────────── Conţinute de ORDINUL nr. 188/64/2022, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 100 din 1 februarie 2022.────────── 1. La anexa nr. 1, în tabel, după poziţia 276 se introduc zece noi poziţii, poziţiile 277-286, cu următorul cuprins: "
┌───┬─────────┬────────────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol │ │
├───┼─────────┼────────────────────────────┤
│277│A11DA03 │BENFOTIAMINUM │
├───┼─────────┼────────────────────────────┤
│278│A11DBN1 │COMBINAŢII │
├───┼─────────┼────────────────────────────┤
│279│B02BD02 │RURIOCTOCOG ALFA PEGOL │
├───┼─────────┼────────────────────────────┤
│280│C09BB02 │COMBINAŢII │
│ │ │(ENALAPRILUM+LERCANIDIPINUM)│
├───┼─────────┼────────────────────────────┤
│281│C09DB05 │COMBINAŢII │
│ │ │(IRBESARTANUM+AMLODIPINUM) │
├───┼─────────┼────────────────────────────┤
│282│D11AH05-A│DUPILUMABUM │
├───┼─────────┼────────────────────────────┤
│283│H05AA03 │PARATHYROID HORMONE │
├───┼─────────┼────────────────────────────┤
│284│J06BB16 │PALIVIZUMABUM │
├───┼─────────┼────────────────────────────┤
│285│L01XC33 │CEMIPLIMABUM │
├───┼─────────┼────────────────────────────┤
│286│M09AX01 │ACIDUM HIALURONICUM │
└───┴─────────┴────────────────────────────┘
" 2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 24 cod (A10AE54): DCI COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 24 cod (A10AE54): DCI COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) I. Indicaţie: COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este indicat la adulţi pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, ca adjuvant dietei şi exerciţiului fizic, adăugat la metformină administrată în asociere cu sau fără inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză ( SGLT-2). II. Criterii de includere în tratamentul specific: COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în asociere cu metformină cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulţi, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. Doze şi mod de administrare • COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este disponibil sub formă de două stilouri injectoare (pen-uri), care oferă diferite opţiuni de administrare, adică stiloul injector (pen-ul) • COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), respectiv stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM (30 - 60). Diferenţierea între concentraţiile stilourilor injectoare (pen-urilor) se bazează pe intervalul de doze al stiloului injector (pen-ului) • COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unităţi/ml + 50 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 10 şi 40 unităţi insulină glargin, în combinaţie cu 5 - 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40) • COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unităţi/ml + 33 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 30 şi 60 unităţi insulină glargin, în combinaţie cu 10 - 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60). Pentru a evita erorile de medicaţie, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menţionate în prescripţie concentraţia corectă şi numărul corect de trepte de dozare. Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină glargin şi depinde, de asemenea, de care dintre stilourile injectoare (pen-uri) se utilizează. Doza iniţială Tratamentul cu insulina bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1) ) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decât metformina şi inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de iniţierea administrării de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Doza iniţială de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior şi, recomandarea de a nu depăşi doza iniţială recomandată pentru lixisenatidă de 10 μg:
┌─────────────────┬──────────────────────────────┐
│ │Tratament anterior │
│ ├────────────┬────────┬────────┤
│ │Tratament │ │ │
│ │antidiabetic│Insulină│Insulină│
│ │oral │glargin │glargin │
│ │(pacienţi │(100 │(100 │
│ │netrataţi cu│unităţi/│unităţi/│
│ │insulină) │ml)**) │ml)**) │
│ │sau cu un │≥ 20 şi │≥ 30 şi │
│ │agonist al │≤ 30 │≤ 60 │
│ │receptorului│unităţi │unităţi │
│ │GLP-1) │ │ │
├────────┬────────┼────────────┼────────┼────────┤
│ │ │ │20 │ │
│ │Stiloul │10 trepte de│trepte │ │
│ │injector│dozare │de │ │
│ │(pen-ul)│(10 unităţi/│dozare │ │
│Doza │Suliqua │5 μg)*) │(20 │ │
│iniţială│(10-40) │ │unităţi/│ │
│şi │ │ │10 μg)*)│ │
│stiloul ├────────┼────────────┼────────┼────────┤
│injector│ │ │ │30 │
│(pen-ul)│Stiloul │ │ │trepte │
│ │injector│ │ │de │
│ │(pen-ul)│ │ │dozare │
│ │Suliqua │ │ │(30 │
│ │(30-60) │ │ │unităţi/│
│ │ │ │ │10 μg)*)│
└────────┴────────┴────────────┴────────┴────────┘
*) unităţi insulină glargin (100 unităţi/ml)/μg lixisenatidă **) Dacă se utilizează o insulină bazală diferită: • Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unităţi/ml), doza totală zilnică utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza iniţială de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). • Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeaşi regulă ca în cazul insulinei glargin (100 unităţi/ml). Doza zilnică maximă este de 60 unităţi de insulină glargin şi 20 μg lixisenatidă, ceea ce corespunde la 60 trepte de dozare. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie injectat o dată pe zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ca injecţia să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeaşi masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabilă masă. Ajustarea dozei Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se stabileşte în conformitate cu necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiţii de repaus. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul stabilirii dozei şi în săptămânile ulterioare. Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), doza poate fi ajustată până la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen). • Pentru doze > 40 trepte de dozare/zi, ajustarea dozei trebuie continuată cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60). • Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60), doza poate fi ajustată până la 60 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen). • Pentru doze totale zilnice > 60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Ajustarea dozei şi a orei de administrare a COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie efectuată de către pacienţi numai sub supraveghere medicală, cu monitorizare adecvată a glicemiei. Atenţionări speciale: 1. Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Pentru lixisenatidă, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani este limitată. 2. Insuficienţă renală COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi cu afecţiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică privind utilizarea lixisenatidei. Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, care utilizează COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei. 3. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacităţii diminuate de gluconeogeneză şi scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). 4. Copii şi adolescenţi COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi. III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c, creatinina, rata filtrării glomerulare la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c). 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. V. Precauţii COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. 1. Hipoglicemie Hipoglicemia a fost reacţia adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Hipoglicemia poate apărea dacă doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti factori includ: - schimbare a zonei de injectare - îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobişnuită, crescută sau prelungită - afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omitere a unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente - lixisenatida şi/sau insulina în asociere cu o sulfoniluree pot duce la creşterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie administrat în asociere cu o sulfoniluree. Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. 2. Pancreatită acută Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM); dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită. 3. Afecţiuni gastro-intestinale severe Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la această grupă de pacienţi. 4. Insuficienţă renală severă La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, nu există experienţă terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal 5. Medicamente administrate concomitent~. Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Recomandări specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) 6. Deshidratare: Pacienţii trataţi cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide. 7. Formare de anticorpi Administrarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formare de anticorpi anti-insulină glargin şi/sau anti-lixisenatidă. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi poate face necesară ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie. Evitarea erorilor de medicaţie Pacienţii trebuie instruiţi să verifice întotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) înainte de fiecare injecţie, pentru a evita înlocuirea accidentală a unei concentraţii de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) cu cealaltă şi înlocuirea din greşeală cu alte medicamente antidiabetice injectabile. Pentru a evita erorile de administrare şi un potenţial supradozaj, nici pacienţii şi nici profesioniştii din domeniul sănătăţii nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartuşul aflat în stiloul injector (pen-ul) preumplut. Grupe de pacienţi neinvestigate COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat în asociere cu inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide si pioglitazonă. Reacţii adverse a. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost hipoglicemia şi reacţiile adverse gastro- intestinale. Reacţiile adverse gastro-intestinale (greaţă, vărsături şi diaree) au fost reacţiile adverse raportate frecvent în timpul perioadei de tratament. Reacţiile adverse gastro-intestinale au fost predominant uşoare şi tranzitorii. b. Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii alergice (urticarie) posibil asociate cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost raportate la 0,3% din pacienţi. În timpul utilizării după punerea pe piaţă a insulinei glargin şi a lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reacţii alergice generalizate, inclusiv reacţie anafilactică şi angioedem. c. Imunogenitate: Administrarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formarea de anticorpi împotriva insulinei glargin şi/sau a lixisenatidei. După 30 săptămâni de tratament cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în două studii clinice de fază 3, incidenţa formării de anticorpi anti-insulină glargin a fost de 21,0% şi 26,2%. La aproximativ 93% din pacienţi, anticorpii anti-insulină glargin au prezentat reactivitate încrucişată la insulina umană. Incidenţa formării de anticorpi anti-lixisenatidă a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulină glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatidă nu au avut un impact relevant clinic asupra siguranţei sau eficacităţii. d. Reacţii la nivelul locului de injectare.~ Anumiţi pacienţi (1,7%) care urmează terapie care conţine insulină, inclusiv COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), au prezentat eritem, edem local şi prurit la locul injectării. Pentru informaţii detaliate cu privire la reacţiile adverse, interacţiuni cu alte medicamente, proprietăţi farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului Combinaţii (insuline glargine + lixisenatidum) VII. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea, continuarea şi monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare. Prescripţia medicală trebuie să menţioneze intervalul de doze şi concentraţia stiloului injector (pen-ului) preumplut combinaţii (insuline glargine + lixisenatidum), precum şi numărul de trepte de dozare care trebuie administrate.” " 3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM I. Indicaţii şi criterii de includere în tratamentul specific: DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat. Asocierile de medicamente antidiabetice sunt: • semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum • semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum + sulfoniluree • semaglutidum (schema terapeutica 1) + sulfoniluree • semaglutidum (schema terapeutica 1) + metforminum + insulinum. • semaglutidum (schema terapeutica 1) + pioglitazonum + insulinum. Schema terapeutică 1 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum ulterior Schema terapeutică 2 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum timp de 12 saptamani + 1mg/saptamanal semaglutidum ulterior DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, ca terapie adăugată la dietă şi exerciţii fizice: • sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată din cauza intoleranţei sau contraindicaţiilor • în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat. Menţiuni de translatare a tratamentului între Semaglutidum oral şi Semaglutidum injectabil subcutanat. Administrarea orală de Semaglutidă 14 mg o dată pe zi este comparabilă cu administrarea injectabilă subcutanat de Semaglutidă 0,5 mg o dată pe săptămână. Nu a fost stabilită o doză echivalentă cu administrare orală pentru doza de Semaglutidă 1,0 mg administrată s.c.. Nu se pot administra concomitent forma orală şi forma injectabilă. Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum oral 14 mg/zi pot fi translataţi pe Semaglutinum 0,5mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână; aceştia pot începe tratamentul injectabil după ultimă doză administata de Semaglutidum oral. Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum 0,5mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână, pot fi translataţi pe Semaglutidum oral concentraţie 7mg sau 14 mg/zi; aceştia pot începe tratamentul cu Semaglutidum oral, la 7 zile sau mai mult după ultimă doză de Semaglutidum injectabil. Doze şi mod de administrare DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă Doze Doza iniţială este de 0,25 mg semaglutidum, administrată o dată pe săptămână. După 4 săptămâni, doza trebuie crescută la 0,5 mg, administrată o dată pe săptămână. Doza de semaglutidum 0,25 mg nu reprezintă o doză de întreţinere. Administrarea săptămânală de doze mai mari de 1 mg nu este recomandată. Când semaglutidum este adăugat la tratamentul existent cu metformin şi/sau tiazolidindionă, dozele uzuale de metformin şi/sau tiazolidindionă pot rămâne neschimbate. Când se adaugă semaglutidum la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. Nu este necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge în vederea ajustării dozei de semaglutidum. Cu toate acestea, când se iniţiază tratamentul cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau o insulină, este posibil să fie necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. Doză omisă Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil şi în decurs de 5 zile după omitere. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunţe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienţii îşi pot relua schema terapeutică obişnuită, cu administrare o dată pe săptămână. Mod de administrare Semaglutidum se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente. Semaglutidum se injectează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau în partea superioară a braţelor. Locul injectării poate fi modificat, fără a fi necesară ajustarea dozei. Semaglutidum nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular. Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât perioada dintre administrarea a două doze este de cel puţin 3 zile (>72 ore). După selectarea unei noi zile de administrare, trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână. DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate Doze Doza iniţială este de 3 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, doza trebuie crescută la o doză de întreţinere de 7 mg, administrată o dată pe zi. După cel puţin o lună de tratament cu o doză de 7 mg o dată pe zi, doza poate fi crescută la o doză de întreţinere de 14 mg o dată pe zi, pentru a realiza un control glicemic mai bun. Doza maximă recomandată zilnic este de 14 mg semaglutidă. Administrarea a două comprimate de 7 mg pentru a obţine efectul dozei de 14 mg nu a fost studiată şi, prin urmare, nu este recomandată. Când semaglutida este utilizată în asociere cu metformin şi/sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) sau tiazolidindionă, tratamentul cu dozele uzuale de metformin şi/sau SGLT2i sau tiazolidindionă se poate continua. Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru a ajusta doza de semaglutidă. Auto- monitorizarea glicemiei este necesară în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu semaglutidă şi se reduce doza de insulină. Se recomandă o abordare etapizată de reducere a dozei de insulin Doză omisă Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunţe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua următoare Mod de administrare Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate se administreaza oral o dată pe zi. Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, la orice oră din zi. Trebuie înghiţit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se ştie dacă acest lucru afectează absorbţia semaglutidei. Pacienţii trebuie să aştepte cel puţin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente administrate oral. Dacă timpul de aşteptare este mai mic de 30 de minute, absorbţia de semaglutidă scade II. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, şi anume medicul diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte şi în baza parametrilor clinici şi paraclinici. Eficienţa terapiei trebuie probată clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 2. Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c). 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calitaţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun. III. Contraindicaţi Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizar Semaglutidum nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Semaglutidum nu este un substitut pentru insulină. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la pacienţii insulino-dependenţi la care s-a întrerupt sau s-a redus rapid doza de insulină atunci când s-a iniţiat tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1 Nu există experienţă privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa IV NYHA şi, de aceea, semaglutidum nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu există experienţă terapeutică privind utilizarea semaglutidei la pacienţii cu intervenţie chirurgicală bariatrică Efecte gastrointestinale Utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1 poate fi asociată cu reacţii adverse gastrointestinale. Acest fapt trebuie avut în vedere atunci când sunt trataţi pacienţi cu disfuncţie renală, deoarece greaţa, vărsăturile şi diareea pot duce la deshidratare, ce ar putea deteriora funcţia renală. Pacienţii trataţi cu semaglutidă trebuie avertizaţi asupra riscului potenţial de deshidratare în legătură cu reacţiile adverse gastrointenstinale şi cu privire la necesitatea măsurilor de precauţie pentru evitarea pierderii de lichide. Pancreatită acută Pancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1. Pacienţii trebuie informaţi asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidum trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidum nu trebuie reluată. La pacienţii cu antecedente de pancreatită se recomandă prudenţă. Hipoglicemie Pacienţii trataţi cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la iniţierea tratamentului cu semaglutidum. Retinopatie diabetică La pacienţii cu retinopatie diabetică trataţi cu insulină şi semaglutidum s-a observat un risc crescut de apariţie a complicaţiilor retinopatiei diabetice. Se recomandă prudenţă la utilizarea semaglutidum la pacienţii cu retinopatie diabetică trataţi cu insulină. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trataţi în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătăţirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme. Conţinutul de sodiu DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate Acest medicament conţine sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică privind utilizarea la pacienţii cu vârsta ≥75 de ani este limitată. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experienţa privind utilizarea semaglutidum la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată. Semaglutidum nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experienţa privind utilizarea semaglutidum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este limitată. Se recomandă prudenţă la tratarea acestor pacienţi cu semaglutidum. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea semaglutidum la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. V. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte. VI. Prescriptori: Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum şi alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, conform prevederilor legale în vigoare şi în baza protocolului terapeutic şi a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea tratamentului se poate face si de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 36 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 36 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM I. Indicaţie: Empagliflozinum este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca adjuvant la regimul alimentar şi exerciţiul fizic în plus faţă de alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. II. Criterii de includere în tratamentul specific: 1. Dublă terapie: a. Empagliflozinum în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. b. Empagliflozinum în asociere cu agonisti ai receptorului GLP-1 la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară c. Empagliflozinum în asociere cu inhibitori ai DPP-4 la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară d. Empagliflozinum în asociere cu insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. 2. Tripla terapie: a. Empagliflozinum cu Metformin şi Sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară b. Empagliflozinum cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară III. Doze şi mod de administrare Doza iniţială recomandată de DCI EMPAGLIFLOZINUM este de 10 mg o dată pe zi atunci când se administrează în monoterapie si terapie asociată suplimentară cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. La pacienţii care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 mp şi care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de 25 mg. Când empagliflozin este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, se poate avea în vedere o doză mai mică de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. La pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă cardiacă doza recomandată de empagliflozin este 10 mg o dată pe zi. IV. Monitorizarea tratamentului - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici. – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică – paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. V. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. VI. Atenţionări speciale la grupe speciale de pacienţi DCI EMPAGLIFLOZINUM nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet de tip 1. 1. Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2(SGLT2i) se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut de cetoacidoză diabetică (CAD) şi, dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu Empagliflozin se întrerupe imediat. 2. Insuficienţă renală*) *) Pentru informaţii detaliate cu privire la reacţiile adverse, interacţiuni cu alte medicamente, reacţii adverse, proprietăţi farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului EMPAGLIFLOZINUM extins. Pentru indicaţia de diabet zaharat de tip 2 la pacienţii cu RFGe sub 60 ml/minut/1,73 mp sau ClCr < 60 ml/minut, doza zilnică de empagliflozin este limitată la 10 mg. Empagliflozin nu este recomandat atunci când RFGe se situează sub 30 ml/minut/1,73 mp sau ClCr sub 30 ml/minut. Din cauza mecanismului de acţiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcţia renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 mp sau ClCr ≥ 60 ml/min. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienţii cărora li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la aceştia. Pentru tratamentul insuficienţei cardiace la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, administrarea de empagliflozin 10 mg poate fi iniţiată sau continuată până la o valoare a RFGe de 20 ml/minut. 3. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este limitată şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienţi. 4. Vârstnici Nu se recomandă ajustarea dozei în funcţie de vârstă. La pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleţie volemică. Din cauza experienţei terapeutice limitate la pacienţii cu vârsta de 85 ani şi peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin. 5. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării empagliflozin la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. VII. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum şi alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, conform prevederilor legale în vigoare şi în baza protocolului terapeutic şi a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea tratamentului se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 37 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 37 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM I. Indicaţii: Dapagliflozina este indicată la pacienţii adulţi pentru tratamentul insuficient controlat al diabetului zaharat de tip 2, în asociere cu dieta şi programul de exerciţii fizice în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree inclusiv insulina, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2. II. Criterii de includere în tratamentul specific: 1. Dublă terapie: a. Dapagliflozinum în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. b. Dapagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. c. Dapagliflozinum în asociere cu insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. 2. Tripla terapie: a. Dapagliflozinum cu Metformin şi sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară b. Dapagliflozinum cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară III. Doze şi mod de administrare. Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menţionate anterior iar la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi insuficienţă cardiacă se recomandă aceeaşi doză, de 10 mg Dapagliflozinum. Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei. IV. Monitorizarea tratamentului: - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici. – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. V. Contraindicaţii. Dapagliflozin este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi. VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: - Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1. – Insuficienţa renală: Utilizarea Dapagliflozinum nu necesită ajustarea dozei în funcţie de raţă de filtrare glomerulară (RFG). Molecula Dapagliflozinum poate fi iniţiată la pacienţii cu RFG ≥ 25 ml/minut. Datorită experienţei limitate, iniţierea cu Dapagliflozinum nu este recomandată la pacienţii cu RFG< 25ml/minut. La pacienţii cu diabet zaharat, eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este redusă la valori ale ratei filtrării glomerulare (RFG) < 45 ml/minut şi este probabil absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Astfel, dacă RFG scade sub 45 ml/minut, la pacienţii cu diabet zaharat trebuie luat în considerare un tratament hipoglicemiant suplimentar dacă este necesară îmbunătăţirea controlului glicemic în continuare. – Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2(SGLT2i) se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut de cetoacidoză diabetică (CAD) şi dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu Dapagliflozinum se întrerupe imediat. – Insuficienţa hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată nu este necesară ajustarea dozei de Dapagliflozinum.La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea dozei iniţiale de 5 mg şi în funcţie de toleranţă, se poate ajusta la 10 mg. – Dacă există suspiciunea de gangrenă Fournier se va întrerupe administrarea de Dapagliflozinum şi se instituie tratamentul specific acesteia. VII. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM 1. Adulţi I. Criterii de includere Romiplostinum este indicat pacienţilor adulţi cu purpura trombocitopenică imună (idiopatică) cronică (PTI), care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline). II. Criterii de excludere: - insuficienţă hepatică; – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. III. Tratament Doze: • romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecţie subcutanată; • doza iniţială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcţie de greutatea corporală actuală a pacientului; • calcularea dozei:
┌────────────┬─────────────────────────┐
│Doza │Greutatea*) în kg x Doza │
│iniţială sau│exprimată în μg/kg = Doza│
│dozele │individuală a pacientului│
│ulterioare: │exprimată în μg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Volumul care│Doza în μg x 1 ml/500 μg │
│trebuie │= cantitatea în ml ce │
│administrat:│trebuie injectată │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Pacient de 75 kg căruia i│
│ │se iniţiază tratamentul │
│ │cu 1 μg/kg de │
│ │romiplostim. │
│ │Doza individuală a │
│Exemplu: │pacientului = 75 kg x 1 │
│ │μg/kg = 75 μg │
│ │Cantitatea │
│ │corespunzătoare de │
│ │Romiplostinum care │
│ │trebuie injectată = 75 μg│
│ │x 1 ml/500 μg = 0,15 ml │
├────────────┴─────────────────────────┤
│*) La iniţierea tratamentului când se │
│calculează doza de romiplostim trebuie│
│folosită întotdeauna greutatea │
│corporală actuală. Ajustările │
│ulterioare se bazează numai pe │
│modificările numărului de trombocite │
│şi se fac cu creşteri de câte 1 μg/kg │
│(vezi tabelul de mai jos). │
└──────────────────────────────────────┘
• ajustarea dozelor: - doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50 x 10^9/l; – numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50 x 10^9/l timp de cel puţin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună; – doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depăşită; – se ajustează doza după cum urmează:
┌─────────────┬────────────────────────┐
│Numărul │ │
│trombocitelor│Acţiune │
│(x 10^9/l) │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│< 50 │Se creşte doza │
│ │săptămânală cu 1 μg/kg. │
├─────────────┼────────────────────────┤
│> 150 timp de│Se reduce doza │
│2 săptămâni │săptămânală cu 1 μg/kg. │
│consecutive │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Nu se administrează │
│ │doza, se continuă │
│ │măsurarea săptămânală a │
│ │numărului trombocitelor.│
│> 250 │După ce numărul │
│ │trombocitelor a scăzut │
│ │la < 150 x 10^9/l, │
│ │tratamentul se reia cu o│
│ │doză săptămânală redusă │
│ │cu 1 μg/kg. │
└─────────────┴────────────────────────┘
– Ca urmare a variabilităţii interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienţi numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori- limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) şi întreruperea tratamentului (400 x 10^9/l), conform raţionamentului clinic. – Tratamentul se administreaza sub supraveghere medicala sau autoadministrare. – Pacienţii adulti care au un număr stabil de trombocite ≥ 50 x 10^9/l timp de cel putin 4 săptămâni fără să necesite ajustarea dozei pot să işi autoadministreze soluţia injectabilă de Romiplostinum la aprecierea medicului care îi ingrijeste. Pacientii eligibili pentru autoadministrarea Romiplostinum trebuie instruiţi cu privire la aceste proceduri. După primele 4 săptămâni de autoadministrare, pacienţii trebuie observaţi din nou în timpul procesului de reconstituire şi administrare a Romiplostinum. Pacienţilor care demostrează abilitatea de reconstituire şi autoadministrare a Romiplostinum le este permisă continuarea autoadministrarii.In caz contrar, administrarea se va face sub supraveghere medicala. IV. Criterii de întrerupere a tratamentului: - pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu creşte la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic); – eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate; – semne clinice şi biologice de insuficienţă hepatică; – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; – necomplianţa pacientului. V. Prescriptori: Tratamentul cu romiplostinum trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic hematolog.” 2. Copii cu vârsta de un an şi peste I. Criterii de includere Romiplostim este indicat pentru pacienţii cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) cronică (PTI) cu vârsta de un an şi peste, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline). II. Criterii de excludere: - insuficienţă hepatică; – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. III. Doze Romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecţie subcutanată. Doza iniţială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcţie de greutatea corporală actuală a pacientului.
┌───────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ │Doza individuală a pacientului (μg) = greutatea corporală (kg) x doza│
│Doza │exprimată în μg/kg │
│individuală│La iniţierea tratamentului, pentru calcularea dozei iniţiale trebuie │
│a │utilizată întotdeauna greutatea corporală actuală. │
│pacientului│• La copii şi adolescenţi, ajustările ulterioare ale dozei se │
│(μg) │realizează în funcţie de numărul de trombocite şi modificările │
│ │greutăţii corporale. Se recomandă ca reevaluarea greutăţii corporale │
│ │să se efectueze la interval de 12 săptămâni. │
├───────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel: │
│ ├┬─────────────┬───────────┬─┬───────────┬─┬────────────┬────────────┬┤
│ ││Flacon de │Conţinutul │ │Volumul de │ │ │ ││
│ ││Romiplostinum│total de │ │apă sterilă│ │Cantitatea │Concentraţia││
│ ││pentru o │romiplostim│ │pentru │ │administrată│finală ││
│ ││singură │al │ │preparate │ │şi volumul │ ││
│ ││utilizare │flaconului │ │injectabile│ │ │ ││
│Dacă doza │├─────────────┼───────────┼─┼───────────┼─┼────────────┼────────────┤│
│individuală││125 μg │230 μg │+│0,44 ml │=│125 μg în │500 μg/ml ││
│a ││ │ │ │ │ │0,25 ml │ ││
│pacientului│├─────────────┼───────────┼─┼───────────┼─┼────────────┼────────────┤│
│este ≥ 23 ││250 μg │375 μg │+│0,72 ml │=│250 μg în │500 μg/ml ││
│μg ││ │ │ │ │ │0,5 ml │ ││
│ │├─────────────┼───────────┼─┼───────────┼─┼────────────┼────────────┤│
│ ││500 μg │625 μg │+│1,2 ml │=│500 μg în 1 │500 μg/ml ││
│ ││ │ │ │ │ │ml │ ││
│ ├┴─────────────┴───────────┴─┴───────────┴─┴────────────┴────────────┴┤
│ │Concentraţia rezultată este 500 μg/ml. │
│ │Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a │
│ │pacientului (μg)/500 μg/ml │
│ │(A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.) │
├───────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │Pentru a se asigura administrarea unei doze exacte este necesară │
│ │diluarea. Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează │
│ │astfel: │
│ ├┬───────────────────┬──────────────────────────────────┬────────────┬┤
│ ││ │Adăugaţi acest volum de soluţie de│ ││
│ ││Romiplostinum în │clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) │Concentraţia││
│ ││flacon cu o singură│sterilă, fără conservanţi pentru │după diluare││
│Dacă doza ││utilizare │preparate injectabile, la flaconul│ ││
│individuală││ │reconstituit │ ││
│a │├───────────────────┼──────────────────────────────────┼────────────┤│
│pacientului││125 μg │1,38 ml │125 μg/ml ││
│este < 23 │├───────────────────┼──────────────────────────────────┼────────────┤│
│μg ││250 μg │2,25 ml │125 μg/ml ││
│ │├───────────────────┼──────────────────────────────────┼────────────┤│
│ ││500 μg │3,75 ml │125 μg/ml ││
│ ├┴───────────────────┴──────────────────────────────────┴────────────┴┤
│ │Concentraţia rezultată este 125 μg/ml. │
│ │Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a │
│ │pacientului (μg)/125 μg/ml │
│ │(A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.) │
├───────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │În cazul unui pacient cu greutatea corporală de 10 kg, doza de │
│ │iniţiere este 1 μg/kg de romiplostim. │
│ │Doza individuală a pacientului (μg) = 10 kg x 1 μg/kg = 10 μg │
│ │Întrucât doza este < 23 μg, este necesară diluarea pentru a se │
│Exemplu │asigura administrarea dozei exacte. │
│ │Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează conform │
│ │procedurii mai sus descrise. │
│ │Concentraţia rezultată este 125 μg/ml. │
│ │Volumul care trebuie administrat (ml) = 10 μg/125 μg/ml = 0,08 ml │
└───────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Ajustarea dozelor Doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50.000/μl. Numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50.000/μl timp de cel puţin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună. Doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depăşită. Ajustaţi doza după cum urmează:
┌─────────────┬────────────────────────┐
│Numărul │ │
│trombocitelor│Acţiune │
│(x 10^9/l) │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│< 50 │Se creşte doza │
│ │săptămânală cu 1 μg/kg. │
├─────────────┼────────────────────────┤
│> 150 timp de│Se reduce doza │
│2 săptămâni │săptămânală cu 1 μg/kg. │
│consecutive │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Nu se administrează │
│ │doza, se continuă │
│ │măsurarea săptămânală a │
│ │numărului trombocitelor.│
│> 250 │După ce numărul │
│ │trombocitelor a scăzut │
│ │la < 150 x 10^9/l, │
│ │tratamentul se reia cu o│
│ │doză săptămânală redusă │
│ │cu 1 μg/kg. │
└─────────────┴────────────────────────┘
Ca urmare a variabilităţii interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienţi numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) şi întreruperea tratamentului (400 x 10^9/l), conform raţionamentului clinic. Tratamentul se administreaza sub supraveghere medicala sau de catre apartinatorii care au fost instruiti sa administreze copiilor medicatia; nu este permisa autoadministrarea la copii si adolescenti IV. Criterii de întrerupere a tratamentului: 1. pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu creşte la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic); 2. eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate; 3. semne clinice şi biologice de insuficienţă hepatică; 4. hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; 5. necomplianţa pacientului. V. Prescriptori: Tratamentul cu romiplostinum trebuie iniţiat şi monitorizat de către medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică." 7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 64 cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAG se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 64 cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAG 1. Adulţi I. Indicaţia terapeutică Revolade este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi, cu trombocitopenie imună primară (TIP), cu o durată de 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, şi care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline). II. Criterii de includere în tratament Pacienţi adulţi cu TIP care sunt refractari la alte tratamente ( de exemplu corticoizi, imunoglobuline). III. Criterii de excludere Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament. Eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP şi cu insuficienţă hepatică (scor Child-Pugh ≥5) cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză portală venoasă. IV. Tratament Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul afecţiunilor hematologice. 1. Mod de administrare: Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin calciu) sau suplimentele cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc) 2. Doze: • Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului. • Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite. • Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de trombocite ≥50000/μl. • Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi. • Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului. Ajustarea dozelor: • După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a menţine un număr de trombocite ≥50000/μl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie. • Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg. • Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi. • Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcţie de numărul de trombocite (conform tabelului de mai jos). În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic până la obţinerea unui număr de trombocite stabil (≥50000/μl timp de cel puţin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic.
┌──────────┬───────────────────────────┐
│Număr de │Ajustarea dozei sau răspuns│
│trombocite│ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│<50000/μl │ │
│după cel │Creşteţi doza zilnică cu 25│
│puţin 2 │mg până la maximum 75 mg pe│
│săptămâni │zi. │
│de │ │
│tratament │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Administraţi cea mai mică │
│ │doză de eltrombopag şi/sau │
│≥50000/μl │medicaţie concomitentă │
│până la ≤ │pentru TIP în vederea │
│150000/μl │menţinerii numărului de │
│ │trombocite care previne sau│
│ │reduce hemoragia. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Reduceţi doza zilnică cu 25│
│>150000/ │mg. Aşteptaţi 2 săptămâni │
│μl până la│pentru a evalua efectele │
│≤ 250000/ │acestei reduceri şi ale │
│μl │oricărei ajustări │
│ │ulterioare de doză. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Întrerupeţi administrarea │
│ │eltrombopag; creşteţi │
│ │frecvenţa monitorizării │
│ │trombocitelor la două pe │
│>250000/μl│săptămână. │
│ │Atunci când numărul de │
│ │trombocite este ≤100000/μl,│
│ │reiniţiaţi tratamentul cu o│
│ │doză zilnică redusă cu 25 │
│ │mg. │
└──────────┴───────────────────────────┘
* La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se creşte doza la 25 mg o dată pe zi. ■ La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile. • Trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei. Asociere Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag. 3. Monitorizarea tratamentului: • Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare. • După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară. • Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate şi în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii). • Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt şi trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv coloraţia pentru fibroză. • Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi ale bilirubinei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei şi lunar, după stabilirea unei doze fixe. • Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienţilor. V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag • Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi. • Eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate • Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (≥3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau ≥3 x faţă de valorile iniţiale, sau >5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienţi cu creşteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) şi sunt: - progresive sau – persistente timp de ≥4 săptămâni sau – însoţite de creşterea bilirubinei directe sau – însoţite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică • Prezenţa de anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii) • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. VI. Consideratii speciale • Pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant. • În cazul pacienţilor originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie iniţiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zLa întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei. • Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienţii cu TIP cu insuficienţă hepatică, doza iniţială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a creşte doza • In cazul pacienţilor cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei si trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau prin analize de urină VII. Prescriptori Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic hematolog. 2. Copii I. Indicaţia terapeutică Revolade este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 1 an şi peste, cu trombocitopenie imună primară (TIP), cu o durată de 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, şi care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline). II. Criterii de includere în tratament Revolade este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 1 an şi peste care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline) III. Criterii de excludere Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament Eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP şi cu insuficienţă hepatică (scor Child-Pugh ≥5) cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză portală venoasă. IV. Tratament Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul afecţiunilor hematologice. 1. Mod de administrare: Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin calciu) sau suplimentele cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc) 2. Doze: • Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului. • Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite. • Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de trombocite ≥50000/μl. • Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi (Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani). • Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 25 mg o dată pe zi (Pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani ). • Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului. Ajustarea dozelor: • După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a menţine un număr de trombocite ≥50000/μl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie. • Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg. • Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi. • Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcţie de numărul de trombocite (conform tabelului de mai jos). În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic până la obţinerea unui număr de trombocite stabil (≥50000/μl timp de cel puţin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic.
┌──────────┬───────────────────────────┐
│Număr de │Ajustarea dozei sau răspuns│
│trombocite│ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│<50000/μl │ │
│după cel │Creşteţi doza zilnică cu 25│
│puţin 2 │mg până la maximum 75 mg pe│
│săptămâni │zi. │
│de │ │
│tratament │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Administraţi cea mai mică │
│≥50000/ μl│doză de eltrombopag şi/sau │
│până la │medicaţie concomitentă │
│≤150000/ │pentru TIP în vederea │
│μl │menţinerii numărului de │
│ │trombocite care previne sau│
│ │reduce hemoragia. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Reduceţi doza zilnică cu 25│
│>150000/ │mg. Aşteptaţi 2 săptămâni │
│μl până la│pentru a evalua efectele │
│≤ 250000/ │acestei reduceri şi ale │
│μl │oricărei ajustări │
│ │ulterioare de doză. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Întrerupeţi administrarea │
│ │eltrombopag; creşteţi │
│ │frecvenţa monitorizării │
│ │trombocitelor la două pe │
│>250000/μl│săptămână. │
│ │Atunci când numărul de │
│ │trombocite este ≤100000/μl,│
│ │reiniţiaţi tratamentul cu o│
│ │doză zilnică redusă cu 25 │
│ │mg. │
└──────────┴───────────────────────────┘
* La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se creşte doza la 25 mg o dată pe zi. ■ La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile. ● Trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei. Asociere Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag. 3. Monitorizarea tratamentului: • Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare. • După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară. • Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate şi în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii). • Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt şi trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv coloraţia pentru fibroză. • Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi ale bilirubinei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei şi lunar, după stabilirea unei doze fixe. • Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienţilor. V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag • Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi. • Eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate • Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (≥3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau ≥3 x faţă de valorile iniţiale, sau >5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienţi cu creşteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) şi sunt: - progresive sau – persistente timp de ≥4 săptămâni sau – însoţite de creşterea bilirubinei directe sau – însoţite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică • Prezenţa de anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii) • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. VI. Consideratii speciale • Pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant. • În cazul pacienţilor originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie iniţiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi • La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei. • Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienţii cu TIP cu insuficienţă hepatică, doza iniţială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a creşte doza • In cazul pacienţilor cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei si trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau prin analize de urină VII. Prescriptori Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de medicii pediatri, cu atestat/specializare oncologie pediatrica/hematologie si oncologie pediatrica, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrica." 8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 82 cod (D11AH05): DCI DUPILUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 82 cod (D11AH05): DCI DUPILUMABUM I. Dermatita atopica (D.A.) este o afectiune inflamatorie cronica,care afecteaza in mod caracteristic prima copilarie dar poate debuta la toate grupele de varsta. Aproximativ 60% din cazuri apar in primul an de viata,si pana la 85% debuteaza pana la 5 ani. Se apreciaza prevalenta ca fiind intre 10-25% la copii si 2-4% pana la 10% la adulti. D.A. este o afectiune multifactoriala din care mentionam mecanisme genetice (predispozitia ereditara),factori imunologici,afectarea functiei de bariera tegumentara etc. In prezent se discuta despre probabilitatea de a exista endotipuri ale acestei afectiuni. II. Scoruri si Clasificare Clasificarea dermatitei atopice are în vede indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat, regiunea topografică afectată şi caracteristica afectării cutanate precum si simptome subiective sintetizate în scorul SCORAD (SCoring Atopic Dermatita). Valora maxima a acestui scor este de 103. Dermatita atopica: - forma usoara SCORAD < 25 – forma moderata SCORAD 25-40 – forma severa SCORAD ≥ 40 Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) şi se apreciază răspunsul terapeutic. Se considera afectiune severa la un scor mai mare de 10. III. Diagnosticul pacientului cu D.A. - diagnosticul pacientului suferind de D.A. se realizează pe baza anamnezei, antecedentelor heredocolaterale si personale si a examenului clinic cu obiectivare prin scorul SCORAD – calita vietii pacientului suferind de D.A. se evalueaza pe baza scorului DLQI – pentru diagnosticul de certitudine se utilizează criteriile Hanifin & Rajka (vezi anexa 6). – pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu D.A. forma moderat-severa aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, electroliti (Na+, K+), ASAT, ALAT, GGT, IgE, LDH, examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA (opţional în cazul Dupilumab), radiografie pulmonară. La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru îngrijire carora este în evidenţa. În cazul afecţiunilor care reprezinta contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate. Supravegherea terapeutică este obligatorie pentru toti pacientii cu D.A. în tratament cu agent biologic. În functie de particularitatile medicale ale pacientului, medicului curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare. IV. Tratamentul pacientului cu D.A. D.A. este o afecţiune cu evoluţie cronică, cu numeroase episoade de acutizare. Tratamentele utilizate pana in prezent in D.A. isi propun sa obtina remisiunea sau diminuarea leziunilor si sa reduca simptomatologia subiectiva până la pragul de tolerabilitate al pacientului. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor de acutizare nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrare unii terapii topice. Din aceste considerente si nu numai, medicaţia în D.A. trebuie sa fie eficientă şi sigură în administrare pe termen lung. Terapia topică constituie o optiune de tratament frecvent utilizata atat ca monoterapie in formele usoare cat si ca terapie adjuvanta in formele moderat-severe. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii, indiferent daca vorbim despre dermatocorticoizi, inhibitori topici de calcineurina sau creme emoliente. Tratamentul D.A. cu raze ultraviolete poate da rezultate satisfacatoare. Se poate utiliza atat PUVA (UVA plus 8-metoxi psoralen) cat si UVB cu banda ingusta. Aceste terapii se pot efectua atat in spital cat si in ambulatoriu. Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu ciclosporină sau corticoterapie sistemica ( în special în pusee), în funcţie de particularitatea cazului. Pentru remisiune leziunilor de D.A. se pot efectua şi tratamente combinate. Terapia sistematica actuala cu utilizarea de agenti biologici induce remisiuni de lunga durata si permite o calitate a vietii normala a pacientilor cu forme moderat sau severe de D.A. V. Terapiile biologice disponibile în România Dupilumab– este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 produs in celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO), cu ajutatorul tehnologiei ADN recombinant. Realizeaza o actiune duala, inhibitoare asupra semnalizarii celulare a IL-4/IL-13 (receptorul alfa al interleukinei 4). Adulţi-peste 18 ani Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatiei atopice forma moderată la severă la pacienţii adulţi care sunt candidati pentru terapie sistemică. Doza de dupilumab pentru pacienţii adulţi este de 600 mg (două injecţii de 300 mg) ca doza iniţială, urmată de administrare injectabilă subcutanată a unei doze de 300 mg, la interval de 2 săptămâni. Dupilumab se administraza injectabil subcutanat la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepţia unei zone circulare cu o sferă de 5 cm situată periombilical. Daca injecţia este administrativă de o alta persoană, poate fi şi i regiunea superioara a braţului. Trebuie avuta în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns dupa 16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică. Unii pacienţi cu raspuns parţial pot prezenta ulterior o îmbunăţire, ca urmare a continuării tratamentului după 16 săptămâni. Daca intreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesara, este totusi posibil ca pacienţii sa fie re-trataţi cu succes. Adolescenţi cu vârsta cuprinsa între 12-17 ani Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatiei atopice forma moderată la severă la pacienţii cu vârstă cuprinsă între 12-17 ani care sunt candidati pentru terapie sistemică. Doza recomandată de dupilumab pentru pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi 17 ani este variabilă în funcţie de greutatea corporală. Astfel pentru cei cu greutate sub 60 kg doza iniţială este de 400 mg (două injecţii de 200 mg) urmată la intervale de câta două săptămâni de câte o doză de 200 mg. Pentru cei cu greutate de 60 kg sau mai mare doza iniţială este de 600 mg (două injecţii de 300 mg) urmată de administrarea de 300 mg din două în două săptămâni (vezi tabel 1). Tabelul 1:Doza de dupilumab pentru administrare subcutanată la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi 17 ani
┌────────────┬─────────┬───────────────┐
│Greutate │ │Doze ulterioare│
│corporală a │Doză │(administrate │
│pacientului │iniţială │la interval de │
│ │ │2 săptămâni) │
├────────────┼─────────┼───────────────┤
│ │400 mg │ │
│ │(două │ │
│sub 60 kg │injecţii │200 mg │
│ │de 200 │ │
│ │mg) │ │
├────────────┼─────────┼───────────────┤
│ │600 mg │ │
│60 kg sau │(două │ │
│peste │injecţii │300 mg │
│ │de 300 │ │
│ │mg) │ │
└────────────┴─────────┴───────────────┘
Trebuie avuta în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns dupa 16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică. Unii pacienţi cu raspuns parţial pot prezenta ulterior o îmbunăţire, ca urmare a continuării tratamentului după 16 săptămâni. Daca intreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesara, este totusi posibil ca pacienţii sa fie re-trataţi cu succes. Copii cu vârsta între 6-11 ani Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatiei atopice forma severă la pacienţii cu vârstă cuprinsă între 6-11 ani care sunt candidati pentru terapie sistemică. Doza recomandată de dupilumab pentru pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 11 ani este variabilă în funcţie de greutatea corporală. Astfel pentru cei cu greutate între15 kg până la mai puţin de 60 kg doza iniţială este de 300 mg (o injecţie de 300 mg) în ziua 1 urmată de o doză de 300 mg în ziua 15 şi apoi urmată de o doză de 300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W)*, începând după 4 săptămâni de la doza din Ziua 15. * La pacienţii cu greutatea corporală de 15 kg până la mai puţin de 60 kg, dozele ulterioare (de întreţinere) pot fi crescute la 200 mg, cu administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării medicului. Pentru cei cu greutate de 60 kg şi mai mare doza iniţială este de 600 mg (două injecţii de 300 mg) urmată de administrarea de 300 mg din două în două săptămâni (Q2W)-vezi tabel 2. Tabelul 2: Doza de dupilumab pentru administrare subcutanată la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 11 ani
┌───────────┬────────────┬─────────────┐
│Greutate │Doză │Doze │
│corporală a│iniţială │ulterioare │
│pacientului│ │ │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │300 mg (o │300 mg la │
│ │injecţie de │interval de 4│
│15 kg până │300 mg) în │săptămâni │
│la mai │Ziua 1, │(Q4W)*, │
│puţin de 60│urmată de o │începând după│
│kg │doză de 300 │4 săptămâni │
│ │mg în Ziua │de la doza │
│ │15 │din Ziua 15 │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │600 mg (două│300 mg la │
│60 kg sau │injecţii de │interval de 2│
│peste │300 mg) │săptămâni │
│ │ │(Q2W) │
└───────────┴────────────┴─────────────┘
* La pacienţii cu greutatea corporală de 15 kg până la mai puţin de 60 kg, doza poate fi crescută la 200 mg, cu administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării medicului curant. Trebuie avuta în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns dupa 16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică. Unii pacienţi cu raspuns parţial pot prezenta ulterior o îmbunăţire, ca urmare a continuării tratamentului după 16 săptămâni. Daca intreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesara, este totusi posibil ca pacienţii sa fie re-trataţi cu succes. VI.1. Criterii de includere in tratamentul cu agenti biologici pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor pentru agenţi biologici: - pacientul suferă de dermatita atopica ( forma moderat-severa (SCORAD ≥ 25) de peste 6 luni şi - DLQI ≥ 10 şi - pacientul sa fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi - eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice dupa cum urmează: îndeplinirea a cel putin unul din următoarele criterii: • a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) dupa cel putin 2 luni de la iniţierea tratamentului şi – îmbunătaţire a scorului DLQI cu mai putin de 5 puncte de scorul de la iniţierea tratamentului, dupa cel putin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care mentionam: () corticoterapie sistemica () ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic () fototerapie UVB cu banda ingusta sau PUVA terapie(minim 4 sedinte/saptamana) sau • a devenit intolerant sau are contraindicatii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau • pacientul este la risc sa dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau • sunt cu o boală cu recadere rapidă VI.2. Criterii de includere in tratamentul cu agenti biologici pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-17 ani Criterii de eligibilitate ale pacienţilor pentru agenţi biologici: - pacientul suferă de dermatita atopica ( forma moderat-severa (SCORAD ≥ 25) de peste 6 luni şi - cDLQI ≥ 10 şi - pacientul sa fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi - eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice dupa cum urmează: îndeplinirea a cel putin unul din următoarele criterii: • a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) dupa cel putin 2 luni de la iniţierea tratamentului şi – îmbunătaţire a scorului cDLQI cu mai putin de 5 puncte de scorul de la iniţierea tratamentului, dupa cel putin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care mentionam: () corticoterapie sistemica () fototerapie UVB cu banda ingusta sau PUVA terapie(minim 4 sedinte/saptamana) sau • a devenit intolerant sau are contraindicatii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau • pacientul este la risc sa dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau • sunt cu o boală cu recadere rapidă VII. Consimţământul pacientului Pacientul trebuie sa fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapii biologice. Informatii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie sa aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaratia de consimtamânt la initierea terapiei biologice. (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 6 - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3). VIII. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici Toţi pacienţii trebuie sa aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute de iniţierea terapiei biologice. Contraindicatii absolute (se vor exclude) : 1. Pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste; 2. Antecedente de hipersensibilite la duplilumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 3. 3.Administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (exceptie pentru situaţii de urgenţă unde se solicită avizul explicit al medicului infecţionist) 4. Orice alte contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici. Contraindicatii relative: Sarcina si alaptare Infectii parazitare (Helminth) Simptome acute de astm,stare de rau astmatic,acutizari,bronhospasm acut etc Afectiuni insotite de eozinofilie Infecţie HIV sau SIDA Afecţiuni maligne sau premaligne PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina Conjunctivita si cheratita Orice alte contraindicatii relative recunoscute agenţilor biologici Evaluarea tratamentului Evaluarea tratamentului este realizata pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacitaţii terapeutice. Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esentiale pentru detectarea cat mai rapida a aparitiei unor evenimente medicale care necesita interventia medicului. Eficacitatea clinica se defineste prin obtinerea unui raspuns la tratament fata de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice. Ţinta terapeutică se defineşte prin: - scăderea cu 50% a scorului SCORAD faţă de momentul iniţierii şi - scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI/cDLQI faţă de momentul iniţierii Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu s-a obţinut ţinta terapeutice. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea tempora a terapiei biologice (deşi pacientul se afla în ţinta terapeutică - de ex. sarcina,interventie chirurgicală etc),tratamentul poate fi reluat după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice. Daca se intrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesară reluarea terapiei convenţionale sistemice si doar in cazul unui pacient nonresponder (conform definitiei anterioare) sau care prezinta reactii adverse importante si este eligibil conform protocolului se poate reinitia terapia biologica. Daca intreruperea tratamentului biologic este de data mai mica si pacientul este responder conform definitiei de mai sus, se poate continua terapia biologica. Calendarul evaluatorului: 1. evaluare pre-tratament 2. evaluarea siguraţiei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni 3. prima evaluare pentru atingerea tintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la initierea terapiei biologice. 4. monitorizarea menţinerii tintei terapeutice şi a sigurantei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a tintei terapeutice (vezi anexa 4 sau anexa 5). 1. Evaluarea de pre-tratament Pacientul trebuie evaluat de iniţierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele de investiţii:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Severitatea │SCORAD şi DLQI/cDLQI │
│bolii │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(clinica de │ │
│simptomatologie│ │
│şi examen) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- testul cutanat │
│Infecţie TBC* │tuberculinic sau │
│ │- IGRA │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├──────────────────────┤
│Teste │- creatinina, uree, │
│serologice │electroliţi (Na^+, K^ │
│ │+), TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT, IgE, LDH │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Radiologie │Radiografie │
│ │cardio-pulmonară │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificativ │ │
└───────────────┴──────────────────────┘
*optional, pentru Dupilumab 2. Evaluarea sigurantei terapeutice si a eficacitatii clinice Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigaţii:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Severitatea │SCORAD şi DLQI/cDLQI │
│bolii │reduse │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(clinica de │ │
│simptomatologie│ │
│şi examen) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├──────────────────────┤
│Teste │- creatinina, uree, │
│serologice │electroliţi (Na^+, K^ │
│ │+), TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT, IgE, LDH │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificativ │ │
└───────────────┴──────────────────────┘
3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la initierea terapiei biologice
┌────────────┬─────────────────────────┐
│ │SCORAD redus cu 50% faţă │
│ │de momentul iniţierii şi │
│Severitatea │DLQI/cDLQI (scăderea │
│bolii │scorului cu minim 5 │
│ │puncte faţă de momentul │
│ │iniţierii) │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├─────────────────────────┤
│Teste │- creatinina, uree, │
│serologice │electroliţi (Na^+, K^+), │
│ │TGO (ASAT), TGP (ALAT), │
│ │GGT, IgE, LDH │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Alte date de│ │
│laborator │- după caz │
│semnificativ│ │
└────────────┴─────────────────────────┘
4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a sigurantei terapeutice se realizeaza la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice
┌────────────────────────────────┬────────────────┐
│ │Monitorizare │
├───────────────┬────────────────┼────────────────┤
│ │-SCORAD redus cu│ │
│ │50% fata de │ │
│ │scorul iniţial │ │
│ │- DLQI/cDLQI │ │
│Severitatea │(menţinerea │la fiecare 6 │
│bolii │reducerii │luni │
│ │scorului cu │ │
│ │minim 5 puncte │ │
│ │fata de scorul │ │
│ │iniţial). │ │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Manifestari │ │
│Stare generală │clinice │ │
│(clinica de │(simptome şi/sau│la fiecare 6 │
│simptomatologie│semne) sugestive│luni │
│şi examen) │pentru: infecţii│ │
│ │, malignaţi etc.│ │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Dupa primele 12 │
│ │ │luni pentru │
│ │ │pacienţii care │
│ │ │nu au avut │
│ │ │chimioprofilaxie│
│ │ │în acest │
│ │ │interval este │
│ │ │obligatorie │
│ │ │testarea │
│ │ │cutanata sau │
│ │ │IGRA. Incepand │
│ │ │cu al doilea an │
│ │ │si pentru │
│ │ │acestia se │
│ │- testul cutanat│solicita doar │
│Infecţie TBC │tuberculic sau │avizul medicului│
│ │- IGRA │pneumolog │
│ │ │Pentru ceilalţi │
│ │ │pacienţi doar │
│ │ │evaluarea anuală│
│ │ │a medicului │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │ │Daca se │
│ │ │considera │
│ │ │necesar de catre│
│ │ │medicul pneumo- │
│ │ │ftiziolog sau │
│ │ │dermatolog se │
│ │ │efectueaza din │
│ │ │nou analizele │
│ │ │(test cutanat │
│ │ │sau IGRA). │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │HLG, VSH │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │creatinina, │ │
│Teste │uree, │ │
│serologice │electroliti (Na^│la fiecare 6 │
│ │+, K^+), TGO │luni │
│ │(ASAT), TGP │ │
│ │(ALAT), GGT, IgE│ │
│ │, LDH │ │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Urina │analiza urinii │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Radiologie │radiografie │Anual │
│ │cardio-pulmonară│ │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Alte data de │ │ │
│laborator │dupa caz │dupa caz │
│semnificativ │ │ │
└───────────────┴────────────────┴────────────────┘
IX. PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază şi se continua de medici din specialitatea dermatologie-venerologie. Aceştia au obligaţia de a introduce pacientul în Registrul Naţional de Dermatita Atopică. ANEXA 1 SCORUL DLQI pentru adulţi Scorul DLQI Scorul DLQI - Dermatologic Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru oricare afecţiune cutanată. Pacientul la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: Scorul DLQI pentru adulţi
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Unitatea │Data: │
│sanitară: │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume pacient: │Diagnostic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Semnătura │Nume şi parafa │
│pacient: │medic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Adresa: │Scor: │
└─────────────────┴────────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da/Nu Nerelevant Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (C)AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Unitatea │ │
│sanitară: │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Data: │Scor: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume: │Vârsta: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume părinţi: │Nume şi parafa │
│ │medic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Adresa: │Diagnostic: │
└─────────────────┴────────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală? Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (C)M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin" – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. ANEXA 2 Declaraţie de consimţământ pacient adult DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul/Subsemnata ................... menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv într-o eventuala sarcina şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date. Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor. [] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog. Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. ..........................
┌────────────────────────────────┬────────────────────────────────┐
│Pacient: (completaţi cu │Medic: (completaţi cu majuscule)│
│MAJUSCULE) │ │
├────────────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│NUME │NUME │
│................................│................................│
├────────────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│PRENUME ........................│PRENUME ........................│
├────────────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│ │ │
├────────────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│Semnătura pacient: │Semnătura şi parafa medic: │
├────────────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│Data: ..../..../.......... │ │
└────────────────────────────────┴────────────────────────────────┘
ANEXA 3 Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric CONSIMŢĂMÂNT PACIENT Copilul ................., CNP copil: [][][][][][][][][][][][][] Subsemnaţii ................., CNP: [][][][][][][][][][][][][] CNP: [][][][][][][][][][][][][] (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor) Domiciliaţi în str. ................., nr. ..., bl. ...., sc. ..., et. ..., ap. ..., sector ................., localitatea ................., judeţul ................., telefon ................., în calitate de reprezentant legal al copilului ................., diagnosticat cu ................. sunt de acord să urmeze tratamentul cu ................. Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice. Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. [] (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog. Medicul specialist care a recomandat tratamentul: ................. Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului .................
┌────┬─────────────────────────────────┐
│ │Semnătura părinţilor sau │
│ │aparţinătorilor legali │
│ ├─────────────────────────────────┤
│ │…………………………………………………………………. │
│ ├─────────────────────────────────┤
│Data│…………………………………………………………………. │
│ ├─────────────────────────────────┤
│ │Semnătura pacientului (copil │
│ │peste vârsta de 14 ani) │
│ │(facultativ) │
│ ├─────────────────────────────────┤
│ │…………………………………………………………………. │
├────┴─────────────────────────────────┤
│Semnătura şi parafa medicului │
└──────────────────────────────────────┘
ANEXA 4 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu D.A. forma moderat-severă aflat în tratament cu agent biologic PACIENT Nume ................. Prenume ................. Data naşterii: [][][][][][][][] CNP: [][][][][][][][][][][][][] Adresa ........................................................ ............................................................... Telefon ................. Medic curant dermatolog: Nume ................. Prenume ................. Unitatea sanitară ....................................................... Adresa de corespondenţă ................................................. Telefon: ................. Fax ................. E-mail ................. Parafa:......... Semnătura: ................... I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌───────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică│ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal│ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat │ │ │ │
│- tratament cu:│ │ │ │
│dietă [] oral │ │ │ │
│[] insulină [] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice locale│ │ │ │
│locale [] - │ │ │ │
│generale [] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└───────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC D.A. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Certificat de diagnostic de D.A.: anul ......... luna .......... Data debutului: anul ..... luna ........... III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observatii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │intreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reactii │
│ │ │ │ │adverse*), │
│ │ │ │ │ineficienta │
│ │ │ │ │etc.) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘
*) termenele de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează la această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la alta terapie actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU D.A.:
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Date │Observatii │
│Medicament│Doză│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUAREA CLINICĂ: Date: ...../...../..... Greutate (kg): ..... Talie (cm): ..........
┌───────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor SCORAD│ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor DLQI │ │ │ │
│(se vor │ │ │ │
│anexa │ │ │ │
│formulare │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│pacient si │ │ │ │
│semnate si │ │ │ │
│parafate de│ │ │ │
│medicul │ │ │ │
│dermatolog │ │ │ │
│curant) │ │ │ │
└───────────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemograma: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Electroliti │ │ │ │
│(Na+, K+) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│IgE │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│LDH │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [] Agent biologic (denumire comercială) ................. (DCI) .................
┌─┬────────┬────────────┬────┬────────────┐
│ │interval│administrare│doza│mod │
│ │ │a datelor │ │administrare│
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizita │zz/ll/a │ │ │
│ │iniţială│ │ │ │
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita │ │ │ │
│2│de │zz/ll/a │ │ │
│ │evaluare│ │ │ │
└─┴────────┴────────────┴────┴────────────┘
IX. REACŢII ADVERSE (RA) legat de terapia D.A. (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ............................................................. X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Buna [] Necorespunzătoare [] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ............................................. NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de D.A. Este obligatorie introducerea in Registrul National de D.A.si a unui pacient care are terapie conventionala sistemica din momentul initierii acesteia sau din momentul preluarii pacientului de catre medicul dermatolog curant (cu mentionarea la rubrica de observatii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consutlatie, reteta etc) pentru a avea dovada eligibilitatii acestuia. Completa fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, la sase luni de la initierea terapiei biologice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie pastrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate ANEXA 5 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului copil cu vârsta între 6-11 ani cu DA forma severă şi a pacientului adolescent cu vârsta între 12-17 ani cu D.A. forma moderat-severă, aflat în tratament cu agent biologic PACIENT Nume ................. Prenume ................. Data naşterii: [][][][][][][][] CNP: [][][][][][][][][][][][][] Adresa ........................................................ Telefon aparţinător legal ................. Medic curant dermatolog: Nume ................. Prenume ................. Unitatea sanitară ............................................. Adresa de corespondenţă ....................................... Telefon: ................. Fax ................. E-mail ................. Parafa: ............... Semnătura: ............... I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌───────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică│ │ │ │
│coronariană/I │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal│ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat │ │ │ │
│- tratament cu:│ │ │ │
│dietă [] oral │ │ │ │
│[] insulină [] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice │ │ │ │
│locale [] - │ │ │ │
│generale [] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└───────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC D.A. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Certificat de diagnostic de D.A.: anul ..... luna ...... Data debutului: anul ...... luna ........ III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │întreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reacţii │
│ │ │ │ │adverse*), │
│ │ │ │ │ineficienţa │
│ │ │ │ │etc.) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘
*) termenele de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează la această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la altă terapie actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU D.A.:
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │Doza │Din │Observaţii │
│Medicament│actuală│data│(motivul │
│ │ │de: │introducerii) │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
VI. EVALUAREA CLINICĂ: Date: ......./......../......... Greutate (kg): ........ Talie (cm): .........
┌───────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor SCORAD│ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor cDLQI │ │ │ │
│(se vor │ │ │ │
│anexa │ │ │ │
│formulare │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│părinte/ │ │ │ │
│tutore │ │ │ │
│legal şi │ │ │ │
│semnate şi │ │ │ │
│parafate de│ │ │ │
│medicul │ │ │ │
│dermatolog │ │ │ │
│curant) │ │ │ │
└───────────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemograma: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Electroliti │ │ │ │
│(Na+, K+) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│IgE │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│LDH │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [] Agent biologic (denumire comercială) ................. (DCI) .................
┌─┬────────┬────────────┬────┬────────────┐
│ │interval│administrare│doza│mod │
│ │ │a datelor │ │administrare│
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizita │zz/ll/a │ │ │
│ │iniţială│ │ │ │
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita │ │ │ │
│2│de │zz/ll/a │ │ │
│ │evaluare│ │ │ │
└─┴────────┴────────────┴────┴────────────┘
IX. REACŢII ADVERSE (RA) legat de terapia D.A. (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ............................................. X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Bună [] Necorespunzătoare [] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ................................................... NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de D.A. Este obligatorie introducerea în Registrul Naţional de D.A. şi a unui pacient care are terapie convenţională sistemică din momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de către medicul dermatolog curant (cu menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultaţie, reţeta etc.) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia. Completa fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc.) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate. ANEXA 6 Standardul de diagnosticare a Hanifin & Rajika 1. Trebuie să aibă trei sau mai multe caracteristici de bază descrise mai jos (1) Prurit (2) Morfologia şi distribuţia tipică: - Lichenificare flexurală la adulţi – Erupţii faciale şi pe zonele de flexie la sugari şi copii (3) Dermatită cronică sau cu recăderi (4) Antecedente personale sau familiale de atopie (astm bronşic, rinită, dermatită atopică) 2. Trebuie să aibă trei sau mai multe caracteristici minore următoarele: (1) Xeroza (2) Ihtioză/hiperlinearitate palmară, keratoză pilară (3) Reacţie imediată (de tip I) la testele cutanate (4) IgE seric crescut (5) Vârsta precoce a debutului (6) Tendinţa spre infecţii cutanate (în special Staph. aureus şi herpes simplex) (7) Dermatită nespecifică a mâinii sau piciorului (8) Eczema mamelonară (9) Cheilită (10) Conjunctivită recurentă (11) Pliul infraorbitar Dennie -Morgan (12) Keratoconus (13) Cataractă subcapsulară anterioară (14) Pigmentare periorbitară (15) Paloare facială, eritem facial (16) Pitiriazis alb (17) Pliuri anterioare ale gâtului (18) Prurit indus de hipersudoraţie (19) Intoleranţă la lâna şi solvenţi lipidici (20) Dermatita foliculară (21) Intoleranţă alimentară (22) Leziuni influenţate de mediu şi factori emoţionali (23) Dermografism alb şi albire întârziată." 9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 142 cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 142 cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN I. INDICAŢII TERAPEUTICE • Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină şi dacarbazină (AVD) • Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar: - după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau – după cel puţin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament. • Tratamentul pacienţilor adulţi cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA • În asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (CHP) pentru pacienţii adulţi cu limfom anaplazic cu celule mari sistemic (LACMs) netratat anterior • Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs), recidivat sau refractar. • Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puţin 1 tratament sistemic anterior Diagnostic Diagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificării OMS dintr-un număr suficient de mare de eşantioane obţinute chirurgical în urma efectuării de biopsii ale nodulilor limfatici. • În Limfomul Hodgkin clasic, prezenţa celulelor Hodgkin şi Reed-Sternberg (HRS) reprezintă un criteriu definitoriu al patologiei, în timp ce detecţia de celule limfocitare predominante (LP - care exprimă CD 20 şi CD 45, dar nu şi CD 15 şi CD 30) este necesară pentru diagnosticul NLPHL.Pacienţii diagnosticaţi cu limfom Hodgkin conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Oncologie în 2014 sunt supuşi efectuării următoarelor investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice: - computer tomografie al toracelui şi abdomenului (procedură obligatorie); – tomografie cu emisie de pozitroni de referinţă (PET) pentru evaluarea răspunsului; se poate folosi si ca stadializare (în functie de accesibilitate) – datorită sensibilităţii ridicate a PET/CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia de măduvă osoasă nu mai este indicată la pacienţii care urmează o evaluare PET/CT (nivel de evidenţă III, grad de recomandare B); dacă nu se realizează PET/CT, se impune biopsia de măduvă osoasă; – hemograma, a proteinei C reactive, a fosfatazei alkaline, lactat dehidrogenazei, enzimelor hepatice şi albuminei, sunt obligatorii; – testări privind prezenţa virusurilor hepatice B, C şi HIV sunt obligatorii (nivel de evidenţă II-III, grad de recomandare A); – stadializarea se realizează conform clasificării Ann Arbor în funcţie de factorii de risc definiţi clinic; pacienţii sunt clasificaţi în 3 categorii (stadiul limitat, intermediar şi avansat, conform Organizaţiei Europene pentru Cercetare şi Tratament al Cancerului/Asociaţiei pentru Studiul Limfomului şi Grupului German pentru Hodgkin); – testarea funcţiilor cardiace şi pulmonare anterior începerii tratamentului este necesară pentru identificarea pacienţilor care prezintă risc crescut de a dezvolta complicaţii acute şi/sau pe termen lung; – chimioterapia şi radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea consilierea în domeniu este necesară pentru pacienţii tineri de ambele sexe înainte de începerea terapiei. • Diagnosticul LACMs trebuie să fie confirmat de un expert hematopatolog care să confirme diferenţierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat în anul 2013). • Pentru diagnosticul şi clasificarea PLC (limfomul primitiv cutanat) în majoritatea cazurilor, caracteristicile clinice sunt cei mai importanţi factori de decizie pentru planificarea terapeutică. II. CRITERII DE INCLUDERE • Limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină şi dacarbazină (AVD) • Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30, recidivat sau refractor, - după TCSA (transplant de celule stem autologe) – după cel puţin două tratamente anterioare când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament. • Pacienţi adulţi cu Limfom Hodkin (LH) care exprimă CD30, care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA: - pacienţii care nu au obtinut remisiunea completă după terapia de primă linie – pacienţii care au recăzut sub 12 luni de la obţinerea răspunsului complet la terapia de primă linie – pacientii care au la recadere situs-uri extraganglionare (chiar daca recaderea este dupa 12 luni de la raspunsul terapeutic complet). • Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs) • Limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puţin 1 tratament sistemic anterior III. CRITERII DE EXCLUDERE: • hipersensibilitate la Brentuximab vedotin; • administrarea concomitentă de bleomicină şi brentuximab vedotin determină toxicitate pulmonară. IV. TRATAMENT • LH netratat anterior - Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] şi dacarbazină [D] [AVD]) este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute în zilele 1 şi 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri. – Profilaxia primară cu factor de creştere hematopoietică (G-CSF) este recomandată pentru toţi pacienţii cu LH netratat anterior cărora li se administrează tratament asociat, începând cu prima doză. • LH recidivat sau refractar - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni. – Doza iniţială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienţii care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi iniţiat la ultima doză tolerată. • LH cu risc de recidivă sau progresie - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. – Tratamentul cu ADCETRIS trebuie iniţiat după recuperarea în urma TCSA pe baza opiniei clinice. Acestor pacienţi trebuie să li se administreze până la 16 cicluri. • LACMs netratat anterior - Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (ciclofosfamidă [C], doxorubicină [H] şi prednison [P]; [CHP]) este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri. – Profilaxia primară cu G-CSF, începând cu prima doză, este recomandată pentru toţi pacienţii cu LACMs netratat anterior cărora li se administrează tratament în asociere. – Consultaţi RCP-ul medicamentelor citostatice administrate în asociere cu ADCETRIS pentru pacienţii cu LACMs netratat anterior • LACMs recidivat sau refractar - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. – Doza iniţială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienţii care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi iniţiat la ultima doză tolerată. • LCCT - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. – Doza terapeutică recomandată pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă şi/sau cu insuficienţă hepatică este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni. – Doza totală care urmează să fie diluată = doza de brentuximab vedotin (mg/kg) x greutatea corporală a pacientului (kg)/concentraţia flaconului reconstituit (5 mg/ml). Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg. – Număr de flacoane necesare = doza totală de brentuximab vedotin (ml) care urmează să fie administrată/volum total per flacon (10 ml/flacon). Ajustări ale dozei • Doza trebuie administrată cu întârziere dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului: - se continuă cu aceeaşi doză în caz de neutropenie grad 1 (< LIN -1.500/mmc; < LIN -1,5 x 10^9/l) sau grad 2 (< 1.500 - 1000/mmc; < 1,5 -1,0 x 10^9/l); – se întrerupe doza până când toxicitatea devine ≤ grad 2 sau la nivel iniţial, apoi se reia tratamentul cu aceeaşi doză şi schemă dacă neutropenia are gradele 3 (< 1.000 - 500/mmc; < 1,0-0,5 x 10^9/l) sau 4 (< 500/mmc; < 0,5 x 10^9/l). Se consideră factorii de creştere hematopoietică (G-CSF sau GM-CSF) în ciclurile ulterioare pentru pacienţii care manifestă neutropenie de Gradul 3 sau Gradul 4. LIN=limita inferioara a valorilor normalului • Dacă se agravează neuropatia senzorială sau motorie periferică în timpul tratamentului: - se continuă cu aceeaşi doză în neuropatie grad 1 (parestezie şi/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcţiei); – se întrerupe doza până când toxicitatea ≤ grad 1 sau la nivelul iniţial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg o dată la 3 săptămâni în neuropatie grad 2 (interferă cu funcţia, dar nu cu activităţile cotidiene) sau grad 3 (interferă cu activităţile cotidiene); – se întrerupe tratamentul în neuropatie senzorială grad 4 care generează handicap sau neuropatie motorie cu risc letal sau care duce la paralizie. Durata tratamentului: • Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă • La pacienţii cu LH netratat anterior se administrează în zilele 1 şi 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri. • La pacienţii cu LACMs netratat anterior se administrează o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri. • Pacienţilor cu LH sau LACMs recidivat sau refractar care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată trebuie să li se administreze minim 8 cicluri şi până la maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an) • La pacienţii cu LH care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA, tratamentul cu brentuximab trebuie iniţiat după recuperarea în urma TCSA, pe baza opiniei clinice. Acestor pacienţi trebuie să li se administreze până la 16 cicluri de tratament. • Pacienţilor cu LCCT trebuie să li se administreze până la 16 cicluri. V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI • Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariţia leucoencefalopatiei multifocale progresică (LMP) ca urmare a reactivării virusului John Cummingham şi care, deşi este o afecţiune rară de demielinizare a sistemului nervos centrat, este deseori letală.Dacă se confirmă un diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) se intrerupe definitiv tratamentul. • Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie suspendat temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat. • Monitorizarea functiei pulmonare; in cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Se va lua în considerare opţiunea de a menţine doza de brentuximab vedotin în timpul evaluării şi până la îmbunătăţirea simptomelor. • Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului pentru identificarea apariţiei de posibile infecţii grave şi oportuniste. • Au fost raportate reacţii imediate şi întârziate datorate perfuziei (IRR), cât şi reacţii anafilactice. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul şi după perfuzie. Dacă apare o reacţie anafilactică, administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită imediat şi permanent şi trebuie administrat tratament medicamentos adecvat. • Sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică au fost raportate în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin; tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratament medicamentos adecvat. • Pacienţii cu tumoră cu proliferare rapidă şi masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză tumorală; aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi li se va aplica conduita terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală • Monitorizare gastro-intestinala (ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer, perforaţie şi hemoragie) • Monitorizarea functiei hepatice; funcţia hepatică trebuie testată înaintea iniţierii tratamentului şi trebuie monitorizată în mod curent la pacienţii trataţi cu brentuximab vedotin. Pacienţii care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării brentuximab vedotin. • Monitorizarea cu atenţie a valorilor glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de hiperglicemie sau care are un indice de masa corporeal crescut. • Atentie in cazul pacientilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu, deoarece acest medicament conţine maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doză; • Sarcina: brentuximab vedotin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potenţial pentru făt. • Alaptare: trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la acest tratament, având în vedere un risc potenţial al alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. • Anvergura efectului tratamentului la alte subtipuri de LCCT CD30+ decât micoza fungoidă (MF) şi limfomul anaplastic cu celule mari primar cutanat (LACMpc) nu este clară, din cauza absenţei dovezilor de nivel înalt; trebuie utilizat cu prudenţă la alţi pacienţi cu LCCT CD30+, după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc posibil, de la caz la caz. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Brentuximab vedotin: • decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar indicaţiei medicale; • decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin în cazul intoleranţei la tratament, a complianţei foarte scăzute, a toxicitatii majore sau progresiei de boală (lipsă răspuns); VII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală." 10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM 1. Definitia afectiunii: cancerul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici I. Indicaţie terapeutica (face obiectul unui contract cost volum): DURVALUMAB în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienţi adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 la ≥ 1% dintre celulele tumorale şi a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platina Această indicaţie se codifica la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala) si face obiectul unui contract cost-volum. II. Criterii de includere: 1. vârstă peste 18 ani 2. status de performanta ECOG 0-2 3. pacienţi diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la ≥ 1% (confirmata printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platină III. Criterii de excludere: 1. sarcina /alăptare 2. hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi 3. insuficienta renala severa 4. pacienţi cu afecţiuni autoimune active* 5. istoric de imunodeficienţă* 6. istoric de reacţii adverse severe mediate imun* 7. afecţiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepţia dozei fiziologice de corticoterapie sistemica (maxim echivalent a 10mg prednison zilnic)* 8. tuberculoză activă, hepatită B sau C, infecţie HIV, pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile înainte sau după iniţierea tratamentului cu durvalumab. * *Nota: pentru criteriile 4 – 8, durvalumab poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depăşesc riscurile. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei şi radioterapiei) – Confirmarea histopatologică a diagnosticului – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimio- radioterapiei (planul de investigaţii va fi decis de către medicul curant) – Evaluare biologica – adaptat la fiecare pacient în parte, in funcţie de decizia medicului curant Evaluare înainte de terapia de consolidare / întreţinere cu durvalumab In vederea iniţierii tratamentului cu durvalumab, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei reale a afecţiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie să fie fără semne /suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parţială, boală stabilizată). - In cazul evaluărilor imagistice se va lua in considerare posibilitatea apariţiei unui proces inflamator post-radioterapie la nivelul parenchimului pulmonar (pneumonita radică). – In aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenţie, având in vedere posibilitatea apariţiei unei false progresii de boala. In astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistica, după începerea tratamentului cu durvalumab. Doza Doza recomandată de durvalumab este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni sau 1.500mg la interval de 4 saptamani. Pacienţii cu o greutate corporală de cel mult 30 kg trebuie sa primească o doză calculată în funcţie de greutate,echivalentă cu IMFINZI 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau 20 mg/kg la fiecare 4 săptămâni ca monoterapie,până la creşterea greutăţii peste 30 kg. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau maximum 12 luni. Modificarea dozei – Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate (efecte secundare importante, severe). – În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse si de tipul acesteia (mediată sau non-mediata imun), administrarea durvalumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapia. – După întrerupere, administrarea durvalumab poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤10 mg prednison sau echivalent pe zi. – Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrCl 15 – 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab. Insuficienţă hepatică Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere V. Monitorizare Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcţie de planul efectuat de către medicul curant. - Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consult interdisciplinar. – Evaluare biologica: in funcţie de decizia medicului curant VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Tratamentul cu durvalumab poate determina reacţii adverse mediate imun, care necesita o evaluare adecvata pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severităţii precum si a atitudinii terapeutice.
┌─────────────────────┬─────────────┬────────────────┬────────────────┐
│ │ │ │Tratament cu │
│ │ │Modificarea │corticosteroizi,│
│Reacţie adversă │Severitate*a)│tratamentului cu│doar dacă nu se │
│ │ │Durvalumab │specifică │
│ │ │ │altceva │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │ │ │prednison 12 mg/│
│ │Grad 2 │Se amână │kg/zi sau │
│ │ │administrarea │echivalent, │
│ │ │ │urmat de │
│Pneumonită mediată │ │ │reducere │
│imun/ boală pulmonară│ │ │treptată a dozei│
│interstiţială ├─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Prednison 1-4 mg│
│ │ │Se întrerupe │/kg/zi sau │
│ │Grad 3 sau 4 │definitiv │echivalent, │
│ │ │administrarea │urmat de │
│ │ │ │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 cu ALT│ │ │
│ │sau AST >3-5 │ │ │
│ │x LSN şi/sau │ │ │
│ │bilirubină │ │ │
│ │totală >1,5-3│ │ │
│ │x LSN │Se amână │ │
│ ├─────────────┤administrarea │ │
│ │Grad 3 cu AST│ │ │
│ │sau ALT >5-≤8│ │ │
│ │x LSN sau │ │Iniţiaţi │
│ │bilirubină │ │tratament cu │
│ │totală >3-≤5x│ │prednison 12 mg/│
│ │LSN │ │kg/zi sau │
│Hepatită mediată imun├─────────────┼────────────────┤echivalent, │
│ │Grad 3 cu AST│ │urmat de │
│ │sau ALT >8 x │ │reducere │
│ │LSN sau │ │treptată a dozei│
│ │bilirubină │ │ │
│ │totală >5 x │ │ │
│ │LSN │Se întrerupe │ │
│ ├─────────────┤definitiv │ │
│ │ALT sau AST >│administrarea │ │
│ │3 x LSN şi │ │ │
│ │bilirubină │ │ │
│ │totală >2 x │ │ │
│ │LSN fără altă│ │ │
│ │cauză │ │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │Iniţiaţi │
│ │Grad 2 │administrarea │tratament cu │
│ │ │ │prednison 12 mg/│
│Colită sau diaree ├─────────────┼────────────────┤kg/zi sau │
│mediată imun │ │Se întrerupe │echivalent, │
│ │Grad 3 sau 4 │definitiv │urmat de │
│ │ │administrarea │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │ │
│ │ │administrarea │Tratament │
│Hipertiroidism mediat│Grad 2-4 │până la │simptomatic, │
│imun, tiroidită │ │obţinerea │vezi pct. 4.8 │
│ │ │stabilizării │ │
│ │ │clinice │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi terapia│
│ │ │ │de substituţie │
│Hipotiroidism mediat │Grad 2-4 │Fără modificări │cu hormoni │
│imun │ │ │tiroidieni aşa │
│ │ │ │cum este indicat│
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│ │ │ │tratament cu │
│ │ │ │prednison 12 mg/│
│ │ │Se amână │kg/zi sau │
│Insuficienţă │ │administrarea │echivalent, │
│corticosuprarenaliană│ │până la │urmat de │
│sau hipofizită / │Grad 2-4 │obţinerea │reducere │
│hipopituitarism │ │stabilizării │treptată a dozei│
│mediat imun │ │clinice │şi terapie de │
│ │ │ │substituţie │
│ │ │ │hormonală aşa │
│ │ │ │cum este indicat│
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Iniţiaţi │
│Diabet zaharat de tip│ │ │tratamentul cu │
│1 mediat imun │Grad 2-4 │Fără modificări │insulină aşa cum│
│ │ │ │este indicat │
│ │ │ │clinic │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 cu │ │ │
│ │creatinină │ │ │
│ │serică > │Se amână │ │
│ │1,5-3x LSN │administrarea │ │
│ │sau valoarea │ │Iniţiaţi │
│ │iniţială │ │tratament cu │
│ ├─────────────┼────────────────┤prednison 12 mg/│
│Nefrită mediată imun │Grad 3 cu │ │kg/zi sau │
│ │creatinină │ │echivalent, │
│ │serică >3x │ │urmat de │
│ │valoarea │Se întrerupe │reducere │
│ │iniţială sau │definitiv │treptată a dozei│
│ │>3-6xLSN; │administrarea │ │
│ │Grad 4 cu │ │ │
│ │creatinină │ │ │
│ │serică >6xLSN│ │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2, │ │Iniţiaţi │
│ │pentru >1 │Se amână │tratament cu │
│Dermatită sau eritem │săptămână │administrarea │prednison 12 mg/│
│cutanat trazitoriu ├─────────────┤ │kg/zi sau │
│mediat imun (inclusiv│Grad 3 │ │echivalent, │
│pemfigoid) ├─────────────┼────────────────┤urmat de │
│ │ │Se întrerupe │reducere │
│ │Grad 4 │definitiv │treptată a dozei│
│ │ │administrarea │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Grad 2 │Se amână │Iniţiaţi │
│ │ │administrarea*b)│tratament cu │
│ ├─────────────┼────────────────┤prednison 24 mg/│
│Miocardită mediată │Grad 3 sau 4,│ │kg/zi sau │
│imun │sau orice │Se întrerupe │echivalent, │
│ │grad cu │definitiv │urmat de │
│ │biopsie │administrarea │reducere │
│ │pozitivă │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │Iniţiaţi │
│ │Grad 2 sau 3 │administrarea*c)│tratament cu │
│ │ │ │prednison 14 mg/│
│Miozită/polimiozită ├─────────────┼────────────────┤kg/zi sau │
│mediată imun │ │Se întrerupe │echivalent, │
│ │Grad 4 │definitiv │urmat de │
│ │ │administrarea │reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Se poate lua în │
│ │ │ │considerare │
│ │ │ │pre-medicaţie ca│
│ │ │Întrerupere sau │profilaxie a │
│ │Grad 1 sau 2 │reducerea ratei │reacţiilor │
│Reacţii asociate │ │perfuziei │ulterioare │
│administrării în │ │ │asociate │
│perfuzie │ │ │administrării în│
│ │ │ │perfuzie │
│ ├─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Grad 3 sau 4 │definitiv │ │
│ │ │administrarea │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se amână │ │
│ │ │administrarea │ │
│Infecţii │Grad 3 sau 4 │până la │ │
│ │ │stabilizare │ │
│ │ │clinică. │ │
├─────────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │ │Consideraţi o │
│ │ │ │doză iniţială de│
│ │ │Se amână │prednison 1 mg/ │
│ │Grad 3 │administrarea*d)│kg/zi până la 4 │
│Alte reacţii adverse │ │ │mg/kg/zi, urmată│
│mediate imun │ │ │de reducere │
│ │ │ │treptată a dozei│
│ ├─────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Grad 4 │definitiv │ │
│ │ │administrarea │ │
└─────────────────────┴─────────────┴────────────────┴────────────────┘
*a) Terminologia criteriilor pentru reacţii adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; LSN: limita superioară normală. *b) Dacă nu apare o îmbunătăţire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeţi prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluţie (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie iniţiată şi continuată cel puţin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice. *c) Opriţi definitiv administrarea Durvalumab dacă reacţia adversă nu se ameliorează la ≤ gradul 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficienţă respiratorie. *d) Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficienţă respiratorie, administrarea Durvalumab trebuie întreruptă definitiv. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: - progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic – toxicitate inacceptabilă, – după un tratament de maximum 12 luni – Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea tratamentului pentru pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii până când progresia bolii este confirmată. – Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 2. Definiţia afecţiunii - Cancer bronhopulmonar cu celule mici I. Indicaţia terapeutica (face obiectul unui contract cost volum): Durvalumabum administrat in asociere cu etopozid şi sare de platina (carboplatin sau cisplatin) este indicat în tratamentul de primă linie pentru pacienţii adulţi cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul avansat (extensiv) - ES-SCLC: „extensive-stage small cell lung cancer”. Aceasta indicaţie se codifica la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala). II. Criterii de includere: 1. vârstă peste 18 ani 2. Indice al statusului de performanta ECOG 0-2 3. pacienţi adulţi, diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul extensiv (ES-SCLC), netrataţi anterior (necesita confirmare histologica a bolii si imagistica a stadiului avansat); pot fi incluşi in tratament pacienţi care au fost diagnosticaţi cu metastaze cerebrale asimptomatice sau care au fost tratate. 4. Pot beneficia de acest protocol pacienţii trataţi pentru stadiu incipient (limitat) de boala si care au încheiat tratamentul adjuvant cu cel puţin 6 luni anterior diagnosticului recurentei bolii. Nota: pot beneficia de durvalumabum pacienţii cu aceasta indicaţie, care au primit anterior durvalumabum, din surse de finanţare diferite de Programul National de Oncologie si nu au existat motive medicale întemeiate (lipsa beneficiului clinic sau progresia bolii reconfirmata imagistic) de întrerupere a acestui tratament. III. Criterii de excludere: 1. Sarcina /alăptare 2. Hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative*): *) Nota: pentru situaţiile 1-6, in absenţa datelor, durvalumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc în fiecare caz în parte. 1. pacienţii cu istoric de radioterapie a toracelui 2. pacienţi cu afecţiuni autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior, inclusiv sindrom paraneoplazic (SNP) 3. pacienţii cu istoric de imunodeficienţe primare active 4. istoric de reacţii adverse severe mediate imun 5. tratament imunosupresor într-un interval de 14 zile înaintea primei doze de tratament, cu excepţia corticoterapiei in doza echivalenta 10 mg prednisone zilnic 6. tuberculoză activă sau hepatită B, C sau infecţie HIV sau pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile, înainte sau după iniţierea tratamentului cu durvalumabum IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică - Confirmarea histopatologica a diagnosticului – Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare (cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiu extins - ES-SCLC) – Evaluare biologica: in funcţie de decizia medicului curant Doza si mod de administrare Doza recomandată de durvalumabum este 1500 mg în combinaţie cu chimioterapia, la fiecare 3 săptămâni pentru 4 cicluri, după care durvalumabum 1500 mg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie. Pacienţii cu greutate corporală ≤30 kg trebuie să primească o doză în funcţie de greutate, echivalentă cu durvalumab 20 mg/kg în combinaţie cu chimioterapia, pentru 4 cicluri, urmat de durvalumab 20 mg/kg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie, până când greutatea corporală creşte >30 kg. Durvalumabum se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, daca progresia imagistica nu este însoţită de deteriorare clinica si/sau pacientul continua sa aibă beneficiu clinic. Modificarea dozei – Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate. – În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse si de tipul acesteia (mediata/ ne\'acmediata imun) , administrarea durvalumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi/ alt tratament in funcţie de tipul efectului secundar. – După întrerupere, administrarea durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la ≤10 mg prednison sau echivalent pe zi. – Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau in cazul reacţiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, in baza unui raport risc-beneficiu). Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrCl 15 – 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab. Insuficienţă hepatică Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere V. Monitorizare Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice. - Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar. – Evaluare biologica: in funcţie de decizia medicului curant VI. Criterii de întrerupere a tratamentului: - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant si cu acceptul pacientului, daca progresia imagistica nu este însoţită de deteriorare clinica si/sau pacientul continua sa aibă beneficiu clinic – Toxicitate inacceptabilă – Tratamentul cu durvalumabum trebuie oprit definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau al reacţiilor adverse ne-mediate imun, de gradul 4 (cu excepţia anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, in baza unui raport risc-beneficiu). – Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală.”" 11. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB 1. Indicaţia terapeutica - Carcinomul urotelial Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi: - după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină, sau – la cei care nu sunt consideraţi eligibili pentru tratamentul cu cisplatin şi ale căror tumori prezintă un nivel înalt de expresie a PD-L ≥ 5%*) *) Pacienţii cu carcinom urotelial netrataţi anterior trebuie selectaţi pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-L1, confirmată printr-un test validat. I. Criterii de includere: - vârsta ≥ 18 ani – diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului (rinichiului), ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic – boală metastatică, local avansată (nerezecabilă) sau recidivata inoperabila. – status de performanta ECOG 0 - 2 – pacienţi cu carcinom urotelial netrataţi anterior care nu sunt eligibili sau nu pot utiliza chimioterapie pe bază de cisplatin sau care prezinta recidiva bolii in timpul sau in primele 12 luni după tratament sistemic adjuvant sau neoadjuvant, cu un regim de chimioterapie pe bază de săruri de platină. II. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la substanţa de baza sau excipienţi – Sarcina sau alăptare Contraindicaţii relative: *Insuficienta hepatica in orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cu boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, infecţie HIV etc. *În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament Doza si mod de administrare Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza iniţială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute. Durata tratamentului - până la progresia bolii, sau pana când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluata imagistic), poate fi luat in considerare la recomandarea medicului curant, daca pacientul nu prezinta o deteriorare simptomatica semnificativa. Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între doze. Modificările dozei pe durata tratamentului - nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administraţi corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcţie de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la latitudinea medicului curant care va aprecia raportul risc-beneficiu si cu acordul pacientului): - În cazul toxicităţilor de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală – În cazul recurenţei oricărui eveniment cu grad de severitate ≥ 3 – În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse. – În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicităţii asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse. Monitorizarea tratamentului: Evaluare pre-terapeutica: - Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al bolii – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice / funcţionale si / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. Monitorizarea răspunsului la tratament si a toxicităţii: - Evaluare imagistica – la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 si maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni) – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare IV. Criterii pentru întreruperea tratamentului: - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se recomanda repetarea evaluării imagistice, la 4-8 săptămâni de la cea care arata progresia bolii si numai daca exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului. – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului – Decizia medicului curant – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul V. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile şi abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab şi iniţierea corticoterapiei şi/sau tratamentului de susţinere. Au fost observate reacţii adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem. Reacţiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot apărea după administrarea ultimei doze de atezoliumab. În cazul reacţiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală. Pneumonită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de pneumonită şi ar trebui excluse alte cauze decât pneumonita mediată-imun. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 şi trebuie iniţiat tratamentul cu 1-2 mg/kg şi zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4. Colită mediată-imun În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de colită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creştere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul iniţial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viaţa în pericol; este indicată intervenţie de urgenţă). Hepatită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecinţe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) şi bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab şi după cum este indicat pe baza evaluării clinice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile şi trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într- un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN). Endocrinopatii mediate-imun În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenală, hipofizită şi diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab . Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de endocrinopatii. Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată înainte de iniţierea şi periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienţilor cu valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene la momentul iniţial. Pacienţii asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene pot fi trataţi cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituţie, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate şi funcţia tiroidiană se ameliorează. În cazul insuficienţei suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent), precum şi tratamentul de substituţie hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4. Trebuie iniţiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiţii de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obţine controlul metabolic cu terapie de substituţie cu insulină. Meningoencefalită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de meningită sau encefalită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent Reacţii asociate perfuziei Reacţiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab. Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu reacţii de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicaţia cu antipiretic şi antihistaminice. Alte reactii adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom miastenic/miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barré semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe şi letale. In functie de gradul de severitate al reactiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amanata si administrati corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil. Administrarea trebuie intrerupta definitiv in cazul recurentei oricarei reactii adverse de grad 3 mediata imun si in cazul oricarei reactii adverse de grad 4, mediata imun. VI. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 2. Definitia afectiunii - Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung cancer) A. Indicatia terapeutica (face obiectul unui contract cost volum) Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienţii cu NSCLC cu mutaţii ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab. Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Status de performanta ECOG 0-2 – Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, confirmat histologic – Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie. – Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutaţii. II. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi – Sarcina sau alaptare Contraindicaţii relative: - Insuficienta hepatica moderata sau severa – Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanţă ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecţie cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă şi pacienţi cu funcţie hematologică şi a organelor ţintă inadecvată; pacienţii cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni. În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant. III. Tratament Evaluare pre-terapeutica: - Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii după tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifica pentru mutaţiile prezente EGFR - in funcţie de decizia medicului curant; – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii necesare Doza: Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Durata tratamentului: - până la pierderea beneficiului clinic – până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Modificarea dozei: - Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. – In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administraţi corticosteroizi. – Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. – Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediata imun si in cazul oricărei reacţii adverse de grad 4 mediata imun (cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potentiale. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienti Insuficienţă hepatica Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară.Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severa Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. IV. Monitorizarea tratamentului - Evaluare imagistica – regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, in funcţie de decizia medicului curant si de posibilităţile locale – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului pana la dispariţia beneficiului clinic – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. – Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea si continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti oncologie medicală. B. Indicaţie terapeutica (face obiectul unui contract cost volum): Atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel şi carboplatină este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), fără celule scuamoase, metastazat, la pacienţi adulţi. La pacienţii cu NSCLC ALK-pozitiv sau cu mutaţii EGFR, utilizarea atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel şi carboplatină este indicată numai după eşecul terapiilor ţintite corespunzătoare Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: - Pacienţi cu vârstă mai mare de 18 ani – Indice al statusului de performanta ECOG 0-2 – Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, fără celule scuamoase, metastazat, confirmat histologic si imagistic – Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior, la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR sau cu modificări ale genei ALK (boala „ALK pozitiva”), care au primit tratamente ţintite corespunzătoare pentru acest tip de mutaţii. II. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi – Sarcină Contraindicaţii relative*): *Insuficienta hepatica severa, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc *În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament: Doza, secvenţialitatea, fazele (etapele) tratamentului: Pe parcursul fazei de inducţie, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă, urmată de administrarea de bevacizumab, paclitaxel şi apoi de carboplatină. Ciclurile de tratament in faza de inducţie se repeta la interval de trei săptămâni si se administrează patru sau şase cicluri. Faza de inducţie este urmată de faza de întreţinere (fără chimioterapie), în care se administrează atezolizumab în doză de 1200 mg urmat de administrarea de bevacizumab, ambele prin perfuzie intravenoasă. Intervalul la care se administrează cele 2 produse este de trei săptămâni. Evaluare pre-terapeutica: - Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat de boala - in funcţie de decizia medicului curant; – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice / funcţionale si / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. Durata tratamentului: Se recomandă ca pacienţii să fie trataţi cu atezolizumab până la progresia bolii sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Au fost observate răspunsuri atipice (de exemplu, o progresie radiologica iniţială a bolii, urmată de reducerea dimensiunii tumorii), atunci când se continua tratamentul cu atezolizumab după progresia radiologica a bolii. Continuarea tratamentului după progresia radiologica a bolii poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant si este recomandat daca nu exista progresie clinica (simptomatica). Modificarea dozei: NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administraţi corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcţie de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau 1, într-un interval de maxim 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimţită in scris) de către pacient. Insuficienţă hepatica: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderata. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severa. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimţită in scris) de către pacient Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Statusul de performanţă: Pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2 au fost excluşi din studiile clinice efectuate pentru indicaţia de NSCLC IV. Monitorizarea tratamentului - Evaluare imagistica – regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului - In cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, daca nu exista o deteriorare simptomatica semnificativa. – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun (gradul 3 toxicitate) sau în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (gradul 4 toxicitate). Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. – Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 3. Indicatie terapeutica - Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) Atezolizumab, în asociere cu săruri de platina (carboplatin sau cisplatin) şi etoposide, este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar cu celule mici în stadiu extins (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), la pacienţi adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Indice al statusului de performanta ECOG 0-2 – Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar cu celule mici, confirmat histologic, stadiul extins, confirmat imagistic II. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi – Sarcina Contraindicaţii relative*): * Insuficienta hepatica in orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc. *În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament: Evaluare pre-terapeutica: - Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului extins al bolii – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice / funcţionale si / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. Doza si mod de administrare: Pe parcursul fazei de inducţie, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, în perfuzie intravenoasă, urmat de carboplatin/cisplatin, apoi de etoposid administrat în perfuzie intravenoasă în ziua 1. Etoposid se va administra, de asemenea, în perfuzie intravenoasă, în zilele 2 şi 3. Acest tratament se administrează la fiecare trei săptămâni timp de patru cicluri sau până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile, daca aceste evenimente apar pe parcursul acestor prime 4 cicluri de tratament. Faza de inducţie este urmată de o fază de întreţinere fără chimioterapie, în care se administrează doar atezolizumab, în aceeaşi doză de 1200 mg, sub formă de perfuzie intravenoasă, la intervale de trei săptămâni. Atezolizumab poate fi administrat până la pierderea beneficiului clinic, conform evaluării efectuate de către medicul curant. Durata tratamentului: până la progresia bolii, sau pana când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluata imagistic), poate fi luat in considerare la recomandarea medicului curant, daca pacientul nu prezinta o deteriorare simptomatica semnificativa. Modificarea dozei: NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administraţi corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcţie de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţa renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimţită in scris) de către pacient. Insuficienţa hepatica: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderata. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severa. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimţită in scris) de către pacient. Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor de atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Statusul de performanţă Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2: pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2 au fost excluşi din studiile clinice efectuate pentru indicaţia de ES- SCLC. IV. Monitorizarea tratamentului - Evaluare imagistica – la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 si maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni) – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului - In cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, daca nu exista o deteriorare simptomatica semnificativa. – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun sau în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. – Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 4. Indicaţie - Cancer mamar triplu negativ (face obiectul unui contract cost volum) Atezolizumab în asociere cu nab-paclitaxel este indicat pentru tratamentul cancerului mamar triplu negativ (TNBC) nerezecabil, local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, ale căror tumori prezintă o expresie a PD-L1 ≥ 1% şi care nu au primit tratament anterior cu chimioterapie pentru boala metastatică. Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: - vârstă peste 18 ani; – ECOG 0-1; – Pacienţi cu cancer mamar triplu negativ nerezecabil, local avansat sau metastatic, documentat histologic si imunohistochimic prin absenţa factorului de creştere epidermică umană 2 (HER2), a receptorului de estrogen (ER) şi a receptorului de progesteron (PR); – Pacienţi cu statusul expresiei PD-L1 ≥1%. II. Criterii de excludere: - Pacienţi care au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică. – Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi – Sarcina Contraindicaţii relative*): *Insuficienta hepatica severa, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc *În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament: Evaluare pre-terapeutica - Evaluare imagistica prin care se arata stadiul avansat de boala – Bilanţ biologic (va fi stabilit de către medicul curant) – Consulturi de specialitate (cardiologic, etc – vor fi stabilite de către medicul curant) Doza si mod de administrare: Doza recomandată de Atezolizumab este de 840 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă, urmată de administrarea a nab-paclitaxel in doza de 100 mg/mp. La fiecare ciclu de 28 zile, Atezolizumab trebuie administrat în zilele 1 şi 15, iar nab-paclitaxel trebuie administrat în zilele 1, 8 şi 15. Dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Planificarea administrării trebuie modificată (decalată) pentru a menţine intervalul adecvat între doze. NU se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. Durata tratamentului Tratamentul se va administra pacienţilor până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi care devine imposibil de gestionat. Tratamentul poate fi continuat după progresia imagistica a bolii, in cazul in care nu exista si progresie clinica (simptomatica). IV. Monitorizarea tratamentului: - Evaluare imagistica periodică – medicul curant va stabili intervalele optime pentru fiecare pacient. – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora. – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare. V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Întreruperea tratamentului Tratamentul cu atezolizumab se opreşte definitiv în următoarele situaţii: - apariţia progresiei imagistice a bolii daca nu exista beneficiu clinic sau daca exista si progresie clinica (simptomatica) – apariţia unei toxicităţi care devine imposibil de gestionat, – apariţia unei reacţii adverse severe mediată imun (gradul 4, ameninţătoare de viaţa) sau reapariţia unei reacţii de gardul 3 (cu excepţia anumitor endocrinopatii); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. – la decizia medicului/pacientului. VII. Prescriptori: Medici specialişti oncologie medicală (iniţierea si continuarea tratamentului cu Atezolizumab).”" 12. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 169 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 169 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM I. Indicaţie: - Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică) Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală ). – Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esenţială (TE) Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). – Policitemia vera (PV) Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 200 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: Mielofibroza Tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu: • mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică), • mielofibroză post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială. Policitemia Vera Tratamentul pacienţilor adulţi cu policitemia vera care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la hidroxiuree. Rezistenta la hidroxiuree: 1. Tromboze sau hemoragii sau 2. Simptome persistente legate de boala sau Dupa 3 luni de tratament cu HU la o doza ≥2 g/zi: a. Necesar de flebotomii pentru a mentine nivelul hematocrit <45% sau b. Numarul de leucocite > 10 x 10^9/l si numarul de trombocite > 400 x 10^9/l sau c. Reducerea splenomegaliei ≤50% sau esec in obtinerea disparitiei simptomatologiei determinate de splenomegalie Intoleranta la hidroxiuree 1. Toxicitate hematologica la cea mai mică doză de HU necesară pentru a obţine un răspuns complet sau parţial: a. Numar absolut de neutrofile <1,0 x 10^9/l sau b. Număr de trombocite < 100 x 10^9/l sau c. Hemoglobină <10 g / dl sau 2. Toxicitate non-hematologica la orice doza de HU: - Ulcere la nivelul membrelor inferioare sau – Manifestări mucocutanate sau – Simptome gastro-intestinale sau – Pneumonită sau – Febră III. Criterii de excludere de la tratament: 1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 2. Sarcina 3. Alăptare IV. Criterii de diagnostic: A. Mielofibroza primară (Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008): • Criterii majore (obligatorii): - Proliferare megacariocitară şi atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică – Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV şi alte neoplazii mieloide – Evaluarea JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidenţierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase. • Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): - Leucoeritroblastoza – Creşterea nivelului seric al LDH – Anemie – Splenomegalie palpabilă B. Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) şi post Trombocitemie Esenţială (TE) (Conform IWG-MRT (Internaţional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment)) Post PV: • Criterii necesare (obligatorii): - Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS – Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4) • Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): - Anemia sau lipsa necesităţii flebotomiei în absenţa terapiei citoreductive – Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic – Splenomegalie evolutivă – Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate > 10% în 6 luni, transpiraţii nocturne, febra > 37.5º de origine necunoscută Post TE: • Criterii necesare (obligatorii): - Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS – Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4) • Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5): - Anemia şi scăderea hemoglobinei faţă de nivelul bazal – Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic – Splenomegalie evolutivă – Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate, transpiraţii nocturne, febra de origine necunoscută – Valori crescute ale LDH C. Policitemia vera (Criteriile de diagnostic pentru PV conform OMS 2016) • Criterii majore - Valori ale hemoglobinei > 16,5 g/dl la bărbaţi sau > 16 g/dl la femei SAU o valoare a hematocritului > 49% la bărbaţi şi > 48% la femei SAU o masă eritrocitară crescută. – Biopsie a măduvei osoase care să evidenţieze o hipercelularitate la nivelul celor 3 linii celulare sanguine, însoţită de megacariocite mature, pleomorfe (de mărimi variabile). – Prezenţa mutaţiei la nivelul genei JAK2V617F sau la nivelul exonului 12 al genei JAK2. • Criteriu minor (pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii majore sau primele 2 criterii majore si criteriul minor) - Nivele de eritropoietină serică sub valorile normale. V. Tratament: Tratamentul cu Ruxolitinib trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice. Doze: • Mielofibroza primară / secundară: Doza iniţială recomandată de Jakavi în mielofibroză (MF) este în funcţie de numărul de trombocite (vezi Tabelul 1): Tabelul 1 Doze iniţiale în mielofibroză
┌───────────────────┬──────────────────┐
│Număr de tombocite │Doza iniţială │
├───────────────────┼──────────────────┤
│Peste 200000/mmc │20 mg oral de două│
│ │ori pe zi │
├───────────────────┼──────────────────┤
│100000 până la │15 mg oral de două│
│200000/mmc │ori pe zi │
├───────────────────┼──────────────────┤
│75,000 până la sub │10 mg oral de două│
│100000/mmc │ori pe zi │
├───────────────────┼──────────────────┤
│50000 până la sub │5 mg oral de două │
│75000/mmc │ori pe zi │
└───────────────────┴──────────────────┘
Ajustările dozei: - Dozele trebuie crescute treptat pe baza profilului de eficacitate şi siguranţă. – Dacă eficacitatea este considerată insuficientă şi valorile hemogramei sunt adecvate, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi, până la doza maximă de 25 mg de două ori pe zi. – Doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament şi, ulterior, nu mai frecvent decât la intervale de 2 săptămâni. – Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite şi neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. – Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade în timpul tratamentului conform Tabelului 2, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei. Tabelul 2 Recomandare privind dozele în trombocitopenie
┌──────────┬───────────────────────────────────────────────────────────┐
│ │Doză la momentul scăderii numărului de trombocite │
├──────────┼───────────┬───────────┬───────────┬───────────┬───────────┤
│ │25 mg │20 mg de │15 mg │10 mg │5 mg │
│ │De două ori│două ori pe│de două ori│de două ori│de două ori│
│ │pe zi │zi │pe zi │pe zi │pe zi │
├──────────┼───────────┴───────────┴───────────┴───────────┴───────────┤
│Numărul de│Doză nouă │
│trombocite│ │
├──────────┼───────────┬───────────┬───────────┬───────────┬───────────┤
│100000 │20 mg de │15 mg │Nu se │Nu se │Nu se │
│până la │două ori pe│de două ori│modifică │modifică │modifică │
│<125000/ │zi │pe zi │doza. │doza. │doza. │
│mmc │ │ │ │ │ │
├──────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────────┤
│75000 până│10 mg │10 mg │10 mg │Nu se │Nu se │
│la <100000│de două ori│de două ori│de două ori│modifică │modifică │
│/mmc │pe zi │pe zi │pe zi │doza. │doza. │
├──────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────────┤
│50000 până│5 mg │5 mg │5 mg │5 mg │Nu se │
│la <75000/│de două ori│de două ori│de două ori│de două ori│modifică │
│mmc │pe zi │pe zi │pe zi │pe zi │doza. │
├──────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────────┼───────────┤
│Sub 50000/│Se opreşte │Se opreşte │Se opreşte │Se opreşte │Se opreşte │
│mmc │tratamentul│tratamentul│tratamentul│tratamentul│tratamentul│
└──────────┴───────────┴───────────┴───────────┴───────────┴───────────┘
Insuficienţa renală: • La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi. • Doza iniţială la pacienţii cu MF şi boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15- 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi administrate postdializă şi numai în ziua efectuării acesteia. - doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite între 100000/mmc şi 200000/mmc . – doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite >200000/mmc . – dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare şedinţă de dializă. Insuficienţa hepatică: • La pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii. • Policitemia vera (PV) Doza iniţială recomandată de ruxolitinib în tratarea PV este de 10 mg administrată oral, de două ori pe zi. Ajustările dozei: - scăderea dozei trebuie avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl şi este recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl. – tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl; după revenirea parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. – dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar valorile hemogramei sunt adecvate , dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi, până la doza maximă de 25 mg de două ori pe zi – doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior nu mai frecvent decât la intervale de minimum 2 săptămâni. Insuficienta renala: Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi insuficienţă renală severă este de 5 mg de două ori pe zi. • Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze Insuficienta hepatica: • La pacienţii cu orice insuficienţă hepatică, doza iniţială de Ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50%. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii medicamentului Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv. Mod de administrare. Ruxolitinib se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente. Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci să-şi administreze doza următoare aşa cum este prescrisă. VI. Monitorizarea tratamentului: - înainte de iniţierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor). – hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2 - 4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicaţiilor clinice. – monitorizarea lipidelor (tratamentul a fost asociat cu creşteri ale valorilor lipidelor, inclusiv colesterol total, colesterol lipoproteină cu densitate înaltă (HDL), colesterol lipoproteină cu densitate mică (LDL) şi trigliceride). – examinarea cutanată periodică la pacienţii care prezintă un risc crescut de neoplazie cutanată (au fost raportate neoplazii cutanate non-melanice (NCNM), inclusiv carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule scuamoase şi carcinom cu celule Merkel, la pacienţii trataţi cu ruxolitinib; celor mai mulţi dintre aceşti pacienţi li s-a administrat tratament prelungit cu hidroxiuree şi au avut antecedente de NCNM sau leziuni cutanate premaligne fara a putea fi stabilită o relaţie cauzală cu administrarea ruxolitinib. – monitorizare neuro-psihiatrica (semne cognitive, neurologice sau psihiatrice sugestive de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)) VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: - tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului. – tratamentul cu ruxolitinib va fi întrerupt definitiv la pacienţii care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică dacă menţin o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială (echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) şi nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii. – intoleranţa la tratament VIII. Prescriptori: 1. Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie (sau oncologie medicală, după caz) 2. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi." 13. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM 1. Carcinomul cu celule renale (CCR) I. Indicatia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum): CABOZANTINIB este indicat în tratamentul carcinomului celular renal (CCR) în stadiu avansat, la adulţi care au urmat anterior o terapie ţintită asupra factorului de creştere al endoteliului vascular (FCEV). II. Criterii pentru includerea unui pacient in tratament CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT - Vârsta ≥ 18 ani – Diagnostic de carcinom – orice tip cu excepţia celor uroteliale – Tratament anterior specific (inclusiv ICI - inhibitorii punctelor de control immune – "imunoterapie”), din care cel puţin o linie reprezentata de TKI anti VEGF (Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib sau Axitinib) – Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal – Efecte adverse intolerabile la terapia anterioara (tratament anterior întrerupt definitiv datorita toxicităţii) – Status de performanta ECOG – 0, 1 sau 2 – Funcţie hematologica, renala si hepatica adecvate (in opinia medicului curant). CRITERII DE EXCLUDERE - Pacienţi cu status de performanta > 2 – Tratament anterior cu Everolimus, alt inhibitor al cailor TORC/PI3k/ART sau pacienţi care au beneficiat anterior de tratament cu cabozantinib si au prezentat progresie sau toxicitate – Pacienţi cu funcţie biologica alterata (in opinia medicului curant) – Pacienţi cu afecţiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbţia medicamentului pe caleorala – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi III. Tratament şi mod de administrare Pentru CCR doza recomandată de CABOZANTINIB este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. CABOZANTINIB este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie să fie zdrobite. Pacienţii trebuie instruiţi să nu consume alimente cu cel puţin 2 ore înainte de şi timp de o oră după administrarea CABOZANTINIB. Abordarea reacţiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei de CABOZANTINIB. Atunci când este necesară reducerea dozei, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză. Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib in caz de apariţie a reacţiilor adverse – se găsesc in RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului). IV. Monitorizarea tratamentului: INAINTE DE INITIEREA TRATAMENTULUI: - Hemoleucograma cu formula leucocitara, transaminaze serice (GOT, GPT) – Alte analize de biochimie (creatinina; uree; glicemie; proteine serice; fosfataza alcalina) – Examen sumar de urina / efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei – Evaluare cardiologica (inclusiv EKG si ecocardiografie) – Evaluare imagistica (ex CT torace, abdomen si pelvis; +/- scintigrafie osoasa – daca nu au fost efectuate in ultimele 3 luni); Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul. V. Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cat pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cat va tolera tratamentul, pana la : - Eşecul tratamentului (pacientii cu progresie radiologica / deteriorare clinica) – Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Decizia medicului – Dorinţa pacientului de a intrerupe tratamentul VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Deoarece majoritatea evenimentelor se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenţie pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei. În general, evenimentele care au un debut precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP), proteinuria şi evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamaţii ale mucoaselor, constipaţie, diaree, vărsături). Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanelevârstnice (cu vârsta ≥ 65 ani). Pacienţi cu insuficienţă renală Cabozantinibul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece pentru pacienţiicu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) sunt disponibile doar date limitate, nu se pot face recomandări cu privire la doze pentru aceşti pacienţi. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la aceşti pacienţi. Pacienţi cu insuficienţă cardiacă Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele. Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţie Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu cabozantinib. De asemenea, partenerele pacienţilor de sex masculin trataţi cu cabozantinib trebuie să evite să rămână gravide. Pacienţii de sex masculin şi feminin, precum şi partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 4 luni după încheierea terapiei. Sarcina Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidenţiat efecte embrio-fetale şi teratogene. Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Cabozantinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cabozantinib. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă cabozantinibul şi/ sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potenţiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu cabozantinib şi timp de cel puţin 4 luni după încheierea terapiei. Fertilitate Nu există date privind fertilitatea la om. VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. 2. Carcinomul Hepatocelular (CHC) I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum): Cabozantinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (CHC) la adulţii care au fost trataţi anterior cu sorafenib. Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT - Vârsta ≥ 18 ani – Carcinom hepatocelular în stadiu avansat sau nerezecabil – Tratament anterior cu Sorafenib – Progresie după cel puţin un tratament sistemic anterior pentru CHC – Funcţie hepatică conservată (în opinia medicului curant) – Parametri hematologici, hepatici, renali şi de coagulare adecvaţi (în opinia medicului curant) – Scor Child-Pugh A – Status de performanţă ECOG – 0,1 CRITERII DE EXCLUDERE - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) – Terapie anterioară cu Cabozantinib III. Tratament şi mod de administrare Doze Doza recomandată de Cabozantinib este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. Pacienţii trebuie instruiţi să nu consume alimente cu cel puţin 2 ore înainte de şi timp de o oră după administrarea Cabozantinib. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză. Ajustări ale dozelor Abordarea reacţiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei de Cabozantinib. Atunci când este necesară reducerea dozei în monoterapie, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib in caz de apariţie a reacţiilor adverse – se găsesc in RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului). Insuficienta hepatica Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la aceşti pacienţi. Insuficienţă renală Cabozantinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cabozantinib nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi. Vârstnici Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinib la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani). IV. Monitorizarea tratamentului ÎNAINTE DE INIŢIEREA TRATAMENTULUI: - Hemoleucograma cu formula leucocitară – Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serica, INR, TGO, TGP, bilirubina totală) Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul. V. Criterii pentru intreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atât timp cât va tolera tratamentul, până la: - Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică sau clinică) – Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Decizia medicului – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul VI. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." 14. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 175 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 175 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: • Leucemie limfatică cronică (LLC) • Limfom limfocitic cu celule B mici (SLL) • Limfom non-hodgkin cu celule de mantă (LCM) recidivant sau refractar. • Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM) II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT • pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Leucemie limfatică cronică (LLC) sau limfom limfocitic cu celule B mici (SLL) - ca tratament de primă linie - în monoterapie sau în asociere cu Obinutuzumab sau Rituximab – pacienţi care au primit anterior cel puţin o linie de tratament - în monoterapie – în asociere cu bendamustina şi rituximab (BR) la pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară. – boala activă: minim 1 criteriu IWCLL îndeplinit • pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) care nu au răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior - în monoterapie • pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstrom - care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie - ca terapie de linia întâi, în monoterapie. – cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară - în monoterapie – în asociere cu Rituximab (toate liniile) • diagnostic confirmat de LLC/SLL/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie în flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu imunelectroforeză şi dozări) III. CRITERII DE EXCLUDERE • hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. • sarcină • insuficienţă hepatică severă clasa Child Pugh C IV. TRATAMENT: • comprimate filmate, concentratie 140 mg, 280 mg, 420 mg si 560 mg • capsule, concentraţie 140 mg Doze • Pentru LLC sau SLL doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral • Pentru LCM doza de ibrutinib recomandată este de 560 mg (1 comprimat filmat de 560 mg sau 4 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral • Pentru MW doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg ( 1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral Medicamente asociate • Pentru tratamentul asociat cu R in LLC prima linie - Rituximab 50 mg/mp IV, ziua 1, ciclul 2, apoi 325 mg/mp IV, ziua 2, ciclu 2 urmat de Rituximab 500 mg/mp IV,ziua1, ciclurile 3-7 • Pentru tratamentul asociat cu R in MW - Rituximab administrat săptămânal în doză de 375 mg/mp timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 1-4) urmat de o a doua cură de rituximab administrat săptămânal timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 17-20) la un interval de 3 luni • Pentru tratamentul asociat cu BR: - Doza de bendamustină este de 70 mg/mp administrată prin perfuzie IV timp de 30 de minute în Ciclul 1, Zilele 2 şi 3, şi în Ciclurile 2-6, în Zilele 1 şi 2 timp de până la 6 cicluri. – Rituximab este administrat la o doză de 375 mg/mp, în primul ciclu, Ziua 1, şi la o doză de 500 mg/mp în Ciclurile 2 până la 6, în Ziua . • Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab: - Doza de obinutuzumab este de 1000 mg de obinutuzumab în Zilele 1, 8 şi 15 din primul ciclu, urmat de tratament în prima zi a următoarelor 5 cicluri (în total 6 cicluri, fiecare având 28 de zile). Prima doză de obinutuzumab a fost împărţită între ziua 1 (100 mg) şi ziua 2 (900 mg) În cazul utilizării IMBRUVICA în asociere cu terapii anti-CD20, se recomandă ca IMBRUVICA să fie administrat înainte de rituximab sau obinutuzumab dacă administrarea are loc în aceeaşi zi Mod de administrare Ibrutinibul trebuie administrat oral o dată pe zi cu un pahar cu apa la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi. Capsulele se inghit intregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mesteca. Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu apă şi nu trebuie sparte sau mestecate. NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla. Contraindicaţii • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. • Sarcină • La pacienţii trataţi cu ibrutinib este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conţin sunătoare Ajustarea dozelor • tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru oricare toxicitate non-hematologică grd > 3, neutropenie grd > 3 cu infecţie sau febră sau toxicitate hematologică grd. 4. • după rezolvarea completă sau reducerea toxicităţii la grd 1, tratamentul se reia cu aceeaşi doză; dacă toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 140 mg/zi; dacă este nevoie, doza zilnică se mai poate reduce cu inca 140 mg/zi; • dacă toxicitatea persistă sau reapare după 2 reduceri de doză, se renunţă la tratamentul cu ibrutinib. • pentru pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei. • insuficienţa renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţa renală; la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) ibrutinib se va administra numai dacă beneficiile depăşesc riscurile, iar pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne de toxicitate. • insuficienţa hepatică - la pacienţii cu funcţia hepatică afectată uşor sau moderat (Child- Pugh cls A şi B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea ibrutinib la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă. Interacţiuni medicamentoase • Medicamentele care au un mecanism de acţiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A potentează acţiunea ibrutinib şi trebuiesc evitate. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă: - În cazul inhibitorilor puternici: întreruperea temporară a ibrutinibului (până la 7 zile sau mai puţin) sau reducerea dozei la 140 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate. – În cazul inhibitorilor moderaţi: reducerea dozei la 280 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate. • Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă uşor CYP3A. • Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece scad concentraţia plasmatică a ibrutinibului. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea produs se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacientului pentru lipsa eficacităţii. Inductorii slabi pot fi utilizaţi concomitent cu ibrutinibul cu condiţia monitorizării pacienţilor pentru o eventuală lipsă de eficacitate. Perioada de tratament. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient. V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Se recomanda monitorizarea atenta pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologica (febra şi infectii, sangerare, sdr. de leucostaza) sau non-hematologica. Se recomanda monitorizarea hemogramei, functiei hepatice, renale, electrolitilor, EKG; efectuarea initial si apoi monitorizare periodica sau la aprecierea medicului. Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia febrei, neutropeniei si infectiilor si trebuie instituita terapia antiinfectioasa adecvata, dupa caz. La pacientii cu factori de risc cardiac, hipertensiune arteriala, infectii acute si antecedente de fibrilatie atriala se recomanda monitorizarea clinica periodica a pacientilor pentru fibrilatie atriala. Pacientii care dezvolta simptome de aritmii sau dispnee nou instalata trebuie evaluati clinic si EKG. Se recomanda monitorizarea cu atentie a pacientilor care prezinta volum tumoral crescut inainte de tratament si luarea masurilor corespunzatoare pentru sindromul de liza tumorala. Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia cancerului cutanat de tip non-melanom. Monitorizare pentru simptome pulmonare sugestive de boala pulmonara interstitiala. VI. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT • Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în LLC sau SLL şi LCM se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (International Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (International Working Group for non-Hodgkin’s lymphoma): - criterii hematologice: dispariţia/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei şi trombopeniei şi – clinic: reducerea/dispariţia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale. • Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în MW se apreciază conform ghidului IWWM (International Workshops on Waldenstrom Macroglobulinemia) VII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Tratamentul cu ibrutinib se întrerupe: • când apare progresia bolii sub tratament şi se pierde beneficiul clinic; • când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză; • când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib; • sarcină. Particularităţi: Limfocitoza ca efect farmacodinamic • după iniţierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienţii cu LLC / SLL trataţi cu ibrutinib, s-a observat o creştere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creştere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială şi un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei. • această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic şi NU trebuie considerată boală progresivă, în absenţa altor constatări clinice. • apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu ibrutinib (durata mediană de timp 1,1 săptămâni) şi de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la pacienţii cu LLC. VIII. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE: • Ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla. • Warfarina sau alţi antagonişti ai vitaminei K - NU trebuie administraţi concomitent cu ibrutinib. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de peşte şi preparatele cu vitamina E. • Tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3 - 7 zile pre- şi post- operator în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale şi riscul de sângerare. • În caz de leucostază trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu ibrutinib. • În prezenţa semnelor de boală pulmonară interstiţială (BPI) se întrerupe tratamentul cu ibrutinib şi se administrează tratament specific; dacă simptomatologia persistă se vor lua în considerare riscurile şi beneficiile tratamentului cu ibrutinib şi în cazul continuării tratamentului se vor respecta ghidurile de modificare a dozelor. • La pacienţii cu fibrilaţie atrială cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care alternativele terapeutice pentru ibrutinib nu sunt adecvate se va avea în vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat. • La pacienţii cu fibrilaţie atrială preexistentă ce necesită terapie anticoagulantă se vor lua în considerare alternative terapeutice la ibrutinib. • La pacienţii cu risc de scurtare suplimentară a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt congenital sau existent acestui sindrom în antecedentele familiale) prescrierea ibrutinib trebuie făcută cu multă precauţie şi monitorizare atentă. • În timpul tratamentului cu ibrutinib femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze mijloace de contracepţie. • alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ibrutinib • risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă: - testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului; – la pacienţii cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice • monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor şi simptomelor infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia. IX. PRESCRIPTORI • Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală). • Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog." 15. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM 1. Indicaţia terapeutică - Carcinom ovarian 1. in monoterapie ca tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, recidivat cu neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară recidivată, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină. 2.a. tratament de întreţinere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III şi IV) cu mutaţie BRCA1/2 (germinală şi/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. 2.b. în asociere cu bevacizumab ca tratament de întreţinere la pacientele adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiu avansat (stadiile III şi IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea primei linii de tratament cu chimioterapie pe bază de platină în combinaţie cu bevacizumab şi tumori cu status pozitiv pentru deficitul de recombinare omologă (DRO), definit fie ca mutaţie BRCA1/2şi/sau instabilitate genomică I. Criterii de includere: a. Vârstă peste 18 ani; b. ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul. c. diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt inclusiv neoplazie de trompă uterină şi neoplazie peritoneală primară d. stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO e. mutaţia BRCA (germinală şi/sau somatică) prezentă in cazul raspunsului (complet sau parţial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. (indicatia 2a) f. confirmarea statusului DRO pozitiv, definit fie prin mutaţie patogenă sau potenţial patogenă BRCA1/2 şi/sau instabilitate genomică pentru tratamentul de intretinere in asociere cu bevacizumab (indicatia 2b) g. boală sensibilă la sărurile de platină-in caz de recidiva (indicatia 1) h. obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platina (indicatiile 1 si 2a) - criterii RECIST sau GCIG (CA125) i. obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platina în combinaţie cu bevacizumab (indicatia 2b) - criterii RECIST sau GCIG (CA125) j. Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă II. Criterii de excludere/întrerupere: a. persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei antineoplazice (cu excepţia alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenta calitatea de viaţă, prognosticul afecţiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib) b. sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută c. tratament anterior cu inhibitori PARP – daca s-a instalat lipsa de răspuns la aceştia d. efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni e. metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice) f. intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni g. infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau b. alte afecţiuni cardiace necontrolate a. hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi b. sarcină sau alăptare III. Durata tratamentului: Pentru indicaţia 1- până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă Pentru indicaţiile 2a si 2b până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani. IV. Forma de administrare: Comprimate filmate de 100 si 150 mg. Doza recomandată de olaparib - în monoterapie – sau în asociere cu bevacizumab este 300 mg (doua comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) si ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg). Atunci cand Olaparibum este utilizat in asociere cu bevacizumab, doza de bevacizumab este 15 mg/kg la intervale de 3 săptămâni (pentru durata globală de tratament de maxim 15 luni, inclusiv perioadele în combinaţie cu chimioterapie sau ca tratament de întreţinere). V. Monitorizare: a. imagistic prin examen CT/RMN b. hemoleucograma – lunar VI. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul: a. utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A b. insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei< 30 ml/min) c. status de performanţă ECOG 2-4 d. persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE) VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. 2. Indicatia terapeutica – Neoplasm mamar (face obiectul unui contract cost-volum ) Olaparibum în monoterapie este indicat la pacienţi adulţi cu neoplasm mamar în stadiul local avansat sau metastatic, cu mutaţii germinale ale genei BRCA1/2 şi status triplu negativ (HR-/HER2-) la pacienţii trataţi anterior cu antraciclină şi taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepţia situaţiei în care pacienţii nu aveau indicaţie pentru aceste tratamente. Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: a. Vârstă peste 18 ani; b. ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul. c. Neoplasm mamar la pacienţii trataţi anterior cu antraciclina şi taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepţia situaţiei în care pacienţii nu aveau indicaţie pentru aceste tratamente. d. Stadiu local avansat sau metastatic. e. Status triplu negativ (HR-/HER2-). f. Mutaţie germinală a genei BRCA1/2, prezentă. g. Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă. Nota: pot beneficia de olaparib pacienţii cu aceasta indicaţie terapeutica care au primit anterior olaparib, din surse de finanţare diferite de Programul National de Oncologie si nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv. II. Criterii de excludere/întrerupere: a. Persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu excepţia alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenta calitatea de viaţă, prognosticul afecţiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib). b. Sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută. c. Efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni d. Metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice). e. Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni. f. Infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate. g. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi. h. Sarcină sau alăptare. III. Durata tratamentului: Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă. IV. Forma de administrare: Comprimate filmate de 100 şi 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) si ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg). V. Monitorizare: a. imagistic prin examen CT/RMN. b. hemoleucograma – lunar. VI. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul: a. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A. b. Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min). c. Status de performanţă ECOG 2-4. d. Persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE). VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 16. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 192 cod (L01XX71): DCI TISAGENLECLEUCEL se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 192 cod (L01XX71): DCI TISAGENLECLEUCEL 1. Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: • Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractara, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare. II. CRITERII DE INCLUDERE: • Pacienţii copii şi adolescenţi şi pacienţii adulţi tineri, cu vârsta cuprinsă până la 25 ani inclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractara, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare; Nota. La pacientii cu varsta sub 3 ani includerea in tratament se va realiza numai dupa dupa o atenta analiza beneficiu-risc III. CONTRAINDICATII: • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; • Trebuie avute în vedere contraindicaţiile privind chimioterapia de limfodepleţie. IV. TRATAMENT • Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament; • Terapia trebuie iniţiată sub îndrumarea şi supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice şi instruit pentru administrarea medicamentului şi monitorizarea pacienţilor trataţi cu tisagenlecleucel; • Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab şi echipament de urgenţă pentru fiecare pacient pentru eventualitatea apariţiei sindromului de eliberare de citokine. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; • Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe; • De regulă, fabricarea şi eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni. • Tisagenlecleucel se administreaza o singura data. • Tratamentul va fi initiat dupa obtinerea consimtamantului informat al pacientului/apartinatorilor acestuia. Doze Doze la pacienţii copii şi adolescenţi şi la pacienţii adulţi tineri, cu LAL cu celulă de tip B - Pentru pacienţii cu o greutate corporală de 50 kg şi sub: 0,2 până la 5,0 x 10^6 celule T CAR viabile/kg corp; – Pentru pacienţii cu o greutate corporală de peste 50 kg: 0,1 până la 2,5 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcţie de greutatea corporală). Condiţii premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleţie) Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleţie înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤1000 celule/μl. Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleţie. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie şi perfuzare şi dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleţie înainte de a i se administra tisagenlecleucel. LAL cu celulă de tip B Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleţie este: - Fludarabină (30 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 4 zile) şi ciclofosfamidă (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină). În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conţinut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleţie, atunci trebuie utilizată următoarea schemă: - Citarabină (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile) şi etoposid (150 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de citarabină). Chimioterapia de limfodepleţie poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Tratament premergător Pentru a reduce la minimum posibilele reacţii acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol şi difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizaţi corticosteroizi decât în caz de urgenţă cu potenţial letal. Monitorizare după perfuzare – Pacienţii trebuie monitorizaţi zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne şi simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice şi alte toxicităţi. Trebuie avuta în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare şi la apariţia primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine şi/sau ale evenimentelor neurologice; – După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului – Pacienţii trebuie sfătuiţi să rămână în proximitatea (la o distanţă de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare. Mod de administrare Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă. Măsuri de precauţie de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Acest medicament conţine celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauţie (să poarte mănuşi şi ochelari de protecţie) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecţioase, asemănător oricărui material de origine umană. Pregătirea pentru administrarea perfuziei Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informaţiilor unice, esenţiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare. Decongelarea tisagenlecleucel şi administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans şi ajustat în funcţie de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat şi ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menţine nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării. Administrare Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleţie leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitaţională. Trebuie perfuzat conţinutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluţie de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei şi pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient. Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare. V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII: • Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului şi numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani. • Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecţiunile de mai jos: - Reacţii adverse grave nerezolvate (mai ales reacţii pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare; – Infecţie activă necontrolată; – Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD); – Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleţie. • Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic şi terapeutic împotriva infecţiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecţii existente. • În cazul neutropeniei febrile, infecţia trebuie evaluată şi tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide şi alte măsuri de susţinere, după cum este indicat din punct de vedere medical. • Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, ţesuturi sau celule. • La 3 luni de la perfuzare se va evalua raspunsul la tratament definit ca remisie completa (CR) sau, remisie completa cu hemograma incompleta (CRi) - Remisia completa (CR) este definita ca <5% blasti in maduva osoasa, fara dovezi de boala extramedulara si recuperare completa a valorilor hematologice din sangele periferic (trombocite>100000/μl si numar absolut de neutrofile > 1000/μl) fara transfuzie sanguina – Remisie completa cu recuperare hematologica incompleta (CRi) este definita ca <5% blasti in maduva osoasa, fara dovezi de boala extramedulara si fara recuperare completa a valorilor hematologice din sangele periferic, cu sau fara transfuzie sanguina ( trombocite<100 000/μl si numar absolut de neutrofile <1000/μl) • Monitorizarea raspunsului la tratament al pacientilor dupa administrarea tisagenlecleucel (prin examenul sangelui periferic si al maduvei osoase, examen SNC, examen fizic si si al lichidului cefalorahidian) se va efectua lunar in primele 6 luni dupa administrare, ulterior la fiecare 3 luni timp de pana la 2 ani si apoi la fiecare 6 luni timp de pana la 5 ani • Sindromul de eliberare de citokine - Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greaţă, vărsături, diaree, diaforeză, erupţii cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficienţă cardiacă şi aritmie, insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică, însoţită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) şi limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine. – Factorii de risc sunt: încărcătură tumorală accentuată pre-perfuzare, încărcătură tumorală necontrolată sau accelerată după chimioterapia de limfodepleţie, infecţie activă şi debut prematur al febrei sau sindromului de eliberare de citokine după perfuzarea tisagenlecleucel. – În aproape toate cazurile, apariţia sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile. Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine – Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcţie de tabloul clinic al pacientului şi conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos. – Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână şi disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. – În situaţii de urgenţă cu potenţial letal, se pot administra corticosteroizi. – Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniştilor factorului de necroză tumorală (TNF).
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Severitatea │ │
│sindromului de │Tratament │
│eliberare de │ │
│citokine │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Se observă pacientul; │
│ │se exclude │
│Sindrom │diagnosticul de │
│prodromal: │infecţie; se │
│Febră de grad │administrează │
│scăzut, │antibiotice conform │
│fatigabilitate,│recomandărilor locale │
│anorexie │dacă pacientul este │
│ │neutropenic; se │
│ │asigură susţinere │
│ │simptomatică. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Sindromul de │ │
│eliberare de │ │
│citokine care │ │
│necesită │ │
│intervenţie │Se administrează │
│uşoară – unul │antipiretice, oxigen, │
│sau mai multe │fluide intravenos şi/ │
│dintre │sau vasopresoare în │
│următoarele │doză mică, după cum │
│simptome: │este necesar. │
│- Febră mare │ │
│- Hipoxie │ │
│- Hipotensiune │ │
│arterială │ │
│uşoară │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │• Se administrează │
│ │vasopresoare în doză │
│ │mare sau multiple, │
│ │oxigen, ventilaţie │
│ │mecanică şi/sau alte │
│ │măsuri de susţinere, │
│ │după cum este necesar.│
│ │• Se administrează │
│ │tocilizumab. │
│ │- Pacient cu masă │
│Sindromului de │corporală sub 30 kg: │
│eliberare de │12 mg/kg intravenos în│
│citokine care │decurs de 1 oră │
│necesită │- Pacient cu masă │
│intervenţie │corporală ≥30 kg: 8 mg│
│moderată până │/kg intravenos în │
│la agresivă - │decurs de 1 oră (doză │
│unul sau mai │maximă 800 mg) │
│multe dintre │Se repetă │
│următoarele │administrarea │
│simptome: │tocilizumab după cum │
│- Instabilitate│este necesar, la un │
│hemodinamică în│interval minim de 8 │
│ciuda │ore, dacă nu există │
│administrării │nicio ameliorare │
│intravenoase de│clinică. │
│fluide şi │Dacă nu există nicio │
│susţinere │reacţie de răspuns la │
│vasopresoare │a doua doză de │
│- Agravarea │tocilizumab, se are în│
│detresei │vedere o a treia doză │
│respiratorii, │de tocilizumab sau se │
│inclusiv │implementează măsuri │
│infiltrate │alternative pentru │
│pulmonare, │tratarea sindromului │
│creşterea │de eliberare de │
│necesarului de │citokine. │
│oxigen, │Se limitează la un │
│inclusiv oxigen│total maxim de 4 doze │
│în flux crescut│de tocilizumab. │
│şi/sau │• Dacă nu are loc o │
│necesitatea │îmbunătăţire clinică │
│ventilaţiei │în 12-18 ore de la │
│mecanice │prima doză de │
│- Deteriorare │tocilizumab sau │
│rapidă a stării│situaţia se agravează │
│clinice │în orice moment, se │
│ │administrează │
│ │metilprednisolon 2 mg/│
│ │kg ca doză iniţilă, │
│ │apoi 2 mg/kg pe zi │
│ │până când │
│ │vasopresoarele şi │
│ │oxigenul în doză mare │
│ │nu mai sunt necesare, │
│ │apoi doza se reduce │
│ │treptat. │
└───────────────┴──────────────────────┘
• Reacţii adverse de natură neurologică - Pacienţii trebuie monitorizaţi cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conştienţă, convulsii, afazie şi tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienţii trebuie diagnosticaţi şi trataţi în funcţie de fiziopatologia existentă şi în conformitate cu protocoalele locale. – Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel şi au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 8 zile în LAL cu celulă B. Timpul median până la rezolvare a fost de 7 zile pentru LAL cu celulă B. • Pacienţii pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleţie şi perfuzarea tisagenlecleucel şi trebuie trataţi conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creştere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine. • Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel trebuie monitorizaţi pe toată durata vieţii pentru a se identifica apariţia neoplaziilor secundare. • Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienţii cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauţie, cum sunt măsuri de precauţie împotriva infecţiilor, profilaxie cu antibiotic şi înlocuirea imunoglobulinei în funcţie de vârstă şi în conformitate cu recomandările standard. • Pentru a reduce la minimum riscul apariţiei sindromului lizei tumorale (TLS), pacienţii cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele şi simptomele TLS trebuie monitorizate şi evenimentele trebuie tratate în funcţie de recomandările standard. • Pacienţii cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficienţă renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenţie specială. • Nu se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potenţial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen. • Screening-ul pentru HBV, HCV şi HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienţii trataţi cu medicamentele direcţionate împotriva celulelor B şi pot determina apariţia hepatitei fulminante, insuficienţei hepatice şi decesului. • Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD 19- negativă după tratament anterior anti-CD19. • Datorită porţiunilor limitate şi scurte de informaţii genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel şi HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive. • Pacienţii care nu au fost expuşi anterior la dextran şi dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observaţi cu atenţie în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei. • Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. VI. PRESCRIPTORI: Tratamentului se prescrie si se administreaza de către medicii din specialitatile hematologie şi onco hematologie pediatrica din centrele calificate pentru administrarea tisagenlecleucel dupa obtinerea avizului Comisiei de terapii celuare a Ministerului Sanatatii.Pentru evaluarea indicatiei de tisagenlecleucel si aviz se va completa de catre medicul curant Anexa 1 si se va trimite catre Comisia De Terapii Celulare a MS. 2. Limfom difuz cu celulă mare de tip B (DLBCL) I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: • Limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL) II. CRITERII DE INCLUDERE: • Pacienţii adulţi cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică. III. CONTRAINDICATII: • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; • Trebuie avute în vedere contraindicaţiile privind chimioterapia de limfodepleţie. IV. TRATAMENT • Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament; • Terapia trebuie iniţiată sub îndrumarea şi supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice şi instruit pentru administrarea medicamentului şi monitorizarea pacienţilor trataţi cu tisagenlecleucel; • Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab şi echipament de urgenţă per fiecare pacient pentru eventualitatea apariţiei sindromului de eliberare de citokine. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; • Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe; • De regulă, fabricarea şi eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni. • Tisagenlecleucel se administreaza o singura data. • Tratamentul va fi initiat dupa obtinerea consimtamantului informat al pacientului. Doze Doze la pacienţii adulţi cu DLBCL - 0,6 până la 6 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcţie de greutatea corporală). Condiţii premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleţie) Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleţie înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤1000 celule/μl. Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleţie. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie şi perfuzare şi dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleţie înainte de a i se administra tisagenlecleucel. DLBCL Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleţie este: - Fludarabină (25 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile) şi ciclofosfamidă (250 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină). În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conţinut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleţie, atunci trebuie utilizată următoarea schemă: – Bendamustină (90 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile). Chimioterapia de limfodepleţie poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Tratament premergător Pentru a reduce la minimum posibilele reacţii acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol şi difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizaţi corticosteroizi decât în caz de urgenţă cu potenţial letal. Monitorizare după perfuzare – Pacienţii trebuie monitorizaţi zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne şi simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice şi alte toxicităţi. Trebuie avuta în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare şi la apariţia primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine şi/sau ale evenimentelor neurologice. – După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului – Pacienţii trebuie sfătuiţi să rămână în proximitatea (la o distanţă de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare. Mod de administrare Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă. Măsuri de precauţie de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Acest medicament conţine celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauţie (să poarte mănuşi şi ochelari de protecţie) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecţioase, asemănător oricărui material de origine umană. Pregătirea pentru administrarea perfuziei Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informaţiilor unice, esenţiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare. Decongelarea tisagenlecleucel şi administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans şi ajustat în funcţie de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat şi ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menţine nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării. Administrare Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleţie leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitaţională. Trebuie perfuzat conţinutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluţie de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei şi pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient. Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare. V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII: • Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului şi numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani. • Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecţiunile de mai jos. - Reacţii adverse grave nerezolvate (mai ales reacţii pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare; – Infecţie activă necontrolată; – Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD); – Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleţie. • Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic şi terapeutic împotriva infecţiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecţii existente. • În cazul neutropeniei febrile, infecţia trebuie evaluată şi tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide şi alte măsuri de susţinere, după cum este indicat din punct de vedere medical. • Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, ţesuturi sau celule. • La 3 luni de la perfuzare se va evalua raspunsul la tratament definit ca raspuns complet sau raspuns partial; pacientii cu raspuns partial se reevalueaza la 6 luni de la perfuzare in vederea confirmarii/infirmarii obtinerii raspunsului complet • Monitorizarea raspunsului la tratament al pacientilor dupa administrarea tisagenlecleucel (prin metode imagistice, examen fizic, biopsie de maduva osoasa, evaluarea simptomelor de tip B) se va efectua in ziua 28 apoi in lunile 3, 6, 9,12, 18 si 24 iar ulterior la fiecare 12 luni timp de pana la 5 ani • Sindromul de eliberare de citokine - Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greaţă, vărsături, diaree, diaforeză, erupţii cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficienţă cardiacă şi aritmie, insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică, însoţită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) şi limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine. – Încărcătura tumorală accentuată anterior perfuzării tisagenlecleucel a fost identificată ca factor de risc pentru dezvoltarea sindromului de eliberare de citokine sever la pacienţi adulţi cu DLBCL. – În aproape toate cazurile, apariţia sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile. Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine – Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcţie de tabloul clinic al pacientului şi conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos. – Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână şi disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. – În situaţii de urgenţă cu potenţial letal, se pot administra corticosteroizi. – Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniştilor factorului de necroză tumorală (TNF).
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Severitatea │ │
│sindromului de │Tratament │
│eliberare de │ │
│citokine │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Se observă pacientul; │
│ │se exclude │
│Sindrom │diagnosticul de │
│prodromal: │infecţie; se │
│Febră de grad │administrează │
│scăzut, │antibiotice conform │
│fatigabilitate,│recomandărilor locale │
│anorexie │dacă pacientul este │
│ │neutropenic; se │
│ │asigură susţinere │
│ │simptomatică. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Sindromul de │ │
│eliberare de │ │
│citokine care │ │
│necesită │ │
│intervenţie │Se administrează │
│uşoară – unul │antipiretice, oxigen, │
│sau mai multe │fluide intravenos şi/ │
│dintre │sau vasopresoare în │
│următoarele │doză mică, după cum │
│simptome: │este necesar. │
│- Febră mare │ │
│- Hipoxie │ │
│- Hipotensiune │ │
│arterială │ │
│uşoară │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │• Se administrează │
│ │vasopresoare în doză │
│ │mare sau multiple, │
│ │oxigen, ventilaţie │
│ │mecanică şi/sau alte │
│ │măsuri de susţinere, │
│ │după cum este necesar.│
│ │• Se administrează │
│ │tocilizumab. │
│ │- Pacient cu masă │
│Sindromului de │corporală sub 30 kg: │
│eliberare de │12 mg/kg intravenos în│
│citokine care │decurs de 1 oră │
│necesită │- Pacient cu masă │
│intervenţie │corporală ≥30 kg: 8 mg│
│moderată până │/kg intravenos în │
│la agresivă - │decurs de 1 oră (doză │
│unul sau mai │maximă 800 mg) │
│multe dintre │Se repetă │
│următoarele │administrarea │
│simptome: │tocilizumab după cum │
│- Instabilitate│este necesar, la un │
│hemodinamică în│interval minim de 8 │
│ciuda │ore, dacă nu există │
│administrării │nicio ameliorare │
│intravenoase de│clinică. │
│fluide şi │Dacă nu există nicio │
│susţinere │reacţie de răspuns la │
│vasopresoare │a doua doză de │
│- Agravarea │tocilizumab, se are în│
│detresei │vedere o a treia doză │
│respiratorii, │de tocilizumab sau se │
│inclusiv │implementează măsuri │
│infiltrate │alternative pentru │
│pulmonare, │tratarea sindromului │
│creşterea │de eliberare de │
│necesarului de │citokine. │
│oxigen, │Se limitează la un │
│inclusiv oxigen│total maxim de 4 doze │
│în flux crescut│de tocilizumab. │
│şi/sau │• Dacă nu are loc o │
│necesitatea │îmbunătăţire clinică │
│ventilaţiei │în 12-18 ore de la │
│mecanice │prima doză de │
│- Deteriorare │tocilizumab sau │
│rapidă a stării│situaţia se agravează │
│clinice │în orice moment, se │
│ │administrează │
│ │metilprednisolon 2 mg/│
│ │kg ca doză iniţilă, │
│ │apoi 2 mg/kg pe zi │
│ │până când │
│ │vasopresoarele şi │
│ │oxigenul în doză mare │
│ │nu mai sunt necesare, │
│ │apoi doza se reduce │
│ │treptat. │
└───────────────┴──────────────────────┘
• Reacţii adverse de natură neurologică - Pacienţii trebuie monitorizaţi cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conştienţă, convulsii, afazie şi tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienţii trebuie diagnosticaţi şi trataţi în funcţie de fiziopatologia existentă şi în conformitate cu protocoalele locale. – Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel şi au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 6 zile în DLBCL. Timpul median până la rezolvare a fost de 13 zile pentru DLBCL. • Pacienţii pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleţie şi perfuzarea tisagenlecleucel şi trebuie trataţi conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creştere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine. • Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel trebuie monitorizaţi pe toată durata vieţii pentru a se identifica apariţia neoplaziilor secundare. • Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienţii cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauţie, cum sunt măsuri de precauţie împotriva infecţiilor, profilaxie cu antibiotic şi înlocuirea imunoglobulinei în funcţie de vârstă şi în conformitate cu recomandările standard. • Pentru a reduce la minimum riscul apariţiei sindromului lizei tumorale (TLS), pacienţii cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele şi simptomele TLS trebuie monitorizate şi evenimentele trebuie tratate în funcţie de recomandările standard. • Pacienţii cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficienţă renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenţie specială. • Nu se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potenţial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen. • Screening-ul pentru HBV, HCV şi HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienţii trataţi cu medicamentele direcţionate împotriva celulelor B şi pot determina apariţia hepatitei fulminante, insuficienţei hepatice şi decesului. • Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD 19- negativă după tratament anterior anti-CD19. • Datorită porţiunilor limitate şi scurte de informaţii genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel şi HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive. • Pacienţii care nu au fost expuşi anterior la dextran şi dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observaţi cu atenţie în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei. • Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. VI. PRESCRIPTORI: Tratamentul se prescrie si se administreaza de către medicii din specialitatea hematologie din centrele calificate pentru administrare dupa obtinerea avizului Comisiei de terapii celuare a Ministerului Sănătăţii. Pentru evaluarea indicatiei de tisagenlecleucel si aviz se va completa de către medicul curant Anexa 1 si se va trimite catre Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătăţii. ANEXA 1 Denumirea Spital/Clinică Hematologie ............................................... CERERE DE EVALUARE A INDICAŢIEI DE TRATAMENT CU TISAGENLECLEUCEL Către: Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătăţii (se va completa în trei exemplare, unul care rămâne la Comisia de Terapii Celulare, unul care va fi trimis Centrului de Transplant desemnat, în cazul avizului favorabil şi unul care va fi trimis medicului curant)
┌────────┬─────────────────────────────┐
│Nume: │Prenume: │
├────────┼─────────────────────────────┤
│CNP: │CI/Certificat de naştere: │
├────────┼─────────────────────────────┤
│Vârsta: │Tel: │
│Adresă: ├─────────────────────────────┤
│ │E-mail: │
├────────┴─────────────────────────────┤
│Reprezentant legal/Persoana de contact│
│(se va completa în cazul pacienţilor │
│minori): │
├────────┬─────────────────────────────┤
│Nume: │Prenume: │
├────────┼─────────────────────────────┤
│CNP: │CI: │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Grad de rudenie: │
│ ├─────────────────────────────┤
│Adresă: │Tel: │
│ ├─────────────────────────────┤
│ │E-mail: │
└────────┴─────────────────────────────┘
┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────────────┐
│Diagnostic extins (forma celulară, forma imunologică): │Greutate (kg) │
├─────────────────────────────────────────┬───────────────────────────┼──────────────────────────┤
│Stadiu la diagnostic: │Ex HP nr./data │ECOG PS: │
├─────────────────────────────────────────┼───────────────────────────┴──────────────────────────┤
│ │ │
├─────────────────────────────────────────┴──────────────────────────────────────────────────────┤
│Stadiu actual: │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┬──────────────────────────┤
│Diagnostice secundare: │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤
│1 │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤
│2 │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤
│3 │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤
│4 │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┴──────────────────────────┤
│Centrul de Transplant din România unde se va administra terapia cu │
│TISAGENLECLEUCEL*) │
│1. │
│................................................................................................│
│2. │
│................................................................................................│
│3. │
│................................................................................................│
└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
*) Comisia de Terapii Celulare va propune Centrul de Transplant unde se va efectua procedura, respectând ordinea preferinţelor pacientului. A. ELEMENTE DE SUSŢINERE A DIAGNOSTICULUI
┌────────────────────────────────────────────────────┐
│Data Diagnostic: │
├──────────┬─────────────────────────────────────────┤
│ │Dacă DA: │
│ │- Data │
│Diagnostic│.........................................│
│antecedent│- Linii de tratament anterioare: │
│de Limfom │1. .................. oprită în luna/anul│
│folicular │......... rezultat .................. │
│Da/NU │2. .................. oprită în luna/anul│
│ │......... rezultat .................. │
│ │3. .................. oprită în luna/anul│
│ │......... rezultat .................. │
├──────────┴─────────────────────────────────────────┤
│1. Examen HP de Limfom cu celula mare B-GCB/ NonGCB │
│2. Examen hematologi: /IF/citogenetic LAL B │
│- Data ......................................... │
│- Linii de tratament anterioare: │
│1. .................. oprită în luna/anul ......... │
│rezultat .................. │
│2. .................. oprită în luna/anul ......... │
│rezultat .................. │
│3. .................. oprită în luna/anul ......... │
│rezultat .................. │
├────────────────────────────────────────────────────┤
│Data exactă a ultimului tratament: │
├────────────────────────────────────────────────────┤
│Prindere SNC în antecedente : Da/NU: │
├────────────────────────────────────────────────────┤
│Ultima puncţie lombară care documentează remisiunea │
│..................... (data) │
├────────────────────────────────────────────────────┤
│Ultimul PET .................... (data). Boală │
│activă: DA/NU │
├────────────────────────────────────────────────────┤
│Ultima analiză a măduvei osoase: │
│.......................... (data). Boală activă: DA/│
│NU │
├────────────────────────────────────────────────────┤
│Numărul total de limfocite ................... nr. x│
│10^9/L │
└────────────────────────────────────────────────────┘
B. BILANŢUL ACTUAL
┌──────────────────────────────────────┐
│Situaţia bolii la momentul formulării │
│cererii de TISAGENLECLEUCEL: │
├──────────────────────────────────────┤
│Funcţia cardiacă: EKG şi FEVS │
│(ecocardiograma) │
│- FEV > 40% │
│- evaluare ecografică pentru │
│pericardită │
├──────────────────────────────────────┤
│Funcţia hepatică: │
│- AST, ALT, LDH, bilirubină, γGT (AST/│
│ALT < 5 x ULN; bilirubina < 2 mgl/dL; │
│limita crescută acceptată pentru │
│Sindromul Gilbert) │
├──────────────────────────────────────┤
│Funcţia renală: uree, creatinină, acid│
│uric │
│Clearence la creatinina >3 0 mL/min │
├──────────────────────────────────────┤
│Hemoleucograma: │
│ANC > 1 x 10^9/L │
├──────────────────────────────────────┤
│Imagistica SNC (RMN cap): │
│IRM nu este solicitat excepţie făcând │
│cei care au istoric de boală SNC sau │
│cei care au simptome neurologice │
│prezente │
├──────────────────────────────────────┤
│Puncţie lombară: │
│Puncţia lombară nu este cerută │
│excepţie făcând cei care au istoric de│
│boală SNC sau cei care au simptome │
│neurologice prezente │
├──────────────────────────────────────┤
│Fertilitate: │
│Femeile aflate la vârsta fertilă │
│trebuie să aibă un test de sarcină din│
│ser sau urină negativ │
├──────────────────────────────────────┤
│Istoric de malignitate: │
│(Este obligatorie absenţa istoricului │
│de malignitate altul decât carcinomul │
│in situ: cervix, vezică, sân, cu │
│excepţia cazului în care este liber de│
│boală şi în afara tratamentului de mai│
│mult de 3 ani) │
├──────────────────────────────────────┤
│Istoric de boli autoimune: │
│(Nu este recomandată în boala │
│autoimună activă având ca rezultat │
│leziuni de organe sau care necesită │
│imunosupresie sau terapie sistemică în│
│ultimii 2 ani) │
├──────────────────────────────────────┤
│Tratament sistemic imunosupresiv │
│actual: │
├──────────────────────────────────────┤
│Existenţa sau suspiciunea unei │
│infecţii fungice, bacteriene, virale │
│sau alt tip: │
├──────────────────────────────────────┤
│Funcţia pulmonară (teste funcţionale │
│ventilatorii - opţional): │
├──────────────────────────┬───────────┤
│ │THPA │
│ │Anti HTLV 1│
│Markeri infecţioşi: (cu 30│şi 2 │
│zile înainte de afereza) │CMV Anti │
│Ac anti HIV 1 şi HIV 2 │IgG │
│HIV p24 antigen │CMV Anti │
│HIV 1/2 PCR │IgM │
│Ag HBs │EBV Anti │
│Anti HBs │IgG │
│Anti HBc │EBV Anti │
│HBV PCR │IgM │
│Anti HCV │Toxoplasma │
│HCV PCR │Anti IgG │
│ │Toxoplasma │
│ │Anti IgM │
│ │Altele: │
├──────────────────────────┴───────────┤
│Evaluare psihiatrică: │
├──────────────────────────────────────┤
│Alte boli asociate: │
├──────────────────────────────────────┤
│Elemente de fundamentare a cererii de │
│terapii cu TISAGENLECLEUCEL: │
├──────────────────────────────────────┤
│Alte observaţii (probleme sociale │
│etc). │
└──────────────────────────────────────┘
Ţinând cont de tipul de boală şi de evoluţia acesteia, este de apreciat că la nivelul cunoştinţelor medicale actuale, acest pacient are şanse mai mari de supravieţuire prin efectuarea unui tratament cu TISAGENLECLEUCEL:
┌────────────┬─────────────────────────┐
│Data: │Semnătura şi parafa │
│ │medicului curant: │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Unitatea │ │
│medicală: │ │
└────────────┴─────────────────────────┘
C. DECIZIA COMISIEI DE TERAPII CELULARE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII
┌────────────────────────────────────────────────────────┬────────────────────┐
│Data primirii cererii: │ │
├────────────────────────────────────────────────────────┼────────────────────┤
│Data analizării cererii: │ │
├────────────────────────────────────────────────────────┼──────────┬─────────┤
│Rezultatul Cererii (Indicaţie De Terapie Cu │[ ] DA │[ ] NU │
│TISAGENLECLEUCEL): │ │ │
├────────────────────────────────────────────────────────┴──────────┴─────────┤
│Motivarea formulată de comisie: │
├────────────────────────────────────────────────────────┬──────────┬─────────┤
│Nivel de urgenţă: │[ ] │[ ] Mediu│
│ │Ridicat │ │
├────────────────────────────────────────────────────────┴──────────┴─────────┤
│Centrul de Transplant desemnat: │
│.............................................................................│
│Centrul de transplant are obligaţia să confirme preluarea pacientului şi │
│includerea în programul său de transplant, în termen de 7 zile lucrătoare. │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Alte observaţii ale comisiei: │
└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Avizul Comisiei de Terapii Celulare:
┌───────────────────┬───────────────────┐
│[ ] DA │[ ] NU │
├───────────────────┼───────────────────┤
│Data: │ │
└───────────────────┴───────────────────┘
COMISIA DE TERAPII CELULARE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII
┌───────────┬───────────────┬──────────┐
│ │Nume: │Semnătură │
│Preşedinte:│Prof. Dr. Alina│şi parafa:│
│ │Tanase │ │
├───────┬───┼───────────────┼──────────┤
│ │ │Nume: │Semnătură │
│Membrii│2. │Prof. Dr. Anca │şi parafa:│
│ │ │Colita │ │
├───────┼───┼───────────────┼──────────┤
│ │ │Nume: │ │
│ │3. │Conf. Dr. │Semnătură │
│ │ │Smaranda │şi parafa:│
│ │ │Arghirescu │ │
├───────┼───┼───────────────┼──────────┤
│ │ │Nume: │Semnătură │
│ │4 │Conf. Dr. │şi parafa:│
│ │ │Andrei Colita │ │
├───────┼───┼───────────────┼──────────┤
│ │ │Nume: │Semnătură │
│ │5 │Conf. Dr. Horia│şi parafa:│
│ │ │Bumbea │ │
│ ├───┼───────────────┼──────────┤
│ │ │Nume: │Semnătură │
│ │6 │Conf. Dr. │şi parafa:│
│ │ │Erzsebet Lazar │ │
│ ├───┼───────────────┼──────────┤
│ │ │Nume: │Semnătură │
│ │7 │Dr. Angela │şi parafa:│
│ │ │Dascalescu │ │
├───────┼───┼───────────────┼──────────┤
│ │ │Nume: │Semnătură │
│ │8 │Dr. Ciprian │şi parafa:│
│ │ │Tomuleasa │ │
└───────┴───┴───────────────┴──────────┘
" 17. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM I. Indicaţie: terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţii epileptici, adulţi şi copii, începând cu vârsta de 4 ani II. Criterii de includere in tratament 1. Terapie de asociere în tratamentul epilepsiei focale cu sau fără generalizare secundară la adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 4 ani 2. Se va lua în considerare la pacienţii care au încercat anterior două medicamente antiepileptice care nu au controlat crizele sau au indus reacţii adverse III. Tratament 1. Condiţionare: comprimate filmate 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, solutie orala 10 mg/ml 2. Doza terapeutică Adulţi Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale. Doza trebuie administrată sub forma a două prize egale, una dimineaţa şi una seara. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi. Copii (cu vârsta de 4 ani şi peste) şi adolescenţi cu greutatea corporală de 50 kg sau peste Doza de iniţiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, iniţiat la o doză de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze împărţite în mod egal, o dată dimineaţa şi o dată seara. Doza de întreţinere recomandată este de 100 mg/zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi şi 200 mg/zi. Copii (cu vârsta de 4 ani şi peste) şi adolescenţi cu greutatea corporală sub 50 kg Doza de iniţiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, iniţiat la o doză de 2 mg/kg/zi, în funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze împărţite în mod egal, o dată dimineaţa şi o dată seara. Doza de întreţinere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi şi 4 mg/kg/zi. Următorul tabel sintetizează dozele recomandate la copiii cu vârsta de 4 ani şi peste şi adolescenţi.
┌───────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │Copii (≥4ani │Copii (≥4ani │
│ │si │si │
│ │adolescenti │adolescenti │
│ │≥50 kg │<50 kg │
│ │Administrat │Administrat │
│ │in doua doze │in doua doze │
│ │impartite in │impartite in │
│ │mod egal │mod egal │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Interval de│ │ │
│dozaj │50-200mg/zi │1-4 mg/kg/zi │
│terapeutic │ │ │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Doza │50 mg/zi (sau│1 mg/kg/zi │
│initiala │100 mg/zi)*) │(sau 2 mg/kg/│
│recomandata│ │zi)*) │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│Doza de │ │ │
│intretinere│100 mg/zi │2 mg/kg/zi │
│recomandata│ │ │
└───────────┴─────────────┴─────────────┘
*) In functie de evaluarea necesitatii controlului crizelor efectuata de catre medic In situatia in care se utilizeaza solutia orala, doza per priză pentru fiecare pacient trebuie calculată utilizând următoarea formulă: Volumul per administrare (ml) = [greutatea corporală (kg) x doza zilnică (mg/kg/zi)] x 0,05. Medicaţia poate fi instituită în doze terapeutice de la iniţiere luând în considerare tolerabilitatea şi vor fi ajustate conform cu particularităţile individuale privind necesitatea de a reduce crizele versus efectele adverse potenţiale. În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienţilor să ia o doză imediat ce îşi aduc aminte şi să ia doza următoare la ora obişnuită dimineaţa sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentraţiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate şi se poate preveni apariţia crizelor favorizate de întreruperea temporară. IV. Atentionari si precautii special pentru utilizare Evenimentele adverse identificate în studiile clinice, în funcţie de frecvenţa acestora, au fost următoarele: - foarte frecvente (≥ 10%): ameţeală, somnolenţă, – frecvente (≥ 1%, < 10%): fatigabilitate, depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate, convulsii, vertij, scăderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, constipaţie, infecţii respiratorii superioare, tuse, gripă; – mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1%): neutropenie, ideaţie suicidară, tulburare psihotică, agresivitate, agitaţie. Populaţii speciale: - Vârstnici (> 65 ani): nu sunt necesare ajustări de doze – Insuficienţa renală: nu sunt necesare ajustări de doză – Insuficienţă hepatică: Pentru toate stadiile de insuficienţă hepatică se recomandă o doză zilnică maximă de 150 mg administrată în 2 doze divizate – Sarcina, alăptarea: nu sunt date suficiente care să documenteze efectele Brivaracetam la făt sau privind evoluţia sarcinii deci se va evita administrarea acestui medicament pe durata sarcinii şi a alăptării. – Nu sunt date care să susţină un efect asupra fertilităţii. Precauţii speciale: Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Comprimatele filmate de brivaracetam conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Comprimatele filmate de brivaracetam conţin o cantitate neglijabilă de sodiu. Capacitatea de a conduce autovehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienţii care dezvoltă somnolenţă, tulburări de coordonare sau alte efecte legate de acţiunea asupra SNC. Aceştia sunt sfătuiţi să evite aceste activităţi până la compensarea acestor efecte. Interacţiuni farmacodinamice: Nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam faţă de placebo la pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranţă sau tolerabilitate. Brivaracetam are un efect de a accentua efectul alcoolului etilic asupra funcţiei psihomotorii, atenţiei şi memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic. Interacţiuni farmacocinetice: Concentraţiile plasmatice de brivaracetam pot creşte la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacţiuni mediate de CYP2C19 cu relevanţă clinică este considerat scăzut. Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienţii care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină. Interacţiuni cu alte medicamente antiepileptice (MAE) 1. Efectele altor medicamente asupra brivaracetam Concentraţiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, tenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei. Alţi inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea - Hypericum perforatum) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie iniţiat şi încheiat cu precauţie. 2. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente Riscul de interacţiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut. Brivaracetam poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam). V. Monitorizarea tratamentului /criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice 1. Nu există indicaţie pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator 2. La momentul actual nu există indicaţie pentru monitorizarea nivelului plasmatic VI. Criterii pentru intreruperea tratamentului Întreruperea definitivă a tratamentului va fi efectuată progresiv fiind recomandată o rată de reducere cu 50 mg/zi săptămânal, în ultima săptămână de tratament se recomandă o doză reziduală de 20 mg/zi VII. Prescriptori Tratamentul va fi instituit de medicii neurologi de adulţi sau neurologi pediatri şi poate fi continuat de medicii de familie în baza scrisorii medicale. Pacienţii vor reveni pentru evaluare la medici neurologi de adulţi sau neurologi pediatri la fiecare 6 luni." 18. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265 cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265 cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM I. Indicaţii Afliberceptum este indicat la adulţi pentru tratamentul: a. degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. b. afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 426 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). c. afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 426 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) II. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţa activă aflibercept sau la oricare dintre excipienţi – Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată – Inflamaţie intraoculară activă, severă III. Doze şi Mod de administrare Afliberceptum se administrează numai sub formă de injecţii intravitreene. Afliberceptum trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitreene. a. Degenerescenţa maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă) 1. Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg , echivalent cu 50 microlitri. 2. Tratamentul cu afliberceptum este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună pentru trei administrări consecutive. Intervalul de tratament este apoi prelungit la două luni. 3. Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menţinut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip "tratează şi prelungeşte", crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. În funcţie de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvenţă mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare. Nu au fost studiate intervale de tratament între injectări mai lungi de patru luni sau mai mici de 4 săptămâni, conform rcp. b. Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală) Doza recomandată este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri. După injectarea iniţială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai mic de o lună. Tratamentul lunar continuă până când se obţine acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există semne de activitate a bolii. Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai mult. Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip "tratează şi prelungeşte", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Schema de monitorizare şi tratament trebuie stabilită de către medicul curant în funcţie de răspunsul individual al pacientului. c. Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri. Tratamentul cu Afliberceptum este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună, pentru 5 administrări consecutive, urmat de o injecţie la interval de 2 luni. După primele 12 luni de tratament cu Afliberceptum, şi pe baza rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi extins, cu un regim de tip "tratează şi prelungeşte", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului de regulă cu ajustari de 2 săptămâni, astfel încât rezultatele funcţiei vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile; nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval, datele fiind limitate pentru intervale de tratament mai mari de 4 luni. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Prin urmare, programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant şi poate fi realizat cu o frecvenţă mai mare decât programul de injecţii recomandat. IV. Monitorizare Imediat după injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru creşterea presiunii intraoculare. După injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroşirea ochiului, fotofobie, vedere înceţoşată). Nu este necesară monitorizarea între administrări. Monitorizarea activităţii bolii poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerenţă optică sau angiofluorografie). V. Prescriptori: Tratamentul se iniţiază şi se continuă de către medicul în specialitatea oftalmologie." 19. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 276 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 277 cod (A11DA03): DCI BENFOTIAMINUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 277 cod (A11DA03): DCI BENFOTIAMINUM I. Indicaţii: Prevenirea şi tratamentul deficitului clinic de vitamina B1, care nu se poate remite prin măsuri dietetice la pacientii cu diabet zaharat. Tratamentul neuropatiilor şi a tulburărilor cardiovasculare care sunt induse de carenţa de vitamina B1 la pacientii cu diabet zaharat. II. Criterii de includere în tratamentul specific: - pacienti cu diabet zaharat si cu deficit clinic de vitamina B1 – pacientii cu diabet zaharat cu diagnostic de neuropatie si/sau tulburari cardiovasculare induse de deficitul de vitamina B1 III. Doze şi mod de administrare: Doza uzuală este de 1 comprimat filmat de 300 mg, odată pe zi, la persoanele adulte cu varsta peste 18 ani. IV. Monitorizarea tratamentului: Dupa 4 saptamani de la initierea terapiei, se reevalueaza raspunsul terapeutic la administrarea de benfotiamina. V. Contraindicaţii: - hipersensibilitate la substanta activa sau la excipienti. – la pacientii cu insuficienta hepatica se impune administrarea cu precautie a benfotiaminei VII. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu benfotiamina va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Medicii diabetologi, neurologi, cardiologi, medicina internă, medici de familie." 20. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 277 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 278 cod (A11DBN1): DCI COMBINAŢII cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 278 cod (A11DBN1): DCI COMBINAŢII I. Indicaţii: Pacienti cu diabet zaharat cu polineuropatie diabetica si/sau alte afectiuni ale sistemului nervos determinate de un deficit dovedit de vitamin B1 (tiamina) si vitamin B6 (piridoxina). II. Criterii de includere în tratamentul specific: - pacientii adulti, cu varsta de peste 18 ani, cu diabet zaharat, cu deficit clinic de vitamina B1 si B6 – pacientii adulti, cu varsta de peste 18 ani, cu diabet zaharat , cu diagnostic de neuropatie si/sau boli ale sistemului nervos induse de deficitul de vitamina B1 si B6. III. Doze şi mod de administrare: Doza uzuală este dependenta de concentatia preparatelor. • Pentru Milgamma N (40mg/90mg/250µg): Doza recomandată este de o capsulă moale de 3 - 4 ori pe zi. În cazuri mai puţin severe şi în cazul unei ameliorări semnificative, se recomandă reducerea dozei la 1 - 2 capsule moi zilnic. • Pentru Milgamma (50 mg/0,2250 mg):Doza recomandata este de 1 drajeu de 4 ori pe zi. • Pentru Milgamma 100 mg + 100 mg (100 mg/100mg): Doza recomandata este de 1 drajeu pe zi.In cazuri acute doza poate fi crescuta la 1 drajeu de 3 ori pe zi • Pentru Neuromultivit R (100 mg/200 mg/0,2 mg): Doza recomandata este de 1 comprimat de 3 ori pe zi • Pentru Milgamma NA fiole(100 mg/50 mg): Doza recomandata este de: - pentru începerea tratamentului/afectiuni acute : 1 ml (1 fiolă) soluţie injectabilă Milgamma NA o dată pe zi – pentru tratamentul de întreţinere: 1 - 2 ml (1 - 2 fiole) soluţie injectabilă Milgamma NA, săptămânal. IV. Monitorizarea tratamentului: Dupa 4 saptamani de la initierea terapiei, se reevalueaza raspunsul terapeutic la administrarea de combinatiei. V. Contraindicaţii: - hipersensibilitate la substanta activa sau la excipienti. – tumori maligne VII. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinatia de vitamina B1 si B6 va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Medicii diabetologi, neurologi, cardiologi, medicina interna, medici de familie." 21. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 278 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 279 cod (B02BD02): DCI RURIOCTOCOG ALFA PEGOL cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 279 cod (B02BD02): DCI RURIOCTOCOG ALFA PEGOL I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: 1. Hemofilia A este o afecţiune hemoragică congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII. În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei A: - forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml) – forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml) – forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml). Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale incidenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Prevalenţa bolii este de aproximativ 25 de cazuri la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80-85% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A, iar proporţia formelor severe (nivelul FVIII <1%) este de 50 – 70%.*i) 2. Manifestările hemoragice: - fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de severitatea deficitului de factor de coagulare (Tabele 1, 2 si 3). Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare
┌─────────────┬────────────────────────┐
│Severitatea │ │
│Hemofiliei │ │
│(nivelul │Caracteristicile │
│factorului │sângerării │
│VIII în │ │
│procente) │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Hemoragii frecvente, │
│Severă (F │spontane mai ales la │
│VIII< 1%) │nivelul articulaţiilor │
│ │şi muşchilor, în general│
│ │fără o cauză precizată │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Rar hemoragiile pot │
│ │apare spontan; hemoragii│
│Moderată (F │grave prelungite în urma│
│VIII 1 - 5%) │traumatismelor sau │
│ │intervenţiilor │
│ │chirurgicale │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Hemoragii severe şi │
│Uşoară (F │prelungite în cazul │
│VIII- 40%) │traumatismelor majore │
│ │sau intervenţiilor │
│ │chirurgicale │
└─────────────┴────────────────────────┘
Tabel nr. 2: Frecvenţa episoadelor hemoragice în funcţie de localizare
┌────────────────────────┬─────────────┐
│Localizarea hemoragiilor│Frecvenţa (%)│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hemartroze │70 - 80 │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hemoragii musculare │10 - 20 │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Alte hemoragii majore │5 - 10 │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hemoragii SNC │< 5 │
└────────────────────────┴─────────────┘
Tabel nr. 3: În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Hemoragii severe │Hemoragii care pun │
│ │viaţa în pericol │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Articulaţii │Cerebrale (SNC) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Musculatura şi │Gastrointestinale │
│ţesuturile moi │(GI) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Bucale/nazale/ │Gât/faringe │
│intestinale │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Hematurie │Traumatisme severe │
└─────────────────┴────────────────────┘
3. Protocol de diagnostic iniţial al hemofiliei congenitale: Diagnosticul Suspiciunea de diagnostic • anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic); • diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic); • circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice). Confirmarea diagnosticului şi precizarea tipului de hemofilie • timp parţial de tromboplastină activat (TPTA); • timp de consum de protrombină; • timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind indicate ca teste screening (tabel nr. 4); • corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită pe sulfat de bariu; • determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică. Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening
┌──────────┬──────┬─────────┬─────────┬──────────┐
│Diagnostic│TP │TPTA │Timp de │Nr. │
│posibil │ │ │sângerare│Trombocite│
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Normal │Normal│Normal │Normal │Normal │
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Hemofilie │Normal│Prelungit│Normal │Normal │
│A sau B │ │ │ │ │
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Boala von │ │Normal │Normal │Normal sau│
│Willebrand│Normal│sau │sau │Redus │
│ │ │Prelungit│Prelungit│ │
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Defect de │ │ │Normal │Normal sau│
│trombocite│Normal│Normal │sau │Redus │
│ │ │ │Prelungit│ │
└──────────┴──────┴─────────┴─────────┴──────────┘
Precizarea formei de severitate a hemofiliei - determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX prin metodă coagulometrică sau cromogenică. Identificarea inhibitorilor - determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery şi stabilirea timpului de înjumătăţire a FVIII şi FIX. II. INDICAŢII TERAPEUTICE: Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu vârsta de 12 ani şi peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII).*ii) Rurioctocog alfa pegol, este un factor de coagulare VIII recombinant uman pegylat, cu timp de înjumătăţire plasmatică prelungit. Rurioctocog alfa pegol este un conjugat covalent al octocog alfa, care constă în 2332 aminoacizi cu reactiv polietilen glicol (PEG) (GM 20 kDa). Activitatea terapeutică a rurioctocog alfa pegol este derivată din octocog alfa, care este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant din celule ovariene de hamster chinezesc. Octocog alfa este apoi conjugat covalent cu reactivul PEG. Fracţiunea PEG este conjugată cu molecula de octocog alfa pentru a creşte timpul de înjumătăţire plasmatică.*iii) III. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT: 1. Criterii de includere in tratament: - Pacienţii cu vârsta de 12 ani şi peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) indiferent de formă (usoară, moderată sau severă). 2. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la substanţa activă, la molecula parentală octocog alfa sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi: manitol, trehaloză dihidrat, histidină, glutation, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, Tris(hidroximetil) aminometan, polisorbat 80; – Reacţii alergice cunoscute la proteine de şoarece sau hamster; – Pacientii cu vârsta de sub 12 ani. IV. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI A CONGENITALE CU RURIOCTOCOG ALFA PEGOL (doze, ajustarea dozelor, perioada de tratament): 1. Doze Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului. Numărul de unităţi de factor VIII administrat este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt legate de standardul actual al concentraţiei stabilit de OMS pentru medicamentele care conţin factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie ca procent (relativ la plasma umană normală), fie, de preferinţă, în unităţi internaţionale (relativ la un standard internaţional pentru factorul VIII în plasmă). O unitate internaţională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală. 2. Mod de administrare Rurioctocog alfa pegol este pentru administrare intravenoasă. Viteza de administrare trebuie stabilită în funcţie de confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min. 3. Tratamentul profilactic continuu sau intermitent: - Tratamentul profilactic continuu definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămâni pe an şi un minim de administrări definit a priori pentru cel puţin 45 săptămâni (85%) pe an; – Tratamentul profilactic intermitent definit ca tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu depăşeşte 20 de săptămâni consecutive într-un an sau între 20 - 45 de săptămâni în cazurile selectate şi bine documentate. În cazul profilaxiei, doza recomandată este de 40 până la 50 UI de Rurioctocog alfa pegol per kg greutate corporală, de două ori pe săptămână, la interval de 3 până la 4 zile. Dozele şi intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcţie de valorile FVIII obţinute şi de tendinţa de sângerare individuală.iv În cadrul studiului CONTINUATION, pacienţii cu vârsta ≥ 12 ani din grupul care a primit tratament profilactic cu doză fixă administrată de două ori pe săptămână, care nu au prezentat sângerări spontane timp de 6 luni, pot trece la administrarea la fiecare 5 zile şi, ulterior, la administrarea la fiecare 7 zile dacă nu au prezentat sângerări spontane timp de alte 6 luni.v 4. Tratamentul la nevoie „ON DEMAND”: Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe observaţia empirică că 1 UI de factor VIII pe kg greutate corporală creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată pe baza următoarei formule: Unităţi internaţionale (UI) necesare = greutate corporală (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5 Cantitatea administrată şi frecvenţa de administrare trebuie ajustate întotdeauna în scopul maximizării eficacităţii clinice, pentru fiecare pacient în parte. În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul precizat de activitate în plasmă (în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Datele din Tabelul nr. 5 de mai jos pot fi utilizate ca ghid pentru stabilirea schemei terapeutice în episoadele de sângerare şi în intervenţiile chirurgicale: Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic
┌────────────┬─────────┬───────────────┐
│ │Nivelul │ │
│ │plasmatic│ │
│Gradul │de factor│Frecvenţa de │
│hemoragiei/ │VIII │administrare │
│tipul de │necesar │(ore)/durata │
│procedură │(% din │tratamentului │
│chirurgicală│normal │(zile) │
│ │sau UI/ │ │
│ │dl) │ │
├────────────┴─────────┴───────────────┤
│Hemoragie │
├────────────┬─────────┬───────────────┤
│ │ │• Se repetă │
│ │ │injecţiile la │
│• Hemartroză│ │interval de │
│incipientă, │ │12-24 de ore, │
│sângerare │ │cel puţin 1 zi,│
│musculară │ │până la oprirea│
│sau │20 – 40 │episodului de │
│sângerare la│ │sângerare, după│
│nivelul │ │cum o indică │
│cavităţii │ │evoluţia │
│bucale. │ │durerii, sau │
│ │ │până la │
│ │ │vindecare │
├────────────┼─────────┼───────────────┤
│ │ │• Se repetă │
│ │ │injecţiile la │
│ │ │interval de 12 │
│• Hemartroză│ │până la 24 de │
│mai extinsă,│ │ore, timp de │
│sângerare │30 – 60 │3-4 zile sau │
│musculară │ │mai mult, până │
│sau hematom │ │la dispariţia │
│ │ │durerii şi a │
│ │ │manifestărilor │
│ │ │acute de │
│ │ │dizabilitate. │
├────────────┼─────────┼───────────────┤
│ │ │• Se repetă │
│• Hemoragii │ │injecţiile la │
│care pun │ │interval de 8 │
│viaţa în │60 – 100 │până la 24 de │
│pericol. │ │ore, până la │
│ │ │îndepărtarea │
│ │ │pericolului. │
├────────────┴─────────┴───────────────┤
│Intervenţie chirurgicală │
├────────────┬─────────┬───────────────┤
│• Minoră │ │• La interval │
│Inclusiv │ │de 24 de ore │
│extracţii │30 – 60 │cel puţin o zi,│
│dentare │ │până la │
│ │ │vindecare. │
├────────────┼─────────┼───────────────┤
│ │ │• Se repetă │
│ │ │injecţiile la │
│ │ │interval de 8 │
│ │ │până la 24 de │
│ │ │ore, până când │
│ │ │se obţine │
│ │ │vindecarea │
│ │ │adecvată a │
│ │80 – 100 │plăgii, apoi se│
│• Majoră │Pre si │continuă │
│ │post │tratamentul │
│ │operator │încă alte cel │
│ │ │puţin 7 zile, │
│ │ │pentru a │
│ │ │menţine un │
│ │ │nivel al │
│ │ │activităţii │
│ │ │factorului VIII│
│ │ │de 30-60% (UI/ │
│ │ │dl). │
└────────────┴─────────┴───────────────┘
Copii şi adolescenţi Tratamentul la nevoie privind dozele pentru copii şi adolescenţi (12 până la 18 ani) este acelaşi ca la pacienţii adulţi. Tratamentul profilactic la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani este similar cu cel la pacienţii adulţi. Dozele şi intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcţie de valorile FVIII obţinute şi de tendinţa de sângerare individuală. V. CONTRAINDICATII: Hipersensibilitate la substanţa activă, la molecula parentală octocog alfa sau la oricare dintre excipienţi. Reacţii alergice cunoscute la proteine de şoarece sau hamster. VI. REACTII ADVERSE, ATENTIONARI SI PRECAUTII SPECIALE PENTRU UTILIZARE: - rar, au fost observate cazuri de hipersensibilitate sau reacţii alergice (care pot include angioedem, senzaţie de arsură şi usturime la nivelul locului injecţiei, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată, cefalee, erupţie cutanată, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, stare de nelinişte, tahicardie, senzaţie de constricţie toracică, furnicături, vărsături, respiraţie şuierătoare), în unele cazuri ele putând evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc); – siguranţa Rurioctocog alfa pegol a fost evaluată la 365 de pacienţi cu hemofilie A severă (factorul VIII mai mic de 1% faţă de normal) trataţi anterior, cărora li s-a administrat cel puţin o doză de Rurioctocog alfa pegol în cadrul a 6 studii clinice prospective multicentrice deschise finalizate;*vi) Atenţionări şi precauţii: – în cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt imediat; – formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecţiunii, precum şi cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 20 de zile de expunere. Relevanţa clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel: cazurile cu inhibitori în titru scăzut şi prezenţi în mod tranzitoriu sau cazurile cu inhibitori în titru scăzut şi prezenţi în mod constant prezintă un risc mai scăzut de apariţie a unui răspuns clinic insuficient, în comparaţie cu cazurile cu inhibitori în titru crescut. – Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conţine sodiu”. VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: - monitorizarea clinică şi paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice cu orice localizare şi a statusului articular; – determinarea corespunzătoare a valorilor de factor VIII pe durata tratamentului prin teste adecvate de laborator (testul pe substrat cromogenic, fie testul de coagulare într-o singură etapă), cu rol în stabilirea dozei care trebuie administrată şi a frecvenţei de repetare a perfuziilor. VIII. CRITERII PENTRU INTRERUPEREA TRATAMENTULUI: - Hipersensibilitate la substanţa activă care include erupţie cutanată, urticarie generalizată, constricţie toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster. IX. MEDICI PRESCRIPTORI: Medici cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog, din unităţile sanitare prin care se derulează PNS hemofilie şi talasemie." 22. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 279 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 280 cod (C09BB02): DCI COMBINAŢII (ENALAPRILUM+LERCANIDIPINUM) cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 280 cod (C09BB02): DCI COMBINAŢII (ENALAPRILUM+LERCANIDIPINUM) I. Indicaţia terapeutică – hipertensiune arterială esenţială la pacientii adulti II. Criterii de includere in tratament: Pacienţi adulţi cu hipertensiuniune arterială esenţială: - a caror tensiune arteriala nu este controlata in mod adecvat cu doza de enalapril de 20 mg administrata in monoterapie, pentru care se se poate initia tratamentul cu Combinatia fixa Enalapril+Lercanidipinum 20 mg/10 mg – a caror tensiune arteriala nu este controlata in mod adecvat cu doza de lercanidipinum de 10 mg administrata in monoterapie, pentru care se se poate initia tratamentul cu Combinatia fixa Enalapril+Lercanidipinum 10 mg/10 mg – a căror tensiune arterială este controlată în mod adecvat cu asocierea enalapril 20 mg - lercanidipină 20 mg, substanţele active fiind administrate sub formă de comprimate separate, pentru care se se poate initia tratamentul cu Combinatia fixa Enalapril+Lercanidipinum 20 mg/20 mg. III. Criterii de excludere/contraindicatii: - Hipersensibilitate la oricare inhibitor al ECA, blocant al canalelor de calciu de tip dihidropiridinic sau la oricare dintre excipienţi; – Antecedente de angioedem determinat de un tratament anterior cu un inhibitor ECA – Angioedem ereditar sau idiopatic; – Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină; – Obstrucţie a tractului de ejecţie de la nivelul ventricului stâng, incluzând stenoză aortică; – Insuficienţă cardiacă congestivă netratată; – Angină pectorală instabilă sau infarct miocardic recent (în luna anterioară); – Insuficienţă hepatică severă; – Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), incluzând pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă; – Administrare concomitentă cu: inhibitori puternici ai CYP3A4, ciclosporină, grepfruit sau suc de grepfruit; – Administrare concomitentă cu sacubitril/valsartan. Terapia cu enalapril nu trebuie inţiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan; – Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 mp); IV. Tratament - Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de enalapril şi lercanidipină. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanţă cu ţinta valorilor tensionale, cu scopul recomandat al tratamentului şi cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se ţină cont de riscul potenţial al reacţiilor adverse. Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat pe zi, de preferat dimineaţa, cu cel puţin 15 minute înainte de masă. – Utilizarea la pacienţi vârstnici: doza trebuie stabilită ţinând cont de funcţia renală a pacientului; V. Atenţionări şi precautii speciale pentru utilizare - La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, iar pacienţii trebuie urmăriţi îndeaproape, ori de câte ori doza de enalapril şi/sau diuretic este modificată. Măsuri similare se pot aplica pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrală vasculară; – Boala de nod sinusal: lercanidipina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu boală de nod sinusal fără stimulator cardiac; – Insuficienţă ventriculară stângă: este necesară precauţie; – Boală cardiacă ischemică: este necesară precauţie; – În insuficienţa renală: este necesară precauţie în special la iniţierea tratamentului cu enalapril la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Potasemia şi creatininemia trebuie monitorizate în timpul tratamentului; – Hipertensiunea arterială renovasculară: la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterei renale sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi funcţional unic, în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale sau a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici şi cu o stabilire atentă a dozelor iar funcţia renală trebuie monitorizată; – Transplant renal: utilizarea de enalapril-lercanidipină nu este recomandată; – Insuficienţă hepatică: La pacienţii la care apare icter sau prezintă o creştere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice în timpul administrării de inhibitori ECA, tratamentul cu inhibitor ECA trebuie întrerupt şi instituit tratament adecvat; este necesară precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată – Dializă peritoneală: apariţia unui efluent peritoneal tulbure la pacienţii care efectuează dializă peritoneală. Turbiditatea este determinată de creşterea concentraţiei trigliceridelor în efluentul peritoneal; – Neutropenie/agranulocitoză: Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă maximă la pacienţii cu boală vasculară de colagen, la cei care urmează tratament cu imunosupresoare, alopurinol, procainamidă sau dacă sunt prezenţi mai mulţi dintre aceşti factori de risc, mai ales în prezenţa unei insuficienţe renale preexistente. Dacă se utilizează enalapril la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze medicului orice semn de infecţie; – Hipersensibilitate/angioedem: poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea de enalapril iar pacientul trebuie monitorizat cu atenţie, pentru asigurarea faptului că simptomele au dispărut complet, înainte de externarea din spital; – Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării cu venin de insecte: întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare desensibilizare; – Reacţii anafilactoide în timpul LDL-aferezei: întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare procedură de afereză; – La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină: iniţierea terapiei cu inhibitor ECA cu monitorizare strictă în special în prima lună, pentru depistarea hipoglicemiei; – Tratament concomitent: administrarea concomitentă de litiu cu enalapril nu este recomandată; asocierea cu blocante ale receptorilor de angiotensină II sau cu aliskiren nu este recomandată; inductorii CYP3A4 (fenitoină, carbamazepină, rifampicină) reduc concentraţia plasmatică a lercanidipinei; – Administrare concomitentă cu sacubitril/valsartan. Terapia cu enalapril nu trebuie inţiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan; – Rasa neagră: eficienţă mai redusă; – Alăptare: enalapril-lercanidipină nu este recomandat în timpul alăptării; – Pentru detalii, se va consulta RCP. VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice - Monitorizarea tensiunii arteriale, uree, creatinină, potasiu serice. VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului - Hipotensiune arterială simptomatică, apariţia efectelor adverse majore conform RCP VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, medicină de familie. Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă, medicină de familie sau pe baza scrisorii medicale de către medicii din alte specialităţi." 23. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 280 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 281 cod (C09DB05): DCI COMBINAŢII (IRBESARTANUM+AMLODIPINUM) cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 281 cod (C09DB05): DCI COMBINAŢII (IRBESARTANUM+AMLODIPINUM) I. Indicaţia terapeutică – hipertensiune arterială esenţială la pacientii adulti II. Criterii de includere în tratament Pacienţi adulţi cu hipertensiuniune arterială esenţială a căror tensiune arterială este deja controlată cu irbesartan şi amlodipină administrate în asociere la aceleaşi doze ca şi cele din medicamentul combinat. III. Criterii de excludere/contraindicatii: - Hipersensibilitate la irbesartan, amlodipinaă, derivaţi de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în RCP; – Şoc (inclusiv şoc cardiogen); – Obstrucţionarea tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad înalt); – Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut; – Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină; – Hipotensiune arterială severă; – Utilizarea concomitentă cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (rata de filtrare glomerulară (RFG)<60 mL/min/1,73 mp) IV. Tratament - Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate pentru fiecare componentă (amlodipină şi irbesartan). Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat pe zi, cu sau fără alimente; – Doza maximă recomandată este de irbesartan 300 mg/amlodipină 10 mg; – Utilizarea la pacienţi vârstnici: Schemele obişnuite de administrare sunt recomandate la vârstnici, dar, din cauza prezenţei amlodipinei, creşterea dozei trebuie efectuată cu grijă; – Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală; – Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică: din cauza prezenţei amlodipinei, medicamentul trebuie administrat cu precauţie; V. Atenţionări şi precautii speciale pentru utilizare - Criza hipertensivă: nu există date privind siguranţa şi eficacitatea; – Depleţie volemică şi sodică: trebuie corectate înainte de iniţierea tratamentului cu combinaţia în doză fixă de irbesartan/amlodipină; – Hipertensiune arterială renovasculară: risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală; – Tratament concomitent: administrarea concomitentă de litiu şi irbesartan ; – Stenoză valvulară aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: este indicată o precauţie specială; – Aldosteronism primar: utilizarea irbesartanului nu este recomandată; – Sarcină: atunci când este confirmată sarcina, tratamentul cu irbesartan/amlodipină, combinaţie în doză fixă trebuie întrerupt cât mai curând posibil şi, dacă este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ – Insuficienţă cardiacă: amlodipina trebuie administrată cu precauţie; – Insuficienţă hepatică: tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doza aflată la limita inferioară a intervalului de doze şi este necesară precauţie atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozei; – Pentru detalii, se va consulta RCP. VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice - Monitorizarea tensiunii arteriale, uree, creatinină, potasiu serice. VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului - Hipotensiune arterială simptomatică, apariţia efectelor adverse majore conform RCP VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, medicină de familie. Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă, medicină de familie sau pe baza scrisorii medicale de către medicii din alte specialităţi." 24. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 281 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 282 cod (D11AH05-A): DCI DUPILUMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 282 cod (D11AH05-A): DCI DUPILUMABUM I. Indicaţii terapeutice Dupilumab este indicat la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, ca tratament add-on pentru astm sever de tip T2 - caracterizat conform GINA, care este inadecvat controlat cu doze mari de corticosteroizi inhalatori plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreţinere. Inflamatia de tip T2 este o componenta importanta in mecanismul fiziopatologic al astmului. Dupilumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IgG4 care exercită o acţiune inhibitorie asupra semnalizării celulare a interleukinei-4 (IL-4) şi interleukinei-13(IL-13). Dupilumab inhibă semnalizarea celulară a IL-4 prin intermediul receptorului de tip I (IL-4 Rα/γc), precum şi semnalizarea celulară a IL-4 şi IL-13 prin intermediul receptorului de tip II (IL-4 Rα/IL- 13Rα). IL-4 şi IL-13 sunt factorii principali implicaţi în afecţiunile inflamatorii de tip T2 la om, cum este astmul de tip T2. La pacientii tratati cu Dupilumab asistam la blocarea timpurie a inflamatiei de tip T2, accesand receptorii specifici pentru IL-4 si IL-13 impactand in cascada un numar mare de mediatori proinflamatori. II. Criterii de includere a pacientilor cu astm sever in tratament cu Dupilumab a) Criterii de includere: 1. Adulti si adolescenti cu astm sever cu varsta de 12 ani si peste; 2. Pacienti cu astm sever inadecvat controlat cu doze mari de CSI sau controlati doar cu CSO (fie cea mai mica doza posibila de CSO in cure intermitente, fie pacienti corticodependenti) care la evaluarea fenotipului de astm sever de tip T2, conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul şi Prevenirea Astmului (GINA 2021) inca prezinta: • Eozinofile in sange ≥ 150 elemente/pL sau • FeNO ≥ 20 ppb sau • Eozinofile in sputa ≥ 2% sau • Elemente ale astmului alergic (inclusiv IgE crescut >30UI) sau • Necesitatea mentinerii CSO pentru a asigura controlul si lipsa exacerbarilor frecvente: frecvente (≥ 2/an) care necesită corticoseroizi orali sau exacerbări severe (≥ 1/an) care necesită spitalizare. (Se recomanda repetarea eozinofilelor din sange sau FeNO pana la 3x, cu cea mai mica doza posibila de CSO) 3. Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă: a. tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (Anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune (tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament confirmată de medicul curant); b. managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau al altor condiţii (fumatul de ţigarete); 4. Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA 2021, definită prin una dintre: a. control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de ameliorare a simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de astm); b. exacerbări frecvente (≥ 2/an) care necesită corticoseroizi orali sau exacerbări severe (≥ 1/an) care necesită spitalizare. *CSO – corticoterapie orala *CSI - corticoterapie inhalatorie *FeNO – fractia de oxid nitric in aerul exhalat b) Criterii de excludere din tratamentul cu Dupilumab Hipersensibilitate/intoleranţă la dupilumab sau la unul din excipienţi III. Tratament 1. Posologie Doza recomandată la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste): • la următoarele categorii de pacienti se recomanda o doză iniţială de 600 mg (două injecţii de 300 mg), urmată de administrarea a 300 mg ca injecţie subcutanată la interval de 2 săptămâni - pacienţi cu astm sever şi care se află în tratament de mentinere cu corticosteroizi orali – pacienţi cu astm sever şi dermatită atopică moderată până la severă concomitentă – adulţi cu astm sever şi cu rinosinuzită cronică severă concomitentă, însoţită de polipoză nazală • Pentru toţi ceilalţi pacienţi, se recomanda o doză iniţială de 400 mg (două injecţii de 200 mg), urmată de administrarea a 200 mg ca injecţie subcutanată la interval de 2 săptămâni. 2. Durata terapiei: dupilumab este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilită cel puţin anual, în funcţie de severitatea afecţiunii şi controlul exacerbărilor. 3. Mod de administrare Dupilumab se administrează injectabil subcutanat la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepţia unei zone circulare cu o rază de 5 cm situată periombilical. Dacă injecţia este administrată de o altă persoană, poate fi utilizată şi regiunea superioară a braţului. Pentru doza iniţială de 600 mg se administrează consecutiv două injecţii de Dupixent 300 mg, în două locuri de administrare diferite. Se recomandă utilizarea alternativă a locurilor de administrare a injecţiei, la fiecare injecţie în parte. Dupilumab nu trebuie administrat injectabil la nivelul pielii sensibile, lezate sau care prezintă echimoze ori cicatrici. Un pacient îşi poate autoadministra injectabil dupilumab sau persoana care îngrijeşte pacientul poate administra dupilumab dacă medicul curant stabileşte că acest lucru este adecvat. Se recomanda ca prima doza sa se administreze sub supraveghere medicala. Pacienţilor şi/sau persoanelor care îngrijesc pacienţii trebuie să li se asigure instruirea corespunzătoare privind pregătirea şi administrarea dupilumab, anterior utilizării, Stiloul injector (pen-ul) preumplut de dupilumab nu este destinat utilizării la copii cu vârsta sub 12 ani. 4. Reacţii adverse posibile Reacţii de hipersensibilitate: Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate sistemică (imediată sau întârziată), administrarea dupilumab trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiată terapia adecvată. Au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică, angioedem şi boală a serului/reacţii asemănătoare cu boala serului. Cazurile de reacţie anafilactică şi angioedem au debutat în decurs de câteva minute până la şapte zile după administrarea injectabilă a dupilumab Alte reacţii adverse frecvente pot fi: reacţii la locul de administrare al injecţiei (includ eritem, edem, prurit, durere şi inflamaţie), conjunctivită, artralgie, herpes oral şi eozinofilie. Au fost raportate cazuri rare de boală a serului, reacţii asemănătoare cu boala serului, reacţie anafilactică şi keratită ulcerativă Raportarea reacţiilor adverse. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adverse suspectată prin intermediul sistemului national de raportare (https://adr.anm.ro). IV. Atentionari si precautii speciale pentru utilizare 1. Pacienţii care prezintă infestări cu helminţi preexistente trebuie trataţi înainte de iniţierea tratamentului cu dupilumab. Dacă pacienţii se infestează în timpul tratamentului cu dupilumab şi nu răspund la tratamentul antihelmintic, administrarea dupilumab trebuie întreruptă până la eliminarea infestării. 2. Vaccinurile vii şi vaccinurile vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu dupilumab, întrucât siguranţa şi eficacitatea clinică nu au fost încă stabilite. Se recomandă ca imunizarea pacientului cu vaccinuri vii şi vaccinuri vii atenuate să fie adusă la zi, în conformitate cu ghidurile în vigoare privind imunizarea, înainte de administrarea tratamentului cu dupilumab. 3. Dupilumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul potential justifică riscul posibil pentru făt. Se recomanda si opinia medicului ginecolog Nu se cunoaşte dacă dupilumab se excretă în laptele uman sau se absoarbe sistemic după ingestie. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu dupilumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Se recomanda si opinia medicului pediatru/neonatolog 4. Administrarea corticosteroizilor pe cale sistemică, topică sau inhalatorie nu trebuie întreruptă brusc la iniţierea tratamentului cu dupilumab. Scăderea dozei de corticosteroizi, dacă este cazul, trebuie efectuată progresiv şi sub directa supraveghere a unui medic. 5. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală în cazul în care astmul nu este controlat sau dacă se agravează după iniţierea tratamentului. 6. Intercurentele respiratorii aparute pe perioada tratamentului cu dupilumab nu necesita întreruperea tratamentului cu dupilumab, şi trebuie manageriate conform practicii curente de tratament al exacerbarilor. V. Monitorizarea tratamentului cu dupilumab Evaluarea tintei terapeutice de către medicul specialist curant privind severitatea bolii şi a gradului de control al exacerbărilor se va face cel putin la 12 luni de la initierea tratamentului, prin următorii parametri (comparative cu valorile preexistente initierii tratamentului cu dupilumab): 1. controlul astmului princhestionar ACT sau ACQ (Anexele 2 şi 3); 2. frecvenţa exacerbărilor severe; 3. spirometrii minim 3 pe an. Pe baza acestor parametri medicul specialist cuant va clasifica răspunsul la tratament ca: 1. răspuns favorabil complet toate criteriile: • ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; • ameliorarea sau menţinerea funcţiei pulmonare; • reducerea frecventei exacerbărilor severe în ultimul an; 2. răspuns parţial favorabil (cel puţin 1 criteriu de răspuns favorabil); 3. răspuns nefavorabil (niciun criteriu de raspuns favorabil) sau agravare. Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii la care se menţine raspunsul favorabil (complet sau parţial) pe perioada nedeterminata, in baza evaluarii anuale. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului Oprirea tratamentului cu dupilumab se face prin: 1. Decizia unilaterala a pacientului de a întrerupe tratamentul; 2. Decizia medicală de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament sau raspunsului nefavorabil (lipsa raspunsului) VII. Prescriptori Medicii din specialităţile pneumologie, alergologie şi imunologie clinică, pneumologie pediatrica. ANEXA 1 Dozele zilnice mici, medii şi mari de corticosteroizi inhalatori. GINA 2021
┌──────────────────────────────────────┐
│Adulţi şi adolescenţi (> 12 ani) │
├──────────────┬───────────────────────┤
│ │doză zilnică (mcg) │
│Corticosteroid│(doza masurată) │
│inhalator ├────────┬─────────┬────┤
│ │Mică │Medie │Mare│
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Beclometazonă │ │ │≥ │
│dipropionat │200-500 │500-1000 │1000│
│(CFC) │ │ │ │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Beclometazonă │ │ │≥ │
│dipropionat │100-200 │200-400 │400 │
│(HFA) │ │ │ │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Budesonidă │200-400 │400-800 │≥ │
│(DPI) │ │ │800 │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Ciclesonidă │80-160 │160-320 │≥ │
│(HFA) │ │ │320 │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Fluticazonă │100 │n/a │≥ │
│furoat (DPI) │ │ │200 │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Fluticazonă │ │ │≥ │
│propionat │100-250 │250-500 │500 │
│(DPI) │ │ │ │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Fluticazonă │ │ │≥ │
│propionat │100-250 │250-500 │500 │
│(HFA) │ │ │ │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Mometazonă │110-220 │220-440 │≥ │
│furoat │ │ │440 │
├──────────────┼────────┼─────────┼────┤
│Triamcinolon │400-1000│1000-2000│≥ │
│acetonid │ │ │2000│
└──────────────┴────────┴─────────┴────┘
ANEXA 2 Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT^(tm))
┌───────────────────────────────────────────────────┐
│1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a │
│împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri│
│ca de obicei la serviciu, la şcoală sau acasă? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Tot │Majoritatea│O parte │Puţin │Niciodată│
│timpul │timpului │din timp │timp │5 │
│1 │2 │3 │4 │ │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi avut │
│dificultăţi de respiraţie? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│ │ │ │O dată │ │
│Mai mult │O dată pe │De 3 - 6 │sau de │ │
│de o data│zi │ori pe │două ori │Deloc │
│pe zi │2 │săptămână│pe │5 │
│1 │ │3 │săptămână│ │
│ │ │ │4 │ │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit│
│în timpul nopţii sau mai devreme decât de obicei │
│dimineaţa, din cauza simptomelor astmului dvs. │
│(respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă,│
│apăsare sau durere în piept)? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│4 sau mai│2-3 nopţi │ │O dată │ │
│multe │pe │O dată pe│sau de │Deloc │
│nopţi pe │săptămână │săptămână│două ori │5 │
│săptămână│2 │3 │4 │ │
│1 │ │ │ │ │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat│
│medicaţia de criză, prin inhalator sau nebulizator?│
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│De 3 sau │ │De 2 sau │O dată pe│ │
│mai multe│De 1 sau 2 │3 ori pe │săptămână│Deloc │
│ori pe zi│ori pe zi │săptămână│sau mai │5 │
│1 │2 │3 │puţin │ │
│ │ │ │4 │ │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut │
│asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni? │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Nu a fost│Slab │Oarecum │Bine │Controlat│
│controlat│controlat │controlat│controlat│pe deplin│
│deloc │2 │3 │4 │5 │
│1 │ │ │ │ │
└─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┘
Interpretare: 1 - total necontrolat 2 - slab controlat 3 - relativ controlat 4 - bine controlat 5 - total controlat ANEXA 3 Asthma Control Questionnaire(R)(ACQ)
┌──────────────────────────┬───────────┐
│ │0 Niciodată│
│ │1 Rareori │
│ │2 De puţine│
│ │ori │
│ │3 De câteva│
│1. În ultimele 7 zile, cât│ori │
│de des v-aţi trezit, în │4 De multe │
│medie, noaptea, din cauza │ori │
│astmului? │5 De foarte│
│ │multe ori │
│ │6 Nu am │
│ │putut să │
│ │dorm din │
│ │cauza │
│ │astmului │
├──────────────────────────┼───────────┤
│ │0 Nu am │
│ │avut │
│ │simptome │
│ │1 Simptome │
│ │foarte │
│ │slabe │
│2. În ultimele 7 zile, cât│2 Simptome │
│de grave au fost, în │slabe │
│medie, simptomele dvs. de │3 Simptome │
│astm, când v-aţi trezit │moderate │
│dimineaţa? │4 Simptome │
│ │destul de │
│ │grave │
│ │5 Simptome │
│ │grave │
│ │6 Simptome │
│ │foarte │
│ │grave │
├──────────────────────────┼───────────┤
│ │0 Deloc │
│ │limitat/ă │
│ │1 Foarte │
│ │puţin │
│ │limitat/ă │
│3. În ultimele 7 zile, cât│2 Puţin │
│de limitat/ă aţi fost, în │limitat/ă │
│general, în activităţile │3 Moderat │
│dvs. din cauza astmului? │limitat/ă │
│ │4 Foarte │
│ │limitat/ă │
│ │5 Extrem de│
│ │limitat/ă │
│ │6 Total │
│ │limitat/ă │
├──────────────────────────┼───────────┤
│ │0 Deloc │
│ │1 Foarte │
│ │puţină │
│4. În ultimele 7 zile, │2 Puţină │
│câtă lipsă de aer aţi │3 Moderată │
│simţit, în general, din │4 Destul de│
│cauza astmului? │multă │
│ │5 Multă │
│ │6 Foarte │
│ │multă │
├──────────────────────────┼───────────┤
│ │0 Niciodată│
│ │1 Rareori │
│ │2 Puţin │
│ │timp │
│ │3 O │
│5. În ultimele 7 zile, cât│perioadă │
│timp aţi avut, în general,│moderată de│
│un hârâit în piept? │timp │
│ │4 Mult timp│
│ │5 Cea mai │
│ │mare parte │
│ │din timp │
│ │6 Tot │
│ │timpul │
├──────────────────────────┼───────────┤
│ │0 Deloc │
│ │1 1-2 │
│ │pufuri/ │
│ │inhalaţii │
│ │în cele mai│
│ │multe zile │
│ │2 3-4 │
│ │pufuri/ │
│ │inhalaţii │
│ │în cele mai│
│6. În ultimele 7 zile, │multe zile │
│câte pufuri/inhalaţii cu │3 5-8 │
│bronhodilatator cu acţiune│pufuri/ │
│pe termen scurt (ex. │inhalaţii │
│Ventolin/Bricanyl) aţi │în cele mai│
│folosit, în medie, în │multe zile │
│fiecare zi? │4 9-12 │
│(Dacă nu sunteţi sigur/ă │pufuri/ │
│cum să răspundeţi la │inhalaţii │
│această întrebare, vă │în cele mai│
│rugăm să cereţi ajutor) │multe zile │
│ │5 13-16 │
│ │pufuri/ │
│ │inhalaţii │
│ │în cele mai│
│ │multe zile │
│ │6 Mai mult │
│ │de 16 │
│ │pufuri/ │
│ │inhalaţii │
│ │în cele mai│
│ │multe zile │
└──────────────────────────┴───────────┘
Interpretare 0.0 - 0.75 - total controlat 0.75 - 1.5 - parţial controlat >1.5 - necontrolat" 25. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 282 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 283 cod (H05AA03): DCI PARATHYROID HORMONE cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 283 cod (H05AA03): DCI PARATHYROID HORMONE Definiţie. Insuficienţa paratiroidiană sau hipoparatiroidismul reprezintă o situaţie patologică determinată de hipofuncţia glandelor paratiroide şi este caracterizată de hipocalcemie asociată cu valori ale parathormonului (PTH) scăzute sau la limita inferioară a normalului (hipocalcemie cu PTH inadecvat scăzut) . Epidemiologie. Hipoparatiroidismul este rar întâlnit în practica clinică curentă, fiind încadrat în rândul bolilor „orfane‟ de către Comisia europeană (www.ema.europa.eu/ema/index.jsp). În ceea ce priveşte prevalenţa exactă a bolii, există foarte puţine date publicate. Etiologie Cea mai frecventă cauză a hipoparatiroidismului la adulţi o constituie lezarea sau îndepărtarea chirugicală a glandelor paratiroide în cursul unei operaţii pe tiroidă. Hipoparatiroidismul tranzitor după intervenţiile chirurgicale pe tiroidă este relativ frecvent, însă insuficienţa paratiroidiană cronică parţială sau totală este destul de rar întâlnită. Incidenţa insuficienţei paratiroidiene postoperatorii variază foarte mult de la un centru la altul, fiind influenţată de experienţa chirurgului şi de tipul intervenţiei chirurgicale. În centre cu experienţă în chirurgia tiroidei, insuficienţa paratiroidiană cronică a fost raportată la 0,9-1,6% dintre cazuri. In schimb, insuficienţa paratiroidană tranzitorie a fost raportată mult mai frecvent, la 6,9-46% dintre cazuri. Diagnosticul de insuficienţa paratiroidiană cronică se stabileşte atunci când hipoparatiroidismul persistă mai mult de 6 luni postoperator. A doua cauză de hipoparatiroidism la adulţi o constituie etiologia autoimună. Aceasta poate să fie izolată sau în cadrul unei poliendocrinopatii autoimune. În aceste cazuri insuficienţa paratiroidiană este determinată de anticorpi ce se dezvoltă împotriva receptorului pentru calciu (anticorpi anti- CaSR), pe care-l blochează, astfel fiind inhibată secreţia PTH-ului. Cauzele genetice ale hipoparatiroidismului trebuie luate în considerare mai ales la copii. Insuficienţa paratiroidiană cronică poate fi întalnită în cadrul sindromului di George sau poate fi determinată de mutaţii care afectează gena ce codează pre-pro-PTH sau senzorul de calciu (CaSR) de la nivelul celulei paratiroidiene. Hipomagnezemia severă sau hipermagnezemia pot să inducă un hipoparatiroidism funcţional. Un nivel seric normal al magneziului este esenţial pentru secreţia normală a PTHului şi pentru acţiunea hormonului la nivelul receptorilor renali sau osoşi. Corectarea nivelului anormal de magneziu determină restabilirea unei funcţii normale a paratiroidelor. Uneori etiologia hipoparatiroidismului nu poate fi stabilită, acesta fiind etichetat ca idiopatic (vezi anexa 1). Fiziopatologie. În toate cazurile, indiferent de etiologia insuficienţei paratiroidiene, scăderea secreţiei de parathormon diminuă absorbţia calciului la nivelul intestinului şi reduce activitatea osteocitelor şi osteoclastelor. La nivelul rinichiului scade fosfaturia. Tot la acest nivel, în lipsa PTH-ului scade hidroxilarea vitaminei D. Consecinţele sunt reducerea concentraţiei calciului din sânge şi creşterea fosfatemiei. Hipocalcemia duce la creşterea excitabilităţii neuro-musculare, senzitive, vegetative şi a sistemului nervos central. Tulburările trofice sunt secundare hipocalcemiei, iar o parte din fosfatul tricalcic ce se formează în circulaţie datorită hiperfosfatemiei, se depune în oase, viscere şi vase. La o scădere a calcemiei totale sub 7 mg/dl poate apărea criza de tetanie. DIAGNOSTIC DE LABORATOR ŞI PARACLINIC Diagnosticul pozitiv rezidă în demonstrarea hipocalcemiei cu PTH normal sau scăzut. Evaluări recomandate: 1. Parametrii metabolismului fosfo-calcic (obligatorii): - Calcemia totală corectată (în raport de albuminemie) sau calciul ionic măsurat direct sunt scăzute la mai multe determinări; – Fosfatemia*) este crescută sau la limita superioară a normalului; *) Termenul de fosfatemie este sinonim în acest protocol cu cel de fosforemie şi reprezintă concentraţia fosforului anorganic din plasma sanguină – Fosfataza alcalină este normală (în lipsa unor afecţiuni hepatice sau boli inflamatorii intestinale care să justifice o eventuală creştere); – Calciuria şi fosfaturia sunt scăzute; – Magneziemia trebuie determinată pentru a exclude o hipo- sau hipermagneziemie ca şi cauză a insuficienţei paratiroidiene; – 25-OH-vitamina D trebuie determinată pentru a exclude un deficit de vitamina D ca şi cauză de hipocalcemie. În deficitul de vitamina D, hipocalcemia este însoţită de o fosfatemie scăzută sau la limita inferioară a normalului şi de valori crescute ale PTH. 2. Dozarea PTH-ului (obligatorie): PTH-ul este scăzut, dar poate fi şi normal, valoare care este considerată inadecvată în raport cu hipocalcemia (în condiţiile unei funcţii normale a glandelor paratiroide, hipocalcemia ar fi însoţită de o creştere reactivă a PTH) 3. Explorări electrice: - Electromiograma (EMG) evidenţiază activitate musculară repetitivă – dublete, triplete sau multiplete în repaus sau după hiperpnee; – Electrocardiograma (ECG) prezintă modificări caracteristice: alungirea intervalului QT, iar unda T este amplă, ascuţită şi simetrică; modificările ECG se remit după administrarea de calciu I.V.; – Electroencefalograma (EEG) poate evidenţia modificări iritative difuze, fără să existe un traseu caracteristic tetaniei; 4. Testele genetice pot fi utile şi sunt indicate pentru a stabili etiologia insuficienţei paratiroidiene, atunci când aceasta nu este cunoscută: analiza genei care codifică CaSR, GATA3 sau proteina AIRE (autoimmune regulator), teste pentru diagnosticul sindromului di George; 5. Teste hormonale, utile pentru diagnosticul altor insuficienţe hormonale, în cadrul poliendocrinopatiilor autoimune. TRATAMENT Tratamentul în hipoparatiroidism urmăreşte înlăturarea simptomelor induse de hipocalcemie şi creşterea calităţii vieţii pacienţilor. Tratamentul profilactic se referă la o serie de precauţii care trebuie luate în cursul operaţiilor pe tiroidă şi paratiroide. Tratamentul igieno-dietetic presupune administrarea unei diete bogată în lactate şi săracă în fosfaţi. Dintre alimente, laptele şi brânzeturile reprezintă cea mai importantă sursă alimentară de calciu. Obiectivele tratamentului în insuficienţa paratiroidiană sunt: - normalizarea calcemiei sau cel puţin menţinerea ei la valori apropiate de limita inferioară a normalului, – dispariţia simptomelor şi semnelor clinice determinate de hipocalcemie, – menţinerea excreţiei urinare de calciu în limite normale, – normalizarea fosfatemiei, astfel încât produsul calciu-fosfat să fie sub 55mgp /dlp Tratamentul de urgenţă, în criza de tetanie, trebuie instituit rapid. Scăderea calcemiei se combate cu calciu gluconic 10% administrat în injecţie intravenoasă lent, 20 - 60 ml, dar doza poate fi şi mai mare. Practic nu se scoate acul din venă până când nu se rezolvă criza de tetanie. Uneori este necesară continuarea administrării de calciu gluconic în perfuzie lentă cu ser sau glucoză. Se asociază întotdeauna şi un sedativ injectabil intramuscular, cum ar fi Fenobarbital, Diazepam, Clorpromazină, etc. Tratamentul de fond se face prin administrarea vitaminei D activată şi a preparatelor de calciu. Acest tratament are ca obiectiv menţinerea calcemiei la limita inferioară a normalului, prevenirea crizelor de tetanie şi a complicaţiilor determinate de hipocalcemie. Vitamina D se asociază obligatoriu preparatelor de calciu orale, recomandabil sub formă activată, deoarece în insuficienţa paratiroidiană este redusă hidroxilarea renală a vitaminei D, aceasta fiind dependentă de PTH. Se recomandă Alpha-D3 (Alpha-calcidol) 0,5-4 μg/zi sau Calcitriol în doză de 0,25-2 μg/zi. Calciul necesar poate proveni din suplimente administrate oral sau din alimentaţie. Se recomandă un aport zilnic de calciu elemental de 800-2000 mg/zi, adminstrat în mai multe prize. Capacitatea de absorbţie a calciului este limitată la 500 mg per adminstrare, de aceea se recomandă ca tratamentul să fie divizat în mai multe prize zilnice. Este bine ca administrarea să se facă în timpul mesei sau după mâncare, eventual cu o băutură pe bază de citrice, pentru creşterea acidităţii gastrice, ce favorizează ionizarea şi absorbţia calciului. Calciul cel mai folosit este carbonatul de calciu. Citratul de calciu se recomandă pacienţilor cu aclorhidrie sau celor ce folosesc antisecretorii gastrice. Tratamentul substitutiv cu PTH intact (rhPTH(1-84)) sau analogi de PTH (rhPTH(1-34)) nu se recomandă de rutină. I. INDICAŢII TERAPEUTICE Hormonul paratiroidian (ADNr) este indicat ca tratament adăugat la pacienţii adulţi cu hipoparatiroidism cronic, care nu poate fi controlat în mod adecvat doar cu terapia standard cu preparate de calciu şi vitamina D activată. Scopul tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) este de a obţine controlul calcemiei şi de a reduce simptomele. Optimizarea parametrilor metabolismului fosfo-calcic trebuie să se realizeze cu respectarea ghidurilor terapeutice curente pentru tratamentul hipoparatiroidismului. Înainte de iniţierea tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) şi în timpul acestuia: - Este necesară confirmarea faptului că rezervele de 25-OH vitamina D sunt suficiente. – Este necesară confirmarea faptului că valoarea magneziului seric se încadrează în intervalul de referinţă. II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMONUL PARATIROIDIAN (ADNr) 1. Pacienţi cu vârsta peste 18 ani 2. Se încadrează în una din următoarele situaţii: a. Hipoparatiroidism cronic imposibil de controlat sub tratament standard (reprezentat de calciu si analogi activi de vitamina D in doze maximale cel puţin 6 luni) şi calcemie sub 8 mg/dl (2.0mmol/l) sau semne şi simptome de hipocalcemie şi calcemie serică corectată < 8,2 mg/dl (2.05mmol/l). b. Hipoparatiroidism sub terapie standard în dozele maximale cu persistenţa a minim 2 din următoarele criterii: - hipercalciurie >300 mg/24h sau >4mg/kgc/24h – hiperfosfatemie >6 mg/dl – produs calciu x fosfor serice >55mgp/dlp – nefrolitiază – nefrocalcinoză – boală cronică renală cu rata de filtrare glomerulară <60 ml/min (calculata prin formula CKD EPI sau MDRD) 3. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) - dosar medical cu documentarea etiologiei hipoparatiroidismului şi schemei de tratament urmate (durată, preparate, posologie) – metabolism fosfo-calcic – calciu total, fosfor, magneziu, fosfatază alcalină, albumină, – creatinină, rata de filtrare glomerulară (calculată prin formula CKD EPI sau MDRD), ionogramă serică – sodiu, potasiu – valori PTH scăzute sau inadecvate pentru valoarea calcemiei serice corectate – valori ale 25 OH vitamina D > 20 ng/ml 4. Evaluări complementare - nu sunt obligatorii pentru iniţierea terapiei: - Electromiograma (EMG) evidenţiază activitate musculară repetitivă – dublete, triplete sau multiplete în repaus sau după hiperpnee; – Electrocardiograma (ECG) prezintă modificări caracteristice: alungirea intervalului Q-T, iar unda T este amplă, ascuţită şi simetrică; modificările ECG se remit după administrarea de calciu I.V.; – Electroencefalograma (EEG) poate evidenţia modificări iritative difuze, dar fără ca să existe un traseu caracteristic tetaniei; – Testele genetice pot fi utile şi sunt indicate pentru a stabili etiologia insuficienţei paratiroidiene, atunci când aceasta nu este cunoscută: analiza genei care codifică CaSR, GATA3 sau proteina AIRE (autoimmune regulator), teste pentru diagnosticul sindromului di George; – Teste hormonale, utile pentru diagnosticul altor insuficienţe hormonale, în cadrul poliendocrinopatiilor autoimune III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI ÎN TRATAMENT CU HORMONUL PARATIROIDIAN (ADNr) a) Mod de administrare - Hormonul paratiroidian (ADNr) este adecvat pentru autoadministrare de către pacient. Pacienţii trebuie să fie instruiţi de către medicul care prescrie sau de asistenta medicală cu privire la tehnica de injectare corectă, în special în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Fiecare doză trebuie administrată prin injectare subcutanată, o dată pe zi, în fiecare zi în cealaltă coapsă. Este interzis ca hormonul paratiroidian (ADNr) să fie administrat intravenos sau intramuscular. b) Doze 1. Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 50 micrograme, o dată pe zi, administrată prin injectare subcutanată la nivelul coapsei (a se injecta alternativ, în fiecare zi, în cealaltă coapsă). 2. La pacienţii care utilizează vitamina D activă, doza de vitamina D activă trebuie scăzută cu 50%, dacă valoarea calciului seric înainte de iniţierea tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) depăşeşte 7,5mg/dl (1,87 mmol/l). 3. La toţi pacienţii se va menţine doza de supliment de calciu. 4. Doza de vitamina D activă sau de supliment de calciu sau ambele trebuie ajustate în funcţie de valoarea calciului seric şi de evaluarea clinică (adică semne şi simptome de hipocalcemie sau hipercalcemie). 5. Se repetă pasul 4 până când sunt atinse obiectivele tratamentului (vezi mai sus) c) Ajustarea dozelor - in tabelul nr. 1 sunt prezentate recomandări de ajustare a dozei de ADNr, de vitamina D activă şi de supliment de calciu, în funcţie de valoarea calciului seric (Conversie calciu 1 mmol/l = 4 mg/dl) Tabelul 1. Ajustarea dozei de hormon paratiroidian (ADNr), vitamina D activă şi de supliment de calciu
┌────────────┬─────────────┬────────────────┬─────────────┐
│ │A se ajusta │A se ajusta al │A se ajusta │
│Valoarea │primul │doilea │al treilea │
│calcemiei ├─────────────┼────────────────┼─────────────┤
│înainte de │Hormonul │Formele de │Suplimentul │
│administrare│paratiroidian│vitamina D │de calciu │
│ │(ADNr) │activă │ │
├────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │A se lua în │ │ │
│ │considerare │ │ │
│ │reducerea │ │ │
│Peste limita│dozei sau │ │ │
│superioară a│întreruperea │A se reduce doza│ │
│normalului │tratamentului│sau a se │A se reduce │
│(10,2 mg/dl │cu PTH (ADNr)│întrerupe │doza │
│sau 2,55 │şi a se │administrarea**)│ │
│mmol/l)* │reevalua │ │ │
│ │tratamentul │ │ │
│ │cu ajutorul │ │ │
│ │calcemiei │ │ │
├────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │ │ │Nu se │
│ │ │ │efectuează │
│ │ │ │nici o │
│Mai mare de │ │ │modificare │
│9 mg/dl │ │ │sau se reduce│
│(2,25 mmol/ │ │ │doza dacă │
│l) şi sub │A se lua în │A se reduce doza│administrarea│
│limita │considerare │sau a se │de vitamina D│
│superioară a│reducerea │întrerupe │activă a fost│
│normalului │dozei │administrarea**)│întreruptă │
│(10,2 mg/dl │ │ │deja înainte │
│sau 2,55 │ │ │de această │
│mmol/l)*) │ │ │etapă a │
│ │ │ │stabilirii │
│ │ │ │treptate a │
│ │ │ │dozei │
├────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┤
│Mai mic sau │ │ │ │
│egal cu 9 mg│ │ │ │
│/dl (2,25 │Nici o │Nici o │Nici o │
│mmol/l) şi │modificare │modificare │modificare │
│peste 8 mg/ │ │ │ │
│dl (2 mmol/ │ │ │ │
│l) │ │ │ │
├────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┤
│ │A se lua în │ │ │
│ │considerare │ │ │
│ │creşterea │ │ │
│Sub 8 mg/dl │dozei, după │A se mări doza │A se mări │
│(2 mmol/l) │cel puţin 2-4│ │doza │
│ │săptămâni de │ │ │
│ │tratament cu │ │ │
│ │doza stabilă │ │ │
├────────────┴─────────────┴────────────────┴─────────────┤
│*) Limita superioară a normalului poate diferi în funcţie│
│de laborator │
│**) A se întrerupe administrarea la pacienţii care │
│utilizează cea mai mică doză disponibilă │
└─────────────────────────────────────────────────────────┘
d) Reacţii adverse - Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse în rândul pacienţilor trataţi cu hormonul paratiroidian (ADNr) au fost hipercalcemia, persistenţa hipocalcemiei şi manifestările clinice asociate cu acestea, inclusiv cefalee, diaree, vărsături, parestezie, hipoestezie şi hipercalciurie. În studiile clinice, aceste reacţii au fost în general de severitate uşoară până la moderată şi tranzitorii, şi au fost abordate terapeutic prin ajustarea dozelor de hormon paratiroidian (ADNr), calciu şi/sau vitamina D activă. IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU HORMONUL PARATIROIDIAN (ADNr) Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu hormon paratiroidian (ADNr) vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator. 1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament) a. Evaluari la 2-5 zile la ajustări ale dozelor de tratament pînă la stabilizarea calcemiei in limite normale b. Evaluări periodice la 6 luni în cazul stabilizării calcemiei: - evaluarea simptomatologiei, chestionare de calitate a vieţii – metabolism fosfo-calcic – calcemie serică totală, albumină, fosfor seric, magneziu, fosfatază alcalină, calciurie/24h, creatinină, rată de filtrare glomerulară – documentare niveluri adecvate vitamina D – dozare 25 OH vitamina D cu valori >20ng/ml – evaluări complementare – electrocardiogramă 2. Criterii de eficacitate terapeutică: - concentraţie a calciului seric înainte de administrarea dozei zilnice de hormon paratiroidian (ADNr) de 8-9 mg/dl (2,0 - 2,25 mmol/l) şi o concentraţie a calciului seric la 8-12 ore după administrare <10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) – dispariţia simptomelor şi semnelor clinice determinate de hipocalcemie, – menţinerea excreţiei urinare de calciu în limite normale, – normalizarea fosfatemiei, astfel încât produsul calciu x fosfor să fie sub 55mgp /dlp 3. Criterii de ineficienţă terapeutică: - simptomatologie necontrolată – valori ale calcemiei <8 mg/dl (2mmol/l) înainte de administrarea hormonul paratiroidian (ADNr) – calciurie peste limita superioară a valorilor normale pentru vârstă şi sex – produs calciu x fosfor peste 55 mgp /dlp V. CRITERIILE DE EXCLUDERE SAU ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI CU HORMONUL PARATIROIDIAN (ADNr) Hormonul paratiroidian (ADNr) este contraindicat la pacienţii: - cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – care sunt trataţi sau au fost trataţi anterior prin radioterapie la nivelul scheletului – cu tumori maligne la nivelul scheletului sau metastaze osoase – care au risc iniţial crescut de osteosarcom, cum sunt pacienţii cu boala Paget osoasă sau tulburări ereditare – cu valori crescute inexplicabile ale fosfatazei alcaline specific osoase – cu pseudohipoparatiroidism. Criterii de excludere: - Oricare din contraindicaţiile de mai sus – Complianţă scăzută – se va monitoriza prin jurnal de administrare al pacientului cu menţionarea numărului lotului medicamentului administrat şi prin cuantificarea flacoanelor utilizate. La pacienţii la care se suspicionează hipoparatiroidism tranzitor, după o perioadă de 6 luni se va întrerupe tratamentul cu hormonul paratiroidian (ADNr) cu reevaluarea metabolismului fosfo-calcic şi reiniţiere a terapiei în caz de persistenţă a hipoparatiroidismului. Întreruperea temporară sau definitivă bruscă a tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) poate duce la hipocalcemie severă şi trebuie să fie asociată cu monitorizarea valorilor calciului seric şi ajustarea, dacă este necesară, a surselor exogene de calciu şi/sau vitamina D activă VI. PRESCRIPTORI Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol; Iniţierea tratamentului se va face într-o unitate spitalicească cu paturi cu posibilitate de monitorizare a calcemiei la 12 ore. Evaluările periodice sub tratament se efectuează de către medicul endocrinolog şi se vor documenta în dosarul de monitorizare al pacientului Sistarea tratamentului se va face sub supraveghere medicală în unităţi sanitare cu paturi cu posibilitatea monitorizării calcemiei la 12 ore. Figura 1. Schema terapeutică a hipoparatiroidismului Legendă: P – fosfor, Mg – magneziu, Ca – calciu, Ca x P – produsul calciu x fosfor, RFG – rata filtrării glomerulare Calciu corectat = Ca total seric (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumina serică (mg/dl)] (a se vedea imaginea asociată) ANEXA 1 Cauzele insuficienţei paratiroidiene
┌──────────────┬───────────────────────┬─────────────────────┐
│Mecanism │Cauza │Comentarii │
├──────────────┼───────────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │- extirparea │
│ │Posttiroidectomie │paratiroidelor │
│ │ │- necroza ischemică a│
│ │ │paratiroidelor │
│ ├───────────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │- după │
│ │Postiradiere │radioiodoterapie │
│ │ │(foarte rar) │
│ ├───────────────────────┼─────────────────────┤
│ │Afectarea secundară a │ │
│ │paratiroidelor prin │- sarcoidoză │
│ │infiltrarea lor cu │- boala Wilson │
│ │metale grele │ │
│ ├───────────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │- poate fi întâlnită │
│ │Infiltrarea metastatică│în diverse tumori │
│ │ │maligne, dar este │
│ │ │foarte rară │
│Insuficienţa ├───────────────────────┼─────────────────────┤
│paratiroidiană│ │- anticorpii │
│lezională │ │antiparatiroidieni │
│ │ │pot fi crescuţi │
│ │Autoimună │- se poate asocia cu │
│ │ │alte boli autoimune │
│ │ │în poliendocrinopatia│
│ │ │autoimună de tip I │
│ │ │sau poate fi izolată │
│ ├───────────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │- agenezie │
│ │ │paratiroidiană │
│ │ │izolată │
│ │ │- sindromul di George│
│ │Neonatală (genetică) │(când se asociază cu │
│ │ │aplazie timică) │
│ │ │- alte cauze genetice│
│ │ │care afectează │
│ │ │sinteza PTH │
│ ├───────────────────────┼─────────────────────┤
│ │Idiopatică │- rară, când nu se │
│ │ │găseşte altă cauză │
├──────────────┼───────────────────────┼─────────────────────┤
│ │La nou-născut │- indusă de │
│ │ │hipercalcemia maternă│
│ ├───────────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │- în anumite │
│ │ │afecţiuni cronice ca │
│ │ │alcoolism, │
│ │ │malnutriţie, │
│ │ │malabsorbţie, diaree,│
│ │ │diabet │
│ │ │- indusă de unele │
│ │Hipomagnezemia severă │medicamente: │
│ │ │diuretice, │
│ │ │aminoglicozide, │
│ │ │amfotericina B, │
│ │ │ciclosporina │
│ │ │- în unele afecţiuni │
│Insuficienţa │ │renale însoţite de │
│paratiroidiană│ │pierdere urinară de │
│funcţională │ │magneziu │
│(tranzitorie) ├───────────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │- după perfuzii cu │
│ │ │magneziu │
│ │ │- la pacienţi cu │
│ │ │insuficienţă renală │
│ │Hipermagnezemia │care primesc │
│ │ │suplimente cu │
│ │ │magneziu, antiacide │
│ │ │sau laxative care │
│ │ │conţin magneziu │
│ ├───────────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │- posttiroidectomie │
│ │ │- │
│ │Postchirurgical │postparatiroidectomie│
│ │ │pentru un │
│ │ │hiperparatiroidism │
│ │ │primar │
├──────────────┼───────────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │- este o afecţiune │
│Rezistenţă la │Pseudohipoparatiroidism│genetică în care este│
│acţiunea PTH │ │afectat receptorul │
│ │ │pentru PTH │
└──────────────┴───────────────────────┴─────────────────────┘
" 26. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 283 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 284 cod (J06BB16): DCI PALIVIZUMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 284 cod (J06BB16): DCI PALIVIZUMABUM Infecţiile cu virus respirator sinciţial (VRS) reprezintă o cauză importantă de morbiditate în copilărie, fiind principala cauză de spitalizare a copiilor cu vârsta sub 5 ani, categoria de copii cu risc major de infecţii severe fiind a celor cu vârste între 2 şi 6 luni. De asemenea, infecţiile cu VRS - bronşiolita, traheobronşita, pneumonia, otita, sinuzita, rinita şi crupul - reprezintă o cauză importantă de morbiditate şi prin complicaţiile pe termen scurt (insuficienţă cardiacă, respiratorie, apnee, SIDS) şi lung (wheezing recurent, astm bronşic, anomalii ale funcţiei pulmonare, hiperreactivitate bronşică). Există câteva categorii de copii cu risc crescut de a prezenta forme severe ale infecţiilor cu VRS, cu incidenţă crescută a complicaţiilor, frecvenţă şi durată prelungită de spitalizare: foştii prematuri (datorită transferului matern redus de *anticorpi şi dezvoltării bronhopulmonare insuficiente), copiii cu boală pulmonară cronică (BPC - displazie bronhopulmonară), fibroză chistică, cu anomalii congenitale ale tractului respirator, cei cu anomalii cardiace congenitale semnificative hemodinamic (cu impact asupra funcţionalităţii miocardice şi asupra circulaţiei pulmonare) - şi cei cu sindroame congenitale sau dobândite de imunodeficienţă. Rata mortalităţii asociate infecţiilor cu VRS poate atinge 10% în cazul grupelor de copii cu risc. De asemenea, virusul respirator sinciţial determină frecvent infecţii nosocomiale virale în secţiile de neonatologie şi pediatrie. Palivizumab este un produs farmaceutic umanizat de origine murină, obţinut prin tehnici de recombinare, care conţine anticorpi monoclonali de tip imunoglobulină G1, indicat pentru imunizarea pasivă împotriva VRS pentru prevenirea infecţiilor severe ale tractului respirator inferior care necesită spitalizare, determinate VRS la copii cu risc crescut de îmbolnăvire cu VRS. I. Indicaţii şi criterii de includere Infecţia cu VRS este o infecţie sezonieră, cu incidenţă maximă a îmbolnăvirilor în perioada octombrie-martie iar calendarul de imunizare trebuie să ţină cont de această sezonalitate. Ca atare, administrarea palivizumab trebuie să se facă lunar în lunile octombrie-noiembrie-decembrie- februarie-martie exceptând situaţiile în care este raportată la nivel naţional o schimbare de sezonalitate a infecţiilor cu VRS. Categoriile de copii cu risc crescut pentru infecţiile cu VRS eligibili pentru administrarea de palivizumab: 1. prematuri născuţi la 35 săptămâni de gestaţie sau mai puţin şi cu vârstă mai mică de 6 luni la începutul sezonului de îmbolnăvire cu VSR 2. copii cu varsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecţii cu VRS si care au necesita tratament pentru displazie bronhopulmonara in ultimele 6 luni 3. copii cu vârsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecţii cu VRS cu MCC semnificative hemodinamic: - boli cardiace congenitale cu flux sangvin pulmonar crescut care necesită terapie pentru controlul hipertensiunii pulmonare: intervenţie chirurgicală, terapie intensivă sau terapie farmacologică – boli cardiace congenitale cianogene – boli cardiace congenitale cu congestie venoasă pulmonară (valvulopatii aortice sau mitrale, disfuncţii ventriculare stângi, cord triatriatum, obstrucţii ale venelor pulmonare) – boli cardiace cu hipertensiune pulmonară – boli cardiace congenitale asociate cu patologie pulmonară congenitală – malformaţii cardiace complexe cu prognostic vital bun (cu soluţie – terapeutică farmacologică, chirurgicală sau/şi intervenţională). 4. copiii cu vârsta sub 1 an la debutul sezonului de infecţii cu VRS cu: - sindroame de imunodeficienţă congenitală sau dobândită – boli neuromusculare congenitale – anomalii congenitale ale căilor respiratorii superioare şi/sau inferioare – fibroză chistică. II. Contraindicaţii - reacţie anafilactică confirmată la o doză anterioară de palivizumab – reacţie anafilactică anterioară confirmată la orice componentă a palivizumab: histidină, glicină, manitol (E412), apă pentru preparate injectabile – reacţie anafilactică anterioară confirmată la alt tip de anticorpi monoclonali umanizaţi. III. Precauţii - Palivizumab se va administra cu prudenţă pacienţilor cu trombocitopenie sau cu tulburări de coagulare. – Afecţiunile febrile uşoare precum infecţiile de tract respirator superior nu sunt, de obicei, motiv de amânare a imunizării cu palivizumab. – Se recomandă amânarea administrării de palivizumab la copiii cu infecţii acute moderate sau severe sau afecţiuni febrile în afara situaţiilor în care, după opinia medicului, întreruperea imunizării cu palivizumab presupune un risc mai mare – Palivizumab poate interfera cu testele imune de diagnostic ale infecţiei cu VRS precum unele din testele antigenice IV. Administrarea palivizumab - administrarea de palivizumab se face după informarea corectă a părinţilor privind rolul acestei imunizări, schema de imunizare, posibilele reacţii adverse dar şi măsurile de precauţie care trebuie respectate în continuare pentru prevenirea infecţiilor cu VRS – înainte de administrarea palivizumab medicul trebuie să verifice respectarea regulilor privind stocarea şi transportul medicamentului (la 2-8°C, fără congelare) – doza recomandată este de 15 mg/kgc (Greutatea în kg X 15 mg = doza de administrat) – se administrează 5 astfel de doze la interval de 4 săptămâni (25-30 de zile) pe durata celor 5 luni de sezon VRS – prima doză ar trebui administrată înainte începerii sezonului VRS – administrarea se face strict intramuscular – dacă doza totală de administrat depăşeşte 1 ml aceasta trebuie divizată şi administrată în 2 injecţii – administrarea palivizumab trebuie efectuată în siguranţă, în cabinete medicale unde există posibilitatea tratării de urgenţă a reacţiilor anafilactice – în cazul prematurilor eligibili, se recomandă administrarea primei doze de palivizumab cu 3-5 zile înainte de externare în timpul sezonului de infecţii VRS; aceasta permite obţinerea unui titru de anticorpi eficace pentru protecţia împotriva infecţiei cu VRS – pentru a reduce riscul de re-internare în cazul copiilor eligibili pentru imunizarea cu palivizumab şi care sunt spitalizaţi pentru infecţii cu VRS se recomandă continuarea administrarea lunară a dozelor de palivizumab pe toată durata sezonului VSR – în cazul copiilor cu malformaţii caradice care suferă intervenţii chirugicale cardio-vasculare sau by-pass cardiac se recomandă ca o doză de palivizumab de 15 mg/kg să fie administrată post operator, imediat după ce copiii sunt stabilizaţi, pentru a asigura concentraţii plasmatice adecvate de palivizumab; pe parcursul perioadei rămase din sezonul VSR dozele ulterioare trebuie administrate lunar copiilor care continuă să aibă un risc crescut de infecţii cu VSR conform punctului 3 din cap. I. V. Monitorizare - Tratamentul cu palivizumab nu necesită monitorizare prin investigaţii de laborator. – În caz de supradozaj se recomandă monitorizarea pacientului pentru observarea oricăror semne sau simptome ale unor reacţii sau efecte adverse şi instituirea imediată a tratamentului simptomatic adecvat. VI. Reacţii adverse Orice reacţie adversă sesizată la administrarea de palivizumab trebuie raportată conform legislaţiei în vigoare. Reacţiile adverse apar în circa 10% din cazuri, cu circa 1% mai mult faţă de loturile control cu placebo din studii; cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt febra, durerea la locul injecţiei şi erupţii cutanate. Au fost însă raportate şi reacţii alergice precum şi reacţii de tip anafilactic. Au mai fost raportate, rar, şi creşteri tranzitorii ale AST, ALT, teste funcţionale hepatice anormale, leucopenie, wheezing, rinită, diaree, vărsături, agitaţie, somnolenţă, eczemă. VII. Prescriptori a. Indicaţia/iniţierea administrării profilactice de palivizumab se face de către medicii de specialitate neonatologie, pediatrie, cardiologie pediatrică, pneumologie pediatrică, chirurgie cardio-vasculară pediatrică, boli infecţioase pediatrie, în funcţie de patologie. b. Continuarea imunizării se face de către medicul neonatolog, pediatru şi/sau medicul de familie în baza recomandării specificate clar în scrisoarea medicală primite de la medicul din specialităţile menţionate la punctul a) care a iniţiat profilaxia cu palivizumab." 27. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 284 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 285 cod (L01XC33): DCI CEMIPLIMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 285 cod (L01XC33): DCI CEMIPLIMABUM I. Indicatia terapeutica (face obiectul unui contract cost-volum): Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla), care nu sunt candidaţi eligibili pentru intervenţie chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ. II. Criterii de includere: • Varsta peste 18 ani • Diagnostic de carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla), care nu sunt candidaţi eligibili pentru intervenţie chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ • Formular de consimtamant semnat de pacient • Status de performanţă ECOG <2 • Valori ale constantelor hematologice şi biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranţă III. Criterii de excludere: • Transplant de organe • Terapie anterioara cu inhibitori ai PD1/PD-L1 sau alti inhibitori de check pointuri imune pentru aceasta indicatie terapeutica (nu reprezinta contraidicatii utilizarea anterioara in alte indicatii terapeutice oncologice) • Metastaze cerebrale netratate/necontrolate sub tratament • Status de performanţă ECOG ≥ 2 • Boli autoimune care sa necesite corticoterapie la doza mai mare de 10 mg/zi de prednison sau echivalent*) • Corticoterapie cronică pentru alte patologii la doza de > 10 mg/zi prednison in ultimele 4 saptamani*) • Hepatita cronica cu VHB sau VHC si infectia HIV prezinta contraindicatii terapeutice doar in conditiile bolii active cu necesar terapeutic*) • Sarcina şi alăptarea *) contraindicaţii relative (la fel ca la celelalte imunoterapice) plus diabet zaharat, si alte afecţiuni / condiţii diverse Criterii de continuare: • Raspuns tumoral obiectiv (parţial/complet sau boală stabilă) documentat imagistic sau clinic. In condiţiile progresiei imagistice se poate continua terapie cu condiţia unui beneficiu clinic • Menţinerea consimţământului pacientului IV. Tratament si mod de administrare Doza recomandată Doza recomandata este 350 mg cemiplimab, administrată la interval de 3 săptămâni (Q3W) în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute. Modificări ale dozei Nu se recomandă scăderi ale dozei. În funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuale, este posibil să fie necesară temporizarea sau întreruperea administrării (Tabelul 1) Tabelul 1: Modificări ale tratamentului recomandate
┌──────────────────────┬───────────────┬─────────────┬──────────────────────┐
│Reacţie adversă*a) │Severitate*b) │Modificare a │Intervenţie │
│ │ │dozei │suplimentară │
├──────────────────────┴───────────────┴─────────────┴──────────────────────┤
│Reacţii adverse mediate imun │
├──────────────────────┬───────────────┬─────────────┬──────────────────────┤
│ │ │ │Administrarea unei │
│ │ │Se opreşte │doze iniţiale de │
│ │ │temporar │prednison de 1 până la│
│ │ │administrarea│2 mg/kg/zi sau │
│ │ │ │echivalent, urmată de │
│ │Gradul 2 │ │scăderea dozei │
│ │ ├─────────────┴──────────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea dacă │
│ │ │pneumonita se ameliorează şi se │
│Pneumonită │ │menţine la gradul 0 până la 1 după │
│ │ │scăderea dozei de corticosteroid la │
│ │ │≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent │
│ ├───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│ │ │ │Administrarea unei │
│ │Gradul 3 sau 4 │Se întrerupe │doze iniţiale de │
│ │sau Gradul 2, │definitiv │prednison de 2 până la│
│ │recurentă │tratamentul │4 mg/kg/zi sau │
│ │ │ │echivalent, urmată de │
│ │ │ │scăderea dozei │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────────┤
│ │ │ │Administrarea unei │
│ │ │Se opreşte │doze iniţiale de │
│ │ │temporar │prednison de 1 până la│
│ │ │administrarea│2 mg/kg/zi sau │
│ │ │ │echivalent, urmată de │
│ │ │ │scăderea dozei │
│ │Gradul 2 sau 3 ├─────────────┴──────────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea în cazul în │
│ │ │care colita sau diareea se │
│Colită │ │ameliorează şi se menţine la gradul │
│ │ │0 până la 1 după scăderea dozei de │
│ │ │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi │
│ │ │prednison sau echivalent │
│ ├───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│ │ │ │Administrarea unei │
│ │Gradul 4 sau │Se întrerupe │doze iniţiale de │
│ │Gradul 3, │definitiv │prednison de 1 până la│
│ │recurentă │tratamentul │2 mg/kg/zi sau │
│ │ │ │echivalent, urmată de │
│ │ │ │scăderea dozei │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────────┤
│ │ │ │Administrarea unei │
│ │ │Se opreşte │doze iniţiale de │
│ │ │temporar │prednison de 1 până la│
│ │ │administrarea│2 mg/kg/zi sau │
│ │ │ │echivalent, urmată de │
│ │Gradul 2 cu AST│ │scăderea dozei │
│ │sau ALT >3 şi ≤├─────────────┴──────────────────────┤
│ │5\'d7LSVN sau │Se reia administrarea dacă hepatita │
│ │bilirubină │se ameliorează şi se menţine la │
│ │totală >1,5 şi │gradul 0 până la 1 după scăderea │
│ │≤ 3\'d7LSVN │dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi│
│Hepatită │ │prednison sau echivalent ori dacă │
│ │ │valorile AST sau ALT revin la │
│ │ │valorile ţiniţiale după încheierea │
│ │ │etapei de scădere a dozei de │
│ │ │corticosteroid │
│ ├───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│ │Gradul ≥ 3 cu │ │Administrarea unei │
│ │AST sau ALT > │Se întrerupe │doze iniţiale de │
│ │5\'d7LSVN sau │definitiv │prednison de 1 până la│
│ │Bilirubină │tratamentul │2 mg/kg/zi sau │
│ │totală >3\'d7LSVN │ │echivalent, urmată de │
│ │ │ │scăderea dozei │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────────┤
│ │ │ │Se iniţiază │
│ │ │Se opreşte │tratamentul de │
│ │ │temporar │substituţie hormonală │
│ │ │administrarea│tiroidiană, după cum │
│ │ │ │este indicat din punct│
│Hipotiroidism │Gradul 3 sau 4 │ │de vedere clinic │
│ │ ├─────────────┴──────────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea atunci când │
│ │ │hipotiroidismul revine la gradul 0 │
│ │ │până la 1 sau este stabil din │
│ │ │perspectiva altor considerente │
│ │ │clinice │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│ │ │Se opreşte │Se iniţiază │
│ │ │temporar │tratamentul │
│ │ │administrarea│simptomatic │
│ │ ├─────────────┴──────────────────────┤
│Hipertiroidism │Gradul 3 sau 4 │Se reia administrarea atunci când │
│ │ │hipertiroidismul revine la gradul 0 │
│ │ │până la 1 sau este stabil din │
│ │ │perspectiva altor considerente │
│ │ │clinice │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│ │ │Se opreşte │Se iniţiază │
│ │ │temporar │tratamentul │
│ │ │administrarea│simptomatic │
│Tiroidită │Gradul 3 sau 4 ├─────────────┴──────────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea atunci când │
│ │ │tiroidita revine la gradul 0 până la│
│ │ │1 sau este stabilă din perspectiva │
│ │ │altor considerente clinice │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│ │ │ │Administrarea unei │
│ │ │ │doze iniţiale de │
│ │ │ │prednison de 1 până la│
│ │ │ │2 mg/kg/zi sau │
│ │ │Se opreşte │echivalent, urmată de │
│ │ │temporar │scăderea dozei şi │
│ │ │administrarea│tratament de │
│ │ │ │substituţie hormonală,│
│ │Gradul 2 până │ │după cum este indicat │
│Hipofizită │la 4 │ │din punct de vedere │
│ │ │ │clinic │
│ │ ├─────────────┴──────────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea dacă │
│ │ │hipofizita se ameliorează şi se │
│ │ │menţine la gradul 0 până la 1 după │
│ │ │scăderea dozei de corticosteroid la │
│ │ │≤10 mg/zi prednison sau echivalent │
│ │ │sau este stabilă din perspectiva │
│ │ │altor considerente clinice │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│ │ │ │Administrarea unei │
│ │ │ │doze iniţiale de │
│ │ │ │prednison de 1 până la│
│ │ │Se opreşte │2 mg/kg/zi sau │
│ │ │temporar │echivalent, urmată de │
│ │ │administrarea│scăderea dozei şi │
│ │ │ │terapie de substituţie│
│ │ │ │hormonală, după cum │
│Insuficienţă │Gradul 2 până │ │este indicat din punct│
│suprarenală │la 4 │ │de vedere clinic │
│ │ ├─────────────┴──────────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea dacă │
│ │ │insuficienţa suprarenală se │
│ │ │ameliorează şi se menţine la gradul │
│ │ │0 până la 1 după scăderea dozei de │
│ │ │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi │
│ │ │prednison sau echivalent sau este │
│ │ │stabilă din perspectiva altor │
│ │ │considerente clinice │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│ │ │ │Se iniţiază │
│ │ │Se opreşte │tratamentul cu │
│ │ │temporar │anti-hiperglicemiante,│
│ │ │administrarea│după cum este indicat │
│ │ │ │din punct de vedere │
│Diabet zaharat de tip │Gradul 3 sau 4 │ │clinic │
│1 │(hiperglicemie)├─────────────┴──────────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea atunci când │
│ │ │diabetul zaharat revine la gradul 0 │
│ │ │până la 1 sau este stabil din │
│ │ │perspectiva altor considerente │
│ │ │clinice │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│ │Gradul 2, care │ │Administrarea unei │
│ │persistă mai │Se opreşte │doze iniţiale de │
│ │mult de 1 │temporar │prednison de 1 până la│
│ │săptămână, │administrarea│2 mg/kg/zi sau │
│ │Gradul 3 sau se│ │echivalent, urmată de │
│ │suspectează │ │scăderea dozei │
│ │sindrom ├─────────────┴──────────────────────┤
│Reacţii adverse │Stevens-Johnson│Se reia administrarea dacă reacţia │
│cutanate │(SJS) ori │cutanată se ameliorează şi se │
│ │necroliză │menţine la gradul 0 până la 1 după │
│ │epidermică │scăderea dozei de corticosteroid la │
│ │toxică (NET) │≤ 10 mg/zi │
│ ├───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Administrarea unei │
│ │Gradul 4 sau │definitiv │doze iniţiale de │
│ │SSJ sau NET con│tratamentul │prednison de 1 până la│
│ │ │ │2 mg/kg/zi │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────────┤
│ │ │ │Se iniţiază imediat │
│ │ │ │tratamentul, incluzând│
│ │ │Se opreşte │administrarea unei │
│ │ │temporar │doze iniţiale de │
│ │ │administrarea│prednison de 1 până la│
│ │ │ │2 mg/kg/zi sau │
│ │ │ │echivalent, urmată de │
│ │Gradul 2 │ │scăderea dozei │
│Reacţie adversă │ ├─────────────┴──────────────────────┤
│cutanată mediată imun │ │Se reia administrarea dacă reacţia │
│sau alte reacţii │ │cutanată sau alte reacţii adverse │
│adverse mediate imun │ │mediate imun se ameliorează şi se │
│la pacienţi cărora li │ │menţin la gradul 0 până la 1 după │
│s-a administrat │ │scăderea dozei de corticosteroid la │
│anterior idelalisib │ │≤10 mg/zi prednison sau echivalent │
│ ├───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│ │ │ │Se iniţiază imediat │
│ │Gradul 3 sau 4 │ │tratamentul, incluzând│
│ │(excluzând │Se întrerupe │administrarea unei │
│ │endocrinopatii)│definitiv │doze iniţiale de │
│ │sau Gradul 2, │tratamentul │prednison de 1 până la│
│ │recurentă │ │2 mg/kg/zi sau │
│ │ │ │echivalent, urmată de │
│ │ │ │scăderea dozei │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────────┤
│ │ │ │Administrarea unei │
│ │ │Se opreşte │doze iniţiale de │
│ │ │temporar │prednison de 1 până la│
│ │ │administrarea│2 mg/kg/zi sau │
│ │Valori crescute│ │echivalent, urmată de │
│ │ale creatininei│ │scăderea dozei │
│ │de gradul 2 ├─────────────┴──────────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea dacă nefrita │
│Nefrită însoţită de │ │se ameliorează şi se menţine la │
│disfuncţie renală │ │gradul 0 până la 1 după scăderea │
│ │ │dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi│
│ │ │prednison sau echivalent │
│ ├───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│ │ │ │Administrarea unei │
│ │Valori crescute│Se întrerupe │doze iniţiale de │
│ │ale creatininei│definitiv │prednison de 1 până la│
│ │de gradul 3 sau│tratamentul │2 mg/kg/zi sau │
│ │4 │ │echivalent, urmată de │
│ │ │ │scăderea dozei │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────────┤
│ │ │ │Se iniţiază │
│ │ │ │tratamentul │
│ │ │ │simptomatic incluzând │
│ │ │ │doza iniţială de 1 │
│ │ │Se opreşte │până la 2 mg/kg/zi │
│ │ │temporar │prednison sau │
│ │ │administrarea│echivalent, aşa cum │
│ │Gradul 2 sau 3,│ │este indicat din punct│
│ │pe baza tipului│ │de vedere clinic, │
│ │de reacţie │ │urmată de scăderea │
│ │ │ │progresivă a dozei │
│ │ ├─────────────┴──────────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea dacă o altă │
│Alte reacţii adverse │ │reacţie adversă mediată imun se │
│mediate imun │ │ameliorează şi se menţine la gradul │
│(incluzând, însă │ │0 până la 1 după scăderea dozei de │
│nefiind limitate la │ │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi │
│encefalomielită │ │prednison sau echivalent │
│paraneoplazică, ├───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│meningită, miozită, │- Gradul 3, pe │ │ │
│rejet al │baza tipului de│ │ │
│transplantului de │reacţie sau │ │ │
│organe solide, boală │gradul 4 │ │ │
│grefă-contra- gazdă, │(excluzând │ │ │
│sindrom │endocrinopatii)│ │ │
│Guillain-Barre, │- Toxicitate │ │ │
│inflamaţie la nivelul │neurologică de │ │ │
│sistemului nervos │gradul 3 sau 4 │ │ │
│central, │- Miocardită │ │ │
│poliradiculoneuropatie│sau pericardită│ │ │
│demielinizantă │de gradul 3 sau│ │ │
│inflamatorie cronică, │4 │ │ │
│encefalită, miastenia │- Reacţie │ │ │
│gravis, neuropatie │adversă mediată│ │Administrarea unei │
│periferică, │imun de gradul │ │doze iniţiale de │
│miocardită, │3, recurentă │ │prednison de 1 până la│
│pericardită, purpură │- Reacţii │Se întrerupe │2 mg/kg/zi sau │
│trombocitopenică │adverse mediate│definitiv │echivalent, aşa cum │
│imună, vasculită, │imun de gradul │tratamentul │este indicat din punct│
│artralgie, artrită, │2 sau 3, │ │de vedere clinic, │
│astenie musculară, │persistente, a │ │urmată de scăderea │
│mialgie, polimialgie │căror durată │ │dozei │
│reumatică, sindrom │atinge sau │ │ │
│tiroidită) │depăşeşte 12 │ │ │
│ │săptămâni │ │ │
│ │(excluzând │ │ │
│ │- Incapacitate │ │ │
│ │de a scădea │ │ │
│ │doza de │ │ │
│ │corticosteroid │ │ │
│ │la 10 mg │ │ │
│ │prednison sau │ │ │
│ │mai puţin pe │ │ │
│ │zi, sau │ │ │
│ │echivalent, în │ │ │
│ │decurs de 12 │ │ │
│ │săptămâni │ │ │
├──────────────────────┴───────────────┴─────────────┴──────────────────────┤
│Reacţii asociate cu administrarea perfuziei*a) │
├──────────────────────┬───────────────┬─────────────┬──────────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │ │administrarea│ │
│ │ │perfuziei sau│ │
│ │Gradul 1 sau 2 │se micşorează│ │
│Reacţie asociată cu │ │viteza de │Se iniţiază │
│administrarea │ │administrare │tratamentul │
│perfuziei │ │a perfuziei │simptomatic │
│ ├───────────────┼─────────────┤ │
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │Gradul 3 sau 4 │definitiv │ │
│ │ │tratamentul │ │
└──────────────────────┴───────────────┴─────────────┴──────────────────────┘
Durata tratamentului -până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, daca progresia imagistica nu este însoţită de deteriorare clinica si/sau pacientul continua sa aibă beneficiu clinic Monitorizarea tratamentului: Evaluare imagistica periodica (CT sau RMN sau PET-CT sau in fucntie de situatie, decizia apartinand medicului curant). Interval de evaluare optim 3-6 luni V. Criterii pentru intreruperea tratamentului: Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice ş clinice) in absenta beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant si cu acceptul pacientului, daca progresia imagistica nu este însoţită de deteriorare clinica si/sau pacientul continua sa aibă beneficiu clinic - Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Decizia medicului – Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul VI. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicala." 28. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 285 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 286 cod (M09AX01): DCI ACIDUM HIALURONICUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 286 cod (M09AX01): DCI ACIDUM HIALURONICUM Boala artrozică include un grup heterogen de afecţiuni, care prezintă simptome şi semne articulare comune, asociate cu defecte în integritatea cartilajului articular şi modificări osoase hipertrofice marginale. Procesul patogenic afectează întreaga articulaţie: cartilajul, sinoviala, osul subcondral, structurile capsulo-ligamentare, dar şi musculatura peri-articulară, iar degradarea acestor structuri conduce la o insuficienţă a întregii articulaţii. Artroza constituie principala cauză de limitare a activităţii cotidiene, dar şi de handicap fizic, generând un impact major pentru indivizi, serviciile de sănătate şi societate: 80% dintre artrozici prezintă un grad de limitare al mobilităţii, iar 25% dintre aceştia nu-şi pot îndeplini nici măcar activităţile cotidiene, boala afectând major calitatea vieţii pacienţilor suferinzi de artroză. Gonartroza sau artroza genunchiului este extrem de frecventă şi este principală cauză de deficit funcţional la nivelul membrului inferior. Cel mai frecvent sunt afectate atât articulaţia femuro- patelară cât şi articulaţia tibio-femurală medială, afectarea izolată a articulaţiei tibio-femurale laterale fiind mai rară. Durerea este de departe principala manifestare a gonartrozei, ea se caracterizează prin aceea că se agravează odată cu utilizarea articulaţiei, fiind ameliorată de repaus. Scopurile tratamentului gonartrozei includ controlarea durerii articulare, reducerea dizabilităţii secundare artralgiei şi ameliorarea calităţii vieţii. I. Indicaţia terapeutica: Acidul hialuronic cu administrare intraarticulara este indicat în gonartroză pentru ameliorarea de durata a durerii, la pacientii adulti. II. Criterii de includere: pacienţi adulti diagnosticaţi cu gonartroză, care prezinta durere articulara semnificativa. III. Criterii de excludere: - stadiile avansate de gonartroză, cu indicatie chirurgicala – afecţiuni reumatismale inflamatorii active, interesand articulatia genunchiului – infecţii cutanate sau de parti moi la nivelul genunchiului, infectii articulare, stări septice, – alte leziuni cutanate la nivelul genunchiului – tratament anticoagulant – tratament cu acid hialuronic intraarticular în ultimele 6 luni. IV. Tratament (doze, mod de administrare) Conţinutul unui flacon (20 mg/2 ml) sau al unei seringi pre-umplute (20 mg/2 ml) trebuie injectat strict intrarticular la nivelul genunchiului afectat, o dată pe săptămână, timp de 5 săptămâni consecutiv(1 ciclu de tratament=5 administrari), utilizându-se o tehnică aseptica de injectare. Ciclul de tratament poate fi repetat la intervale de cel puţin 6 luni. Înainte de administrarea Acidului hialuronic, dacă este prezent lichid articular, acesta trebuie aspirat prin artrocenteză si examinat cu atenţie, pentru a exclude infecţiile bacteriene. Dacă pacientul prezintă dureri în timpul injectării procedura trebuie întreruptă. Pacientul trebuie sfătuit să nu solicite genunchiul tratat în primele 48 ore după injecţie, evitând orice activitate fizica dificilă sau prelungită. Ulterior, pacienţii îşi pot relua treptat activitatea până la nivelul normal. V. Contraindicatii Hipersensibilitate la hialuronatul de sodiu sau la oricare dintre excipienţii preparatului. VI. Atentionari si precautii speciale pentru utilizare Este necesară respectarea unei tehnici corecte de injectare intraarticulară, care trebuie să se desfăşoare în condiţii de asepsie, pentru evitarea apariţiei infecţiei la locul de injectare. O atenţie specială trebuie acordată în cazul pacienţilor cu semne de infecţie în apropierea locului de injectare, pentru evitarea apariţiei artritei bacteriene. Produsul se utilizează numai dacă soluţia este clară. Nu se utilizează concomitent cu dezinfectante care conţin săruri cuaternare de amoniu, deoarece acidul hialuronic poate precipita în prezenţa acestora. Se poate folosi concomitent cu corticosteroizi administrati intra-articular. VII. Monitorizarea tratamentului Pacientul trebuie monitorizat pentru evaluarea eficientei terapeutice si aparitia unor efecte adverse. VIII. Criterii pentru intreruperea tratamentului Absenta beneficiului terapeutic (ameliorarea de durata a durerii articulare asociate gonartrozei) dupa primul ciclu de tratament cu acid hialuronic intraarticular impune intreruperea tratamentului. IX. Prescriptori Tratamentul cu acid hialuronic administrat intraarticular se prescrie si se administreaza de catre medicii din specialitatile reumatologie, medicina fizica si reabilitare, ortopedie." 29. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 9 cod (J05AP): HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC - MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-FREE) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 9 cod (J05AP): HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHC - MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-FREE) DCI: Sofosbuvirum+ Ledipasvirum (Harvoni) DCI: Ombitasvirum + Paritaprevirum+ Ritonavirum (Viekirax) + Dasabuvirum (Exviera); DCI: SOFOSBUVIR + VELPATASVIR (Epclusa) DCI: GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret) I. PACIENŢII ADULŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU FIBROZĂ ABSENTĂ PÂNĂ LA SEVERĂ (FO – F3) 1. Criterii de includere a) Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon în asociere cu Ribavirina) cu hepatită cronică cu fibroză F0, F1, F2, F3 b) Pacienţi care au fost în tratament antiviral anterior (experimentaţi) cu peg-interferon + Ribavirină – cu fibroză F0, F1 şi F2, F3 c) Pacienţi cu coinfectie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialişti boli infecţioase).Pe perioada pandemiei de COVID-19 având în vedere faptul că, în anumite situaţii, accesul acestor pacienţi în centrele regionale HIV este limitat, tratamentul poate fi iniţiat şi continuat şi de medicul gastroenterolog, la recomandarea medicului infecţionist, iar pacientul este monitorizat în colaborare cu acesta. d) Pacienţi cu coinfecţie VHB-VHC - Pacienţii cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, - dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu intruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC e) Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC fără ciroză hepatică eligibili pentru tratament potenţial curativ (rezecţie sau ablaţie) vor fi trataţi cu medicamente antivirale directe după finalizarea tratamentului pentru hepatocarcinom. Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC listaţi pentru transplant hepatic pot fi trataţi antiviral înainte sau după transplantul hepatic cu medicamente pangenotipice sau medicamente genotip specifice, conform RCP produs. f) Pacienţi cu afecţiuni maligne extrahepatice pot fi trataţi, după evaluare imagistică şi acordul specialistului oncolog/hematolog. 2. Evaluarea pre-terapeutică a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin - Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*)sau *) (În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte metode) Vor fi luate în considerare şi determinările anterioare sau curente care arată absenţa fibrozei (F0) sau existenţa fibrozei F1 sau F2 sau F3 ( PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani. – Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau – Fibromax sau – PBH Gradul de fibroză hepatică se determină doar dacă medicul curant apreciază că este necesar pentru includerea corectă a pacientului în tratament şi alegerea schemei terapeutice şi a duratei optime a acesteia. b) Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecţie ≥15UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC . (se ia in considerare si o determinare anterioara (maxim 12 luni) c) anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare şi o determinare anterioară. d) Transaminazele serice (ALT, AST) e) Hemograma f) Creatinina serică (la pacienţii cu insuficienţă renală cronică este necesară şi rata de filtrare glomerulară); g) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor) h) genotiparea (optionala) – poate fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcţie de încadrarea pacientului într-o grupă de risc de a prezenta alt genotip decât 1B şi în funcţie de schema terapeutică ce urmează a fi recomandată i) ecografie abdominală 3. Criterii de excludere/contraindicaţii a) Comorbidităţile extra-hepatice severe care implică o durată de viaţă limitată b) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru optiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Harvoni, Viekirax+Exviera, Epclusa, Maviret 4. Tratament cu una dintre următoarele opţiuni-posologie: 1. Harvoni: 1 cp.pe zi cu sau fără alimente sau 2. Viekirax: 2 cp.dimineaţa+ Exviera-1 cp. dimineaţa şi 1 cp.seara, cu alimente sau 3. Epclusa: 1 cp.pe zi cu sau fără alimente sau 2. Maviret: 3 cp.odată pe zi cu alimente 5. Durata tratamentului (săptămâni): a) Pacienţii naivi.
┌─────────────────┬──────┬────┬──────┬────┬──────┬──────┬───────┐
│ │F0-F2,│F3, │F0-F2,│F3, │F0-F3,│F0-F3,│F0-F3, │
│medicament │gen.1b│gen.│gen. │gen.│gen. │gen.4 │gen.5-6│
│ │ │1b │1a │1a │2-3 │ │ │
├─────────────────┼──────┼────┼──────┼────┼──────┼──────┼───────┤
│Harvoni-genotip │8 │8 │8 │8 │--- │12 │12 │
│specific │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼──────┼────┼──────┼────┼──────┼──────┼───────┤
│Viekirax+Exviera-│8 │12 │12 │12 │--- │12*) │--- │
│genotip specific │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼──────┼────┼──────┼────┼──────┼──────┼───────┤
│Epclusa- │12 │12 │12 │12 │12 │12 │12 │
│pangenotipic │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼──────┼────┼──────┼────┼──────┼──────┼───────┤
│Maviret- │8 │8 │8 │8 │8 │8 │8 │
│pangenotipic │ │ │ │ │ │ │ │
└─────────────────┴──────┴────┴──────┴────┴──────┴──────┴───────┘
*) doar Viekirax+Ribavirina b) Pacienţii experimentaţi:
┌─────────────────┬──────┬────┬──────┬───────┬──────┬──────┬───────┐
│ │F0-F2,│F3, │F0-F2,│F3,gen.│F0-F3,│F0-F3,│F0-F3, │
│medicament │gen. │gen.│gen. │1a │gen. │gen.4 │gen.5-6│
│ │1b │1b │1a │ │2-3 │ │ │
├─────────────────┼──────┼────┼──────┼───────┼──────┼──────┼───────┤
│Harvoni-genotip │12 │12 │12 │12 │--- │12 │12 │
│specific │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼──────┼────┼──────┼───────┼──────┼──────┼───────┤
│Viekirax+Exviera-│12 │12 │12 │12 │--- │12*) │--- │
│genotip specific │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼──────┼────┼──────┼───────┼──────┼──────┼───────┤
│Epclusa- │12 │12 │12 │12 │12 │12 │12 │
│pangenotipic │ │ │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼──────┼────┼──────┼───────┼──────┼──────┼───────┤
│Maviret- │8 │8 │8 │8 │8/ │8 │8 │
│pangenotipic │ │ │ │ │16**) │ │ │
└─────────────────┴──────┴────┴──────┴───────┴──────┴──────┴───────┘
*) doar Viekirax+Ribavirina **) 16 săptămâni doar pentru gen. 3 6. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST (lunar). Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor, (sau lipsa de normalizare daca anterior erau crescute) se va repeta Ag HBs si DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare. La terminarea tratamentului: Transaminazele serice, Hemograma La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului Viremia cantitativă (RVS-12) : ARN VHC 7. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei a) Răspuns virusologic susţinut (RVS-12): - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. b) Eşec terapeutic: - ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 8. Prescriptori Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş, Suceava, Vâlcea şi CAS AOPSNAJ II. PACIENŢII ADULŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU CIROZĂ COMPENSATĂ – scor Child – Pugh A 1. Criterii de includere a) Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare pe bază de peg-interferon) cu fibroză F4 ( ciroză compensată Child – Pugh A). b) Pacienţi experimentaţi (tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon +Ribavirină) cu F4 (ciroză compensată Child – Pugh A). c) Pacienţii cu coinfecţie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialişti boli infecţioase). Pe perioada pandemiei de COVID-19 având în vedere faptul că, în anumite situaţii, accesul acestor pacienţi în centrele regionale HIV este limitat, tratamentul poate fi iniţiat şi continuat şi de medicul gastroenterolog, la recomandarea medicului infecţionist, iar pacientul este monitorizat în colaborare cu acesta. d) Pacienţii cu coinfecţie VHC-VHB Pacienţii cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, - dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC. e) Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC cu ciroză hepatică compensată eligibili pentru tratament potenţial curativ (rezecţie sau ablaţie) vor fi trataţi cu medicamente antivirale directe după finalizarea tratamentului pentru hepatocarcinom. Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC listaţi pentru transplant hepatic pot fi trataţi antiviral înainte sau după transplantul hepatic cu medicamente pangenotipice sau medicamente genotip specifice, conform RCP produs. f) Pacienţii cu afecţiuni maligne extrahepatice pot fi trataţi, după evaluare imagistică şi acordul specialistului oncolog/hematolog. 2. Evaluarea pre-terapeutică a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin: - Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*) sau *) (În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte metode) – Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau – Fibromax sau – PBH Vor fi luate în considerare şi determinările anterioare sau curente care arată existenţa fibrozei F4 (PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani. Atunci când ciroza este evidentă (clinic,imagistic) sau sunt prezente semnele hipertensiunii portale (varice esofagiene) - evaluarea gradului fibrozei nu mai este necesară. b) ARN-VHC (peste limita de detecţie ≥15UI/ml) - indiferent de valoare. (se ia in considerare si o determinare anterioara (maxim 12 luni) c) anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare şi o determinare anterioară. d) Transaminazele serice (ALT, AST) - indiferent de valoare e) Hemograma f) Albumina serică g) Bilirubina h) TP (INR) i) Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depăşeşte 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanţă de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului j) Creatinina serică (la pacienţii cu insuficienţă renală cronică este necesară şi rata de filtrare glomerulară); k) Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT şi/sau RMN cu substanţă de contrast) l) Endoscopia digestivă superioară (varice esofagiene, risc de sângerare, gastropatie portal- hipertensivă) m) Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) impun consultarea şi evaluarea contraindicaţiilor din punct de vedere al specialităţii respective pentru introducerea tratamentului antiviral. n) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org). o) genotiparea (optionala) – poate fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcţie de încadrarea pacientului într-o grupa de risc de a prezenta alt genotip decât 1 B şi în funcţie de schema terapeutica ce urmează a fi recomandată. 3. Criterii de excludere/contraindicaţii a) Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh> 6 puncte b) Comorbidităţile extra-hepatice care implică o durată de viaţă limitată c) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Harvoni, Viekirax+Exviera, Epclusa, Maviret 4. Tratament cu una dintre următoarele opţiuni-posologie: 1. Harvoni: 1cp pe zi cu sau fără alimente sau 2. Viekirax : 2 cp dimineata+ Exviera -1 cp dimineaţa şi 1 cp seara, cu alimente sau 3. Epclusa: 1cp zi cu sau fără alimente sau 4. Maviret: 3 cp odată pe zi cu alimente 5. Durata tratamentului (săptămâni): a) Pacienţii naivi
┌─────────────────┬────┬──────┬───────┬─────┬───────┐
│medicament │Gen.│Gen.1a│Gen.2-3│Gen.4│Gen.5-6│
│ │1b │ │ │ │ │
├─────────────────┼────┼──────┼───────┼─────┼───────┤
│Harvoni-genotip │12 │12 │24*) │12 │12 │
│specific***) │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼────┼──────┼───────┼─────┼───────┤
│Viekirax+Exviera-│12 │24 │---- │12**)│--- │
│genotip specific │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼────┼──────┼───────┼─────┼───────┤
│Epclusa- │12 │12 │12****)│12 │12 │
│pangenotipic │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼────┼──────┼───────┼─────┼───────┤
│Maviret- │8 │8 │8 │8 │8 │
│pangenotipic │ │ │ │ │ │
└─────────────────┴────┴──────┴───────┴─────┴───────┘
*) doar pentru gen. 3 în asociere cu Ribavirina **) doar Viekirax+Ribavirina ***) Asocierea Ribavirinei la tratamentul cu Harvoni 12 săptămâni va fi decisă de medicul curant în funcţie de starea clinică a pacientului şi conform ghidurilor internaţionale de tratament a infecţiei cu VHC ****) Se poate lua in considerare adaugarea Ribavirinei la pacientii cu genotip 3. La utilizarea în asociere cu ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul prescris. b) Pacienţii experimentaţi:
┌─────────────────┬────┬──────┬────────┬─────┬───────┐
│medicament │Gen.│Gen.1a│Gen.2-3 │Gen.4│Gen.5-6│
│ │1b │ │ │ │ │
├─────────────────┼────┼──────┼────────┼─────┼───────┤
│Harvoni-genotip │12 │12 │24*) │12 │12 │
│specific***) │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼────┼──────┼────────┼─────┼───────┤
│Viekirax+Exviera-│12 │24 │--- │12**)│--- │
│genotip specific │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼────┼──────┼────────┼─────┼───────┤
│Epclusa- │12 │12 │12*****)│12 │12 │
│pangenotipic │ │ │ │ │ │
├─────────────────┼────┼──────┼────────┼─────┼───────┤
│Maviret- │12 │12 │12/ │12 │12 │
│pangenotipic │ │ │16****) │ │ │
└─────────────────┴────┴──────┴────────┴─────┴───────┘
*) doar pentru gen. 3 în asociere cu Ribavirina **) doar Viekirax+Ribavirina ***) Asocierea Ribavirinei la tratamentul cu Harvoni 12 săptămâni va fi decisă de medicul curant în funcţie de starea clinică a pacientului şi conform ghidurilor internaţionale de tratament a infecţiei cu VHC ****) 16 săptămâni doar pentru gen. 3 *****) Se poate lua in considerare adaugarea Ribavirinei la pacientii cu genotip 3. La utilizarea în asociere cu ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul prescris 6. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor (sau lipsa de normalizare daca anterior erau crescute), se va repeta Ag HBs si DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare. La sfârşitul tratamentului (săptămâna 12) evaluare biochimică: ALT, AST şi analizele pe baza căruia se calculează scorul Child (F4). La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului : Viremia cantitativă (RVS-12) : ARN VHC Notă: Pacienţii cu ciroză compensată (F4) vor fi evaluaţi ulterior la fiecare 6 luni biochimic şi ecografic, conform recomandărilor ghidurilor de specialitate (riscul de decompensare, de HDS şi HCC deşi mai redus, se menţine) 7. Criterii de evaluare a rezultatului tratamentului a) Răspuns viral susţinut (RVS-12): - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. b) Eşec terapeutic: - ARN-VHC detectabil, indiferent de nivelul de detecţie, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 8. Prescriptori Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relatii contractuale cu casele de asigurari de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş, Suceava, Vâlcea şi CAS AOPSNAJ III. CATEGORII SPECIALE DE PACIENŢI ADULŢI INFECTAŢI CU VIRUSUL HEPATITIC C A. Pacienţi cu ciroză hepatică decompensată (clasa Child B sau C) şi pacienţi cu ciroză hepatică compensată cu episoade de decompensare în antecedente a) medicamente pangenotipice - Epclusa 1cp/zi,+RIBAVIRINA*) 1000 mg/zi pentru greutate <75 kg, respectiv 1200 mg/zi pentru greutate ≥ 75 kg, 12 săptămâni b) medicamente genotip specifice - Harvoni 1cp/zi,+RIBAVIRINA*) 1000 mg/zi pentru greutate <75 kg, respectiv 1200 mg/zi pentru greutate ≥ 75 kg, 12 săptămâni – Harvoni 1cp/zi, 24 săptămâni pentru pacienţii cu contraindicaţie la Ribavirina sau cu intoleranţă la Ribavirina *) La pacientii cu scor Child C se administrează initial RIBAVIRINĂ 600 mg/zi şi se creşte progresiv în acord cu toleranţa pacientului, conform RCP produs. Notă. Evaluarea pre-terapeutica, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 si 8 de la cap II. B. Pacienţi cu infecţie cronică VHC şi afectare renală severă (eGFR<30 ml/min/1.73 mp) şi cei hemodializaţi B.1. Pacienţi cu hepatită cronică VHC fibroză F0-F3 sau ciroză compensată şi afectare renală severă (eGFR<30 ml/min/1.73 mp) şi cei hemodializaţi a) medicamente pangenotipice - Maviret fara ajustarea dozei si posologiei prevazuta la cap I pct. 4 si 5 si cap II pct. 4 si 5 – Epclusa fara ajustarea dozei si posologiei prevazuta la cap I pct. 4 si 5 si cap II pct. 4 si 5, doar în situaţia în care nu sunt disponibile alte opţiuni de tratament relevante b)medicamente genotip specifice - Viekirax+Exviera fara ajustarea dozei si posologiei prevazuta la cap I pct. 4 si 5 si cap II pct. 4 si 5 – Harvoni poate fi utilizata la aceasta categorie de pacienti fara ajustarea dozei si posologiei prevazuta la cap I pct. 4 si 5 si cap II pct. 4 si 5, doar în situaţia în care nu sunt disponibile alte opţiuni de tratament relevante B.2. Pacienţi cu ciroză hepatică decompensată (clasa Child Pugh B sau C) şi afectare renală severă (eGFR<30 ml/min/1.73 mp) şi cei hemodializaţi Medicamente pangenotipice - Epclusa fara ajustarea dozei si posologiei prevazuta la cap I pct. 4 si 5 si cap II pct. 4 si 5, Nota. La pacientii cu afectare renala severa (inclusiv hemodializa) care necesita administrare de Ribavirina, se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informatiile privind ajustarea dozei. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap I sau cap II, după caz, cu precizarea faptului că, iniţierea şi monitorizarea tratamentului include efectuarea lunară a clearance-ului la creatinină, indiferent de regimul terapeutic, şi după caz, medicul prescriptor poate recurge la consultul nefrologic dacă situaţia o impune, având în vedere contraindicaţiile şi interacţiunile medicamentoase potenţiale. C. Pacienti cu transplant hepatic a) medicamente pangenotipice - Epclusa: • 1cp/zi, 12 saptamani (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A). Se poate lua in considerare adaugarea Ribavirinei la pacientii cu genotip 3. • 1cp/zi,+RIBAVIRINA (se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informaţiile privind doza), 12 săptămâni (ciroză hepatică decompensată -clasa Child B sau C) – Maviret – 3 cp/zi, 12 saptamani (F0-F3+ ciroză compensată – scor Child – Pugh A). Trebuie luata in considerare o durata a tratamentului de 16 saptamani la pacientii experimentati, cu genotip 3 b) medicamente genotip specifice - Harvoni: • 1cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A) ±. RIBAVIRINA. Asocierea Ribavirinei la tratamentul cu Harvoni 12 săptămâni va fi decisă de medicul curant în funcţie de starea clinică a pacientului şi conform ghidurilor internaţionale de tratament a infecţiei cu VHC • 1 cp/zi+RIBAVIRINA (se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informatiile privind doza), 12 săptămâni ( ciroză hepatică decompensată -clasa Child B sau C) • 1cp/zi, 24 săptămâni pentru pacienţii cu contraindicaţie la Ribavirina sau cu intoleranţă la Ribavirina – Viekirax +Exviera - 2 cp/zi V+ 2 cp/zi E + RIBAVIRINA (se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informatiile privind doza), 24 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată – scor Child – Pugh A, genotip 1). – Viekirax - 2 cp/zi + RIBAVIRINA (se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informatiile privind doza), 24 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată – scor Child – Pugh A, genotip 4). Notă. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap I sau cap II, după caz cu precizarea faptului că, monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant. D. Pacienti cu transplant renal Medicamente pangenotipice - Maviret 3 cp/zi, 12 saptamani (F0-F3+ ciroză compensată – scor Child – Pugh A). Trebuie luata in considerare o durata a tratamentului de 16 saptamani la pacientii experimentati cu genotip 3. Notă. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap I sau cap II, după caz cu precizarea faptului că, monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant. IV. Categorii de pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani cu infectie cu VHC eligibili 1. Pacienţii cu fibroză F0-F3 a. naivi la interferon + ribavirina, genotip 1B, Harvoni 1 cp/zi, 8 săptămâni Maviret 3 cp/zi 8 săptămâni b. naivi la interferon + ribavirina, oricare alt genotip în afara de genotipul 1B Harvoni 1 cp/zi 12 săptămâni Maviret 3 cp/zi 8 săptămâni c. experimentaţi la interferon + ribavirina oricare genotip în afara de genotipul 3 Harvoni 1 cp/zi 12 săptămâni Maviret 3 cp/zi 8 săptămâni d. experimentaţi la interferon + ribavirina genotip 3 Harvoni 1 cp/zi, 12 săptămâni Maviret 3 cp/zi 16 săptămâni 2. Pacienţii cu ciroza hepatică compensată scor Child A a. naivi la interferon + ribavirina, indiferent de genotip, Harvoni 1 cp/zi, 12 săptămâni Maviret 3 cp/zi 8 săptămâni b. experimentaţi la interferon + ribavirina oricare genotip în afara de genotipul 3 Harvoni 1 cp/zi, 12 săptămâni Maviret 3 cp/zi 12 săptămâni c. experimentaţi la interferon + ribavirina genotip 3 Harvoni 1 cp/zi, 12 săptămâni Maviret 3 cp/zi 16 săptămâni 3. Pacienţii infectaţi VHC posttransplant hepatic, Harvoni 1 cp/zi 12 săptămâni Maviret 3 cp/zi 12 săptămâni la orice genotip cu excepţia genotipului 3 Maviret 3 cp/zi 16 săptămâni la prezenţa genotipului 3 Genotiparea ramâne o decizie a medicului prescriptor şi ţine cont de factorii de risc asociaţi infecţiei VHC. Notă 1. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului şi criteriile de evaluare a rezultatului medical sunt conform pct. 2, 6 si 7 de la cap I sau II 2. Contraindicaţiile specifice pentru pacienţii pediatrici sunt legate de aprobarea tipul de medicaţie antivirală cu acţiune directă pentru vârsta pediatrică PRESCRIPTORI Medicii pediatri cu supraspecializare/competenţă/atestat în gastroenterologie pediatrică, medicii din specialitatea gastroenterologie pediatrică şi medicii din specialitatea boli infecţioase aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate din judetele Bucureşti, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş şi CAS AOPSNAJ." 30. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) şi colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată). Diagnosticul complet şi stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicaţia tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (şi calprotectina, eventual şi cu evaluarea nivelului seric şi al anticorpilor împotriva produşilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare şi inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi. Pentru administrarea agenţilor biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimţământ Informat al pacientului. Pacienţii vor fi înscrişi în Registrul naţional de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operaţional) I. CRITERII DE DIAGNOSTIC 1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existenţa criteriilor clinice (numărul scaunelor/24 h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamaţie trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravităţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI. 2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parţial sau în totalitate: dispariţia desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript- abcese. Colita ulceroasă fulminantă şi colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) şi cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc). 3. Pentru ambele afecţiuni este necesar să existe la iniţierea terapiei biologice: - Consimţământul informat al pacientului – Excluderea altor cauze de colită (infecţioasă, cu atenţie la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă) – Screening infecţios - pentru infecţiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF α se va iniţia numai după obţinerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecţia cu VHC nu este o contraindicaţie, dar pacientul trebuie monitorizat; infecţia cu VHB este o contraindicaţie relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de iniţierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat. – Screening pentru neoplazii, afecţiuni autoimune sau demielinizante, în funcţie de riscul individualizat al pacientului – Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienţii cu boala Crohn forma fistulizantă – Verificarea inexistenţei contraindicaţiilor pentru tratamentul biologic. – Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate în RCP-ul şi aprobarea ANMDM a medicamentului prescris (indicaţii, contraindicaţii, mod de preparare şi administrare, reacţii adverse, etc.) II. PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN BII 1. Tratamentul BII urmăreşte amendarea fazei acute sau a reaprinderilor, instalarea remisiunii şi menţinerea stării de remisiune. 2. Cu excepţia unor forme grave tratamentul BII se desfăşoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică. 3. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul şi terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepţia metotrexatului) 4. Pentru tratamentul de menţinere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, şi tratamentul biologic (nu corticoizii) III. TRATAMENTUL STANDARD 1. Colita ulcerativă: a. Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină:-tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicaţii: - Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite) – Clisme sau spume: 1 g - 4g)/24 h în proctite şi colite stângi (până la 60 cm) – Comprimate: 2 - 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite În remisiune - menţinerea remisiunii dozele se reduc, prin tatonare, la jumătate. b. Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de ( 0,5-1 mg/kgc sau echivalentul metilprednisolon oral) maxim 40 - 60 mg/24 h. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) ( 200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat şi în faza acută. 2. Boala Crohn (BC) a. Preparatele 5-ASA - sunt indicate doar în formele uşoare şi moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2 - 4 g/24 h, Salofalk 3 - 4,5 g/zi) atât la iniţiere cât şi pentru menţinerea remisiunii dacă aceasta s-a obţinut. b. Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 0,5-1 mg/kgc maxim 40 - 60 mg/24 h. Budesonidul (3 - 9 mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortizonul (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. d. Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat şi în faza acută e. Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicaţiilor supurative ale BC (abcese supuraţii perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale) IV. TRATAMENTUL BIOLOGIC (agenti biologici si alte produse de sinteza) Indicaţiile tratamentului biologic (infliximab - original şi biosimilar, adalimumab - original şi biosimilar, vedolizumab, ustekinumab, tofacitinib): 1. Boala Crohn: a. Pacienţi adulţi, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eşec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 - 60 mg + Imunomodulatori (Azatioprină - 2,5 mg/kg, sau -6 MP - 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienţii cu cortico-dependenţă, intoleranţă sau contraindicaţii la corticoizi. b. Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absenţa abceselor (ecoendoscopie endorectală, RMN) c. Postoperator la pacienţii cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic) d. Pacienţi cu boala Crohn severă - (fulminantă) care nu răspund în 3 - 5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienţii cu boală severă şi minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamaţiei peste valorile normale, prezenţa afectării perianale de la debut, pacienţi cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament. e. Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, în eşec la tratament standard, pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe). 2. Colita ulcerativă a. Colită ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stângă sau stângă extinsă - pancolită, la pacienţii adulţi, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2 - 4 g + Prednison (40 - 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 - 2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt) b. Colită ulcerativă activă severă la copii între 6 şi 17 ani, cu extensie cel puţin E2, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard - indicaţie doar pentru infliximab. c. Colită ulcerativă/colită în curs de clasificare, acută gravă (colită fulminantă), în cazul eşecului terapiei după 3 - 5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) - indicaţie numai pentru infliximab. NOTĂ - Vedolizumab se poate administra la pacienţii adulţi cu Boala Crohn sau colită ulcerativă, forme clinice moderat până la sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα). – Ustekinumab se poate administra la pacienţii adulţi cu boala Crohn activa, forma moderată pana la severă, care au avut un raspuns necorespunzător, au incetat să mai raspundă sau au dezvoltat intoleranţă fie la tratamentele convenţionale, fie la medicamentele anti TNF-alfa sau in cazul in care aceste tratamente le sunt contraindicate din punct de vedere medical” – Tofacitinib se poate administra la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă activă, formă moderată pana la severă, care au avut un raspuns inadecvat, au pierdut răspunsul terapeutic sau nu au tolerat fie tratamentul convenţional, fie un agent biologic. A. Tratamentul de inducţie: • Adalimumab - original şi biosimilar cu administrare subcutanată: - la adulţi - 160 mg iniţial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni şi, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă – la adulţi - 160 mg iniţial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn – copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg iniţial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn – copii cu greutatea > 40 kg - 80 mg iniţial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 şi câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior - în b. Crohn • Infliximab - original şi biosimilar - la adulţi şi copii > 6 ani inducţia se face cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2 şi 6 săptămâni) - în b. Crohn şi colita ulcerativă. • Vedolizumab - La adulţi - 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 şi 6 săptămâni.- în b. Crohn şi colită ulcerativă. – pacienţii cu boală Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii adiţionale de Vedolizumab 300 mg în săptămâna 10 – În b. Crohn, Vedolizumab nu se administrează ca prima linie tratament biologic la pacienţii naivi la anti TNF (în acord cu raportul de evaluare HTA), cu excepţia celor cu contraindicaţii documentate la anti -TNF alfa) • Ustekinumab - Tratamentul de inducţie va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă pentru pacienţii eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament – Tratamentul se va iniţia cu o singură doză cu administrare intravenoasă pe o perioadă de cel puţin 1 oră în funcţie de greutatea corporală, care se va calcula conform tabelului. (Tabel 1) Tabel 1. Doza tratamentului de inducţie cu ustekinumab (se utilizează exclusiv flacoanele de 130 mg)
┌────────────────────┬─────────────────┐
│Greutatea │Doza recomandată │
│pacientului │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│≤ 55 kg │260 mg - 2 │
│ │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 55 kg până la ≤ 85│390 mg - 3 │
│kg │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 85 kg │520 - 4 flacoane │
└────────────────────┴─────────────────┘
• Tofacitinib - Tratamentul se va iniţia prin administrarea a unei doze de 10 mg pe cale orală de două ori pe zi, pentru perioada de inducţie, timp de 8 săptămâni. Pentru pacienţii care nu ating beneficiul terapeutic adecvat înainte de săptămâna 8, doza de inducţie de 10 mg de două ori pe zi poate fi extinsă pentru o perioadă suplimentară de 8 săptămâni (16 săptămâniîn total), urmată de 5 mg de două ori pe zi pentru menţinere. – Tratamentul de inducţie cu tofacitinib trebuie întrerupt la orice pacient care nu prezintă nici o dovadă de beneficiu terapeutic până în săptămâna a 16 -a. – Se recomandă ca tratamentu lsă nu fie iniţiat la pacienţii cu un număr absolut de limfocite mai mic de 750 celule/mmc, numar total de neutrofile < 1000 /mmc , valoarea Hb< 9g/dl B. Tratamentul de menţinere a remisiunii: • Infliximab (original si biosimilar) 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni. • Adalimumab, (original si biosimilar) subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni. • Vedolizumab - 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 8 săptămâni SAU Vedolizumab 108 mg cu administrare subcutanata la fiecare 2 săptămâni (nota - vedolizumab cu administrare subcutanata se poate utiliza după cel puţin 2 perfuzii intravenoase,iar prima doză trebuie administrată sub supraveghere medicala la data corespunzatoare următoarei doze care ar fi fost programate prin perfuzie intravenoasă). - La adulţii care au prezentat o diminuare a răspunsului la Vedolizumab cu administrare intravenoasa (300 mg) se poate optimiza tratamentul prin administrarea Vedolizumab 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni. – Nu sunt disponibile suficiente date pentru a determina dacă pacienţii care prezintă o descreştere a răspunsului la tratamentul de întreţinere cu vedolizumab cu administrare subcutanată (108 mg) ar beneficia de o creştere a frecvenţei de administrare, si nici privind tranziţia pacienţilor de la vedolizumab cu administrare subcutanată la vedolizumab prin perfuzie intravenoasă – Este necesară respectarea procedurii de preparare şi administrare conform RCP. • Ustekinumab - subcutan, 90 mg. Prima administrare va fi efectuată la 8 săptămâni de la doza de inducţie, ulterior la fiecare 12 săptămâni. - Pacienţii cu răspuns inadecvat la 8 săptămâni după prima administrare subcutanată, pot primi o a doua doză subcutanată la acest moment. – Pacienţii care pierd răspunsul la administrarea la 12 săptămâni pot optimiza tratamentul prin creşterea frecvenţei de administrare la fiecare 8 săptămâni. – Ulterior pacienţii beneficiază de administrarea de ustekinumab subcutanat la 8 sau la 12 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică. • Tofacitinib - Doza recomandată este de 5 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi. - Nu este recomandat tratamentul de mentinere la pacienţii cu CU care prezintă factori de risc cunoscuţi pentru tromboembolism venos (TEV), la o doza de 10 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi cu excepţia situaţiei în care nu există o alternativă adecvată de tratament disponibilă. – Pentru pacienţii cu CU care nu prezintă un risc crescut de TEV, tofacitinib 10 mg pe cale orală de două ori pe zi poate fi avut în vedere dacă pacientul prezintă o scădere a răspunsului la tofacitinib 5 mg de două ori pe zi şi nu a răspuns la opţiunile alternative de tratament pentru colita ulcerativă, precum tratamentul cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (inhibitori de TNF). – Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi pentru tratamentul de menţinere trebuie utilizat pentru cea mai scurtă durată posibilă. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă necesară pentru menţinerea răspunsului. – La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu tofacitinib, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus şi/sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. C. Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic la medicamentele anti TNF va fi evaluat la 12 săptămâni de la iniţierea terapiei şi, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunţarea la terapia iniţiată. Răspunsul terapeutic la Vedolizumab va fi evaluat la 10 săptămâni de la iniţierea terapiei, la pacienţii cu colită ulcerativă şi boala Crohn şi la săptămâna 14 pentru pacienţii cu boală Crohn care au beneficiat de perfuzia adiţională la săptămâna 10, ulterior la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Evaluarea răspunsului la ustekinumab se va face la 8 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos şi la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrată la 8 săptămâni, ulterior la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos sau la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrate la 8 săptămâni. Evaluarea răspunsului la tofacitinib se va face la 8 săptămâni de la iniţierea terapiei. In cazul raspunsului clinic, se continua cu doza de intretinere de 5 mg de 2 ori pe zi,iar in cazul lipsei de raspuns, la 8 saptamani se poate continua pana la 16 săptămâni doza de10 mg de 2 ori pe zi. Dupa obtinerea remisiunii clinice, monitorizarea ulterioara se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la inceperea tratamentului. Dupa intreruperea tratamentului, posibilitatea reluarii acestuia se poate face la decizia medicului prescriptor in conformitate cu RCP produs Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii: 1. Pentru boala Crohn: - Remisiune clinică (dispariţia simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariţia simptomelor şi a alterărilor biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte. – Răspuns parţial - ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice faţă de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50% – Recădere - pierderea răspunsului: reapariţia simptomelor, a modificărilor biologice, endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creşterea calprotectinei fecale. 2. Pentru colita ulcerativă: - Remisiune clinică - dispariţia simptomelor, clinico-biologică (fără simptome şi probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut): – Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu persistenţa eritemului, granulaţiei şi ştergerea desenului vascular – Recădere - pierderea răspunsului terapeutic: reapariţia simptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice şi histologice. – Monitorizare după obţinerea remisiunii Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută. – Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament. Recomandări: - Verificarea complianţei la tratament – Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenţa unui abces, infecţia cu CMV sau C. difficile, etc.) şi reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective. – Optimizare a terapiei prin una dintre variantele: • Creşterea empirică a dozelor şi/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului antiTNF folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni. • Schimbarea agentului antiTNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti TNF, sau antiTNF/Ustekinumab cu Ustekinumab/anti TNF sau antiTNF/tofacitinib cu tofacitinib/anti TNF pentru situaţiile în care pacientul nu a obţinut remisiunea clinică după perioada de inducţie sau după creşterea dozelor şi sau scăderea intervalului de administrare, precum şi pentru situaţiile de recădere sau intoleranţa inacceptabilă la tratament. Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul şi prelungi remisiunea. • Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF şi anticorpilor antidrog specifici şi ghidarea terapiei în funcţie de rezultatul acestor determinări (opţiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal - fără anticorpi), creşterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor - (ultimele două variante doar pentru infliximab). • Schimbarea (swich-ul) tratamentului de la originalul de antiTNF la biosimilar si invers sau intre biosimilare fara avizul/recomandarea medicului prescriptor nu este acceptata. • La pacienţii cu boala Crohn care au întrerupt tratamentul cu ustekinumb, reluarea tratamentului cu administrarea subcutanată la 8 săptămâni este sigură şi eficientă. V. Prescriptori - tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicii in specialitatile gastroenterologie (toate terapiile), pediatrie (pentru terapiile accesibile copiilor), medicina interna (pentru toate terapiile), chirurgie (pentru tratamentul standard) medicina de familie (pentru tratamentul standard la indicaţia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate." 31. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 18 cod (L043M): POLIARTRITA REUMATOIDĂ - AGENŢI BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ŞI A REMISIVE SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**1, TOFACITINIB**1 se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 18 cod (L043M): POLIARTRITA REUMATOIDĂ - AGENŢI BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ŞI REMISIVE SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**1, TOFACITINIB**1, UPADACITINIB**1 I. Definiţia afecţiunii/Diagnostic/Factori prognostici Poliartrita reumatoidă reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1% din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase definitive şi handicap funcţional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Având în vedere severitatea potenţială şi riscul de complicaţii, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce şi în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog. Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme faţă de debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populaţia-ţintă de pacienţi la care se aplică aceste criterii este reprezentată de pacienţi cu cel puţin o articulaţie tumefiată şi la care prezenţa sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de PR fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1). În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt consideraţi factori de prognostic nefavorabil următorii: - vârsta sub 45 ani la debut; – un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală); – valori mari ale reactanţilor de fază acută: proteina C reactivă > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h; – numărul mare de articulaţii tumefiate (> 5 articulaţii tumefiate); – eroziuni evidenţiate imagistic; – status funcţional alterat (HAQ peste 1,5); – prezenţa manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele). II. Tratamentul remisiv al poliartritei reumatoide, evaluare, criterii de includere şi excludere, scheme terapeutice pentru terapia biologică şi cu remisive sintetice ţintite Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în: - remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipurile: sintetice convenţionale (csDMARDs) şi sintetice ţintite (tsDMARDs); – remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenţionale reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Tabel 1. Criteriile de clasificare a poliartritei reumatoide conform EULAR/ACR 2010
┌───────────────────────────────┬──────┐
│A. Afectarea articulară*1) │Puncte│
├───────────────────────────────┼──────┤
│1 articulaţie mare*2) │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│2 - 10 articulaţii mari │1 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│1 - 3 articulaţii mici (cu sau │ │
│fără afectare a articulaţiilor │2 │
│mari)*3) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│4 - 10 articulaţii mici (cu sau│ │
│fără afectare a articulaţiilor │3 │
│mari) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│> 10 articulaţii (cu cel puţin │5 │
│o articulaţie mică)*4) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│B. Serologie (cel puţin un test│ │
│necesar pentru diagnostic)*5) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR şi anticorpi anti-CCP │0 │
│negativi │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR sau anticorpi anti-CCP │2 │
│pozitivi în titru mic │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR sau anticorpi anti-CCP │3 │
│pozitivi în titru mare │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│C. Reactanţi de fază acută (cel│ │
│puţin un test necesar pentru │ │
│diagnostic)*6) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│PCR şi VSH normale │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│PCR sau VSH crescute │1 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│D. Durata simptomelor*7) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│< 6 săptămâni │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│> 6 săptămâni │1 │
├───────────────────────────────┴──────┤
│Note: │
│*1) afectarea articulară se referă la │
│orice articulaţie dureroasă sau │
│tumefiată la examinare, care pot fi │
│confirmate de evidenţierea imagistică │
│a sinovitei. Primele articulaţii │
│carpo-metacarpiene, primele │
│articulaţii metatarsofalangiene şi │
│articulaţiile interfalangiene distale │
│nu se evaluează. │
│*2) articulaţii mari sunt: umerii, │
│coatele, şoldurile, genunchii, │
│articulaţiile tibio-tarsiene. │
│*3) articulaţii mici sunt: │
│metacarpofalangiene, interfalangiene │
│proximale, metatarsofalangiene, │
│interfalangiană a policelui, │
│radiocubitocarpiene. │
│*4) se referă la orice combinaţie de │
│articulaţii mari cu cel puţin o │
│articulaţie mică, inclusiv articulaţii│
│nespecificate anterior (de exemplu │
│temporomandibulare, │
│acromioclaviculare, sternoclaviculare │
│etc.). │
│*5) valori negative se referă la │
│valori în unităţi internaţionale mai │
│mici sau egale cu valoarea superioară │
│a normalului (VSN); titrul mic se │
│referă la valori mai mari decât VSN │
│dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN│
│a laboratorului; titrul mare se referă│
│la valori mai mari de 3 ori VSN. În │
│cazurile în care testarea FR este │
│disponibilă numai ca test calitativ │
│(rezultat cu FR negativ sau pozitiv), │
│un rezultat pozitiv va fi catalogat │
│drept FR în titru mic. │
│*6) valorile normale sau crescute se │
│determină conform standardelor │
│laboratorului local. │
│*7) durata simptomelor se referă la │
│auto-evaluarea pacientului asupra │
│perioadei semnelor de sinovită │
│(durere, tumefacţie, sensibilitate) la│
│articulaţiile afectate clinic la │
│momentul evaluării, indiferent de │
│tratament. │
├──────────────────────────────────────┤
│Abrevieri: FR - factor reumatoid, CCP │
│- cyclic citrullinated peptides, PR - │
│poliartrită reumatoidă, PCR - proteina│
│C reactivă, RCC - radiocubitocarpiene,│
│VSH - viteza de sedimentare a │
│hematiilor. │
└──────────────────────────────────────┘
Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); – activităţii joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenţionale sunt reprezentate de: - metotrexat - conform EULAR reprezintă medicaţia remisivă sintetică convenţională de primă alegere, cu excepţia cazurilor când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcţie de toleranţă), de regulă oral. Pentru creşterea toleranţei, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanat sau intramuscular) a metotrexatului trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondansetron sau granisetron); – leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi; – sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice, doza de întreţinere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcţie de toleranţă); – hidroxiclorochina - utilizată de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenţionale majore (de exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacităţii relative mai mici; utilizarea sa, ca a doua opţiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicaţia de terapie biologică şi sintetică ţintită (tsDMARDs); doza uzuală de 400 mg/zi; – următoarele 2 preparate remisive sintetice convenţionale au în prezent, conform EULAR, indicaţie foarte limitată în PR, rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în situaţii excepţionale: • ciclosporina A, în doză uzuală de 3 - 5 mg/kgc/zi; • azatioprina, în doză uzuală de 100 mg/zi. În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Glucocorticoizii în doze mici (≤ 7,5 mg/zi) trebuie avuţi în vedere ca parte a strategiei terapeutice iniţiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice convenţionale), însă tratamentul trebuie redus şi oprit cât mai rapid posibil. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activităţii bolii (DAS28). Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include: - NAD: numărul articulaţiilor dureroase; – NAT: numărul articulaţiilor tumefiate; – VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient; – VSH (la 1 h) sau proteina C reactivă cantitativ. În evaluarea semnificaţiei DAS28 se ţine cont de următoarele definiţii: - DAS28 ≤ 2,6 = remisiune: – DAS28 > 2,6 şi ≤ 3,2 = activitate scăzută a bolii (LDA); – DAS28 > 3,2 şi < 5,1 = activitate moderată a bolii (MDA); – DAS28 ≥ 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA). Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2): Tabel 2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind DAS28
┌──────────┬───────────────────────────┐
│ │scăderea DAS28 │
├──────────┼─────────┬─────────┬───────┤
│nivel DAS │> 1,2 │0,6 - 1,2│< 0,6 │
│atins │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│DAS28 < │răspuns │răspuns │fără │
│3,2 │bun │moderat │răspuns│
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│3,2 ≤ │răspuns │răspuns │fără │
│DAS28 ≤ │moderat │moderat │răspuns│
│5,1 │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│DAS28 > │răspuns │fără │fără │
│5,1 │moderat │răspuns │răspuns│
└──────────┴─────────┴─────────┴───────┘
Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la tratamentul remisiv sintetic convenţional, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs). Pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv sintetic convenţional, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). În vederea iniţierii unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii: - numărul de articulaţii dureroase (NAD); – numărul de articulaţii tumefiate (NAT); – redoarea matinală (în minute); – scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – VSH (la 1 oră); – proteina C reactivă (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS28. Datele medicale ale pacientului vor fi introduse în aplicaţia informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenţii biologici infliximabum (original şi biosimilar), etanerceptum (original şi biosimilar), adalimumabum (original şi biosimilar), golimumabum, certolizumabum, rituximabum (original şi biosimilar), tocilizumabum, abataceptum şi cu remisive sintetice ţintite (baricitinib, tofacitinib, upadacitinib). Pentru includerea unui pacient cu poliartrită reumatoidă în terapia biologică sau în terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARD) este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 1. Diagnostic cert de poliartrită reumatoidă conform criteriilor ACR/EULAR (2010); 2.a) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida tratamentului administrat; 2.b) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) şi 2.b), pacienţii trebuie să prezinte cel puţin: - 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate); – şi 2 din următoarele 3 criterii: • redoare matinală peste 60 de minute; • VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b); • proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale. Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicaţiei on-line RRBR) în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanţi de fază acută, va ţine însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze acelaşi parametru care a fost folosit la prima evaluare. 3. Cazuri de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convenţională, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durate a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). 4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs). Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la terapia remisivă sintetică convenţională se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv convenţional respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) a poliartritei reumatoide poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice în tratamentul cu agenţi biologici şi terapii sintetice ţintite (tsDMARDs) Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferinţă sau prioritate unei clase): - inhibitori TNF (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar); – abatacept; – tocilizumab; – în anumite circumstanţe (detaliate ulterior), rituximab (original şi biosimilar); – sau un preparat sintetic ţintit (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib, upadacitinib) Tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament. De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumab) şi sintetică ţintită (tsDMARDs) se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind metotrexat, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menţinut şi după iniţierea biologicului sau remisivului sintetic ţintit (tsDMARDs). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, se recomandă utilizarea preferenţială de tocilizumab sau de sintetic ţintit (tsDMARDs). De menţionat că în conformitate cu rezumatele caracteristicilor produselor aprobate, următoarele terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) pot fi utilizate în monoterapie, în situaţii speciale ce trebuie documentate: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, tsDMARDs (baricitinib, tofacitinib, upadacitinib). Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: - numărul de articulaţii dureroase (NAD); – numărul de articulaţii tumefiate (NAT); – scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – VSH (la 1 oră); – proteina C reactivă (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS28; – indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS şi nivel VSH sau CRP). Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target (T2T)" obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi respectiv 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs): la pacienţii având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă documentată care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opţiuni (alegerea făcându-se în funcţie de particularităţile cazului, de evoluţia şi de severitatea bolii): - un alt inhibitor TNFα biosimilar sau original, pe care pacientul nu l-a mai încercat, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect); conform recomandărilor EULAR este în mod explicit permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFα după eşecul primului; în cazul eşecului celui de-al doilea blocant TNFα din motive de eficacitate, se recomandă utilizarea unei terapii cu un alt mod de acţiune; – abatacept; – rituximab (original şi biosimilar); – tocilizumab; – terapie sintetică ţintită (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib, upadacitinib). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-o creştere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de la LDA la MDA, se recomandă ajustarea schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenţei de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate). A. Clasa blocanţilor de TNFα: adalimumab (original şi biosimilar), certolizumab, etanercept (original şi biosimilar), golimumab, infliximab (original şi biosimilar) 1. Adalimumab (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 2. Certolizumab: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă, se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 3. Etanercept (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 4. Golimumab: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeaşi dată a lunii. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeaşi dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 5. Infliximab (original şi biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni. B. Clasa blocanţilor co-stimulării limfocitelor T - abatacept: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecţie subcutanată, indiferent de greutatea corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. C. Blocanţi ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumab: se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăşi doza totală de 800 mg/PEV). Pentru situaţiile de reacţii adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluţie perfuzabilă de 200 sau 400 mg/flacon, cât şi cele de 80 mg/flacon. În funcţie de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor: - 50 kg - 1 flacon de 400 mg – 51 - 61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg – 62 - 65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg – 66 - 70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg – 71 - 75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg – 76 - 80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg – 81 - 84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg – 85 - 90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg – 91 - 94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg – 95 kg - 2 flacoane de 400 mg Pentru formularea subcutanată a tocilizumabului, doza recomandată este de 162 mg (conţinutul unei seringi pre-umplute) administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pacienţii care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-şi administreze subcutanat prima doză care înlocuieşte următoarea doză programată a fi administrată intravenos, sub supravegherea medicului calificat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la remisivele sintetice convenţionale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată. D. Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximab (original şi biosimilar) Tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind indicat în prezenţa cumulativă a două criterii: - pacienţi cu PR activă (DAS28 > 3,2) şi – având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi biologici (incluzând cel puţin un blocant de TNFα), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise. În situaţii particulare menţionate mai jos, rituximab (original şi biosimilar) poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eşecul terapiilor remisive sintetice convenţionale (situaţie în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluţie terapeutică biologică): - istoric de limfom; – tuberculoză latentă, cu contraindicaţie specifică pentru chimioprofilaxie; – antecedente recente de neoplazie; – istoric de afecţiuni demielinizante. Rituximab (original şi biosimilar): se administrează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab (original şi biosimilar) nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic. O serie de tratament cu rituximab (original şi biosimilar) constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab original şi biosimilar) este obligatorie. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament cu rituximab (original şi biosimilar). Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obţinerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi, respectiv, 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la responderi, şi numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiţii de activitate a bolii: - există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2); sau – se produce o reactivare a bolii cu creşterea DAS 28 cu ≥ 1,2, cu condiţia trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA). E. Terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARDs): - baricitinib: doza recomandată este de 4 mg/zi per os. Doza de 2 mg/zi per os este adecvată pentru pacienţii cu vârste de ≥ 75 ani şi poate fi adecvată şi pentru pacienţii cu un istoric de infecţii cronice sau recurente, la pacienţii cu clearence al creatininei între 30 şi 60 ml/min şi la pacienţii care se află în tratament cu inhibitori ai transportorilor organici anionici 3 (OAT3), cum ar fi probenecidul. – tofacitinib: doza recomandată este de 5 mg (comprimate filmate) de 2 ori pe zi oral sau 11 mg (comprimate cu eliberare prelungita) o data pe zi, oral. Schimbul bidirecţional între tratamentul cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate, de două ori pe zi şi cel cu tofacitinib 11 mg comprimat cu eliberare prelungită, o dată pe zi se poate face în ziua imediat următoare ultimei doze din fiecare comprimat. Doza de tofacitinib trebuie redusă la jumătate la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai citocromilor hepatici (ketoconazol, fluconazol). Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului pentru semne şi simptome de embolism pulmonar. – upadacitinib: doza recomandată este de 15 mg (comprimate cu eliberare prelungită)/zi, oral. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasă Child-Pugh A sau B). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată; trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care pacientul are o infecţie gravă până la obţinerea controlului asupra infecţiei. Upadacitinib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc înalt de TVP/EP. Asocierea cu alte medicamente imunosupresoare puternice cum sunt azatioprina, ciclosporina, tacrolimus nu este recomandată. Upadacitinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care urmează tratamente de lungă durată cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol şi claritromicina). Atitudinea la pacienţii cu poliartrită reumatoidă aflaţi în remisiune persistentă Ţinta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilităţii de reducere treptată a terapiei administrate se utilizează o definiţie a remisiunii stringente care a fost validată de ACR şi EULAR, care poate fi aplicată în două variante: A. Definiţia bazată pe analiza booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condiţiile de mai jos: - numărul articulaţiilor dureroase ≤ 1; – numărul articulaţiilor tumefiate ≤ 1; – proteina C reactivă ≤ 1 mg/dl; – aprecierea globală de către pacient ≤ 1 (pe o scală de la 0 la 10). B. Definiţia bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii (SDAI) ≤ 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globală a pacientului pe o scală (0 - 10) + evaluarea globală a medicului pe o scală (0 - 10) + proteina C reactivă (mg/dL). În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs), se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs), în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) cu pacientul şi semnarea unui consimţământ informat. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) se face după cum urmează: - abatacept: 125 mg - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – adalimumab (original şi biosimilar): 40 mg - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni. – etanercept (original şi biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – golimumab: 50 mg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – infliximab (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăşi 16 săptămâni între administrări. – rituximab (original şi biosimilar): 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activităţii bolii (creşterea DAS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existenţa unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2). – tocilizumab: 8 mg/kg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – baricitinib: 4 mg/zi sau 2 mg/zi - la cei cu 4 mg/zi se reduce doza la 2 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – tofacitinib: 10 mg/zi sau 11mg/zi - se reduce doza la 5 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – upadacitinib: 15mg/zi - se reduce doza la 15 mg o data la 2 zile, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sau contraindicaţii pentru acestea: 1. Criterii valabile pentru toate medicamentele biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs): 1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 1.2. tratamentul biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs) este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere şi continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 1.3. antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab (original şi biosimilar), baricitinib, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab (original şi biosimilar), tocilizumab, tofacitinib, upadacitinib, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 1.4. sarcina/alăptarea: la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; 1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; 1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs), conform rezumatului caracteristicilor fiecărui produs; 1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 1.10. pierderea calităţii de asigurat; 1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 2. Criterii particulare: 2.1. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 2.2. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) şi rituximab (original şi biosimilar): pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 2.3. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului): pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like; 2.4. pentru baricitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite < 0,5 x 10^9 celule/L, număr absolut de neutrofile < 1 x 10^9 celule/L, valoare a hemoglobinei < 8 g/dL, pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/minut şi pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 2.5. pentru tofacitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite < 750 celule/mmc, număr absolut de neutrofile < 1000 celule/mmc, scăderea hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dL sau hemoglobină < 8 g/dL (confirmată prin testare repetată), insuficienţă hepatică severă (clasa Child Pugh C). 2.6. pentru upadacitinib: tratamentul nu trebuie iniţiat sau trebuie oprit temporar în cazul pacienţilor cu valori ale numarului absolut de neutrofile < 1 x 10^9 celule/L, numarului absolut de limfocite < 0,5 x 10^9 celule/L sau valori ale hemoglobinei < 8 g/dL, insuficienţă hepatică severă (clasă Child-Pugh C). III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010); – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau nonarticulare; – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcţionale) – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ), – rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante, – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opţional, acolo unde este aplicabil; – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici sau sintetici ţintiţi (tsDMARDs) (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – nivelul indicilor compoziţi: DAS28 şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/remisiune stringentă; – apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 32. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (L044L): PSORIAZIS CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) - AGENŢI BIOLOGICI ŞI TERAPII CU MOLECULE MICI CU ACŢIUNE INTRACELULARĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (L044L): PSORIAZIS CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) - AGENŢI BIOLOGICI ŞI TERAPII CU MOLECULE MICI CU ACŢIUNE INTRACELULARĂ Psoriazis vulgar - generalităţi Psoriazisul vulgar este o afecţiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvenţă în populaţia generală este de 0,91 - 8,5%. Psoriazis vulgar - clasificare Clasificarea severităţii psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat de psoriazis, regiunea topografică afectată şi caracteristicile afectării cutanate sintetizate în scorul PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Pentru calculul suprafeţei tegumentare afectate se consideră că suprafaţa unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafaţa sa corporală (S corp). Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) şi se apreciază răspunsul terapeutic. - PSO cu afectare uşoară: afectare sub 2% din S corp; – PSO cu afectare medie: afectare 2 - 10% din S corp; – PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari, cuantificate prin scoruri de zona. Psoriazis - cuantificare rezultate terapeutice obţinute Evaluarea psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.
┌──────────┬───┬───────┬──────────┬──────────┐
│ │cap│trunchi│m. │m. │
│ │ │ │superioare│inferioare│
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Eritem │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Induraţie │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Descuamare│ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│subtotal │ │ │ │ │
│parţial │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│factorul A│ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│factor │0,1│0,3 x │0,2 x │0,4 x │
│corecţie │x │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Subtotal │ │ │ │ │
├──────────┼───┴───────┴──────────┴──────────┤
│PASI │ │
└──────────┴─────────────────────────────────┘
┌───────────────────┬───────────────────┐
│leziuni │fără marcate │
├─┬─────────────────┼───┬───┬───┬───┬───┤
│E│eritem │0 │1 │2 │3 │4 │
├─┼─────────────────┼───┼───┼───┼───┼───┤
│I│induraţie │0 │1 │2 │3 │4 │
├─┼─────────────────┼───┼───┼───┼───┼───┤
│D│descuamare │0 │1 │2 │3 │4 │
└─┴─────────────────┴───┴───┴───┴───┴───┘
┌──────────────────────────────────────┐
│factorul A corespunzător ariei │
│afectate │
├──┬───────────────────────────────────┤
│1 │pentru 10% │
├──┼───────────────────────────────────┤
│2 │pentru 10 - 30% │
├──┼───────────────────────────────────┤
│3 │pentru 30 - 50% │
├──┼───────────────────────────────────┤
│4 │pentru 50 - 70% │
├──┼───────────────────────────────────┤
│5 │pentru 70 - 90% │
├──┼───────────────────────────────────┤
│6 │pentru 90 - 100% │
└──┴───────────────────────────────────┘
Diagnosticul pacienţilor cu psoriazis vulgar - diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizează pe baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI , NAPSI, PSSI, ESIF etc.(alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.); – calitatea vieţii pacientului suferind de psoriazis vulgar se evaluează pe baza scorului DLQI respectiv cDLQI; – pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic; – pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde sever aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 2, Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliţi (sodiu, potasiu), examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti HVC. La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidenţă. În cazul afecţiunilor cronice care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate. Supravegherea terapeutică redată în prezentul protocol este obligatorie pentru toţi pacienţii cu psoriazis vulgar în tratament cu agent biologic. În funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare. Tratamentul pacienţilor cu psoriazis Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducând manifestările clinice până la pragul de torelabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecţiune cu evoluţie cronică, odată declanşată afecţiunea, bolnavul se va confrunta cu ea toată viaţa. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor evolutive nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice. Medicaţia utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă şi sigură în administrarea pe termen lung. Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaţionale (de exemplu terapia cu calcipotriol şi betametazonă, acid salicilic şi mometazonă, acid salicilic şi betametazonă), iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil asiguraţilor potrivit legislaţiei în vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunilor topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinaţii calcipotriol şi dermatocorticoid) sau loţiuni/soluţii (calcipotriol, dermatocorticoizi). Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete este eficient. Accesul pacienţilor la o cură completă de PUVA - terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicaţiei (8-metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu metotrexat sau cu ciclosporină sau cu retinoizi (acitretin) în funcţie de particularităţile cazului. Pentru remisiunea leziunilor de psoriazis se pot efectua şi tratamente combinate. Terapia sistemică actuală cu utilizarea de agenţi biologici (atât molecule originale cât şi biosimilarele acestora) induce remisiuni de lungă durată pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis. Protocol terapeutic cu terapii inovative (agenti biologici sau terapii cu molecule mici cu actiune intracelulara) la pacienţii suferinzi de psoriazis vulgar (cronic) în plăci şi placarde - populaţie ţintă Pacienţi cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde forme severe. Terapiile biologice disponibile în România • Adalimumab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Adulţi Adalimumab - original şi biosimilar este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic. Doza de Adalimumab - original şi biosimilar recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade. După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice pot beneficia de o creştere a frecvenţei dozei la 40 mg săptămânal (nota bene: pentru maxim 13 săptămâni, o singură dată). Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza cu o frecvenţă crescută, după cele maxim 13 săptămâni de administrare, doza se scade la 40 mg la două săptămâni (ritm de administrare uzual). Dacă nu se obţine ţinta terapeutică la doza cu frecvenţă crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare, se ia în considerare schimbarea agentului biologic. În cazul pierderii eficacităţii terapeutice la doza uzuală de administrare (non responderi secundari), la pacienţii care nu au beneficiat anterior de tratament cu frecvenţă crescută, se poate lua în calcul o singură dată aceeaşi atitudine terapeutică descrisă mai sus. Copii şi adolescenţi Adalimumab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii. Doza de adalimumab - original şi biosimilar recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maxim 40 mg per doză) administrată prin injecţie subcutanată săptămânal, pentru primele două doze şi ulterior o dată la două săptămâni. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă. Volumul injecţiei este ales în funcţie de greutatea pacientului (Tabelul 1). Tabelul 1: Doza de adalimumab - original şi biosimilar în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis vulgar
┌────────┬─────────────────────────────┐
│Greutate│Doza │
│pacient │ │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Doza de inducţie de 20 mg, │
│15 kg │urmată de doza de 20 mg │
│până la │administrată la două │
│< 30 kg │săptămâni începând cu prima │
│ │săptămână după doza iniţială │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Doza de inducţie de 40 mg, │
│ │urmată de doza de 40 mg │
│≥ 30 kg │administrată la două │
│ │săptămâni începând cu prima │
│ │săptămână după doza iniţială │
└────────┴─────────────────────────────┘
• Certolizumab pegol este un fragment Fab de anticorp monoclonal uamnizat,recombinat,impotriva factorului de necroza tumorala alfa,produs in E.coli,care a fost pegilat (atasat unei substante chimice numite polietilen glicol). Certolizumab pegol este indicat in tratamentul psoriazisului in placi moderat pana la sever la pacientii adulti care sunt eligibili pentru terapia biologica. Tratamentul se initiaza cu o doza de incarcare de 400 mg (administrat subcutanat) in saptamanile 0,2 si 4, dupa care se continua terapia cu o doza de 200 mg la fiecare doua saptamani. Poate fi luata in considerare o doza de 400 mg la fiecare doua saptamani pentru pacientii care nu raspund corespunzator ,pentru un interval de maxim 13 saptamani. Daca se obtine tinta terapeutica la doza crescuta dupa cele maxim 13 saptamani de administrare se revine la doza uzuala(de intretinere). Daca nu se obtine aceasta tinta terapeutica,se ia in considerare schimbarea agentului biologic. Continuarea terapiei trebuie evaluata cu atentie la pacientii care nu prezinta semne ale beneficiului terapeutic in primele 16 saptamani de tratament. Unii pacienti cu raspuns slab initial pot inregistra ulterior imbunatatiri prin continuarea tratamentului dupa 16 saptamani. • Etanercept - original şi biosimilar - este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN. Adulţi Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA). Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi. Alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână. Copii şi adolescenţi Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente. Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni. În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept - original şi biosimilar, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână. • Infliximab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat. Infliximab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA). Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab-original şi biosimilar. • Ixekizumab este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC. Adulti Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 şi 12, apoi doza de întreţinere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament. Copii si adolescenti Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste de 6 ani cu greutate corporală de minim 25 kg şi la adolescenţi care sunt eligibili pentru terapie biologică (care nu obtin control adecvat sau prezinta intoleranta la alte terapii sistemice sau fototerapie). Ixekizumab este destinat injectării subcutanate. Locurile de injectare pot fi alternate. Dacă este posibil, zonele de piele afectate de psoriazis trebuie evitate ca locuri de injectare. Soluţia nu trebuie agitată. Pentru copii cu vârsta sub 6 ani sau co o greutate sub 25 kg nu sunt disponibile date de siguranţă şi de eficacitate. Greutatea corporală a copiilor trebuie înregistrată şi măsurată periodic, înainte de administrare. În funcţie de greutatea corporală se stabileşte doza terapeutică. a. 25-50kg – Doza iniţială (S0) – 80 mg, ulterior din 4 în 4 săptămâni doza de 40 mg. Doza de 40 mg trebuie pregătită întotdeauna de către un cadru medical calificat. Se foloseşte seringa de 80 mg/1ml soluţie. Se elimină întreg conţinutul seringii preumplute într-un flacon steril din sticlă transparentă fără a se agita sau a se roti flaconul. Cu o seringa gradate de unică folosinţă şi cu un ac steril se extrag 0,5 ml (40 mg) din flacon. Se schimbă acul utilizat cu unul de 27g pentru a se efectua injecţia. Doza astfel pregătită se administrază la temperature camerei, în interval de maxim 4 ore de la deschiderea flaconului steril, de preferat cât mai repede posibil. Substanţa rămasă şi neutilizată se aruncă. b. >50kg – Doza iniţială (S0) – 160 mg, ulterior din 4 în 4 săptămâni doza de 80 mg. Se administrează direct din seringa preumplută. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament. • Secukinumab este un anticorp monoclonal complet uman recombinant obţinut în celule ovariene de hamster chinezesc. Secukinumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever, la adulţi care sunt candidaţi pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de secukinumab 300 mg prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, urmată de administrarea unei doze lunare de întreţinere. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament. • Ustekinumab - este un anticorp monoclonal IgGlk uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 p40 produs de o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN-ului. Adulti Ustekinumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen şi ultraviolete A). Posologia recomandată pentru ustekinumab este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Pacienţi cu greutate > 100 kg Pentru pacienţii cu greutatea > 100 kg doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la aceşti pacienţi, o doză de 45 mg a fost eficace. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare. Copii şi adolescenţi Tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste, cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care nu obţin un control adecvat sau prezintă intoleranţă la alte terapii sistemice sau fototerapii Doza recomandată de ustekinumab se administreaza în funcţie de greutatea corporală. Ustekinumab trebuie administrat în Săptămânile 0 şi 4 şi ulterior o dată la 12 săptămâni. Doza de ustekinumab în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi:
┌──────────────────────────┬───────────┐
│Greutatea corporală în │Doza │
│momentul administrării │recomandată│
│dozei │ │
├──────────────────────────┼───────────┤
│< 60 kg │0,75 mg/kg │
├──────────────────────────┼───────────┤
│≥ 60 - ≤ 100 kg │45 mg │
├──────────────────────────┼───────────┤
│> 100 kg │90 mg │
└──────────────────────────┴───────────┘
Pentru a calcula volumul injecţiei (ml) la pacienţii < 60 kg, utilizaţi formula următoare: greutatea corporală (kg) x 0,0083 (ml/kg). Volumul calculat trebuie rotunjit până la cea mai apropiată valoare de 0,01 ml şi trebuie administrat folosind o seringă gradată de 1 ml. Este disponibil un flacon de 45 mg pentru pacienţii copii şi adolescenţi care au nevoie de o doză inferioară celei de 45 mg. • Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet de tip IGG1 care are ca tinta IL23 (interleukina23 p19) exprimat pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat. Guselkumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severa la pacientii adulti care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza terapeutica recomandata este de 100 mg administrata subcutanat in saptamanile 0, 4, urmata de o doza de intretinere la fiecare 8 saptamani. Se poate lua in considerare oprirea tratamentului pentru pacientii care nu au prezentat niciun raspuns dupa 16 saptamani de tratament. • Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IGG1,care are ca tinta IL23 (interleukina23 p19), produs in celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat. Risankizumab este indicat in tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severa la pacientii adulti care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza terapeutica recomandata este de 150 mg administrata subcutanat in saptamanile 0, 4 si apoi la intervale de 12 saptamani. Pentru pacientii care nu prezinta niciun raspuns dupa 16 saptamani trebuie luata in considerare oprirea tratamentului.La unii pacienti cu raspuns slab,raspunsul se poate imbunatati prin continuarea tratamentului pe o perioada mai lunga de 16 saptamani • Tildrakizumab este un anticorp monoclonal IgG1/k umanizat produs în celule de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN-ului recombinat. Tildrakizumab se leagă în mod specific de subunitatea proteinei p19 a citokinei interleukină-23 (IL-23) şi inhibă interacţiunea acesteia cu receptorul IL-23 (o citokină care apare în mod natural în corp şi care este implicată în răspunsurile inflamatorii şi imunitare). Prin această acţiune Tildrakizumab inhibă eliberarea de citokine şi chemokine proinflamatorii. Tildrakizumab este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic. Doza recomandată de Tildrakizumab este de 100 mg administrată prin injecţie subcutanată în săptămânile 0 şi 4 şi ulterior la interval de 12 săptămâni. Pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 90 kg la care după trei luni nu s-a obţinut un răspuns satisfăcător sau care pe parcursul terapiei încep să piardă răspunsul se poate utiliza doza de 200 mg pentru o perioadă de maxim 6 luni şi numai o singură data. La întreruperea tratamentului, trebuie adoptată o atitudine atentă la pacienţii care nu au demonstrat niciun răspuns după 28 de săptămâni de tratament. Tildrakizumab se administrează prin injecţie subcutanată. Locurile de injectare trebuie alternate. Tildrakizumab nu trebuie injectat în zone unde pielea este afectată de psoriazis în plăci sau este sensibilă, învineţită, eritematoasă sau infiltrată. Terapii cu molecule mici cu actiune intracelulara disponibile in Romania • Apremilast este un inhibitor cu molecule mici al fosfodiesterazei de tip 4 (PDE4) cu administrare orală. Apremilast acţionează la nivel intracelular si moduleaza o reţea de mediatori proinflamatori. Inhibarea PDE4 creşte valorile intracelulare ale cAMP, ceea ce la rândul său reglează descrescător răspunsul inflamator modulând exprimarea TNF-α, IL-23, IL-17 şi a altor citokine inflamatorii. Doza recomandată de apremilast este de 30 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi (dimineaţa şi seara), la interval de aproximativ 12 ore, fără restricţii alimentare. Este necesar un program iniţial de creştere treptată a dozelor. Dacă pacienţii omit o doză, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Dacă se apropie ora pentru următoarea doză, doza omisă nu trebuie administrată, iar doza următoare trebuie administrată la ora obişnuită. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici sau terapii cu molecule mici cu actiune intracelulara pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor adulţi pentru tratamentul cu agenţi biologici: - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI >10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari-cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni Cand pacientul prezinta leziuni atat in zonele speciale cat si in alte zone ale corpului si se pot calcula ambele scoruri(de ex. PASI si PSSI) se ia in consideratie scorul cel mai sever şi - DLQI ≥ 10 şi - pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi - eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: • a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale (NAPSI, PSSI, ESIF) de la iniţierea tratamentului şi - îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu): o metotrexat 15 mg - 30 mg/săptămână () acitretin 25 - 50 mg zilnic () ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic () fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA terapie (minim 4 sedinte/saptamana) sau • a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau • pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau • are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii (cu vârstă între 4 şi 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor copii (4 - 18 ani) pentru tratamentul cu agenţi biologici: - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari - cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni . Cand pacientul prezinta leziuni atat in zonele speciale cat si in alte zone ale corpului si se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI si PSSI) se ia in consideratie scorul cel mai sever. şi - pacientul are vârstă între 4 - 18 ani şi - scor cDLQI ≥ 10 şi - pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi - eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează (îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii): • a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la iniţierea tratamentului şi îmbunătăţire a scorului cDLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu): () metotrexat 0,2 - 0,7 mg/kg corp/săptămână () acitretin 0,5 - 1 /kg corp zilnic () ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic - conform RCP () fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA la pacient peste vârsta de 12 ani sau • a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau • pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau • are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. Criterii de alegere a terapiei biologice/terapie cu molecule mici cu actiune intracelulara Alegerea agentului biologic/molecula mica cu actiune intracelulara se va face cu respectarea legislatiei in vigoare în funcţie de caracteristicile clinice ale bolii, de vârsta pacientului, de comorbidităţile pre-existente, de experienţa medicului curant şi de facilităţile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). Consimţământul pacientului Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul sau la initierea terapiei cu molecule mici cu actiune intracelulara (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 4 - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3). Registrul de pacienţi Este obligatorie introducerea pacienţilor în registrul de psoriazis în perioada terapiei conventionale sistemice la iniţierea terapiei biologice sau cu molecule mici cu acţiune intracelulară, la evaluările de trei luni, de şase luni şi pentru fiecare evaluare. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici/terapie cu molecule mici cu actiune intracelulara Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice. Se vor exclude (contraindicaţii absolute): 1. pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste; 2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepţia acelor terapii pentru care aceasta contraindicatie nu se regaseste in rezumatul caracteristicilor produsului); 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, infliximab,certolizumab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab, guselkumab, risankizumab la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (exceptie pentru situatii de urgenta unde se solicita avizul explicit al medicului infectionist) 5. hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepţie: pentru pacienţii aflaţi în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecţionist/gastroenterolog); 6. orice contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici. Contraindicaţii relative: 1. PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina 2. infecţie HIV sau SIDA 3. sarcina şi alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 4. readministrarea după un interval liber de peste 20 săptămâni în cazul infliximab necesită precauţii conform rezumatului caracteristicilor produsului; 5. afecţiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 6. boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 7. se recomandă iniţierea terapiei cu agenţi biologici după consult de specialitate gastroenterologie şi/sau de boli infecţioase la pacienţii care asociază afecţiuni hepato-biliare (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs). 8. orice contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici. EVALUAREA TRATAMENTULUI Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice. Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariţiei unor evenimente medicale care necesită intervenţia medicului. Eficacitatea clinică se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice. Ţinta terapeutică se defineşte prin: - scăderea cu 50% a scorului PASI faţă de momentul iniţial (inclusiv 50% din scorurile specifice pentru regiunile topografice speciale afectate - NAPSI, PSSI, ESIF) cu un obiectiv pe temen lung de a ajunge la o remisiune a leziunilor in medie de 90%. Cand pacientul prezinta leziuni atat in zonele speciale cat si in alte zone ale corpului si se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI si PSSI) se ia in consideratie scorul cel mai sever. şi - scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial cu un obiectiv pe termen lung de a ajunge la o valoare absoluta de cel mult 2. Întreruperea tratamentului cu un agent biologic/ molecula mica cu actiune intracelulara se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu s-a obţinut ţinta terapeutică. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deşi pacientul se încadra în ţinta terapeutică - de ex. sarcina,interventie chirurgicala etc), tratamentul poate fi reluat cu acelaşi medicament (cu excepţia Infliximab, conform rezumatul caracteristicilor produsului), după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice. Daca se intrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesara reluarea terapiei conventionala sistemica si doar in cazul unui pacient nonresponder (conform definitiei anterioare) sau care prezinta reactii adverse importante si este eligibil conform protocolului se poate initia o terapie biologica. Daca intreruperea tratamentului biologic este de durata mai mica si pacientul este responder conform definitiei de mai sus,se poate continua terapia biologica. Calendarul evaluărilor: 1. evaluare pre-tratament 2. evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni pentru toate preparatele biologice/ molecula mica cu actiune intracelulara 3. prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice/moleculă mică cu acţiune intracelulară. 4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice (vezi 3). 1. Evaluarea pre-tratament Pacientul trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu agent biologic/ molecula mica cu actiune intracelulara (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigaţii:
┌────────────────┬─────────────────────┐
│Severitatea │PASI (sau scoruri de │
│bolii │zonă NAPSI, PSSI, │
│ │ESIF) şi DLQI │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(simptomatologie│ │
│şi examen │ │
│clinic) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- testul cutanat │
│Infecţie TBC*) │tuberculinic sau │
│ │- IGRA │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├─────────────────────┤
│ │- creatinina, uree, │
│ │electroliţi (Na+, │
│ │K+), TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT │
│Teste serologice├─────────────────────┤
│ │- hepatita B (AgHBs) │
│ ├─────────────────────┤
│ │- hepatita C (Ac anti│
│ │HVC) │
│ ├─────────────────────┤
│ │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Radiologie │Radiografie │
│ │cardio-pulmonară │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificative │ │
└────────────────┴─────────────────────┘
*) nu este necesara pentru initierea tratamentului cu molecula mica cu actiune intracelulara 2. Evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic/ molecula mica cu actiune intracelulara prin următoarele investigaţii:
┌────────────────┬─────────────────────┐
│Severitatea │PASI (sau scoruri de │
│bolii │zonă) şi DLQI │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(simptomatologie│ │
│şi examen │ │
│clinic) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├─────────────────────┤
│Teste serologice│- creatinina, uree, │
│ │electroliţi (Na+, │
│ │K+), TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificative │ │
└────────────────┴─────────────────────┘
3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice/ molecula mica cu actiune intracelulara
┌─────────────┬────────────────────────┐
│ │PASI (atingerea PASI 50)│
│ │sau scoruri de zonă │
│Severitatea │reduse la jumătate │
│bolii │(NAPSI,PSSI,ESIF) şi │
│ │DLQI (scăderea scorului │
│ │cu 5 puncte) │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │HLG, VSH │
│ ├────────────────────────┤
│Teste │creatinina, uree, │
│serologice │electroliţi (Na+, K+), │
│ │TGO (ASAT), TGP (ALAT), │
│ │GGT │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Urina │Analiza urinii │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │după caz │
│semnificative│ │
└─────────────┴────────────────────────┘
4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice
┌─────────────────────────────────┬────────────────┐
│ │Monitorizare │
├────────────────┬────────────────┼────────────────┤
│ │- PASI │ │
│ │(menţinerea PASI│ │
│ │50) sau scoruri │ │
│ │de zonă reduse │ │
│ │la jumătate, │ │
│ │faţă de valoarea│ │
│Severitatea │iniţială (NAPSI,│la fiecare 6 │
│bolii │PSSI, ESIF) │luni │
│ │- DLQI │ │
│ │(menţinerea │ │
│ │reducerii │ │
│ │scorului cu 5 │ │
│ │puncte faţă de │ │
│ │valoarea │ │
│ │iniţială). │ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Manifestări │ │
│ │clinice │ │
│ │(simptome şi/sau│ │
│Stare generală │semne) sugestive│ │
│(simptomatologie│pentru: │la fiecare 6 │
│şi examen │infecţii, boli │luni │
│clinic) │cu │ │
│ │demielinizare, │ │
│ │insuficienţă │ │
│ │cardiacă, │ │
│ │malignităţi etc.│ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │Dupa primele 12 │
│ │ │luni pentru │
│ │ │pacienţii care │
│ │ │nu au avut │
│ │ │chimioprofilaxie│
│ │ │în acest │
│ │ │interval este │
│ │ │obligatorie │
│ │ │testarea │
│ │ │cutanata sau │
│ │ │IGRA. Incepand │
│ │ │cu al doilea an │
│ │ │si pentru │
│ │ │acestia se │
│ │ │solicita doar │
│ │- testul cutanat│avizul medicului│
│Infecţie TBC │tuberculinic sau│pneumolog │
│ │- IGRA*) │Pentru ceilalţi │
│ │ │pacienţi doar │
│ │ │evaluarea anuală│
│ │ │a medicului │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │ │Daca se │
│ │ │considera │
│ │ │necesar de catre│
│ │ │medicul │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │ │sau dermatolog │
│ │ │se efectueaza │
│ │ │din nou │
│ │ │analizele (test │
│ │ │cutanat sau │
│ │ │IGRA). │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │HLG, VSH │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │creatinina, │ │
│ │uree, │ │
│ │electroliţi │la fiecare 6 │
│ │(Na+, K+), TGO │luni │
│Teste serologice│(ASAT), TGP │ │
│ │(ALAT), GGT │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │hepatita B │anual │
│ │(AgHBs) │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │hepatita C (Ac │anual │
│ │anti HVC) │ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Urina │analiza urinii │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Radiologie │radiografie │anual │
│ │cardio-pulmonară│ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Alte date de │ │ │
│laborator │după caz │după caz │
│semnificative │ │ │
└────────────────┴────────────────┴────────────────┘
*) nu este necesara pentru tratamentul cu molecula mica cu actiune intracelulara Recomandări privind evaluarea infecţiei TBC Tuberculoza este o complicaţie potenţial fatală a tratamentului cu agenţi biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toţi pacienţii înainte de a se iniţia tratamentul cu agenţi biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero- anterioară şi un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tuberculinic (TCT), fie IGRA (interferon- gamma release assay cum este de exemplu: Quantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică), indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în funcţie de localizare. Sunt consideraţi cu risc crescut de tuberculoză pacienţii care prezintă cel puţin una din următoarele caracteristici: - test imunodiagnostic pozitiv: TCT ≥ 5 mm (diametru transversal al induraţiei) sau QFTG ≥ 0,35 UI/mL (în condiţiile unui test valid); – leziuni pulmonare sechelare fibroase/calcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat > 1 cm3, fără istoric de tratament de tuberculoză; – contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+. Tratamentul cu agenţi biologici se recomandă a fi iniţiat după minim o lună de tratament al ITBL (infecţia tuberculoasă latentă); în situaţii speciale (urgenţă) el poate fi început şi mai devreme cu acordul medicului pneumolog. Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienţilor sub tratament cu agenţi biologici pe toată durata lui prin: - monitorizarea clinică şi educaţia pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii. – repetarea testului imunodiagnostic (de preferinţă acelaşi cu cel iniţial) dupa 12 luni în cazul în care primul test a fost negativ şi pacientul nu a avut altă indicaţie de tratament al ITBL, apoi doar consult anual cu avizul medicului pneumolog. – Pacientul care a urmat un tratament complet şi corect a unei ITBL după evaluarea iniţială cu un test imunodiagnostic pozitiv, nu necesită repetarea testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absenţa persistenţei ITBL, doar consult anual cu avizul medicului pneumolog. Schimbarea agentului biologic/ molecula mica cu actiune intracelulara În cazul pacienţilor care la evaluare nu ating sau nu menţin ţinta terapeutică la tratamentul cu un agent biologic sau cu moleculă mică cu acţiune intracelulară sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior sau cu o molecula mica cu actiune intracelulara. Este permisă schimbarea agentului biologic cu un alt agent biologic (alt DCI) din aceeaşi clasă terapeutică doar o singură dată succesiv. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul său original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după biosimilarul său ce nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. În cazul schimbării agentului biologic, se recomandă respectarea prevederilor din rezumatul caracteristicilor fiecărui produs. Se poate schimba terapia biologică cu cea cu moleculă mică cu acţiune intracelulară sau invers, cu respectarea condiţiilor de schimbare prezentate mai sus. PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază de medici din specialitatea dermatologie- venerologie şi se continuă de către medicul din specialitatea dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii medicale. Evaluările (PASI sau scoruri de zonă şi DLQI) se efectuează numai de către medicul din specialitatea dermato-venerologie. Este obligatoriu completarea dosarului după fiecare evaluare. ANEXA 1 SCORUL DLQI pentru adulţi şi SCORUL CDLQI pentru copii Scorul DLQI Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată. Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: Scorul DLQI pentru adulţi
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Unitatea │ │
│sanitară: │Data: Diagnostic: │
│Nume pacient: │Nume si parafa │
│Semnătura │medic: │
│pacient: │Scor: │
│Adresa: │ │
└─────────────────┴────────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da/Nu-Nerelevant Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (c)AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin – 2 pentru "mult – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Unitatea │Scor: │
│sanitară: │Vârsta: │
│Data: │Nume si parafa │
│Nume: │medic: │
│Nume părinţi: │Diagnostic: │
│Adresa: │ │
└─────────────────┴────────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală? Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (c)M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin" – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. ANEXA 2 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară DATE GENERALE Pacient: Nume .......... Prenume .......... Data naşterii (zi/lună/an): .../..../........ CNP: [][][][][][][][][][][][][] Adresă corespondenţă/telefon: ..................................................... Pacientul a semnat declaraţia de consimţământ DA [] NU [] Anexaţi un exemplar DA [] NU [] Nume medic de familie + adresă corespondenţă: .......... Medic curant dermatolog: Nume .......... Prenume .......... Unitatea sanitară .......... Adresa de corespondenţă .......... Telefon: .......... Fax .......... E-mail .......... Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii).
┌────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică │ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli │ │ │ │
│demielinizante │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat -│ │ │ │
│tratament cu: │ │ │ │
│dietă [ ] oral [│ │ │ │
│] insulină [ ] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice │ │ │ │
│locale [ ] - │ │ │ │
│generale [ ] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii │ │ │ │
│postperfuzionale│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Diagnostic cert de psoriazis: anul .......... luna .......... Data debutului: anul .......... luna .......... La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie, cu parafa şi semnătura medicului anatomopatolog şi autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │întreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reacţii │
│ │ │ │ │adverse*), │
│ │ │ │ │ineficienţă │
│ │ │ │ │etc.) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘
*) termenul de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la altă terapie actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│1. │ │ │ │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│2. │ │ │ │
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS:
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Data │Observaţii │
│Medicament│Doză│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUARE CLINICĂ: Data: ........../........../.......... Greutate (kg): .......... Talie (cm): ..........
┌───────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor DLQI │ │ │ │
│(se vor │ │ │ │
│anexa │ │ │ │
│formularele│ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│pacient ŞI │ │ │ │
│SEMNATE ŞI │ │ │ │
│PARAFATE DE│ │ │ │
│MEDICUL │ │ │ │
│DERMATOLOG │ │ │ │
│CURANT) │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Regiuni │ │ │ │
│topografice│ │ │ │
│speciale │ │ │ │
│afectate │ │ │ │
│(DA/NU) │ │ │ │
│NAPSI │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│PSSI │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│ESIF │ │ │ │
└───────────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemogramă: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sodiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Potasiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC/moleculă mică cu acţiune intracelulară PROPUS: INIŢIERE [] Agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară (denumire comercială) .......... (DCI) ..........
┌─┬────────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │interval │data │doza│mod │
│ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │
├─┼────────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │
│ │luni │ │ │ │
└─┴────────────┴─────────────┴────┴────────────┘
CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC/moleculă mică cu acţiune intracelulară (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI) Agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară (denumire comercială) .......... (DCI) .......... DOZĂ de continuare .......... Interval de administrare .......... Mod de administrare .......... SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [] Agent biologic/moleculă mică cu acţiune intracelulară ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) .......... (DCI) .......... Agent biologic nou introdus/moleculă mică cu acţiune intracelulară (denumire comercială) .......... (DCI) ..........
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice/ moleculă mică cu acţiune intracelulară vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): ....................................... IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): .................... X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Bună [] Necorespunzătoare [] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: .................. NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de Psoriazis. Este obligatorie introducerea în Registrul Naţional de Psoriazis şi a pacienţilor care au terapie convenţională sistemică din momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de către medicul dermatolog curant (cu menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultaţie, reţeta etc) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare a atingerii ţintei terapeutice, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice/ moleculă mică cu acţiune intracelulară şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Declaraţie de consimţământ pacient adult DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul/Subsemnata .............. menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv într-o eventuală sarcină şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date. Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor. [] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog. Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr...........
┌─────────────────────┬───────────────────────────┐
│Pacient: (completaţi │Medic: (completaţi cu │
│cu MAJUSCULE) │majuscule) │
│NUME │NUME │
│.....................│...........................│
│PRENUME │PRENUME │
│.................... │.................... │
├─────────────────────┼───────────────────────────┤
│Semnătura pacient: │ │
│Data: .../..... │Semnătura şi parafa medic: │
│/........... │ │
└─────────────────────┴───────────────────────────┘
ANEXA 3 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului pediatric (4 - 18 ani) cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic PACIENT Nume .......... Prenume .......... Data naşterii: [][][][][][][][][][] CNP: [][][][][][][][][][][][][] Adresa ......................................................... Telefon ..................................... Medic curant dermatolog: Nume ..................... Prenume ................... Unitatea sanitară ...................... Adresa de corespondenţă .................... Telefon: .......... Fax .......... E-mail .......... Parafa: ...................... Semnătura: ......................... I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică │ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli │ │ │ │
│demielinizante │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat -│ │ │ │
│tratament cu: │ │ │ │
│dietă [ ] oral [│ │ │ │
│] insulină [ ] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice │ │ │ │
│locale [ ] - │ │ │ │
│generale [ ] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii │ │ │ │
│postperfuzionale│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Diagnostic cert de psoriazis: anul .......... luna .......... Data debutului: anul .......... luna .......... La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌──────────┬────┬─────────┬────────────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │ │ │întreruperii,│
│Medicament│Doza│Data │Data │reacţii │
│ │ │începerii│întreruperii│adverse, │
│ │ │ │ │ineficienţă │
│ │ │ │ │sau a fost │
│ │ │ │ │bine tolerat)│
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
└──────────┴────┴─────────┴────────────┴─────────────┘
În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la MTX, furnizaţi detalii privitor la altă terapie de fond actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE
┌──┬───────┬────┬──────────────────────┐
│ │ │Din │Puteţi confirma că │
│ │Doza │data│pacientul foloseşte │
│ │actuală│de │continuu această doză?│
│ │ │ │DA/NU │
├──┼───────┼────┼──────────────────────┤
│1.│ │ │ │
├──┼───────┼────┼──────────────────────┤
│2.│ │ │ │
└──┴───────┴────┴──────────────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Data │Observaţii │
│Medicament│Doza│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUARE CLINICĂ Data: ........../........../.......... Greutate (kg): .......... Talie (cm): ..........
┌───────────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor cDLQI (se │ │ │ │
│vor anexa │ │ │ │
│formularele │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│părinţi sau │ │ │ │
│aparţinătorilor│ │ │ │
│legali) │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Regiuni │ │ │ │
│topografice │ │ │ │
│speciale │ │ │ │
│afectate (DA/ │ │ │ │
│NU) │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│NAPSI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│PSSI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│ESIF │ │ │ │
└───────────────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemograma: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sodiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Potasiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [] Agent biologic (denumire comercială) .......... (DCI) ..........
┌─┬────────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │interval │data │doza│mod │
│ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │
├─┼────────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │
│ │luni │ │ │ │
└─┴────────────┴─────────────┴────┴────────────┘
CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI DE LA INIŢIERE ŞI APOI DIN 6 ÎN 6 LUNI) Agent biologic (denumire comercială) .......... (DCI) .......... DOZĂ de continuare .......... Interval de administrare .......... Mod de administrare .......... SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [] Agent biologic ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) .......... (DCI) .......... Agent biologic nou introdus (denumire comercială) .......... (DCI) ..........
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): ..................... IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ..................... X. Complianţa la tratament: Bună [] Necorespunzătoare [] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: .......... NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Naţional de psoriazis. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, apoi la 6 luni de la iniţiere şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc.) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric CONSIMŢĂMÂNT PACIENT Copilul ......................., CNP copil: [][][][][][][][][][][][][] Subsemnaţii ..................., CNP: [][][][][][][][][][][][][] CNP: [][][][][][][][][][][][][] (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor) Domiciliaţi în str. .........., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ..., ap. ..., sector .........., localitatea .........., judeţul .........., telefon .........., în calitate de reprezentant legal al copilului .........., diagnosticat cu .......... sunt de acord să urmeze tratamentul cu .......... Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice. Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. [] (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog. Medicul specialist care a recomandat tratamentul: .......... Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului ..........
┌────┬─────────────────────────────────────────────────┐
│ │Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali │
│ ├─────────────────────────────────────────────────┤
│ │.................................................│
│Data├─────────────────────────────────────────────────┤
│ │.................................................│
│ ├─────────────────────────────────────────────────┤
│ │Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 │
│ │ani) (facultativ) │
├────┼─────────────────────────────────────────────────┤
│ │.................................................│
├────┴─────────────────────────────────────────────────┤
│Semnătura şi parafa medicului │
└──────────────────────────────────────────────────────┘
" 33. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 20 cod (LB01B): HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 20 cod (LB01B): HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB 1. HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI NAIVI 1.1. Criterii de includere în tratament: • biochimic: - ALT peste valoarea normală • virusologie: - AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări – Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe – IgG antiHVD negativ; – ADN - VHB >/= 2000 UI/ml • Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest, Fibroscan sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal şi viremie VHB > 2000 ui/ml, la iniţierea medicaţiei antivirale. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). În cazul în care se utilizează Fibroscan este necesară o valoare de cel puţin 7 KPa. • Evaluarea histologică, virusologică şi biochimică nu va avea o vechime mai mare de 6 luni. 1.2. Opţiuni terapeutice la pacientul naiv • Entecavir - Doza recomandată: 0,5 mg/zi – Durata terapiei: - până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. Situaţii în care este indicat Entecavir faţă de Tenofovir disoproxil fumarat: - vârsta peste 60 ani – boala osoasă (situaţii clinice care necesită administrarea de corticosteroizi cronic, osteoporoză) – boli renale (rata filtrării glomerulare < 60 ml/min/1.73 mp, albuminurie > 30 mg/24 h, fosfat seric < 2.5 mg/dl, hemodializă) Observaţii La pacientul cu insuficienţă renală doza de entecavir trebuie adaptată în funcţie de clearance-ul creatininei (tabel 1) • Tenofovir - Doza recomandată: 245 mg/zi – Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. Observaţii În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearance-ul creatininei. Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearance- ul creatininei (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir. • Adefovir: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă şi reacţiile adverse renale frecvente. - Doza recomandată: 10 mg/zi – Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii • Lamivudina: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă. Doar în situaţii speciale: reacţii adverse, intoleranţă sau contraindicaţii de administrare Entecavir sau Tenofovir. - Doza recomandată: 100 mg/zi – Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. Tabel 1 - Adaptarea dozelor de analogi nucleozidici/nucleotidici (ANN) în funcţie de clearence-ul la creatinină
┌─────────────┬─────────────────────┬─────────┬─────────┐
│ │Entecavir*) │ │ │
│ ├────────┬────────────┤ │ │
│Clearence-ul │ │Pacienţi cu │ │ │
│creatininei │Pacienţi│rezistenţă │Adefovir │Tenofovir│
│(ml/min) │naivi la│la │ │ │
│ │ANN │lamivudină │ │ │
│ │ │sau ciroză │ │ │
│ │ │decompensată│ │ │
├─────────────┼────────┼────────────┼─────────┼─────────┤
│> 50 │0,5 mg/ │1 mg/zi │10 mg/zi │245 mg/zi│
│ │zi │ │ │ │
├─────────────┼────────┼────────────┼─────────┼─────────┤
│ │0,25 mg/│0,5 mg/zi │ │ │
│30 - 49 │zi sau │sau 1 mg la │10 mg la │245 mg la│
│ │0,5 mg │48 h │48 h │48 h │
│ │la 48 h │ │ │ │
├─────────────┼────────┼────────────┼─────────┼─────────┤
│ │0,15 mg/│0,3 mg/zi │ │ │
│10 - 29 │zi sau │sau 1 mg la │10 mg la │245 mg la│
│ │0,5 mg │72 h │72 h │72 - 96 h│
│ │la 72 h │ │ │ │
├─────────────┼────────┼────────────┼─────────┼─────────┤
│ │0,05 mg/│ │ │ │
│ │zi sau │0,1 mg/zi │Nu se │Nu se │
│< 10 │0,5 mg │sau 1 mg la │recomandă│recomandă│
│ │la 7 │7 zile │ │ │
│ │zile │ │ │ │
├─────────────┼────────┼────────────┼─────────┼─────────┤
│pacienţi │0,05 mg/│ │10 mg la │ │
│hemodializaţi│zi sau │0,1 mg/zi │7 zile, │245 mg la│
│**) sau │0,5 mg │sau 1 mg la │după │7 zile │
│dializă │la 7 │7 zile │dializă │ │
│peritoneală │zile │ │ │ │
└─────────────┴────────┴────────────┴─────────┴─────────┘
*) la doză < 0,5 mg de entecavir se recomandă soluţie orală. Dacă soluţia orală nu este disponibilă se vor administra comprimate cu spaţierea dozelor **) în zilele cu hemodializă entecavirul se va administra după şedinţa de hemodializă • Interferon pegylat ɑ-2a*) *) ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon – Doza recomandată: 180 mcg/săpt – Durata terapiei: 48 de săptămâni 1.3. Decizia terapeutică iniţială - algoritm (fig. 1) Fig. 1 - Algoritm de tratament în hepatita cronică VHB - decizia terapeutică iniţială (a se vedea imaginea asociată) 1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir, tenofovir sau lamivudină În tabelul 2 sunt prezentate tipurile de răspuns la tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidici Tabel 2 - Tipuri de răspuns în timpul terapiei cu analogi nucleozidici/nucleotidici
┌────────────┬─────────────────────────┐
│Tip de │Definiţie │
│răspuns │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Lipsa scăderii viremiei │
│ │cu cel puţin 1 log10 după│
│Lipsa de │12 spt de terapie │
│răspuns │Lipsa scăderii viremiei │
│ │cu cel puţin 2 log10 după│
│ │24 spt de terapie │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Răspuns │Viremie nedetectabilă │
│virusologic │după 48 spt de terapie │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Scăderea cu mai mult de 2│
│ │log a viremiei VHB fără │
│ │obţinerea │
│ │nedetectabilităţii la 24 │
│ │de săptămâni de terapie │
│ ├─────────────────────────┤
│ │- pentru pacienţii care │
│ │primesc antiviralele cu │
│ │bariera genetică joasă │
│ │(Lamivudina, Adefovir) şi│
│ │care au viremie │
│ │detectabilă la 48 spt se │
│ │impune schimbarea │
│ │terapiei antivirale │
│ │- rezistenţa la │
│ │lamivudină - ideal a se │
│ │administra tenofovir. │
│ ├─────────────────────────┤
│ │- pentru pacienţii care │
│ │primesc antivirale cu │
│ │barieră genetică înaltă │
│ │(Tenofovir, Entecavir) şi│
│ │care au viremie │
│ │detectabilă la 48 de spt │
│ │însă dinamica viremiilor │
│ │arată o scădere evidentă │
│Răspuns │a valorilor acestora, se │
│parţial │poate continua schema │
│ │terapeutică. Se consideră│
│ │că o viremie de sub 1000 │
│ │ui/ml este o viremie │
│ │acceptabilă pentru │
│ │continuarea terapiei. │
│ │Dacă după 6 luni se │
│ │constată că viremia are │
│ │tendinţa la creştere, │
│ │este necesară înlocuirea │
│ │schemei antivirale. Va fi│
│ │considerată eşec │
│ │terapeutic doar situaţia │
│ │în care viremia │
│ │înregistrează o valoare │
│ │sub 1000 ui/ml însă a │
│ │scăzut cu mai puţin de 2 │
│ │log10 faţă de valoarea │
│ │anterioară terapiei. │
│ │- rezistenţa la entecavir│
│ │- switch la tenofovir │
│ │- rezistenţa la tenofovir│
│ │- deşi nu a fost │
│ │semnalată până în │
│ │prezent, se recomandă fie│
│ │switch la entecavir, fie │
│ │adăugare entecavir │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Breakthrough│creşterea cu mai mult de │
│virusologic │1 log10 a viremiei HBV │
│ │faţă de nadir │
└────────────┴─────────────────────────┘
● Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea: - ALT – ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistenţă primară şi se opreşte tratamentul. ● Evaluarea ulterioară a pacienţilor se va face din punct de vedere virusologic astfel: - La 6 luni interval până la obţinerea unei viremii nedetectabile – Anual pentru pacienţii care au ajuns la viremie nedetectabilă Această evaluare va cuprinde: - ALT; – AgHBs/AcHBs; AgHBe/AcHBe în cazul pacienţilor cu AgHBe pozitiv. – ADN-VHB. ● În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua până la dispariţia Ag HBs ● Se poate opri tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la pacienţii cu hepatita cronică B AgHBe pozitivă dacă se obţine ADN-VHB nedetectabil şi seroconversie în sistemul HBe, după 6 - 12 luni de terapie antivirală de consolidare. La latitudinea medicului curant, la această categorie de pacienţi se poate continua tratamentul până la dispariţia AgHBs. ● Se poate lua în considerare oprirea tratamentului cu analogi nucleosidici/nucleotidici numai la pacienţii non-cirotici la care s-au realizat cel puţin 3 ani de supresie virală susţinută şi numai dacă aceşti pacienţi pot fi monitorizaţi foarte atent după oprirea tratamentului antiviral ● Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei la o valoare mai mare de 1000 ui/ml sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic. ● Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice. ● Dispariţia AgHBs va impune întreruperea tratamentului antiviral după şase luni de tratament de consolidare, indiferent de apariţia sau nu a Ac anti HBs. Monitorizarea terapiei antivirale cu analogi nucleozidici/nucleotidici - algoritm terapeutic (fig. 2) Figura 2 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici (a se vedea imaginea asociată) În cazul semnalării rezistenţei la un analog nucleozidic/nucleotidic, schema terapeutică va fi modificată conform algoritmului de mai jos (fig. 3). Figura 3 - Modificarea schemei terapeutice în cazul rezistenţei la analogii nucleozidici/nucleotidici (a se vedea imaginea asociată) 1.5. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a În tabelul 3 sunt prezentate tipurile de răspuns în timpul terapiei cu interferon Tabel 3 - Tipuri de răspuns la tratamentul cu interferon
┌───────────┬──────────────────────────┐
│Tip de │Definiţie │
│răspuns │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │• la pacienţii cu hepatită│
│Lipsa de │cronică VHB Ag HBe pozitiv│
│răspuns │Ag HBs cantitativ > 20000 │
│ │UI/ml la 24 săpt. de │
│ │tratament │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │• scăderea viremiei cu cel│
│ │puţin 2 log10 faţă de │
│Răspuns │valoarea iniţială după 24 │
│virusologic│spt de tratament │
│ │• viremie HBV sub 2000 ui/│
│ │ml la 48 de săptămâni de │
│ │terapie │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │• seroconversie în sistem │
│Răspuns │HBe pentru pacienţii HBe │
│serologic │pozitivi │
│ │• seroconversie HBs pentru│
│ │pacienţii HBe negativi │
└───────────┴──────────────────────────┘
● Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a: (fig. 4) - pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi Ac HBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 săpt. post-terapie – verificarea viremiei la 24 săpt., la 48 săpt şi la 24 săpt. după terminarea terapiei – iniţierea unei noi scheme terapeutice după tratamentul cu interferon/analogi se va face la mai mult de 24 spt de la terminarea terapiei cu îndeplinirea criteriilor de iniţiere (reevaluare histologică, virusologică şi biochimică la momentul solicitării noii scheme terapeutice) ● Evaluare în timpul terapiei: - Urmărire lunară hemoleucograma completă şi ALT, TSH la 3 luni ● Evaluare după terminarea terapiei antivirale: - se va face la 6 luni şi la 12 luni de la sfârşitul tratamentului cu Peginterferon: AST, ALT, Ag HBs, Ac anti HBs, Ag HBe, Ac anti- HBe, viremie VHB, precum şi evaluarea activităţii necroinflamatorii şi fibrozei hepatice prin Fibromax/Fibroscan/biopsie hepatică. Se va institui tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici dacă sunt întrunite criteriile de iniţiere a tratamentului antiviral. 2. HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI PRETRATAŢI Categorii de pacienţi pretrataţi: I. Pacienţi pretrataţi cu lamivudină Criterii de includere în tratament: ● Identice cu pacienţii naivi a. Terapie cu lamivudină oprită cu mai mult de 6 luni anterior (fără a putea demonstra rezistenţa la lamivudină) Opţiuni terapeutice ● Entecavir - Doza recomandată: 1 mg/zi*) *) în cazul pacienţilor cu eşec la lamivudină, rata de răspuns virusologic (viremie < 300 copii/ml) la doar 30 - 40% dintre subiecţi, AASLD, EASL, APSL recomandă tenofovir. Se poate utiliza entecavir 1 mg doar la pacienţii care au fost pretrataţi cu lamivudină (şi la care lamivudina a fost oprită de peste 6 luni) fără a putea demonstra rezistenţa la aceasta. – Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. – Se adaptează doza la clearence-ul la creatinină (vezi tabel 1) sau ● Tenofovir - Doza recomandată: 245 mg/zi – Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. – În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină. Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir. sau ● Interferon pegylat α-2a*) *) ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon – Doza recomandată: 180 mcg/săpt – Durata terapiei: 48 de săptămâni b. Pacienţi cu lipsă de răspuns sau eşec terapeutic în timpul terapiei cu lamivudină Criterii de includere în tratament: ● Pacienţii la care se semnalează eşec în timpul terapiei cu lamivudină, fiind evidentă instalarea rezistenţei, se vor trata cu: Opţiuni terapeutice ● Tenofovir - Doza recomandată: 245 mg/zi – Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. – În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină. Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence- ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir. sau ● Interferon pegylat α-2a*) *) ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon. Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi. – Doza recomandată: 180 mcg/săpt – Durata terapiei: 48 de săptămâni II. Pacienţi pretrataţi cu alţi analogi nucleozidici/nucleotidici Decizia terapeutică va fi similară cu cea de la pacientul naiv (vezi fig. 3). Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi. III. Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon pegylat alfa 2a Criterii de includere în tratament: ● Se evaluează şi se tratează cu analogi nucleozidici/nucleotidici ca şi pacienţii naivi. 3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ Criterii de includere în tratament ● viremie detectabilă, indiferent de valoare ● IgG anti-VHD negativ; ● ciroză demonstrate histologic (PBH, Fibromax sau Fibroscan) Opţiuni terapeutice ● Entecavir - Doza recomandată - 0,5 mg/zi – Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. sau ● Tenofovir - Doza recomandată: 245 mg/zi – Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. ● Adefovir: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă. - Doza recomandată: 10 mg/zi – Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. ● Lamivudina: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă. - Doza recomandată: 100 mg/zi – Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, tenofovir, adefovir sau lamivudină ● Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/AC HBs. ● Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB ● Criteriile de stop tratament sau de înlocuire a acestuia sunt aceleaşi ca şi în cazul pacientului cu hepatită cronică. 4. CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ Criterii de includere în tratament: ● ADN-VHB pozitiv indiferent de valoare ● IgG anti-VHD negativ ● Ciroză clasa Child Pugh B sau C Opţiuni terapeutice ● Entecavir - Doza recomandată - 1 mg/zi – Durata terapiei: - indefinit. sau ● Tenofovir - Doza recomandată: 245 mg/zi – Durata terapiei: - indefinit. Pacienţii vor fi monitorizaţi atent pentru a depista la timp apariţia unor reacţii adverse rare, dar redutabile: acidoza lactică şi disfuncţia renală. Evaluarea răspunsului la tratament: ● Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/Ac HBs. ● Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB 5. HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC ● În cazul în care VHC nu se replică, terapia infecţiei VHB se poate face atât cu interferon pegylat cât şi cu analogi nucleotidici/nucleozidici ca şi în cazul pacientului naiv. În cazul cirozei hepatice decompensate în care interferonul pegylat este contraindicat se pot utiliza analogii nucleozidici/nucleotidici ● Pacienţii care prezintă coinfecţie VHC (cu RNA-VHC replicativ) şi VHB şi care îndeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB trebuie să primească atât tratament cu antivirale directe, cât şi tratament cu analogi nucleozidici/nucleotidici, în aceleaşi condiţii ca în cazul monoinfecţiei VHB ● Pacienţii care prezintă coinfecţie VHC (cu RNA-VHC replicativ) şi VHB şi care nu îndeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB vor primi tratament cu analogi nucleotidici/zidici (ANN) în timpul tratamentului cu antivirale directe şi încă 12 săptămâni post-tratament (pe durata tratamentului pentru Hepatita C şi încă 12 săptămâni), având în vedere riscul activării infecţiei virale B. ● Pacienţii cu Ag HBs negativ şi anti HBc pozitivi ce urmează tratament cu antivirale directe pentru VHC trebuie monitorizaţi şi testaţi pentru reactivarea VHB în caz de creştere a transaminazelor. 6. COINFECŢIE VHB-HIV Criterii de includere în tratament: ● ca la monoinfecţia cu VHB; ● alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART ● tratarea hepatitei B la coinfectatul HIV HBV care nu primeşte HAART va trebui să evite utilizarea lamivudinei, entecavirului şi tenofovirului, pentru a nu determina mutaţii de rezistenţă ale HIV. 6.1. Tratament doar pentru VHB - fără criterii de iniţiere a terapiei HAART ● nu se folosesc antivirale active şi pe HIV (lamivudină, tenofovir, entecavir) dacă între timp pacientul nu primise deja una din aceste terapii pentru infecţia cu HIV Opţiuni terapeutice ● Interferon pegylat α-2a - Doza recomandată: 180 μg/săptămână, – Durata terapiei: 12 luni sau ● Adefovir - Doza recomandată: 10 mg/zi – Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie 6.2. Tratament doar pentru HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV 6.3. Tratament combinat HIV-VHB Criterii de includere în tratament: ● ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV; ● tratament ARV ce include tenofovir + lamivudină; ● de evitat monoterapia cu lamivudină pentru evitarea dezvoltării rezistenţei HIV. Pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină dar cu HIV cu sensibilitate păstrată la Lamivudină şi creşterea ADN-VHB > 1 log 10 copii/ml faţă de nadir; ● se menţine lamivudina şi se adaugă tenofovirul la schema ARV; ● pot fi alese entecavirul sau adefovirul. 6.4. Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV - naivi ● evitarea decompensării bolii hepatice prin sindromul de reconstrucţie imună; ● tratament cu tenofovir + lamivudină şi completarea schemei ARV - tip HAART. 7. COINFECŢIE VHB + VHD 7.1. Pacient naiv Se pot descrie trei situaţii distincte în coinfecţia VHB + VHD: (fig. 5) a. Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB detectabilă şi viremie VHD nedetectabilă b. Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB nedetectabilă şi viremie VHD detectabilă c. Infecţie VHB + VHD în care atât viremia VHB cât şi viremia VHD sunt detectabile Infecţie VHB + VHD + boala decompensată: PEG-IFN nu se administrează la aceşti pacienţi; trebuie evaluaţi pentru transplantul hepatic. Analogii nucleozidici/nucleotidici ar trebui luaţi în considerare pentru tratament în cazul bolii decompensate dacă HBV DNA este detectabil. 7.1.a. Terapie în situaţia în care viremia VHB > 2000 ui/ml şi viremie VHD nedetectabilă Pacienţii co-infectaţi B+D cu viremie VHD nedetectabilă pot fi trataţi ca şi pacienţii monoinfectaţi VHB naivi. Se recomandă monitorizarea viremiei VHD anual pentru evidenţierea unei eventuale reactivări a infecţiei VHD. 7.1.b. Terapie în situaţia în care viremia VHB este detectabilă sau nedetectabilă şi viremia VHD detectabilă indiferent de valoare. Criterii de includere în tratament: ● biochimic: - ALT mai mare decât valoarea maximă normală ● virusologic: - AgHBs pozitiv; – AgHBe pozitiv/negativ; – IgG anti-HVD pozitiv; – ADN - VHB pozitiv sau negativ; – ARN - VHD pozitiv. ● Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal, viremie VHB şi viremie VHD detectabilă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 KPa. ● vârsta - peste 18 ani cu evaluarea pacientului din punct de vedere al posibilelor comorbidităţi care pot contraindica terapia cu interferon. În cazul unor astfel de comorbidităţi va fi necesar avizul unui specialist ce îngrijeşte boala asociată infecţie B+D. Pacientul în vârstă de peste 70 de ani poate primi terapie antivirală doar dacă are aviz cardiologic, neurologic, pneumologic şi psihiatric că poate urma terapie antivirală. Opţiuni terapeutice ● Interferon pegylat alfa-2a: - Doza recomandată: 180 mcg/săptămână – Durata terapiei: 48 - 72 - 96 săptămâni sau ● Interferon pegylat alfa-2b - Doza recomandată: 1,5 mcg/kgc/săptămână – Durata terapiei: 48 - 72 - 96 săptămâni Se monitorizează lunar hemograma, sau chiar săptămânal dacă se constată citopenii severe. Monitorizarea virusologică: - peg interferonul alfa poate fi continuat până la săptămâna 48, indiferent de patternul de răspuns virusologic, dacă este bine tolerat, pentru că pot apare răspunsuri virusologice tardive la pacienţii non-responderi primari. Pentru pacientul la care se constată evoluţie virusologică favorabilă (scăderea viremiei D la 24 şi 48 săptămâni de tratament) se poate continua terapia până la 96 spt. 7.2. Pacient anterior tratat cu interferon standard sau interferon pegylat La pacientul care a primit anterior tratament antiviral şi la care se constată reapariţia viremiei VHD se poate relua terapia antivirală ca şi în cazul pacientului naiv. Schema terapeutică va fi aleasă în funcţie de nivelul de replicare al VHB şi VHD (ca şi la pacientul naiv). 7.3. Pacientul cu ciroză hepatică decompensată cu viremie detectabilă B Se poate lua în considerare tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la această categorie de pacienţi. Se iniţiază tratamentul cu Entecavir 1 mg pe zi sau Tenofovir 245 mg pe zi dacă se constată non-răspuns virusologic. Durata tratamentului: indefinit. 8. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT: ● Tuturor pacienţilor ce vor urma terapie imunosupresoare sau chimioterapie trebuie să li se efectueze screeningul VHB înaintea administrării tratamentului (Ag HBs, anti HBs, anti HBc). ● Pacienţii AgHBs pozitivi candidaţi pt. chimio/imunoterapie (pacienţi cu boală oncologică sub chimioterapie, terapie biologică pentru boli inflamatorii intestinale sau pentru alte boli autoimune, pacienţi cu hemopatii maligne care necesită chimioterapie, pacienţi cu transplant de organ ce necesită terapie imunosupresoare, alte boli care necesită terapie imunosupresoare etc.) trebuie să primească terapie profilactică cu analogi nucleotidici/nucleozidici indiferent de nivelul ADN VHB în timpul terapiei şi 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare; ● Toţi pacienţii AgHBs negativ cu IgG anti HBc pozitivi şi AC anti HBs negativi vor primi profilaxie a reactivării infecţiei VHB cu analogi nucleotidici/nucleozidici în cazul în care primesc concomitent terapie imunosupresoare. Terapia cu analogi va fi continuată 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare; monitorizarea trebuie continuată cel puţin 12 luni după întreruperea tratamentului cu ANN ● Toţi pacienţii AgHBs negativi, IG anti HBc pozitivi şi care au AC antiHBs la titru protector care primesc terapie imunosupresoare vor fi atent monitorizaţi - AC anti HBs la 3 luni interval. În cazul în care se constată scăderea importantă a titrului de anticorpi anti HBs (în jurul valorii de 10 ui/ml), se va iniţia o schemă terapeutică conţinând analogi nucleozidici/nucleotidici pentru profilaxia reactivării VHB. Opţiuni terapeutice ● Entecavir: - Doza recomandată - 0,5 mg/zi La pacienţii cu transplant hepatic trataţi cu ciclosporină sau tacrolimus, funcţia renală trebuie evaluată cu atenţie înainte de sau în timpul terapiei cu entecavir (tabel 1) ● Tenofovir - Doza recomandată: 245 mg/zi – Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (tabel 1) 9. HEPATITĂ CRONICĂ VHB - PACIENT PEDIATRIC 9.1. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI NAIVI 9.1.1. Criterii de includere în tratament: ● Vârsta mai mare de 3 ani ● Copii cu greutate >/= 32,6 kg pentru terapia cu Entecavir ● Adolescenţi cu vârsta între 12 şi < 18 ani cu greutate >/= 35 kg pentru terapia cu Tenofovir ● biochimic: - ALT >/= 2 x N ● virusologic: - AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări – Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe – IgG antiHVD negativ; – ADN-VHB >/= 2000 UI/ml ● Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor la iniţierea medicaţiei antivirale. Indiferent de gradul de fibroză sau gradul de necroinflamaţie, pacienţii cu hepatită cronică VHB şi viremie > 2000 ui/ml, sunt eligibili pentru medicaţia antivirală. Nu se accepta Fibroscan având în vedere faptul că nu poate evalua activitatea necroinflamatorie. ● Pentru iniţierea terapiei cu Entecavir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puţin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu VHB cu AgHBe pozitiv şi minim 12 luni la cei cu copiii cu boală hepatică compensată cu VHB cu AgHBe negativ ● Pentru iniţierea terapiei cu Tenofovir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puţin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu VHB, indiferent de statusul AgHbe. 9.1.2. Schema de tratament la pacientul naiv ● Interferon standard ɑ-2b*) *) Preparatele de tip Peg Interferon alfa 2b, Peg Interferon alfa 2a, Interferon alfa 2a, Lamivudina, Entecavir soluţie, Adefovir nu au aprobare la pacientul cu vârsta sub 18 ani. – Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/mp/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână. – Durata terapiei: 48 de săptămâni ● Tenofovir Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, şi greutate >/= 35 kg - Doza recomandată: 245 mg/zi – Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie ● Entecavir Copii şi adolescenţi cu greutate de cel puţin 32,6 Kg - Doza recomandată este de 1 cp de 0,5 mg/zi. – Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie Observaţii: - Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală şi hepatică – Deşi Entecavirul poate fi administrat de la vârsta de 2 ani, deoarece soluţia nu a fost înregistrată în România şi firma producătoare nu recomandă divizarea tabletelor se impune ca restricţie de administrare greutatea minimă de 32,6 kg 9.1.3. Decizia terapeutică iniţială - se va ţine cont de acelaşi algoritm ca şi în cazul pacientului adult (fig. 1) 9.1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon - este identică cu cea prezentată în cazul adultului (tabel 3) Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon: ● pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 spt post-terapie ● verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt şi la 24 spt după terminarea terapiei ● pentru pacienţii cu viremie < 2000 ui la 6 luni după încheierea terapiei cu interferon se va efectua o evaluare a activităţii necroinflamatorii prin Fibro-actitest sau Fibromax. ● Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10, sau la end of treatment viremia este > 2000 ui/ml atunci se recomandă întreruperea terapiei. ● Dacă viremia HBV se menţine sub 2000 ui/ml şi se constată reducerea activităţii necroinflamatorii faţă de momentul iniţial, nu se va utiliza o nouă schemă terapeutică iar pacientul va fi monitorizat anual. ● Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare şi se constată menţinerea necroinflamaţiei la valori similare sau mai mari, pacientul va întrerupe terapia Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Entecavir şi Tenofovir: ● pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 spt post-terapie ● verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt şi la fiecare 24 spt până la obţinerea seroconversiei şi a negativării viremiei, apoi încă 2 determinări la interval de 24 săptămâni fiecare ● Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10, se recomandă întreruperea terapiei, considerându-se rezistenţă primară ● Dacă viremia HBV se menţine la săptămâna 48 peste 1000 ui/ml se ia în discuţie rezistenţa secundară şi se poate continua terapia 6 luni cu reevaluare ● Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare se continuă terapia până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie, cu monitorizare: viremie, AgHBs/ACHBs şi AgHBe/ACHBe la 6 luni până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei şi 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă. 9.1.5. Monitorizarea terapiei antivirale - algoritm terapeutic (fig. 6, fig. 7) Figura 6 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatită cronică VHB în cazul schemelor terapeutice conţinând interferon (a se vedea imaginea asociată) Figura 7 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici (a se vedea imaginea asociată) În afara monitorizării terapiei antivirale, este necesar să se efectueze screeningul pentru carcinom hepatocelular (ecografie abdominală şi dozare alfa-fetoproteina) la fiecare 6 luni 9.2. HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI PRETRATAŢI Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon În acest moment pacienţii care îndeplinesc criteriile de includere pot primi terapie cu Entecavir sau Tenofovir conform schemei terapeutice şi de monitorizare identică cu cea a pacienţilor naivi 9.3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienţi 9.4. CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienţi 9.5. HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC ● se tratează virusul replicativ; ● la replicarea Virusului VHB se va introduce schema terapeutică cu Interferon alfa 2b conform schemei şi monitorizării pacienţilor naivi cu hepatită cronică VHB ● la replicarea virusului VHC sau ambele virusuri active se va introduce schema de terapie şi monitorizare pentru pacienţii naivi cu hepatită cronică VHC 9.6. COINFECŢIE VHB-HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei ARV Criterii de includere în tratament: ● ca la monoinfecţia cu VHB; ● alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART 9.6.1. Tratament doar pentru VHB Schema de tratament ● Interferon standard α-2b - Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/mp/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână. – Durata terapiei: 48 de săptămâni 9.6.2. Tratament doar pentru HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV 9.6.3. Tratament combinat HIV-VHB Criterii de includere în tratament: ● ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV; 9.6.4. Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV - naivi În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienţi 9.7. COINFECŢIE VHB + VHD Criterii de includere în tratament: ● biochimic: - ALT >/= 2 x N. ● virusologic: - AgHBs pozitiv; – AgHBe pozitiv/negativ; – IgG anti-HVD pozitiv; – ADN - VHB pozitiv sau negativ; – ARN - VHD pozitiv. ● vârsta - peste 3 ani ● Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor cu TGP normal, viremie VHB > 2000 ui/ml şi/sau viremie VHD pozitivă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 KPa. Schema de tratament ● Interferon standard α-2b - Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/mp/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână. – Durata terapiei: 48 de săptămâni Se monitorizează biochimic la fiecare 3 luni 9.8. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT Imunosupresie (tratament chimioterapic şi/sau imunosupresor) În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienţi 10. Pacienţi cu ciroză hepatică VHB/VHB+VHD decompensată aflaţi pe lista de aşteptare pentru transplant hepatic ● Terapia antivirală se indică indiferent de nivelul viremiei VHB, cu scopul de a obţine negativarea ADN VHB şi de a preveni reinfecţia grefei. ● Tratamentul antiviral standard indicat este: ● Entecavir 1 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi, timp indefinit, până la transplantul hepatic. ● Dozele analogilor nucleoz(t)idici necesită a fi modificate în caz de afectare renală. ● Parametrii clinici şi de laborator necesită a fi monitorizaţi strict (lunar) la pacienţii cu scor MELD > 20, reevaluarea ADN VHB la 3 luni 10.1. Prevenţia reinfecţiei VHB post-transplant hepatic Posttransplant, prevenţia reinfecţiei se realizează de asemenea cu analogi nucleoz(t)idici potenţi, cu rate reduse de rezistenţă, pe toată perioada vieţii post-transplant, în asociere cu Ig anti VHB (HBIG). Tratamentul indicat: - Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină), indefinit post-transplant. – Funcţia renală necesită a fi strict monitorizată post-transplant în contextul asocierii cu inhibitorii de calcineurină. – Nu este necesară evaluarea stadiului fibrozei/inflamaţiei hepatice. – De asemenea, în cazul pacienţilor trataţi cu Lamivudină pre-transplant, se va administra entecavir sau tenofovir post-transplant hepatic. – În cazul reinfecţiei VHB post-transplant (pozitivarea Ag HBs după o prealabilă negativare post-transplant hepatic) se va administra entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit. – În cazul în care pacientul primeşte o grefă Ag HBs pozitiv, se va administra de asemenea post-transplant entecavir sau tenofovir indefinit, indiferent de nivelul viremiei VHB. – În cazul în care pacientul primeşte o grefă de la donor cu Ac anti HBc pozitivi, Ag HBs negativ, se va administra lamivudina dacă primitorul este Ac antiHBc negativ/Ac antiHBs pozitiv sau Ac antiHBc negativ/Ac anti HBs negativ. 10.2. Pacienţi Ag HBs pozitivi cu transplant de alte organe solide (rinichi/inimă/pancreas) 10.2.1. Primitor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv - Tratament pre-transplant - în funcţie de viremie/clinică – Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină). 10.2.2. Primitor Ag HBs negativ/Ac antiHBc pozitiv/ADN VHB negativ, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv - Tratament pre-transplant - nu este necesar. – Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi. 11. Tratamentul Hepatitei B la gravide - Toate femeile gravide trebuie testate pentru AgHBs în primul trimestru de sarcină; – Femeile care nu sunt imunizate HBV şi au factori de risc pentru această infecţie trebuie să fie vaccinate; – Femeile AgHBs - negative ce continuă să fie expuse la factori de risc în cursul sarcinii şi cele fără testare AgHBs iniţială, trebuie testate pentru AgHBs la momentul internării pentru a naşte; – Se recomandă screeningul şi vaccinarea membrilor familiei; – Pacientele infectate cu virusul hepatitei B trebuie informate asupra dificultăţilor tratamentului în timpul gravidităţii, teratogenităţii unora dintre medicamente (2,3 - 3,4%), posibilităţii transmiterii infecţiei la făt dar şi asupra beneficiilor; – Tratamentul cu pegInterferon este contraindicat la femeia gravidă. – Medicamentele acceptate pentru tratamentul infecţiei la femeia gravidă sunt telbivudina şi tenofovirul. Este preferat tenofovirul datorită profilului de siguranţă în sarcină şi barierei genetice înalte. – La femeile la vârstă fertilă infectate cu virus B dar fără fibroză şi cu valori normale sau uşor crescute ale ALAT şi care doresc să devină gravide, este preferabil ca tratamentul să se facă după naştere (dacă sunt îndeplinite criteriile de tratament al infecţiei cronice VHB). – La cele cu fibroză semnificativă sau avansată (Ciroză)/cu valori oscilante (flares) sau persistent crescute ale ALAT şi care doresc copil se poate face în prealabil tratament cu pegInterferon, dar pe durata tratamentului este necesară contracepţia. – La femeile sub tratament antiviral care rămân gravide în mod neaşteptat, tratamentul trebuie reconsiderat. ● Dacă sunt sub tratament cu pegIFN acesta va fi oprit şi tratamentul va fi continuat (mai ales dacă au fibroză semnificativă sau severă) cu tenofovir. ● Dacă sunt sub tratament cu adefovir sau entecavir tratamentul va fi schimbat cu tenofovir. ● Profilaxia transmiterii infecţiei la făt: ● Imunizarea pasivă şi activă a nou-născutului la naştere: imunoglobulină HB şi respectiv vaccinare ● Dacă mama este AgHBs pozitivă şi cu viremie înaltă (HBV DNA > 200,000 IU/mL) şi/sau Ag HBs > 4 log 10 UI/ml în săptămâna S24 - 28 se administrează un antiviral (tenofovir) în ultimul trimestru de sarcină plus imunizarea activă şi pasivă a nou-născutului la naştere. ● Medicaţia antivirală administrată în scop de prevenire a transmiterii perinatale poate fi întreruptă: imediat dacă mama doreşte să alăpteze sau până la 3 luni după naştere. – Dacă terapia începută anterior este întreruptă în cursul sarcinii sau precoce după naştere se recomandă monitorizarea strictă a valorilor TGP. – Toţi copiii născuţi din mame AgHBs pozitive necesită imunoprofilaxie: imunoglobuline HBV şi vaccinare HBV (în primele 12 ore, la 1 - 2 luni şi la 6 luni după naştere) – Copiii născuţi din mame AgHBs - pozitive vor fi testaţi pentru AgHBs şi Ac anti-HBs la vârsta de 9 - 15 luni. ALGORITM DE MANAGEMENT A INFECŢIEI CU VHB LA GRAVIDE (a se vedea imaginea asociată) 12. Medici prescriptori Iniţierea terapiei poate fi făcută doar de medicii din specialitatea gastroenterologie, boli infecţioase, nefrologie (doar pentru pacienţii cu afectare renală consecutivă infecţiei cu virusuri hepatitice), gastroenterologie pediatrică şi pediatrie cu supraspecializare/competenţă/atestat în gastroenterologie pediatrică. În cazul tratamentului cu interferon, prescripţia ulterioară va fi efectuată de către medicul care a iniţiat terapia antivirală sau de către un medic specialist de medicină internă În cazul tratamentului cu analogi nucleotidici/nucleozidici în baza scrisorii medicale emisă de medicul de specialitate, medicul specialist de medicina interna sau medical de familie pot continua prescrierea, în dozele şi pe durata prevăzută în scrisoarea medicală. Medicul are obligativitatea monitorizării terapiei conform recomandărilor din protocol." ----- 
