Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
────────── Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.────────── LEUCEMIA ACUTĂ PROMIELOCITARĂ 1. Introducere - Leucemia acută promielocitară este o patologie rară, caracterizată prin prezenţa translocaţiei t(15;17)(q22;q12), ce determină fuziunea genei PML de pe cromozomul 15 la receptorul alfa al acidului retinoic (RARA) de pe cromozomul 17. Conform clasificării FAB este denumită LAM3, iar în clasificarea WHO este inclusă în categoria leucemiilor acute cu anomalii genetice recurente – “LAM cu t(15;17)(q22;q12)(PML-RARA) şi variantele”. – Incidenţa LAP depinde de vârstă: este foarte rară la copii <10 ani, atinge un platou la adulţi, iar după vârsta de 60 ani descreşte ca frecventa [1]. – Tratamentul unui pacient cu LAP depinde atât de asocierea de agenţi de diferenţiere şi chimioterapie standard, dar mai ales de tratamentul suportiv ce implică cunoaşterea fiziopatologiei acestei boli, cât şi cunoaşterea complicaţiilor agenţilor de diferenţiere [1]. – LAP reprezintă o urgenţă medicală, suspiciunea unui astfel de diagnostic impune începerea cât mai rapidă a tratamentului cu ATRA cu monitorizarea atentă a sindromului de diferenţiere şi a coagulopatiei de consum. Tulburările de coagulare sunt cauza majoră de mortalitate iniţială. Ulterior, dacă suspiciune de LAP este infirmată (examen FISH/biologie moleculară), se opreşte ATRA, se continuă tratamentul de inducţie pentru leucemia acută mieloidă. 2. Metode de diagnostic - Hemograma + formula leucocitara+ frotiu de sânge periferic (majoritatea pacienţilor se prezintă cu pancitopenie); coagulare cu profil de CID (frecvent există tulburări de coagulare de tipul coagulării diseminate intravasculare, hiperfibrinoliză); biochimie cu evaluarea funcţiei hepatice/renale/LDH, ionograma; markeri de inflamaţie (CRP/ procalcitonia) si markeri virali; – Examen medular (coloraţii May – Grumwald - Giemsa, mieloperoxidaza); – Biopsie osteomedulară – în cazul în care aspiratul medular este alb, iar în sângele periferic nu sunt suficiente celule pentru a susţine un diagnostic morfologic si molecular; – Imunofenotipare: CD33/CD117/CD13 intens pozitivi; expresia de HLA-DR/CD11a/CD14 absentă; – Confirmarea genetică este obligatorie – de preferat din aspiratul medular – prin următoarele metode: examen FISH [t(15;17)(q22;q11-12)], cariotip medular, RT-PCR calitativ (gold standard in confirmarea diagnosticului de LAP; oferă informaţii despre izoforma de PML/RARA – utila in monitorizarea BMR) [1]. – Evaluarea funcţiei cardiace (ecografie cardiaca/ECG) înainte de începerea tratamentului; – Evaluări imagistice: radiografie pulmonara, ecografie abdominala, CT cerebral/RMN cerebral (suspiciune clinică de hemoragie/tromboză). 3. Clasificarea prognostica în funcţie de numărul de leucocite - Pentru că studiile au demonstrat că prognosticul pacientului cu risc intermediar si risc scăzut este acelaşi, cele două subcategorii sunt reunite într-una singură (scorul Sanz)[2]: • Risc scăzut (LAP non-high risk) - Leucocite < 10.000/mmc; • Risc înalt - Leucocite > 10.000/mmc. 4. Atitudine terapeutică - Se recomandă ca tratamentul pacientului cu leucemie acută să fie realizat într-un centru care tratează cel puţin 5 pacienţi/an cu chimioterapie intensivă . Tratamentul optim al unui pacient cu leucemie acută promielocitară depinde de accesul rapid la metodele de diagnostic, dar şi de existenţa şi accesul imediat la tratament cu Acid All - Trans- Retinoic (ATRA), cât şi de accesul la substituţie cu produşi de sânge [1]. – Tratamentul trebuie să fie realizat în centre specializate, cu personal calificat, proceduri standardizate. Următoarele medicamente sunt utilizate în inducţie şi se folosesc de obicei în combinaţie: ATRA, antraciclină, ATO. – Tratamentul LAP a fost revoluţionat de introducerea a 2 medicamente esenţiale: ATRA şi recent ATO, care au transformat managementul acestei patologii într-un succes terapeutic [3]. – Cel mai utilizat regim de inducţie este asocierea ATRA+Idarubicin, care deşi are o rata ridicată de vindecare, este asociat frecvent cu toxicitate hematologică severă şi apariţia la proximativ 2% din pacienţi a neoplaziilor mieloide secundare[1],[2],[4],[6]. ATRA determină diferenţierea promielocitelor anormale către neutrofile mature. În unele cazuri accelerarea diferenţierii determină o creştere bruscă a leucocitelor şi astfel poate să apară „sindromul de ATRA” asociat cu o mortalitate ridicată [3]. – Trioxidul de Arsenic (ATO) este aprobat în Europa (recent şi în România) pentru LAP refractară/recădere, dar şi în tratamentul de primă linie pentru LAP non-high risk[9], cu rata de remisiune şi supravieţuire similare ATRA+chimioterapie, dar cu reducerea semnificativă a toxicităţii hematologice [4]. Două studii importante APL0406 şi UK AML17 au demonstrat că tratamentul ATO+ATRA este cel puţin la fel de eficient ca ATRA+chimioterapie la pacienţii LAP non-high risk, iar mortalitatea iniţială a fost aproape absentă în braţul ATO+ATRA [4],[5]. Atenţie: - medicamentele marcate cu *) sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicaţie. – medicamentele marcate cu **) nu sunt aprobate în România. 4a. LAP risc scăzut/intermediar
┌──────────────────────────────────────┐
│Leucemia acută promielocitară low-risk│
│(L<10.000/mmc) │
├──────────────────────┬───────────────┤
│Opţiunea nr. 1 │Opţiunea nr. 2 │
├──────────────────────┼───────────────┤
│Inducţie: ATRA + ATO │Inducţie: │
│ │ATRA+Idarubicin│
├──────────────────────┼───────────────┤
│ │Consolidare x 3│
│ │1. ATRA + │
│Consolidare: ATRA + │Idarubicin │
│ATO x 4 │2. ATRA + │
│ │Mitoxatrone │
│ │3. ATRA + │
│ │Idarubicin │
├──────────────────────┼───────────────┤
│ │Menţinere: │
│Menţinere: Dacă PCR │Purinethol + │
│negativ la sfârşitul │Metotrexat + │
│consolidărilor nu se │ATRA │
│recomandă menţinere │(dacă PCR │
│ │negativ înainte│
│ │de menţinere) │
└──────────────────────┴───────────────┘
ATRA + Trioxid de Arsenic Inducţia (a se vedea imaginea asociată) Consolidarea (recuperare hematologică completă) - Trioxid de Arsenic 0.15 mg/kg- 5 zile/săptămână timp de 4 săptămâni, ulterior pauză 4 săptămâni (în total 4 cicluri) – ATRA 45mg/mp/zi timp de 2 săptămâni, la fiecare 4 săptămâni - în total 7 cicluri (a se vedea imaginea asociată) Inducţia: - ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) până la remisiune morfologică completă (maxim 60 zile); – Idarubicina 12mg/mp/zi Z 2, 4, 6, 8. Consolidarea (recuperare hematologică completă): - ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) Z1-15 + Idarubicina 5 mg/mp/zi Z1-4 (1 ciclu); – ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) Z1-15 + Mitoxantrone l0mg/mp/zi Z1-5 (1 ciclu); – ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) Z1-15 + Idarubicina 12 mg/mp/zi Z1 (1 ciclu). 4b. RISC ÎNALT (leucocite > 10 000/mmc): - Pentru pacienţii care prezintă/ dezvoltă hiperleucocitoză (> 10 000/mmc) se recomandă profilaxia sindromului de diferenţiere cu Dexametazona 2.5 mg/mp la 12 ore, 15 zile. Inducţia [2],[6[,[7]: - ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) până la remisiunea morfologică completă; – Idarubicina 12mg/mp/zi Z 1, 3, 5, 7; – Dexametazona 2.5 mg/mp/la 12 ore, 15 zile. Consolidarea (recuperare hematologică completă şi controlul LCR): - ATRA 45mg/mp/zi Z1-15 + Idarubicin 5mg/mp/zi Z1-4 + Citarabină pev 6 ore 1 g/mp/zi Z1-4 (1 ciclu); – ATRA 45mg/mp/zi Z1 - 15 + Mitoxantrone 10mg/mp/zi Z1 - 5 (1 ciclu); – ATRA 45mg/mp/zi Z1-15 + Idarubicin 12 mg/mp/zi Z1 + Citarabină 150mg/mp/8 ore se Z1-4 (1 ciclu).
┌──────────────────────────────────────┐
│Leucemia acută promielocitară │
│high-risk (L>10.000/mmc) │
├──────────────────────────────────────┤
│Inducţie: ATRA+Idarubicin │
├──────────────────────────────────────┤
│Consolidare x3 │
│1. ATRA+Idarubicin+Citarabina │
│2. ATRA+Mitoxantrone │
│3. ATRA+Idarubicin +Citarabina │
├──────────────────────────────────────┤
│Menţinere : Purinethol │
│+Metotrexat+ATRA │
│(dacă PCR negativ înainte de │
│menţinere) │
└──────────────────────────────────────┘
5. Evaluarea răspunsului
┌────────────┬─────────────────────────┐
│ │Remisiune completă (RC): │
│ │< 5% blaşti fără │
│ │pronmielocite atipice │
│ │N >1000 │
│ │Trombocite >100.000/mmc │
│ ├─────────────────────────┤
│ │Remisiune completă fără │
│Evaluarea │recuperare hematologică │
│hematologică│(RCi): │
│a │< 5% blaşti fără │
│răspunsului │promielocite atipice │
│ │N < 1000 │
│ │Trombocite < 100.000/mmc │
│ ├─────────────────────────┤
│ │Fără răspuns: │
│ │> 5% blaşti şi │
│ │promielocite atipice la │
│ │sfârşitul inducţiei (Z60)│
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Remisiune completă │
│ │moleculară: │
│ │Absenţa transcriptului │
│ │PML-RARA prin RT-PCR din │
│ │aspiratul medular │
│ ├─────────────────────────┤
│ │Fără răspuns molecular: │
│ │Prezenţa PML-RARA la │
│ │sfârşitul consolidărilor.│
│ │Trebuie verificată în 2 │
│Evaluarea │probe din aspiratul │
│moleculară │medular la interval de 2 │
│ │săptămâni │
│ ├─────────────────────────┤
│ │Recădere moleculară: │
│ │Prezenţa PML-RARA în │
│ │proba recoltată la orice │
│ │moment după ce a fost │
│ │nedetectabil. │
│ │Trebuie verificată în 2 │
│ │probe din aspiratul │
│ │medular la interval de 2 │
│ │săptămâni │
└────────────┴─────────────────────────┘
5a. Evaluare Post - inducţie: - Teoretic toţi pacienţii cu PML-RARA intră în remisiune completă morfologică la sfârşitul inducţiei [1]; – Prima evaluare morfologică nu trebuie să fie făcuta mai devreme de 4-6 săptămâni, în general la 40- 50 zile; – Examenul citogenetic devine de obicei negativ post-inducţie; – Biologia moleculară nu are nici o valoare imediat după inducţie, însă rezultatul acestei investigaţii, după consolidare, poate fi factor predictiv pentru recădere [1]. 5b. Evaluare Post-consolidare - Monitorizarea moleculară a BMR - Prima verificare a remisiunii moleculare ar trebui efectuată la sfârşitul consolidărilor (qRT-PCR aspirat medular). Dacă qRT-PCR din măduvă este pozitiv, se va repeta peste 2 săptămâni. Este acceptat ca un pacient pozitiv la 2 determinări succesive va recădea morfologic dacă nu face tratament [1]; – Verificările ulterioare pot fi făcute prin qRT -PCR din SP, deşi e mai sensibil pentru recădere qRT – PCR din aspirat medular; – qRT-PCR (Real Time PCR) Mo/SP la fiecare 3 luni timp de 2 ani. 6. MENŢINERE (2 ani) - se începe la o lună de la recuperarea hematologică post-consolidare – ATRA 45 mg/mp/zi Z1-15 la fiecare 3 luni. Pe parcursul tratamentului cu ATRA se vor întrerupe Metotrexatul şi 6-Mercaptopurina. – Methotrexat 15 mg/mp/zi (o data pe săptămână, se va administra într-o singură priză dimineaţa, înainte de micul dejun) – 6-Mercaptopurina 50 mg/mp/zi (într-o singură administrare în timpul sau după masă) – ajustare în funcţie de toxicitatea hematologică/hepatică
┌─────────┬────────────────────────────┐
│Leucocite│ │
│> 3500/ │100% din doza │
│mmc │ │
├─────────┼────────────────────────────┤
│Leucocite│ │
│2500 - │Se reduce doza cu 50% │
│3500/mmc │ │
├─────────┼────────────────────────────┤
│ │Nu se administrează, se │
│Leucocite│reîncepe la creşterea │
│< 2500/ │numărului de leucocite cu │
│mmc │50% din doză, care se poate │
│ │creşte progresiv în funcţie │
│ │de toleranţă │
└─────────┴────────────────────────────┘
– Dacă bilirubina > 2.9 mg/dl – se va opri administrarea de metotrexat şi purinethol până la scăderea bilirubinei la 1.16 mg/dl, cand se va relua tratamentul cu jumatate din doza anterioară, care se poate creşte treptat la doza terapeutică (în interval de 10 zile) – Dacă AST/ALT > 2 x LSN – se va opri tratamentul cu metotrexat. Se va relua cu 50% din doza anterioara, care se poate creşte treptat la 100% 7. LAP recădere [8] - Majoritatea recăderilor apar în primii 3 ani dupa terminarea consolidărilor. Recăderea moleculară trebuie să fie confirmată de o a doua proba recoltată la distanţă de 2-4 săptămâni – ATO cea mai bună opţiune în caz de recădere , rata de RC este de aproape 80% după 2 cicluri de ATO [1], [6]. In general se asociază ATRA, ATO şi/sau chimioterapie. Nu există recomandări clare privind ulterior consolidarea remisiunii complete, prin autotransplant sau transplant allogeneic de CSP [1] A. Fără expunere anterioară la trioxid de arsenic sau recădere > 6 luni de la expunerea anterioară (a se vedea imaginea asociată) B. Recădere precoce (<6 luni) după ATRA şi Trioxid de Arsenic (fără expunere la antraciclină) - se recomandă un regim de tratament care să includă antraciclină (a se vedea imaginea asociată) ajustarea dozelor de Idarubicina în funcţie de vârstă[4]
┌─────────────┬────────────────────────┐
│Vârstă │Doza de Idarubicina │
├─────────────┼────────────────────────┤
│<60 ani │12 mg/mp │
├─────────────┼────────────────────────┤
│61 -70 ani │9 mg/mp │
├─────────────┼────────────────────────┤
│>70 ani │6 mg/mp │
└─────────────┴────────────────────────┘
C. Recădere precoce (< 6 luni) după expunerea anterioară la Trioxid de Arsenic/ antraciclină - Trioxid de Arsenic 0.15mg/kg +/- ATRA 45mg/mp +/- gemtuzumab ozogamicin**) până la remisiune morfologică completă şi recuperare hematologică – Pentru pacientii neeligibili pentru procedura de transplant, şi care au recăzut doar molecular, există dovezi ca tratamentul cu gemtuzumab ozogamicin**) (anticorp monoclonal anti-CD33) induce o rată mare de remisiune moleculară, chiar şi în monoterapie [1]. – În ceea ce priveşte recăderea extramedulară, SNC este cel mai frecvent loc de recădere de boală, pe de altă parte cel puţin 10% din recăderile hematologice sunt însoţite de determinare în SNC – Nu există un standard în tratamentul recăderii în SNC, dar aplicaţii săptămânale IT triple până la normalizarea LCR, ulterior aplicaţii intratecale ca tratament de consolidare +/- radioterapie craniospinală. Trebuie să fie însoţit de tratament sistemic. Post-Obţinere Remisiune Completă II: - profilaxia SNC (metotrexat sau citarabină)
┌───────────┬────────────────┬─────────┐
│PCR │Negativ │Pozitiv │
│PML-RARalfa│ │ │
├───────────┼────────────────┼─────────┤
│Candidat │ │ │
│pentru │Auto-TCSH │Allo-TCSH│
│transplant │ │ │
├───────────┼────────────────┼─────────┤
│Neeligibil │Consolidare cu │ │
│pentru │Trioxid de │Trial │
│transplant │Arsenic (6 │clinic │
│ │cicluri) │ │
└───────────┴────────────────┴─────────┘
8. INTERACŢIUNI ATRA-ALTE MEDICAMENTE [3]
┌────────────┬───────────────┬──────────────────────────┐
│ │-Fluconazol │Risc de pseudotumor │
│ │-Itraconazol │cerebri (cefalee, │
│ │-Voriconazol/ │vărsături, tulburări de │
│Interacţiuni│azoli │vedere, fotosensibilitate,│
│majore │-Acid │acufene) │
│ │tranexamic │- asocierea cu azoli: │
│ │-Minociclina │hipercalcemie,insuficienţă│
│ │-Tetraciclină │renală │
├────────────┼───────────────┼──────────────────────────┤
│ │-Ciprofloxacina│ │
│ │-Claritromicina│ │
│ │-Deferasirox │ │
│Interacţiuni│-Atazanavir/ │ │
│moderate │tenofovir │ │
│ │-Emend/ │ │
│ │lndinavir │ │
│ │-Moxifloxacin │ │
└────────────┴───────────────┴──────────────────────────┘
9. COMPLICAŢII ÎN PERIOADA DE INDUCŢIE ŞI TRATAMENTUL SUPORTIV [1],[3] - Neutropenia şi managementul neutropeniei febrile – Disfuncţie renală – Toxicitate acută la trioxidul de arsenic: convulsii, slăbiciune musculară, confuzie, modificări ECG (prelungirea intervalului QT – risc de aritmii ventriculare/torsada vârfurilor). 15% dintre pacienţi care sunt trataţi cu ATO pot dezvolta hipopotasemii şi hiperglicemie [1] – Leucocitoză: • De la diagnostic – nu are indicaţie de leucafereză, deoarece poate exacerba coagulopatia şi este asociată cu o mortalitate ridicată la inducţie. Abordarea potrivită constă în asocierea de ATRA, chimioterapie şi corticoterapie. • Dacă apare pe parcursul inducţiei – prevenţia/tratamentul SD şi dacă e cazul tratament citoreductor cu Hydrea – Sindromul de hipervitaminoza A: xeroderma, uscăciunea gurii, cheilită, rash, edeme, greaţă – Tromboze arteriale sau venoase: în prima lună de tratament – Sindromul de diferenţiere (simptomatologia este precedată de creşterea leucocitelor) • Etiologia si fiziopatologia sunt incomplet explicate – eliberarea de cytokine vasoactive ce determină “capillary leak” • Apare de obicei în primele 21 zile • Febra (53-74%) neexplicată • Dispnee, însoţită de semne de supraîncărcare lichidiană (edeme periferice, pleurezie, lichid pericardic) – 59-95% • Cardiovascular: Hipotensiune – 12-39%, Insuficienţă cardiacă • Respirator: Hemoragie pulmonară, Infiltrate pulmonare • Renal: Insuficienţă renală • Creşterea în greutate > 5 kg • Dacă există >= 4 simptome - SD formă severă 2-3 simptome - SD formă moderată • Atunci când WBC > 5.000/mmc – există studii care recomandă profilaxia • SD cu Dexametazonă 2.5 mg/mp/12 ore , 15 zile Simptome SD
┌───────────┬──────────────────────────┐
│- febra │- tendinţa la desaturare │
│- L > 10 │- semne de supraîncărcare │
│000/mmc │lichidiană │
│- dispnee │- creşterea în greutate > │
│ │5 kg │
└───────────┴──────────────────────────┘
Monitorizare şi Profilaxia - monitorizare atentă a bilanţului lichidian, a statusului pulmonar – Se iniţiază Dexanietazona l0 mg la 12 ore pentru 3-5 zile cu scăderea progresivă timp de 2 săptămâni, la primul semn de afectare respiratorie – Întrerupere ATRA în caz de hipoxemie Coagularea intravasculară diseminată: - Hemoragia intracerebrală şi pulmonară sunt cele mai întâlnite complicaţii [1] – Tratament substitutiv cu Mtr/PPC/Crioprecipitat pentru a menţine numărul de trombocite > 30 000/mmc până la corecţia coagulopatiei, INR <1.5 şi fibrinogen > 100 mg/dl – Monitorizare Hemogramă şi coagulare cel puţin o data pe zi [1] – Tratamentul cu ATRA se pare că îmbunătăţeste semnele biologice de coagulopatie, diminuând astfel riscul de hemoragie severă – PPC conţine atât factori pro-coagulanţi cât şi anticoagulanţi, 10-15 ml/kg/zi – Crioprecipitatul are o concentraţie mai mare de factor VIII şi fibrinogen. Se administrează de obicei la 6 ore doza 10 ml/kg Bibliografie 1. Miguel A. Sanz,1 David Grimwade,2 Martin S. Tallman,3 Bob Lowenberg,4 Pierre Fenaux,5 Elihu H. Estey,6 Tomoki Naoe,7 Eva Lengfelder,8 Thomas Bu\'a8chner,9 Hartmut Do\'a8hner,10 Alan K. Burnett,11 and Francesco Lo-Coco, Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet, (Blood. 2009;113:1875-1891 2. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, Breccia M, Gallo E, Rambaldi A, Paoloni F, Fioritoni G, Ferrara F, Specchia G, Cimino G, Diverio D, Borlenghi E, Martinelli G, Di Raimondo F, Di Bona E, Fazi P, Peta A, Bosi A, Carella AM, Fabbiano F, Pogliani EM, Petti MC, Amadori S, Mandelli F; Italian GIMEMA Cooperative Group. Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation for adults younger than 61 years: results of the AIDA-2000 trial of the GIMEMA Group. Blood. 2010 Oct 8;116(17):3171-9. Epub 2010 Jul 19 3. GERMAN INTERGROUP RECOMMENDATIONS ON THE DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC MANAGEMENT OF ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA (APL) – 2015 4. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, Bowen D, Kell J, Knapper S, Morgan YG, Lok J, Grech A, Jones G, Khwaja A, Friis L, McMullin MF, Hunter A, Clark RE, Grimwade D; UK National Cancer Research Institute Acute Myeloid Leukaemia Working Group. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemia in all risk groups (AML17): results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1295-305. Epub 2015 Sep 14 5. Platzbecker U, Avvisati G, Cicconi L, Thiede C, Paoloni F, Vignetti M, Ferrara F, Divona M, Albano F, Efficace F, Fazi P, Sborgia M, Di Bona E, Breccia M, Borlenghi E, Cairoli R, Rambaldi A, Melillo L, La Nasa G, Fiedler W, Brossart P, Hertenstein B, Salih HR, Wattad M, Lübbert M, Brandts CH, Hδnel M, Röllig C, Schmitz N, Link H, Frairia C, Pogliani EM, Fozza C, D'Arco AM, Di Renzo N, Cortelezzi A, Fabbiano F, Döhner K, Ganser A, Döhner H, Amadori S, Mandelli F, Ehninger G, Schlenk RF, Lo-Coco F. Improved outcomes with retinoic acid and arsenic trioxide compared with retinoic acid and chemotherapy in non-high-risk acute promyelocytic leukemia: final results of the randomized Italian-German APL0406 trial. J Clin Oncol. 2017 Feb 20;35(6):605-612. Epub 2016 Oct 31 6. Fey MF1, Buske C; ESMO Guidelines Working Group: Acute myeloblastic leukaemias in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up; Ann Oncol. 2013 Oct;24 Suppl 6:vi138-43. 7. Sanz MA, Montesinos P, Rayón C, Holowiecka A, de la Serna J, Milone G, de Lisa E, Brunet S, Rubio V, Ribera JM, Rivas C, Krsnik I, Bergua J, González J, Díaz-Mediavilla J, Rojas R, Manso F, Ossenkoppele G, González JD, Lowenberg B; PETHEMA and HOVON Groups. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and anthracycline with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients: further improvements in treatment outcome. Blood. 2010 Jun 24;115(25):5137-46. Epub 2010 Apr 14 8. NCCN Guidelines versiunea 2018 9. Miguel A. Sanz1, Pierre Fenaux, Martin S. Tallman, Elihu H. Estey, Bob Löwenberg, Tomoki Naoe, Eva Lengfelder, Hartmut Döhner, Alan K. Burnett, Sai-Juan Chen, Vikram Mathews, Harry Iland, Eduardo Rego, Hagop Kantarjian, Lionel Adιs, Giuseppe Avvisati, Pau Montesinos, Uwe Platzbecker, Farhad Ravandi, Nigel H. Russell, and Francesco Lo-Coco. Management of Acute Promyelocytic Leukemia: Updated Recommendations from an Expert Panel of the European LeukemiaNet, Blood, february 25, 2019 ----
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
