Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro

Trimite prin Yahoo Messenger pagina: GHID din 13 decembrie 2004 privind consideratiile generale despre studiile clinice*)

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!

GHID din 13 decembrie 2004 privind consideratiile generale despre studiile clinice*)

EMITENT: MINISTERUL SANATATII
PUBLICAT: MONITORUL OFICIAL nr. 79 bis din 24 ianuarie 2005

Comenteaza legea

___________
*) Aprobat prin <>Ordinul nr. 1632 din 13 decembrie 2004 , publicat in Monitorul Oficial al Romaniei Partea I, nr. 79 din 24 ianuarie 2005

CAP. I
Introducere

ART. 1
Prezentul Ghid transpune Ghidul ICH E8 - Consideratii generale despre studiile clinice.
ART. 2
Prezentul Ghid are urmatoarele obiective:
a) descrierea principiilor si practicilor acceptate pe plan international atat in conducerea studiilor clinice individuale, cat si pentru stabilirea strategiei globale de dezvoltare a medicamentelor noi;
b) facilitarea evaluarii si acceptarii datelor din studii clinice efectuate in alte tari prin promovarea intelegerii principiilor generale, abordarilor generale si a definitiilor termenilor relevanti;
c) asigurarea unui glosar separat de termeni privind siguranta clinica si eficacitatea clinica, documente care se refera la studii clinice si indica ce documente ii contin.
ART. 3
Principiile stabilite in prezentul Ghid pot fi aplicate, de asemenea, si altor investigatii clinice (de exemplu, radioterapie, psihoterapie, chirurgie, dispozitive medicale si terapii alternative).

CAP. II
Baza legala

ART. 4
Prezentul Ghid detaliaza prevederi ale <>Ordinului Ministrului Sanatati nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, referitoare la protejarea subiectilor studiului clinic, precum si la proiectarea, dezvoltarea si desfasurarea studiilor clinice.

CAP. III
Principii generale

III.1. Protejarea subiectilor studiului clinic

ART. 5
Principiile si practicile privind protejarea subiectilor studiului clinic sunt definite in <>Ordinului Ministrului Sanatati nr. 1.236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic; aceste principii au la baza Declaratia de la Helsinki si trebuie respectate pe parcursul desfasurarii tuturor investigatiilor cu medicamente la om.
ART. 6
(1) Inainte de efectuarea oricarui studiu clinic, rezultatele din investigatiile non-clinice sau din alte studii la om trebuie sa fie suficiente pentru a sustine ca medicamentul investigat este acceptabil din punct de vedere al sigurantei pentru investigatia propusa la om.
(2) Scopul si intervalele de timp pentru studiile de farmacologie si toxicologie la animal, care trebuie sa sustina studiile clinice de o anumita durata, sunt prezentate in <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1.224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta non-clinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om.
ART. 7
(1) Pe parcursul dezvoltarii medicamentului, datele care continua sa apara din studiile de toxicologie la animal si din studiile clinice, trebuie sa fie revizuite si evaluate de catre experti calificati, pentru a se stabili implicatiile asupra sigurantei subiectilor studiului clinic; ca urmare a aparitiei acestor noi date, studiile in perspectiva si, cand este necesar, studiile in desfasurare, trebuie modificate adecvat, in timp util, pentru a se mentine siguranta subiectilor studiului clinic.
(2) Investigatorul si sponsorul impart responsabilitatea pentru protejarea subiectilor studiului clinic, alaturi de Comisiile de etica; responsabilitatile acestor parti sunt descrise in <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic.

III.2. Abordari stiintifice ale proiectului si analizei studiului clinic

ART. 8
Pentru a-si atinge obiectivele, studiile clinice trebuie proiectate, conduse si analizate in acord cu principii stiintifice clare si trebuie raportate adecvat.
ART. 9
Obiectivul principal al oricarui studiu trebuie sa fie clar si bine stabilit.
ART. 10
(1) Studiile clinice pot fi clasificate in functie de momentul efectuarii studiului in cadrul dezvoltarii clinice a unui medicament sau in functie de obiective, (a se vedea Tabelul 1); (exemplele ilustrate nu trebuie considerate exhaustive).
(2) Principiul care sta la baza studiilor clinice desfasurate cu un medicament este ca rezultatele studiilor anterioare trebuie sa influenteze planul studiilor urmatoare.
(3) Datele care rezulta dintr-un studiu vor determina frecvent o modificare a strategiei de dezvoltare clinica a medicamentului; de exemplu, rezultatele unui studiu de confirmare terapeutica pot sugera necesitatea unor studii aditionale de farmacologie la om.
Tabelul 1 - Clasificarea studiilor clinice in functie de obiectivul acestora


┌───────────────┬──────────────────────────────┬───────────────────────────────┐
│Tipul studiului│     Obiectivul studiului     │       Exemple de studii       │
├───────────────┼──────────────────────────────┼───────────────────────────────┤
│Farmacologie   │● Evaluarea tolerabilitatii   │● Studii de tolerabilitate a   │
│umana          │● Definirea/descrierea Fk1) si│dozei                          │
│               │Fd2)                          │● Studii de Fk dupa doza unica │
│               │● Studierea metabolizarii     │si repetata si/sau Fd          │
│               │medicamentului si a           │● Studii privind interactiuni  │
│               │interactiunilor medicamentoase│medicamentoase                 │
│               │● Estimarea activitatii       │                               │
├───────────────┼──────────────────────────────┼───────────────────────────────┤
│Explorare      │● Explorarea utilizarii pentru│● Primele studii, cu durata    │
│terapeutica    │indicatia tinta               │relativ scurta, la o populatie │
│               │● Estimarea dozelor pentru    │restransa, bine definita,      │
│               │studiile ulterioare           │folosind obiective finale      │
│               │● Oferirea bazelor pentru     │farmacologice sau surogat      │
│               │proiectul studiilor de        │● Studii de explorare a        │
│               │confirmare, obiective finale, │raspunsului la doza            │
│               │metode                        │                               │
├───────────────┼──────────────────────────────┼───────────────────────────────┤
│Confirmare     │● Demonstrarea/confirmarea    │● Studii adecvate, bine        │
│terapeutica    │eficacitatii                  │controlate pentru stabilirea   │
│               │● Stabilirea profilului de    │eficacitatii                   │
│               │siguranta                     │● Studii randomizate, paralele,│
│               │● Oferirea unei baze adecvate │doza/raspuns                   │
│               │pentru evaluarea raportului   │● Studii de eficacitate clinica│
│               │beneficiu/risc pentru a       │● Studii de                    │
│               │sustine autorizarea           │mortalitate/morbiditate        │
│               │● Stabilirea relatiei         │● Studii simple extinse        │
│               │doza/raspuns                  │● Studii comparative           │
├───────────────┼──────────────────────────────┼───────────────────────────────┤
│Utilizare      │● Aprofundarea intelegerii    │● Studii de eficacitate        │
│terapeutica    │raportului beneficiu/risc la  │comparata                      │
│               │populatii generale sau        │● Studii de                    │
│               │speciale si/sau medii         │mortalitate/morbiditate        │
│               │specifice                     │● Studii cu obiective finale   │
│               │● Identificarea reactiilor    │aditionale                     │
│               │adverse mai putin frecvente   │● Studii simple extinse        │
│               │● Particularizarea            │● Studii de farmacoeconomie    │
│               │recomandarilor de doze        │                               │
└───────────────┴──────────────────────────────┴───────────────────────────────┘
___________
    1) farmacocinetica.
    2) farmacodinamie.

CAP. IV
Metodologia de dezvoltare

ART. 11
Acest capitol se refera la aspecte si consideratii cu privire la planul de dezvoltare si la studiile individuale componente ale planului de dezvoltare.

IV.1. Consideratii cu privire la planul de dezvoltare

IV.1.1. Studii non-clinice

ART. 12
Cele mai importante consideratii pentru determinarea naturii studiilor non-clinice si a intervalelor de timp, in legatura cu studiile clinice includ:
a) durata si expunerea totala a pacientilor (individuali);
b) caracteristicile medicamentului (de exemplu, timp de injumatatire lung, produse obtinute prin biotehnologie);
c) boala sau conditia patologica pentru care se aplica tratamentul;
d) utilizarea la populatii speciale (de exemplu, femei de varsta fertila);
e) calea de administrare.
ART. 13
Necesitatea datelor din studii non-clinice, inclusiv de toxicologie, farmacologie si farmacocinetica pentru sustinerea studiilor clinice este subliniata in <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1.224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta non-clinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om.
ART. 14
Pentru studiile de siguranta se vor avea in vedere urmatoarele:
a) pentru primele studii la om, doza care este administrata trebuie determinata prin examinarea cu atentie a evaluarilor non-clinice de farmacocinetica, farmacologie si toxicologie (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta nonclinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om).
b) studiile non-clinice initiale trebuie sa ofere suficiente informatii pentru a sustine selectia dozelor initiale la om, durata expunerii in siguranta si sa ofere informatii despre efectele fiziologice si toxicologice ale noului medicament.
ART. 15
Pentru studiile de farmacologie si de farmacocinetica se va avea in vedere faptul ca originea si sensul explorarii si dezvoltarii clinice se bazeaza pe profilul non-clinic farmacocinetic si farmacologic, care includ informatii cum sunt:
a) bazele farmacologice ale principalelor efecte (mecanism de actiune);
b) relatia doza/raspuns si concentratie/raspuns si durata de actiune;
c) studii ale cailor potentiale de administrare clinica;
d) farmacologie sistemica generala, incluzand efecte farmacologice asupra sistemelor majore de organ si raspunsurile fiziologice;
e) studii ale absorbtiei, distributiei, metabolizarii si excretiei.

IV.1.2. Calitatea medicamentelor investigate

ART. 16
(1) Formularile utilizate in studiile clinice trebuie sa fie bine caracterizate, incluzand informatii despre biodisponibilitate, de cate ori este posibil.
(2) Formularile trebuie sa fie adecvate stadiului de dezvoltare a medicamentului; ideal, numarul lor trebuie sa fie suficient pentru a permite testarea intr-o serie de studii care examineaza o serie de doze.
(3) In timpul dezvoltarii medicamentului se pot testa diferite formulari ale acestuia.
(4) Legaturile dintre formulari, stabilite prin studii de bioechivalenta sau alte mijloace, sunt importante in interpretarea rezultatelor studiilor clinice pe parcursul programului de dezvoltare.

IV.1.3. Fazele dezvoltarii clinice

ART. 17
Dezvoltarea clinica a medicamentului este adesea descrisa ca fiind constituita din patru faze temporale (Fazele I-IV).
ART. 18
Este important de recunoscut ca faza de dezvoltare ofera o baza inadecvata pentru clasificarea studiilor clinice, deoarece un anumit tip de studiu poate aparea in mai multe faze.
ART. 19
Este de preferat un sistem de clasificare folosind obiectivele studiului asa cum au fost discutate la art. 9 al prezentului Ghid.
ART. 20
(1) Este important sa se aprecieze ca un concept de faza este o descriere, nu un set de cerinte.
(2) Fazele temporale nu implica o ordine fixa a studiilor, atata timp cat, pentru unele medicamente, intr-un plan de dezvoltare, secventa tipica nu este adecvata sau necesara; de exemplu, desi studiile de farmacologie la om se desfasoara in timpul fazei I, multe studii de acest fel se desfasoara in fiecare dintre celelalte trei faze, dar totusi clasificate ca studii de faza I.
ART. 21
(1) In mod ideal, dezvoltarea medicamentului este o procedura logica, progresiva, in care informatia din studii restranse, initiale, este utilizata pentru a sustine si a planifica mai tarziu studii extinse, mai exacte.
(2) Pentru a dezvolta noi medicamente in mod eficient, este esentiala identificarea caracteristicilor medicamentului investigat in stadii precoce de dezvoltare si planificarea dezvoltarii pe baza acestui profil.
ART. 22
(1) Studiile initiale ofera o evaluare precoce a sigurantei si tolerabilitatii pe termen scurt si pot oferi informatii privind farmacodinamia si farmacocinetica necesare pentru alegerea unui interval de doze si unei scheme de administrare adecvate pentru studii initiale de explorare terapeutica.
(2) Studiile de confirmare care urmeaza sunt in general mai largi si cu durata mai lunga si includ o varietate de populatii de pacienti.
ART. 23
In toate stadiile de dezvoltare trebuie obtinute informatii despre raspunsul la doza, incepand din studiile precoce de stabilire a tolerabilitatii, studii pe termen scurt pentru stabilirea efectului farmacodinamic, pana la studiile extinse pentru evaluarea eficacitatii.
ART. 24
(1) Pe parcursul dezvoltarii, aparitia de noi date poate sugera necesitatea studiilor aditionale, care fac parte de obicei dintr-o faza anterioara; de exemplu, datele despre concentratiile sanguine intr-un studiu avansat ca etapa de dezvoltare, pot sugera necesitatea unui studiu pentru evaluarea interactiunilor, iar reactiile adverse pot sugera necesitatea de obtinere de mai multe date privind dozele si/sau studii non-clinice aditionale.
(2) In plus, pentru a sustine cererea pentru autorizarea de punere pe piata pentru acelasi medicament, de exemplu pentru o noua indicatie, studiile de farmacocinetica sau de explorare terapeutica sunt considerate a fi in fazele I sau II de dezvoltare.

IV.1.3.1. Studii de faza I (cele mai tipice studii: studii de farmacologie la om)

ART. 25. Faza I incepe cu administrarea initiala la om a unui nou medicament investigat.
ART. 26
Desi studiile de farmacologie la om se identifica in mod tipic cu faza I, ele pot fi necesare si in alte momente ale dezvoltarii.
ART. 27
Studiile din aceasta faza de dezvoltare au, de obicei, obiective non-terapeutice si pot fi realizate la voluntari sanatosi sau la anumite tipuri de pacienti, de exemplu, pacienti cu hipertensiune arteriala moderata.
ART. 28
Medicamentele cu potentiala toxicitate semnificativa, de exemplu, medicamentele citotoxice, sunt studiate, de obicei, la pacienti.
ART. 29
Studiile din aceasta faza pot fi deschise, controlate fata de nivelul de baza sau pot include randomizare si sistem de tip "orb", pentru a imbunatati corectitudinea observatiilor.
ART. 30
Studiile desfasurate in faza I implica, de obicei, un aspect sau o combinatie intre urmatoarele aspecte:
a) estimarea sigurantei si tolerabilitatii initiale:
- administrarea initiala si ulterioara la om a unui nou medicament investigat este destinata sa determine tolerabilitatea pentru intervalul de doza despre care se presupune ca va fi utilizat in studiile clinice ulterioare si sa determine natura reactiilor adverse care sunt de asteptat; aceste studii includ, in mod tipic, administrare atat in doza unica, cat si in doze multiple.
b) farmacocinetica:
- caracterizarea unui medicament din punct de vedere al absorbtiei, distributiei, metabolizarii si excretiei este continua pe tot parcursul planului de dezvoltare; caracterizarea preliminara este un scop important al fazei I;
- farmacocinetica poate fi evaluata in cadrul mai multor studii sau ca parte a studiilor de eficacitate, siguranta si tolerabilitate;
- studiile de farmacocinetica sunt importante in special pentru evaluarea clearance-ului medicamentului si pentru anticiparea posibilei acumulari a medicamentului sau a metabolitilor sai si a potentialelor interactiuni; anumite studii farmacocinetice se desfasoara in faze avansate pentru a raspunde unor intrebari mai specifice;
- pentru multe medicamente administrate pe cale orala, in special produse cu eliberare modificata, este importanta studierea efectului alimentelor asupra biodisponibilitatii;
- trebuie luata in considerare obtinerea de informatii privind farmacocinetica la subpopulatii, asa cum sunt pacientii cu eliminare afectata (insuficienta hepatica sau renala), varstnici, copii, femei si subgrupuri etnice;
- studiile privind interactiunile medicamentoase sunt importante pentru multe medicamente; in general, acestea se desfasoara dupa faza I, dar studiile la animal si studiile in vitro privind metabolizarea si potentialele interactiuni, pot duce la desfasurarea acestor studii mai devreme.
c) evaluarea farmacodinamiei:
- in functie de medicament si de obiectivul final al studiului, studiile de farmacodinamie si studiile privind concentratiile sanguine ale medicamentului in relatie cu raspunsul (studii Fk/Fd) pot fi realizate la subiecti voluntari sanatosi sau la pacienti cu boala tintita;
- la pacienti, daca exista o masura adecvata, datele de farmacodinamie pot oferi estimari precoce ale activitatii si ale eficacitatii potentiale si pot ghida dozele si schemele de dozaj in studiile ulterioare.
d) cuantificarea precoce a activitatii medicamentului:
- ca obiectiv secundar, se pot realiza in faza I studii preliminare privind activitatea sau potentialul beneficiu terapeutic; astfel de studii sunt, in general, realizate in faze mai avansate, dar pot fi adecvate cand activitatea medicamentului poate fi cuantificata dupa o expunere de scurta durata la pacienti, in acest stadiu precoce.

IV.1.3.2. Studii de faza II (cele mai tipice studii: explorare terapeutica)

ART. 31
Se considera, de obicei, ca faza II incepe cu initierea studiilor al caror obiectiv primar este explorarea eficacitatii terapeutice la pacienti.
ART. 32
(1) Studiile initiale de explorare terapeutica pot utiliza o gama larga de proiecte de studiu, inclusiv cele de control simultan si comparatie cu status-ul de baza; studiile ulterioare sunt, de obicei, randomizate si controlate simultan pentru a evalua eficacitatea medicamentului si siguranta sa pentru o anumita indicatie terapeutica.
(2) Studiile de faza II se desfasoara, in mod tipic, la un grup de pacienti selectati pe baza unor criterii relativ restranse, pentru a asigura omogenitatea populatiei, iar pacientii sunt monitorizati indeaproape.
ART. 33
Un scop important al acestei faze este determinarea regimului de doza/doze pentru studiile de faza III.
ART. 34
Studiile precoce din aceasta faza utilizeaza, de obicei, proiecte care implica escaladarea dozei pentru a oferi o estimare precoce a raspunsului la doza, iar studiile ulterioare pot confirma relatia dintre doza si raspuns pentru indicatia respectiva prin utilizarea de proiecte doza/raspuns paralele (pot, de asemenea, sa fie amanate pentru faza III).
ART. 35
Studiile de confirmare a relatiei doza/raspuns pot fi realizate in faza II sau amanate pentru faza III.
ART. 36
Dozele utilizate in faza II sunt, de obicei, dar nu intotdeauna, mai mici decat cele mai mari doze utilizate in faza I.
ART. 37
Obiectivele aditionale ale studiilor clinice realizate in faza II pot include evaluarea potentialelor obiective finale, schemelor terapeutice (inclusiv medicatii concomitente) si populatiilor tinta (de exemplu, boala usoara fata de boala moderata) pentru studiile ulterioare de faza II sau III; aceste obiective pot fi atinse prin analiza exploratorie, prin examinarea subseturilor de date si prin includerea in studii a obiectivelor finale multiple.

IV.1.3.3. Studii de faza III (cele mai tipice studii: confirmare terapeutica)

ART. 38
Se considera ca faza III incepe, de obicei, cu initierea studiilor in care obiectivul final este de a demonstra sau de a confirma beneficiul terapeutic.
ART. 39
(1) Studiile de faza III sunt desemnate sa confirme indiciile preliminare obtinute in faza II despre siguranta medicamentului si despre eficacitatea sa pentru indicatia si populatia tintita.
(2) Aceste studii sunt desemnate sa ofere o baza adecvata pentru obtinerea autorizatiei de punere pe piata.
(3) Studiile de faza III pot, de asemenea, sa exploreze in profunzime relatia doza/raspuns sau sa exploreze utilizarea medicamentului la populatii mai largi, in stadii diferite de boala sau in asociere cu alt medicament.
ART. 40
(1) Pentru medicamentele destinate utilizarii de lunga durata, in faza III se desfasoara studii care implica expunere extinsa la medicament, desi acestea pot fi incepute in faza II.
(2) Aceste studii realizate in faza III completeaza informatiile necesare pentru sustinerea instructiunilor adecvate pentru utilizarea medicamentului (informatia oficiala despre medicament).

IV.1.3.4. Studii de faza IV (varietate de studii: utilizare terapeutica)

ART. 41
Faza IV incepe dupa autorizarea medicamentului.
ART. 42
Studiile de utilizare terapeutica merg mai departe de demonstrarea anterioara a sigurantei si eficacitatii medicamentului si de definirea dozelor.
ART. 43
(1) Toate studiile de faza IV (altele decat supravegherea de rutina) se desfasoara dupa autorizarea medicamentului si se refera la indicatia aprobata; acestea sunt studii care nu au fost considerate necesare pentru obtinerea autorizatiei, dar sunt, deseori, necesare pentru optimizarea utilizarii medicamentului.
(2) Aceste studii pot fi de orice tip, dar trebuie sa aiba obiective valide din punct de vedere stiintific; de obicei ele includ interactiuni medicamentoase aditionale, studii privind relatia doza/raspuns sau privind eficacitatea si studii proiectate pentru a sustine utilizarea pentru indicatia aprobata, de exemplu studii mortalitate/morbiditate sau studii epidemiologice.

IV.1.3.5. Dezvoltarea unei aplicatii fara legatura cu indicatia aprobata initial

ART. 44
Dupa aprobarea initiala, dezvoltarea medicamentului poate continua cu studii privind indicatii noi sau modificate, noi regimuri terapeutice, noi cai de administrare sau populatii aditionale de pacienti.
ART. 45
Daca sunt studiate o noua doza, formulare sau asociere, pot fi necesare studii aditionale de farmacologie la om, fiind nevoie de un nou plan de dezvoltare.
ART. 46
Necesitatea pentru anumite studii poate fi exclusa prin disponibilitatea datelor din planul original de dezvoltare sau din utilizarea terapeutica.

IV.1.4. Consideratii speciale

ART. 47
Anumite circumstante si populatii necesita consideratii proprii atunci cand fac parte din planul de dezvoltare.

IV.1.4.1. Studiile privind metabolitii medicamentului

ART. 48
Metabolitul/metabolitii major/majori activ/activi trebuie identificat/identificati si studiat/studiati din punct de vedere al farmacocineticii.
ART. 49
Momentul realizarii studiilor de evaluare a metabolizarii in cadrul planului de dezvoltare depinde de caracteristicile fiecarui medicament.

IV.1.4.2. Interactiuni medicamentoase

ART. 50
Daca profilul de metabolizare sugereaza o potentiala interactiune medicamentoasa prin rezultatele studiilor non-clinice sau prin informatia despre medicamente similare, se recomanda ca in cadrul dezvoltarii medicamentului, sa fie efectuate studii privind interactiunile.
ART. 51
Pentru medicamentele care se asociaza in mod frecvent, este important ca studiile privind interactiunile medicamentoase sa fie realizate in cadrul studiilor non-clinice si, daca este adecvat, la om; aceasta se aplica in special medicamentelor cunoscute a influenta absorbtia sau metabolizarea altor medicamente sau a caror metabolizare si excretie pot fi influentate de efectele altor medicamente.

IV.1.4.3. Populatii speciale

ART. 52
Anumite grupe din populatia generala pot necesita studii speciale deoarece prezinta consideratii unice cu privire la raportul risc/beneficiu, care trebuie luate in considerare pe parcursul dezvoltarii medicamentului sau pentru ca se poate anticipa ca vor necesita modificarea utilizarii dozelor sau schemei de utilizare a medicamentului in comparatie cu utilizarea generala la adult.
ART. 53
Studiile de farmacocinetica la pacientii cu disfunctie renala sau hepatica sunt importante pentru evaluarea impactului metabolizarii medicamentului si excretiei acestuia potential afectate.
ART. 54
Necesitatea studiilor non-clinice de siguranta care sa sustina studiile clinice la om la populatii speciale este subliniata in <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1.224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta nonclinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om.
ART. 55
O atentie speciala trebuie acordata consideratiilor etice cu privire la consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza al populatiilor vulnerabile, iar procedurile trebuie respectate cu strictete (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1.236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic).

IV.1.4.3.1. Investigatii la gravide

ART. 56
In general, gravidele trebuie excluse din studiile clinice in care medicamentul nu este destinat utilizarii in timpul sarcinii.
ART. 57
(1) Daca o pacienta ramane gravida in timpul administrarii medicamentului, tratamentul trebuie, in general, intrerupt, daca acest lucru se poate realiza in siguranta; este foarte importanta evaluarea ulterioara a sarcinii, fatului si copilului.
(2) In mod similar, este foarte importanta evaluarea ulterioara a sarcinii, fatului si copilului si in cazurile in care sunt incluse in studiu gravide deoarece medicamentul este destinat utilizarii in timpul sarcinii.

IV.1.4.3.2. Investigatii la femeile care alapteaza:

ART. 58
Cand este cazul, trebuie luata in considerare excretia medicamentului si a metabolitilor sai in laptele matern.
ART. 59
Cand sunt incluse in studiu femei care alapteaza, copii lor trebuie monitorizati cu privire la efectele medicamentului.

IV.1.4.3.3. Investigatii la copii

ART. 60
Amplitudinea studiilor necesare depinde de cunostintele curente despre medicament si de posibilitatea de a extrapola datele de la adulti si copii de alte varste.
ART. 61
Unele medicamente pot fi utilizate la copii inca din stadiile precoce de dezvoltare a medicamentului (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta non-clinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om).
ART. 62
(1) Pentru un medicament destinat utilizarii la copii, evaluarea trebuie facuta la grupa de varsta adecvata.
(2) Cand dezvoltarea clinica trebuie neaparat sa includa studii la copii, de obicei este adecvat sa se inceapa cu copii mari inainte de extinderea studiului la copii mici si apoi la sugari.

IV.2. Consideratii pentru studii clinice individuale

ART. 63
In planificarea obiectivelor, proiectului, conducerii, analizei si raportarii studiului, trebuie respectate mai multe principii importante; fiecare parte va fi descrisa intr-un protocol scris inainte de inceperea studiului (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic).

IV.2.1. Obiectivele studiului

ART. 64
Obiectivul/obiectivele studiului trebuie clar definit/definite si poate/pot include caracterizari de explorare sau confirmare a sigurantei si/sau eficacitatii si/sau evaluari ale parametrilor farmacocinetici si ale efectelor farmacologice, fiziologice si biochimice.

IV.2.2. Proiectul studiului

ART. 65
Trebuie ales proiectul adecvat al studiului pentru a furniza informatia dorita; exemplele de proiect de studiu includ grupuri paralele, incrucisare, factorial, cu escaladarea dozei si doza fixa - raspuns la doza (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic).
ART. 66
(1) In studiu trebuie utilizate produse de referinta adecvate si trebuie inclusi subiecti in numar adecvat pentru a se putea atinge obiectivele studiului.
(2) Trebuie bine definite obiectivele finale primare si secundare si planul pentru analizarea lor.
(3) Trebuie descrise metodele de monitorizare a evenimentelor adverse prin modificari ale semnelor si simptomelor clinice si prin studii de laborator.
(4) Protocolul trebuie sa specifice procedeele de monitorizare ulterioara a subiectilor care intrerup prematur tratamentul.

IV.2.2.1. Selectia subiectilor

ART. 67
In selectarea populatiei studiului trebuie luate in considerare stadiul de dezvoltare si indicatia studiata (de exemplu, subiecti sanatosi, pacienti neoplazici sau alte populatii speciale pentru faze timpurii de dezvoltare), ca si informatiile oferite de studiile non-clinice si clinice anterioare.
ART. 68
Variabilitatea grupurilor de pacienti sau voluntari sanatosi inclusi in studii precoce, poate fi limitata la un interval restrans prin criterii de selectie stricte, dar, pe masura ce dezvoltarea medicamentului avanseaza, populatiile testate trebuie extinse pentru a reflecta populatia tinta.
ART. 69
In functie de stadiul de dezvoltare si de nivelul de siguranta, poate fi necesar sa se desfasoare studii intr-un mediu monitorizat cu atentie (de exemplu, spitalicesc).
ART. 70
Ca principiu general, subiectii studiului nu trebuie sa participe simultan la mai multe studii, dar pot exista exceptii justificate.
ART. 71
Subiectii nu trebuie inclusi in mod repetat in studii, fara a se respecta un interval fara tratament adecvat pentru asigurarea sigurantei si excluderea efectelor anterioare.
ART. 72
In general, femeile de varsta fertila trebuie sa utilizeze metode de contraceptie foarte eficiente pentru a participa la studii clinice (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1.224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta non-clinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om).
ART. 73
Pentru subiectii de sex masculin, trebuie luate in considerare potentialele efecte ale expunerii lor la medicament in timpul studiului, asupra partenerelor sexuale sau produsilor de conceptie.
ART. 74
Cand este cazul (de exemplu, in studii cu medicamente cu potential mutagen sau toxice asupra aparatului reproducator), trebuie inclusa in studiu o prevedere de contraceptie adecvata.

IV.2.2.2. Selectia grupului de control

ART. 75
Studiile trebuie sa aiba un grup de control adecvat.
ART. 76
Comparatiile se pot face cu placebo, lipsa tratamentului, medicament activ de referinta sau in doze diferite fata de medicamentul investigat.
ART. 77
Alegerea produsului de referinta depinde, printre altele, de obiectivul studiului.
ART. 78
Grupurile istorice (externe) de control pot fi justificate in unele cazuri, dar este necesara atentie sporita pentru a minimaliza posibilitatea concluziilor eronate.

IV.2.2.3. Numarul de subiecti

ART. 79
Marimea unui studiu este influentata de afectiunea care se investigheaza, de obiectivul studiului si de obiectivele finale.
ART. 80
(1) Evaluarile statistice ale esantioanelor trebuie sa se bazeze pe magnitudinea asteptata a efectului tratamentului, pe variabilitatea datelor, probabilitatea specificata (mica) de eroare si pe necesitatea informatiei, subseturile de populatie sau obiectivele finale secundare.
(2) In anumite circumstante, poate fi necesara o baza de date mai larga pentru a stabili eficacitatea unui medicament; este necesara o minima experienta pentru a evalua siguranta in vederea constituirii unei baze de date pentru o noua indicatie; aceste numere nu trebuie considerate absolute si pot fi insuficiente in anumite cazuri (de exemplu, atunci cand este de asteptat utilizare pe termen lung la indivizi sanatosi).

IV.2.2.4. Variabilele de raspuns

ART. 81
Variabilele de raspuns trebuie definite prospectiv, cu descrierea metodelor de observatie si cuantificare; atunci cand este posibil si adecvat, trebuie utilizate metode obiective de observatie.
ART. 82
Obiectivele finale ale studiului sunt variabile de raspuns alese pentru evaluarea efectelor medicamentului legate de parametrii farmacocinetici, masurarile pentru farmacodinamie, eficacitate si siguranta.
ART. 83
(1) Un obiectiv final primar trebuie sa reflecte efectele relevante clinic si este in mod tipic selectat pe baza obiectivului principal al studiului.
(2) Obiectivele finale secundare evalueaza alte efecte ale medicamentului care pot sau nu sa fie in legatura cu obiectivul final primar.
ART. 84
Obiectivele finale si planul pentru analizarea lor trebuie specificate prospectiv in protocol.
ART. 85
(1) Un obiectiv final surogat este un obiectiv destinat sa aiba legatura cu un rezultat clinic important, dar nu cuantifica per se un beneficiu clinic.
(2) Obiectivele finale surogat pot fi utilizate ca obiective finale primare in cazuri adecvate (cand este probabil sau bine cunoscut ca surogatul anticipeaza rezultatul clinic).
ART. 86
Metodele utilizate pentru a masura obiectivele finale, atat obiective, cat si subiective, trebuie sa fie validate si sa fie conform standardelor adecvate de acuratete, precizie, reproductibilitate, siguranta si responsivitate (sensibilitate la schimbari in timp).

IV.2.2.5. Metodele pentru minimalizarea sau evaluarea erorilor sistematice

ART. 87
Protocolul trebuie sa specifice metodele de repartizare in grupuri de tratament si metodele de aplicare a sistemului "orb".

IV.2 .2.5.1. Randomizarea

ART. 88
In desfasurarea unui studiu controlat, repartizarea randomizata este metoda preferata pentru asigurarea comparabilitatii grupurilor testate si pentru minimalizarea posibilitatii de eroare de selectie.

IV.2.2.5.2. Sistemul "orb"

ART. 89
Sistemul "orb" este o metoda importanta de reducere sau minimalizare a riscului de obtinere de rezultate eronate.
ART. 90
Un studiu in care repartizarea tratamentului nu este cunoscuta de catre participantul la studiu datorita utilizarii de placebo sau a altor metode de a ascunde interventia, este considerat ca studiu de tip simplu orb.
ART. 91
Cand si investigatorul si personalul din partea sponsorului care este implicat in tratament sau in evaluarea clinica a subiectilor si in analizarea datelor, nu cunosc, de asemenea, repartizarea tratamentului, studiul este de tip "dublu orb".

IV.2.2.5.3. Complianta

ART. 92
Metodele utilizate pentru evaluarea folosirii de catre pacient a medicamentului testat trebuie specificate in protocol si trebuie documentata utilizarea curenta.

IV.2.3. Desfasurarea studiului

ART. 93
Studiul trebuie sa se desfasoare in acord cu principiile descrise in prezentul Ghid si in acord cu alte aspecte pertinente subliniate in <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic si alte ghiduri relevante.
ART. 94
Aderenta la protocolul studiului este esentiala; daca devine necesara o modificare a protocolului, trebuie furnizata o descriere clara a motivului modificarii intr-un amendament la protocol (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1.236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic).
ART. 95
Raportarea in timp util a evenimentelor adverse pe parcursul unui studiu este esentiala si trebuie documentata; modul de raportare rapida a datelor de siguranta catre autoritati si continutul rapoartelor de siguranta si confidentialitatea datelor sunt descrise in <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic).

IV.2.4. Analiza datelor

ART. 96
(1) Protocolul studiului trebuie sa aiba un plan de analiza specifica, adecvat pentru obiectivele si proiectul studiului, luand in considerare metodele de repartizare a subiectilor, metodele de cuantificare a variabilelor de raspuns, ipotezele specifice de testat si abordarile analitice ale problemelor frecvente, inclusiv retragerea prematura din studiu si violarile protocolului.
(2) In protocol trebuie inclusa o descriere a metodelor statistice care vor fi utilizate, inclusiv momentul oricaror analize interimare planificate (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic).
ART. 97
Rezultatele unui studiu Clinic trebuie analizate in acord cu planul descris anterior in protocol, iar toate devierile de la plan trebuie mentionate in raportul de studiu (a se vedea <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic).
ART. 98
Este de asteptat ca studiile sa se finalizeze, desi in unele studii posibilitatea de intrerupere temporara este recunoscuta formal; in astfel de cazuri, aceasta trebuie descrisa clar in protocol, cu atentia statistica adecvata pentru nivelele globale de semnificatie statistica si pentru necesitatea ajustarii estimarii amplitudinii efectelor tratamentului.
ART. 99
Datele de siguranta trebuie colectate din toate studiile clinice, trebuie aduse in forma de tabel, iar evenimentele adverse trebuie clasificate in functie de gravitate si de posibilitatea relatiei de cauzalitate.

IV.2.5. Raportarea datelor

ART. 100
Rapoartele de studiu clinic trebuie documentate adecvat, respectand aspectele subliniate in <>Ordinul Ministrului Sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic.

______________

Newsletter GRATUIT

Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email

Tags: Monitorul Oficial, Acte Monitorul Oficial, Ghid Operational, Ministerul Sanatatii, GHID din 13 decembrie 2004

Comentarii

Fii primul care comenteaza.

MonitorulJuridic.ro este un proiect:

Atentie, Juristi!

5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR"