Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
──────────
Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
──────────
MACROGLOBULINEMIA WALPENSTROM (MW)
DEFINIŢIE:
Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) este o proliferare malignă a limfocitelor B mature, post centru germinal, caracterizată prin prezenţa unui infiltrat limfoplasmocitar în măduva osoasă şi prezenţa în sânge a unui proteine monoclonale de tip IgM. Tabloul clinic este determinat de infiltrarea limfo-plasmocitară în măduva osoasă, ganglioni, splină, ficat şi de efectele prezenţei proteinei monoclonale în sânge.
INCIDENŢA ŞI EPIDEMIOLOGIE:
MW este o boală rară, reprezintă 1-2% din totalul limfoamelor non-Hodgkin. În Europa, incidenţa estimată este 7,3/1 000 000 locuitori pentru bărbaţi şi 4,2/1 000 000 locuitori pentru femei. Vârstă mediană la diagnostic între 63- 75 ani.
DIAGNOSTIC:
Pentru diagnosticul de MW, criteriile următoare trebuie să fie îndeplinite:
- prezenţa unui component monoclonal (tip IgM) în sânge
– biopsia osteo- medulară indică infiltrate peste 10% cu limfo- plasmocite sau limfocite cu diferenţiere plasmocitară, patern de infiltrare intertrabecular.
– imunofenotipul acestor celule: IgM s +, CD5-, CD10-, CD11c-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD138-). Populaţia plasmocitară exprimă: CD138+, CD38+ şi CD45- sau dim.
Mutaţia L265P în gena MYD88 a fost identificată la peste 90% din pacienţii cu MW. Testarea acestei mutaţii poate ajuta în diagnosticul pozitiv al MW. De preferat, această testare moleculara să fie făcută din aspiratul medular.
Investigaţii recomandate la diagnostic:
1. Anamneză şi examen obiectiv:
- identificarea : simptomelor B, organomegaliei, simptomelor legate de hipervâscozitate, neuropatie periferică, sindrom Raynaud, modificări cutanate, dispnee.
– fund de ochi dacă IgM >3 g/dl sau dacă există semne clinice de hipervâscozitate
2. Analize de laborator obligatorii:
- hemogramă complete cu formulă leucocitara şi frotiu de sânge periferic
– panel metabolic complet
– electroforeză proteine serice şi urinare
– imunofixarea proteinelor serice
– dozare nivel seric de Ig A, Ig G, Ig M
– nivel seric de beta 2 microglobulină
– serologie virală (VHB, VHC, HIV)
– biopsia osteomedulară/medulograma
– imunohistochimia
– citometrie în flux (numai dacă imunohistochimia nu este disponibilă)
– testare moleculară pentru mutaţia L265P în gena MYD88,
• Tomografie Computerizată (torace, abdomen, pelvis) numai dacă există indicaţie clinică şi dacă se consideră începerea terapiei.
Investigaţii opţionale (dacă există indicaţie clinică)
- Crioglobuline
– Titru aglutinine la rece
– Vâscositatea serică
– Screening pentru boală von Willebrand câştigată
– Proteinurie din urina de 24-h
– Puncţie grăsime abdominală / coloraţie Roşu Congo / examen lumină polarizată
– Lanţuri libere serice
– NTproBNP, troponine cardiace
– electromiogramă, anti-MAG (myelin-associated globulin), anti-ganglioside M1 (în colaborare cu neurologul)
• testare moleculară pentru pentru mutaţiile în gena CXCR4
Positron emission tomography (PET- CT) nu este indicat. Stadializare şi încadrare pe grupe de risc
Conform scorului IPSS pentru WM (Internaţional Prognostic Scoring System for WM) sunt trei grupe de risc în funcţie de prezenţa/absenţa următorilor factori de risc: Vârstă peste 65 ani; Hb sub 11,5 g /dL; Tb sub 100 000 / mmc; Beta 2 microglobulina peste 3 mg/ L; Ig M peste 70 g /L.
Stadiul 1 (risc scăzut – supravieţuirea la 5 ani este 87%) : maxim un factor de risc (excepţie vârstă)
Stadiul 2 (risc intermediar – supravieţuirea la 5 ani este 68%) : vârstă peste 65 ani sau doi factori de risc
Stadiul 3 (risc înalt – supravieţuirea la 5 ani este 36%): peste trei factori de risc
TRATAMENT
Pacienţii care întrunesc criteriile de diagnostic pentru Macroglobulinemia Waldenstrom, dar nu au semne de afectare organică sunt consideraţi a avea o boală indolentă – MW asimptomatică.
Pentru boală asimptomatică nu este indicat niciun tratament. Pacienţii sunt supravegheaţi atent cu măsurarea periodică a componentului monoclonal (Ig M) şi a vâscozitatii serice (watch and wait strategy).
Macroglobulinemia Waldestrom simptomatică înseamnă prezenţa a unuia din următoarele criterii:
a. Criterii clinice:
- febră, transpiraţii nocturne, scădere ponderală, astenie
– simptome legate de hipervâscozitate (ameţeli, somnolenţă, cefalee, tulburări de vedere/auz, sângerări)
– adenopatii tumorale simptomatice sau peste 5 cm
– hepato/splenomegalie simptomatică
– organomegalie simptomatică
– neuropatie periferică determinate de MW
b. Criterii de laborator:
- crioglobulinemie simptomatică
– anemie cu aglutinine la rece simptomatică
– anemie hemolitică autoimună / trombocitopenie imună
– nefropatie indusă de MW
– amiloidoză asociată MW
– anemie (Hb sub 10 g/dl)
– trombocitopenie sub 100 000 /mmc
– Ig M peste 6g / L
TERAPIA DE URGENTĂ:
Manifestările sindromului de hipervâscozitate trebuie tratate promp cu plasmafereză.
Plasmafereză este o metodă eficientă de a reduce vâscozitatea sângelui deoarece IgM este o moleculă foarte mare cu distribuţie 80% în spaţiul intravascular. Se recomandă un schimb plasmatic de 1-1,5 volume/procedură. Vâscozitatea serică trebuie măsurată înainte şi după plasmafereză. De obicei, 1-2 proceduri sunt suficiente pentru reducerea paraproteinei la un nivel de siguranţă.
În urgenţă, dacă plasmafereză nu este disponibilă, se poate practică flebotomie cu transfuzie de Masă Eritrocitara.
Chimioterapia trebuie iniţiată imediat după stabilizare pentru a reduce producţia de IgM. Plasmafereza trebuie efectuată pentru toţi pacienţii cu simptome de hipervascozitate şi înaintea de initierea tratamentului cu Rituximab dacă IgM ≥ 5000mg/dl (plasmafereză pre- emptivă). Administrarea rituximabului induce o creştere tranzitorie a nivelului seric de IgM (IgM flare) - la 30%–80% din pacienţii trataţi cu regimuri pe baza de rituximab.
TRATAMENT MW – formă simptomatică
Atenţie – medicamentele marcate cu * sunt aprobate in Romania, dar nu sunt rambursate de catre CNAS pentru aceasta indicatie
I. PRIMA LINIE TERAPEUTICĂ conţine un singur agent terapeutic sau combinaţii de agenţi.
A. Pacienţi FIT:
a. Masă tumorală redusă (fără citopenie importantă, fără organomegalie sau hipervascozitate)
- Dexametazona/Rituximab*/ Ciclofosfamida/ (DRC) 6 cicluri [III, B]
– Bendamustina*/Rituximab* (BR) 4- 6 cicluri [II, B]
– Bortezomib*/Dexametazon / Rituximab (BDR) 5 cicluri [III, B]
– Bortezomib*/Rituximab*(VR) 6 cicluri [III, B]
– Ibrutinib 420 mg/zi până la progresie sau toxicitate inacceptabilă. [II, B]
b. Masă tumorală mare ( citopenie importantă şi/ sau organomegalie şi/sau hipervascozitate)
- BR 4- 6 cicluri [II, B]
– BDR 5 cicluri [III, B]
– Ibrutinib 420 mg/zi [II, B]
B. Pacienţi UNFIT:
a. Masă tumorală redusă (fără citopenie importantă, fără organomegalie sau hipervâscozitate)
- Fludarabină orală 6 cicluri [I, B]
– Rituximab*/ciclofosfamida/dexametazona (DRC) 6 cicluri [III, B]
– Rituximab* 8 cicluri [III, B]
– Ibrutinib 420 mg / zi [IV, C]
– clorambucil 12 cicluri
b. Masă tumorală mare (citopenie importantă şi/sau organomegalie şi/sau hipervascozitate)
- BR 4 cicluri (se indică reducerea dozelor de bendamustin, asociere cu factori de creştere, şi administrare profilactică de antibiotic / antiviral) [II, B]
– Ibrutinib 420 mg/zi [IV, C]
DRC: 6 cicluri - Dexamethasone 20 mg iv, Z 1; rituximab* iv 375 mg/mp Z 1; ciclofosfamida oral 100 mg/mp de două ori/zi, Z1 – 5 (doză totală 1 000 mg/mp); repetare la 21 zile.
BR: 4-6 cicluri - Bendamustin* 90 mg/mp PEV 30- 60 minute, Z 1 şi Z 2; Rituximab* 375 mg/mp în Z 1 a ciclului; repetare la 4 săptămâni; dozele de bendamustin se reduc la vârstnici şi la pacienţii cu boală renală.
BDR: 5 cicluri- Ciclul 1: bortezomib*1.3 mg/mp, iv, ziua 1, 4, 8, şi 11 pentru primul ciclu de 21 zile
- Ciclurile 2 – 5: bortezomib, 1.6 mg/mp, iv, administrat săptămânal, zilele 1, 8, 15, şi 22, pentru ciclu de 35 zile;
– În ciclurile 2 şi 5 se mai administrează iv dexamethasone 40 mg şi rituximab* iv 375 mg/mp în zilele 1, 8, 15 şi 22 (total 8 administrări de rituximab). Obligatoriu, profilaxie cu valacyclovir sau acyclovir.
Se preferă administrarea sc a bortezomibului.
VR: 6 cicluri - bortezomib iv, 1.6 mg/mp, în zilele 1, 8, 15 în ciclu de 28 zile, şi rituximab 375 mg/mp în zilele 1, 8, 15, 22, în ciclul 1 şi ciclul 4. Obligatoriu, profilaxie cu valacyclovir sau acyclovir. Se preferă administrarea sc a bortezomibului.
Opţiuni de tratament în prima linie în funcţie de manifestările clinice de boală la diagnostic:
1. Sindrom de hipervâscozitate - se recomandă:
- terapie pe baza de inhibitori de proteazom (BDR, VR)
– Ibrutinib
– BR
2. Citopenii - se recomandă:
- DRC
– terapie pe baza de inhibitori de proteazom (BDR, VR)
– Ibrutinib
– BR
3. Boală tumorală - se recomandă:
- BR
– terapie pe baza de inhibitori de proteazom (BDR, VR)
– Ibrutinib
4. Complicaţii legate de MW care impun reducere rapid a masei tumorale - se recomandă:
- terapie pe baza de inhibitori de protezom (BDR, VR)
– BR
– Ibrutinib
5. Neuropatie - se recomandă:
- DRC
– BR
– Rituximab monotherapy
6. AL amiloidoză - se recomandă:
- terapie pe baza de inhibitori de proteazom (BDR, VR)
– BR
CRITERII DE RĂSPUNS LA TRATAMENT
RĂSPUNS COMPLET (RC)
- absenţa proteinei monoclonale IgM (imunofixare negativă)
– nivel normal al Ig serice
– regresia completă a adenopatiilor/splenomegaliei (dacă erau prezente)
– medulograma/biopsie osteomedulara fără infiltrate tumorale RĂSPUNS PARŢIAL FOARTE BUN (VGPR)
– proteină monoclonală IgM detectabilă, dar redusă cu mai mult de 90% faţă de diagnostic
– regresia completă a determinărilor extramedulare de boală (ex. adenopatii/splenomegalie), dacă erau prezente
– fără semne de boală activă RĂSPUNS PARŢIAL (PR)
– reducerea proteinei monoclonale între 50- 90% faţă de diagnostic
– regresia determinărilor extramedulare de boală (ex. adenopatii/splenomegalie), dacă erau prezente
– fără semne de boală activă RĂSPUNS MINOR (MR)
– reducerea proteinei monoclonale între 25- 50% faţă de diagnostic
– fără semne de boală activă BOALĂ STABILĂ (SD)
– reducerea proteinei monoclonale sub 25% faţă de diagnostic sau creşterea proteinei monoclonale sub 25% faţă de diagnostic
– fără progresia determinărilor extramedulare de boală (ex. adenopatii/splenomegalie)
– fără semne de boală activă BOALĂ PROGRESIVĂ (PD)
– creşterea proteinei monoclonale cu peste 25% faţă de nadir (cea mai mică valoare a proteinei monoclonale sub tratament)
– progresia determinărilor extramedulare/ semnelor de boală
II. TRATAMENT LA RECĂDERE
A. Pacienţi FIT:
a. recădere sub 12 luni, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
– ibrutinib [III,A]
b. recădere între 2- 3 ani, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
– repetarea regimului terapeutic pe bază de rituximab sau alternative [IV, B]
– ibrutinib [III,A]
c. recădere peste 3 ani, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
– repetarea regimului terapeutic pe bază de rituximab sau alternative [IV, B]
– ibrutinib [III,A]
B. Pacienţi UNFIT:
a. recădere sub 12 luni, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
– ibrutinib [III,A]
b. recădere între 2- 3 ani, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
– repetarea regimului terapeutic pe bază de rituximab sau alternative [IV, B]
– ibrutinib [III,A]
c. recădere peste 3 ani, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
– repetarea regimului terapeutic pe baza de rituximab sau alternative [IV, B]
– ibrutinib [III,A]
Autotrasplantul poate fi o opţiune la pacienţii tineri cu boală chimiosensibila, dar recăderea rapidă şi evoluţie clinică agresivă [IV, B]. Transplantul medular allogeneic este indicat numai în cadrul trialurilor clinice în cazuri bine selectate.
Alte regimuri terapeutice care pot fi folosite în MW simptomatică în prima linie, recădere sau terapie de salvare:
CLORAMBUCIL
• Clorambucil: 0,1 mg/kg/ zi zilele 1-7
sau
Clorambucil: 0,3 mg/kg/zi zilele 1–7 Repetarea ciclului se efectuează la 6 săptămâni
Ambele tipuri de administrări se efectuează pentru minimum 6 luni
FLUDARABINA
• Fludarabina 25-30 mg/mp/zi IV( 30 min) zilele 1-5 Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pt 6 cicluri
FC +/_ R
• Ciclofosfamida: 1,000 mg/mp IV ziua 1
• Fludarabina: 20 mg/mp/zi IV zilele 1–5
• +/_ Rituximab 375 mg/mp/zi ziua 1
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pt 6 cicluri Profilaxie: Biseptol 2cp/zi (3 zile/sapt)
Sau
• Ciclofosfamida: 250-300 mg/ mp/zi IV ( 30 - 60 min) zilele 1- 3
• Fludarabina: 30 mg/mp/zi IV(30 min) zilele 1–3
• +/_ Rituximab 375 mg/mp/zi ziua 1
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pt 6 cicluri Profilaxie: Biseptol 2cp/zi (3 zile/sapt)
CLADRIBINA / RITUXIMAB
• Rituximab 375 mg/mp ziua 1,
• Cladribina 0,1 mg/kg/zi sc zilele 1-5
Se pot efectua cel mult 4 cicluri administrate lunar R-CHOP.
• Rituximab 375 mg/mp ziua 0 (înainte de CHOP),
• Ciclofosfamide 750 mg/mp i.v , ziua 1
• Doxorubicin 50 mg/mp i.v, ziua 1
• Vincristine 1.4 mg/mp (max. 2.0 mg/day), ziua 1
• Prednisone 100 mg/mp oral, Z 1–5
Ciclul se repetă la 21 zile, total patru- opt cicluri. Dacă apar semne de neuropatie, administrarea de vincristine se va opri.
URMĂRIREA PE TERMEN LUNG
Monitorizare acestor pacienţi se face prin: examen obiectiv; hemogramă, investigaţii biochimice de rutină; electroforeză/ cuantificarea IgM.
Monitorizarea se face la 3 luni pentru primii 2 ani; apoi la 4-6 luni pentru următorii 3 ani; şi ulterior la 6-12 luni. Nu se recomandă monitorizare imagistică.
O atenţie deosebită se acordă transformării într-o altă limfoproliferare, mielodisplaziei secundare şi cancerelor secundare.
Supravieţuirea mediană este peste 10 ani pentru pacienţii tineri, această supravietuire este ceva mai redusă pentru pacienţii vârstnici.
Nivelul dovezii şi gradele de recomandare (adapted from the Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading System)
Nivelul dovezii
I. Dovezi de la cel puţîn un trial mare, randomizat cu metodologie de bună calitate sau meta- analize de trialuri randomizate bine conduse, fără heterogenitate.
II. Trialuri randomizate mici sau trialuri randomizate mare, dar cu metodologie de calitate redusă sau meta- analize de trialuri randomizate cu metodologie de calitate redusă, cu heterogenitate.
III. Studii de cohort prospective
IV. Studii de cohort retrospective sau studii case-control
V. Studii fără grup de control, case reports, opinia experţilor
Grad de recomandare
A. Dovezi puternice despre eficacitate cu beneficii clinice substanţiale, recomandare - puternică.
B. Dovezi puternice sau moderate pentru eficacitate, dar cu beneficii clinice limitate, recomandare – în general recomandate.
C. Dovezi insuficiente pentru eficacitate sau beneficii, dar acestea nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (efecte adverse, costuri, . . .), recomandare - opţională
D. Dovezi modeste împotriva eficacităţii sau pentru existenţa de efecte nedorite, recomandare- în general nerecomandate.
E. Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau pentru existenţa de efecte nedorite, recomandare – niciodată.
Bibliografie:
1. Kastritis et al, Waldenstrom's macroglobulinaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up;
Annals of Oncology 0 (Supplement 0): lv1- lv10, iunie 2018
2. NCCN guidelines versiunea 1, 2020
3. Uptodate 2020
-----
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
