Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
────────── Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.────────── LEUCEMIA LIMFOCITARĂ CU CELULE MARI GRANULARE (LGL) DEFINIŢIE Leucemia limfocitara cu celule mari granulare (LGL) este cauzata de o proliferare a celulelor T citotoxice, fiind caracterizata clinic prin neutropenie, anemie si/sau trombocitopenie si o limfocitoza moderata. Aceasta implica invazia tisulara a maduvei hematolgene, splinei si ficatului. EPIDEMIOLOGIE Poate să apară în asociere cu multiple boli autoimune, cel mai frecvent poliartrita reumatoidă. În majoritatea cazurilor, are o evoluţie indolentă. În America de Nord şi Europa, LGL reprezintă 2-5%, pe când în Asia 5-6%. Într-un registru german, LGL este raportat ca fiind prezent la 0,72 cazuri la 1 milion de invidizi pe an^1, iar în registrul American s-au evidenţiat ca existând 0,2 cazuri la 1 milion de persoane pe an^2. PATOGENIE În LGL, subsetul limfocitar este distinct morfologic, fiind mai mare decât majoritatea limfocitelor circulante şi având granulaţii azurofile cu conţinut bogat în hidrolaze acide. Acestea cuprind 10-15% din celulele mononucleate din sângele periferic normal. Granulocite limfocitare mari derivă din două mari linii: 85% prezintă fenotip cu celule NK, doar 15% derivând din celule T. În leucemia cu celule mari granulare (LGL) raporturile sunt inverse: - celule de linie T CD3+: aproximativ 85% dintre limfocitele circulante sunt CD3+, CD57+, CD56-, reprezentând celule T citotoxice cu efect de antigen activat – celule de linie NK CD3-: cele 15% din limfocitele granulare mari circulante sunt CD3-, CD56+. Celule NK poseda receptori specifici complexului major de histocompatibilitate 1 denumite "receptorul inhibitor de tip Ig cellular killer (KIR)" şi "receptorul de activare al celulelor killer (KAR)". Interacţiunile dintre aceşti receptori şi moleculele MCH cls 1 asupra celulelor ţintă pot inhiba sau activa citotoxicitatea mediate de celula NK LGL poate fi împărţită în 2 categorii: - Leucemia cronica T (85%) şi limfocitoza cu celule NK (10%), care sunt similar din punct de vedere al evoluţiei bolii (indolente), caracterizate prin boli autoimune şi citopenii.^3 – leucemia cu limfocite mari granulare NK agresivă (5%) este o boală foarte rară, legată de infecţia cu virus Ebstein Barr, observată mai ales la populaţia asiatică tânără.^4^5 LGL este asociată cu o supravieţuire globală medie între 9-10 ani^6 Expansionarea clonei LGL provine din stimularea cronică antigenic susţinută de interleukina-15 şi semnalului citokinic al factorului de creştere derivate din trombocite. Aceste celule leucemice sunt rezistente la apoptoza, datorită activării constitutive a căilor Jak/STAT, MapK, Pi3k-Akt, RasRaf-1, MEK1/ERK, sfingolipide şi NFkB. Activarea constitutive Stat3 este marca acestei boli limfoproliferative, evidenţiindu-se la 40-70% dintre pacienţi. Câteva mutaţii somatice, incluzând Stat3, Stat5b şi factorul de necroză tumarla alfa-indus al proteinei 3, au fost evidenţiate în dezvoltarea LGL. 10% din pacienţi decedează chiar dacă aceasta este o boală indolentă, din cauza infecţiilor severe recurente.^4 Cauzele care duc la apariţia LGL nu sunt cunoscute, dar e important de înţeles faptul că nu este o boală ereditară. Factorii de risc: - vârsta: mai des întâlnită LGL la pacienţii vârstnici, doar 1 din 5 pacienţi sub 50 ani sunt diagnosticaţi cu LGL – prezenţa unei gene denumite STAT-3 este anormală la pacienţii cu LGL, nefiind încă cunoscut dacă este cauza declanşatoare de LGL. – mediul: majoritatea LGL se dezvoltă la persoane care suferă de boli autoimune precum poliartrita reumatoidă (de asemenea, evidenţiindu-se la LES, Sdr Sjogren, tiroidita autoimună, coagulopatii, vasculite, crioglobulinemii), astfel este sugerat faptul că suprastimularea sistemului imun poate fi o cauză de a dezvolta LGL. A mai fost raportat faptul că prezenţa hipertensiunii pulmonare în artera pulmonară este considerată o vasculopatie cu disfuncţie endotelială care este asociata cu LGL.^7 (a se vedea imaginea asociată) TABLOU CLINIC Semne şi simptome: - Infecţii recurente cauzate de neutropenie severă, acestea putând fi ameninţătoare de viaţă; cele mai frecvente infecţii sunt întâlnite la nivelul tegumentelor, orofaringelui, şi perirectal, afectând pacienţii într-un procent de 15-39%; infecţiile severe ameninţătoare de viaţă le întâlnim la 5-10% – Anemia care duce la fatigabilitate şi astenie fizică marcată, dispnee, dependent de transfuzie cu produse sangvine este evidenţiată la 6-22% dintre pacienţi, aplazia survenind în 8-19% dintre cazuri. – Trombocitopenia este mai rar dezvoltata, fiind prezenţa la mai puţin de 20% dintre pacienţi – Aproape 25% dintre pacienţi prezintă splenomegalie care poate cauza dureri abdominal la nivelul hipocondrului stâng, mai ales după ingestie de alimente – Spre deosebire de alte boli maligne hematologice, în mod normal nu există hepatomegalie şi adenomegalii. – Ulceraţii aftoase bucale sunt frecvent observate Pe lângă bolile autoimune associate, anemia, infecţiile cauzate de neutropenia severe persistent, putem observa în 5-10% dintre cazuri hipogamaglobulinemie^8 DIAGNOSTIC: – Examen morfologic – Examen imunofenotipic – Evidenţierea clonalităţii ● Morfologic: Limfocite de dimensiuni mari ( 15- 18 mcm), citoplasma abundentă cu granulaţii tipice azurofile, nucleu rotund sau reniform cu cromatină matură. Doar în 40-50% cazuri, limfocitoza poate să existe la momentul diagnosticului. Clinicienii şi morfologii trebuie să fie atenţi la frotiul de sânge periferic pentru a-l corela cu clinica pacienţilor. Între celulele LGL şi cele normale nu se poate face o diferenţiere optică. ● Imunofenotipic: Subtipul LGL-T cel mai predominant, care prezintă CD3+, CD8+, CD57+, pe când LGL-NK exprimă CD3-, CD8+, CD16+, CD56+.^9 Celulele din LGL pot exprima marker de celule NK citotoxice care exprima CD16 (80%) şi CD57 (100%), precum şi receptori NK , imunoglobuline-like killer şi CD94/NKG2. CD122 corespunde la lanţurile comune ale receptorilor de IL-2 şi IL-15. CD3+/CD56+ LGL-T au o evoluţie mai agresivă asociată cu mutaţia Stat5.^10^11 Un subset mai rar întâlnit este cel CD4+ cu sau fără asocierea CD8, pacienţii care prezintă acest subset, rămânând de cele mai multe ori asimptomatici. Clona LGL poate prolifera din cauza citomegalovirus^12^13 precum şi asocierea cu mutaţia Stat5b.^14 Fenotipul pentru LGL-NK este caracterizat astfel: CD2+/sCD3-/CD3e+/TCRαβ-/CD4-/CD8+/CD16+/CD56+ ^15 Clonalitatea LGL-NK este greu de evaluat, deoarece aceste celule nu exprimă TCR. Expresia restricţionată a izoformelor de activare ale receptorului imunoglobulinelor killer a fost folosită ca un marker surogat pentru expansiunea monoclonală.^16^17 Atunci când, din cauza panctiopeniei, numărului scăzut de limfocite sau absenţa dovedită a clonalităţii, nu se poate efectua diagnosticul, se va utiliza obligatoriu biopsia osteomedulară cu examen imunohistochimic. Majoritatea pacienţilor prezintă infiltrare medulară formată din mici grupuri de limfocite granulare mari localizate în sinusoide. Sunt greu de identificat din cauza faptului că mimează precursorii granulocitari sau monocitari, astfel este nevoie de testele imunohistochimice. Grupuri de 8 celule CD81+/TiA-1 sau de 6 limfocite B1+ granzime sunt considerate a fi caracteristici histopatologice regăsite în LGL. TRATAMENT – În 60% dintre cazuri este necesară iniţierea tratamentului – Este recomandat iniţierea tratamentului la pacienţii care prezintă infecţii recurente frecvente, anemie asociate cu neutropenie severă <500 neutrofile/mmc, sau neutropenie moderată între 500-1000/mmc şi cu boli autoimune care necesită tratament.^18 – Chiar dacă nu este considerată o boala hematologică vindecabilă, de cele mai multe ori, pacienţii obţin un răspuns bun la tratament – Cei mai mulţi pacienţi au parte de o supravieţuire îndelungată, cu o calitate bună a vieţii () Imunosupresoarele - reduc activitate sistemului imun (methotrexat, ciclofosfamida, ciclosporina A) () Inhibitori de analogi purinici (fludarabina, cladribina, pentostatin) - reduc numărul de limfocite () Splenectomie - dacă tratamentul administrat nu are eficienţă, menţinându-se splenomegalia () Noi terapii specifice bazate pe inhibitori de Jak/Stat sau inhibitori de cytokine sunt în studii, aşteptându-se rezultate promiţătoare. ● Terapia de prima linie se bazează pe agenţi orali imunosupresori precum: - Methotrexatul (10 mg/mp/săpt) sau – Ciclofosfamida (100 mg/zi) sau – Ciclosporina A (3 mg/kg/zi) Până la verificarea răspunsului , pacienţii trebuie să fie trataţi minim 4 luni. Eficienţa tratamentului este relatată în câteva studii retrospective, dar sunt puţine trialuri valabile. MTX şi Ciclofosfamida sunt principalele imunosupresoare folosite în tratamentul LGL. Rata de răspuns global nu depăşeşte 35%. Analiza de secvenţiere profundă a clonelor LGL reziduale dezvăluie faptul că ciclofosfamida poate eradica clonele LGL, oferind un răspuns durabil, pe când MTX şi Ciclosporina A sunt asociate cu persistenţa clonelor leucemice. Un trial clinic randomizat important este în desfăşurare în Franţa (NCT01976182) care investighează tratamentul de primă linie cu MTX vs cel cu ciclofosfamida, în urma căruia se va demonstra eficacitatea cea mai mare a uneia dintre ele în tratamentul LGL. Dacă este prezentă anemia, Ciclosporina A este preferată ca fiind de prima sau a doua linie^19, mai ales în cazul aplaziei pure de linie roşie. În urma tratamentului LGL cu aceste 3 imunosupresoare, răspunsul clinic este obţinut, dar recăderea este frecventă din cauza persistenţei clonei leucemice.
┌──────────────┬────────────┬────────┬─────────┬─────────┐
│ │Tipul │Număr │ORR % │RC (Nr. │
│Tratament │studiului │pacienţi│(Nr. │pacienţi)│
│ │ │ │pacienţi)│ │
├──────────────┼────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Methotrexar │ │ │ │ │
├──────────────┼────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Sanikommu et │Retrospectiv│34 │44% (15) │ │
│al (2018)^8 │ │ │ │ │
├──────────────┼────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Bareau et al │Retrospectiv│36 │44% (16) │14% (5) │
│(2010)^7 │ │ │ │ │
├──────────────┼────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Loughran et al│Prospectiv │10 │60% (6) │50% (5) │
│(1994)^52 │ │ │ │ │
├──────────────┼────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Loughran et al│Prospectiv │54 │38% (21) │5% (3) │
│(2015)^45 │ │ │ │ │
├──────────────┼────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Coclofosfamida│ │ │ │ │
├──────────────┼────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│sanikommu et │Retrospectiv│22 │47% (10) │ │
│al (2018)^8 │ │ │ │ │
├──────────────┼────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Moignet et al │Retrospectiv│45 │72% (32) │47% (21) │
│(2018)^53 │ │ │ │ │
├──────────────┼────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Poullot et al │Retrospectiv│13 │69% (9) │46% (6) │
│(2014)^54 │ │ │ │ │
├──────────────┼────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Dhodapkar et │Retrospectiv│16 │63% (10) │38% (6) │
│al (1994) ^55 │ │ │ │ │
├──────────────┼────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Ciclosporina │ │ │ │ │
├──────────────┼────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Sanikommu et │Retrospectiv│44 │45% (20) │ │
│al (2018)^8 │ │ │ │ │
├──────────────┼────────────┼────────┼─────────┼─────────┤
│Osuji et al │Retrospectiv│14 │92% (13) │ │
│(2006) ^36 │ │ │ │ │
└──────────────┴────────────┴────────┴─────────┴─────────┘
● Tratamentul de linia a doua: - Analogi purinici (Fludarabina, cladribina, deoxycoformicin** şi bendamustina*) pot fi propuse în cazul recăderii sau în caz de boală refractară la prima linie de tratament. Aceste molecule au fost raportate ca având un răspuns promiţător (răspuns global de aprox. 79%), în cazul câtorva pacienţi.^20 – Polichimioterapia bazată CHOP-like (ciclofosfamida, doxorubicin, vincristin, prednisone) sau terapiile conţinând citarabină sunt ineficiente şi toxice la pacienţii cu LGL cronică. Aceste tratamente pot fi propuse în cazul cazurilor de LGL agresive. În cazul LGL refractare la terapiile anterioare, allotransplantul de celule stern poate fi luat în considerare. Într-o serie de 15 pacienţi care au primit auto sau allotransplant de celule stem, la 6 pacienţi a fost păstrat răspunsul complet după transplant.^21 – Alemtuzumab* a fost propus la bolile refractare în serii limitate, cu o rată de răspuns globală de 60%, dar toxicitatea şi disponibilitatea acestuia fiind limitată în utilizare.^22 – Rituximabul*, anticorp monoclonal anti CD20, a fost utilizat paradoxal la pacienţii care prezentau în acelaşi timp poliartrita reumatoidă şi LGL cu un răspuns aparent. ● Splenectomia poate fi propusă în cazul splenomegaliei simptomatice asociate sau nu cu citopenie, cu o rată de răspuns globală de 56%, dar răspunsul susţinut este frecvent.^23 ● Terapii noi: Un trial de faza 2 care utilizează inhibitor de farnesiltransferază, tipifarnib (Zarnestra), a înrolat un total de 8 pacienţi. Raţionamentul pentru acest trail a fost bazat pe datele preclinice care au evidenţiat faptul că Ras activate constituţional este o cale de supravieţuire în LGL.^24 Cu toate acestea, nu a fost observat un răspuns hematologic, dar au fost evidenţiate de scăderea a limfocitelor granulare mari în sânge şi în măduva hematogenă, îmbunătăţirea hematopoiezei şi creşterea coloniilor hematopoietice in vitro. A fost remarcată îmbunătăţirea în hipertensiunea pulmonară a unui pacient.^25 (a se vedea imaginea asociată) Bibliografie ^1 Dinmohamed AG, Brink M, Visser O, et al. Population-based analyses among 184 patients diagnosed with large granular lymphocyte leukemia in the Netherlands between 2001 and 2013. Leukemia. 2016;30:1449-1451. Google Scholar ^2 Shah MV, Hook CC, Call TG, et al. A population-based study of large granular lymphocyte leukemia. Blood Cancer J. 2016;6:e455. Google Scholar ^3 Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127:2375-2390. Medline, Google Scholar ^4 Imamura N, Kuramoto A. Effect of splenectomy in aggressive large granular lymphocyte leukaemia. Br J Haematol. 1988;69:577-578. Google ScholarView Full Reference List ^5 Suzuki R, Suzumiya J, Nakamura S, et al. Aggressive natural killer-cell leukemia revisited: large granular lymphocyte leukemia of cytotoxic NK cells. Leukemia. 2004;18:763-770. Google Scholar ^6 Shah MV, Hook CC, Call TG, et al. A population-based study of large granular lymphocyte leukemia. Blood Cancer J. 2016;6:e455. Google Scholar ^7 Zhang R, Shah MV, Loughran TP. The root of many evils: indolent large granular lymphocyte leukaemia and associated disorders. Hematol Oncol. 2010;28:105-117. Google Scholar ^8 Viny AD, Lichtin A, Pohlman B, et al. Chronic B-cell dyscrasias are an important clinical feature of T-LGL leukemia. Leuk Lymphoma. 2008;49:932-938. Google Scholar ^9 Lamy T, Moignet A, Loughran TP. LGL leukemia: from pathogenesis to treatment. Blood. 2017;129:1082-1094. Google Scholar ^10 Rajala HLM, Eldfors S, Kuusanmδki H, et al. Discovery of somatic STAT5b mutations in large granular lymphocytic leukemia. Blood. 2013;121:4541-4550. Google Scholar ^11 Gentile TC, Uner AH, Hutchison RE, et al. CD3+, CD56+ aggressive variant of large granular lymphocyte leukemia. Blood. 1994;84:2315-2321. Medline, Google Scholar ^12 Garrido P, Ruiz-Cabello F, Bárcena P, et al. Monoclonal TCR-Vbeta13.1+/CD4+/NKa+/CD8-/+dim T-LGL lymphocytosis: evidence for an antigen-driven chronic T-cell stimulation origin. Blood. 2007;109:4890-4898. Google Scholar ^13 Rodríguez-Caballero A, García-Montero AC, Bárcena P, et al. Expanded cells in monoclonal TCR- alphabeta+/CD4+/NKa+/CD8-/+dim T-LGL lymphocytosis recognize hCMV antigens. Blood. 2008;112:4609-4616. Google Scholar ^14 Andersson E, Tanahashi T, Sekiguchi N, et al. High incidence of activating STAT5B mutations in CD4-positive T-cell large granular lymphocyte leukemia. Blood. 2016;28:2465-2468. Google Scholar ^15 Semenzato G, Zambello R, Starkebaum G, et al. The lymphoproliferative disease of granular lymphocytes: updated criteria for diagnosis. Blood. 1997;89:256-260. Google Scholar ^16 Zambello R, Falco M, Della Chiesa M, et al. Expression and function of KIR and natural cytotoxicity receptors in NK-type lymphoproliferative diseases of granular lymphocytes. Blood. 2003;102:1797-1805. Google Scholar ^17 Scquizzato E, Teramo A, Miorin M, et al. Genotypic evaluation of killer immunoglobulin-like receptors in NK-typelymphoproliferative disease of granular lymphocytes. Leukemia. 2007;21:1060-1069. Google Scholar ^18 Lamy T, Loughran TP. How I treat LGL leukemia. Blood. 2011;117:2764-2774. Google Scholar ^19 Go RS, Tefferi A, Li CY, Lust JA, Phyliky RL. Lymphoproliferative disease of granular T lymphocytes presenting as aplastic anemia. Blood. 2000;96:3644-3646. Google Scholar ^20 Zaja F, Baldini L, Ferreri AJ, et al. Bendamustine salvage therapy for T cell neoplasms. Ann Hematol. 2013;92:1249-1254. Google Scholar ^21 Marchand T, Lamy T, Finel H, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for T-cell large granular lymphocyte leukemia: a retrospective study of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Leukemia. 2016;30:1201-1204. Google Scholar ^22 Dumitriu B, Ito S, Feng X, et al. Alemtuzumab in T-cell large granular lymphocytic leukaemia: interim results from a single- arm, open-label, phase 2 study. Lancet Haematol. 2016;3:e22-e29. Google Scholar ^23 Subbiah V, Viny AD, Rosenblatt S, Pohlman B, Lichtin A, Maciejewski JP. Outcomes of splenectomy in T-cell large granular lymphocyte leukemia with splenomegaly and cytopenia. Exp Hematol. 2008;36:1078-1083. Google Scholar ^24 Epling-Burnette PK, Bai F, Wei S, et al. ERK couples chronic survival of NK cells to constitutively activated Ras in lymphoproliferative disease of granular lymphocytes (LDGL). Oncogene 2004;23(57):9220-9229. ^25 Epling-Burnette PK, Sokol L, Chen X, et al. Clinical improvement by farnesyltransferase inhibition in NK large granular lymphocyte leukemia associated with imbalanced NK receptor signaling. Blood 2008;112(12):4694-4698. -----
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
