MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 1. După poziţia 241 se introduc cinci noi poziţii, poziţiile 242, 243, 244, 245 şi 246 cu următorul cuprins:
┌───────────┬──────────────┬──────┬──────────────────────────────────────────┐
│NR. ANEXĂ │COD PROTOCOL │ TIP │ DENUMIRE │
├─────┬─────┼──────────────┼──────┼──────────────────────────────────────────┤
│ 1. │ 242 │B01AC24 │DCI │TICAGRELOR │
├─────┼─────┼──────────────┼──────┼──────────────────────────────────────────┤
│ 1. │ 243 │L01XX45 │DCI │CARFILZOMIBUM │
├─────┼─────┼──────────────┼──────┼──────────────────────────────────────────┤
│ 1. │ 244 │A10BD08 │DCI │COMBINAŢII (VILDAGLIPTIN + METFORMIN) │
├─────┼─────┼──────────────┼──────┼──────────────────────────────────────────┤
│ 1. │ 245 │N06BX13 │DCI │IDEBENONUM │
├─────┼─────┼──────────────┼──────┼──────────────────────────────────────────┤
│ 1 │ 246 │A10BD21 │DCI │COMBINAŢII (SAXAGLIPTIN + DAPAGLIFLOZINUM)│
└─────┼─────┼──────────────┼──────┼──────────────────────────────────────────┘
2. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 23 cod (A028E): DCI EXENATIDUM, se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: EXENATIDUM I. Criterii de includere în tratamentul specific: A. Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2, la pacienţii adulţi cu vârsta peste 18 ani şi peste, în asociere cu metformină şi/sau cu derivaţi de sulfoniluree, la pacienţii care nu au realizat control glicemic adecvat, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, când terapia folosită, împreună cu dieta şi exerciţiul fizic nu nu asigură un bun control glicemic. 1. în terapia dublă în asociere cu: - metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c > 7%) – un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţa la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%). 2. în terapia triplă: - la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%. B. Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin şi/sau pioglitazonă la adulţii la care nu s-a obţinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente. II. Doze şi mod de administrare Tratamentul cu EXENATIDA poate fi iniţiat: - Cu 5 μg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi (în continuare BID), timp de cel puţin o lună, pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 μg BID pentru forma cu administrare zilnică pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemic. – sau, în funcţie de profilul pacientului, medicul poate opta pentru forma cu eliberare prelungită de 2 mg cu administrare săptămânală. EXENATIDA se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult). EXENATIDA nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată. Există şi varianta cu administrare săptămânală/eliberare prelungită a 2 mg de exenatidă. Administrarea se face în aceeaşi zi din săptămână. Fiecare doză trebuie administrată ca injecţie subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a braţului. III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată periodic, după minim 3 luni de tratament. 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c). 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. IV. Contraindicaţii 1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 2. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. V. Precauţii 1. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creşterea dozei de la 5 μg la 10 μg trebuie aplicată conservator. EXENATIDA nu este recomandat la pacienţii cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) 2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA 3. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani. 4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXENATIDA la femeile gravide 5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exenatida la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparaţie cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exenatida se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. 6. Doza de EXENATIDA nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcţie de glicemia automonitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor. 7. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienţei celulelor beta. 8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXENATIDA nu este recomandată. VI. Reacţii adverse Tulburări gastro-intestinale. Reacţia adversă cea mai frecvent raportată a fost greaţa. Odată cu continuarea tratamentului, frecvenţa şi severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienţilor. Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDEI VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 3. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 25 cod (A030Q): DCI ALGLUCOSIDASUM ALPHA, punctul "VII. Prescriptori" se modifică după cum urmează: "VII. Prescriptori: medici în specialitatea: Pediatrie, Genetică Medicală, Medicină Internă, Neurologie." 4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 93 cod (L026C): DCI TRASTUZUMABUMUM, se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI TRASTUZUMABUM 1. Tratamentul cancerului mamar incipient I. Indicaţii: a) după intervenţie chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) şi radioterapie (dacă este cazul); b) după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel; c) în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel şi carboplatină; d) în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu trastuzumab pentru boala avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm. II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; b) ECOG 0-2; c) test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her-2, sau IHC 3+, determinat în laboratoarele acreditate; d) Stadiile 1, 2, 3; ganglioni limfatici negativi şi tumoră > 2 cm SAU ganglioni limfatici negativi, orice dimensiune a tumorii şi grade de diferenţiere 2-3 sau ganglioni limfatici pozitivi (tratament neo-adjuvant/adjuvant); e) FEVS > 50%. III. Criterii de excludere/întrerupere definitiva/temporara (la latitudinea medicului curant): a) FEVS < 50% sau scăderea cu 15% faţă de valoarea iniţială, fără normalizare în 4 săptămâni; b) afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II- IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic) c) pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbidităţi d) sarcina/alăptare; e) Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţi IV. Durata tratamentului: 52 de săptămâni sau până la recurenţa bolii, oricare apare prima; nu se recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an. V. Schema terapeutică săptămânală şi la trei săptămâni - conform RCP VI. Monitorizare: Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. La pacienţii la care se administrează chimioterapie conţinând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS. Evaluare imagistică periodică. VI. Întreruperea tratamentului ● Dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depăşesc riscurile, ● în cazul recidivei bolii ● sarcina/alăptare; ● pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de complicaţiile malignităţii avansate sau a comorbidităţilor ● decizia medicului oncolog currant ● deces pacientului VII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală. 2. Tratamentul cancerului gastric metastazat I. Indicaţii: Trastuzumab în asociere cu capecitabină sau 5-fluorouracil şi sare de platină este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu adenocarcinom gastric sau al joncţiunii gastro-esofagiene, metastazat sau local avansat (inoperabil), HER2 pozitiv, cărora nu li s-a administrat anterior tratament împotriva cancerului pentru boala lor metastatică. Trastuzumab trebuie utilizat numai la pacienţii cu cancer gastric avansat (metastazat sau inoperabil), ale căror tumori exprimă HER2 în exces, definite printr-un scor IHC 3+ sau printr-un scor IHC 2+ şi confirmate printr-un rezultat FISH/CISH/SISH. II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani; b) ECOG 0-2; c) test IHC 3+, sau test IHC 2+ şi test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her2 d) boală metastazat sau boală local avansată, inoperabilă; e) FEVS ≥ 50%. III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): a. FEVS < 50% sau scăderea cu 15% faţă de valoarea iniţială şi fără a se normaliza în 4 săptămâni; b. afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II-IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic) c. pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbidităţi d. sarcină/alăptare; e. hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţi IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic. V. Schema terapeutică: Schema terapeutică la trei săptămâni Doză iniţială de încărcare recomandată este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de întreţinere recomandată, la intervale de trei săptămâni, este de 6 mg/kg greutate corporală, (prima doza de întreţinere se administrează la trei săptămâni de la administrarea dozei de încărcare). VI. Întreruperea tratamentului Criterii pentru întreruperea tratamentului: a) dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depăşesc riscurile. Decizia va aparţine medicului curant după informarea pacientului asupra riscurilor asociate continuării tratamentului. b) în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic) c) sarcină/alăptare; d) pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de complicaţiile malignităţii avansate sau a comorbidităţilor e) decizia medicului oncolog curant f) decesul pacientului VII. Monitorizare: Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. Evaluarea imagistică (obiectivă) a răspunsului la tratament, trebuie efectuată periodic, prin examen CT sau RMN. Intervalul recomandat este de 6-12 săptămâni însă pot exista excepţii, justificate, de la aceasta regulă. VIII. Prescriptori: medici specialişti oncologie medicală." 5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 109 cod (L044L): DCI Protocol terapeutic în psoriazis-agenţi biologici, se modifică şi se înlocuieşte cu următorul cuprins: "DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI Psoriazis vulgar - generalităţi Psoriazisul vulgar este o afecţiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvenţă în populaţia generală este de 0,91-8,5%. Psoriazis vulgar - clasificare Clasificarea severităţii psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici (suprafaţa tegumentului afectat de psoriazis) dar şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI - Anexa 1). Pentru calculul suprafeţei tegumentare afectate se consideră că suprafaţa unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafaţa sa corporală (S corp). - PSO cu afectare uşoară: afectare sub 2% din S corp; – PSO cu afectare medie: afectare 2 - 10% din S corp sau DLQI > 10 sau rezistenţă terapeutică – PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari. Psoriazis - cuantificare rezultate terapeutice obţinute Aprecierea evoluţiei psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.
┌──────────────────┬──────────┬──────────┬───────────────┬───────────────┐
│ │ cap │ trunchi │ m. superioare │ m. inferioare │
├──────────────────┼──────────┼──────────┼───────────────┼───────────────┤
│Eritem │ │ │ │ │
├──────────────────┼──────────┼──────────┼───────────────┼───────────────┤
│Induraţie │ │ │ │ │
├──────────────────┼──────────┼──────────┼───────────────┼───────────────┤
│Descuamare │ │ │ │ │
├──────────────────┼──────────┼──────────┼───────────────┼───────────────┤
│subtotal parţial │ │ │ │ │
├──────────────────┼──────────┼──────────┼───────────────┼───────────────┤
│factorul A │ │ │ │ │
├──────────────────┼──────────┼──────────┼───────────────┼───────────────┤
│factor corecţie │ 0,1 x │ 0,3 x │ 0,2 x │ 0,4 x │
├──────────────────┼──────────┼──────────┼───────────────┼───────────────┤
│subtotal │ │ │ │ │
├──────────────────┼──────────┴──────────┴───────────────┴───────────────┤
│PASI │ │
└──────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────┘
leziuni fără marcate
E eritem 0 1 2 3 4
I induraţie 0 1 2 3 4
D descuamare 0 1 2 3 4
factorul A corespunzător ariei afectate 1 pentru 10% 2 pentru 10 - 30% 3 pentru 30 - 50% 4 pentru 50 - 70% 5 pentru 70 - 90% 6 pentru 90 - 100% Diagnosticul pacienţilor cu psoriazis vulgar - diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizează pe baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI (alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.); – pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic; – pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu psoriazis vulgar cronic în plăci sever aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 2, Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliţi, examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti-HBs, Ac anti-HBc (IgG), Ac anti HVC, HIV; examene de specialitate pneumologie, cardiologie, oncologie, boli infecţioase - după caz. Tratamentul pacienţilor cu psoriazis Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducându-le manifestările clinice până la pragul de torelabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecţiune cu evoluţie cronică, odată declanşată afecţiunea, bolnavul se va confrunta cu ea toată viaţa. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor evolutive nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice. Medicaţia utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă şi sigură în administrarea pe termen lung. Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaţionale (de exemplu terapia cu calcipotriol şi betametazonă, acid salicilic şi mometazonă, acid salicilic şi betametazonă) iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil asiguraţilor potrivit legislaţiei în vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunilor topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinaţii calcipotriol şi dermatocorticoid) sau loţiuni/soluţii (calcipotriol, dermatocorticoizi). Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete şi-a dovedit pe deplin eficacitatea. Accesul pacienţilor la o cură completă de PUVA-terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicaţiei (8-metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate pe durata spitalizării. Terapia sistemică cu retinoizi (acitretin) induce rapid remisiunea leziunilor de psoriazis exudativ iar administrarea de agenţi biologici (atât molecule originale cât şi biosimilarele acestora) induc remisiuni de lungă durată pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis. Protocol terapeutic în psoriazisul vulgar (cronic) în plăci - populaţie ţintă Pacienţi cu psoriazis vulgar cronic în plăci forme severe. Terapiile biologice disponibile în România Adalimumab - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Adulţi Adalimumab este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic. Doza de adalimumab recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de de doze de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade. Copii şi adolescenţi Adalimumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii. Doza de adalimumab recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maxim 40 mg per doză) administrată prin injecţie subcutanată săptămânal, pentru primele două doze şi ulterior o dată la două săptămâni. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă. Volumul injecţiei este ales în funcţie de greutatea pacientului (Tabelul 1). Tabelul 1: Doza de adalimumab în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis vulgar
┌───────────────────────────┬────────────────────────────────┐
│ Greutate corporală (kg) │ Doza pentru psoriazis la copii │
│ │ şi adolescenţi │
├───────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│ 13 - 16 │ 10 mg │
├───────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│ 17 - 22 │ 15 mg │
├───────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│ 23 - 28 │ 20 mg │
├───────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│ 29 - 34 │ 25 mg │
├───────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│ 35 - 40 │ 30 mg │
├───────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│ 41 - 46 │ 35 mg │
├───────────────────────────┼────────────────────────────────┤
│ 47+ │ 40 mg │
└───────────────────────────┴────────────────────────────────┘
Etanercept - este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN Adulţi Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA). Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. Copii şi adolescenţi Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente. Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă nici un răspuns după 12 săptămâni. În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână. Infliximab - este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat. Infliximab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA). Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab. Ixekizumab este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC. Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 şi 12, apoi doza de întreţinere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 de săptămâni de tratament. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor adulţi pentru tratamentul cu agenţi biologici: - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever şi – pacientul îndeplineşte criteriile clinice - psoriazis vulgar sever de peste 6 luni – eşec la tratamentul standard administrat anterior, incluzând methrotexat, ciclosporină şi PUVA (psoraleni şi terapia UV) sau intoleranţă, respectiv contraindicaţie pentru astfel de terapii şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: - să dezvolte sau să fie la un risc foarte înalt să dezvolte toxicitate la terapiile folosite şi terapiile standard alternative nu pot fi folosite, sau – a devenit intolerant sau nu poate primi terapii standard sistemice (acitrecin, methrotexat, ciclosporină, UVB, UVA, PUVA) sau – a devenit ne-responsiv la terapiile standard (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de sub 50% îmbunătăţire a scorului PASI şi sub 5 puncte îmbunătăţire a scorului DLQI), după cel puţin 6 luni de tratament la doze terapeutice: - methrotexat 15 mg, max 25-30 mg, o singură doză săptămânal (oral, subcutan sau im), – acitretin 25-50 mg zilnic – ciclosporină 2-5 mg/kgc zilnic – UVB cu bandă îngustă sau PUVA (psoralen fototerapie) (pacient ne- responsiv, recădere rapidă, sau depăşirea dozei maxime recomandate); 150-200 cure pentru PUVA, 350 pentru UVB cu bandă îngustă sau – are o boală ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate sau – are comorbidităţi care exclud folosirea terapiei sistemice sau – pacientul suferă de o boală severă, instabilă, critică (cu excepţia psoriazisului eritrodermic sau psoriazisului pustulos). Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii (cu vârstă între 4 şi 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor copii (4-18 ani) pentru tratamentul cu agenţi biologici: - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever de peste 6 luni şi – pacientul are vârstă între 4-18 ani şi – boala este controlată inadecvat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie sau pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente administrate minim 6 luni: - methrotexat 0,2-0,7 mg/kg corp/săptămână sau – retinoizi 0,5-1/kg corp zilnic sau – ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic sau – fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA (psoralen fototerapie) (pacient peste vârsta de 12 ani) şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: - să dezvolte sau să fie la un risc foarte înalt să dezvolte toxicitate la terapiile folosite şi terapiile standard alternative nu pot fi folosite, sau – a devenit intolerant sau nu poate primi terapii standard sistemice (acitrecin, methrotexat, ciclosporină, UVB, UVA, PUVA) sau – are comorbidităţi care exclud folosirea terapiei sistemice. Criterii de alegere a terapiei biologice Alegerea agentului biologic se va face în funcţie de caracteristicile clinice ale bolii, de comorbidităţile pre-existente, de experienţa medicului curant şi de facilităţile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după un biosimilar ce nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. Consimţământul pacientului Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei biologice. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 4 - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3). Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice. Se vor exclude (contraindicaţii absolute): 1. pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste; 2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, ixekizumab, infliximab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni în cazul infliximab-ului; 5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 6. sarcina/alăptarea; 7. copii cu vârstă între 0-4 ani în cazul adalimumab sau vârstă între 0-6 ani în cazul etanercept; 8. afecţiuni maligne sau premaligne, excluzând cancerul de piele non- melanom tratat adecvat, malignităţile diagnosticate şi tratate mai mult de 10 ani (în care probabilitatea vindecării este foarte mare); 9. boli cu demielinizare 10. infecţie cu virusul hepatitei B 11. orice contraindicaţii recunoscute agenţilor biologici. Contraindicaţii relative: 1. PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina 2. Infecţie HIV sau SIDA 3. Infecţie cu virusul hepatitei C. Se recomandă iniţierea terapiei cu agenţi biologici după consult de gastroenterologie la pacienţii care asociază boli inflamatorii intestinale sau afecţiuni hepato-biliare. Evaluarea pre-tratament şi monitorizarea pacienţilor Pacientul trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament), apoi la 12 săptămâni şi apoi la 3-6 luni interval pentru a decide dacă terapia trebuie continuată. Aceste vizite regulate, cu evaluarea statusului clinic al pacientului, sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariţiei unor efecte adverse sau infecţii. Recomandări pentru pre-tratament şi monitorizare
┌─────────────┬────────────────────┐
│Pre-tratament│ Monitorizare │
┌───────────────────┬───────────────────────┼─────────────┼────────────────────┤
│Severitatea bolii │PASI şi DLQI │da │la 3 luni, apoi la │
│ │ │ │fiecare 6 luni │
├───────────────────┼───────────────────────┼─────────────┼────────────────────┤
│Stare generală │infecţii │da │la 3 luni, apoi la │
│(simptomatologie şi│ │ │fiecare 6 luni │
│examen clinic) ├───────────────────────┼─────────────┼────────────────────┤
│ │boli cu demielinizare │da │la 3 luni, apoi la │
│ │ │ │fiecare 6 luni │
│ ├───────────────────────┼─────────────┼────────────────────┤
│ │insuficienţă cardiacă │da │la 3 luni, apoi la │
│ │ │ │fiecare 6 luni │
│ ├───────────────────────┼─────────────┼────────────────────┤
│ │malignităţi │da │la 3 luni, apoi la │
│ │ │ │fiecare 6 luni │
├───────────────────┼───────────────────────┼─────────────┼────────────────────┤
│Infecţie TBC │- testul cutanat │da │anual │
│ │tuberculinic sau │ │ │
│ │- IGRA │ │ │
├───────────────────┼───────────────────────┼─────────────┼────────────────────┤
│Teste serologice │- HLG, VSH │da │la 3 luni iniţial, │
│ │ │ │apoi la 6 luni │
│ ├───────────────────────┼─────────────┼────────────────────┤
│ │- creatinina, uree, │da │la 3 luni iniţial, │
│ │electroliţi, TGO │ │apoi la 6 luni │
│ │(ASAT), TGP (ALAT), GGT│ │ │
│ ├───────────────────────┼─────────────┼────────────────────┤
│ │- hepatita B │da: │la 3 luni iniţial, │
│ │ │- AgHBs │apoi la 6 luni │
│ │ │- Ac anti-HBs│- AgHBs │
│ │ │- Ac anti-HBc│ │
│ │ │(IgG) │ │
│ ├───────────────────────┼─────────────┼────────────────────┤
│ │- hepatita C (Ac anti │da │la 3 luni, apoi la │
│ │HVC), HIV │ │6 luni │
├───────────────────┼───────────────────────┼─────────────┼────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │da │la 3 luni, apoi la │
│ │ │ │fiecare 6 luni │
├───────────────────┼───────────────────────┼─────────────┼────────────────────┤
│Radiologie │RX │da │anual │
├───────────────────┼───────────────────────┼─────────────┼────────────────────┤
│Alte date de │- după caz │da │la 3 luni, apoi la │
│laborator │ │ │fiecare 6 luni sau │
│semnificative │ │ │după caz │
└───────────────────┴───────────────────────┴─────────────┴────────────────────┘
Recomandări privind evaluarea infecţiei TBC Tuberculoza este o complicaţie potenţial fatală a tratamentului cu agenţi biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toţi pacienţii înainte de a se iniţia tratamentul cu agenţi biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero-anterioară şi un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tuberculinic (TCT), fie IGRA (interferon-gamma release assay cum este de exemplu: Quantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică), indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în funcţie de localizare. Sunt consideraţi cu risc crescut de tuberculoză pacienţii care prezintă cel puţin una din următoarele caracteristici: - test imunodiagnostic pozitiv: TCT ≥ 5 mm (diametru transversal al induraţiei) sau QFTG ≥ 0,35 UI/mL (în condiţiile unui test valid); – leziuni pulmonare sechelare fibroase/călcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat ≥ 1 cmc, fără istoric de tratament de tuberculoză; – contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+. Pacienţii cu risc crescut de tuberculoză necesită un tratament preventiv al infecţiei tuberculoase latente (ITBL) cu izoniazidă 5 mg/kgc/zi (10 mg/kgc/zi la copii), maxim 300 mg/zi, timp de 9 luni cu supravegherea efectelor adverse (în principal hepatita toxică postmedicamentoasă). Folosirea altui regim terapeutic este indicată de medicul pneumolog doar în situaţii speciale. Tratamentul ITBL necesită excluderea prealabilă a unei tuberculoze active. Tratamentul cu agenţi biologici se recomandă a fi iniţiat după minim o lună de tratament al ITBL; în situaţii speciale (urgenţă) el poate fi început şi mai devreme cu acordul medicului pneumolog. Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienţilor sub tratament cu agenţi biologicipe toată durata lui prin: - monitorizarea clinică şi educaţia pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii. – repetarea testului imunodiagnostic (de preferinţă acelaşi cu cel iniţial) anual în cazul în care primul test a fost negativ şi pacientul nu a avut altă indicaţie de tratament al ITBL. În caz de pozitivare a testului se va indica tratamentul ITBL după excluderea unei tuberculoze active (minim evaluare clinică şi radiografie pulmonară postero- anterioară). Situaţii particulare: a. Pacientul care a urmat anterior un tratament corect şi complet al unei tuberculoze pulmonare active sau al unei infecţii tuberculoase latente, în conformitate cu evaluarea medicului pneumolog curant care confirmă în scris terapia, nu necesită o nouă cură de tratament al ITBL indiferent de rezultatele evaluării iniţiale. b. Pacientul care a urmat un tratament complet şi corect a unei ITBL după evaluarea iniţială cu un test imunodiagnostic pozitiv, nu necesită repetarea testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absenţa persistenţei ITBL. c. Pacientul cu test imunodiagnostic IGRA nedeterminat va fi evaluat în mod individual de un medic pneumolog experimentat, punând în balanţă riscul de tuberculoză versus riscul de efecte secundare al tratamentului cu izoniazidă. Criterii de evaluare a răspunsului la tratament: - evaluarea răspunsului la tratament după iniţierea terapiei se face conform indicaţiilor din protocol: - la 16 săptămâni pentru tratamentul cu adalimumab – la 12 săptămâni pentru tratamentul cu etanercept – la 14 săptămâni pentru tratamentul cu infliximab – la 16 săptămâni pentru tratamentul cu ixekizumab, apoi la fiecare 6 luni de tratament. – răspunsul adecvat se defineşte prin: - scăderea cu 50% a scorului PASI faţă de momentul iniţial şi – scăderea cu 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial. Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea răspunsului nu s-a obţinut un răspuns adecvat. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. Printre reacţiile adverse severe ce justifică întreruperea tratamentului sunt incluse: malignităţile (excluzând cancerul de piele non-melanom), toxicitate la agenţii biologici, starea de graviditate (necesită întrerupere temporară a terapiei cu agent biologic), infecţii intercurente severe (întrerupere temporară), operaţii chirurgicale (întrerupere temporară). Schimbarea agentului biologic În cazul pacienţilor care nu răspund adecvat la la tratamentul cu un agent biologic sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior. În acest caz nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după un biosimilar ce nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie, se continuă de către medicul din specialitatea dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii medicale. ANEXA nr. 1 SCORUL DLQI pentru adulţi şi SCORUL CDLQI pentru copii Scorul DLQI Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată. Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: Scorul DLQI pentru adulţi
Spital nr: Data:
Nume: Diagnostic:
Adresa: Scor:
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da/Nu Nerelevant Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. @AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0-1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2-5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6-10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11-20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21-30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. Scorul DLQI pentru copii
Data: Scor:
Nume: Vârsta:
Adresa: Diagnostic:
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală? Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (c)M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin" – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0-1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2-5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6-10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11-20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21-30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. ANEXA nr. 2 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic DATE GENERALE Pacient: Nume .......... Prenume .......... Data naşterii (zi/lună/an): _ _/_ _/_ _ _ _ CNP: |_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_| Adresă corespondenţă/telefon: .............................................. .............................................. Pacientul a semnat declaraţia de consimţământ DA [] NU [] Anexaţi un exemplar DA [] NU [] Nume medic de familie + adresă corespondenţă: ............................................ ............................................ Medic curant dermatolog: Nume ................. Prenume .................. Unitatea sanitară ........................................... Adresa de corespondenţă ..................................... Telefon: .......... Fax .......... E-mail .......... Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌─────────────────────────────────────┬─────────┬───────────┬──────────────────┐
│ │ DA/NU │ Data │ │
│ │ │diagnostic │ │
│ │ │ (lună/an) │ Tratament actual │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Infecţii recidivante/persistente │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│TBC - dacă nu face tratament actual, │ │ │ │
│data ultimului tratament şi data │ │ │ │
│ultimei evaluări ftiziologice │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│HTA │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Boala ischemică coronariană/IM │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│ICC │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Tromboflebită profundă │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│AVC │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Boli demielinizante │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│BPOC │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Ulcer gastro-duodenal │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Diabet zaharat - tratament cu: │ │ │ │
│dieta [] oral [] insulină [] │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Afecţiuni sanguine - descrieţi │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Reacţii (boli) alergice locale [] │ │ │ │
│- generale [] │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Reacţii postperfuzionale │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Afecţiuni cutanate │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Neoplasme - descrieţi localizarea │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Intervenţii chirurgicale │ │ │ │
├─────────────────────────────────────┼─────────┼───────────┼──────────────────┤
│Alte boli semnificative │ │ │ │
└─────────────────────────────────────┴─────────┴───────────┴──────────────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS Diagnostic cert de psoriazis: anul _ _ _ _ luna _ _ Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _ _ La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. III. TERAPII STANDARD URMATE ANTERIOR - se completează numai la iniţiere, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌─────────────┬───────────┬───────────┬──────────┬───────────────────────────┐
│ Medicament │ Doză │ Data │ Data │ Observaţii (motivul │
│ │ │ începerii │ opririi │ întreruperii, reacţii │
│ │ │ │ │adverse, ineficienţă, etc.)│
├─────────────┼───────────┼───────────┼──────────┼───────────────────────────┤
│ │ │ │ │ │
├─────────────┼───────────┼───────────┼──────────┼───────────────────────────┤
│ │ │ │ │ │
├─────────────┼───────────┼───────────┼──────────┼───────────────────────────┤
│ │ │ │ │ │
└─────────────┴───────────┴───────────┴──────────┴───────────────────────────┘
────────── * termenul de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei.────────── IV. TERAPII STANDARD SISTEMICE ACTUALE:
┌──────────────────────────────┬─────────────┬────────────┬────────────────────┐
│ │Doza actuală │Din data de:│Puteţi confirma că │
│ │ │ │pacientul foloseşte │
│ │ │ │continuu această │
│ │ │ │doză - DA/NU │
├──────────────────────────────┼─────────────┼────────────┼────────────────────┤
│În caz de intoleranţă │ │ │ │
│MAJORĂ/CONFIRMATĂ │ │ │ │
│(anexaţi documente medicale) │ │ │ │
│la terapiile sistemice │ │ │ │
│standard, furnizaţi detalii │ │ │ │
│privitor la altă terapie │ │ │ │
│actuală. │ │ │ │
└──────────────────────────────┴─────────────┴────────────┴────────────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS:
┌─────────────┬───────────┬───────────┬──────────┬───────────────────────────┐
│ Medicament │ Doză │ Data │ Data │ Observaţii (motivul │
│ │ │ începerii │ opririi │ întreruperii, reacţii │
│ │ │ │ │adverse, ineficienţă, etc.)│
├─────────────┼───────────┼───────────┼──────────┼───────────────────────────┤
│ │ │ │ │ │
├─────────────┼───────────┼───────────┼──────────┼───────────────────────────┤
│ │ │ │ │ │
├─────────────┼───────────┼───────────┼──────────┼───────────────────────────┤
│ │ │ │ │ │
└─────────────┴───────────┴───────────┴──────────┴───────────────────────────┘
Criterii de eligibilitate pentru tratamentul cu agent biologic: 1. Pacientul a urmat tratament cu methotrexat în ultimele .......... luni cu doza de ........... mg/săptămână. Tratamentul cu methotrexat la doza mai sus menţionată a determinat următoarele reacţii adverse inacceptabile .................... după ...... săptămâni de administrare sau a fost bine tolerat. sau 2. Pacientul a urmat tratament cu acitretin în ultimele .......... luni cu doza de ........... Tratamentul cu acitretin la doza mai sus menţionată a determinat următoarele reacţii adverse inacceptabile .......... după .......... săptămâni de administrare sau a fost bine tolerat. sau 3. Pacientul a efectuat........... şedinţe de fototerapie în ultimele........... luni, după cum urmează ........... Fototerapia efectuată ca mai sus a produs (sau nu) următoarele reacţii adverse: ...................................... VI. EVALUARE CLINICĂ: Data: _ _/_ _/_ _ _ _ Greutate (kg): ........... Talie (cm): ...........
┌──────────────────────────────────┬──────────────┬───────────┬───────────┐
│ │ La iniţierea │ │ │
│ │ terapiei │ Precedent │ Actual │
├──────────────────────────────────┼──────────────┼───────────┼───────────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼──────────────┼───────────┼───────────┤
│Scor DLQI (se vor anexa │ │ │ │
│formularele semnate de pacient) │ │ │ │
└──────────────────────────────────┴──────────────┴───────────┴───────────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de 6 luni, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog
┌──────────────────────────────────┬────────────┬───────────┬────────────────┐
│ Analiza │ Data │ Rezultat │ Valori normale │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Hemogramă: │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Hb │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr neutrofile │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr eozinofile │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr trombocite │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Altele modificate │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Creatinină │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Uree │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│GGT │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│AgHBs │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Ac anti-HBs │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Ac anti-HBc (IgG) │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Test HIV │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│IDR la PPD (la iniţierea terapiei │ │ │ │
│sau la nevoie) │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Radiografie pulmonară │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Testul cutanat tuberculinic │ │ │ │
│sau │ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Alte date de laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└──────────────────────────────────┴────────────┴───────────┴────────────────┘
În urma coroborării datelor clinice şi paraclinice, confirm continuarea terapiei cu agentul biologic .......... Semnătură şi parafă: VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [] Agent biologic (denumire comercială) .......... (DCI)...........
┌────┬───────────────────────────┬─────────┬─────────────┬────────┬────────────┐
│ │ │interval │data │ │mod │
│ │ │ │administrării│ doza │administrare│
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 1 │Vizită iniţială │ 0 │ 0 │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 2 │Vizite ulterioare pentru │ │ │ │ │
│ │intervalul 0-16 săptămâni │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 3 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 4 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 5 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 6 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 7 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 8 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
└────┴───────────────────────────┴─────────┴─────────────┴────────┴────────────┘
CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT LA INTERVAL DE 6 LUNI) Agent biologic (denumire comercială) .......... (DCI)........... DOZĂ de continuare .......... Interval de administrare .......... Mod de administrare .......... SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [] Agent biologic ineficient (denumire comercială) .......... (DCI) ................ Agent biologic nou introdus (denumire comercială) .......... (DCI) ..................
┌────┬───────────────────────────┬─────────┬─────────────┬────────┬────────────┐
│ │ │interval │data │ │mod │
│ │ │ │administrării│ doza │administrare│
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 1 │Vizită iniţială │ 0 │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 2 │Vizite ulterioare pentru │ │ │ │ │
│ │intervalul 0-16 săptămâni │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 3 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 4 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 5 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 6 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 7 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 8 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
└────┴───────────────────────────┴─────────┴─────────────┴────────┴────────────┘
IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ................................................................ ................................................................ ................................................................ X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Bună [] Necorespunzătoare [] În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): ................................................................. ................................................................. ................................................................. XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ................................................................. ................................................................. NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Naţional psoriazis. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la evaluarea eficacităţii terapeutice după iniţiere, la 6 luni de la iniţiere şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). După întreruperea terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Medic curant dermatolog: Nume ..................... Prenume ....................... Unitatea sanitară ............................................. Adresa de corespondenţă ....................................... Telefon: .......... Fax .......... E-mail ..................... Parafa: Semnătura: Declaraţie de consimţământ pacient adult DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul/Subsemnata ..................... menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date. Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor. [] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog. Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. ..................... Pacient: (completaţi cu MAJUSCULE) NUME ..................... PRENUME ...................... Semnătura: Data: _ _/_ _/_ _ _ _ ANEXA nr. 3 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului pediatric (4-18 ani) cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic PACIENT Nume ..................... Prenume .................... Data naşterii: |_|_|_|_|_|_|_| CNP: |_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_| Adresa ........................................................ Telefon .......... Casa de Asigurări de Sănătate ........... MEDIC CURANT Nume ................... Prenume .................... Unitatea sanitară ............................ Parafa ................... Semnătura ..................... MEDIC PEDIATRU Nume ..................... Prenume .................... Unitatea sanitară .............................. Parafa ................. Semnătura ............... I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌──────────────────────────────────┬─────────┬────────────┬───────────────────┐
│ │ │ Data │ │
│ │ DA/NU │ diagnostic │ │
│ │ │ (lună/an) │ Tratament actual │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Infecţii recidivante/persistente │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│TBC - dacă nu face tratament │ │ │ │
│actual, data ultimului tratament │ │ │ │
│şi data ultimei evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│HTA │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Boala ischemică coronariană/IM │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│ICC │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Tromboflebită profundă │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│AVC │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Boli demielinizante │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│BPOC │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Ulcer gastro-duodenal │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Diabet zaharat - tratament cu: │ │ │ │
│dieta [] oral [] insulină [] │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Afecţiuni sanguine - descrieţi │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Reacţii (boli) alergice locale [] │ │ │ │
│- generale [] │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Reacţii postperfuzionale │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Afecţiuni cutanate │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Neoplasme - descrieţi localizarea │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Intervenţii chirurgicale │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼─────────┼────────────┼───────────────────┤
│Alte boli semnificative │ │ │ │
└──────────────────────────────────┴─────────┴────────────┴───────────────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS Diagnostic cert de psoriazis: anul _ _ _ _ luna _ _ Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _ La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. III. TERAPII STANDARD URMATE ANTERIOR - se completează numai la iniţiere, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌─────────────┬──────────┬───────────┬──────────────┬──────────────────────────┐
│ Medicament │ Doză │ Data │ Data │ Observaţii (motivul │
│ │ │ începerii │ întreruperii │ întreruperii, reacţii │
│ │ │ │ │adverse, ineficienţă, sau │
│ │ │ │ │ a fost bine tolerat) │
├─────────────┼──────────┼───────────┼──────────────┼──────────────────────────┤
│ │ │ │ │ │
├─────────────┼──────────┼───────────┼──────────────┼──────────────────────────┤
│ │ │ │ │ │
├─────────────┼──────────┼───────────┼──────────────┼──────────────────────────┤
│ │ │ │ │ │
└─────────────┴──────────┴───────────┴──────────────┴──────────────────────────┘
IV. TERAPII STANDARD SISTEMICE ACTUALE
┌───────────────────────────┬────────┬─────────┬───────────────────────────────┐
│ │ Doza │ Din │ │
│ │ actuală│ data de │ │
├───────────────────────────┼────────┼─────────┼───────────────────────────────┤
│1. Methotrexat (MTX) │ │ │Puteţi confirma că pacientul │
│ │ │ │foloseşte continuu această doză│
│ │ │ │de MTX ? [] DA/NU - bifaţi │
├───────────────────────────┼────────┼─────────┼───────────────────────────────┤
│2. În caz de intoleranţă │ │ │Puteţi confirma că pacientul │
│MAJORĂ/ CONFIRMATĂ (anexaţi│ │ │foloseşte continuu această doză│
│documente medicale) la MTX,│ │ │de terapie de fond? │
│furnizaţi detalii privitor │ │ │DA/NU - bifaţi │
│la altă terapie de fond │ │ │ │
│actuală. │ │ │ │
│ ....................... │ │ │ │
│ ....................... │ │ │ │
└───────────────────────────┴────────┴─────────┴───────────────────────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS
┌─────────────┬──────────┬───────────┬──────────────┬──────────────────────────┐
│ Medicament │ Doză │ Data │ Data │ Observaţii (motivul │
│ │ │ începerii │ întreruperii │ întreruperii, reacţii │
│ │ │ │ │adverse, ineficienţă, sau │
│ │ │ │ │ a fost bine tolerat) │
├─────────────┼──────────┼───────────┼──────────────┼──────────────────────────┤
│ │ │ │ │ │
├─────────────┼──────────┼───────────┼──────────────┼──────────────────────────┤
│ │ │ │ │ │
├─────────────┼──────────┼───────────┼──────────────┼──────────────────────────┤
│ │ │ │ │ │
└─────────────┴──────────┴───────────┴──────────────┴──────────────────────────┘
Criterii de eligibilitate pentru tratamentul cu agent biologic: 1. Pacientul a urmat tratament cu methotrexat în ultimele .......... luni cu doza de ........... mg/săptămână. Tratamentul cu methotrexat la doza mai sus menţionată a determinat următoarele reacţii adverse inacceptabile .......... după .......... săptămâni de administrare sau a fost bine tolerat. Notă: Simptomele "dispeptice" nu vor fi menţionate ca reacţii adverse inacceptabile decât dacă sunt severe şi nu cedează la antiemetice. sau 2. Pacientul a urmat tratament cu acitretin în ultimele .......... luni cu doza de .......... Tratamentul cu acitretin la doza mai sus menţionată a determinat următoarele reacţii adverse inacceptabile .......... după ....... săptămâni de administrare sau a fost bine tolerat. sau 3. Pacientul a efectuat........... şedinţe de fototerapie în ultimele........... luni, după cum urmează .......... Fototerapia efectuată ca mai sus a produs (sau nu) următoarele reacţii adverse: ........................................................................... VI. EVALUARE CLINICĂ Data: _ _/_ _/_ _ _ _ Greutate (kg): .......... Talie (cm): ..........
┌──────────────────────────────────┬──────────────┬───────────┬───────────┐
│ │ La iniţierea │ │ │
│ │ terapiei │ Precedent │ Actual │
├──────────────────────────────────┼──────────────┼───────────┼───────────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼──────────────┼───────────┼───────────┤
│Scor DLQI (se vor anexa │ │ │ │
│formularele semnate de părinţi │ │ │ │
│sau aparţinătorilor legali) │ │ │ │
└──────────────────────────────────┴──────────────┴───────────┴───────────┘
Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali: Data _ _/_ _/_ _ _ _ VII. EVALUARE PARACLINICĂ: se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de 6 luni, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog
┌──────────────────────────────────┬────────────┬───────────┬────────────────┐
│ Analiza │ Data │ Rezultat │ Valori normale │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Hemograma: │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Hb │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr neutrofile │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr eozinofile │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Număr trombocite │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Altele modificate │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Creatinină │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Uree │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│GGT │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│AgHBs │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Ac anti-HBs │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Ac anti-HBc (IgG) │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Test HIV │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│IDR la PPD (la iniţierea terapiei │ │ │ │
│sau la nevoie) │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Radiografie pulmonară │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Testul cutanat tuberculinic │ │ │ │
│sau │ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────────┤
│Alte date de laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└──────────────────────────────────┴────────────┴───────────┴────────────────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [] Agent biologic (denumire comercială) .......... (DCI) ...........
┌────┬───────────────────────────┬─────────┬─────────────┬────────┬────────────┐
│ │ │interval │data │ │mod │
│ │ │ │administrării│ doza │administrare│
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 1 │Vizită iniţială │ 0 │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 2 │Vizite ulterioare pentru │ │ │ │ │
│ │intervalul 0-16 săptămâni │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 3 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 4 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 5 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 6 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 7 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 8 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
└────┴───────────────────────────┴─────────┴─────────────┴────────┴────────────┘
CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT LA INTERVAL DE 6 LUNI) Agent biologic (denumire comercială) .......... (DCI) ........... DOZĂ de continuare .......... Interval de administrare .......... Mod de administrare .......... SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [] Agent biologic ineficient (denumire comercială) ............ (DCI) ........... Agent biologic nou introdus (denumire comercială) .......... (DCI) ..........
┌────┬───────────────────────────┬─────────┬─────────────┬────────┬────────────┐
│ │ │interval │data │ │mod │
│ │ │ │administrării│ doza │administrare│
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 1 │Vizită iniţială │ 0 │ 0 │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 2 │Vizite ulterioare pentru │ │ │ │ │
│ │intervalul 0-16 săptămâni │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 3 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 4 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 5 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 6 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 7 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
├────┼───────────────────────────┼─────────┼─────────────┼────────┼────────────┤
│ 8 │Vizite ulterioare │ │ │ │ │
└────┴───────────────────────────┴─────────┴─────────────┴────────┴────────────┘
IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): .......................................................... .......................................................... X. Complianţa la tratament: Bună [] Necorespunzătoare [] În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): .......................................................... .......................................................... .......................................................... XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: .......................................................... .......................................................... .......................................................... NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Naţional psoriazis. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la evaluarea eficacităţii terapeutice după iniţiere, la 6 luni de la iniţiere şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). După întreruperea terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Medic curant dermatolog: Nume .............. Prenume ................... Unitatea sanitară ........................................ Adresa de corespondenţă .................................. Telefon: .......... Fax .......... E-mail ................ Parafa: Semnătura: Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric CONSIMŢĂMÂNT PACIENT Copilul ............................................., CNP copil: |_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_| Subsemnaţii ........................................., CNP: |_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_| CNP: |_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_|_| (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor) Domiciliaţi în str. .............., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ......, ap. ....., sector ........., localitatea. ..........., judeţul ..........., telefon .........., în calitate de reprezentant legal al copilului ........................., diagnosticat cu ......................... sunt de acord să urmeze tratamentul cu ........................ Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice. Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. [] (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog. Medicul specialist care a recomandat tratamentul: ............................................................ Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului .................................................. Data Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali ....................................... Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) (facultativ) ..........." 6. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 184 cod (A10BH03): DCI SAXAGLIPTINUM, se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: SAXAGLIPTINUM I. Criterii de includere în tratamentul specific: Saxagliptina este indicată la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic. 1. în terapia orală dublă în asociere cu: ● metformin, atunci când monoterapia cu metformin, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic optim. ● o sulfoniluree, atunci când monoterapia cu sulfoniluree, împreună cu măsurile de optimizare a stilului de viaţă nu asigură un control adecvat al glicemiei la pacienţii la care administrarea de metformin este considerată inadecvată. 2. în terapie orală tripla, în asociere cu metformin şi o sulfoniluree atunci când doar acest tratament, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigura un control adecvat al glicemiei. 3. în terapie combinată, în asociere cu insulină şi metformin, când acest tratament împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control adecvat al glicemiei. II. Doze şi mod de administrare Doza recomandată de Saxagliptina este de 5 mg administrată o dată pe zi. Comprimatele de Saxagliptina nu trebuie divizate. În cazul administrării Saxagliptina în asociere cu osulfoniluree, poate fi necesară reducerea dozelor de sulfonilureice, în scopul reducerii riscului de hipoglicemie. III. Monitorizarea tratamentului - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametrii clinici şi paraclinici; – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică; – paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. IV. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale: Saxagliptina nu trebuie utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Pancreatită. Insuficienţă renală. Este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu boală renală în stadiul terminal. Insuficienţă hepatică. Saxagliptinul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VII. Prescriptori. Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 7. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 185 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM, se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI: DAPAGLIFLOZINUM I. Criterii de includere în tratamentul specific Dapagliflozin este indicat la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, cu diabet zaharat tip 2 pentru ameliorarea controlului glicemic, în tratament adjuvant asociat (dublă terapie). ● în asociere cu metformin, sulfoniluree, insulină, atunci când acestea, împreună cu măsurile ce vizează optimizarea stilului de viaţă, nu asigură un control glicemic corespunzător. II. Doze şi mod de administrare Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menţionate anterior. Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei. III. Monitorizarea tratamentului - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici. – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică – paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. IV. Contraindicaţii Dapagliflozin este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale. Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Insuficienţă renală: Utilizarea Dapagliflozin nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu dapagliflozin şi apoi cel puţin o dată pe an înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi apoi periodic, în cazul unei funcţii renale apropiată de stadiul moderat al insuficienţei renale, de cel puţin 2-4 ori pe an. Dacă funcţia renală scade sub Clearance la Creatinina < 60 ml/min sau RFG < 60 ml/min/1,73 mp, tratamentul cu dapagliflozin trebuie întrerupt. Insuficienţa hepatică: Experienţa obţinută din studiile clinice efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică este limitată. VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 8. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 187 cod (A10BD10): DCI COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM + METFORMINUM), se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM + METFORMIN) (concentraţia 2,5 mg/1000 mg) I. Criterii de includere în tratamentul specific: Combinaţia (saxagliptina+metformin) este indicată la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic la cei inadecvat controlaţi cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care sunt deja trataţi cu combinaţia de saxagliptin şi metformin sub formă de comprimate separate. II. Doze şi mod de administrare Doza din combinaţia (saxagliptină+metformin) trebuie să asigure doza de saxagliptină 2,5 mg de două ori pe zi (o doză zilnică totală de 5 mg). III. Monitorizarea tratamentului - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică – paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4, cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică, insuficienţă renală moderată şi severă (clearance la creatinină< 60 ml/min), condiţii medicale acute cu potenţial de afectare a funcţiei renale (deshidratare, infecţie severă, şoc), suferinţă acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism, alăptare. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale: Combinaţia (saxagliptină+metformin) nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Pancreatită: După punerea pe piaţă a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacţii adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă. Insuficienţă renală: Deoarece metforminul este excretat renal, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate în mod regulat: cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală şi de cel puţin două până la patru ori pe an la pacienţii ce au concentraţii plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioară a normalului şi la pacienţii vârstnici. Este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu boală renală în stadiul terminal. VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 9. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 230 cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM, se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "DCI NIVOLUMABUM 1. Indicaţie: Melanomul malign I. Indicaţii: Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) la adulţi. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic ● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistică standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală ● Status de performanţă ECOG 0-2*) ● Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere)*) III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi ● Pacientă însărcinată sau care alăptează ● Tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) ● Prezenta unei afecţiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto- imun; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) ● Boală interstiţială pulmonară simptomatică*) ● Insuficienţă hepatică severă*) ● Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezenta, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) ● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)────────── *) Observaţie: pentru pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boală inflamatorie pulmonară pre- existentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatită cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absenţa după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot.────────── Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicaţia curentă (mai ales pentru pacienţii fără mutaţii la nivelul BRAF), nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC şi IV ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologica: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică, şi alţi parametrii în funcţie de decizia medicului curant Doze, tehnică administrare, valabilitate: Nivolumab în monoterapie: doza recomandată este de 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 60 de minute la fiecare 2 săptămâni. Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Grupe speciale de pacienţi: Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei: Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi. Doza necesara de metilprednisolon administrat intravenos este de 1-4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. Se va adaugă terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după iniţierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab. V. Monitorizarea tratamentului: ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar. ● Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupţia cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) şi greaţa (14%), creşterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creşterea valorii fosfatazei alcaline, creşterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). Reacţii adverse frecvente (intre 1% şi 10% incidenta): infecţii ale tractului respirator superior, reacţie la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, ameţeli, hipertensiune arterial, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipaţie, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creşterea valorii lipazei, creşterea valorii amilazei, neutropenie Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenta): reacţie anafilactică, hipersensibilitate, insuficienţă suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barre, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial şi abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstiţială, insuficienţă renală Efecte secundare (toxicitate) specifice - mediate imun Pneumonită mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doză de corticosteroid până la doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. Colită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doză de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. Hepatită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormon tiroidian, după cum este necesar. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală. În cazul insuficienţei suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia de substituţie fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcţiei glandelor suprarenale şi a concentraţiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu corticosteroid. În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei hipofizare şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală. În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituţiei cu insulină. Erupţii cutanate mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. În cazul erupţiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat, În cazul erupţiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupţiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre, hipopituitarism şi sindrom miastenic. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice, au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 - 12 săptămâni şi numai dacă exista o noua creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab. ● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 2. Indicaţie: Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung cancer) I. Indicaţii Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulţi. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic ● Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi ● Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiza atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): ● Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic ● Prezenta unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) ● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) ● Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) ● Insuficienţă hepatică severă*) ● Hepatita virală C sau B în antecedente (boală prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)────────── *) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boală inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatită cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.────────── IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urina, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametrii în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate ● Doza recomandată de nivolumab este de 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 60 de minute la fiecare 2 săptămâni. ● Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. ● Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. ● Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. ● Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. ● Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc V. Monitorizarea tratamentului ● Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc ● Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. ● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic. ● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 3. Indicaţie: Carcinomul renal avansat I. Indicaţii Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulţi. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile şi celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale) ● Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi ● Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiza atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): ● Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic ● Prezenta unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) ● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) ● Boală interstiţială pulmonară simptomatică*) ● Insuficienţă hepatică severă*) ● Hepatită virală C sau B în antecedente (boală prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*────────── *) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatită cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.────────── IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urina, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametrii în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate ● Doza recomandată de nivolumab este de 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 60 de minute la fiecare 2 săptămâni. ● Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (= 65 de ani). Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. ● Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. ● Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. ● Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. ● Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta(r)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc V. Monitorizarea tratamentului ● Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc ● Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. ● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic. ● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog." 10. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 241, se introduce un nou protocol, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 242 cod (B01AC24) DCI: TICAGRELOR cu următorul cuprins: "DCI: TICAGRELOR I. Indicaţii Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi cu sindrom coronarian acut trataţi prin proceduri intervenţionale percutane, numai după implantarea unei proteze endovasculare (stent) II. Criterii de includere a) Vârstă peste 18 ani; b) Pacienţi cu sindrom coronarian acut (angina instabilă, infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau infarct miocardic cu supradenivelare de ST (STEMI), trataţi prin proceduri intervenţionale percutane care s-au asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian). III. Contraindicaţii şi precauţii de administrare a) Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; b) Sângerare patologică activă; c) Antecedente de hemoragii intracraniene; d) Insuficienţă hepatică severă; e) Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, claritromicină, nefozodonă, ritonavir şi atazanavir), deoarece administrarea concomitentă poate determina creşterea marcată a expunerii la ticagrelor. IV. Durata tratamentului 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare, cu excepţia cazului în care întreruperea administrării este indicată clinic. V. Tratament După iniţierea cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două comprimate de 90 mg), tratamentul cu ticagrelor se continuă cu 90 mg de două ori pe zi. Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile. Pacienţii care utilizează ticagrelor trebuie să utilizeze zilnic şi AAS în doză mică, cu exceptia cazurilor în care exista contraindicaţii specifice ale AAS. VI. Monitorizare Tratamentul cu ticagrelor nu necesită monitorizare de laborator. VII. Prescriptori Iniţierea tratamentului se face de către medicii în specialitatea cardiologie, chirurgie cardiovasculară şi chirurgie vasculară. Continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti (cardiologi sau medicină internă) sau de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale." 11. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 242, se introduce un nou protocol, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 243 cod (L01XX45) DCI: CARFILZOMIBUM cu următorul cuprins: "DCI CARFILZOMIBUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: - Mielomul multiplu (MM) II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC - În combinaţie cu dexametazona, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puţin o linie terapeutică. III. CRITERII DE EXCLUDERE - hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – sarcină şi alăptarea IV. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE: DOZA DE ADMINISTRAT - se calculează pe suprafaţa corporală până la maxim 2,2 mp; – pacienţii cu o suprafaţă corporală mai mare de 2,2 mp vor primi doza calculată pentru 2,2 mp; nu se ajustează doza pentru modificări ale greutăţii mai mici sau egale cu 20%. Carfilzomibum în combinaţie cu dexametazona Un ciclul terapeutic are 28 zile. Carfilzomib: - PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână,pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28). – Se începe cu o doză de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este bine tolerat, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/mp (maxim =123mg) – În ciclurile 2-13 de tratament, se administrează 56 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu Dexametazona: - 20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului de 28 zile. – Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomibum. Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicităţi inacceptabile. Tratament complementar: - Profilaxie antivirală - pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster – Se recomandă profilaxia antitrombotică - după evaluarea riscurilor şi în funcţie de statusul pacientului – Hidratare şi monitorizare hidro-electrolitică ● Hidratare adecvată înaintea iniţierii tratamentului, în special la pacienţii cu risc crescut de sindrom de liza tumorală sau toxicitate renală. ● Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi cu 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât şi intravenos (250-500 ml de lichide adecvate înaintea fiecărei doze din ciclul 1) ● Se administrează suplimentar 250-500 ml de lichide intravenoase, după necesităţi, după administrarea carfilzomibului în ciclul 1. ● Hidratarea orală şi/sau intravenoasă trebuie continuată, în funcţie de necesităţi, în ciclurile subsecvente. ● Toţi pacienţii se monitorizează pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor administrate se ajustează în funcţie de existenta sau posibilitatea apariţiei insuficientei cardiace. ● Nivelele potasiului seric trebuiesc monitorizate lunar, sau mai frecvent în funcţie de: - datele clinice – nivelele măsurate înaintea începerii tratamentului – terapia concomitentă utilizată – comorbidităţi MODIFICĂRI DE DOZĂ. Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcţie de gradul reacţiilor adverse apărute pe parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice. Treptele de reducere a Carfilzomibum:
┌──────────────────┬─────────────┬───────────┬───────────┬─────────────┐
│ Regim │ Doza de │ Prima │ A doua │ A treia │
│ │ carfilzomib │ reducere │ reducere │ reducere │
│ │ │ de doza │ de doza │ de doza │
├──────────────────┼─────────────┼───────────┼───────────┼─────────────┤
│Carfilzomibum + │ │ │ │ │
│dexametazona │ 56 mg/mp │ 45 mg/mp │ 36 mg/mp │ 27 mg/mp^a │
└──────────────────┴─────────────┴───────────┴───────────┴─────────────┘
Durata perfuziei cu carfilzomibum rămâne neschimbată pe perioada reducerii dozei. a - Dacă simptomatologia nu se rezolvă, carfilzomibul se întrerupe. V. MONITORIZARE: ● la iniţierea terapiei şi periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului): - criteriile IMWG de evaluare a bolii – examen clinic – electrocardiograma; consult cardio-vascular (dacă se impune) – hemoleucograma completă – coagulograma – probe hepatice (transaminaze, bilirubina) – probe renale – electroliţi PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI: ● afecţiuni cardiace - pacienţii cu semne/simptome de insuficienta cardiacă cls III/IV NYHA, cu istoric recent de infarct miocardic (în ultimele 4 luni), şi pacienţii cu angina sau aritmii necontrolate trebuiesc evaluaţi cardiologic înaintea începerii tratamentului pentru optimizarea statusului (atenţie particulară pe tensiunea arterială şi managementul lichidelor); ulterior, trebuiesc trataţi cu grijă, rămânând sub strictă observaţie. – riscul de insuficienta cardiacă este mai mare la pacienţii peste 75 ani – se opreşte carfilzomibum în cazul evenimentelor adverse gr 3 şi 4 până la recuperare; se reia cu o doza redusă în funcţie de evaluarea risc/beneficiu ● nu se poate exclude prelungirea intervalului QT ● tromboembolismul venos - pacienţii cu risc sau cu antecedente trebuiesc atent monitorizaţi; tromboprofilaxie ● toxicitate hepatică şi renală - evaluare iniţială şi monitorizare ulterioară a probelor hepatice şi renală ● metode contraceptive pentru femeile la vârstă fertilă REACŢII ADVERSE: - toxicitate cardiacă: insuficienţă cardiacă; infarct miocardic; ischemie miocardică; hipertensiune arterială – toxicitate pulmonară: dispnee; hipertensiune pulmonară; infecţii – toxicitatea renală: insuficienţă renală acută – toxicitate hepatică – toxicitate hematologică: trombocitopenie şi hemoragii – evenimente tromboembolice venoase – sindrom de liza tumorală – reacţii alergice legate de perfuzie CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Definiţia răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel nr.1): Tabel nr. 1
┌───────────────────┬────────────────────────────────────────────────────────┐
│ Subcategorie de │ │
│ răspuns │ Criterii de răspuns │
├───────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤
│CR molecular │CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 │
├───────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤
│CR imunofenotipic │CR strict plus │
│ │Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul │
│ │MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de │
│ │celule medulare prin citometrie de flux multiparametric │
│ │(cu >4 culori) │
├───────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤
│CR strict (sCR) │CR conform definiţiei de mai jos plus │
│ │Raport normal al FLC şi │
│ │Absenţa PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau │
│ │citometrie de flux cu 2-4 culori │
├───────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤
│CR │Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi │
│ │urină şi │
│ │Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul │
│ │ţesuturilor moi şi ≤ 5% PC în MO │
├───────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤
│VGPR │Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, │
│ │dar nu prin electroforeza sau │
│ │Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de │
│ │protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore │
├───────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────┤
│PR │Reducere ≥ a proteinei M serice şi reducerea proteinei │
│ │M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în │
│ │24 ore. │
│ │Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile │
│ │este necesară o reducere ≥ 50% a diferenţei dintre │
│ │nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în locul │
│ │criteriilor care reflecta statusul proteinei M. │
│ │Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, │
│ │iar testul lanţurilor uşoare libere este nedecelabil, o │
│ │reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, │
│ │dacă procentul iniţial al PC din MO a fost ≥ 30%. │
│ │Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o │
│ │reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la │
│ │nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost iniţial │
│ │prezente. │
└───────────────────┴────────────────────────────────────────────────────────┘
PC=plasmocite; MO=măduva osoasă; CR=răspuns complet; VGPR=răspuns parţial foarte bun; PR=răspuns parţial; ASO-PCR=reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC=lanţuri uşoare libere. VI. PRESCRIPTORI - Medici specialişti hematologi – Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog." 12. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 243, se introduce un nou protocol, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 244 cod (A10BD08) DCI: COMBINAŢII (VILDAGLIPTIN+METFORMIN) cu următorul cuprins: "DCI COMBINAŢII (VILDAGLIPTIN+METFORMIN) I. Criterii de includere în tratamentul specific: Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienţii adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani) care: 1. nu pot obţine un control glicemic suficient la doza maxima tolerată de metformina administrata oral în monoterapie sau care sunt trataţi deja cu o asociere de vildagliptin şi metformina sub o forma de comprimate separate 2. în combinaţie cu o sulfoniluree (şi anume terapie în combinaţie tripla) ca terapie adjuvantă la regimul alimentar şi exerciţiile fizice la pacienţii controlaţi necorespunzător cu metformina şi o sulfoniluree. 3. în terapie în combinaţie tripla cu insulina ca terapie adjuvantă la regimul alimentar şi exerciţiile fizice pentru a îmbunătăţi controlul glicemic la pacienţii la care utilizarea insulinei în doza stabilă asociată cu metformina administrata în monoterapie nu asigura un control glicemic adecvat. II. Doze şi mod de administrare Adulţi cu funcţie renală normală (RFG ≥ 90 ml/min) Pentru tratamentul hiperglicemiei doza combinaţiei (Vildagliptin+Metformin) trebuie individualizată luând în considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea şi tolerabilitatea, fără a depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul poate fi iniţiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineaţa şi celălalt seara. – Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie: Doza iniţială de combinaţie (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată. – Pentru pacienţii care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin şi metformin sub formă de comprimate separate: Administrarea combinaţiei (Vildagliptin+Metformin) trebuie iniţiată cu doza de vildagliptin şi metformină deja administrată. – Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre metformină şi o sulfoniluree: Dozele de combinaţie (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală) şi o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când combinaţia (Vildagliptin+Metformin) se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. – Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre insulină şi doza maximă tolerată de metformină: Doza de combinaţie (Vildagliptin+Metformin)trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate. Grupurile speciale de pacienţi Vârstnici (≥ 65 ani) Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienţii în vârstă au tendinţa de a avea funcţia renală diminuată, pacienţilor în vârstă care utilizează combinaţia (Vildagliptin+Metformin) trebuie să li se monitorizeze periodic funcţia renală. Insuficienţă renală RFG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului cu medicamente care conţin metformină şi cel puţin anual după aceea. La pacienţii cu risc crescut de evoluţie ulterioară a insuficienţei renale şi la vârstnici, funcţia renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni. Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărţită în 2-3 doze pe zi. Înainte de a lua în considerare iniţierea tratamentului cu metformină la pacienţii cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluaţi factorii care pot creşte riscul de acidoză lactică. Dacă nu este disponibilă o concentraţie adecvată din combinaţia (Vildagliptin+Metformin), în locul combinaţiei în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.
┌─────────────┬───────────────────────────────────┬────────────────────────────┐
│ GFR ml/min │Metformină │Vildagliptină │
├─────────────┼───────────────────────────────────┼────────────────────────────┤
│60-89 │Doza maximă zilnică este de │Fără ajustarea dozei. Doza │
│ │3000 mg │maximă de 100 mg/zi │
│ │Poate fi avută în vedere reducerea │ │
│ │dozei în asociere cu diminuarea │ │
│ │funcţiei renale. │ │
├─────────────┼───────────────────────────────────┼────────────────────────────┤
│45-59 │Doza maximă zilnică este de │Doza zilnică maximă este de │
│ │2000 mg │50 mg. │
│ │Doza iniţială este de cel mult │ │
│ │jumătate din doza maximă. │ │
├─────────────┼───────────────────────────────────┤ │
│30-44 │Doza maximă zilnică este de │ │
│ │1000 mg. │ │
│ │Doza iniţială este de cel mult │ │
│ │jumătate din doza maximă. │ │
├─────────────┼───────────────────────────────────┤ │
│< 30 │Metformina este contraindicată │ │
└─────────────┴───────────────────────────────────┴────────────────────────────┘
Insuficienţă hepatică Combinaţia (Vildagliptin+Metformin nu trebuie utilizată la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pre-tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita superioară a valorii normale (LSVN) Copii şi adolescenţi Combinaţia (Vildagliptin+Metformin) nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei (Vildagliptin+Metformin) la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. III. Monitorizarea tratamentului - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici; – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică; – paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. IV. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi – Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică) – Precomă diabetică – Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) – Condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt: ● deshidratare, ● infecţie severă, ● şoc, ● administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate – Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este: ● insuficienţa cardiacă sau respiratorie, ● infarctul miocardic recent, ● şocul. – Insuficienţă hepatică – Intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism – Sarcină, Alăptare. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generalităţi Combinaţia vildagliptină+metformina nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină şi nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1. Acidoză lactică Acidoza lactică, o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcţiei renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcţiei renale şi creşte riscul de acidoză lactică. Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcţia renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele şi AINS) trebuie iniţiată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu metformină. Alţi factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficienţa hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit şi orice afecţiuni asociate cu hipoxie, precum şi utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică. Pacienţii şi/sau aparţinătorii sau rudele acestora trebuie informaţi în privinţa riscului de acidoză lactică. Administrarea de substanţe de contrast iodate Administrarea intravasculară de substanţe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanţa de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină şi creşterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia şi nu trebuie reluată decât la cel puţin 48 ore după procedură, cu condiţia ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă. Funcţia renală RFG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi periodic după aceea. Metformina este contraindicată la pacienţii cu RFG < 30 ml/min şi administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezenţa afecţiunilor care influenţează funcţia renală. Insuficienţă hepatică Pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3x LSVN nu trebuie trataţi cu combinaţia vildagliptină+metformină. Monitorizarea enzimelor hepatice Testele funcţiei hepatice(TFH ) trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu combinaţia vildagliptină+metformină pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu combinaţia vildagliptină+metformină funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după aceea. Pacienţii la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare sau la pacienţii care dezvoltă semne sugestive de disfuncţie hepatică, se întrerupe tratamentul. Boli cutanate Se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia. Pancreatită acută Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute. Intervenţii chirurgicale Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenţiei chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puţin 48 ore de la intervenţia chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală şi cu condiţia ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă. VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinaţia vildagliptină+metformină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VII. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi conduc la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. VIII. Prescriptori. Iniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi (medicină internă, medicină de familie) în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 13. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 244, se introduce un nou protocol, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 245 cod (N06BX13) DCI: IDEBENONUM cu următorul cuprins: "DCI IDEBENONUM I. INDICAŢII Neuropatia Optică Ereditară Leber - pentru pacienţii cu testul genetic confirmat pozitiv care prezintă semne şi simptome de boala Leber. II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT Idebenonum este indicat atunci când pacientul, la testarea genetică, prezintă o mutaţie punctuală la nivelul ADN-ului mitocondrial. În 90% din cazuri sunt incriminate cel puţin una dintre cele trei mutaţii majore (11778G>A, 3460G>A, 14484T>C) care pot determina apariţia semnelor clinice de boală, iar în 10% din cazuri pot apărea alte mutaţii minore, la nivelul ADN-ului mitocondrial. Pe lângă faptul că testul genetic trebuie să fie pozitiv, pacientul trebuie să prezinte minim unul din semnele sau simptomele caracteristice maladiei Leber (cu condiţia ca debutul simptomatologiei să fie sub 60 luni la momentul iniţierii terapiei): a. Apariţia nedureroasă, în general subacută/acută a scăderii acuităţii vizuale la nivel central/centrocaecal; b. Prezenta unui scotom central/centrocecal, fie unilateral (25% dintre pacienţi), fie bilateral, afectarea celuilalt ochi instalându-se, în general, într-un interval de 8-12 săptămâni de la afectarea primului ochi; c. Scăderea acuităţii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), în primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienţi); d. Alterarea percepţiei culorilor (discromatopsie), în special pe axa rosu-verde; e. Lipsa de răspuns la tratamentul cu glucocorticoizi după 15-30 zile de tratament; f. Apariţia unui pseudoedem la nivelul discului optic, afectarea celulelor ganglionare retiniene (RCG) şi a axonilor lor. III. CRITERII DE EXCLUDERE a. Pacienţii la care debutul simptomatologiei a avut loc în urma cu mai mult de 60 luni (5 ani). b. Pacienţii care suferă de alte neuropatii sau afecţiuni oculare degenerative care determina scăderea severă a acuităţii vizuale: nevrita optică, atrofia optică dominantă, neuropatie toxică sau nutriţională, glaucom. IV. METODE DE DIAGNOSTIC a. Anamneza amănunţită (mutaţiile LHON sunt transmise exclusiv pe linie maternă, fără contribuţie paternă; femeile au o şansă semnificativ mai mică de a dezvolta forma clinică a bolii Leber, respectiv de 10% dintre purtătoarele uneia dintre mutaţiile genetice antemenţionate, în timp ce bărbaţii au o posibilitate de 5 ori mai mare de a dezvolta o forma clinică a bolii, în special în intervalul de vârstă 15-35 ani; manifestările clinice ale bolii Leber pot fi declanşate de triggeri precum fumatul, expunerea la fum casnic sau industrial, avitaminoza B, tuberculostatice, stres fizic şi emoţional) b. Testarea acuităţii vizuale - scăderea acuităţii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), în primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienţi). c. Câmpul vizual - scotom central sau centrocecal; d. Examenul fundului de ochi - în faza acută pot apărea tortuozităţi vasculare şi inflamaţia (fără extravazare) fibrelor nervoase retiniene; hiperemia discului optic; telangiectazii peripapilare; inflamaţia, urmată de atrofia fibrelor nervoase retiniene, cu evoluţie caracteristică inferior-temporală spre inferior-nazală; e. Testul genetic (standardul de aur în diagnosticul maladiei Leber) - testarea genetică pozitivă prin apariţia unei mutaţii punctuale la nivelul ADN-ului mitocondrial (în 90% din cazuri sunt prezente mutaţiile majore, 11778G>A, 3460G > A, 14484T > C, iar în 10% din cazuri alte mutaţii minore). V. TRATAMENT a. Doze: Idebenona se administrează oral, doza zilnică recomandată fiind de 900 mg idebenonum pe zi - 300 mg x3/zi. b. Monitorizarea tratamentului: se face la 3 luni în primele 6 luni de tratament. Monitorizarea consta în examinarea acuităţii vizuale, a câmpului vizual şi a percepţiei culorilor. Monitorizarea tratamentului este necesară pentru: - determinarea răspunsului la tratament prin monitorizarea debutului ameliorării acuităţii vizuale; – evaluarea continuării ameliorării acuităţii vizuale (creşterea numărului de rânduri pe care pacientul e capabil să le citească între două evaluări succesive), – confirmarea stabilizării bolii prin obţinerea aceloraşi rezultate între două evaluări succesive. În situaţia în care, după primele 6 luni de tratament, se confirma răspunsul terapeutic, monitorizarea se continuă o dată la 6 luni. c. Contraindicaţii: hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii săi. d. Reacţii adverse: Idebenonum are o bună tolerabilitate, majoritatea efectelor secundare (tuse, nasofaringite, dureri de spate) fiind uşoare sau moderate ca intensitate (care nu necesită, în general, întreruperea tratamentului). De asemenea, nu s-au semnalat cazuri de supradoză. VI. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE. În vederea evaluării răspunsului la tratament se utilizează următoarele criterii: - recuperarea clinică relevantă (RCR) care presupune îmbunătăţirea acuităţii vizuale cu cel puţin 10 litere (2 rânduri pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienţii care au AV logMAR 1.0 sau sub, dar încă pot distinge ultimul rând de caractere, sau 5 litere (primul rând pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienţii care se aflau în imposibilitatea de a distinge cel mai mare rând de caractere; – stabilizare clinică relevantă (SCR) este un parametru important mai ales pentru cei care au fost diagnosticaţi precoce şi care au încă o vedere reziduală bună (în momentul iniţierii tratamentului) şi constă în menţinerea vederii la acest nivel (acuitate vizuală sub logMAR 1.0). VII. CRITERII DE CONTINUARE A TRATAMENTULUI a) Dacă la evaluarea de la 6 luni de la iniţierea tratamentului: - faţă de evaluarea anterioară, se constata ameliorarea acuităţii vizuale prin creşterea numărului de rânduri pe care pacientul e capabil să le citească – sau faţă de momentul iniţierii tratamentului, RCR confirma răspunsul terapeutic tratamentul se continua până la 12 luni când medicul de specialitate oftalmologie va face o nouă evaluare clinică. b) Dacă la evaluarea de 12 luni de tratament nu se observă nici un răspuns favorabil sau pacientul s-a stabilizat şi se află într-o fază de platou de la evaluarea anterioară (în termeni de recuperare a acuităţii vizuale), terapia se opreşte, pentru că este foarte puţin probabil ca pacientul să mai prezinte rezultate în termeni de recuperare clinică a acuităţii vizuale. c) Dacă la evaluarea de 12 luni de tratament se observa răspuns favorabil în termeni de recuperare a acuităţii vizuale faţă de evaluarea de la 6 luni, tratamentul trebuie continuat până la 18 luni, când medicul de specialitate oftalmologie va face o noua evaluare clinică. d) Dacă la evaluarea de la 18 luni pacientul s-a stabilizat şi se afla într-o faza de platou de la evaluarea de la 12 luni (în termeni de recuperare a acuităţii vizuale), se opreşte tratamentul. e) Dacă la evaluarea de la 18 luni de tratament pacientul continua să obţină rezultate în termeni de recuperare a acuităţii vizuale faţă de evaluarea de la 12 luni, tratamentul se continuă, fără a se depăşi însă perioada totală de tratament de 24 luni. VIII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI. a. Absenţa răspunsului clinic - dacă nu există nici un răspuns în termeni de recuperare a acuităţii vizuale în primele 6 luni de la iniţierea terapiei sau la 12 luni de la iniţierea terapiei, pacientul poate fi declarat nonrespondent, iar tratamentul trebuie întrerupt. b. Dacă între două evaluări succesive nu se mai observă nici un beneficiu în termeni de recuperare a acuităţii vizuale (pacientul intră într-o fază de platou a recuperării acuităţii vizuale), tratamentul trebuie oprit. c. Manifestarea unei hipersensibilităţi la idebenona sau la oricare dintre excipienţi. IX. PRESCRIPTORI. Medici din specialitatea de oftalmologie." 14. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 245, se introduce un nou protocol, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 246 cod (A10BD21) DCI: COMBINAŢII (SAXAGLIPTIN+DAPAGLIFLOZINUM) cu următorul cuprins: "DCI: COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM + DAPAGLIFLOZINUM (concentraţia 5 mg/10 mg) I. Criterii de includere în tratamentul specific Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin într-un singur comprimat este indicat la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, cu diabet zaharat de tip 2: - pentru îmbunătăţirea controlului glicemic atunci când metformin şi/sau sulfoniluree (SU) şi unul din monocomponentele combinaţiei (gliptin sau dapagliflozin) nu asigură un control adecvat al glicemiei, - atunci când sunt deja trataţi cu combinaţia liberă de dapagliflozin şi saxagliptin. II. Doze şi mod de administrare Doza recomandată este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi. Atunci când este utilizat în asociere cu un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei. III. Monitorizarea tratamentului - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici. – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică – paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. IV. Contraindicaţii Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin într-un singur comprimat este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi sau antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale. Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Pancreatită acută: Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute; Monitorizarea funcţiei renale Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcţia renală. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, după cum urmează: ● Înainte de iniţierea acestui medicament şi apoi cel puţin o dată pe an ● Înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi ulterior periodic. ● În cazul pacienţilor cu funcţie renală redusă aproape de insuficienţă renală moderată, cel puţin de 2-4 ori pe an. Tratamentul cu această combinaţie- saxagliptin şi dapagliflozin, trebuie întrerupt dacă funcţia renală scade sub CrCl < 60 ml/min sau RFGe < 60 ml/min/1,73 mp. Utilizarea la pacienţi cu risc de depleţie volemică, hipotensiune arterială şi/sau dezechilibre electrolitice Din cauza mecanismului de acţiune al dapagliflozin, combinaţia- saxagliptin şi dapagliflozin, creşte diureza, efect asociat cu o reducere modestă a tensiunii arteriale Nu se recomandă utilizarea acestui medicament la pacienţi cu risc de depleţie volemică (de exemplu, în tratament cu diuretice de ansă) sau care prezintă depleţie volemică, de exemplu, din cauza unei afecţiuni acute (cum sunt afecţiuni acute gastrointestinale cu greaţă, vărsături sau diaree). Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică Combinaţia - saxagliptin şi dapagliflozin poate fi utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie evaluaţi înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă Cetoacidoza diabetică Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri ameninţătoare de viaţă, au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţii aflaţi în timpul tratamentul cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Pacienţii trebuie evaluaţi imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome, indiferent de concentraţia glucozei în sânge. VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." ------ 
