Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
────────── Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.────────── TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ Introducere Dintre sindroamele mieloproliferative cronice, redenumite neoplasme mieloproliferative (Myeloproliferative neoplasms, MPN) după noile clasificări OMS, trombocitemia esenţială (TE) se caracterizează printr-o proliferare aproape exclusivă a liniei megacariocitare, având drept consecinţă hiperplachetoza. Considerată drept cea mai puţin agresivă dintre neoplasmele mieloproliferative, TE este asociată, totuşi, cu riscuri, dintre care cel mai important şi generator de morbiditate este riscul trombotic. În cazurile cu hiperplachetoză extremă, de obicei la valori ce depăşesc 1.000.000 sau chiar 1.500.000/mmc, poate apărea însă, paradoxal, un risc hemoragic, printr-o boală vonWillebrand dobândită. De asemenea, există un risc relativ mic de mielodisplazie, evoluţie spre mielofibroză sau acutizare. Epidemiologie Incidenţa variază între 2 şi 5 per 100.000 persoane-an, cu o mediană a vârstei la diagnostic de 60 de ani la bărbaţi, uşor mai redusă la femei. Etiologie Este necunoscută, nefiind relatate asocieri cu substanţe toxice sau medicamente. Prezentarea clinică: - Descoperirea TE este frecvent întâmplătoare, în cursul unor investigaţii de rutină sau efectuate pentru alte patologii. – Mai rar, TE este descoperită cu ocazia unor fenomene tromboembolice legate de boală. Se estimează, în funcţie de studii, autori, şi de populaţia ţintă, o rată a prezentării prin tromboze de maxim 25%, dintre care circa două treimi sunt tromboze arteriale. – De asemenea, rar, TE poate fi descoperită în context de hemoragii – Incidenţa crescută a complicaţiilor legate de sarcină. Deoarece TE apare mai frecvent la femei (circa 20% diagnosticate <40 ani) posibilitatea sarcinii este mai frecventă la pacientele cu TE decât în alte MPN. Cel mai important pare riscul crescut de avort spontan în trimestrul I, cu risc redus de complicaţii materne de tip tromboembolic sau hemoragic – Problemele/simptomele vasculare se pot manifesta prin cefalee, eritromelalgie. De asemenea, o hipervâscozitate se poate traduce prin fenomene neurologice, în special ameţeli sau vertij. – Sindromul tumoral solid este rar, splenomegalia fiind mai degrabă o excepţie în TE. – Complicatii hemoragice apar la valori ale plachetelor de peste 1 milion/mmc, frecvent la peste 1,5 milioane. – Aşa-numitele „simptome generale”, cum ar fi scăderea în greutate, transpiraţiile, astenia sunt rare. Examinări paraclinice de rutină: - Hemograma este un element de bază pentru decelarea unei TE, prin prezenţa trombocitemiei. Valori ale trombocitelor de peste 450.000/ml sunt considerate ca anormale, – excluderea unei cauze evidente de hiperplachetoză: inflamaţie, traume, deficit marţial, etc. – Prezenţa unei hiperleucocitoze este rară, şi la rândul ei, poate orienta către un sindrom inflamator. – Tabloul sanguin se remarca prin lipsa anomaliilor morfologice plachetare. Alte examinări: - cea mai importantă exminare complementară o reprezintă investigarea prin biologie moleculară a mutaţiei JAK2, urmată de CALR şi, apoi de MPL (succesiune dată de frecvenţa pozitivităţii acestor mutaţii). – efectuarea unei biopsii osteomedulare face parte din bilanţ, fiind un criteriu de diagnostic OMS. – un bilanţ biochimic general este obligatoriu, şi oferă informaţii despre eventuale patologii asociate şi despre toleranţa viitoare a pacientului la tratament. – examinările imagistice de rutină nu sunt considerate necesare, neaducând elemente relevante în context. Diagnosticul pozitiv al trombocitemiei esenţiale: - Se folosesc criteriile Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii 2016/2017, prezentate în tabelul 1. Tratamentul trombocitemiei esenţiale: Opţiuni terapeutice: - tratamentul antiagregant plachetar este considerat ca fiind esenţial în TE, şi reprezintă, practic, o regulă. Excepţie fac pacienţii cu reacţii adverse la antiagregante plachetare (sângerări etc.) sau, în rare cazuri, pacienţi tineri consideraţi cu risc trombotic scăzut şi unde riscurile antiagregării ar putea depăşi beneficiile. La aceştia, fără a fi însă o regulă, abstenţia terapeutică şi observaţia activă sunt preferate de către unii medici. De asemenea, tratamentul antiagregant plachetar este contraindicat la valori ale trombociţilor care depăşesc 1.500.000/mmc, datorită creşterii riscului hemoragic, printr-un mecanism atribuit unei boli vonWillebrand dobândite. Eficienţa antiagregării în TE a fost extrapolată din studiul ECLAP, efectuat la pacienţi cu PV. – Tratamentul citoreductor, având ca scop (cvasi-) normalizarea numărului crescut de plachete, este foarte frecvent utilizat în TE. Hidroxiureea (hidroxicarbamida, HXU) este cel mai popular agent citoreductor, fiind preferat în special la vârstnici, care reprezintă majoritatea pacienţilor. Există date inconsistente legate de potenţialul leucemogenetic al HXU (fiind din punct de vedere farmacologic un citostatic), aşa încât există reticenţă în administrarea HXU pe termen lung la tineri. În contextul apariţiei terapiei ţintite au fost definite sub egida ELN criterii de rezistenţă şi intoleranţă la HXU (Tabelul 2). – Agentul antimegakariocitar anagrelid, care nu face parte dintre citostatice, apare ca non-inferior HXU ca eficacitate în tratamentul TE. – Interferonul alfa este, şi în această mieloproliferare, una dintre opţiunile terapeutice eficace. Este actualmente rambursat in ţara noastră. Forma pegylată este o alternativă mai facil de administrat şi mai bine tolerată (nerambursat la momentul redactării). – Ruxolitinibul, inhibitor de JAK2, se află doar în faza de studii clinice în această patologie. – Allotransplantul medular este, şi în cazul acestei maladii, o opţiune foarte rezervată, deşi este singura cu potenţial curativ. Mortalitatea înaltă legată de tratament, vârsta înaintată a pacienţilor, starea lor potenţial precară şi rezultatele istorice care nu sunt încurajatoare fac din această opţiune una mai degrabă excepţională. Indicatori prognostici: Cei mai recenţi indicatori prognostici sunt international prognostic score for essential thrombocythemia (IPSET) pentru supravieţure şi scorul pe care se bazează recomandările National Comprehensive Cancer Network (NCCN) şi European Leukemia NET (ELN), revised international prognostic score for thrombosis in essential thrombocythemia (revised IPSET-Thrombosis, Tabelul 3 ). Conduita terapeutică recomandată în trombocitemia esenţială: Recomandarile curente se bazeaza pe ghidurile ELN si NCCN, utilizând stratificarea de risc revised IPSET- Thrombosis. - Risc scăzut şi foarte scăzut: Managementul riscului cardiovascular. Tratamentul antiagregant (aspirina 80-100 mg/zi) este indicat în special celor cu simptome vasculare. Tratamentul citoreductor ar trebui să fie rezervat celor cu număr foarte mare de plachete şi risc hemoragic. Monitorizare recomandată la 3-6 luni. – Risc intermediar: Managementul riscului cardiovascular, antiagregare plachetară (ca mai sus). Monitorizare recomandată la 3-6 luni. – Risc ridicat: Managementul riscului cardiovascular. Tratamentul antiagregant (ca mai sus). Există un curent care susţine utilizarea de doze mai mari de aspirină la unele subtipuri de pacienţi. Tratament citoreductor: Medicamentul recomandat cu consens de catre experţi este HXU. Interferonul si anagrelidul sunt alternative pentru cei intoleranţi la HXU sau daca se doreste evitarea utilizării unui agent chimioterapeutic. În ţara noastră anagrelidul este rambursat de la prima linie in TE, iar interferonul alfa 2B (nu şi interferonul pegylat) în liniile 1 şi 2 la pacienţi cu risc ridicat. Situaţii particulare: • TE şi sarcina- de luat în considerare aspirină + heparină cu greutate moleculară mică (HGMM) până la 6 săptămâni după naştere (doză profilactică). În caz de istoric trombotic major sau complicaţii legate de sarcină HGMM în doză terapeutică pe durata sarcinii şi post partum. INF în cazurile PLT>1,5 milioane/mmc sau hemoragii severe. • Pacientele în tratament cu HXU înainte de sarcină ar trebui schimbate pe interferon/ peginterferon alfa (HXU şi anticoagulantele orale directe nu sunt recomandate în sarină şi perioada de alăptare) • Tratamentul în caz de intervenţii chirurgicale – se încearcă normalizarea parametrilor hematologici; se administrează profilactic HGMM; tratamentul cu aspirină este recomandat să se întrerupă cu 7zile înainte de intervenţie şi să fie reluat la 24 de ore postintervenţie sau în funcţie de riscul hemoragic. • Sângerările în TE – tratamentul cu aspirină ar trebui întrerupt până la controlul hemoragiei; iniţierea citoreducţiei pentru normalizarea numărului de trombocite; efectuarea testelor pentru boala vW la la pacienţii care sunt programaţi pentru intervenţii chirurgicale cu risc mare, trombocitoză, splenomegalie sau sângerări • Trombozele în TE – tratament anticoagulant (LMWH, DOAC) cu durată variabilă în funcţie de caracteristicile pacientului; atenţie sporită la asocierea de anticoagulante cu antiagregante deoarece creşte riscul de sângerare Complicaţii: - Complicaţiile cele mai frecvente sunt cele de natură tromboembolică. În ciuda tratamentului eficace, se consideră că circa 15% dintre pacienţi vor dezvolta o asemenea complicaţie. – Hemoragiile reprezintă şi ele un risc, fiind aproximat că survin la circa 10 % dintre pacienţi. – Evoluţiile fenotipice (transformările maladiei) sunt relativ rare, incluzând mielofibroza secundară (până la 5% la 10 ani de la diagnostic), mielodisplazii, leucemii acute. Tabelul 1. Criterii de diagnostic OMS pentru trombocitemia esenţială, ediţia 2017 (Arber Blood 2016). Criterii majore: 1. Trombocitoză cu valori de peste 450.000/mmc. 2. Biopsia osteomedulară arată proliferare predominant pe linia megakariocitară, cu număr crescut de megakariociţi de dimensiuni crescute, cu aspect matur, hiperlobulat. Fie absenţa fie prezenţa, dar în mică măsură, a unei proliferări granulocitare sau eritroide, sau o deviere la stânga a acestora, şi eventual o fibroză reticulinică de grad 1 coexistente. 3. Neîndeplinirea criteriilor OMS de diagnostic pentru LGC BCR-ABL1 pozitivă, PV, MMM, SMD, sau a altor neoplasme mieloide. 4. Prezenţa mutaţiei JAK2, CALR sau MPL. Criteriu minor: Prezenţa unui marker clonal sau absenţa de elemente care să susţină o trombocitoză reactivă. Diagnosticul pozitiv cere să fie îndeplinite toate cele patru criterii majore, sau primele trei majore plus cel minor. Tabelul 2. Definiţii ELN pentru rezistenţa/intoleranţa la HXU la pacienţii cu TE (Barosi BJH 2010) 1. Tr peste 600.000/mmc după 3 luni de HXU la o doză de cel puţin 2g/zi (2.5 g la subiecţii de peste 80 kg) 2. Tr peste 400.000 şi L sub 25000/mmc la orice doză de HXU 3. Tr peste 400.000/mmc şi Hb sub 10 g/dl la orice doză de HXU 4. Prezenţa de ulcere de MI sau alte manifestări mucocutanate inacceptabile la orice doză de HXU 5. Febră legată de administrarea de HXU Tabelul 3. Scorul IPSET Thrombosis revăzut (Barbui BCJ 2015, Haider AJH 2016)
┌───────────┬─────────┬──────┬─────────┐
│Risc foarte│fără │vârsta│fără │
│scăzut │istoric │sub 61│mutaţia │
│ │trombotic│ani │JAK2V617F│
├───────────┼─────────┼──────┼─────────┤
│ │fără │vârsta│prezenţa │
│Risc scăzut│istoric │sub 61│mutaţiei │
│ │trombotic│ani │JAK2V617F│
├───────────┼─────────┼──────┼─────────┤
│Risc │fără │vârsta│fără │
│intermediar│istoric │peste │mutaţia │
│ │trombotic│60 ani│JAK2V617F│
├───────────┼─────────┴──────┴─────────┤
│ │istoric de tromboză sau │
│Risc înalt │asocierea vârsta peste 60 │
│ │ani şi prezenţa mutaţiei │
│ │JAK │
└───────────┴──────────────────────────┘
Bibliografie: 1. Williams Hematology. 9th ed: McGraw Hill; 2016. 2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405. 3. Barbui T, Vannucchi AM, Buxhofer-Ausch V, et al. Practice-relevant revision of IPSET-thrombosis based on 1019 patients with WHO-defined essential thrombocythemia. Blood Cancer Journal. 2015;5(11):e369-e369. 4. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, Passamonti F, Silver RT, Hoffman R, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018 May;32(5):1057-69. 5. Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, Griesshammer M, Harrison C, Hasselbalch H, et al. A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European LeukemiaNet (ELN) consensus process. Br J Haematol. 2010 Mar;148(6):961-3. 6. Cucuianu A. Protocoale de Diagnostic si Tratament in Hematologie. Cluj-Napoca: Casa Cartii de Stiinta; 2014. 7. Finazzi G, Barbui T. Risk-adapted therapy in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Blood Rev. 2005;19(5):243- 252. 8. Haider M, Gangat N, Lasho T, et al. Validation of the revised International Prognostic Score of Thrombosis for Essential Thrombocythemia (IPSET-thrombosis) in 585 Mayo Clinic patients. Am J Hematol. 2016;91(4):390-394. 9. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera. New England Journal of Medicine. 2004;350(2):114-124. 10. NCCN Guidelines Myeloproliferative Neoplasms 1.2020. 2020; www.nccn.org, 2020. 11. Rumi E, Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017;129(6):680-692. 12. Tefferi A. The history of myeloproliferative disorders: before and after Dameshek. Leukemia. 2008;22(1):3-13. 13. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22(1):14-22. 14. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. American Journal of Hematology. 2015;90(2):162-173. 15. Zdrenghea M et al.. Neoplasmele Mieloproliferative. Casa Cărţii de Ştiinţă; 2017. -----
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
