Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro

Trimite prin Yahoo Messenger pagina: GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021 pentru specialitatea hematologie - Mielom multiplu

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!

GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021 pentru specialitatea hematologie - Mielom multiplu

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 189 bis din 25 februarie 2021

Comenteaza legea

──────────
        Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2019, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
──────────
                                   MIELOM MULTIPLU
    Mielomul multiplu (MM) este o boală malignă ce constă în proliferarea monoclonală a celulelor plasmocitare, cu o frecvenţă de 1% din totalul afecţiunilor maligne şi 10% din cele hematologice. Clona plasmocitară produce o imunoglobulină monoclonală, evidenţiată prin intermediul electroforezei proteinelor serice care identifică componentul monoclonal (CM). Proteină M reprezintă un „marker tumoral” serologic util în diagnostic şi monitorizare.

    PREZENTAREA CLINICĂ:
    • Boala osoasă (90% pacienţi) : dureri osoase, fracturi pe os patologic, osteoliză (rar osteoscleroză), plasmocitoame
    • Anemie( 70% pacienţi): paloare, fatigabilitate
    • Afectare renală (Cr>2mg/dl)( 20% pacienţi la diagnostic):
    - Afectare tubulară (nefropatia mielomatoasă cu depozite de cilindri formaţi în principal din lanţuri monoclonale uşoare precipitate – proteină Bence Jones)
    – Factori favorizanţi pentru insuficienţă renală: hipercalcemia, deshidratarea, hiperuricemia, utilizarea medicamentelor nefrotoxice sau a substanţei de contrast în radiologie.
    – Factori predictori pentru recuperarea insuficienţei renale: Cr ser. < 4 mg/dl, Calcemia < 11.5 mg/dl, Proteinurie < 1 g/24 ore, rehidratarea adecvată.

    • Hipercalcemie(>/= 11 mg/dl)( 10-15% pacienţi): astenie fizică, oboseala, polidipsie, poliurie, litiază renală, constipaţie, anorexie, greaţă, vomă, confuzie, stupoare sau comă. Lipsa recunoaşterii acestei complicaţii poate duce la afectare renală cronică sau chiar deces.
    • Afectarea neurologică (10-20% pacienţi): compresia medulară, compresia rădăcinii nervilor, neuropatia periferică, plasmocitomul intracranian şi determinarea la nivelul leptomeningelui.
    • Infecţii bacteriene recurente şi persistente:
    - MM la diagnostic: Streptoccocus pneumonie, Staphyloccocus aureus şi Haemophilus influenzae
    – MM Refractar/Recădere/Insuficienţă renală: BGN sau Staphyloccocus aureus
    – Factori de risc: scăderea nivelului Imunoglobulinelor serice (prin afectarea producţiei de anticorpi), boala activă, granulocitopenia indusă de chimioterapie, afectarea funcţiei renale şi tratamentul cu glucocorticoizi (în special dozele mari de Dexametazon).

    • Hipervascozitate: sângerare (mai ales oro-nazal), purpură, scăderea acuităţii vizuale, retinopatie, simptome neurologice, dispnee, dispnee cu insuficientă cardiacă congestiva. De obicei apare la valori ale proteinei monoclonale de: IgM>30g/l, IgA>40g/l, IgG>60g/l Majoritatea pacienţilor devin simptomatici la o valoare de peste 6-7 cp (N<1.8 cp).

    DIAGNOSTIC:
        ● INVESTIGAŢII LA DIAGNOSTIC:
    - Anamneză şi examen clinic
    – Hemogramă cu frotiu de sânge periferic
    – Creatinină serică (clearance la creatinina), uree, ionogramă
    – Calcemie, albumină serică
    – LDH, beta 2microglobulină
    – Vâscozitate serică (dacă CM> 4 g/dl sau există simptome de hipervâscozitate)
    – Electroforeza proteinelor serice şi cuantificarea componentului monoclonal, Imunofixare proteine serice
    – Dozarea imunoglobulinelor serice, dozarea lanţurilor uşoare libere serice
    – Proteinurie/24h, electroforeza proteinelor urinare, imunofixarea proteine urinare
    – Evaluarea leziunilor osteolitice: CT all body low dose (noul standard)/ Rx schelet/ IRM/ PET-CT (nu este procedura standard)
    – Puncţie medulară şi biopsie osteo-medulară
    – Ex citogenetic/FISH [del 13, del 17p 13, t(4;14), t(11,14), t(14;16), anomalii cr 1] (panel minimal)
    – Imunofenotiparea (puncţie medulară); în vederea stabilirii MRD (dacă este cazul)
    – RMN vertebral - în cazul durerilor osoase persistente sau în cazul semnelor de compresiune medulară
    – Biopsie tisulară (formaţiuni tumorale) - diagnostic plasmocitom osos sau extramedular
    – Biopsie grăsime abdominală - în cazul suspiciunii asocierii amilodozei tip lanţ uşor

        ● CRITERII DE DIAGNOSTIC POZITIV ŞI DIFERENŢIAL:


┌──────────────────┬────────────────────┬──────────┐
│Afecţiune         │Definiţie           │Referinţă │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │Toate criteriile:   │          │
│                  │- CM <3g/dl         │          │
│Gamapatie         │- Plasmocite        │          │
│monoclonală cu    │medulare < 10%      │          │
│semnificaţie      │- Absenţa afectării │1         │
│nedeterminată     │de organ (criteriile│          │
│(MGUS)            │CRAB ce pot fi      │          │
│                  │atribuite           │          │
│                  │proliferării        │          │
│                  │plasmocitare)       │          │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │Toate criteriile:   │          │
│                  │- Raport K/L anormal│          │
│                  │(<0.26 sau > 1.65)  │          │
│                  │- Creşterea         │          │
│                  │nivelului lanţului  │          │
│Gamapatie         │uşor implicat       │          │
│monoclonală cu    │- Fără expresia     │          │
│semnificaţie      │Imunoglobulinelor pe│          │
│nedeterminată tip │Imunofixare         │2         │
│lanţuri uşoare    │- Plasmocite        │          │
│(Light chain MGUS)│medulare <10%       │          │
│                  │- Absenţa afectării │          │
│                  │de organ (criteriile│          │
│                  │CRAB ce pot fi      │          │
│                  │atribuite           │          │
│                  │proliferării        │          │
│                  │plasmocitare)       │          │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │Ambele criterii:    │          │
│                  │- CM plasmă (IgG sau│          │
│                  │IgA) ≥ 3 g/dl sau CM│          │
│Mielom multiplu   │urină ≥ 500mg/24h şi│          │
│asimptomatic      │/sau Plasmocite     │1         │
│(Smoldering       │medulare 10-60%     │NCCN 2016 │
│multiple mieloma) │- Absenţa           │          │
│                  │criteriilor de      │          │
│                  │mielom activ sau de │          │
│                  │amiloidoză          │          │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │Plasmocite medulare │          │
│                  │≥ 10% sau           │          │
│                  │plasmocitom         │          │
│Mielom multiplu   │extramedular şi cel │          │
│(MM) – simptomatic│puţin unul dintre   │3         │
│(activ)           │următoarele         │          │
│                  │criterii:           │          │
│                  │- Prezenţa          │          │
│                  │markerului tumoral: │          │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │• ≥ 60% plasmocite  │          │
│                  │medulare            │          │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │• raport FLC în ser │          │
│                  │≥ 100               │          │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │• > 1 leziune       │          │
│                  │descrisă la IRM     │          │
│                  │(dimensiune ≥5mm)   │          │
│                  │- Evidenţierea      │          │
│                  │afectării de organ  │          │
│                  │ce poate fi         │          │
│                  │atribuită           │          │
│                  │proliferării        │          │
│                  │plasmocitare        │          │
│                  │(criterii CRAB):    │          │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │• Hipercalcemie ≥   │          │
│                  │11.5 mg/dl sau      │          │
│                  │creşterea cu >1mg/dl│          │
│                  │peste limita        │          │
│                  │superioară a        │          │
│                  │normalului          │          │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │• Insuficienţă      │          │
│                  │renală: Cr serică> 2│          │
│                  │mg/dl sau ClCr < 40 │          │
│                  │ml/min (folosind    │          │
│                  │formula MDRD/       │          │
│                  │CKD-EPI)            │          │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │• Anemie: scăderea  │          │
│                  │Hb cu >2 g/dl faţă  │          │
│                  │de normal, sau < 10 │          │
│                  │g/dl                │          │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │• Leziuni osoase: ≥1│          │
│                  │leziuni osteolitice │          │
│                  │evidenţiate la CT,  │          │
│                  │Rx sau PET-CT       │          │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │Toate criteriile:   │          │
│                  │- IgM seric < 3 g/dl│          │
│                  │- Infiltrat medular │          │
│                  │limfoplasmocitar <  │          │
│                  │10%                 │          │
│Gamapatie         │- Absenţa afectării │          │
│monoclonală cu    │de organ (anemie,   │          │
│semnificaţie      │simptome            │4         │
│nedeterminată tip │constituţionale,    │          │
│IgM (IgM MGUS)    │hipervâscozitate,   │          │
│                  │adenopatii sau      │          │
│                  │hepato-splenomegalie│          │
│                  │ce pot fi atribuite │          │
│                  │unei boli           │          │
│                  │limfoproliferative) │          │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │Toate criteriile:   │          │
│                  │- Gamapatie         │          │
│                  │monoclonala IgM     │          │
│                  │(indiferent de      │          │
│                  │valoarea CM)        │          │
│                  │- ≥ 10% infiltrat   │          │
│                  │medular             │          │
│                  │limfoplasmocitar (de│          │
│                  │obicei              │          │
│                  │intratrabecular) cu │          │
│Macroglobulinemie │limfocite mici cu   │          │
│Waldenstrom       │diferenţiere        │          │
│asimptomatică     │plasmocitara sau    │          │
│(Smoldering       │plasmacitoida şi    │4         │
│Waldensrom        │imunofenotip: IgM+, │          │
│Macroglobulinemia)│CD5 +/-, CD10-.     │          │
│                  │CD19+, CD20+, CD23+,│          │
│                  │ce exclude alte boli│          │
│                  │limfoproliferative  │          │
│                  │- Anemie, simptome  │          │
│                  │constituţionale,    │          │
│                  │hipervâscozitate,   │          │
│                  │adenopatii,         │          │
│                  │hepatosplenomegalie │          │
│                  │care pot fi         │          │
│                  │atribuite unei boli │          │
│                  │limfoproliferative  │          │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │Toate criteriile:   │          │
│                  │- Biopsie ce        │          │
│                  │dovedeşte           │          │
│                  │plasmocitomul       │          │
│                  │solitar (osos sau   │          │
│                  │tisular)            │          │
│                  │- Măduva osoasă fără│          │
│                  │plasmocite clonale  │          │
│Plasmocitom       │- Rx schelet şi IRM │          │
│solitar           │coloană şi pelvis   │5         │
│                  │normale (cu excepţia│          │
│                  │plasmocitomului     │          │
│                  │solitar)            │          │
│                  │- Absenţa afectării │          │
│                  │de organ (criteriile│          │
│                  │CRAB ce pot fi      │          │
│                  │atribuite           │          │
│                  │proliferării        │          │
│                  │plasmocitare)       │          │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │Toate criteriile:   │          │
│                  │- Polineuropatie    │          │
│                  │- Boală             │          │
│                  │proliferativă de    │          │
│                  │plasmocite          │          │
│                  │monocloale (aproape │          │
│                  │întotdeauna λ)      │          │
│                  │- Unul dintre       │          │
│                  │următoarele criterii│          │
│                  │majore:             │          │
│                  │1. Leziuni osoase   │          │
│                  │sclerotice          │          │
│                  │2. Boala Castelman  │          │
│                  │3. Nivel crescut al │          │
│                  │VEGF                │          │
│                  │- Unul dintre       │          │
│                  │următoarele criterii│          │
│                  │minore:             │          │
│                  │1. Organomegalie    │          │
│                  │(splenomegalie,     │          │
│Sindrom POEMS     │hepatomegalie sau   │          │
│(Mielomul         │adenopatie)         │6         │
│osteosclerotic)   │2. Exces de volum   │          │
│                  │extravascular (edem,│          │
│                  │revărsat pericardic,│          │
│                  │ascită)             │          │
│                  │3. Endocrinopatie   │          │
│                  │(SR, Tiroidă,       │          │
│                  │gonadală,           │          │
│                  │parotidiană,        │          │
│                  │pancreatică)        │          │
│                  │4. Modificări       │          │
│                  │cutanate            │          │
│                  │(hiperpigmentare,   │          │
│                  │hipertricoză,       │          │
│                  │hemangiom           │          │
│                  │glomeruluid,        │          │
│                  │pletoră,            │          │
│                  │acrocianoză,        │          │
│                  │flushing,           │          │
│                  │leuconichie)        │          │
│                  │5. Papiledem        │          │
│                  │6. Trombocitoză/    │          │
│                  │Policitemie         │          │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │- >20% plasmocite în│Wintrobe's│
│Leucemia cu       │sângele periferic   │Clinical  │
│plasmocite        │- > 2000 plasmocite/│Hematology│
│                  │μL                  │13th Ed.  │
├──────────────────┼────────────────────┼──────────┤
│                  │- IgD:              │          │
│                  │() CM foarte mic sau│          │
│                  │fără (pe EF)        │          │
│                  │() mai frecvent     │          │
│                  │afectare renală,    │          │
│                  │asociere amiloidoză,│Wintrobe's│
│Mielomul multiplu │proteinurie,        │Clinical  │
│IgD şi IgE        │afectare            │Hematology│
│                  │extramedulară,      │13th Ed.  │
│                  │leziuni litice, mai │          │
│                  │des implicarea      │          │
│                  │lanţului uşor λ     │          │
│                  │- IgE: 40 cazuri în │          │
│                  │literatură          │          │
└──────────────────┴────────────────────┴──────────┘

● STADIALIZARE


┌──────┬────────────┬────────────────────┬───────────┐
│Stadiu│Criterii    │Criterii ISS        │riterii    │
│      │Durie-Salmon│                    │R-ISS      │
├──────┼────────────┼────────────────────┼───────────┤
│      │Toate       │                    │           │
│      │criteriile: │                    │           │
│      │- Hb > 10g/ │                    │           │
│      │dl          │                    │           │
│      │- Calcemia  │                    │           │
│      │normală sau │                    │           │
│      │≤ 12mg/dl   │                    │           │
│      │- Rx.       │                    │ISS I +    │
│      │Schelet:    │Beta-2              │risc       │
│I     │structură   │microglobulina ≤3.5 │citogenetic│
│      │osoasă      │mg/l şi albumina    │standard + │
│      │normal sau  │serică≥ 3.5 g/dl    │LDH normal │
│      │plasmocitom │                    │           │
│      │solitar     │                    │           │
│      │- CM scăzut:│                    │           │
│      │• IgG<5g/dl │                    │           │
│      │• IgA<3g/dl │                    │           │
│      │• Proteina  │                    │           │
│      │Bence Jones │                    │           │
│      │<4g/24h     │                    │           │
├──────┼────────────┼────────────────────┼───────────┤
│      │Fără        │                    │Fără       │
│      │criterii    │Fără criterii pentru│criterii   │
│II    │pentru      │stadiul Isau III*a  │pentru     │
│      │stadiul I   │                    │stadiul I  │
│      │sau III     │                    │sau III    │
├──────┼────────────┼────────────────────┼───────────┤
│      │Unul sau mai│                    │           │
│      │multe dintre│                    │           │
│      │următoarele │                    │           │
│      │criterii:   │                    │           │
│      │- Hb<8.5 g/ │                    │           │
│      │dl          │                    │           │
│      │- Calcemia> │                    │ISS III +  │
│      │12 mg/dl    │Beta-2              │risc       │
│III   │- Osteolize │microglobulina ≥ 5.5│citogenetic│
│      │avansate    │mg/l                │înalt sau  │
│      │- CM        │                    │LDH crescut│
│      │crescut:    │                    │           │
│      │• IgG>7g/dl │                    │           │
│      │• IgA>5g/dl │                    │           │
│      │• Proteina  │                    │           │
│      │Bence Jones>│                    │           │
│      │12 g/24h    │                    │           │
├──────┴────────────┼────────────────────┼───────────┤
│                   │*a Există 2         │           │
│                   │posibilităţi pentru │           │
│Subclasificare:    │ISS II:             │           │
│A. Funcţie renală  │1)                  │           │
│normală (Cr serica │beta2-microglobulina│           │
│<2mg/dl)           │<3.5 mg/l, albumina │           │
│B. Funcţie renală  │< 3.5 g/dl;         │           │
│anormală (Cr       │2)                  │           │
│serica≥2mg/dl)     │beta2-microglobulina│           │
│                   │3.5- 5.5, indiferent│           │
│                   │valoarea albuminei  │           │
└───────────────────┴────────────────────┴───────────┘

Grupe de risc citogenetic:


┌───────────────┬──────────────────────┐
│Risc crescut   │Risc standard         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│FISH:          │celelalte anomalii    │
│               │cromozomiale          │
├───────────────┼──────────────────────┤
│- Del 17p      │                      │
├───────────────┼──────────────────────┤
│- t(4; 14), t  │                      │
│(14; 16);      │                      │
├───────────────┼──────────────────────┤
│- anomalii cr 1│                      │
└───────────────┴──────────────────────┘

    MONITORIZARE ŞI CRITERII DE INIŢIERE TERAPIE:
        Criterii de iniţiere a terapiei specifice: prezenţa cel puţin a unui criteriu CRAB
        CRAB:
    - Hipercalcemie ≥ 11.5 mg/dl
    – Insuficienţă renală: Cr serică> 2 mg/dl sau ClCr < 40 ml/min
    – Anemie: normocromă, normocitară; scăderea Hb cu > 2 g/dl faţă de normal, sau < 10 g/dl
    – Leziuni osoase: osteolize, osteopenie severă sau fracturi patologice

        Alţi biomarkeri specifici:
    - Plasmocitoza medulară ≥ 60%
    – Raport K/L anormal:
        ● ≥ 100 (kappa implicat)
        ● < 0.01 (lambda implicat)

    – >1 leziune focală pe IRM (dimensiuni de ≥5 mm)

        Markeri predictivi ai probabilităţii ridicate de progresie a MM sunt:
    - infiltratul medular plasmocitar mare la diagnostic,
    – raportul FLC ≥100,
    – nivelele ridicate de plasmocite circulante,
    – < 5% plasmocite normale la imunofenotipare,
    – rata ridicată de proliferare a plasmocitelor după fază S în citometria de flux,
    – ≥ 3 leziuni focale la MRI,
    – deleţia 17p detectată prin studii citogenetice,
    – creşterile semnificative ale nivelelor serice ale proteinei M sau lanţurilor uşoare,
    – o scădere inexplicabilă a clearance-ului creatininei cu ≥ 25%, precum şi creşterea proteinei M urinare

    TRATAMENT:
        PLASMOCITOM SOLITAR:
    Radioterapie
    Chirurgie
    Urmărire (3-6 luni):
    - Creatinina serică, uree, albumina, Ca-mia, B2M, LDH;
    – Proteinurie/24h
    – EF Prot Serice, Dozare Ig şi Lanţuri uşoare;
    – Aspirat MO (suspiciune apariţiei unui infiltrat medular cu plasmocite în condiţiile în care apar modificări pe hemograma: anemie, trobocitopenie)
    – Rx schelet - la apariţia durerilor osoase sau anual
    – RMN/CT - în cazul durerilor osoase persistente sau în cazul semnelor de compresiune medulară

        MIELOM MULTIPLU ASIMPTOMATIC (smoldering):
        Standard, NU se tratează în prezent (se tratează doar în cadrul trialurilor clinice MM smoldering cu risc citogenetic crescut).
        Urmărire (3-6 luni):
    - EF, cuantificare CM, Dozare Ig şi Lanţuri uşoare libere;
    – Hemograma cu formula leucocitara;
    – Creatinina serică, uree, albumina, Ca-mia, B2M, LDH;
    – Rx schelet - la apariţia durerilor osoase sau anual
    – Aspirat MO (suspiciune apariţiei unui infiltrat medular cu plasmocite în condiţiile în care apar modificări pe hemograma: anemie, trobocitopenie
    – RMN/CT - în cazul durerilor osoase persintente sau în cazul semnelor de compresiune medulară Progresi la MM simptomatic -> tratament

    MIELOM MULTIPLU SIMPTOMATIC:
        Tratamentul complicaţiilor MM:
        Tratamentul hipercalcemiei:
    Hipercalcemia uşoară (10.5 – 11.5 mg/dl) se poate rezolva cu rehidratare orală/pev.
    Hipercalcemia moderată-severă > 11.5 mg/dl - rehidratare cu soluţie salină, diuretice, alcalinizare, dexametazon (se încearcă creşterea excreţiei renale).
    În hipercalcemia severă se recomandă folosirea unui bifosfonat. Dacă valoarea rămâne crescută după 72h, se va administra a doua doză.
    Dacă pacientul prezintă insuficienţă renală acută şi hipercalcemie la diagnostic se recomandă tratamentul conservator al hipercalcemiei fără folosirea bifosfonaţilor.
    Terapia cu bifosfonati (Pamidronat sau Acid Zoledronic) este recomandată la toţi pacienţii cu MM simptomatic indiferent dacă leziunile osoase sunt evidente sau nu.
    În tratamentul cu bifosfonaţi se recomandă suplimentarea cu Calciu p.o. şi vitamina D după administrarea acestora.

        Doza standard:
    - Pamidronat 90 mg iv în pev de 2 ore
    – Acid Zoledronic 4 mg iv în pev de 20 min

        Ajustarea dozelor de bifosfonaţi în cazul BRC asociată pacienţilor cu MM:


┌───────────┬─────────────┬────────────┐
│EGFR       │Pamidronat   │Zoledronat  │
├───────────┼─────────────┼────────────┤
│30/35- 60ml│30 - 90 mg în│3 mg în 20  │
│/min       │4 h          │min         │
├───────────┼─────────────┼────────────┤
│< 30ml/min │Nerecomandat │Nerecomandat│
└───────────┴─────────────┴────────────┘


┌──────────────────────────────────────┐
│Recomandări de utilizare a            │
│bifosfonaţilor*                       │
├──────────────────────────────────────┤
│• Întreruperea terapiei cu bifosfonaţi│
│după 1 sau 2 ani de tratament la      │
│pacienţii respondenţi                 │
│• Reluarea tratamentului la pacienţii │
│cu afecţiune activă pe durata         │
│chimioterapiei                        │
│• Interzicerea tratamentului cu       │
│bifosfonaţi la pacienţii cu gamapatii │
│monoclonale asimptomatice (mielom     │
│multiplu asimptomatic, gamapatie      │
│monoclonală de semnificaţie           │
│nedeterminată)                        │
│• Consult stomatologic înainte de     │
│utilizare şi evaluarea dentară şi     │
│urmărirea la pacienţii supuşi la      │
│terapie cu bifosfonaţi                │
│• În cazul extracţiilor dentare se va │
│întrerupe administrarea de bifosfonaţi│
│3 luni înainte şi după extracţia      │
│dentară                               │
└──────────────────────────────────────┘

    O complicaţie asociată terapiei cu bifosfonaţi o reprezintă osteonecroza aseptică de mandibulă (ONJ) ( 10% pacienţi). Întreruperea sau continuarea terapiei cu bifosfonaţi la pacienţii cu mielom care dezvoltă ONJ rămâne o problemă majoră. Nu sunt disponibile date prospective randomizate pentru determinarea duratei sau frecvenţei tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu mielom şi ONJ. În plus, bifosfonaţii au un timp de înjumătăţire extrem de lung în oase, care s-a estimat că depăşeşte 10 ani, aşa încât sistarea administrării de bifosfonaţi poate avea sau nu efect asupra ONJ.
    Boala osoasă din Mielomul multiplu:
    Boala osoasă apare cu o incidenţă de 90% la pacientul cu Mielom Multiplu. Apariţia bolii osoase difuze sau focale poate duce la durere, fracturi în os patologic/ compresie a măduvei osoase şi hipercalcemie. Leziunile scheletale afectează mobilitatea, independenţa zilnică a pacientului şi scad calitatea vieţii, precum şi cresc costul tratamentului.

    Fracturile pe os patologic:
    Fracturile de la nivelul oaselor lungi necesită stabilizare şi ulterior radioterapie. Radioterapia este utilă în controlul durerii şi iniţiază şi vindecarea la nivelul fracturii. Atunci când leziunile litice sunt mari şi pot cauza instabilitate scheletala, este necesară reevaluarea ortopedică, iar în cazuri selectate se poate interveni chirurgical. Se poate opta pentru vertebroplastie sau kyphoplastie în cazul durerii asociate cu fracturi vertebrale.

    Vertebroplastia şi kyphoplastia
    Vertebroplastia percutană este o tehnică ce presupune injectarea percutană de polimetilmetacrilat (o componentă a cimentului osos) în corpii vertebrali, pentru stabilizarea sau atenuarea durerii. Corpul vertebral afectat e injectat bilateral sau unilateral, tehnica oferind ameliorare imediată la un număr semnificativ de pacienţi. kyphoplastia e o tehnică din vertebroplastie ce presupune introducerea unui balon care este expandat în corpul vertebral. Această tehnică încearcă să readucă corpul vertebral la înălţimea sa iniţială şi oferă un compartiment în care poate fi injectat cimentul osos. Ambele tehnici duc la atenuarea durerii osoase induse de mielom şi îmbunătăţirea activităţii funcţionale la pacienţii cu fracturi cu compresie vertebrală secundară afectării osoase.Capacitatea de reuşită a intervenţiei chirurgicale depinde de amploarea afectării osoase şi e invers proporţională cu timpul scurs de la apariţia fracturii pe os patologic.

    Radioterapia
    Radioterapia e utilă în tratarea leziunilor osoase din mielomul multiplu. Aproximativ 70% din pacienţii cu mielom pot efectua radioterapie pe durata evoluţiei bolii. Durerea osoasă e tratată de regulă cu 30 Gy pentru atenuarea durerii. Se evită radioterapia în doze mai mari înainte de autotransplantul medular pentru a nu compromite continuarea chimioterapiei sau de a împiedica recoltarea de celule stem pentru autotransplantul ulterior.

    Compresia medulară:
    Compresia medulară datorată unei localizări focale extramedulare apare în 5% dintre pacienţii cu Mielom Multiplu de-a lungul evoluţiei bolii lor. Aspectul clinic depinde de natura compresiei medulare: leziune osoasă/ leziune de ţesut moale, localizare, extinderea bolii, şi rata de progresie a leziunii medulare compresive, dar în mod obişnuit asociază pierderea sensibilităţii, parestezii, pareza la nivelul membrelor, dificultate la mers şi tulburare sfincteriană.
    Aceasta este o urgenţă medicală ce necesită diagnostic şi tratament:
    - Este urgenţa iniţierea tratamentului cu Dexametazona 40mg/zi, 4 zile;
    – Efectuarea în urgentă a examenului RMN sau CT (când există contraindicaţie pentru RMN);
    – Este obligatoriu consultul neurochirurgical; intervenţia chirurgicală se face pentru decompresie şi este consolidată de radioterapie.
    – Pentru determinările de ţesut moale se recomandă de primă intenţie radioterapia, care trebuie începută în 24h de la diagnostic.

    Tratamentul Insuficienţei renale:
    - Hidratare > 2 litri de soluţie salină şi Ser Glucozat10%, alcalinizare, diuretice zilnic;
    – Tratamentul factorilor precipitanţi: hipercalcemie, sepsis, hiperuricemie, întreruperea drogurilor nefrotoxice (în special AINS);
    – Un studiu recent a arătat că boala renală e reversibilă la circa 70% din pacienţii nou diagnosticaţi cu mielom şi trataţi cu regimuri ce conţin Dexametazona în doză mare;
    – Monitorizarea nivelului lanţurilor uşoare libere;
    – Pacienţii cu insuficienţă renală necesită reducerea dozei de bifosfonaţi.
    La pacienţii cu disfuncţie renală rata de răspuns la chimioterapia convenţională e mai scăzută decât la cei cu funcţie renală normală (40% faţă de 60%):
    - Se recomandă evitarea regimurilor care conţin Melphalan, din cauza necesităţii ajustării dozei de Melphalan pentru evitarea mielosupresiei excesive, ducând astfel, în general, la un tratament suboptimal. În plus, răspunsul la Melphalan e tardiv.
    – Tratamentul convenţional preferat la debut: pulsuri intermitente cu Ciclofosfamidă/Dexametazon şi Bortezomib.
    – HDT/ASCT cu MEL-140: fezabil la pacienţii sub 60 ani cu status de performanţă bun şi boala chemiosensibilă.
    – Plasmafereza: nu este utilă pacienţilor cu mielom multiplu şi BRC în stadiu avansat.
    – Hemodializa: măsură paliativă valoroasă. Iniţierea hemodializei trebuie discutată cu un nefrolog care are expertiza în tratamentul bolilor hematologice.

    Tratamentul hipervascozitatii: Plasmafereză terapeutică şi chimioterapie.

        Tratamentul insuficienţei medulare:
        Neutropenia severă:
        Apare la diagnostic la pacienţii cu infiltrare plasmocitară masivă la nivel medular. La aceşti pacienţi granulocitopenia de regulă se ameliorează atunci când boala răspunde la chimioterapie şi reapare la recădere. Această neutropenie se corectează cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF).

        Anemia:
        Apare fie la diagnostic prin infiltrare medulară cu celule mielomatoase, fie pe parcursul tratamentului secundar chimioterapiei. Dacă nivelul Hb < 8 g/dl se recomandă administrarea de MER; dacă nivelul Hb < 10 g/dl se vor administra EPO.


┌──────────────────────────────────────┐
│Recomandări de terapie cu EPO la      │
│pacienţii cu cancer                   │
├──────────────────────────────────────┤
│• Nivel Hb < 10 g/dl                  │
│• Limitat în anumite circumstanţe     │
│clinice dacă Hb e cuprinsă între 10 g/│
│dL şi 12 g/dL.                        │
│• Întreruperea terapiei dacă nu apare │
│nici un răspuns în 8 săptămâni (Hb ↑: │
│1-2 g/dL)                             │
│• Selectarea dozei pentru menţinerea  │
│Hb până la 12 g/dL.                   │
│• Dacă Hb > 12 g/dL se reduce doza cu │
│50%                                   │
│• Dacă Hb > 14 g/dL se întrerupe EPO  │
│şi se reia cu doză redusă dacă scade  │
│sub 12 g/dL.                          │
│• Se va controla nivelul feritinei    │
└──────────────────────────────────────┘

        Tratamentul şi profilaxia infecţiei
        Episoadele infecţioase la pacienţii cu MM ar trebui gestionate drept complicaţii potenţial grave necesitând începerea imediată a terapiei. Dacă se ridică suspiciunea unei infecţii bacteriene se recomandă începerea de urgenţă a antibioterapiei, de preferabil împotriva bacteriilor încapsulate. Se recomandă efectuarea screening-ului bacteriologic la fiecare episod infecţios şi administrarea antibioticelor specifice florei locale şi conform antibiogramei.
        Nu există nişte indicaţii standard în ceea ce priveşte profilaxia infecţiei la pacienţii cu MM, dar unele indicaţii de ordin general pot fi folosite.


┌──────────────────────────────────────┐
│Profilaxia infecţiilor în mielomul    │
│multiplu                              │
├──────────────────────────────────────┤
│• Nu se recomandă imunoglobulina iv   │
│• Vaccinarea antigripală anuală       │
│• Vaccinarea pneumococică şi H        │
│Influenza: recomandată mai ales în    │
│mieloamele IgG cu valori crescute ale │
│proteinei monoclonale serice şi valori│
│reduse ale Ig normale                 │
│• Antibiotic                          │
│- Posibil beneficiu al profilaxiei:   │
│primele 2 luni de terapie             │
│- Recomandat la pacienţii cu risc     │
│ridicat (iniţierea terapiei la        │
│pacienţi cu infecţii grave anterioare │
│şi cei cu insuficienţă renală)        │
└──────────────────────────────────────┘

        Datorită riscului de apariţie a rezistenţei la peniciline, nu se recomandă folosirea acestora la pacienţii cu infecţii pneumococice recurente. La pacienţii selectaţi a fi cu risc ridicat, înainte de obţinerea unui răspuns la chimioterapie, profilaxia antibiotică cu macrolide noi (Telitromicina) sau noile Fluorochinolone (Levofloxacina) poate fi luată în considerare.

        Tratamentul specific MM:
        Atenţie:
    - medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicaţie
    – medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.

    I. Tratamentul iniţial al pacienţilor elegibili pentru transplant (recomandări ghid ESMO 2017)
        La pacienţii nou diagnosticaţi cu MM, care sunt consideraţi eligibili pentru ASCT (pacienţi <65-70 ani, fără comorbidităţi importante asociate), important să se evite terapia prelungită pe bază de Melphalan, deoarece poate interfera cu mobilizarea adecvată a celulelor stem, indiferent dacă se intenţionează transplant timpuriu sau întârziat. Astfel, determinarea eligibilităţii la SCT influenţează decizia de a se aplica sau nu terapia pe bază de melphalan.
(a se vedea imaginea asociată)
        Figura 1. Tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu Mielom Multiplu simptomatic
        CTD-ciclofosfamidă, thalidomidă, dexametazonă; MP - melphalan, prednison; MPT - melphalan, prednison, thalidomidă; PAD - bortezomib, doxorubicin, dexametazon; Rd - lenalidomidă, low-dose dexametazon; RVD - lenalidomidă, bortezomib, dexametazon; VCD - bortezomib, ciclofosfamidă, dexametazon; VMP - bortezomib, melphalan, prednison: VRd - lenalidomidă, low-dose dexametazon, bortezomib; VTD - bortezomib, thalidomidă, dexametazon

    Pacienţii stabiliţi drept candidaţi la ASCT sunt de regulă trataţi cu 4-6 cicluri de terapie de inducţie fără melphalan, urmată de recoltarea de celule stem. Recoltarea de celule stem se realizează destul de repede de la iniţierea terapiei, atât la pacienţii ce urmăresc din start varianta ASCT (categorie IIB), cât şi la cei ce doresc rezervarea ASCT drept opţiune întârziată în stadiul de boală refractară/recazută.
    În urma unor trialuri clinice de tip prospectiv, s-a demonstrat că VCD şi PAD au eficacitate similară, VCD având toxicitate mai mică. Totodată, s-a observat superioritatea VTD comparativ cu VCD în ceea ce priveşte obţinerea răspunsului de tip VGPR, dar este însoţit mai frecvent de neuropatie periferică. Astfel, la acest moment, tripla terapie care implică bortezomib şi dexametazon reprezintă tratamentul standard înainte de autotransplant (fig.1). În Europa, cel mai frecvent se efectuează curele de tip VTD şi VCD, probabil odată cu obţinerea aprobării pentru RVd, cea din urmă va fi utilizată pe scară largă.
    Majoritatea pacienţilor ating răspunsul maximal la tratamentul de inducţie după 4-6 cicluri de tratament. Deşi răspunsul complet înainte de autotransplant reprezintă un factor de prognostic bun, nu există dovezi care să susţină prelungirea tratamentului de inducţie pentru a obţine răspunsul complet. Este recomandat să tratezi până la obţinerea a cel puţin unui răspuns parţial, care apare de obicei după 4-6 cicluri de tratament.
    Pentru ASCT se preferă recolta de grefon din sângele periferic, decât din măduva osoasă, iar regimul de condiţionare standard se face cu Melphalan 200mg/mp iv. Beneficiul ASCT în tandem s-a observat la pacienţii care nu au obţinut VGPR după primul autotransplant cât şi pentru cei cu factori de prognostic citogenetic nefavorabili. În urma ASCT în tandem creşte atât perioada de supravieţuire fără progresia bolii, cât şi supravieţuirea globală.
    Allotransplantul de celule stem nu reprezintă o opţiune de prima intenţie şi nu trebuie efectuat decât în contextul unor trialuri clinice.


┌─────────────────────────────────────┬─────────────────┐
│Regim:                               │Mod de           │
│                                     │administrare:    │
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│                                     │Bortezomib 1.3mg/│
│                                     │mp(IV bolus 3-5  │
│                                     │sec sau subcutan)│
│                                     │Z1+4+8+11        │
│                                     │Lenalidomida 25  │
│                                     │mg po, Z 1–14:   │
│                                     │Dexametazon 40 mg│
│Bortezomib+Lenalidomida*+Dexametazon │po Z 1, 2, 4, 5, │
│(VRd)                                │8, 9, 11 si 12:  │
│(Categorie I)                        │sau              │
│                                     │Dexametazon 40mg │
│                                     │po Z 1, 8, and   │
│                                     │15:              │
│                                     │Repetare la      │
│                                     │fiecare 3        │
│                                     │săptămâni pentru │
│                                     │3–4cicluri.      │
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│                                     │Bortezomib (1.3mg│
│                                     │/mp iv bolus în  │
│                                     │3-5sec sau       │
│                                     │subcutan;)       │
│                                     │Z1+4+8+11        │
│                                     │Ciclofosfamida   │
│                                     │300 mg/mp/zi z1, │
│                                     │8, 15, 22        │
│                                     │Dexametazon 40 mg│
│                                     │z1 -4, 9-12,     │
│                                     │17-20            │
│                                     │Repetaţi la 4    │
│                                     │sapt, 3-4 cicluri│
│                                     │SAU              │
│                                     │Bortezomib (1.3mg│
│                                     │/mp iv bolus in  │
│                                     │3-5sec sau       │
│                                     │subcutan;)       │
│                                     │Z1+4+8+11        │
│                                     │Ciclofosfamida   │
│                                     │500 mg/mp z1, 8, │
│                                     │15               │
│                                     │Dexametazon 40 mg│
│                                     │z1, 8, 15        │
│Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametazon│Repetaţi la 3    │
│(VCD)                                │sapt pentru 3-4  │
│(Categorie I)                        │cicluri          │
│                                     │SAU              │
│                                     │Bortezomib (1.3mg│
│                                     │/mp iv bolus în  │
│                                     │3-5sec sau       │
│                                     │subcutan;)       │
│                                     │Z1+4+8+11        │
│                                     │Ciclofosfamida   │
│                                     │900 mg/mp în 60  │
│                                     │min z1           │
│                                     │Dexametazon 40 mg│
│                                     │z1, 8, 15        │
│                                     │Repetaţi la 3    │
│                                     │sapt, pentru 3-4 │
│                                     │cicluri          │
│                                     │SAU              │
│                                     │Bortezomib 1.3mg/│
│                                     │mp Z1+8+15+22    │
│                                     │Ciclofosfamida   │
│                                     │300mg/mp         │
│                                     │Z1+8+15+22       │
│                                     │Dexametazon 40mg │
│                                     │Z1+8+15+22       │
│                                     │Repetaţi la 4    │
│                                     │săptămâni        │
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│                                     │Inducţie:        │
│                                     │Daratumumab: (16 │
│                                     │mg/kg I.V. sau   │
│                                     │1800 mg s.c.)    │
│                                     │saptamanal în    │
│                                     │Ciclurile 1- 2,  │
│                                     │la doua saptamani│
│                                     │in Ciclurile 3-4 │
│                                     │Bortezomib: 1.3  │
│                                     │mg/mp SC in      │
│                                     │zilele 1, 4, 8,  │
│                                     │11 Thalidomida:  │
│                                     │100 mg/ zi p.o.  │
│                                     │Dexametazon:     │
│                                     │20-40 mg IV/p.o.*│
│                                     │Consolidare:     │
│                                     │Daratumumab: (16 │
│                                     │mg/kg I.V. sau   │
│                                     │1800 mg s.c.) la │
│                                     │două săptămâni   │
│                                     │Bortezomib: 1.3  │
│                                     │mg/mp SC in      │
│                                     │zilele 1, 4, 8,  │
│                                     │11               │
│Daratumumab +_Bortezomib +           │Thalidomida: 100 │
│Thalidomida                          │mg/day p.o.      │
│+ Dexametazon                        │Dexametazon: 20  │
│                                     │mg IV/p.o.*      │
│                                     │Mentinere:       │
│                                     │D monoterapie    │
│                                     │D (16 mg/kg I.V. │
│                                     │sau 1800 mg S.C.)│
│                                     │la fiecare 8     │
│                                     │săptămâni, până  │
│                                     │la progresia     │
│                                     │bolii (maxim 2   │
│                                     │ani)             │
│                                     │* Dexametazon 40 │
│                                     │mg in zilele 1,  │
│                                     │2, 8, 9, 15, 16, │
│                                     │22, 23 ale       │
│                                     │ciclurilor 1-2 si│
│                                     │in zilele 1 si 2 │
│                                     │ale ciclurilor   │
│                                     │3-4; 20 mg in    │
│                                     │zilele 8, 9, 15, │
│                                     │16 ale Ciclurilor│
│                                     │3-               │
│                                     │4; 20 mg in      │
│                                     │zilele 1, 2, 8,  │
│                                     │9, 15, 16 ale    │
│                                     │ciclurilor 5-6.  │
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│Alte tratamente recomandate          │                 │
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│                                     │Bortezomib (1.3mg│
│                                     │/mp iv bolus in  │
│                                     │3-5sec sau       │
│                                     │subcutan;)       │
│                                     │Z1+4+8+11        │
│                                     │Dexametazon 40mg │
│                                     │Z1-4 (ciclurile  │
│                                     │2-4), 9-12       │
│                                     │(ciclul 1), 17-20│
│                                     │(ciclul 1)       │
│                                     │Doxorubicin 9 mg/│
│                                     │mp bolus sau pev │
│                                     │continua pe 24h  │
│Bortezomib+Doxorubicin+Dexametazon   │z1-4             │
│(PAD)                                │Se repeta la 3   │
│(Categorie I)                        │sapt, 3-4 cicluri│
│                                     │SAU              │
│                                     │Bortezomib (1.3mg│
│                                     │/mp iv bolus în  │
│                                     │3-5sec sau       │
│                                     │subcutan;)       │
│                                     │Z1+4+8+11        │
│                                     │Doxorubicin 9 mg/│
│                                     │mp bolus sau pev │
│                                     │continuă pe      │
│                                     │24hz1-4          │
│                                     │Dexametazon 40mg │
│                                     │Z1-4, 9-12, 17-20│
│                                     │Se repetă la 4   │
│                                     │săpt, 3-4 cicluri│
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│                                     │Ciclul 1:        │
│                                     │Carfilzomib 20mg/│
│                                     │mp IV in 10      │
│                                     │minute;Z 1, 2:   │
│                                     │Carfilzomib 27mg/│
│                                     │mp IV in 10      │
│                                     │minute; Z 8, 9,  │
│                                     │15 si 16:        │
│                                     │Lenalidomida 25mg│
│                                     │po, Z 1-21       │
│                                     │Dexametazona 40mg│
│                                     │po, Z 1, 8, 15 si│
│                                     │22;              │
│                                     │Ciclurile 2-12:  │
│                                     │Carfilzomib 27mg/│
│                                     │mp IV in 10      │
│                                     │minute Z 1, 2, 8,│
│                                     │9, 15, si16:     │
│                                     │Lenalidomida 25mg│
│                                     │po, Z 1-21       │
│Carfilzomib + Lenalidomida* +        │Dexametazona 40mg│
│Dexametazon (KRD)                    │po, Z 1, 8, 15 si│
│(Categorie II A)                     │22;              │
│                                     │Se repetă la 4   │
│                                     │săptămâni.       │
│                                     │Cicluri          │
│                                     │suplimentare:    │
│                                     │Carfilzomib 27mg/│
│                                     │mp IV in10 minute│
│                                     │Z 1, 2, 15, si 16│
│                                     │Dexametazona 40mg│
│                                     │po Z 1, 8, 15 si │
│                                     │22               │
│                                     │Lenalidomida 25mg│
│                                     │po, Z 1-21       │
│                                     │Se repeta la 4   │
│                                     │săptămâni pana la│
│                                     │ciclul 13, apoi  │
│                                     │se continuă cu   │
│                                     │Lenalidomida şi  │
│                                     │Dexametazon      │
│                                     │pentru           │
│                                     │întreţinere.     │
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│                                     │Bortezomib (1.3mg│
│                                     │/mp iv bolus in  │
│                                     │3-5sec sau       │
│Bortezomib+Talidomida+Dexametazon    │subcutan;)       │
│(VTD)                                │Z1+4+8+11        │
│                                     │Talidomida 50-200│
│                                     │mg p.o. la       │
│                                     │culcare, seara   │
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│                                     │Dexametazon 40 mg│
│                                     │z1-2, 4-5, 8-9,  │
│                                     │11-12 SAU        │
│                                     │Dexametazon Z1-4 │
│                                     │şi 9-12 SAU      │
│                                     │Dexametazon Z1-4 │
│                                     │(toate ciclurile)│
│                                     │si 9-12 (ciclul 1│
│                                     │şi 2) Se repetă  │
│                                     │la 3 sapt., 3-4  │
│                                     │cicluri          │
│                                     │SAU              │
│                                     │Bortezomib 1.3mg/│
│(Categorie IA)                       │mp, sc Z1+8+15+22│
│                                     │Talidomida       │
│                                     │100-200 mg p.o.  │
│                                     │la culcare, seara│
│                                     │Z1-21 Dexametazon│
│                                     │20 mg z1-2, 8-9, │
│                                     │15-16, 22-23     │
│                                     │SAU              │
│                                     │Dexametazon 40 mg│
│                                     │Z1+8+15+22       │
│                                     │Se repată la 4   │
│                                     │săptămâni, 4     │
│                                     │cicluri înainte  │
│                                     │de TMO           │
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│                                     │Ixazomib 4mg po, │
│                                     │Z 1, 8, si 15    │
│                                     │Dexametazona 40mg│
│                                     │po, Z 1, 8, 15 si│
│Ixazomib + Lenalidomida* +           │22 Lenalidomida  │
│Dexametazon                          │25mg po, ziua    │
│(Categoria II B)                     │1-21             │
│                                     │Se repetă la 4   │
│                                     │sapt. pana       │
│                                     │laprogresia bolii│
│                                     │sau toxicitate   │
│                                     │inacceptabila    │
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│                                     │Bortezomib (1.3mg│
│                                     │/mp iv bolus in  │
│                                     │3-5sec sau       │
│                                     │subcutan;)       │
│                                     │Z1+4+8+11        │
│                                     │Dexametazon40mg  │
│                                     │Z1-4 (toate      │
│Bortezomib + Dexametazon             │ciclurile) si    │
│(Categoria IIA)                      │Z9-12 (ciclul 1si│
│                                     │2) sau           │
│                                     │Dexametazon 20mg │
│                                     │Z1-2,            │
│                                     │4-5,8-9,11-12;   │
│                                     │Se repetă la 3   │
│                                     │săptămâni timp de│
│                                     │3-4 cicluri;     │
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│                                     │Lenalidomida 25  │
│                                     │mg po, z1-21     │
│                                     │Dexametazon 40mg │
│                                     │z1, 8, 15, 22 Sau│
│                                     │Dexametazon 40 mg│
│                                     │in Z             │
│                                     │1-4,9-12,17-20 Se│
│Lenalidomida* + Dexametazon          │repetă la 4      │
│(Categoria IIA)                      │săptămâni pt 3-4 │
│                                     │cicluri Sau      │
│                                     │Lenalidomida 25  │
│                                     │mg po, z1-28     │
│                                     │Dexametazon 40mg │
│                                     │z1-4, 9-12, 17-20│
│                                     │Se repetă la 5   │
│                                     │săptămâni timp de│
│                                     │3-4 cicluri;     │
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│                                     │Inductie:        │
│                                     │Bortezomib 1 mg/ │
│                                     │mp iv bolus in   │
│                                     │3-5 sec sau sc.  │
│                                     │Z1,4,8,11        │
│                                     │Dexametazon 40 mg│
│                                     │/mp/zi z4-7      │
│                                     │Thalidomida      │
│                                     │50-200 mg/zi z4-7│
│                                     │Ciclofosfamida   │
│                                     │400 mg/mp pev    │
│                                     │continuă 24 ore  │
│                                     │z4-7 Etoposid 40 │
│                                     │mg/mp pev        │
│                                     │continuă 24 ore  │
│                                     │z4-7             │
│                                     │Cisplatin 10 mg/ │
│                                     │mp pev continuă/ │
│                                     │24 ore z4-7      │
│                                     │Doxorubicin 10mg/│
│                                     │mp pev continuă/ │
│                                     │24m ore z4-7     │
│                                     │CONSOLDARE:Ciclul│
│                                     │1 (începe la 6   │
│                                     │săpt-4 luni după │
│                                     │ultimul          │
│                                     │transplant)      │
│Dexametazon + Thalidomida + Cisplatin│Bortezomib 1 mg/ │
│+ Doxorubicin+ Ciclofosfamida +      │mp iv bolus în   │
│Etoposid +Bortezomib (VTD-PACE)      │3-5 sec sau sc.  │
│                                     │Z1,4,8,11        │
│                                     │Dexametazon 40 mg│
│                                     │/mp/zi z1-4      │
│                                     │Thalidomida      │
│                                     │50-200 mg/zi z1-4│
│                                     │Ciclofosfamida   │
│                                     │300 mg/mp pev    │
│                                     │continuă 24 ore  │
│                                     │z1-4 Etoposid 30 │
│                                     │mg/mp pev        │
│                                     │continuă 24 ore  │
│                                     │z1-4 Cisplatin   │
│                                     │7.5 mg/mp pev    │
│                                     │continuă/24 ore  │
│                                     │z1-4 Doxorubicin │
│                                     │7.5mg/mp pev     │
│                                     │continua/24 ore  │
│                                     │z1-4 CICLUL 2    │
│                                     │(începe la 2-4   │
│                                     │luni dupa primul │
│                                     │ciclu):          │
│                                     │Bortezomib 1 mg/ │
│                                     │mp iv bolus in   │
│                                     │3-5 sec sau sc.  │
│                                     │Z1,4,8,11        │
│                                     │Dexametazon 40 mg│
│                                     │/mp/zi z1-4      │
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│                                     │Thalidomida      │
│                                     │50-200 mg/zi z1-4│
│                                     │Ciclofosfamida   │
│                                     │300 mg/mp pev    │
│                                     │continuă 24 ore  │
│                                     │z4-7             │
│                                     │Etoposid 30 mg/mp│
│                                     │pev continuă 24  │
│                                     │ore z4-7         │
│                                     │Cisplatin 7.5 mg/│
│                                     │mp pev continuă/ │
│                                     │24 ore z4-7      │
│                                     │Doxorubicin 7.5mg│
│                                     │/mp pev continuă/│
│                                     │24 ore z4-7      │
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│Terapie de intretinere               │                 │
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│                                     │Lenalidomida 10mg│
│                                     │zilnic pentru 3  │
│                                     │cicluri, apoi    │
│                                     │15mg pentru      │
│                                     │următoarele      │
│                                     │cicluri Z1-28    │
│Lenalidomida*                        │Sau              │
│(Categoria 1)                        │Lenalidomida 10mg│
│                                     │po zilnic Z1-21. │
│                                     │Se repeta la 4   │
│                                     │săptămâni până la│
│                                     │boala progresivă │
│                                     │sau toxicitate   │
│                                     │inacceptabilă.   │
├─────────────────────────────────────┼─────────────────┤
│                                     │Bortezomib (1.3mg│
│                                     │/mp iv bolus in  │
│                                     │3-5sec sau       │
│                                     │subcutan;)       │
│                                     │Z1+4+8+11        │
│                                     │Se repeta la 2   │
│                                     │săptămâni timp de│
│                                     │2 ani sau până la│
│                                     │boala progresivă │
│                                     │sau toxicitate   │
│                                     │inacceptabilă.   │
│Bortezomib                           │Sau              │
│(Categoria 1)                        │Bortezomib (1.6mg│
│                                     │/mp iv bolus in  │
│                                     │3-5sec sau       │
│                                     │subcutan); Z 1,  │
│                                     │8, 15, si 22     │
│                                     │Se repeta la 5   │
│                                     │săptămâni timp de│
│                                     │6 luni sau până  │
│                                     │la boala         │
│                                     │progresiva sau   │
│                                     │toxicitate       │
│                                     │inacceptabilă.   │
└─────────────────────────────────────┴─────────────────┘

Criterii de răspuns în MM
Dezvoltarea criteriilor de răspuns a fost esenţială în gestionarea MM. Criteriile de răspuns au fost uniform stabilite de către grupul internaţional de studiu al MM (IMWG).


┌──────────────┬───────────────────────┐
│Subcategorie  │Criterii               │
│de răspuns    │                       │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Răspuns       │• CR + ASO-PCR negativ,│
│molecular     │sensibilitate 10^-5    │
│complet       │                       │
├──────────────┼───────────────────────┤
│              │• CRs + absenţa        │
│              │caracterului clonal al │
│Răspuns       │infiltratului          │
│imunofenotipic│plasmocitar la analiza │
│complet       │≥ 1 min de celule la   │
│              │citometrie de (lux (în │
│              │> 4 culori)            │
├──────────────┼───────────────────────┤
│              │• Imunofixare negativă │
│              │a serului şi urinei    │
│Răspuns       │• Dispariţia tuturor   │
│complet (CR)^a│plasmocitoamelor de    │
│              │părţi moi              │
│              │• < 5% plasmocite în   │
│              │măduva osoasă          │
├──────────────┼───────────────────────┤
│              │CR. conform definiţiei │
│              │de mai sus             │
│Răspuns       │• Raport FLC normal şi │
│complet       │• Absenţa plasmocitclor│
│stringent     │clonale la             │
│(sCR)^b       │imunohistochimie sau   │
│              │citometrie de flux în  │
│              │2- 4 culori            │
├──────────────┼───────────────────────┤
│              │• CM seric şi urinar   │
│              │decelabil prin         │
│              │imunofixare dar nu la  │
│Răspuns       │electroforeză, sau     │
│parţial foarte│• Reducerea cu ≥ 90% a │
│bun (VGPR) ^a │componentului M seric  │
│              │şi a                   │
│              │• componentului M      │
│              │urinar < 100 mg la 24  │
│              │ore                    │
├──────────────┼───────────────────────┤
│              │• Reducerea cu 50% a   │
│              │proteinei M serice şi  │
│              │reducerea proteinei M  │
│              │în urina pe 24 ore cu ≥│
│              │90% sau până la < 200  │
│              │mg la 24 ore           │
│              │• Dacă proteina M      │
│              │serică şi urinară sunt │
│              │nemăsurabile, e        │
│              │necesară o reducere ≥  │
│              │50% a diferenţei dintre│
│              │nivelul FLC implicat şi│
│              │normal în locul        │
│              │criteriilor referitoare│
│              │la proteina M          │
│              │• Dacă nivelurile de   │
│              │proteina M serică şi   │
│Răspuns       │urinară sunt           │
│parţial (PR)  │nemăsurabile, iar proba│
│              │de lanţ seric uşor e   │
│              │tot nemăsurabilă, e    │
│              │necesară o reducere ≥  │
│              │50% a celulelor        │
│              │plasmocitare din măduvă│
│              │osoasă în locul        │
│              │criteriilor referitoare│
│              │la proteina M, cu      │
│              │condiţia ca procentajul│
│              │la bază să fi fost ≥   │
│              │30%.                   │
│              │• Pe lângă criteriile  │
│              │de mai sus, dacă sunt  │
│              │prezente la bază, se   │
│              │impune şi reducerea cu │
│              │≥ 50% a mărimii        │
│              │plasmocitoamelor de    │
│              │părţi moi.             │
├──────────────┼───────────────────────┤
│              │Neîndeplinirea         │
│Boala stabilă │criteriilor de CR,     │
│(SD)          │VGPR, PR sau afecţiune │
│              │progresivă             │
├──────────────┼───────────────────────┤
│              │Creşterea cu 25% faţă  │
│              │de valoarea răspunsului│
│              │minim pentru unul sau  │
│              │mai multe din          │
│              │criteriile de mai jos: │
│              │- Component M seric    │
│Boala         │(creşterea absolută    │
│progresivă    │trebuie să fie ≥ 0,5 g/│
│(PD)^b        │dl)^c                  │
│              │- creşterea CM seric cu│
│              │≥ 1g/dl, dacă cel mai  │
│              │mic CM a fost ≥ 5 g/dl │
│              │- Component M urinar   │
│              │(creşterea absolută    │
│              │trebuie să fie ≥ 200 mg│
│              │/24 ore) şi/sau        │
└──────────────┴───────────────────────┘

        Toate categoriile de răspuns (CR, sCR, VGPR, PR şi PD) necesită două evaluări consecutive realizate în orice moment înaintea instituirii oricărei noi terapii
    ^a Note clarificatoare la criteriile IMWG pentru codificarea CR şi VGPR la pacienţii la care singura afecţiune măsurabilă e după nivelurile FLC serice: La astfel de pacienţi, în afara criteriilor CR enumerate mai sus, CR mai presupune şi un raport FLC normal de 0,26-1,65. La aceşti pacienţi VGPR presupune în plus o scădere cu >90% a diferenţei dintre nivelurile FLC ale lanţurilor uşoare libere implicate şi cele normale.
    ^b Note clarificatoare la criteriile IMWG pentru codificarea PD: se precizează că, criteriile pentru boala progresiva la nivel medular se vor aplica doar la pacienţii fără afecţiune măsurabilă pentru proteina M şi FLC. Precizăm că „creşterea de 25%” se referă la rezultatele medulogramei, proteinei M şi FLC şi nu se referă la leziunile osoase, plasmocitoamele tisulare sau hipercalcemie. De reţinut că „valoarea minimă responsabilă” nu trebuie să fie o valoare confirmată.

        Boala minimă reziduală (MRD) reprezintă un concept care permite evaluarea calităţii răspunsului la tratament. Studiile recente arată că MRD negativă este asociată cu îmbunătăţirea atât a supravieţuirii fără progresia bolii, cât şi a supravieţuirii globale.


┌────────────────────────┬───────────────┐
│Subcategorie de răspuns │Criterii de    │
│                        │răspuns        │
├──────────┬─────────────┼───────────────┤
│          │             │MRD negativ în │
│          │             │măduva osoasă  │
│          │             │(tehnica în    │
│          │             │flux de ultimă │
│          │             │generaţie şi/  │
│          │             │sau secvenţiere│
│Criteriile│             │genetică) şi   │
│IMWG      │MRD negativ  │prin           │
│pentru MRD│susţinut     │investigaţii   │
│negativ   │             │imagistice     │
│          │             │conform        │
│          │             │definiţiei de  │
│          │             │mai jos,       │
│          │             │confirmată la  │
│          │             │un interval de │
│          │             │1 an.          │
├──────────┼─────────────┼───────────────┤
│          │             │Absenţa        │
│          │             │fenotipului    │
│          │             │clonal al      │
│          │             │plasmocitelor  │
│          │             │prin citometria│
│          │             │în flux de     │
│          │             │ultimă         │
│          │             │generaţie la   │
│          │             │aspiratul      │
│          │             │medular,       │
│          │MRD negativ  │folosind       │
│          │la           │procedura      │
│          │determinările│operaţională   │
│          │în flux      │standard       │
│          │             │EuroFlow pentru│
│          │             │determinarea   │
│          │             │MRD în Mielom  │
│          │             │Multiplu (sau a│
│          │             │unei metode    │
│          │             │echivalente    │
│          │             │validate) cu   │
│          │             │sensibilitate  │
│          │             │minimă de 1 din│
│          │             │10^5 celule    │
│          │             │nucleate.      │
├──────────┼─────────────┼───────────────┤
│          │             │Absenţa        │
│          │             │plasmocitelor  │
│          │             │clonale la NGS │
│          │             │la nivelul     │
│          │             │aspiratului    │
│          │             │medular în care│
│          │             │prezenţa unei  │
│          │             │clone este     │
│          │             │definită prin  │
│          │             │mai puţin de 2 │
│          │             │citiri         │
│          │MRD negativ  │secvenţiale    │
│          │prin metode  │identice       │
│          │de           │obţinute după  │
│          │secvenţiere  │secvenţierea   │
│          │             │ADN-ului cu    │
│          │             │ajutorul       │
│          │             │platformei     │
│          │             │Lymphosight    │
│          │             │(sau a unei    │
│          │             │metode         │
│          │             │echivalente    │
│          │             │validate) cu o │
│          │             │sensibilitate  │
│          │             │minimă de 1 din│
│          │             │10^5 celule    │
│          │             │nucleate.      │
├──────────┼─────────────┼───────────────┤
│          │             │MRD negativ    │
│          │             │determinată    │
│          │             │prin citometrie│
│          │             │în flux sau NGS│
│          │             │plus Absenţa   │
│          │             │captării       │
│          │             │patologice a   │
│          │             │radiotrasorului│
│          │Investigaţii │la diagnostic  │
│          │imagistice + │sau la o PET-CT│
│          │MRD negativ  │anterioară sau │
│          │             │reducerea      │
│          │             │captării sub   │
│          │             │valoarea SUV de│
│          │             │la nivelul     │
│          │             │circulaţiei    │
│          │             │mediatinale sau│
│          │             │a ţesuturilor  │
│          │             │din jur.       │
└──────────┴─────────────┴───────────────┘

    IMEG, International Myeloma Working Group, MRD minimal residual disease, NGS secvenţiere de ultimă generaţie, PET-CT tomografie computerizată cu emisie de pozitroni, SUV standardised uptake value

    II. Tratamentul iniţial al pacienţilor neelegibili pentru transplant
    Pacienţii care nu sunt candidaţi pentru transplant sunt trataţi prin terapie standard pe bază de Melphalan. Timp de câteva decenii MP se foloseşte ca regim standard pentru acest grup de pacienţi.În timp, în ciuda ratelor de răspuns superioare, nu s-a raportat niciun beneficiu sub aspectul supravieţuirii la niciunul din regimurile mai agresive de polichimioterapie în raport cu MP. De cativa ani au apărut două combinaţii noi cu rate de supravieţuire considerabil superioare faţă de MP: Melphalan, Prednison, Thalidomida (MPT) şi Melphalan, Prednison, Bortezomib (VMP).
    Atât MPT cât şi VMP sunt asociate cu rate de răspuns ridicate, ambele regimuri fiind semnificativ superioare regimului MP sub aspectul OS.
    - MPT prezintă avantajul administrării orale; ar fi regimul de preferat pentru pacienţii cu risc standard care nu sunt candidaţi la transplant, mai ales dată fiind uşurinţa administrării orale
    – VMP prezintă avantajul de a nu creşte riscul de DVT şi există date că poate depăşi efectul de prognostic advers al anomaliilor citogenetice cu risc ridicat.
    – VMP, R*d, MPT, MPR*, Bendamustine* +prednison sunt aprobate de EMA
    – DVMP are date semnificative statistc (p < 0,0001) de OS şi PFS superioare vs. VMP
    – R*d este aprobat până la progresia bolii şi este superior dpdv al PFS şi OS, MPT ului.
    – Bendamustine* + prednison, este recomandată pacienţilor cu polineuropatie secundară administrării anterioare de talidomida sau bortezomib ( MPT sau VMP).


┌───────────────────────────────────────┬────────────────────┐
│Regim:                                 │Mod de administrare:│
├───────────────────────────────────────┴────────────────────┤
│REGIMURI PREFERATE                                          │
├──────────────────────────────────────┬─────────────────────┤
│                                      │Lenalidomida 25 mg po│
│                                      │/zi z1-21 Dexametazon│
│                                      │40 mg z1, 8, 15, 22  │
│Lenalidomimda*+Low dose Dexametazon   │La fiecare 4 sapt,   │
│(Rd) (Categorie I)                    │până la răspuns      │
│                                      │maximal, boală       │
│                                      │progresivă sau       │
│                                      │toxicitate           │
│                                      │inacceptabilă        │
├──────────────────────────────────────┼─────────────────────┤
│                                      │Ciclurile 1-4        │
│                                      │Melphalan 9 mg/mp/zi │
│                                      │z1-4                 │
│                                      │Prednison 60 mg/mp/zi│
│                                      │z1-4                 │
│                                      │Bortezomib (1.3mg/mp │
│                                      │iv bolus în 3-5sec   │
│                                      │sau subcutan;)       │
│                                      │Z1+4+8+11+22+25+29+32│
│                                      │Ciclurile urmatoare: │
│                                      │Bortezomib (1.3mg/mp │
│                                      │iv bolus în 3-5sec   │
│                                      │sau subcutan;)       │
│                                      │Z1+8+22+29           │
│Melphalan + Prednison+Bortezomib (VMP)│Ciclurie se repeta la│
│(Categorie IA)                        │6 sapt până la       │
│                                      │răspuns maximal,     │
│                                      │boală progresivă sau │
│                                      │toxicitate           │
│                                      │inacceptabilă        │
│                                      │SAU                  │
│                                      │Melphalan 9 mg/mp/zi │
│                                      │z1-4                 │
│                                      │Prednison 60 mg/mp/zi│
│                                      │z1-4                 │
│                                      │Bortezomib (1.3mg/mp │
│                                      │iv bolus în 3-5sec   │
│                                      │sau subcutan;)       │
│                                      │Z1+8+15+22           │
│                                      │Ciclurile se repetă  │
│                                      │la 35 de zile        │
├──────────────────────────────────────┼─────────────────────┤
│                                      │Daratumumab 16mg/kg  │
│                                      │iv sau 1800 mg s.c.  │
│                                      │săptămânal (         │
│                                      │săptămâna 1-6); apoi │
│                                      │o dată la 3 săptămâni│
│                                      │(săptămâna 7-54) apoi│
│                                      │la fiecare 4         │
│                                      │săptămâni începând cu│
│                                      │săptămâna 55         │
│                                      │Bortezomib 1.3 mg/mp │
│                                      │de două ori pe       │
│                                      │săptămâna,           │
│Daratumumab + Bortezomib + Melphalan +│săptămânile 1,2,4,5 (│
│Dexametazon (Dara-VMP)                │în primul ciclu de 6 │
│                                      │săptămâni); apoi     │
│                                      │săptămânal,          │
│                                      │săptămânile 1,2,4,5  │
│                                      │pentru urmatoarele 8 │
│                                      │cicluri a cate 6     │
│                                      │săptămâni            │
│                                      │Melphalan 9 mg/mp    │
│                                      │ziua 1-4, la         │
│                                      │intervale de 6       │
│                                      │săptămâni            │
│                                      │Prednison 60 mg/mp/zi│
│                                      │z1-4, la intervale de│
│                                      │6 săptămâni          │
├──────────────────────────────────────┼─────────────────────┤
│Daratumumab + Lenalidomida +          │Cicluri de 28 de zile│
│Dexametazon                           │Lenalidomida: 25 mg  │
│                                      │p.o. în zilele 1-21  │
├──────────────────────────────────────┼─────────────────────┤
│                                      │Dexametazon: 40 mg   │
│                                      │p.o. în zilele 1, 8, │
│                                      │15, 22               │
│                                      │Daratumumab: (16 mg/ │
│                                      │kg I.V. sau 1800 mg  │
│                                      │s.c.) săptămânal în  │
│                                      │primele 8 săptămâni  │
│                                      │şi apoi la două      │
│                                      │săptămâni în         │
│                                      │următoarele 16       │
│                                      │săptămâni; ulterior  │
│                                      │la 4 săptămâni, până │
│                                      │la progresia bolii.  │
├──────────────────────────────────────┼─────────────────────┤
│                                      │Bortezomib (1.3mg/mp │
│                                      │iv bolus în 3-5sec   │
│                                      │sau subcutan;)       │
│                                      │Z1+4+8+11            │
│                                      │Ciclofosfamida 300 mg│
│                                      │/mp/zi z1, 8, 15, 22 │
│                                      │Dexametazon 40 mg    │
│                                      │z1-4, 9-12, 17-20    │
│                                      │Repetaţi la 4 săpt,  │
│                                      │3-4 cicluri          │
│                                      │SAU                  │
│                                      │Bortezomib (1.3mg/mp │
│                                      │iv bolus în 3-5sec   │
│                                      │sau subcutan;)       │
│                                      │Z1+4+8+11            │
│                                      │Ciclofosfamida 500 mg│
│                                      │/mp z1, 8, 15        │
│                                      │Dexametazon 40 mg z1,│
│                                      │8, 15 Repetaţi la 3  │
│Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametazon │sapt pentru 3-4      │
│(VCD)                                 │cicluri              │
│(Categorie IIB)                       │SAU                  │
│                                      │Bortezomib (1.3mg/mp │
│                                      │iv bolus în 3-5sec   │
│                                      │sau subcutan;)       │
│                                      │Z1+4+8+11            │
│                                      │Ciclofosfamida 900 mg│
│                                      │/mp în 60 min z1     │
│                                      │Dexametazon 40 mg z1,│
│                                      │8, 15 Repetaţi la 3  │
│                                      │săpt, pentru 3-4     │
│                                      │cicluri              │
│                                      │SAU                  │
│                                      │Bortezomib 1.3mg/mp  │
│                                      │Z1+8+15+22           │
│                                      │Ciclofosfamida 300mg/│
│                                      │mp Z1+8+15+22        │
│                                      │Dexametazon 40mg     │
│                                      │Z1+8+15+22           │
│                                      │Repetati la 4        │
│                                      │săptămâni            │
├──────────────────────────────────────┼─────────────────────┤
│                                      │Bortezomib (1.3mg/mp │
│                                      │iv bolus in 3-5sec   │
│                                      │sau subcutan;)       │
│                                      │Z1+4+8+11            │
│                                      │Lenalidomida 25 mg po│
│                                      │z1-14                │
│                                      │Dexametazon 40 mg    │
│                                      │z1-2, 4-5, 8-9, 11-12│
│                                      │SAU                  │
│                                      │Dexametazon 40 mg/zi │
│                                      │z1, 8, 15 Repetati   │
│                                      │ciclul la 3 sapt, 3-4│
│Bortezomib+Lenalidomida*+Dexametazon  │cicluri              │
│(VRd)                                 │SAU                  │
│(Categorie I)                         │Bortezomib (1.3mg/mp │
│                                      │iv bolus în 3-5sec   │
│                                      │sau subcutan;)       │
│                                      │Z1+8+15              │
│                                      │Lenalidomida 25 mg   │
│                                      │po./zi z1-14         │
│                                      │Dexametazon 40 mg    │
│                                      │z1-2, 8-9, 15-16     │
│                                      │SAU                  │
│                                      │Dexametazon 40 mg/zi │
│                                      │z1, 8, 15, 22        │
│                                      │Repetati ciclul la 3 │
│                                      │săpt                 │
├──────────────────────────────────────┼─────────────────────┤
│                                      │Lenalidomida 15 mg,  │
│                                      │ziua 1-21            │
│Bortezomib+ low dose Lenalidomida*+low│Bortezomib 1.3 mg/mp │
│dose Dexametazon (VRd lite)           │ziua 1,8,15,22       │
│(Categorie I)                         │Dexamethasone 20 mg, │
│                                      │ziua 1-2, 8-9, 15-16 │
│                                      │Repetati ciclul la 35│
│                                      │zile                 │
├──────────────────────────────────────┼─────────────────────┤
│                                      │Melphalan 0.18 mg/kg/│
│                                      │zi z1-4 Prednison 2  │
│                                      │mg/kg/zi z1-4        │
│                                      │Lenalidomida 10 mg/zi│
│                                      │z1-21                │
│                                      │Ciclurie se repetă la│
│                                      │4 sapt până la       │
│                                      │răspuns maximal,     │
│                                      │boală progresivă sau │
│                                      │toxicitate           │
│Melphalan +Prednison+Lenalidomida*    │inacceptabilă        │
│(MPR) (Categorie IIC)                 │SAU                  │
│                                      │Melphalan 5 mg/mp    │
│                                      │z1-4                 │
│                                      │Prednison 60 mg/mp   │
│                                      │z1-4 Lenalidomida 10 │
│                                      │mg/zi z1-21          │
│                                      │Ciclurie se repetă la│
│                                      │4 săpt până la       │
│                                      │răspuns maximal,     │
│                                      │boală progresivă     │
│                                      │sau toxicitate       │
│                                      │inacceptabilă        │
├──────────────────────────────────────┼─────────────────────┤
│                                      │Melphalan 0.2-0.25 mg│
│                                      │/kg/zi, z1-4         │
│                                      │Prednison 2 mg/kg sau│
│                                      │100 mg/zi z1-4       │
│                                      │Thalidomida 50-200 mg│
│                                      │/zi, z1-42           │
│                                      │Ciclurie se repetă la│
│                                      │6 săpt până la       │
│                                      │răspuns maximal,     │
│                                      │boală progresivă sau │
│                                      │toxicitate           │
│                                      │inacceptabilă        │
│                                      │SAU                  │
│                                      │Melphalan 0.25 mg/kg/│
│                                      │zi, z1-5             │
│                                      │Prednison 1 mg/kg mg/│
│                                      │zi z1-5              │
│                                      │Thalidomida 50-200 mg│
│                                      │/zi, z1-42           │
│                                      │Ciclurie se repetă la│
│                                      │4 săpt până la       │
│                                      │răspuns maximal,     │
│                                      │boală progresiva sau │
│                                      │toxicitate           │
│Melphalan+Prednison+Thalidomida (MPT) │inacceptabilă        │
│(Categorie IIC)                       │SAU                  │
│                                      │Melphalan 4 mg/mp/zi,│
│                                      │z1-7                 │
│                                      │Prednison 40 mg/mp/zi│
│                                      │z1-7                 │
│                                      │Thalidomida 50-200 mg│
│                                      │/zi, z1-28           │
│                                      │Ciclurie se repetă la│
│                                      │4 săpt până la       │
│                                      │răspuns maximal,     │
│                                      │boală progresivă sau │
│                                      │toxicitate           │
│                                      │inacceptabilă        │
│                                      │SAU                  │
│                                      │Melphalan 0.25 mg/kg │
│                                      │Z1-4 (0.2mg/kg la    │
│                                      │pacienţii cu vârsta >│
│                                      │75 de ani)           │
│                                      │Prednison 2mg/kg Z1-4│
│                                      │Thalidomida 100-200mg│
│                                      │Z1-28 (100mg pentru  │
│                                      │pacienţii cu vârsta >│
│                                      │75 de ani)           │
│                                      │Ciclurile se repetă  │
│                                      │la 6 săptămâni       │
├──────────────────────────────────────┼─────────────────────┤
│                                      │Melphalan 4 mg/mp/zi,│
│                                      │z1-7                 │
│                                      │Prednison 40 mg/mp/zi│
│                                      │z1-7                 │
│                                      │Thalidomida 50-200 mg│
│                                      │/zi, z1-28           │
│                                      │Ciclurie se repeta la│
│                                      │4 săpt până la       │
│                                      │răspuns maximal,     │
│                                      │boală progresivă sau │
│                                      │toxicitate           │
│                                      │inacceptabilă        │
│                                      │SAU                  │
│                                      │Melphalan 0.2-0.25 mg│
│                                      │/kg/zi, z1-4         │
│                                      │Prednison 2 mg/kg sau│
│                                      │100 mg/zi z1-4       │
│Melphalan+Prednison (MP)              │Thalidomida 50-200 mg│
│                                      │/zi, z1-42           │
│                                      │Ciclurile se repetă  │
│                                      │la 4-6 sapt până la  │
│                                      │răspuns maximal,     │
│                                      │boală progresivă sau │
│                                      │toxicitate           │
│                                      │inacceptabilă        │
│                                      │SAU                  │
│                                      │Melphalan 8-9 mg/mp/ │
│                                      │zi z1-4              │
│                                      │Prednison 60 mg/mp/zi│
│                                      │z1-4                 │
│                                      │Se repetă la 4-6     │
│                                      │sapt, până la răspuns│
│                                      │maximal, boală       │
│                                      │progresivă sau       │
│                                      │toxicitate           │
│                                      │inacceptabilă        │
├──────────────────────────────────────┼─────────────────────┤
│                                      │Bendamustina 60mg/mp │
│                                      │Z1-2 Prednison 60mg  │
│Bendmustin*+Prednison (Categorie IIC) │Z1+8+15+22           │
│                                      │Se repetă la 28 de   │
│                                      │zile, 6 cicluri      │
├──────────────────────────────────────┼─────────────────────┤
│                                      │Ciclofosfamida 500mg │
│Ciclofosfamida+Thalidomida+Dexametazon│po, Z1+8+15          │
│(CTD)                                 │Thalidomida 100mg po │
│                                      │(max 200mg)          │
├──────────────────────────────────────┼─────────────────────┤
│                                      │Dexametazon 20mg po, │
│(Categorie IIC)                       │Z1+8+15+22           │
│                                      │Se repetă la 28 de   │
│                                      │zile.                │
├──────────────────────────────────────┼─────────────────────┤
│                                      │Bortezomib (1.3mg/mp │
│                                      │iv bolus in 3-5sec   │
│                                      │sau subcutan;)       │
│                                      │Z1+4+8+11 Dexametazon│
│                                      │20mg Z1-2,           │
│Bortezomib+Dexametazon (Categorie 2A) │4-5,8-9,11-12;       │
│                                      │Se repetă la 3       │
│                                      │săptămâni, până la   │
│                                      │răspuns maximal,     │
│                                      │boală progresivă sau │
│                                      │toxicitate           │
│                                      │inacceptabilă.       │
└──────────────────────────────────────┴─────────────────────┘

        Deoarece pacienţii >65 de ani asociază deseori mai multe comorbidităţi, care pot influenţa semnificativ prognosticul postchimioterapie, alegerea protocolului terapeutic prezintă un anumit grad de dificultate. Pentru a reduce rata complicaţiilor tratamentului, se recomandă încadrarea pacienţilor în funcţie de prezenţa sau absenţa factorilor de risc, scorul geriatrie (scor Charlson, ADL, IADL) în 3 categorii: nivel 0, nivel -1 şi nivel -2 şi ajustarea dozelor în funcţie de acestea (fig.2).
(a se vedea imaginea asociată)
        Fig. 2 Algoritmul de tratament al pacienţilor neeligibili pentru ASCT cu doze crescute (Melphalan 200)
        ADL, Activity on daily living; [ADL, Instrumental Activity on Daily Living; scor Charlson de comorbidităţi; MPR-R, melphalan, prednison, lenalidomide, urmat de întreţinere cu lenalidomide; MPT, melphalan, prednison, thalidomida; VMP, bortezomib, melphalan, prednison; Rd, lenalidomide, low-dose dexamethasone; Vd, bortezomib, low-dose dexamethasone; VMPT-VT, bortezomib, melphalan, prednison, thalidomide, urmat de întreţinere cu bortezomib plus thalidomide


┌──────────────────┬──────────┬────────┐
│Nivel 0           │Nivel -1  │Nivel -2│
├──────────────────┼──────────┼────────┤
│Lenalidomida*25mg,│15 mg/    │10 mg,  │
│Z 1-21 /4S        │d,Z1-21 / │Z1-21 / │
│                  │4S        │4S      │
├──────────────────┼──────────┼────────┤
│Thalidomida 100 mg│          │50 mg/  │
│/zi               │50 mg/zi  │la 2    │
│                  │          │zile    │
├──────────────────┼──────────┼────────┤
│Bortezomib 1,3 mg/│1 mg/mp   │1,3 mg/ │
│mp Z 1,8.15,22 /  │Z1,8,15,22│mp Z1,  │
│5S                │/ 5S      │15 /4S  │
├──────────────────┼──────────┼────────┤
│Melphalan 0,2 mg/ │0,15 mg/  │0,10 mg/│
│kg, Z 1- 4 / 5S   │kg, Z1 -4 │kg, Z1-4│
│                  │/ 5S      │/5S     │
├──────────────────┼──────────┼────────┤
│Prednison 2 mg/kg,│1,5 mg/kg,│1 mg/kg,│
│Z1 - 4/5S         │Z1-4 / 5S │Z1 -4 / │
│                  │          │5S      │
└──────────────────┴──────────┴────────┘


┌─────────────┬───────┬───────┬────────┐
│Medicament   │< 65   │65-75  │>75 ani │
│             │ani    │ani    │        │
├─────────────┼───────┼───────┼────────┤
│             │40 mg, │40 mg, │20 mg,  │
│             │po,    │po, Z1 │po, Z1 8│
│Dexametazona │Z1-4,  │8 15   │15 22,  │
│             │15-18, │22, la │la 4S   │
│             │la 4S  │4S     │        │
├─────────────┼───────┼───────┼────────┤
│             │25 mg, │15-25  │10-25   │
│Lenalidomida*│po,    │mg, po,│mg, po, │
│             │Z1-21, │Z1-21, │Zl-21,  │
│             │la 4S  │la 4S  │la 4S   │
├─────────────┼───────┼───────┼────────┤
│             │1.3 mg/│1.3 mg/│1-1.3 mg│
│             │mp, sc,│mp, sc,│/mp, sc,│
│Bortezomib   │Z1 4 8 │Z1 4 8 │Z1 8 15 │
│             │11, la │11, la │22, la  │
│             │3S     │3S     │5S      │
├─────────────┼───────┼───────┼────────┤
│             │0.25 mg│0.25 mg│0.18 mg/│
│             │/kg,   │/kg,   │kg, po, │
│Melphalan    │po,    │po,    │Z1 -4,  │
│             │Z1-4,  │Z1-4,  │la 6S   │
│             │la 6S  │la 6S  │        │
└─────────────┴───────┴───────┴────────┘

        Tratamentul MM cu risc crescut citogenetic
    Pacienţii diagnosticaţi cu mielom multiplu cu risc crescut au o rată medie OS de doar circa 2 ani, chiar şi după ASCT în tandem. Pentru aceşti pacienţi există trei opţiuni:
    - Prima opţiune e să se trateze pacienţii în funcţie de eligibilitatea la transplant, conform descrierii de mai sus. Pentru pacienţii eligibili de autotransplant să se efectueze autotransplant în tandem şi să se continue tratamentul printr-o terapie de întreţinere pe termen lung cu lenalidomida* ( aprobată EMA pentru aceasta indicaţie) sau cu Bortezomib* ( nu este aprobat de EMA, dar preferabil pentru del 17p, conform trialurilor clinice), dat fiind riscul de recidivă, dar nu există studii finalizate în acest sens.
    – A doua opţiune o reprezintă strategiile terapeutice novatoare care includ Bortezomib în fazele incipiente ale bolii şi rezervă SCT pentru recădere. În mai multe studii, Bortezomibul pare să învingă efectul advers al deleţiei 13.
    – A treia opţiune e să se aibă în vedere ASCT urmat de transplant alogenic non-mieloablativ la pacienţii selectaţi ( doar în trialuri clinice).

    III. Tratamentul mielomului multiplu la recădere şi/sau recăzut/refractar
    MM refractar şi recăzut e definit ca reprezentând pacienţii ce obţin cel puţin un răspuns minor (MR) sau mai bun, urmat de recidivă şi progresie în terapia de salvare sau înregistrează progresie în termen de 60 zile de la ultima terapie.
    Terapia repetată conduce de regulă la durate de răspuns din ce în ce mai scurte, ceea ce reflectă apariţia rezistenţei la medicament. Scăderea duratei răspunsului poate să reflecte şi modificări în biologia afecţiunii în organismul fiecărui pacient, celulele tumorale exprimând un fenotip mai agresiv, o rată proliferativă mai mare şi rate apoptotice mai ridicate.
    Boala progresivă (progresia de boală) este definită printr-o creştere cu 25% faţă de cel mai bun răspund obţinut a oricăruia dintre:
    - Component monoclonal seric (creştere absolută 0.5 g/dl)
    – Component monoclonal urinar (creştere absolută 200 mg/24h)
    – Infiltrat medular plasmocitar (creştere absolută 10%) la pacienţii la care nu se poate măsura nivelul componentului monoclonal
    – Diferenţa între lanţurile kappa şi lambda (raportul trebuie să fie anormal şi creşterea absolută trebuie să fie > 10 mg/dl)

    Progresia de boala este de asemenea diagnosticata prin identificarea de noi leziuni osoase sau de ţesuturi moi (ex. plasmocitoame) sau dacă există o creştere a dimensiunilor unor leziuni preexistente. Apariţia unei valori crescute a calciului seric > 11.5 mg/dl inexplicabilă prin alt mecanism este considerată un marker de PB.
    Când progresia de boală este evidenţiată, evaluarea răspunsului iniţial la terapie poate fi utilizat pentru identificarea pacienţilor care se incadrază în grupa de risc înalt („high risk”).
    - Pacienţii care recad la mai puţin de 12 luni de la prima linie de terapie sau progresează în cursul terapiei (boala refractară) sunt consideraţi că având profil „high risk”, chiar dacă rezultatul examenului Fish îi încadra în grupa de risc standard.
    – Pacienţii încadraţi în grupa de risc înalt („hish risk”) conform rezultatul examenlui Fish, care recad la mai mult de 2 ani de la tratamentul iniţial, pot fi consideraţi că făcând parte din grupa de risc standard la recădere, în absenţa apariţiei unor noi anomalii citogenetice.

    Chiar dacă s-au identificat mai mulţi factori de prognostic pentru mielomul nou diagnosticat, rămân de definit factorii cu valoarea de prognostic în contextul afecţiunii refractare/recidivate. Totuşi, printre pacienţii cu risc crescut se numără cei cu t(4;14) sau t(14;16), deleţie 17 sau deleţie 13, hipodiploidie, anomalii cr 1 cu nivel ridicat al β2microglobulinei,nivelul redus al albuminei serice sau nivel crescut LDH. Problemele importante la populaţia cu MM refractar/recăzut sunt: insuficienţa renală, determinările extramedulare, mielomul hiposecretor şi boala osoasă avansată.

    Reguli generale de urmărit în alegerea tratamentului pentru MM recazut-refractar:
    - Alegerea noii linii de terapie se bazează pe tipul reacţiilor adverse posibile. De exemplu carfilzomib sau ixazomib pot fi preferaţi în locul schemelor terapeutice pe bază de bortezomib la pacienţii cu neuropatie preexistentă sau care au dezvoltat neuropatie periferică după administrarea de bortezomib.
    – Ca o alterantivă la înlocuirea unei scheme terapeutice existente se poate încerca adăugarea de noi medicamente la combinaţia terapeutică utilizată. De exemplu la pacienţii care au progresie de boală sub tratament cu Lenalidomidă şi Dexametazon se poate obţine un răspuns bun prin adăugarea de daratumumab (DRd), bortezomib (VRd), carfilzomib (KRd), ixazomib sau elotuzumab**. În mod asemănător, pacienţii care au progresie de boală sub bortezomib şi dexametazon pot răspunde la asocierea de ciclofosfamida (CyBorD) sau daratumumab.
    – Pacienţii care au progresie de boală sub tratament cu lenalidomida* şi bortezomib pot fi trataţi cu noi combinaţii precum KRd, regimuri pe bază de pomalidomidă, panobinostat sau scheme terapeutice care includ daratumumab.
    – Pacienţii cu recădere agresivă necesită combinaţii multi-drog, în timp ce pacienţii vârstnici, cu comorbidităţi vor fi candidaţi pentru scheme terapeutice mai simple şi mai uşor de tolerat ca de exemplu elotuzumab**, lenalidomida*, dexametazon sau ixazomib, lenalidomida* şi dexametazon
    – La fiecare recădere o nouă combinaţie terapeutică poate aduce beneficii clinice. Astfel, regimurile existente trebuie utilizate progresiv, la fiecare nouă recădere.
    Pentru majoritatea pacienţilor, în cazul în care starea clinică o permite, trebuie să se aibă în vedere administrarea de linii terapeutice care să includă cel puţin o dată în decursul evoluţiei bolii medicamente anti-mielom active (lenalidomida, bortezomib, ciclofosfamida, melphalan, dexametazon, carfilzomib, pomalidomida, ixazomib, elotuzumab, daratumumab, panobinostat)
    Pentru pacienţii eligibili pentru autotransplant medular, la recădere:
    - Pentru pacienţii care sunt eligibili pentru transplant de celule stem, dar nu au efectuat un ATCS în cadrul primei linii de tratament, se recomandă utilizarea de chimioterapie în doze mari urmată de ATCS.
    – Pentru pacienţii care au efectuat deja un ATCS şi au avut un răspuns de durată (18-24 luni) după primul transplant, trebuie să se ia în considerare al doilea ATCS la recădere.
    – Pacienţii care recad după tratamente care includ Bortezomib pot avea răspuns bun la noi generaţii de inhibitori de proteazom precum carfilzomib sau ixazomib. În mod asemănător, pacienţii care recad după o linie de tratament care conţine lenalidomida pot avea răspuns la o nouă schema terapeutică ce conţine imunomodulatori de noua generatie- ex pomalidomida.

        Al 2-lea ASCT se efectuează la recădere dacă pacienţii au prezentat PFS mai lungă de 18-24 luni.
(a se vedea imaginea asociată)
        Fig. 3 Algoritm de tratament la recădere
        Bort, bortezomib; Cyclo, ciclofosfamida; Dara, daratumumab; DaraRd, daratumubam, lenalidomida, low dose dexametzon; DaraVD, daratumumab, bortezomib, dexametazon; Dex, dexametazona; Elo, elotuzumab; EloRD, elotuzumab, lenalidomida, doza scăzută dexametazon; EloVD, elotuzumab, bortezomib, dexametazon; Ixa, izaxomib; IxaRD, izaxomib, lenalidomida, doza scăzută dexametazon; Kd, carfilzomib, low dose dexametazon; KRd, carfilzomib, lenalidomida, low dose dexametazon; PanoVD, panobinostat, bortezomib, dexametazon; Rd, lenalidomida, low dose dexametazon; VCD, bortezomib, ciclofosfamida, dexametazon; Vd, bortezomib, low dose dexametazon.
        Dacă recăderea are loc la peste 12 luni, se poate repeta tratamentul de inducţie !!!


┌───────────────┬──────────────────────┐
│Regim:         │Mod de administrare:  │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Carfilzomib 56 mg/mp  │
│               │Z1-2,8-9,15-16 (20 mg/│
│Carfilzomib+   │mp Z1-2, doar în      │
│Dexametazon    │ciclul 1)             │
│(Kd)           │Dexametazon 20 mg     │
│(Categorie I)  │Zl-2, 8-9, 15-16,     │
│               │22-23                 │
│               │Se repetă la 28 de    │
│               │zile                  │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Ciclul 1              │
│               │Carfilzomib 20 mg/mp  │
│               │(max 44 mg) iv în 2-  │
│               │10 min, z1-2          │
│               │Carfilzomib 27 mg/mp  │
│               │(max 59.4 mg) iv în 2-│
│               │10 min, z8-9, 15-16   │
│               │Lenalidomida 25 mg    │
│               │z1-21                 │
│               │Dexametazon 40 mg/zi  │
│               │z1, 8, 15, 22         │
│               │Ciclurile 2-12        │
│               │Carfilzomib 27 mg/mp  │
│               │(max 59.4 mg) iv în   │
│               │2-10 min, z1-2, 8-9,  │
│Carfilzomib+   │15-16                 │
│Lenalidomida*+ │Lenalidomida 25 mg z1 │
│Dexametazon    │-21                   │
│(KRd)          │Dexametazon 40 mg/zi  │
│(Categorie I)  │z1, 8, 15, 22         │
│               │Ciclurile următoare:  │
│               │Carfilzomib 27 mg/mp  │
│               │(max 59.4 mg) iv 2-10 │
│               │min, în zilele 1-2,   │
│               │15-16                 │
│               │Lenalidomida 25 mg    │
│               │z1-21                 │
│               │Dexametaon 40 mg/zi   │
│               │z1, 8, 15, 22         │
│               │Se repetă la 4 săpt.  │
│               │până la răspuns       │
│               │maximal, boală        │
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Lenalidomida 25 mg po │
│Lenalidomida*+ │Z1 -21                │
│Dexametazon+   │Dexametazona 40 mg po │
│Ixazomib       │Z1 +8+15+22           │
│(IRd)          │Ixazomib 4 mg po      │
│(Categorie I)  │Zl+8+15               │
│               │Se repetă la 28 de    │
│               │zile                  │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Lenalidomida 25 mg po │
│               │Z1-21                 │
│               │Dexametazon 40 mg,    │
│               │săptămânal            │
│Lenalidomida*+ │Daratumumab 16 mg/kg  │
│Dexametazon+   │iv sau 1800 mg s.c. , │
│Daratumuma     │săptămânal            │
│b(DRd)         │(Z1+5+15+22) ciclurile│
│(Categorie I)  │1-2; la 2 săptămâni   │
│               │(Zl+15) ciclurile 3-6;│
│               │lunar (Z1) ciclurile  │
│               │7+                    │
│               │Se repetă la 4        │
│               │săptămâni             │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Bortezomib 1,3 mg/mp  │
│               │sc Z1 +4+8+11         │
│               │(ciclurile 1-8)       │
│               │Dexametazon 20 mg po  │
│               │Z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 │
│Bortezomib+    │(ciclurile 1-8)       │
│Dexametazon+   │Daratumumab 16 mg/kg  │
│Daratumumab    │iv sau 1800 mg s.c,   │
│(DVd)          │Zl+8+15 (ciclurile    │
│(Categorie I)  │1-3); Z1 (ciclurile   │
│               │4+)                   │
│               │Ciclurile 1-8 se      │
│               │repetă la 21 de zile  │
│               │Ciclurile 9+ se repetă│
│               │la 28 de zile         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Ciclurile 1-8:        │
│               │Panobinostat 20 mg po │
│               │z1, 3, 5, 8, 10, 12   │
│               │Bortezomib 1.3 mg/mp  │
│               │z1, 4, 8, 11          │
│Panobinostat + │Dexametazon 20 mg/mp  │
│Bortezomib+    │z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 │
│Dexamelazon    │Ciclurile 9-16:       │
│(VD-Pano)      │Panobinostat 20 mg po │
│(Categorie IIC)│z1, 3, 5, 8, 10, 12   │
│               │Bortezomib 1.3 mg/mp  │
│               │z1,8                  │
│               │Dexametazon 20 mg/mp  │
│               │z1-2, 8-9             │
│               │Se repetă la 21 zile  │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Bortezomib (1,3 mg/mp │
│               │iv bolus în 3- 5 sec  │
│               │sau subcutan;)        │
│               │Zl+4+8+11             │
│               │Dexametazon 20 mg     │
│Bortezomib+    │Zl-2, 4-5, 8-9, 11-12;│
│Dexametazon    │Repeat la 3 săptămâni,│
│               │până la răspuns       │
│               │maximal, boala        │
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Bortezomib (1,3 mg/mp │
│               │iv bolus în 3- 5 sec  │
│               │sau subcutan;)        │
│               │Zl+4+8+11             │
│               │Lenalidomida 25 mg po/│
│               │zi z1 -14             │
│               │Dexametazon 40 mg     │
│               │(cicluri 1-4), 20 mg/ │
│               │zi (cicluri 5-8)z1-2, │
│               │4-5, 8-9, 11-12 SAU   │
│               │Dexametazon 20-40 mg/ │
│Bortezomib+    │zi z1, 8, 15          │
│Lenalidomida*+ │Repetaţi ciclul la 3  │
│Dexametazon    │săpt, 8 cicluri       │
│(VRd)          │Ciclurile următoare:  │
│(Categorie IIA)│Bortezomib (1.3 mg/mp │
│               │iv bolus în 3- 5 sec  │
│               │sau subcutan; 1+8     │
│               │Lenalidomida 15 mg po/│
│               │zi z1-14              │
│               │Dexametazon 40 mg,    │
│               │z1-2,8-9,             │
│               │Se repetă la 3 săpt,  │
│               │până la răspuns       │
│               │maximal, boala        │
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Bortezomib (1,3 mg/mp │
│               │iv bolus în 3- 5 sec  │
│               │sau subcutan;)        │
│               │Zl+4+8+11             │
│               │Caelyx 30 mg/mp în 60 │
│Bortezomib+    │min z4                │
│Caelyx         │Se repetă la 3 săpt,  │
│               │până la răspuns       │
│               │maximal, boala        │
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Ciclurile 1- 8:       │
│               │Bortezomib (1.3 mg/mp │
│               │iv bolus în 3- 5 sec  │
│               │sau subcutan;)        │
│               │Z1+4+8+11             │
│               │Talidomida 50-200 mg  │
│               │p.o. la culcare, seara│
│               │z1-21                 │
│               │Dexametazon 40 mg z 1 │
│               │- 4                   │
│               │Se repetă la 3 săpt,  │
│               │pentru 8 cicluri      │
│Bortezomib+    │Ciclurile următoare:  │
│Talidomida+    │Bortezomib (1.3 mg/mp │
│Dexametazon    │iv bolus în 3- 5 sec  │
│               │sau subcutan;) Z1     │
│               │+8+15+22              │
│               │Talidomida 50-200 mg  │
│               │p.o. la culcare, seara│
│               │z1-42                 │
│               │Dexametazon 40 mg z1 -│
│               │4                     │
│               │Se repetă la 6 săpt,  │
│               │până la răspuns       │
│               │maximal, boala        │
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Bortezomib (1.3 mg/mp │
│               │iv bolus în 3- 5 sec  │
│               │sau subcutan;)        │
│               │Zl+4+8+11             │
│               │Ciclofosfamida 500 mg │
│               │/zi z1, 8, 15, 22     │
│               │Dexametazon 40 mg     │
│               │z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 │
│               │Repetaţi la 3 săpt,   │
│               │până la răspuns       │
│               │maximal, boala        │
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
│               │SAU                   │
│               │Ciclurile 1-8:        │
│               │Bortezomib (1.3 mg/mp │
│               │iv bolus în 3- 5 sec  │
│Bortezomib+    │sau subcutan;)        │
│Ciclofosfamida+│Zl+4+8+11             │
│Dexametazon    │Ciclofosfamida 50 mg/ │
│(VCD)          │zi z1-21              │
│               │Dexametazon 20 mg     │
│               │z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 │
│               │Repetaţi la 3 săpt    │
│               │pentru 8 cicluri      │
│               │Ciclurile următoare:  │
│               │Bortezomib (1.3 mg/mp │
│               │iv bolus în 3- 5 sec  │
│               │sau subcutan;)        │
│               │Z1+8+15+22            │
│               │Ciclofosfamida 50 mg/ │
│               │zi z1-35              │
│               │Dexametazon 20 mg z 1 │
│               │-2, 8-9, 15-16, 22-23 │
│               │Repetaţi la 5 săpt,   │
│               │până la răspuns       │
│               │maximal, boala        │
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Ciclofosfamida 500 mg/│
│               │zi z1, 8, 15, 21      │
│               │Lenalidomida 25 mg    │
│               │z1-21                 │
│Ciclofosfamida+│Dexametazon 40 mg/zi  │
│Lenalidomida*+ │z1-4, 12-15           │
│Dexametazon    │Repetaţi la 4 săpt,   │
│               │până la răspuns       │
│               │maximal, boala        │
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Dexametazon 40 mg/mp/ │
│               │zi z1-4               │
│               │Ciclofosfamida 400 mg/│
│               │mp pev continuă 24 ore│
│               │z1-4                  │
│               │Etoposid 80 mg/mp pev │
│Dexametazon+   │continuă 24 ore z1-4  │
│Ciclofosfamida+│Cisplatin 10-15 mg/mp │
│Etoposid+      │pev continuă/24 ore   │
│Cisplatin      │z1-4                  │
│               │Se repeta la 4 săpt,  │
│               │până la răspuns       │
│               │maximal, boala        │
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Dexametazon 40 mg/mp/ │
│               │zi z1-4               │
│               │Thalidomida 50-200 mg/│
│               │zi z1-28              │
│               │Ciclofosfamida 400 mg/│
│               │mp pev continuă 24 ore│
│               │z1-4                  │
│Dcxametazon+   │Etoposid 40 mg/mp pev │
│Thalidomida+   │continuă 24 ore z1-4  │
│Cisplatin +    │Cisplatin 10 mg/mp pev│
│Doxorubicin+   │continuă/24 ore z1-4  │
│Ciclofofamida+ │Doxorubicin 10mg/mp   │
│Etoposid       │pev continuă/24 ore   │
│               │z1-4                  │
│               │Se repeta la 4 săpt,  │
│               │până la răspuns       │
│               │maximal, boala        │
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Inducţie:             │
│               │Bortezomib 1 mg/mp iv │
│               │bolus în 3-5 sec sau  │
│               │sc. Zl,4,8,11         │
│               │Dexametazon 40 mg/mp/ │
│               │zi z4-7               │
│               │Thalidomida 50-200 mg/│
│               │zi z4-7               │
│               │Ciclofosfamida 400 mg/│
│               │mp pev continuă 24 ore│
│               │/4-7                  │
│               │Etoposid 40 mg/mp pev │
│               │continuă 24 ore z4-7  │
│               │Cisplatin 10 mg/mp pev│
│               │continuă/24 ore z4-7  │
│               │Doxorubicin 10mg/mp   │
│               │pev continuă/24 ore   │
│               │z4-7                  │
│               │Consolidare:          │
│               │Ciclul 1 (începe la 6 │
│               │săpt- 4 luni după     │
│               │ultimul transplant)   │
│               │Bortezomib 1 mg/mp iv │
│               │bolus în 3- 5 sec sau │
│               │sc. Z1,4,8,11         │
│               │Dexametazon 40 mg/mp/ │
│Dexametazon+   │zi z1-4               │
│Thalidomida+   │Thalidomida 50- 200 mg│
│Cisplatin      │/zi z1-4              │
│+ Doxorubicin+ │Ciclofosfamida 300 mg/│
│Ciclofofamida+ │mp pev continuă 24 ore│
│Etoposid+      │z1-4                  │
│Bortezomib     │Etoposid 30 mg/mp pev │
│(VTD-PACE)     │continuă 24 ore z1-4  │
│               │Cisplatin 7.5 mg/mp   │
│               │pev continuă/24 ore   │
│               │z1-4                  │
│               │Doxorubicin 7.5mg/mp  │
│               │pev continuă/24 ore   │
│               │z1-4                  │
│               │Ciclul 2 (începe la   │
│               │2-4 luni după primul  │
│               │ciclu):               │
│               │Bortezomib 1 mg/mp iv │
│               │bolus în 3-5 sec sau  │
│               │sc. Z1,4,8,11         │
│               │Dexametazon 40 mg/mp/ │
│               │zi z1-4               │
│               │Thalidomida 50-200 mg/│
│               │zi z1-4               │
│               │Ciclofosfamida 300 mg/│
│               │mp pev continuă 24 ore│
│               │z4-7                  │
│               │Etoposid 30 mg/mp pev │
│               │continuă 24 ore z4-7  │
│               │Cisplatin 7.5 mg/mp   │
│               │pev continuă/24 ore   │
│               │z4-7                  │
│               │Doxorubicin 7.5mg/mp  │
│               │pev continuă/24 ore   │
│               │z4-7                  │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Ciclofosfamida 600 mg/│
│               │mp pev 60 min z1-4    │
│               │Se repetă la 4 săpt, 2│
│               │cicluri, apoi la 3    │
│Doza mare de   │luni până la Se repetă│
│Ciclofosfamida │la 4 săpt, până la    │
│               │răspuns maximal, boala│
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Lenalidomida 25 mg po,│
│               │z1-21                 │
│               │Dexametazon 40 mg z1-4│
│               │(toate ciclurile),    │
│Lenalidomida* +│9-12, 17-20 (ciclurile│
│Dexametazon    │1-4)                  │
│(Categorie IA) │Se repetă la 4 săpt.  │
│               │până la răspuns       │
│               │maximal, boala        │
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Pomalidomida 4 mg/zi  │
│               │z1-21                 │
│               │Dexametazona 40 mg    │
│               │(<75 ani) sau 20 mg (>│
│Pomalidomida+  │75 ani) z1,8,15,22    │
│Dexametazon    │Se repetă la 4 săpt,  │
│(Categorie IA) │până la răspuns       │
│               │maximal, boala        │
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Pomalidomide 4 mg po Z│
│               │1-21                  │
│               │Bortezomib 1.3 mg/mp  │
│               │SC sau IV Dexametazon │
│Pomalidomida* +│40 mg; Z 1, 8, 15, and│
│Bortezomib +   │22                    │
│Dexametazon    │Se repetă la 4        │
│               │săptămâni, până la    │
│               │boala progresivă sau  │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabila         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Pomalidomide 4 mg po Z│
│               │1-21                  │
│               │Carfilzomib 20 or 27  │
│               │mg/m2 IV Z            │
│Pomalidomida* +│1,2,8,9,15,16         │
│Carfilzomib +  │Dexametazon 40 mg IV  │
│Dexametazon    │sau po Z 1,8,15 şi 22.│
│               │Se repeta la 4        │
│               │săptămâni, până la    │
│               │boala progresivă sau  │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Ciclofosfamida 400 mg │
│               │Z 1, 8 şi 15          │
│               │Dexametazona 40 mg (20│
│               │mg pt pac >75 ani) Z  │
│Pomalidomida* +│1,8, 15 şi 22         │
│Ciclofosfamida+│Pomalidomida Z 1-21   │
│Dexametazon    │Se repeta la 4        │
│               │săptămâni, până la    │
│               │boala progresivă sau  │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă.        │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Thalidomida 50-200 mg │
│               │z1-28, seara la       │
│               │culcare               │
│               │Dexametazon 20 mg/mp  │
│               │(sau 40 mg/zi) zl-4   │
│               │(toate ciclurile),    │
│               │9-12, 17-20 (ciclul 1)│
│               │SAU                   │
│               │Dexametazon 20 mg/mp  │
│Thalidomida* + │(sau 40 mg/zi) z1-4   │
│Dexametazon    │*SAU                  │
│               │Dexametazon z1-5      │
│               │(toate ciclurile) şi  │
│               │15-19 (până la        │
│               │răspuns)              │
│               │Se repetă la 4        │
│               │ssăptămâni, până la   │
│               │răspuns maximal, boala│
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Bendamustina 80-150 mg│
│               │/mp în 30 min z1-2    │
│               │Se repetă la 4 săpt   │
│Bendamustina*  │până la răspuns       │
│               │maximal, boala        │
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Bortezomib 1.3 mg/mp  │
│               │z1, 4, 8, 11          │
│               │Vorinostat 400 mg     │
│               │z1-14                 │
│Bortezomib +   │Se repetă la 3 săpt   │
│Vorinostat**   │până la răspuns       │
│               │maximal, boala        │
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Bendamustin 75 mg/mp  │
│               │în 30 min             │
│               │Lenalidomida 10 mg/zi │
│               │/1-21                 │
│Lenalidomida*+ │Dexametazon 40 mg/zi  │
│Bendamustin*+  │z1, 8, 15, 22         │
│Dexametazona   │Se repeta la 4        │
│               │săptămâni, până la    │
│               │răspuns maximal, boala│
│               │progresivă sau        │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Bendamustina 70 mg/mp │
│               │IV z 1 şi 4           │
│               │Bortezomib 1.3 mg/mp  │
│Bendamustina* +│IV                    │
│Bortezomib +   │Dexametazon 20 mg IV  │
│Dexametazon    │sau pe Z 1,4 8 şi 11  │
│               │La fiecare 4 săpt,    │
│               │până la răspuns       │
│               │maximal               │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Daratumumab 16 mg/kg  │
│               │IV sau 1800 mg s.c. o │
│               │data pe săptămână.    │
│               │Săptămânile 1-8       │
│               │Daratumumab 16 mg/kg  │
│               │IV sau 1800 mg s.c. la│
│               │două săptămâni.       │
│Daratumumab    │Săptămânile 9- 24     │
│               │Următoarele săptămâni:│
│               │Daratumumab 16 mg/kg  │
│               │IV sau 1800 mg s.c. la│
│               │4 săptămâni până la   │
│               │progresie de boala sau│
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Ciclurile 1 şi 2:     │
│               │Elotuzumab 10 mg/kg IV│
│               │Dexametazon 8 mg po cu│
│               │3 şi 24 de ore înainte│
│               │de elotuzumab şi 8 mg │
│               │IV cu 45 şi 90 minute │
│               │înainte de elotuzumab │
│               │Z 1,8 şi 15           │
│               │Bortezomib 1.3 mg/mp  │
│               │SC Z 1,4,8 şi 11      │
│               │Dexametazon 20 mg Z   │
│               │2,4,5,8,9,11.         │
│               │Se repetă la 3        │
│               │săptămâni.            │
│               │Ciclurile 3-8:        │
│               │Elotuzumab 10 mg/kg IV│
│               │Dexametazon 8 mg po cu│
│               │3 şi 24 de ore înainte│
│               │de elotuzumab şi 8 mg │
│               │IV cu 45 şi 90 minute │
│               │înainte de elotuzumab │
│Elotuzumab** + │Z 1 şi 11             │
│Bortezomib +   │Bortezomib 1.3 mg/mp  │
│Dexametazon    │SC Z 1,4,8 şi 11      │
│               │Dexametazon 20 mg Z   │
│               │2,4,5,9,12.           │
│               │Se repetă la 3        │
│               │săptămâni.            │
│               │Ciclul 9 şi           │
│               │următoarele:          │
│               │Elotuzumab 10 mg/kg IV│
│               │Dexametazon 8 mg po cu│
│               │3 şi 24 de ore înainte│
│               │de elotuzumab şi 8 mg │
│               │IV cu 45 şi 90 minute │
│               │înainte de elotuzumab │
│               │Z 1 şi 15             │
│               │Bortezomib 1.3 mg/mp  │
│               │SC Z 1,8 şi 15        │
│               │Dexametazon 20 mg Z   │
│               │2,8,9,16              │
│               │Se repetă la 4        │
│               │săptămâni, până la    │
│               │boala progresivă sau  │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă.        │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Ixazomib 5.5 mg Z 1,8 │
│               │şi 15                 │
│               │Dexametazon 20 mg Z   │
│Ixazomib +     │1,2,8.9,15 şi 16      │
│Dexametazona   │Se repeta la 4        │
│               │săptămâni, până la    │
│               │boala toxicitate      │
│               │inacceptabilă.        │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Ciclurile 1-8:        │
│               │Panobinostat 20 mg po │
│               │z1, 3, 5, 8, 10, 12   │
│               │Bortezomib 1.3 mg/mp  │
│               │z1, 4, 8, 11          │
│               │Dexametazon 20 mg/mp  │
│Panobinostat + │z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 │
│Bortezomib+    │Ciclurile 9-16:       │
│Dexametazon    │Panobinostat 20 mg po │
│               │z1, 3, 5, 8, 10, 12   │
│               │Bortezomib 1.3 mg/mp  │
│               │z1,8                  │
│               │Dexametazon 20 mg/mp  │
│               │z1-2, 8-9             │
│               │Se repetă la 21 zile  │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │Ciclul 1:             │
│               │Carfilzomib 20 mg/mp  │
│               │IV Z 1 şi 2           │
│               │Panobinostat 30 mgZ   │
│               │1,3,5,15,17 şi 19     │
│               │Carfilzomib 45 mg/mp  │
│               │IV Z 8,9,15 şi 16.    │
│Panobinostat* +│Următoarele cicluri:  │
│Carfilzomib*   │Carfilzomib 45 mg/mp  │
│               │IV Z 1,2,8,9,15 şi 16 │
│               │Panobinostat 30 mg Z  │
│               │1,3,5,15,17 şi 19     │
│               │Se repetă la 4        │
│               │săptămâni, până la    │
│               │boala progresivă sau  │
│               │toxicitate            │
│               │inacceptabilă         │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │                      │
├───────────────┼──────────────────────┤
│               │                      │
└───────────────┴──────────────────────┘


┌────────────┬─────────┬───┬──┬──────┬───┬───┬───┬──────┐
│            │         │KRD│KD│Elo-RD│IRD│DRd│DVd│Pom-VD│
│            ├─────────┼───┼──┼──────┼───┼───┼───┼──────┤
│Bortezomib  │Expunere │+  │+ │+     │+  │+  │+  │+     │
│            ├─────────┼───┼──┼──────┼───┼───┼───┼──────┤
│            │Refractar│-  │- │+     │-  │+  │-  │-     │
├────────────┼─────────┼───┼──┼──────┼───┼───┼───┼──────┤
│            │Expunere │+  │+ │+     │+  │+  │+  │+     │
│Lenalidomida├─────────┼───┼──┼──────┼───┼───┼───┼──────┤
│            │Refractar│-  │+ │-     │-  │-  │+  │+     │
└────────────┴─────────┴───┴──┴──────┴───┴───┴───┴──────┘

        Fig 4. Tratamentul Mielomului Multiplu refactar/recăzut după 1-3 linii anterioare de tratament
        Pacienţi cu expunere anterioară sau refractari la Bortezomib sau Lenalidomida (conform criteriilor de includere / excludere ale studiilor respective)

    Kd (PFS: 18.7, prelungirea OS cu 7,9 luni), pentru tratamentul pacienţilor cu Mielomului Multiplu refractar sau recăzut şi pentru care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament:
    • Pacienţii cu progresie de boală în timpul tratamentului cu Lenalidomidă.
    • Pacienţii la care se poate readministra Bortezomib.
    • Rezultate foarte bune ca linie secundară de tratament.
    • Rezultate foarte bune pentru pacienţii vârstnici ( > 75 ani)

    KRd ( PFS 26,3 luni, prelungirea OS cu 7,6 luni), pentru tratamentul pacienţilor cu Mielom Multiplu refractar sau recăzut şi pentru care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament:
    • Pacienţii cu recădere însoţită de simptomatologie şi apărută după doze mari de tratament (în special la mai puţin de un an)
    • Pacienţii cu risc înalt citogenetic, care nu sunt refractari la Bortezomib şi/sau Lenalidomidă

    Până în prezent, dintre toate studiile noi efectuate pt RR MM ( 1-3 linii de tratament anterioare), doar combinaţiile KRD şi KD au demonstrat îmbunătăţirea supravieţuirii globale.
    Daratumumab, este unul dintre medicamentele preferate pentru tratamentul MM recăzut. Alegerea drogurile care pot fi combinate cu Daratumumab depinde de contextul recăderii :
    • DRd - Daratumumab în combinaţie cu Lenalidomidă şi Dexametazonă este de preferat în cazul pacienţilor care nu au fost refractari la Lenalidomidă la momentul recăderii; incluzând aici şi pacienţii care recad în timpul oricărui alt tratament, dar şi cei care recad în timpul administrării de doze mici de Lenalidomidă sau în timpul întreţinerii cu Bortezomib.
    • DVd – Daratumumab în combinaţie cu Bortezomib şi Dexametazona este de preferat în cazul pacienţilor refractari la Lenalidomidă în momentul recăderii; pentru aceştia din urmă, un regim alternativ este format din combinaţia de Daratumumab*, Pomalidomidă* şi Dexametazonă (nu este încă aprobat de EMA).

    Recomandări pentru tratamentul pacienţilor cu RR MM cu risc citogenetic crescut (rezultate trialuri clinice):
    - KRd/IRd - cea mai bună opţiune pentru pacienţii cu t(4:14) şi del 17p
    – DaraRd – optiune eficienta indiferent de riscul citogenetic;
    – EloRd - îmbunătăţit t(4:14) /semnificativ pentru/în del(17/17p)
    – Kd - opţiune nerecomandată pentru risc citogenetic
    – DaraVd - îmbunătăţit cu tendinţa spre semnificativ

    Evaluarea răspunsului la tratament:
    Evaluarea răspunsului LA TRATAMENT (obligatoriu după 2 cicluri):
    - Electroforeză proteine serice+Ig + free kappa/lambda;
    – Proteinurie;
    – Puncţie medulară;
    – Evaluarea imagistică (prin aceeaşi metodă ca cea de la diagnostic) a unui Plasmocitom.

    Evaluare răspunsului la FINALUL TRATAMENTULUI (obligatoriu):
    - Electroforeză proteine serice+Ig + free kappa/lambda;
    – Imunofixare proteine serice ( dacă EF +Ig+free k/l = normale)
    – Proteinurie;
    – Puncţie medulară;
    – Evaluare imagistică (prin aceeaşi metodă ca cea de la diagnostic) a unui Plasmocitom.

    Evaluarea perioadică a pacientului la fiecare 3 luni, cu:
    - Hemograma;
    – Biochimie: creatinina (Cl creat), LDH,Beta 2M, PCR, Calcemie (+ Ca corectat);
    – Electroforeza proteine serice+Ig + free kappa/lambda.

    Anual reevaluarea bolii osoase (Rx schelet) sau RMN / CT la nivelul regiunilor anatomice care prezintă dureri persistente.

    Precauţii speciale la administrarea diverselor medicamente în MM:
    - Bortezomib-ul: se poate administra iv sau sc, la un interval de minim obligatoriu de 72 ore; principalele efecte adverse: neuropatia periferică, tulburări de tranzit intestinal ( constipaţie, diaree),reacţie locală la administrarea sc. Atenţie: diluţii diferite pentru administrarea iv/sc.
    – Thalidomida: se administrează pe cale orală; doza zilnică iniţială va fi de 50 mg zilnic Z1-14, în funcţie de toleranţă se va creşte doza ulterior la 100 mg zilnic Z15-28, putând fi crescută până la maxim 200 mg zilnic; principalele efecte adverse: neuropatia periferică, tulburări de tranzit intestinal ( constipaţie), somnolenţă. Obligatoriu : profilaxia DVT.
    – Lenalidomida*: se administrează pe cale orală; doza standard 25 mg zilnic; principalele efecte adverse: neuropatia periferică mult mai rar, neutropenie. Obligatoriu : profilaxia DVT şi ajustarea dozelor în funcţie de CL creatinina. Nu se ajustează doza în Insuficienţa hepatică.
    – Caelyx-ul ( doxorubicina lipozomala): se admistreaza iv timp de 60 min în 250 ml de SG5%; principalele efecte adverse: eritrodisestezia palmo-plantara, stomatita, mielosupresia, cardiotoxicitatea. Obligatoriu: NU se administrează la o valoare a Fracţiei de ejecţie a VS < 45%.
    – Carfilzomib-ul: se administrează iv; principalele efecte adverse: sindrom de liza tumorală, infecţii, dispnee. Obligatoriu: la primele cicluri de medicaţie, prehidratare.

    Se pot modula dozele în funcţie de gradul reacţiilor adverse. Durata minimă de timp dintre 2 admnistrari de carfilzomib trebuie să fie de 4 zile.Daratumumab: se poate administra iv (doză 16mg/kg) sau sc (doză 1800 mg); principalele reacţii adverse: alergii în timpul infuziei, dispnee, infecţii. Obligatoriu: înainte de administrare se vor recolta grup, Rh, fenotip eritrocitar şi test Coombs. Nu se poate modifica doza de medicament în funcţie de reacţiile adverse.
    Nivelul dovezii şi gradele de recomandare (adapted from the Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading Systema)
    Nivelul dovezii
    I. Dovezi de la cel puţin un trial mare, randomizat cu metodologie de bună calitate sau meta-analize de trialuri randomizate bine conduse, fără heterogenitate.
    II. Trialuri randomizate mici sau trialuri randomizate mare, dar cu metodologie de calitate redusă sau meta- analize de trialuri randomizate cu metodologie de calitate redusă, cu heterogenitate.
    III. Studii de cohort prospective
    IV. Studii de cohort retrospective sau studii case–control
    V. Studii fără grup de control, case reports, opinia experţilor

    Grad de recomandare
    A. Dovezi puternice despre eficacitate cu beneficii clinice substanţiale, recomandare - puternică.
    B. Dovezi puternice sau moderate pentru eficacitate, dar cu beneficii clinice limitate, recomandare – în general recomandate.
    C. Dovezi insuficiente pentru eficacitate sau beneficii, dar acestea nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (efecte adverse, costuri, . . .), recomandare- opţionala
    D. Dovezi modeste împotriva eficacităţii sau pentru existenţa de efecte nedorite, recomandare - în general nerecomandate.
    E. Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau pentru existenţa de efecte nedorite, recomandare – niciodată.

    Bibliografie:
    1. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the international Myeloma Working Froup. Br J Haematol 2003; 121: 749-757
    2. Dispenzieri A, Prevalence and risk of progression of light chain monoclonal gammopathy of undetermined signisicance: a retrospective population-based cohort study. Lancet 2010; 375:1721-1728
    3. Rajkumar SV, Multiple myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clinic Proc 2005; 80:1371-1382
    4. Gobbi PG, Prognostic validation of the international classification of immunoglobulin M gammopathies: a survival advantage for patients with immunoglobulin M monoclonal gammopathy of undetermined significance? Clin Cancer Res 2005; 11:1786-1790
    5. Dimopoulos MA, Splitary plasmocytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma. Blood 2000; 96: 2037-2044
    6. Dispenzieri A, POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood 2003; 101:2496-2506
    7. Moreau P., et al. Multiple Myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2017; 28:52-61
    8. Richardson P et al. ASCO 2016 (Abstract 8018)
    9. Moreau P, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 489), oral presentation.
    10. Moreau P et al. Presented at ASH 2015 (Abstract 727), oral presentation.
    11. Chng W-J, et al. Leukemia 2017 Feb 3. doi: 10.1038/leu.2016.390. [Epub ahead of print]
    12. Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation
    13. Siegel, et al. J Clin Oncol. 2018. doi: 10.1200/JCO.2017.76.5032. 2. Stewart AK, et al. Slides presented at: Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 9-12, 2017. Atlanta, GA.
    14. Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol. 2017;18:1327-1337.
    15. Mateos V, February 8, 2018 N Engl J Med 2018; 378:518-528
    16. O'Donnell EK, Laubach JP, Yee AJ, et al. A phase 2 study of modified lenalidomide, bortezomib and dexamethasone in transplant-ineligible multiple myeloma. Br J Haematol. 2018;182(2):222-230
    17. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Multiple Myeloma (Version 1.2021). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloma
    18. Dimopoulos MA, et al. Efficacy and Safety of Daratumumab, Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Updated on Subgroup Analysis of POLLUX based on Cytogernetic Risk, Presented at ASH 2019 (Poster 8038)
    19. Kaufman JL, et al. Four-Year Follow-up of the Phase 3 Pollux Study of Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) Alone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma, (RRMM), Presented at ASH 2019 (Poster 1866)
    20. Weisel KC, et al. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: subgroup analysis of CASTOR based on cytogenetic risk, Journal of Hematology & Oncology, Article number: 115 (2020)
    21. Weisel KC, et al. Efficacy and Safety of Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone (D-Vd) Versus Bortezomib and Dexamethasone (Vd) in First Relapse Patients (pts) with Multiple Myeloma (MM): Four-Year Update of Castor, Presented at ASH 2019 (Poster 3192)

                                       -----

Newsletter GRATUIT

Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email

Tags: Monitorul Oficial, Acte Monitorul Oficial, Ghid Operational, Alte Institutii, GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021

Comentarii

Fii primul care comenteaza.

MonitorulJuridic.ro este un proiect:

Atentie, Juristi!

5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR"

﻿ GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021 pentru specialitatea hematologie - Mielom multiplu

Comentarii

Atentie, Juristi!

GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021 pentru specialitatea hematologie - Mielom multiplu