Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
────────── Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.────────── SINDROAME MIELODISPLAZICE I. INTRODUCERE Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt boli clonale ale celulelor stem (suşe) hematopoietice, survenind predominant la persoanele vârstnice, caracterizate prin hematopoieză ineficace, determinând citopenii variabile în sângele periferic, care contrastează cu o măduvă hematopoietică normo- sau hipercelulară. Se însoţesc cu un risc crescut de transformare în leucemii acute. Asocierea unei "proliferări" şi a unei "morţi" celulare anormale caracterizează SMD ca una dintre bolile hematologice cel mai dificil de tratat. II. EPIDEMIOLOGIE Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vârstnice, cu o mediană de vârstă între 60 şi 75 de ani, doar 8-10% din adulţii cu SMD având vârste sub 50 ani. Apariţia lor la copii nu este excepţională. O bună parte din cazurile la copii sunt familiale, majoritatea asociind o monosomie 7. Creşterea incidenţei SMD în raport cu vârsta este, probabil, datorată alterărilor ADN acumulate în timp, depleţiei naturale a celulelor stem şi/sau expunerii cumulate a măduvei hematopoietice la factorii toxici de mediu. În ultimii 20 ani, s-a înregistrat o creştere a incidenţei bolii. Ea este evaluată la 3-15 cazuri/100.000 persoane /an, la persoanele între 50-70 ani, şi de 15-50 cazuri noi/100.000 persoane/an, la persoanele de peste 70 ani. Totuşi, nu se poate afirma dacă această creştere (de aproximativ 50%) a incidenţei este reală sau se datorează mai degrabă creşterii conştientizării acestui diagnostic. Înainte de definirea corectă a bolii, multe cazuri de SMD erau etichetate ca aplazii medulare sau leucemii acute. III. ETIOPATOGENIE În marea majoritate a cazurilor, etiologia bolii rămâne necunoscută (SMD «de novo»), dar, în aproximativ 15- 20% din cazuri, boala apare ca urmare a expunerii la unele toxice medicamentoase sau industriale sau survine în contextul unor anomalii constituţionale la copii (SMD «secundare»). • Tratamentul antineoplazic. Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acută mieloblastică care survin după tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt precedate de o fază de SMD. Cel mai adesea, sunt implicaţi agenţii alkilanţi. • Agenţii chimici din mediu sau profesionali. Expunerea la benzen şi derivaţi, insecticide, pesticide. • Bolile constituţionale la copil. Anemia Fanconi, sindromul Down, sindromul Schwachman-Diamond, neurofibromatoză. Se asociază frecvent monosomia 7. Mielodisplazia, în esenţa sa, reprezintă rezultatul unei transformări patologice a unei celulei stem mieloide normale. Trecerea de la celula stem mieloidă normală la cea displazică are loc în urma unor evenimente transformatoare succesive, care conferă celulei rezultante o capacitate proliferativă crescută. Proliferarea este monoclonală. Procesul de transformare este reglat de mutaţii genice. Rezultatul final al transformării este o hematopoieză clonală, dar ineficientă prin existenta unei apoptoze crescute. Alterarea funcţiei celulare este un alt element definitoriu al mielodisplaziei1. Studiile de citogenetică au evidenţiat anomalii cromozomiale structurale şi numerice, al căror studiu ar putea lămuri mecanismul patogenic. IV. DIAGNOSTIC Diagnosticul sindroamelor mielodisplazice poate fi deosebit de dificil, având în vedere heterogenitatea acestora. Diagnosticul de SMD poate fi pus doar după o examinare amănunţită a frotiului din sângele periferic, a mielogramei şi, eventual, a biopsiei osoase. Diagnosticul se stabileşte pe o combinaţie de trăsături displazice, şi nu doar pe una, solitară. De obicei, diagnosticul este de excludere, impunând infirmarea unei carenţe de vitamina B12 sau folaţi, expunerea la metale grele, tratamentul citostatic în antecedentele recente, procesul inflamator în evoluţie, inclusiv infecţia HIV sau o hepatopatie cronică. 1. CLINICA • Boala nu prezintă simptome sau semne clinice specifice, ele datorându-se, în special, citopeniilor. • În momentul diagnosticului, aproximativ jumătate din pacienţi sunt asimptomatici. Atenţia asupra dignosticului este atrasă de hemograma realizată de rutină sau pentru o altă suferinţă sau de manifestări de tip general, ca inapetenţa şi scăderea în greutate. • Hematopoieza ineficace progresivă duce la citopenii periferice în asocieri şi severităţi variabile. Aceste citopenii pot deveni simptomatice. - sindrom anemic progresiv, cu astenie, fatigabilitate, dispnee de efort cu instalare insidioasă, ce poate duce la confuzia cu o afecţiune pulmonară sau cardiacă, în special la vârstnici. – sindrom infecţios (30%) manifestat prin infecţii recurente, cu diferite localizări. Infecţiile survin în contextul neutropeniei şi afectării funcţiei neutrofilelor. – sindrom hemoragipar (datorita trombopeniei) cu purpură peteşială şi echimotică, sângerări gingivale, hematoame la traumatisme minore. În rare cazuri, hemoragiile pot fi severe - gastrointestinale, urinare, retiniene şi chiar în SNC. • Splenomegalia este găsită în 10-20% din cazuri, mai frecventă fiind în cazurile de leucemie mielomonocitară cronică. Splenomegalia este, în general, de gradul I. Hepatomegalia este prezentă la 5-25% din pacienţi, iar adenopatiile doar la 5-15% din cazuri. 2. EXPLORĂRI PARACLINICE Abordul diagnostic la pacienţii cu suspiciunea de SMD include o hemogramă completă cu examinarea frotiului de sânge periferic, şi examenul medular cu studii citogenetice. Se asociază examenul citogenetic pentru depistarea anomaliilor dobandite şi face teste moleculare pentru predispoziţii ereditare pentru neoplazii hematologice, mai ales la pacienţii tineri. Rezultatele acestor investigaţii sunt necesare pentru stadializarea bolii, element important pentru evaluarea prognosticului la caz şi stabilirea strategiei terapeutice.
┌───────────┬──────────────────────────┐
│CATEGORIA │TESTUL SPECIFIC │
│DE TESTE │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │• Hemograma completă │
│ │• Formula leucocitară │
│Hematologie│• Numaratoarea de │
│ │reticulocite │
│ │• Fxamenul frotiului de │
│ │sânge periferic │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │• Folatii serici / folatul│
│ │eritrocitar │
│ │• Cobalamina │
│ │• Fierul seric./ feritina/│
│ │capacitatea totală de │
│ │legare a fierului │
│ │• Lactat dehidrogenaza │
│ │• Bilirubina │
│ │• Haptoglobina │
│ │• Testul Coombs direct │
│ │• Proteina C-reactiva │
│Biochimie │• Alanin transaminaza / │
│ │Aspartat transaminaza / │
│ │Fosfataza alcalină │
│ │• Acidul uric │
│ │• Ureea / Creatinina │
│ │• Proteinemia / │
│ │Electrofireza proteinelor │
│ │serice │
│ │• β2-microglobulina │
│ │• Teste fucţie tiroidiană │
│ │• FJectroforcza │
│ │hemoglobinei │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │• Anti-HIV │
│ │• Anti-parvovirus Bl9 (SMD│
│Virologie │hipoplazic) │
│ │• Test Virus Cytomegalic │
│ │• Antigen HBs, Anticorp │
│ │anti HCV │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │• Clona Hemoglobinurie │
│ │paroxistică nocturnă │
│ │• Teste genetice specific │
│Altele │la pacienţii cu │
│ │suspiciunea de │
│ │insuficienţă medulară │
│ │moştenită │
└───────────┴──────────────────────────┘
┌────────────────┬────────────────┬───────────┐
│TEHNICA │VALOAREA │PRIORITATEA│
│DIAGNOSTICA │DIAGNOSTICA │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────┤
│ │• Evaluarea │ │
│Frotiu de sânge │displazia │ │
│periferic │celulare │Obligatoriu│
│ │• Numărătoare de│ │
│ │blaşti │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────┤
│ │• Evaluare │ │
│ │displaziei în │ │
│ │una sau mai │ │
│ │multe linii │ │
│Asprat medular │hematopoitic^4 │Obligatoriu│
│ │• Numărătoarea │ │
│ │de blaşti │ │
│ │• Numărătoarea │ │
│ │de sideroblastic│ │
│ │inelari │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────┤
│ │• Evaluarea │ │
│Biopsie │celulularităţii,│Obligatoriu│
│osteomedulară │cel CD34+, şi │ │
│ │fibroza │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────┤
│ │• Detectarea de │ │
│ │anomalii │ │
│ │cromozomiale │ │
│ │clonale │ │
│Examen │dobândite care │Obligatoriu│
│citogenetic │pot permite │ │
│ │stabilirea │ │
│ │diagnosticului │ │
│ │şi evaluarea │ │
│ │prognosticului │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────┤
│ │• Detectarea de │ │
│ │anomalii │ │
│ │cromozomiale │ │
│ │ţintite în │ │
│FISH │nuclei aflaţi în│Recomandat │
│ │interfaza după │ │
│ │repetate eşecuri│ │
│ │ale tehnicii │ │
│ │citogenetice │ │
│ │clasice │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────┤
│ │• Detectarea de │ │
│ │anomalii în │ │
│Citometria în │precursorii │ │
│flux │eritrocitari, │Recomandat │
│imunofenotipare*│mieloizi, │ │
│ │garnulocite │ │
│ │mature… │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────┤
│ │• Detectarea de │ │
│SNP array │anomalii │Sugerat │
│ │cromozomiale │ │
├────────────────┼────────────────┼───────────┤
│ │• Detectarea de │ │
│Analiza │mutaţii somatice│ │
│mutaţională a │care pot stabili│Sugerat │
│genelor │diagnosticul şi │ │
│candidate │evaluarea │ │
│ │prognostic │ │
└────────────────┴────────────────┴───────────┘
a) Anomalii ale hemogramei Majoritatea pacienţilor cu SMD au citopenii în sângele periferic, în special anemie cu sau fără alte citopenii. Chiar dacă valorile hemogramei sunt doar uşor modificate, controalele repetate sunt recomandate. - Seria eritrocitară. Anemia este prezentă la 80% din pacienţi. Anemia este normo sau macrocitară, iar, la cei cu anemie sideroblastică, poate fi şi microcitară. – Seria leucocitară. Leucopenia este prezentă la 25-30% din cazuri, dar procentajul variază cu subtipul de SMD, mergând astfel până la 80% din pacienţii cu AREB-t. – Linia trombocitară. Tabloul hematologic asociază relativ frecvent o trombocitopenie variind între 40% la cei cu anemie sideroblastică şi 65% la ceilalţi. Se pot asocia anomalii morfologice şi funcţionale. Pancitopenia este prezentă la 35% din cazuri. b) Examenul morfologic Diagnosticul de SMD implică prezenţa unei displazii pe toate cele trei linii celulare medulare, dată fiind expansiunea monoclonală a unei celule suşă multipotente, ceea ce duce la o afectare a procesului de diferenţiere şi maturare, având drept consecinţă citopenia periferică. Ca atare, fiecare linie prezintă trăsături displazice evidenţiabile la examenul în microscopia optică. De obicei, măduva este normo sau hiperplazică, cu excepţia unei variante cu hipoplazie medulară. Anomaliile calitative sunt acelea care predomină şi nu acelea cantitative. Tabel
┌───────────────────────────────────────────────────┐
│CARACTERELE DISPLAZICE ÎN SMD │
├──────────────────┬─────────────────┬──────────────┤
│Mielodisplazia │Măduva osoasă │Sângele │
│ │ │periferic │
├──────────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│ │Multinuclearitate│ │
│ │Fragmente │ │
│ │nucleare. │Anizocitoză │
│ │Aspecte │Poikilocitoză │
│DISERITROPOIEZA │megaloblastoide. │Macrocitoză │
│ │Anomalii │Elemente │
│ │citoplasmatice. │nucleate │
│ │Sideroblaşti în │ │
│ │coroană. │ │
│ │Hipercelularitate│ │
├──────────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│ │Anomalii nucleare│Anomalii │
│ │Hipolobulare │nucleare │
│DISGRANULOPOIEZA │Bastoane nucleare│(aceleaşi) │
│ │Nuclei în inel │Hipogranulaţie│
│ │Hipogranulaţie │ │
├──────────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│ │Micromegakariocit│ │
│ │Forme gigante │Trombocite │
│DISMEGAKARIOPOIEZA│mononucleare │mari hipo- sau│
│ │Nuclei multipli │hipergranulare│
│ │mici Număr scăzut│ │
└──────────────────┴─────────────────┴──────────────┘
Pentru diagnosticul SMD şi definirea subtipului, este foarte important să se determine procentajul de blaşti din sângele periferic şi măduva osoasă. Acesta reprezintă un factor important de prognostic în ceea ce priveşte supravieţuirea şi riscul de evoluţie spre o leucemie acută. Astfel, prognosticul poate fi stratificat pe trei nivele, în funcţie de acest procentaj: sub 5%, între 5 şi 20% şi între 20 şi 30%. Din punct de vedere morfologic, au fost descrise trei tipuri de blaşti. - Tipul I sunt celule asemănătoare cu promielocitele, dar au un nucleu cu cromatina foarte laxă, cu unul, mai frecvent doi-trei nucleoli, şi o citoplasmă uşor basofilă, fără zona Golgi. Granulaţiile, ca şi corpii Auer, sunt întotdeauna absente. – Tipul II – blaştii au câteva granulaţii azurofile prezente şi un raport nucleo-citoplasmatic mai mic. – Tipul III de blaşti au peste 20 de granulaţii azurofile. c) Biopsia osoasă Rolul biopsiei osoase este important în evaluarea: • celularitatea medulară - mai bine apreciată prin examenul histologic decât prin cel citologic; • modificarea arhitectonicii medulare - localizare anormală a precursorilor imaturi sau ALIP (abnormal localization of immature precursors). Deşi ALIP nu este patognomonică, poate fi utilă pentru dignostic; • diagnosticarea formelor hipocelulare (10-15% din cazurile de novo, mai frecvente printre cele post- terapeutice), la care sărăcia celulară la nivelul mielogramei poate pune probleme în recunoaşterea semnelor de dismielopoieză. • formele cu fibroză medulară reticulinică importantă (fibroza poate determina puncţii medulare albe). Prezenţa fibrozei este considerată ca un factor de prognostic negativ. d) Diagnosticul imunofenotipic Mai multe studii au demonstrat că citometria de flux poate fi utilă în diagnosticul sindroamelor mielodisplazice. • Imunofenotiparea aspiratului medular poate identifica o proporţie crescută de celule eritroide şi mieloide imature la pacienţii cu SMD. • A fost identificată, de asemenea, exista o corelaţie între imunofenotiparea prin citometrie în flux multiparametrică şi scorul de prognostic internaţional şi gradul displaziei morfologice. • Citometria în flux poate fi folosită pentru diagnosticul diferenţial cu hemoglobinuria paroxistică nocturnă sau cu leucemia cu limfocite mari granulare. Deşi această tehnică poate fi folosită ca adjuvant în diagnosticul şi stadializarea SMD, imunofenotiparea nu este folosită de rutină în diagnosticul sindroamelor mielodisplazice. e) Examen citogenetic În SMD, anomaliile cromozomiale clonale pot fi evidenţiate la 30% până la >80% dintre pacienţi, în funcţie de subtip sau dacă boala este de novo sau indusă de chimio- sau radioterapie. În restul de 20%–70% dintre pacienţi cu un cariotip normal, se evidenţiază tot mai multe alterări precum mutaţii punctuale, micro-deleţii, micro-amplificări, modificări epigenetice, pierderi de informaţii genetice. Cariotipul are cea mai înaltă valoare prognostică dintre toţi parametri din IPSS-R. Tabel Anomaliile de cariotip în SMD
┌────────────────┬─────────────────────┐
│ │INCIDENŢA │
│ │APROXIMATIVĂ (%) │
│ANOMALII ├─────────┬───────────┤
│ │SMD de │SMD │
│ │novo │secundare │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Deleţii parţiale│ │ │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Del 5q │20 │20 │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Del 20q │3-4 │<1 │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Del 7q │1-2 │10 │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Del 11q │2-3 │<1 │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Del 12p │1-2 │3-4 │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Pierderi │ │ │
│cromozomiale │ │ │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Monozomie 7 │10-15 │50 │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Pierdere crs Y │3-4 │10 │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Monozomie 17 │3 │5-7 │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Cromozomi în │ │ │
│plus │ │ │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Trisomie 8 │10-15 │10 │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Trisomie 11 │3 │1 │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Trisomie 21 │2 │1 │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Translocaţii │ │ │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│t(3;3)(q21;q26) │1-2 │3 │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│t(1;7)(p11;p11) │<1 │4-5 │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│t(5;17)(q11;p11)│1-2 │4-5 │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│t(7;17)(q11;p11)│1-2 │2 │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│Anomalii crs │15-20 │50 │
│complexe │ │ │
├────────────────┼─────────┼───────────┤
│(peste 3 │ │ │
│anomalii) │ │ │
└────────────────┴─────────┴───────────┘
Analiza cromozomială se realizează pe celule în metafază. Vor fi analizate 20-25 de metafaze pentru a nu omite clonele mici care sunt relative frecvente, mai ales în formele cu risc scăzut. O clonă anormală este definită de cel puţin două metafaze cu aceeaşi anomalii sau cel putin trei metafaze cu pierderea aceluiaşi cromozom. Anomaliile complexe sunt definite prin prezenta a trei sau mai multe anomalii independente în cel puţin două metafaze. Tabel - Anomalii eromosomiale asociate cu sub tip urile SMD
┌────────────┬─────────┬───────────────────┐
│SUBTIP SMD │FRECVENŢA│ANOMALII │
│ │ │CROMOSOMIALE │
├────────────┼─────────┼───────────────────┤
│AR │25% │del(5q), del(20q), │
│ │ │–Y, –7, +8 │
├────────────┼─────────┼───────────────────┤
│ │ │del(5q),del │
│ARSI │10% │(20q),–Y,–7,+8, │
│ │ │idic(X)(q13) │
├────────────┼─────────┼───────────────────┤
│Citopenie │ │ │
│refractară │50% │del(5q), –7, +8 │
│cu displazie│ │ │
│multiliară │ │ │
├────────────┼─────────┼───────────────────┤
│Citopenie │ │ │
│refractară │ │ │
│cu displazie│50% │del(5q), –7, +8 │
│multiliară │50% │del(5q), –7, +8, │
│şi │ │del(20q) │
│sideroblaşti│ │ │
│în inel │ │ │
├────────────┼─────────┼───────────────────┤
│ │ │del │
│AREB-1 │50-75% │(5q),–7,+8,–17p,del│
│ │ │(11q),t(11q23),–13,│
│ │ │del(13q) │
├────────────┼─────────┼───────────────────┤
│AREB-2 │ │Del(5q) │
├────────────┼─────────┼───────────────────┤
│SMD 5q- │100% │ │
└────────────┴─────────┴───────────────────┘
Forme particulare: • Del 5q - este cea mai frecventă anomalie, izolată în jumătate din cazuri, combinată cu alte anomalii în restul cazurilor. A fost descris un sindrom specific cu predominanţă feminină, manifestat prin anemie refractară (AR) în 75% din cazuri, cu anemie macrocitară, eritroblastopenie, megakariocite hipolobulate, trombocitoză şi necesar transfuzional crescut, dar cu evoluţie rară spre LA. Tratamentul imunomodulator cu Lenalidomida s-a dovedit extrem de eficient în aceste cazuri. • Del 17p - reprezintă 6% din cazuri, mai frecvent printre cele secundare. Cuprinde monosomiile 17 şi translocaţiile 17p cu cromozomii 5 sau 7. Asociază exces de blaşti în măduvă. Asociază o disgranulopoieză specifică, cu nucleu hipolobulat pseudo-Pelger-Huet şi vacuole citoplasmatice şi mutaţii ale p53. Inactivarea p53 are rol în progresia bolii şi justifică răspunsul terapeutic slab. • Rearanjament 12p - prezent în 10 % din LMMC şi 5 % din AREB şi AREB-t • Monosomia 7 - este a doua anomalie ca frecvenţă la bolnavii adulţi şi pe primul loc la copii. A fost descris un sindrom care apare predominant la băieţi sub 4-5 ani cu splenomegalie, leucocitoză, monocitoză, trombocitopenie şi prognostic rezervat. f) Biologie moleculară În cazurile în care diagnosticul de SMD este incert, mai ales în cazurile de ICUS sau IDUS cu un cariotip normal, analiza mutaţiilor somatice şi cea prin citometrie în flux a celulelor medulare poate fi utilă la stabilirea diagnosticului. Mutaţiile dobândite pot demonstra boala clonală, desi procedura este utilizată într-un numar redus de centre. Tabel - Cele mai frecvente nu tatii somatice observate în SMD (alte mutaţii sunt evidenţiate în <5% dintre cazuri)
┌─────────────────────┬──────┬─────────┐
│FUNCTIA GENEI │GENA │FRECVENTA│
│ │ │MUTATIEI │
├─────────────────────┼──────┼─────────┤
│ │TET 2 │15%–25% │
│Factori de reglare ├──────┼─────────┤
│epigenetica si de │ASXL1 │10%–20% │
│remodelare ├──────┼─────────┤
│cromatiniala │DNMT3a│10% │
│ ├──────┼─────────┤
│ │IDH1/2│5%–10% │
├─────────────────────┼──────┼─────────┤
│ │SF3B1 │15%–30% │
│Factori de Pre-mRNA ├──────┼─────────┤
│si splicing │SRSF2 │10%–15% │
│ ├──────┼─────────┤
│ │U2AF1 │5%–10% │
├─────────────────────┼──────┼─────────┤
│Factori de │RUNX 1│10%–15% │
│transcriptie ├──────┼─────────┤
│ │TP 53 │5%–10% │
├─────────────────────┼──────┼─────────┤
│Molecule de │N RAS/│10% │
│semnalizare^a │K RAS │ │
└─────────────────────┴──────┴─────────┘
3. DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL În general, diagnosticul SMD tipice nu pune probleme. Acesta se realizează pe baza anamnezei şi mai ales a aspectului citologic al sângelui periferic şi măduvei. Se poate impune realizarea diagnosticului diferenţial cu anemia aplastică sau alte cazuri de hematopoieză prin hipoplazie medulară, mai ales în formele de SMD hipoplazice. Nu trebuie uitate dozările de vitamina B12 şi acid folic, pentru a exclude aceste deficienţe. Alte situaţii care trebuie avute în vedere: - modificările medulare similare cu cele din SMD, modificări induse de tratamente cu cloramfenicol, tuberculostatice, penicilamină, consum de alcool, intoxicaţii cu plumb, benzen – modificările medulare în contextul asocierii unor neoplazii sau boli ca insuficienţa hepatică, renală, colagenoze – modificări medulare la cei infectaţi cu HIV Pentru cazurile de LMMC, se impune diferenţierea de sindroamele mieloproliferative, ca leucemia granulocitară sau osteomielofibroza. În concluzie, în scop diagnostic, la pacienţii la care se suspectează un SMD. se recomandă următorul bilanţ: ● Anamneză: expunere la chimioterapie/iradiere, istoric familial de SMD/LAM, simptome specifice anemiei, infecţii recurente, sângerări, transfuzii în antecedente, medicaţie şi comorbidităţi ● Examen clinic: paloare, infecţii, echimoze, splenomegalie ● Hemogramă completă, cu frotiu de sânge periferic: anemie macro/normocitară +/- neutropenie +/- trombocitopenie +/- neutrofilie +/- monocitoză +/- trombocitoză ● Dozarea folaţilor eritrocitari, dozarea vitaminei B12 şi folaţilor, dozarea Fe seric, a feritinei. LDH, bilirubinei, haptoglobinei, test Coombs, TGP, TGO, fosfataza alcalină, albumină, acid uric, dozarea eritropoietinei serice, electroforeza proteinelor serice, β2microglobulina ● Examen medular: mielogramă, biopsie medulară, examen citogenetic medular ● Excluderea de displazii secundare reactive: anemia megaloblastică, infecţia HIV, alcooolismul, terapia citotoxică recentă, bolile intercurente severe ● Adiţional: - tiparea HLA (A, B) - pentru cei cu necesar transfuzional trombocitar – tiparea HLA completă pentru candidaţii la allo-transplant – determinări virale - Ac anti-HIV, anti-Parvovirus B19 (SMD hipoplazic), Ac anti-CMV, Ag HBs, Ac anti-HCV – identificare a clonei HPN, HLA DR15 - la pacienţii cu SMD cu risc scăzut fară sideroblaşti – teste pentru muaţiile Jak2 kinazei la pacienţii cu SMD tip ARSI-t – excludere a talasemiei/hemoglobinopatiei Aspecte practice. 1. Examenul medular este necesar pentru confirmarea diagnosticului şi pentru a asigura informaţii asupra prognosticului la caz - De câte ori este posibil, se recomandă examinarea a cel puţin 200 de celule medulare şi 20 megakariocite – Modificările displazice trebuie să fie prezente în peste 10% din celulele medulare (Kouides & Bennett, 1996) – O atenţie deosebită trebuie să fie acordată prezenţei de neutrofile cu modificări pseudo-pelger, sideroblaştilor inelari, micromegakariocitelor şi creşterii blaştilor, deoarece aceste anomalii se corelează cel mai puternic cu prezenţa markerilor clonali în SMD şi prezintă cea mai mică variaţie între observatori (Kuriyama et al, 1986; Ramos et al, 1999). – Evaluarea granularităţii neutrofilice este strict dependentă de colorarea optimă şi este nepotrivit de a baza diagnosticul numai pe hipogranularitate, în absenţa altor trăsături displazice. 2. Histologia medulară aduce informaţii complementare examenului mielogramei, astfel că biopsia trebuie realizată la toate cazurile în care diagnosticul este suspectat şi se impune un examen medular. 3. Identificarea unei anomalii citogenetice confirmă prezenţa unei boli clonale, ajutând la diferenţierea între SMD şi displazii secundare, reactive, având şi o valoare prognostică. Analiza citogenetică trebuie realizată la toţi pacienţii la care examenul medular este indicat. V. CLASIFICAREA SMD a. CLASIFICARA FAB Asociaţia de citologi franco-americano-britanică (FAB) a realizat, în 1982, o clasificare a SMD, clasificare cu semnificaţie clinico-evolutivă, prognostică şi terapeutică (vezi tabel). Pentru definirea celor cinci subtipuri, s-au luat în considerare următoarele caracteristici: gradul de dismielopoieză, procentajul de blaşti în sângele periferic şi în măduvă, acela al sideroblaştilor în inel, numărul de monocite din sânge şi măduvă, prezenţa corpusculilor Auer. Tabel - Clasificarea FAB a SMD
┌──────┬─────┬──────┬──────┬────┬─────┬─────┬────┬──────┐
│ │ │BLAŞTI│BLAŞTI│SDBL│ │MONO │EVOL│ │
│TIP │FRECV│CIRC. │M.O. │ÎN │CORP.│CITE │LAM │SUPRAV│
│ │(%) │(%) │(%) │INEL│AUER │(/ │(%) │(LUNI)│
│ │ │ │ │ │ │MM3) │ │ │
├──────┼─────┼──────┼──────┼────┼─────┼─────┼────┼──────┤
│AR │30 │< 1 │< 5 │< 15│- │< │12 │48-60 │
│ │ │ │ │ │ │1.000│ │ │
├──────┼─────┼──────┼──────┼────┼─────┼─────┼────┼──────┤
│ARS │5-10 │< 1 │< 5 │> 15│- │< │8 │50 │
│ │ │ │ │ │ │1.000│ │ │
├──────┼─────┼──────┼──────┼────┼─────┼─────┼────┼──────┤
│AREB │15-20│< 5 │5-20 │< 15│- │< │44 │11-15 │
│ │ │ │ │ │ │1.000│ │ │
├──────┼─────┼──────┼──────┼────┼─────┼─────┼────┼──────┤
│AREB-t│10 │> 5 │20-30 │< 15│- /+ │< │60 │5-9 │
│ │ │ │ │ │ │1.000│ │ │
├──────┼─────┼──────┼──────┼────┼─────┼─────┼────┼──────┤
│LMMC │< 10 │< 5 │< 20 │< 15│- │> │14 │20 │
│ │ │ │ │ │ │1.000│ │ │
└──────┴─────┴──────┴──────┴────┴─────┴─────┴────┴──────┘
AR=Anemia Refractară, ARS=Anemia refractară sideroblastică, AREB=Anemia refractară cu exces de blaşti, AREB-t=Anemia refractară cu exces de blaşti în transformare, LMMC=Leucemia mielo-monocitară cronică Schema de clasificare FAB include LAM şi SMD. În această clasificare, diagnosticul de LAM necesită prezenţa a peste 30% blaşti medulari sau în sânge. Pacienţii cu mai puţin de 30% mieloblaşti sunt încadraţi în grupul mielodisplaziei. Cu excepţia ARS şi LMMC, subgrupele de mielodisplazie sunt stratificate potrivit procentajului de blaşti în sânge sau măduvă. Primele două categorii, AR şi ARS, au mai puţin de 5% celule blastice, în timp ce pacienţii cu AREB şi AREBt au între 5% şi 20% şi respectiv 21% şi 30% mieloblaşti în măduva osoasă. Clasificarea FAB a dus la o ameliorare a diagnosticului SMD, servind şi ca un factor prognostic. Astfel, pacienţii cu AR şi cu ARS tind să aibă o durată de supravieţuire mai mare, cu o rată mai mică a progresiei spre LA decât cei din celelalte categorii. Totuşi, există variaţii considerabile în interiorul grupurilor în ceea ce priveşte supravieţuirea şi evoluţia. b. CLASIFICAREA OMS În 1999, Organizaţia Mondială a Sănătăţii a definit un nou sistem de clasificare a SMD care diferă de cel FAB. Particularitati : • studiul genetic a fost identificat ca o tehnică importantă şi independentă în diagnosticul şi în evaluarea prognostică a SMD. • anumite subtipuri (LMMC şi AREB-t) au fost reclasificate, pentru a reflecta caracteristicile lor, - OMS a plasat LMMC împreună cu leucemia mielomonocitară juvenilă şi leucemia granulocitară cronică într-un grup independent: sindroame mielodisplazice/ sindroame mieloproliferative (SMD/SMP). • au fost create subtipuri noi: citopenie refractară cu displazie multiliniară (CRDM), SMD neclasificabil (SMD-n), sindromul 5q-, aspecte ce au fost ulterior încadrate în clasificarea OMS 2008. Anomaliile morfologice displazice prezente in oricare din liniile celulare medulare, adesea nu se coreleaza cu citopenii corespunzatoare la pacientii cu SMD. Din acesta cauza, clasificarea OMS revizuita din 2016 aduce modificari : • termeni precum « anemie refractara » sau « citopenie refractara » sunt înlocuiţi cu « sindrom mielodisplazic » urmat de - diplazie unilineara versus displazie multilineara, sideroblaşti în inel, exces de blaşti sau prezenţa deleţiei 5q. • criteriul de diagnostic al SMD cu sideroblaşti în inel este dat de detecţia mutaţiilor în SF3B1, • criteriul citogenetic pentru SMD cu del(5q) este modificat in sensul în care diagnosticul poate fi stabilit şi dacă se asociază o anomalie suplimentară cu excepţia monosomiei 7 sau del(7q). Tabel - Clasificarea OMS 2016
┌──────────────────────────────────────┐
│Sindroamele mielodisplazice (SMD) │
├──────────────────────────────────────┤
│SMD cu displazie unilineară │
├──────────────────────────────────────┤
│SMD cu sideroblastic în inel (SMD-SI) │
│SMD-SI şi displazie unilineară │
│SMD-SI şi displazie multilineară │
├──────────────────────────────────────┤
│SMD cu displazie multilineară │
├──────────────────────────────────────┤
│SMD cu exces de blaşti │
├──────────────────────────────────────┤
│SMD cu del(5q) izolată │
├──────────────────────────────────────┤
│SMD neclasificabile │
├──────────────────────────────────────┤
│Entitate provizorie: Citopenie │
│refractară a copilului │
└──────────────────────────────────────┘
Tabel - aspecte periferice medulare şi citogenetice în SMD conform clasificării OMS 2016
┌────────────┬─────────┬─────────┬────────────┬───────┬────────────┐
│ │ │ │Sideroblaşti│ │Anomalii │
│ │Linii │ │în inel ca │Blaştii│cariotip │
│Nume │celulare │Citopenii│procent din │în SP │prin │
│ │cu │^a │elementele │şi MO │evaluarea │
│ │displazii│ │eritroide │ │citogenetică│
│ │ │ │medulare │ │standard │
├────────────┼─────────┼─────────┼────────────┼───────┼────────────┤
│ │ │ │ │MO < │Oricare, │
│ │ │ │ │5%, │dacă nu │
│SMD cu │ │ │ │SP < │îndeplineşte│
│displazie │1 │1 sau 2 │<15%/<5%^b │1%, │toate │
│unilineară │ │ │ │Fără │criteriile │
│(SMD-DU) │ │ │ │corpi │pentru SMD │
│ │ │ │ │Auer │cu del(5q) │
│ │ │ │ │ │izolată │
├────────────┼─────────┼─────────┼────────────┼───────┼────────────┤
│ │ │ │ │MO < │Oricare, │
│ │ │ │ │5%, │dacă nu │
│SMD cu │ │ │ │SP < │îndeplineşte│
│displazie │2 sau 3 │1-3 │<15%/<5%^b │1%, │toate │
│multilineară│ │ │ │Fără │criteriile │
│(SMD DM) │ │ │ │corpi │pentru SMD │
│ │ │ │ │Auer │cu del(5q) │
│ │ │ │ │ │izolată │
├────────────┴─────────┴─────────┴────────────┴───────┴────────────┤
│SMD cu sideroblaşti în inel (SMD-SI) │
├────────────┬─────────┬─────────┬────────────┬───────┬────────────┤
│ │ │ │ │MO < │Oricare, │
│SMD cu │ │ │ │5%, │dacă nu │
│sideroblaşti│ │ │ │SP < │îndeplineşte│
│în inel cu │1 │1 sau 2 │≥15%/≥5%^b │1%, │toate │
│displazie │ │ │ │Fără │criteriile │
│unilineară │ │ │ │corpi │pentru SMD │
│ │ │ │ │Auer │cu del(5q) │
│ │ │ │ │ │izolată │
├────────────┼─────────┼─────────┼────────────┼───────┼────────────┤
│ │ │ │ │MO < │Oricare, │
│SMD cu │ │ │ │5%, │dacă nu │
│sideroblasti│ │ │ │SP < │îndeplineşte│
│in inel cu │2 sau 3 │1-3 │≥15%/≥5%^b │1%, │toate │
│displazie │ │ │ │Fără │criteriile │
│multilineară│ │ │ │corpi │pentru SMD │
│ │ │ │ │Auer │cu del(5q) │
│ │ │ │ │ │izolată │
├────────────┼─────────┼─────────┼────────────┼───────┼────────────┤
│ │ │ │ │MO < │del(5q) │
│ │ │ │ │5%, │izolată sau │
│SMD cu del │ │ │Nici unul │SP < │cu o │
│(5q) izolată│1-3 │1-2 │sau oricâţi │1%, │anomalie │
│ │ │ │ │Fără │suplimentară│
│ │ │ │ │corpi │exceptând -7│
│ │ │ │ │Auer │sau del(7q) │
├────────────┴─────────┴─────────┴────────────┴───────┴────────────┤
│SND cu exces de blaşti │
├────────────┬─────────┬─────────┬────────────┬───────┬────────────┤
│ │ │ │ │MO │ │
│ │ │ │ │5%-9% │ │
│ │ │ │ │sau │ │
│SMD cu exces│0-3 │1-3 │Nici unul │SP │oricare │
│de blaşti -1│ │ │sau oricâţi │2%-4%, │ │
│ │ │ │ │Fără │ │
│ │ │ │ │corpi │ │
│ │ │ │ │Auer │ │
├────────────┼─────────┼─────────┼────────────┼───────┼────────────┤
│ │ │ │ │MO │ │
│ │ │ │ │10%-19%│ │
│SMD cu exces│ │ │ │sau │ │
│de blaşti - │0-3 │1-3 │Nici unul │SP │oricare │
│2 │ │ │sau oricâţi │5%-19%,│ │
│ │ │ │ │sau │ │
│ │ │ │ │corpi │ │
│ │ │ │ │Auer │ │
├────────────┴─────────┴─────────┴────────────┴───────┴────────────┤
│SMD neclasificabile │
├────────────┬─────────┬─────────┬────────────┬───────┬────────────┤
│ │ │ │ │MO < │ │
│- cu 1% │ │ │ │5%, │ │
│blaşti în │ │ │Nici unul │SP < 1%│ │
│sângele │1-3 │1-3 │sau oricâţi │^c, │oricare │
│periferic │ │ │ │Fără │ │
│ │ │ │ │corpi │ │
│ │ │ │ │Auer │ │
├────────────┼─────────┼─────────┼────────────┼───────┼────────────┤
│ │ │ │ │MO < │ │
│- cu │ │ │ │5%, │ │
│displazi │ │ │Nici unul │SP < │ │
│unilineară │1 │3 │sau oricâţi │1%, │oricare │
│şi │ │ │ │Fără │ │
│pancitopenie│ │ │ │corpi │ │
│ │ │ │ │Auer │ │
├────────────┼─────────┼─────────┼────────────┼───────┼────────────┤
│ │ │ │ │MO < │ │
│- bazat pe │ │ │ │5%, │ │
│anomalie │ │ │ │SP < │Anomalie │
│citogenetică│0 │1-3 │< 15%^d │1%, │definitorie │
│definitorie │ │ │ │Fără │pentru SMD^e│
│pentru SMD │ │ │ │corpi │ │
│ │ │ │ │Auer │ │
├────────────┼─────────┼─────────┼────────────┼───────┼────────────┤
│Citopenia │ │ │ │MO < │ │
│refractară a│1-3 │1-3 │Nici unul │5%, │Nici una │
│copilului │ │ │ │SP < 2%│ │
└────────────┴─────────┴─────────┴────────────┴───────┴────────────┘
a. citopeniile sunt definite ca : hemoglobina < 10 g/dL; trombocite < 100.000/mmc, şi PN < 1.800/mmc, rareori, SMD pot prezenta anemie uşoară sau trombocitopenii peste aceste vlori. Monocitele în sănge trebuie să fie < 1.000/mmc b. dacă mutaţia SF3B1 este prezentă. c. unu la sută blaşti în sângele periferic trebuie înregistrat la cel puţin două determinări separate. d. Cazurile cu ≥ 15% sideroblastic în inel au prin definiţie displazie eritroidă semnificativă şi sunt clasificate ca SMD-SI cu displazie unilineara. e. neechilibrate: pierdere cromosom 7 sau del(7q), del(5q), isocromosom 17q or t(17p), pierderea cromosom 13 sau del(13q), del(11q), del(12p) sau t(12p), del(9q), idic(X)(q13). echilibrate: t(11;16)(q23.3;p13.3), t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(p36.3;q21.2), t(2;11)(p21;q23.3), inv(3)(q21.3q26.2)/t(3;3)(q21.3;q26.2), t6;9)(p23;q34.1). VI. EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC Evoluţia naturală a SMD este extrem de variabilă, cu rate de supravieţuire variind de la câteva săptămâni la câţiva ani. Mediana supravieţurii globale este de 15–30 luni cu un risc de progresie la LAM de 25%–35% la 5 ani. Insuficienţa medulară (infecţiii şi hemoragii) este principala cauză de deces. O strategie terapeutică adaptată la risc este esenţială în SMD. Anomaliile citogenetice specifice, procentajul de blaşti medulari şi numărul şi severitatea citopeniilor reprezintă principalii factori de prognostic în SMD. Sistemul de scor prognosic international (IPSS) şi varianta recentă revizuită IPSS-R, (Tabel) se bazează pe aceste trei variabile. Aceste scoruri prognostice au fost validate pe serii externe, iar utilizarea lor este recomandată pentru predicţia evoluţiei la caz şi stabilirea planului terapeutic. Tabel - Sistemul internaţional de scor prognostic IPSS (scorul valoric al factorilor prognostici)
┌─────────┬────────────────────────────────┐
│FACTOR DE│Valoare prognostică │
│RISC │ │
├─────────┼──────┬───────┬───────────┬─────┤
│Punctaj │0 │0.5-1.0│1.5-2.0 │>/= │
│ │ │ │ │2.5 │
├─────────┼──────┼───────┼───────────┼─────┤
│Blaştii │ │ │ │ │
│medulari │<5 │5-10 │11-20 │21-30│
│(%) │ │ │ │ │
├─────────┼──────┼───────┼───────────┼─────┤
│Cariotip │Normal│Bun^1 │Intermediar│Rău^3│
│ │ │ │^2 │ │
├─────────┼──────┼───────┼───────────┼─────┤
│Citopenia│ │ │ │ │
│(nr │0 │1 │2 │3 │
│linii)^4 │ │ │ │ │
└─────────┴──────┴───────┴───────────┴─────┘
^1 Cariotip normal sau -Y izolat, 5q- izolat, 20q- izolată ^2 Cariotip complex (peste 3 anomalii) sau anomalii crs7 ^3 Toate celelalte anomalii de cariotip ^4 Numărul de citopenii : Hb<10g/dl, PN<1.500/mmc, Tr<100.000//mmc Tabel - Sistemul internaţional de scor prognostic IPSS (grupele de risc)
┌─────────────┬───────┬──────────────┬────────┐
│ │ │Supravieţuirea│Evoluţia│
│Grupa de risc│Scorul │Mediană │spre LAM│
│ │ │(luni) │(ani)* │
├─────────────┼───────┼──────────────┼────────┤
│Scăzut │0 │67 │9.4 │
├─────────────┼───────┼──────────────┼────────┤
│Intermediar-1│0.5-1.0│42 │3.3 │
├─────────────┼───────┼──────────────┼────────┤
│Intemediar-2 │1.5-2.0│15 │1.1 │
├─────────────┼───────┼──────────────┼────────┤
│Înalt │>/=2.5 │5 │0.2 │
└─────────────┴───────┴──────────────┴────────┘
* Timpul până când 25% dintre pacienţii din grup dezvoltă LAM Tabel - Sistemul de Scor progrnostic Internaţional - Revizuit pentru SMD (IPSS-R)
┌────────────┬───────────────────────────────────────────────────┐
│FACTORI │PUNCTE │
│PROGNOSTICI │ │
├────────────┼──────┬────┬─────┬───┬───────────┬────────┬────────┤
│ │0 │0.5 │1 │1.5│2 │3 │4 │
├────────────┼──────┼────┼─────┼───┼───────────┼────────┼────────┤
│Categorii de│ │ │ │ │ │ │ │
│risc │Foarte│ │Bun │ │Intermediar│Rezervat│Foarte │
│cytogenetic^│bun │ │ │ │ │ │rezervat│
│a │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────┼──────┼────┼─────┼───┼───────────┼────────┼────────┤
│Blaşti │≤ 2 │ │> │ │5% - 10% │>10% │ │
│medulari, % │ │ │2%-5%│ │ │ │ │
├────────────┼──────┼────┼─────┼───┼───────────┼────────┼────────┤
│Hemoglobina,│≥ 10 │ │8 - <│<8 │ │ │ │
│g/dl │ │ │10 │ │ │ │ │
├────────────┼──────┼────┼─────┼───┼───────────┼────────┼────────┤
│Trombocite │≥ 100 │50- │<50 │ │ │ │ │
│x10^9/l │ │<100│ │ │ │ │ │
├────────────┼──────┼────┼─────┼───┼───────────┼────────┼────────┤
│Cifra │ │ │ │ │ │ │ │
│absolută de │≥ 0.8 │<0.8│ │ │ │ │ │
│neutroffle, │ │ │ │ │ │ │ │
│x10^9/I │ │ │ │ │ │ │ │
└────────────┴──────┴────┴─────┴───┴───────────┴────────┴────────┘
┌───────────┬──────────────────────────┐
│GRUPA DE │ │
│RISC │ANOMALIA CITOGENETICĂ │
│CITOGENETIC│ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Foarte bun │-Y, del(11q) │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Normal, del(5q), del(12p),│
│Bun │del(20q), anomalie dublă │
│ │incluzând del(5q) │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │del(7q), +8, +19, i(17q), │
│Intermediar│şi oricare alte clone │
│ │inependente cu una sau │
│ │două anomalii │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │-7, inv(3)/t(3q)/del(3q), │
│Rezervat │anomalie dublă incluzând │
│ │-7/del(7q), complex: 3 │
│ │anomalii │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Foarte │Complex : >3 aanomalii │
│rezervat │ │
└───────────┴──────────────────────────┘
┌───────────┬─────┬─────────┬──────────┐
│ │ │ │MEDIANA │
│ │ │MEDIANA │TIMPULUI │
│GRUPUL DE │SCOR │DE SUPRAV│DE │
│RISC IPSS-R│ │GLOBALĂ, │EVOLUŢIE │
│ │ │(ani) │25% LA │
│ │ │ │AML, (ani)│
├───────────┼─────┼─────────┼──────────┤
│Foarte │≤1.5 │8.8 │NR │
│scăzut │ │ │ │
├───────────┼─────┼─────────┼──────────┤
│Scăzut │> │5.3 │9.4 │
│ │1.5–3│ │ │
├───────────┼─────┼─────────┼──────────┤
│Intermediar│> │3.0 │2.5 │
│ │3–4.5│ │ │
├───────────┼─────┼─────────┼──────────┤
│Înalt │> │1.6 │1.7 │
│ │4.5–6│ │ │
├───────────┼─────┼─────────┼──────────┤
│Foarte │> 6 │0.8 │0.7 │
│înalt │ │ │ │
└───────────┴─────┴─────────┴──────────┘
Malcovati et col. au stabilit un nou sistem prognostic bazat pe variabilele din clasificarea OMS, intitulat scorul prognostic internaţional bazat pe clasficarea OMS (WPSS). Acest sistem de scor cuprinde cei mai importanţi factori prognostici din clasificarea OMS: cariotipul, subgrupul OMS şi necesarul de transfuzii cu masă erirocitară ca indicator al anemiei simptomatice. Factorii de prognostic cuprinşi în acest sistem de scor sunt evaluaţi atât la diagnostic, cât şi în evoluţie. Pacientul, conform acestui sistem prognostic, este încadrat într-o clasă de risc la diagnostic şi rămâne în acea clasă de risc până când factorii de risc se schimbă, pe masură ce evoluţia pacientului progresează şi se schimbă grupul de risc. Tabel - Scorul internaţional prognostic OMS (WPSS)
┌──────────────────────────────────────────┐
│SCORUL INDIVIDUAL AL FACTORILOR DE RISC │
├─────────────┬───────────┬────────────────┤
│Categoria din│ │Necesarul │
│clasificarea │Cariotip*) │transfuzional**)│
│OMS │ │ │
├─────────────┼───────────┼────────────────┤
│0 - AR, ARSI,│0 - bun │0 - fără │
│5q- │ │transfuzii │
├─────────────┼───────────┼────────────────┤
│1 - CRDM, │1 - │1 - necesită │
│CRDM-SI │intermediar│regulat │
│ │ │transfuzii │
├─────────────┼───────────┼────────────────┤
│2 - AREB-I │2 - │ │
│ │nefavorabil│ │
├─────────────┼───────────┼────────────────┤
│3 - AREB-II │ │ │
├─────────────┴───────────┴────────────────┤
│Scorul prognostic total │
├─┬───────────┬────────────────────────────┤
│ │grup cu │ │
│0│risc foarte│3-4 grup cu risc înalt │
│ │scăzut │ │
├─┼───────────┼────────────────────────────┤
│1│grup cu │5-6 grup cu risc foarte │
│ │risc scăzut│înalt │
├─┼───────────┼────────────────────────────┤
│ │grup cu │ │
│2│risc │ │
│ │intermediar│ │
└─┴───────────┴────────────────────────────┘
* Caritotip - bun: normal, -Y, del(5q), del(20q); nefavorabil: mai mult de 3 anomalii, anomaliile crs7; intermediar: alte anomalii ** Necesarul transfuzional: mai mult de 1 tranfuzie de ME la 8 săptămâni, timp de 4 luni. VII. TRATAMENT 1. GENERALITĂŢI În ciuda progreselor realizate, tratamentul pacienţilor cu SMD rămâne o adevărată provocare din mai multe puncte de vedere: 1. pacienţii cu SMD tind să aibă vârste mai înaintate, asociind adesea comorbidităţi care alterează şi status-ul general şi toleranţa la tratament, ceea ce influenţează decizia terapeutică 2. patologia este heterogenă, astfel că unele terapii optime pentru un subtip de SMD sunt mai puţin eficace pentru alt subtip 3. absenţa unui proces fiziopatologic bine definit în cazul unor subtipuri de SMD face dificilă crearea de terapii ţintite 4. nu este nici o terapie de susţinere standard, unanim acceptată Obiectivul principal al majorităţii strategiilor terapeutice în bolile neoplazice îl reprezintă ameliorarea supravieţuirii. Deşi acesta rămâne şi obiectivul principal pentru pacienţii cu SMD, au fost obţinute mai puţine realizări remarcabile în acest domeniu. Obiectivele bine definite ale terapiei în SMD includ: • amânarea momentului transformării în leucemie acută • rată sporită a răspunsurilor (clar definite) • ameliorare hematologică cu scăderea necesarului transfuzional • scăderea incidenţei complicaţiilor infecţioase şi • ameliorarea calităţii vieţii. Se recomandă ca, ori de câte ori este posibil, atitudinea terapeutică să se bazeze pe scorul prognostic (SSPI) al pacientului, deoarece asigură o evaluare la caz, bazată pe riscul evolutiv. Este important ca SSPI să fie calculat în timpul unei faze stabile a bolii şi nu într-o fază dezechilibrată (ex. asocierea unui proces infecţios activ). În afară de SSPI, pentru stabilirea atitudinii terpeutice la caz, se ţine cont de vârsta pacientului şi status- ul performant, deoarece au o influenţă determinantă asupra toleranţei faţă de anumite terapii intensive. 2. RĂSPUNSUL TERAPEUTIC Opţiunile terapeutice pentru SMD includ o terapie de susţinere, o terapie de joasă intensitate, o terapie intensivă, şi/sau terapii noi, experimentale. În evaluarea rezultatelor terapeutice ale studiilor clinice s-a ajuns la concluzia că utilizarea criteriilor de răspuns standardizate de către Grupul Internaţional de Studiu al SMD (International Working Group - IWG) este foarte importantă. 1. Remisiunea completă (RC) • Evaluare medulară - examenul medular repetat arată mai puţin de 5% mieloblaşti, cu maturaţia normală a tuturor liniilor celulare, fără semne de displazie. Când precursorii eritroizi constituie mai puţin de 50% din celulele medulare nucleate, procentajul de blaşti se bazează pe toate celulele nucleate; când sunt peste 50% celule eritroide, procentajul de blaşti se raportează la celulele non- eritroide. • Evaluarea sângelui periferic valorile absolute trebuie să persiste peste 2 luni) - Hb > 11 g/dL (fără transfuzii şi fără Epo), PN > 1.500/mmc (fără factor de creştere), Tr > 100.000/mmc (fără factor de creştere), Blaşti = 0% (fără displazie). 2. Remisiune parţială (RP) - toate criteriile de la RC, cu excepţia • Evaluării medulare - scăderea procentului de blaşti cu peste 50% din valoarea preterapeutică sau trecerea într-o formă mai puţin avansată din clasificarea FAB faţă de faza preterapeutică. Celularitatea şi morfologia nu sunt relevante. 3. Boală stabilă - incapacietatea de a obţine o remisiune parţială fără semne de progresie a bolii pe o perioadă de minimum 2 luni. 4. Eşec terapeutic - moartea care survine în timpul tratamentului sau progresia bolii, caracterizată prin agravarea citopeniilor, creşterea procentajului de blaşti medulari sau progresia spre un stadiu FAB mai avansat decât cel preterapeutic. 5. Recăderea după un răspuns complet sau parţial - reprezentat prin una sau mai multe din următoarele: a) revenirea la procentul preterapeutic de blaşti medulari b) descreşterea cu peste 50% faţă de nivelul maxim al granulocitelor sau trombocitelor din cadrul răspunsului/remisiunii c) reducerea concentraţiei Hb cu cel puţin 2 g/dl sau dependenţa transfuzională 6. Progresia bolii a) pentru pacienţii cu mai puţin de 5% blaşti medulari: o creştere a procentului de blaşti cu peste 50% până la peste 5% blaşti b) pentru pacienţii cu 5%-10% blaşti medulari: o creştere a procentului de blaşti cu peste 50% până la peste 10% blaşti c) pentru pacienţii cu 10%-20% blaşti medulari: o creştere a procentului de blaşti cu peste 50% până la peste 20% blaşti d) pentru pacienţii cu mai puţin de 20%-30% blaşti medulari: o creştere a procentului de blaşti cu peste 50% până la peste 30% blaşti e) Una din următoarele: peste 50% reducere din nivelul maxim de granulocite sau trombocite din timpul răspunsului/remisiunii, reducerea nivelului Hb cu cel puţin 2 g/dl sau dependenţă transfuzională 7. Transformarea bolii - transformarea în LA (peste 30% blaşti medulari) 8. Răspunsul citogenetic (necesită analiza a minimum 20 de metafaze prin examenul citogenetic clasic) • Major: nici o anomalie citogenetică detectabilă, dacă preterapeutic erau anomalii citogenetice • Minor: o reducere cu peste 50% a metafazelor anormale. Reacţia de hibridizare in situ cu fluorescenţă poate fi utilizată suplimentar, pentru a căuta anomalii specifice 9. Răspunsul calităţii vieţii - realizate cu ajutorul chestionarelor specifice (ex. FACT) - urmăresc evoluţia calităţii vieţii din punct de vedere fizic, funcţional, emoţional, social şi spiritual 10. Răspunsul hematologic (RH) - trebuie să dureze cel puţin 2 luni în absenţa unui tratament citotoxic. Răspunsul hematologic trebuie exprimat prin numărul de linii influenţate pozitiv la fiecare individ. a. Răspunsul eritrocitar (RE) • Răspuns major: pentru pacienţii cu o valoare preterapeutică a Hb sub 11 g/dl, creştere de peste 2 g/dl; pentru pacienţii dependenţi de transfuzia de GR, independenţă transfuzională. • Răspuns minor: pentru pacienţii cu o valoare preterapeutică a Hb sub 11 g/dl, creştere de 1-2 g/dl; pentru pacienţii dependenţi de transfuzia de GR, reducerea necesarului transfuzional cu 50%. b. Răspunsul trombocitar (RT) • Răspuns major: pentru pacienţii cu un număr trombocitar preterapeutic de sub 100.000/mmc, o creştere absolută de peste 30.000/mmc; pentru pacienţii dependenţi de transfuzie trombocitară, stabilizarea valorii trombocitare şi independenţă transfuzională. • Răspuns minor: pentru pacienţii cu un număr trombocitar preterapeutic de sub 100.000/mmc, o creştere de peste 50%, cu o creştere absolută de peste 10.000/mmc, dar până în 30 000/mmc. c. Răspunsul neutrofilic • Răspuns major: pentru un număr absolut de neutrofile de mai puţin de 1.500/mmc preterapeutic, o creştere de cel puţin 100% sau o creştere în valoare absolută de peste 500/mmc. • Răspuns minor: pentru un număr absolut de neutrofile de mai puţin de 1.500/mmc preterapeutic, o creştere de cel puţin 100% sau o creştere în valoare absolută sub 500/mmc. d. Progresie sau recădere după RH: una sau mai multe din următoarele: o scădere de minimum 50% a valorilor granulocitelor sau trombocitelor din răspunsul maxim, o reducere a nivelului Hb de cel puţin 2 g/dl, dependenţă transfuzională (în absenţa altor motivaţii, precum infecţiile, sângerarea digestivă sau genitală, hemoliza…). 3. OPŢIUNI TERAPEUTICE a. Tratamentul de susţinere Tratamentul de susţinere rămâne aspectul cel mai important al strategiei terapeutice la pacienţii cu SMD cu prognostic bun, dar şi pentru cei cu prognostic rezervat, a căror vârstă sau status general contraindică utilizarea unor terapii mai agresive. Obiectivul principal este de a reduce morbiditatea şi mortalitatea, asigurând, în acelaşi timp, o calitate a vieţii corespunzătoare. Terapia de susţinere constă în administrarea de produse sanguine şi antibiotice atunci când sunt necesare. Mulţi dintre specialişti consideră că utilizarea chelatorilor de fier şi a factorilor de creştere hematopoietică fac parte din terapia de susţinere. Tratamentul anemiei La diagnostic, aproximativ 80% din pacienţii cu SMD au anemie (Hb < 10 g/dl). Anemia la pacienţii cu MDS se datorează, de obicei, eritropoiezei ineficiente, dar şi altor factori, care pot agrava anemia, e.g. deficite nutriţionale, hemoragii, hemoliză şi infecţii. Anemia reprezintă un factor major de fatigabilitate şi alterare a calităţii vieţii, astfel că tratamentul anemiei este de mare importanţă la aceşti pacienţi. Evaluarea standard a anemiei la pacientul cu SMD trebuie realizată pentru a căuta şi alte cauze de anemie (vezi mai sus). Dacă este necesar, trebuie făcute dozări de fier, vit B12 şi folaţi, iar cauza depleţiei unuia dintre factori trebuie corectată, dacă este posibil. După excluderea acestor cauze de anemie şi asigurarea unui tratament corespunzător al acestora, trebuie avut în vedere tratamentul anemiei datorate SMD. Terapia transfuzională Atitudinea terapeutică standard este reprezentată de transfuzia de concentrate eritrocitare, administrată, în general, când pacientul este simptomatic sau când hemoglobina scade sub 8-9 g/dl. Este dificil de a defini o valoare prag a hemoglobinei sub care transfuzia este obligatorie, deoarece fiecare caz trebuie luat individual. În consecinţă, momentrul transfuzional şi ritmul vor fi adaptate de la caz la caz. Pacienţii cu necesar transfuzional cronic trebuie transfuzaţi pentru a permite o oxigenare adecvată a ţesuturilor, o bună calitate a vieţii, o activitate fizică şi intelectuală corespunzătoare. Transfuzia se va realiza cu concentrate eritrocitare izogrup, izoRh, de preferinţă deleucocitate, iar, pentru pacienţii candidaţi la transplantul de celule suşă hematopoietice, se preferă produsele deleucocitate, iradiate şi negative pentru CMV. Se va evita transfuzarea cu produse de la donatori familiali (risc de imunizare la antigene familiale ce poate afecta allogrefa de la donator înrudit). Terapia chelatoare de fier Deşi terapiile specifice administrate acestor pacienţi pot reduce necesarul transfuzional, o parte dintre pacienţi nu vor răspunde la aceste terapii, astfel încât necesarul transfuzional se menţine, antrenând, în timp, încărcarea organismului cu fier, cu toate consecinţele sale. Creşterea fierului nelegat de transferină, generat atunci când fierul plasmatic depăşeşte capacitatea de legare a transferinei, se combină cu oxigenul pentru a forma grupe hidroxil şi radicali de oxigen. Aceste elemente toxice antrenează peroxidarea lipidelor şi alterarea membranară, alterarea proteinelor, ADN şi a organelor (ficat, cord, glande endocrine). Mai mult, dependenţa de transfuzii şi, respectiv, încărcarea cu fier care rezultă reprezintă factori de prognostic independenţi la pacienţii cu SMD. Astfel, terapia eficientă a acestei sideroze transfuzionale la pacienţii cu SMD este foarte importantă. Terapia chelatorie se realizează cu ajutorul Desferoxaminei (DFO). Aspecte practice: - terapia chelatoare de fier în SMD este indicată la pacienţii care au primit, deja, 20-30 unităţi de concentrat eritrocitar şi la care se aşteaptă administrarea de transfuzii ulterioare, pacienţi la care feritina serică depăşeşte 1.000 mcg/l, speranţa de viaţă depăşeşte un an şi care au un IPSS scăzut sau intermediar-1 – tratamentul cu DFO se administrează, în general, în doze de 20–40 mg/kg administrat s.c. pe un interval de 12 ore zilnic, pe timpul nopţii, 5-7 zile/săptămână. O formă alternativă de administrare este cea a unui bolus de 1-2 g, administrat subcutanat de două ori/zi. – monitorizarea nivelului seric al feritinei poate fi util pentru supravegherea tratamentului -> se recomandă scăderea nivelului feritinemiei sub 1.000 mcg/l. Dacă concentraţia de feritină scade sub 2.000 mcg/l, doza de DFO trebuie redusă şi nu trebuie să depăşească 25 mg/kg. – tratamentul cu vitamina C 100–200 mg/zi trebuie demarat după o lună de tratament cu DFO. Vitamina C trebuie luată după instalarea perfuziei. – datorită timpului de înjumătăţire scurt al DFO, administrarea în bolus i.v. nu este utilă în supraîncărcările marţiale cronice. – efectele adverse cele mai frecvente sunt: reacţii locale, anomalii oculare şi auditive, reacţii alergice. Se recomandă realizarea unei audiometrii şi examen oftalmologic înainte de începerea tratamentului DFO. Examenul audiometric şi oftalmologic trebuie repetat cel puţin anual. – pentru pacienţii cu necesar transfuzional cronic, trebuie monitorizate nivelul feritinemiei şi funcţiile cardiacă, hepatică, pancreatică. Datorită dificultăţilor logistice de administrare a DFO şi complianţei scăzute a pacienţilor la acest tratament, cercetările au condus la crearea a două forme cu administrare orală - Deferiprone şi Deferasirox. Deferasirox se administrează în doze de 20-30 mg/kg/zi per os, cu necesitatea de a urmări funcţia hepatică şi renală. Reacţii adverse mai frecvente: diaree, greţuri, vărsături. Terapia cu factori de creştere Eritropoietina (Epo) şi G-CSF promovează creşterea şi diferenţierea progenitorilor hematopoietici, dar sunt şi puternici inhibitori ai apoptozei. Epo poate ameliora nivelul Hb şi poate reduce sau elimina necesarul transfuzional la aproximativ 20–25% din pacienţii neselectaţi cu SMD cu risc scăzut (SSPI), cu o rată mai mare a răspunsurilor în AR decât în ARS. Câteva studii au arătat că adăugarea de doze scăzute de G-CSF acţioneaza sinergic, stimulând rata răspunsurilor eritroide, în special la pacienţii cu ARS (FAB). Acest fapt poate reflecta capacitatea G-CSF de a inhiba puternic eliberarea citocromului C şi inhibarea apoptozei secundare în eritroblaştii ARS. Răspunsul la tratamentul cu Epo+G-CSF poate fi previzionat combinând informaţii despre necesarul transfuzional pre-terapeutic (< sau > 2 unităţi/lună) şi nivelul seric al Epo (< sau > 500 U/L). Valoarea predictivă a unui astfel de model a fost recent validată şi, astfel, s-a concluzionat că pacienţii cu doi factori nefavorabili, necesar transfuzional crescut şi nivel crescut al Epo au o probabilitate scăzută de a răspunde la tratament. Aspecte practice: - la pacienţii cu AR şi cu AREB (care nu au indicaţie de chimioterapie/transplant de celule stem), care sunt simptomatici, cu necesar transfuzional absent sau scăzut (< 2 unităţi/lună) şi nivel bazal de EPO sub 200 U/l (măsurat la nadirul nivelului Hb la pacienţii dependenţi de transfuzii), se recomandă EPO în monoterapie, în doze de 10.000 U/zi sau 30.000 – 60.000 UI/sapt timp de 6 săptămâni: • pentru non-responderi, se va recurge fie la asocierea de G-CSF zilnic, fie la dublarea dozei de EPO, sau la ambele variante, pentru încă 6 săptămâni. Doza de G-CSF trebuie crescută săptămânal de la 75 mcg, la 150 mcg, apoi la 300 mcg, pentru a menţine GA între 6 şi 10.000/mmc. • pentru pacienţii care răspund la tratament, odată ce răspunsul maxim a fost atins, G-CSF poate fi redus la trei administrări săptămânale, iar EPO la 5, apoi 4, apoi 3 administrări săptămânale, la 4 săptămâni interval, până se ajunge la doza minimă eficientă. – pentru pacienţii cu ARS, cu anemie simptomatică şi nivel bazal al EPO serice < 500 U/l şi necesar transfuzional sub 2 unităţi/lună, se recomandă utilizarea de la început a combinaţiei EPO + G-CSF. Dozele recomandate sunt acelea indicate pentru AR/AREB, cu indicaţia de a creşte doza de EPO după 6 săptămâni, pentru alte 6 săptămâni. – avantajul EPO faţă de transfuzii este că evită fluctuaţiile care pot apărea în cazul transfuziilor – deşi majoritatea pacienţilor cu SMD au un aport crescut de fier, datorită transfuziilor anterioare sau absorbţiei intestinale crescute, un procentaj de pacienţi pot avea deficit marţial. Este, astfel, important de a verifica depozitele de fier la diagnostic (examen medular), iar, dacă depozitele sunt inadecvate, se recomandă suplimentarea fierului; altfel, se alterează răspunsul la EPO. – deoarece răspunsul la EPO este întârziat, tratamentul trebuie continuat cel puţin 8 săptămâni înainte de a afirma eşecul terapeutic. Deşi este eficace, tratamentul rămâne costisitor. Tratamentul trombocitopeniei Trombocitopenia este mai puţin frecventă decât anemia la pacienţii mielodisplazici. Pacienţii aflaţi în stadii mai avansate pot asocia trombocitopenie cronică severă, antrenând sângerări la nivelul mucoaselor. În anumite cazuri, trombocitopenia poate duce la sângerări cu risc vital, în SNC sau gastro-intestinale. Aspecte practice: - la pacienţii cu trombocitopenie severă, manifestă clinic, se va recurge la terapia de substituţie cu concentrat plachetar – ca şi în cazul transfuziilor eritrocitare, trombocitele trebuie deleucocitate şi iradiate înainte de utilizare – se recomandă ca transfuziile să ţină seama de manifestările clinice şi nu de cifra trombocitară – la pacienţii cu necesar transfuzional crescut, se impune utilizarea de produse monodonor, eventual fenotipate, pentru evitarea alloimunizărilor şi reacţiilor de incompatibilitate cu ineficacitate transfuzională – utilizarea de agenţi antifibrinolitici se indică la pacientul trombocitopenic care sângerează în ciuda transfuziilor. Nu există nici un factor de creştere trombocitar cu utilitate clinică. Trombopoietina, hormonul homeostatic responsabil pentru menţinerea cifrei trombocitare în limite normale, este crescut la pacienţii cu SMD, astfel că răspunsul la doze farmacologice de proteină recombinantă pare improbabil. Studiile cu trombopoietină nativă şi pegylata au fost un eşec. Tratamentul neutropeniei şi infecţiilor La pacienţii cu SMD, deficitul cantitativ şi calitativ al liniei neutrofilice antrenează un risc infecţios crescut. Infecţiile constituie o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate la aceşti pacienţi. Nu există suficiente date care să susţină utilizarea de rutină a transfuziilor profilactice cu granulocite şi nici a antibioticelor, la pacienţii cu SMD. La pacienţii neutropenici se impune introducerea antibioterapiei la apariţia ascensiunilor termice, după efectuarea bilanţului bacteriologic. Se va recurge la antibioterapie asociată, cu spectru larg. Dacă perioada de neutropenie este prelungită, se poate recurge la factorii de creştere pentru scurtarea ei. Utilizarea de G-CSF sau GM-CSF la pacienţii cu SMD a determinat creşterea numărului de neutrofile în sângele periferic. Aspecte practice: Indicaţii: • la pacienţii cu neutropenie şi cu episoade infecţioase repetitive, se pot utiliza singuri, fie în cursul episodelor infecţioase, pentru scurtarea duratei lor, fie în administrare continuă, în doze mici, pentru prevenirea infecţiilor în neutropenie • după chimioterapia în doze mici sau intensivă, pentru reducerea perioadei de neutropenie post-terapeutică • în asociere cu chimioterapie, pentru recrutarea de celulele clonale în vederea creşterii sensibilităţii la acţiunea citostaticelor • pentru recrutarea de celule suşă circulante, în vederea autogrefei • în perioada post allo- sau autogrefă, pentru scurtarea perioadei de aplazie. Dozele utilizate sunt: - G-CSF: 5-10 mcg/kg/zi – GM-CSF: 100-200 mcg/mp/zi Precauţii: - utilizarea mai îndelungată se va face sub supravegherea procentului de blaşti medulari – nu se va folosi ca medicaţie unică la cei cu blastoză medulară de peste 20% – nu se va folosi la cei cu SMD cu risc crescut (vezi riscul prognostic). b. Chimioterapia b.1. Chimioterapia în doze mici - a fost iniţiată pornind de la un posibil efect «diferenţiator». Au fost utilizate în acest sens: • Citozin-arabinozidul (Ara-C/Cytosar) în doze reduce, cu scopul de a induce un proces de diferenţiere normală pe clona patologică. Eficacitatea a fost limitată şi pare a se datora mai degrabă unui efect citotoxic, decât unuia diferenţiator. S-au utilizat diverse scheme: 3-10 mg/mp/12h, timp de 2-4 săptămâni, 25 mg/zi 5-10 zile, 50 mg/zi, 6 zile. Răspunsul apare doar la 30% din pacienţi, în mare parte parţial şi pe o durată medie de 12-18 luni. Evoluţia nu pare să fi fost ameliorată. Acest tratament nu se recomandă decât stadiilor AREB, AREB-t, LMMC. • Hidroxiureea a fost utilizată fără rezultate notabile b.2. Chimioterapia intensivă - de tip LAM are indicaţii limitate la pacienţii cu SMD cu risc crescut. In particular, pacienţii cu un cariotip nefavorabil obţin un număr scăzut de remisuni complete şi de scurtă durată. Acest tratament pare a fi indicat la pacienţii tineri (în general < 60–65 ani) cu un cariotip cu prognostic favorabil şi blaşti medulari > 10%, de preferat ca un pod spre allotransplant. Regimurile sugerate cu eficacitate echivalentă redusă din analize restrospective sunt combinaţiile între citarabina şi idarubicină, fludarabină sau topotecan. Nu s-a observat nici o ameliorare a evoluţiei prin asocierea unui factor de crestere granulocitara (GM-CSF)/(G-CSF). O comparare directă a acestor regimuri cu agenţii hipometilanţi a aratat o oarecare superioritate a agenţilor hipometilanţi. c. Agenţi modulatori ai micromediului medular Lenalidomida - un analog 4-amino-glutarimid al Talidomidei, mai puternic decât aceasta, dar fără toxicitatea sa neurologică. Este activă în unele subgrupe de pacienţi cu SMD, în special la cei cu deleţii ale 5q31. Lenalidomida este folosită în tratamentul sindromului 5q-, în care poate produce răspuns hematologic şi citogenetic. Lenalidomida se administrează oral în doze de 10 mg/zi timp de 21 zile/lună, cu o pauză de o săptămână. Doza poate fi modificată la pacienţii cu toxicitate non-hematologică de gradul 3 sau hematologică de gradul 4. Terapia trebuie oprită până la rezolvarea toxicităţii şi apoi reluată la 5 mg/zi. Dacă toxicitatea reapare, se poate administra în doze de 5 mg la 2 zile. d. Terapia epigenică (agenţii hipometilanţi) Modularea epigenetică a funcţiei genice este un mecanism celular foarte puternic în procesul transcripţional. Barierele structurale în calea transcripţiei rezultă fie din suprametilarea ADN, fie din subacetilarea histonelor asociate ADN. Analogii pirimidinici hipometilanţi ai ADN, 5-azacytidine şi 5-aza-2-deoxycytidine (Decitabine) pot reduce hipermetilarea şi induce re-exprimarea unor gene cheie supresoare de tumori, în SMD. • 5-Azacytidina (Vidaza) - inhibitorul metil transferazei ADN (DMTI), este administrat în doze de 75 mg/mp/zi în sc x 7 zile/lună, timp de minim 4-6 cicluri. Majoritatea răspunsurilor apar între ciclurile 4 şi 6. Acest tratament trebuie indicat la pacienţii cu SMD cu formă progresivă sau cu risc relativ crescut. • 5-Aza-2-deoxicitidina (decitabine) – doza administrată este de 20 mg/mp piv timp de 1 oră, timp de 5 zile/lună. Sunt necesare minim 3-4 cicluri pentru a evalua răspunsul. e. Terapia imunosupresivă Pe baza datelor actuale, terapia imunosupresiva cu ATG (Globuline anti-timocitare) + 6 luni de ciclosporină trebuie recomandată la pacienţii sub 60 ani, cu blaşti medulari sub 5%, citogenetica normală şi dependenţă transfuzionala care nu sunt candidaţi la tratament sau la care tratamentul cu cu factori de creştere a fost un eşec. Utilizarea ATG este recomandată în special la pacienţii cu maduvă hipoplazică şi prezenţa clonei HPN f. Grefa de celule suşă hematopoietice Allogrefa La acest moment, allogrefa este singura terapie cu potenţial curativ pentru pacienţii cu risc înalt. Obstacolul major este faptul că majoritatea pacienţilor au peste 70 ani. Comorbidităţile, vârsta, scorul IPSS şi IPSS-R, examenul citogenetic, regimurile de condiţionare şi selecţia donatorilor sunt factori prognostici pentru evoluţia post-transplant şi trebuie luaţi în discuţie în decizia terapeutică. Shaffer şi colaboratorii au formulat un scor care poate fi utilizat pentru a determina prognosticul la pacienţii cu SMD supuşi unui allotransplant de celule stem de la donatori compatibili pentru MDS. În scor, următorilor factori de risc este alocat câte 1 punct: • Blaşti în sângele periferic > 3% • Numărul de trombocite ≤ 50.000/mmc la transplant • Status de performanţă Karnofsky < 90% • Scor de risc citogenetic rezervat şi foarte rezervat • Vârsta 30 - 49 de ani În timp ce altor factori de risc sunt alocate câte 2: • Cariotip monosomal • Vârsta de peste 50 de ani Creşterea scorului s-a dovedit predictivă pentru o rată crescută a recidivelor (P < 0,001) şi a mortalităţii legate de tratament (P < 0,001). Ratele globale de supravieţuire la 3 ani după transplant, în funcţie de scor, au fost următoarele: • Scăzut (punct 0-1): 71% • Intermediar (2-3 puncte): 49% • Mare (4-5 puncte): 41% • Foarte mare (≥ 6 puncte): 25% Lindsley şi colaboratorii au raportat că prezenţa mutaţiilor genetice specifice poate poate fi predictivă pentru evoluţia post-allotransplant la pacienţii cu SMD: • Mutaţiile TP53 au fost asociate cu supravieţuirea mai scurtă şi cu un timp mai scurt pentru a recidiva. • Mutaţii ale căii RAS (la pacienţii cu vârsta de 40 de ani sau mai mari care nu aveau mutaţii TP53) au fost asociate cu supravieţuirea mai scurtă, din cauza unui risc ridicat de recidivă; cu toate acestea, riscul crescut de recidivă a fost evident numai la pacienţii care au primit condiţionare de intensitate redusă. • Mutaţiile JAK2 au fost asociate cu supravieţuirea mai scurtă din cauza unui risc ridicat de deces fără recidivă. Toţi pacienţii diagnosticaţi cu SMD cu risc înalt cu vârste < 65–70 ani trebuie evaluaţi pentru eligibilitate pentru grefa şi găsirea donatorilor potenţiali – HLA compatibili înrudiţi sau nu. (pentru detalii suplimentare vezi protocolul de transplant) Autogrefa A fost mai puţin studiată, datorită riscului potenţial de contaminare a grefonului cu celule suşă hematopoietice clonale patologice, chiar şi la pacienţii cu «remisiune completă» post-chimioterapie. Totuşi, diferite studii susţin existenţa de celule hematopoietice policlonale normale, reziduale, care pot fi recoltate şi autogrefate. Se aplică, în general, doar după obţinerea remisiunii post-terapeutice. Regimurile de condiţionare sunt variabile. Se pot utiliza celule suşă medulare sau recoltate din sângele periferic, prin citafereză, fie în fază stabilă, fie după chimioterapie asociată cu un factor de creştere. 4. STRATEGIE TERAPEUTICĂ Până la ora actuală, nu există nici un consens clar în ceea ce priveşte strategia terapeutică de adoptat în SMD. Nici unul din mijloacele terapeutice utilizate nu s-au dovedit capabile să amelioreze hematopoieza ineficace şi, deci, evoluţia şi prognosticul bolii. La ora actuală, singurul tratament cu potenţial curativ este allogrefa medulară, dar aceasta este aplicabilă doar la un număr redus de pacienţi. Astfel, principala atitudine terapeutică la aceşti pacienţi rămâne tratamentul de susţinere. Ghidurile de management al SMD au fost formulate de: • National Comprehensive Cancer Network (NCCN) • European LeukemiaNet (ELN) • European Society of Medical Oncology (ESMO) Pentru pacienţii cu SMD cu prognostic favorabil este adesea posibil de a avea o perioadă de supraveghere fără utilizarea unei terapii specifice („watch and wait”). Atunci când este posibil, aceasta atitudine va fi adoptată şi la pacienţii cu forme mai avansate de boală pentru a atinge o fază de stabilitate a bolii şi a evalua necesitatea unei anumite terapii. a. Terapia pacienţilor cu risc scazut Pacienţii incluşi în functie de prognostic: • IPSS: Scăzut /Intermediar-1 • IPSS-R: Foarte scăzut/Scăzut/Intermediar • WPSS: Foarte scăzut/Scăzut/Intermediar Având în vedere algoritmul opţiunilor terapeutice pentru pacienţii cu risc scăzut cu citopenii semnificative clinic, s-a recomandat stratificarea acestor pacienţi în câteva grupe. Pacienţii cu SSIP scăzut - chimioterapia intensivă sau transplantul de CSH nu sunt recomandate de regulă. Pacienţii cu SSIP Intermediar-1 – toţi pacienţii < 65 ani trebuie evaluaţi dacă sunt eligibili pentru allogrefă cât mai rapid după stabilirea diagnosticului, deoarece prognosticul grefei este ameliorat când se realizează precoce. • Dacă sunt eligibili şi au un donator disponibil, se recomandă ca - toţi pacienţii < 50 ani să facă grefa cu condiţionare mieloablativă, iar – pacienţii între 50 şi 65 ani să fie orientaţi spre grefa cu condiţionare non-mieloablativă. • Pacienţii fără donator familial disponibil, dar cu donator neînrudit trebuie recomandaţi pentru grefa mieloablativă (< 40 ani) sau non-ablativă (> 40 ani), deşi mortalitatea legată de grefă în aceste situaţii rămâne ridicată. Chimioterapia intensivă citoreductoare înainte de grefă nu este recomandată pentru acest grup. • Pacienţii > 65 ani sau < 65 ani noneligibili pentru grefă trebuie orientaţi spre terapie de susţinere sau cu factori de creştere. - Pacienţii cu del(5q-) izolată, făra del(17p) sau mutaţii in TP53 trebuie să primească Lenalidomidă. Doza administrată este de 10 mg/zi timp de 21 zile/lună, cu o pauză de o săptămână. – Pacienţii cu anemie simptomatică şi un nivel seric al Epo < 500 trebuie să primească terapie cu EPO umană recombinantă cu sau fără G-CSF. () Nivelul ţintă de Hb 120 g/l () Faza de inducţie () Eritropoietina alfa: se începe cu doze de 30.000 U/săpt (doza iniţială se reduce la cei cu funcţie renală alterată). În caz de absenţa raspunsului la 8 săptămâni se creşte doza la 30.000 U x 2/săpt. Nu se recomandă doze mai mari de 60.000 U/săpt. () Darbepoietina: 300 μg/14 zile sau 150 μg/sapt (doza iniţială se reduce la cei cu funcţie renală alterată). În caz de absenţă răspuns la 8 săpt se creşte doza la 300 μg/săpt. () G-CSF: se asociază dacă nu apare răspuns la 8 săptămâni de doza complete de EPO sau Darbepoietina. Se începe cu 300 μg (sau echivalent) săptămânal. Doza maximă 300 μg x 3/săpt. () pacienţii non-responderi trebuie dirijaţi spre studii clinice cu Azacitidină, Decitabină sau alte preparate investigaţionale – Pacienţii anemici cu un nivel seric al Epo > 500 trebuie evaluaţi pentru prezenţa HLA-DR15. () dacă este pozitiv, trebuie orientaţi spre terapie imunosupresoare cu GAT +/- Cyclosporină sau numai Cyclosporină -> non-responderii trebuie orientaţi spre terapia cu Azacitidină, Decitabină sau alte studii clinice () pacienţii cu Epo > 500 care sunt HLA-DR15- trebuie orientaţi spre terapia cu Azacitidină, Decitabină sau alte studii clinice – Pacienţii cu alte citopenii severe, în special trombocitopenie manifestă, trebuie orientaţi spre terapia cu Azacitidină sau Decitabină. Aceşti pacienţi, dacă nu răspund, vor fi orientaţi spre terapia cu GAT. Se recomandă monitorizarea atentă pentru progresia bolii şi luarea în considerare a dorinţelor pacientului în ceea ce priveşte terapia. b. Tratamentul pacienţilor cu risc crescut Pacienţi incluşi în funcţie de prognostic • IPSS: Intermediar-2, Înalt • IPSS-R: Intermediar/Înalt/Foarte înalt • WPSS: Inalt / Foarte inalt Tratamentul pacienţilor cu risc crescut este dependent de faptul că pacientul este sau nu candidat la tratament intensiv (eg, grefă allogenă de CSH sau chimioterapie intensivă). Parametrii clinici care se iau în discuţie pentru evaluarea acestei posibilităţi sunt vârsta pacientului, status-ul performant, prezenţa sau absenţa unor comorbidităţi majore, preferinţele pacientului, disponibilităţile furnizorului de sănătate. Terapia de susţinere va fi administrată tuturor pacienţilor. • toţi pacienţii < 65 ani trebuie evaluaţi rapid pentru eligibilitatea pentru allogrefa de celule stem. În acest grup cu pacienţi cu risc crescut, transplantul trebuie luat în considerare numai pentru cei care răspund la chimioterapia de inducţie (răspuns complet/sau răspuns parţial bun), deoarece prognosticul pacienţilor care nu răspund la terapia de inducţie este foarte rezervat. Pentru pacienţii < 65 ani, eligibili pentru allotransplant şi care răspund la chimioterapie, se recomandă consolidare postgrefă. Allotransplantul de celule stem: Algoritm decizional • La diagnostic, întotdeauna se va lua în considerare dacă pacientul este candidat pentru allotransplant. Nu este indicat să se întârzie decizia până la progresia bolii. • La pacienţii tineri se va lua în considerare posibilitatea unor boli familiale pre-existente (anemia Fanconi, …) cu implicaţii asupra alegerii regimului de condiţionare. • Înainte de luarea deciziei de transplant pacientul trebuie informat asupra beneficiilor şi riscurilor unui allotransplant. • Evaluarea pacientului din punct de vedere al comorbidităţilor. • După luarea deciziei se va proceda la tiparea HLA a pacientului şi familiei. • În absenţa unui donator familial se va căuta donator neînrudit. • Surse alternative de donare (cordon ombilical, donator haploidentic) vor fi luate în considerare în funcţie de vârstă, comorbidităţi… • Toate procedurile legate de transplant (conditionare, imunosupresie si tratamentul suportiv) trebuie aplicate conform ghidurilor locale. • pacienţii > 65 ani, ca şi acei < 65 ani care nu sunt eligibili pentru allogrefă sunt orientaţi spre chimioterapie intensivă fără grefă. Diferite studii sugerează că toti pacienţii cu SMD cu risc crescut (≥ INT-2), cei cu SMD – EB2 (10-19% blaşti medulari) şi fără un factor de prognostic advers independent - kariotip, vârstă, status performant, durată a bolii anterioară terapiei - răspund cel mai bine la chimioterapie intensivă de tip LAM. – Pentru pacienţii care sunt eligibili pentru transplant dar nu au donator compatibil sau la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant, au risc crescut dar au factori de prognostic bun pentru obţinerea unei remisiuni complete (LDH seic normal, GA < 4.000/mmc, citogenetica cu risc scăzut sau inermediar) şi au şanse de a tolera terapia -+ se pot aplica 1-2 cure de inducţie standard pentru LAM – Pentru pacienţii care nu au indicaţie/toleranţă pentru chimioterapie intensivă se recomandă: () Azacitidina 75 mg/mp sc zilele 1-7 cu repetare la fiecare 28 zile. () Tratamentul se continuă până când apar semen de progresie. Ameliorarea nu apare înainte de 2 cicluri. () Mielosupresia apare în primele cicluri şi nu trebuie să ducă la oprirea tratamentului. () Evaluarea răspunsului (medulară) se va face după 6 cicluri în absenţa semnelor clare de progresie. (a se vedea imaginea asociată) (a se vedea imaginea asociată) (a se vedea imaginea asociată) ----- 
