Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
────────── Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.────────── AMILOIDOZA SISTEMICĂ TIP LANŢ UŞOR (AL) Introducere: Amiloidoza primară tip lanţ uşor (AL) este o boală malignă, clonală a plasmocitelor, înrudită cu mielomul mutiplu. AL este o boală rară cu o incidenţă de 9-14 cazuri noi/milion în SUA (aproximativ 1/5 din incidenţa mielomului multiplu). Sunt raportate incidente similare în Europa. Media de vârstă este 64 ani. Amiloidoza AL poate să apară la pacienţii cu discrazii plasmocitare (Mielom multiplu, Boala Waldenstrom). 10 – 15 % din pacienţii cu MM asociază amilodoză tip lanţ uşor. La pacienţii cu amiloidoză, prezenta hipercalcemiei, durerilor osoase sau leziunilor osteolitice sugerează asocierea mielomului multiplu cu amiloidoză (aprox. 10% din cazurile de AL îndeplinesc criteriile de mielom multiplu - CRAB). Diagnosticul amiloidozei tip AL: Anamneza: - AHC: rude cu afectare cardiacă, neuropatie, afectare renală, afectare hepatică. Istoricului familial pozitiv sugerează o amiloidoză tip ereditar (transthyretina, Lyzozim….) – APP: sindromul de tunel carpian, ciroza de etiologie neprecizată, alte boli asociate – Semne şi simptome: edeme (hipoproteinemice sau de insuficientă cardiacă), dispnee, scădere ponderală, leziuni vasculitice, sindrom de ochi uscat, ameţeli la trecerea în ortostatism, constipaţie sau diaree apărute recent, impotenţa recent apărută, macroglosie, hipotensiune ortostatică, caşexie, tulburări de ritm cardiac, hepatomegalie etc. Prezentări clinice frecvente: - Sindrom nefrotic (70% prezintă afectare renală, mai frecvent proteinuria izolată cu sindrom nefrotic clinic) – Cardiomiopatie restrictivă (60%) – Polineuropatie SN periferic (20%) – Afectare de SN autonom (15%): hipotensiune ortostatică, diaree, constipaţie, impotenţă sexuală, tulburări micţionale. – Hepatomegalie (70%) – Macroglosie şi afectarea altor grupe musculare (pseudohipertrofie = infiltrare amiloidică a musculaturii ce determină mărire de volum vizibilă). Artropatie prin depozite de amiloid intraarticular – Purpură/alte manifestări cutanate (echimoze spontane sau la traumatisme minore, noduli subcutanaţi/plăci cutanate) – Diateze hemoragice (deficit de factor X prin captarea acestuia în depozitele de amiloid din ficat şi splină; scăderea sintezei factorilor de coagulare la pacienţii cu boală hepatică avansată, boala vonWillebrand dobândită). Totuşi, unii pacienţi cu tulburare hemoragică, nu prezintă modificări ale testelor de coagulare. În aceste cazuri, infiltrarea cu amiloid la nivelul vaselor sanguine (vasculită amiloidică) contribuie la manifestările hemoragice. – AL asociată cu IgM: rară. Entitate clinică distinctă, cu frecvenţa redusă a afectării cardiace şi crescută a afectării ganglionare şi de ţesuturi moi (ex. Ficat, SN, SNV) – AL asociată cu IgD: extrem de rară. Frecvenţă mai redusă de afectare renală sau cardiacă. Cele mai frecvente prezentări: fatigabilitate, edeme, parestezii, scădere ponderală, dispnee la efort, sindrom de tunel carpian. Investigaţii diagnostice: A. Teste pentru evaluarea afectării de organ: - Rinichi: Urina/24 ore (proteinuria), electroforeza proteinelor urinare; albumina serică, Clearance la creatinine. – Cord: Troponina T; NT-proBNP, Ecocardiografie, ECG; eventual IRM cardiac. Se poate face scintigrafie cu Tc (folosită uzual pentru evaluarea metastazelor osoase în oncologie) pentru diagnostic diferenţial cu amiloidoza tip transtiretină (senilă sau mutantă). – Ficat: FAS, GGT, BT, BD, ALT, AST, Albumina, Ecografie abdominală. Fibroscan (eventual CT/IRM abdominal) – Splina: hemogramă (evaluare pancitoză prin hiposplenism) şi Corpi Jolly eritrocitari (hiposplenism) – Coagularea: Dozare factor X – Sistemul nervos (SN): EMG şi studii de conducere nervoasă (posibil normale în cazul prezenţei neuropatiei de fibre mici = small fiber neuropathy) – Sistem Nervos Autonom: TA în clino/ortostatism, sudoscan – Consult oftalmologic - Test Schirmer ( sdr ochi uscat) – Tiroida: TSH – CT whole body: În cazul pacienţilor cu >10% plasmocite sau dureri osoase, se va efectua imagistică pentru evaluarea leziunilor osteolitice B. Detecţia proteinei monoclonale: - Electroforeza proteinelor serice/urinare cu imunofixare, – Dozarea lanţurilor uşoare libere. C. Biopsii organ afectat ( pentru toate biopsiile se va efectua coloraţia Roşu Congo în microscopie electronică cu lumină polarizată): - Biopsie din grăsimea abdominală ; – Biopsie medulară HP + IHC (kappa/lambda, TTR, Amiloid A) – Dacă biopsiile cutanată sau medulară sunt negative, dar amiloidoza este în continuare suspectată, se va efectua biopsie a organului posibil afectat (rinichi, ficat, muşchi, nerv, etc.) – Biopsie renală/rectală/gastrică/ganglionară/pulmonară/glande salivare/hepatică/pulmonară – Puncţie medulară cu examen FISH : t(4;14), t(11;14), del17p . Atenţie !!! - obligatoriu, preparatul tisular colorat cu Roşu Congo se va examina în lumina polarizată pentru a demonstra birefringenţa “măr verde” specifică amiloidului. – microscopie electronică se recomandă în special pentru biopsiile renale – imunohistochimia cu anticorpi specifici pentru kappa/lambda – se urmăreşte pozitivitatea depozitelor de amiloid. – dacă nu se poate identifica tipul de amiloid prin imunohistochimie se recomandă determinarea structurii primare a fibrilelor de amiloid prin secvenţierea proteinelor / analiza de mass spectometrie. – testare ADN pentru suspiciunea de amiloidoză ereditară Criterii de diagnostic (Mayo Clinic şi IMVVG) - sunt necesare toate cele 4 criterii: Prezenţa sindromului clinic sistemic legat de amiloidoză (ex. afectare renală, hepatică, cardiacă, gastrointestinală sau sistem nervos). Coloraţie Rosu de Congo pozitivă în orice ţesut (grăsime abdominală, PBO, biopsie de organ) sau prezenţa de fibrile de amiloid la microscopul electronic. Dovadă că amiloidul este format din depozite de lanţuri usoare (tipizarea amiloidului). Prezenţa unei proliferari plasmocitare monoclonale (prezenţa proteinei monoclonale în ser/urină; raport K/L anormal sau prezenţa plasmocitelor clonale în măduva osoasă) Diagnostic diferenţial al amiloidozei primare se face cu alte tipuri de amiloidoză şi cu alte tipuri de boli monoclonale de depozit, deoarece evoluţia clinică şi terapia sunt evident diferită.
┌────────────────────┬─────────────────┐
│ │Alte forme de │
│ │boli de deposit │
│Alte forme de │ale │
│amiloidoză │imunoglobulinelor│
│ │monoclonale │
│ │(MIDD): │
├────────────────────┼─────────────────┤
│- ATTRwt si ATTR │Sunt 4 grupe │
│familială │majore de MIDD: │
│- AA (complicaţie a │1. Amiloidoza AL │
│bolilor inflamatorii│2. LCDD (boala de│
│cronice: PAR, │depozit a │
│bronşiectazii, boala│lanţurilor │
│Crohn, osteomielită,│usoare) │
│febra familială │3. Boala de │
│Mediteraneană) │depozit a │
│- Amiloidoza │lanţurilor grele │
│localizată (arborele│şi usoare │
│traheobronşic, tract│4. Boala de │
│urinar, cutanat) │depozit a │
│ │lanţurilor grele │
└────────────────────┴─────────────────┘
TRATAMENTUL Tratamentul amiloidozei tip lanţ uşor (AL) este similar cu cel al mielomului multiplu (MM). INDICAŢII DE TRATAMENT: afectarea organică este indicaţie obligatorie de tratament, cu excepţia leziunilor localizate, care beneficiază de tratament local. TERAPIA DE PRIMĂ LINIE ÎN AMILOIDOZA TIP AL: Determinarea eligibilităţii pentru autotransplant medular: Toţi pacienţii nou diagnosticaţi trebuie să fie evaluaţi pentru stabilirea eligibilităţii în vederea efectuării autrotransplantului de celule stem. Criteriile de eligibilitate variază în funcţie de ţară şi experienţa centrului de transplant. În majoritatea ţărilor europene, autotransplantul se efectuează, în principal, la pacienţii sub 65 ani. În general, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele criterii de eligibilitate: - Vârsta ≤ 70 ani (în funcţie de experienţa centrului de transplant medular) – Troponina < 0.06 ng/ml – TA sistolică ≥ 90 mmHg – Clearance la creatinine ≥ 30 ml/min (dacă nu sunt în program cronic de dializă) – Status de performanţă ECOG ≤ 2 – Status funcţional NYHA clasa I sau II – Nu mai mult de 2 organe afectate semnificativ (ficat, rinichi, inimă sau sistem nervos autonom) – Fără revărsat pulmonar mare – Independent de oxigenoterapie Acestea sunt ghiduri, dar decizia eligibilităţii de transplant se face pe baza analizei risc-beneficiu, nevoile şi dorinţele pacientului. Important: pacienţii cu deficit sever de factor X (<25%) au o mortalitate legată de transplant de aproximativ 50%. În cazuri selectate, se poate efectua transplant cardiac (afectare cardiacă majoră) şi renal urmat de autotransplant medular. Pacienţii eligibili pentru transplant: Pacienţii pot efectua autotransplant, fără tratament de inducţie. Tratament de inducţie (2-4 cicluri pe bază de bortezomib*, ex CyBorD* dacă este anticipată o perioadă de aşteptare mai mare de 2 luni până la autotransplant sau dacă plasmocitele medulare sunt ≥ 10%. Medicamente precum lenalidomida* şi talidomida* nu sunt folosite la inducţie. Pacienţii ineligibili pentru transplant medular: Se încurajează participarea în trialuri clinice, dacă acestea sunt disponibile. Tratamentul recomandat, în afara trialurilor clinice: CyBorD* sau VMP* (recomandări bazate pe trialuri clinice care demonstrează răspunsuri şi tolerabilitate încurajatoare). În cazul pacienţilor care nu pot tolera tratamentul cu bortezomib (neuropatie senzitivă dureroasă), se recomandă tratament tip MP (melfalan şi dexametazon).
┌──────────────────────┬───────────────┐
│CyBorD/28 zile │MP/28 zile │
├──────────────────────┼───────────────┤
│• Bortezomib* 1.3 mg/ │ │
│mp sc., săptămânal │• Melfalan 0.22│
│• Ciclofosfamida 500 │mg/kg po z 1 -4│
│mg po/iv, săptămânal │• Dexametazon │
│• Dexametazon 20-40 mg│40 mg po z 1 -4│
│po/iv, săptămânal │ │
├──────────────────────┼───────────────┤
│In funcţie de gradul │Doza de │
│de citopenie şi de │melfalan se │
│celelalte reacţii │poate reduce la│
│adverse, se poate │25-30% la │
│administra 3 │pacienţii cu │
│săptămâni, cu o │insuficienţă │
│săptămână pauză │renală. │
├──────────────────────┼───────────────┤
│Profilaxie cu │Tratament │
│Aciclovir. │continuat timp │
│ │de 9 cicluri │
├──────────────────────┼───────────────┤
│Hidratare orală │ │
│abundentă şi micţiuni │ │
│frecvente pentru a │ │
│evita cistita │ │
│hemoragică. │ │
└──────────────────────┴───────────────┘
┌──────────┬───────────────┬──────────────┐
│Fit │Intermediar-fit│Fragil │
│(15-25)% │(50-60%) │(20-30%) │
├──────────┼───────────────┼──────────────┤
│Vârsta < │ │ │
│65 ani (> │NTprobBNP < │Stadiu IIIb │
│pentru │8500 ng/ml │NYHA ≥ III │
│vârstnicii│ │ │
│fit) │ │ │
├──────────┼───────────────┼──────────────┤
│NT-probBNP│ │ │
│< 5000 ng/│ │ │
│L │ │ │
├──────────┼───────────────┼──────────────┤
│cTnT < │ │ │
│0.06 ng/mL│ │ │
├──────────┼───────────────┼──────────────┤
│PS 0-2 │ │ │
├──────────┼───────────────┼──────────────┤
│eGRF > 50 │ │ │
│ml/min/ │ │ │
│1.73 mp │ │ │
├──────────┼───────────────┼──────────────┤
│Clasa NYHA│ │ │
│< III, FE │ │ │
│> 45% │ │ │
├──────────┼───────────────┼──────────────┤
│TAs > 90 │ │ │
│mmHg (în │ │ │
│picioare) │ │ │
├──────────┼───────────────┼──────────────┤
│DLCO > 50%│ │ │
├──────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │Combinaţii de │
│AutoTMO │ │cure low-dose │
│MEL 200^1:│BMDex: CR/VGPR │bazate pe │
│CR/VGPR │50-60% │bortezomib (OS│
│50-60% │ │3-7 luni): CR/│
│ │ │VGPR 20-30% │
├──────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │(Cy)BorD, │Transplant │
│ │cruţare cellule│cardiac la │
│Inducţie^2│stem, de │pacienţii < 65│
│cu CyBorD │preferat în │ani fără │
│dacă │insuficianţă │afectare │
│plasmocite│renală şi la │extracardiacă │
│MO > 10%^3│pacienţii cu │semnificativă.│
│ │+1q21 │Chimioterapie │
│ │ │în aşteptare^5│
├──────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │MDex, de │Dispozitiv de │
│ │preferat în │asistare VS │
│VelDex │cazul │(Sv la un an │
│dacă < CR^│neuropatiei şi │de 64%) │
│4 │la pacienţii cu│ICD în cazuri │
│ │t (11;14) │atent │
│ │ │selectate │
└──────────┴───────────────┴──────────────┘
EVALUAREA RĂSPUNSULUI DE TRATAMENT: Monitorizarea răspunsului la tratament: - La 2 luni (după 2 cicluri): scăderea dFLC >50% – După 4-6 cicluri sau în Z100 post autotransplant: scăderea dFLC < 40 mg/l – Evaluarea pacienţilor lunar în primul an şi atâta timp cât sunt în tratament. EFPP şi dozare FLC lunar (la 2 luni). Pentru evaluarea răspunsului de organ, sunt urmăriţi următorii parametrii, de obicei la intervale de 3 luni: - Troponina, NTproBNP – Creatinina, Proteinuria/24 ore – Teste hepatice – ECG, Ecocardiografie Criterii validate pentru evaluarea raspusului precoce (la 3 şi 6 luni de tratament) 1. Răspuns hematologic: - Răspuns complet (CR): imunofixare proteine serice şi urinare negative + lanţuri uşoare libere (FLC) normale – Very Good Parţial Response (VGPR): dFLC < 40 mg /dl – Răspuns parţial (PR); scăderea dFLC cu peste 50% – Low dFLC response: dFLC < 10 mg/L 2. Răspuns cardiac: scăderea NTproBNP cu > 30% şi cu > 300 ng/L 3. Răspuns renal: reducerea proteinuriei cu > 30% (urina/24 ore) 4. Răspuns pe afectarea hepatică: reducerea fosfatazei alcaline cu > 50% şi / sau reducerea diametrului hepatic cu peste 2 cm. 5. Răspuns pe afectarea neurologică: - îmbunătăţirea vitezelor de conducere (EMG). Criterii pentru progresia bolii: 1. Hematologic: - din CR: orice CM detectabil sau raport k/l anormal (lanţul uşor trebuie să se dubleze) – din PR: creştere cu 50% a CM seric (> 0.5 g/l) sau creştere cu 50% a CM urinar (> 200 mg/zi) – creşterea lanţului uşor cu 50% (> 100 mg/l) 2. Cardiac: - creşterea NTproBNP (> 30% şi cu 300 ng/L) sau a cTn (> 33%) sau – scăderea FEVS (scădere cu ≥ 10%) 3. Renal: - creştere cu 50% (cel puţin 1 g/zi) a proteinuriei/24 ore sau – scăderea clearancelui la creatinine sau creşterea creatininei cu 25% 4. Hepatic: - creşterea cu 50% a FAS (comparativ cu nadirul) 5. SNP: - neuropatie progresivă pe EMG sau studii de viteze de conducere RECĂDEREA: Când se începe tratamentul: Linia a II-a trebuie să fie începută rapid la progresia FLC, înainte să apară afectarea cardiacă. Supravieţuirea medie de 62 luni în cazul absenţei progresiei NTproBNP şi de numai 17 luni în cazul progresiei NTproBNP. Tipul de tratament: Expuşi la Bortezomib*: MP, autotransplant medular, imunomodulatori (lenalidomidă, pomalidomidă, talidomidă) Bortezomib-naivi: bortezomib*, ixazomib** Alkilant-naiv: AutoTMO, MDex Daratumumab* (în combinaţii). Regimuri pe bază de lenalidomidă**: - Lenalidomida 15 mg po z1-21 – Dexametazon 40 mg po z1, 8, 15, 22 – +/- CFA Pomalidomidă*+Dexametazon: - Pomalidomidă 2 mg/zi z1-28 – Dexametazon 40 mg/zi, po. z1-, 8, 15, 22 Regimuri pe bază de talidomidă*: – CFA 500 mg săptămânal – Talidomidă 50 mg/zi (prima săptămână, se poate creşte la 200 mg în decurs de 4 săptămâni, în funcţie de toleranţă. Reacţii Adverse: bradicardie, agravarea insuficientei cardiace, neuropatie. Necesită tromboprofilaxie) – Dexametazon 20-40 mg săptămânal Daratumumab*: în studii clinice, aparent cu rezultate bune. Anticorp NEOD0001**: împotriva proteinei anormale din amiloidoza AL. A dovedit răspuns pe biomarkerii cardiaci şi renali (în trialuri clinice). Atenţie: - medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru aceasta indicaţie - medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România. Schema de management a pacientului cu amiloidoză tip AL [4]: (a se vedea imaginea asociată) Bibliografie: ^1. Kyle RA, Lions A, Beard CM, et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnestota, 1950 through 1989. Blood 1992; 79:1817. ^2. Quock TP, Yan T, Chang E, et al. Epidemiology of AL amyloidosis: a real-world study using US claims data. Blood Adv 2018; 2:1046. ^3. Rajkumar SV, Dispenzieri A. Clinical presentation, laboratory manifestations, and diagnosis of immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis. UpToDate, 2020. ^4. Rajkumar SV, et al. Treatment and prognosis of immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis and light and heavy chain deposition diseases, UpToDate, 2020 ^5. Palladini et al. What is new in diagnosis and management of light chain amyloidosis? Blood, 2016 ----------
Newsletter GRATUIT
Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email
Comentarii
Fii primul care comenteaza.
