Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
────────── Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.────────── LIMFOM HODGKIN Definiţie, incidenţă, epidemiologie Limfomul Hodgkin este o boală malignă cu originea în limfocitele B reprezentând < 1% din totalitatea cancerelor. Reprezintă prima neoplazie a adultului în care s-a demonstrat potenţialul curativ al schemelor de polichimioterapie. Incidenţa globală a limfomului Hodgkin (LH) în Uniunea Europeană este 2,3/100 000/an, cu o mortalitate de 0,4 cazuri/100 000/an. Adulţii tineri în vârstă de 20-40 de ani sunt cel mai adesea afectaţi, dar se semnalează de asemenea un al doilea vârf de incidenţă odată cu creşterea vârstei > 55 ani; se notează o uşoară preponderenţă masculină. Din punct de vedere histologic, LH clasic (LHc) care reprezintă> 95% din toate cazurile de LH trebuie diferenţiat de LH nodular predominant limfocitar (LHNPL) reprezentând 5% din totalitatea cazurilor de LH. Diagnostic Diagnosticul histopatologic ar trebui făcut conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) prin examinarea biopsiei excizionale a unui gangion limfatic sau a unui specimen chirurgical suficient de mare care să furnizeze suficient material bioptic atât pentru probele proaspete congelate cât şi formolizate. Pentru diagnosticul LHc – caracteristică este prezenţa celulelor Hodgkin şi Reed-Sternberg (HRS), în timp ce pentru diagnosticul LHNPL este necesară detecţia celulelor predominant limfocitare (PL). Imunofenotipul celulelor maligne din LHc şi LHNPL diferă semnificativ. Spre deosebire de celulele HRS intens pozitive pentru CD30 şi CD15, ocazional pozitivă pentru CD20 şi negative pentru CD45, celulele LP sunt caracterizate prin expresia CD20 şi CD45, dar fără a exprima CD15 şi CD30. Stadializarea şi evaluarea riscurilor Procedurile de diagnotic sunt prezentate în tabelul 1. Anamneza completă care evidenţiază istoricul medical cu prezenţa simptomelor B (febră, transpiraţii nocturne, pierderea inexplicabilă a greutăţii > 10% peste 6 luni) şi alte simptome legate de boală, cum ar fi oboseala, pruritul şi durerea ganglionară indusă de consumul de alcool, precum şi efectuarea unui examen fizic complet sunt obligatorii pentru diagnostic. Radiografia toracică şi o tomografie computerizată (CT) cu substanţă de contrast pentru examinarea gâtului, toracelui şi abdomenului (incluzând şi pelvisul) sunt obligatorii. În plus, dacă este disponibilă, o tomografie cu emisie de pozitroni (PET-CT) a întregului corp, iniţială - de referinţă pentru evaluare înaintea terapiei ar trebui efectuată în conformitate cu recomandările pentru stadializarea şi evaluarea răspunsului în limfoame. Având în vedere sensibilitatea ridicată a PET-CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia măduvei osoase nu mai este indicată la pacienţi supuşi evaluării PET-CT [III, B] [1-3]. Cu toate acestea, biopsia măduvei osoase trebuie efectuată dacă examinarea PET-CT nu este disponibilă. Analizele de laborator obligatorii sunt reprezentate de: hemograma completă, VSH, proteina C reactivă, fosfataza alcalină serică, enzime hepatice, lactat dehidrogenaza (LDH), nivelul albuminei serice. De asemenea, este obligatoriu screening-ul pentru infecţii virale cu virusurile hepatitice B şi C şi HIV. Stadializarea se efectuează în conformitate cu clasificarea Ann Arbor (tabel 2.), în funcţie de factorii de risc clinici definiţi. După completarea stadializării, pacienţii sunt încadraţi într-una din cele trei categorii de risc (stadiu limitat, intermediar sau avansat). Definiţiile pentru stadiile limitat, intermediar şi avansat conform European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)/Lymphoma Study Association (LYSA), German Hodgkin Study Group (GHSG) şi National Comprehensive Cancer Network (NCCN) sunt prezentate în tabelul 3. Este recomandată testarea funcţiei cardiace şi pulmonare înainte de începerea tratamentului atât pentru a identifica pacienţii cu risc crescut de complicaţii imediate şi/sau pe termen lung cât şi pentru avea o apreciere iniţială utilă pentru urmărirea pacienţilor pe termen lung. Deoarece chimioterapia (ChT) şi radioterapia abdominală (RT) pot provoca infertilitate permanentă, pentru pacienţii aflaţi la vârstă fertilă, se recomandă consiliere reproductivă şi luarea în considerare a posibilităţii de prezervare de spermă, colectarea ovocitelor sau crioprezervarea ţesutului ovarian, înainte de începerea tratamentului. Tabel 1.
┌──────────────────────────────────────┐
│Procedurile de diagnostic │
├─────────────┬────────────────────────┤
│ │Biopsie de ganglion │
│Diagnostic │limfatic (sau biopsie │
│ │din alt organ cu │
│ │suspiciune de afectare) │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Istoric medical şi │
│ │examen fizic │
│ │Radiografie toracică │
│Stadializare │CT cu substanţă de │
│şi │contrast pentru gât, │
│stratificare │torace, abdomen │
│a riscului │(inclusiv pelvis) PET │
│ │Hemogramă completă, │
│ │analize biochimice, VSH │
│ │Screening viral - │
│ │hepatită B, C şi HIV │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │ECG │
│ │Ecocardiografie │
│ │Teste funcţionale │
│ │pulmonare │
│ │Consiliere reproductivă │
│ │(pacienţii aflaţi la │
│Evaluări │vârstă fertilă) │
│înainte de │Test serologic de │
│începerea │sarcină (femei la vârstă│
│tratamentului│fertilă) │
│ │Evaluare ORL inclusiv │
│ │examinare │
│ │nazolaringoscopică (la │
│ │pacienţii la care nu │
│ │este disponibil PET la │
│ │evaluare iniţială) │
└─────────────┴────────────────────────┘
Tabel 2. Stadializarea LH
┌────────┬─────────────────────────────┐
│Stadiu │Descrierea stadiului │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Afectarea unui singur grup │
│ │ganglionar sau a unei singure│
│I │structuri limfatice (de ex, │
│ │inel Waldeyer, timus sau │
│ │splină) │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Afectarea a două sau mai │
│II │multe grupe ganglionare de │
│ │aceeaşi parte a diafragmei │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Afectarea regiunilor │
│ │ganglionare de ambele părţi │
│III │ale diafragmului; adenopatii │
│ │supradiafagmatice asociate cu│
│ │afectarea splinei │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Afectarea difuză sau │
│ │diseminată a unuia sau mai │
│ │multor organe extralimfatice,│
│ │(fără criterii pentru E) │
│ │asociată │
│IV │sau nu cu implicarea a │
│ │ganglionilor limfatici; Etapa│
│ │IV include orice implicare a │
│ │LCR,măduvei osoase, ficatului│
│ │sau plămânilor (altele decât │
│ │cele prin extensie directăîn │
│ │cadrul stadiului IIE) │
├────────┼─────────────────────────────┤
│Adnotări│Criterii │
├────────┼─────────────────────────────┤
│A │Absenţa simptomelor B │
├────────┼─────────────────────────────┤
│B │Prezenţa simptomelor B │
├────────┼─────────────────────────────┤
│S │Afectare splenică │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Afectare extranodală izolată │
│E │sau afectare extranodală prin│
│ │contiguitate de la o arie │
│ │ganglionară afectată │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Masă tumorală voluminoasă: │
│ │masă mediastinală > 1/3 din │
│X │diametrul toracic sau masă │
│ │tumorală cu diametrul maxim >│
│ │10 cm │
└────────┴─────────────────────────────┘
Tabel 3.
┌───────────────────────────────────────────────────────────┐
│Definiţia grupurilor de risc în LH conform EORTS/LYSA, GHSG│
│şi NCCN │
├────────────┬───────────────────┬────────────┬─────────────┤
│ │EORTC/LYSA │GHSG │NCCN │
├────────────┴───────────────────┴────────────┴─────────────┤
│Grup terapeutic │
├────────────┬───────────────────┬────────────┬─────────────┤
│Stadii │SC I-II fără │SC I-II fără│IA, IIA fără │
│limitate │factori de risc │factori de │factori de │
│ │(supradiafragmatic)│risc │risc │
├────────────┼───────────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │SC I, SC IIA│ │
│ │ │cu ≥ 1 │I, II cu │
│ │ │factori de │factori de │
│Stadii │SC I-II cu ≥ 1 │risc │risc │
│intermediare│factori de risc │SC II B cu │± mase │
│ │(supradiafragmatic)│factori de │tumorale │
│ │ │risc C şi/ │voluminoase │
│ │ │sau D, dar │ │
│ │ │fără A/B │ │
├────────────┼───────────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │SC II B cu │ │
│Stadii │ │factori de │ │
│avansate │SC III-IV │risc A şi/ │III, IV │
│ │ │sau B │ │
│ │ │SC III/IV │ │
├────────────┴───────────────────┴────────────┴─────────────┤
│Factori de risc │
├────────────┬───────────────────┬────────────┬─────────────┤
│ │ │ │A: masă │
│ │ │A: masă │tumorală │
│ │ │tumorală │voluminoasă │
│ │A: masă tumorală │mediastinală│(mediastinală│
│ │mediastinală^a │^a │^a sau ≥ 10 │
│ │B: Vârsta ≥ 50 ani │B: boală │cm) │
│ │C: VSH crescut^b │extranodală │B: boală │
│ │D: ≥ 4 arii │C: VSH │extranodală │
│ │ganglionare^c │crescut^b │C: VSH │
│ │ │D: ≥ 3 arii │crescut^b sau│
│ │ │ganglionare^│semne B D: ≥ │
│ │ │c │3 arii │
│ │ │ │ganglionare^c│
├────────────┴───────────────────┴────────────┴─────────────┤
│^a masă tumorală mediastinală – EORTC/LYSA – raport │
│mediastin/torace ≥ 0,35 │
│- GHGS – masa mediastinală . 1/3 din lăţimea toracelui │
│- NCCN - mediastin/torace ≥ 0,33 │
│^b VSH crescut > 50 mm/h în absenţa simptomelor B │
│> 30 mm/h în prezenţa simptomelor B │
│^c arii ganglionare - EORTC/LYSA - ≥ 4 arii afectate din 5 │
│arii supradiafragmatice │
│- GHGS - ≥ 3 arii afectate din 11 arii pe ambele părţi ale │
│diafragmului │
│- NCCN - ≥ 3 arii ganglionare din 17 arii conform │
│clasificării Ann Arbor │
└───────────────────────────────────────────────────────────┘
TRATAMENTUL LHc Stadii limitate Studiile clinice au demonstrat că tratamentul combinat constând în ChT de scurtă durată urmată de RT determină un control superior al bolii comparativ cu cazurile tratate numai cu RT. Două sau trei cicluri tip ABVD (doxorubicină / bleomicină / vinblastină /dacarbazină) urmată de RT convenţională fracţionată reprezintă standardul de îngrijire pentru LH în stadiu limitat. În cadrul unui studiu multicentric randomizat în care pacienţilor le-au fost alocate în mod aleatoriu fie două sau patru cicluri ABVD urmate RT a ariilor ganglionare afectate (IFRT) de 20 sau 30 Gy, rezulatele pentru toate grupurile de tratamentele au fost similare în ceea ce priveşte libertatea faţă de eşecul terapiei (FFTF) şi rata de supravieţuire globală (OS). Astfel, abordarea cea mai puţin toxică constă în două cicluri de ABVD, urmate de RT 20 Gy limitată la ariilor afectate (IFRT), pare a fi suficientă pentru LH în stadiu limitat. S-a observat, de asemenea, controlul comparabil al bolii într-un studiu randomizat care a comparat IFRT la doze de 20 cu 36 Gy la pacienţii care au obţinut o remisiune completă după şase cicluri de tratament ChT cu regimul mai vechi EBVP (epirubicină/bleomicină/vinblastină/prednison). Cu toate acestea, ghidul actual de RT al International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG) recomandă ca după ChT în stadii limitate să se efectueze RT ţintită asupra nodulului afectat (ISRT). Cu toate că ISRT nu a fost comparat cu IFRT într-un studiu prospectiv, există dovezi că se poate realiza un control excelent al bolii cu aceste câmpuri de RT mai mici. Întrebarea dacă RT poate fi omisă la pacienţi selectaţi cu răspuns metabolic completă la examinarea PET intermediară este o chestiune de dezbatere. Au fost efectuate mai multe studii randomizate cu privire la această problemă în ultimii ani. Datele disponibile demonstrează în mod consecvent un avantaj în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresia bolii (PFS) pentru pacienţi trataţi cu terapie combinată, în ciuda unui PET intermediar negativ (definit ca un scor Deauville ≤ 2 în studiile RAPID şi H10). Astfel, nu a putut fi încă definit un grup de pacienţi care poate fi tratat în siguranţă doar cu ChT. Cu toate acestea, având în vedere că pacienţii trataţi doar cu ChT au în continuare un prognostic bun, această abordare poate fi oferită pacienţilor individuali la care riscurile tardive ale RT se consideră că depăşesc beneficiul pe termen scurt al controlului îmbunătăţit al bolii. Intensificarea precoce a tratamentului pare să îmbunătăţească prognosticul pacienţilor cu PET interimar pozitiv (definit ca un scor Deauville ≥ 3 în Studiul H10). Un amplu studiu randomizat, care a inclus pacienţi în stadiul limitat şi în stadiul intermediar a arătat o rată de recidivă semnificativ redusă la acei pacienţi cu PET intermediar pozitiv după două cicluri de ABVD care au terminat ChT cu două cicluri de tip BEACOPP în doză escaladată (BEACOPPesc - bleomici/ etoposid/ doxorubicin/ ciclofosfamid/ vincristina/ procarbazină/ prednison) în loc de unul (stadii limitate) sau două (stadii intermediare) cicluri suplimentare ABVD înainte de RT asupra nodului afectat (INRT) [10]. Cu toate acestea, studiul nu a fost conceput pentru a analiza separat pacientii cu stadiu limitat şi cei cu stadiu intermediar de boală. Conform recomandărilor ESMO, Pacienţii cu PET interimar pozitiv după două cicluri ABVD trebuie trataţi cu două cicluri de BEACOPP escaladat înainte de ISRT. (a se vedea imaginea asociată) Tabel 4. Algoritm terapeutic pentru pacienţii ≤ 60 ani, nou diagnosticaţi cu LHc stadiu limitat - conform recomandărilor ESMO (excepţie fac pacienţii cu LHNPL stadiul IA care sunt trataţi doar cu ISRT) La nivel european, cele mai utilizate regimuri de polichimioterapie sunt ABVD şi BEACOPP escaladat. Tabel 5.
┌──────────────────────────────────────┐
│Regimul ABVD │
├────────────┬──────┬────────────┬─────┤
│ │Doza │ │ │
│ │(mg/ │Administrare│Zile │
│ │mp) │ │ │
├────────────┼──────┼────────────┼─────┤
│Doxorubicină│25 │iv. │1 + │
│ │ │ │15 │
├────────────┼──────┼────────────┼─────┤
│Bleomicină │10 │iv. │1 + │
│ │ │ │15 │
├────────────┼──────┼────────────┼─────┤
│Vinblaslină │6 │iv. │1 + │
│ │ │ │15 │
├────────────┼──────┼────────────┼─────┤
│Dacarbazină │375 │iv. │1 + │
│ │ │ │15 │
├────────────┴──────┴────────────┴─────┤
│Repetare ziua 29 │
└──────────────────────────────────────┘
┌───────────────────────────────────────┐
│Regimul BEACOPP escaladat │
├──────────────┬──────┬────────────┬────┤
│ │Doza │ │ │
│ │(mg/ │Administrare│Zile│
│ │mp) │ │ │
├──────────────┼──────┼────────────┼────┤
│Bleomicină │10 │iv. │8 │
├──────────────┼──────┼────────────┼────┤
│Etoposid │200 │iv. │1-3 │
├──────────────┼──────┼────────────┼────┤
│Doxorubicină │35 │iv. │1 │
├──────────────┼──────┼────────────┼────┤
│Ciclofosfamidă│1250 │iv. │1 │
├──────────────┼──────┼────────────┼────┤
│Vincristină │1,4*a)│iv. │8 │
├──────────────┼──────┼────────────┼────┤
│Procarbazină │100 │po. │1 -7│
├──────────────┼──────┼────────────┼────┤
│Prednisone │40 │po. │1 - │
│ │ │ │14 │
├──────────────┼──────┼────────────┼────┤
│ │ │ │Din │
│G-CSF │ │sc. │ziua│
│ │ │ │8 │
├──────────────┴──────┴────────────┴────┤
│*a) doza maximă absolută de vincristină│
│- 2 mg │
│Repetare ziua 22 │
└───────────────────────────────────────┘
┌─────────────────────────────────────────────┐
│LH stadiu IA - IIA fără factori de risc │
├──────────┬──────────┬────────────┬──────────┤
│ │Cazuri la │Cazuri cu │Cazuri cu │
│ │care se │terapie │terapie │
│ │preferă │combinată │combinată │
│ │doar ChT │ │ │
├──────────┼──────────┼────────────┼──────────┤
│2 cicluri │3 cicluri │2 cicluri │Stanford V│
│ABVD │ABVD │ABVD │x 8 │
│ │ │ │săptămâni │
├──────────┼──────────┼────────────┼──────────┤
│ │ │PET-CT: │ │
│ │ │- Deauville │ │
│ │PET-CT: │1-2 → 1 │ │
│PET-CT: │- │ABVD+ISRT30 │ │
│- │Deauville │- Deauville │ │
│Deauville │1-2 →+ 1 │3-4 │ │
│1-3 │ABVD │→ 2ABVD+ │PET-CT: │
│→ISRT20Gy │sau │ISRT30Gy │- │
│- │observaţie│(de preferat│Deauville │
│Deauville │- │pt Deauville│1-4 │
│4 │Deauville │3) │→ISRT30 │
│→2ABVD+ │3-4 │→ │Gy │
│ISRT20Gy │→ 1ABVD+ │2BEACOPPesc+│- │
│sau │ISRT30Gy │ISRT30Gy │Deauville5│
│→ biosie │- │(de preferat│→ biopsie │
│- │Deauville5│pt │Biopsia: │
│DeauvilleS│→ biopsie │Deauville 4)│neg. │
│→ biopsie │Biopsia: │- Deauville5│→ ISRT30Gy│
│Biopsia: │neg. │→ biopsie │poz. - │
│neg. │→ 1ABVD+ │Biopsia: │tratament │
│→ ISRT20Gy│ISRT30Gy │neg. │boală │
│poz - │poz - │→ │refractară│
│tratament │tratament │2BEACOPPesc+│ │
│boală │boală │ISRT30Gy │ │
│refractară│refractară│poz - │ │
│ │ │tratament │ │
│ │ │boală │ │
│ │ │refractară │ │
└──────────┴──────────┴────────────┴──────────┘
Tabel 6. Algoritm terapeutic pentru pacienţii nou diagnosticaţi cu LHc stadiu limitat - conform recomandărilor NCCN (regim Stanford V: doxorubicină, vinblastină, mecloretamină*, etoposide, vincristină, bleomicină, prednison) (*mecloretamină - utilizare restrânsă în Europa) Stadii intermediare LH în stadiul intermediar este de obicei tratat folosind terapie combinată. Cea mai acceptată abordare ca standard terapeutic este considerată combinaţia a patru cicluri ABVD urmate de RT convenţională fracţionată de 30Gy. La pacienţii cu vârsta ≤ 60 de ani care sunt eligibili pentru a un tratament mai intens, acest standard are ca alternativă un protocol constând din două cicluri BEACOPP escaladat urmate de două cicluri ABVD şi RT de 30Gy. După o urmărire mediană de 43 de luni, FFTF cu acest protocol a fost superior în comparaţie cu administrarea a patru cicluri ABVD urmate de RT, deşi nu s-a semnalat un avantaj în supravieţuirea globală. Deşi la ora actuală nu sunt disponibile rezultatele vreunui studiu randomizat care să compare modalităţile de RT, ghidul ILROG recomandă ISRT în loc de IFRT după ChT în cazurile de LH în stadii intermediare. De asemenea, un subiect aflat în dezbatere este utilitatea RT în cazurile cu stadii intermediare cu răspuns metabolic complet la examenul PET intermediar. Un amplu studiu randomizat nu a putut demonstra non- inferioritatea ChT comparativ cu tratamentul combinat la pacienţii cu PET intermediar negativ (definit ca un scor Deauville ≤ 2 în studiul H10). Cu toate acestea, având în vedere că pacienţii trataţi doar cu ChT au în continuare un prognostic bun, această abordare poate fi oferită pacienţilor individuali la care riscurile tardive ale RT se consideră că depăşesc beneficiul pe termen scurt al controlului îmbunătăţit al bolii. Intensificarea precoce a tratamentului pare să îmbunătăţească prognosticul pacienţilor cu PET interimar pozitiv (definit ca un scor Deauville ≥ 3 în Studiul H10). Un studiu randomizat, care a inclus pacienţi în stadiul limitat şi în stadiul intermediar a arătat o rată de recidivă semnificativ redusă la acei pacienţi cu PET intermediar pozitiv după două cicluri de ABVD care au terminat ChT cu două cicluri de tip BEACOPP în doză escaladată (BEACOPPesc - bleomicină /etoposid / doxorubicină / ciclofosfamidă / vincristina / procarbazină / prednison) în loc de unul (stadii limitate) sau două (stadii intermediare) cicluri suplimentare ABVD înainte de RT asupra nodului afectat (INRT). Confrom ESMO, pacienţii cu PET interimar pozitiv după două cicluri ABVD trebuie trataţi cu două cicluri de BEACOPPescaladat înainte de ISRT. Din cauza toxicităţii induse de bleomicină observate la persoanele în vârstă care primesc mai mult de două cicluri de ABVD, bleomicina ar trebui să fie întreruptă după al doilea ciclu de ChT la pacienţii > 60 de ani. (a se vedea imaginea asociată) Tabel 7. Algoritm terapeutic pentru pacienţii ≤ 60 ani, nou diagnosticaţi cu LHc stadiu intermediar conform recomandărilor ESMO
┌──────────────────────────────────────┐
│LH stadiu I - II nefavorabil cu tumori│
│voluminoase │
├────────────┬──────────────┬──────────┤
│ │ │2 cicluri │
│ │ │BEACOPPesc│
│2 cicluri │Stanford V x 8│+ │
│ABVD │săptămâni │2 cicluri │
│ │ │ABVD + │
│ │ │ISRT │
├────────────┼──────────────┼──────────┤
│PET-CT: │ │ │
│- Deauville │ │ │
│1-2→2 │ │ │
│ABVD+ISRT │ │ │
│sau │ │ │
│→ 4 AVD ± │ │ │
│ISRT │ │ │
│- Deauville │ │ │
│3-4 │ │ │
│→ 2ABVD │ │ │
│(de preferat│ │ │
│pt Deauville│ │ │
│3) sau │PET-CT: │PET-CT: │
│→ │- Deauville │- │
│2BEACOPPesc │1-4 →ISRT30-36│Deauville │
│(de preferat│Gy pe leziuni │1-4 → ISRT│
│pt Deauville│cu diametrul │- │
│4) │iniţial > 5 cm│Deauville │
│apoi PET-CT │- Deauville 5 │5 → │
│→ ISRT │→ biopsie │biopsie │
│30Gy │Biopsia: neg. │Biopsia: │
│sau │→ ISRT │neg. → │
│→3 │poz. - │ISRT │
│BEACOPPesc │tratament │poz. - │
│apoi │boală │tratament │
│PET-CT→1 │refractară │boală │
│BEACOPPesc │ │refractară│
│-Deauville 5│ │ │
│→ biopsie │ │ │
│Biopsia: │ │ │
│neg. │ │ │
│→2BEACOPPesc│ │ │
│apoi │ │ │
│PET-CT→ │ │ │
│ISRT30Gy │ │ │
│poz - │ │ │
│tratament │ │ │
│boală │ │ │
│refractară │ │ │
└────────────┴──────────────┴──────────┘
Tabel 8. Algoritm terapeutic pentru pacienţii nou diagnosticaţi cu LHc stadiu I-II nefavorabil cu tumori voluminoase - conform recomandărilor NCCN
┌──────────────────────────────────────┐
│LH stadiu I - II nefavorabil fără │
│tumori voluminoase │
├────────────┬──────────────┬──────────┤
│ │ │2 cicluri │
│ │ │BEACOPPesc│
│2 cicluri │Stanford V x │+ │
│ABVD │12 săptămâni │2 cicluri │
│ │ │ABVD + │
│ │ │ISRT │
├────────────┼──────────────┼──────────┤
│PET-CT: │ │ │
│- Deauville │ │ │
│1-2 →2 │ │ │
│ABVD+ISRT │ │ │
│sau │ │ │
│→4 AVD │ │ │
│- Deauville │ │ │
│3-4 │PET-CT: │PET-CT: │
│→2ABVD │- Deauville │- │
│(de preferai│1-4 →ISRT30-36│Deauville │
│pt Deauville│Gy pe leziuni │1-4 →ISRT │
│3) sau │cu diametrul │- │
│→2BEACOPPesc│iniţial > 5 cm│Deauville │
│(de preferat│- Deauville 5 │5 →biopsie│
│pt Deauville│→biopsie │Biopsia: │
│4) │Biopsia: neg. │neg. → │
│apoi PET-CT │→ ISRT │ISRT │
│→ ISRT │poz. - │poz. - │
│30Gy │tratament │tratament │
│- Deauville │boală │boală │
│5 →biopsie │refractară │refractară│
│Biopsia: │ │ │
│neg. →4 ABVD│ │ │
│± ISRT │ │ │
│poz - │ │ │
│tratament │ │ │
│boală │ │ │
│refractară │ │ │
└────────────┴──────────────┴──────────┘
Tabel 9. Algoritm terapeutic pentru pacienţii nou diagnosticaţi cu LHc stadiu I-II nefavorabil fără tumori voluminoase - conform recomandărilor NCCN Stadii avansate Stadiile avansate de LH sunt tratate de obicei doar prin ChT. RT adiţională este rezervată cazurilor cu leziuni reziduale după ChT. Pacienţii ≤ 60 de ani sunt trataţi fie cu regimul ABVD (6 cicluri), fie BEACOPP escaladat (4-6 cicluri), urmate de RT localizată, opţional. Atunci când se utilizează regimul ABVD trebuie luată în considerare omiterea bleomicinei în ciclurile 3-6 (regim AVD – doxorubicină/vinblastină/dacarbazină) în cazurile cu PET intermediar negativ după 2 cicluri (definit ca scor Deauville ≤ 3 în studiul RATHL), mai ales pentru pacienţii vârstnici şi la cei cu risc crescut de toxicitate pulmonară, deşi un studiu multicentric randomizat nu a putut exclude o diferenţă de SFP (supravieţuire fără progresie) de> 5% la 3 ani. Întrebarea dacă poate fi omisă în condiţii de siguranţă consolidarea prin RT la pacienţii cu PET negativ după două cicluri ABVD sau la sfârşitul ChT nu are, până în momentul de faţă, un răspuns definitiv. De asemenea, nu există un studiu randomizat pentru evaluarea rolului intensificării timpurii a tratamentului în stadiul avansat la pacienţii care au PET intermediar pozitiv după două cicluri ABVD. Cu toate acestea, mai multe studii non-randomizate au sugerat că pacienţii cu LH avansat care au un PET intermediar pozitiv (definit ca un scor Deauville ≥ 4 în studiile RATHL şi SWOG S0816 şi ≥ 3 în cadrul studiului HD0801) au un prognostic mai bun după trecerea de la ABVD la protocoale intensificate decât după tratamentul continuu cu ABVD. Un studiu randomizat recent a demonstrat o îmbunătăţire a SFP la 2 ani după şase cicluri de bentuximab vedotin în asociere cu AVD (A-AVD) în comparaţie cu standardul ABVD. Cu toate acestea, A-AVD a fost asociat cu o rată crescută de neuropatie şi toxicitatea hematologică. Astfel, este necesară o urmărire de durată mai lungă pentru a trage concluzii finale în ceea ce priveşte regimul A-AVD. La pacienţii trataţi cu BEACOPP escaladat, în cazul unui PET intermediar negative (definit ca un scor Deauville [] 2 în studiul HD18) tratamentul poate fi redus în siguranţă la un total de numai patru cicluri, spre deosebire devpacienţii cu PET intermediar pozitiv la care sedministrează un total de şase cicluri. În plus, utilizarea RT poate fi limitată la pacienţii cu leziune reziduală PET-pozitivă (definit ca un scor Deauville [] 3 în studiul HD15 şi cea mai mare parte a studiului HD18 şi un scor aDeauville [] 4 în cadrul unei fracţiuni din studiul HD18) de [] 2,5 cm după patru şi respectiv şase cicluri de BEACOPP escaladat. Mai multe studii clinice randomizate care au comparat ABVD şi BEACOPP escaladat au arătat un control superior al tumorii şi o tendinţă nesemnificativă spre supravieţuire globală mai bună cu BEACOPP escaladat. De asemenea, o meta-analiză incluzând 9993 de pacienţi, a relevant o supravieţuire semnificativ mai bună la pacienţii trataţi cu BEACOP Pescaladat în comparaţie cu ABVD. Beneficiul de supravieţuire a fost de 10% la 5 ani. Cu toate acestea, dată fiind toxicitatea acută semnificativă a BEACOPP escaladat, trebuie asigurată o supraveghere şi terapie suportivă corespunzătoare atunci când este folosit acest protocol. La pacienţii > 60 de ani, nu se recomandă administrarea regimului BEACOPP din cauza ratei crescute a mortalităţii asociate tratamentului observate la acest grup de vârstă. Astfel, ChT tip ABVD reprezintă standardul de îngrijire pentru pacienţii mai vârstnici cu LH capabili să tolereze poliChT. Cu toate acestea, datorită toxicităţii semnificative induse de bleomicină observată la pacienţii vârstnici care primesc mai mult de două cicluri de ABVD, bleomicina trebuie întreruptă după al doilea ciclu ChT la acest grup de pacienţi. La vârstnici pot fi utilizate şi alte regimuri de ChT cu intensitate mai redusă – VEPEMB (vinblastină/ ciclofosfamidă/ prednison/ procarbazină/ etoposid/ mitoxantronă/ bleomicină), PVAG (prednison / vinblastină/ doxorubicină/ gemcitabină), CHOP, ChVPP. (a se vedea imaginea asociată) Tabel 10. Algoritm terapeutic pentru pacienţii ≤ 60 ani, nou diagnosticaţi cu LHc stadiu avansat - conform recomandărilor ESMO
┌─────────────────────────────────────────────────────┐
│LH stadiu III - IV │
├───────────┬────────────┬────────────┬───────────────┤
│ │ │ │Brentuximab │
│ │ │6 cicluri │vedotin (BV) + │
│ │Stanford V x│BEACOPPesc ±│2 cicluri AVD │
│2 cicluri │12 săptămâni│ISRT │(cazuri │
│ABVD │(cazuri │(cazuri │selecţionate │
│ │selecţionate│selecţionate│fără neuropatie│
│ │cu IPS ≤ 3) │cu IPS ≥ 4, │cu IPS ≥ 4, sau│
│ │ │vârsta < 60)│contraindicaţie│
│ │ │ │de bleomicină) │
├───────────┼────────────┼────────────┼───────────────┤
│PET-CT: │ │ │ │
│- Deauville│ │ │ │
│1-3 →4ABV │ │ │ │
│apoi - │ │ │ │
│observaţie │ │ │ │
│sau ISRT pe│PET-CT: │ │ │
│leziuni │- Deauville │PET-CT: │PET-CT: │
│iniţial │1-4 │- Deauville │- Deauville 1-4│
│voluminoase│-→ISRT30- 36│1-2 → │→ BV + 4 AVD │
│sau leziuni│Gy pe │urmărire │- Deauville 5 →│
│PET+ │leziuni cu │- Deauville │BV + 4AVD sau │
│- Deauville│diametrul │3-4 → ISRT │terapie │
│4-5 → │iniţial > 5 │pe leziuni │alternativă │
│4BEACOPPesc│cm, splină │reziduale │Apoi PET-CT │
│Apoi PET-CT│cu leziuni │PET+ >2,5 cm│-Deauville 1-2 │
│- Deauville│de boală │- Deauville │→ urmărire │
│1-3: │-Deauville 5│5 →biopsie │-Deauville 3-4 │
│ISRT pe │→biopsie │Biopsia: │→ISRT pe │
│leziuni │Biopsia: │neg. → │leziuni │
│iniţial │neg. → │observaţie │reziduale PET+ │
│voluminoase│ISRT30-36 Gy│sau │-Deauville 5 │
│sau leziuni│pe leziuni │ISRT pe │→tratament │
│PET+ │cu diametrul│leziuni │boală │
│-Deauville │iniţial > 5 │iniţial │refractară │
│4-5 │cm, splină │voluminoase │NB - BV nu este│
│→biopsie │cu leziuni │sau │înregistrat ca │
│Biopsia: │de boală │leziuni PET+│terapie de │
│neg. ISRT │poz. – │poz. – │primă linie în │
│pe leziuni │tratamen │tratament │Europa şi │
│iniţial │boală │boală │România │
│voluminoase│refractară │refractară │ │
│sau leziuni│ │ │ │
│PET+ │ │ │ │
│poz. – │ │ │ │
│tratament │ │ │ │
│boală │ │ │ │
│refractară │ │ │ │
└───────────┴────────────┴────────────┴───────────────┘
Tabel 11. Algoritm terapeutic pentru pacienţii nou diagnosticaţi cu LHc stadiu III-IV conform recomandărilor NCCN Recăderea Pentru majoritatea pacienţilor cu LH refractar sau recăzut, tratamentul constă din ChT în doze mari (HDCT) urmată de transplant autolog de celule stem (ASCT). Pacienţii cu risc crescut pot beneficia de ASCT în tandem. Tratamentul de consolidare cu brentuximab vedotin (BV) administrat după HDCT şi ASCT ameliorează rezultatele la pacienţi prezentând cel puţin unul dintre următorii factori de risc: - boală primară progresivă, – recăderea precoce a bolii în < 12 luni după terminarea tratamentului de primă linie şi – prezenţa bolii extranodale în momentul recidivei. Înainte de HDCT şi ASCT se administează ChT de salvare( de linia a 2a), de tip DHAP (dexametazonă/doza mare de citarabină /cisplatină), ESHAP (etoposid/metiprednisolon/doza mare de citarabină/cisplatină), IGEV (ifosfamidă/gemcitabină/vinorelbină) sau ICE (ifosfamidă/carboplatină/etopozid) cu scopul a reduce masa tumorală şi de a mobiliza celulele stem hematopoietice în sângele periferic. Ghidul NCCN mai recomandă regimuri de tip gemcitabină/bendamustină/vinorelbină sau GVD ( gemcitabină/vinorelbină/doxorubicină lipozomală). NB. Trebuie notat că, la data redactării acestui material, doxorubicina lipozomală şi nici bendamustina nu sunt înregistrate în ţară pentru indicaţia LH. La unii pacienţi, monoterapia cu brentuximab vedotinul poate avea ca rezultat negativarea PET şi, prin urmare, ar putea fi suficientă ca regim salvare înainte de HDCT şi ASCT. Obţinerea negativării PET ar trebui să fie considerată obiectivul de terapiei de salvare, indiferent de protocolul terapeutic aplicat, deoarece s-a dovedit că un răspuns metabolic complet înainte HDCT şi ASCT este asociat cu ameliorarea rezultatelor clinice şi o evoluţie mai bună. Rolul RT înainte de HDCT şi ASCT e nu este încă definit. Cu toate acestea RT poate fi luată în discuţie la pacienţii cu un singur nodul limfatic PET-pozitiv după terapia de salvare. Utilizarea brentuximab vedotin reprezintă o opţiune la pacienţi cu eşec terapeutic după ASCT. În urma unui studiu pivot de fază II, care a inclus 102 pacienţi cu LHc cu recădere după HDCT şi ASCT, si care a demonstrat o rată globală de răspuns (ORR) de 75% cu brentuximab vedotin în monoterapie, medicamentul a fost aprobat pentru tratamentul acestor pacienţi. O analiză recentă a studiului a relevat o supravieţuire globală estimată la 5 ani de 41% pentru pacienţii incluşi în studiu. Cu toate acestea, majoritatea pacienţilor au primit tratament suplimentar după terapia cu brentuximab vedotin. Proporţia pacienţilor care au obţinut remisiune de peste 5 ani fără a efectua tratament ulterior a fost de 9%. NB. Utilizarea brentuximab vedotin se face în conformitate cu prevederile protocolului CNAS specific moleculei amintite. Anticorpii dirijaţi împotriva proteinei 1 ce intervine în moartea celulară programată (programmed cell death protein 1- PD-1) reprezintă o altă opţiune nouă de tratament pentru pacienţi cu recidive multiple. Studiile de fază iniţială care evaluează anticorpii anti-PD-1 au demonstrat rate de răspuns ridicate şi remisiuni durabile la o proporţie relevantă de pacienţi cu recăderi ale bolii după HDCT, urmată de ASCT şi terapia cu bentuximab vedotin. Pe baza acestor rezultate, anticorpii anti-PD-1 nivolumab şi pembrolizumab au fost aprobaţi de către Administraţia Alimentelor şi Medicamentelor (FDA) din SUA şi de către Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA) pentru tratamentul acestor pacienţi. NB. Utilizarea nivolumab şi nici pembrolizumab se face în conformitate cu prevederile protocolului CNAS specific moleculei amintite. Transplantul allogeneic de celule stem reprezintă un tratament potenţial curativ pentru pacienţii cu eşec al terapiei HDCT şi ASCT. Această abordare trebuie luată în considerare şi discutată la pacienţi tineri, cu boală chimiosensibilă, aflaţi în stare generală bună şi după o atentă evaluare a raportului risc/beneficiu.
┌──────────────────────────────────────┐
│LHc recădere/refractar ( continuat │
│bioptic de preferinţă) │
├──────────────────────────────────────┤
│Terapie de linia a 2-a │
├──────────────────────────────────────┤
│Reevaluare PET-CT │
├───────────────┬─────────┬────────────┤
│Deauville 1-3 │Deauville│Deauville 5 │
│↓ │4 │↓ │
│HDCT şi ASCT ± │↓ │RT │
│RT │HDCT şi │sau │
│sau │ASCT ± RT│Terapie │
│urmărire ± RT │şi BV la │sistemică │
│la cei cu │cei │↓ │
│contraindicaţie│cu risc ↑│Transplant │
│de HDCT şi ASCT│de │allogeneic │
│↓ │recădere │de celule │
│Urmărire │sau │stem în caz │
│sau │RT │de răspuns │
│BV la cei cu │Sau │la terapia │
│risc↑ de │Terapie │secundară │
│recădere │sistemică│ │
└───────────────┴─────────┴────────────┘
Tabel 12. Algoritm terapeutic pentru pacienţii cu LHc în recădere/refractar conform recomandărilor NCCN La pacienţii care nu răspund/recad la chimioterapia de salvare se pot încerca linii de terapie subsecvente care constau fie din tipuri de ChT de linia a 2-a sau a 3-a care nu au fost administrate fie din alte tipuri de terapii. Conform ghidului NCCN sunt recomandate o serie de regimuri: bendamustină, everolimus, lenalidomidă sau regimuri de poli-ChT de tip C-MOPP (ciclofosfamidă/vincristină/procarbazină/prednison, GVD, MINE (etoposide/ifosfamidă/mesna/mitoxantronă), mini-BEAM (carmustină/citarabină/etoposide/melfalan ). NB. La data redactării acestui material, medicamentele bendamustină, everolimus, lenalidomidă nu sunt înregistrate în ţară pentru indicaţia LH Terapie paliativă La pacienţii cu recidive multiple care nu au alte opţiuni terapeutice, s-au obţinut rate de acceptabile de răspuns, ameliorarea calităţii vieţii şi supravieţuire prelungită prin regimuri de terapie paliativă pe bază de ChT cu gemcitabină şi / sau RT regională, sau regimuri de ChT orală pe bază de Lomustină (CCNU) sau alte tipuri de chimioterapie cu scopul de a prelungi controlul simptomelor bolii (de exemplu regim ChVPP – clorambucil/vinblastină/procarbazină/prednison) În general, se recomandă ca pacienţii cu recidive multiple să fie înrolaţi ori de câte ori este posibil în studiile clinice de evaluare a noilor agenţi terapeutici. TRATAMENTUL LHNPL Stadiul IA fără factori de risc Tratamentul standard pentru pacienţii cu NLPHL stadiul IA fără factori de risc clinici este ISRT cu 30 Gy. Deşi datele din studiile prospective sunt disponibile numai pentru IFRT, recomandările actuale ale ILROG recomandă utilizarea ISRT. De notat faptul că, atunci când se utilizează doar RT câmpurile ISRT sunt mai largi decât câmpurile ISRT folosite în modalitatea de terapie combinată, pentru a include şi leziuni potenţiale microscopice de afectare regională. Alte stadii De obicei, LHNPL este tratat la fel ca şi LHc, cu excepţia cazurilor cu stadiul IA fără factori de risc clinici. Cu toate acestea, având în vedere că celule maligne LP din NLPHL exprimă intens CD20, adăugarea unui anticorp anti-CD20 poate ameliora eficienţa tratamentului. Deocamdată datele unor studii prospective pe această temă se lasă aşteptate. Cel mai mare studiu retrospectiv care evaluează combinaţia dintre un anticorp anti-CD20 şi ChT convenţională a arătat rezultate promiţătoare cu regimul R-CHOP (rituximab / ciclofosfamidă /doxorubicină / vincristină / prednison). La data redactării acestui material, protocolul CNAS pentru Rituximab nu prevede ca indicaţie compensată de tratament administrarea în LHNPL. Recăderea În cazurile de LHNPL cu suspiciune de recădere trebuie repetată biopsia pentru a exclude transformarea într-un limfom non-Hodgkin (LNH) agresiv. Conform analizei datelor mai recente, ratele de transformare par a fi mai mari decât cele raportate anterior. Recăderile NLPHL localizate pot fi tratate eficient cu anticorpi anti-CD20, cum ar fi rituximab sau ofatumumab, administraţi în monoterapie. Pacienţii cu boală diseminată la recădere şi care prezintă factori adiţionali de risc înalt necesită o ChT de salvare mai agresivă, eventual combinat cu un anticorp anti-CD20. Cu toate acestea, terapia de salvare trebuie aleasă individual şi să ţină cont de factori precum timpul până la recădere, extensia bolii la recădere şi tratamentul anterior. Având în vedere absenţa expresiei de CD30 pe celulele LP maligne din NLPHL, brentuximab vedotin nu reprezintă o opţiune de tratament în această entitate. NB. La data redactării acestui material, protocolul CNAS pentru Rituximab sau Ofatumumab nu prevede ca indicaţie compensată de tratament administrarea în LHNPL. EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT În cazurile în care nu se intenţionează ghidarea tratamentului în funcţie de PET-CT, evaluarea intermediară a răspunsului ar trebui efectuată prin examen CT cu substanţă contrast înainte de RT în cazurile cu stadii limitate şi intermediare şi după patru cicluri de ChT şi înaintea începerii RT în stadiile avansate. Dacă tratamentul este ghidat de PET intermediar, pacienţii trataţi cu ABVD ar trebui să efectueze PET- CT după două cicluri de ChT, indiferent de stadiul bolii la diagnostic. Pacienţii cu LH avansat care primesc ABVD ar trebui, de asemenea, să fie evaluaţi cu PET-CT după terminarea ChT. La pacienţii cu LH avansat trataţi cu BEACOPP escaladat, PET-CT ar trebui efectuat după două cicluri de ChT şi după terminarea ChT. Evaluarea finală realizată după terminarea tratamentului trebuie să cuprindă examene fizice, analize de laborator şi CT cu substanţă de contrast. Dacă este disponibil, PET-CT ar trebui să înlocuiască CT la evaluarea finală în conformitate cu recomandările actuale pentru stadializarea şi evaluarea răspunsului terapeutic la pacienţii cu limfom.
┌────┬─────────────────────────────────┐
│Scor│Rezultat PET-CT │
├────┼─────────────────────────────────┤
│1 │Fără captare │
├────┼─────────────────────────────────┤
│2 │Captare ≤ mediastinală │
├────┼─────────────────────────────────┤
│3 │Captare > mediastin dar ≤ │
│ │hepatică │
├────┼─────────────────────────────────┤
│4 │Captare moderat crescută faţă de │
│ │cea hepatică │
├────┼─────────────────────────────────┤
│ │Captare semnificativ crescută │
│5 │faţă de cea hepatică şi/sau │
│ │leziuni noi │
├────┼─────────────────────────────────┤
│X │Arii noi de captare improbabil a │
│ │fi determinate de limfom │
└────┴─────────────────────────────────┘
Tabel 13. Scala în 5 puncte de interpretare a rezultatelor PET-CT (criteriile Deauville) PROGNOSTIC Cu strategiile moderne de tratament, 80%-90% dintre pacienţii cu LH ating o remisiune permanentă şi pot fi consideraţi vindecaţi. URMĂRIRE, COMPLICAŢII PE TERMEN LUNG, SUPRAVIEŢUIRE Urmărirea pacienţilor şi evaluarea periodică prin anamneză, examen clinic, analize (hemogramă, VSH, biochimie) trebuie efectuată la interval de 3 luni în prima jumătate de an, apoi la 6 luni până la 4 ani de la terminarea tratamentului şi ulterior, anual. Examenul CT şi examinările radiologice cu rezultate anterioare patologice trebuie efectuate o singură dată pentru confirmarea remisiunii. După aceea, pacienţii trebuie urmăriţi clinic. Examinările CT de supraveghere nu sunt indicate decât dacă apar simptome clinice sugestive. Se indică evaluarea anuală a funcţiei tiroidiene (dozare TSH) la pacienţii care au primit RT cervicală. În plus, trebuie monitorizat nivelul de testosteron şi estrogen, în special la pacienţii mai tineri care au primit ChT intensivă. Pacienţii trebuie întrebaţi despre simptomele care pot indica existenţa unei toxicităţi pe termen lung, afectând în special inima şi plămânii. Screening-ul pentru cancer trebuie efectuat în mod regulat din cauza riscului crescut, persistent pentru malignităţi secundare hematologice şi solide după tratamentul pentru LH O atenţie deosebită trebuie acordată depistării cancerului de sân la femeile care au efectuat iradiere toracică sau axilară înaintea vârstei de 40 de ani. Aceste paciene trebuie urmărite prin mamografie o dată pe an începând cu 8-10 ani după RT. Persoanele care la momentul iradieii toracice aveau ≤ 30 de ani ar trebui investigate şi prin examen de rezonanţă magnetică mamară (RMN) în plus faţă de mamografie. Bibliografie selectivă *) D. A. Eichenauer, B. M. P. Aleman, M. Andre\'b4, M. Federico, M. Hutchings, T. Illidge, A. Engert & M. Ladetto, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow- up. Annals of Oncology 0 (Supplement 0): iv1–iv11, 2018 **) NCCN Clinical Practice Duidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Hodgkin Lymphoma. Version 3.2018 – April 16. 2018. NCCN.org 1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF et al. Recommendations for initialxevaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkinlymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014; 32: 3059–3068. 2. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 2014; 32: 3048– 3058. 3. El-Galaly TC, d’Amore F, Mylam KJ et al. Routine bone marrow biopsy has little or no therapeutic consequence for positron emission tomography/ computed tomography-staged treatment-naive patients with Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2012; 30: 4508–4514. 4. Engert A, Franklin J, Eich HT et al. Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin’s lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 2007; 25: 3495–3502. 5. Ferme\'b4 C, Eghbali H, Meerwaldt JH et al. Chemotherapy plus involvedfield radiation in early-stage Hodgkin’s disease. N Engl J Med 2007; 357: 1916–1927. 6. Engert A, Plu\'a8tschow A, EichHT et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl JMed 2010; 363: 640–652. 7. Thomas J, Ferme\'b4 C, Noordijk EM et al. Comparison of 36 Gy, 20 Gy or no radiotherapy after six cycles of EBVP chemotherapy and complete remission in early stage Hodgkin lymphoma without risk factors: results of the EORTC–GELA H9-F Intergroup Randomized Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017; 100:1133–1145. 8. Specht L, Yahalom J, Illidge T et al. Modern radiation therapy for Hodgkin lymphoma: field and dose guidelines from the international lymphoma radiation oncology group (ILROG). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 89: 854–862. 9. Radford J, Illidge T, Counsell N et al. Results of a trial of PET-directed therapy for early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl JMed 2015; 372: 1598–1607. 10. Andre\'b4 MPE, Girinsky T, Federico M et al. Early positron emission tomography response-adapted treatment in stage I and II Hodgkin lymphoma: final results of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol 2017; 35: 1786–1794. 11. von Tresckow B, Plu\'a8tschow A, Fuchs M et al. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD14 trial. J Clin Oncol 2012; 30: 907–913. 12. Bo\'a8ll B, Goergen H, Behringer K et al. Bleomycin in older early-stage favorable Hodgkin lymphoma patients: analysis of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD10 and HD13 trials. Blood 2016; 127: 2189–2192. 13. Canellos GP, Niedzwiecki D, Johnson JL. Long-term follow-up of survival in Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2009; 361: 2390–2391. 14. Engert A, Haverkamp H, Kobe C et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 noninferiority trial. Lancet 2012; 379: 1791–1799. 15. Johnson P, Federico M, Kirkwood A et al. Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2016; 374: 2419–2429. 16. Press OW, Li H, Scho\'a8der H et al. US Intergroup trial of responseadapted therapy for stage III to IV Hodgkin lymphoma using early interim fluorodeoxyglucose-positron emission tomography imaging: Southwest Oncology Group S0816. J Clin Oncol 2016; 34: 2020–2027. 17. Zinzani PL, Broccoli A, Gioia DM et al. Interim positron emission tomography response-adapted therapy in advanced- stage Hodgkin lymphoma: final results of the phase II part of the HD0801 study. J Clin Oncol 2016; 34: 1376–1385. 18. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2018; 378: 331–344. 19. Borchmann P, Goergen H, Kobe C et al. PET-guided treatment in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma (HD18): final results of an open-label, international, randomised phase 3 trial by the German Hodgkin Study Group. Lancet 2017; 390: 2790–2802. 20. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin’s lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med 2011; 365: 203–212. 21. Mounier N, Brice P, Bologna S et al. ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles _ 4 baseline): final results in stage III-IV low-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA H34 randomized trial. Ann Oncol 2014; 25: 1622–1628. 22. Skoetz N, Trelle S, Rancea M et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol 2013; 14: 943–952. 23. Ballova V, Ru\'a8ffer JU, Haverkamp H et al. A prospectively randomized trial carried out by the German Hodgkin Study Group (GHSG) for elderly patients with advanced Hodgkin’s disease comparing BEACOPP baseline and COPP-ABVD (study HD9elderly). Ann Oncol 2005; 16: 124–131. 24. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 2065–2071. 25. Sibon D, Morschhauser F, Resche-Rigon M et al. Single or tandem autologous stem-cell transplantation for first-relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: 10-year follow-up of the prospective H96 trial by the LYSA/SFGM-TC study group. Haematologica 2016; 101: 474–481. 26. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2015; 385: 1853–1862. 27. Josting A, Rudolph C, Reiser M et al. Time-intensified dexamethasone/ cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol 2002; 13: 1628–1635. 28. Santoro A, Magagnoli M, Spina M et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin’s lymphoma. Haematologica 2007; 92: 35–41. 29. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001; 97: 616–623. 30. Moskowitz AJ, Scho\'a8der H, Yahalom J et al. PET-adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin followed by augmented ifosamide, carboplatin, and etoposide for patients with relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma: a non- randomised, open-label, singlecentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2015; 16: 284–292. 31. Moskowitz CH, Matasar MJ, Zelenetz AD et al. Normalization of pre- ASCT, FDG-PET imaging with second-line, non- cross-resistant, chemotherapy programs improves event-free survival in patients with Hodgkin lymphoma. Blood 2012; 119: 1665–1670. 32. Rimner A, Lovie S, Hsu M et al. Accelerated total lymphoid irradiationcontaining salvage regimen for patients with refractory and relapsed Hodgkin lymphoma: 20 years of experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017; 97: 1066–1076. 33. Younes A, Gopal AK, Smith SE et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2012; 30: 2183–2189. 34. Chen R, Gopal AK, Smith SE et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2016; 128: 1562–1566. 35. Younes A, Santoro A, Shipp M et al. Nivolumab for classical Hodgkin’s lymphoma after failure of both autologous stem- cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1283–1294. 36. Chen R, Zinzani PL, Fanale MA et al. Phase II study of the efficacy and safety of pembrolizumab for relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2017; 35: 2125–2132. 37. Sureda A, Canals C, Arranz R et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Results of the HDR-ALLO study—a prospective clinical trial by the Grupo Espanol de Linfomas/Trasplante de Medula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2012; 97: 310–317. 38. Genadieva-Stavrik S, Boumendil A, Dreger P et al. Myeloablative versus reduced intensity allogeneic stem cell transplantation for relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma in recent years: a retrospective analysis of the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Ann Oncol 2016; 27: 2251–2257. 39. Eichenauer DA, Plu\'a8tschow A, Fuchs M et al. Long-term course of patients with stage IA nodular lymphocyte- predominant Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2015; 33: 2857–2862. 40. Nogova\'b4 L, Reineke T, Brillant C et al. Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin’s lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2008; 26: 434–439. 41. Fanale MA, Cheah CY, Rich A et al. Encouraging activity for R-CHOP in advanced stage nodular lymphocyte- predominant Hodgkin lymphoma. Blood 2017; 130: 472–477. 42. Al-Mansour M, Connors JM, Gascoyne RD et al. Transformation to aggressive lymphoma in nodular lymphocyte- predominant Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28: 793–799. 43. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F et al. Rituximab in relapsed lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: long- term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood 2008; 111: 109–111. 44. Eichenauer DA, Goergen H, Plu\'a8tschow A et al. Ofatumumab in relapsed nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: results of a phase II study from the German Hodgkin study group. Leukemia 2016;30: 1425–1427. 45. Akhtar S, Montoto S, Boumendil A et al. High dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in nodular lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma: a retrospective study by the European Society for Blood and Marrow Transplantation-Lymphoma Working Party. Am J Hematol 2018; 93: 40–46. 46. Eichenauer DA, Pluetschow A, Schroeder L et al. Relapsed nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: an analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood 2016; 128: 922. 47. Ng AK. Current survivorship recommendations for patients with Hodgkin lymphoma: focus on late effects. Blood 2014; 124: 3373–3379. 48. Eichenauer DA, Thielen I, Haverkamp H et al. Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in patients with Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group. Blood 2014; 123: 1658–1664. 49. Schaapveld M, Aleman BM, van Eggermond AM et al. Second cancer risk up to 40 years after treatment for Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2015; 373: 2499–2511. 50. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139–144. 51. Bierman PJ1, Anderson JR, Freeman MB, Vose JM, Kessinger A, Bishop MR, Armitage JO. High-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue for Hodgkin's disease patients following first relapse after chemotherapy. Ann Oncol. 1996 Feb;7(2):151-6. 52. Alvarez I1, Sureda A, Caballero MD, Urbano-Ispizua A, Ribera JM, Canales M, García-Conde J, Sanz G, Arranz R, Bernal MT, de la Serna J, Díez JL, Moraleda JM, Rubió-Félix D, Xicoy B, Martínez C, Mateos MV, Sierra J. Nonmyeloablative stem cell transplantation is an effective therapy for refractory or relapsed hodgkin lymphoma: results of a spanish prospective cooperative protocol. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Feb;12(2):172-83. 53. Böll B1, Goergen H, Arndt N, Meissner J, Krause SW, Schnell R, von Tresckow B, Eichenauer DA, Sasse S, Fuchs M, Behringer K, Klimm BC, Naumann R, Diehl V, Engert A, Borchmann P. Relapsed hodgkin lymphoma in older patients: a comprehensive analysis from the German hodgkin study group. J Clin Oncol. 2013 Dec 10;31(35):4431-7. doi: 10.1200/JCO.2013.49.8246. Epub 2013 Nov 4. 54. ChlVPP therapy for Hodgkin's disease: experience of 960 patients. The International ChlVPP Treatment Group Ann Oncol. 1995 Feb;6(2):167-72. ----
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
