul din produsele sale. (2) In cazul rapoartelor primite de la pacienti trebuie facute incercari rezonabile de urmarire a cazurilor prin intermediul medicilor care ingrijesc pacientul. (3) Trebuie luata in calcul si situatia in care se considera ca foetusul ar fi putut sa fie expus la actiunea unei substante active sau a unuia dintre metabolitii cu timp de injumatatire prelungit (de ex. un medicament care a fost administrat inaintea perioadei de gestatie). ART. 48 Daca o sarcina se termina cu un rezultat anormal considerat de medicul care raporteaza ca ar putea fi datorat medicamentului respectiv, acesta trebuie sa fie tratat ca un raport in regim de urgenta si trebuie sa respecte cerintele specificate in sectiunile VI.2.1.1 RA grave care apar in Romania si VI.2.1.2 RA grave care apar in afara Romaniei. ART. 49 (1) Aceste cazuri impreuna cu alte rapoarte de anomalii in timpul sarcinii trebuie sa fie incluse de asemenea in raportul periodic actualizat referitor la siguranta, impreuna cu toate datele intregii expuneri si detaliile rezultatelor normale sau anormale. (2) In rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranta trebuie incluse si evaluate si rapoartele din inregistrarile prospective. ART. 50 Daca in perioada dintre diferitele rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranta, DAPP devine constient de aparitia unui posibil efect teratogen (de exemplu un grup de efecte anormale similare) acesta trebuie sa informeze imediat toate autoritatile competente unde este detinuta autorizatia de punere pe piata si EMEA pentru produsele autorizate prin procedura centralizata. VII.3. Raportarea in perioada de dupa punere pe piata utilizand alte surse cum sunt arhive, anchete ART. 51 (1) DAPP poate fi implicat in perioada de dupa punere pe piata in actiuni care au ca rezultat colectarea de informatii in legatura cu medicamentele sale; in aceste situatii exista o distinctie care trebuie sa fie facuta intre existenta unui proces sistematic de raportare a evenimentelor adverse catre DAPP si inexistenta acestui proces. (2) Numai evenimentele care sunt raportate specific ca reactii adverse grave suspectate la un anumit medicament constituie subiectul unei raportari in regim de urgenta. (3) Cerintele raportarii trebuie sa fie aceleasi ca si in cazul rapoartelor urgente din cadrul studiilor post-autorizare; DAPP trebuie sa urmeze cerintele specificate in CAPITOLUL VI Raportarea reactiilor adverse. VII.4. Furnizarea medicamentelor pentru un anumit pacient (compassionate use) ART. 52 (1) Furnizarea medicamentului pentru un anumit pacient trebuie sa fie controlata strict de catre compania farmaceutica responsabila cu furnizarea medicamentului si trebuie sa fie in mod ideal subiectul unui protocol. (2) Protocolul trebuie sa asigure ca pacientul este inregistrat si informat despre natura medicamentului si ca atat medicului cat si pacientului le sunt furnizate informatiile disponibile referitoare la proprietatile medicamentului, cu scopul de a mari siguranta in utilizarea acestuia. (3) Protocolul trebuie sa incurajeze medicul sa raporteze firmei si autoritatii competente orice reactie adversa suspectata a fi in legatura cu utilizarea medicamentului. (4) DAPP trebuie sa monitorizeze in permanenta raportul beneficiu/risc pentru produsele utilizate in astfel de conditii si sa respecte reglementarile de raportare catre autoritatea competenta adecvata. VII.5. Lipsa eficacitatii ART. 53 (1) Rapoartele privind lipsa eficacitatii nu trebuie sa fie in mod normal considerate urgente dar trebuie discutate in raportul periodic actualizat referitor la siguranta; in anumite circumstante, rapoartele privind lipsa eficacitatii trebuie sa fie considerate cazuri pentru raportare urgenta. (2) Medicamentele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun in pericol viata, vaccinurile si contraceptivele sunt exemple de clase de medicamente la care lipsa eficacitatii trebuie sa fie considerata subiect al rapoartelor de urgenta. (3) Procesul de raportare trebuie facut rational; raportarea trebuie facuta cu discernamant (de ex. antibioticele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun in pericol viata dar care nu sunt de fapt adecvate agentului infectios respectiv nu trebuie sa fie raportate). (4) In cazul infectiilor care pun in pericol viata iar lipsa de eficacitate pare a se datora dezvoltarii unei tulpini noi rezistente a bacteriei care anterior era sensibila la produsul utilizat, situatia trebuie sa fie raportata in regim de urgenta. ART. 54 Lipsa eficacitatii la agentii antineoplazici nu trebuie raportata de obicei ca raport urgent decat daca lipsa eficacitatii indica o schimbare a raportului beneficiu/risc cum ar fi o eficacitate mai mica decat cea asteptata sau un numar mai mare sau o rata mai mare decat s-a asteptat a deceselor datorate progresiei bolii. VII.6. Raportarea supradozajului si abuzului ART. 55 DAPP trebuie sa raporteze in regim de urgenta autoritatii competente adecvate cazurile de supradozaj (accidental sau intentionat) si abuz care duc la aparitia reactiilor adverse grave suspectate (aparute in Romania) sau grave si neasteptate (aparute in afara Romaniei) concordanta cu cerintele mentionate in CAPITOLUL VI Raportarea reactiilor adverse). ART. 56 Aceasta trebuie sa includa rapoartele care indica faptul ca administrarea medicamentului a dus la o intentie de suicid si la o supradoza ulterioara, cu medicamentul suspectat sau alt medicament. ART. 57 (1) Rapoartele privind supradozajul si abuzul care nu sunt asociate cu reactii adverse nu trebuie raportate ca reactii adverse. (2) Acestea trebuie urmarite intr-o maniera de rutina pentru a se asigura ca informatia este cat se poate de completa din punctul de vedere al simptomelor precoce, al tratamentului si rezultatului supradozajului. VII.7. Raportarea utilizarii gresite ART. 58 DAPP trebuie sa colecteze orice informatie disponibila in legatura cu produsele lui in ceea ce priveste utilizarea gresita care poate avea un impact asupra evaluarii raportului beneficiu/risc si sa raporteze in regim de urgenta, la autoritatea competenta adecvata, cazurile de utilizare gresita care conduc la aparitia de reactii adverse grave suspectate (in Romania) sau grave si neasteptate (in afara Romaniei). CAP. VIII Rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranta VIII.1. Introducere ART. 59 (1) Odata ce medicamentul este autorizat in Romania, chiar daca nu este comercializat, DAPP este solicitat sa depuna pentru examinare raportul periodic actualizat referitor la siguranta. (2) In mod normal, rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranta trebuie elaborate la fiecare 6 luni in primii doi ani dupa ce produsul a fost autorizat in UE, apoi anual in urmatorii 2 ani, cu ocazia primei reautorizari, si apoi la fiecare 5 ani odata cu reautorizarile ulterioare. (3) Exista situatii cand ciclul poate fi reinceput sau cand se poate admite o scutire a cerintei privitoare la intervalul de 6 luni si anual. (4) Aceasta este explicat in sectiunea VIII.2.5.2 Circumstante care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS. ART. 60 (1) In cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizata, rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranta trebuie trimise ANM, autoritatilor competente ale tuturor tarilor EEA si la EMEA. (2) Este de asteptat ca in aceasta perioada DAPP sa furnizeze rezumate succinte cu informatii impreuna cu o evaluare critica a raportului beneficiu/risc al medicamentului in contextul informatiilor noi sau a informatiilor modificate din perioada post-autorizare. (3) Aceasta evaluare trebuie sa stabileasca daca sunt necesare investigatii ulterioare si daca trebuie facute modificari ale autorizatiei de punere pe piata, ale rezumatului caracteristicilor produsului si prospectului pentru pacient sau ale publicitatii produsului. VIII.2. Principii generale VIII.2.1. Un raport pentru produse continand o substanta activa autorizata pentru un singur detinator al autorizatiei de punere pe piata ART. 61 (1) In mod normal, toate formele si formularile precum si toate indicatiile pentru o substanta activa farmacologic continuta in medicamentele autorizate pentru un singur DAPP pot fi acoperite intr-un singur raport periodic actualizat referitor la siguranta. (2) In cadrul unui singur raport periodic actualizat referitor la siguranta poate fi potrivita prezentarea separata a datelor referitoare la diferite forme de dozaj, la indicatii terapeutice sau categorii de populatie (copii fata de adulti). ART. 62 (1) Daca este acordata DAPP o autorizatie de punere pe piata ulterioara, pentru un produs care contine aceeasi substanta activa cu aceea pentru care s-a acordat autorizatia anterioara aceluiasi DAPP, data de incheiere a primirii informatiei pentru rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranta pentru primul produs trebuie in mod normal sa fie utilizata si pentru urmatoarele RPAS comune acoperind primul si urmatoarele produse. (2) Ciclul de transmitere va fi reinceput in mod normal odata cu acordarea urmatoarei autorizatii de punere pe piata daca nu sunt stabilite alte conditii in termenii acordarii autorizatiei de punere pe piata (a se vedea sectiunea VIII.2.5.2 Circumstante care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS). (3) In acest caz RPAS comune prezentate pentru ultima autorizatie de punere pe piata conform ciclului de transmitere cuprind datele pentru toate produsele anterioare. VIII.2.2. Produse care contin combinatii de substante active ART. 63 (1) Pentru combinatii de substante care sunt autorizate individual, informatia privind siguranta utilizarii combinatiei fixe poate fi raportata fie intr-un RPAS separat fie inclusa ca prezentari separate in raport pentru fiecare dintre componenti separat, in functie de circumstante. (2) Este considerata esentiala referirea incrucisata la toate RPAS. VIII.2.3. Scopul general al informarii ART. 64 (1) Toate datele clinice si non-clinice relevante privind siguranta trebuie sa acopere numai perioada raportului (informatiile intervalului) cu exceptia informatiilor referitoare la datele privind statutul legal al cererilor de autorizare si reautorizarilor, precum si date despre reactiile adverse grave nelistate (a se vedea sectiunea VIII.2.5.4 Informatii de referinta privind siguranta). (2) Acestea trebuie sa fie furnizate atat pentru perioada in cauza cat si ca tabele rezumative continand informatii cumulative incepand de la Data de Nastere Internationala (DNI). ART. 65 (1) Principala preocupare a raportului trebuie sa o constituie reactiile adverse. (2) In afara de cazul cand este indicat altfel de medici, toate evenimentele (experientele) adverse raportate spontan trebuie considerate ca fiind reactii adverse la medicament; pentru cazurile din cadrul studiilor clinice si cele din literatura acestea pot fi excluse numai daca se considera si de catre raportor si de catre producator sau sponsor ca nu sunt in legatura cu produsul. ART. 66 (1) Lipsa eficacitatii, mai ales in cazul medicamentelor utilizate pentru tratamentul situatiilor care pun in pericol viata precum si a altor catorva produse contraceptive si vaccinuri (a se vedea sectiunea VII.5 Lipsa eficacitatii), poate reprezenta un risc semnificativ si in acest sens poate fi o problema de siguranta. (2) Aceste tipuri de cazuri trebuie discutate in cadrul RPAS (a se vedea sectiunea VIII.3.8.1 Informatii in legatura cu eficacitatea). ART. 67 (1) O crestere a frecventei rapoartelor pentru reactii adverse cunoscute a fost considerata in mod traditional ca o informatie noua, relevanta. (2) Desi astfel de cresteri ale frecventei de raportare trebuie sa fie comentate in RPAS, nu este posibila furnizarea unor ghiduri specifice referitoare la ceea ce reprezinta cresterea raportarii sau metodele care trebuie sa fie utilizate pentru cuantificarea acestei cresteri. (3) DAPP trebuie sa furnizeze detalii privind metodele care au fost utilizate in aceasta problema. (4) In astfel de situatii trebuie utilizat rationamentul pentru a aprecia daca datele reflecta o schimbare semnificativa in aparitia reactiilor adverse sau a profilului de siguranta si daca poate fi propusa o explicatie pentru o astfel de modificare (de exemplu populatia expusa, durata expunerii). VIII.2.4. Produse autorizate pentru mai multi detinatori ai autorizatiei de punere pe piata ART. 68 (1) Daca un produs este autorizat pentru mai mult de un DAPP, depunerea de RPAS comune este acceptata cu conditia ca produsele sa ramana identice si numai daca RPAS sunt depuse independent de sau in numele DAPP respectiv pentru produsul sau. (2) Data de incheiere a primirii informatiilor trebuie sa se bazeze pe data de nastere utilizata pentru primul produs autorizat. ART. 69 Cand datele primite de la o companie/companii partenera/partenere pot contribui semnificativ la analiza sigurantei si pot influenta orice modificari propuse sau efectuate ale informatiilor despre produs ale DAPP care raporteaza, aceste date trebuie sa fie incluse (indicand sursa lor) si discutate in RPAS, chiar daca se stie ca sunt incluse in RPAS al altui DAPP. VIII.2.5. Frecventa reexaminarii si raportarii VIII.2.5.1. Cerintele de raportare privind raportul periodic actualizat referitor la siguranta ART. 70 RPAS trebuie depuse la urmatoarele intervale de timp de la Data de Nastere Europeana pentru toate medicamentele, exceptand cazul in care autorizatia de punere pe piata are prevederi diferite (a se vedea sect. VIII.2.5.2 Circumstante care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS si VIII.2.5.3 Elaborarea RPAS in acord cu DNI), dupa cum urmeaza: - imediat dupa solicitare - la fiecare 6 luni in primii doi ani dupa autorizare - anual in urmatorii doi ani - la prima reautorizare - la fiecare al cincilea an, o data cu reautorizarea ART. 71 Daca DAPP depune un Raport Cumulativ Prescurtat al carui continut este descris in sectiunea VIII.4 Continutul RPAS tip Raport Cumulativ Prescurtat, sunt acceptate RPAS multiple la 6 luni. ART. 72 Data de incheiere a primirii informatiilor poate fi stabilita in acord cu Data de Nastere Europeana (DNE) sau Data de Nastere Internationala a produsului. ART. 73 Fiecare RPAS trebuie sa acopere perioada de timp de la ultimul raport actualizat si trebuie depus in termen de 60 zile de la ultima data de incheiere a primirii informatiilor. ART. 74 (1) DAPP trebuie sa depuna RPAS impreuna cu cererea de reinnoire a autorizatiei cu cel putin trei luni inainte de expirarea autorizatiei de punere pe piata in Romania. (2) Aceasta poate fi depusa chiar mai devreme pentru a usura coordonarea cu ciclul regulat de depunere a RPAS. (3) DAPP trebuie sa-si definitiveze datele nu mai tarziu de 60 zile inainte de depunerea cererii de reautorizare. (4) RPAS trebuie sa acopere intervalul de timp de la ultimul RPAS. (5) Pentru prima reautorizare, trebuie furnizat ultimul RPAS de 6 luni; pentru urmatoarea reautorizare RPAS trebuie furnizate fie ca un singur RPAS pe toti 5 anii, fie ca RPAS separate la 6 luni sau anuale acoperind in total 5 ani impreuna cu un Raport Cumulativ Prescurtat (descris in sectiunea VIII.4 Continutul RPAS tip Raport Cumulativ Prescurtat). VIII.2.5.2. Circumstante care permit amendarea ciclului de depunere a raportului periodic actualizat referitor la siguranta ART. 75 (1) Depunerea RPAS este parte a conditiilor normale ale autorizatiei de punere pe piata. (2) Depunerea mai frecventa poate fi solicitata ca o conditie a autorizarii. (3) In anumite circumstante poate fi adecvata depunerea mai putin frecventa a acestora. ART. 76 (1) Daca este propus un amendament, solicitantul trebuie sa depuna, ca parte a cererii pentru autorizatia de punere pe piata, o cerere motivata pentru amendamentul care, daca se aproba, devine parte a conditiilor autorizarii. (2) Daca se solicita un amendament dupa autorizare, o astfel de cerere trebuie sa urmeze procedurile pentru variatia tip II. ART. 77 (1) Daca este acceptata cererea pentru un amendament, autoritatea competenta va specifica amendamentele. (2) Depunerea RPAS cu o frecventa mai mica decat o data la fiecare 5 ani nu este posibila deoarece RPAS este o parte integrala a cererii de reinnoire a autorizatiei. (3) Pot exista circumstante cand autoritatile solicita un amendament al acestui ciclu. ART. 78 (1) Domeniile in care poate fi luat in considerare un amendament la ciclul depunerii RPAS includ: a) noi indicatii, forme farmaceutice, cai de administrare sau grupuri de populatie fata de cele de la autorizarea initiala pentru substanta activa; b) autorizatie noua pentru un produs care are: - aceeasi compozitie cantitativa si calitativa in termenii substantei active si a excipientilor si - aceeasi forma farmaceutica si aceeasi cale de administrare ca medicamentul autorizat anterior; medicamentul autorizat anterior trebuie sa fi fost utilizat pe scara larga intr-unul sau mai multe state membre ale UE cu aceeasi/aceleasi indicatie/indicatii si ar trebui sa aiba o eficacitate bine recunoscuta si un nivel de siguranta acceptabil pentru aceleasi indicatii terapeutice. c) daca un medicament autorizat in UE prin procedura de recunoastere mutuala a avut o autorizatie in SMR pentru 1 an sau mai mult inaintea autorizarii prin recunoastere mutuala. ART. 79 (1) Daca a existat o perioada mare de timp intre lansarea produsului oriunde in lume si data autorizarii (de ex. mai mult de 1 an), periodicitatea RPAS poate fi revizuita. (2) Aniversarea zilei de nastere in timpul anului care precede prima lansare poate fi aleasa pentru determinarea periodicitatii ulterioare a RPAS. VIII.2.5.3. Elaborarea raportului periodic actualizat referitor la siguranta in acord cu data de nastere internationala ART. 80 (1) Medicamentele care sunt de asemenea autorizate si in afara UE pot avea si o DNI. (2) Aceasta este data primei autorizatii de punere pe piata pentru produs acordata DAPP in orice tara din lume. (3) Pentru medicamentele autorizate pentru prima data in UE, DNE este DNI. (4) Pentru considerente administrative, daca este dorit de DAPP, DNI poate fi desemnata ultima zi a aceleasi luni in care a fost autorizat produsul. ART. 81 (1) Cu scopul de a armoniza RPAS la nivel international, DAPP poate utiliza DNI pentru a determina data de incheiere a primirii informatiilor in UE mai degraba decat DNE. (2) Daca este utilizata DNI, prima data de incheiere a primirii informatiilor trebuie sa fie in 6 luni de la data autorizatiei de punere pe piata in UE, daca nu au fost stabilite alte solicitari la momentul acordarii autorizatiei. (3) Indiferent daca este utilizata DNI sau DNE, RPAS trebuie depus intotdeauna in 60 zile dupa data de incheiere a primirii informatiilor. VIII.2.5.4. Informatii de referinta privind siguranta ART. 82 (1) Obiectivul unui RPAS este de a stabili daca datele inregistrate in timpul perioadei de raportare sunt in concordanta cu informatiile anterioare privind siguranta produsului si de a indica daca trebuie sa fie facute modificari ale informatiilor produsului. (2) Pentru a realiza aceasta comparatie sunt necesare informatii de referinta. ART. 83 Existenta unei surse de informatii de referinta ar usura abordarea practica, eficienta si consistenta a evaluarii sigurantei si ar face RPAS un raport unic acceptat in toate zonele. ART. 84 (1) Este o practica comuna pentru DAPP sa elaboreze propriul Document al Companiei cu Informatii Esentiale (DCIE) care sa cuprinda materialele referitoare la siguranta, indicatiile, dozarea, farmacologia si alte informatii privind produsul. (2) O optiune practica pentru fiecare DAPP in vederea raportarii periodice este de a utiliza, ca referinta, informatiile privind siguranta continute in propriile documentele centrale DCIE, la care se va face referire ca Document al Companiei cu Informatii privind Siguranta (DCIS). ART. 85 (1) In scopul raportarii periodice de siguranta, DCIS constituie baza pentru a aprecia daca o reactie adversa la medicament este deja listata sau inca nelistata, termeni care au fost introdusi pentru a se putea face diferentierea de terminologia uzuala a caracteristicii de a fi asteptata care este utilizata in asociere cu informatiile aprobate pentru produs. (2) Rezumatul caracteristicilor produsului din UE sau informatiile produsului aprobat la nivel local continua sa fie documentul de referinta pe care este bazata caracteristica reactiei adverse de a fi asteptata in vederea raportarii locale de urgenta referitoare la siguranta in perioada post-autorizare. VIII.2.5.5. Prezentarea datelor privind istoricul cazurilor individuale VIII.2.5.5.1. Surse de informare ART. 86 Informatiile privind cazurile de reactii adverse de care dispun DAPP si care trebuie incluse in RPAS provin din urmatoarele patru surse: a) Rapoarte directe catre DAPP (sau sub controlul DAPP) - semnalari spontane de la medici - studii clinice sponsorizate de DAPP sau utilizarea la anumiti pacienti (compassionate use) b) Date din literatura c) Sistemele de raportare a reactiilor adverse ale autoritatilor competente - semnalari spontane si nespontane d) Date din alte surse - raportari de reactii adverse, schimbate intre parteneri contractuali - date din registre speciale asa cum sunt cele pastrate in centrele de monitorizare a toxicitatii de organ - rapoarte elaborate de catre centrele de control a intoxicatiilor - bazele de date epidemiologice VIII.2.5.5.2. Descrierea reactiei ART. 87 DAPP va utiliza pentru descrierea reactiilor adverse din cadrul RPAS termeni apartinand oricarei terminologii standard ("vocabular controlat" sau "dictionar de codificare"). ART. 88 (1) Oricand e posibil, pentru descrierea reactiilor adverse trebuie utilizati termenii folositi de raportor. (2) Cand termenii utilizati de raportor pentru definirea reactiei nu sunt corespunzatori si semnificativi din punct de vedere medical, DAPP trebuie sa foloseasca cea mai buna alternativa compatibila cu termenii reactiei din propriul dictionar de reactii adverse pentru a asigura cea mai exacta reprezentare posibila a termenilor originali. (3) In astfel de circumstante trebuie sa se aiba in vedere urmatoarele: - pentru ca informatiile sa fie disponibile la cerere, datele exacte (cuvant cu cuvant) furnizate de catre raportor trebuie sa fie pastrate in arhiva (in limba originala si/sau sensul medical tradus in engleza daca este posibil) - in absenta diagnosticarii de catre medicul care raporteaza, o sugestie de diagnostic pentru complexul de simptome poate fi facuta de catre DAPP si utilizata pentru a descrie cazul, in plus fata de prezentarea semnelor, simptomelor si datelor de laborator raportate individual - daca DAPP nu este de acord cu diagnosticul care este furnizat de catre medic, acesta isi poate exprima dezacordul in cadrul listarii cazurilor (a se vedea sectiunea VIII.3.7.3 Studiile publicate) - DAPP trebuie sa raporteze si sa incerce sa inteleaga toate informatiile furnizate in raportul de caz (de exemplu anomalii ale testelor de laborator la care nu se face referire/care nu sunt evaluate de catre raportor. ART. 89 Daca este necesar si relevant, pot fi prezentate in enumerarea cazurilor doua tipuri de descrieri pentru semne, simptome sau diagnostic: intai reactia asa cum a fost raportata in original; apoi daca este diferita, interpretarea medicala facuta de DAPP (identificata prin asterisc sau alta metoda). VIII.2.5.5.3. Inregistrari prin listarea cazurilor si/sau tabele rezumative ART. 90 In functie de tipul sau sursa lor, cazurile de reactii adverse disponibile trebuie sa fie prezentate sub forma de liste ale cazurilor si/sau tabele rezumative. ART. 91 O inregistrare sub forma de lista a cazurilor furnizeaza informatii cheie dar nu neaparat toate detaliile colectate in mod obisnuit in cazuri individuale; acest mod de inregistrare este de folos autoritatii competente pentru identificarea cazurilor pe care ar putea dori sa le examineze complet prin solicitarea rapoartelor complete de caz. ART. 92 (1) DAPP trebuie sa elaboreze aceasta lista a cazurilor cu o structura si un continut logic pentru cazurile raportate direct lor (sau sub controlul lor) (a se vedea sectiunea VIII.2.5.5.1 Surse de informare) precum si pentru cazurile primite de la autoritatile competente. (2) Ei ar trebui in mod obisnuit sa faca acelasi lucru si pentru cazurile publicate (obisnuit bine documentate; daca nu, poate fi posibil urmarirea impreuna cu autorul). (3) Introducerea cazurilor individuale din surse secundare sau tertiare cum sunt partenerii contractuali si registrele speciale (a se vedea sectiunea VIII.5.5.1 Surse de informare) ar putea sa nu fie posibila fara standardizarea componentelor datelor sau sa nu fie potrivita datorita lipsei informatiilor iar o reprocesare sau reintroducere a unor astfel de informatii de catre DAPP ar putea fi inutila. (4) De aceea, in aceste circumstante tabelele rezumative sau o posibila trecere in revista narativa a acestor date sunt considerate acceptabile. ART. 93 (1) In plus fata de inregistrarile sub forma de liste a cazurilor individuale, trebuie sa fie in mod obisnuit prezentate tabelele rezumative cu termenii reactiilor adverse pentru semne, simptome si diagnostice interesand toti pacientii, pentru a furniza o vedere de ansamblu. (2) Astfel de tabele trebuie sa fie bazate pe datele din listele cazurilor (de exemplu toate reactiile adverse grave si toate reactiile adverse care nu sunt grave si nu sunt listate), dar de asemenea si pe alte cazuri pentru care trecerea in liste nu este solicitata (de exemplu reactii adverse care nu sunt grave si care sunt listate). (3) Detalii se gasesc in sectiunile VIII.3.6.2 Cazuri prezentate sub forma de liste si VIII.3.6.4 Tabele rezumative VIII.3. Model pentru raportul periodic actualizat referitor la farmacovigilenta ART. 94 (1) Urmatoarele sectiuni prezinta un model de RPAS. (2) In fiecare sectiune sunt furnizate recomandarile referitoare la informatiile ce trebuie incluse. VIII.3.1. Introducere ART. 95 DAPP trebuie sa faca o prezentare scurta dar completa a produsului, astfel incat raportul sa poata fi de sine statator dar este de asemenea pus in legatura cu rapoartele si circumstantele anterioare. ART. 96 (1) Trebuie facuta referire nu numai la produsul/produsele acoperit/acoperite de raport ci si la cele excluse. (2) Excluderile trebuie sa fie explicate; ele pot fi cuprinse intr-un raport separat (de ex. pentru un produs care este o combinatie). ART. 97 Daca este cunoscut ca un RPAS pentru acelasi/aceleasi produs/produse va/vor fi depus/depuse de un alt DAPP iar o parte a datelor sunt incluse in raport (a se vedea sectiunea VIII.2.4 Produse autorizate pentru mai mult de un DAPP), trebuie avuta in vedere posibilitatea aparitiei duplicatelor. VIII.3.2. Statutul autorizatiei de punere pe piata la nivel mondial ART. 98 Aceasta sectiune a raportului furnizeaza informatii cumulative. ART. 99 Urmatoarele informatii trebuie furnizate de obicei sub forma unor tabele pentru toate tarile in care a fost luata o decizie de catre autoritatile competente privind punerea pe piata referitoare la urmatoarele aspecte: - datele autorizatiei de punere pe piata si reinnoirea ulterioara; - orice modificare a autorizatiei cum ar fi limitarea indicatiilor daca este relevant pentru siguranta; - indicatii de tratament si grupuri speciale de populatie acoperite de autorizatia de punere pe piata, cand sunt relevante; - lipsa aprobarii, incluzand explicatii din partea autoritatii competente; - retragerea de catre companie a unei cereri de autorizare depusa daca este in legatura cu siguranta sau eficacitatea; - data lansarii; - denumirea comerciala. ART. 100 (1) In mod specific indicatiile de utilizare, populatia tratata (de ex. copii fata de adulti) si formele de dozaj vor fi aceleasi in multe sau chiar cea mai mare parte a tarilor in care produsul este autorizat. (2) Cand exista diferente importante care ar putea reflecta diferite tipuri de expunere a pacientilor, acest tip de informatii trebuie anuntate. (3) Anuntarea informatiilor mentionate la alineatul (2) este importanta in special daca exista diferente semnificative in informatiile despre siguranta nou raportate care sunt in relatie cu astfel de expuneri diferite. ART. 101 Daca este mai convenabil si mai util, poate fi considerata potrivita depunerea unor tabele separate privind statutul legal pentru diferitele utilizari sau forme ale produsului. ART. 102 Inregistrarea tarilor se face in ordinea cronologica a autorizarilor; tabelul 1.1 furnizeaza un exemplu in acest sens. VIII.3.3. Actualizarea actiunilor intreprinse de autoritatea competenta sau de detinatorul autorizatiei de punere pe piata din motive de siguranta ART. 103 Aceasta sectiune trebuie sa includa detalii ale urmatoarelor tipuri de actiuni in legatura cu siguranta care au fost luate in timpul perioadei acoperite de raport si intre data de incheiere a primirii informatiilor si depunerea raportului: - retragerea sau suspendarea autorizatiei de punere pe piata; - nereinnoirea autorizatiei de punere pe piata; - restrictii in distributie; - suspendarea studiului clinic; - modificarea dozajului; - modificari ale populatiei tinta sau a indicatiilor; - modificari ale formularii; - restrictii urgente din motive de siguranta. ART. 104 Rationamentele privind siguranta care au condus la aceste actiuni trebuie sa fie descrise si adaugate in documentatie; trebuie descrisa de asemenea in copii adaugate, orice comunicare cu medicii (de exemplu scrisorile "Stimata doamna/Stimate domnule doctor") ca rezultat al unei astfel de actiuni. VIII.3.4. Modificari ale informatiilor de referinta privind siguranta ART. 105 (1) Trebuie utilizata ca referinta versiunea DCIE cu DCIS in vigoare la inceputul perioadei acoperite de raport. (2) Trebuie numerotata, datata si adaugata la RPAS si cuprinde data ultimei revizuiri ART. 106 (1) Modificarile DCIS precum noi contraindicatii, precautii, atentionari, reactii adverse sau interactiuni facute deja in timpul perioadei acoperite de raport trebuie sa fie descrise clar cu prezentarea sectiunilor modificate. (2) DCIS revizuit trebuie sa fie utilizat ca referinta pentru viitorul raport si viitoarea perioada. ART. 107 (1) Cu exceptia situatiilor de urgenta, poate fi necesar un anumit interval de timp inainte de a introduce modificarile ce se intentioneaza a fi facute la nivelul materialelor cu informatii despre produs furnizate celor care prescriu produsul, farmacistilor si consumatorilor. (2) De aceea, in timpul acestei perioade, documentul de referinta amendat (DCIS) poate contine mai multe informatii listate decat informatiile despre produs existente in multe tari. ART. 108 (1) Cand exista diferente semnificative intre informatiile din DCIS si cele din rezumatul caracteristicilor produsului din UE (sau informatiile de baza oficiale/documentele cuprinzand informatiile despre produs aprobate in tara), DAPP trebuie sa elaboreze un scurt comentariu in care sa descrie diferentele locale si consecintele lor asupra intregii evaluari a sigurantei si asupra actiunilor propuse sau initiate. (2) Acest comentariu poate fi furnizat intr-o scrisoare explicativa sau alta anexa care insoteste depunerea locala a RPAS. VIII.3.5. Expunerea pacientului ART. 109 (1) Cand este posibil, evaluarea expunerii pacientului trebuie sa acopere aceeasi perioada ca aceea a datelor provizorii privind siguranta. (2) Desi este recunoscut ca de obicei sunt greu de obtinut si de validat date exacte privind expunerea, trebuie sa fie furnizata o estimare a numarului de pacienti expusi alaturi de metoda utilizata pentru a obtine estimarea. (3) Daca este imposibil de apreciat numarul pacientilor trebuie sa fie prezentata o explicatie si o justificare. (4) In locul ei sunt considerate adecvate alte moduri de apreciere a expunerii asa cum sunt zile/pacient, numarul de prescriptii sau numarul de unitati de dozaj; trebuie explicata metoda utilizata. (5) Daca acestea sau alte moduri mult mai precise nu sunt disponibile, poate fi utilizat volumul vanzarilor. (6) Conceptul "doza zilnica definita" poate fi utilizat in realizarea evaluarii expunerii pacientului. (7) Cand este posibil si relevant, trebuie furnizate date despre sex si varsta (in special copil fata de adult). ART. 110 Cand un tip de rapoarte indica o problema potentiala, trebuie prezentate, daca sunt disponibile, detalii de tara (cu doza zilnica recomandata local) sau alte date (de exemplu indicatii, forme de dozaj). ART. 111 (1) Cand in RPAS sunt incluse date din studiile clinice trebuie furnizat numitorul/numitorii relevant/relevanti. (2) Pentru studiile in desfasurare si/sau de tip "orb" trebuie facuta o evaluare a expunerii pacientului. VIII.3.6. Prezentarea istoricului cazurilor individuale VIII.3.6.1. Consideratii generale ART. 112 (1) Date ulterioare ale cazurilor individuale pot fi obtinute dupa includerea lor in RPAS. (2) Daca astfel de informatii sunt relevante pentru interpretarea cazului (impact semnificativ asupra descrierii sau analizei cazului) noile informatii trebuie sa fie prezentate in urmatorul RPAS iar corectarea sau clarificarea trebuie notate corelat cu descrierea initiala a cazului. ART. 113 (1) Cu privire la literatura, DAPP trebuie sa monitorizeze reviste medicale si stiintifice recunoscute care contin informatii privind siguranta relevante pentru produsele lor si/sau sa faca uz de unul sau mai multe servicii de evaluare/conspectare a literaturii in acest scop. (2) Cazurile publicate, pot de asemenea, sa fi fost primite ca si cazuri spontane, sa provina din studii clinice sponsorizate sau din alte surse. (3) Trebuie avuta grija pentru a include astfel de cazuri o sigura data. (4) De asemenea, nu are importanta care este "sursa primara" a cazului; daca exista o publicatie, aceasta trebuie sa fie notata si mentionata ca referinta bibliografica. VIII.3.6.2. Cazuri prezentate sub forma de liste ART. 114 (1) Aceasta prezentare permite evitarea duplicatelor cazurilor raportate din literatura si din sursele autoritatilor competente. (2) In aceasta listare trebuie incluse urmatoarele tipuri de cazuri: - toate reactiile adverse grave si reactiile care nu sunt grave si nu sunt listate, provenite din semnalarile spontane; - toate reactiile grave (atribuite medicamentului fie de catre investigator fie de catre sponsor), disponibile din studii sau din utilizarea la anumiti pacienti (compassionate use); - toate reactiile grave si reactiile care nu sunt grave nelistate provenite din literatura; - toate reactiile grave provenite de la autoritatile competente. ART. 115 (1) Colectarea si raportarea reactiilor adverse listate care nu sunt grave nu este obligatorie. (2) Prezentarea sub forma de liste a reactiilor adverse listate raportate spontan care nu sunt grave si care au fost colectate se depun ca o anexa la RPAS numai atunci cand se solicita de catre autoritatea competenta. VIII.3.6.3. Prezentarea listata a cazurilor ART. 116 (1) Listarea cazurilor (a se vedea tabelul 1.4) trebuie sa includa fiecare pacient numai o singura data, indiferent de cat de multe reactii adverse sunt raportate pentru caz. (2) Daca este mai mult de o reactie, acestea trebuie sa fie toate mentionate dar cazul trebuie sa fie listat sub reactia adversa cea mai grava (semn, simptom sau diagnostic), asa cum a apreciat DAPP. ART. 117 (1) Este posibil ca acelasi pacient sa manifeste reactii adverse diferite in ocazii diferite (saptamani separate in timpul unui studiu clinic). (2) Astfel de experiente vor fi probabil tratate ca rapoarte separate. (3) In astfel de circumstante, acelasi pacient poate apoi sa fie inclus in listare mai mult decat o data si listarea trebuie sa fie facuta cu referinte incrucisate, atunci cand este posibil. (4) Cazurile trebuie sa fie organizate respectand schema de clasificare standard pe sisteme si organe. ART. 118 Cand sunt depuse RPAS comune pentru produsele comercializate de doi sau mai multi DAPP, listarea cazurilor ar trebui sa reflecte intotdeauna numele substantei active/medicamentului asa cum a fost raportat de catre primul raportor. ART. 119 Urmatoarele titluri trebuie incluse in mod obisnuit in listarea cazurilor: - numarul de referinta al DAPP pentru caz - tara in care s-a produs cazul - sursa (de ex. studiu clinic, literatura, spontan, autoritate competenta) - varsta si sexul - doza zilnica a produsului suspectat (si daca este relevant forma de dozaj sau calea de administrare) - data inceperii reactiei (daca nu este disponibila, se trece o estimare optima a timpului dintre inceperea reactiei si initierea tratamentului); pentru o reactie cunoscuta ca aparand dupa oprirea tratamentului se trece o estimare a timpului de intarziere a reactiei - datele tratamentului; daca nu sunt disponibile se trece cea mai buna estimare a duratei tratamentului - descrierea reactiei asa cum a fost raportata si cand este necesar asa cum a fost interpretata de catre DAPP (traducere in engleza cand este necesar) (a se vedea sectiunea VIII.2.5.5.2 Descrierea reactiei) - rezultatul la nivelul pacientului (la nivelul cazului) de ex. rezolvat, letal, ameliorat, sechele, necunoscut; acesta trebuie sa indice consecintele reactiei/reactiilor pentru pacient, folosind pentru multitudinea de reactii cea mai grava urmare - comentarii daca sunt relevante (de ex. evaluarea cauzalitatii daca producatorul nu este de acord cu raportorul; medicatia concomitenta suspectata a juca un rol direct sau prin interactiuni in generarea reactiei; indicatiile de tratament pentru produsul/produsele suspectat/suspectate; rezultatele intreruperii administrarii/reluarii administrarii daca sunt disponibile). ART. 120 In functie de produs sau circumstante, poate fi util sau practic, de a avea mai mult decat o listare a cazurilor asa cum sunt pentru diferite forme de dozaj sau indicatii, daca astfel de diferentieri faciliteaza prezentarea si interpretarea datelor. VIII.3.6.4. Tabele rezumative ART. 121 (1) Trebuie prezentat in mod obisnuit un rezumat intreg pentru fiecare listare a cazului. (2) Aceste tabele contin in mod obisnuit mai multi termeni decat pacienti. (3) Ar fi util de a avea tabele separate (sau coloane) pentru reactiile grave si pentru reactiile care nu sunt grave, pentru reactiile listate si cele nelistate; poate fi adecvata utilizarea altor rubrici (de ex. sursa raportului), (a se vedea tabelul 1.3). ART. 122 Cand este necesar, trebuie sa fie furnizate tabelele rezumative pentru reactiile raportate spontan, listate care nu sunt grave (a se vedea sectiunea VIII.3.6.3 Prezentarea listata a cazurilor). ART. 123 Termenii utilizati in aceste tabele trebuie sa fie in mod obisnuit termenii folositi de DAPP pentru a descrie cazul (a se vedea sectiunea VIII.2.5.5.2 Descrierea reactiei). ART. 124 (1) Cu exceptia cazurilor obtinute de la autoritatile competente, datele referitoare la reactiile adverse grave provenite din alte surse (a se vedea sectiunea VIII.2.5.5.1 Surse de informare) trebuie sa fie prezentate in mod normal numai sub forma tabelelor rezumative. (2) Daca este util, tabelele pot fi clasificate dupa sursa informatiei sau tara. ART. 125 Cand numarul cazurilor este foarte mic sau informatia inadecvata pentru orice tip de tabele, este considerata ca fiind mai potrivita descrierea narativa decat un tabel formal. ART. 126 (1) Asa cum a fost descris anterior, datele din tabelele rezumative trebuie sa fie datele intervalului la fel ca enumerarea din care au derivat. (2) Pentru reactiile adverse care sunt si grave si nelistate trebuie sa fie furnizata o reprezentare cumulativa (de exemplu toate cazurile raportate la zi) in tabel/tabele sau narativa. VIII.3.6.5. Analiza istoricului cazului individual efectuata de catre detinatorul autorizatiei de punere pe piata ART. 127 (1) Aceasta sectiune poate fi utilizata pentru scurte comentarii asupra datelor privind cazurile individuale; de exemplu pot fi prezentate discutii asupra unor constatari particulare grave sau neasteptate (natura lor, semnificatia medicala, mecanismul, frecventa raportarii, etc.). (2) Aici atentia trebuie sa fie concentrata asupra discutiei privind cazul individual si nu trebuie facuta confuzie cu evaluarea globala in cadrul evaluarii complete a sigurantei (a se vedea sectiunea VIII.3.9 Evaluarea globala a sigurantei). VIII.3.7. Studii ART. 128 Trebuie sa fie discutate toate studiile incheiate (non-clinice, clinice si epidemiologice) care produc informatii privind siguranta, cu impact potential asupra informatiilor produsului, toate studiile speciale planificate sau in desfasurare si studiile publicate care se adreseaza problemelor de siguranta. VIII.3.7.1. Studii analizate recent ART. 129 (1) Trebuie sa fie descrise toate studiile relevante care contin informatii importante privind siguranta si studiile recent analizate in perioada raportarii incluzand informatiile provenite din investigatiile epidemiologice, toxicologice si de laborator. (2) Rezultatele si tipul studiului trebuie sa fie prezentate clar si concis acordandu-se atentie standardelor uzuale pentru descrierea si analiza datelor, care sunt aplicate rapoartelor studiului clinic si non-clinic. (3) Trebuie sa fie anexate copii ale rapoartelor complete numai daca se considera adecvat. VIII.3.7.2. Planificarea unor studii noi privind siguranta ART. 130 Trebuie sa fie descrise noile studii planificate sau conduse special pentru a examina o problema de siguranta (reala sau ipotetica) (de ex. obiective, date de inceput, data de incheiere stabilita, numarul subiectilor, rezumatul protocolului). ART. 131 (1) Cand este posibil si relevant, daca o analiza provizorie a fost parte a planului studiului, trebuie sa fie prezentate rezultatele provizorii ale studiului in desfasurare. (2) Cand studiul este incheiat si analizat, rezultatele finale trebuie sa fie prezentate in urmatoarele RPAS asa cum este descris in sectiunea VIII.3.7.1 Studii analizate recent. VIII.3.7.3. Studiile publicate ART. 132 Rapoartele din literatura medicala si stiintifica, incluzand rezumatele relevante publicate ale intalnirilor, continand constatari importante privind siguranta (pozitive sau negative), trebuie sa fie redate concis iar bibliografia trebuie mentionata. VIII.3.8. Alte informatii VIII.3.8.1. Informatii in legatura cu eficacitatea ART. 133 Pentru un produs utilizat in prevenirea sau tratamentul bolilor grave sau care pun in pericol viata, trebuie sa fie descrisa si explicata raportarea lipsei de eficacitate relevanta medical, care poate reprezenta un risc semnificativ la nivelul populatiei tratate. VIII.3.8.2. Informatii recente ART. 134 (1) In aceasta sectiune trebuie prezentata orice informatie importanta noua, primita dupa ce baza de date a fost blocata pentru revizuirea si elaborarea raportului. (2) Exemplele includ cazuri semnificative noi sau date ulterioare importante. (3) Aceste date noi trebuie sa fie luate in consideratie in cadrul evaluarii globale a sigurantei (a se vedea sectiunea VIII.3.9 Evaluarea globala a sigurantei). VIII.3.9. Evaluarea globala a sigurantei ART. 135 (1) DAPP trebuie sa furnizeze o analiza concisa a datelor prezentate, tinand cont de orice informatie recenta (a se vedea sectiunea VIII.3.8.2 Informatii recente) urmata de evaluarea importantei datelor colectate in timpul perioadei respective. (2) DAPP trebuie sa analizeze de asemenea experienta cumulata si sa evidentieze orice noua informatie privind: - o schimbare a caracteristicilor reactiilor listate (de ex. severitate, rezultat, populatie tinta) - reactii grave nelistate, situate in perspectiva rapoartelor cumulate - reactii care nu sunt grave si nu sunt listate - o crestere a frecventei raportarii reactiilor listate, incluzand comentarii, daca se considera ca datele reflecta o modificare semnificativa a aparitiei reactiei adverse. ART. 136 (1) Raportul trebuie de asemenea sa se refere explicit la orice noua problema de siguranta privind: - interactiunile medicamentoase - experienta privind supradozajul, intentionat sau accidental si tratamentul lui - abuzul de medicamente sau intrebuintarea gresita a acestora - experiente pozitive sau negative in timpul sarcinii sau al alaptarii - experiente la nivelul grupurilor speciale de pacienti (copii, varstnici, insuficienta de organ) - efectele tratamentului de lunga durata. (2) Lipsa informatiilor noi semnificative trebuie mentionata pentru fiecare aspect. VIII.3.10. Concluzii ART. 137 Concluziile trebuie sa: - indice care date privind siguranta nu raman in concordanta cu experienta anterioara acumulata si cu informatiile de referinta despre siguranta; - specifice si sa justifice orice actiune recomandata sau initiata. ART. 138 Luand decizia de a amenda RCP, DAPP trebuie sa depuna cerere de: variatie in acelasi timp cu RPAS sau, daca nu este posibil, trebuie sa stabileasca un program pentru depunere. VIII.4. Continutul raportului periodic actualizat referitor la siguranta tip Raport Cumulativ Prescurtat ART. 139 (1) Raportul Cumulativ Prescurtat nu trebuie sa repete informatia deja inclusa in RPAS. (2) Daca este o necesitate, solicitantul trebuie sa faca referire incrucisata la sectiunile relevante ale RPAS corespunzator. (3) Raportul Cumulativ Prescurtat trebuie sa includa urmatoarele aspecte: - estimarea expunerii pentru perioada acoperita, exprimata in numar de pacienti; - tabele cumulative rezumative ordonate pe sisteme si organe, gravitate sau caracteristica de a fi listata; - o vedere de ansamblu a problemelor de siguranta care au aparut, au fost rezolvate sau sunt inca nerezolvate pe intreaga perioada. CAP. IX Studii privind siguranta efectuate in perioada post-autorizare si sponsorizate de catre companie ART. 140 (1) Este bine cunoscut ca exista o nevoie continua de monitorizare a sigurantei medicamentelor asa cum sunt ele utilizate in practica clinica. (2) Schemele de raportare spontana furnizeaza precoce importante semnale de atentionare privind riscul potential si de asemenea furnizeaza o metoda de supraveghere continua. (3) De asemenea, pot fi necesare studii oficiale pentru a evalua siguranta, in special pentru confirmarea, caracterizarea si cuantificarea riscurilor posibile identificate intr-un stadiu precoce al dezvoltarii produsului sau in timpul utilizarii pe piata (a se vedea sectiunea X.1.1 Evaluarea beneficiilor). (4) Astfel de studii pot fi utile in identificarea precoce a reactiilor nesuspectate sau in confirmarea profilului sigurantei medicamentului in conditiile de comercializare. ART. 141 Recomandarile Regulilor de buna practica in studiul clinic aprobate prin <>Ordinul ministrului sanatatii nr. 1.236/2004 nu se aplica la studiile farmacoepidemiologice bazate pe observatie. IX.1. Recomandari privind desfasurarea studiilor ART. 142 Aceste recomandari se refera la conducerea studiilor sponsorizate sau partial sponsorizate de catre industria farmaceutica care evalueaza siguranta la om a produselor cu autorizatie de punere pe piata. ART. 143 (1) Ele se refera la toate studiile sponsorizate de companii care sunt realizate pentru evaluarea sigurantei produselor autorizate. (2) Sunt incluse studii in care medicamentul este furnizat de compania care sponsorizeaza si acelea in care medicamentul este prescris in mod normal, atat in practica generala cat si in conditii de spitalizare. ART. 144 (1) Recomandarile furnizeaza un cadru care permite utilizarea unei varietati de metode pentru a evalua siguranta produselor autorizate. (2) Deoarece este recunoscut ca proiectul studiului utilizat trebuie sa fie ajustat in cazul produselor speciale si riscurilor, ghidurile definesc principiile esentiale care sa fie aplicate intr-o varietate de situatii. (3) Datorita faptului ca metodele de studiu continua sa se dezvolte este nevoie de o revizuire regulata a acestor ghiduri pentru a asigura ca ele reflecta progresele facute in evaluarea sigurantei produsului. ART. 145 (1) Recomandarile se refera la acele studii in care exista probleme de siguranta cunoscute in investigare si/sau cand numarul pacientilor care vor fi inclusi in studiu vor adauga date semnificative la datele de siguranta ale produsului/produselor existente deja. (2) In cursul desfasurarii studiului pentru un produs autorizat care in mod normal ar iesi in afara domeniului de aplicare al acestor recomandari poate fi identificat in mod neasteptat un risc. (3) In acest caz este de asteptat ca DAPP si in mod special persoana calificata responsabila cu activitatile de farmacovigilenta sa informeze imediat autoritatea competenta si sa furnizeze un scurt raport privind evolutia la anumite intervale si la sfarsitul studiului asa cum este solicitat de catre autoritati. ART. 146 Dupa ce un produs a fost pus pe piata, studiile clinice care exploreaza de exemplu unele noi indicatii, noi metode de administrare sau noi combinatii, sunt considerate a fi studii pentru medicamente noi si nu sunt acoperite de acest capitol. ART. 147 In caz de dubiu, daca un studiu are sau nu loc sub jurisdictia prezentelor ghiduri, compania trebuie sa discute protocolul de intentie cu autoritatile competente ale statelor unde se va desfasura studiul. IX.2. Obiectivele si extinderea studiilor privind siguranta din perioada post-autorizare ART. 148 (1) Studiile din perioada post-autorizare pot fi conduse cu scopul identificarii problemelor de siguranta nerecunoscute anterior (generarea ipotezelor), investigarii riscurilor posibile (testarea ipotezelor cu scopul de a demonstra o asociere cauzala) sau confirmarii profilului de siguranta asteptat al produsului in conditiile de comercializare. (2) Ele pot fi de asemenea efectuate pentru a cuantifica reactiile adverse stabilite si pentru a identifica factorii de risc. ART. 149 Situatiile in care studiile pot fi considerate adecvate includ: - produse cu o structura chimica noua sau un nou mod de actiune; - atunci cand exista o incertitudine cu privire la relevanta clinica a unui efect toxic observat la animale; - atunci cand exista o incertitudine cu privire la profilul de siguranta; - atunci cand este necesara o mai buna cuantificare a reactiilor adverse identificate in studiile clinice si o elucidare a factorilor de risc; - atunci cand exista o utilizare mare care solicita monitorizarea de catre un specialist. ART. 150 (1) Pot fi adecvate o varietate de proiecte incluzand studiile tip cohorta sau studii de supraveghere a cazului sau studii caz-control. (2) Studiile clinice care implica distribuire sistematica a tratamentului (de exemplu randomizare) pot fi de asemenea utilizate pentru a evalua siguranta produselor autorizate. (3) Astfel de studii clinice trebuie de asemenea sa respecte prevederile Regulilor de buna practica in studiul clinic aprobate prin <>Ordinului ministrului sanatatii nr. 1236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic (a se vedea sectiunea IX.3.4 Studiile clinice). ART. 151 (1) Proiectul ce va fi utilizat va depinde de obiectivele studiului, care trebuie sa fie clar definite in protocolul studiului. (2) In protocol trebuie identificata orice problema specifica investigata privind siguranta si trebuie solutionata in mod specific cu ajutorul metodelor propuse. IX.3. Proiectul studiilor IX.3.1. Studiile de tip cohorta ART. 152 (1) Pacientilor nu trebuie sa li se prescrie medicamente in alt mod decat asa cum se face in practica medicala curenta. (2) Pentru ca un studiu sa fie considerat observational, nu trebuie sa existe constrangeri ale prescriptiilor facute de medici sau influente asupra practicii clinice normale. ART. 153 (1) Populatia studiata trebuie sa fie cat se poate de reprezentativa pentru populatia generala de utilizatori si sa fie neselectata, exceptie facand cazul in care este specificat tintit prin obiectivele studiului (de exemplu un studiu pentru varstnici). (2) Criteriile de excludere trebuie sa fie limitate la contraindicatiile din RCP. (3) In studiile prospective, medicilor implicati in studiu trebuie sa li se furnizeze RCP-urile pentru toate produsele ce vor fi utilizate. (4) Daca produsul este utilizat in afara indicatiilor din RCP la indicatia medicului, astfel de pacienti trebuie sa fie inclusi in analiza concluziilor studiului. ART. 154 (1) Studiile de tip cohorta trebuie sa includa in mod normal un grup/grupuri de control adecvat/adecvate. (2) Grupul/grupurile de control va/vor include in mod normal pacienti cu boala/indicatia/bolile/indicatiile relevante pentru studiul initial al produsului si astfel de pacienti vor fi tratati in mod normal cu o terapie alternativa. ART. 155 Medicamentul/medicamentele trebuie sa fie prescris/prescrise intr-o maniera obisnuita, de exemplu un formular scris de medicul responsabil sau prin proceduri obisnuite de spital. ART. 156 (1) Decizia de a prescrie un medicament trebuie sa fie separata clar de decizia de a include acel pacient in studiu. (2) Justificarea de a utiliza medicamentul trebuie sa fie mentionata de catre medic in fisa pacientului in cadrul documentelor studiului. ART. 157 Protocolul trebuie sa stipuleze numarul minim si maxim de pacienti ce vor fi inclusi de un singur medic. IX.3.2. Studii caz-control ART. 158 (1) Studiile caz-control sunt conduse in mod obisnuit retrospectiv. (2) Comparatia este facuta intre expunerea la medicament a cazurilor cu boala/eveniment de interes si grupul de control fara boala/eveniment. (3) Proiectul studiului trebuie sa incerce sa tina cont de sursele cunoscute de eroare sistematica si confuzie. IX.3.3. Supravegherea cazului ART. 159 (1) Scopul supravegherii cazului este de a studia pacientii cu boli pentru care este probabil ca anumite cazuri sa fie in relatie cu medicamentul si de a stabili expunerea la medicament. (2) DAPP care sponsorizeaza astfel de studii trebuie sa fie in legatura stransa in special cu autoritatea competenta relevanta cu scopul de a determina cele mai adecvate masuri pentru raportarea cazurilor. IX.3.4. Studiile clinice ART. 160 (1) Uneori, pentru a clarifica mecanismul reactiilor adverse si pentru a identifica metodele pentru prevenirea lor, sunt necesare studii clinice specifice (studii privind farmacocinetica, farmacodinamica sau de farmacogenetica). (2) Studiile clinice cuprinzatoare pot fi de asemenea utile pentru investigarea problemelor de siguranta in perioada post-autorizare si acestea pot implica repartizare randomizata la tratament. (3) Din alt punct de vedere, trebuie facut un efort pentru a studia pacientii pe cat posibil in conditii normale. (4) Criteriile de excludere trebuie sa fie in mod obisnuit limitate la contraindicatiile din RCP, in afara de cazul cand ele sunt strans legate de obiectivele speciale ale studiului. (5) Studiile clinice trebuie de asemenea sa respecte Regulile de buna practica in studiul clinic aprobate prin <>Ordinul ministrului sanatatii nr. 1.236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic in ceea ce priveste rapoartelor finale. (6) Studiile post-autorizare calificate ca studii clinice trebuie sa respecte prevederile <>Ordinului ministrului sanatatii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman si ghidurile de implementare. IX.4. Conducerea studiilor ART. 161 (1) Responsabilitatea pentru conducerea unui studiu trebuie sa fie asigurata de sponsor, in mod obisnuit de departamentul medical al DAPP. (2) Studiul trebuie sa fie supervizat de catre monitorul/monitorii desemnat/desemnati din tara in care studiul va fi condus si al carui/ale caror nume trebuie sa fie mentionat/mentionate in documentele studiului. (3) Se va acorda atentie numirii unui grup independent de consultanta pentru monitorizarea datelor si supravegherea studiului. IX.5. Legatura cu autoritatile competente ART. 162 (1) DAPP care propun efectuarea unui studiu post-autorizare sunt sfatuiti sa discute proiectul de protocol intr-un stadiu incipient, cu autoritatea competenta si cu experti independenti. (2) O atentie speciala trebuie acordata problemelor specifice de siguranta, care pot cere investigatii. (3) In desfasurarea studiilor post-autorizare trebuie luate in considerare reglementarile in vigoare existente. ART. 163 (1) Inainte de inceperea studiului, trebuie finalizat un protocol care explica scopurile si obiectivele studiului, metodele de utilizat (inclusiv analiza statistica si justificarea dimensiunii mostrei) si evidenta care trebuie mentinuta. (2) DAPP trebuie sa depuna protocolul si orice comunicari propuse pentru medici, la autoritatea competenta, cu cel putin o luna inainte de inceperea planificata a studiului; autoritatile pot face comentarii daca e necesar. (3) Responsabilitatea pentru conducerea Studiului va ramane, oricum, companiei farmaceutice care sponsorizeaza. ART. 164 DAPP trebuie sa informeze autoritatea competenta cand anume a inceput studiul si la fiecare 6 luni sau cand va cere autoritatea competenta si va furniza in mod normal un raport asupra progresului facut. ART. 165 Pentru studii de tip cohorta, este recomandat urmatorul continut al rapoartelor privind evolutia studiului: - tabel cu numarul de pacienti identificati ca fiind corespunzatori criteriilor de includere in studiu, pacienti intrati si pacienti urmariti; - estimarea expunerii totale a pacientului la produsul/produsele investigat/investigate, in ani, luni sau zile/pacient; - statutul tuturor pacientilor care au incheiat studiul, de exemplu cu/fara tratament, decedati, pierduti; - tabel cu motivele pentru care a fost intrerupt tratamentul in timpul studiului; - listarea individuala a cauzelor pentru fiecare moarte si caz spitalizat; - tabel cu toate evenimentele adverse grave (forma numerica si listare); daca exista mai multe medicamente in studiu, datele trebuie raportate separat pentru fiecare medicament. ART. 166 (1) In general, trebuie incluse numai datele listate mai sus. (2) Alte informatii nu trebuie incluse fara o discutie in prealabil cu autoritatea competenta. (3) Dupa ce parcurge raportul, autoritatea competenta poate cere informatii in plus. ART. 167 (1) Trebuie indeplinite cerintele legale obisnuite pentru raportarea reactiilor adverse suspectate. (2) DAPP trebuie sa garanteze ca este informat de aparitia reactiilor adverse grave suspectate si ca vor raporta aceste reactii adverse autoritatii competente in termen de 15 zile de la primire. (3) Reactiile adverse care nu sunt grave si evenimentele care nu sunt suspectate de investigator ca ar fi reactii adverse, nu trebuie sa fie raportate individual, dar trebuie insumate in raportul final. (4) Rapoartele privind reactiile adverse grave care s-au manifestat in studiile post-autorizare trebuie incluse si ele in RPAS. (5) Persoana calificata responsabila cu activitatile de farmacovigilenta trebuie sa furnizeze autoritatii competente orice informatie relevanta pentru evaluarea beneficiilor si riscurilor produse de medicament, inclusiv informatiile adecvate din studiile de siguranta post-autorizare. ART. 168 (1) Un raport final asupra studiului trebuie trimis autoritatii competente, in termen de 3 luni de cand s-a incheiat urmarirea. (2) In cazul ideal, acesta ar trebui sa fie un raport complet, dar poate fi acceptat si un raport preliminar scurt in termen de 3 luni, urmat de un raport complet in termen de 6 luni de la terminarea studiului. (3) DAPP trebuie sa respecte prevederile <>Ordinului ministrului sanatatii nr. 1.236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic in ceea ce priveste rapoartelor finale. (4) Constatarile studiului trebuie inaintate pentru a fi publicate. ART. 169 In cazul produselor autorizate prin procedura centralizata, trebuie de asemenea trimise la EMEA rapoartele privind evolutia studiului si rapoartele finale; este posibil ca aceasta sa ceara o adaptare pentru a se potrivi cu nevoile studiilor individuale. IX.6. Promovarea medicamentelor ART. 170 Studiile post-autorizare nu trebuie planificate sau conduse in scopul de a promova folosirea medicamentelor. ART. 171 Reprezentantii si compania nu trebuie implicati in studiu intr-o maniera care ar putea fi interpretata ca exercitiu promotional. IX.7. Participarea medicilor ART. 172 Plata poate fi oferita medicului ca recompensa pentru timpul acordat in plus si cheltuielile survenite. ART. 173 Nici un stimulent nu trebuie oferit, cerut sau dat unui medic pentru a participa la un studiu post-autorizare. IX.8. Probleme etice ART. 174 (1) Trebuie mentinute intotdeauna cele mai inalte standarde profesionale de confidentialitate si de conducere a studiului si trebuie urmata legislatia nationala relevanta privind protectia datelor. (2) Dreptul pacientului la confidentialitate este suprem. (3) Identitatea pacientilor in documentele studiului trebuie sa fie codificata si numai persoane autorizate trebuie sa aiba acces la detalii personale de identificare, daca procedura de verificare a datelor cere cercetarea unor astfel de detalii. (4) Detaliile personale de identificare trebuie tinute intotdeauna secrete (a se vedea de asemenea ghidurile Reguli de buna practica in studiul clinic). ART. 175 (1) Responsabilitatea pentru colectarea informatiilor din fisele medicale individuale revine medicului care ingrijeste pacientul. (2) Astfel de informatii trebuie directionate catre medicul numit de sponsor, care este prin urmare responsabil pentru gestionarea unor astfel de informatii. ART. 176 Este necesara opinia Comisiei de etica daca pacientii urmeaza a fi abordati pentru informatii, daca urmeaza a se efectua investigatii suplimentare sau daca se propune sa se repartizeze sistematic pacienti pentru tratamente. IX.9. Procedura pentru reclamatii ART. 177 Un studiu post-autorizare, care ofera motive de ingrijorare, trebuie trimis la autoritatea competenta sau, daca e cazul, la alte organisme din cadrul statelor membre ale UE care sunt considerate a avea atributii in domeniu. CAP. X Evaluarea permanenta a farmacovigilentei in timpul perioadei post-autorizare ART. 178 Acordarea unei autorizatii de punere pe piata pentru un medicament semnifica faptul ca este considerat a avea un raport multumitor beneficiu/risc, in conditiile definite de RCP, pe baza informatiilor disponibile in acea perioada. ART. 179 (1) In timpul perioadei post-autorizare medicamentul va fi folosit in situatii diferite de cele din studiile clinice si este posibil ca un numar mai mare de pacienti sa fie expusi. (2) Vor fi generate mai multe informatii noi, ceea ce poate avea un impact asupra beneficiului sau riscului medicamentului si evaluarea acestor informatii trebuie sa fie un proces permanent, atat in cadrul companiilor farmaceutice cat si in cadrul autoritatii competente. ART. 180 Atat DAPP cat si autoritatea competenta trebuie sa fie la curent cu toate informatiile relevante, pentru a indeplini urmatoarele responsabilitati: - sa asigure ca se iau masurile corespunzatoare ca reactie la noile dovezi care afecteaza raportul beneficiu/risc; - sa informeze continuu pacientii si pe cei care au prescris medicamentul respectiv, prin schimbari ale informatiilor produsului autorizat si prin comunicare directa. ART. 181 (1) Responsabilitatile legale ale DAPP si in particular, ale persoanei calificate responsabila cu activitatile de farmacovigilenta, sunt prevazute in CAPITOLUL III Rolul si responsabilitatile detinatorului autorizatiei de punere pe piata a acestui capitol. (2) Persoana calificata responsabila cu activitatile de farmacovigilenta trebuie sa furnizeze autoritatii competente orice informatie relevanta pentru evaluarea beneficiilor si riscurilor produse de medicament, inclusiv informatiile adecvate din studiile de siguranta post-autorizare. ART. 182 (1) In cazul cand devin accesibile informatii noi sau modificate, care pot influenta intreaga evaluare a raportului beneficiu/risc a unui medicament, DAPP trebuie sa informeze imediat toate autoritatile competente din tarile in care produsul este autorizat si, in plus, secretariatul EMEA, pentru produsele care sunt autorizate prin procedura centralizata. (2) Acolo unde autoritatea competenta identifica noi informatii sau informatii modificate care pot influenta intreaga evaluare a raportului beneficiu/risc, este recomandabil de obicei ca aceasta sa comunice problema DAPP intr-o perioada de timp care sa permita ca astfel de informatii sa fie impartasite cu alte autoritati competente. (3) Un raport cuprinzator care evalueaza problema si riscurile in contextul beneficiilor, trebuie depus cu prima ocazie si nu mai tarziu decat data convenita specificata in comunicarile scrise dintre autoritatea competenta si DAPP. (4) Raportul trebuie sa fie trimis catre toate autoritatile competente din statele membre ale UE in care medicamentul a fost autorizat, ANM si, in plus, secretariatului EMEA, pentru medicamente care sunt autorizate prin procedura centralizata. ART. 183 Autoritatile competente sunt responsabile de furnizarea rapoartelor privind reactiile adverse grave care au avut loc pe teritoriul lor; rapoartele trebuie trimise DAPP in interval de 15 zile de la receptionarea lor. ART. 184 Urmatoarele sectiuni furnizeaza principiile pe care trebuie sa se bazeze evaluarea raportului beneficiu/risc si prezinta pasii pe care DAPP si autoritatea competenta ii pot intreprinde pentru a efectua o modificare in raportul beneficiu/risc. X.1. Principiile evaluarii raportului beneficiu/risc ART. 185 (1) Intreaga evaluare a raportului beneficiu/risc trebuie sa tina seama de toate beneficiile si riscurile la care se face referire mai jos. (2) Evaluarea raportului beneficiu/risc trebuie realizata separat in contextul fiecarei indicatii care poate avea un impact asupra concluziilor si actiunilor. X.1.1. Evaluarea beneficiilor ART. 186 (1) Cand este identificat un risc nou sau o modificare a riscului, este important sa se reevalueze beneficiul medicamentului folosind toate datele disponibile. (2) Beneficiul unui medicament poate fi vazut ca ameliorarea bolii in asociere cu folosirea sa; beneficiul se compune din 3 parametri: - proportia in care medicamentul vindeca sau amelioreaza boala sau simptomele; - frecventa raspunsului; - durata raspunsului. ART. 187 (1) Trebuie luata in considerare de asemenea orice informatie disponibila despre intrebuintarea gresita a medicamentului si despre nivelul compliantei in practica clinica, care pot avea un impact asupra beneficiului medicamentului. (2) Trebuie sa fie luata in considerare calitatea diferitelor tipuri de dovezi ale beneficiului. (3) Eficacitatea si beneficiul trebuie sa fie exprimate, pe cat posibil, in termeni cantitativi, intr-un mod care le face comparabile cu exprimarea riscurilor. X.1.2. Evaluarea riscurilor ART. 188 (1) Evaluarea riscurilor implica un proces treptat care cere identificarea, confirmarea si caracterizarea (inclusiv identificarea factorilor de risc determinanti) si cuantificarea riscurilor din punct de vedere al sigurantei medicamentului asupra populatiei expuse. (2) Evaluarea globala a riscului trebuie sa ia in considerare surse multiple de informare cum sunt: - rapoarte spontane de reactii adverse, nationale si internationale; - date privind reactii adverse din studii si, unde e posibil, din studii experimentale clinice, care pot fi sau nu sponsorizate de companie; - studii de laborator in vitro si in vivo; - literatura stiintifica din toata lumea; - investigatii asupra calitatii farmaceutice; - date despre vanzari si utilizarea produsului. ART. 189 (1) Cand sunt identificate posibile riscuri din punct de vedere al sigurantei produsului, care au un impact asupra sau care pot influenta balanta beneficiu/risc, DAPP trebuie sa propuna studii corespunzatoare. (2) Astfel de studii trebuie sa investigheze mai departe natura riscului/riscurilor si frecventa cu care se produce/produc, cu conditia ca astfel de studii sa nu determine un risc inacceptabil pentru pacientii implicati. (3) Asemenea studii trebuie sa respecte normele prevazute in CAPITOLUL IX Studii privind siguranta efectuate in perioada post-autorizare si sponsorizate de catre companie. ART. 190 Aspecte importante, care trebuie luate in calcul in evaluarea riscului, includ: dovada pentru asocierea cauzala, gravitatea, frecventa absoluta si relativa si factori care pot permite masuri preventive. ART. 191 Trebuie luata in considerare calitatea diferitelor tipuri de dovezi ale riscului. X.1.3. Evaluarea raportului beneficiu/risc ART. 192 (1) Ori de cate ori e posibil, beneficiile si riscurile trebuie sa fie luate in considerare in termeni absoluti si in comparatie cu tratamente alternative. (2) Gradul de risc care poate fi considerat acceptabil este dependent de gravitatea bolii care e tratata; de exemplu: - in tratamentul unei boli cu mortalitate mare, un risc inalt de reactii adverse letale poate fi acceptabil, dat fiind ca beneficiile asociate cu tratamentul s-au aratat a fi mai mari; - pentru medicamente utilizate in boli cronice sau in prevenirea bolilor care dau infirmitati, daca exista o imbunatatire substantiala in prognosticul sau calitatea vietii, poate fi acceptabil un anumit nivel al riscului; - in situatiile in care principalul beneficiu este usurarea simptomelor pentru boli minore ale subiectilor sanatosi sau cand subiectii sunt tratati nu numai pentru beneficiul lor propriu dar si pentru beneficiul comunitatii (de exemplu vaccinare), standardele de siguranta trebuie sa fie deosebit de inalte. X.2. Imbunatatirea raportului beneficiu/risc ART. 193 (1) DAPP trebuie sa aiba ca scop atingerea unui raport beneficiu/risc cat se poate de bun pentru un medicament individual si sa asigure ca in cazul unui medicament, consecintele adverse nu depasesc beneficiile in populatia tratata. (2) Raportul beneficiu/risc al unui medicament nu poate fi considerat izolat dar trebuie sa fie comparat cu profilul altor tratamente efectuate pentru aceeasi boala. ART. 194 (1) Raportul beneficiu/risc poate fi imbunatatit fie prin cresterea beneficiilor fie prin reducerea riscurilor, minimizand factorii de risc (de exemplu prin contraindicatii in cazul pacientilor cu risc sau prin reducerea dozei, introducerea de teste care preced tratamentul pentru a identifica pacientii cu risc sau monitorizare in timpul tratamentului pentru diagnosticul precoce al riscurilor care sunt reversibile). (2) Cand se propun masuri pentru a imbunatati raportul beneficiu/risc al unui produs (de exemplu prin restrictionarea folosirii sale de catre un grup de pacienti la care beneficiul este sigur sau unde nu exista alternativa), trebuie luata in calcul fezabilitatea acestor masuri in conditii normale de utilizare. ART. 195 Urmatoarele tipuri de masuri pot fi necesare si pot fi preluate voluntar de catre DAPP sau prin obligativitate de catre autoritatile competente conform legislatiei: a) variatia autorizatiei de punere pe piata cu privire la indicatii, recomandari de doze, contraindicatii, atentionari sau efecte adverse si in consecinta: - modificarea RCP si a prospectului pentru pacient, conform autorizatiei de punere pe piata, - modificarea materialului publicitar, b) furnizarea directa pentru medici a informatiilor importante privind siguranta (de exemplu prin scrisori si/sau buletine). ART. 196 (1) Daca exista noi motive de ingrijorare privind siguranta, DAPP trebuie sa trimita restrictii urgente de siguranta in concordanta cu <>Ordinul ministrului sanatatii nr. 89/02.02.2004 pentru aprobarea reglementarilor privind procesul de evaluare a variatiilor la termenii autorizatiei de punere pe piata si <>Ordinul ministrului sanatatii nr. 90/02.02.2004 pentru aprobarea modului de solutionare a cererilor privind modificarile care reprezinta extensii de linie pentru medicamente de uz uman autorizate in Romania prin procedura nationala dupa 01.01.2001. (2) Aceste masuri trebuie comunicate imediat autoritatilor competente. (3) Daca nu se ridica nici o obiectie in 24 ore, restrictiile urgente de siguranta pot fi stabilite si cererea corespunzatoare pentru variatie poate fi trimisa fara intarziere autoritatilor competente si, in cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizata, catre EMEA. (4) O restrictie urgenta de siguranta poate fi initiata si de autoritatile competente si de Comisia Europeana. ART. 197 (1) Cand apare orice modificare semnificativa a informatiei privind siguranta, continuta in RCP, medicii trebuie informati prompt si trebuie sa li se furnizeze noul RCP. (2) Prospectul pentru pacient trebuie de asemenea sa fie actualizat si facut disponibil o data cu medicamentul (a se vedea sectiunea X.4 Comunicare). X.3. Retragerea unui medicament de pe piata, pe baza raportului beneficiu/risc ART. 198 (1) In cazul in care raportul total beneficiu/risc este considerat a fi inacceptabil chiar dupa ce se ia in calcul efectul oricarei masuri adecvate, medicamentul trebuie sa fie retras de pe piata, iar medicii trebuie sa fie informati (a se vedea sectiunea X.4 Comunicare). (2) Asemenea actiune poate fi intreprinsa voluntar de DAPP. (3) Este recomandabil ca orice astfel de intentie de actiune sa fie discutata cu autoritatile competente implicate. (4) Toate autoritatile competente implicate trebuie sa fie informate inaintea oricarei intentii de actiune. ART. 199 Pentru medicamentele autorizate prin proceduri nationale, pentru a proteja sanatatea publica, autoritatea competenta poate, in conformitate cu legislatia in vigoare, sa suspende sau revoce o autorizatie atunci cand medicamentul se dovedeste a fi daunator in conditii normale de utilizare. ART. 200 (1) Daca o autoritate competenta considera ca o autorizatie de punere pe piata trebuie retrasa ca rezultat al evaluarii datelor de farmacovigilenta, este necesar sa informeze imediat EMEA, alte autoritati competente si DAPP. (2) In situatii de urgenta o autoritate competenta poate suspenda autorizatia de punere pe piata a medicamentului asigurand informarea EMEA, Comisiei Europene si a altor autoritati competente cel mai tarziu in urmatoare zi lucratoare. ART. 201 Daca sunt implicate interesele Comunitatii Europene, atunci autoritatea competenta a unui stat membru, Comisia Europeana sau DAPP pot ridica problema la CHMP pentru elaborarea unei opinii. ART. 202 (1) In cazul produselor autorizate prin procedura de recunoastere mutuala si procedura ex-concertation, unde statul membru considera ca suspendarea sau retragerea produsului este necesara pentru a proteja sanatatea publica, problema se va ridica la nivelul CHMP pentru elaborarea unei opinii. (2) In cazuri exceptionale, daca este esentiala o actiune pentru protejarea sanatatii publice, statul membru poate suspenda autorizatia de punere pe piata si utilizarea medicamentului pe teritoriul sau pana la adoptarea pozitiei definitive. ART. 203 (1) In cazul medicamentelor autorizate prin procedura centralizata, daca actiunea urgenta este esentiala pentru a proteja sanatatea umana sau mediul, un stat membru poate suspenda utilizarea medicamentului pe teritoriul sau. (2) Trebuie sa se informeze imediat Comisia Europeana, secretariatul EMEA si alte state membre ale UE, nu mai tarziu de urmatoarea zi lucratoare, in legatura cu motivele actiunii sale. (3) Comisia Europeana trebuie sa ia imediat in considerare motivul prezentat de statul membru al UE si trebuie sa ceara opinia CHMP intr-un interval de timp limitat, pe care acesta trebuie sa o furnizeze avand in vedere urgenta problemei. ART. 204 (1) In cazul in care retragerea unui medicament de pe piata pare probabila, DAPP trebuie sa fie informat in faza incipienta despre orice posibila actiune avuta in vedere. (2) In cazul medicamentelor autorizate prin proceduri nationale, este responsabilitatea autoritatii competente a statului implicat sa informeze DAPP. (3) Pentru produsele autorizate prin procedura de recunoastere mutuala aceasta sarcina revine SMR. (4) Daca un medicament este autorizat prin procedura centralizata, EMEA, dupa consultare cu raportorul, trebuie sa informeze si sa tina legatura cu DAPP. X.4. Comunicare ART. 205 Continutul declaratiei publice, al scrisorii "Stimata doamna/Stimate domnule doctor" si alte comunicari ale DAPP catre personalul sanitar, pacienti si publicul general trebuie intotdeauna sa fie in acord cu autoritatile competente si intervalul de timp pentru distribuirea acestor comunicari trebuie stabilite impreuna cu autoritatile competente, dupa cum urmeaza: a) Pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizata, comunicarea trebuie sa fie facuta in acord cu raportorul si secretariatul EMEA; DAPP trebuie sa colaboreze cu statele membre pentru a se asigura faptul ca nici traducerea comunicarii, nici vreo problema locala asociata cu distributia acelei comunicari nu vor afecta intervalul de timp stabilit; DAPP este responsabil de informarea raportorului si secretariatului EMEA in legatura cu orice problema care poate afecta implementarea intervalului de timp stabilit. b) Pentru produsele autorizate prin procedura de recunoastere mutuala, comunicarea trebuie sa fie facuta in acord cu SMR; DAPP trebuie sa colaboreze cu statul membru implicat pentru a se asigura faptul ca nici traducerea comunicarii, nici vreo problema locala asociata cu distributia acelei comunicari nu vor afecta intervalul de timp stabilit. DAPP trebuie sa fie responsabil de informarea SMR in legatura cu orice problema care poate afecta implementarea intervalului de timp stabilit. c) Pentru produsele autorizate la nivel national, comunicarea trebuie sa fie facuta in acord cu autoritatile competente ale tuturor statelor membre unde produsul este autorizat. ART. 206 Procedura de distribuire a informatiei trebuie sa asigure ca informarea personalul sanitar nu se realizeaza mai tarziu decat informatia pentru pacienti si publicul general.
Tabel 1.1
Exemplu de prezentare a statutului autorizatiei de punere pe piata
la nivel mondial
| Tara | Data autorizarii | Data lansarii | Denumire comerciala | Observatii |
+--------+------------------+---------------+---------------------+------------+
+--------+------------------+---------------+---------------------+------------+
+--------+------------------+---------------+---------------------+------------+
+--------+------------------+---------------+---------------------+------------+
Tabel 1.2
Exemplu de prezentare a istoricului de caz individual
| Sursa |Tipul de caz|Numai tabel |Listare si |
| | |rezumativ |tabel rezumativ|
+------------------------------+------------+------------+---------------+
|1. Rapoarte directe catre DAPP| G | - | + |
| - Rapoarte spontane de RA*)| NGU | - | + |
| - Studii si programe de | NGL**) | + | - |
| utilizare pentru un anumit | GA | - | + |
| pacient (compassionate use)| | | |
+------------------------------+------------+------------+---------------+
|2. Literatura | G | - | + |
| | NGU | - | + |
+------------------------------+------------+------------+---------------+
|3. Alte surse | | | |
| - Autoritati competente | | - | + |
| - Parteneri contractuali | | + | - |
| - Arhive | | + | - |
+------------------------------+------------+------------+---------------+
*) Rapoartele medicale neconfirmate trebuie furnizate ca o completare la
RPAS numai la solicitarea autoritatii competente, ca listare si/sau
tabel rezumativ.
**) Listarea trebuie furnizata ca o completare la RPAS numai la solicitarea
autoritatii competente.
G = grav; L = listat; A = atribuita medicamentului de catre investigator
sau sponsor; NG = non-grava; N = nelistata
Tabel 1.3
Exemplu de tabel rezumativ**)
Numar de rapoarte pe Termeni (semne, simptome si diagnostice)
din raportarea spontana (confirmata medical), studii clinice si cazuri
de literatura: Toate reactiile grave
Cu*) se noteaza o reactie nelistata
___________
**) Acest tabel este doar un exemplu al diferitelor prezentari posibile
de date care sunt la dispozitia DAPP (de ex. grave si non-grave in
acelasi tabel sau ca tabele separate)
|Clasificare pe sisteme si|Spontane/Autoritati |Studii clinice|Literatura|
| organe/termenii de RA |competente | | |
+-------------------------+--------------------+--------------+----------+
|CNS |
|Halucinatii* 2 0 0 |
|etc. - - - |
|etc. |
|----- |
|Sub-total |
+------------------------------------------------------------------------+
|CV |
|etc. |
|etc. |
|----- ----- ----- ----- |
|Sub-total |
+------------------------------------------------------------------------+
|Etc. |
+------------------------------------------------------------------------+
|Total |
+------------------------------------------------------------------------+
Intr-o nota de subsol trebuie prezentat numarul de cazuri-pacient care
reprezinta termenii intabulati (ex. x - spontane/autoritate, y - studii
clinice si z - cazuri din literatura)
Tabel 1.4
Exemplu de listare
|Nr. |Tara|Sursa|Varsta/|Doza |Data |Datele|Descrierea|Rezultat|Comentarii|
| | | |sex |zil- |inceperii|trat./| reactiei | | |
|DAPP| | | |nica |RA/timpul|durata| | | |
| | | | |mg/zi|pana la |trat. | | | |
| | | | | |aparitia | | | | |
| | | | | |RA | | | | |
+----+----+-----+-------+-----+---------+------+----------+--------+----------+
+----+----+-----+-------+-----+---------+------+----------+--------+----------+
+----+----+-----+-------+-----+---------+------+----------+--------+----------+
+----+----+-----+-------+-----+---------+------+----------+--------+----------+
----
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
