Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro

Trimite prin Yahoo Messenger pagina: ANEXA din 8 noiembrie 2010 privind recomandari de abordare a bolnavilor cu anomalii ale metabolismului mineral si osos asociate bolii cronice de rinichi - Anexa 4*)

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Cautare document

Termen: Tipul actului: Anul publicarii actului:

Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!

ANEXA din 8 noiembrie 2010 privind recomandari de abordare a bolnavilor cu anomalii ale metabolismului mineral si osos asociate bolii cronice de rinichi - Anexa 4*)

EMITENT: MINISTERUL SANATATII
PUBLICAT: MONITORUL OFICIAL nr. 290 bis din 26 aprilie 2011

Comenteaza legea

-----------
    *) Aprobat de Ordinul nr. 1.392/2010, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 290 din 26 aprilie 2011.

         DEFINIREA GRADELOR UTILIZATE ÎN GHIDURILE DE PRACTICĂ MEDICALĂ

    [Grad A]
    Situaţii în care existã dovezi ştiinţifice (analiza primarã a cel puţin unui studiu prospectiv, randomizat, controlat, cu numãr de subiecţi suficient de mare şi un end-point clinic relevant) cã indicaţia diagnosticã sau terapeuticã este:
    - utilã, respectiv eficientã
         sau, dimpotrivã,
    - inutilã, respectiv ineficientã şi chiar, în unele cazuri, dãunãtoare.

    [Grad B]
    Situaţii în care existã dovezi ştiinţifice (analiza secundarã a unor studii prospective, randomizate, controlate, cu numãr de subiecţi suficient de mare, sau analiza primarã a unor studii caz-control de înaltã calitate sau studii randomizate cu un numãr mai mic de pacienţi) cã indicaţia diagnosticã sau terapeuticã este:
    - utilã, respectiv eficientã
         sau, dimpotrivã,
    - inutilã, respectiv ineficientã şi chiar, în unele cazuri, dãunãtoare.

    [Grad C]
    Situaţii în care existã dovezi ştiinţifice (studii observaţionale sau modele experimentale de boli renale) cã indicaţia diagnosticã sau terapeuticã este:
    - utilã, respectiv eficientã
         sau, dimpotrivã,
    - inutilã, respectiv ineficientã şi chiar, în unele cazuri, dãunãtoare.

    I. RECOMANDĂRI DE ABORDARE A BOLNAVILOR CU ANOMALII ALE METABOLISMULUI MINERAL ŞI OSOS ASOCIATE BOLII CRONICE DE RINICHI

    Recomandarea 1:
    [Grad B]
    Termenul "Anomaliile metabolismului mineral şi osos asociate Bolii cronice de rinichi" (aMO-BCR) defineşte o afecţiune sistemicã a metabolismului mineral şi osos datoratã BCR, manifestatã prin una sau mai multe dintre urmãtoarele [10]:
    1. anomalii Biochimice ale calciului, fosfatului, parathormonului şi vitaminei D;
    2. anomalii ale turnover-ului, mineralizãrii, volumului, creşterii liniare şi rezistenţei scheletului Osos;
    3. Calcificãri ectopice, vasculare şi ale altor ţesuturi moi.

    Recomandarea 2:
    [Grad A]
    Evaluarea anomaliilor biochimice ale aMO-BCR trebuie realizatã periodic, în dinamicã, la toţi bolnavii cu disfuncţie renalã doveditã şi RFG <60mL/min/1,73mý [1,2].

    Recomandarea 3:
    Cei mai utili parametri biochimici:
    [Grad C]
     ● în Boala cronicã de rinichi stadiile 3-5*) ar trebui consideraţi nivelurile serice ale 25(OH)D şi 1,25(OH)2D, urmate de iPTH, fosfatemie şi calciul ionic (preferabil prin determinare directã);
---------
    *) În prezentul Ghid, termenul "stadiile 3-5 ale BCR" include pacienţii cu RFG <60mL/min/1,73mý care nu fac dializã, deoarece patologia semnificativ diferitã justificã abordarea diferenţiatã a aMO-BCR la bolnavii cu decompensare renalã (BCR stadiul 5 conform clasificãrii K/DOQI) dializaţi faţã de cei cu RFG <15mL/min/1,73mý care nu sunt încã incluşi în program de dializã.

    [Grad B]
    ● la bolnavii dializaţi sunt calciul ionic (preferabil prin determinare directã), fosfatemia şi iPTH [2].

    Recomandarea 4:
    [Grad C]
    Frecvenţa monitorizãrii anomaliilor biochimice ale metabolismului mineral şi osos depinde de stadiul Bolii cronice de rinichi şi de situaţia clinicã (Tabelul IV) [1,14,17,18,19].

    Recomandarea 5:
    Radiografiile osoase [1]:
    [Grad B]
    ● nu sunt indicate pentru evaluarea de rutinã a aMO-BCR;
    ● sunt utile pentru detectarea:
    [Grad C]
    ● calcificãrilor ţesuturilor moi (vasculare şi periarticulare);
    [Grad B]
    ● bolii osoase prin amiloidozã []2-microglobulinicã.

    Recomandarea 6:
    Investigaţiile imagistice complementare ale scheletului osos [1]:
    [Grad B]
    ● nu sunt indicate de rutinã;
    [Grad C]
    ● pot fi utile în unele cazuri particulare, ghidat de situaţia clinicã, pentru evaluarea complicaţiilor osoase din BCR (fracturi şi bolnavi cu factori de risc pentru osteoporozã) şi pentru evaluarea indicaţiei de paratiroidectomie.
    [Grad C]
    Este preferatã densitometria mineralã osoasã mãsuratã prin absorbţiometrie dualã a razelor X (DEXA) la nivelul radiusului sau colului femural [1,20].

    Recomandarea 7:
    [Grad A]
    Biopsia osoasã din creasta iliacã (analizã histomorfometricã, dublã coloraţie cu tetraciclinã, coloraţie pentru aluminiu) este modalitatea diagnosticã cea mai bunã a tipului de boalã osoasã renalã [1].
    [Grad B]
    Nu este indicatã de rutinã, dar este recomandatã la pacienţii cu RFG <15mL/min/1,73 mý, în urmãtoarele situaţii [1,2,14]:
    ● înaintea paratiroidectomiei, la bolnavii cu expunere semnificativã la aluminiu;
    ● înaintea paratiroidectomiei, la diabetici cu expunere redusã/moderatã la aluminiu;
    ● înaintea terapiei îndelungate cu desferioxaminã (mai ales în doze mari);
    ● la bolnavii simptomatici cu valori intermediare ale iPTH (100-300pg/mL);
    ● la bolnavii simptomatici cu hiperfosfatemie sau hipercalcemie persistente pentru a confirma boala osoasã cu turnover redus (intoxicaţie cu aluminiu sau alte forme).

    Recomandarea 8:
    Explorarea extinderii şi consecinţelor calcificãrilor vasculare prin:
    [Grad C]
    ● scorul de calcificare aorticã (radiografia lombarã de profil) şi
    [Grad C]
    ● mãsurarea vitezei undei pulsului este utilã pentru aprecierea riscului de morbiditate şi mortalitate la bolnavii dializaţi [35,36].

    Recomandarea 9:
    [Grad B]
    Ecografia glandelor paratiroide este indicatã la bolnavii cu BCR şi hiperparatiroidism secundar sever care nu rãspunde la tratamentul medical cu derivaţi activi ai vitaminei D timp de 3 luni [15], situaţie în care trebuie suspectatã hiperplazia nodularã a paratiroidelor, cu indicaţie de paratiroidectomie.

    Recomandarea 10:
    Tratamentul anomaliilor metabolismului mineral şi osos asociate BCR are urmãtoarele ţinte:
    ● fosfatemie [1,41,42,43]:
    [Grad C]
    - 2,7-4,6mg/dL (0,87-1,49mmol/L) când RFG este >15mL/min/1,73 mý;
    [Grad B]
    - 3,5-5,5mg/dL (1,13-1,78mmol/L) când RFG este <15mL/min/1,73 mý;
    ● calcemie corectatã [1]:
    [Grad C]
    - în limitele normale ale laboratorului când RFG este >15mL/min/1,73mý;
    [Grad C]
    - 8,4-9,5mg/dL (2,1-2,37mmol/L) când RFG este <15mL/min/1,73mý;
    [Grad C]
    ● calciul ionic: 4,6-5,4mg/dL (1,15-1,35mmol/L) [1,22];
    [Grad C]
    ● produs fosfo-calcic (Ca x P): <55mgý/dLý (4,44 mmolý/Lý) [1,41,42];
    ● iPTH:
    [Grad C]
     - 40-110pg/mL (4,4-12,1pmol/L)*) la RFG de 15-60mL/min/1,73mý [1];
--------
    *) Valorile ţintã ale iPTH sunt stabilite pentru determinarea prin tehnici imunoradiometrice sau imunochemiluminometrice de primã generaţie (Nichols Advantage Intact)

    [Grad C]
    - 150-300pg/mL (16,5-33pmol/L)*) la RFG mai mic de 15mL/min/1,73mý [1,17,44,45]

    Recomandarea 11:
    Controlul dietetic al hiperfosfatemiei:
    [Grad C]
    ● nu are utilitate doveditã în Boala cronicã de rinichi stadiile 3-5, situaţie în care poate favoriza instalarea malnutriţiei;
    [Grad B]
    ● este prima mãsurã terapeuticã indicatã la bolnavii dializaţi.
    [Grad B]
    Dacã fosfatemia şi/sau iPTH sunt crescute peste valorile ţintã la aceastã categorie de bolnavi, aportul de fosfaţi trebuie redus la 800-1000mg/zi (adaptat necesarului proteic) [1].

    Recomandarea 12:
    Chelatorii intestinali de fosfaţi sunt indicaţi [1]:
    [Grad B]
    1. în BCR stadiile 3-5 (RFG <60mL/min/1,73mý), dacã fosfatemia şi/sau iPTH sunt crescute peste valorile ţintã corespunzãtoare stadiului BCR, când
    [Grad B]
    ● prima opţiune terapeuticã sunt sãrurile de calciu;
    [Grad A]
    2. la bolnavii dializaţi, dacã fosfatemia şi iPTH nu pot fi controlate prin dietã, când:
    [Grad C]
    ● pot fi utilizaţi de primã intenţie atât chelatorii cu calciu cât şi cei fãrã aluminiu sau calciu.

    Recomandarea 13:
    Chelatorii intestinali ai fosfaţilor cu aluminiu:
    [Grad B]
    ● nu sunt indicaţi în tratamentul îndelungat al hiperfosfatemiei [48,55].
    [Grad C]
    ● pot fi indicaţi pe termen scurt (4 sãptãmâni) în caz de hiperfosfatemie >7mg/dL necontrolabilã prin alte metode [1], în dozã de 2-3g/zi [48], urmatã de alţi chelatori ai fosfaţilor [58].

    Recomandarea 14:
    Sãrurile de calciu:
    [Grad A]
    ● sunt eficiente pentru reducerea fosfatemiei;
    [Grad B]
    ● sunt medicamentul de elecţie dintre chelatorii intestinali de fosfaţi [43,48,58];
    [Grad B]
    ● nu trebuie administrate bolnavilor dializaţi cu hipercalcemie >10,2mg/dL (2,54mmol/L) sau cu iPTH <150pg/mL [1];
    [Grad C]
    ● doza totalã de calciu elemental din chelatorii fosfaţilor cu calciu nu trebuie sã fie >1,5g/zi [1].

    Recomandarea 15:
    Chelatorii intestinali de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu sunt recomandaţi:
    [Grad C]
    ● la bolnavii cu calcificãri metastatice, cu episoade frecvente de hipercalcemie sau cu boalã osoasã adinamicã demonstratã sau sugeratã de iPTH persistent mai mic de 150pg/mL [43,44];
    [Grad C]
    ● la bolnavii dializaţi cu hiperfosfatemie persistentã sub dietã corectã şi sãruri de calciu, în asociere cu acestea [1].

    Recomandarea 16:
    Suplimentarea cu calciu este indicatã dacã existã hipocalcemie (calcemie corectatã sub 8,4mg/dL [2,1mmol/L]) asociatã cu [1,58,79]:
    [Grad B]
    ● simptome (parestezii, semn Chvostek, bronhospasm, laringospasm, tetanie şi/sau convulsii);
    ● iPTH crescut peste valorile ţintã recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi.
    [Grad C]
    Aportul total de calciu (dietetic + sãruri de calciu) nu trebuie sã depãşeascã 2g calciu elemental/zi [1,58].

    Recomandarea 17:
    Indicaţiile administrãrii vitaminei D/derivaţilor sãi activi sunt:
    [Grad B]
    ● substituţie hormonalã (înlocuirea deficitului de vitaminã D activã), ca tratament profilactic al hiperparatiroidismului secundar. Este indicat când iPTH creşte peste valorile ţintã recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi şi când existã concentraţii scãzute ale 25(OH)D (<30ng/mL). Necesitã doze relativ mici de vitaminã D activã [1,79];
    [Grad A]
    ● supresia farmacologicã a hiperfuncţiei glandelor paratiroide, ca tratament al hiperparatiroidismului secundar. Necesitã doze mai mari de vitaminã D activã [79].

    Recomandarea 18:
    [Grad A]
    Calcemia (preferabil calciul ionic seric, iar dacã nu este posibil - calcemia corectatã), fosfatemia şi nivelul iPTH seric trebuie atent monitorizate pe parcursul tratamentului cu vitaminã D şi derivaţi [1].

    Recomandarea 19:
    Activatorii selectivi ai receptorilor vitaminei D:
    [Grad B]
    ● reduc eficient parathormonul seric cu risc mai mic de hipercalcemie şi hiperfosfatemie faţã de VDRA neselectivi [106,110];
    [Grad C]
    ● par a ameliora supravieţuirea bolnavilor dializaţi [8].
    Pot fi recomandaţi pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar necontrolat, mai ales dacã existã tendinţa la hipercalcemie şi/sau produs fosfo-calcic crescut sub mijloacele terapeutice uzuale:
    [Grad C]
    - la pacienţi cu BCR stadiile 3-5;
    [Grad B]
    - la bolnavi dializaţi.

    Recomandarea 20:
    Terapia cu activatori neselectivi ai receptorilor vitaminei D:
    [Grad C]
    ● nu este indicatã la bolnavi cu iPTH normal sau numai uşor crescut [19,115].
    [Grad B]
    ● nu trebuie administratã dacã existã hipercalcemie sau hiperfosfatemie [79].

    Recomandarea 21:
    Calcimimeticele:
    [Grad A]
    ● sunt eficiente pentru reducerea parathormonului seric [118,119];
    [Grad C]
    ● pot fi indicate la bolnavii dializaţi pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar Bolii cronice de rinichi necontrolat prin mijloacele terapeutice uzuale, mai ales dacã existã hipercalcemie [57];
    [Grad C]
    ● pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu derivaţi ai vitaminei D şi/sau chelatori intestinali de fosfaţi [80];
    [Grad B]
    ● nu trebuie administrate la bolnavii cu calcemie sub 8,4mg/dL.

    Recomandarea 22:
    Evaluarea echilibrului acido-bazic prin mãsurarea bicarbonatului seric este indicatã la toţi bolnavii cu BCR şi RFG <60mL/min/1,73mý, cu urmãtoarea periodicitate [1]:
    [Grad C]
    ● cel puţin anual la bolnavii cu RFG 30-60 mL/min/1,73mý;
    [Grad C]
    ● cel puţin trimestrial la bolnavii nedializaţi cu RFG <30mL/min/1,73mý;
    [Grad C]
    ● cel puţin lunar la bolnavii dializaţi.

    Recomandarea 23:
    Bicarbonatul seric trebuie menţinut ≥ 22mEq/L
    [Grad B]
    (22mmol/L).
    [Grad C]
    Dacã este necesar, vor fi administrate şi sãruri alcaline [1].

    Recomandarea 24:
    Pentru evaluarea riscului intoxicaţiei cu aluminiu este recomandatã determinarea aluminemiei bazale [1]:
    [Grad C]
    ● cel puţin semestrial la bolnavii cu BCR stadiile 3-5 expuşi (trataţi cu sãruri de aluminiu);
    ● anual la toţi bolnavii dializaţi;
    ● semestrial la bolnavii dializaţi trataţi cu activatori ai receptorilor vitaminei D.
    [Grad B]
    Testul cu desferioxaminã trebuie efectuat dacã aluminemia bazalã este între 60-200æg/L. La bolnavii cu expunere cunoscutã la aluminiu, testul va fi efectuat şi înaintea practicãrii paratiroidectomiei [1,16].

    Recomandarea 25:
    [Grad B]
    Mãsurile de prevenire a intoxicaţiei cu aluminiu constau în evitarea tratamentului cu sãruri de aluminiu (antiacide gastrice cu aluminiu, sucralfat, chelatori de fosfaţi cu aluminiu) la bolnavii cu BCR şi utilizarea unui dializant cu <10æg/L aluminiu [1].

    Recomandarea 26:
    [Grad C]
    Tratamentul intoxicaţiei cu aluminiu trebuie aplicat tuturor bolnavilor cu aluminemie >60æg/L, cu test pozitiv la DFO şi semne clinice sugestive [1].
    [Grad C]
    Constã în oprirea expunerii la aluminiu, creşterea eliminãrii prin dializã cu membrane high-flux şi tratament cu doze mici de desferioxaminã [58].
    [Grad C]
    Desferioxamina este contraindicatã dacã aluminemia depãşeşte 200æg/L [1].

    Recomandarea 27:
    [Grad C]
    Rolul noilor agenţi terapeutici propuşi în tratamentul osteoporozei în populaţia generalã (bifosfonaţi, calcitoninã, substituţie hormonalã estrogenicã, modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici) nu este bine cunoscut în boala osoasã renalã.
    Sunt necesare studii clinice aprofundate înainte de introducerea lor în recomandãrile de tratament al anomaliilor metabolismului mineral şi osos asociate BCR [1].

    Recomandarea 28:
    [Grad B]
    Durata HD nu trebuie redusã sub 4 ore/şedinţã de trei ori pe sãptãmânã [47].
    [Grad C]
    Pentru tratamentul hiperfosfatemiei poate fi indicatã creşterea frecvenţei şedinţelor de HD [1,48, 58].

    Recomandarea 29:
    [Grad C]
    Prescrierea concentraţiei calciului în dializant trebuie individualizatã [132]:
    [Grad C]
    ● dializantul cu 1,5mmol/L calciu este prima opţiune la bolnavii dializaţi, mai ales dacã urmeazã tratament cu sãruri de calciu sau activatori ai receptorilor vitaminei D [58,133];
    [Grad C]
    ● dializantul cu 1,75mmol/L calciu este recomandat în prezenţa hipocalcemiei (calcemie corectatã <8,4mg/dL), a tratamentului cu calcimimetice sau când nu sunt necesare terapia cu sãruri de calciu şi activatori ai receptorilor vitaminei D [80,131];
    [Grad C]
    ● dializantul cu 1,25mmol/L calciu poate fi recomandat bolnavilor trataţi cu activatori ai receptorilor vitaminei D care au tendinţã la hipercalcemie şi, pe termen limitat, pentru tratamentul episoadelor de hipercalcemie, a scãderii iPTH sub 150pg/mL sau al bolii osoase adinamice [16,79].
    [Grad C]
    Monitorizarea calcemiei şi a nivelului iPTH este necesarã pentru elaborarea indicaţiei de utilizare a uneia sau alteia dintre concentraţiile calciului în dializant [132].

    Recomandarea 30:
    Paratiroidectomia este indicatã în caz de:
    [Grad C]
    ● hipercalcemie şi/sau hiperfosfatemie rezistente la tratament, în prezenţa iPTH mult crescut (>800pg/mL) [1,58,134];
    [Grad C]
    ● complicaţii biomecanice: fracturi, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps [58,134];
    [Grad C]
    ● calcifilaxie [58,134];
    [Grad C]
    ● hiperplazie nodularã a glandelor paratiroide [15].

    Recomandarea 31:
    [Grad C]
    Calcemia, fosfatemia, concentraţia plasmaticã a iPTH şi bicarbonatul seric trebuie monitorizate regulat dupã transplantul renal (Tabelul VIII) [1].

    Recomandarea 32:
    [Grad C]
    Fosfatemia trebuie menţinutã la bolnavii cu transplant renal între 2,5-4,5mg/dL (0,81-1,45 mmol/L).
    [Grad C]
    Bolnavii cu hipofosfatemie severã <1,5mg/dL (0,48mmol/L) trebuie trataţi cu suplimente orale de fosfaţi pânã la atingerea valorilor ţintã, iar doza trebuie redusã dacã fosfatemia creşte >4,5mg/dL.
    [Grad C]
    În timpul administrãrii fosfaţilor, calcemia şi fosfatemia trebuie mãsurate sãptãmânal [1].

    Recomandarea 33:
    [Grad C]
    La bolnavii cu grefã renalã, tratamentul anomaliilor metabolismului mineral şi osos trebuie sã respecte recomandãrile pentru Boala cronicã de rinichi (funcţie de RFG) prezentate anterior [1].

    Recomandarea 34:
    Pentru a reduce pierderea de masã osoasã şi riscul necrozei avasculare:
    [Grad B]
    ● terapia imunosupresivã post-transplant trebuie condusã cu doza minimã eficace de corticoizi [1];
    [Grad C]
    ● doze mici de vitaminã D3 (colecalciferol 600-800UI/zi) sunt utile în scop profilactic, la bolnavii fãrã hipercalcemie [136].
    [Grad C]
    Osteodensitometria osoasã (DEXA) ar trebui efectuatã în momentul transplantului şi, apoi, anual în primii 2 ani, iar la bolnavii cu scor T sub -2 poate fi luatã în considerare terapia cu bifosfonaţi [1].

    II. BAZA TEORETICĂ A RECOMANDĂRILOR DE ABORDARE A BOLNAVILOR CU ANOMALII ALE METABOLISMULUI MINERAL ŞI OSOS ASOCIATE BOLII CRONICE DE RINICHI

    PREMISE

    Anomaliile metabolismului mineral şi osos apar precoce în cursul Bolii cronice de rinichi, continuã pe parcursul pierderii progresive a funcţiilor renale şi pot fi influenţate de intervenţiile terapeutice [1].
    Debutul şi severitatea anomaliilor biochimice ale metabolismului mineral şi osos şi ale bolii osoase renale pot fi corelate cu stadiul Bolii cronice de rinichi (BCR; Tabelul I), respectiv cu nivelul ratei de filtrare glomerularã (RFG) [2,3]:
    - prevalenţa anomaliilor metabolismului mineral şi osos este ridicatã la RFG <60mL/min/1,73mý;
    - scãderea nivelului seric al vitaminei D3 active (calcitriol - 1,25-dihidroxi-vitamina D3) apare chiar mai precoce, la RFG <80mL/min/1,73mý, este corelatã cu valoarea estimatã a RFG, iar nivelul de deficienţã (<22pg/mL) este atins la RFG <30mL/min/1,73mý;
    - reducerea nivelului seric al calcidiolului (25-hidroxi-vitamina D3), care defineşte insuficienţa/deficienţa nutriţionalã de vitaminã D3, este deseori întâlnitã la pacienţii cu BCR, deşi prevalenţa raportatã a fost variabilã (71-84% în stadiile 3-4 ale BCR [4] şi, respectiv 12% [3])
    - creşterea nivelului seric al parathormonului (PTH) debuteazã la RFG <60mL/min/1,73mý, precede hiperfosfatemia şi hipocalcemia şi este corelatã mai degrabã cu scãderea 1,25(OH)2D3 decât a 25(OH)D3;
    - creşterea semnificativã a fosfatemiei apare începând de la RFG <60mL/min/1,73mý, dar hiperfosfatemia evidentã clinic este uzual înregistratã la RFG <30mL/min/1,73mý;
    - scãderea calcemiei poate sã nu fie evidentã decât la bolnavi cu RFG <30mL/min/1,73mý.

    Tabelul I. Stadializarea Bolii cronice de rinichi (dupã K/DOQI [2])


┌──────┬────────────────────────────────────────────┬───────────────────┐
│Stadiu│ Descriere                                  │RFG (mL/min/1,73mý)│
├──────┼────────────────────────────────────────────┼───────────────────┤
│  1   │Afectarea rinichiului cu RFG normalã sau    │                   │
│      │crescutã                                    │ ≥ 90              │
├──────┼────────────────────────────────────────────┼───────────────────┤
│  2   │Afectarea rinichiului cu RFG uşor scãzutã   │60-89              │
├──────┼────────────────────────────────────────────┼───────────────────┤
│  3   │RFG moderat scãzutã                         │30-59              │
├──────┼────────────────────────────────────────────┼───────────────────┤
│  4   │RFG sever scãzutã                           │15-29              │
├──────┼────────────────────────────────────────────┼───────────────────┤
│  5   │Decompensarea rinichiului                   │<15 sau dializã    │
└──────┴────────────────────────────────────────────┴───────────────────┘

    Boala cronicã de rinichi este definitã drept afectarea rinichiului sau scãderea ratei de filtrare glomerularã sub 60mL/min/1,73mý, persistente peste 3 luni. Afectarea rinichiului este definitã prin anomalii structurale sau marker-i de afectare, inclusiv anomalii ale probelor de sânge, urinã şi investigaţiilor imagistice renale.
    Existã dovezi cã anomaliile metabolismului mineral şi osos asociate Bolii cronice de rinichi au influenţe decisive nu numai la nivel musculo-scheletic, dar şi asupra calcificãrilor ţesuturilor moi, mai ales la nivel vascular, astfel cã este mult discutat un nou concept privind interrelaţia dezechilibru mineral - boalã osoasã - calcificãri vasculare în BCR [5].
    Creşterea riscului de morbiditate şi mortalitate de cauzã cardio-vascularã sau generalã a fost asociatã cu anomaliile biochimice ale metabolismului mineral şi osos în numeroase studii observaţionale la pacienţi cu BCR dializaţi [6,7,8] şi non-dializaţi [9], ceea ce susţine rolul de factor de risc cardio-vascular non-tradiţional al acestora. De aceea, a fost recomandatã utilizarea unei terminologii mai cuprinzãtoare pentru a defini sindromul alcãtuit din multitudinea tulburãrilor clinice, biochimice şi imagistice corelate cu metabolismul mineral şi osos în cursul Bolii cronice de rinichi.

    Recomandarea 1.
    [Grad A]
    Termenul "Anomaliile metabolismului mineral şi osos asociate Bolii cronice de rinichi" (aMO-BCR) defineşte o afecţiune sistemicã a metabolismului mineral şi osos datoratã BCR, manifestatã prin una sau mai multe dintre urmãtoarele [10]:
    1. anomalii Biochimice ale calciului, fosfatului, parathormonului şi vitaminei D;
    2. anomalii ale turnover-ului, mineralizãrii, volumului, creşterii liniare şi rezistenţei scheletului Osos;
    3. Calcificãri ectopice, vasculare şi ale altor ţesuturi moi.
    Deoarece conceptul aMO-BCR este limitat la anomaliile cauzate de reducerea semnificativã a funcţiilor renale, trebuie rezervat numai adulţilor cu RFG ≤60mL/min/1,73mý şi copiilor cu RFG <89mL/min/1,73mý [10]. A fost propusã clasificarea descriptivã a aMO-BCR pe baza prezenţei sau absenţei celor trei componente majore ale definiţiei (Tabelul II).

    Tabelul II. Clasificarea Anomaliilor metabolismului mineral şi osos asociate Bolii cronice de rinichi (dupã Moe S [10])


──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Tip    Anomalii biochimice (B)  Boalã osoasã (O)  Calcificãri ectopice (C)
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
B               +                    -                       -
BO              +                    +                       -
BC              +                    -                       +
BOC             +                    +                       +
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

---------
    B - anomalii de laborator (ale metabolismelor calciului, fosfatului, parathormonului, fosfatazei alcaline sau vitaminei D); O - anomaliile turnover-ului osos, mineralizãrii, volumului, creşterii liniare şi rezistenţei osului; C - calcificãri vasculare sau ale altor ţesuturi moi.

    Termenul de osteodistrofie renalã (boalã osoasã renalã) trebuie utilizat exclusiv pentru patologia osoasã asociatã BCR, astfel încât este numai o componentã a sindromului aMO-BCR. Este definitã de alterarea morfologiei scheletului osos. Evaluarea şi diagnosticul cert al bolii osoase renale necesitã biopsie osoasã cu raportarea standardizatã a rezultatelor [10]. Clasificarea bolii osoase renale propusã de KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) este bazatã pe trei elemente histomorfometrice esenţiale (Turnover, Mineralizare, Volum), ceea ce permite o descriere utilã clinic (Tabelul III). Totuşi, biopsia osoasã nu este indispensabilã diagnosticului clinic de aMO-BCR, fiind indicatã la cazuri selecţionate.

    Tabelul III. Sistemul de clasificare TMV a osteodistrofiei renale (dupã Moe S [10])


────────────────────────────────────────────────────
Turnover         Mineralizare              Volum
────────────────────────────────────────────────────
Scãzut                                     Scãzut
                   Normalã
Normal                                     Normal
                   Anormalã
Crescut                                    Crescut
────────────────────────────────────────────────────

    Boala osoasã renalã prin anomalii ale metabolismului mineral este clasificatã în afecţiuni cu [2, 11]:
    - turnover osos crescut şi PTH crescut: osteita fibro-chisticã (fibroasã) este leziunea caracteristicã hiperparatiroidismului (HPTH) secundar;
    - turnover osos redus şi PTH normal/scãzut:
    ● osteomalacia, determinatã de deficitul vitaminei D, intoxicaţia cu aluminiu, acidoza metabolicã;
    ● boala osoasã adinamicã, determinatã de supresia excesivã a PTH (probabil prin tratament cu vitamina D şi calciu) sau de intoxicaţia cu aluminiu. Alţi factori precum diabetul zaharat, vârsta înaintatã sau malnutriţia sunt factori de risc pentru boala osoasã adinamicã.
    Osteita fibroasã este caracterizatã prin fibrozã medularã şi creşterea turnover-ului osos, care include atât creşterea resorbţiei ca urmare a numãrului şi activitãţii crescute a osteoclastelor cât şi creşterea formãrii osului cu numãr crescut de osteoblaste şi creşterea depunerii de osteoid. Depunerea de colagen este, însã, dezorganizatã, astfel încât osteoidul este anormal, non-lamelar [11].
    Osteomalacia apare din cauza inhibãrii procesului de mineralizare a osului. Este caracterizatã histologic de scãderea ratei de formare a osului, activitate celularã redusã cu numãr scãzut de osteoblaste şi osteoclaste. Rata de depunere a osteoidului este redusã, însã depãşeşte rata de formare a osului, astfel încât rezultã acumulare de osteoid, iar procentul suprafeţei trabeculare acoperitã de osteoid creşte [11].
    Boala osoasã adinamicã este caracterizatã printr-un numãr redus de osteoblaste şi numãr normal/redus de osteoclaste. Rata de formare a osului este redusã, iar numãrul locurilor de remodelare cu os nou format este mic. Mineralizarea este scãzutã, dar proporţionalã cu reducerea ratei de depunere a osteoidului, astfel încât grosimea osului este normalã. Boala osoasã adinamicã este din ce în ce mai frecvent observatã la bolnavii dializaţi (prevalenţã de circa 40%), în special la cei trataţi prin dializã peritonealã continuã ambulatorie [11]. Nivelul plasmatic al calciului este deseori mai mare în cazul bolii osoase adinamice decât al osteitei fibroase ca urmare a capacitãţii reduse a osului de a tampona încãrcarea exogenã cu calciu. De aceea, nu este surprinzãtor cã boala osoasã cu turnover scãzut a fost asociatã cu un risc crescut de calcificare vascularã [12].
    Boala osoasã renalã mixtã este caracterizatã de asocierea în grade variabile a unor manifestãri histologice de turnover crescut şi scãzut, astfel cã sunt prezente semne de osteitã fibroasã şi osteomalacie. Coexistã zone de activitate crescutã cu fibrozã peritrabecularã şi osteoid non-lamelar cu zone de activitate redusã. Raportul volum osos/volum tisular este variabil [11].
    În afara tulburãrilor metabolismului mineral, boala osoasã în cursul Bolii cronice de rinichi poate fi produsã şi prin alte mecanisme: amiloidoza â2-microglobulinicã determinã leziuni osteo-articulare specifice mai ales la bolnavii dializaţi. Beta2-microglobulina este o polipeptidã non-glicozilatã cu greutate molecularã de 11800Da metabolizatã în principal la nivelul rinichiului [1]. Acumularea în timp a â2-microglobulinei (concentraţia sericã raportatã la dializaţi fiind de pânã la 30 de ori mai mare decât normalul, adicã pânã la 60mg/L) favorizeazã depunerea de amiloid alcãtuit din fibrile de â2-microglobulinã în articulaţii şi structurile periarticulare. Sub acţiunea factorilor proinflamatori asociaţi hemodializei, â2-microglobulina nativã suferã modificãri structurale (de exemplu â2-microglobulina modificatã de produşii finali de glicozilare avansatã a fost identificatã în depozitele de amiloid). Teoretic, aceastã proteinã modificatã poate interveni în patogenia amiloidozei secundare dializei prin accentuarea acumulãrii fibrilelor datoritã reducerii degradãrii de cãtre proteaze, prin amplificarea formãrii fibrilelor de amiloid şi prin stimularea sintezei interleukinelor pro-inflamatorii sau a unor metalo-proteinaze matriceale. Totuşi, aceste acţiuni potenţiale sunt, încã, subiect de controverse [13]. Tardiv în evoluţie, este posibilã depunerea sistemicã în principal la nivelul tractului gastrointestinal şi cordului [1].

    EVALUAREA ANOMALIILOR METABOLISMULUI MINERAL ŞI OSOS ASOCIATE BOLII CRONICE DE RINICHI

    Evaluarea anomaliilor biochimice (B)

    Recomandarea 2:
    [Grad A]
    Evaluarea anomaliilor biochimice ale aMO-BCR trebuie realizatã periodic, în dinamicã, la toţi bolnavii cu disfuncţie renalã doveditã şi RFG <60mL/min/1,73mý [1,2].

    Parametri biochimici ai metabolismului mineral şi osos
    Pentru evaluarea metabolismului mineral şi osos este necesarã determinarea urmãtorilor parametri biochimici [14,15]:
    1. Calcemie:
    - calciu ionic, mãsurat direct cu electrod specific, reflectã cel mai fidel modificãrile biologic semnificative ale calcemiei;
    - calciu seric total poate fi utilizat pentru a calcula calciul ionic în funcţie de albuminemie şi de bicarbonatul seric, dar acest "surogat" al calciului ionic este imprecis [16];
    2. Fosfatemie;
    3. Fosfatazã alcalinã sericã:
    - totalã - dacã existã valori crescute ale fosfatazei alcaline totale trebuie mãsurate ã-glutamil-transpeptidaza (pentru excluderea bolilor hepatice) şi izoenzima osoasã a fosfatazei alcaline [16];
    - izoenzima osoasã (bAP) - determinare RIA;
    4. PTH intact (iPTH) seric, determinat prin metodã imunoradiometricã;
    5. 25(OH)D sericã;
    6. 1,25(OH)2D sericã;
    7. Aluminiul plasmatic:
    - bazal;
    - dupã 5mg/kg desferioxaminã (test pozitiv: creştere cu ≥50æg/L faţã de aluminemia bazalã);
    8. Feritinemie.

    Recomandarea 3:
    Cei mai utili parametri biochimici:
    [Grad C]
    ● în Boala cronicã de rinichi stadiile 3-5*) ar trebui consideraţi nivelurile serice ale 25(OH)D şi 1,25(OH)2D, urmate de iPTH, fosfatemie şi calciul ionic (preferabil prin determinare directã);
---------
    *) În prezentul Ghid, termenul "stadiile 3-5 ale BCR" include pacienţii cu RFG <60mL/min/1,73mý care nu fac dializã, deoarece patologia semnificativ diferitã justificã abordarea diferenţiatã a aMO-BCR la bolnavii cu decompensare renalã (BCR stadiul 5 conform clasificãrii K/DOQI) dializaţi faţã de cei cu RFG <15mL/min/1,73mý care nu sunt încã incluşi în program de dializã.
    [Grad B]
    ● la bolnavii dializaţi sunt calciul ionic (preferabil prin determinare directã), fosfatemia şi iPTH [2].

    Un studiu recent prospectiv, observaţional, pe 1814 subiecţi cu BCR stadiile 1-4 (SEEK - Study for the Evaluation of Early Kidney disease) a constatat reducerea nivelurilor serice ale 1,25(OH)2D3, 25(OH)D3 şi iPTH la aproximativ 30%, 12% şi, respectiv, 40% dintre aceştia [3]. Scãderea 1,25(OH)2D3 a fost observatã din stadiul 2 al BCR, mai precoce decât alte anomalii biochimice şi a fost strâns corelatã cu apariţia hiperparatiroidismului, în timp ce nivelul iPTH nu a fost corelat cu anomaliile calcemiei şi fosfatemiei. De asemenea, corelaţia 25(OH)D3 cu nivelul crescut al iPTH a fost mai puţin relevantã decât cea a 1,25(OH)2D3 cu iPTH [3].
    Datele citate sugereazã utilitatea redusã a calcemiei şi fosfatemiei şi susţin introducerea determinãrii 1,25(OH)2D3 în evaluarea anomaliilor metabolismului mineral şi osos în stadiile 3-5 ale BCR. Principalele limitãri ale utilizãrii curente a acesteia decurg din disponibilitatea restrânsã a tehnicii de laborator pentru determinarea vitaminei D serice şi din absenţa unor studii prospective, intervenţionale care sã demonstreze semnificaţia clinicã a nivelului 1,25(OH)2D3.

    Tabelul IV. Frecvenţa monitorizãrii anomaliilor biochimice ale metabolismului mineral şi osos în BCR


┌───────────┬────────────────┬─────────┬─────────────────────┬───────────┐
│Situaţia   │predializã de   │dializã  │                     │tratament  │
│clinicã    │rutinã          │de rutinã│tratament cu vit D   │cu DFO     │
│   \       ├───────┬────────┤         │                     │           │
│    \      │RFG=30-│RFG<30  │         │                     │           │
│     \     │60mL/  │ml/min  │         │                     │           │
│      \    │min    │        │         │                     │           │
│Parametru  │       │        │         │                     │           │
├───────────┼───────┼────────┼─────────┼─────────────────────┼───────────┤
│Calcemie   │anual  │trim.*a)│lunar*a) │sãpt./bilunar*c)d)   │lunar*a)   │
├───────────┼───────┼────────┼─────────┼─────────────────────┼───────────┤
│Fosfatemie │anual  │trim.   │lunar    │sãpt./bilunar*d)     │lunar      │
├───────────┼───────┼────────┼─────────┼─────────────────────┼───────────┤
│Fosfatazã  │       │        │         │                     │           │
│alcalinã   │       │        │         │                     │           │
│sericã     │anual  │trim.   │lunar    │lunar                │la 2 luni  │
├───────────┼───────┼────────┼─────────┼─────────────────────┼───────────┤
│iPTH       │anual  │sem.    │trim.    │la 3-4 sãpt./lunar*e)│la 2 luni  │
├───────────┼───────┼────────┼─────────┼─────────────────────┼───────────┤
│25(OH)D    │anual  │anual   │-        │la 6 luni*f)         │-          │
├───────────┼───────┼────────┼─────────┼─────────────────────┼───────────┤
│1,25(OH)2D │anual  │anual   │-        │la 6 luni*f)         │-          │
├───────────┼───────┼────────┼─────────┼─────────────────────┼───────────┤
│Aluminemie │sem.*b)│sem.*b) │anual    │sem.                 │trim.*g)   │
├───────────┼───────┼────────┼─────────┼─────────────────────┼───────────┤
│Feritinemie│sem.   │sem.    │trim.    │trim.                │la 2 luni  │
└───────────┴───────┴────────┴─────────┴─────────────────────┴───────────┘

------------
    DFO - desferioxaminã; trim. - trimestrial; sem. - semestrial; sãpt. - sãptãmâni.
    *a) preferabil, nivelul calciului ionic seric determinat direct, când este posibil;
    *b) aluminemia bazalã: numai la bolnavii cu risc crescut (terapie cu chelatori de fosfaţi cu aluminiu);
    *c) nivelul calciului ionic seric determinat direct (când nu este disponibil, va fi utilizatã calcemia totalã corectatã);
    *d) la bolnavi dializaţi: sãptãmânal în faza de iniţiere a terapiei cu derivaţi activi de vitaminã D şi de ajustare a dozelor, bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi apoi lunar; la bolnavi cu BCR stadiile 3-5: bilunar în faza de iniţiere a terapiei cu derivaţi activi de vitaminã D şi de ajustare a dozelor, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi apoi cel puţin trimestrial;
    *e) la 3-4 sãptãmâni în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor pânã la obţinerea nivelului optim al iPTH cu fosfatemie şi calcemie normale; lunar, pe parcursul terapiei de întreţinere (dacã doza de vitaminã D3 şi concentraţia iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuatã trimestrial); la bolnavii cu BCR stadiile 3-5, iPTH va fi mãsurat cel puţin trimestrial pe parcursul terapiei de întreţinere;
    *f) numai la bolnavii cu BCR stadiile 3-5 care urmeazã tratament pentru corectarea deficitului nutriţional al vitaminei D: dupã 6 luni de tratament şi, apoi, anual dacã a fost obţinutã normalizarea 25(OH)D şi 1,25(OH)2D serice;
    *g) testul la desferioxaminã trebuie practicat înaintea iniţierii terapiei şi trebuie repetat la o lunã dupã terminarea curei terapeutice de 3 luni pentru evaluarea eficienţei.

    Recomandarea 4:
    [Grad C]
    Frecvenţa monitorizãrii anomaliilor biochimice ale metabolismului mineral şi osos depinde de stadiul Bolii cronice de rinichi şi de situaţia clinicã (Tabelul IV) [1,14,17,18,19].

    Frecvenţa monitorizãrii
    a) Bolnavi în predializã, fãrã tratament cu derivaţi ai vitaminei D:
    ● parametri uzuali (calcemie, fosfatemie, fosfatazã alcalinã sericã) - anual pentru RFG =30-60mL/min/1,73mý, sau la 3 luni interval pentru RFG <30mL/min/1,73mý [1];
    ● parametri specifici:
    - PTH intact - anual pentru RFG =30-60mL/min/1,73mý, sau la 6 luni pentru RFG <30mL/min/1,73mý [1];
    - 25(OH)D, 1,25(OH)2D - anual;
    - feritinemie - semestrial;
    b) bolnavi dializaţi, fãrã tratament cu derivaţi ai vitaminei D:
    ● parametri uzuali (calcemie, fosfatemie, fosfatazã alcalinã sericã) - lunar [1,14];
    ● parametri specifici:
    - PTH intact, feritinemie - trimestrial [1,14];
    - aluminemie - anual;
    c) bolnavi în predializã sau dializaţi sub tratament cu derivaţi ai vitaminei D:
    ● în prima lunã dupã iniţierea terapiei/modificarea dozei la bolnavi dializaţi vor fi determinate sãptãmânal calcemia (calciul ionic) şi fosfatemia [17,18], iar dupã 3-4 sãptãmâni iPTH; pentru BCR stadiile 3-5, calcemia (calciul ionic) şi fosfatemia trebuie mãsurate bilunar;
    ● în faza de întreţinere a tratamentului vor fi determinate:
    - calcemia (calciul ionic) şi fosfatemia bilunar la dializaţi, respectiv lunar pentru BCR stadiile 3-5 în primele 3 luni, apoi lunar la dializaţi şi cel putin trimestrial în predializã [1];
    - iPTH şi fosfataza alcalinã - lunar [14,19]; dacã doza de vitaminã D şi concentraţia iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuatã trimestrial; la bolnavii cu BCR stadiile 3-5, iPTH va fi mãsurat cel puţin trimestrial;
    - feritinemia - trimestrial;
    - 25(OH)D şi 1,25(OH)2D - numai la bolnavii cu BCR stadiile 3-5 trataţi cu ergocalciferol sau colecalciferol, dupã 6 luni de tratament, apoi anual dacã a fost obţinutã corectarea deficitului nutriţional [1];
    - aluminemia - semestrial [14];
    d) bolnavi dializaţi sub tratament cu desferioxaminã [14]:
    ● calcemie, fosfatemie - lunar;
    ● iPTH, fosfatazã alcalinã, feritinemie - la 2 luni;
    ● aluminemie - trimestrial.
    Factori care influenţeazã interpretarea modificãrilor parametrilor biochimici ai metabolismului mineral şi osos
    Calcemia. Calciul este prezent în sânge sub trei forme [20]:
    ● ionic (48%);
    ● legat de proteine (40%) - proteina predominantã de legare a calciului este albumina (90%);
    ● complexat cu diferiţi anioni (12%) - fosfat, citrat, bicarbonat.
    Determinarea calcemiei totale este influenţatã de o serie de factori precum: serinemie, ritmul circadian (trebuie recoltat dimineaţa, a jeun), staza venoasã prelungitã (corect, sub 60 secunde) şi poziţia pacientului (valori scãzute dacã se recolteazã dupã decubit dorsal prelungit). Pentru bolnavii cu nivel anormal al serinemiei, calcemia totalã nu reflectã fidel statusul calciului, astfel încât trebuie aplicatã o formulã de corecţie [21,22]:
    Calcemie corectatã (mg/dL) = Calcemie mãsuratã (mg/dL) + [0,8 x (4 - serinemie în g/dL)]
    Calcemia corectatã, deşi oferã o estimare mai bunã comparativ cu calciul seric total, poate da erori la circa 30% dintre cazuri faţã de evaluarea furnizatã de calciul ionic seric. În consecinţã, nivelul calciului ionic este cel mai bun indicator al metabolismului calciului la un individ [20]. Determinarea calciului ionic este influenţatã de modificãrile de pH sanguin [22]. Pentru a reduce posibilele erori date de modificãrile de pH, sângele trebuie:
    - recoltat în condiţii de repaus;
    - recoltat în seringi umplute complet sau în tuburi cu barierã de gel;
    - transportat şi procesat imediat (în caz de întârziere trebuie ţinut la gheaţã pânã la efectuarea determinãrii).
    Parathormonul. O importanţã deosebitã în interpretarea concentraţiei plasmatice a PTH intact revine tehnicii de laborator utilizate. Metoda RIA iniţialã (cu un singur anticorp) este nespecificã, deoarece recunoaşte regiunea medianã sau C-terminalã a moleculei PTH, astfel încât identificã şi fragmentele carboxi-terminale şi mediane ale PTH, lipsite de activitatea biologicã specificã hormonului intact, dar care se acumuleazã în insuficienţa renalã cronicã datoritã reducerii filtrãrii glomerulare. Sunt necesare tehnici mai specifice pentru PTH intact (1-84), precum cele imunoradiometricã (IRMA) sau imunochemiluminometricã (ICMA), cu doi anticorpi [23].
    Aceste tehnici utilizeazã [24]:
    - un anticorp ataşat unei faze solide (plastic), direcţionat împotriva unui epitop din regiunea carboxi-terminalã a moleculei - realizeazã captura hormonului din proba de plasmã;
    - un anticorp marcat (radioactiv sau cu agent chemiluminescent) îndreptat împotriva unui epitop din regiunea amino-terminalã, care permite detectarea peptidelor suficient de lungi pentru a lega ambii anticorpi.
    Anticorpul de detecţie în tehnicile IRMA/ICMA de primã generaţie (Nichols Advantage Intact) este direcţionat împotriva unui epitop localizat în secvenţa de aminoacizi 15-34, astfel încât identificã atât PTH-ul intact cât şi fragmentele mari carboxi-terminale (în majoritate 7-84 PTH). Valorile normale la aceste tehnici sunt între 10-65pg/mL (10-65ng/L), cu sensibilitate 1pg/mL, coeficient de variaţie intra-determinare 4,1-5,7% şi inter-determinare 7,5-9,2% [4]. Pentru a creşte specificitatea, au fost introduse tehnici noi, în care anticorpul de detecţie recunoaşte numai primii 6 aminoacizi ai porţiunii N-terminale (Scantibodies, BioIntact PTH-Nichols) ceea ce le conferã specificitate ridicatã pentru molecula intactã 1-84 a PTH [24,25]. Concentraţia iPTH mãsurat prin tehnicile IRMA de a doua generaţie este cu 40-50% mai micã decât valorile obţinute prin metodele din prima generaţie [24]. Deoarece tehnicile imunometrice de a doua generaţie au devenit numai recent disponibile, majoritatea studiilor care au stat la baza elaborãrii ghidurilor terapeutice pentru hiperparatiroidismul secundar au utilizat metodele din prima generaţie, iar valorile ţintã recomandate ale iPTH corespund acestor metode (Nichols Advantage Intact). Valorile parathormonului pot fi corelate cu tipul histomorfometric al bolii osoase renale:
    - PTH intact seric între 100-300pg/mL (2-3 x N) nu este predictiv pentru gradul turnover-ului osos la bolnavii dializaţi [26].
    - iPTH >300pg/mL sugereazã turnover osos crescut. Sensibilitatea diagnosticului de turnover osos crescut este sporitã dacã valorile izoenzimei osoase a fosfatazei alcaline sunt crescute (bAP>20ng/mL) [14].
    - iPTH <100pg/mL este asociat mai frecvent cu turnover osos scãzut [14,19], deşi are valoare predictivã pozitivã redusã (45%) [14]. Valoarea predictivã creşte dacã se asociazã nivel redus al bAP (<27U/L) [14]. De asemenea, asocierea iPTH <150pg/mL cu calcemie >10mg/dL creşte sensibilitatea diagnosticului de turnover osos scãzut [19].
    Deoarece fragmentele C-PTH tind sã se acumuleze la bolnavii cu Boalã cronicã de rinichi şi au capacitatea de a antagoniza efectele calcemic şi stimulator asupra turnover-ului osos ale iPTH, raportul 1-84 PTH/C-PTH a fost propus ca indicator diagnostic [25]:
    - un raport >1 indicã turnover osos normal/crescut cu o sensibilitate de 100%;
    - un raport <1 indicã turnover osos scãzut cu o sensibilitate de 87,5%.
    Totuşi, sunt necesare studii suplimentare pentru o concluzie definitivã privind utilitatea clinicã a acestui parametru.
    Vitamina D sericã. Metoda de referinţã pentru determinarea 25(OH)D şi 1,25(OH)2D în ser este cromatografia lichidã de înaltã performanţã (HPLC), dar dificultãţile de preparare a probelor, disponibilitatea redusã şi costurile mari o fac puţin accesibilã pe scarã largã. Metodele curente de determinare sunt tehnici imunoradiometrice (RIA) sau imunoenzimatice (ELISA), care au dovedit performanţe similare HPLC [27]. 25(OH)-vitamina D sericã este alcãtuitã din 25(OH)D2 şi 25(OH)D3, astfel încât capacitatea metodei de laborator de a detecta ambele molecule cu potenţã egalã a fost consideratã importantã pentru acurateţe, cu toate cã date recente au sugerat contribuţia biologicã redusã a vitaminei D2 la om. De asemenea, 1,25(OH)2D sericã include 1,25(OH)2D2 şi 1,25(OH)2D3, cu menţiunea cã receptorii tisulari ai vitaminei D au afinitate preferenţialã pentru 1,25(OH)2D3, ceea ce explicã parţial importanţa biologicã mai mare a acestui metabolit al vitaminei D [27]. Performanţele unora dintre kit-urile de laborator disponibile pentru determinarea vitaminelor D serice sunt prezentate în Tabelul V.

    Tabelul V. Performanţele diagnostice ale unor tehnici de laborator pentru determinarea vitaminei D serice (date din referinţele 4 şi 28)


┌────────────────────────┬──────────┬────────┬──────────┬──────────────────┐
│Tehnica de laborator    │Valori    │Sensibi-│Specifici-│Coeficient de     │
│                        │normale   │litate  │tate*)    │variaţie (%)      │
│                        │          │        │          ├────────┬─────────┤
│                        │          │        │          │intra-  │inter-   │
│                        │          │        │          │deter-  │deter-   │
│                        │          │        │          │minare  │minare   │
├────────────────────────┼──────────┼────────┼──────────┼────────┼─────────┤
│25(OH)D - RIA IDS       │9-45ng/mL │1,2ng/mL│100% / 75%│5-6,1   │7,3-8,2  │
├────────────────────────┼──────────┼────────┼──────────┼────────┼─────────┤
│25(OH)D - Ch. Nichols   │10-68ng/mL│7ng/mL  │ -        │3,5-8,3 │5,6-12,5 │
├────────────────────────┼──────────┼────────┼──────────┼────────┼─────────┤
│25(OH)D - EIA IDS       │19-58ng/mL│2ng/mL  │100% / 75%│5,3-6,7 │4,6-8,7  │
├────────────────────────┼──────────┼────────┼──────────┼────────┼─────────┤
│1,25(OH)2D - RIA IDS    │20-46pg/mL│3,4pg/mL│100% / 91%│9,3-10,8│9,6-13,6 │
├────────────────────────┼──────────┼────────┼──────────┼────────┼─────────┤
│1,25(OH)2D - RIA Nichols│15-62pg/mL│2,1pg/mL│ -        │9-14,6  │5-8      │
├────────────────────────┼──────────┼────────┼──────────┼────────┼─────────┤
│1,25(OH)2D - EIA IDS    │16-80pg/mL│2,5pg/mL│100% / 39%│9,3-10,7│17,6-19,7│
└────────────────────────┴──────────┴────────┴──────────┴────────┴─────────┘

----------
    RIA - tehnicã imunoradiometricã (Radioimmunoassay); EIA - tehnicã imunoenzimaticã (Enzymeimmunoassay); IDS - Immunodiagnostic Systems; Ch. - chemiluminescenţã;*) - specificitatea antiserului pentru vitamina D3/D2.

    Deoarece hidroxilarea hepaticã în poziţia 25 a lanţului lateral al vitaminei D3 (colecalciferol) sau D2 (ergocalciferol) este dependentã de substrat, nu este strict reglatã şi nu este alteratã de BCR, nivelul plasmatic al 25(OH)D este cel mai bun indicator al aportului dietetic de vitaminã D [29]. În plus, are un timp de înjumãtãţire de circa 3 sãptãmâni, ceea ce permite aprecierea depozitelor de vitaminã D realizate din expunere la soare şi ingestie într-o perioadã mai lungã de timp [27]. Pe baza studiilor clinice care au investigat asocierea 25(OH)D serice cu creşterea iPTH şi apariţia anomaliilor osoase, au fost definite [1]:
    ● deficitul sever de vitaminã D - <5ng/mL;
    ● insuficienţa vitaminei D - 5-30ng/mL.
    Reducerea 25(OH)D serice reflectã, în prinicpal, insuficienţa sau deficienţa nutriţionalã. Alte cauze potenţiale sunt: vârsta înaintatã, expunerea redusã la soare, malabsorbţia intestinalã, pierderea urinarã în proteinuriile severe (favorizatã de scãderea nivelului megalinei renale, ceea ce reduce endocitoza mediatã de megalinã a complexului calcidiol-proteinã transportoare) şi reducerea fotoconversiei cutanate a 7-dehidrosterolului consecutiv intoxicaţiei uremice [30].
    Calcitriolul, forma cea mai activã a vitaminei D3, este sintetizatã în celulele epiteliului tubular proximal, prin hidroxilare în poziţia 1α a calcidiolului. Reacţia este strict reglatã sub acţiunea calcemiei, fosfatemiei (valorile reduse stimuleazã sinteza şi cele crescute o reduc), parathormonului (creşterea iPTH stimuleazã sinteza, iar scãderea o deprimã) şi a FGF-23 (creşterea FGF-23 reduce sinteza) [29]. Timpul de înjumãtãţire este de 4-6 ore, ceea ce limiteazã utilitatea clinicã a determinãrii 1,25(OH)2D serice pentru caracterizarea status-ului general al vitaminei D în organism [27]. Valoarea limitã a concentraţiei 1,25(OH)2D serice care defineşte deficitul de calcitriol a fost recent stabilitã la <22pg/mL [3]. Reducerea nivelului seric al calcitriolului reflectã îndeosebi deficitul funcţional renal, deşi pot fi implicaţi şi alţi factori supresori ai activitãţii 1 α-hidroxilazei: hiperfosfatemia, hiperuricemia, acidoza metabolicã, deficitul substratului (nivelul scãzut al calcidiolului) şi unele toxine uremice precum xantina şi hipoxantina [30]. Contribuie direct la dezvoltarea hiperparatiroidismului secundar deoarece favorizeazã hiperplazia glandei paratiroide şi creşterea sintezei PTH ca urmare a pierderii capacitãţii de reglare a expresiei receptorilor vitaminei D în celulele paratiroidiene [3] şi indirect prin hipocalcemia consecutivã reducerii absorbţiei intestinale. Spre deosebire de populaţia generalã, la bolnavii cu BCR existã o corelaţie moderatã între nivelurile serice ale 25(OH)D3 şi 1,25(OH)2D3, datoritã reducerii controlului reglator asupra activitãţii 1α-hidroxilazei pe mãsura declinului funcţional renal.
    Aluminiul. Valorile acceptate ale aluminiului (Al) plasmatic la bolnavii dializaţi sunt <20æg/L (<0,7æmol/L) [1,14,16]. Bolnavii cu aluminemie repetat între 20-60æg/L (0,7-2,2æmol/L) trebuie evaluaţi prin test la desferioxaminã pentru excluderea intoxicaţiei cu Al [16]. Bolnavii cu valori repetat peste 60æg/L (2,2æmol/L) au, deseori, intoxicaţie cu Al (sensibilitate 82%, specificitate 86% şi valoare predictivã 76% [20]), iar testul la desferioxaminã este util pentru a estima severitatea acesteia [16]. În cazul valorilor crescute ale aluminemiei, determinarea bazalã trebuie repetatã la 2 sãptãmâni dupã întreruperea surselor potenţiale (dializant contaminat, chelatori de fosfaţi) [16]. Testul la desferioxaminã nu trebuie practicat dacã Al seric este mai mare de 200æg/L, datoritã riscului de neurotoxicitate [1]. Interpretarea rãspunsului la desferioxaminã depinde de statusul fierului [14,16]:
    - în caz de deficit de fier, apar creşteri importante ale aluminemiei în absenţa intoxicaţiei cu Al;
    - în caz de feritinemie >1000[]g/L, testul la desferioxaminã poate fi fals-negativ.
    Testul la desferioxaminã trebuie, de asemenea, corelat cu valorile iPTH [14]:
    - un test pozitiv asociat cu iPTH >650pg/mL semnificã încãrcare cu Al, dar susceptibilitate redusã la boala osoasã indusã de aluminiu;
    - un test pozitiv asociat cu iPTH <650pg/mL creşte probabilitatea bolii osoase induse de aluminiu, riscul fiind maxim dacã iPTH este <150pg/mL.
    Valorile aluminemiei sunt sugestive pentru boala osoasã indusã de Al, însã diagnosticul cert este posibil numai prin biopsie osoasã cu coloraţie specificã pentru aluminiu [20].

    Evaluarea anomaliilor scheletului osos (O)

    Evaluarea imagisticã a scheletului osos

    Investigaţii radiologice

    Recomandarea 5:
    Radiografiile osoase [1]:
    [Grad B]
    ● nu sunt indicate pentru evaluarea de rutinã a aMO-BCR;
    ● sunt utile pentru detectarea:
    [Grad C]
    - calcificãrilor ţesuturilor moi (vasculare şi periarticulare);
    [Grad B]
    - bolii osoase prin amiloidozã []2-microglobulinicã.

    Resorbţia osoasã poate fi evidenţiatã pe radiografiile unor segmente osoase (mai ales mâini, craniu, clavicule) în faza avansatã a osteitei fibroase. Principalele semne radiologice de boalã osoasã renalã datoratã hiperparatiroidismului includ: resorbţia subperiostalã, subţierea corticalei, striaţii corticale longitudinale, acro-osteoliza, neoostoza periostalã, creşterea masei osului spongios asociatã cu osteosclerozã care realizeazã aspectul dungat de "tricou de rugby" al corpurilor vertebrale, osteoscleroza diploei cu aspect de "sticlã matã" al craniului. Anomaliile radiologice de osteitã fibroasã sunt identificate cel mai precoce şi cel mai uşor pe radiografia de mâini [31].
    Alte manifestãri ale osteodistrofiei renale sunt asociate cu anomalii radiologice osoase sugestive [31]:
    - zonele Looser pe ramurile ischio-pubiene ale bazinului şi colul femural sau pseudofracturile coastelor sugereazã osteomalacie şi boalã osoasã indusã de aluminiu;
    - chisturile osoase (zone radiotransparente mari) în oasele carpului, humerus, oasele şoldului şi clavicule sugereazã amiloidoza []2-microglobulinicã.
    Cu toate acestea, numai investigaţiile radiologice osoase şi densitometria osoasã nu permit diferenţierea formelor patogenice de boalã osoasã asociatã Bolii cronice de rinichi [2].

    Tehnici imagistice complementare pentru scheletul osos

    Recomandarea 6:
    Investigaţiile imagistice complementare ale scheletului osos [1]:
    [Grad B]
    ● nu sunt indicate de rutinã;
    [Grad C]
    ● pot fi utile în unele cazuri particulare, ghidat de situaţia clinicã, pentru evaluarea complicaţiilor osoase din BCR (fracturi şi bolnavi cu factori de risc pentru osteoporozã) şi pentru evaluarea indicaţiei de paratiroidectomie.
    [Grad C]
    Este preferatã densitometria mineralã osoasã mãsuratã prin absorbţiometrie dualã a razelor X (DEXA) la nivelul radiusului sau colului femural [1,20].

    Scintigrama osoasã cu Tc99m-difosfonat evidenţiazã aspecte caracteristice pentru osteita fibroasã (captare difuz crescutã a radiotrasorului, predominant la nivelul craniului) şi pentru boala osoasã indusã de aluminiu (captare redusã a radiotrasorului în schelet asociatã cu creşterea captãrii în ţesuturile moi şi, posibil, hipercaptare focalã corespunzãtor zonelor Looser). Identificã precoce osteonecroza de cap femural la bolnavii cu transplant renal [31].
    Osteodensitometria osoasã (DEXA) la nivelul coloanei vertebrale, şoldului (col femural) şi al antebraţului (radius) permite evaluarea densitãţii minerale osoase [31]. Sunt analizate scorul T (numãrul de deviaţii standard faţã de masa osoasã medie a populaţiei tinere de referinţã - 30 de ani) şi scorul Z (numãrul de deviaţii standard faţã de masa osoasã medie a populaţiei de aceeaşi vârstã, sex şi rasã). Scorul T între -1 şi -2,5 indicã osteopenie, iar un scor T mai mic de -2,5 defineşte osteoporoza.
    Existã controverse în privinţa sediului unde mãsurarea densitãţii minerale osoase (DMO) oferã cele mai precise rezultate la bolnavii renali cronici. Din cauza artefactelor de determinare consecutive sclerozei osului trabecular, DMO mãsuratã la nivelul coloanei vertebrale lombare şi radiusului ultradistal, unde predominã osul trabecular, poate avea rezultate fals-negative. În plus, la nivel spinal intervin şi erori datorate calcificãrilor aortei abdominale, care sunt frecvente la aceşti bolnavi şi pot fi responsabile de corelaţia redusã între DMO vertebralã şi riscul de fracturi constatatã de unele studii la pacienţii cu BCR [20]. O mai bunã corelaţie cu riscul de fracturi a fost raportatã pentru DMO mãsuratã în treimea medie a radiusului, unde predominã osul cortical. De aceea, unii autori sugereazã drept sedii de elecţie a DEXA la pacienţii cu Boalã cronicã de rinichi antebraţul (treimea medie a radiusului) şi şoldul (capul femural) [20]. Totuşi, o meta-analizã recentã a şase studii observaţionale cu un numãr total de 683 subiecţi dializaţi, a gãsit valori semnificativ mai mici ale DMO la bolnavii cu fracturi comparativ cu cei fãrã fracturi pentru DEXA efectuatã la nivelul coloanei lombare, radiusului (treime medie, treime distalã şi ultradistal), dar nu la nivelul colului femural [32].
    Reiese cã nu existã încã suficiente dovezi pentru a putea recomanda un sediu preferenţial pentru mãsurarea DMO, deşi opinia bazatã pe potenţialii factori de eroare menţionaţi ar sugera radiusul (treime medie) şi colul femural.
    Echografia calcaneeanã pentru evaluarea densitãţii minerale osoase este uşor de efectuat, nu expune pacientul la radiaţii şi poate reprezenta o metodã de screening utilã pentru identificare reducerii densitãţii minerale osoase la bolnavii dializaţi. Are valoare predictivã negativã mare şi pozitivã micã, astfel cã subiecţii cu aspect de osteoporozã la ecografia calcaneeanã necesitã evaluare prin DEXA [33].
    Tomografia computerizatã (TC) poate fi utilã la bolnavii cu probleme vertebrale complexe în scopul diferenţierii spondilartropatiei amiloidice de spondilitele bacteriene şi de condrocalcinoza discurilor intervertebrale [31].
    Rezonanţa magneticã nuclearã oferã informaţii colaterale utile prin evidenţierea tumefacţiei ţesuturilor moi în spondilite şi a leziunilor active din spondilartropatia amiloidicã. Poate identifica precoce osteonecroza de cap femural la bolnavii cu transplant renal [31].

    Evaluarea morfologicã a scheletului osos (biopsia osoasã)

    Recomandarea 7:
    [Grad A]
    Biopsia osoasã din creasta iliacã (analizã histomorfometric ã, dublã coloraţie cu tetraciclinã, coloraţie pentru aluminiu) este modalitatea diagnosticã cea mai bunã a tipului de boalã osoasã renalã [1].
    [Grad B]
    Nu este indicatã de rutinã, dar este recomandatã la pacienţii cu RFG <15mL/min/1,73mý, în urmãtoarele situaţii [1,2,14]:
    ● înaintea paratiroidectomiei, la bolnavii cu expunere semnificativã la aluminiu;
    ● înaintea paratiroidectomiei, la diabetici cu expunere redusã/moderatã la aluminiu;
    ● înaintea terapiei îndelungate cu desferioxaminã (mai ales în doze mari);
    ● la bolnavii simptomatici cu valori intermediare ale iPTH (100-300pg/mL);
    ● la bolnavii simptomatici cu hiperfosfatemie sau hipercalcemie persistente pentru a confirma boala osoasã cu turnover redus (intoxicaţie cu aluminiu sau alte forme).

    Se recolteazã os trabecular din creasta iliacã. Sunt analizate: grosimea corticalei, activitatea celularã din corticalã şi învelişul endoosteal [34]. Presupune dublã marcare prealabilã cu tetraciclinã, pentru evaluarea ratelor de formare şi de mineralizare a osteoidului. Constatãrile trebuie cuantificate utilizând histomorfometria (vezi Tabelul VI). Standardizarea tehnicilor de procesare şi analizare a fragmentelor prelevate este un deziderat încã nerealizat [1,34].

    Tabelul VI. Parametri histomorfometrici frecvent utilizaţi în diagnosticul osteodistrofiei renale (dupã K/DOQI [1])


──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Parametri tridimensionali                               Valori normale
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
1. Volum osos/volum tisular                               16-23%
2. Grosimea osteoidului                                    4-20[]m
3. Suprafaţa osteoidului/suprafaţa osului                  1-39%
4. Suprafaţa osteoblaştilor/suprafaţa osului             0,2-10%
5. Suprafaţa osteoclaştilor/suprafaţa osului            0,15-1,2%
6. Frecvenţa activãrii                                  0,49-0,72/an
7. Volumul fibrozei/volumul tisular                          0
8. Timpul de mineralizare                                 < 50 zile
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

    - Valorile scãzute ale parametrului 1 indicã osteopenie;
    - Valorile crescute ale parametrilor 2-7 indicã osteitã fibroasã;
    - Valori crescute ale parametrilor 2 şi 8 şi scãzute ale parametrului 6 indicã osteomalacie;
    - Valori scãzute ale parametrilor 2-6 şi absenţa fibrozei indicã boalã osoasã adinamicã.

    Sunt necesare şi coloraţii speciale pentru evaluarea depozitelor osoase de aluminiu (suprafaţa aluminiu-pozitivã <5% este nesemnificativã, în timp ce >25% este intens pozitivã) sau a celor de amiloid (roşu de Congo, imunohistochimie). Numai pe aceastã bazã, poate fi realizatã clasificarea corectã a bolii osoase renale în [1]:
    ● osteitã fibroasã (consecutivã hiperparatiroidismului);
    ● boalã osoasã renalã cu leziuni mixte;
    ● osteomalacie (asociatã sau nu intoxicaţiei cu aluminiu);
    ● boalã osoasã adinamicã (asociatã sau nu intoxicaţiei cu aluminiu).

    Evaluarea calcificãrilor ectopice (C)

    Recomandarea 8:
    Explorarea extinderii şi consecinţelor calcificãrilor vasculare prin:
    [Grad C]
    ● scorul de calcificare aorticã (radiografia lombarã de profil) şi
    [Grad C]
    ● mãsurarea vitezei undei pulsului este utilã pentru aprecierea riscului de morbiditate şi mortalitate la bolnavii dializaţi [35,36].

    Calcificãrile ectopice, mai ales cele vasculare, sunt o componentã de bazã a triadei care defineşte sindromul Anomaliilor metabolismului mineral şi osos asociate BCR [10]. Prevalenţa raportatã a calcificãrilor vasculare la bolnavii dializaţi a fost de 60-80% [5].
    Tomografia computerizatã cu razã electronicã (EBCT) şi tomografia computerizatã helicoidalã (spiralatã - MSCT) sunt douã metode precise de cuantificare a calcificãrilor vasculare (cu ajutorul scorului Agatston care este calculat ca un produs între aria plãcii şi coeficientul de densitate). Dezavantajele lor constau în disponibilitatea redusã, costul ridicat şi imposibilitatea de a localiza calcificãrile în peretele arterial (în medie sau intimã) [5]. Sunt recomandate preferenţial pentru desfãşurarea studiilor clinice prospective longitudinale [37].
    Explorarea radiologicã uzualã este o metodã semicantitativã care permite evaluarea prevalenţei calcificãrilor vasculare şi, într-o oarecare mãsurã, diferenţierea celor mediale de calcificãrile intimei. Este recomandatã pentru evaluarea aMO-BCR în practica medicalã curentã la pacienţii cu BCR [37]. Pot fi utilizate radiografii plane de bazin, mâini sau coloanã lombarã de profil, pe baza cãrora sunt calculate scoruri de calcificare.
    De exemplu, Adragao şi col au propus un scor de calcificare al arterelor musculare (iliace, femurale, radiale şi digitale), unde este mai probabilã calcificarea liniarã a mediei, utilizând radiografia de bazin antero-posterioarã şi radiografia de mâini [35]. Ambele radiografii au fost împãrţite în câte patru cadrane printr-o linie verticalã medianã (trasatã prin apofizele spinoase, respectiv linia de delimitare a celor douã mâini) şi câte o linie orizontalã trasatã prin extremitatea superioarã a capului femural, respectiv prin extremitatea superioarã a metacarpienelor. Prezenţa calcificãrilor liniare în fiecare cadran a fost notatã cu 1, iar absenţa acestora cu 0. Suma tuturor cadranelor a furnizat scorul final, care putea varia de la 0 la 8. Într-un studiu observaţional prospectiv cu duratã de 37 luni, autorii au constatat cã scorul ≥3 este factor predictiv independent al mortalitãţii cardio-vasculare, al spitalizãrilor de cauzã cardio-vascularã şi al evenimentelor cardiovasculare non-fatale la bolnavii dializaţi [35].
    Scorul de calcificare aorticã obţinut printr-o radiografie lombarã de profil a fost, de asemenea, demonstrat a avea valoare diagnosticã şi prognosticã în populaţia dializatã. Scorul este calculat prin sumarea punctelor atribuite pentru calcificãrile pereţilor anterior şi posterior ai aortei abdominale situate în dreptul primelor 4 vertebre lombare: prezenţa şi extinderea calcificãrii este evaluatã separat pentru peretele anterior şi, respectiv posterior al aortei, în dreptul fiecãrui corp vertebral L1-L4 şi este cuantificatã între 0-3 [38]:
    ● 0 - absenţa calcificãrii;
    ● 1 - calcificare micã (pe o lungime mai micã de o treime din corpul vertebral);
    ● 2 - calcificare moderatã (pe o lungime între 1/3 şi 2/3 din corpul vertebral);
    ● 3 - calcificare extinsã (pe o lungime mai mare de douã treimi din corpul vertebral).
    Scorul de calcificare aorticã astfel calculat poate varia între 0 şi 24, scorul maxim pentru segmentul aortei corespunzãtor fiecãrui corp vertebral fiind 6 (3 pentru peretele anterior şi 3 pentru cel posterior). Recent, a fost demonstrat cã prezenţa calcificãrilor aortice este asociatã cu creşterea riscului de mortalitate cardio-vascularã şi de orice cauzã la bolnavii dializaţi [36].
    Explorarea ecograficã permite, de asemenea, o evaluare semicantitativã. Ecocardiografia poate evidenţia calcificãrile valvulare, iar ecografia Doppler a arterelor mari (carotide) poate evalua severitatea calcificãrilor vasculare.
    Atât explorarea radiologicã uzualã cât şi cea ecograficã au sensibilitate relativ redusã, dar sunt utile pentru identificarea calcificãrilor vasculare în practica medicalã curentã [5].
    Tonometria de aplanare permite o estimare indirectã a extinderii calcificãrilor arterelor mari prin evidenţierea consecinţelor acesteia: creşterea presiunii şi vitezei undei pulsului ca urmare a scãderii elasticitãţii şi complianţei arteriale. Creşterea vitezei undei pulsului (PWV) este un indicator al rigiditãţii vasculare consecutivã calcificãrilor vasculare dupã cum reiese şi din demonstrarea corelaţiei existente între aceste anomalii [39]. A fost raportatã drept factor predictiv independent al mortalitãţii la bolnavii dializaţi [5]. Reproductibilitatea metodei este foarte bunã [40], ceea ce permite utilizarea sa atât în evaluarea curentã a bolnavilor dializaţi cât şi în studii clinice prospective.

    Evaluarea imagisticã a glandelor paratiroide

    Recomandarea 9:
    [Grad B]
    Ecografia glandelor paratiroide este indicatã la bolnavii cu BCR şi hiperparatiroidism secundar sever care nu rãspunde la tratamentul medical cu derivaţi activi ai vitaminei D timp de 3 luni [15], situaţie în care trebuie suspectatã hiperplazia nodularã a paratiroidelor, cu indicaţie de paratiroidectomie.

    Ecografia este cea mai simplã şi mai utilã metodã de apreciere a dimensiunilor şi formei glandelor paratiroide, elemente care sunt corelate cu prezenţa hiperplaziei nodulare [15]. Deşi la dimensiuni mai mari de 1cm ale glandelor rãspunsul la terapia medicalã a hiperparatiroidismului este puţin probabil, nu existã în prezent dovezi certe care sã susţinã indicaţia de paratiroidectomie atunci când paratiroidele au diametrul >1cm.
    Ecografia Doppler color furnizeazã, în plus, informaţii despre vascularizaţia glandelor paratiroide ceea ce poate indica prezenţa hiperplaziei nodulare (sugeratã de vascularizaţia bogatã în interiorul glandei).
    Alte tehnici imagistice pentru evaluarea glandelor paratiroide nu sunt recomandate de rutinã înaintea paratiroidectomiei. Dacã postoperator persistã semne de hiperparatiroidism sau acestea reapar la distanţã în timp dupã intervenţie, trebuie suspectatã existenţa unor glande paratiroide ectopice, supranumerare, a cãror vizualizare necesitã tomografie computerizatã, rezonanţã magneticã nuclearã, scintigrafie sau arteriografie selectivã [15,31].

    OBIECTIVELE TRATAMENTULUI ANOMALIILOR METABOLISMULUI MINERAL ŞI OSOS ASOCIATE BOLII CRONICE DE RINICHI

    Recomandarea 10:
    Tratamentul anomaliilor metabolismului mineral şi osos asociate BCR are urmãtoarele ţinte:
    [Grad C]
    ● fosfatemie [1,41,42,43]:
    - 2,7-4,6mg/dL (0,87-1,49mmol/L) când RFG este >15mL/min/1,73mý;
    [Grad B]
    - 3,5-5,5mg/dL (1,13-1,78mmol/L) când RFG este <15mL/min/1,73mý;
    [Grad C]
    ● calcemie corectatã [1]:
    - în limitele normale ale laboratorului când RFG este >15mL/min/1,73mý;
    [Grad C]
    - 8,4-9,5mg/dL (2,1-2,37mmol/L) când RFG este <15mL/min/1,73mý;
    [Grad C]
    ● calciul ionic: 4,6-5,4mg/dL (1,15-1,35mmol/L) [1,22];
    [Grad C]
    ● produs fosfo-calcic (Ca x P): <55mgý/dLý (4,44mmolý/Lý) [1,41,42];
    ● iPTH:
    [Grad C]
     - 40-110pg/mL (4,4-12,1pmol/L)*) la RFG de 15-60mL/min/1,73mý [1];
---------
    *) Valorile ţintã ale iPTH sunt stabilite pentru determinarea prin tehnici imunoradiometrice sau imunochemiluminometrice de primã generaţie (Nichols Advantage Intact)

    [Grad C]
    - 150-300pg/mL (16,5-33pmol/L)*) la RFG mai mic de 15mL/min/1,73mý [1,17,44,45]
---------
    *) Valorile ţintã ale iPTH sunt stabilite pentru determinarea prin tehnici imunoradiometrice sau imunochemiluminometrice de primã generaţie (Nichols Advantage Intact)

    Impactul anomaliilor metabolismului mineral şi osos asupra supravieţuirii şi calitãţii vieţii pacienţilor cu Boalã cronicã de rinichi este considerabil. O analizã retrospectivã a unei populaţii de peste 40000 bolnavi hemodializaţi a arãtat o contribuţie semnificativ mai mare la riscul de deces a anomaliilor multiple ale metabolismului mineral şi osos definite prin hiperfosfatemie ≥5mg/dL, hipercalcemie ≥10mg/dL şi iPTH ≥600pg/mL (17,5%) faţã de alţi potenţiali factori de risc modificabili, precum anemia (<11g/dL) sau dializa ineficientã (URR<65%), care au contribuit cu 11,3% şi, respectiv, 5,1% [6].
    Ca urmare, corectarea anomaliilor metabolismului mineral şi osos urmãreşte reducerea morbiditãţii şi mortalitãţii asociate acestora. Susţinerea bazatã pe dovezi a valorilor recomandate pentru parametrii biochimici ai metabolismului mineral şi osos provine, în majoritate, din studii populaţionale cu caracter observaţional retrospectiv, care au raportat asocieri cu riscul de deces sau îmbolnãviri. Lipsesc studii clinice intervenţionale, controlate, care sã demonstreze ameliorarea supravieţuirii sau reducerea riscului de morbiditate consecutiv menţinerii unui parametru de laborator între anumite valori, astfel încât nu existã date certe privind o relaţie de cauzalitate. Mai mult, existã puţine studii observaţionale de cohortã în populaţia cu BCR înaintea iniţierii dializei. De aceea, gradul de importanţã a dovezilor ştiinţifice rãmâne, în majoritate, la nivelul C, mai ales pentru stadiile 3-5 ale BCR.
    Noi studii epidemiologice susţin, cel puţin parţial, limitele recomandate de cãtre grupurile de experţi. Nivelul seric al fosfatului a fost asociat cu creşterea incidenţei bolilor cardio-vasculare în populaţia generalã fãrã BCR sau afectare cardio-vascularã preexistentã, într-o manierã liniarã, la valori peste 3,5mg/dL riscul cardio-vascular fiind cu 55% mai mare [46]. O asociere similarã a fost raportatã pentru produsul fosfo-calcic, dar nu pentru calcemie [46]. Creşterea semnificativã a riscului de mortalitate în asociere cu fosfatemia >3,5mg/dL (valoare situatã în intervalul de normalitate) a fost gãsitã şi într-o populaţie de pacienţi cu BCR non-dializaţi [9]. La bolnavii dializaţi, riscul relativ de deces într-un studiu cuprinzând peste patruzeci de mii de subiecţi a fost semnificativ mai mare odatã cu creşterea fosfatemiei >6mg/dL sau scãderea acesteia <3mg/dL, cu creşterea nivelului iPTH >600pg/mL şi la valori ale calcemiei (corectate sau nu) peste 9,5mg/dL [6]. Într-un model dependent de timp, care a analizat relaţia dintre media trimestrialã a parametrilor metabolismului mineral şi riscul relativ de mortalitate dupã ajustare pentru administrarea vitaminei D, malnutriţie şi inflamaţie, creşterea riscului de deces a fost semnalatã pentru calcemie <8,5 şi >10,5mg/dL, parathormon seric <150pg/mL şi pentru fosfatemie <3 sau >6,99mg/dL [8].
    Deşi unele valori raportate în studiile observaţionale recente sunt diferite faţã de cele propuse în ghidurile publicate, în absenţa unor studii terapeutice randomizate şi controlate, care sã demonstreze cauzalitatea, este prematurã modificarea limitelor deja recomandate pentru parametrii biochimici ai metabolismului mineral şi osos în Boala cronicã de rinichi.
    Evoluţia recentã a metodelor de determinare a iPTH poate influenţa ţintele terapeutice recomandate. Metodele curente se bazeazã pe tehnica de prima generaţie, cu anticorp care recunoaşte aminoacizii 15-34 ai moleculei, astfel încât nu discrimineazã fragmentele 7-84 ale PTH de molecula intactã 1-84, responsabilã de activitatea biologicã. De aceea, este recomandat ca laboratoratoarele de analize medicale sã precizeze pe buletinul cu rezultate tehnica utilizatã şi limitele normale pentru dozarea iPTH, iar interpretarea încadrãrii unui bolnav în limitele recomandate de ghiduri sã ţinã cont de aceasta. Deoarece valorile normale ale metodelor Nichols de a doua generaţie (cu anticorp împotriva aminoacizilor 1-6) sunt în jur de 7-36pg/mL [1], dar existã o variabilitate notabilã între metode şi laboratoare, valorile recomandate ale iPTH ar putea fi exprimate în funcţie de limitele de referinţã ale tehnicii de laborator (Opinie):
    ● pentru BCR stadiile 3-5 ar fi indicat iPTH <1,5-2 x limita superioarã a normalului;
    ● pentru bolnavii dializaţi ar fi indicat iPTH între 2,5-4,5 x limita superioarã a normalului.

    MIJLOACELE TERAPEUTICE ÎN ANOMALIILE METABOLISMULUI MINERAL ŞI OSOS ASOCIATE BOLII CRONICE DE RINICHI

    Restricţia dieteticã de fosfaţi

    Recomandarea 11:
    Controlul dietetic al hiperfosfatemiei:
    [Grad C]
    ● nu are utilitate doveditã în Boala cronicã de rinichi stadiile 3-5, situaţie în care poate favoriza instalarea malnutriţiei;
    [Grad B]
    ● este prima mãsurã terapeuticã indicatã la bolnavii dializaţi.
    [Grad B]
    Dacã fosfatemia şi/sau iPTH sunt crescute peste valorile ţintã la aceastã categorie de bolnavi, aportul de fosfaţi trebuie redus la 800-1000mg/zi (adaptat necesarului proteic) [1].

    Are eficacitate moderatã datoritã complianţei inegale a bolnavilor şi datoritã faptului cã secţiile de nefrologie şi dializã nu sunt, de obicei, încadrate cu dieteticieni [47,48].
    În BCR stadiile 3-5 (în predializã), recomandarea dietei sãrace în fosfaţi pentru corectarea hiperfosfatemiei a fost propusã de ghidul K/DOQI ("aportul dietetic de fosfaţi trebuie restrâns la 800-1000mg/zi, adaptat nevoilor proteice în stadiile 3-5 ale BCR când fosfatemia este >4,6mg/dL" [1])şi de ghidul Australian CARI ("restricţia dieteticã de fosfaţi este utilã în asociere cu carbonatul de calciu, dar trebuie asigurat un aport proteic de 0,8-1mg/kg pe zi" [49]). Totuşi, dovezile ştiinţifice pentru aceastã recomandare par insuficiente. Din studiul MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) reiese cã dieta hipoproteicã (surogat al restricţiei aportului de fosfaţi) nu a încetinit semnificativ declinul ratei de filtrare glomerularã dupã 2 ani de urmãrire, iar un alt studiu a demonstrat cã dieta hipoproteicã intensivã la un grup de pacienţi cu BCR stadiul 4 a avut o influenţã minorã asupra fosfatemiei, care a scãzut dupã 3 luni de intervenţie cu numai 0,3mg/dL [50]. Alimentele bogate în proteine de origine animalã nu sunt unica sursã de fosfaţi ingeraţi. O cantitate apreciabilã provine din aditivii alimentari (pânã la 1000mg/zi) şi din suplimentele dietetice [51]. De aceea, poate fi recomandatã evitarea alimentelor conservate şi preparate industrial cu aditivi alimentari în scopul scãderii aportului dietetic de fosfaţi, fãrã a reduce concomitent aportul proteic. Din pãcate, conţinutul în fosfat ca aditiv alimentar nu este menţionat în mod obişnuit pe eticheta alimentelor comercializate, astfel cã alimentele bogate în fosfaţi sunt greu de identificat.
    La bolnavii dializaţi, la care diureza rezidualã este adesea absentã şi capacitatea de epurare prin dializã este limitatã, controlul fosfatemiei cu celelalte metode terapeutice nu poate fi obţinut în absenţa restricţiei dietetice de fosfaţi [21,52,53]. Alimentele cu conţinut crescut de fosfaţi cuprind [53,54]: carnea (mai ales viţel, vânat, viscere, pate), peşte (hering, sardinã, macrou, scrumbie, scoici, creveţi, pastã de peşte), produse lactate (lapte praf, lapte condensat, brânzã cedar, brânzã topitã, iaurt, îngheţatã), cereale (musli), pâine integralã, tãrâţe, produse de soia, nuci, alune, seminţe, ciocolatã, bãuturi rãcoritoare acidulate de tip Coca Cola, Pepsi Cola, bere (vezi Anexa 2, Tabelul XI).
    Dieta sãracã în fosfaţi implicã o dietã hipoproteicã, iar restricţiile foarte severe trebuie evitate pentru a nu favoriza malnutriţia [55]. Este indicatã o dietã cu 1-1,2g proteine/kg pe zi la bolnavii hemodializaţi [41,47]. Trebuie menţionat cã alimente proteice cu valoare nutriţionalã echivalentã au un conţinut diferit de fosfat. De aici rezultã necesitatea individualizãrii dietei hipoproteice pentru a asigura aportul proteic şi energetic adecvat, însã cu nivelul cel mai redus de fosfat [47]. În acest sens, sunt de preferat alimentele cu un raport între conţinutul în fosfat (mg)/conţinut în proteine (g) sub 12, sunt acceptabile cele cu raport fosfat/proteine 13-17 şi trebuie evitate alimentele cu acest raport peste 17 [53]. Câteva exemple de alimente cu raport fosfat/proteine sub 17 sunt [54]: piept de pui, curcan, ton, şuncã, ouã, cremvurşti, brânzã de vaci, orez, fulgi de porumb, citrice, afine, cãpşuni, pepene verde (Anexa 2, Tabelul XI).
    Recent, în Germania, Austria şi Elveţia a fost introdus la pacienţii dializaţi un program de autocontrol al tratamentului hiperfosfatemiei, care constã în educarea bolnavilor pentru a recunoaşte conţinutul în fosfaţi al alimentelor uzuale şi a-şi ajusta doza de chelatori intestinali ai fosfaţilor în concordanţã cu cantitatea de fosfaţi ingeratã la o masã (Phosphate Education Program - PEP) [51,56]. Pentru a facilita învãţarea conţinutului în fosfaţi, alimentele au fost grupate pe clase cu cantitate asemãnãtoare şi au fost descrise prin "unitatea de fosfat" (PU), care corespunde unei cantitãţi de 100mg fosfat/porţie (de exemplu, 150g din orice carne = 3PU, iar 150g din orice peşte = 4PU) (vezi Anexa 2, Tabelul XII). Dupã estimarea conţinutului în PU al prânzului, doza de chelator va fi ajustatã de cãtre pacient, pe baza raportului chelator/PU prescris de cãtre medic, în general 1 tabletã/1-2PU. Acest raport este titrat individual, prin mãsurãtori repetate ale fosfatemiei înaintea şedinţei de dializã şi ajustarea repetatã pânã la atingerea valorilor ţintã ale fosfatemiei [51,56].

    Chelatorii de fosfaţi

    Recomandarea 12:
    Chelatorii intestinali de fosfaţi sunt indicaţi [1]:
    [Grad B]
    1. în BCR stadiile 3-5 (RFG <60mL/min/1,73mý), dacã fosfatemia şi/sau iPTH sunt crescute peste valorile ţintã corespunzãtoare stadiului BCR, când
    [Grad B]
    ● prima opţiune terapeuticã sunt sãrurile de calciu;
    [Grad A]
    2. la bolnavii dializaţi, dacã fosfatemia şi iPTH nu pot fi controlate prin dietã, când:
    [Grad C]
    ● pot fi utilizaţi de primã intenţie atât chelatorii cu calciu cât şi cei fãrã aluminiu sau calciu.

    Numeroase studii clinice prospective, controlate, cu peste 1000 de subiecţi au evaluat eficacitatea chelatorilor intestinali de fosfaţi la bolnavii dializaţi, însã nu şi la cei în predializã. Toate au demonstrat reducerea fosfatemiei sub tratamentul investigat: carbonat de calciu, acetat de calciu, hidroxid de aluminiu, gluconat de calciu, ketoglutarat de calciu, carbonat de magneziu, sevelamer hidroclorid, lanthanum carbonat [1,57].
    Prescrierea chelatorilor intestinali de fosfaţi trebuie individualizatã.
    Trebuie administraţi în timpul meselor sau cu 10-15 minute înainte de masã (preferabil imediat dupã masã decât înainte, pentru a nu afecta apetitul) [58]. Doza trebuie adaptatã conţinutului în fosfat al alimentelor ingerate (nu este recomandabilã prescrierea a trei doze egale în cursul zilei, deoarece numai una sau douã dintre mese conţin suficient fosfat pentru a justifica administrarea chelatorilor de fosfaţi) [47,58] şi, uneori, gustãrile dintre mese pot furniza o cantitate semnificativã de fosfaţi [56]. În acest context, utilizarea conceptului de unitate de fosfat şi ajustarea dozelor de chelator intestinal al fosfaţilor de cãtre pacient (PEP) poate ameliora eficienţa tratamentului.
    Deoarece pot influenţa şi absorbţia altor medicamente, este indicat un interval de cel puţin 1,5 ore între administrarea chelatorilor de fosfaţi şi alte medicamente.

    Chelatori de fosfaţi cu aluminiu

    Au eficacitate ridicatã, independentã de pH [47,48,58,59].
    Aluminiul absorbit este eliminat din organism predominant pe cale renalã, ceea ce duce la riscul acumulãrii sistemice în prezenţa deficitului funcţional renal sever. Au fost raportate cazuri de anemie microcitarã, osteomalacie, encefalopatie şi demenţã consecutiv utilizãrii sãrurilor de aluminiu [59,60]. Datoritã riscului de intoxicaţie cu aluminiu, administrarea lor a fost drastic limitatã, fiind indicatã numai pe termen scurt, la bolnavii care nu au rãspuns la alte mijloace terapeutice de reducere a fosfaţilor [1,59].

    Recomandarea 13:
    Chelatorii intestinali ai fosfaţilor cu aluminiu:
    [Grad B]
    ● nu sunt indicaţi în tratamentul îndelungat al hiperfosfatemiei [48,55].
    [Grad C]
    ● pot fi indicaţi pe termen scurt (4 sãptãmâni) în caz de hiperfosfatemie >7mg/dL necontrolabilã prin alte metode [1], în dozã de 2-3g/zi [48], urmatã de alţi chelatori ai fosfaţilor [58].

    Sãruri de calciu

    Recomandarea 14:
    Sãrurile de calciu:
    [Grad A]
    ● sunt eficiente pentru reducerea fosfatemiei;
    [Grad B]
    ● sunt medicamentul de elecţie dintre chelatorii intestinali de fosfaţi [43,48,58];
    [Grad B]
    ● nu trebuie administrate bolnavilor dializaţi cu hipercalcemie >10,2mg/dL (2,54mmol/L) sau cu iPTH <150pg/mL [1];
    [Grad C]
    ● doza totalã de calciu elemental din chelatorii fosfaţilor cu calciu nu trebuie sã fie >1,5g/zi [1].

    Au eficacitate mai redusã comparativ cu sãrurile de aluminiu deoarece au afinitate mai micã pentru fosfat [47,59]. De aceea, necesitã administrarea unui numãr mare de tablete pentru a obţine un control satisfãcãtor al fosfatemiei, ceea ce scade complianţa bolnavilor şi creşte cantitatea de calciu absorbitã [3].
    Sunt frecvent utilizate carbonatul şi acetatul de calciu. Acetatul de calciu are o capacitate de legare a fosfatului de 1,04±0,11mg fosfat/mg de calciu absorbit, aproape dublã faţã de cea a carbonatului de calciu care leagã 0,57±0,15mg fosfat/mg de calciu absorbit [54]. Totuşi, deoarece carbonatul de calciu conţine 40% calciu elemental, iar acetatul de calciu 25% calciu elemental, doza totalã necesarã controlului hiperfosfatemiei este similarã pentru cele douã sãruri de calciu [54]. Doza indicatã este de 3-6g/zi pentru ambele preparate [47,48,54,58]. Deşi au fost prescrise pânã la 10-15g/zi [45,58], depãşirea dozei de 6g/zi este grevatã de riscul reacţiilor adverse (episoade de hipercalcemie, apariţia calcificãrilor vasculare), cel puţin când se asociazã cu vitamina D [48,58].
    Întrucât acetatul de calciu are o afinitate mai mare pentru fosfatul din dietã şi furnizeazã cu 50% mai puţin calciu absorbabil decât carbonatul de calciu, pare relativ mai eficient decât acesta [43,61]. Totuşi, nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative din punct de vedere al prevalenţei hipercalcemiei între cele douã preparate [45]. Eficacitatea CaCO3 drept chelator intestinal de fosfaţi este dependentã de pH-ul gastric (scade pe mãsura creşterii de pH), astfel încât asocierea cu antisecretoriile gastrice îi reduce eficienţa. Din acelaşi motiv, administrarea imediat înaintea mesei îi creşte capacitatea de legare a fosfatului la un nivel asemãnãtor acetatului de calciu [54].
    Utilizarea citratului de calciu este contraindicatã deoarece favorizeazã absorbţia intestinalã de aluminiu [48,58] (Anexa 2, Tabelul XIII).
    Rezultatele unor meta-analize au sugerat cã acetatul de calciu are eficacitate superioarã altor chelatori intestinali de fosfaţi (inclusiv la comparaţia directã cu carbonatul de calciu - 4 studii), iar episoadele de hipercalcemie sunt mai des observate pe parcursul tratamentului cu carbonat de calciu faţã de alte preparate [1]. Cu toate acestea, datele disponibile pânã în prezent nu permit recomandarea fermã a unuia sau altuia dintre cele douã preparate de sãruri de calciu.
    Sãrurile de calciu şi magneziu (acetat de calciu + carbonat de magneziu, carbonat de calciu + carbonat de magneziu) au o capacitate mai mare de legare a fosfaţilor decât sãrurile calciului, din cauza ionilor de magneziu. Un studiu recent a demonstrat non-inferioritatea asocierii acetat de calciu+carbonat de magneziu faţã de sevelamer hidrocloric în a menţine în limite terapeutice a parametrilor metabolismului fosfo-calcic pe termen scurt la bolanvi hemodializaţi, cu menţinerea magnezemiei în limite de siguranţã.
    Deoarece preparatele combinate permit reducerea aportului de calciu, magneziul are şi alte efecte favorabile (ameliorarea disfuncţiei endoteliale) şi au un profil cost eficienţã superior chelatorilor non-calcici, sãrurile mixte de calciu şi magneziu reprezintã o alternativã terapeuticã viabilã la sãrurile de calciu. Condiţia este posibilitatea de a monitoriza magneziemia şi de a utiliza o soluţie de dializã cu o concentraţie de 0,5 mmol/L magneziu.

    Chelatori de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu

    Recomandarea 15:
    Chelatorii intestinali de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu sunt recomandaţi:
    [Grad C]
    ● la bolnavii cu calcificãri metastatice, cu episoade frecvente de hipercalcemie sau cu boalã osoasã adinamicã demonstratã sau sugeratã de iPTH persistent mai mic de 150pg/mL [43,44];
    [Grad C]
    ● la bolnavii dializaţi cu hiperfosfatemie persistentã sub dietã corectã şi sãruri de calciu, în asociere cu acestea [1].

    Chelatorii de fosfaţi cu calciu, administraţi ca primã opţiune terapeuticã pacienţilor cu BCR, sunt eficienţi în doze relativ mari, ceea ce amplificã riscul de hipercalcemie şi calcificãri vasculare [47,52]. Aceste reacţii adverse sunt mai frecvente când doza zilnicã depãşeşte 3g carbonat de calciu [47], precum şi la bolnavii care urmeazã tratament simultan cu derivaţi activi ai vitaminei D3 [52,58]. Studii experimentale au susţinut implicarea calciului în mecanismul molecular al calcificãrilor vasculare, independent sau în asociere cu fosfatul [59]. Mai mult, a fost raportatã o creştere a riscului relativ de deces cu 16% pe an pentru fiecare 1mg/dL creştere a concentraţiei calciului seric într-o cohortã de bolnavi hemodializaţi [6]. Alte studii au corelat progresia calcificãrilor vasculare de "încãrcarea" cu calciu estimatã indirect prin doza prescrisã de chelatori de fosfaţi cu calciu, mai ales în prezenţa bolii osoase cu turnover scãzut [12,62].
    Chelatorii de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu au fost introduşi în terapie pentru a evita riscurile intoxicaţiei cu aluminiu şi ale calcificãrilor tisulare. Nu sunt aprobaţi pentru administrare în populaţia pediatricã.
    Sevelamer hidroclorid (poli-alilamin-hidroclorid) este o rãşinã (polimer cationic) non-absorbabilã cu greutate molecularã mare, care are o capacitate de legare a fosfatului intestinal aproximativ echivalentã cu cea a carbonatului de calciu, însã incidenţa hipercalcemiei şi a calcificãrilor vasculare este semnificativ mai micã [63,64,65]. În studii experimentale pe animale a fost evidenţiatã capacitatea de a lega 80mg fosfat per 1g sevelamer [1]. Studii clinice randomizate au constatat cã la bolnavii dializaţi, incidenţi sau prevalenţi, existã tendinţa de progresie a calcificãrilor vasculare (coronariene), iar tratamentul cu sãruri de calciu a fost asociat cu creşterea semnificativã a acestora la 6, 12 şi 18 luni comparativ cu sevelamerul [66,67]. În plus, are avantajul suplimentar de a reduce colesterolul şi LDL plasmatice [48,52,58]. Principalele dezavantaje constau în costul ridicat, numãrul mare de tablete necesar şi riscul de agravare a acidozei metabolice [68].
    Cu toate acestea, studiul multicentric randomizat DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited), care a urmãrit circa 2000 de subiecţi dializaţi timp de doi ani şi a analizat mortalitatea de cauzã generalã şi cardio-vascularã comparativ între cei trataţi cu chelatori de fosfaţi pe bazã de calciu sau sevelamer, nu a gãsit o reducere semnificativã a riscului de deces la bolnavii care au primit sevelamer, deşi analiza stratificatã pe grupe de vârstã a sugerat un beneficiu la pacienţii de peste 65 ani [69]. În acelaşi sens, analiza datelor colectate prospectiv din DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study) nu identificat nici un avantaj al utilizãrii sevelamer asupra mortalitãţii bolnavilor dializaţi, dupã ajustare pentru vârstã, co-morbiditãţi şi variabile de laborator [70].
    Mai mult, un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, cu duratã de 8 sãptãmâni la bolnavi hemodializaţi (CARE - The Calcium Acetate Renagel Evaluation) a constatat reducerea semnificativ mai mare a fosfatemiei şi produsului fosfo-calcic la pacienţii trataţi cu acetat de calciu, care au avut o probabilitate de a atinge valorile recomandate de ghidul K/DOQI cu aproximativ 20% mai mare la fiecare sãptãmânã de tratament faţã de cei care au primit sevelamer [71]. Nivelul seric al calciului a fost mai mare şi episoadele tranzitorii de hipercalcemie mai frecvente pe parcursul tratamentului cu acetat de calciu [71].
    În consecinţã, administrarea sevelamer hidroclorid trebuie limitatã la cazuri bine selecţionate (Anexa 3).
    Doza uzualã este de 0,8-1,6g x 3/zi, administrat imediat înaintea meselor, fãrã a depãşi 8g/zi. Tabletele trebuie înghiţite întregi, fãrã a fi mestecate sau zdrobite. Doza de iniţiere [72]:
    ● 0,8g de 3 ori pe zi:
    - la bolnavi care nu primeau anterior sãruri de calciu, dacã fosfatemia este 5,6-7,5mg/dL;
    - la bolnavii anterior trataţi cu sãruri de calciu dacã doza acestora era <3g/zi;
    ● 1,6g de 3 ori pe zi:
    - la bolnavi care nu primeau anterior sãruri de calciu, dacã fosfatemia este >7,5mg/dL;
    - la bolnavii anterior trataţi cu sãruri de calciu dacã doza acestora era >3g/zi.
    Ajustarea dozei se realizeazã în funcţie de fosfatemie [72]:
    ● >5,6mg/dL - se creşte fiecare dozã cu 0,4-0,8g;
    ● între 3,5-5,5mg/dL - se menţine aceeaşi dozã;
    ● <3,5mg/dL - se scade fiecare dozã cu 0,4-0,8g.
    Preparatul comercial este disponibil sub formã de tablete de 800mg şi 1600mg.
    Lantanum carbonat (LC). Lantanum, un metal rar cu GM 139kDa, formeazã în soluţie un acid cationic trivalent cu afinitate ridicatã pentru fosfat (capacitate de legare a fosfatului in vitro de 97%).
    Absorbţia din tractul gastro-intestinal este minimã şi, spre deosebire de aluminiu, nu este eliminat pe cale renalã şi nu strãbate bariera hemato-encefalicã [59,73]. Fracţiunea de lantanum absorbitã este eliminatã în majoritate prin bilã [73]. În studii experimentale pe animale, capacitatea de legare a fosfatului este independentã de pH şi este echivalentã hidroxidului de aluminiu şi superioarã carbonatului de calciu şi sevelamerului [74]. Biodisponibilitatea lanthanumului este extrem de redusã, astfel încât studii clinice cu duratã de pânã la 4 ani nu au raportat efecte toxice sau efecte de tipul celor induse de aluminiu la nivelul osului [75]. Acumularea în ţesutul osos a fost redusã (maxim 9,4 æg/g) şi heterogen distribuitã, fãrã influenţe asupra activitãţii biologice a osteoblastelor. Dupã un an de tratament, a fost constatatã reducerea proporţiei bolnavilor dilaizaţi cu osteodistrofie renalã de orice tip, inclusiv osteomalacie şi boalã osoasã adinamicã [75].
    Studii clinice au arãtat reducerea semnificativã a fosfatemiei sub tratament cu LC, dependentã de dozã, cu maxim de acţiune dupã 3 sãptãmâni şi fãrã efecte adverse notabile faţã de placebo. Tulburãrile gastro-intestinale au fost principala reacţie secundarã [59]. În comparaţie cu sãrurile de calciu a dovedit eficacitate similarã în privinţa controlului hiperfosfatemiei la bolnavi dializaţi, atât în studii pe termen scurt (6 luni) cât şi pe termen lung (2-3 ani), cu o incidenţã semnificativ mai redusã a episoadelor de hipercalcemie sau de reducere excesivã a parathormonului şi un nivel mai mic al produsului fosfo-calcic [76,77]. Mai mult, un studiu experimental pe animale a sugerat capacitatea LC de a reduce calcificãrile vasculare constituite consecutiv normalizãrii fosfatemiei [78]. Într-un studiu clinic pe circa 1200 subiecţi randomizaţi pentru tratament cu lanthanum sau chelatori convenţionali, mortalitatea la 2 ani a fost semnificativ mai micã în grupul celor care au primit LC, dar acest rezultat trebuie privit cu precauţie deoarece studiul nu a fost conceput pentru analiza diferenţelor de supravieţuire [59].
    Doza de lanthanum carbonat la iniţierea tratamentului depinde de nivelul fosfatului seric:
    ● 5,6-7,5mg/dL (1,8-2,4mmol/L) - doza recomandatã este 750mg/zi;
    ● 7,5-9mg/dL (2,4-2,9mmol/L) - doza recomandatã este 1500mg/zi;
    ● >9mg/dL (>2,9mmol/L) - doza recomandatã este 2250mg/zi.
    Doza zilnicã trebuie divizatã în 3-4 prize, administrate în timpul meselor sau imediat dupã masã. Dupã 2-3 sãptãmâni, doza trebuie titratã pentru a obţine controlul optim al fosfatemiei. Studiile clinice efectuate cu lanthanum au arãtat cã, la majoritatea bolnavilor, controlul hiperfosfatemiei necesitã doze între 2250-3000mg/zi. Preparatul comercial este disponibil sub formã de tablete de 250mg, 500mg, 750mg şi 1000mg.
    Rezultatele raportate pânã în prezent sugereazã eficacitate similarã a sevelamer şi lanthanum în controlul hiperfosfatemiei, deşi nu existã studii clinice randomizate care sã compare direct cele douã preparate de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu. În consecinţã, ambele pot fi recomandate la bolnavii dializaţi, în cazuri selecţionate, ca alternativã la sãrurile de calciu (Anexa 3).
    Alţi chelatori de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu sunt în diferite faze ale studiilor clinice experimentale: compuşi ferici (citrat feric, clorid feric, ferihidritã, oxid-hidroxid de fier III legat de dextran modificat, hidroxid de fier polinuclear stabilizat, chitosan-fier III), compuşi micşti metal hidroxil-carbonat (MMH) care încorporeazã compuşi cu fier şi carbonat de magneziu sau calciu [59]. Nicotinamida şi colestilanul (MCI-196) sunt alte substanţe propuse pentru reducerea absorbţiei intestinale a fosfaţilor, care au fost testate în studii clinice pe termen scurt şi cu numãr mic de pacienţi [59]. Informaţiile privind eficacitatea şi siguranţa acestora sunt preliminare şi nu sunt suficiente pentru a elabora recomandãri privind utilitatea acestor chelatori fãrã aluminiu şi calciu în tratamentul anomaliilor metabolismului mineral şi osos asociate BCR.

    Suplimentarea cu calciu

    Recomandarea 16:
    [Grad B]
    Suplimentarea cu calciu este indicatã dacã existã hipocalcemie (calcemie corectatã sub 8,4mg/dL [2,1mmol/L]) asociatã cu [1,58,79]:
    ● simptome (parestezii, semn Chvostek, bronhospasm, laringospasm, tetanie şi/sau convulsii);
    ● iPTH crescut peste valorile ţintã recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi.
    [Grad C]
    Aportul total de calciu (dietetic + sãruri de calciu) nu trebuie sã depãşeascã 2g calciu elemental/zi [1,58].

    Hipocalcemia este principalul reglator post-transcripţional al secreţiei parathormonului şi al hiperplaziei glandei paratiroide la pacienţii cu Boalã cronicã de rinichi [57]. În studii epidemiologice, hipocalcemia (sub 8,8mg/dL sau sub 8,5mg/dL) a fost asociatã cu creşterea mortalitãţii şi a incidenţei evenimentelor cardio-vasculare precum boalã cardiacã ischemicã şi insuficienţã cardiacã [1,8].
    Pot fi utilizate carbonatul sau acetatul de calciu, dar trebuie administrate între mese. Absorbţia gastro-intestinalã presupusã a calciului este de 30-40% din doza de calciu administratã.
    Aportul zilnic total maxim de calciu (2g) a fost sugerat pornind de la limita superioarã recomandatã de Institutul de Medicinã din SUA pentru un adult normal (2,5g/zi) şi ţinând cont de reducerea excreţiei urinare a calciului în Boala cronicã de rinichi [80].

    Vitamina D şi derivaţii sãi

    Reducerea sintezei de calcitriol în rinichi ca urmare a reducerii masei funcţionale renale sau a unor factori inhibitori ai 1α-hidroxilazei (hiperfosfatemie, FGF-23), dar şi deficitul nutriţional de vitaminã D din cauze variate au un important rol patogenic în dezvoltarea anomaliilor metabolismului mineral şi osos asociate Bolii cronice de rinichi. Date din studii epidemiologice sugereazã cã deficienţa vitaminei D (observatã la 78% dintre bolnavii nou intraţi în dializã) este asociatã cu creşterea riscului de mortalitate precoce, în primele trei luni dupã iniţierea dializei [81].
    Ca urmare, administrarea vitaminei D, a derivaţilor activi (calcitriol) sau a analogilor sãi este o metodã esenţialã pentru corectarea hipocalcemiei şi reducerea nivelului plasmatic al PTH [55]. Efectele benefice asupra creşterii iPTH sunt recunoscute şi, în plus, au fost raportate ameliorarea metabolismului osos şi a densitãţii minerale osoase [80]. Mai mult, într-un studiu retrospectiv cu peste 50000 subiecţi, Teng M şi col au constatat ameliorarea supravieţuirii bolnavilor dializaţi sub tratament cu derivaţi activi ai vitaminei D3 [82].

    Recomandarea 17:
    Indicaţiile administrãrii vitaminei D/derivaţilor sãi activi sunt:
    [Grad B]
    ● substituţie hormonalã (înlocuirea deficitului de vitaminã D activã), ca tratament profilactic al hiperparatiroidismului secundar. Este indicat când iPTH creşte peste valorile ţintã recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi şi când existã concentraţii scãzute ale 25(OH)D (<30ng/mL). Necesitã doze relativ mici de vitaminã D activã [1,79];
    [Grad A]
    ● supresia farmacologicã a hiperfuncţiei glandelor paratiroide, ca tratament al hiperparatiroidismului secundar. Necesitã doze mai mari de vitaminã D activã [79].

    În stadiile 3-5 ale BCR, existã deseori un deficit nutriţional de vitaminã D reflectat prin reducerea nivelului seric al 25(OH)D, iar insuficienţa substratului poate fi un contributor mai important decât deficitul 1α-hidroxilazei renale pentru reducerea vitaminei D3 active [80]. În aceste stadii, tratamentul cu vitaminã D (ergocalciferol sau colecalciferol) este recomandat ca primã treaptã terapeuticã [1,83]. Un studiu retrospectiv recent a sugerat efectul favorabil al administrãrii de ergocalciferol timp de 6 luni asupra creşterii 25(OH)D serice şi reducerii iPTH la bolnavi cu BCR stadiile 3-4, efectul fiind mai pregnant în stadiul 3 [83]. Totuşi, administrarea de colecalciferol este preferabilã deoarece existã dovezi cã vitamina D3 are o capacitate de creştere şi menţinere a nivelului 25(OH)D în ser de 3-10 ori mai puternicã decât vitamina D2 [84]. Dacã nivelul iPTH rãmâne crescut dupã acest tratament, iar 25(OH)D este >30ng/mL, este recomandatã administrarea unui derivat activ al vitaminei D3, în dozã micã [80]. Eficacitatea derivaţilor activi şi analogilor vitaminei D (calcitriol, alfa-calcidol, doxercalciferol, paricalcitol) în privinţa reducerii iPTH a fost demonstratã în studii clinice randomizate [30].
    În stadiul 5 al BCR (mai ales la bolnavii dializaţi), activitatea 1α-hidroxilazei renale este mult redusã, astfel încât sunt necesari derivaţi activi ai vitaminei D3 sau derivaţi care nu necesitã decât hidroxilare hepaticã [80]. Administrarea oralã sau intravenoasã a acestora a redus semnificativ nivelul parathormonului la bolnavii dializaţi dupã cu reiese din numeroase studii clinice randomizate, controlate şi meta-analize raportate în literaturã [30]. În plus, studii observaţionale retrospective sau prospective la bolnavii dializaţi, au constatat reducerea mortalitãţii de cauzã generalã (cu 20% la 2 ani în cazul pacienţilor trataţi cu orice formã injectabilã de activatori ai receptorilor vitaminei D (VDRA), într-o cohortã de peste 50000 subiecţi [82]) sau cardio-vascularã (la 162 bolnavi trataţi cu alfacalcidol pe cale oralã faţã de 80 bolnavi în lotul martor [85] şi la bolnavi trataţi cu calcitriol, doxercalciferol sau paricalcitol comparativ cu cei care nu au primit nici un VDRA [86]). Tratamentul cu vitaminã D a fost asociat cu o probabilitate mai micã de deces la bolnavii nou intraţi în hemodializã indiferent de nivelul seric bazal al 25(OH)D [81].
    Administrarea vitaminei D şi derivaţilor sãi poate fi limitatã de efecte adverse datorate, în special, creşterii absorbţiei intestinale a calciului şi fosfaţilor, precum şi supresiei excesive a glandelor paratiroide. De aceea, monitorizarea concentraţiilor serice de calciu, fosfat şi iPTH trebuie sã fie riguroasã. Toate studiile clinice care au evaluat eficacitatea şi siguranţa terapiei cu derivaţi ai vitaminei D au remarcat creşterea notabilã a calcemiei şi fosfatemiei comparativ cu placebo, cu unele diferenţe de severitate între preparatele de VDRA investigate [30]. De asemenea, existã temeri referitoare la potenţialul de agravare a calcificãrilor vasculare (factor de risc asociat cu mortalitatea) sub tratamentul cu vitaminã D şi derivaţi la bolnavii dializaţi [87], deşi datele clinice care susţin aceste asocieri sunt puţin concludente [88].

    Recomandarea 18:
    [Grad A]
    Calcemia (preferabil calciul ionic seric, iar dacã nu este posibil - calcemia corectatã), fosfatemia şi nivelul iPTH seric trebuie atent monitorizate pe parcursul tratamentului cu vitaminã D şi derivaţi [1].

    Mod de administrare
    Derivaţii vitaminei D pot fi administraţi [79]:
    ● "continuu" (zilnic) - mimeazã modalitatea continuã de sintezã a calcitriolului în rinichi;
    ● intermitent (1-3 prize pe sãptãmânã, doze mai mari) - asigurã concentraţii plasmatice ridicate, cu saturarea mai pronunţatã a receptorilor vitaminei D din organele ţintã.
    Studiile clinice care au comparat eficacitatea celor douã modalitãţi de administrare nu au avut rezultate concludente [58,79,89].

    Cale de administrare
    ● oralã - este preferatã administrarea seara la culcare pentru a limita absorbţia calciului indusã de derivaţii vitaminei D [90];
    ● intravenoasã - ar induce scãderea acutã a iPTH, înaintea modificãrii calciului ionic.
    Studiile comparative nu au demonstrat cert eficacitatea superioarã a cãii intravenoase de administrare [89], deşi într-o meta-analizã a patru studii cu numãr relativ mic de pacienţi şi neuniformitatea protocoalelor a fost sugerat un efect mai bun al puls-terapiei intravenoase cu calcitriol comparativ cu puls-terapia oralã [1]. Alţi autori au raportat supresie similarã a iPTH între terapia intravenoasã cu doxercalciferol şi administrarea oralã intermitentã a acestuia la dializaţi, dar cu incidenţã semnificativ redusã a episoadelor de hipercalcemie şi hiperfosfatemie [91].
    Administrarea intravenoasã este, în mod cert, indicatã în caz de malabsorbţie intestinalã şi la bolnavii non-complianţi [79].

    Preparate
    Vitamina D (grup de compuşi sterolici - vezi Glosar) acţioneazã la nivel tisular prin legare de receptorii nucleari specifici (VDR) în urma cãreia are loc heterodimerizarea acestora cu receptorul X retinoid (RXR). Complexul astfel format se leagã de elementul de rãspuns la vitamina D (VDRE) din regiunea promotoare a genelor ţintã, dobândind capacitate de a acţiona ca transactivator sau transrepresor al acestora [92]. Receptorii vitaminei D sunt distribuiţi în numeroase ţesuturi (rinichi, tub digestiv, os, glande paratiroide, muşchi striat, cord, celule musculare netede arteriale, celule imune, ficat, neuroni etc), astfel încât terapia cu activatori ai VDR (VDRA) are multiple efecte pleiotrope, independente de cele asupra metabolismului mineral şi osos (Tabelul VII) [30,93].

    Tabelul VII. Efecte potenţiale ale activãrii receptorilor vitaminei D [30,87]


──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
    Supresia sintezei parathormonului
    Prevenirea hiperplaziei glandei paratiroide
    Stimularea exprimãrii VDR şi CaSR în celulele paratiroidiene
    Creşterea absorbţiei intestinale a calciului şi fosfatului
    Menţinerea formãrii normale a osului
    Reducerea nivelurilor reninei şi angiotensinei II
    Inhibarea proliferãrii şi hipertrofiei cardiomiocitelor
    Inhibarea proliferãrii celulelor musculare netede
    Stimularea producţiei citokinelor anti-inflamatorii şi deprimarea
    celor pro-inflamatorii
    Ameliorarea funcţiei celulelor imune
    Reducerea proteinuriei
    Creşterea masei şi forţei musculare
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
    VDR - receptori ai vitaminei D; CaSR - receptori sensibili la calciu.

    Diferenţele structurale şi conformaţionale între derivaţii disponibili ai vitaminei D stau la baza diferenţelor de afinitate şi selectivitate tisularã faţã de VDR şi explicã, cel puţin parţial, selectivitatea acţiunilor terapeutice ale diferiţilor VDRA. Derivaţii activi, cu afinitate ridicatã pentru VDR, sunt cei care au douã grupãri hidroxil în poziţiile 1 şi 25 (calcitriol, paricalcitol, maxacalcitol), în timp ce compuşii inactivi sunt cei care nu au afinitate pentru VDR şi necesitã hidroxilare prealabilã în ficat, rinichi sau la ambele niveluri (ergocalciferol, colecalciferol, calcifidiol, alfa-calcidiol, doxercalciferol) [30]. Selectivitatea tisularã a VDRA, datoratã diferenţelor conformaţionale responsabile de afinitate diferitã pentru proteinele transportoare şi VDR, precum şi de modificarea metabolismului moleculei, poate avea rol clinic esenţial deoarece ar permite obţinerea aceluiaşi efect supresor al glandelor paratiroide cu minimalizarea efectelor hipercalcemiant şi hiperfosfatemiant [94]. Activatorii selectivi ai VDR disponibili în prezent sunt paricalcitolul (comercializat în Europa şi SUA) şi maxacalcitolul (comercializat în Japonia).

    Activatori neselectivi ai receptorilor vitaminei D

    Ergocalciferol (calciferol). Vitamina D2 non-hidroxilatã are o absorbţie intestinalã bunã (85%) şi o distribuţie tisularã importantã, în special la nivelul ţesutului adipos, dar şi în ficat, rinichi, oase, intestin. Necesitã dublã hidroxilare la nivel hepatic şi, respectiv, renal. Timpul de înjumãtãţire este de 960 ore (40 zile) şi se eliminã pe cale fecalã dupã transformarea hepaticã în metaboliţi inactivi (95%) şi renalã. Doza variazã funcţie de severitatea deficitului de vitaminã D [1]:
    ● 25(OH)D sericã <5ng/mL - 50000UI/sãptãmânã per os timp de 12 sãptãmâni, apoi lunar pânã la 6 luni;
    ● 25(OH)D sericã 5-15ng/mL - 50000UI/sãptãmânã per os timp de 4 sãptãmâni, apoi lunar pânã la 6 luni;
    ● 25(OH)D sericã 16-30ng/mL - 50000UI/lunã per os pânã la 6 luni.
    Deşi a fost raportatã creşterea nivelului 25(OH)D dupã tratament cu ergocalciferol [83], alte studii au oferit rezultate contradictorii şi unii autori contestã eficacitatea administrãrii vitaminei D2 [27].
    Colecalciferol. Vitamina D3 non-hidroxilatã este stocatã în ţesutul adipos şi muscular. Pentru activare suferã o dublã hidroxilare la nivel hepatic şi, respectiv, renal. Timpul plasmatic de înjumãtãţire este de ordinul câtorva zile [95]. Are afinitate mai mare pentru proteina transportoare plasmaticã decât vitamina D2, ceea ce îi conferã o biodisponibilitate superioarã şi poate explica eficacitatea sa de 3-10 ori mai mare [27]. Riscul de hipercalcemie este similar altor preparate.
    Pentru menţinerea unui nivel plasmatic normal al 25(OH)D3 pot fi necesare doze de 25-100æg (1.000-4.000UI)/zi care, la subiecţii sãnãtoşi, nu au modificat semnificativ calcemia şi calciuria [95].
    Dihidrotahisterol este un analog oral al vitaminei D2, care necesitã activare in vivo prin hidroxilare hepaticã. Nu necesitã hidroxilare la nivel renal. Pare a avea o eficacitate similarã calcitriolului pentru tratamentul osteodistrofiei renale, deşi sunt disponibile puţine studii bine documentate privind eficienţa şi siguranţa sa terapeuticã. Datoritã duratei de acţiune prelungite (Anexa 2, Tabelul XIV), are risc crescut de episoade hipercalcemice mai frecvente şi de lungã duratã. Este disponibil numai pentru administrare oralã, sub formã de tablete sau soluţie [80]. O dozã de 400æg DHT este echivalentã cu doza de calcitriol de 1æg [96].
    Calcifediol (calcidiol) este un derivat de sintezã al vitaminei D3 (25-OH-colecalciferol) care necesitã hidroxilare renalã pentru transformarea în calcitriol. Are timp de înjumãtãţire de 18-21 zile, iar depozitarea în ţesutul gras este mai redusã decât pentru vitamina D3 datoritã liposolubilitãţii mai slabe. Utilizarea sa la bolnavii cu BCR, pentru prevenirea hiperparatiroidismului secundar are la bazã urmãtoarele considerente [97]:
    ● deşi are afinitate mai redusã decât calcitriolul, poate activa direct receptorii tisulari ai vitaminei D;
    ● 1α-hidroxilaza este prezentã şi în alte celule decât cele renale (osteoclaste, celule musculare netede);
    ● în insuficienţa renalã activitatea 1α-hidroxilazei renale este dependentã de substrat, astfel încât creşterea concentraţiei serice a 25(OH)D3 poate induce creşterea producţiei renale a calcitriolului [1,25(OH)2D3].
    Este disponibil pentru administrare pe cale oralã. Poate fi indicat în stadiile predialitice ale BCR, în caz de carenţã a vitaminei D [scãderea 25(OH)D din ser], în dozã de 10-25[]g (2-5 picãturi)/zi. Prezintã risc de hipercalcemie mai frecventã şi prelungitã faţã de calcitriol. Lipsesc studii clinice aprofundate privind administrarea sa la pacienţii cu BCR.
    Calcitriol este metabolitul natural cel mai activ al vitaminei D3, cu o concentraţie plasmaticã normalã la adult de 30-40pg/mL. Principalele proprietãţi farmacologice sunt redate în Tabelul XIV.
    Eficacitatea dozelor mici de calcitriol administrat pe cale oralã la pacienţii cu BCR stadiile 3-4 a fost demonstratã în studii clinice randomizate, care au raportat scãderea cu circa 25% a nivelului mediu al iPTH şi o toleranţã bunã a terapiei, deşi hipercalcemia a fost mai frecventã pe mãsura declinului funcţional renal, iar calciuria a crescut cu 130% [30]. La pacienţii dializaţi, administrarea zilnicã pe cale oralã a unor doze mici a fost prima metodã de tratament cu VDRA care şi-a dovedit utilitatea. În cazurile de hiperparatiroidism sever sau la care hipercalcemia apare frecvent, a fost propusã administrarea unor doze mai mari, intermitent, la şedinţele de HD, pe cale intravenoasã sau oralã. Toate aceste metode au eficienţã şi risc de hiperclcemie/hiperfosfatemie asemãnãtoare, deşi unii autori preferã administrarea intermitentã, care poate oferi avantaje privind complianţa şi efectele terapeutice [30].
    Doza de iniţiere:
    ● la bolnavi în stadii predialitice: 0,125-0,25æg/zi per os [17,79];
    ● la bolnavi dializaţi doza sãptãmânalã depinde de nivelul iPTH şi de calea de administrare. Variazã între 1,5-21æg, divizatã fie în 7 prize zilnice, fie în 3 prize la şedinţele de hemodializã (HD) [1,80]:
    - 1,5-4,5æg/sãptãmânã iv sau per os pentru iPTH 300-600pg/mL;
    - 3-12æg/sãptãmânã per os sau 3-9æg/sãptãmânã iv pentru iPTH 600-1000pg/mL;
    - 9-21æg/sãptãmânã per os sau 9-15æg/sãptãmânã iv pentru iPTH >1000pg/mL.
    Ajustarea dozei: creşteri cu 0,5-1æg/şedinţa de HD la 2-4 sãptãmâni, pânã la atingerea obiectivului terapeutic (iPTH = 300pg/mL), fãrã a produce hipercalcemie sau hiperfosfatemie [16,17]. De obicei, nu se depãşeşte doza de 4æg la o administrare [17]. Ajustarea dozelor trebuie sã se bazeze pe nivelul iPTH [16,17].
    Dozele de calcitriol şi alfa-calcidol sunt echivalente. O dozã de 0,5æg calcitriol este aproximativ echivalentã cu doza de 2,5æg doxercalciferol [98].
    1α-hidroxicalcidol (alfa-calcidol) este un pro-medicament transformat în 1,25(OH)2D3 dupã 25-hidroxilare în ficat. Biotransformarea poate fi afectatã în prezenţa bolilor hepatice sau dupã administrarea unor medicamente care interferã cu citocromul P450 [79]. La 10 ore dupã injectarea iv a unei doze de 4[]g, este atinsã o concentraţie maximã de calcitriol de 100pg/mL [18]. Timpul de înjumãtãţire plasmaticã este de 15-30 ore.
    Douã studii prospective, placebo-controlate au susţinut cã tratamentul pe termen lung cu alfa-calcidol permite controlul nivelului seric al iPTH şi ameliorarea densitãţii minerale osoase sau a histologiei osoase la pacienţii cu BCR stadiile 3-4 trataţi timp de 18-24 luni [99,100]. Într-un studiu, 63% dintre bolnavi au avut iPTH în limite normale şi densitate osoasã crescutã cu 2,3-4,5% în timp ce calcemia a crescut semnificativ faţã de lotul martor (cu 4%) şi fosfatemia nu a înregistrat diferenţe semnificative între loturi [100], iar în celãlalt a fost raportatã reducerea mediei iPTH cu 28% şi ameliorarea leziunilor osoase, concomitent cu creşterea calciuriei cu 41% [99].
    Doza de iniţiere:
    ● la bolnavi în stadii predialitice: 0,25-0,5æg/zi per os [1];
    ● la bolnavi dializaţi: 0,25æg/zi pe cale oralã sau 1æg/şedinţa de HD pe cale iv, de 3 ori/sãptãmânã [18,101].
    Ajustarea dozei la bolnavii dializaţi, în funcţie de calciul ionic:
    ● nivel normal - se menţine doza;
    ● nivel crescut (>1,35mmol/L) - se reduce doza cu 1æg/sãptãmânã;
    ● nivel scãzut (sub 1,15mmol/L) - se creşte doza cu 1æg/sãptãmânã;
    ● doza poate fi treptat crescutã cu câte 1[]g/sãptãmânã (sub controlul sãptãmânal al calciului ionic) pentru a atinge iPTH de 300pg/mL. Nu trebuie depãşitã doza de 4æg/şedinţa de HD [18,101].
    Doxercalciferol (1α-hidroxi-vitamina D2) este un pro-medicament similar alfacalcidolului, care necesitã hidroxilare hepaticã. Are caracteristicile farmacologice redate în Tabelul XIV. Vitamina D activã este menţinutã în limite fiziologice dupã administrarea doxercalciferol, spre deosebire de concentraţiile serice suprafiziologice observate dupã calcitriol şi paricalcitol. Doxercalciferolul este convertit în metabolitul activ 1α24(OH)2D2, ceea ce pare a-i conferi putere hipercalcemiantã mai redusã comparativ cu calcitriolul [80].
    Eficienţa clinicã a fost raportatã atât la bolnavi hemodializaţi pentru administrarea oralã şi intravenoasã, (un studiu clinic nerandomizat a constatat reducerea mediei iPTH seric cu 43-57% şi scãderea cu peste 30% din valoarea sa bazalã la 95-94% dintre subiecţi) [91], cât şi în stadiile 3-4 ale BCR [80]. Un studiu clinic randomizat cu 55 subiecţi cu BCR stadiile 3-4 a evidenţiat reducerea cu peste 30% a iPTH la 74% bolnavi şi scãderea mediei iPTH cu 46%, în condiţiile creşterii calcemiei cu 5% şi a calciuriei cu 42% (citat de [30]).
    Doza de iniţiere:
    ● la bolnavi în stadii predialitice: 2,5æg x 3/sãptãmânã per os [1];
    ● la bolnavi dializaţi:
    - 5-10æg/şedinţa de HD per os, sau 2-4æg/şedinţa HD iv x 3 pe sãptãmânã pentru iPTH >600pg/mL [1,44,102];
    - 5æg/şedinţa de HD per os sau 2æg/şedinţa HD iv x 3 pe sãptãmânã pentru iPTH 300-600pg/mL [1].
    Doza de întreţinere [17]:
    ● 5-8æg/şedinţa HD pentru iPTH >600pg/mL;
    ● 3-4æg/şedinţa HD pentru iPTH 300-600pg/mL.
    Doza trebuie ajustatã pentru a menţine iPTH între valorile ţintã terapeutice, fãrã hipercalcemie sau hiperfosfatemie [44]. Ajustarea dozei trebuie realizatã la intervale de cel puţin 4 sãptãmâni, astfel [102]:
    ● iPTH >300pg/mL - se creşte doza cu 0,5-2æg;
    ● iPTH = 150-300pg/mL - se menţine doza;
    ● iPTH <150pg/mL - se întrerupe administrarea o sãptãmânã, apoi se reia cu o dozã redusã cu 0,5-2æg.

    Activatori selectivi ai receptorilor vitaminei D

    Recomandãrile privind indicaţiile şi administrarea terapiei cu VDRA selectivi în Boala cronicã de rinichi sunt detaliate în Anexa 4.
    Oxacalcitriol (maxacalcitol, 22-oxa-1[],25-dihidroxi-vitamina D3) este un analog sintetic, activ al vitaminei D3, care ar induce modificarea structuralã a domeniului de legare de VDR astfel încât permite interacţiunea selectivã a VDR cu anumiţi co-activatori [103]. Selectivitatea maxacalcitolului a fost sugeratã în studii experimentale pe animale. Acestea au descris o "fereastra terapeuticã" (obţinerea efectelor benefice asupra PTH fãrã apariţia hipercalcemiei şi hiperfosfatemiei) de 6 ori mai largã şi dezvoltarea mai redusã a calcificãrilor vasculare pentru maxacalcitol faţã de calcitriol [94]. În studii clinice eficacitatea a fost comparabilã cu calcitriolul (reducerea cu peste 30% a iPTH fiind înregistratã la 50% dintre subiecţi), iar hipercalcemia şi hiperfosfatemia au fost mai rar întâlnite [104]. Maxacalcitolul are afinitate de 8 ori mai redusã pentru VDR şi de 400 de ori mai micã pentru proteina plasmaticã transportoare comparativ cu calcitriolul şi paricalcitolul, astfel cã timpul de înjumãtãţire seric este mai scurt faţã de alţi VDRA [30].
    Doza de iniţiere (la bolnavi dializaţi) [104]:
    ● 10æg/şedinţa de HD iv dacã iPTH >500pg/mL;
    ● 5æg/şedinţa de HD iv dacã iPTH este mai mic de 500pg/mL.
    Ajustarea dozei: creşteri treptate cu 2,5æg/şedinţa de HD pânã la atingerea obiectivului terapeutic, fãrã hipercalcemie sau hiperfosfatemie. În caz de hipercalcemie, doza va fi redusã cu 2,5æg/şedinţa de HD. Doza maximã utilizatã a fost 15-20æg/şedinţa de HD [104].
    Paricalcitol (19-nor-1α,25-dihidroxi-vitamina D2) este un analog activ al vitaminei D2, cu acţiune selectivã, predominantã asupra glandei paratiroide faţã de intestin şi os, ceea ce reduce semnificativ riscul de hipercalcemie şi hiperfosfatemie comparativ cu calcitriolul [80,105]. Are caracteristicile farmacologice din Tabelul XIV.
    Paricalcitolul administrat pe cale intravenoasã sau oralã şi-a dovedit eficienţa pentru controlul hiperparatiroidismului secundar la bolnavi dializaţi şi în stadiile 3-4 ale BCR prin studii clinice randomizate, placebo-controlate. La pacienţii dializaţi, administrarea intravenoasã de paricalcitol timp de 12 sãptãmâni a fost urmatã de reducerea mediei iPTH cu 50%, de atingerea unei scãderi mai mari de 30% din valoarea bazalã la 68% dintre subiecţi şi de creşterea calcemiei medii cu numai 3,5% [106]. Eficacitatea terapiei orale a fost, de asemenea, raportatã la bolnavii trataţi prin hemodializã sau dializã peritonealã [92]. Scãderea cu peste 30% a iPTH a fost observatã la 91% dintre subiecţii cu BCR stadiile 3-4 trataţi cu paricalcitol, fãrã a înregistra diferenţe notabile în privinţa episoadelor de hipercalcemie, hiperfosfatemie şi creşterea produsului fosfo-calcic faţã de lotul martor [107].
    Studii experimentale in vitro şi in vivo susţin selectivitatea acţiunii paricalcitolului deoarece, comparativ cu calcitriolul şi doxercalciferolul, absorbţia intestinalã a calciului, stimularea resorbţiei osoase şi mobilizarea calciului din os au fost semnificativ mai reduse [92]. Mai mult, creşterea calcificãrilor vasculare şi creşterea presiunii arteriale predominant sistolice, cu creşterea presiunii pulsului a fost observatã numai la animalele tratate cu calcitriol nu şi dupã paricalcitol [108]. Deşi datele clinice comparative între VDRA selectivi şi neselectivi sunt relativ puţine, profilul de siguranţã superior şi eficacitatea paricalcitolului transpar din unele studii clinice nerandomizate sau randomizate, care au evidenţiat:
    ● reducerea semnificativã a iPTH cu 50% la 6 luni şi 80% la 12 luni, într-un lot de 37 bolnavi cu hiperparatiroidism rezistent la terapia cu calcitriol (studiu prospectiv nerandomizat) [109];
    ● reducerea semnificativã a iPTH, calcemiei şi foafatemiei dupã conversia terapiei de la calcitriol la paricalcitol şi acţiune similarã asupra iPTH şi incidenţei hipercalcemiei, dar cu mai puţine episoade de hiperfosfatemie dupã conversia de la doxercalciferol (studii crossover cu numãr mic de pacienţi, citate de Brancaccio şi col) [92];
    ● reducerea iPTH la 50% din nivelul bazal cu 3 sãptãmâni mai devreme şi incidenţa semnificativ mai micã a hipercalcemiei şi creşterii produsului fosfo-calcic în comparaţie cu calcitriolul (studiu clinic randomizat dublu-orb) [110];
    Studii epidemiologice prospective sau retrospective au raportat asocierea administrãrii de paricalcitol la bolnavii dializaţi cu ameliorarea supravieţuirii indiferent de doza utilizatã [8], cu reducerea riscului de spitalizare comparativ cu bolnavii trataţi cu calcitriol [111] şi cu un avantaj semnificativ în privinţa supravieţuirii dupã conversia de la tratament cu calcitriol [112].
    Doza de iniţiere:
    ● la bolnavi în stadii predialitice [107]:
    - 2æg/zi sau 4æg x3/sãptãmânã pentru iPTH >500pg/mL;
    - 1æg/zi sau 2æg x3/sãptãmânã pentru iPTH ≤500pg/mL;
    ● la bolnavi dializaţi:
    - iPTH/120 la administrarea intravenoasã [113], ceea ce înseamnã aproximativ:
    ● 6-10æg/şedinţa HD iv x 3/sãptãmânã pentru iPTH >600pg/mL [1];
    ● 2,5-5æg/şedinţa HD iv x 3/sãptãmânã pentru iPTH 300-600pg/mL [1];
    - iPTH/105 la administrarea oralã [114].
    Ajustarea dozei: creştere cu 0,04æg/kg la fiecare 2 sãptãmâni pânã se obţine reducerea iPTH cu 30% [44], fãrã a induce hipercalcemie sau hiperfosfatemie. Doza maximã indicatã este 16æg x 3/sãptãmânã [21]. Este disponibil sub formã de soluţie 5æg/mL, în fiole de 1 şi 2mL sau capsule de 1æg, 2æg şi 4æg.

    Recomandarea 19:
    Activatorii selectivi ai receptorilor vitaminei D:
    [Grad B]
    ● reduc eficient parathormonul seric cu risc mai mic de hipercalcemie şi hiperfosfatemie faţã de VDRA neselectivi [106,110];
    [Grad C]
    ● par a ameliora supravieţuirea bolnavilor dializaţi [8].
    Pot fi recomandaţi pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar necontrolat, mai ales dacã existã tendinţa la hipercalcemie şi/sau produs fosfo-calcic crescut sub mijloacele terapeutice uzuale:
    [Grad C]
    - la pacienţi cu BCR stadiile 3-5;
    [Grad B]
    - la bolnavi dializaţi.

    Reacţii adverse şi monitorizarea tratamentului cu vitaminã D

    Principalele reacţii adverse ale derivaţilor vitaminei D sunt hipercalcemia, hiperfosfatemia şi boala osoasã adinamicã, prin supresia excesivã a PTH. Pentru a diminua riscul de inducere a bolii osoase adinamice, dozele de vitamina D3 trebuie reduse când nivelul iPTH se apropie de valorile ţintã terapeutice (150-300pg/mL), înainte însã de a le atinge [19]. Dacã sub tratament cu derivaţi de vitaminã D se dezvoltã boalã osoasã adinamicã, administrarea trebuie întreruptã [19]. Dozarea iPTH trebuie repetatã la 2-4 sãptãmâni dupã sistarea terapiei pentru cã, deseori, nivelul acestuia creşte brusc [19]. În aceastã situaţie terapia se reia cu dozã mai micã decât ultima utilizatã.
    Monitorizarea tratamentului la bolnavii dializaţi include dozarea calcemiei (de preferinţã, calciul ionic) şi fosfatemiei sãptãmânal, iar a iPTH dupã 3-4 sãptãmâni în prima lunã dupã iniţierea unei noi doze. Pe parcursul terapiei de întreţinere calcemia şi fosfatemia trebuie determinate bilunar, iar iPTH - lunar [19].
    Dacã monitorizarea sãptãmânalã nu este posibilã (stadii predialitice ale BCR, bolnavi trataţi prin dializã peritonealã continuã ambulatorie), trebuie preferate schemele de tratament conservatoare, cu doze mici pe cale oralã [17].

    Recomandarea 20:
    Terapia cu activatori neselectivi ai receptorilor vitaminei D:
    [Grad C]
    ● nu este indicatã la bolnavi cu iPTH normal sau numai uşor crescut [19,115].
    [Grad B]
    ● nu trebuie administratã dacã existã hipercalcemie sau hiperfosfatemie [79].

    Calcimimeticele

    Activeazã în mod specific receptorul pentru calciu de la nivelul glandei paratiroide şi al altor organe (rinichi, os), crescându-i sensibilitatea la calciul extracelular [89,116]. Inhibã sinteza şi secreţia PTH, precum şi proliferarea celularã, astfel încât scad nivelul iPTH şi pot preveni dezvoltarea hiperplaziei glandei paratiroide. Spre deosebire de tratamentul cu sãruri de calciu şi derivaţi ai vitaminei D, aceste efecte sunt obţinute fãrã creşterea fosfatemiei sau calcemiei [80]. Stimuleazã secreţia calcitoninei [105]. Prezintã risc de hipocalcemie [116].
    Efectele calcimimeticelor se instaleazã în câteva ore (acţiunea maximã este la 2-6 ore dupã administrare) şi sunt intermitente (supresia activitãţii dureazã circa 12 ore). Variaţiile concentraţiei PTH pe parcursul a 24 ore pot fi benefice asupra fiziologiei osoase, spre deosebire de supresia susţinutã indusã de derivaţii vitaminei D [117].

    Recomandarea 21:
    Calcimimeticele:
    [Grad A]
    ● sunt eficiente pentru reducerea parathormonului seric [118,119];
    [Grad C]
    ● pot fi indicate la bolnavii dializaţi pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar Bolii cronice de rinichi necontrolat prin mijloacele terapeutice uzuale, mai ales dacã existã hipercalcemie [57];
    [Grad C]
    ● pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu derivaţi ai vitaminei D şi/sau chelatori intestinali de fosfaţi [80];
    [Grad B]
    ● nu trebuie administrate la bolnavii cu calcemie sub 8,4mg/dL.

    Cinacalcet hidroclorid, un calcimimetic de tip II (activator allosteric al receptorilor sensibili la calciu), şi-a dovedit eficacitatea de reducere a concentraţiei serice a parathormonului la bolnavi dializaţi în studii clinice randomizate comparativ cu placebo. Astfel, nivelul mediu al iPTH ≤250pg/mL a fost atins dupã 26 sãptãmâni de tratament la 43% [118] şi 39% [119] dintre dializaţii care au primit cinacalcet, concomitent cu reducerea calcemiei cu 6-7%, a fosfatemiei cu 7-8% şi a produsului fosfo-calcic cu 13-14% [118,119]. Indiferent de nivelul iniţial al iPTH, reducerea cu ≥30% a fost observatã la 64-65% dintre subiecţii trataţi faţã de numai 11-13% în lotul martor [118,119]. Într-un studiu nonrandomizat pe termen lung (extensie de 2 ani a altor 2 studii placebo-controlate) a fost raportatã o eficienţã similarã, cu atingerea iPTH ≤300pg/mL la 55% şi a reducerii iPTH cu ≥30% la circa 60% dintre subiecţi [120]. În plus, reducerea semnificativã cu pânã la 10% a fosfatemiei a fost constatatã pe parcursul tratamentului cu cinacalcet, deşi nu este o consecinţã directã a mecanismului de acţiune al calcimimeticelor. Este, cel mai probabil, consecinţa reducerii eliberãrii fosfatului din os indusã de parathormon, ca urmare a scãderii concentraţiei acestuia [59].
    Date preliminare din 2 studii referitoare la atingerea limitelor recomandate de K/DOQI pentru aMO-BCR sub tratament cu cinacalcet (TARGET: Treatment Strategies to Achieve Recommended K/DOQI Goals in ESRD Subjects on Cinacalcet şi CONTROL: Cinacalcet Open Label Study To Reach K/DOQI Levels), susţin capacitatea acestuia de a menţine sau ameliora atingerea valorilor recomandate cu doze reduse de derivaţi ai vitaminei D. În studiul TARGET, cinacalcet a permis atingerea ţintelor pentru iPTH concomitent cu reducerea produsului fosfo-calcic, iar în studiul CONTROL, pacienţii cu iPTH în valorile recomandate dar cu produs fosfo-calcic crescut au obţinut reducerea acestuia sub 55mgý/dLý, în condiţiile menţinerii iPTH [121].
    Tratamentul cu cinacalcet a fost, în general, bine tolerat. Reacţiile adverse mai frecvent notate au fost hipocalcemia sub 7,5mg/dL (5%) şi tulburãrile gastro-intestinale [118]. Episoadele simptomatice de hipocalcemie în timpul administrãrii cinacalcet pot fi prevenite prin monitorizarea riguroasã şi frecventã a calcemiei, sunt tranzitorii şi pot fi rapid corectate prin creşterea dozelor de sãruri de calciu sau derivaţi ai vitaminei D [57]. De asemenea, poate fi util dializantul cu concentraţie crescutã de calciu (3,5mEq/L).
    Cu toate cã ameliorarea anomaliilor biochimice ale metabolismului mineral şi osos este convingãtor susţinutã, efectele cinacalcet asupra bolii osoase renale, a calcificãrilor ectopice şi a morbiditãţii şi mortalitãţii nu sunt clarificate. Într-un studiu experimental in vivo, apariţia calcificãrilor aortice a fost constatatã dupã tratament cu calcitriol dar nu dupã cinacalcet, iar co-administrarea cinacalcetului nu a redus calcificãrile aortice induse de calcitriol [122]. Analiza secundarã a 4 studii clinice randomizate cu cinacalcet administrat între 6-12 luni a sugerat reducerea cu 39% a riscului de spitalizare din cauze cardiovasculare, cu 54% a riscului de fracturi şi cu 93% a riscului de paratiroidectomie, comparativ cu placebo, fãrã diferenţe semnificative în privinţa mortalitãţii generale a bolnavilor dializaţi [123]. Aceste rezultate trebuie, însã, interpretate cu prudenţã deoarece studiile clinice analizate nu au fost concepute pentru investigarea efectelor asupra morbiditãţii şi mortalitãţii, iar perioadele de urmãrire au fost relativ scurte. Riscul dezvoltãrii bolii osoase adinamice sub tratamentul cu cinacalcet a fost sugerat într-un studiu asupra histomorfometriei osoase dupã un an de administrare a cinacalcet, care a raportat apariţia acesteia la trei subiecţi cu valori uşor crescute ale iPTH la iniţierea terapiei.
    Doza recomandatã la iniţierea tratamentului este de 30mg/zi. Doza poate fi crescutã la intervale de 2-4 sãptãmâni, cu câte 30mg, pânã la obţinerea valorilor ţintã recomandate pentru iPTH (150-300mg/dL) (Anexa 5). Doza uzualã de întreţinere este 60-90mg/zi, iar doza maximã recomandatã este 180mg/zi. Medicamentul este disponibil sub formã de tablete a 30mg, 60mg şi 90mg.
    Eficacitatea şi siguranţa pe termen lung a tratamentului cu cinacalcet la pacienţii cu Boalã cronicã de rinichi stadiile 3-5 (în predializã) nu au fost încã stabilite.
    Principala limitã a terapiei cu cinacalcet derivã din costul ridicat al medicamentului, astfel încât o estimare recentã a relaţiei cost-beneficiu efectuatã în Marea Britanie a concluzionat cã este improbabil ca acest tratament sã fie considerat cost-eficient pentru bolnavii cu hiperparatiroidism secundar [124].

    Alte intervenţii terapeutice

    Combaterea acidozei metabolice

    Recomandarea 22:
    Evaluarea echilibrului acido-bazic prin mãsurarea bicarbonatului seric este indicatã la toţi bolnavii cu BCR şi RFG <60mL/min/1,73mý, cu urmãtoarea periodicitate [1]:
    [Grad C]
    ● cel puţin anual la bolnavii cu RFG 30-60 mL/min/1,73mý;
    [Grad C]
    ● cel puţin trimestrial la bolnavii nedializaţi cu RFG <30mL/min/1,73mý;
    [Grad C]
    ● cel puţin lunar la bolnavii dializaţi.

    Acidoza metabolicã apare de obicei când RFG <30mL/min/1,73mý şi progreseazã paralel cu declinul funcţional renal [1]. Efectul global al acidozei metabolice cronice asupra metabolismului osos este de creştere a resorbţiei osoase [16] prin mecanisme multiple [1]: stimularea osteoclastelor, inhibarea activitãţii osteoblastelor, modificarea compoziţiei osului (reducerea apatitei), alterarea interrelaţiilor homeostatice dintre calciul ionic sanguin, PTH şi vitamina D3 activã. În plus, reduce hidroxilarea vitaminei D în tubul proximal, contribuind indirect la reducerea absorbţiei intestinale a calciului [1].
    Dacã este prezentã, acidoza metabolicã trebuie tratatã iniţial prin creşterea dozelor de carbonat de calciu (care are şi efect alcalinizant) şi, dacã nu este suficient, prin administrarea de bicarbonat de sodiu per os [16]. Bicarbonatul de sodiu conţine 11,9mEq bicarbonat/gram, iar doza recomandatã este de 2-4g/zi (cca. 24-48mEq/zi). La bolnavii dializaţi este indicatã creşterea concentraţiei de bicarbonat în dializant [16].
    Administrarea alcalinizantelor care conţin citrat poate creşte absorbţia intestinalã de aluminiu, astfel încât sunt contraindicate la bolnavii expuşi la sãruri de aluminiu [1].

    Recomandarea 23:
    Bicarbonatul seric trebuie menţinut ≥22mEq/L
    [Grad B]
    (22mmol/L).
    [Grad C]
    Dacã este necesar, vor fi administrate şi sãruri alcaline [1].

    Prevenirea şi tratamentul intoxicaţiei cu aluminiu

    Acumularea de aluminiu poate apare la bolnavii dializaţi sau cu Boalã cronicã de rinichi cu RFG <30mL/min/1,73mý (BCR stadiile 4 şi 5) deoarece excreţia renalã a aluminiului absorbit din tractul intestinal sau administrat parenteral (prin dializant sau alte cãi) este redusã, iar eliminarea prin dializã este inadecvatã întrucât 90% din aluminiul plasmatic este legat de proteine [1].

    Recomandarea 24:
    [Grad C]
    Pentru evaluarea riscului intoxicaţiei cu aluminiu este recomandatã determinarea aluminemiei bazale [1]:
    ● cel puţin semestrial la bolnavii cu BCR stadiile 3-5 expuşi (trataţi cu sãruri de aluminiu);
    ● anual la toţi bolnavii dializaţi;
    ● semestrial la bolnavii dializaţi trataţi cu activatori ai receptorilor vitaminei D.
    [Grad B]
    Testul cu desferioxaminã trebuie efectuat dacã aluminemia bazalã este între 60-200æg/L. La bolnavii cu expunere cunoscutã la aluminiu, testul va fi efectuat şi înaintea practicãrii paratiroidectomiei [1,16].
    Testul cu desferioxaminã (DFO) constã în administrarea unei perfuzii iv cu 5mg/kg DFO în ultima orã a unei şedinţe de hemodializã la care a fost mãsuratã pre-dialitic aluminemia bazalã. Dupã 2 zile (înaintea urmãtoarei hemodialize) va fi repetatã determinarea aluminemiei, iar creşterea acesteia cu ≥50æg/L defineşte un test pozitiv [1,16]. Testul nu trebuie practicat la bolnavii cu aluminemie bazalã >200æg/L [1].

    Recomandarea 25:
    [Grad B]
    Mãsurile de prevenire a intoxicaţiei cu aluminiu constau în evitarea tratamentului cu sãruri de aluminiu (antiacide gastrice cu aluminiu, sucralfat, chelatori de fosfaţi cu aluminiu) la bolnavii cu BCR şi utilizarea unui dializant cu <10æg/L aluminiu [1].

    Acumularea tisularã a aluminiului este responsabilã de unele manifestãri clinice distincte: encefalopatie de dializã (dezorientare, tulburãri de vorbire, convulsii, tulburãri de conştienţã deseori intermitente şi agravate tranzitor dupã dializã), neurotoxicitate acutã (tulburãri de conştienţã pânã la comã şi convulsii brusc instalate, cu evoluţie spre deces), boalã osoasã adinamicã (dureri osoase, fracturi, slãbiciune muscularã proximalã apãrute insidios), anemie microcitarã fãrã deficit de fier [1].
    Diagnosticul bolii osoase induse de aluminiu este sugerat de asocierea testului pozitiv la DFO cu un nivel plasmatic al iPTH <150pg/mL (16,5pmol/L), dar diagnosticul cert este furnizat numai de biopsia osoasã care aratã creşterea coloraţiei pentru aluminiu la suprafaţa osului >15-25% [1,58].
    Odatã demonstratã acumularea aluminiului, este indicatã îndepãrtarea acestuia prin urmãtoarele metode:
    ● evitarea expunerii suplimentare la aluminiu (interzicerea oricãrui preparat cu aluminiu, utilizarea unui dializant cu <2æg/L aluminiu) [58];
    ● creşterea eliminãrii aluminiului prin membrane de dializã high-flux şi/sau dializã
intensivã (6 zile/sãptãmânã) [1,58];
    ● agent chelator care mobilizeazã aluminiul din ţesuturi, crescând concentraţia sa plasmaticã şi, consecutiv, eliminarea prin dializã datoritã gradientului mai mare sânge-dializant. Este indicatã desferioxaminã 2,5-5mg/kg/sãptãmânã timp de 6 luni, dacã aluminemia bazalã este <200æg/L [1,58].

    Recomandarea 26:
    [Grad C]
    Tratamentul intoxicaţiei cu aluminiu trebuie aplicat tuturor bolnavilor cu aluminemie >60æg/L, cu test pozitiv la DFO şi semne clinice sugestive [1].
    [Grad C]
    Constã în oprirea expunerii la aluminiu, creşterea eliminãrii prin dializã cu membrane high-flux şi tratament cu doze mici de desferioxaminã [58].
    [Grad C]
    Desferioxamina este contraindicatã dacã aluminemia depãşeşte 200æg/L [1].

    Medicamente care inhibã osteoresorbţia

    Inhibitorii osteoclastelor (bifosfonaţii şi calcitonina) utilizaţi cu succes în tratamentul osteoporozei post-menopauzã în populaţia generalã, pot, teoretic, ameliora boala osoasã cu turnover crescut din BCR [125].
    Bifosfonaţii sunt analogi stabili ai pirofosfatului care acţioneazã, în principal, prin promovarea apoptozei osteoclastelor, astfel încât reduc resorbţia osoasã şi remodelarea osoasã consecutivã [126]. Se acumuleazã în os datoritã afinitãţii pentru suprafaţa cristalelor de calciu-fosfor şi sunt re-eliberaţi treptat în circulaţie [127]. Bifosfonaţii (alendronat, pamidronat, risedronat, ibandronat) şi-au dovedit eficienţa în creşterea densitãţii minerale osoase, reducerea incidenţei fracturilor, prevenirea osteoporozei induse de corticoizi şi tratarea hipercalcemiei induse de metastaze osoase la pacienţii fãrã BCR. Totuşi, datoritã eliminãrii predominant pe cale renalã şi a retenţiei prelungite la nivelul osului, administrarea lor la bolnavii cu reducerea filtratului glomerular sub 30mL/min/1,73mý a fost evitatã, fiind rezervaţi pentru terapia episoadelor de hipercalcemie [126,127].
    Studii recente sugereazã beneficiul terapiei cu bifosfonaţi la bolnavii dializaţi cu HPTH sever, mai ales sub aspectul controlului hipercalcemiei, ceea ce ar permite administrarea unor doze mai mari de derivaţi ai vitaminei D [126]. Datoritã eliberãrii crescute de fosfat din os în contextul turnover-ului osos crescut indus de hiperparatiroidism, bifosfonaţii ar putea facilita controlul hiperfosfatemiei la aceastã categorie de bolnavi [57]. Reducerea riscului de fracturi vertebrale consecutiv osteoporozei post-menopauzã a fost constatatã şi la bolnavele cu deficit funcţional renal sever definit prin clearance-ul creatininei estimat prin formula Cockroft-Gault <15mL/min/1,73mý [127]. De aceea, pot fi luaţi în considerare pentru tratamentul bolnavilor:
    ● dializaţi cu antecedente de fracturi şi osteoporozã demonstratã la osteodensitometrie (scor T <-2,5) [127];
    ● candidaţi pentru terapia chirurgicalã a HPTH, în scopul controlului hipercalcemiei [105,127];
    ● dializaţi care asociazã scãderea marcatã şi progresivã a densitãţii minerale osoase
demonstratã la DEXA [105];
    ● cu grefã renalã funcţionalã şi osteoporozã doveditã la osteodensitometrie (scor T mai mic de -2,5).
    Datoritã efectului hipocalcemic ar putea induce creşterea iPTH [105], iar datoritã efectului asupra osteoclastelor ar putea favoriza scãderea turnover-ului osos [127]. Existã şi alte necunoscute în privinţa efectelor bifosfonaţilor la pacienţii cu BCR, care impun prudenţã în recomandarea administrãrii: remanenţa acţiunii dupã întreruperea tratamentului, gradul eliminãrii prin dializã, riscul de inducere a osteonecrozei de mandibulã şi capacitatea de a deteriora acut funcţia renalã dupã administrarea parenteralã (intravenos) [127].
    Deşi existã date preliminare care sugereazã potenţialul benefic al tratamentului cu bifosfonaţi la bolnavii cu BCR stadiul 5, nu pot fi încã elaborate recomandãri privind administrarea acestora. Utilizarea bifosfonaţilor la bolnavii dializaţi trebuie limitatã la cazuri atent selecţionate, cu osteoporozã cert identificatã osteodensitometric şi risc mare de fracturi, sau cu fracturi deja constituite, numai dupã excluderea prin biopsie osoasã a osteomalaciei şi bolii osoase adinamice. Dozele recomandate trebuie sã fie reduse la jumãtate faţã de cele utilizate în populaţia generalã, iar durata terapiei trebuie limitatã la maxim 2 ani [127]. Au absorbţie intestinalã redusã, astfel încât necesitã administrarea pe stomacul gol (cu 1 orã înainte de masã). Produc deseori iritaţie digestivã (mai ales esofagianã). Sunt disponibili pentru administrare oralã şi parenteralã (pamidronat, ibandronat, zolendronat).
    Calcitonina este un hormon natural produs de celulele C tiroidiene, cu acţiune hipocalcemiantã prin inhibiţia resorbţiei osoase mediate de osteoclaste. Date experimentale in vitro au sugerat stimularea concomitentã a funcţiei osteoblastelor [1]. Are eficacitate demonstratã în boala Paget a osului, osteoliza neoplazicã, osteoporoza cu turnover crescut. În studii animale, a dovedit o toxicitate redusã.
    Este disponibilã pentru administrare parenteralã (subcutanat, intramuscular, intravenos) şi, mai recent, nazalã. Biodisponibilitatea dupã administrare intranazalã este de 50-100% comparativ cu injectarea intravenoasã [1]. Poate fi recomandatã pentru tratamentul osteoporozei bolnavilor cu transplant renal.

    Terapie hormonalã

    Estrogenii şi androgenii. Pacienţii cu Boalã cronicã de rinichi au deseori deficit al hormonilor sexuali. Terapia de substituţie hormonalã este eficientã pentru creşterea masei osoase la bolnavii cu deficit estrogenic sau androgenic şi poate fi luatã în considerare mai ales la bolnavii cu transplant renal [1].
    Deoarece hipoestrogenismul este asociat cu accentuarea resorbţiei osoase (estrogenii antagonizeazã acţiunea PTH la nivelul osului), administrarea estrogenilor exogeni ar putea menţine densitatea mineralã osoasã la bolnavii uremici pre- şi post-transplant [105,128].
    Totuşi, reducerea catabolismului estradiolului în insuficienţa renalã ar putea afecta farmacocinetica estrogenilor exogeni, ceea ce, coroborat cu riscul crescut al complicaţiilor cardio-vasculare şi al neoplasmului mamar raportat la femei în post-menopauzã tratate cu estrogen + progestin [128], impune prudenţã în recomandarea de rutinã a substituţiei estrogenice.
    Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici acţioneazã selectiv asupra receptorilor pentru estrogeni în funcţie de localizarea tisularã a acestora: au efect antagonist la nivelul glandei mamare şi uterului, însã acţioneazã ca agonişti la nivelul osului. Aceastã selectivitate le conferã, teoretic, un avantaj faţã de terapia hormonalã cu estrogeni în sensul cã permit menţinerea masei osoase cu un risc mai mic de apariţie a neoplasmelor genitale [128]. Au fost raportate rezultate promiţãtoare dupã tratament cu raloxifen pentru osteoporozã la bolnave uremice post-menopauzã, tratate prin hemodializã [128], însã efectele pe termen lung la bolnavii uremici nu au fost suficient studiate.

    Recomandarea 27:
    [Grad C]
    Rolul noilor agenţi terapeutici propuşi în tratamentul osteoporozei în populaţia generalã (bifosfonaţi, calcitoninã, substituţie hormonalã estrogenicã, modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici) nu este bine cunoscut în boala osoasã renalã.
    Sunt necesare studii clinice aprofundate înainte de introducerea lor în recomandãrile de tratament al anomaliilor metabolismului mineral şi osos asociate BCR [1].

    Procedura de dializã

    Fosfatemia este influenţatã de modalitatea de epuraţie extrarenalã: dializa peritonealã continuã ambulatorie asigurã un control mai bun decât hemodializa (HD) [47].
    Dializa convenţionalã nu poate controla singurã hiperfosfatemia [129], deoarece eliminarea de fosfat prin dializã este inferioarã ingestiei: eliminarea prin hemodializã este de aproximativ 800mg pe şedinţã (2400mg/sãptãmânã), iar prin dializã peritonealã continuã ambulatorie este de 300-400mg/zi (2100-2800mg/sãptãmânã) în timp ce ingestia uzualã, la o dietã cu 1-1,2g proteine/kg pe zi, este de 800-1200mg/zi (5600-9600mg/sãptãmânã) [52,54].
    Eliminarea intradialiticã a fosfaţilor depinde direct proporţional de durata şi frecvenţa şedinţelor de hemodializã. Îndepãrtarea fosfatului este insuficientã în caz de <12 ore HD/sãptãmânã.

    Recomandarea 28:
    [Grad B]
    Durata HD nu trebuie redusã sub 4 ore/şedinţã de trei ori pe sãptãmânã [47].
    [Grad C]
    Pentru tratamentul hiperfosfatemiei poate fi indicatã creşterea frecvenţei şedinţelor de HD [1,48, 58].

    Deoarece eliminarea de fosfat prin hemodializã este preponderent conductivã, depinzând critic de gradientul de concentraţie sânge-dializant, cea mai mare parte a excreţiei fosfatului are loc în primele douã ore ale şedinţei HD [41,54]. Ca urmare, prelungirea şedinţei de hemodializã este o modalitate mai puţin eficientã de a mãri excreţia de fosfaţi, fiind de preferat creşterea numãrului şedinţelor [58].
    Într-un studiu clinic prospectiv non-randomizat, dializa zilnicã de scurtã duratã (şase şedinţe pe sãptãmânã a câte 3 ore) a fost asociatã cu ameliorarea parametrilor biochimici ai metabolismului mineral şi osos: reducerea cu 32,9% a fosfatemiei, cu 28,6% a produsului fosfo-calcic, cu 41,7% a nivelului mediu al iPTH şi creşterea cu 6,3% a calcemiei dupã o perioadã de urmãrire de un an [130].
    Deşi mai scãzutã, eliminarea dialiticã de fosfaţi continuã pe toatã durata şedinţei de dializã, ceea ce explicã rezultatele studiilor care au constatat menţinerea unei fosfatemii normale fãrã asociere de chelatori intestinali la bolnavii trataţi prin dializã nocturnã prelungitã, cu flux lent [80].
    Concentraţia calciului în dializant influenţeazã bilanţul calciului [58,61]:
    ● 1,25mmol/L (2,5mEq/L) - bilanţ negativ;
    ● 1,5mmol/L (3mEq/L) - bilanţ nul (echilibru);
    ● 1,75mmol/L (3,5mEq/L) - bilanţ pozitiv.
    Nu existã studii clinice prospective randomizate care sã ofere dovezi concludente pentru recomandarea concentraţiei optime a calciului în dializant, astfel încât persistã controverse în aceastã privinţã. În timp ce ghidurile K/DOQI recomandã (cu nivel de Opinie) utilizarea de rutinã a dializantului cu 1,25mmol/L calciu şi, în cazuri selecţionate, a celorlalte concentraţii [1], în Europa este preferat dializantul cu 1,5mmol/L [131].
    Utilizarea îndelungatã a dializantului cu calciu scãzut (1,25mmol/L) ar trebui evitatã pentru cã stimuleazã secreţia de PTH [58]. Poate fi recomandatã, pe timp limitat, pentru tratamentul hipercalcemiei [16,79]. Concentraţii chiar mai reduse de calciu în dializant (1mmol/L = 2mEq/L) ar putea fi utile pentru stimularea creşterii iPTH la bolnavii cu boalã osoasã adinamicã (iPTH <100pg/mL) [80]. Activarea remodelãrii şi normalizarea turnoverului osos au fost obţinute într-un studiu prospectiv pe un lot mic de bolnavi dializaţi peritoneal, care aveau boalã osoasã adinamicã demonstratã histologic, dupã 16 luni de utilizare a unui dializant cu 1mmo/L calciu [132].
    Dializantul cu 1,75mmol/L calciu a fost propus pentru bolnavii cu hipocalcemie şi pentru cei care nu necesitã terapie cu chelatori intestinali de fosfaţi sau derivaţi ai vitaminei D [80].

    Recomandarea 29:
    [Grad C]
    Prescrierea concentraţiei calciului în dializant trebuie individualizatã [132]:
    [Grad C]
    ● dializantul cu 1,5mmol/L calciu este prima opţiune la bolnavii dializaţi, mai ales dacã urmeazã tratament cu sãruri de calciu sau activatori ai receptorilor vitaminei D [58,133];
    [Grad C]
    ● dializantul cu 1,75mmol/L calciu este recomandat în prezenţa hipocalcemiei (calcemie corectatã <8,4mg/dL), a tratamentului cu calcimimetice sau când nu sunt necesare terapia cu sãruri de calciu şi activatori ai receptorilor vitaminei D [80,131];
    [Grad C]
    ● dializantul cu 1,25mmol/L calciu poate fi recomandat bolnavilor trataţi cu activatori ai receptorilor vitaminei D care au tendinţã la hipercalcemie şi, pe termen limitat, pentru tratamentul episoadelor de hipercalcemie, a scãderii iPTH sub 150pg/mL sau al bolii osoase adinamice [16,79].
    [Grad C]
    ● Monitorizarea calcemiei şi a nivelului iPTH este necesarã pentru elaborarea indicaţiei de utilizare a uneia sau alteia dintre concentraţiile calciului în dializant [132].

    Paratiroidectomia

    Este ultima resursã terapeuticã pentru hiperparatiroidismul secundar sever sau terţiar [58].

    Recomandarea 30:
    Paratiroidectomia este indicatã în caz de:
    [Grad C]
    ● hipercalcemie şi/sau hiperfosfatemie rezistente la tratament, în prezenţa iPTH mult crescut (>800pg/mL) [1,58,134];
    [Grad C]
    ● complicaţii biomecanice: fracturi, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps [58,134];
    [Grad C]
    ● calcifilaxie [58,134];
    [Grad C]
    ● hiperplazie nodularã a glandelor paratiroide [15].

    Evaluarea preoperatorie necesitã investigaţii imagistice (ecografie de paratiroide, ecografie Doppler color, scintigrafie, tomografie computerizatã, RMN) [15,16,134].
    Indicaţia de paratiroidectomie trebuie luatã în consideraţie dacã cel puţin una dintre glandele paratiroide depãşeşte 0,5cmc (sau 1cm în diametru), mai ales dacã nivelul iPTH nu scade dupã o curã scurtã (6-8 sãptãmâni) cu activatori ai receptorilor vitaminei D [15,16,134]. La bolnavii la care ≥3 dintre glandele paratiroide sunt mãrite sau prezintã hiperplazie nodularã (ecografic), indicaţia de paratiroidectomie este unanim acceptatã [15]. Înaintea intervenţiei trebuie exclusã intoxicaţia cu aluminiu (determinarea aluminemiei, biopsie osoasã) [16,58].
    Dacã numai 1 sau 2 glande paratiroide sunt mãrite poate fi indicatã [15]:
    ● distrucţia selectivã a glandei prin injectare percutanã selectivã de etanol [15,58,135];
    ● injectare directã de derivaţi activi ai vitaminei D (calcitriol sau oxacalcitriol) în glandã [15,57].
    Aceste tehnici pot restabili responsivitatea la terapia medicalã a hiperparatiroidismului [15].
    Metode:
    ● paratiroidectomie subtotalã [58,129,134];
    ● paratiroidectomie totalã cu autotransplant de ţesut recoltat din zonã non-nodularã a glandei (din glanda cea mai micã) [58,129,134];
    ● paratiroidectomie totalã fãrã autotransplant [58,134].
    Nu existã un consens în privinţa recomandãrii preferenţiale a uneia sau alteia dintre metode [134]. Paratiroidectomia totalã este indicatã la bolnavii cu calcinozã metastaticã fulminantã [58]. Nu trebuie practicatã la bolnavii care sunt candidaţi pentru transplant renal [58,134]. Dupã aceastã procedurã existã riscul dezvoltãrii bolii osoase adinamice [58].
    Recomandãrile privind tratamentul chirurgical al hiperparatiroidismului secundar sever asociat BCR şi monitorizarea pre-/post-paratiroidectomie sunt detaliate în Anexa 6.

    ANOMALIILE METABOLISMULUI MINERAL SI OSOS LA BOLNAVII CU TRANSPLANT RENAL

    Cu toate cã transplantul renal corecteazã majoritatea anomaliilor caracteristice uremiei, osteodistrofia renalã şi alte anomalii ale metabolismului mineral şi osos persistã la peste 90% dintre bolnavii transplantaţi. Pierderea de masã osoasã în perioada precoce post-transplant agraveazã osteopenia şi osteoporoza la aceşti pacienţi [1]. Morbiditatea asociatã cu hiperparatiroidismul persistent dupã transplant mai include: hipercalcemie, hipofosfatemie, apariţia litiazei renale şi calcificãri tisulare [1,105]. Patogenia bolii osoase şi a celorlalte componente ale sindromului aMO-BCR post-transplant renal este complexã, dependentã de [136]:
    ● terapia imunosupresoare (în principal corticoizi, dar posibil şi ciclosporinã A, tacrolimus);
    ● anomalii ale ionilor divalenţi: hipofosfatemie, hipercalcemie;
    ● acidoza metabolicã;
    ● declinul funcţional al grefei renale;
    ● persistenţa hiperparatiroidismului dezvoltat pre-transplant.

    Recomandarea 31:
    [Grad C]
    Calcemia, fosfatemia, concentraţia plasmaticã a iPTH şi bicarbonatul seric trebuie monitorizate regulat dupã transplantul renal (Tabelul VIII) [1].

    Hipercalcemia apare la 20% dintre bolnavii cu transplant în primul an şi are evoluţie spontan regresivã la 70% dintre aceştia [105]. Este determinatã de normalizarea producţiei vitaminei D3 active şi de refacerea sensibilitãţii organelor ţintã la PTH [1]. Tototdatã, mobilizarea calciului din calcificãrile ectopice poate juca un rol [137]. Factorii predispozanţi cuprind durata dializei premergãtor transplantului şi hiperplazia preexistentã a glandelor paratiroide [105]. Hipofosfatemia apare la 50-80% dintre bolnavi în primele 3 luni dupã transplant şi este datoratã hiperfosfaturiei de cauze multiple (HPTH persistent, imunosupresoare, diuretice, reducerea absorbţiei intestinale, reducerea transportului tubular proximal al fosfaţilor) [1].

    Recomandarea 32:
    [Grad C]
    Fosfatemia trebuie menţinutã la bolnavii cu transplant renal între 2,5-4,5mg/dL (0,81-1,45 mmol/L).
    [Grad C]
    Bolnavii cu hipofosfatemie severã <1,5mg/dL (0,48mmol/L) trebuie trataţi cu suplimente orale de fosfaţi pânã la atingerea valorilor ţintã, iar doza trebuie redusã dacã fosfatemia creşte >4,5mg/dL.
    [Grad C]
    În timpul administrãrii fosfaţilor, calcemia şi fosfatemia trebuie mãsurate sãptãmânal [1].

    Tabelul VIII. Frecvenţa monitorizãrii unor parametri biochimici ai metabolismului mineral şi osos dupã transplantul renal (dupã K/DOQI [1])


┌────────────────┬─────────────────────────────┐
│                │   Perioada de timp dupã     │
│                │   transplantul renal*a)     │
├────────────────┼─────────────────┬───────────┤
│Parametru       │primele 3 luni   │3-12 luni  │
├────────────────┼─────────────────┼───────────┤
│Calcemie        │la 2 sãptãmâni   │lunar      │
├────────────────┼─────────────────┼───────────┤
│Fosfatemie      │la 2 sãptãmâni*b)│lunar      │
├────────────────┼─────────────────┼───────────┤
│iPTH plasmatic  │lunar            │trimestrial│
├────────────────┼─────────────────┼───────────┤
│Bicarbonat seric│la 2 sãptãmâni   │lunar      │
└────────────────┴─────────────────┴───────────┘

---------
    *a) dupã un an de la transplant, monitorizarea metabolismului mineral şi osos va fi efectuatã corespunzãtor stadiului Bolii cronice de rinichi (vezi Tabelul IV);
    *b) în prima sãptãmânã post-transplant, fosfatemia trebuie mãsuratã zilnic.

    Dupã un transplant renal funcţional, nivelul seric al iPTH scade treptat în 3-12 luni [1]. Persistenţa hiperparatiroidismului secundar este însã posibilã, fiind raportatã la peste 20% dintre cazuri [137], favorizatã de durata dializei înainte de intervenţie, de nivelurile crescute ale iPTH şi calcemiei în momentul transplantului. Prevalenţa necesitãţii paratiroidectomiei la bolnavii transplantaţi este de cca. 3,2-5% [1,137]. A fost sugeratã temporizarea tratamentului chirurgical al HPTH pânã la 1 an post-transplant pentru a evalua tendinţa la regresie spontanã. Principalele indicaţii ale paratiroidectomiei sunt: hipercalcemie persistentã >11,5mg/dL (2,87mmol/L) la 1 an dupã transplant, calcifilaxie, agravarea rapidã a calcificãrilor vasculare, boalã osoasã simptomaticã indusã de hiperparatiroidism [1,105]. În studii retrospective, a fost constatatã reducerea semnificativã a funcţiei renale reflectatã prin creşterea creatininemiei cu >15% sau scãderea clearance-ului creatininei cu >20% dupã PTx, la 66% şi, respectiv, 47% dintre bolnavii cu grefã renalã funcţionalã investigaţi [137,138]. Aceastã deteriorare pare dependentã de amplitudinea scãderii concentraţiei serice a iPTH [137]. Totuşi, semnificaţia clinicã nu este clarã deoarece supravieţuirea grefei renale pe termen lung nu a fost diferitã la pacienţii cu paratiroidectomie faţã de un lot de control [139]. Pentru a evita riscul adus de PTx asupra funcţiei grefei renale este preferabilã evaluarea riguroasã a HPTH şi efectuarea paratiroidectomiei, dacã este necesarã, înainte de transplantul renal. Pentru cazurile de bolnavi deja transplantaţi care necesitã PTx, este indicatã paratiroidectomia subtotalã [137]. În acest context, coroborat cu rezultatele favorabile observate pe loturi mici de pacienţi dupã administrare de cinacalcet [140], ar trebui evaluat în studii clinice randomizate rolul potenţial al calcimimeticelor pentru controlul hipercalcemiei şi HPTH post-transplant renal.

    Recomandarea 33:
    [Grad C]
    La bolnavii cu grefã renalã, tratamentul anomaliilor metabolismului mineral şi osos trebuie sã respecte recomandãrile pentru Boala cronicã de rinichi (funcţie de RFG) prezentate anterior [1].

    Necroza avascularã a capului femural este o complicaţie osoasã relativ frecvent întâlnitã în primii doi ani dupã transplant, aparent independentã de HPTH [105], favorizatã de terapia cu doze mari de glucocorticoizi [1].

    Recomandarea 34:
    Pentru a reduce pierderea de masã osoasã şi riscul necrozei avasculare:
    [Grad B]
    ● terapia imunosupresivã post-transplant trebuie condusã cu doza minimã eficace de corticoizi [1];
    [Grad C]
    ● doze mici de vitaminã D3 (colecalciferol 600-800UI/zi) sunt utile în scop profilactic, la bolnavii fãrã hipercalcemie [136].
    [Grad C]
    Osteodensitometria osoasã (DEXA) ar trebui efectuatã în momentul transplantului şi, apoi, anual în primii 2 ani, iar la bolnavii cu scor T sub -2 poate fi luatã în considerare terapia cu bifosfonaţi [1].

    III. STRATEGIA DE ABORDARE A BOLNAVILOR CU ANOMALII ALE METABOLISMULUI MINERAL ŞI OSOS ASOCIATE BOLII CRONICE DE RINICHI

    STRATEGII TERAPEUTICE

    Mijloacele de prevenire şi tratare ale anomaliilor metabolismului mineral şi osos trebuie aplicate din stadiile predialitice ale BCR. Principalele metode sunt suplimentarea cu calciu, controlul hiperfosfatemiei şi suplimentarea cu vitaminã D sau derivaţi [58].

    LA BOLNAVI CU BCR STADIILE 3-5 (ÎN PREDIALIZĂ)

    PROFILAXIA ANOMALIILOR METABOLISMULUI MINERAL ŞI OSOS

    Obiective
    ● valori ale iPTH în funcţie de stadiul Bolii cronice de rinichi:
    - 40-70pg/mL (4,4-7,7pmol/L), la RFG 30-59mL/min/1,73mý [1];
    - 70-110pg/mL (7,7-12,1pmol/L), la RFG 15-29mL/min/1,73mý [1];
    - de 2-3 ori mai mari decât normalul, la bolnavii cu decompensare renalã [55,58,89];
    ● calcemie în limitele normale ale laboratorului (8,4-10,5mg/dL) [1,55];
    ● fosfatemie între 2,7-4,6mg/dL (0,87-1,49mmol/L) [1];
    ● produs fosfo-calcic sub 55mgý/dLý [55];
    ● concentraţie sericã a 25(OH)D >30ng/mL (75nmol/L) [97].

    Intervenţii (Anexa 7)
    1. Monitorizare calcemie, fosfatemie, produs fosfo-calcic, iPTH, 25(OH)D, 1,25(OH)2D şi aluminiu plasmatic [55] (vezi Evaluarea anomaliilor metabolismului mineral şi osos).
    2. Dacã 1,25(OH)2D este sub 22pg/mL (53pmol/L) [3] şi 25(OH)D sub 30ng/mL (75nmol/L) [1] se administreazã vitaminã D: preferabil, colecalciferol 1000-4000UI/zi [84]. A doua opţiune terapeuticã este ergocalciferolul în dozã dependentã de severitatea deficitului:
    ● 25(OH)D <5ng/mL: 50.000UI/sãptãmânã per os 12 sãptãmâni, apoi lunar pânã la 6 luni;
    ● 25(OH)D =5-15ng/mL: 50.000UI/sãptãmânã per os 4 sãptãmâni, apoi lunar pânã la 6 luni;
    ● 25(OH)D =16-30ng/mL: 50.000UI/lunã per os pânã la 6 luni.
    Este necesarã monitorizarea lunarã a calcemiei şi fosfatemiei. Administrarea trebuie întreruptã când calciul seric total corectat depãşeşte 10,5mg/dL (limita superioarã a valorilor normale ale laboratorului). Determinarea concentraţiei serice a 1,25(OH)2D şi 25(OH)D va fi repetatã dupã 6 luni [1,3].
    3. Dacã existã hipocalcemie (calcemie corectatã <8,4mg/dL) se administreazã 1-1,5g/zi calciu elemental per os (carbonat/acetat de calciu între mese) [58].
    4. Dacã existã hiperfosfatemie (>1,5mmol/L sau >4,6mg/dL) se indicã administrare de sãruri de calciu 3-6g/zi, în timpul meselor ± restricţie dieteticã de fosfaţi, cu scopul de a normaliza fosfatemia. Nu sunt recomandaţi chelatorii de fosfat cu aluminiu [55].
    5. Când iPTH începe sã creascã, este recomandatã administrare de sãruri de calciu [58,79]. Concentraţiile serice ale 1,25(OH)2D şi 25(OH)D trebuie mãsurate şi trebuie corectat eventualul deficit cu dozele menţionate de colecalciferol sau ergocalciferol [3,79,84].
    6. Dacã iPTH se menţine constant peste limita ţintã recomandatã pentru stadiul Bolii cronice de rinichi şi dacã fosfatemia şi calcemia sunt normale (spontan sau dupã intervenţie terapeuticã), iar 1,25(OH)2D <22pg/mL şi 25(OH)D >30ng/mL, este indicatã terapie cu activatori neselectivi ai receptorilor vitaminei D (calcitriol 0,125-0,25æg/zi sau doze echivalente de alfa-calcidol per os) [55,58]. Administrarea derivaţilor vitaminei D este absolut contraindicatã în prezenţa hipercalcemiei şi/sau hiperfosfatemiei [79]. În timpul tratamentului cu derivaţi ai vitaminei D, calcemia şi fosfatemia trebuie monitorizate la 2 sãptãmâni în prima lunã, lunar pânã la 3 luni şi, apoi, cel puţin trimestrial. Administrarea va fi întreruptã dacã apare hipercalcemie sau hiperfosfatemie şi vor fi instituite mãsurile de corectare. Terapia va fi reluatã dupã corectarea anomaliilor cu dozã redusã la jumãtate.
    7. Dacã iPTH rãmâne crescut şi reapar hipercalcemie, hiperfosfatemie şi produs fosfo-calcic >55mgý/dLý dupã reintroducerea terapiei cu activatori neselectivi ai vitaminei D, poate fi recomandatã administrarea activatorilor selectivi ai vitaminei D (paricalcitol 1æg/zi dacã iPTH ≤500pg/mL sau 2æg/zi dacã iPTH >500pg/mL [107]). Calcemia şi fosfatemia trebuie mãsurate cu aceeaşi frecvenţã ca în cazul terapiei cu VDRA neselectivi. Administrarea trebuie întreruptã dacã apar hipercalcemie/hiperfosfatemie şi trebuie instituite mãsurile de corectare. Dupã normalizarea calcemiei, fosfatemiei şi produsului fosfo-calcic, terapia va fi reluatã cu dozã redusã cu 30%.
    8. Nivelul bicarbonatul seric trebuie mãsurat la 3 luni pentru RFG <30mL/min/1,73mý şi anual pentru RFG 30-60mL/min/1,73mý. Trebuie menţinut peste 22mEq/L. Dacã este necesar, vor fi administrate sãruri alcaline (bicarbonat de sodiu 2-4g/zi) [1].

    LA BOLNAVI CU BCR DIALIZAŢI

    TRATAMENTUL ANOMALIILOR METABOLISMULUI MINERAL ŞI OSOS

    Obiective
    1. Valori iPTH: 150-300pg/mL (16,5-33pmol/L) [1,44,45];
    2. Fosfatemie: 3,5-5,5mg/dL (1,13-1,78mmol/L) [1,41,42,43];
    3. Calcemie totalã corectatã: 8,4-9,5mg/dL (2,1-2,37mmol/L) [1];
    4. Calciu ionic seric: 4,6-5,4mg/dL (1,15-1,35mmol/L) [1,22];
    5. Produs fosfo-calcic <55mgý/dLý [1,41,42].

    Intervenţii (Anexa 8)
    1. Monitorizare calcemie, fosfatemie, fosfatazã alcalinã, iPTH, feritinemie, aluminiu plasmatic şi echilibru acido-bazic (vezi Evaluarea anomaliilor metabolismului mineral şi osos). Recoltarea sângelui va fi efectuatã imediat înaintea începerii şedinţei de HD din mijlocul sãptãmânii [16,41].
    2. La bolnavii normocalcemici (calcemie corectatã 8,4-9,5mg/dL) este recomandat dializant cu conţinut în calciu de:
    ● 1,5mmol/L pentru hemodializã;
    ● 1,25mmol/L pentru dializa peritonealã [16].
    3. Dacã existã acidozã metabolicã (bicarbonat seric <22mEq/L) este recomandatã creşterea bicarbonatului în dializant. Dacã nu este suficient, se adaugã bicarbonat de sodiu per os [16].
    4. Dacã existã hiperfosfatemie (>5,5mg/dL sau >1,78mmol/L) sunt recomandate:
    ● controlul dietei şi reducerea ingestiei de fosfaţi [16,41,79];
    ● evaluarea eficienţei dializei (trebuie excluse reducerea duratei HD, recircularea, debitul sanguin inadecvat). Pot fi recomandate creşterea frecvenţei şedinţelor de HD, hemodiafiltrarea [16,41,79];
    ● administrarea sau creşterea dozelor de chelatori de fosfaţi: sãruri de calciu în timpul meselor [16,79]. Va fi monitorizatã calcemia şi, dacã existã tendinţã la hipercalcemie, este indicatã reducerea calciului în dializant (1,5mmol/L sau, pentru perioade scurte - 1,25mmol/L) [16];
    ● curã scurtã cu doze mici de hidroxid de aluminiu, în caz de hiperfosfatemie severã peste 7mg/dL [16];
    ● întreruperea administrãrii derivaţilor vitaminei D [16,58,79].
    5. Dacã existã hipercalcemie peste 9,6-10,2mg/dL*) (>2,4-2,54mmol/L) sunt indicate:
--------
    *) Toate valorile calcemiei se referã la calcemia totalã corectatã.

    ● reducerea calciului în dializant (1,5mmol/L sau, pentru perioade scurte - 1,25mmol/L) [16,79];
    ● întreruperea administrãrii derivaţilor vitaminei D [16,58,79];
    ● reducerea dozei sau întreruperea administrãrii chelatorilor de fosfaţi cu calciu [16,79];
    ● evaluarea indicaţiei de administrare a chelatorilor de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu [19];
    ● evaluarea unor cauze extrarenale (metastaze osoase, mielom multiplu, boli granulomatoase, imobilizare) şi tratarea acestora (bifosfonaţi, steroizi etc) [16];
    ● evaluarea diagnosticului de boalã osoasã adinamicã (biopsie osoasã, dozare iPTH şi aluminemie) [16] şi mãsuri în consecinţã;
    ● în caz de crizã hipercalcemicã (urgenţã medicalã) poate fi indicatã dializã cu dializant fãrã calciu, sub monitorizare continuã EKG [16];
    ● în caz de hipercalcemie persistentã şi calcifilaxie datorate hiperparatiroidismului neresponsiv la tratament este indicatã paratiroidectomie [16].
    6. Dacã iPTH este constant >300pg/mL ± fosfataza alcalinã crescutã:
    ● vor fi aplicate mãsurile adecvate pentru normalizarea calcemiei şi fosfatemiei [16];
    ● dupã normalizarea calcemiei şi fosfatemiei este indicatã administrarea activatorilor neselectivi ai receptorilor vitaminei D în dozã iniţialã dependentã de nivelul iPTH, divizatã în 7 prize zilnice sau în 3 prize la şedinţele de HD [1,80]:
    - 1,5-4,5æg/sãptãmânã iv sau per os pentru iPTH 300-600pg/mL;
    - 3-12æg/sãptãmânã per os sau 3-9æg/sãptãmânã iv pentru iPTH 600-1000pg/mL;
    - 9-21æg/sãptãmânã per os sau 9-15æg/sãptãmânã iv pentru iPTH >1000pg/mL.
    - doza va fi crescutã progresiv la 2-4 sãptãmâni interval, cu 0,5-1æg/şedinţa de HD, pânã la scãderea iPTH la valorile ţintã terapeutice sau pânã la apariţia hipercalcemiei, hiperfosfatemiei şi/sau creşterii Ca x P >55mgý/dLý;
    - anomaliile biochimice ale metabolismului mineral şi osos vor fi monitorizate dupã frecvenţa menţionatã (vezi Evaluarea anomaliilor metabolismului mineral şi osos);
    ● în prezenţa hipercalcemiei >10,2mg/dL, hiperfosfatemiei sau produsului fosfocalcic >55mgý/dLý persistente dupã optimizarea mãsurilor de corecţie şi reducerea dozelor activatorilor neselectivi ai VDR, este indicatã terapie cu activatori selectivi ai receptorilor vitaminei D (paricalcitol 0,04-0,1æg/kg x 3/sãptãmânã);
    ● în prezenţa hipercalcemiei >10,2mg/dL persistente sau a altor condiţii care contraindicã terapia cu derivaţi ai vitaminei D, poate fi luatã în discuţie administrarea de calcimimetice [57];
    ● ghidarea terapiei asociate cu activatori ai receptorilor vitaminei D şi sãruri de calciu este realizatã în funcţie de valorile calcemiei şi fosfatemiei [1,18]:
    a) fosfatemie între 3,5-5,5mg/dL cu calcemie:
    - 8,4-9,5mg/dL - se pãstreazã aceleaşi doze;
    - <8,4mg/dL - se creşte doza de vitaminã D sau sãruri de calciu;
    - >9,5mg/dL - se reduce doza de vitaminã D cu 50% şi se reduce calciul în dializant;
    - >10,2mg/dL - se întrerupe vitamina D, se întrerupe administrarea chelatorilor intestinali de fosfaţi cu calciu şi se reduce calciul în dializant;
    b) fosfatemie <3,5mg/dL cu calcemie:
    - ≤8,4-9,5mg/dL - se creşte doza de vitaminã D;
    - >9,5mg/dL - se reduce doza de sãruri de calciu şi/sau se reduce calciul în dializant;
    c) fosfatemie >5,5mg/dL cu calcemie:
    - ≤8,4-9,5mg/dL - se scade doza de vitaminã D cu 25-50% şi se creşte doza de sãruri de calciu sau se asociazã chelatori intestinali de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu;
    - >9,5mg/dL - se întrerupe vitamina D;
    ● dacã iPTH scade sub 300pg/mL [19]:
    - se întrerupe administrarea activatorilor receptorilor vitaminei D;
    - se repetã dozarea iPTH dupã 2-4 sãptãmâni;
    - în cazul creşterii iPTH este indicat tratament continuu cu activatori ai receptorilor vitaminei D în dozã redusã;
    ● dacã nu se obţine scãderea iPTH trebuie verificatã complianţa bolnavului. Eventual, va fi indicat tratament sub supravegherea personalului medical [16];
    ● dacã persistã iPTH crescut şi/sau apar hipercalcemie sau hiperfosfatemie rezistente la tratament sunt indicate [16]:
    - investigarea imagisticã a glandelor paratiroide;
    - evaluarea indicaţiei de administrare a calcimimeticelor;
    - evaluarea indicaţiei de paratiroidectomie;
    - excluderea intoxicaţiei cu aluminiu înaintea administrãrii calcimimeticelor sau practicãrii paratiroidectomiei.
    7. Dacã iPTH este între valorile ţintã terapeutice (150-300pg/mL) cu fosfataza alcalinã normalã/crescutã şi:
    ● calcemie normalã cu fosfatemie crescutã - se aplicã mãsurile recomandate
pentru hiperfosfatemie [16];
    ● calcemie, fosfatemie normale - este recomandat tratament cu sãruri de calciu şi doze mici de activatori ai receptorilor vitaminei D. La nevoie, va fi ajustatã concentraţia calciului în dializant (≤1,5mmol/L) [16]. Monitorizarea şi ghidarea terapiei vor respecta recomandãrile enunţate anterior.
    8. Dacã iPTH este <150pg/mL (<16,5pmol/L) cu fosfataza alcalinã scãzutã/normalã şi:
    ● calcemie, fosfatemie normale - este recomandatã asigurarea aportului nutriţional proteic adecvat şi continuarea terapiei cu chelatori de fosfaţi [16];
    ● calcemie crescutã cu fosfatemie normalã - sunt indicate mãsurile menţionate pentru hipercalcemie (în special reducerea tranzitorie a calciului în dializant, cu monitorizarea iPTH şi revenirea la dializant cu 1,5mmol/L când iPTH începe sã creascã) [16,115];
    ● calcemie normalã/crescutã cu fosfatemie crescutã - sunt indicate mãsurile menţionate pentru hiperfosfatemie şi hipercalcemie [16];
    Este indicatã evaluare pentru diagnosticul de boalã osoasã adinamicã (aluminemie, biopsie renalã) [16] şi mãsuri adecvate:
    a) trebuie evitate [19,115]:
    - dializant cu calciu crescut; este recomandat dializant cu 1,25mmol/L calciu pentru o scurtã perioadã de timp;
    - administrarea activatorilor receptorilor vitaminei D;
    - dozele mari de chelatori de fosfaţi pe bazã de calciu;
    b) terapia intoxicaţiei cu aluminiu (dacã existã) [16,115].
    9. În caz de intoxicaţie cu aluminiu sunt indicate:
    ● sistarea surselor de aluminiu - chelatori de fosfaţi, dializant (va fi folosit dializant cu Al <2æg/L) [19,58,115];
    ● membrane high-flux (pentru intoxicaţie moderatã, la bolnavi asimptomatici) [58,115];
    ● tratament cu desferioxaminã (rezervat pentru bolnavi simptomatici: slãbiciune şi dureri musculare, dureri osoase severe, fracturi) [15,19,115]:
    - 2,5-5mg/kg o datã pe sãptãmânã în perfuzie iv lentã, în 150mL soluţie fiziologicã sau glucozã 5%, în ultima orã a şedinţei de HD, timp de 3 luni;
    - dupã o lunã de pauzã se repetã testul la desferioxaminã;
    - dacã persistã supraîncãrcarea cu Al se repetã cura de tratament de 3 luni;
    10. Dupã paratiroidectomie bolnavii dezvoltã hipocalcemie şi, uneori, hipofosfatemie care necesitã [1,58,134,141]:
    ● monitorizarea calcemiei (calciu ionic) la 4-6 ore în primele 48-72 ore postoperator şi, apoi de 2 ori/zi pânã la stabilizare:
    - dacã nivelul calciului ionic scade sub 3,6mg/dL (corespunzãtor unei calcemii totale corectate de 7,2mg/dL) trebuie administratã perfuzie cu gluconat de calciu în ritm de 1-2mg calciu elemental/kg pe orã (o fiolã de 10mL calciu gluconic 10% conţine 90mg de calciu elemental). Perfuzia cu calciu trebuie treptat redusã dupã normalizarea şi stabilizarea calciului ionic;
    ● monitorizare EKG în faza imediat postoperatorie (primele 24-48 de ore);
    ● suplimentare pe cale oralã cu sãruri de calciu (când este posibil) în dozã individualizatã: începând cu 1-2g x 3/zi pânã la 12g/zi. Administrarea trebuie fãcutã între mese;
    ● administrarea derivaţilor activi ai vitaminei D3 în dozã dependentã de gradul hipocalcemiei (2-6æg/zi, calcitriol);
    ● dozele de calciu şi vitamina D3 sunt ajustate treptat în funcţie de parametrii biochimici ai metabolismului mineral şi osos. Suplimentarea cu aceste preparate trebuie menţinutã indefinit;
    ● suplimentare de fosfaţi pe cale oralã, când existã hipofosfatemie semnificativã;
    ● monitorizare frecventã pe parcursul tratamentului (la 3-7 zile) a calcemiei, fosfatemiei şi fosfatazei alcaline.

    IV. ANEXE

     ANEXA 4.1

           PARAMETRII BIOCHIMICI AI METABOLISMULUI MINERAL ŞI OSOS ŞI
       FRECVENŢA RECOMANDATĂ A MONITORIZĂRII ÎN BOALA CRONICĂ DE RINICHI

    Tabelul IX. Parametrii biochimici ai metabolismului mineral şi osos [1,142]


──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
                Metodã             Valori        Sistem    Factor       SI
                                   normale       metric    conversie
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Calciu          colorimetricã   8,5-10,5mg/dL    mg/dL       0,25    mmol/L
(ser)
Calciu ionic    electrod        4,6-5,4mg/dL     mg/dL       0,25    mmol/L
(ser)           ion-selectiv
Fosfat          spectrofoto-    2,6-4,5mg/dL     mg/dL       0,32    mmol/L
(ser)           metricã
Ca x PO4        calcul              <55         mgý/dLý      0,08    mmolý/Lý
Fosfatazã alc.  kineticã         30-115UI/L      UI/L        0,02    ækat/L
(ser)
PTH intact      imunometricã     10-60pg/mL      pg/mL       0,11    pmol/L
(ser)
25(OH)D         imunometricã      8-42ng/mL      ng/mL       2,5     nmol/L
(ser/plasmã)
1,25(OH)2D      imunometricã     18-62pg/mL      pg/mL       2,4     pmol/L
(ser/plasmã)
Aluminiu        spectrometrie      <20æg/L*)     æg/L        0,035   æmol/L
(plasmã)        de absorbţie
                atomicã
Albuminã        colorimetricã   3,1-4,3g/dL      g/dL       10       g/L
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

---------
    *) la bolnavi dializaţi;
    PTH - parathormon; Ca x PO4 - produs fosfo-calcic;
    SI - sistem internaţional;
    Conversia între unitãţile de mãsurã se realizeazã conform formulei:
    unitate Sistem metric x Factor de conversie = unitate SI.

    Tabelul X. Frecvenţa monitorizãrii

    a) la bolnavi cu BCR stadiile 3-5 (predializã)


────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Situaţie        Calciu(a   Fosfaţi    iPTH     25(OH)D    1,25(OH)2D    Aluminiu
clinicã         seric      serici     seric     sericã      sericã     plasmatic
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
RFG = 30-59     anual      anual      anual    anual        anual         sem.(b
RFG < 29        trim.      trim.      sem.     anual        anual         sem.(b
Terapie vit. D  bilunar/   bilunar/   lunar/   la 6 luni(e  la 6 luni(e   sem.
                lunar(c    lunar(c    trim.(d
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

---------
    RFG: ratã de filtrare glomerularã (mL/min/1,73mý); trim.: trimestrial; sem.: semestrial.
    a) preferabil calciul ionic determinat direct; dacã nu este posibil, calcemia totalã corectatã;
    b) aluminemia bazalã va fi determinatã numai la bolnavii cu risc de expunere (ex. chelatori intestinali de fosfaţi cu aluminiu);
    c) bilunar în prima lunã, lunar pânã la 3 luni şi cel puţin trimestrial ulterior;
    d) la 3-4 sãptãmâni dupã iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;
    e) numai la bolnavii care urmeazã tratament pentru corectarea deficitului nutriţional al vitaminei D: dupã 6 luni de tratament şi, apoi, anual dacã a fost obţinutã normalizarea 25(OH)D şi 1,25(OH)2D serice.

    b) la bolnavi dializaţi


────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Situaţie clinicã  Calciu(a    Fosfaţi      iPTH        Feritinã     Aluminiu
                  seric       serici       seric       sericã       plasmatic
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
De rutinã         lunar       lunar        trim.       trim.        anual
Terapie vit. D    b)sãpt./    b)sãpt./     c)lunar     trim.        sem.
                  bilunar     bilunar
Terapie DFO       lunar       lunar        la 2 luni   la 2 luni    d)trim.
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

---------
    DFO: desferioxaminã; trim.: trimestrial; sem.: semestrial; sãpt.: sãptãmâni.
    a) preferabil calciul ionic determinat direct; dacã nu este posibil, calcemia totalã corectatã;
    b) sãptãmânal în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, lunar;
    c) la 3-4 sãptãmâni în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor pânã la obţinerea nivelului optim al iPTH cu fosfatemie şi calcemie normale; lunar, pe parcursul terapiei de întreţinere; dacã doza de vitaminã D şi concentraţia iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuatã trimestrial;
    d) testul la DFO trebuie practicat înaintea iniţierii terapiei şi trebuie repetat la 1 lunã dupã terminarea curei de 3 luni pentru evaluarea eficienţei.

    c) la bolnavi cu transplant renal


────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Luni de la       Calciu(a        Fosfaţi         iPTH          Bicarbonat
transplant       seric           serici          seric         seric
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
0-3 luni         bilunar         b)bilunar       lunar         bilunar
3-12 luni        lunar           lunar           trim.         lunar
>12 luni         corespunzãtor stadiului BCR reziduale
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

----------
    trim.: trimestrial.
    a) preferabil calciul ionic determinat direct; dacã nu este posibil, calcemia totalã corectatã;
    b) în prima sãptãmânã post-transplant, fosfatemia trebuie mãsuratã zilnic.

     ANEXA 4.2

             ELEMENTE TERAPEUTICE ÎN ANOMALIILE METABOLISMULUI
               MINERAL ŞI OSOS ASOCIATE BOLII CRONICE DE RINICHI

    a) Dieta

    Tabelul XI. Conţinutul în fosfaţi şi proteine al unor alimente [1,53]


────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Aliment                   Cantitate    Fosfor     Proteine         mg fosfor/
                                         mg          g             g proteine
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Lapte integral               100g        92          3.3              27.8
Lapte praf                   100g      1020         35                29.1
Smântânã                     100g        63          2.4              26.3
Iaurt                        125g       107          4                26.8
Brânzã de vaci               100g       266         30                 8.9
Brânzã topitã                100g       795         13.2              60.2
Brânzã parmezan              100g       840         35.6              23.6
Camembert 45%                100g       350         21                16.7
Mozzarella                   100g       239         19.9              12.1
Brie                         100g       188         22.6               8.31
Ou                            1 buc      86          6                14.3
Piept de pui                 100g       196         27                 7.3
Curcan                       100g       210         28                 7.5
Muşchi de vitã               100g       203         25                 8.1
Muşchi de miel               100g       190         22                 8.6
Pulpã de porc                100g       146         22                 6.4
Ficat de vitã                100g       392         23                17
Şuncã                        100g       239         19                12.6
Şalãu                        100g       198         18.2              10.9
Pãstrãv                      100g       242         19.5              12.4
Sardinã                      100g       258         19.4              13,3
Ton                          100g       200         21.5               9.3
Fasole boabe                 100g       429         21.3              20.1
Fasole verde                 100g        38          2.4              15.8
Ciuperci                     100g       123          2.7              45.5
Cartofi                      100g        50          2                25
Seminţe floarea soarelui      30g       322          6                53.7
Alune                        100g       333         14.1              23.6
Cola                         350mL       44          0                 ~
Bere                         350mL       43          1                43
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Tabelul XII. Clasificarea alimentelor în funcţie de conţinutul în fosfaţi



────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Alimente cu 0PU                        Alimente cu 1PU      Alimente cu 2PU      Alimente cu 3PU     Alimente cu 4PU
                  Alimente cu 5-6PU
(0-50mg PO4)        (50-100mg PO4)     (100-200mg PO4)     (200-300mg PO4)                           (300-400mg PO4)
                   (400-600mg PO4)
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
1 albuş de ou     50g salam/şuncã      150g salatã cu       150g fripturã porc   150g gulaş            1 cheesburger
15g maionezã      50g lebãr                 carne           150g şnitel pui      150g carne de vânat   125g sardine
30g smântânã      150g tobã            150g carne de porc                        150g pulpã pui
1 triunghi
brânzã topitã
unt/margarinã     100g fãinã de grâu   1 ou fiert/prãjit    150g piept gâscã     150g cordon bleu
ulei              100g pâine prãjitã   50g caşcaval         150g chiftele        185g ton în ulei      150g ficat
150g orez         100g (3 felii) pâine                      50g mozzarella       150g cârnaţi          350g salatã cu ton
25g cereale       cu grâu, secarã      50g brânzã Feta      150g file hering     şi ou
3 linguri sos     1 croissant          100g salatã crabi    1 felie brânzã       150g file somon
de fripturã       200g cartofi fierţi  200g cartofi prãjiţi   topitã             150g macrou
15g muştar        200g salatã cartofi  200g crochete de     50g ementaler        250g brânzã
15g ketchup       50g brânzã de vaci        cartofi         200g clãtite cu      250g spaghete
1 mãr/parã        50g brânzã Brie      300g supã de            marmeladã         150g mozzarella
150g conopidã     100g parmezan             legume                                cu 150g roşii
150g mazãre       150g brânzã tofu     150g fasole fiartã                        300g pizza cu roşii
150g morcovi      150g ciuperci        150g linte                                  brânzã şi salam
150g salatã       150g paste fierte    50g pâine cu grâu
150g varzã        30g lapte                şi cereale
150g roşii        condensat            100g pâine cu
50g ceapã         60g îngheţatã            cereale
50g usturoi       50g vafe             200ml lapte
50g stafide       4 bomboane de        150g iaurt
100g portocale    ciocolatã            200ml smântânã
25g miere         120g plãcintã mere                        150g tãieţei
10g zahãr         1 gogoaşã            40g musli fãrã nuci
50g jeleuri       70g salam biscuiţi
25g marmeladã     50g biscuiţi         100g îngheţatã
200mL limonadã,                        5 nuci/castane       150g plãcintã cu
suc portocale     50g alune de                              brânzã
1 cafea espresso  pãmânt               50g ciocolatã
1 ceaşcã ceai     300mL bere           70g (2 felii) chec
negru             200mL Coca Cola      70g rulouri cu mac
100mL şampanie                         1 canã capuccino
20mL coniac
200mL apã
vin roşu/alb
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

----------
    PU: unitate de fosfat; PO4: fosfat.

    b) Medicaţie
    Tabelul XIII. Caracteristicile principalilor chelatori intestinali de fosfaţi (modificat dupã [1])



────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Preparat               % Ca      % Ca mg        P legat/        Capacitate           Observaţii
                    elemental   absorbit      mg Ca absorbit    de legare P
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Carbonat de calciu       40      20-300,57mg      P/1mg Ca     39mg P/1g      Risc de hipercalcemie;
                                                                              Necesitã monitorizare Ca
                                                                              seric şi produs Ca x P
Acetat de calciu         25    a)21/401,04mg      P/1mg Ca     45mg P/1g      Idem
Citrat de calciu         21          22              ?            ?           Nerecomandat (creşte
                                                                              absorbţia Al)
Hidroxid de aluminiu     -           -               -         15-30mg P/tb   Utilizare drastic limitatã
Sevelamer hidroclorid    -           -               -         b)80mg P/1g    Indicat selectiv, la
                                                                              bolnavi cu hipercalcemie/
  ↓                                                                           calcificãri/iPTH
                                                                              Amelioreazã status-ul
                                                                              lipidic
Lanthanum carbonat       -           -               -        45-50mg P/1g    Indicat selectiv, la
                                                                              bolnavi cu hipercalcemie/
  ↓                                                                           calcificãri/iPTH
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

---------
Ca: calciu; P: fosfor; Ca x P: produs fosfo-calcic; Al: aluminiu; tb: tabletã; a): 40% la administrarea între mese; b): studii pe animale; ↓: scãzut.

Tabelul XIV. Preparate de vitamina D - proprietãţi farmacologice şi doze



────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Preparat       Activare                T1/2          Efect                    Dozã de iniţiere recomandatã în BCR
               in vivo              calcemic        std 3-5               dializaţi (iPTH <600)    dializaţi (iPTH >600)
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Ergocalciferol    H/R      40 zile      ?         a)50.000UI/sãpt, po               -                         -
Colecalciferol    H/R       7 zile    10-30zile      1.000UI/zi, po                 -                         -
Calcitriol        nu      16-22h       3-5zile       0,25æg/zi, po         0,5-1,5æg/HD, po/iv         1-3æg/HD, po/iv
alfa-calcidol     H       15-30h        ?            0,25æg/zi, po         0,25-1æg/HD, po/iv          1-3æg/HD, po/iv
Doxercalciferol             H         32-37h             ?                 2,5æg x 3/sãpt, po             5æg/HD po,
                                                                                                       5-10æg/HD po,
                                                                              2æg/HD iv                   2-4æg/HD iv
Paricalcitol      nu      15-16h        ?            1-2æg/zi, po            2,5-5æg/HD iv                6-10æg/HD iv
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

-----------
    BCR: Boalã cronicã de rinichi; H: hepaticã; R: renalã; h: ore; po: per os; iv: intravenos; ?: necunoscut/nedeterminat; HD: hemodializã; a): variabil funcţie de deficitul vitaminei D (vezi Strategia de abordare)

     ANEXA 4.3

           RECOMANDĂRI PRIVIND ADMINISTRAREA CHELATORILOR INTESTINALI
           DE FOSFAŢI FĂRĂ ALUMINIU SAU CALCIU LA BOLNAVII DIALIZAŢI

    Indicaţii
    Administrarea chelatorilor intestinali de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu este recomandatã pentru tratamentul hiperfosfatemiei la bolnavii dializaţi ca opţiune de rezervã, în asociere cu sau în locul sãrurilor de calciu [21,43]. Urmãreşte menţinerea fosfatemiei între valorile ţintã recomandate (3,5-5,5mg/dL), cu evitarea hipercalcemiei. Este indicat, în special, la bolnavii cu speranţã de viaţã crescutã şi cu şanse mici de efectuare a unui transplant renal precoce [65]. Înlocuirea sãrurilor de calciu cu chelatorilor intestinali de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu nu este indicatã de rutinã [43].

    Criterii de iniţiere a terapiei [1,58,65,141]
    1. Calcificãri metastatice extinse;
    2. Episoade repetate de hipercalcemie (>10,2mg/dL*));
--------
    *) Toate valorile calcemiei se referã la calcemia totalã corectatã.
    3. Hiperfosfatemie la bolnavi cu iPTH <150pg/mL la douã determinãri consecutive, situaţie în care sãrurile de calciu sunt contraindicate din cauza riscului de boalã osoasã adinamicã;
    4. Hiperfosfatemie >5,5mg/dL şi produs fosfo-calcic mai mare de 55mgý/dLý, persistente în pofida tratamentului adecvat;
    5. Hiperfosfatemie >7mg/dL necontrolatã dupã o curã scurtã (4 sãptãmâni) de hidroxid de aluminiu.

    Strategii
    Etapele selecţiei bolnavilor şi ale intervenţiilor terapeutice
    1. Monitorizarea parametrilor biochimici dupã frecvenţa menţionatã la Evaluarea anomaliilor metabolismului mineral şi osos.
    2. La bolnavii cu hipercalcemie >10,2mg/dL sunt indicate [16,58,79]:
    ● întreruperea administrãrii de activatori ai receptorilor vitaminei D şi/sau chelatorilor de fosfaţi cu calciu;
    ● evaluarea şi tratarea unor eventuale cauze extrarenale de hipercalcemie;
    ● repetarea determinãrilor calcemiei şi fosfatemiei sãptãmânal;
    ● dacã persistã hipercalcemia este indicatã reducerea calciului în dializant la 1,5mmol/L;
    ● administrarea chelatorilor de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu este indicatã dacã:
    - se asociazã hiperfosfatemie >5,5mg/dL şi calcemia se menţine >9,6mg/dL la 4 sãptãmâni dupã instituirea mãsurilor de mai sus;
    - hipercalcemia >10,2mg/dL reapare dupã reluarea terapiei cu activatori ai receptorilor vitaminei D în dozã redusã cu 25-30% faţã de doza precedentã episodului hipercalcemic care a impus întreruperea administrãrii;
    - hipercalcemia >10,2mg/dL reapare dupã reluarea administrãrii sãrurilor de calciu în dozã redusã cu 25-30% faţã de doza precedentã;
    3. La bolnavii cu hiperfosfatemie >5,5mg/dL şi produs fosfo-calcic >55mgý/dLý sunt indicate [16,41,79]:
    ● anamnezã dieteticã şi reducerea ingestiei de fosfaţi la 800 mg/zi;
    ● verificarea complianţei la terapia cu sãruri de calciu şi a corectitudinii administrãrii (în timpul meselor, adecvat conţinutului în fosfaţi al alimentelor, program de educaţie pentru fosfat);
    ● evaluarea eficienţei dializei (vor fi excluse debitul sanguin inadecvat, recircularea la nivelul fistulei arterio-venoase şi nerespectarea programului de dializã);
    ● întreruperea administrãrii de activatori ai receptorilor vitaminei D;
    ● hidroxid de aluminiu timp de 4 sãptãmâni (dacã fosfatemia >7mg/dL);
    ● repetarea determinãrilor calcemiei şi fosfatemiei sãptãmânal;
    ● administrarea chelatorilor de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu este indicatã dacã:
    - fosfatemia se menţine >5,5mg/dL şi produsul fosfo-calcic >55mgý/dLý la 4 sãptãmâni dupã instituirea mãsurilor de mai sus;
    - doza de carbonat/acetat de calciu necesarã pentru controlul fosfatemiei este mai mare de 4-6g/zi;
    - apare hipercalcemie sub doza eficace de carbonat/acetat de calciu;
    - hiperfosfatemia este asociatã cu iPTH <150pg/mL;
    - hiperfosfatemia reapare dupã reluarea terapiei cu activatori ai receptorilor vitaminei D în dozã redusã cu 25-30% faţã de doza precedentã;
    4. La bolnavii cu iPTH persistent crescut >300pg/mL în pofida tratamentului adecvat cu sãruri de calciu şi activatori ai receptorilor vitaminei D, sunt indicate:
    ● administrarea chelatorilor de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu timp de 3 luni;
    ● monitorizarea sãptãmânalã a calcemiei şi fosfatemiei, cu ajustarea dozelor pentru a le menţine în limitele valorilor ţintã terapeutice;
    ● repetarea iPTH dupã 3 luni:
    - dacã iPTH = 150-300pg/mL, se continuã terapia;
    - dacã iPTH >300pg/mL, este indicatã investigarea imagisticã a glandelor paratiroide şi evaluarea indicaţiei de paratiroidectomie; va fi opritã administrarea chelatorilor de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu;
    - dacã iPTH <150pg/mL, se întrerupe administrarea sãrurilor de calciu şi a activatorilor receptorilor vitaminei D.

    Mod de administrare şi posologie
    Sunt disponibile douã preparate:
    1. Sevelamer hidroclorid, administrat pe cale oralã, în timpul meselor sau imediat înainte de masã, în dozã de 0,8-1,6g/zi [72]:
    ● doza de iniţiere:
    - 0,8g de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior sãruri de calciu, dacã fosfatemia este 5,6-7,5mg/dL şi la bolnavii anterior trataţi cu sãruri de calciu <3g/zi;
    - 1,6g de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior sãruri de calciu, dacã fosfatemia este >7,5mg/dL şi la bolnavii anterior trataţi cu sãruri de calciu >3g/zi.
    ● ajustarea dozei se realizeazã în funcţie de fosfatemie:
    - >5,6mg/dL - se creşte fiecare dozã cu 0,4-0,8g;
    - între 3,5-5,5mg/dL - se menţine aceeaşi dozã;
    - <3,5mg/dL - se scade fiecare dozã cu 0,4-0,8g.
    2. Lanthanum carbonat, administrat pe cale oralã, în timpul meselor sau imediat dupã masã, în dozã de 750-3000g/zi:
    ● doza de iniţiere:
    - 250mg de 3 ori pe zi, la bolnavii cu fosfatemie între 5,6-7,5mg/dL;
    - 500mg de 3 ori pe zi, la bolnavii cu fosfatemie între 7,5-9mg/dL;
    - 750mg de 3 ori pe zi, la bolnavii cu fosfatemie peste 9mg/dL;
    ● ajustarea dozei, în funcţie de fosfatemie:
    - >5,6mg/dL - se creşte fiecare dozã cu 125-250mg;
    - între 3,5-5,5mg/dL - se menţine aceeaşi dozã;
    - <3,5mg/dL - se scade fiecare dozã cu 125-250mg.
    Deoarece sevelamerul are şi capacitate de legare a lipidelor [65] şi ar putea interfera cu absorbţia intestinalã a vitaminelor liposolubile, este indicat un interval de minim 1,5-2 ore între priza de sevelamer şi administrarea activatorilor receptorilor vitaminei D. Deoarece lanthanum carbonat poate creşte pH-ul gastric, medicamentele cunoscute a interacţiona cu antiacidele (precum ketoconazol, hidroxiclorochinã, doxiciclinã, chinolone) trebuie administrate la 1,5-2 ore interval de priza de lanthanum.
    Sevelamer hidroclorid şi lanthanum carbonat sunt contraindicate în prezenţa hipofosfatemiei.

    Monitorizarea tratamentului cu chelatorilor de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu
    1. Parametri clinici:
    ● tulburãri gastro-intestinale - chestionarea bolnavului şi examen clinic la fiecare şedinţã de hemodializã;
    ● evaluarea stãrii de nutriţie - lunar.
    2. Parametri paraclinici:
    ● fosfatemia - sãptãmânal pânã la atingerea valorilor ţintã şi la bolnavii în tratament concomitent cu activatori ai receptorilor vitaminei D, apoi lunar;
    ● calcemie corectatã - sãptãmânal pânã la atingerea valorilor ţintã şi la bolnavii în tratament concomitent cu activatori ai receptorilor vitaminei D, apoi lunar;
    ● fosfatazã alcalinã sericã - lunar;
    ● iPTH - trimestrial (dacã nu se asociazã tratament cu activatori ai receptorilor vitaminei D);
    ● colesterolemie - lunar (pentru sevelamer);
    ● trigliceridemie - lunar (pentru sevelamer);
    ● LDL-colesterol şi HDL-colesterol - trimestrial (pentru sevelamer);
    ● transaminaze serice - lunar;
    ● []-glutamil-transpeptidazã ([]GT) - trimestrial (pentru lanthanum carbonat);
    ● probe de coagulare (protrombinemie) - trimestrial.

     ANEXA 4.4

          RECOMANDĂRI PRIVIND ADMINISTRAREA ACTIVATORILOR SELECTIVI AI
                            RECEPTORILOR VITAMINEI D

    Indicaţii
    Administrarea activatorilor selectivi ai receptorilor vitaminei D este recomandatã în cazuri selecţionate la bolnavii dializaţi cu hiperparatiroidism secundar (iPTH >300pg/mL) necontrolat prin mijloacele terapeutice uzuale, mai ales dacã existã tendinţã la hipercalcemie şi hiperfosfatemie, situaţii în care VDRA neselectivi sunt contraindicaţi. În stadiile 3-5 ale BCR, activatorii selectivi ai VDR pot fi recomandaţi la bolnavii cu iPTH crescut peste limita corespunzãtoare stadiului bolii, dacã 25(OH)D sericã este >30ng/mL şi administrarea VDRA neselectivi induce hipercalcemie şi/sau hiperfosfatemie. Terapia urmãreşte reducerea secreţiei iPTH, prevenirea hiperplaziei glandelor paratiroide, normalizarea activitãţii osteoblastelor/osteoclastelor şi ameliorarea supravieţuirii [92].
    Deşi datele experimentale şi clinice actuale sugereazã beneficiile VDRA selectivi, nu existã dovezi suficiente (de grad A sau B) în favoarea reducerii morbiditãţii şi mortalitãţii pacienţilor cu BCR sub acest tratament, pentru a indica înlocuirea de rutinã a calcitriolului/alfa-calcidolului cu activatorii selectivi ai receptorilor vitaminei D [143].

    Criterii de iniţiere a terapiei
    A. La bolnavi dializaţi:
    1. iPTH peste 300pg/mL asociat cu episoade de hipercalcemie (calcemie corectatã >10,2mg/dL), hiperfosfatemie >5,5mg/dL şi/sau produs fosfo-calcic >55mgý/dLý sub tratament corect condus cu activatori neselectivi ai VDR, repetate chiar dupã reducerea calciului în dializant şi optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (dietã, adecvarea dializei, chelatori intestinali);
    2. calcemie corectatã ≤10,2mg/dL;
    3. fosfatemie ≤5,5mg/dL;
    4. produs fosfo-calcic ≤55mgý/dLý;
    5. Kt/V al ureei ≥1,2;
    6. aluminemie <20æg/L sau între 20-60æg/L, dacã testul la desferioxaminã este negativ.
    B. În stadiile 3-5 ale BCR:
    1. iPTH peste 65pg/mL în stadiul 3 şi, respectiv, peste 100pg/mL în stadiul 4 [144] la bolnavi fãrã deficienţã nutriţionalã de vitaminã D, care dezvoltã hipercalcemie >10,5-11mg/dL*), hiperfosfatemie >4,6mg/dL sau creşterea produsului fosfo-calcic >55mgý/dLý, sub tratament cu activatori neselectivi ai VDR;
---------
    *) Toate valorile calcemiei se referã la calcemia totalã corectatã.
    2. 25(OH)D sericã >30ng/mL;
    3. calcemie corectatã ≤10,5mg/dL;
    4. fosfatemie ≤4,6mg/dL;
    5. produs fosfo-calcic ≤55mgý/dLý.

    Strategii
    Etapele selecţiei bolnavilor şi ale intervenţiilor terapeutice
    1. Monitorizarea parametrilor biochimici dupã frecvenţa menţionatã la Evaluarea anomaliilor metabolismului mineral şi osos.
    2. La bolnavii dializaţi cu iPTH >300pg/mL sunt indicate:
    ● aplicarea mãsurilor pentru normalizarea calcemiei şi fosfatemiei;
    ● administrarea activatorilor neselectivi ai VDR, în dozã dependentã de nivelul iniţial al iPTH, titratã la 2-4 sãptãmâni interval pentru atingerea ţintelor recomandate pentru iPTH (150-300pg/mL);
    ● repetarea determinãrilor calcemiei şi fosfatemiei sãptãmânal şi a iPTH lunar;
    ● dacã apare hipercalcemie (calcemie corectatã >10,2mg/dL) sunt indicate: reducerea calciului în dializant la 1,5mmol/L, reducerea/întreruperea dozelor de sãruri de calciu, evaluarea indicaţiei pentru chelatori de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu şi întreruperea tranzitorie a derivaţilor vitaminei D;
    ● dacã apare hiperfosfatemie >5,5mg/dL sunt indicate: evaluarea complianţei la restricţia dieteticã de fosfaţi, evaluarea eficienţei dializei, optimizarea terapiei cu chelatori intestinali de fosfaţi (ajustarea dozelor, administrarea în concordanţã cu conţinutul de fosfat al alimentelor, evaluarea indicaţiei pentru chelatori de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu) şi întreruperea tranzitorie a derivaţilor vitaminei D;
    ● dupã normalizarea calcemiei, fosfatemiei şi produsului fosfo-calcic, va fi reluatã terapia cu VDRA neselectiv, în dozã redusã cu 25-30%;
    ● administrarea activatorilor selectivi ai receptorilor vitaminei D este indicatã dacã iPTH se menţine peste >300pg/mL şi hipercalcemia, hiperfosfatemia sau produsul fosfo-calcic >55mgý/dLý reapar dupã aplicarea mãsurilor precedente;
    ● administrarea VDRA selectivi va fi iniţiatã numai dupã corectarea hipercalcemiei, hiperfosfatemiei şi produsului fosfo-calcic;
    ● înaintea administrãrii VDRA selectivi trebuie exclusã intoxicaţia cu aluminiu (aluminemie, test la desferioxaminã).
    3. La bolnavii cu BCR stadiile 3-5 cu iPTH >65pg/mL (pentru RFG 30-59mL/min/1,73mý) sau, respectiv, >100pg/mL (pentru RFG <29mL/min/1,73mý) şi 25(OH)D >30ng/mL sunt indicate:
    ● aplicarea mãsurilor pentru normalizarea fosfatemiei (dacã existã hiperfosfatemie);
    ● administrarea unor doze mici de activatori neselectivi ai receptorilor vitaminei D;
    ● dacã apare hipercalcemie (calcemie corectatã peste limita normalã a laboratorului: >10,5-11mg/dL) este indicatã reducerea dozei sãrurilor de calciu (dacã sunt administrate) şi va fi întreruptã administrarea VDRA;
    ● dacã apare hiperfosfatemie >4,6mg/dL sunt recomandate restricţie dieteticã de fosfaţi, introducerea/ajustarea terapiei cu chelatori intestinali de fosfaţi (sãruri de calciu) şi întreruperea VDRA;
    ● dupã normalizarea calcemiei şi fosfatemiei va fi reluatã administrarea VDRA neselectivi în dozã redusã cu 50%;
    ● administrarea activatorilor selectivi ai receptorilor vitaminei D este indicatã dacã iPTH se menţine peste valoarea corespunzãtoare stadiului BCR şi hipercalcemia şi/sau hiperfosfatemia reapar dupã aplicarea mãsurilor precedente;
    ● administrarea VDRA selectivi va fi iniţiatã numai dupã normalizarea calcemiei, fosfatemiei şi produsului fosfo-calcic.

    Contraindicaţii
    1. Calcemie corectatã >10,2mg/dL la dializaţi sau peste limita normalã a laboratorului (>10,5-11mg/dL) în stadiile 3-5 ale BCR;
    2. Fosfatemie >5,5mg/dL la dializaţi sau >4,6mg/dL în stadiile 3-5 ale BCR;
    3. Produs fosfo-calcic >55mgý/dLý;
    4. Boalã osoasã adinamicã demonstratã histomorfometric sau presupusã pe baza:
    - iPTH <150pg/mL (la dializaţi);
    - semnelor de intoxicaţie cu aluminiu;

    Mod de administrare şi posologie
    Sunt disponibile douã preparate de VDRA selectivi: paricalcitol (comercializat în Europa şi SUA) şi maxacalcitol (comercializat în Japonia).

    Administrarea paricalcitol

    Doza de iniţiere:
    ● la bolnavii dializaţi, pe cale intravenoasã (bolus, la şedinţa de hemodializã): 0,04-0,1æg/kg x 3/sãptãmânã sau iPTH/120 (doza în æg) x 3/sãptãmânã [113];
    ● la bolnavi dializaţi pe cale oralã: iPTH/105 (doza în æg) x 3/sãptãmânã [114];
    ● în stadiile 3-5 ale BCR: 1æg/zi dacã iPTH ≤500pg/mL sau 2æg/zi dacã iPTH >500pg/mL [107].
    Ajustarea dozei:
    Monitorizarea parametrilor biochimici este indicatã dupã frecvenţa menţionatã la Evaluarea anomaliilor metabolismului mineral şi osos.
    La bolnavii dializaţi este preferatã recoltarea probelor înaintea începerii şedinţei de HD din mijlocul sãptãmânii, iar ajustarea dozei este recomandatã la 2-4 sãptãmâni interval, în funcţie de calcemie (preferabil calciul ionic), iPTH şi fosfatemie:
    1. în funcţie de calcemie:
    ● calciul ionic seric 4,6-5,0mg/dL (sau calcemie corectatã 8,4-9,5mg/dL) - se menţine aceeaşi dozã;
    ● calciul ionic seric >5,0mg/dL (sau calcemie corectatã >9,5mg/dL) - se reduce doza cu 0,04æg/kg la fiecare administrare;
    ● calciul ionic seric <4,6mg/dL (sau calcemie corectatã <8,4mg/dL) - se creşte doza cu 0,04æg/kg la fiecare administrare;
    ● calciul ionic seric >5,4mg/dL (sau calcemie corectatã >10,2mg/dL) - se întrerupe temporar administrarea de paricalcitol şi se aplicã mãsurile pentru corectarea hipercalcemiei (reducerea calciului în dializant la 1,5mmol/L, întreruperea/reducerea dozelor de sãruri de calciu, evaluarea indicaţiei pentru chelatori de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu). Administrarea de paricalcitol poate fi reluatã dupã scãderea calcemiei sub 10,2mg/dL, cu dozã redusã cu 50%.
    2. în funcţie de nivelul iPTH seric:
    ● dacã scade cu 30-60% - se menţine aceeaşi dozã;
    ● dacã scade cu <30% din valoarea precedentã iniţierii terapiei - se creşte doza cu 0,04 æg/kg;
    ● dacã scade cu >60% - se reduce doza cu 0,04æg/kg;
    ● dacã scade sub 300pg/mL - se întrerupe administrarea paricalcitol. Dozarea iPTH trebuie repetatã dupã 4 sãptãmâni, iar în cazul creşterii peste 300pg/mL, terapia va fi reluatã cu dozã redusã cu 50%.
    3. în funcţie de fosfatemie:
    ● între 3,5-5,5mg/dL - se menţine aceeaşi dozã;
    ● peste 5,5mg/dL:
    - dacã nivelul calciului ionic este crescut, se întrerupe administrarea paricalcitol, este evaluatã restricţia dieteticã de fosfaţi şi se reduce calciul în dializant la 1,5mmol/L. Administrarea paricalcitolului poate fi reluatã dupã normalizaea fosfatemiei, cu dozã redusã cu 50%;
    - dacã nivelul calciului ionic este normal sau scãzut, este evaluatã restricţia dieteticã de fosfaţi şi adecvarea dializei, se iniţiazã sau se creşte doza de chelatori intestinali de fosfaţi şi se reduce doza de paricalcitol cu 0,04æg/kg;
    ● sub 3,5mg/dL:
    - dacã nivelul calciului ionic este normal sau scãzut - se creşte doza de paricalcitol cu 0,04æg/kg;
    - dacã nivelul calciului ionic este crescut - se reduce concentraţia calciului în dializant la 1,5mmol/L şi se reduce doza de carbonat/acetat de calciu (dacã era administrat).
    4. în funcţie de produsul fosfo-calcic:
    ● sub 55mgý/dLý - se menţine aceeaşi dozã;
    ● peste 55mgý/dLý - se întrerupe administrarea paricalcitol, este evaluatã restricţia dieteticã de fosfaţi, se reduce calciul în dializant la 1,5mmol/L şi este optimizatã terapia cu chelatori intestinali de fosfaţi. Administrarea paricalcitolului poate fi reluatã dupã normalizarea fosfatemiei, cu dozã redusã cu 50%.
    În stadille 3-5 ale BCR ajustarea dozei trebuie efectuatã la 2-4 sãptãmâni interval, în funcţie de:
    1. nivelul iPTH seric:
    ● dacã scade cu 30-60% - se menţine aceeaşi dozã;
    ● dacã scade cu <30% din valoarea precedentã iniţierii terapiei - se creşte doza cu 1æg;
    ● dacã scade cu >60% - se reduce doza cu 1æg;
    ● dacã scade sub 60pg/mL - se întrerupe temporar administrarea de paricalcitol şi se repetã dozarea iPTH peste 4 sãptãmâni. Paricalcitolul poate fi reluat cu dozã redusã cu 30% dacã iPTH creşte din nou. La bolnavii care erau pe doza minimã, este indicatã creşterea frecvenţei între administrãri (aceeaşi dozã la douã zile interval).
    2. dacã apare hipercalcemie peste limita normalã a laboratorului (sau >10,5-11mg/dL) sau produs fosfo-calcic >55mgý/dLý - se întrerupe administrarea paricalcitolului, se întrerupe/reduce doza sãrurilor de calciu (dacã erau administrate), se evalueazã aportul alimentar de calciu. Dupã normalizarea calcemiei, paricalcitolul poate fi reluat cu dozã redusã cu 30%. La bolnavii care erau pe doza minimã, este indicatã creşterea frecvenţei între administrãri (aceeaşi dozã la douã zile interval).
    3. dacã fosfatemia creşte >4,6mg/dL - se creşte doza/se introduce chelator intestinal de fosfaţi, este evaluat aportul dietetic de fosfaţi şi, în cazul persistenţei hiperfosfatemiei, se întrerupe paricalcitolul. Dupã normalizarea fosfatemiei, paricalcitolul poate fi reluat cu dozã redusã cu 30%. La bolnavii care erau pe doza minimã, este indicatã creşterea frecvenţei între administrãri (aceeaşi dozã la douã zile interval).
    Pe parcursul tratamentului cu paricalcitol trebuie evitatã administrarea medicamentelor cu aluminiu (chelatori de fosfaţi, antiacide gastrice, sucralfat). Nu va fi utilizat nici un alt derivat de vitaminã D.

    Monitorizarea tratamentului cu activatori selectivi ai receptorilor vitaminei D
    1. Parametri clinici:
    ● semne clinice de hipercalcemie (astenie, cefalee, greaţã, vãrsãturi, dureri musculare şi osoase, somnolenţã, anorexie, prurit, hipertensiune arterialã, artimii cardiace) - chestionarea bolnavului şi examen clinic la fiecare şedinţã de hemodializã.
    2. Parametri paraclinici:
    ● calciu ionic seric (dacã nu este posibil, calcemie corectatã), fosfatemia şi produsul fosfo-calcic:
    - la bolnavi dializaţi, sãptãmânal în faza de iniţiere/ajustare a dozelor, bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi apoi lunar;
    - în stadiile 3-5 ale BCR, bilunar în faza de iniţiere/ajustare a dozelor, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi apoi cel puţin trimestrial;
    ● iPTH:
    - la bolnavi dializaţi, lunar în faza de iniţiere/ajustare a dozelor pânã la obţinerea nivelului optim al iPTH cu fosfatemie şi calcemie normale, apoi lunar (dacã doza de paricalcitol şi concentraţia iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuatã trimestrial);
    - în stadiile 3-5 ale BCR, trimestrial;
    ● fosfatazã alcalinã sericã - lunar la bolnavii dializaţi şi trimestrial în stadiile 3-5 ale BCR;
    ● calciurie (în stadiile 3-5 ale BCR) - lunar în faza de iniţiere/ajustare a dozelor, apoi trimestrial;
    ● electrocardiogramã - trimestrial;
    ● transaminaze serice - lunar.
    Precauţii speciale (monitorizarea mai frecventã a calcemiei/fosfatemiei, reducerea dozelor) sunt necesare în cazul asocierilor cu medicamente metabolizate pe calea citocromului P450: ketoconazol, itraconazol, claritromicinã, antivirale etc. La bolnavii trataţi cu digoxin, calcemia trebuie riguros şi frecvent monitorizatã deoarece toxicitatea la digitalice este favorizate de hipercalcemie.

     ANEXA 4.5

                       RECOMANDĂRI PRIVIND ADMINISTRAREA
                     CALCIMIMETICELOR LA BOLNAVII DIALIZAŢI

    Indicaţii
    Administrarea calcimimeticelor (cinacalcet hidroclorid) poate fi recomandatã ca terapie de rezervã la bolnavii adulţi dializaţi cu hiperparatiroidism secundar (iPTH >300pg/mL) necontrolat prin mijloacele terapeutice uzuale, în monoterapie sau în asociere cu derivaţi ai vitaminei D şi chelatori intestinali de fosfaţi, dacã nivelul calciului seric total corectat este ≥8,4mg/dL. [57,80]. Este indicatã în scopul menţinerii iPTH în limitele optime: 150-300pg/mL. Nu trebuie recomandatã de rutinã.

    Criterii de iniţiere a terapiei [80,145]
    1. iPTH persistent crescut peste 300pg/mL (douã determinãri consecutive în interval de 3 luni) sub tratament corect condus cu derivaţi ai vitaminei D şi chelatori intestinali de fosfaţi, când calcemia corectatã este ≥8,4mg/dL;
    2. Hiperparatiroidism (iPTH>300pg/mL) cu hipercalcemie (calcemie corectatã >10,2mg/dL), hiperfosfatemie >5,5mg/dL şi/sau produs fosfo-calcic >55mgý/dLý, când administrarea derivaţilor vitaminei D este contraindicatã;
    3. Episoade repetate şi persistente de hipercalcemie >10,2mg/dL sau produs fosfocalcic peste 55mgý/dLý sub tratamentul cu activatori ai receptorilor vitaminei D, care nu rãspund la reducerea calciului în dializant (3mEq/L = 1,5mmol/L), dacã iPTH este peste 150pg/mL;

    Strategii

    Etapele selecţiei bolnavilor şi ale intervenţiilor terapeutice
    1. Monitorizarea parametrilor biochimici dupã frecvenţa menţionatã la Evaluarea anomaliilor metabolismului mineral şi osos.
    2. La bolnavii cu iPTH >300pg/mL sunt indicate [1,16,58,80,145]:
    ● aplicarea mãsurilor pentru normalizarea calcemiei şi fosfatemiei;
    ● administrarea activatorilor receptorilor vitaminei D, în dozã dependentã de nivelul iniţial al iPTH, titratã la 2-4 sãptãmâni interval pentru atingerea ţintelor recomandate pentru iPTH (150-300pg/mL);
    ● repetarea determinãrilor calcemiei şi fosfatemiei sãptãmânal şi a iPTH lunar;
    ● dacã iPTH se menţine >300pg/mL, trebuie verificatã complianţa bolnavului şi evaluatã indicaţia administrãrii derivaţilor vitaminei D la şedinţa de hemodializã sub supravegherea personalului medical;
    ● dacã apare hipercalcemie (calcemie corectatã >10,2mg/dL) şi/sau produs fosfocalcic peste 55mgý/dLý vor fi aplicate mãsurile uzual recomandate (reducerea calciului în dializant la 1,5mmol/L, reducerea/întreruperea dozelor de sãruri de calciu, întreruperea tranzitorie a derivaţilor vitaminei D, evaluarea indicaţiei pentru chelatori de fosfaţi fãrã aluminiu sau calciu);
    ● administrarea calcimimeticelor este indicatã dacã:
    - iPTH se menţine >300pg/mL la 2 determinãri consecutive în interval de 3 luni dupã adecvarea terapiei cu derivaţi ai vitaminei D şi calcemia corectatã este >8,4mg/dL;
    - hipercalcemia >10,2mg/dL*) reapare dupã reluarea terapiei cu derivaţi ai vitaminei D în dozã redusã cu 25-30% faţã de doza precedentã episodului hipercalcemic care a impus întreruperea administrãrii şi controlul iPTH nu a fost obţinut;
----------
    *) Toate valorile calcemiei se referã la calcemia totalã corectatã.
    - produsul fosfo-calcic se menţine >55mgý/dLý dupã reluarea terapiei cu derivaţi ai vitaminei D în dozã redusã cu 25-30% faţã de doza precedentã şi controlul iPTH nu a fost obţinut;
    - iPTH se menţine >300pg/mL şi terapia cu derivaţi ai vitaminei D nu poate fi reluatã datoritã persistenţei hipercalcemiei şi/sau hiperfosfatemiei;
    ● înaintea administrãrii calcimimeticelor, la bolnavii cu hipercalcemie persistentã/recurentã, este indicatã evaluare pentru excluderea bolii osoase adinamice (aluminemie, test la desferioxaminã, eventual biopsie osoasã).

    Contraindicaţii
    1. Calcemie corectatã <8,4mg/dL;
    2. Boalã osoasã adinamicã demonstratã histomorfometric sau presupusã pe baza:
    - iPTH <150pg/mL;
    - semnelor de intoxicaţie cu aluminiu;
    3. Boli hepatice active (clasa Child-Pugh B şi C).

    Mod de administrare şi posologie [57,80,145]
    Cinacalcet hidroclorid este disponibil sub formã de tablete de 30mg, 60mg şi 90mg. Este administrat pe cale oralã, în timpul meselor sau imediat dupã masã. Tabletele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie divizate.
    Doza de iniţiere recomandatã este de 30mg, o datã pe zi.
    Doza optimã în tratamentul de întreţinere variazã între 30-180mg/zi şi trebuie individualizatã (uzual 60-90mg/zi).
    Ajustarea dozei trebuie efectuatã la 2-4 sãptãmâni interval prin creşterea secvenţialã a dozei cu 30mg pânã la atingerea valorilor recomandate ale iPTH (150-300pg/dL), fãrã apariţia hipocalcemiei: 30mg x 2/zi, 90mg o datã pe zi, 60mg x 2/zi, 90mg x 2/zi.
    Calcemia corectatã trebuie determinatã sãptãmânal în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei şi lunar în timpul tratamentului de întreţinere cu cinacalcet, iar dozele trebuie ajustate în funcţie de aceasta şi de apariţia semnelor clinice de hipocalcemie (parestezii, mialgii, crampe musculare, tetanie, convulsii):
    ● calcemie corectatã >8,4mg/dL - doza de cinacalcet este menţinutã sau crescutã pentru a atinge obiectivul terapeutic;
    ● calcemie corectatã între 7,5-8,4mg/dL sau apariţia semnelor clinice de hipocalcemie:
    - se adaugã sau se cresc dozele sãrurilor de calciu;
    - se creşte concentraţia calciului în dializant la 3,5mEq/L (1,75mmol/L), dacã era utilizat un dializant cu calciu mai mic;
    - se adaugã sau se cresc dozele derivaţilor vitaminei D, dacã fosfatemia este sub 5,5mg/dL şi produsul fosfo-calcic sub 55mgý/dLý;
    ● calcemie corectatã sub 7,5mg/dL sau persistenţa semnelor clinice de hipocalcemie dupã mãsurile terapeutice anterioare:
    - întreruperea administrãrii cinacalcet pânã la creşterea calcemiei corectate >8,4mg/dL şi dispariţia manifestãrilor de hipocalcemie;
    ● reluarea administrãrii cinacalcet dupã o întrerupere determinatã de un episod de hipocalcemie trebuie efectuatã cu doza imediat inferioarã celei pe care o urma bolnavul în momentul incidentului.
    Nivelul parathormonului seric trebuie, de asemenea, monitorizat regulat în timpul terapiei cu cinacalcet: lunar în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei şi trimestrial pe parcursul tratamentului de întreţinere. Administrarea cinacalcet trebuie întreruptã dacã iPTH scade sub 150pg/mL.

    Monitorizarea tratamentului cu calcimimetice
    1. Parametri clinici:
    ● tulburãri gastro-intestinale - chestionarea bolnavului şi examen clinic la fiecare şedinţã de hemodializã;
    ● semne clinice de hipocalcemie - chestionarea bolnavului şi examen clinic la fiecare şedinţã de hemodializã.
    2. Parametri paraclinici:
    ● calcemie corectatã - sãptãmânal în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei, apoi lunar (dacã este asociat tratament cu derivaţi ai vitaminei D, se aplicã frecvenţa monitorizãrii recomandatã în aceastã situaţie clinicã);
    ● iPTH - lunar în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei, apoi trimestrial (dacã este asociat tratament cu derivaţi ai vitaminei D, se aplicã frecvenţa monitorizãrii recomandatã în aceastã situaţie clinicã);
    ● fosfatemie şi produs fosfo-calcic - sãptãmânal în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei, apoi lunar (dacã este asociat tratament cu derivaţi ai vitaminei D, se aplicã frecvenţa monitorizãrii recomandatã în aceastã situaţie clinicã);
    ● fosfatazã alcalinã sericã - lunar;
    ● transaminaze serice - lunar.
    Ajustarea dozei de cinacalcet şi monitorizarea mai frecventã a calcemiei şi iPTH pot fi necesare la pacienţii trataţi cu medicamente care inhibã citocromul P450: eritromicinã, ketoconazol, itraconazol.

     ANEXA 4.6

                 RECOMANDĂRI PRIVIND TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL
             HIPERPARATIROIDISMULUI SECUNDAR LA BOLNAVII DIALIZAŢI

    Evaluarea indicaţiei de paratiroidectomie

    Criterii de selecţie a bolnavilor
    1. Hipercalcemie >10,2mg/dL*) şi/sau hiperfosfatemie >5,5mg/dL rezistente la tratament, în prezenţa iPTH mult crescut (valori peste 800pg/mL) [1];
---------
    *) Toate valorile calcemiei se referã la calcemia totalã corectatã.
    2. Calcifilaxie (ulceraţii cutanate profunde, dureroase, asociate cu calcificãri ale arteriolelor subcutanate) în prezenţa iPTH crescut >500pg/mL - indicaţie de urgenţã [1,16,146];
    3. iPTH persistent crescut >500pg/mL asociat cu [147,148]:
    ● fracturi în os patologic;
    ● miopatie proximalã neexplicatã;
    ● ruptura tendonului muşchiului cvadriceps;
    ● calcificãri metastatice;
    ● depresia mãduvei osoase hematoformatoare (anemie rezistentã la epoietinum, pancitopenie), în absenţa altor cauze;
    ● dureri osoase şi prurit severe;
    4. Hiperplazie nodularã a glandelor paratiroide (sugeratã dacã cel puţin una dintre glandele paratiroide depãşeşte 0,5cmc sau 1cm în diametru la ecografie) [15,146].
    Valorile izolat crescute ale iPTH nu sunt, prin ele însele, indicaţie de tratament chirurgical, dar sunt indicatori prognostici ai rãspunsului terapeutic [146]. Nu toţi bolnavii cu calcifilaxie au niveluri crescute ale iPTH şi paratiroidectomia nu trebuie practicatã în absenţa documentãrii hiperparatiroidismului [1].

    Etapele selecţiei bolnavilor şi ale intervenţiilor terapeutice
    1. Dacã iPTH este crescut peste 500-800pg/mL, asociat cu manifestãrile clinice şi biochimice menţionate:
    ● se aplicã mãsuri de normalizare a calcemiei: reducerea calciului în dializant la 1,5mmol/L (1,25mmol/L pentru o perioadã scurtã), reducerea/întreruperea dozei de chelatori de fosfaţi cu calciu sau înlocuirea lor cu chelatori fãrã aluminiu sau calciu, evaluarea şi tratarea unor cauze extrarenale de hipercalcemie [16];
    ● se aplicã mãsuri de normalizare a fosfatemiei: reducerea aportului dietetic, program de educaţie pentru fosfat, creşterea frecvenţei dializei, chelatori de fosfaţi (curã scurtã de hidroxid de aluminiu, sãruri de calciu, chelatori fãrã aluminiu sau calciu în caz de hipercalcemie asociatã) [16];
    ● dupã normalizarea calcemiei şi fosfatemiei, cu produs fosfo-calcic <55mgý/dLý, se administreazã activatori neselectivi ai receptorilor vitaminei D în puls-terapie oralã sau intravenoasã (calcitriol sau alfa-calcidol 2-5æg/şedinţa de hemodializã) timp de 8 sãptãmâni [1,16]:
    - calcemia şi fosfatemia trebuie determinate sãptãmânal în faza de iniţiere şi, apoi, la 2 sãptãmâni în primele 3 luni [1];
    - tratamentul trebuie întrerupt dacã fosfatemia >5,5mg/dL, calcemia corectatã >10,2mg/dL sau produsul fosfo-calcic >55mgý/dLý; vor fi ajustate mãsurile de combatere a hipercalcemiei şi hiperfosfatemiei [1,16];
    - dupã corectarea valorilor, va fi reluatã administrarea activatorilor neselectivi ai receptorilor vitaminei D în dozã redusã cu 25-50% [1,16];
    - dacã apar repetate episoade de hipercalcemie şi/sau hiperfosfatemie poate fi luatã în considerare administrarea unui activator selectiv al receptorilor vitaminei D (paricalcitol 0,04-0,1æg/kg intravenos la şedinţa de hemodializã);
    - dacã derivaţii vitaminei D nu mai pot fi administraţi datoritã persistenţei hipercalcemiei şi/sau hiperfosfatemiei, poate fi luatã în considerare administrarea calcimimeticelor [57];
    - iPTH va fi determinat lunar [1];
    - rezistenţa la tratament este definitã drept [16]:
    a) reducerea cu ≤50% a iPTH dupã 2 luni de tratament;
    b) hipercalcemie şi/sau hiperfosfatemie persistente;
    c) simptome clinice persistente;
    ● dacã hiperparatiroidismul este refractar la tratament, este indicatã paratiroidectomia [1,146,147].
    2. Explorarea imagisticã a anomaliilor scheletului osos şi calcificãrilor ectopice:
    ● radiologicã:
    - radiografie de mâini şi picioare (semne de osteitã fibroasã, calcificãri ale arterelor periferice);
    - radiografie de bazin;
    - radiografie de coloanã lombarã (profil);
    - radiografie toracicã antero-posterioarã;
    - radiografii ale segmentelor afectate (fracturi, calcificãri metastatice);
    ● densitometria mineralã osoasã prin absorbţiometrie dualã a razelor X (DEXA).
    3. Explorarea imagisticã a glandelor paratiroide:
    ● ecografia glandelor paratiroide (dacã este posibil, cu tehnica Doppler color) este utilã pentru aprecierea hiperplaziei nodulare şi este indicatã la bolnavii cu hiperparatiroidism sever refractar la tratamentul cu derivaţi ai vitaminei D [15];
    ● alte tehnici imagistice pentru evaluarea glandelor paratiroide (tomografie computerizatã, rezonanţã magneticã nuclearã, scintigrafie sau arteriografie selectivã) nu sunt recomandate de rutinã înaintea paratiroidectomiei [1].
    4. Excluderea intoxicaţiei cu aluminiu [16]:
    ● determinarea aluminemiei bazale;
    ● dacã aluminemia este între 60-200æg/L, va fi practicat testul la desferioxaminã;
    ● dacã testul la desferioxaminã este pozitiv şi la bolnavii cu risc crescut de intoxicaţie cu aluminiu, trebuie practicatã biopsia osoasã din creasta iliacã [16,149];
    ● în prezenţa intoxicaţiei cu aluminiu vor fi sistate sursele de aluminiu, va fi administrat tratament cu desferioxaminã şi nu va fi practicatã paratiroidectomia [16].

    Alegerea tehnicii chirurgicale şi îngrijirea preoperatorie

    Tehnici chirurgicale
    Existã trei tehnici principale de paratiroidectomie (PTx) [1,58,134,147]:
    ● paratiroidectomie subtotalã;
    ● paratiroidectomie totalã cu autotransplant heterotopic de ţesut recoltat dintr-o zonã non-nodularã a glandei (din glanda cea mai micã, fãrã noduli vizibili macroscopic; dacã este posibil, dupã examinare histologicã);
    ● paratiroidectomie totalã fãrã autotransplant.
    Toate aceste tehnici oferã rezultate satisfãcãtoare şi nici una nu pare a avea superioritate, astfel încât alegerea tehnicii depinde de experienţa echipei chirurgicale [1].
    Paratiroidectomia subtotalã sau totalã cu autotransplant sunt utilizate cu scopul de a evita hipoparatiroidismul sever postoperator asociat cu boalã osoasã adinamicã şi necesitatea suplimentãrii îndelungate de calciu şi vitaminã D3 activã [149,150]. Rezultatele obţinute sunt similare pentru cele douã tehnici şi ambele prezintã riscul recurenţei HPTH autonom, deoarece persistenţa insuficienţei renale stimuleazã proliferarea celulelor paratiroide restante [147,150]. Rata de recurenţã sau persistenţã a HPTH este similarã, între 5-15% din cazuri [147]. Ţesutul paratiroidian transplantat poate fi plasat în regiunea pectoralã sau la braţ (în muşchiul brahioradial, la membrul superior fãrã fistulã arteriovenoas ã [148]). Aceastã din urmã localizare are avantajul unei reintervenţii mai uşoare în cazul recurenţei, precum şi al determinãrii iPTH din cele douã vene cubitale, ceea ce permite:
    ● evaluarea funcţionãrii grefei precoce postoperator: un gradient >1,5 între cele douã braţe este atins la 2-3 sãptãmâni dupã intervenţie şi indicã reluarea funcţiei ţesutului transplantat [148];
    ● diferenţierea sursei secreţiei PTH în caz de recurenţã între ţesutul autotransplantat şi ţesut restant în regiunea cervicalã sau ectopic [146,147].
    Paratiroidectomia totalã fãrã autotransplant are risc redus de recurenţã, deşi au fost raportate niveluri detectabile de iPTH chiar dupã aceastã tehnicã [147]. Principalul dezavantaj constã în hipoparatiroidismul postoperator cu dificultate de menţinere a calcemiei şi dezvoltarea leziunilor osoase adinamice [147,150]. De asemenea, creşte riscul intoxicaţiei cu aluminiu care poate fi prevenitã prin evitarea sãrurilor de aluminiu (inclusiv sucralfat) şi utilizarea unui dializant fãrã aluminiu [147]. Au fost raportate rezultate bune cu aceastã tehnicã, iar anomaliile osoase histologice asociate hipoparatiroidismului nu au fost cert corelate cu simptomatologia osoasã la bolnavii dializaţi (cel puţin în absenţa intoxicaţiei cu aluminiu) [149,150].
    Cu toate cã nu existã consens în privinţa tehnicii chirurgicale optime, pot fi fãcute unele recomandãri pentru selecţia bolnavilor la care una dintre intervenţii este preferabilã:
    ● paratiroidectomia subtotalã sau totalã cu autotransplant este prima alegere la bolnavii candidaţi pentru transplant renal (deoarece recurenţa HPTH dupã transplant este rarã, iar menţinerea calcemiei în limite normale în absenţa paratiroidelor este dificilã) [1,147,150];
    ● paratiroidectomia totalã este indicatã la bolnavii cu calcinozã metastaticã fulminantã [58,149]. De asemenea, este eficace şi adecvatã la bolnavii cu HPTH sever care nu au indicaţie de transplant renal [147].

    Îngrijirea preoperatorie
    Pentru prevenirea hipocalcemiei marcate care apare imediat postoperator mai ales la bolnavii cu hiperparatiroidism sever, cu boalã osoasã clinic manifestã, este indicatã administrarea activatorilor neselectivi ai receptorilor vitaminei D (calcitriol, alfa-calcidol) timp de 3-5 zile preoperator în dozã de 1-4æg/zi. Aceasta este posibilã fãrã riscuri chiar în prezenţa hipercalcemiei [141].
    Pentru a evita riscul hipofosfatemiei severe postoperatorii este indicatã întreruperea chelatorilor intestinali de fosfaţi cu 2-3 zile înaintea paratiroidectomiei.

    Monitorizarea şi îngrijirea postoperatorie

    Evoluţia clinicã şi paraclinicã post-paratiroidectomie
    Paratiroidectomia influenţeazã semnificativ simptomele clinice şi anomaliile biochimice consecutive hiperparatiroidismului secundar. Pruritul şi iritabilitatea diminuã marcat în primele zile postoperator, iar durerile osteo-articulare şi slãbiciunea muscularã sunt ameliorate net dupã aproximativ o sãptãmânã [148,149].
    Majoritatea bolnavilor dezvoltã imediat postoperator hipocalcemie tranzitorie, în unele cazuri severã (posibil complicatã cu convulsii) care necesitã suplimentare intravenoasã/oralã de calciu şi calcitriol [149]. În mod obişnuit, calcemia se stabilizeazã la valori normale dupã aproximativ 3-4 sãptãmâni, iar necesarul de vitaminã D3 activã scade progresiv. Hipocalcemia persistentã sau recurentã este mai frecventã dupã PTx totalã fãrã autotransplant.
    În primele zile postoperator apare, deseori, hipofosfatemie care numai în unele cazuri necesitã suplimentare oralã de fosfaţi [134]. Hipofosfatemia moderatã poate persista 3-6 luni [148]. Hipocalcemia şi hipofosfatemia sunt consecinţa preluãrii rapide a calciului şi fosforului de cãtre oase şi sunt mai severe la bolnavii cu osteitã fibroasã avansatã [134]. Fosfataza alcalinã sericã creşte iniţial, apoi scade treptat [148].
    Nivelul iPTH seric scade brusc în prima zi postoperator, iar apoi creşte treptat din a doua - a treia sãptãmânã dupã PTx [148]. Recurenţa hiperparatiroidismului este posibilã dupã câţiva ani. Secreţia pulsatilã a PTH este parţial restabilitã la 2 ani dupã PTx totalã cu autotransplant, dar capacitatea de adaptare la variaţiile calciului ionic rãmâne profund alteratã [151].
    Modificãrile osoase şi calcificãrile ectopice sunt numai parţial influenţate. Deformãrile osoase şi calcificãrile vasculare nu sunt ameliorate post-PTx [146,148]. Calcificãrile ţesuturilor moi dispar în câteva luni post-operator [146]. Semnele radiologice de osteitã fibroasã dispar, de regulã, dupã operaţie. Conţinutul mineral şi osos evaluat prin absorbţiometrie dualã a razelor X creşte treptat, iniţial în osul trabecular şi apoi în corticalã, însã fãrã a se obţine normalizarea densitãţii minerale osoase [148].

    Faza precoce postoperatorie
    Postperator, tuturor bolnavilor paratiroidectomizaţi le sunt recomandate:
    1. Monitorizarea calcemiei (calciu ionic) la 4-6 ore în primele 48-72 ore şi, apoi, de douã ori pe zi, pânã la stabilizare [1,141]:
    ● dacã nivelul calciului ionic scade sub 3,6mg/dL (corespunzãtor unei calcemii totale corectate <7,2mg/dL) trebuie administratã perfuzie cu gluconat de calciu în ritm de 1-2mg calciu elemental/kg pe orã (o fiolã de 10mL calciu gluconic 10% conţine 90mg de calciu elemental). Ritmul perfuziei trebuie ajustat pentru menţinerea calciului ionic în limite normale (4,6-5,4mg/dL) [1];
    ● perfuzia cu calciu trebuie treptat redusã dupã normalizarea şi stabilizarea calciului ionic [1];
    ● dacã este posibilã medicaţia oralã, trebuie administrat carbonat de calciu 1-2gx3/zi între mese şi calcitriol 2æg/zi. Dozele trebuie ajustate pentru a menţine calciul ionic în limite normale [1,134].
    2. Monitorizare EKG în primele 24-48 de ore [134].
    3. Monitorizarea fosfatemiei, zilnic pânã la stabilizare:
    ● dacã bolnavul urma tratament cu chelatori de fosfaţi preoperator, administrarea acestora trebuie redusã sau întreruptã în funcţie de nivelul fosfatemiei [1];
    ● când existã hipofosfatemie semnificativã este necesarã suplimentare de fosfaţi pe cale oralã [1,134].
    4. Determinarea iPTH:
    ● în prima zi postoperator permite aprecierea eficienţei intervenţiei chirurgicale:
    - scãderea marcatã, pânã la valori nedetectabile, confirmã îndepãrtarea adecvatã a ţesutului paratiroidian [148];
    - iPTH >60pg/mL defineşte HPTH persistent care poate fi explicat de existenţa unor glande paratiroide supranumerare (eventual ectopice, mai frecvent în mediastin) sau de excizia insuficientã a ţesutului paratiroidian [148]. Necesitã explorare imagisticã suplimentarã (scintigramã paratiroidianã cu 99m^Tc-sestamibi sau cu 11^C-metioninã, rezonanţã magneticã nuclearã, tomografie computerizatã);
    ● la 2-3 sãptãmâni postoperator permite evaluarea funcţionalitãţii autotransplantului heterotopic paratiroidian [148].
    5. Monitorizarea parametrilor biochimici ai metabolismului mineral şi osos va continua dupã stabilizarea valorilor:
    ● calcemie şi fosfatemie: la 3-7 zile timp de o lunã, apoi la 2 sãptãmâni pânã la 3 luni;
    ● fosfatazã alcalinã sericã: în prima zi postoperator şi la 7 zile timp de o lunã, apoi lunar;
    ● iPTH: în prima zi, dupã 2-3 sãptãmâni postoperator şi la 3 luni.
    Frecvenţa monitorizãrii principalelor anomalii biochimice ale metabolismului mineral şi osos recomandatã în primele 3 luni dupã paratiroidectomie este prezentatã în Tabelul XV.

    Tabelul XV. Frecvenţa monitorizãrii anomaliilor biochimice ale metabolismului mineral şi osos în primele 3 luni post-PTx


──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Interval dupã PTx        primele 2-3 zile    pânã la o lunã       lunile 2-3
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Calcemie(a                  la 4-6 ore       la 3-7 zile(b        la 14 zile
Fosfatemie                    zilnic         la 3-7 zile(c        la 14 zile
Fosfatazã alcalinã sericã   în prima zi        la 7 zile            lunar
iPTH                        în prima zi      o determinare        la 3 luni
                                             în sãptãmâna 3
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

---------
    a) calciul ionic seric (dacã este posibil), sau calcemie totalã corectatã;
    b) pânã la stabilizarea valorilor, determinãrile vor fi efectuate de 2 ori pe zi;
    c) pânã la stabilizarea valorilor, determinãrile vor fi efectuate zilnic.

    Faza tardivã postoperatorie

    Monitorizare
    Dupã 3 luni post-paratiroidectomie bolnavul trebuie monitorizat din punct de vedere al metabolismului mineral şi osos conform frecvenţei indicate la Evaluarea anomaliilor metabolismului mineral şi osos [1]:
    ● lunar: calcemie, fosfatemie, produs fosfo-calcic, fosfatazã alcalinã;
    ● trimestrial: iPTH.
    Trebuie aplicat tratament cu suplimentare de calciu, chelatori de fosfaţi şi derivaţi ai vitaminei D pentru a menţine parametrii biochimici între limitele ţintã terapeutice [146,149].
    Explorarea radiologicã osoasã (radiografii de mâini, de bazin, de coloanã lombarã şi ale segmentelor afectate) şi DEXA trebuie repetate la 6 şi 12 luni postoperator. Ulterior, explorarea imagisticã scheleticã va fi efectuatã conform indicaţiilor generale pentru bolnavul dializat: radiografie de mâini anual, iar celelalte investigaţii imagistice ghidat de situaţia clinicã.

    Recurenţa hiperparatiroidismului secundar
    Incidenţa hiperparatiroidismului recurent creşte treptat dupã paratiroidectomie, dacã existã ţesut paratiroidian restant (intenţionat sau accidental): aproximativ 10% la 3 ani, 20% la 5 ani şi 30% la 7 ani postoperator. Incidenţa este semnificativ mai mare dacã a fost grefat ţesut paratiroidian din zonã cu hiperplazie nodularã [148].
    Sursa hipersecreţiei de parathormon poate fi [147]:
    ● ţesut paratiroidian autotransplantat;
    ● ţesut paratiroidian restant în regiunea cervicalã sau mediastin;
    ● implant de ţesut paratiroidian în ţesuturile vecine;
    ● metastaze ale unui carcinom paratiroidian.
    Corectarea riguroasã a calcemiei şi fosfatemiei, precum şi suplimentarea adecvatã cu 1,25(OH)2D3 pot preveni sau întârzia recurenţa HPTH, însã reintervenţia chirurgicalã este, uneori, necesarã [150]. Înaintea reintervenţiei este recomandatã explorare pentru localizarea ţesutului paratiroidian [1,150]:
    ● studiu funcţional prin scintigrafie cu 99m^Tc-sestamibi;
    ● explorare anatomicã prin RMN, TC sau ecografie;
    ● explorare invazivã cu determinare selectivã venoasã a iPTH recoltat din venele mari sub control radiologic sau ecografic, pentru cazurile în care explorãrile imagistice nu au permis localizarea.
    Dacã nivelul circulant al iPTH nu este foarte crescut (>1000pg/mL) şi dacã autotransplantul heterotopic a fost plasat în musculatura braţului, determinarea gradientului iPTH între cele douã braţe sau mãsurarea iPTH circulant dupã blocada ischemicã a membrului superior purtãtor al grefei paratiroidiene oferã informaţii privind sursa PTH [146,147].

    GLOSAR

    Parathormon (PTH) = hormon polipeptidic format din 84 aminoacizi, sintetizat de celulele principale ale glandelor paratiroide [152]:
    ● sinteza şi secreţia sunt reglate de:
    - calciul ionic plasmatic (scãderea sa stimuleazã sinteza, secreţia şi proliferarea celularã) prin intermediul receptorului membranar sensibil la calciu;
    - vitamina D3 activã (inhibã sinteza) prin intermediul receptorului nuclear specific;
    - fosfat (hiperfosfatemia stimuleazã secreţia).
    ● acţiuni: molecula intactã (1-84), prin capãtul amino-terminal, activeazã receptori tisulari specifici:
    a) la nivel renal:
    - stimuleazã resorbţia calciului;
    - inhibã resorbţia fosfatului;
    - creşte activitatea 1α-hidroxilazei [creşte sinteza 1,25-(OH)2D3];
    b) la nivel osos:
    - stimuleazã resorbţia calciului;
    - stimuleazã resorbţia fosfatului;
    - creşte turnover-ul osos;
    c) la nivel intestinal:
    - acţiune indirectã, prin intermediul vitaminei D3 active;
    ● degradare prin proteolizã intraglandularã şi perifericã (ficat, rinichi), rezultând:
    - fragmente amino-terminale - porţiunea 1-34 este biologic activã şi interacţioneazã cu receptorii PTH;
    - fragmente mijlocii;
    - fragmente carboxi-terminale - fragmentele 7-84 par a avea acţiune independentã (hipocalcemiantã), probabil printr-un receptor diferit.
    Hiperparatiroidism secundar (HPTH) = creşterea sintezei şi secreţiei PTH datoritã reducerii concentraţiei serice a calciului. Este un rãspuns al glandelor paratiroide la un stimul fiziologic. Dacã persistã timp îndelungat, apar proliferare celularã cu hiperplazia glandei şi modificãri de set-point al calciului, responsabile de scãderea sensibilitãţii glandei la variaţiile calcemiei. Ca urmare, hipersecreţia poate continua independent de corectarea calcemiei = hiperparatiroidism terţiar (autonom) [152].
    Hiperplazia glandelor paratiroide = Sub acţiunea reducerii calciului ionic extracelular şi a hiperfosfatemiei, celulele paratiroidiene prolifereazã, iniţial policlonal ─→ hiperplazie difuzã. Persistenţa factorilor stimulatori induce proliferarea mai marcatã a celulelor cu densitate scãzutã a receptorilor pentru calciu şi vitamina D ─→ apariţia unor mici noduli în interiorul glandei hiperplaziate difuz. În continuare, celulele prolifereazã monoclonal ─→ hiperplazie nodularã, iar în unele situaţii glanda rãmâne ocupatã de un singur nodul care funcţioneazã autonom (posibil, favorizat de anomalii genetice). Existenţa hiperplaziei nodulare este sugeratã de:
    ● iPTH mult crescut asociat cu hipercalcemie şi rezistenţã la terapia medicalã;
    ● glandã paratiroidã cu diametru longitudinal >1cm sau volum peste 0,5cmc (ecografic);
    ● creşterea vascularizaţiei în interiorul glandei (ecografie Doppler).
    Receptor sensibil la calciu (CaR) = homodimer localizat în membrana celulelor paratiroidiene principale şi în variate alte ţesuturi, alcãtuit dintr-un domeniu extracelular care conţine locusul de legare a calciului ionic, 7 regiuni transmembranare şi un domeniu intracelular cuplat cu o proteinã G, prin intermediul cãreia activeazã fosfolipaza-C şi calea calmodulinei/calcineurinei. Este reglatorul principal al producţiei PTH: regleazã secreţia, sinteza (la nivel post-transcripţional), degradarea PTH şi proliferarea celulelor paratiroidiene. Activarea CaR (sub acţiunea hipercalcemiei) reduce secreţia şi sinteza PTH, deprimã proliferarea. Permite un rãspuns rapid la modificãrile calciului extracelular [116].
    Set-point-ul calciului = valoarea calciului ionic plasmatic care determinã reducerea cu 50% a nivelului PTH. La subiecţii cu funcţie normalã a glandelor paratiroide, acesta este 1,1-1,2mM [57]. Majoritatea datelor susţin cã set-point-ul calciului este crescut la bolnavii cu hiperparatiroidism secundar Bolii cronice de rinichi, în principal datoritã reducerii sensibilitãţii la calciul extracelular a receptorilor sensibili la calciu din celulele paratiroide [57].
    Calcimimetice = compuşi organici fenilalcalini cu afinitate pentru CaR de care se leagã la nivelul domeniului transmembranar. Acţioneazã ca efectori allosterici. Induc o modificare conformaţionalã a receptorului, crescându-i sensibilitatea la concentraţia calciului extracelular. Inhibã secreţia şi sinteza PTH rapid şi reversibil, prin modulare directã la nivelul celulei paratiroidiene, independent de calcemie şi fosfatemie [116].
    Vitamina D = termenul defineşte un grup de compuşi steroidici care îndeplinesc rol de hormon esenţial în reglarea metabolismului calciului şi fosforului:
    ● surse şi metabolism:
    - sintezã în piele sub acţiunea razelor UVB - vitamina D3;
    - dietã - vitamina D2 (din plante/fungi) şi D3 (ulei de peşte);
    - necesitã hidroxilare în ficat (poziţia 25) şi rinichi (poziţia 1α) pentru activare;
    ● acţiuni:
    a) la nivel intestinal:
    - stimuleazã absorbţia calciului şi fosfatului (în intestinul subţire);
    b) la nivelul glandelor paratiroide:
    - scade transcripţia genei PTH;
    - reduce proliferarea celulelor paratiroidiene;
    - normalizeazã set-point-ul ridicat al calciului;
    - creşte exprimarea receptorilor vitaminei D şi a CaR în celulele paratiroidiene;
    c) la nivel osos:
    - intervine în dezvoltarea diferitelor tipuri de celule ale osului;
    - asigurã disponibilul plasmatic de calciu şi fosfat necesar mineralizãrii osului;
    - în concentraţie mare, determinã mobilizarea calciului şi fosfatului din os;
    d) la nivel renal:
    - efect neclar asupra reabsorbţiei calciului şi fosfatului (pare a creşte eliminarea calciului, efect aditiv cu PTH);

    Receptorii vitaminei D (VDR):
    ● ai 1,25(OH)2D3:
    - receptorul nuclear clasic, localizat în peste 30 de ţesuturi şi celule, mediazã modificãri genomice prin legare de elementul de rãspuns la vitamina D din structura diferitelor gene (creşte sau scade exprimarea genei) - reglare la nivel transcripţional;
    - receptor membranar induce rãspuns rapid. Este posibil sã fie implicat în creşterea fluxului de calciu transmembranar la nivel intestinal şi renal;
    ● ai 24,25(OH)2D - receptor membranar identificat în experimente pe animale; rol necunoscut la om.
    Activatori selectivi ai receptorilor vitaminei D = molecule dezvoltate prin sintezã, care au afinitate ridicatã pentru VDR şi sunt caracterizate prin selectivitate de acţiune (au capacitate de a deprima sinteza PTH similar vitaminei D3 active, dar au potenţã redusã asupra absorbţiei intestinale şi a mobilizãrii calciului din oase).
    Osteoblaste = celule derivate din celulele stem mezenchimale locale, situate la suprafaţa osului, cu rol de secreţie a unor componente organice şi a sãrurilor minerale implicate în formarea osului. Sunt responsabile de formarea şi mineralizarea osteoidului (matricea osoasã necalcificatã). Au receptori pentru PTH şi estrogeni.
    Osteocite = celulele principale, mature şi relativ inactive ale osului. Sunt derivate din osteoblaste încorporate în structura osului. Pot avea rol în mobilizarea mineralelor din os.
    Osteoclaste = celule gigante, multinucleate, derivate din celulele liniei monocitofagocitare, localizate la suprafaţa osului, cu rol de degradare a osului vechi prin resorbţie. Au receptori pentru calcitoninã şi nu au receptori pentru PTH. Stimularea lor sub acţiunea PTH pare indirectã, probabil prin eliberarea unui factor paracrin de cãtre osteoblaste.
    Osteodistrofie renalã (ODR) = termen generic care desemneazã complicaţiile osoase induse de anomaliile metabolismului ionilor divalenţi (în principal, calciu şi fosfat) din cursul BCR. Nu include complicaţiile osteo-articulare datorate amiloidozei â2-microglobulinice [153]. Cuprinde 4 entitãţi histopatologic distincte:
    ● osteita fibroasã;
    ● boala osoasã cu leziuni mixte;
    ● osteomalacia;
    ● boala osoasã adinamicã.
    Osteita fibroasã (boalã osoasã indusã de hipersecreţia PTH) = caracterizatã prin creşterea numãrului şi activitãţii osteoclastelor, osteoblastelor, osteocitelor şi fibroblaştilor care determinã resorbţie osoasã anormalã, formare anormalã a osului şi fibrozã medularã. Examenul histopatologic al osului aratã: creşterea ratei de formare a osului, a suprafeţei osteoblastice şi osteoclastice, fibrozã medularã, creşterea volumului şi suprafeţei osteoidului care este de tip trabecular, neregulat şi creşterea ratei de apoziţie mineralã [1,153].
    Boala osoasã cu leziuni mixte (osteodistrofia renalã mixtã, boalã osoasã cu turnover crescut şi defect de mineralizare) = caracterizatã prin diverse grade de deficit de mineralizare în asociere cu modificãri osoase produse de hiperparatiroidism. Poate fi consideratã o variantã a bolii osoase induse de hipersecreţia PTH. Histologic, diferã de forma precedentã prin acumulare marcatã de osteoid şi creştere mai redusã a ratei de formare a osului, a suprafeţelor osteoblastice şi osteoclastice. Rata de apoziţie mineralã poate fi redusã [1,153].
    Osteomalacie = caracterizatã prin deficit de mineralizare. Este definitã de o ratã scãzutã de formare osoasã, creşterea marcatã a grosimii osteoidului şi reducerea ratei de apoziţie mineralã [1,153].
    Boalã osoasã adinamicã = caracterizatã prin supresia formãrii osului asociatã cu grade variate de resorbţie osoasã. Histopatologic, prezintã reducerea ratei de formare osoasã şi a ratei de apoziţie mineralã, însã grosimea osteoidului este normalã sau scãzutã [1,153].
    Boalã osoasã cu turnover crescut = caracterizatã prin stimularea osteoblastelor care determinã remodelare osoasã crescutã şi anarhicã. Cuprinde osteita fibroasã şi osteodistrofia renalã mixtã. Este consecinţa hipersecreţiei PTH [1,153].
    Boalã osoasã cu turnover scãzut = caracterizatã prin reducerea remodelãrii osoase exprimatã de scãderea numãrului şi activitãţii osteoblastelor, scãderea numãrului osteoclastelor, reducerea volumului osului şi mineralizãrii. Cuprinde osteomalacia şi boala osoasã adinamicã. Este produsã de supresia exageratã a secreţiei PTH, intoxicaţia cu aluminiu sau deficitul vitaminei D [1,153].
    Calcifilaxie (arteriopatie calcificatã uremicã) = sindrom caracterizat prin ulceraţii cutanate ischemice progresive la nivelul degetelor, picioarelor, gleznelor şi coapselor, însoţite de dureri intense şi precedate, uneori, de noduli subcutanaţi dureroşi, discret eritematoşi sau de pete roşietice. Afecteazã bolnavi cu Boalã cronicã de rinichi avansatã (dializaţi, transplantaţi şi, rar, în stadiul 5 al BCR nedializaţi) [1].
    Amiloidoza â2-microglobulinicã (amiloidozã asociatã dializei) = afecţiune întâlnitã mai frecvent la bolnavii hemodializaţi cronic îndelungat, dar prezentã şi la uremicii trataţi prin dializã peritonealã, sau înainte de iniţierea dializei, caracterizatã prin depuneri de amiloid alcãtuit din fibrile de â2-microglobulinã în structurile articulare şi periarticulare. Manifestãrile clinice includ sindrom de tunel carpian, spondilartropatii, hemartrozã, dureri articulare şi imobilitate. Tardiv, pot apare depuneri sistemice de amiloid în tractul gastrointestinal şi cord. Nu existã tratament specific disponibil. Transplantul renal permite stoparea evoluţiei şi ameliorarea simptomatologiei. La bolnavii cu risc de amiloidozã â2-microglobulinicã este recomandatã utilizarea membranelor de dializã non-cuprofan, high-flux [1].

    BIBLIOGRAFIE

    1. *** National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis, 42(4, suppl. 3):S1-S201, 2003.
    2. *** National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification - Part 6 Guideline 10 (Association of level of RFG with bone disease and disorders of calcium and phosphorus metabolism), Am J Kidney Dis, 39(suppl. 1), 2002.
    3. Levin A, Bakris GL, Molitch M şi col. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: Results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int, 71:31-38, 2007.
    4. LaClair RE, Hellman RN, Karp SL şi col. Prevalence of calcidiol deficiency in CKD: A Cross-sectional study across latitudes in the United States. Am J Kidney Dis, 45:1026-1033, 2005.
    5. London GM, Raggi P, Hruska KA. Vascular calcification in CKD. În: Clinical guide to bone and mineral metabolism in CKD, ed. Olgaard K. National Kidney Foundation Inc., 2006:93-110.
    6. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM şi col. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol, 15:2208-2218, 2004.
    7. Young EW, Akiba T, Albert J şi col. Magnitude and impact of abnormal mineral metabolism in hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis, 44:S34-S38, 2004.
    8. Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL şi col. Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int, 70:771-780, 2006.
    9. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD şi col. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol, 16:520-528, 2005.
    10. Moe S, Drueke T, Cunningham J şi col. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int, 69:1945-1953, 2006.
    11. Felsenfeld A, Silver J. Pathophysiology and clinical manifestation of renal osteodystrophy. În: Clinical guide to bone and mineral metabolism in CKD, ed. Olgaard K. National Kidney Foundation Inc., 2006:31-44.
    12. London GM, Marty C, Marchais SJ şi col. Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol, 15:1943-1951, 2004.
    13. Argiles A. AGE-beta-2 microglobulin and amyloidosis: New aspects of an unsolved problem. http//www.ndteducational.org/argilesslide.asp
    14. Ferreira MA. Diagnosis of renal osteodystrophy: when and how to use biochemical markers and non-invasive methods; when bone biopsy is nedeed. În: Management of the Renal Patient: Expert's Recommendations and Clinical Algorithms on Renal Osteodystrophy, eds. Cannata-Andia J, Passlick-Deetjen J, Ritz E, Pabst Science Publishers, Lengerich, 2001:21-34.
    15. Fukagawa M, Kazama JJ, Shigematsu T. Management of patients with advanced secondary hyperparathyroidism: the Japanese approach. Nephrol Dial Transpl, 17(9):1553-1557, 2002.
    16. *** Medical Expert Group: Clinical Algorithms on renal osteodystrophy. În: Management of the Renal Patient: Expert's Recommendations and Clinical Algorithms on Renal Osteodystrophy, eds. Cannata-Andia J, Passlick-Deetjen J, Ritz E, Pabst Science Publishers, Lengerich, 2001:92-111.
    17. St Peter WL. Vitamin D hormone products - hypercalcemia and dosage. MEDfacts Drug Information for Dialysis Units, 2(3), 2000.
    18. Moriniere P, El Esper B, Viron B şi col. Improvement of severe secondary hyperparathyroidism in dialysis patients by intravenous 1a(OH) vitamin D3, oral CaCO3 and low dialysate calcium. Kidney Int, 43 (suppl 41):S121-S124, 1993.
    19. Salusky IB, Goodman WG. Adynamic Renal Osteodystrophy: Is There a Problem? JASN, 12(9):1978-1985, 2001.
    21. Martin KJ, Fukagawa M, Malluche HH. Diagnosis of bone and mineral disorders. În: Clinical guide to bone and mineral metabolism in CKD, ed. Olgaard K. National Kidney Foundation Inc., 2006:44-76.
    21. *** Protocol for the prevention and management of renal osteodystrophy in adult dialysis patients. Bone disease protocols, www.esrdnet 11.org, June 2000.
    22. Endres DB. Hypercalcemia. În: UPCMD Evaluating Abnormal Tests Results. www.upcmd.com, dec 2001.
    23. Bailie GR. Why do different PTH assays give different results? MEDfacts Drug Information for Dialysis Units, 2(3), 2000.
    24. Goodman WG, Juppner H, Salusky IB, Sherrard J. Parathyroid hormone (PTH), PTHderived peptides, and new PTH assays in renal osteodystrophy. Kidney Int, 63:1-11, 2003.
    25. St. Peter WL. Update on PTH assays in patients with chronic kidney disease. MEDfacts Information on Drugs in Kidney Disease, 5(1), 2003.
    26. Coen G, Ballanti P, Balducci A şi col. Serum osteoprotegerin and renal osteodystrophy. Nephrol Dial Transpl, 17(2):233-238, 2002.
    27. Hart GR. Overview of vitamin D measurement and methodologies. Immunodiagnostic Systems. Review series, vol 2, 2005, http://idsltd.com/downloads/wp2.pdf
    28. *** Immunodiagnostic systems product information. http//www. idsltd.com/
    29. Goodman WG, Darryl Quarles L. Mineral homeostasis and bone physiology. În: Clinical guide to bone and mineral metabolism in CKD, ed. Olgaard K. National Kidney Foundation Inc., 2006:3-32.
    30. Andress DL. Vitamin D treatment in chronic kidney disease. Semin Dial, 18(4):315-321, 2005.
    31. Reichel H, Drueke TB, Ritz E. Skeletal disorders. În: Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 2nd edition, vol 3, eds. Davison AM, Cameron JS, Grunfeld J-P, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG, Oxford University Press, Oxford, 1998:1954-1981.
    32. Jamal SA, Hayden JA, Beyene J. Low Bone Mineral Density and Fractures in Long-Term Hemodialysis Patients: A Meta-Analysis. Am J Kidney Dis 49:674-681, 2007.
    33. Taal MW, Cassidy MJD, Pearson D, Green D, Masud T. Usefulness of quantitative heel ultrasound compared with dual-energy X-ray absorptiometry in determining bone mineral density in chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 14:1917-1921, 1999.
    34. Martin KJ, Olgaard K. Diagnosis, assessment, and treatment of bone turnover abnormalities in renal osteodystrophy: Am J Kidney Dis, 43 (3):558-565, 2004.
    35. Adragao T, Pires A, Lucas C şi col. A simple vascular calcification score predicts cardiovascular risk in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 19(6):1480-1488, 2004.
    36. Okuno S, Ishimura E, Kitatani K şi col. Presence of abdominal aortic calcification is significantly associated with all-cause and cardiovascular mortality in maintenance hemodialysis patients. Am J Kidney Dis, 49(3):417-425, 2007.
    37. Wolisi GO, Moe SM. The Role of Vitamin D in Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease. Semin Dial, 18(4):307-314, 2005.
    38. Kauppila LI, Polak JF, Cupples LA şi col. New indices to classify location, severity and progression of calcific lesions in the abdominal aorta: A 25-year follow-up study. Atherosclerosis, 132:245-250,1997.
    39. Raggi P, Bellasi A, Ferramosca E, Islam T, Muntner P, Block GA. Association of pulse wave velocity with vascular and valvular calcification in hemodialysis patients. Kidney Int, 71(8):802-807, 2007.
    40. Covic A, Goldsmith DJ, Panaghiu L, Covic M, Sedor J. Analysis of the effect of hemodialysis on peripheral and central arterial pressure waveforms. Kidney Int, 57(6):2634-2643, 2000.
    41. *** European Best Practice Guidelines for Haemodialysis (Part 1) - Section VII Guideline 3 - Hyperphosphataemia and calcium-phosphorus ion product. Nephrol Dial Transplant, 17(suppl 7):95-96, 2002.
    42. Block GA, Port FK. Re-evaluation of risks associated with hyperphosphataemia and hyperparathyroidism in dialysis patients. Am J Kidney Dis, 35:1226-1237, 2000.
    43. Fatica RA, Dennis VM. Cardiovascular mortality in chronic renal failure: Hyperphosphatemia, coronary calcification, and the role of phosphate binders. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 69(suppl 3): S21-S27, 2002.
    44. Brown AJ, Dusso AS, Slatopolsky E. Vitamin D analogues for secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transpl, 17(suppl 10):10-19, 2002.
    45. Fournier A, Oprişiu R. Oral calcium, sevelamer and vascular calcification in uraemic patients. Nephrol Dial Transpl, 17(12):2276-2277, 2002.
    46. Dhingra R, Sullivan LM, Fox CS şi col. Relations of serum phosphorus and calcium levels to the incidence of cardiovascular disease in the community. Arch Intern Med, 167:879-885, 2007.
    47. Cannata-Andia JB, Rodriguez-Garcia M. Hyperphosphatemia as a cardiovascular risk factor - how to manage the problem. Nephrol Dial Transpl, 17(suppl 11):16-19, 2002.
    48. Drueke TB. Renal osteodystrophy: management of hyperphosphataemia. În: Management of the Renal Patient: Expert's Recommendations and Clinical Algorithms on Renal Osteodystrophy, eds. Cannata-Andia J, Passlick-Deetjen J, Ritz E, Pabst Science Publishers, Lengerich, 2001:75-79.
    49. *** The CARI Guidelines - Caring for Australians with Renal Impairment. 2005, http//www.cari.org
    50. Kestenbaum B. Phosphate Metabolism in the Setting of Chronic Kidney Disease: Significance and Recommendations for Treatment. Semin Dial, 20(4): 286-294, 2007.
    51. Kuhlmann MK. Management of hyperphosphatemia. Hemodialysis Int, 10:338-345, 2006.
    52. Salusky IB, Goodman WG. Managing phosphate retention: is a change necessary? Nephrol Dial Transplant, 15(11):1738-1742, 2000.
    53. Lachmann T-A. Richtig Essen + Trinken bei Niereninsuffizienz. Rena Care NephroMed GmbH, Huttenberg, 2002.
    54. Rocco MV, Easter L, Makoff R. Management of hyperphosphatemia with calciumbased binders. Seminars in Dialysis, 12(3):195-201, 1999.
    55. Rossert JA, Wauters JP. Recommendations of the screening and management of patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transpl, 17(suppl 1):19-29, 2002.
    56. Kuhlmann MK. Practical Approaches to Management of Hyperphosphatemia: Can We Improve the Current Situation? Blood Purif, 25:120-124, 2007.
    57. Ure±a Torres P, Prie D, Beck L, Friedlander G. New therapies for uremic secondary hyperparathyroidism. J Renal Nutr, 16(2):87-99, 2006.
    58. Locatelli F, Cannata-Andia JB, Drueke TB, Horl WH, Fouque D, Heimburger O, Ritz E. Management of disturbances of calcium and phosphate metabolism in chronic renal insufficiency, with emphasis on the control of hyperphosphataemia. Nephrol Dial Transpl, 17(5):723-731, 2002.
    59. Bellasi A, Kooienga L, Block GA. Phosphate binders: New products and challenges. Hemodialysis Int, 10:225-234, 2006.
    60. Malluche HH. Aluminium and bone disease in chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant, 17(suppl 2):21-24, 2002.
    61. Coladonato JA, Szczech LA, Friedman EA, Owen WF Jr. Does calcium kill ESRD patients - the skeptic's perspective. Nephrol Dial Transpl, 17(2):229-232, 2002.
    62. Chertow GM, Raggi P, Chasan-Tabar S şi col. Determinants of progressive vascular calcification in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 19:1489-1496, 2004.
    63. Drueke TB. Hyperparathyroidism in chronic renal failure. În: Diseases of bone and calcium metabolism, ed Arnold A, online edition, www.endotext.org, 2002.
    64. Malluche HH, Mawad H. Management of hyperphosphataemia of chronic kidney disease: lessons from the past and future directions. Nephrol Dial Transplant, 17(7):1170-1175, 2002.
    65. Hergesell O, Ritz E. Phosphate binders in uremia: pharmacodynamics, pharmacoeconomics, pharmacoethics. Nephrol Dial Transplant, 17(1): 14-17, 2002.
    66. Chertow GM, Burke SK, Raggi P. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int, 62(1):245-252, 2002.
    67. Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J şi col. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int, 68(4):1815-1824, 2005.
    68. Nolan CR. Phosphate binder therapy for attainment of K/DOQITM bone metabolism guidelines. Kidney Int, 68(suppl 96):S7-S14, 2005.
    69. Suki WN, Zabaneh R, Cangiano JL şi col. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int, 72(9):1130-1137, 2007.
    70. Sprague SM. Treating patients with CKD who are at risk for vascular calcifications. ASN Renal Week, 2007, http://www.hdcn.com/symp/06asn/06/06spr/06spr.htm
    71. Qunibi WY, Hootkins RE, McDowell LL şi col. Treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients: The Calcium Acetate Renagel Evaluation (CARE study). Kidney Int, 65:1914-1926, 2004.
    72. Ishihata F. Sevelamer Hydrocloride. www.chugai-pharm.co.jp/html/ meeting
    73. D'Haese PC, Spasovski GB, Sikole A şi col. A multicenter study on the effects of lanthanum carbonate (FosrenolTM) and calcium carbonate on renal bone disease in dialysis patients. Kidney Int, 63(suppl 85): S73-S78, 2003.
    74. Damment SJP, Webster I. The pharmacology of lanthanum carbonate (Fosrenol): a new non-aluminium, non-calcium phosphate binder. ASN Annual Meeting, San Diego, F-PO654, 2003.
    75. Persy VP, Behets GJ, Bervoets AR, De Broe ME, D'Haese PC. Lanthanum: A safe phosphate binder. Semin Dial, 19(3):195-199, 2006.
    76. Finn WF. Lanthanum carbonate versus standard therapy for the treatment of hyperphosphatemia: safety and efficacy in chronic maintenance hemodialysis patients. Clin Nephrol, 65(3):191-202, 2006.
    77. Hutchison AJ, Maes B, Vanwalleghem J şi col. Long-term efficacy and tolerability of lanthanum carbonate: Results from a 3-year study. Nephron Clin Pract, 102:c61-c71, 2006.
    78. Mathew S, Huskey M, Hruska KA. The role of hyperphosphatemia in vascular calcification: Actions of lanthanum carbonate. ASN Annual Meeting, San Diego F-PO097, 2006.
    79. Schoming M, Ritz E. Management of disturbed calcium metabolism in uremic patients: 1. Use of vitamin D metabolites. În: Management of the Renal Patient: Expert's Recommendations and Clinical Algorithms on Renal Osteodystrophy, eds. Cannata-Andia J, Passlick-Deetjen J, Ritz E, Pabst Science Publishers, Lengerich, 2001:43-57.
    80. Drueke TB, Moe S, Langman CB. Treatment approaches in CKD. În Clinical guide to bone and mineral metabolism in CKD, ed. Olgaard K. National Kidney Foundation Inc., 2006:111-137.
    81. Wolf M, Shah A, Gutierrez O şi col. Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients. Kidney Int, 72(8):1004-1013, 2007.
    82. Teng M, Wolf M, Ofshun MN şi col. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: A historical cohort study. J Am Soc Nephrol, 16:1115-1125, 2005.
    83. Al-Aly Z, Qazi RA, Gonzalez EA, Zeringue A, Martin KJ. Changes in serum 25-hydroxyvitamin D and plasma intact PTH levels following treatment with ergocalciferol in patients with CKD. Am J Kidney Dis, 50(1):59-68, 2007.
    84. Armas LAG, Hollis BW, Heany RP. Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in humans. J Clin Endocrinol Metab, 89:5387-5391, 2004.
    85. Shoji T, Shinohara K, Kimoto E şi col. Lower risk for cardiovascular mortality in oral 1[]-hydroxy vitamin D3 users in a haemodialysis population. Nephrol Dial Trandplant, 19(1):179-184, 2004.
    86. Tentori F, Hunt WC, Stidley CA şi col. Mortality risk among hemodialysis patients receiving different vitamin D analogs. Kidney Int, 70(10):1858-1865, 2007.
    87. Levin A, Li YC. Vitamin D and its analogues: Do they protect against cardiovascular disease in patients with kidney disease? Kideny INt, 68:1973-1981, 2005.
    88. Wolisi GO, Moe SM. The Role of Vitamin D in Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease. Semin Dial, 18(4):307-314, 2005.
    89. Drueke TB. Treatment of secondary hyperparathyroidism with vitamin D derivates and calcimimetics before and after start of dialysis. Nephrol Dial Transpl, 17(suppl 11):20-22, 2002.
    90. Mason NA. Pulse versus daily vitamin D dosing - Is there a right answer? MEDfacts Drug Information for Dialysis Units, 2(4), 2000.
    91. Maung HM, Elangovan L, Frazao JM şi col. Efficacy and side effects of intermittent intravenous and oral doxercalciferol (1[]-hydroxyvitamin D2) in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism: A sequential comparison. Am J Kidney Dis, 37(3):532-543, 2001.
    92. Brancaccio D, Bommer J, Coyne D. Vitamin D receptor activator selectivity in the treatment of secondary hyperparathyroidism - Understanding the differences among therapies. Drugs, 67(14):1981-1998, 2007.
    93. Andress D. Vitamin D in chronic kidney disease: A systemic role for selective vitamin D receptor activation. Kidney Int, 69:33-43, 2006.
    94. Andress D. Nonclassical aspects of differential vitamin D receptor activation - Implications for survival in patients with chronic kidney disease. Drugs, 67(14):1999-2012, 2007.
    95. Vieth R, Chan P-C, MacFarlane GD. Efficacy and safety of vitamin D3 intake exceeding the lowest observed adverse effect level. Am J Clin Nutr, 73:288-294, 2001.
    96. Mason NA. Does dihydrotachysterol have a place in renal osteodystrophy therapy? MEDfacts Drug Information for Dialysis Units, 4(3), 2002.
    97. Cannata-Andia JB, Alonso CG. Vitamin D deficiency: a neglected aspect of disturbed calcium metabolism in renal failure. Nephrol Dial Transpl, 17(11):1875-1878, 2002.
    98. Bailie GR, Johnson CA, Mason NA, St Peter WL. Rocaltrol(r) shortage creates unexpected challenges for prescribers of oral vitamin D products. MEDfacts Drug Information for Dialysis Units, 3(6), 2001.
    99. Hamdy NA, Kanis JA, Beneton MNC şi col. Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. BMJ, 310:358-363, 1995.
    100. Rix M, Eskildsen P, Olgaard K. Effect of 18 months of treatment with alfa-calcidol on bone in patients with mild to moderate chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant, 19:870-876, 2004.
    101. Brandi L, Daugaard H, Nielsen PK, Jensen LT, Egsmose C, Olgaard K. Long-term effects of intravenous 1_(OH)D3 combined with CaCO3 and biochemical bone markers in patients on chronic hemodialysis. Nephron, 74:89-103, 1996.
    102. Mason NA. Intravenous and oral Hectorol(r) (doxercalciferol) dosing. MEDfacts Drug Information for Dialysis Units, 3(2), 2001.
    103. Takeyama K-I, Masuhiro Y, Fuse H şi col. Selective interaction of vitamin D receptor with transcriptional coactivators by a vitamin D analog. Mol Cell Biol, 19(2):1049-1055, 1999.
    104. Akizawa T, Suzuki M, Akiba T şi col. Long-term effect of 1,25 dihydroxy-22-oxavitamin D3 on secondary hyperparathyroidism in haemodialysis patients. One-year administration study. Nephrol Dial Transpl, 17(suppl 10):28-36, 2002.
    105. Elder GJ: Pathogenesis and management of hyperparathyroidism in end-stage renal disease and after renal transplantation. Nephrology, 6:155-160, 2001.
    106. Martin KJ, Gonzalez EA, Gellens M şi col. 19-Nor-1a-25-dihydroxyvitamin D2 (Paricalcitol) safely and effectively reduces the levels of intact parathyroid hormone in patients on hemodialysis. J Am Soc Nephrol, 9(8):1427-1432, 1998.
    107. Coyne D, Acharya M, Qiu P şi col. Paricalcitol capsule for the treatment of secondary hyperparathyroidism in stages 3 and 4 CKD. Am J Kidney Dis, 47(2):263-276, 2006.
    108. Cardus A, Panizo S Parisi E, Fernandez E, Valdivielso JM. Differential effects of vitamin D analogs on vascular calcification. J Bone Miner Res, 22:860-866, 2007.
    109. Llach F, Yudd M. Paricalcitol in dialysis patients with calcitriol-resistant secondary hyperparathyroidism. Am J Kidnay Dis, 38(suppl 5):S45-S50, 2001.
    110. Sprague SM, Llach F, Amdahl M, Taccetta C, Batlle D. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int, 63:1483-1490, 2003.
    111. Dobrez DG, Mathes A, Amdahl M şi col. Paricalcitol-treated patients experience improved hospitalization outcomes compared with calcitriol-treated patients in real-world clinical setting. Nephrol Dial Transplant, 19:1174-1181, 2004.
    112. Teng M, Wolf M, Lowrie E şi col. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. New Engl J Med, 349:446-456, 2003.
    113. Mitsopoulos E, Zanos S, Ginikopoulou E şi col. Initial dosing of paricalcitol based on PTH levels in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis, 48(1):114-121, 2006.
    114. Ross EA, Tian J, Abboud H şi col. Paricalcitol capsules for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients on hemodialysis or peritoneal dialysis. ASN Annual Meeeting, San Diego SA-PO551, 2006.
    115. Cannata-Andia JB. Pathogenesis, prevention and management of low-bone turnover. Nephrol Dial Transpl, 15(suppl 5):15-17, 2000.
    116. Goodman WG. Calcimimetics agents and secondary hyperparathyroidism: treatment and prevention. Nephrol Dial Transpl, 17(2):204-207, 2002.
    117. Bailie GA. Calcimimetics may reduce hypercalcemia. MEDfacts Drug Information for Dialysis Units, 3(1), 2001.
    118. Block GA, Martin KJ, de Francisco ALM şi col. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med, 350:1516-1525, 2004.
    119. Lindberg JS, Culleton B, Wong G şi col. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: A randomized, double-blind, multicenter study. J Am Soc Nephrol, 16:800-807, 2005.
    120. Moe SM, Cunningham J, Bommer J şi col. Long-term treatment of secondary hyperparathyroidism with the calcimimetic cinacalcet HCl. Nephrol Dial Transplant, 20:2186-2193, 2005.
    121. de Francisco ALM, Pi±era C, Palomar R, Arias M. Impact of Treatment with Calcimimetics on Hyperparathyroidism and Vascular Mineralization. J Am Soc Nephrol 17: S281-S285, 2006.
    122. Henley C, Colloton M, Cattley RC şi col. 1,25-dihydroxyvitamin D3 but not cinacalcet HCL (Sensipar(r)/Mimpara(r)) treatment mediates aortic calcification in a rat model of secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant, 20:1370-1377, 2005.
    123. Cunningham J, Danese M, Olson K, Klassen P, Chertow GM. Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int, 68:1793-1800, 2005.
    124. Garside R, Pitt M, Anderson R şi col. The cost-utility of cinacalcet in addition to standard care compared to standard care alone for secondary hyperparathyroidism in end-stage renal disease: a UK perspective. Nephrol Dial Transplant, 22(5):1428-1436, 2007.
    125. Lindberg JS, Moe SM. Osteoporosis in end-stage renal disease. Semin Nephrol, 19(2):115-122, 1999.
    126. Torregrosa J-V, Moreno A, Mas M, Ybarra J, Fuster D: Usefulness of pamidronate in severe secondary hyperparathyroidism in patients undergoing hemodialysis. Kidney Int, 63(suppl 85):S88-S90, 2003.
    127. Miller PD. Is There a Role for Bisphosphonates in Chronic Kidney Disease? Semin Dial, 20(3):186-190, 2007.
    128. Weisinger JR, Heilberg IP, Hernandez E, Carlini R, Bellorin-Font E. Selective estrogen receptor modulators in chronic renal failure. Kidney Int, 63(suppl 85):S62-S65, 2003.
    129. Horl WH. Secondary hyperparathyroidism: present and future therapeutic implications. Nephrol Dial Transpl, 17(5):732-733, 2002.
    130. Ayus JC, Mizani MR, Achinger SG şi col. Effects of short daily versus conventional hemodialysis on left ventricular hypertrophy and inflammatory markers: A prospective, controlled study. J Am Soc Nephrol, 16:2778-2788, 2005.
    131. Shahapuni I, Mansour J, Harbouche L şi col. How Do Calcimimetics Fit Into the Management of Parathyroid Hormone,Calcium,and Phosphate Disturbances in Dialysis Patients? Semin Dial, 18(3):226-238, 2005.
    132. Haris A, Sherrard DJ, Hercz G. Reversal of adynamic bone disease by lowering of dialysate calcium. Kidney Int, 70:931-937, 2006.
    133. Cunningham J. Calcium concentration in the dialysate and calcium supplements. În: Management of the Renal Patient: Expert's Recommendations and Clinical Algorithms on Renal Osteodystrophy, eds. Cannata-Andia J, Passlick-Deetjen J, Ritz E, Pabst Science Publishers, Lengerich, 2001:81-84.
    134. Schoming M, Ritz E. Management of disturbed calcium metabolism in uremic patients: 2. Indications for parathyroidectomy. În: Management of the Renal Patient: Expert's Recommendations and Clinical Algorithms on Renal Osteodystrophy, eds. Cannata-Andia J, Passlick-Deetjen J, Ritz E, Pabst Science Publishers, Lengerich, 2001:59-70.
    135. Nakamura M, Fuchinoue S, Teraoka S. Clinical experience with percutaneous ethanol injection therapy in hemodialysis patients with renal hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis, 42(4):739-745, 2003.
    136. Olgaard K, Sprague SM. Post-transplant bone disease. În Clinical guide to bone and mineral metabolism in CKD, ed. Olgaard K. National Kidney Foundation Inc., 2006:141-154.
    137. Schwartz A, Rustien G, Merkel S, Radermacher J, Haller H. Decreased renal transplant function after parathyroidectomy. Nephrol Dial Transpl, 22:584-591, 2007.
    138. Evenepoel P, Claes K, Kuypers D, Maes B, Vanrenterghem Y. Impact of parathyroidectomy on renal graft function, blood pressure and serum lipids in kidnay transplant recipients: a single center study. Nephrol Dial Transplant, 20:1714-1720, 2005.
    139. Evenepoel P, Claes K, Kuypers D, Debruyne F, Vanrenterghem Y. Parathyroidectomy after successful kedney transplantation: a single center study. Nephrol Dial Transplant, 22:1730-1737, 2007.
    140. Serra AL, Schwartz AA, Wick FH şi col. Successful treatment of hypercalcemia with cinacalcet in renal transplant recipients with persistent hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transpant, 20:1315-1319, 2005.
    141. Gibson P, Kyriakoudis P. Renal osteodystrophy. În: Ed Ren Handbook, online edition, www.edren.org, 2002.
    142. Kratz A, Lewandrowski KB. Normal reference laboratory values. New Engl J Med, 339(15):1063-1072, 1998.
    143. Martin KJ, Gonzalez EA. Metabolic bone disease in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol, 18:875-885, 2007.
    144. Lindberg JS. Mineral and bone treatment options for the stage 3 and 4 CKD patient. ASN Renal Week, 2004, http://www.hdcn.com/symp/04asn/04/04lin/04lin.htm
    145. Shahapuni I, Monge M, Oprisiu R şi col. Drug Insight: renal indications of calcimimetics. Nature Clin Pract Nephrol, 2(6):316-325, 2006.
    146. Jofre R, Lopez Gomez JM, Menarguez J şi col. Parathyroidectomy: Whom and when? Kidney Int, 63(suppl 85): S97-S100, 2003.
    147. de Francisco ALM, Fresnedo GF, Rodrigo E şi col. Parathyroidectomy in dialysis patients. Kidney Int, 61(suppl 80):S161-S166, 2002.
    148. Tominaga Y, Uchida K, Haba T şi col. More than 1,000 cases of total parathyroidectomy with forearm autograft for renal hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis, 38(4, suppl 1):S168-S171, 2001.
    149. Stracke S, Jehle PM, Sturm D şi col. Clinical course after total parathyroidectomy without autotransplantation in patients with end-stage renal failure. Am J Kidney Dis, 33(2):304-311, 1999.
    150. Maxwell PH, Winearls CG. Recurrence of autonomous hyperparathyroidism in dialysis patients. Nephrol Dial Transpl, 12:2195-2200, 1997.
    151. Schmitt CP, Locken S, Mehls O şi col. PTH pulsatility but not calcium sensitivity is restored after total parathyroidectomy with heterotopic autotransplantation. JASN, 14:407-414, 2003.
    152. Coculescu M: În: Endocrinologie clinicã. Edit Medicalã, Bucureşti, 1998:75-86.
    153. Fournier A, Oprişiu R, Hottelart C şi col. Renal osteodystrophy in dialysis patients: Diagnosis and treatment. Artif Organs, 22:530-557, 1998.

                               -----------

Newsletter GRATUIT

Aboneaza-te si primesti zilnic Monitorul Oficial pe email

Tags: Monitorul Oficial, Acte Monitorul Oficial, Anexa, Ministerul Sanatatii, ANEXA din 8 noiembrie 2010

Comentarii

Fii primul care comenteaza.

MonitorulJuridic.ro este un proiect:

Atentie, Juristi!

5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 modele Contracte Civile si Acte Comerciale - conforme cu Noul Cod civil si GDPR"