Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
──────────
Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
──────────
LEUCEMIA PROLIMFOCITARĂ T
DEFINIŢIE
Leucemia prolimfocitară (LPL) cu celule T este o boală malignă rară şi neobişnuită caracterizată prin proliferarea prolimfocitelor de talie mică-medie cu origine posttimică cu caracteristici distinct morfologic, imunofenotipic şi citogenetic. Implicarea măduvei hematogene, a sângelui periferic, ganglionilor limfatici, ficat, splina şi tegumentelor poate fi posibilă. Clinica pacientului cu Leucemie prolimfocitară cu celula T poate fi foarte agresivă cu răspuns slab la tratamentul chimioterapic convenţional cu rate de supravieţuire scurte, singurul tratament potenţial curative fiind transplantul de celule stem hematopoietice. Acest tip de leucemie este o limfoproliferare caracterizată prin limfocitoza marcată şi splenomegalie, reprezentând doar 2% dintre leucemiile adulţilor de peste 30 ani.^1 Cei afectaţi preponderant sunt pacienţii cu vârsta medie de 65 ani şi de sex masculine.^2 Este împărţită în două tipuri: cu celula B şi cu celula T (reprezentând aproximativ 20% dintre cazuri).^3 În ciuda faptului că aceste subtipuri pot avea diferite similarităţi, ele se comportă cu o clinica şi modificări de laborator diferite. LPL cu celule T deşi mai rară, este mai agresivă şi rapid progresivă faţă de cea cu celula B.^4 LCP cu celule T are o supravieţuire medie de aproximativ 7 luni, comparativ cu cea cu celula B care este de 30-50 luni.^5^6 LPL-T prezintă hepatoplenomegalie (splenomegalie în 82%-92%) şi limfadenopatii generalizate. În alte cazuri, se poate evidenţia implicare tegumentară cu leziuni cutanate (27%) şi pleurezii (14%).^8 În periferie decelam anemie şi trombocitopenie cu leucocitoză şi limfocitoză marcată (în general > 100.000/mmc)^8. Un aspect hematologic important este dublarea numărului de leucocite rapid, între câteva săptămâni - maxim luni.^9
Semnele şi simptomele apărute în LPL-T sunt:
- Adenopatii generalizate
– Hepatomegalie
– Splenomegalie
– Transpiraţii nocturne şi scădere în greutate
– Leucocitoza
– Anemie
– Trombocitopenie
Cheia diagnosticării morfologice a LPL-T este populaţia de prolimfocite în sângele periferic. Morfologia specifică constă în prolimfocite de talie medie cu cromatina nuclear condensate, un singur nucleol proeminent şi citoplasma intens bazofilă nongranulară cu protruzii citoplasmatice sau vezicule. Nucleii pot fi rotunzi, ovalari sau neregulaţi.^10, ^11 În aproximativ 25% din cazuri, dimensiunea celulei este mai mică şi nucleolul poate să nu fie vizibil la microscopie optică (varianta cu celula mică).^12 În 5% din cazuri membrana nucleară este neregulată sau cerebriforma, mimând celule Sezary.^13
DIAGNOSTIC
Pentru a diagnostica LPL-T sunt necesare:
- Hemoleucograma
– Frotiu de sânge periferic
– Biopsie osteomedulară
– Imunofenotipare
– Examen cytogenetic (cariotipare sau FISH)
– Testare moleculară
– Examen imagistic Computer Tomograf (CT)
– Examen PET-CT
Măduva osoasă este infiltrată difuz cu prolimfocite care în majoritatea cazurilor au o hematopoieza reziduală variabilă. Fibroza este în cele mai multe cazuri prezentă. Când splina este implicată, histopatologic găsim un infiltrat dens în pulpa roşie cu invazia capsule splenice, vaselor sangvine şi extinderea acesteia către atrofia pulpei albe. În ganglioni, implicarea este difuza cu expansiunea paracorticală cu prolimfocite T, câteodată cu cruţarea foliculilor.^14 atunci când există afectare tegumentară diferă de leziunile cutanate observate in Mycosis Fungoides si Sdr Sezary, cu infiltrate dermice primare în jurul anexelor, dar fără tropism epidermal.^15
Dpdv imunofenotipic, celulele T prolimfocitice sunt celule T periferice posttimice care nu prezintă expresia TdT şi marker cortical timic CD1a. Aceste celule sunt positive pentru CD2, CD3 şi CD5 şi intens positive pentru CD7. Intensitatea mare a CD7 este în contrast cu alte malignităţi de linie T, unde acest marker poate să fie slab pozitiv sau să lipsească. Expresia CD3 poate fi slab reprezentată sau negative în diferite cazuri, dar genele lanţurilor beta/gamma ale receptorilor celulelor T sunt mereu rearanjate. CD52 este intens exprimat în LPL-T şi poate fi folosit ca terapie cu anticorpul monoclonal Alemtuzumab.^16 În 65% dintre pacienţi, celulele sunt CD4+, CD8-, iar în 13% din cazuri sunt CD4-, CD8+. În 21% din prolimfocitele T coexistă expresia CD4 şi CD8 cu o expresie slabă a CD3 şi expresie puternică a CD7 sugerează ca celulele din LPL-T se găsesc într-o fază intermediară de diferenţiere dintre timocitele din corticala şi un limfocit T matur. Cei mai specifici markeri pentru LPL-T în IFT sunt CD26 şi expresia proteinei TCL-1 care nu sunt detectate în alte leucemii/limfoame cu celule T. Supraexpresia oncogenei TCL-1 este folositoare în detectarea LPL-T reziduale (BMR) în măduva hematogenă după tratament.
Agresivitatea bolii se explică prin aberaţiile cromozomiale care se pot produce în timpul dezvoltării bolii şi este caracterizată de anormalităţi cromozomiale complexe. Schimbările se pot produce la nivelul cromozomilor 14, 8 , 11 şi X.^17 În 80% dintre cazuri se decelează inversiunea cromozomului 14 cu modificări în braţele lungi q11 şi q32 (inv (14)(q 11;q32)). Translocaţii în tandem reciproce se pot produce între cei doi cromozomi 14 în 10% (t 14,14)(q 11;q32).^18 cele două rearanjamente implică locusurile 14q 11 şi 14q32.1, unde sunt localizate genele pentru TCRalfa şi protooncogenle TCL-1. Aceste rearanjamente duc la juxtapozitionarea acestor doua gene şi vor activa TCL-1.19 Aproximativ 20% dintre pacienţi prezintă translocaţia t(X;14)(q28;q 11) care rezultă în rearanjamentul genei MTCP1.^20 şi TCL-1 şi MTCP-1 au proprietăţi oncogenice, ambele putând induce leucemie cu celule T (CD4-, CD8+) la şoareci transgenici.^21,^22 Anormalităţile implicând ambele braţe ale cromozomului 8 sunt frecvente, t(8;8)(p11-12;q12) în aceeaşi măsură ca şi trisomia 8q, ambele fiind prezente în 70-80% dintre cazuri. Alte aberaţii sunt deletiile 12p13 şi 11q22, ultima fiind locusul pentru ataxia genei mutante telangiectaziei. Evidenţierea aberaţiilor cromozomilor 6 şi 17 şi deletia genei TP53 nu sunt nici acestea rare.
TRATAMENT
Atenţie:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate în Romania, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicaţie.
– medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în Europa pentru această indicaţie.
LPL-T este adesea o boală agresivă cu rezistenţă la tratament. Prognosticul la supravieţuirea generală este slab, cu o mediană de aproximativ 7 luni la pacienţii trataţi cu terapie convenţională. Recent, supravieţuirea medie a fost crescută la peste 2 ani odată cu introducerea noilor terapii. Tratamentul iniţial constă în anticorpul monoclonal Alemtuzumab* (anti CD52); au fost evidenţiate cele mai bune răspunsuri la acest tratament, însă progresia bolii este inevitabilă.^23 Analogii purinici au şi ei activitate în cadrul acestei boli.^24, ^25
Transplantul de celule stem hematopoietice (autolog şi allogenic) au fost folosite cu o rată de răspuns bună şi durabilă.^26 Din cauza imunodeficienţei severe asociate cu alemtuzumab, au fost aleşi pentru tratament analogi purinici.
Conduita terapeutică în LPL-T include:
1. "Watch and wait": în 10-15% dintre pacienţii care nu au simptomatologie la momentul diagnosticării, tratamentul putând fi amânat până în momentul când apar simptomele sau până la progresia bolii. Progresia bolii fiind una foarte rapidă, se va avea în vedere monitorizarea pacientului cât mai des pentru ca în cazul progresiei să poată fi iniţiat tratamentul în cel mai scurt timp.
2. Tratament specific:
Alemtuzumab* iv - administrat în 3 prize săptămânale timp de 4-8 săptămâni, în funcţie de pacient şi boala Alemtuzumab* şi pentostatin*
Fludarabina + Mitoxantrone + ciclofosfamida urmate de administrare Alemtuzumab*
Nelarabina* poate fi folosită uneori în tratamentul LPL-T, dar nu este aprobată de FDA.
3. Transplantul de celule stem hematopoietice: în cazul pacienţilor care obţin un remisiune a bolii după iniţierea tratamentului, transplantul allogenic cu celule stem de la donator este singura opţiune de tratament care poate oferi o potenţială vindecare. Acesta poate fi luat în considerare la pacienţii tineri şi fit care au răspuns la tratamentul iniţial. Majoritatea pacienţilor nu sunt suficienţi de fit pentru transplant din cauza tratamentului intensive efectuat în prealabil, în ultimii ani luându-se în considerare iniţierea tratamentului de intensitate redusă pentru a putea fi mai la îndemână consolidarea răspunsului obţinut prin tratamentul specific iniţial.
Bibliografie:
^1 Prolymphocytic leukaemia of B and T cell type.Catovsky D, Galetto J, Okos A, Galton DA, Wiltshaw E, Stathopoulos G, Lancet. 1973 Aug 4; 2(7823):232-4.
^2 T-cell prolymphocytic leukemia.Dearden CE, Med Oncol. 2006; 23(1): 17-22.
^3 Current treatment options in prolymphocytic leukemia. Robak T. Robak P, Med Sci Monit. 2007 Apr; 13(4):RA69-80.
^4 T-cell prolymphocytic leukemia: A rare disease in an elderly female.Madaris LJ Am Acad Nurse Pract. 2010 Dec; 22(12):648- 53.
^5 High remission rate in T-cell prolymphocytic leukemia with CAMPATH-1H.Dearden CE, Matutes E, Cazin B, Tjonnfjord GE, Parreira A, Nomdedeu B, Leoni P, Clark FJ. Radia D, Rassam SM, Roques T. Ketterer N, Brito Babapulle V, Dyer MJ, Catovsky D, Blood. 2001 Sep 15; 98(6): 1721-6.
^6 B-prolymphocytic leukaemia with t(11; 14) revisited: a splenomegalic form of mantle cell lymphoma evolving with leukaemia. Ruchlemer R, Parry-Jones N, Brito-Babapulle V. Attolico I. Wothcrspoon AC. Matutes E, Catovsky D Br J Haematol. 2004 May; 125(3):330-6.
^7 Current treatment options in prolymphocytic leukemia. Robak T. Robak P, Med Sci Monit. 2007 Apr; 13(4):RA69-80.
^8 Clinical and laboratory features of 78 cases of T-prolymphocytic leukemia. Matutes E, Brito-Babapulle V, Swansbury J. Ellis J, Morilla R, Dearden C, Sempere A, Catovsky D, Blood. 1991 Dec 15; 78(12):3269-74.
^9 A systematic approach to diagnosis of mature T-cell leukemias reveals heterogeneity among WHO categories. Herling M, Khoury JD, Washington LT, Duvic M, Keating MJ, Jones D, Blood. 2004 Jul 15; 104(2):328-35.
^10 Catovsky D, Ralfkiaer E, Muller-Hermelink I IK. T-cell prolymphocytic leukemia. Pathology and genetics of tumours of haemopoietic and lymphoid tissues. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. World Health Organisation Classification of Tumours. Lyon, France: IARC Press; 2008. pp. 270-271
^11 T-cell prolymphocytic leukemia, Dearden CE, Clin Lymphoma Myeloma. 2009; 9 Suppl 3():S239-43.
^12 The morphological spectrum of T-prolymphocytic leukaemia. Matutes E. Garcia Talavera J, O'Brien M, Catovsky D, Br J Haematol. 1986 Sep: 64(1): 111-24.
^13 Sezary cell leukaemia: a distinct T cell disorder ora variant form of T prolymphocytic leukaemia?
Pawson R, Matutes E, Brito-Babapulle V, Maljaie H. Hedges M, Mercieca J, Dyer M, Catovsky D Leukemia. 1997 Jul; 11(7): 1009-13.
^14 Histopathology of the spleen in T-cell large granular lymphocyte leukemia and T-cell prolymphocytic leukemia: a comparative review.Osuji N, MaUites E, Catovsky D, Lampert 1. Wotherspoon A, Am J Surg Pathol. 2005 Jul; 29(7):935-41.
^15 Cutaneous infiltration in T-ccll prolymphocytic leukaemia. Mallett RB, Matutes E, Catovsky D, Maclennan K, Mortimer PS, Holden CA BrJ Dermatol. 1995 Feb; 132(2):263-6.
^16 T-cell Prolymphocytic Leukemia. Matutes E Cancer Control. 1998 Jan; 5(1): 19-24.
^17 Abnormalities of chromosomes 8, 11, 14, and X in T-prolymphocytic leukemia studied by fluorescence in situ hybridization.Maljaei SH, Brito-Babapulle V, Hiorns LR, Catovsky D, Cancer Genet Cytogenet. 1998 Jun; 103(2): 110-6.
^18 inversions and tandem translocations involving chromosome 14q 11 and 14q32 in T-prolymphocytic leukemia and T-cell leukemias in patients with ataxia tclangicctasia.Brito-Babapulle V, Catovsky D. Cancer Genet Cytogenet. 1991 Aug; 55(1): 1-9.
^19 Abnormalities at I4q32.1 in T cell malignancies involve two oncogenes.Pekarsky Y, Hallas C, Isobe M, Russo G, Croce CM, Proc Natl Acad Sci USA. 1999 Mar 16; 96(6):2949-51.
^20 MTCP-1: a novel gene on the human chromosome Xq28 translocated to the T cell receptor alpha/delta locus in mature T cell proliferations.Stem MH. Soulier J, Rosenzwajg M, Nakahara K, Canki-Klain N, Aurias A. Sigaux F, Kirsch IR. Oncogene. 1993 Sep; 8(9):2475-83.
^21 Transgenic mice for MTCP1 develop T-ccll prolymphocytic leukemia. Gritti C, Dastot II, Soulier J. Janin A, Daniel MT, Madani A, GrimberG, Briand P, Sigaux F, Stem MH Blood. 1998 Jul 15; 92(2):368-73.
^22 Deregulated expression ofTCLl causes T cell leukemia in mice. Virgilio L, Lazzeri C, Bichi R. Nibu K, Narducci MG, Russo G, Rothstein JL, Croce CM Proc Natl Acad Sci USA. 1998 Mar 31; 95(7):3885-9.
^23 Campath-IH treatment of T-ccll prolymphocytic leukemia in patients for whom at least one prior chemotherapy regimen has failed.Keating MJ, Cazin B, Coutre S, Birhiray R. Kovacsovics T, Langer W, Leber B, Maughan T, Rai K, Tjonnfjord G, Bekradda M, Itzhaki M, Herait P , J Clin Oncol. 2002 Jan 1; 20(1):205-13
^24 Complete remission in T-cell prolymphocytic leukemia with 2-chlorodeoxyadenosine.Palomera L, Domingo JM. Agullo JA, Soledad Romero M, J Clin Oncol. 1995 May; 13(5): 1284-5.
^25 The role of pentostatin in the treatment of T-ccll malignancies: analysis of response rate in 145 patients according to disease subtype. Mercicca J, Matutes E, Dcardcn C, MacLennan K, Catovsky D, J Clin Oncol. 1994 Dec; 12( 12):2588-93.
^26 Stem cell transplantation after alemtuzumab in T-cell prolymphocytic leukaemia results in longer survival than after alemtuzumab alone: a multicentre retrospective study. Krishnan B. Else M, Tjonnfjord GE, Cazin B. Carney D, Carter J, Ketterer N, Catovsky D, Ethell M, Matutes E, Dearden CE, BrJ Haematol. 2010 Jun; 149(6):907-10.
-----
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
