Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
────────── Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.────────── POLICITEMIA VERA Introducere Policitemia vera (PV) este, dintre mieloproliferările cronice, maladia caracterizată prin proliferarea şi acumularea preponderent a seriei roşii. Ca şi în alte neoplasme mieloproliferative cronice, proliferarea poate să nu fie limitată doar la o singură linie, ci să fie multiliniară, incluzând linia albă şi/sau pe cea plachetară. Astfel, se intâlneşte des un tablou de sindrom proliferativ triliniar (panmieloză). Etiologia este necunoscută. Ca şi în cazurile altor mieloproliferări cronice, s-a regăsit o incidenţă mai mare la subiecţii expuşi la radiaţii şi la cei cu expunere profesională la solvenţi. Epidemiologie Este o boală care poate apărea la toate vârstele, foarte rar în copilărie/adolescenţă, ȋnsă frecvent la adulţii cu vârstă medie de 60 ani. Incidenţa variază în diferite studii între 0,4 şi 2,8 la 100.000 de persoane/an, iar mediana vârstei la diagnostic se situează în jur de 60-65 de ani, ceea ce situează PV, alături de TE şi MP, în familia cancerelor rare, definite ca având o incidenţă de sub 6 cazuri/100.000/ an. PV este uşor mai frecventă la bărbaţi faţă de femei. Tabloul clinic PV este descoperită întâmplător în până la jumătate dintre cazuri, pe hemograme de rutină sau efectuate în contextul investigării altor boli. Semnele şi simptomele se datorează hipervâscozităţii sangvine (tulburari microcirculatorii datorate poliglobuliei) şi/sau complicaţiilor trombotice (tromboze venoase sau arteriale) sau hemoragice. Tulburarile microcirculatorii sunt: atacurile ischemice tranzitorii, tulburările tranzitorii de auz sau vizuale, cefalee recurentă, paresteziile periferice, mai rar apar: dizartria, pierderea temporară a vederii monocular sau mono/hemipareza, eritromelalgie. - Evenimentele trombotice pot precede cu 1-2 ani debutul unui tablou hematologic sugestiv pentru NMP. Trombozele arteriale, clinic manifeste ca AVC, IMA sau ocluzii arteriale periferice, sunt mai frecvente comparativ cu cele cu localizare venoasa. Istoricul de tromboză este prezent la circa 15%, iar la 20% dintre pacienţi fenomenele tromboembolice sunt modalitatea de prezentare a bolii. Circa 2/3 dintre acestea sunt tromboze arteriale (AVC, AIT, IMA), iar restul venoase(1, 2). Situsurile venoase frecvent afectate sunt venele intraabdominale: la nivelul venei porte, splenice, mezenterice, suprahepatice (sindrom Budd-Chiari) şi sinusurile venoase cerebrale, mai puţin venele superficiale şi profunde ale membrelor inferioare, ultimele asociind un risc crescut de embolie pulmonară. – Complicatii hemoragice: • hemoragii digestive, postoperator la cei netrataţi/nediagnosticaţi. Ulcerul duodenal este frecvent ȋn PV (X4-5) comparativ cu restul populaţiei; • metroragie, hematurie • hemoragii cerebrale – Manifestări cutanate: coloraţie roşie a feţei, mucoaselor, buzelor (facies pletoric). Mai rar ȋntâlnite: urticarie, eczema, acnee rozacee. Pruritul aquagen (60%) este unul dintre cele mai deranjante simptome ale PV, şi poate fi dificil de gestionat terapeutic. – Sindrom tumoral solid, reprezentat uneori de splenomegalie, mai rar acompaniată de hepatomegalie. Panel de investigaţii: • Hemoleucograma: - Hemograma regăseste poliglobulie (Hb, HCT) – leucocitoza este frecvent prezentă; formula leucocitarăcu deviere moderată la stânga,cu Eo, B; – trombocitozăîn 65% cazuri, moderată (450-800.000/mmc), rarerori >1 mil/mmc; cu afectare funcţională (anomalii de adeziune şi agregare plachetară) şi alungirea timpului de sângerare • Alte anomalii bio-umorale: LDH moderat crescute, hiperuricemie, valori crescute ale vitaminei B12, sideremie, hiperkaliemie); falsa hipoglicemie. Eritropoetina serică este crescută la cei cu poliglobulie secundară. • Saturaţia O2 de obicei > 92% (poate exclude o poliglobulie reactivă la o cauză de hipoxemie) • Puncţia medulară nu este necesară pentru diagnostic. • Biopsia osteomedulară, examinare parte din criteriile de diagnostic, permite evaluarea celularităţii medulare, analiza cantitativă şi calitativă a fiecărei linii mieloide şi studiul reţelei reticulinice. În 90% din cazuri, biopsia medulară confirmă diagnosticul cu o măduvă bogată, hiperplazică (cu predominanţa liniilor Er şi Mk). • Biologia moleculară: prezenţa mutaţiei JAK2 este o investigaţie diagnostică esenţială pentru stabilirea diagnosticului pozitiv. însă acesta poate fi stabilit şi în absenţa mutaţiei JAK2. Mutaţia este prezentă la aproape 100% dintre pacienţii cu PV, cel mai frecvent (în circa 95% dintre cazuri) fiind regăsită mutaţia V617F din exonul 14. În circa 3% dintre cazuri mutaţia genei JAK2 se situează în exonul 12. • Imagistica este uneori contributivă pentru excluderea unei poliglobulii secundare: ex. RX torace, echografie ± CT hepatică pentru depistarea unui eventual hemangiom/tumoră hepatică, echografie renală, urografie pentru depistarea unei eventuale tumori renale. De asemenea, poate cuantifica splenomegalia. Diagnosticul PV se bazează pe criterii OMS, ultima dată actualizate în 2016 (Tabelul 1). Tabel 1. Criterii OMS de diagnostic pentru Policitemia Vera revăzute în 2016 (Arber Blood 2016) Criterii majore: 1. Hemoglobina peste 16.5 g/dL la bărbaţi. 16.0 g/dL la femei, sau nematocrit peste 49% la bărbaţi, 48% la femei, sau masă celulară roşie crescută (peste 25% din valoarea normal ajustată la sex şi altitudine) 2. BOM cu hipercelularitate (ajustată cu vârsta pacientului), cu proliferare triliniară (panmieloză) incluzând proliferare marcată eritroidă, granulocitară şi megacariocitară, cu megacariocite mature, pleomorfe (variaţii de mărime şi formă). 3. Prezenţa mutaţiei JAK2 (fie mutaţia V617F, fie a exonului I2I) Criteriu minor: 1. Nivel scăzut al eritropoietinei serice. Diagnosticul pozitiv necesită întrunirea fie a tuturor criteriilor majore, fie a primelor două, plus a criteriului minor. De asemenea, al doilea criteriu poate fi omis, în cazurile cu poliglobulie marcată persistentă,: Hb peste 18.5g/dl (Hct: 55.5%) la bărbaţi sau 16.5 g/dl (Hct: 49,5 %) la femei, daca sunt prezente criteriul 3 şi cel minor. Cu toate acestea, BOM poate fi contributivă şi ȋn aceste cazuri pentru aprecierea gradului de mielofibroză. Conduita terapeutică: Scopul tratamentului este reducerea riscului de complicaţii. Abordarea pacientului cu PV include încadrarea acestuia în funcţie de categoriile de risc propuse de OMS, adaptându-se, însă, şi la particularităţile individuale ale pacientului. Tratamentul PV trebuie să includă gestionarea factorilor de risc cardiovasculari, tromboembolici, precum şi riscul de sângerare (ex. boala von Willebrand dobândită în caz de trombocitză extremă, în context de intervenţii chirurgicale etc.) Tabel 2. Stratificarea pacienţilor cu PV în funcţie de riscul trombotic după ESMO şi NCCN (Vannucchi Ann One 2015, www.nccn.org)
┌───────┬──────────────────────────────┐
│Risc │Vârstă │
├───────┼──────────────────────────────┤
│Scăzut │<= 60 ani fără istoric │
│ │tromboembolic │
├───────┼──────────────────────────────┤
│Crescut│> 60 ani sau <= 60 ani cu │
│ │istoric tromboembolic │
└───────┴──────────────────────────────┘
Tabel 3. Algoritm propus pentru managementul PV în funcţie de factorii de risc asociaţi (după Vanucchi Curr Op Hematol 2018) (a se vedea imaginea asociată) Modalităţi terapeutice în PV: - Gestionarea factorilor de risc cardiovasculari (HTA, diabet, fumat, dislipidemie, obezitate etc.), precum şi riscul de sângerare (ex. boala von Willebrand, intervenţii chirurgicale etc.) – Antiagregarea plachetară este esenţială, avantajul acesteia fiind prima dată demonstrat prin studiul ECLAP. Se preferă aspirina (ASA) > 80 mg/zi. – Corectarea nivelului crescut al Hb şi Hct prin flebotomii repetate - 250-400 ml/ 2 zile sau 250-300 ml la cardiaci, > 60 ani până la Ht < 45%. Frecvenţa flebotomiilor poate depăşi la 2-3 pe săptămână, în condiţii de siguranţă, pentru a obţine o scădere rapidă a nivelului Ht, frecvenţa scăzând ulterior în funcţie de necesar, pentru menţinerea constantă a acestuia după atingerea valorii ţintă. – Tratamentul citoreductor este o altă modalitate de corectare şi menţinere a parametrilor hematologici în PV. Citoreducţie se indică la: cei cu risc crescut (vezi tabelul 2), splenomegalie simptomatică, PLT ≥ 1.500x109/l, L>20-25 x109/l, la pacienţi cu risc scăzut cu leuco-trmbocitoză progresivă, splenomegalie progresivă, simptomatologie necontrolată, intoleranţă sau necesar crescut de flebotomii. • Cel mai utilizat agent este hidroxiureea (hidroxicarbamidă, HXU), în doze adaptate în funcţie de particularităţile pacientului şi de toleranţa hematologică. Datorită lipsei unanimităţii în privinţa rsicurilor de neoplazie secundară associate, hidroxiureea este recomandată de către ghidurile curente (ESMO, NCCN) doar la pacienţii cu risc crescut. Fiind un citostatic care, acţionând nediscriminativ, poate induce supresie şi pe linia albă şi plachetară, necesită monitorizare mai atentă. Doza uzuală de HXU este de 15-20 mg /kg /pe zi până la obţinerea răspunsului, ulterior 1000- 1500 mg/zi, cu ajustarea dozei în funcţie de evoluţie. În contextul apariţiei terapiei ţintite au fost definite sub egida ELN criteriile de rezistenţă şi intoleranţă la HXU(Tabelul 4). • Interferonul alfa este un agent eficace în mieloproliferări, fiind rambursat şi utilizat şi la noi în ţară în cazurile intolerante sau refractare la hidroxicarbamidă până la obţinerea răspunsului. De asemenea, se poate administra în condiţii de siguranţă în sarcină, şi nu s-a demonstrat asocierea acestuia cu efecte secundare pe termen lung. Contraindicat în afecţiuni psihice şi tiroidiene. Forma pegylată* este preferată în ţările unde acesta este rambursat, nu este cazul ţării noastre. • Busulfanul poate fi util la pacienţii vârstnici cu PV refractară la terapia cu HXU sau interferon alpha însă în Romania nu este aprobat pentru tratamentul acestei patologii. • Ruxolitinibul, inhibitor de JAK2, a fost dezvoltat ca terapie ţintită în mieloproliferările JAK2 pozitive. Este aprobat în PV în Europa pentru pacienţii adulţi refractari sau intoleranţi la HXU. – Alogrefa medulară este singura abordare terapeutică cu potenţial curativ. Este o abordare mai degrabă excepţională, posibilă doar în cazul unei minorităţi de pacienţi, care au vârsta tânără, o formă fizică corespunzatoare, cât şi un donator compatibil. – Tratamentul pruritului – antihistaminice, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, aplicaţii locale cu capsaicina; în cazurile refractare: fotochemoterapie cu psoralen şi UV. – PV şi sarcina – ASA + flebotomii cu menţinerea Ht sub 45% + LMWH 6 săptămâni după naştere. În caz de istoric trombotic major sau complicaţii legate de sarcină LMWH pe durata sarcinii + 6 săptămâni după naştere, INF în cazurile PLT>1500 x109/L sau hemoragii severe. – Tratamentul în caz de intervenţii chirurgicale: se încearcă normalizarea parametrilor hematologici; se administrează profilactic heparine cu greutate moleculară mică. – Au fost formulate criterii de răspuns în PV însă acestea nu au încă o utilizare uniformă (Tabelul 5) Tabel 4. Definiţii ELN pentru rezistenţa/intoleranţa la HXU la pacienţii cu PV. (Barosi BJH 2010) 1. perisitenţa unui necesar de emisii pentru menţinerea HCT < 45% după 3 luni de HXU la o doză de cel puţin 2g/zi 2. mieloproliferare necontrolată definită ca L > 10.000/mmc şi Tr > 400.000/mmc după 3 luni de HXU la o doză de cel puţin 2g/zi 3. lipsa răspunsului în cazul splenomegaliei masive (peste 10 cm sub rebordul costal la evaluarea clinică), definit ca scăderea cu peste 50% evaluată prin palpare, SAU lipsa controlului simptomelor legate de splenomegalie, după 3 luni de HXU la o doză de cel puţin 2g/zi 4. ANC (neutrofile în valoare absolută) de sub 1000/mmc SAU Tr < 100000 SAU Hb sub 10g/dl, la cea mai mică doză necesară pentru a obţine răspuns complet sau parţial clinico-hematologic 5. Prezenţa ulcerelor MI sau altă toxicitate non-hematologică inacceptabilă , e.g., manifestări mucocutanate, simptome gastrointestinale, pneumonită sau febră, la orice doză de HXU. Tabel 5. Criterii de răspuns în PV după ELN şi IWG-MRT (Barosi Blood 2013)
┌──────────┬───────────────────────────┐
│REMISIUNE │CRITERII │
│COMPLETĂ │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Răspuns de durată (> 12 │
│ │săptămâni) cu dispariţia │
│ │semnelor legate de boală, │
│ │inclusive HSM palpabilă, │
│A │ameliorarea │
│ │simptomatologiei cu cel │
│ │puţin 10 pct pe MPN-SAF │
│ │TSS* (Myeloproliferative │
│ │Neoplasm Total Symptom │
│ │Score) SI │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Ameliorarea de durata a │
│ │parametrilor hematologiei: │
│B │Htc<45% în absenţa │
│ │flebotomiilor; plt < 400 │
│ │000/mmc, L < 10 000/mmc, SI│
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Absenţa bolii progresive şi│
│C │a oricăror evenimente sau │
│ │trombembolice SI │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Remisiunea la nivelul │
│ │măduvei osoase, definită ca│
│ │normocelulară (în raport cu│
│D │vârsta pacientului) şi │
│ │dispariţia hiperplaziei │
│ │triliniare şi a fibrozei │
│ │reticulinicie > grad 1 │
├──────────┼───────────────────────────┤
│REMISIUNE │ │
│PARŢIALĂ │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Răspuns de durată (> 12 │
│ │săptămâni) cu dispariţia │
│ │semnelor legate de boală, │
│ │inclusive HSM palpabilă, │
│ │ameliorarea │
│A │simptomatologiei cu cel │
│ │puţin 10 pct pe MPN-SAF TSS│
│ │(Myeloproliferative │
│ │Neoplasm Sympyom Assessment│
│ │Form Total Sympyom Score) │
│ │SI │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Ameliorarea de durată a │
│ │parametrilor hematologici: │
│B │Htc < 45% în absenţa │
│ │flebotomiilor; plt < 400 │
│ │000/mmc, L < 10 000/mmc, SI│
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Absenţa bolii progresive şi│
│C │a oricăror evenimente │
│ │hemoragice sau │
│ │trombembolice SI │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Fără remisiune nivelul │
│D │măduvei osoase, cu │
│ │presistenţa hyperplaziei │
│ │triliniare │
├──────────┼───────────────────────────┤
│LIPSĂ │Orice răspuns care nu se │
│RĂSPUNS │încadrează în criterii de │
│ │remisiune parţială │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Evoluţia bolii înspre │
│BOALĂ │mielofibroză, sindrom │
│PROGRESIVĂ│mielodisplazic sau leucemie│
│ │acută │
└──────────┴───────────────────────────┘
Bibliografie: 1. Williams Hematology. 9th ed: McGraw Hill; 2016. 2. Polycythemia vera: the natural history of 1213 patients followed for 20 years. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Ann Intern Med. 1995;123(9):656-64. 3. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-405. 4. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, Passamonti F, Silver RT, Hoffman R, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018 May;32(5):1057-69. 5. Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, Griesshammer M, Harrison C, Hasselbalch H, et al. A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European LeukemiaNet (ELN) consensus process. Br J Haematol. 2010 Mar;148(6):961-3. 6. Barosi G, Mesa R, Finazzi G, Harrison C, Kiladjian JJ, Lengfelder E, et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood. 2013;121(23):4778-81. 7. Cucuianu A. Protocoale de Diagnostic si Tratament in Hematologie. Cluj-Napoca: Casa Cartii de Stiinta; 2014. 8. Dan K, Yamada T, Kimura Y, Usui N, Okamoto S, Sugihara T, et al. Clinical Features of Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia in Japan: Retrospective Analysis of a Nationwide Survey by the Japanese Elderly Leukemia and Lymphoma Study Group. International Journal of Hematology. 2006;83(5):443. 9. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med. 2004;350(2):114-24. 10. Le Gall-Ianotto C, Brenaut E, Gouillou M, Lacut K, Nowak E, Tempescul A, et al. Clinical characteristics of aquagenic pruritus in patients with myeloproliferative neoplasms. Br J Dermatol. 2017;176(1):255-8. 11. NCCN. National Comprehensive Cancer Network Guidelines For Treament of Cancer by Site 2020 [Available from: www.nccn.org. 12. Rumi E, Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017;129(6):680-92. 13. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. American Journal of Hematology. 2015;90(2):162-73. 14. Vannucchi AM, Barbui T, Cervantes F, Harrison C, Kiladjian JJ, Kroger N, et al. Philadelphia chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5:v85-99. 15. Vannucchi AM, Guglielmelli P, Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: algorithmic approach. Curr Opin Hematol. 2018 Mar;25(2):112-119. 16. Zdrenghea M et al.. Neoplasmele Mieloproliferative. Casa Cărţii de Ştiinţă; 2017. -----
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
