────────── Conţinută de ORDINUL nr. 854/562/2019, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 483 din 13 iunie 2019────────── 1. După poziţia 267 se introduce o nouă poziţie, poziţia 268, cu următorul cuprins: "
┌───┬─────┬───────────┬───┬────────────┐
│NR.│ANEXĂ│COD │TIP│DENUMIRE │
│ │ │PROTOCOL │ │ │
├───┼─────┼───────────┼───┼────────────┤
│1. │268 │L01XE12 │DCI│VANDETANIBUM│
└───┴─────┴───────────┴───┴────────────┘
" 2. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 8 cod (A008E): DCI IMIGLUCERASUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: IMIGLUCERASUM Boala Gaucher este o boală monogenică autosomală recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-glucocerebrozidază), deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanţe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase. Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) şi retard de creştere, dacă debutul clinic survine în copilărie. Boala Gaucher are 3 forme: 1. tip 1; 2. tip 2 (forma acută neuronopată); 3. tip 3 (forma cronică neuronopată). Pacienţii cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calităţii vieţii, abilităţile sociale şi fizice putând fi grav afectate. La pacienţii cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menţionat se adaugă semne şi simptome care indică suferinţa neurologică cu debut la sugar şi evoluţie infaustă (tipul 2 ) sau sugar-adult (tipul 3). Diagnosticul specific se stabileşte pe baza următoarelor criterii: - valoare scăzută a (3 glucocerebrozidazei < 15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic) – prezenţa unor mutaţii specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizata 1q21)- diagnostic molecular. Tratamentul specific bolii Gaucher este tratamentul de substituţie enzimatică (TSE) şi cel de reducere a substratului (TRS). Tratamentul cu Imiglucerasum este un tratament specific de substituţie enzimatică. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT Sunt eligibili pentru includerea în tratament de substituţie enzimatică cu Imiglucerasum numai pacienţii cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher. Criteriile de includere în tratament sunt următoarele: I. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru pacienţii sub 18 ani - prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii: 1. Retard de creştere 2. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic 3. Citopenie severă: a. Hb < 10g/dl (datorată bolii Gaucher) b. Trombocite < 60.000/mmc sau c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie 4. Boală osoasă: a) simptomatică: episoade recurente de dureri osoase, crize osoase, fracturi patologice; b) modificări specifice la RMN osos infiltrare medulară, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroza avasculară; c) scăderea densităţii minerale osoase: osteopenie, osteoporoză 5. Agravare progresivă cel puţin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferinţe nu ating valorile menţionate mai sus) 6. Prezenţa formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existenţa în fratrie a unui pacient cu această formă de boală II. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru adulţi - prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii: 1. Creştere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte 2. Citopenie severă: a. Hb < 9g/dl (datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze) b. Trombocite < 60.000/mmc sau c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie 3. Boală osoasă activă definită prin: a) episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase; b) modificări specifice la RMN osos: infiltrare medulară, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroza avasculară; c) scăderea densităţii minerale osoase: osteopenie, osteoporoză 4. Agravare progresivă cel puţin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferinţe nu ating valorile menţionate mai sus) III. Pacienţii cu boala Gaucher tip 1 care au urmat anterior tratament cu Velaglucerase Alfa, la care nu s-a înregistrat un răspuns adecvat după 6 luni de tratament cu doza de 60 Ul/kilocorp la fiecare 2 săptămâni, conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE CU IMIGLUCERASUM A PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER Tratamentul cu Imiglucerasum se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, de obicei în doză de 30-60 U/kgcorp, în funcţie de severitate, pentru tipul 1 de boală Gaucher şi 60-80 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher. Tratamentul de substituţie enzimatică este necesar toată viaţa. C. MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER În monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective*: * Internaţional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014 1. Anemia*: - hemoglobina trebuie să crească după 1 - 2 ani de TSE la: ≥ 11 g/dl (la femei şi copii); ≥ 12 g/dl (la bărbaţi) 2. Trombocitopenia*: - fără sindrom hemoragipar spontan; – trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE: de cel puţin 1,5 ori (la pacienţii nesplenectomizaţi); la valori normale (la pacienţii splenectomizaţi) 3. Hepatomegalia* - obţinerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN^1 ^1) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100 – reducerea volumului hepatic cu: 20-30% (după 1-2 ani de TSE) 30-40% (după 3-5 ani de TSE) 4. Splenomegalia* - obţinerea unui volum splenic ≤ 2-8xN^2 ^2) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 – reducerea volumului splenic cu: 30-50% (după primul an de TSE) 50-60% (după 2-5 ani de TSE) 5. Dureri osoase* - absente după 1-2 ani de tratament 6. Crize osoase* - absente 7. Ameliorare netă a calităţii vieţii 8. La copil/adolescent: - normalizarea ritmului de creştere – pubertate normală Recomandări pentru evaluarea pacienţilor cu boala Gaucher tip 1: - la stabilirea diagnosticului ............... tabel I – în cursul monitorizării .................... tabel II Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienţilor cu boala Gaucher tip 3 ................... tabel III D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENŢILOR DIN TRATAMENT: 1. Lipsă de complianţă la tratament; 2. Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/excepţionale): prurit şi/sau urticarie (raportate la 2,5% dintre pacienţi), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepţional); în acest caz, se indică evaluarea pacientului în vederea trecerii la terapia specifică de reducere a substratului TRS). Recomandări pentru monitorizarea pacienţilor cu Boala Gaucher Tip I Tabelul I Evaluare la stabilirea diagnosticului
┌───────────────┬────────────────┬───────────┬─────────────────┬────────────┐
│ │Evaluarea │Evaluarea │Ex. Cardio- │Calitatea │
│Ex. Bioumorale │organomegaliei**│bolii │Pulmonare │Vieţii │
│ │ │osoase │ │ │
├───────────────┼────────────────┼───────────┼─────────────────┼────────────┤
│- │ │ │ │ │
│Hemoleucogramă:│ │ │ │ │
│Hemoglobina Nr.│ │ │ │ │
│Trombocite │ │ │ │ │
│Leucocite - │ │ │ │ │
│Markeri │ │ │ │ │
│Biochimici* │ │ │ │ │
│Chitotriozidaza│ │ │ │ │
│(sau: lyso │ │ │ │ │
│GL-1; CCL18; │ │1. IRM*** │ │ │
│etc^1) ACE │ │(secţiuni │ │ │
│Fosfataza acida│ │coronale; │ │ │
│tartrat │ │T1 şi T2) a│ │ │
│rezistenta - │ │întregului │ │ │
│Analiza │ │femur │ │ │
│mutaţiilor - │ │(bilateral)│ │ │
│Teste hepatice │ │2. Rgr. - │ │SF-36 Health│
│AST/ALT │ │femur (AP- │ │Survey │
│bilirubină │ │bilateral) │1. ECG 2. Rgr. │(Raportarea │
│(directă şi │ │- coloana │toracic │pacientului │
│indirectă) │1. Volumul │vertebrală │3.Ecocardiografie│- nivel de │
│gamma GT │splinei (IRM/CT │(LL) - pumn│(Gradientul la │sănătate la │
│colinesteraza │volumetric) 2. │şi mană │nivel de │nivel │
│timp de │Volumul hepatic │pentru │tricuspida- │funcţional │
│protrombină │(IRM/CT │vârsta │PSDV-) pentru │şi stare de │
│proteine totale│volumetric) │osoasă │pacienţi cu │bine) │
│albumina - │ │(pentru │vârsta mai mare │Somatometrie│
│Evaluări │ │pacienţi cu│de 18 ani. │- talia(cm)/│
│metabolice: │ │vârsta de │ │STS │
│Colesterol (T, │ │sau sub 14 │ │-greutatea │
│HDL, LDL) │ │ani) 3. │ │(kg)/IMC │
│Glicemie; HbA1C│ │DEXA (de │ │ │
│Calciu;Fosfor; │ │coloană │ │ │
│Fosfataza │ │lombară şi │ │ │
│alcalină; │ │de col │ │ │
│Sideremia; │ │femural │ │ │
│feritina - │ │bilateral) │ │ │
│Evaluari │ │ │ │ │
│imunologice: │ │ │ │ │
│Imunoglobuline │ │ │ │ │
│cantitativ - │ │ │ │ │
│Teste │ │ │ │ │
│opţionale: │ │ │ │ │
│capacitate │ │ │ │ │
│totală de │ │ │ │ │
│legare a Fe Vit│ │ │ │ │
│B12 │ │ │ │ │
└───────────────┴────────────────┴───────────┴─────────────────┴────────────┘
^1 markeri sensibili ai activităţii bolii * unul dintre cele trei teste ** organomegalia se va exprima atât în cmc cât şi în multiplu faţă de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 *** IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice. Tabelul II Evaluare în cursul monitorizării
┌─────────────────┬───────────────┬────────────────┐
│ │Pacienţi fără │Pacienţi cu │
│ │terapie de │terapie de │
│ │substituţie │substituţie │
│ │enzimatică │enzimatică │
│ ├───────┬───────┼───────┬────────┤
│ │La │La │La │La │
│ │fiecare│fiecare│fiecare│fiecare │
│ │12 luni│12-24 │6 luni │12-24 │
│ │ │luni │ │luni │
├─────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│Hemoleucogramă │ │ │ │ │
├─────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│Hb │X │ │X │X │
├─────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│Nr. trombocite │X │ │X │X │
├─────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│Markeri │ │ │ │ │
│biochimici │ │ │ │ │
│Chitotriozidaza │ │ │ │X │
│(sau: lyso GL-1; │X │ │ │(oricare│
│CCL18; etc^1) ACE│ │ │ │din │
│Fosfataza acida │ │ │ │teste) │
│tartrat │ │ │ │ │
│rezistenta │ │ │ │ │
├─────────────────┼───────┴───────┴───────┴────────┤
│Evaluarea │ │
│organomegaliei* │ │
├─────────────────┼───────┬───────┬───────┬────────┤
│Volumul Splenic │ │ │ │ │
│(IRM/CT │ │X │ │X │
│volumetric) │ │ │ │ │
├─────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│Volumul Hepatic │ │ │ │ │
│(IRM /CT │ │X │ │X │
│volumetric) │ │ │ │ │
├─────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│Evaluarea bolii │ │ │ │ │
│osoase │ │ │ │ │
├─────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│1. IRM ** │ │ │ │ │
│(sectiuni │ │ │ │ │
│coronale; T1 şi │ │X │ │X │
│T2) a întregului │ │ │ │ │
│femur (bilateral)│ │ │ │ │
├─────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│2. Rgr.: - femur │ │ │ │ │
│(AP- bilateral) -│ │ │ │ │
│coloana │ │ │ │ │
│vertebrală (LL) -│X │X X │ │X X X │
│pumn şi mână │ │ │ │ │
│(pentru pacienţi │ │ │ │ │
│cu vârsta egală │ │ │ │ │
│sau sub 18 ani) │ │ │ │ │
├─────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│3. DEXA (de │ │ │ │ │
│coloană lombară │ │X │ │X │
│şi de col │ │ │ │ │
│femural) │ │ │ │ │
├─────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│5.Ecocardiografie│ │ │ │ │
│inclusiv │ │ │ │X │
│măsurarea PSDV │ │ │ │ │
├─────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│Teste │X │ │X │ │
│bio-umorale*** │ │ │ │ │
├─────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│Calitatea vieţii │ │X │ │X │
├─────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│SF-36 Health │ │ │ │ │
│Survey (sănătate │ │ │ │ │
│la nivel │X │ │ │X │
│funcţional şi │ │ │ │ │
│stare de bine) │ │ │ │ │
├─────────────────┼───────┼───────┼───────┼────────┤
│Somatometrie │X │ │X │ │
└─────────────────┴───────┴───────┴───────┴────────┘
^1 markeri sensibili ai activităţii bolii * organomegalia se va exprima atât în cmc cât şi în multiplu faţă de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului )x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 ** IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice. *** A se vedea în tabelul I Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienţilor cu Boală Gaucher tip III Tabelul III
┌───────────────┬─────────┬───────────────┬───────────────┐
│ │Toţi │Pacienţi FĂRĂ │Pacienţi CU │
│ │pacienţii│terapie │terapie │
│ │ │enzimatică │enzimatică │
├───────────────┼─────────┼───────┬───────┼───────┬───────┤
│ │ │La │La │La │La │
│ │La debut │fiecare│fiecare│fiecare│fiecare│
│ │ │6 luni │12 luni│6 luni │12 luni│
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Antecedente │ │ │ │ │ │
│personale │ │ │ │ │ │
│neurologice │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Semne şi │ │ │ │ │ │
│simptome │ │ │ │ │ │
│neurologice: │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Examenul │ │ │ │ │ │
│Nervilor │ │ │ │ │ │
│Cranieni │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Mişcări oculare│ │ │ │ │ │
│rapide (sacade │ │ │ │ │ │
│orizontale) │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Nistagmus │X │X │ │X │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Strabism │X │X │ │X │ │
│convergent │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Urmărirea lentă│X │X │ │X │ │
│a unui obiect │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Vorbirea │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Disartrie │X │X │ │X │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Alimentaţie │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Tulb de │X │X │ │X │ │
│masticaţie │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Tulb. de │X │X │ │X │ │
│deglutiţie │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Stridor │X │X │ │X │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Postura capului│ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Retroflexie │X │X │ │X │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Evaluare │ │ │ │ │ │
│motorie │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Mioclonii │X │X │ │X │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│motricitate │ │ │ │ │ │
│fină │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Prehensiune │ │ │ │ │ │
│Index-Mediu │X │X │ │X │ │
│(vârsta sub 2 │ │ │ │ │ │
│ani) │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Atingeri rapide│X │X │ │X │ │
│fine │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Motricitate │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Slăbiciune │X │X │ │X │ │
│musculară │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Spasticitate │X │X │ │X │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Tremor in │ │ │ │ │ │
│repaos şi la │X │X │ │X │ │
│întindere │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Manif. │X │X │ │X │ │
│extrapiramidale│ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Ataxie │X │X │ │X │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Reflexe │X │X │ │X │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Convulsii │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Tip, Frecvenţă,│X │X │ │X │ │
│Medicaţie │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Teste │ │ │ │ │ │
│Neurologice │ │ │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│EEG │X │ │X │ │X │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Audiogramă │X │ │X │ │X │
├───────────────┼─────────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│Potenţiale │ │ │ │ │ │
│auditive │X │ │X │ │X │
│evocate │ │ │ │ │ │
└───────────────┴─────────┴───────┴───────┴───────┴───────┘
Prescriptori: iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică şi pediatrie NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului şi cel puţin o data pe an în Centrul Regional de Genetica Medicală din Cluj pentru copii şi în Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulţi." 3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23 cod (A028E): DCI EXENATIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: EXENATIDUM I. Criterii de includere în tratamentul specific: Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienţi adulţi, cu vârsta de 18 ani şi peste, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv cu insulină bazală când terapia folosită, împreună cu dietă şi exerciţiu fizic nu asigură un control glicemic adecvat. 1. în terapia dublă în asociere cu: a. - metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată în monoterapie sau în asociere (valoarea HbA1c > 7%) b. - un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţa la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni (valoarea HbA1c > 7%). 2. în terapia triplă: a. - la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, dapagliflozin, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%. 3. Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin şi/sau pioglitazonă la adulţii peste 18 ani, la care nu s-a obţinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente. II. Doze şi mod de administrare Tratamentul cu EXANATIDUM poate fi iniţiat: - Cu 5 μg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puţin o lună, pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 μg BID pentru forma cu administrare zilnică pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemic. – sau, în funcţie de profilul pacientului, medicul poate opta pentru forma cu eliberare prelungită de 2 mg cu administrare săptămânală. EXANATIDUM se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult). EXANATIDUM nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată. Există şi varianta cu administrare săptămânală/eliberare prelungită a 2mg de exenatidă. Administrarea se face în aceeaşi zi din săptămână de fiecare dată. Fiecare doză trebuie administrată ca injecţie subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a braţului. III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Monitorizarea tratamentului: a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică sau reacţii la locul administrării, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic, prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c). 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun. IV. Contraindicaţii 1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 2. EXANATIDUM nu trebuie utilizată la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. V. Precauţii 1. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creşterea dozei de la 5 μg la 10 μg trebuie aplicată conservator. EXANATIDUM nu este recomandată la pacienţii cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) 2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM 3. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani. 4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXANATIDUM la femeile gravide 5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exanatidum la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparaţie cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exanatidum se adaugă în terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru că reduce riscul de hipoglicemie. 6. Doza de EXANATIDUM nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcţie de glicemia automonitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor. 7. EXANATIDUM nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienţei celulelor beta. 8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXANATIDUM nu este recomandată. VI. Reacţii adverse Tulburări gastro-intestinale: Reacţia adversă cea mai frecvent raportată a fost greaţa. Odată cu continuarea tratamentului, frecvenţa şi severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienţilor. Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDUM. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZĂ MULTIPLĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZA MULTIPLĂ Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de maximă activitate socio-profesională, având deci implicaţii socio-economice semnificative dar şi determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor pacienţi. Singurul tratament modificator al evoluţiei bolii eficient deocamdată aprobat la pacienţii diagnosticaţi cu scleroză multiplă, pe plan intern şi internaţional, este cel imunomodulator, pentru: sindromul clinic izolat (CIS) forma cu recurenţe şi remisiuni şi în stadiile iniţiale ale formei secundar progresive, precum şi pentru recurenţele care pot să apară în formele progresive de boală. Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidării severe (fizice şi mentale) la pacienţii cu scleroză multiplă întrucât în această afecţiune nu se cunoaşte în prezent un tratament curativ. Studiile cost-eficienţă au evidenţiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic, de preferat în stadiul de "sindrom clinic izolat" (CIS) (cel puţin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m. cât şi s.c. - şi pentru glatiramer acetat), cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluţiei bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se iniţiază în formele mai avansate de boală. Criteriile de includere a pacienţilor cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator ● Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor Mc Donald 2010), forma recurent-remisivă, forma recurent remisia cu boala activă sau formă secundar progresivă ● Sindromul clinic izolat (CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic) Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul imunomodulator sau contraindicaţii ale acestuia: ● Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM ● SM forma primar-progresivă ● Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate: o tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă^(1) ^(1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat sau teriflunomidă, sau natalizumab o afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţă renală severă, alte afecţiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecţie HIV ● Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare ● Contraindicaţii determinate de condiţii fiziologice^(2): ^(2) În situaţii speciale, în care se consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg ar putea fi administrat pe parcursul sarcinii şi alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală o sarcina în evoluţie o alăptarea ● Imobilizare definitivă la pat (EDSS >= 8) ● Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul ● Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator Medicul curant poate alege ca prima soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinica de SM şi complianţa pacientului, următoarele medicamentele de linia I : Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele doua forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Glatiramer acetat, Teriflunomidum, Alemtuzumabur sau în situaţii particulare (forme de boală foarte active conform criteriilor clinice şi IRM) Natalizumab. Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face prin: - examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) – evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) – evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice – examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice indicaţia) Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat. La pacienţii trataţi, cu evoluţie favorabilă stabilă şi fără reacţii adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii. Întreruperea temporară a tratamentului În condiţiile unei sarcini programate, este necesara întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacocineticii fiecărei molecule. Interferonul beta (toate formele) şi glatiramerul acetat (GA), pot fi administrate până înainte cu câteva săptămâni de momentul concepţiei sau în unele cazuri chiar până în momentul concepţiei; Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienţii cu Teriflunomidum este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramina sau cărbune activ, cel puţin cu două luni înainte de concepţie (v. protocolul specific, elaborat de către Comisia consultativă de Neurologie a Ministerului Sănătăţii). În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat. Eşecul tratamentului imunomodulator constă în: ● pacientul continuă să aibă aceeaşi frecvenţă a recăderilor, ca înainte de iniţierea terapiei actuale; ● persistenţa activităţii bolii pe imagistica IRM; ● agravare a dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (clinic şi/sau imagistic - IRM) sub tratament; ● agravarea treptată a dizabilităţii fără apariţia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate; ● progresia continuă a dizabilităţii timp de un an, în absenţa puseelor şi semnelor IRM care nu răspund la nici o medicaţie imunomodulatoare; ● reacţii adverse severe. În caz de eşec a tratamentului imunomodulator se iau în considerare: ● întreruperea tratamentului imunomodulator ● schimbarea medicamentului imunomodulator ● schimbarea cu un medicament de linia a II a (alemtuzumab) în următoarele situaţii: o sub tratament pacientul face cel puţin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral şi spinal evidenţiază cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puţin 1 leziune hipercaptantă într-un an o boala are o progresie continuă sub tratament de linia I ● schimbarea cu un medicament de linia a II a (alemtuzumab) în următoarele condiţii: o Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boala (TMR), prezentând cel puţin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puţin 1 puseu sub medicaţie la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) şi cel puţin nouă (9) leziuni T2- hiperintense sau cel puţin o leziune gadolinium pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă. ● asocierea altor medicamente simptomatice ● asocierea corticoterapiei de scurtă durată ● administrarea unui medicament imunosupresor Clase de medicamente Interferon beta 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicaţii, doze şi mod de administrare) Indicaţii la iniţierea terapiei: ● formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0-5,5 ● sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2010) ● formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5 Doze şi mod de administrare: 8 milioane Ul/doza, 1 dată la 2 zile, subcutanat Interferon beta 1a cu administrare intramusculară Indicaţii la iniţierea terapiei: ● formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0-5,5 ● sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2010) Doze şi mod de administrare: 30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular Observaţii: prezintă uneori avantajul unei mai bune compliante datorită frecvenţei mai rare de administrare, ceea ce îl recomandă în special în formele de început ale bolii la pacienţii foarte tineri. Interferon beta 1a cu administrare subcutanată Indicaţii la iniţierea terapiei: ● formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0-5,5 ● sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală ● recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluţie progresivă Doze şi mod de administrare: ● 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat. ● la pacienţii între 12 şi 18 ani, se va administra doar în doză de 22 micrograme s.c. de 3 ori pe săptămână Glatiramer acetat Indicaţii la iniţierea terapiei: ● formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0-5,5 ● sindromul clinic izolat Doze şi mod de administrare (cu aceleaşi indicaţii pentru ambele forme, în funcţie de preferinţa şi toleranţa pacientului): ● 20 mg/doză, o dată pe zi,subcutanat ● 40 mg/doză, cu adminstrare s.c. 3 doze/săptămână. Ambele doze sunt utile deoarece unii pacienţi preferă doza de 20 mg datorită efectelor adverse mai reduse, în timp ce doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare. Observaţii: ● Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat şi pentru pacienţii care sunt sub tratament cu interferon-beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din diferite motive biologice şi medicale. ● Se poate recomanda acest medicament preferenţial la pacienţii la care există semne clinice şi imagistice de pierdere axonală şi atrofie cerebrală secundară deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare. Teriflunomidum Indicaţii la iniţierea terapiei: scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0-5,5 Doza şi mod de administrare: 14 mg/doză, o dată pe zi, oral Observaţii: ● Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratarontul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum ● Precauţie atunci când efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum (Aubagio), datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele: ● alternativ se administrează pulbere de cărbune activat 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile ● se vor verifica concentraţiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile şi se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentraţie plasmatică mai mică de 0,02 mg/l şi momentul concepţiei Natalizumab Indicaţii la iniţierea terapiei: ● medicament de linia a II-a pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi şi remisiuni la care unul dintre medicamentele de linia I (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de gadolinium la IRM craniană sau cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) şi nu la scorul EDSS. ● poate fi folosit ca tratament imunomodulator de primă linie în formele recurent remisive cu evoluţie rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni evidenţiate cu gadolinium la IRM craniană sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent). Doze şi mod de administrare: 300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durata de 1 oră Observaţii: ● excluderea leucoencefalopatiei multilocale progresive la iniţierea tratamentului ● monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului: - leucoencefalopatie multifocală progresivă – infecţii în special cu germeni condiţionat patogeni – insuficienţă hepatică – reacţii de hipersensibilitate Alemtuzumabum Indicaţii la iniţierea terapiei: Pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice şi/sau imagistice, respectiv: 1. Pacienţi, netrataţi anterior (naivi), cu cel puţin două recăderi invalidante în ultimul an (cel puţin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puţin un puseu în ultimile 12 luni) şi cu cel puţin o leziune IRM gadolinium - pozitivă sau creşterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent. 2. Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puţin un puseu în anul precedent(cel puţin un puseu sub medicaţie la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală în timpul tratamentului (cel puţin un puseu sub medicaţie la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) şi cel puţin nouă (9) leziuni T2- hiperintense sau cel puţin o leziune gadolinium pozitivă la examenul IRM. Doze şi mod de administrare: Pacienţilor trataţi cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze Cardul de avertizare a pacientului şi Ghidul pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu acest medicament. Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranţei la pacienţi, de la iniţierea tratamentului şi până la 48 de luni după ultima perfuzie. Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri iniţiale de tratament şi a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar. Terapia iniţială cu 2 cicluri de tratament: ● Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doză totală de 60 mg) ● Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament. Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar: ● Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienţii cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. Observaţii - pacienţii eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicaţie înaintea administrării şi tratament profilactic (vezi anexa nr. 1) – la pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab. – Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale unei afecţiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi anexa nr. 1): IV. Prescriptori: medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice- scleroză multiplă. ANEXA 1 Alemtuzumab- criterii de selecţie, pregătire, administrare şi monitorizare a tratamentului
┌─────────────────────────────┬───────────────────────────┐
│ │Calendar │
│Înainte de iniţierea ├───────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu alemtuzumab │ │Cu 6 │Cu 2 │
│ │Iniţial│săptămâni│săptămâni│
│ │ │inainte │inainte │
├──────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │• Pacienţii │ │ │ │
│ │trebuie evaluaţi │ │ │ │
│ │atât pentru │ │ │ │
│ │infecţia │ │ │ │
│ │tuberculoasă │ │ │ │
│ │activă, cât şi │ │ │ │
│ │pentru infecţia │ │ │ │
│ │inactivă │ │ │ │
│ │(latentă), conform│ │ │ │
│ │ghidurilor locale.│ │ │ │
│ │• Trebuie avută în│ │ │ │
│ │vedere efectuarea │ │ │ │
│ │unor teste de │ │ │ │
│ │screening pentru │ │ │ │
│ │pacienţii cu risc │ │ │ │
│ │ridicat de │ │ │ │
│ │infecţie cu │ │ │ │
│ │virusul hepatitei │ │ │ │
│ │B (VHB) şi/sau cu │ │ │ │
│Teste de │virusul hepatitei │ │ │ │
│screening │C (VHC). Este │ │ │ │
│recoman │necesar să se │X │ │ │
│date: │procedeze cu │ │ │ │
│ │precauţie în cazul│ │ │ │
│ │în care se │ │ │ │
│ │prescrie │ │ │ │
│ │alemtuzumab la │ │ │ │
│ │pacienţi │ │ │ │
│ │identificaţi ca │ │ │ │
│ │fiind purtători de│ │ │ │
│ │VHB şi/sau VHC. • │ │ │ │
│ │Testul de │ │ │ │
│ │screening pentru │ │ │ │
│ │Virusul Papiloma │ │ │ │
│ │uman (Human │ │ │ │
│ │Papiloma Virus - │ │ │ │
│ │HPV) este │ │ │ │
│ │recomandat atât │ │ │ │
│ │înainte de │ │ │ │
│ │tratament, cât şi │ │ │ │
│ │anual după │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │
│ │tratamentului. │ │ │ │
├──────────┴──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Hemoleucograma completă cu │X │ │ │
│formula leucocitară │ │ │ │
├─────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Valorile creatininei serice │X │ │ │
├─────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Teste ale funcţiei │ │ │ │
│tiroidiene, precum │X │ │ │
│concentraţia hormonului de │ │ │ │
│stimulare tiroidiană (TSH) │ │ │ │
├─────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Examenul sumar de urină, │ │ │ │
│inclusiv examenul microscopic│X │ │ │
│al sedimentului urinar │ │ │ │
├──────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │• Se recomandă ca │ │ │ │
│ │pacienţii să fi │ │ │ │
│ │încheiat │ │ │ │
│ │imunizarea conform│ │ │ │
│ │cerinţelor locale.│ │ │ │
│ │• Trebuie avută în│ │ │ │
│ │vedere vaccinarea │ │ │ │
│ │împotriva │ │ │ │
│Vaccinări:│virusului │ │X │ │
│ │varicelo-zosterian│ │ │ │
│ │a pacienţilor cu │ │ │ │
│ │rezultate negative│ │ │ │
│ │la testarea │ │ │ │
│ │anticorpilor │ │ │ │
│ │antivirali înainte│ │ │ │
│ │de iniţierea unui │ │ │ │
│ │ciclu de tratament│ │ │ │
│ │cu alemtuzumab │ │ │ │
├──────────┼──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │Se recomandă ca │ │ │ │
│ │pacienţii să evite│ │ │ │
│ │consumul de carne │ │ │ │
│ │crudă sau │ │ │ │
│Regimul │insuficient │ │ │ │
│alimentar:│preparată termic, │ │ │X │
│ │de brânzeturi moi │ │ │ │
│ │şi produse lactate│ │ │ │
│ │nepasteurizate │ │ │ │
│ │timp de două │ │ │ │
│ │săptămâni înainte │ │ │ │
└──────────┴──────────────────┴───────┴─────────┴─────────┘
┌──────────────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────┐
│ │Calendar │
│Înainte de administrarea ├─────────┬─────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu Alemtuzumab │Ziua 1 │Ziua 2 │Ziua 3 │La 30 │La 120 │
│ │tratament│tratament│tratament│zile post│zile post│
│ │ │ │ │tratament│tratament│
├─────────────┬────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Cu puţin timp │ │ │ │ │ │
│ │înainte de │ │ │ │ │ │
│ │administrarea │ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab, │ │ │ │ │ │
│ │pacienţilor │ │ │ │ │ │
│ │trebuie să li se│ │ │ │ │ │
│ │administreze │ │ │ │ │ │
│ │premedicaţie cu │ │ │ │ │ │
│ │corticosteroizi │X │X │X │ │ │
│ │în fiecare │ │ │ │ │ │
│Tratamentul │dintre primele 3│ │ │ │ │ │
│prealabil │zile ale │ │ │ │ │ │
│pentru │oricărui ciclu │ │ │ │ │ │
│reacţii │de tratament │ │ │ │ │ │
│asociate cu │(1000 mg de │ │ │ │ │ │
│administrarea│metilprednisolon│ │ │ │ │ │
│perfuziei │sau tratament │ │ │ │ │ │
│ │echivalent). │ │ │ │ │ │
│ ├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │De asemenea, │ │ │ │ │ │
│ │poate fi avut în│ │ │ │ │ │
│ │vedere │ │ │ │ │ │
│ │tratamentul │X │X │X │ │ │
│ │prealabil cu │ │ │ │ │ │
│ │antihistaminice │ │ │ │ │ │
│ │şi/sau │ │ │ │ │ │
│ │antipiretice. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Se va administra│ │ │ │ │ │
│ │aciclovir 200 mg│ │ │ │ │ │
│ │(sau echivalent)│ │ │ │ │ │
│ │de două ori pe │ │ │ │ │ │
│Profilaxia cu│zi, începând din│ │ │ │ │ │
│un medicament│prima zi de │ │ │ │ │ │
│antiherpetic │tratament şi │X │X │X │X │ │
│administrat │ulterior, timp │ │ │ │ │ │
│oral │de cel puţin 1 │ │ │ │ │ │
│ │lună după │ │ │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │ │ │
│ │tratamentului cu│ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┴─────────┼─────────┼─────────┴─────────┤
│ │Femeile cu │ │ │ │
│ │potenţial fertil│ │ │ │
│ │trebuie să │ │ │ │
│ │utilizeze măsuri│ │ │ │
│ │eficiente de │ │ │ │
│ │contracepţie în │ │ │ │
│ │cursul unui │ │ │ │
│Sarcină şi │ciclu de │ │X │ │
│contracepţie │tratament cu │ │ │ │
│ │Alemtuzumab şi │ │ │ │
│ │ulterior, timp │ │ │ │
│ │de până la 4 │ │ │ │
│ │luni după │ │ │ │
│ │incheierea │ │ │ │
│ │ciclului de │ │ │ │
│ │tratament. │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼───────────────────┴─────────┴───────────────────┤
│ │Trebuie efectuat│ │
│ │un test de │ │
│ │sarcină. Dacă │ │
│ │pacienta este │ │
│ │gravidă, se va │ │
│ │administra │ │
│ │Alemtuzumab │ │
│ │numai dacă │ │
│ │beneficiul │ │
│ │potenţial │ │
│ │justifică riscul│ │
│ │posibil pentru │ │
│ │făt. │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┬───────────────────────────────────────┤
│ │Se recomandă ca │ │ │
│ │pacienţii să │ │ │
│ │evite consumul │ │ │
│ │de carne crudă │ │ │
│ │sau insuficient │ │ │
│ │preparată │ │ │
│ │termic, de │ │ │
│Regimul │brânzeturi moi │ │ │
│alimentar │şi produse │X │ │
│ │lactate │ │ │
│ │nepasteurizate │ │ │
│ │în cursul │ │ │
│ │tratamentului şi│ │ │
│ │timp de cel │ │ │
│ │puţin o lună │ │ │
│ │după încheierea │ │ │
│ │tratamentului. │ │ │
└─────────────┴────────────────┴─────────┴───────────────────────────────────────┘
┌──────────────────────────────────────┐
│Activităţi de monitorizare între cele │
│2 cicluri de monitorizare şi post │
│tratament timp de 48 de luni după │
│administrarea ultimei doze de │
│Alemtuzumab │
├────────────────────┬─────┬───────────┤
│ │Lunar│Trimestrial│
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Hemoleucogramă │ │ │
│completă cu formula │x │ │
│leucocitară şi │ │ │
│creatinina serică: │ │ │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Examenul sumar de │ │ │
│urină, inclusiv │ │ │
│examenul microscopic│x │ │
│al sedimentului │ │ │
│urinar: │ │ │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Teste ale funcţiei │ │x │
│tiroidiene: │ │ │
└────────────────────┴─────┴───────────┘
" 5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 100 cod (L034K): DCI BOALĂ CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: BOALĂ CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) şi colita în curs de clasificare (Colita nederminată). Diagnosticul complet şi stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicaţia tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (şi calprotectină, eventual şi cu evaluarea nivelului seric şi al anticorpilor împotriva produşilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare şi inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi. Pentru administrarea agenţilor biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimţământ Informat al pacientului. Pacienţii vor fi înscrişi în Registrul naţional de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operaţional). I. CRITERII DE DIAGNOSTIC 1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existenţa criteriilor clinice (numărul scaunelor/24h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferină, anemie, hipoalbuminemie), endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatra de pavaj, afectarea lumenului), histologice (când este posibilă biopsia) (inflamaţie trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravităţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI. 2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febra, probe inflamatorii (VSH, leucocitoză, PCR; calprotectină, anemie) endoscopic sunt prezente parţial sau în totalitate: dispariţia desenului vascular, friabiliate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colitita ulceroasă fulminantă şi colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stânga extinsă, pancolită) şi cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc.). 3. Pentru ambele afecţiuni este necesar să existe la iniţierea terapiei biologice: ● Consimţământul informat al pacientului ● Excluderea altor cauze de colită (infecţioasă, cu atenţie la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă) ● Screening infecţios - pentru infecţiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF a se va iniţia numai după obţinerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecţia cu VHC nu este o contraindicaţie, dar pacientul trebuia monitorizat; infecţia cu VHB este o contraindicaţie relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de iniţierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat. ● Screening pentru neoplazii, afecţiuni autoimune sau demielinizante, în funcţie de riscul individualizat al pacientului ● Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienţii cu boala Crohn forma fistulizantă ● Verificarea inexistenţei contraindicaţiilor pentru tratamentul biologic. II. PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN BII: 1. Tratamentul BII urmăreşte amendarea fazei acute sau a reapriderilor, instalarea remisiunii şi menţinerea stării de remisiune. 2. Cu excepţia unor forme grave tratamentul BII se desfăşoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică. 3. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, predinsonul şi terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepţia metotrexatului) 4. Pentru tratamentul de menţinere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele şi tratamentul biologic (nu corticoizii) Prescriptori - tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicii specialişti gastroenterologi, pediatri, chirurgi (pentru tratamentul standard), medici de familie (pentru tratamentul standard la indicaţia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate. III. TRATAMENTUL STANDARD 1. Colita ulcerativă: a. Preparatele 5-ASA (sulfasalazină- tb, mesalazină:-tb, supozitoare, clismă, olsalazină- tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicaţii: - Supozitoare: 1 g/24 în oroctite(rectite) – Clisme: 1g /24h în proctite şi colite stângi (pâna la 60 cm) – Comprimate: 2-4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite În remisiune- menţinerea remisiunii dozele se reduc; prin tatonare, la jumătate. b. Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison,) se administrează în formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de 40-60 mg/24h. Metylprednisolonul (50-60 mg/zi, Hidrocortisonul (200-300 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24h , 6-mercaptopurina (6- MP) 1,5mg/Kg corp/24h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3-4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi adminstrat şi în faza acută. 2. Boala Crohn (BC) a. Preparatele 5-ASA- sunt indicate doar în formele uşoare şi moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2-4 g/24h, Salofalk 3-4,5 g/zi) atât la iniţiere cât şi pentru menţinerea remisiunii dacă acesta s-a obţinut. b. Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 40-60 mg/24h. Budesonidul( 3-9 Mg/24h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse. Metylprednisolonul (50-60 mg/zi, Hidrocortisonul (200-300 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c. Imunomodulatoarele: Azoihioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24h , 6-mercaptopurina (6- MP) 1,5mg/Kg corp/24h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3-4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. c. Metotrexatul (25mg im/săptămână poate fi adminstrat şi în faza acută) d. Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicaţiilor supurative ale BC (abcese supuraţii perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale) IV. TRATAMENTUL BIOLOGIC Indicaţiile tratamentului biologic (infliximab-original şi biosimilar şi adalimumab-original şi biosimilar): 1. Boala Crohn: a. Pacienţi adulţi, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eşec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40-60 mg + Imunomodulatori(Azatioprina-2,5mg/kg,sau-6MP-1,5mg/kg,sau Metotrexat 25mg intramuscular/săpt.) sau la pacienţii cu cortico-dependenţă, intoleranţă sau contraindicaţii la corticoizi. b. Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absenţa abceselor (ecoendoscopie endorectala, RMN) c. Postoperator la pacienţii cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic) d. Pacienţi cu boala Crohn severă- (fulminantă) care nu răspund în 3-5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mp metilprednisolon/zi), sau la pacienţii cu boala severă şi minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamaţiei peste valorile normale, prezenţa afectării perianale ileală de la debut, pacienţi cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament. e. Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, în eşec la tratament standard, pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe). 2. Colită ulcerativă a. Colita ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stânga sau stânga extinsă-pancolită, la pacienţii adulţi, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2-4 g + Prednisco(40-60mg)+ Imunomodulator (AZA2-2,5mg/kg, sau 6-MP 1,5mg/kg, sau Metoiroxat 25mg im/săpt.) b. Colita ulcerativă activă severă la copiii între 6 şi 17 ani, cu extensie cel puţin E2, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard - indicaţie doar pentru infliximab. c. Colita ulcerativă/colita în curs de clasificare, acută gravă (colita fulminantă), în cazul eşecului terapiei după 3-5 zile cu coticoizi iv (echivalent 60 mg metylprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5cm (eco,CT)- indicaţie numai pentru infliximab. A. Tratamentul de inducţie: ● Adalimumab - original şi biosimilar cu administrare subcutanată: - la adulţi - 160 mg iniţial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni şi, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă – la adulţi - 160 mg iniţial (sau 80 mg) urmat de 80 mg(sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn – copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg iniţial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni- în b. Crohn – copii cu greutatea > 40 kg - 80 mg iniţial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare săptămână. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămână 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 şi câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior - în b. Crohn. – Infliximab - original şi biosimilar – la adulţi şi copii > 6 ani inducţia se face cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durata de minim 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2 şi 6 săptămâni)- în b.Crohn şi colita ulcerativă. B. Tratamentul de menţinere a remisiunii: ● Infliximab 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni ● Adalimumab, subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni. C. Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic va fi evaluat la 12 săptămâni de la iniţierea terapiei şi, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunţarea la terapia iniţiată. Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii: 1. Pentru boala Crohn: a. Remisiune clinică (dispariţia simptomelor clinice), clinico-biologică (dispariţia simptomelor şi a alterărilor biologice existente), endoscopică (vindecarea mucosală), histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte. b. Răspuns parţial- ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice faţă de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50% c. Recădere- pierderea răspunsului: reapariţia simptomelor, a modificărilor biologie, endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creşterea calprotectinei fecale. 2. Pentru colita ulcerativă: a. Remisiune clinică- dispariţia siptomelor, clinico-biologică (fără simptome şi probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut); b. Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică eventual endoscopică cu persistenţa eritemului, granulaţiei şi ştergerea desenului vascular; c. Recădere- pierderea răspunsului terapeutic: reapariţia siptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice şi histologice. d. Monitorizare după obţinerea remisiunii Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, bochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută. e. Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament. Recomandări: a. Verificarea complianţei la tratament b. Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenţa unui abces, infecţia cu CM/sau C. difficile etc.) şi reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective. c. optimizare a terapiei prin una dintre variantele: ● Creşterea empirică a dozelor şi/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni. ● Adăugarea unui imunomodulator (AZA)- poate ameliora răspunsul şi prelungi remisiunea. ● Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF şi anticorpilor antidrog specifici şi ghidarea terapiei în funcţie de rezultatul acestor determinări (opţiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal- fără anticorpi), creşterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor- (ultimele două variante doar pentru infliximab)." 6. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 82 cod (L003C): DCI FULVESTRANTUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI :FULVESTRANTUM I. Indicaţia terapeutică Fulvestrantum este indicat în monoterapie în tratamentul cancerului mamar avansat loco-regional sau metastatic, cu receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză: - fără tratament anterior cu terapie endocrină (linia 1), sau – în caz de recidivă survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă, sau în caz de evoluţie sub tratament antiestrogenic (linia a 2-a sau ulterioară). II. Criterii de includere în tratament ● vârstă > 18 ani ● pacienţi diagnosticaţi cu neoplasm al glandei mamare, confirmat histologic sau citologic stadiul III sau IV, sau boala avansată loco-regional, metastazată sau recidivată ● examen IHC - receptori pentru estrogeni prezenţi (ER+) ● status post-menopauzal ● boala avansată loco-regională sau metastazată, fără tratament anterior cu terapie endocrină, sau ● dovada progresiei bolii, în oricare dintre situaţiile următoare: - în timpul sau după hormonoterapia adjuvantă, la momentul diagnosticului recidivei loco-regionale sau a determinărilor secundare la distanţă SAU – în timpul sau după hormonoterapia cu intenţie paliativă pentru boala avansată loco-regional sau metastazată. III. Criterii de excludere ● pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; ● pe perioada sarcinii şi alăptării; ● insuficienţă hepatică severă. IV. Doza şi mod de administrare Denumire comercială şi forma de prezentare FULVESTRANTUM (Faslodex) - seringi preumplute ce conţin 250 mg Fulvestrantum în 5 ml soluţie; Excipienţi: etanol (96%), alcool benzilic, benzoat de benzii şi ulei de ricin. Doza recomandată la femei adulte (inclusiv vârstnice): Doza recomandată de Fulvestrantum este de 500 mg administrată o dată pe lună, cu o doză suplimentară de 500 mg, administrată la două săptămâni după doza iniţială. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât să existe beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de către pacient (efecte secundare, toxice, semnificative). Mod de administrare (tehnică): Fulvestrantum trebuie administrat ca două injecţii consecutive a 5 ml prin injectare intramusculară lentă (1-2 minute/injecţie), câte una în fiecare fesă (suprafaţă gluteală). Trebuie acordată atenţie în cazul administrării Fulvestrantum în regiunea dorso-gluteală datorită vecinătăţii traiectului nervului sciatic. Durata tratamentului Tratamentul cu fulvestrant trebuie să continue atâta timp cât pacientul prezintă beneficiu clinic sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient (toxicitate intolerabilă). Atenţionări speciale: ● Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. ● Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min). ● Fulvestrantum trebuie utilizat cu prudenţă în cazul tratamentului pacientelor cu diateze hemoragice, trombocitopenie sau a celor care urmează tratament anticoagulant, datorită administrării intramusculare. ● Trebuie acordată atenţie în timpul administrării, în regiunea dorso-gluteală, datorită vecinătăţii traiectului nervului sciatic - risc pentru sciatică, nevralgie, durere neuropată asociata cu locul de administrare. ● Riscul de apariţie a evenimentelor trombo-embolice (VTE) trebuie luată în considerare atunci când Fulvestrantum este prescris pacientelor aflate în grupa de risc pentru VTE. ● Risc potenţial pentru apariţia osteoporozei V. Monitorizarea tratamentului ● Examen clinic complet ● Hemoleucogramă, glicemie, creatinină, uree, GOT, GPT, gamma GT, bilirubină totală, sodiu, potasiu, calciu, fosfatază alcalină, LDH, albumină serică- periodic ● Examene imagistice- radiografie pulmonară, ecografie abdominală, ex CT/RMN, elastografie glande mamare şi regiuni ganglionare, mamografie, scintigrafie osoasă- periodic VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Fulvestrantum: Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic şi cât va tolera tratamentul. Progresie clinică sau imagistică, pe baza examenului clinic sau a explorărilor imagistice: o Apariţia leziunilor noi o Progresia bolii la nivelul leziunilor ţintă pre-existente - Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţii bolii - deteriorare simptomatică) Efecte secundare (toxice) nerecuperate o Cele mai frecvente reacţii adverse (> 10%; foarte frecvente): greaţă, creşterea valorii AST, ALT, ALP astenie, bufeuri, reacţii la locul injectării, reacţii de hipersensibilitate, erupţii cutanate tranzitorii, artralgii şi dureri musculoscheletale o Reacţii adverse frecvente (între 1% şi < 10% incidenţa): infecţii ale tractului urinar, anorexie, cefalee, thromboembolism venos (VTE), vărsături, diaree, creşteri ale bilirubinei, durere de spate, reducerea numărului pachetelor sanguine, hemoragii vaginale, neuropatie periferică, sciatică o Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenţa): reacţii anafilactice insuficienţă hepatică, hepatită, creşterea nivelului gama- GT, hemoragie la locul injectării, hematom la locul injectării, nevralgie - Decizia medicului – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală." 7. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 87 cod (L014C): DCI RITUXIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: RITUXIMABUM Indicaţii: 1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+ 2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV 3. Leucemia limfatică cronică CD20+ 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ [limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL (nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma) etc.] Criterii de includere: 1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+ a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapia tip CHOP sau CHOP-like. b. tratament de linia a 2-a şi linii subsecvente, în combinaţii terapeutice, conform ghidurilor ESMO şi NCCN 2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV: a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapie b. chimiorezistent în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie c. care a recidivat > 2 ori după chimioterapie în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie 3. Leucemia limfatică cronică CD20+ netratată anterior sau recăzută, în asociere cu chimioterapie 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burvitt, NLPHL etc.) a. tratament de linia I, a 2-a sau subsecvente, în combinaţii terapeutice, conform ghidurilor ESMO şi NCCN. 5. Terapie de menţinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani): a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a răspuns la terapia de inducţie b. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a răspuns la tratamentul de inducţie Criterii de excludere: 1. Infecţii severe, active 2. Hepatita cronică VHB+ activă 3. Hipersensibilitate la substanţa activă, la proteinele de şoarece sau la excipienţii din compoziţia produsului. 4. Pacienţi sever imunocompromişi. Metode de diagnostic: – hemoleucograma + formula leucocitară – examen medular – imunofenotiparea limfocitelor din sânge sau măduvă prin citometrie în flux – examen histocatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionară - urmată de examenul histopatologic şi imunohistochimic permite încadrarea limfoproliferării în categoria malignitaţilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) şi forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel şi diagnosticul diferenţial excluzându-se alte proliferări benigne sau maligne precum şi alte cauze de adenopatii. * De reţinut, diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie în flux sunt obligatorii. – probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serică, funcţia renală, funcţia hepatică – examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic). – Testele citogenetice şi de biologie moleculară aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului. – Testarea infecţiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toţi pacienţii înaintea începerii tratamentului cu rituximab (cel puţin AgHBs şi anti HBc) deoarece pacienţii cu hepatită activă trebuiesc excluşi din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluate şi să primească acordul specialistului hepatolog. Tratament: A. LMNH/LH: asociat cu chimioterapie: a. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 fiecărui ciclu pentru 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile sau b. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 a primului ciclu, urmată în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă de 1400 mg în ziua 1 a fiecărui ciclu - total 8 cicluri B. LMNH: monoterapie - 375 mg/mp/săptămână - administrare intravenoasă X 4 săptămâni C. LLC: asociat cu chimioterapie = 8 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu urmat de 500 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri) D. Tratament de menţinere: a. 375 mg/mp administrare intravenoasă la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicaţii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicaţii) b. 1400 mg (doza fixă) administrare subcutanată, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicaţii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicaţii) Monitorizarea tratamentului: – Monitorizare hematologică – Pacienţii trebuiesc monitorizaţi la intervale regulate din punct de vedere neurologic (apariţia unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalării leucoencefalopatiei multifocale progresive; dacă se depistează astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afecţiuni tratamentul se întrerupe definitiv sau până la clarificarea etiologiei simptomelor. – Monitorizare atentă cardiologică la pacienţii cu istoric de boală cardiacă sau chimioterapie cardiotoxică – Monitorizare hepatică - risc de reactivare a hepatitei VHB+ Întreruperea tratamentului: a. progresia bolii sub tratament şi pierderea beneficiului clinic b. toxicitate inacceptabilă c. reactivare hepatita B d. apariţia leucoencefalopatiei multifocale progresive e. infecţii severe, active. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală,după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz." 8. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 102 cod (L037C): DCI CETUXIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: CETUXIMABUM A. Cancer colorectal I. Indicaţii - cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wlld-type), o în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament o în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament o ca monoterapie la pacienţii la care terapia pe baza de oxaliplatin şi irinotecan a eşuat NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie şi la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin a eşuat şi care prezintă intoleranţă la irinotecan II. Criterii de includere - cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type) o în asociere cu chimioterapie pe bază de irinotecan, indiferent de linia de tratament o în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament o ca monoterapie la pacienţii la care terapia pe baza de oxaliplatin şi irinotecan a eşuat NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie şi la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin a eşuat şi care prezintă intoleranţă la irinotecan - vârsta > 18 ani – funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de EGFR – ECOG PS 0-2 III. Criterii de excludere - hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă – radioterapie externă terminată cu mai puţin de 14 zile în urmă sau persistenţa toxicităţilor determinate de radioterapie – boală pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară – sarcină/alăptare – mutaţii RAS prezente IV. Posologie - doză de încărcare: 400 mg/mp, ulterior 250 mg/mp săptămânal – Alternativ: 500 mg/mp la 2 săptămâni, fără doză de încărcare V. Monitorizare - monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3-6 luni. VI. Criterii de întrerupere a) definitivă - sarcina/alăptarea – reacţii cutanate de gradul 4 când apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific – decesul pacientului b) temporară - în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei) VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală B. Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului I. Indicaţii ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivaţi de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menţinere (monoterapie) II. Criterii de includere ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia ● Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivaţi de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menţinere (monoterapie) ● Vârstă > 18 ani ● Funcţie hematologică, hepatică, renală care perni: administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de EGFR ● ECOG PS 0-2 III. Criterii de excludere: 1. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă 2. Boala pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară 3. Sarcină/alăptare 5. Reacţii adverse severe de tip şoc anafilactic legate de cetuximab 6. Reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific. IV. Posologie Doza de încărcare: 400 mg/mp ulterior 250 mg/mp săptămânal NOTĂ: Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab cu o săptămână înaintea radioterapiei şi continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârşitul perioadei de radioterapie. Înaintea primei perfuzii, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic şi un corticosteroid cu cel puţin o oră înainte de administrarea cetuximabului. Această premedicaţie este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă în timpul tratamentului cu cetuximab apar reacţii cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secţiunea 4.4 reacţii cutanate). Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului şi gâtului recurent şi/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru aceasta afecţiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin şi 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreţinere cu Cetuximab până la progresia bolii. V. Monitorizare - Monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii la 3-6 luni VI. Criterii de întrerupere a) definitivă - progresia bolii – sarcina/alăptarea – reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific – decesul pacientului – terminarea iradierii (în cazul asocierii cu radioterapia) b) temporară - în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei) VII. Prescriptori: medici specialişti oncologie medicală." 9. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104 cod (L039M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM**, ABATACEPTUM**, TOCILIZUMABUM**, GOLIMUMABUM** se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI : PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM**, ABATACEPTUM**, TOCILIZUMABUM**, GOLIMUMABUM** Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalenţa AIJ este de 0,1 la 1000 copii. Obiectivele terapiei: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii. I. Criterii de includere a pacienţilor cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanţi de TNFa (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab: - este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii (1-5): 1. Vârsta şi greutate: 1.1. pacienţi cu vârstă între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab şi tocilizumab; 1.2. pacienţi cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept; 1.3. pacienţi cu greutate de cel puţin 40 kg pentru golimumab. 2. Prezenţa uneia dintre formele active de boală Se defineşte ca artrită activă: - tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mişcării însoţită de durere pasivă (sensibilitate la palpare) şi/sau activă (durere la mobilizare). Următoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologică: 2.1. AIJ cu cel puţin 3 articulaţii cu imobilitate diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la presiune sau ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulaţii, dacă boala nu a fost controlată cu remisive sintetice convenţionale. 2.2. AIJ poliarticulară (inclusiv forma oligoarticulară extinsă) care afectează 5 sau mai multe articulaţii. 2.3. Artrita asociată cu entezita: prezenţa artritei şi a entezitei respectiv artrita sau entezita însoţite de cel puţin două dintre următoarele: - artrita la un băiat cu vârsta peste 6 ani; – sensibilitate a articulaţiilor sacroiliace şi/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator şi imagistică sugestivă (IRM) – antigenul HLA-827 prezent – uveita anterioară acută (simptomatică) – antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi. La pacienţii din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică. 2.4. Artrita psoriazică: artrită şi psoriazis, sau artrita şi cel puţin două dintre următoarele: dactilită, unghii "înţepate", onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi. 2.5. AIJ sistemică definită prin: artrită la una sau mai multe articulaţii însoţită sau precedată de febră timp de minimum 2 săptămâni şi însoţită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice: - erupţie eritematoasă fugace; – adenomegalii multiple; – hepatomegalie şi/sau splenomegalie; – serozită (pericardită, pleurită şi/sau peritonită). În categoria 2.5. se vor include şi cazurile cu febră şi cel puţin 2 manifestări sistemice persistente şi care (deşi au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări. 3. Pacientul se află într-una dintre următoarele situaţii: 3.1. Prezenţa manifestărilor de mai sus (punctul 2) în ciuda tratamentului cu: - metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10-15 mg/mp/săptămână fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de minim 3 luni - sau – sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi (maxim 2 grame/zi) timp de minim 3 luni - sau 3.2. Pacientul a prezentat reacţii adverse inacceptabile la metotrexat sau sulfasalazină. 3.3. Boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison). 4. Pentru formele sistemice şi coliarticulare, reactanţi de fază acută: VSH > 20 mm/h sau PCR > 3 x valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative) 5. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute ale terapiilor biologice: - infecţii active concomitente; – malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepţia cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog; – primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicaţie temporară); – confirmarea absenţei infecţiei TB şi cu virusurile hepatitice B şi C. Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice cuprinde: a. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) > 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al poliartrite reumatoide elaborat de Societatea Româna de Reumatologie. b. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi vor recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AIJ poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. II. Schema terapeutică cu agenţi biologici De regulă, orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, următoarele terapii biologice pot fi folosite, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept, tocilizumab. Alegerea terapiei biologice se va face ţinând seama de forma de boală, particularităţile pacientului şi criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs în parte. a) Tratamentul cu adalimumab (biosimilar şi original) în asociere cu metotrexat este indicat: - în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată este: – pentru pacienţii cu greutate între 10 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni. – în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţii cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional (DMARDs) timp de minim 3 luni sau care au contraindicaţie majoră la acest tratament. Doza de adalimumab recomandată este: – pentru pacienţii cu greutate între 15 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni. În formele de artrită asociată enteziei şi cu prezenţa sacroiliitei active evidenţiată IRM, la pacienţii nonresponderi la DMARD convenţional sintetic timp de 3 luni (MTX sau SSZ), adalimumab se poate administra în monoterapie. b) Tratamentul cu etanercept (biosimilar şi orqinal) în asociere cu metotrexat se administrează la: - pacienţii diagnosticaţi cu AIJ poliarticulară cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoartrite extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni; – tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic; – tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic. Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată. Doza de etanercept recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze, sau 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni. Etanercept se poate administra în regim de monoterapie în formele de artrită asociată cu entezită cu prezenţa sacroiliitei evidenţiată IRM. c) Tratamentul cu abatacept în asociere cu metotrexat este indicat la pacienţii cu AIJ poliarticulară cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puţin un blocant TNF. Doza, la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 75 kg, este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii şi adolescenţii cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulţi, fără a se depăşi o doză maximă de 1000 mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea iniţială, abatacept trebuie administrat la 2 la 4 săptămâni după prima perfuzie şi la interval de 4 săptămâni după aceea. d) Tratamentul cu tocilizumab este indicat în asociere cu metotrexat la pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS şi corticosteroizi sistemici, precum şi în asociere cu metotrexat, la pacienţii cu vârsta de peste 2 ani cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligo-articulară extinsă care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat. Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 12 mg/kgc administrat în pev o dată la 2 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală. Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 10 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală. e) Tratamentul cu qolimumab se indică în asociere cu metotrexat la pacienţii cu formă poli-articulară de AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează sub formă de injecţie subcutanată o dată pe lună, la aceeaşi dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puţin 40 kg. III. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenţi biologici Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulaţii afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH şi CRP cantitativ. 1. Definirea ameliorării: a) ≥ 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual); b) ≥ 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii. 2. Definirea agravării (puseului): a) ≥ 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual); b) ≥ 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau c) cel puţin 2 articulaţii rămase active. La pacienţii nonresponderi la unul dintre agenţii biologici sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic în conformitate cu recomandările capitolului II al prezentului protocol. Ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu părinţii sau tutorele legal, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal şi semnarea unui consimţământ informat. IV. Criterii de excludere din tratamentul cu agenţi biologici a pacienţilor Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea: 1. Criterii valabile pentru toate medicamentele biologice: 1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate), precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 1.3. antecedente de hipersensibilitate la substanţele active, la proteine marine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 1.4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică ginecologie; 1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; 1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP al fiecărui produs; 1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 1.10. pierderea calităţii de asigurat; 1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 2. Criterii particulare: 2.1. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 2.2. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu lupus sau sindroame lupus - like. V. Precauţii 1. Vaccinări. 1.1. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic sau în primele 3 luni de la întreruperea sa. 1.2. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinaţi în prealabil, în acord cu schemele de vaccinare din programele naţionale. În plus se vor efectua vaccinările antipneumococică, anti-hepatită A şi anti-varicelă. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 săptămâni anterior iniţierii terapiei biologice. 1.3. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform schemei de vaccinări obligatorii, precum şi dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A sau dovada că pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boală activă la care medicul curant consideră că terapia biologică nu poate fi temporizată timp de 6 luni, pentru vaccinul anti-hepatită A se poate accepta 1 doză unică de vaccin anterior iniţierii acestei terapii. Pentru varicelă şi hepatită A dovada vaccinării poate fi înlocuită de dovada serologică a imunizării (AC anti varicelă de tip IgG , respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG). 1.4. În concordanţă cu recomandările EULAR se consideră având doze mari următoarele medicamente imunosupresoare şi cortizonice: - pulse-terapie cu metil-prednisolon; – corticoterapia în doze ≥ 2 mg/kg/zi sau ≥ 20 mg/zi mai mult de 14 zile; – MTX ≥ 15 mg/mp/săpt. (0,6 mg/kg/săpt.); – sulfasalazina ≥ 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi); – ciclosporina ≥ 2,5 mg/kg/zi; – azatioprina ≥ 1-3 mg/kg/zi; – ciclofosfamida ≥ 0,5 -2 mg/kg/zi; În cazul în care - la momentul solicitării terapiei biologice - pacienţii se afla deja în tratament cu doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) şi/sau doze mari de glucocorticoizi şi nu au efectuat vaccinarea completă pentru rujeola şi/sau varicela, medicul curant are la dispoziţie varianta scăderii timp de minim 2-3 săptămâni a dozelor imunosupresoare sub cele menţionate anterior şi efectuarea vaccinărilor restante după acest interval. 1.5. În situaţia în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă şi/sau nu se poate face dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A, medicul curant are obligaţia de a aduce la cunoştinţa părintelui sau tutorelui legal al pacientul pediatric riscurile legate de terapia biologică la un pacient cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal îşi va asuma în scris aceste riscuri. 2. Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice. VI. Medici curanţi şi medici prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu HG nr. 720/2008, completează dosarul pacientului care conţine date despre: - diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR confirmat într-un centru universitar; – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului); – starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale); – scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient sau aparţinător, care este completată direct pe fişă, aceasta fiind semnată şi datată de către părinte sau tutorele legal; – nivelul reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (VSH, CRP cantitativ); – rezultatele testării QuantiFERON TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA > interferon gamma release assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT); – rezultatele markerilor serologici pentru infecţiile cu virusuri hepatitice B şi C; – recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare pentru iniţiere, continuare sau switch); – avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă; – avizul medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie în cazul în care este pozitiv cel puţin un marker al infecţiei cu virusuri hepatitice. Medicul curant are obligaţia să discute cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii şi necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu DMARDs. Medicul curant care întocmite dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale incluse şi documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziţia Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate. Medicul curant va asigura permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita părintelui sau tutorelui legal să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale. Declaraţia de consimţământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul curant. În restul situaţiilor declaraţia de consimţământ se întocmeşte o singură dată. Pentru iniţierea terapiei biologice sau pentru switch se impune certificarea diagnosticului, a gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii/modificării tratamentului biologic de către un medic specialist pediatru cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică dintr-un centru universitar (Bucureşti, Oradea, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa) sau de către un medic pediatru, cadru didactic universitar, nominalizat prin decizie a managerului din următoarele spitale universitare: Institutul Naţional pentru Sănătatea Mamei şi Copilului "Alessandrescu-Rusescu" Bucureşti; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii Cluj Napoca; Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Sfânta Maria" Iaşi; Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Târgu Mureş; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Louis Ţurcanu" Timişoara. În termen de maxim 30 de zile de la intrarea în vigoare a prezentului protocol, medicii nominalizaţi vor fi aduşi la cunoştinţă CNAS prin direcţia de specialitate a Ministerului Sănătăţii. Prescripţia poate fi efectuată de către medicul de specialitate pediatrie sau reumatologie care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate." 10. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105 cod (L040M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM** se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM**(ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM** (ORIGINAL Şi BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL Şi bioosimilar), SECUKINUMABUM** I. Definiţia afecţiunii/Factori de prognostic nefavorabil Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalenţa cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. AP este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40-60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artiopatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative. Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boală inflamatoare articulară (articulaţii, coloană vertebrală sau enteze) şi cel puţin 3 puncte din următoarele 5 categorii: 1. psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial); 2. dactilită; 3. reacţii osoase juxta-articulare- periostită (evidenţiate radiografic la nivelul mâinilor şi picioarelor); 4. absenţa factorului reumatoid; 5. distrofie unghială. Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice: - oligo-artrita asimetrică; – poliartrita simetrică; – artrita IFD; – artrita mutilantă. Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări: - sacroiliita; – spondilita; – entezita ahiliană. În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt evaluaţi următorii factori de prognostic nefavorabil: - numărul mare de articulaţii activ afectate (tumefiate; > 5 articulaţii tumefiate); – valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ în mg/dL, VSH > 50 mm/h); – modificări distructive/erozive osteo-articulare evidenţiate radiologie; – prezenţa manifestărilor extra-articulare (în special dactilită). II. Tratamentul artropatiei psoriazice Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs- DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenţionale (csDMARDs) şi remisive biologice (bDMARDs) care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); – activităţii hoase a bolii, la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de: - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii şi a simptomelor, şi/sau glucocorticoizii în administrare locală; – metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepţia cazurilor când exista contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creşterea toleranţei asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată şi în afectarea cutanată. – leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral; – sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte csDMARD, în doza de întreţinere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcţie de toleranţă); – ciclosporina: 3-5 mg/kgc/zi oral; În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament, făcându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în aritropatia psoriazică (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include: - numărul articulaţiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulaţii; – numărul articulaţiiloi tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulaţii; – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); – evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); – PCR cantitativ (în mg/dL). Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) + CRP (mg/dL). În evaluarea semnificaţiei DAPSA se ţine cont de următoarele definiţii: - remisiune: DAPSA ≤ 4; – activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA ≤ 14; – activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA ≤ 28; – activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28. Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel: - scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament; – scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament; – scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament. Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNFα. Pacienţii cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicaţia medicului reumatolog, care va ţine cont de particularităţile cazului şi de caracteristicile fiecărui preparat biologic, aşa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) şi a protocoalelor de prescriere aprobate. Complexitatea şi riscurile terapiei biologic impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice. În vederea iniţierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii: - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii dureroase; – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii tumefiate; – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); – evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); – PCR cantitativ (în mg/dL). Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicaţie informatică numită Registrul Român de boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienţilor cu AP în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFα (adalimumabum original şi biosimilar, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL17 (secukinumabum) Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică este necesar, îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 1. diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR; 2. pacienţi cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat. Pacienţii trebuie să prezinte cel puţin: - 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulaţii dureroase şi 66 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulaţie); – PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL. 3. Eşecul la terapia convenţională: - pacienţii cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); – pacienţi cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puţin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); – pacienţi cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a cel puţin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială; – pacienţi cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare şi/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii. 4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice. În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menţionat, iar prezenţa unor eventuale contraindicaţii sau reacţii adverse va fi adecvat documentată. Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual şi tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepţie făcând pacienţii cu AP predominant axială şi pacienţii cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă la caro utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială şi în AP cu entezită şi/sau dactilită. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculins (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) > 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomanda repetarea periodică a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică oricare dintre următorii inhibitori TNFα (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original sau biosimilar, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar) sau secukinumab, fără a se acorda preferinţă sau prioritate unui produs în funcţie de particularităţile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele: - adalimumabum (original, biosimilar) 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat; – infliximabum (original, biosimilar): în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. – etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. – golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeaşi dată a fiecărei luni. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se creşte doza la 100 mg o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii. – secukinumabum, doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună). Doza de 300 mg/săptămână subcutanat la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 300 mg/lună subcutanat, se utilizează la pacienţii cu artropatie psoriazică, care nu au răspuns corespunzător la terapia cu medicamente anti-TNFα utilizate anterior. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma a două injecţii subcutanate de 150 mg. La pacienţii care au început tratament cu secukinumabum 150 mg şi nu au atins ţinta terapeutică (conform definiţiei de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate creşte doza de secukinumabum la 300 mg/lună. Conform noilor recomandări şi evidenţe nu este obligatorie asocierea biologicului cu un remisiv sintetic convenţional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariţiei de anticorpi anti-medicament biologic. Tratamentul biologic iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament. Evaluarea răspunsului la tratament Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii; – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii: – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea durerii de către pacient; – PCR (cantitativ) în mg/dL; – indicele cumulativ DAPSA. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target", obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiuni, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA ≤ 4) sau cel puţin a activităţii scăzute a bolii (4 < DAPSA ≤ 14). Până la obţinerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea tratamentului biologic). Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienţi care au un răspuns minor la tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament biologic) menţinându-se în boală cu activitate moderată (14 < DAPSA ≤ 28) sau înaltă (DAPSA > 28). În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite prin prezenţa unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de la activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice La pacienţii non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listaţi în ordine alfabetică: adalimumabum original sau biosimilar, etanerceptum original sau biosimilar, golimumabum, infliximabum original sau biosimilar), sau secukinumabum, în dozele adecvate, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa răspunsului la 3 luni de la iniţierea unei terapii impune schimbarea acesteia. Acelaşi protocol de modificare o schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (definită prin DAPSA ≤ 4 sau absenţa activităţii bolii la nivel articular periferic şi axial, cutanat, unghial, absenţa entezitei şi a dactilitei, prezenţa valorilor normale a VSH şi PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creşterea intervalului dintre administrări. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvenţa iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor şi riscurilor spaţierii intervalului de administrare. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: - Adalimumabum (original sau biosimilar) 40 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt., injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări; – secukinumabum 150/300 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea 1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab (original sau biosimilar), etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstretică-ginecologie; 5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic. 8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs; 9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 10. pierderea calităţii de asigurat; 11. în cazul non-aderenţei la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 12. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 13. insuficienţa cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului 14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR; – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare; – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcţionale); – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ); – rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test QuantiFERON), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante; – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic); – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – nivelul indicilor compoziţi: DAPSA şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate scăzută; – apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 11. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106 cod (L041M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**, ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMAB** se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**, ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMAB** I. Definiţia afecţiunii Spondilita anchilozantă (SA), care face parte din grupul spondilartritei axiale, este o boală inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar şi articulaţiile periferice, caracteristica majoră fiind afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. Impactul socioeconomic al spondilitei anchilozante este reprezentat de: 1. prevalenţa (0,5% - 1%), debutul la vârste tinere (18 - 30 ani), în perioada cea mai productivă a vieţii; 2. evoluţie rapid progresivă spre anchiloză ce determină pensionarea în primul an după diagnostic a 5% dintre pacienţi şi invaliditatea a 80% dintre pacienţi după 10 ani; speranţa de viaţă a pacienţilor este redusă cu 5 -10 ani; 3. costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare înaintea limitei de vârstă, invaliditate severă ce nu permite autoîngrijirea, pacienţii având frecvent nevoie de însoţitor. II. Tratamentul spondilitei anchilozante Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de: a) manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extra-articulare); b) simptomatologia pacientului şi factori de prognostic: - activitatea bolii/inflamaţie; – durere; – nivel de funcţionalitate/dizabilitate; – afectare a articulaţiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei. c) factori individuali (sex, vârstă, comorbidităţi, medicaţie concomitentă); d) dorinţele şi expectativele pacientului. Cele mai utilizate terapii sunt: - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) - au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul pacienţilor cu spondilartrite. Evaluarea eficacităţii AINS necesită administrarea unor doze maxime pe o perioadă de minimum de 6 săptămâni. – sulfasalazina - este cel mai folosit medicament de fond cu nivel de indicaţie în tratamentul afectărilor periferice din spondilita anchilozantă. Nu influenţează evoluţia formelor axiale sau entezitele. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2 - 3 g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500 mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă. Se consideră nonresponder la sulfasalazină lipsa de ameliorare după 4 luni de tratament. – terapia biologică a modificat prognosticul pacienţilor cu SA, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activităţii bolii, ci şi oprirea evoluţiei bolii într-un stadiu avantajos, permiţând reintegrarea socială a pacienţilor tineri condamnaţi la invaliditate, cu scăderea costurilor totale şi în special a celor indirecte datorate handicapului şi echilibrarea balanţei cost/beneficiu. Criterii de includere a pacienţilor cu spondilită anchilozantă în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFα (adalimumabum original şi biosimilar, certolizumabum, elanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL17 (secukinumab): 1. Diagnostic cert de spondilită anchilozantă conform criteriilor New York (1984), adaptate: a) durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus; b) limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal; c) limitarea expansiunii cutiei toracice, faţă de valorile normale corectate; d) criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3-4 sau sacroiliita bilaterală grad 2-4 (radiografie sau prezenţa de leziuni active făcute) pe imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) reprezentate în special de edem osos subcondral. Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic asociat cel puţin unui criteriu clinic. 2. Boala activă şi severă: - BASDAI > 6 la 2 evaluări succesive separate de cel puţin 4 săptămâni şi ASDAS ≥ 2,5 (boală cu activitate înaltă sau foarte înaltă) – VSH > 28 mm/h şi/sau proteina C reactivă (PCR) de peste 3 ori limita superioară a normalului (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative). BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5 simptome din spondilită anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacţia articulaţiilor periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală (severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0-10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 - durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul total adunând întrebările 1-4 cu media întrebărilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI). ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară cuantificată în întrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care cuantifică activitatea bolii de către pacient în ultima săptămână, durerile şi tumefacţiile articulare resimţite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L). În funcţie de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se împarte pe următoarele paliere: - ASDAS ≥ 3,5 (boală cu activitate foarte înaltă); – ASDAS ≥ 2,1 şi < 3,5 (boală cu activitate înaltă); – ASDAS > 1,3 şi < 2,1 (boală cu activitate medie); – ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă). 3. Eşecul terapiilor tradiţionale a) cel puţin 2 AINS administrate continuu, cel puţin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienţii cu forme axiale. Pacienţii cu afectare axială nu au nevoie de DMARD (sulfasaioiinum) înainte de terapia biologică; b) sulfasalazina în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2- 3 g/zi); c) răspuns ineficient la cel puţin o administrare de glucocorticoid injectabil local în artritele periferice şi/sau entezitele active. Dacă este indicată. 4. Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extra-articulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti-TNFα la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS între 2,1 şi 2,5. Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SA de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică al SA poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică, a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice La pacienţii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei biologice medicul curant va alege, în funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul biologic pe care îl consideră adecvat. De regulă, nu se recomandă combinarea preparatului biologic cu un remisiv sintetic (sulfasalazină). Blocanţii TNFα utilizaţi în SA: 1. adalimumabum original şi olosimilar: 40 mg o dată la două săptămâni, subcutanat; 2. certolizumab pegol: doza de încărcare este de 400 mg (administrată a câte 2 injecţii subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 şi 4; doza de întreţinere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat; 3. etanerceptum (original şi biosimilar): 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; 4. golimumab: 50 mg lunar în aceeaşi dată a lunii subcutanat. La pacienţii cu greutatea > 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosită doza de 100 mg injectabil subcutanat o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii; 5. infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Blocanţi de IL17 utilizaţi în SA - secukinumab: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat timp de 4 săptămâni (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2 şi 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună începând cu săptămâna 4). Evaluarea răspunsului la tratamentului biologic Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca responder sau nonresponder, ţinând cont de următoarele elemente: 1. Dinamica ASDAS definită ca diferenţă între ASDAS-ul anterior şi cel actual (delta ASDAS): - delta ASDAS ≥ 1,1- ameliorare clinică importantă, – delta ASDAS ≥ 2 - ameliorare clinică majoră; – delta ASDAS < 1,1 - ameliorare clinică absentă. 2. Dinamica BASDAI care se defineşte ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare absolută, faţă de evaluarea anterioară. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, după cum urmează: a) se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI; b) se înregistrează o scădere a valorilor VSH şi/sau CRP cu peste 50%; c) delta ASDAS ≥ 1,1. Acest profil se raportează faţă de iniţiere şi/sau faţă de evaluarea anterioară. În caz de discordanţe între valorile ASJAS şi delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea răspunsului ASDAS şi delta ASDAS. Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptată doar în primul an de tratament, ţintă fiind ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă). Situaţii speciale la pacienţii responderi: d) pacienţii cu boală veche (cel puţin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dacă ASDAS este între 1,3 şi 2,1. e) pacienţii care sub tratament înregistrează o creştere a activităţii bolii, cu depăşirea pragului ASDAS de 2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă 24 de săptămâni cu reevaluare ulterioară şi reîncadrare în responder sau nonresponder. Pacientul nonresponder se defineşte ca: ASDAS ≥ 3,5 (boala cu activitate foarte înaltă) şi/sau delta ASDAS < 1,1; BASDAI < 50% ameliorare (sau BASDAI > 4); VSH şi/sau CRP > 50% fată de momentul iniţierii tratamentului. Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariţia unei reacţii adverse poate impune schimbarea terapiei biologice. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate după schimbări succesive ale agenţilor biologici duce la oprirea tratamentului biologic. Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând ASDAS şi BASDAI ca indicatori de evoluţie a afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) ASDAS ≤ 1,3 şi valorile normale VSH şi PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: - adalimumabum original şi biosimilar 40 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; – certolizumab pegol: se creşte intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg sc la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg subcutanat la 2 săptămâni se creşte intervalul la 3 săptămâni pentru H luni, apoi la 4 săptămâni; – etanerceptum (original sau biosimlar) pentru doza de 50 mg/săpt.; injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; – golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; – infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea 1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab original şi biosimilar, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; 5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiune maligne în antecedente fără avizul oncologic; 8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice; 9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 10. pierderea calităţii de asigurat; 11. în cazul non-aderenţei majore la tratament medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 12. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 13. insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului; 14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului. III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de SA; – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare; – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, deficite funcţionale); – BASDAI, ASDAS; – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, PCR cantitativ); – rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test Ouantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante; – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM); – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică – apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completat direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 12. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLlIMUMABUM**, CERTOLIZUMABUM**, RITUXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM**, ABATACEPTUM** ŞI A REMISIVELOR SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB** se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDA PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, CERTOLIZUMABUM**, RITUXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM**, ABATACEPTUM** ŞI A REMISIVELOR SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB** I. Definiţia afecţiunii/Diagnostic/Factori prognostici Poliartrita reumatoidă reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1% din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase definitive şi handicap funcţional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Având în vedere severitatea potenţială şi riscul de complicaţii, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce şi în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog. Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme faţă de debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populaţia- ţintă de pacienţi la care se aplică aceste criterii este reprezentată de pacienţi cu cel puţin o articulaţie tumefiată şi la care prezenţa sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de PR fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1). În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt consideraţi factori de prognostic nefavorabil următorii: - vârsta sub 45 ani la debut; – un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală); – valori mari ale reactanţilor de fază acută: proteina C reactivă > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h; – numărul mare de articulaţii tumefiate (> 5 articulaţii tumefiate); – eroziuni evidenţiate imagistic; – status funcţional alterat (HAQ peste 1,5); – prezenţa manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele). II. Tratamentul remisiv al poliartritei reumatoide, evaluare criterii de includere şi excludere, scheme terapeutice pentru terapia biologică şi cu retrieve sintetice ţintite Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în: - remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipurile: sintetice convenţionale (csDMARDs) şi sintetice ţintite (tsDMARDs); – remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenţionale reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Tabel 1. Criteriile de clasificare a poliartritei reumatoide conform EULAR/ACR 2010
┌───────────────────────────────┬──────┐
│A. Afectarea articulară^1 │Puncte│
├───────────────────────────────┼──────┤
│1 articulaţie mare^2 │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│2-10 articulaţii mari │1 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│1- 3 articulaţii mici (cu sau │ │
│fără afectare a articulaţiilor │2 │
│mari)^3 │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│4-10 articulaţii mici (cu sau │ │
│fără afectare a articulaţiilor │3 │
│mari) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│> 10 articulaţii (cu cel puţin │5 │
│o articulaţie mică)^4 │ │
├───────────────────────────────┴──────┤
│B. Serologie (cel puţin un test │
│necesar pentru diagnostic)^5 │
├───────────────────────────────┬──────┤
│FR şi anticorpi anti-CCP │0 │
│negativi │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR sau anticorpi anti-CCP │2 │
│pozitivi în titru mic │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR sau anticorpi anti-CCP │3 │
│pozitivi în titru mare │ │
├───────────────────────────────┴──────┤
│C. Reactanţi de fază acută (cel puţin │
│un test necesar pentru diagnostic)^6 │
├───────────────────────────────┬──────┤
│PCR şi VSH normale │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│PCR sau VSH crescute │1 │
├───────────────────────────────┴──────┤
│D. Durata simptomelor^7 │
├───────────────────────────────┬──────┤
│< 6 săptămâni │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│> 6 săptămâni │1 │
└───────────────────────────────┴──────┘
Note: 1. afectarea articulară se referă la orice articulaţie dureroasă sau tumefiată la examinare, care pot fi confirmate de evidenţierea imagistică a sinovitei. Primele articulaţii carpo-metacarpiene, primele articulaţii metatarsofalangiene şi articulaţiile interfalangiene distale nu se evaluează. 2. articulaţii mari sunt: umerii, coatele, şoldurile, genunchii, articulaţiile tibio-tarsiene. 3. articulaţii mici sunt: metacarpofalangiene, interfalangiene proximale, metatarsofalangiene, interfalangiană a policelui, radiocubitocarpiene. 4. se referă la orice combinaţie de articulaţii mari cu cel puţin o articulaţie mică, inclusiv articulaţii nespecificate anterior (de exemplu temporomandibulare, acromioclaviculare, sternoclaviculre etc.). 5. valori negative se referă la valori în unităţi internaţionale mai mici sau egale cu valoarea superioară a normalului (VSN); titrul mic se referă la valori mai mari decât VSN dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN a laboratorului; titrul mare se referă la valori mai mari de 3 ori VSN. În cazurile în care testarea FR este disponibilă numai ca test calitativ (rezultat cu FR negativ sau pozitiv), un rezultat pozitiv va fi catalogat drept FR în titru mic. 6. valorile normale sau crescute se determină conform standardelor laboratorului local. 7. durata simptomelor se referă la auto-evaluarea pacientului asupra perioadei semnelor de sinovită (durere, tumefacţie, sensibilitate) la articulaţiile afectate clinic la momentul evaluării, indiferent de tratament. Abrevieri: FR - factor reumatoid, CCP - cyclic citrullinated peptides, PR - poliartrită reumatoidă, PCR - proteina C reactivă, RCC - radiocubitocarpiene, VSH - viteza de sedimentare a hematiilor. Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); – activităţii joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii remisive sintetico convenţionale sunt reprezentate de: - metotrexat - conform EULAR reprezintă medicaţia remisivă sintetică convenţională de primă alegere, cu excepţia cazurilor când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcţie de toleranţă), de regulă oral. Pentru creşterea toleranţei, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanat sau intramuscular) a metotrexatului trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondansetron sau granisetron); – leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi; – sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice, doza de întreţinere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcţie de toleranţă); – hidroxiclorochină - utilizată de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenţionale majore (de exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacităţii relative mai mici; utilizarea sa, ca a doua opţiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicaţia de terapie biologică şi sintetică ţintită (tsDMARDs); doza uzuală de 400 mg/zi; – următoarele 2 preparate remisive sintetice convenţionale au în prezent, conform EULAR, indicaţie foarte limitată în PR, rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în situaţii excepţionale: – ciclosporina A, în doză uzuală de 3 - 5 mg/kgc/zi; – azatioprina, în doză uzuală de 100 mg/zi. În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Glucocorticoizii în doze mici (< 7,5 mg/zi) trebuie avuţi în vedere ca parte a strategiei terapeutice iniţiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice convenţionale), însă tratamentul trebuie redus şi oprit cât mai rapid posibil. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activităţii bolii (DAS28). Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include: - NAD: numărul articulaţiilor dureroase; – NAT: numărul articulaţiilor tumefiate; – VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient; – VSH (la 1 h) sau proteina C reactivă cantitativ. În evaluarea semnificaţiei DAS28 se ţine cont de următoarele definiţii: - DAS28 ≤ 2,6 = remisiune: – DAS28 > 2,6 şi ≤ 3,2 - naivitate scăzută a bolii (LDA); – DAS28 > 3,2 şi < 5,1 = activitate moderată a bolii (MDA); – DAS28 ≥ 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA). Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2): Tabel 2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind DAS28
┌────────────────────┬─────────┬───────┐
│ │scăderea │ │
│ │DAS28 │ │
├──────────┬─────────┼─────────┼───────┤
│nivel DAS │> 1,2 │0,6 - 1,2│< 0,6 │
│atins │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│DAS28 < │răspuns │răspuns │fără │
│3,2 │bun │moderat │răspuns│
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│3,2 ≤ │răspuns │răspuns │fără │
│DAS28 ≤ │moderat │moderat │răspuns│
│5,1 │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│DAS28 > │răspuns │fără │fără │
│5,1 │moderat │răspuns │răspuns│
└──────────┴─────────┴─────────┴───────┘
Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3- 6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la tratamentul remisiv sintetic convenţional, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs). Pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv sintetic convenţional, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). În vederea iniţierii unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, printre care următorii sunt obligatorii: - numărul de articulaţii dureroase (NAD); – numărul de articulaţii tumefiate (NAT); – redoarea matinală (în minute); – scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – VSH (la 1 oră); – proteina C reactivă (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS28. Datele medicale ale pacientului vor fi introduse în aplicaţia informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenţii biologici infliximabum (original şi biosimilar), etanerceptum (original şi biosimilar), adalimumabum (original şi biosimilar), golimumabum, certolizumabum, rituximabum (original şi biosimilar), tocilizumabum, abataceptum şi cu remisive sintetice ţintite (baricitinib). Pentru includerea unui pacient cu poliartrită reumatoidă în terapia biologică sau în terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARD) este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 1. Diagnostic cert de poliartrită reumatoidă conform criteriilor ACR/EULAR (2010); 2. a) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida tratamentului administrat; 2. b) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) şi 2.b), pacienţii trebuie să prezinte cel puţin: - 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate); – şi 2 din următoarele 3 criterii: – redoare matinală peste 60 de minute; – VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b); – proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b, limita superioară a valorilor normale. Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicaţiei on-line RRBR) în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanţi de fază acută, va ţine însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze acelaşi parametru care a fost folosit la prima evaluare. 3. Cazuri de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convenţională, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). 4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs). Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la terapia remisivă sintetică convenţională se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv convenţional respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regula 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog, terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică. Medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) a poliartritei reumatoide poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice în tratamentul cu agenţii biologici şi terapii sintetice ţintite (tsDMARDs) Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferinţă sau prioritate unei clase): - inhibitori TNF (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar); – abatacept; – tocilizumab; – în anumite circumstanţe (detaliate ulterior), rituximab (original şi biosimilar); – sau un preparat sintetic ţintit (tsDMARDs) (baricitinib) Tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament. De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumab) şi sintetică ţintită (tsDMARDs) se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind metotrexat, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menţinut şi după iniţierea biologicului sau remisivului sintetic ţintit (tsDMARDs). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, se recomandă utilizarea preferenţială de tocilizumab sau de sintetic ţintit (tsDMARDs). De menţionat că în conformitate cu rezumatele caracteristicilor produselor aprobate, următoarele terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) pot fi utilizate în monoterapie, în situaţii speciale ce trebuie documentate: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, baricitinib. Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: - numărul de articulaţii dureroase (NAD); – numărul de articulaţii tumefiate (NAT); – scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – VSH (la 1 oră); – proteina C reactivă (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS28; – indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS şi nivel VSH sau CRP). Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target (T2T)" obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi respectiv 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs): la pacienţii având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă documentată care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomandă utilizarea altei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opţiuni (alegerea făcându-se în funcţie de particularităţile cazului, de evoluţia şi de severitatea bolii): - un alt inhibitor TNFα biosimilar sau original, pe care pacientul nu l-a mai încercat, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect); conform recomandărilor EULAR este în mod explicit permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFα după eşecul primului; în cazul eşecului celui de-al doilea blocant TNFα din motive de eficacitate, se recomandă utilizarea unei terapii cu un alt mod de acţiune; – abatacept; – rituximab (original şi biosimilar); – tocilizumab; – o terapie sintetică ţintită (tsDMARDs) (baricitinib). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-o creştere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de la LDA la MDA, se recomandă ajustarea schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenţei de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate). A. Clasa blocanţilor de TNFα: adalimumab (original şi bosimilar), certolizumab, etanercept (original şi biosimilar), golimumab, infliximab (original şi biosimilar) 1. Adalimumab (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 2. Certolizumab: se utilizează în doze 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă, se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 3. Etanercept (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 4. Golimumab: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeaşi dată a lunii. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeaşi dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 5. Infliximab (original şi biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni. B. Clasa blocanţilor co-stimulării limfocitelor T - abatacept: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecţie subcutanată, indiferent de greutatea corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. C. Blocanţi ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumab: se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăşi doza totală de 800 mg/PEV). Pentru situaţiile de reacţii adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluţie perfuzabilă de 200 sau 400 mg/flacon, cât şi cele de 80 mg/flacon. În funcţie de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor: - 50 kg - 1 flacon de 400 mg – 51 - 61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg – 62 - 65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg – 66 - 70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg – 71 - 75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg – 76 - 80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg – 81 - 84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg – 85 - 90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg – 91 - 94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg – > 95 kg - 2 flacoane de 400 mg Pentru formularea subcutanată a tocilizumabului, doza recomandată este de 162 mg (conţinutul unei seringi pre-umplute) administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pacienţii care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-şi administreze subcutanat prima doză care înlocuieşte următoarea doză programată a fi administrată intravenos, sub supravegherea medicului calificat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la remisivele sintetice convenţionale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată. D. Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximab (original şi biosimilar) Tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind indicat în prezenţa cumulativă a două criterii: - pacienţi cu PR activă (DAS28 > 3,2) şi – având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi biologici (incluzând cel puţin un blocant de TNFα), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise. În situaţii particulare menţionate mai jos rituximab (original şi biosimilar) poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eşecul terapiilor remisive sintetice convenţionale (situaţie în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluţie terapeutică biologică): – istoric de limfom; – tuberculoză latentă, cu contraindicaţie specifică pentru chimioprofilaxie; – antecedente recente de neoplazie; – istoric de afecţiuni deminelizante. Rituximab (original şi biosimilar) se administrează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab (original şi biosimilar) nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic. O serie de tratament cu rituximab (original şi biosimilar) constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab original şi biosimilar) este obligatorie. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament cu rituximab (original şi biosimilar). Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obţinerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi, respectiv, 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 24 săptămâni de la ciclu de tratament precedent, doar la responderi, şi numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiţii de activitate a bolii: - există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2); sau – se produce o reactivare a bolii cu creşterea DAS 28 cu ≥ 1,2, cu condiţia trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA). E. Terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARDs) - baricitinib: se utilizează în doză de 4 mg/zi per os. Doza de 2 mg/zi per os este recomandată la pacienţii cu vârste > 75 ani, la cei cu infecţii cronice sau recurente, la pacienţii cu clearence al creatininei între 30 şi 60 ml/min şi la pacienţii care se află în tratament cu inhibitori ai transportorilor organici anionici 3 (OAT3) cum fi probenecidul. Atitudinea la pacienţii cu poliartrită reumatoidă aflaţi în remisiune persistentă Ţinta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilităţii de reducere treptată a terapiei administrate se utilizează o definiţie a remisiunii stringente care a fost validată de ACR şi EULAR, care poate fi aplicată în două variante: A. Definiţia bazată pe analiza booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condiţiile de mai jos: - numărul articulaţiilor dureroase ≤ 1; – numărul articulaţiilor tumefiate ≤ 1; – proteina C reactivă ≤ 1 mg/dl; – aprecierea globală de către pacient ≤ 1 (pe o scală de la 0 la 10). B. Definiţia bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii (SDAI) ≤ 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globală a pacientului pe o scală (0-10) + evaluarea globală a medicului pe o scală (0-10) + proteina C reactivă (mg/dL). În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs), se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs), în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) cu pacientul şi semnarea unui consimţământ informat. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) se face după cum urmează: - abatacept: 125 mg - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – adalimumab (original şi biosimilar): 40 mg - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni. – etanercept (original şi biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – golimumab: 50 mg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – infliximab (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăşi 16 săptămâni între administrări. – rituximab (original şi biosimilar): 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activităţii bolii (creşterea DMS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existenţa unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2). – tocilizumab: 8 mg/kg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – baricitinib: 4 mg/zi - se reduce doza la 2 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sau contraindicaţii pentru acestea: 1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs): 1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 1.2. tratamentul biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs) este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere şi continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 1.3. antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab (original şi biosimilar), baricitinib, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab (original şi biosimilar), tocilizumab, la proteine marine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 1.4. sarcina/alăptarea: la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; 1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă şomeră; 1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; 1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs), conform rezumatului caracteristicilor fiecărui produs; 1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 1.10. pierderea calităţi de asigurat; 1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 2. criterii particulare: 2.1. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 2.2. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) şi rituximab (original şi biosimilar): pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 2.3. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului): pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like; 2.4. pentru baricitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite < 0,5 x 10^9 celule/L, număr absolut de neutrofile < 1 x 10^9 celule/L, valoare a hemoglobinei < 8 g/dL, pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/minut şi pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010); – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau nonarticulare; – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – starea clinică actuală (NAD, NAT redoare matinală, VAS, deficite funcţionale) – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ), – rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante, – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opţional, acolo unde este aplicabil; – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici sau sintetici ţintiţi (tsDMARDs) (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – nivelul indicilor compoziţi: DAS28 şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/remisiune stringentă; – apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 13. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 109 cod (L044L): DCI : PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL VULGAR CRONIC ÎN PLĂCI Şi PLACARDE SEVER PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL VULGAR CRONIC ÎN PLĂCI Şi PLACARDE SEVER PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI Psoriazis vulgar- generalităţi Psoriazisul vulgar este o afecţiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvenţă în populaţia generală este de 0,91-8,5%. Psoriazis vulgar- clasificare Clasificarea severităţii psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat de psoriazis, regiunea topografică afectată şi caracteristicile afectării cutanate sintetizate în scorul PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Pentru calculul suprafeţei tegumentare afectate se consideră că suprafaţa unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafaţa sa corporală (S corp). Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) şi se apreciează răspunsul terapeutic. - PSO cu afectare uşoară: afectare sub 2% din S corp; – PSO cu afectare medie: afectare 2-10% din S corp; – PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificaţia funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari. Psoriazis - cuantificare rezultate terapeutice obţinute: Evaluarea psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.
┌──────────┬───┬───────┬──────────┬──────────┐
│ │cap│trunchi│m. │m. │
│ │ │ │superioare│inferioare│
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Eritem │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Induraţie │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Descuamare│ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│subtotal │ │ │ │ │
│parţial │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│factorul A│ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│factor │0,1│0,3 x │0,2 x │0,4 x │
│corecţie │x │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Subtotal │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│PASI │ │ │ │ │
└──────────┴───┴───────┴──────────┴──────────┘
┌───────┬───────────┬────┬─┬─┬───────┬─┐
│leziuni│ │fără│ │ │marcate│ │
├───────┼───────────┼────┼─┼─┼───────┼─┤
│E │eritem │0 │1│2│3 │4│
├───────┼───────────┼────┼─┼─┼───────┼─┤
│I │induraţie │0 │1│2│3 │4│
├───────┼───────────┼────┼─┼─┼───────┼─┤
│D │descuamare │0 │1│2│3 │4│
└───────┴───────────┴────┴─┴─┴───────┴─┘
factorul A corespunzător ariei afectate 1 pentru 10% 2 pentru 10 - 30% 3 pentru 30 - 50% 4 pentru 50 - 70% 5 pentru 70 - 90% 6 pentru 90 - 100% Diagnosticul pacienţilor cu psoriazis vulgar – diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizează pe baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI (alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.); – calitatea vieţii pacientului suferind de psoriazis vulgar se evaluează pe baza scorului DLQI respectiv cDLQI; – pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic; – pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde sever aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 2, Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliţi (sodiu, poiasiu), examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti HVC. La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinţa de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidenţă. În cazul afecţiunilor cronice care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate. Supravegherea terapeutică redată în prezentul protocol este obligatorie pentru toţi pacienţii cu psoriazis vulgar în tratament cu agent biologic. În funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare. Tratamentul pacienţilor cu psoriazis Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducând manifestările clinice până la pragul de torelabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecţiune cu evoluţie cronică, odată declanşată afecţiunea, bolnavul se va confrunta cu ea toată viaţa. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor evolutive nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice. Medicaţia utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă şi sigură în administrarea pe termen lung. Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaţionale (de exemplu terapia cu calcipotriol şi betametazonă, acid salicilic şi mometazonă, acid salicilic şi betametazonă), iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil asiguraţilor potrivit legislaţiei în vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunilor topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinaţii calcipotriol şi dermatocorticoid) sau loţiuni/soluţii (calcipotriol, dermatocorticoizi). Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete este eficient. Accesul pacienţilor la o cură completă de PUVA- terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicaţiei (8- metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate pe durata spitalizării. Terapia clasică sistemică se realizează da exemplu cu metotrexat sau cu ciclosporină sau cu retinoizi (acitretin) în funcţie de particularităţile cazului. Pentru remisiunea leziunilor de psoriazis se pot efectua şi tratamente combinate. Apremiplast (medicament încă nerambursat în România) poate fi utilizat în terapia sistemică a psoriazisului vulgar. Terapia sistemică actuală cu utilizarea de agenţi biologici (atât molecule originale cât şi biosimilarele acestora) induce remisiuni de lungă durată pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis. Protocol terapeutic cu agenţi biologici la pacienţii suferinzi de psoriazis vulgar (cronic) în plăci şi placarde - populaţie ţintă Pacienţi cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde forme severe. Terapiile biologice disponibile în România Adalimumab - original şi biosimilar – este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Adulţi Adalimumab- original şi biosimilar este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic. Doza de Adalimumab- original şi biosimilar recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade. După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice pot beneficia de o creştere a frecvenţei dozei la 40 mg săptămânal (nota bene: pentru maxim 13 săptămâni, o singură dată). Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza cu o frecvenţă crescută, după cele maxim 13 săptămâni de administrare, doza se scade la 40 mg la două săptămâni (ritm de administrare uzual). Dacă nu se obţine ţinta terapeutică la doza cu frecvenţă crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare, se ia în considerare schimbarea agentului biologic. În cazul pierderii eficacităţii terapeutice la doza uzuală de administrare (non responderi secundari), la pacienţii care nu au beneficiat anterior de tratament cu frecvenţă crescută, se poate lua în calcul o singura dată aceeaşi atitudine terapeutică descrisă mai sus. Copii şi adolescenţi Adalimumab- original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii. Doza de adalimumab- original şi biosimilar recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maxim 40 mg per doză) administrată prin injecţie subcutanată săptămânal, pentru primele două doze şi ulterior o dată la două săptămâni. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă. Volumul injecţiei este ales în funcţie de greutatea pacientului (Tabelul 1). Tabelul 1: Doza de adalimumab- original şi biosimilar în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis vulgar
┌────────┬─────────────────────────────┐
│Greutate│Doza │
│pacient │ │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Doza de inducţie de 20 mg, │
│15 kg │urmată de doza de 20 mg │
│până la │administrată la două │
│< 30 kg │săptămâni începând cu prima │
│ │săptămână după doza iniţială │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Doza de inducţie de 40 mg, │
│ │urmată de doza de 40 mg │
│≥ 30 kg │administrată la două │
│ │săptămâni începând cu prima │
│ │săptămână după doza iniţială │
└────────┴─────────────────────────────┘
Etanercept- original şi biosimilar – este o proteină de fuziune formală prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN. Adulţi Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA). Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrate de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi. Alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână. Copii şi adolescenţi Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente. Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni. În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept- original şi biosimilar, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână. Infliximab - original şi biosimilar – este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat. Infliximab- original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA). Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab- original şi biosimilar. Ixekizumab – este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC. Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 şi 12, apoi doza de întreţinere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 de săptămâni de tratament. Secukinumab – este un anticorp monoclonal complet uman recombinant obţinut în celule ovariene de hamster chinezesc. Secukinumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever, la adulţi care sunt candidaţi pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de secukinumab 300 mg prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, urmată de administrarea unei doze lunare de întreţinere. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament. Ustekinumab – este un anticorp monoclonal IgG1k uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 produs de o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADNului. Ustekinumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTK) sau PUVA (psoralen şi ultraviolete A). Posologia recomandată pentru ustekinumab este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Pacienţi cu greutate > 100 kg Pentru pacienţii cu greutatea > 100 kg doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la aceşti pacienţi, o doză de 45 mg a fost eficace. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor adulţi pentru tratamentul cu agenţi biologici: - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari- cuantificate prin scorurile specifice de zonă) de peste 6 luni şi – DLQI > 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: – a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la iniţierea tratamentului şi îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament(de exemplu): - metotrexat 15 mg - 30 mg/săptămână – acitretin 25 - 50 mg zilnic – ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic – fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA terapie sau – a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau – pacientul este risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau – are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii (cu vârstă între 4 şi 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor copii (4-18 ani) pentru tratamentul cu agenţi biologici: - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari - cuantificate prin scorurile specifice de zonă) de peste 6 luni şi – pacientul are vârstă între 4-18 ani şi – scor cDLQI > 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează (îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii): - a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la iniţierea tratamentului şi îmbunătăţire a scorului cDLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele luni) la doze terapeutice terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu): – metotrexet 0,2 - 0,7 mg/kg corp/săptămână – acitretin 0,5 - 1/kg corp zilnic – ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic – fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA la pacient peste vârsta de 12 ani sau – a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau – pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau – are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. Criterii de alegere a terapiei biologice Alegerea agentului biologic se va face în funcţie de caracteristicile clinice ale bolii, de vârsta pacientului, de comorbidităţile pre-existente, de experienţa medicului curant şi de facilităţile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). Consimţământul pacientului Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei biologice. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 4-17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3). Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice. Se vor exclude (contraindicaţii absolute): 1. pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste; 2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepţia ixekizumab, secukinumab, ustekinumab şi etanercept - la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului); 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, infliximab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 5. hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepţie: pentru pacienţii aflaţi în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecţionist/gastroenterolog); 6. orice contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici. Contraindicaţii relative: 1. PUVA- terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina 2. infecţie HIV sau SIDA 3. sarcina şi alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 4. readministrarea după un interval liber de peste 20 săptămâni în cazul infliximab necesită precauţii conform rezumatului caracteristicilor produsului; 5. afecţiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 6. boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 7. se recomandă iniţierea terapiei cu agenţi biologici după consult de specialitate gastroenterologie şi/sau de boli infecţioase la pacienţii care asociază afecţiuni hepato-biliare (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs). 8. orice contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici. EVALUAREA TRATAMENTULUI Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice. Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariţiei unor evenimente medicale care necesită intervenţia medicului. Eficacitatea clinică se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice. Ţinta terapeutică se defineşte prin: - scăderea cu 50% a scorului PASI faţă de momentul iniţial (inclusiv 60% din scorurile specifice pentru regiunile topografice speciale afectate) şi – scăderea cu 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial. Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu s-a obţinut ţinta terapeutică. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deşi pacientul se încadra în ţinta terapeutică), tratamentul poate fi reluat cu acelaşi medicament (cu excepţia Infliximab, conform rezumatul caracteristicilor produsului), după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice. Calendarul evaluărilor: 1. evaluare pre-tratament 2. evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni pentru toate preparatele biologice 3. prima evaluare a pentru atingerea ţintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice. 4. monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice (vezi 3.). 1. Evaluarea pre-tratament Pacientul trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigaţii:
┌─────────────────────┬────────────────┐
│Severitatea bolii │PASI(sau scoruri│
│ │de zonă) şi DLQI│
├─────────────────────┼────────────────┤
│Stare generală │ │
│(simptomatologie şi │ │
│examen clinic) │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│ │- testul cutanat│
│Infecţie TBC │tuberculinic sau│
│ │- IGRA │
├─────────────────────┼────────────────┤
│ │- HLG,VSH │
│ ├────────────────┤
│ │- creatinina, │
│ │uree, │
│ │electrolil: │
│ │(Na+, │
│ │K+), TGO (ASAT),│
│Teste serologice │TGP (ALAT), GGT │
│ ├────────────────┤
│ │- hepatita B │
│ │(AgHBs) │
│ ├────────────────┤
│ │- hepatita C (Ac│
│ │anti HVC) │
│ ├────────────────┤
├─────────────────────┼────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Radiologie │Radiografie │
│ │cardio-pulmonară│
├─────────────────────┼────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificative │ │
└─────────────────────┴────────────────┘
2. Evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigaţii:
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Severitatea bolii │PASI (sau scoruri │
│ │de zona) şi DLQI │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Stare generală │ │
│(simptomatologie │ │
│şi │ │
│examen clinic) │ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├───────────────────┤
│Teste serologice │- creatinina, uree,│
│ │electroliţi (Na+, │
│ │K+), TGO (ASAT), │
│ │TGP (ALAT), GGT │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificative │ │
└──────────────────┴───────────────────┘
3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice- la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice
┌─────────────┬────────────────────────┐
│ │PASI (atingerea PASI 50)│
│Severitatea │sau cazuri de zona │
│bolii │reduse la jumătate şi │
│ │DLQI (scăderea scorului │
│ │cu 5 puncte) │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │HLG,VSH creatinina, │
│Teste │uree, electrolţi (Na+, │
│serologice │K+), TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Urina │Analiza urinii │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │după caz │
│semnificative│ │
└─────────────┴────────────────────────┘
4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice
┌────────────────┬─────────────────┬────────────────┐
│ │ │Monitorizare │
├────────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │- PASI │ │
│ │(menţinerea PASI │ │
│ │50) sau scoruri │ │
│ │de zonă reduse la│ │
│Severitatea │jumătate, faţă de│la fiecare 6 │
│bolii │valoarea iniţială│luni │
│ │- DLQI(menţinerea│ │
│ │reduceriiscorului│ │
│ │cu 5 puncte faţă │ │
│ │de valoarea │ │
│ │iniţială). │ │
├────────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │Manifestări │ │
│ │clinice (simptome│ │
│Stare generală │şi/sau semne) │ │
│(simptomatologie│sugestive pentru:│la fiecare 6 │
│şi examen │infecţii, boli cu│luni │
│clinic) │demielinizare, │ │
│ │insuficienţă │ │
│ │cardiacă, │ │
│ │malignităţi etc. │ │
├────────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │La 12 luni │
│ │ │pentru pacienţii│
│ │ │care nu au │
│ │ │avut │
│ │ │chimioprofilaxie│
│ │- testul cutanat │în │
│Infecţie TBC │tuberculinic sau │acest interval. │
│ │- IGRA │Pentru ceilalţi │
│ │ │pacienţi │
│ │ │doar evaluarea │
│ │ │anuală a │
│ │ │medicului │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
├────────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │HLG, VSH │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │creatinina, uree,│ │
│ │electroliţi (Na+,│la fiecare 6 │
│ │K+), TGO (ASAT), │luni │
│Teste serologice│TGP (ALAT), GGT │ │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │hepatita B │anual │
│ │(AgHBs) │ │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │hepatita C (Ac │anual │
│ │anti HVC) │ │
├────────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│Urina │analiza urinii │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
├────────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│Radiologie │radiografie │anual │
│ │cardio- pulmonară│ │
├────────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│Alte date de │ │ │
│laborator │după caz │după caz │
│semnificative │ │ │
└────────────────┴─────────────────┴────────────────┘
Recomandări privind evaluarea infecţiei TBC Tuberculoza este o complicaţie potenţial fatală a tratamentului cu agenţi biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toţi pacienţii înainte de a se iniţia tratamentul cu agenţi biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero-anterioară şi un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tnherculinic (TCT), fie IGRA (interferon-gamma release assay cum este de exemplu: Qantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică, indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc.), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în funcţie de localizare. Sunt consideraţi cu risc crescut de tuberculoză pacienţii care prezintă cel puţin una din următoarele caracteristici: - test imunodiagnostic pozitiv: TCT ≥ 5 mm (diametru transversal al induraţiei) sau QFTG ≥ 0,35 UI/mL (în condiţiile unui test valid); – leziuni pulmonare sechelare fibroase/călcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat ≥ 1 cmc, fără istoric de fragment de tuberculoză; – contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+. Tratamentul cu agenţi biologici se recomandă a fi iniţiat după minim o lună de tratament al ITBL (infecţia tuberculară latentă); în situaţii speciale (urgenţă) el poate fi început şi mai devreme cu acordul medicului pneumolog. Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienţilor sub tratament cu agenţi biologici pe toată durata lui prin: - monitorizarea clinică şi educaţia pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii. – repetarea testului imunodiagnostic (de preferinţă acelaşi cu cel iniţial)la 12 luni în cazul în care primul test a fost negativ şi pacientul nu a avut altă indicaţie de tratament al ITBL, apoi doar consult anual cu avizul medicului pneumolog . – Pacientul care a urmat un tratament complet şi corect a unei ITBL după evaluarea iniţială cu un test imunodiagnostic pozitiv, nu necesită repetarea testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absenţa persistenţei ITBL, doar consult anual cu avizul medicului pneumolog. Schimbarea agentului biologic În cazul pacienţilor care nu ating sau nu menţin ţinta terapeutică la tratamentul cu un agent biologic sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior. Este permisă schimbarea agentului biologic cu un alt agent biologic (alt DCI) din aceeaşi clasa terapeutică doar o singură dată succesiv. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul său original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după biosimilarul său ce nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. În cazul schimbării agentului biologic, se recomandă respectarea prevederilor din rezumatul caracteristicilor fiecărui produs (de exemplu: iniţiere, respectarea perioadei de eliminare din organism a preparatului anterior). PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie şi se continuă de către medicul din specialitatea dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii medicale. ANEXA 1 SCORUL DLQI pentru adulţi şi SCORUL CDLQI pentru copii Scorul DLQI Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată. Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: Scorul DLQI pentru adulţi
┌───────────────────────┬──────────────┐
│Unitatea sanitară: │Data: │
├───────────────────────┼──────────────┤
│Nume: │Diagnostic: │
├───────────────────────┼──────────────┤
│Adresa: │Scor: │
└───────────────────────┴──────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii? Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puţin [ ]/Deloc [ ] 2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puţin [ ]/Deloc [ ] 3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii? Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puţin [ ]/Deloc [ ]/Nerelevant [ ] 4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs. de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat? Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puţin [ ]/Deloc [ ]/Nerelevant [ ] 5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare? Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puţin [ ]/Deloc [ ]/Nerelevant [ ] 6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport? Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puţin [ ]/Deloc [ ]/Nerelevant [ ] 7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da [ ]/Nu [ ]/Nerelevant [ ] Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult [ ]/Puţin [ ]/Deloc [ ] 8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude? Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puţin [ ]/Deloc [ ]/Nerelevant [ ] 9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale? Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puţin [ ]/Deloc [ ]/Nerelevant [ ] 10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? Foarte mult [ ]/Mult [ ]/Puţin [ ]/Deloc [ ]/Nerelevant [ ] Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (c)AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0- 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2- 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6- 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11- 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21- 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)
┌───────────────────────┬──────────────┐
│Unitatea sanitară: │ │
├───────────────────────┼──────────────┤
│Data: │Scor: │
├───────────────────────┼──────────────┤
│Nume : │Vârstă: │
├───────────────────────┼──────────────┤
│Adresa: │Diagnostic: │
└───────────────────────┴──────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina? Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puţin [ ]/Deloc [ ] 2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale? Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puţin [ ]/Deloc [ ] 3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii? Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puţin [ ]/Deloc [ ] 4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii? Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puţin [ ]/Deloc [ ] 5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate? Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puţin [ ]/Deloc [ ] 6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele? Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puţin [ ]/Deloc [ ] 7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală? Oprirea şcolii [ ]/Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puţin [ ]/Deloc [ ] Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei? Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puţin [ ]/Deloc [ ] 8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat? Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puţin [ ]/Deloc [ ] 9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul? Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puţin [ ]/Deloc [ ] 10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele? Foarte mult [ ]/Destul de mult [ ]/Doar puţin [ ]/Deloc [ ] Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (c)M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin" – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0- 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2- 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6- 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11- 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21- 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. ANEXA 2 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic DATE GENERALE Pacient: Nume .............. Prenume ........... Data naşterii (zi/lună/an):_ _/_ _/_ _ _ _ CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Adresă corespondenţă/telefon: ................ .............................................. .............................................. Pacientul a semnat declaraţia de consimţământ: DA [ ] NU [ ] Anexaţi un exemplar DA [ ] NU [ ] Nume medic de familie + adresă corespondenţă: ............................................. ............................................. Medic curant dermatolog: Nume ................... Prenume ................ Unitatea sanitară ........................... Adresa de corespondenţă: .................... Telefon: ................ Fax ..................... E-mail .................. Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii).
┌────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică │ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli │ │ │ │
│demielinizante │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat -│ │ │ │
│tratament cu: │ │ │ │
│dieta oral │ │ │ │
│insulină │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice locale │ │ │ │
│- generale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii │ │ │ │
│postperfuzionale│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC Şi ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Diagnostic cert de psoriazis: anul _ _ _ _ luna _ _ Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _ La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicul; curant dermatolog. III. TERAPII CLASICE SISTERMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │întreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reacţii │
│ │ │ │ │adverse*, │
│ │ │ │ │ineficienţă │
│ │ │ │ │etc.) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘
* termenul de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la altă terapie actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│1. │ │ │ │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│2. │ │ │ │
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS:
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Data │Observaţii │
│Medicament│Doza│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUARE CLINICĂ: Data: _ _/_ _/_ _ _ _ Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _
┌───────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor DLQI │ │ │ │
│(se vor │ │ │ │
│anexa │ │ │ │
│formularele│ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│pacient) │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Regiuni │ │ │ │
│topografice│ │ │ │
│speciale │ │ │ │
│afectate │ │ │ │
│(DA/NU) │ │ │ │
└───────────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemogramă: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sodiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Potasiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [ ] Agent biologic (denumire comercială) ................ (DCI) ..............
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE- LA INTERVAL DE 6 LUNI) [ ] Agent biologic (denumire comercială) .............. (DCI) ................... DOZĂ de continuare ................. Interval de administrare ........... Mod de administrare ................ SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [ ] Agent biologic ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) .............. (DCI) .......... Agent biologic nou introdus (denumire comercială) .............. (DCI) ..............
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): ...................................................................................................................... ...................................................................................................................... IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ...................................................................................................................... ...................................................................................................................... X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Bună [ ] Necorespunzătoare [ ] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ...................................................................................................................... NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Naţional de psoriazis. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare a atingerii ţintei terapeutice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc.) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Declaraţie de consimţământ pacient adult DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul/Subsemnata .............. menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date. Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor. [ ] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog. Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. ............... Pacient: (completaţi cu MAJUSCULE) NUME ................. PRENUME .............. Semnătura pacient: Semnătura şi parafa medic: Data: _ _/_ _/_ _ _ _ ANEXA 3 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului pediatric (4-18 ani) cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic PACIENT Nume .............. Prenume ........... Data naşterii [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Adresa ..................................... Telefon ........................... Medic curant dermatolog: Nume .................. Prenume ............... Unitatea sanitară .......................... Adresa de corespondenţă .................... Telefon: ........... Fax ............. E-mail ........... Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică │ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli │ │ │ │
│demielinizante │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat -│ │ │ │
│tratament cu: │ │ │ │
│dieta oral │ │ │ │
│insulină │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice locale │ │ │ │
│- generale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii │ │ │ │
│postperfuzionale│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Diagnostic cert de psoriazis: anul ....... luna ......... Data debutului: anul ......... luna .......... La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │întreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reacţii │
│ │ │ │ │adverse*, │
│ │ │ │ │ineficienţă, │
│ │ │ │ │etc.) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘
În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la MTX, furnizaţi detalii privitor la altă terapie de fond actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│1. │ │ │ │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│2. │ │ │ │
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Data │Observaţii │
│Medicament│Doză│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUARE CLINICĂ Data: ..../..../.... Greutate (kg): .......... Talie (cm): ......
┌───────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor DLQI │ │ │ │
│(se vor │ │ │ │
│anexa │ │ │ │
│formularele│ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│pacient) │ │ │ │
├───────────┼─────────┴─────────┴──────┤
│Regiuni │ │
│topografice│ │
│speciale │ │
│afectate │ │
│(DA/NU) │ │
└───────────┴──────────────────────────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemogramă: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sodiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Potasiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [ ] Agent biologic (denumire comercială) ......... (DCI) ............
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizită de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI) Agent biologic (denumire comercială) ........ (DCI) ............... DOZĂ de continuare ............. Interval de administrare ............ Mod de administrare ................. SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [ ] Agent biologic ineficient/cAre a produs o reacţie adversă (denumire comercială) ....... (DCI) ............ Agent biologic nou introdus (denumire comercială) ........... (DCI) ................
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizită de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): ..................................... ..................................... IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ..................................... ..................................... X. Complianţa la tratament: Bună [ ] Necorespunzătoare [ ] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ....................................... ....................................... NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Naţional de psoriazis. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric CONSIMŢĂMÂNT PACIENT Copilul ............................. CNP copil: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Subsemnaţii ......................... CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor) Domiciliaţi în str. .........., nr. ......, bl. ....., sc. ..., et. ....., ap. ......, sector ......, localitatea ........ judeţul ........, telefon .........., în calitate de reprezentant legal al copilului .................., diagnosticat cu .................. sunt de acord să urmeze tratamentul cu .......... Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice. Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. [ ] (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog. Medicul specialist care a recomandat tratamentul: ................................................ Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului ................................................. Data Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali ..................................... Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) (facultativ) .................................... Semnătură şi parafa medicului" 14. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 121 cod (N005F): DCI QUETIAPINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: QUETIAPINUM I. Clasa de medicamente: Antipsihotice de generaţia a 2-a II. Forme farmaceutice: Forme orale cu eliberare imediată şi prelungită III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) Forma cu eliberare imediată d. Principale Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal şi depresiv (319, 320) Forma cu eliberare prelungită a. Principale Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal şi depresiv (319, 320), tulburare depresivă majoră - adjuvant (321) b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de prima intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii 317 - Tulburare schizo-afectivă 303 - Tulburări psihotice din boala Parkinson (dacă alte opţiuni terapeutice au eşuat) 325 - Tulburări fobic-anxioase (adjuvant) 338 - Tulburări de personalitate (adjuvant) IV. Tratament: Dozare: Doza recomandată 150-300 mg/zi, maxim 800mg/zi. Durată: În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. V. Monitorizare: Eficacitate, toleranţă, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. VI. Evaluare: Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial, la 3 luni şi apoi anual, ECG: la 6 luni. VII. Prescriptori: Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson). Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică, neurologie (pentru indicaţia din boala Parkinson) sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate." 15. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 123 cod (N003F): DCI OLANZAPINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: OLANZAPINUM I. Clasa de medicamente: Antipsihotice de generaţia a 2-a II. Forme farmaceutice: Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungită III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) Forma orală a. Principale Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal şi episodul mixt (319, 320). b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 314 - Tulburări delirante persistente 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii 317 - Tulburare schizo-afectivă 320 - Tulburare afectivă bipolară: episod depresiv (adjuvant) 321 - Tulburare depresivă majoră cu elemente psihotice (adjuvant) 325 - Tulburări fobic-anxioase (augmentare) 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare) 338 - Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt şi după excluderea altor opţiuni terapeutice) 307, 309 - Tulburări mentale de comportament datorate consumului de substanţe (opiacee, derivate de cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanţe) Formă parenterală cu eliberare imediată Stările de agitaţie psihomotorie din schizofrenie (312), tulburări psihotice acute şi tranzitorii (315), tulburare schizo-afectivă (317), episod maniacal din tulburarea bipolară (319, 320) Formă parenterală cu eliberare prelungită Tratamentul de întreţinere din schizofrenie (312) după stabilizare cu olanzapină administrată oral. IV. Tratament: Dozare: Doza recomandată 10-20 mg/zi, maxim 20 mg/zi (forma orală), 300-600 mg/lună (forma injectabilă cu eliberare prelungită), conform schemelor de echivalenţă recomandate. Durată: În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. V. Monitorizare: La iniţiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferinţă abdominală, tensiune arterială, istoric personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardiovasculară. La fiecare consultaţie: toleranţă, eficacitate, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. VI. Evaluare: Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial, la 3 luni şi apoi anual; Profil lipidic: iniţiere, la 3 luni şi apoi anual. VII. Prescriptori: Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică Continuare: Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică. Forma cu eliberare prelungită se administrează doar într-o unitate sanitară de specialitate, cu monitorizarea pacientului timp de 3 ore post-injecţie." 16. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 124 cod (N004F): DCI RISPERIDONUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: RISPERIDONUM I. Clasa de medicamente: Antipsihotice de generaţia a 2-a II. Forme farmaceutice: Forme orale, formă parenterală cu eliberare prelungită III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) Forme orale a. Principale Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal şi mixt (319, 320), tratamentul de scurtă durată (maxim 6 săptămâni) al agresiunii persistente cu risc de vătămare în demenţa moderată până la severă (368, 299), tulburări de conduită (351), tulburări ale ticurilor şi alte tulburări de comportament şi emoţionale apărând, de obicei, în perioada copilăriei şi adolescenţei (354). b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 314 - Tulburări delirante persistente 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii 317 - Tulburare schizo-afectivă 318 - Alte tulburări psihotice neorganice 321 - Tulburare depresivă majoră (adjuvant) 325 - Tulburări fobic-anxioase (augmentare) 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare) 338 - Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt) 302 - Delirium (adjuvant, pe termen scurt) 307, 309 Tulburări mentale şi de comportament datorate consumului de substanţe (opiacee, derivate de cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanţe) 343, 344, 345, 346 - Tulburări în dezvoltarea mintală (în cazul agresivităţii persistente la copii peste 5 ani şi adolescenţi maxim 6 săptămâni) 349 - Tulburări de spectru autist (în cazul iritabilităţii asociate TSA - hetero- şi autoagresivitate, crize de opoziţie, schimbări rapide de dispoziţie - la copii peste 5 ani şi adolescenţi) Forma parenterală cu eliberare prelungită a. Principale Tratamentul de întreţinere din schizofrenie (312) b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) Tratamentul de întreţinere din tulburarea afectivă bipolară (319, 320) IV. Tratament: Dozare: Adulţi. Doza recomandată 4-8 mg/zi, maxim 16 mg/zi (forma orală); 25-37,5 mg/2săptămâni, maxim 50 mg/2săptămâni (forma parenterală cu eliberare prelungită). Copii şi adolescenţi cu greutatea < 50 kg. Doza iniţială recomandată este de 0,25 mg/zi (forma orală) care poate fi crescută cu 0,25 mg/zi, la interval de 2 zile. Copii şi adolescenţi cu greutatea >50 kg. Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg/zi (forma orală) care poate fi crescută cu 0,5 mg/zi, la interval de 2 zile. Durată: În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. V. Monitorizare: Eficacitate, toleranţă, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemic, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. VI. Evaluare: Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial, la 3 luni şi apoi anual, ECG: la 6 luni. VII. Prescriptori: Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică Continuare: Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie." 17. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 126 cod (N006F): DCI AMISULPRIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: AMISULPRIDUM I. Clasa de medicamente: Antipsihotice de generaţia a 2-a II. Forme farmaceutice: Cu administrare orală III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) e. Principale Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312) şi depresia cu simptome psihotice (321). f. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 314 - Tulburări delirante persistente 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii 317 - Tulburări schizo-afective IV. Tratament: Dozare: Simptome pozitive: doza zilnică recomandată 400-800 mg/zi, maxim 1200 mg/zi. Simptome negative: doza zilnică recomandată 50-300 mg/zi, maxim 300 mg/zi. Durată: În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. V. Monitorizare: Eficacitate, toleranţă, prolactinemie, efecte extrapiramidale, greutate, tensiune arterială, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. VI. Evaluare: 1-3 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru." 18. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 127 cod (N007F): DCI ARIPIPRAZOLUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: ARIPIPRAZOLUM I. Clasa de medicamente: Antipsihotice de generaţia a 2-a II. Forme farmaceutice: Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungită III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) Forma orală a. Principale Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară (320) - episodul maniacal şi episodul mixt. b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace, ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 314 - Tulburări delirante persistente 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii 317 - Tulburarea schizo-afectivă 321 - Tulburarea depresivă majoră cu elemente psihotice (adjuvant) 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă (augmentare) 338 - Tulburarea de personalitate borderline (pe termen scurt şi după excluderea altor opţiuni terapeutice) 349 - Tulburări de spectru autist (în cazul iritabilităţii asociate TSA - hetero- şi autoagresivitate, crize de opoziţie, schimbări rapide de dispoziţie - la copii peste 6 ani şi adolescenţi) 354 - Tulburări ale ticurilor (pe termen scurt) Forma parenterală cu eliberare imediată Stările de agitaţie psihomotorie din schizofrenie (312), tulburări psihotice acute şi tranzitorii (315), tulburare schizo-afectivă (317), episod maniacal din tulburarea bipolară (310, 320). Forma parenterală cu eliberare prelungită Tratamentul de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă /317) şi tulburare afectivă bipolară (320). IV. Tratament: Dozare: Adulţi. Doza recomandată 10-20 mg/zi, maxim 30 mg/zi (forma orală), 300-400 mg/lună (forma parenterală cu eliberare prelungită). Copii şi adolescenţi. Doza recomandată este de 10 mg/zi, cu titrare progresivă (forma orală). Durată: În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. V. Monitorizare: Eficacitate, toleranţă, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. VI. Evaluare: 1-3 luni (forma orală), 3-6 luni (suspensia injectabilă cu eliberare prelungită) VII. Prescriptori: Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică Continuare: Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică." 19. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 128 cod (N008F): DCI CITALOPRAMUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: CITALOPRAMUM I. Clasa de medicamente: Antidepresive SSRI II. Forme farmaceutice: Cu administrare orală III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) a. Principale Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321) şi tulburarea de panică (325). b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 320 - Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauţie) 322 - Tulburarea depresivă persistentă 325 - Tulburarea de anxietate socială 325 - Tulburarea de anxietate generalizată 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă IV. Tratament: Dozare: Doza zilnică recomandată 20-40 mg/zi, maxim 60 mg/zi. Durată: În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. V. Monitorizare: Eficacitate, toleranţă, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. VI. Evaluare: 1-3 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru." 20. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 129 cod (N009F): DCI ESCITALOPRAMUM se codifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: ESCITALOPRAMUM I. Clasa de medicamente: Antidepresive SSRI II. Forme farmaceutice: Cu administrare orală III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) g. Principale Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburări de panică (325), tulburarea de anxietate socială (325), tulburarea de anxietate generalizată (325), tulburarea obsesiv-compulsivă (326). h. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 320 - Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauţie) 322 - Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidităţi somatice 327 - Tulburarea post-traumatică de stress IV. Tratament: Dozare: Doza zilnică recomandată 10 mg/zi, maxim 20 mg/zi. Durată: În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. V. Monitorizare: Eficacitate, toleranţă, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. VI. Evaluare: 1-3 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru." 21. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 130 cod (N010F): DCI TRAZODONUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: TRAZODONUM I. Clasa de medicamente: Antidepresive II. Forme farmaceutice: Administrare orală cu eliberare prelungită III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) i. Principale Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), controlul agitaţiei la vârstnici cu demenţă (368, 299) şi insomnia asociată tulburărilor psihiatrice majore. j. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 325 - Tulburări fobic-anxioase IV. Tratament: Dozare: Doza zilnică recomandată 50-150 mg/zi, maxim 450 mg/zi. Durată: În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. V. Monitorizare: Eficacitate, toleranţă, tensiune arterială, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. VI. Evaluare: 1-3 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie. Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. Medicul de familie poate iniţia tratamentul în cazul episodului depresiv uşor, tulburărilor de anxietate uşoare sau insomniilor non-organice, cu evaluarea raportului risc-beneficiu. După prima lună de tratament, dacă starea pacientului nu s-a ameliorat, medicul de familie are obligaţia de a solicita consult de specialitate pentru reevaluare clinică şi terapeutică. Dacă starea pacientului s-a ameliorat, medicul de familie poate continua prescrierea pentru maxim 2 luni (în total 3 luni)." 22. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 131 cod (N011F): DCI TIANEPTINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: TIANEPTINUM I. Clasa de medicamente: Alte antidepresive II. Forme farmaceutice: Cu administrare orală III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) a. Principale Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321). b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 322 - Tulburare depresivă persistentă 327 - Tulburare post-traumatică de stress (linia a treia) IV. Tratament: Dozare: Doza zilnică recomandată 12,5-37,5 mg/zi, maxim 50 mg/zi. Durată: În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. V. Monitorizare: Eficacitate, toleranţă, tensiune arterială, ECG, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. VI. Evaluare: 1-3 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie. Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru." 23. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 132 cod (N012F): DCI LAMOTRIGINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: LAMOTRIGINUM I. Clasa de medicamente: Antiepileptice/Timostabilizatoare II. Forme farmaceutice: Cu administrare orală III. Indicaţii Neurologice a. Principale Epilepsia copilului, adultului Pacienţi peste 18 ani Tratament în monoterapie, monoterapie de înlocuire sau tratament de asociere în crizele cu debut focal cu/fără evoluţie bilateral tonico-clonică, în crizele generalizate de la debut, incluzând crizele tonico-clonice. Poate fi recomandat atât în epilepsia nou diagnosticată, cât şi în epilepsia rezistentă la medicaţie în combinaţii terapeutice. De asemenea, poate fi indicat în sindromul Lennox Gastaut în combinaţii terapeutice. b. Secundare Poate fi indicat în monoterapie în crizele generalizate non-motorii (absenţe) unde este a treia alegere după etosuximid şi valproat. Se recomandă prudenţă în crizele mioclonice care pot fi agravate. Psihiatrice (conform codurilor ICD-10) a. Principale Tratamentul de prevenire a episoadelor depresive din tulburarea afectivă bipolară (320). b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 312 - Schizofrenie (adjuvant, la anumite grupe de pacienţi) 320 - Tratamentul episodului depresiv din tulburarea afectivă bipolară (monoterapie şi adjuvant) IV. Tratament: Dozare: Pentru indicaţiile neurologice: Doza zilnică recomandată 200 - 400 mg/zi, în două administrări sau în administrare unică pe zi (în monoterapie); Doza maximă în monoterapie poate fi crescută până la niveluri de 600 mg/zi în cazuri selecţionate, bazat pe dozarea nivelului plasmatic de medicaţie. 100 mg/zi, maxim 200 mg/zi (în asociere cu valproat); 300-500 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare enzimatic). Iniţierea începe cu doze de 25 mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace. Pentru indicaţiile psihiatrice: Doza zilnică recomandată 100-200 mg/zi, maxim 400 mg/zi (în monoterapie); 100 mg/zi, maxim 200 mg/zi (în asociere cu valproat); 400 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare enzimatic). Iniţierea începe cu doze de 25 mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace. Durată: În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. V. Monitorizare: Eficacitate, toleranţă, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. VI. Evaluare: 1-3 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic din specialitatea neurologie, neurologie pediatrică, psihiatrie. Continuare: medic din specialitatea neurologie, neurologie pediatrică, psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate." 24. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 133 cod (N013F): DCI VENLAFAXINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: VENLAFAXINUM I. Clasa de medicamente: Antidepresive SNRI II. Forme farmaceutice: Orale cu eliberare imediată şi prelungită III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) k. Principale Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate generalizată (325), tulburarea de anxietate socială (325) şi tulburarea de panică (325). l. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 322 - Tulburare depresivă persistentă 326 - Tulburare obsesiv compulsivă 327 - Tulburare post-traumatică de stress IV. Tratament: Dozare: Doza zilnică recomandată 75-225 mg/zi, maxim 375 mg/zi (pentru tulburări depresive), respectiv 225 mg/zi (pentru tulburări de anxietate). Durată: În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. V. Monitorizare: Eficacitate, toleranţă, tensiune arterială, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. VI. Evaluare: 1-3 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie. Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru." 25. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 134 cod (N014F): DCI DULOXETINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: DULOXETINUM I. Clasa de medicamente: Antidepresive SNRI II. Forme farmaceutice: Orale III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) m. Principale Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate generalizată (325), tratamentul durerii din neuropatia diabetică. n. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 322 - Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidităţi somatice 325 - Tulburarea de anxietate socială, tulburarea de panică (linia a treia) 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă (linia a treia) 327 - Tulburarea post-traumatică de stress 329 - Tulburarea de somatizare IV. Tratament: Dozare: Doza zilnică recomandată 30-60 mg/zi, maxim 120 mg/zi. Durată: În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. V. Monitorizare: Eficacitate, toleranţă, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. VI. Evaluare: 1-3 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie şi/sau diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice şi/sau cu competenţă/atestat în diabet (pentru durerea din neuropatia diabetică). Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie şi/sau diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice şi/sau cu competenţă/atestat în diabet sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate." 26. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 136 cod (N016F): DCI CLOZAPINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: CLOZAPINUM I. Clasa de medicamente: Antipsihotice de generaţia a 2-a II. Forme farmaceutice: Cu administrare orală III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) a. Principale 312 - Schizofrenie (rezistentă la tratament, cu risc suicidar major sau cu agresivitate evidentă) 303 - Tulburări psihotice din boala Parkinson (dacă alte opţiuni terapeutice au eşuat) b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 320 - Tulburare afectivă bipolară refractară (adjuvant sau de a treia intenţie) IV. Tratament: Dozare: Doza recomandată 200-450 mg/zi, maxim 900 mg/zi. Titrare treptată de la 12,5-25 mg/zi. Creşterea şi scăderea dozelor se fac întotdeauna treptat şi cu prudenţă. Durată: În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. V. Monitorizare: La iniţiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferinţă abdominală, tensiune arterială, istoric personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardio-vasculară. Se iniţiază de preferinţă în spital. La fiecare consultaţie: toleranţă, eficacitate, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. VI. Evaluare: Greutate, BMI, tensiune arterială: la 3 luni în primul an, apoi anual Hemograma completă: săptămânal până la 18 săptămâni, apoi bilunar până la 1an, ulterior lunar; la o lună după întrerupere; dacă se începe augmentarea cu alt antipsihotic Uree, electroliţi, transaminaze: iniţial şi anual. Glicemie: iniţial, la 3 luni în primul an, apoi la 6 luni Profil lipidic: iniţial, la 3 luni în primul an, apoi anual ECG: iniţial, anual sau oricând în cazul unor simptome specifice (dispnee, dureri în piept, palpitaţii) sau dacă se încep alte medicamente care prelungesc intervalul QT. VII. Prescriptori: Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson) Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson)." 27. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 146 cod (N028F): DCI PALIPERIDONUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: PALIPERIDONUM I. Clasa de medicamente: Antipsihotice de generaţia a 2-a II. Forme farmaceutice: Orale cu eliberare prelungită, formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună, formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni. III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) Forma orală a. Principale Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317) b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 319, 320 - Tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal şi episodul mixt Forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună Tratamentul de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317) la adulţi. Forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni Tratamentul de întreţinere din schizofrenie (312) IV. Tratament: Dozare: Doza recomandată 6-9 mg/zi, maxim 12 mg/zi (forma orală); 25-75 mg/lună, maxim 150 mg/lună (forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună); 175-350 mg/lună, maxim 525 mg/lună (forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni), conform schemelor de echivalenţă recomandate. Forma parenterală cu administrare lunară se poate iniţia după discontinuarea oricărui antipsihotic, iar cea cu administrare o dată la trei luni poate fi iniţiată doar pacienţilor la care s-a administrat minim 4 luni tratament injectabil cu palmitat de paliperidonă cu administrare lunară. Durată: În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. V. Monitorizare: Eficacitate, toleranţă, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. VI. Evaluare: Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial, la 3 luni şi apoi anual, ECG: la 6 luni. VII. Prescriptori: Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică (doar pentru formele orale). Continuare: Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. Pentru formele injectabile - medic din specialitatea psihiatrie." 28. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151 cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol " DCI: DEFERASIROXUM DEFINIŢIA AFECŢIUNII: Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în: o beta-talasemia majoră şi intermedia o sindroame mielodisplazice o aplazie medulară o alte anemii o boli hemato-oncologice politransfuzate o transplant medular - Sindroamele talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT) – Evoluţie progresivă spre deces în absenţa tratamentului transfuzional şi a tratamentului chelator de fier CRITERII DE INCLUDERE: – tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥ 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult – atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi: o la pacienţii copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (≥ 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, o la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (< 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult, o la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi, cu vârsta de 2 ani sau mai mult cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în alte situaţii decât sindroamele talasemice (aplazia medulară, anemia diseritropietică, alte anemii ereditare, sindroame mielodisplazice, alte boli hemato-oncologice politransfuzate, transplant medular) – tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): A. Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate Doze: - după transfuzia a aprox. 20 unităţi masă eritrocitară sau concentraţia serică de feritină > 1000 μg/l ● doza iniţială de 20 mg/Kgc/zi; ● poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 30 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fier din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ > 4 unităţi/lună pentru un adult) – la valori ale feritinei serice sub 1000 micrograme/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 10-15 mg/Kgc/zi; – tratament zilnic în funcţie de valoarea feritinei serice, pentru obţinerea unei balanţe negative a fierului. Ajustarea dozei ● la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei ● ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 5 până la 10 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier) ● la pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de 30 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritinei persistă la valori peste 2500 μg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 40 mg/kg ● la pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 30 mg/kg: reduceri ale dozei în trepte de 5 până la 10 mg/kg după ce s-a realizat controlul (concentraţia plasmatică a feritinei persistă sub 2500 μg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp) ● la pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 μg/l): reduceri ale dozei în trepte de 5 până la 10 mg/kg pentru menţinerea nivelurilor de feritină în intervalul ţintă. Forma farmaceutica. - Deferasiroxum comprimate pentru dispersie orală 125mg, 250mg şi 500mg – Deferasiroxum comprimate filmate 180mg, 360mg Deferasiroxum comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasiroxum, formula comprimate pentru dispersie orală. În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg. Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul 1: Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge.
┌─────────────┬────────────┬────────────┬──────────┬───┬──────────┐
│ │ │Comprimate │ │ │ │
│ │Comprimate │pentru │Transfuzii│ │Feritină │
│ │filmate │dispersie │ │ │plasmatică│
│ │ │orală │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼────────────┼──────────┼───┼──────────┤
│ │ │ │După 20 │ │ │
│ │ │ │unităţi │ │ │
│Doza iniţială│14 mg/kg/zi │20 mg/kg/zi │(aprox. │sau│>1000 μg/l│
│ │ │ │100 ml/kg)│ │ │
│ │ │ │de ME │ │ │
├─────────────┼────────────┼────────────┼──────────┼───┼──────────┤
│ │ │ │>14 ml/kg/│ │ │
│ │ │ │lună de ME│ │ │
│ │ │ │(aprox. >4│ │ │
│ │21 mg/kg/zi │30 mg/kg/zi │unităţi/ │ │ │
│ │ │ │lună │ │ │
│ │ │ │pentru un │ │ │
│Doze iniţiale│ │ │adult) │ │ │
│alternative ├────────────┼────────────┼──────────┼───┼──────────┤
│ │ │ │< 7 ml/kg/│ │ │
│ │ │ │lună de ME│ │ │
│ │ │ │(aprox. < │ │ │
│ │7 mg/kg/zi │10 mg/kg/zi │2 unităţi/│ │ │
│ │ │ │lună │ │ │
│ │ │ │pentru un │ │ │
│ │ │ │adult) │ │ │
├─────────────┼────────────┼────────────┼──────────┴───┴──────────┤
│Pentru │ │ │ │
│pacienţii │O treime din│Jumătate din│ │
│bine │doza de │doza de │ │
│controlaţi cu│deferoxamină│deferoxamină│ │
│deferoxamină │ │ │ │
├─────────────┴────────────┴────────────┴──────────────┬──────────┤
│Monitorizare │Lunar │
├──────────────────────────────────────────────────────┼──────────┤
│Interval-ţintă │500-1000 │
│ │μg/l │
├─────────────┬─────────────────────────┬──────────────┼──────────┤
│ │Creştere │ │>2500 μg/l│
│ ├────────────┬────────────┼──────────────┴──────────┤
│ │3,5-7mg/kg/ │5-10 mg/kg/ │ │
│ │zi Până la │zi Până la │ │
│ │28 mg/kg/zi │40 mg/kg/zi │ │
│ ├────────────┴────────────┼──────────────┬──────────┤
│Trepte de │Scădere │ │< 2500 μg/│
│ajustare (la │ │ │l │
│fiecare 3-6 ├────────────┬────────────┼──────────────┴──────────┤
│luni) │3,5-7mg/kg/ │5-10 mg/kg/ │ │
│ │zi La │zi La │ │
│ │pacienţii │pacienţii │ │
│ │trataţi cu >│trataţi cu >│ │
│ │21mg/kg/zi │30 mg/kg/zi │ │
│ ├────────────┴────────────┼──────────────┬──────────┤
│ │Când se atinge │ │500-1000 │
│ │valoarea-ţintă │ │μg/l │
├─────────────┼────────────┬────────────┼──────────────┴──────────┤
│Doza maximă │28 mg/kg/zi │40 mg/kg/zi │ │
├─────────────┼────────────┴────────────┴──────────────┬──────────┤
│Se va avea în│ │ │
│vedere │ │< 500 μg/l│
│întreruperea │ │ │
│tratamentului│ │ │
└─────────────┴────────────────────────────────────────┴──────────┘
B. Sindroame talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT) Tratamentul de chelare trebuie început atunci când concentraţia hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 μg/l Doza iniţială ● Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 10 mg/kg corp Ajustarea dozei ● se recomandă monitorizarea lunară a feritinei plasmatice. ● la fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 5 până la 10 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 μg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 20 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest nivel la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii. ● dacă feritina plasmatică este ≤ 1000 μg/l, doza nu trebuie să depăşească 10 mg/kg ● la pacienţii la care doza a fost crescută la > 10 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 10 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este ≤ 1000 μg/l ● dacă CHF < 3 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică < 300 μg/l, tratamentul trebuie oprit. În cazul trecerii de la comprimate filmate la comprimate pentru dispersie orală, doza de comprimate pentru dispersie orală trebuie să fie cu 40% mai mare decât doza de comprimate filmate, rotunjită la un comprimat întreg. Dozele corespondente pentru ambele formule sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul 2: Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge
┌────────┬──────────┬──────────┬────────────┬───┬──────────┐
│ │ │Comprimate│Concentraţie│ │ │
│ │Comprimate│pentru │hepatică de │ │Feritină │
│ │filmate │dispersie │fer (CHF)* │ │plasmatică│
│ │ │orală │ │ │ │
├────────┼──────────┼──────────┼────────────┼───┼──────────┤
│Doza │7 mg/kg/zi│10 mg/kg/ │≥5 mg Fe/g │sau│>800 μg/l │
│iniţială│ │zi │ms │ │ │
├────────┴──────────┴──────────┴────────────┴───┼──────────┤
│Monitorizare │Lunar │
├────────┬─────────────────────┬────────────┬───┼──────────┤
│ │Creştere │ │ │ │
│Trepte ├──────────┬──────────┤≥7 mg Fe/g │sau│>2000 μg/l│
│de │3,5- 7mg/ │5-10 mg/kg│ms │ │ │
│ajustare│kg/zi │/zi │ │ │ │
│(la ├──────────┴──────────┼────────────┼───┼──────────┤
│fiecare │Scădere │ │ │ │
│3-6 ├──────────┬──────────┤< 7 mg Fe/g │sau│≤ 2000 μg/│
│luni) │3,5- 7mg/ │5-10 mg/kg│ms │ │l │
│ │kg/zi │/zi │ │ │ │
├────────┼──────────┼──────────┼────────────┴───┴──────────┤
│ │14 mg/kg/ │20 mg/kg/ │ │
│ │zi │zi │ │
│ ├──────────┼──────────┼───────────────────────────┤
│Doza │7 mg/kg/zi│10 mg/kg/ │ │
│maximă │ │zi │ │
│ ├──────────┴──────────┼────────────┬───┬──────────┤
│ │La adulţi La pacienţi│neevaluat │şi │≤2000 μg/l│
│ │copii şi adolescenţi │ │ │ │
├────────┴─────────────────────┼────────────┼───┼──────────┤
│Întreruperea tratamentului │< 3 mg Fe/g │sau│< 300 μg/l│
│ │ms │ │ │
├──────────────────────────────┴────────────┼───┴──────────┤
│Readministrarea tratamentului │Nerecomandată │
└───────────────────────────────────────────┴──────────────┘
* CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Test │Frecvenţă │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Feritinemie │lunar │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- de două ori înainte │
│ │de începerea │
│ │tratamentului - │
│Creatinemie │săptămânal în prima │
│ │lună după începerea │
│ │tratamentului sau după│
│ │modificarea dozei, │
│ │lunar după aceea │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- înainte de începerea│
│ │tratamentului; - │
│Clearence al │săptămânal în prima │
│creatininei │lună după începerea │
│ │tratamentului sau după│
│ │modificarea dozei, │
│ │lunar după aceea │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Concentraţii │ │
│plasmatice ale │lunar │
│transaminazelor│ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Proteinurie │la 3 luni │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Indicatori ai │ │
│funcţiei │după cum este necesar │
│tubulare │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Testare │înainte de începerea │
│auditivă şi │tratamentului şi apoi │
│oftalmologică │anual │
└───────────────┴──────────────────────┘
CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: – Reacţii adverse: o creşteri persistente şi progresive ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice; o creşteri ale valorilor creatinemiei (> 33% faţă de valoarea iniţială) sau scăderi ale valorilor clearence-ului creatininei {< 60 ml/min.) o modificări semnificative ale rezultatelor testelor auditive şi oftalmologice; o reacţii grave de hipersensibilitate (şoc anafilactic şi angioedemul). – Co-morbidităţi: o insuficienţa renală sau disfuncţii renale semnificative; o insuficienţă hepatică severă; – hipersensibilitate la substanţa activă a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipienţi; – sarcina. PRESCRIPTORI: – medicul hematolog, medicul cu specializarea oncologie şi hematologie pediatrică sau pediatrie cu supraspecializarea în hematooncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competenţă în oncopediatrie sau atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică.; – în judeţele în care nu există medic hematolog, prescripţia poate fi făcută de medicul oncolog/medicul de medicină internă/ medicul pediatru la recomandarea medicului hematolog, medicului cu specializarea oncologie şi hematologie pediatrică sau cu supraspecializare/competenţe sau atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică.; " 29. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 167 cod (L020F): DCI BUPROPIONUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol " DCI: BUPROPIONUM I. Clasa de medicamente: Antidepresive NDRI II. Forme farmaceutice: Cu administrare orală III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) o. Principale Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321) şi dependenţa de nicotină. p. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 320 - Episod depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauţie) IV. Tratament: Dozare: Doza zilnică recomandată 150-300 mg/zi, maxim 450 mg/zi. Durată: În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. V. Monitorizare: Eficacitate, toleranţă, risc suicidar, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. VI. Evaluare: 1-3 luni VII. Prescriptori: Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie. Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3-6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru." 30. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 175 cod (L01XE06): DCI DASATINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: DASATINIBUM Indicaţie: 1. Leucemia mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) 2. Leucemia acută limfoblastică (LAL) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) 3. La copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu Leucemia mieloidă cronică Ph+ în fază cronică (LMC Ph+), sau cu LMC Ph+ cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare, inclusive Imatinib. Criterii de includere: Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi: - cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază cronică, nou diagnosticaţi. – cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare – cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ şi LMC în fază blastică limfoidă cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare. Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi: - cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază cronică, nou diagnosticaţi. – cu LMC Ph+ în fază cronică, cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare, inclusiv Imatinib. Criterii de excludere de la tratament: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Tratament: A. Doze: - Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi, administrată oral – Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi, administrată oral – La pacienţii adulţi cu LMC şi LAL Ph+ care nu au obţinut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza iniţială recomandată, este permisă creşterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+) – Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament şi a tolerabilităţii – La copii şi adolescenţi doza recomandată se stabileşte în funcţie de greutatea corporală, recalculate la fiecare 3 luni sau mai des, dacă modificarea greutăţii corporale o impune.
┌───────────────────────┬──────────────┐
│Greutate corporală (kg)│Doza zilnică │
│ │(mg) │
├───────────────────────┼──────────────┤
│10 până la mai puţin de│40 mg │
│20 kg │ │
├───────────────────────┼──────────────┤
│20 până la mai puţin de│60 mg │
│30 kg │ │
├───────────────────────┼──────────────┤
│30 până la mai puţin de│70 mg │
│45 Kg │ │
├───────────────────────┼──────────────┤
│cel puţin 45 de kg │100 mg │
└───────────────────────┴──────────────┘
Următoarele creşteri ale dozei, sunt recomandate la copiii şi adolescenţii care nu obţin un răspuns hematologic, citogenetic şi molecular la momentele de referinţă recomandate conform ghidurilor de tratament actuale.
┌──────────┬──────────────────┬────────┐
│ │Doza (doza maximă/│ │
│ │zi) │ │
│ ├──────────────────┼────────┤
│ │Doza iniţială │Creştere│
│ ├──────────────────┼────────┤
│Comprimate│40 mg │50 mg │
│ ├──────────────────┼────────┤
│ │60 mg │70 mg │
│ ├──────────────────┼────────┤
│ │70 mg │90 mg │
│ ├──────────────────┼────────┤
│ │100 mg │120 mg │
└──────────┴──────────────────┴────────┘
B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează C. Ajustări sau modificări ale dozei: - Toxicitate hematologică (mielosupresie): o LMC în fază cronică (doză iniţială 100 mg o dată pe zi): ● dacă numărul absolut neutrofilelor este < 500/mmc şi/sau trombocitele < 50 000/mmc se opreşte tratamentul; când neutrofilele cresc ≥ 1000/mmc şi trombocitele ≥ 50000/mmc se reia tratamentul la doza iniţială. ● În caz de recurenţă, pentru al 2-lea episod se repetă pasul 1 şi se reia tratamentul la o doză redusă de 80 mg o dată pe zi; pentru al treilea episod, se reduce şi mai mult doza, la 50 mg o dată pe zi (la pacienţii nou diagnosticaţi) sau se opreşte tratamentul (la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară, inclusiv imatinib). o LMC în fază accelerată sau blastică şi LAL Ph+ (doză iniţială 140 mg o dată pe zi) ● dacă numărul absolut al neutrofilelor este < 500/mmc şi/sau trombocitele < 10 000/mmc se verifică dacă citopenia e legată de leucemie (aspirat de măduvă sau biopsie); ● dacă citopenia nu este legată de leucemie, se opreşte tratamentul; când neutrofilele ≥ 1000/mmc şi trombocitele ≥ 20 000/mmc se reia tratamentul la doza de start iniţială. ● dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 şi se reia tratamentul la doză redusă de 100 mg o dată pe zi (al doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea episod). ● dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în calcul creşterea dozei la 180 mg o dată pe zi. – Toxicitate nehematoloqică: o reacţie adversă non-hematologică moderată, de grad 2: ● tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacţiei adverse; tratamentul se reia cu aceeaşi doză în cazul în care este prima apariţie a reacţiei adverse şi în doză redusă în cazul unei recurenţe. o reacţii adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4: ● tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacţiei adverse şi poate fi reluat conform necesităţilor la o doză indusă în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse Monitorizarea tratamentului: – definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leuKemia-net.org).. – dasatinib este asociat cu retenţia de fluide; monitorizare atentă a pacienţilor, în special a celor > 65 ani (au o probabilitate mai mare de dezvoltare a acestei reacţii adverse) şi gestionarea promptă a manifestărilor apărute – precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG iniţiale înainte de începerea tratamentului cu dasatinib precum şi ulterior, periodic, pe parcursul terapiei. – Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea dasatinib şi trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei. – Monitorizarea pentru depistarea precoce a instalării hipertensiunii arteriale pulmonare. – risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne şi simptome ale infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia Criterii de întrerupere a tratamentului: 1. Intoleranţa la tratament 2. Eşec terapeutic definit conform recomadărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).. Prescriptori: – iniţierea la pacienţii adulţi se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz – continuarea tratamentului la pacienţii adulţi se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. – iniţierea la pacienţii copii se face de către medicii din specialităţile oncologie - hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică – continuarea tratamentului la pacienţii copii se face de către medicii din specialităţile oncologie - hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi" 31. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 176 cod (L01XE08): DCI NILOTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: NILOTINIBUM Indicaţie: 1. Leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) Criterii de includere: Nilotinib este indicat pentru tratamentul: - pacienţilor adulţi şi pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică, recent diagnosticată, – leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la terapie anterioară inclusiv imatinib – pacienţi pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la terapie anterioară inclusiv imatinib Criterii de excludere de la tratament: – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Tratament: A. Doze: ● Pacienţii adulţi - doza recomandată de Nilotinib este: o 300 mg de două ori pe zi la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC în fază cronică (tratament de primă linie), o 400 mg de două ori pe zi la pacienţii cu LGC în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la terapie anterioară (tratament de linia a doua). ● Pacienţii pediatrici - dozele sunt sunt individualizate în funcţie de suprafaţa corporală (mg/mp) o Doza recomandată de nilotinib este de 230 mg/mp de două ori pe zi, rotunjită la cea mai apropiată doză multiplu de 50 mg (până la o doză unică maximă de 400 mg) (vezi Tabelul 1). Pot fi combinate capsule Nilotinibum de concentraţii diferite pentru a se obţine doza dorită. Tabelul 1 Schema de dozare a nilotinib 230 mg/mp de două ori pe zi
┌────────────────┬─────────────────────┐
│Suprafaţă │Doza în mg (de două │
│corporală (SC) │ori pe zi) │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Până la 0,32 mp │50 mg │
├────────────────┼─────────────────────┤
│0,33 - 0,54 mp │100 mg │
├────────────────┼─────────────────────┤
│0,55 - 0,76 mp │150 mg │
├────────────────┼─────────────────────┤
│0,77 - 0,97 mp │200 mg │
├────────────────┼─────────────────────┤
│0,98 - 1,19 mp │250 mg │
├────────────────┼─────────────────────┤
│1,20 - 1,41 mp │300 mg │
├────────────────┼─────────────────────┤
│1,42 - 1,63 mp │350 mg │
├────────────────┼─────────────────────┤
│≥1,64 mp │400 mg │
└────────────────┴─────────────────────┘
* Nu există experienţă privind tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta sub 2 ani. * Nu există date la pacienţii copii şi adolescenţi recent diagnosticaţi, cu vârsta sub 10 ani, şi * există date limitate la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta sub 6 ani care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la Imatinib. – Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic pentru pacient. – Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza uzuală următoare prescrisă. B. Ajustări sau modificări ale dozei: - În cazul apariţiei manifestărilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de boală poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu Nilotinib şi/sau reducerea dozei (vezi tabel 1): Tabelul Ajustări ale dozei în caz de neutropenie şi trombocitopenie
┌──────────────┬──────────┬───────────────┐
│ │ │1. Tratamentul │
│ │ │cu Nilotinib │
│LGC în fază │ │trebuie │
│cronică, │ │întrerupt şi │
│recent │ │hemoleucograma │
│diagnosticată,│ │trebuie │
│în cazul │ │monitorizată. │
│administrării │ │2. Tratamentul │
│dozei de 300 │NAN* < 1,0│trebuie reluat │
│mg de două ori│x 109/l şi│în decurs de 2 │
│pe zi şi LGC │/sau │săptămâni după │
│care prezintă │numărul de│ce NAN > 1,0 x │
│rezistenţă sau│trombocite│109/l şi/sau │
│intoleranţă la│< 50 x 109│numărul de │
│imatinib, în │/l │trombocite > 50│
│fază cronică │ │x 109/l. 3. │
│în cazul │ │Dacă valorile │
│administrării │ │hemoleucogramei│
│dozei de 400 │ │rămân scăzute, │
│mg de două ori│ │poate fi │
│pe zi │ │necesară │
│ │ │reducerea dozei│
│ │ │la 400 mg o │
│ │ │dată pe zi. │
├──────────────┼──────────┼───────────────┤
│ │ │1. Tratamentul │
│ │ │cu Nilotinib │
│ │ │trebuie │
│ │ │întrerupt şi │
│ │ │hemoleucograma │
│ │ │trebuie │
│ │ │monitorizată. │
│CML care │ │2. Tratamentul │
│prezintă │NAN* < 0,5│trebuie reluat │
│rezistenţă sau│x 109/l şi│în decurs de 2 │
│intoleranţă la│/sau │săptămâni după │
│imatinib în │numărul de│ce NAN > 1,0 x │
│cazul │trombocite│109/l şi/sau │
│administrării │< 10 x 109│numărul de │
│dozei de 400 │/l │trombocite > 20│
│mg de două ori│ │x 109/l. 3. │
│pe zi │ │Dacă valorile │
│ │ │hemoleucogramei│
│ │ │rămân scăzute, │
│ │ │poate fi │
│ │ │necesară │
│ │ │reducerea dozei│
│ │ │la 400 mg o │
│ │ │dată pe zi. │
└──────────────┴──────────┴───────────────┘
* NAN = numărul absolut de neutrofile – Dacă apar manifestări de toxicitate non-hematologică, moderate sau severe, semnificative clinic: o trebuie întreruptă administrarea, aceasta putând fi reluată ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dată pe zi, după remisiunea manifestărilor toxice. o dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avută în vedere creşterea din nou a dozei la doza iniţială de 300 mg de două ori pe zi la pacienţii cu diagnostic recent de LGC, în fază cronică, sau la 400 mg de două ori pe zi la pacienţi cu LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, în fază cronică şi accelerată. – Creşteri ale valorilor lipazemiei: o în cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale valorilor lipazemiei, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. o valorile lipazemiei trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic. – Creşteri ale valorilor bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice: o în cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei şi transaminazelor hepatice, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. o valorile bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic. Monitorizarea tratamentului : – definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org). – precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG iniţiale înainte de începerea tratamentului cu nilotinib precum şi ulterior, periodic, pe parcursul terapiei. – Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea nilotinib şi trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei. Criterii de întrerupere a tratamentului: 1. pacienţii cu LMC Ph1+ în faza cronică, ce au fost trataţi cu Nilotinib ca terapie de prima linie şi au obţinut un răspuns molecular profund susţinut (MR 4.5). Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienţii eligibili cu LMC în fază cronică Ph1+ care au fost trataţi cu nilotinib 300mg X2/zi pentru minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează pentru minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului. Întreruperea terapiei trebuie iniţiată de către un medic cu experienţa în tratamentul LMC. Întreruperea tratamentului se va face numai cu condiţia asigurării monitorizării corecte ulterioare: - Nivelul transcriptului + hemoleucograma cu formula leucocitară o la 4 săptămâni în primul an o la 6 săptămâni în al doilea an o apoi la 12 săptămâni – monitorizarea nivelului transcriptului trebuie efectuată cu test diagnostic cantitativ raportat la nivelele răspunsului din scala internaţională (IS), cu o sensibilitate de cel puţin MR4.5 (BCR/ABL ≤ 0.0032%IS) – pentru pacienţii care pierd MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0.01%IS) dar nu MMR (MMR= BCR-ABL/ABL≤0.1%IS) în timpul etapei de întrerupere a tratamentului, nivelul transcriptului BCR-ABL trebuie monitorizat la fiecare 2 săptămâni până când nivelele BCR-ABL revin la un nivel între MR4 şi MR4.5. Pacienţii care îşi menţin nivelele BCR-ABL între MMR şi MR4 pentru minimum 4 măsurători consecutive se pot întoarce la orarul original de monitorizare. – Pacienţilor care pierd MMR trebuie să li se reiniţieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de când s-a detectat pierderea remisiunii. Terapia cu nilotinib trebuie reiniţiată cu o doză de 300mgX2/zi sau cu o doză redusă de 400mg/zi dacă pacientul a utilizat o doză redusă înaintea întreruperii terapiei. Pacienţilor cărora li se reiniţiază tratamentul cu nilotinib trebuie să li se monitorizeze nivelul de transcript lunar până când se restabileşte MMR şi apoi la 12 săptămâni . 2. pacienţii cu LMC Ph1+ în fază cronică, ce au fost trataţi cu Nilotinib după o terapie anterioară cu imatinib şi au obţinut un răspuns molecular profund susţinut (MR 4.5). Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienţii eligibili cu LMC în faza cronică Ph1+ care au fost trataţi cu nilotinib pentru minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează pentru minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului. Întreruperea terapiei trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în tratamentul LMC. Întreruperea tratamentului se va face numai cu condiţia asigurării monitorizării corecte ulterioare: - Nivelul transcriptului + hemoleucograma cu formula leucocitară a. la 4 săptămâni în primul an b. la 8 săptămâni în al doilea an c. apoi la 12 săptămâni – monitorizarea nivelului transcriptului trebuie efectuată cu test diagnostic cantitativ raportat la nivelele răspunsului din scala internaţională (IS), cu o sensibilitate de cel puţin MR4.5 (BCR/ABL ≤ 0.0032%IS) – la pacienţii cu pierdere confirmată a MR4 (MR4=BCR-ABL/AB ≤ 0.01%IS) în timpul etapei de întrerupere a tratamentului (pierderea MR4 evidenţiată la două măsurători consecutive la interval de 4 săptămâni) sau pierderea răspunsului molecular major (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0.1% IS) trebuie să se reiniţieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de când s-a detectat pierderea remisiunii. – Terapia cu nilotinib trebuie reiniţiată cu o doză de 300mgX2/zi sau 400mgX2/zi. – Pacienţilor cărora li se reiniţiază tratamentul cu nilotinib trebuie să li se monitorizeze nivelul de transcript lunar până când se restabileşte MMR sau MR4 şi apoi la 12 săptămâni. 3. Intoleranţa la tratament 4. Eşec terapeutic definit conform recomadărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).. Prescriptori: – iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz, respectiv de medicul cu specializarea oncologie şi hematologie pediatrică sau pediatrie cu supraspecializarea în hematooncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competenţă în oncopediatrie sau atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică. – continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, medicului cu specializarea oncologie şi hematologie pediatrică sau cu supraspecializare/competenţe sau atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 32. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 181 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM, secţiunea "A. Adulţi", punctul "I. Criterii de includere" şi secţiunea "B. Copii cu vârsta de un an şi peste", punctul "V. PRESCRIPTORI" se modifică după cum urmează: " DCI ROMIPLOSTINUM A. Adulţi I. Criterii de includere Romiplostinum este indicat pacienţilor adulţi cu purpura trombocitopenica imună (idiopatică) cronică (PTI), care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline). ..... B. Copii cu vârsta de un an şi peste V. PRESCRIPTORI: Tratamentul cu romiplostinum trebuie iniţiat şi monitorizat de către medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică (din unităţile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului)." 33. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 185 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFOZINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: DAPAGLIFLOZINUM I. Criterii de includere în tratamentul specific Dapagliflozin este indicat la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, cu diabet zaharat tip 2 pentru ameliorarea controlului glicemic, în tratament adjuvant asociat (dublă terapie): ● în asociere cu metformin, sulfoniluree, insulină, atunci când acestea, împreună cu măsurile ce vizează optimizarea stilului de viaţă, nu asigură un control glicemic corespunzător. II. Doze şi mod de administrare. Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menţionate anterior. Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei. III. Monitorizarea tratamentului: - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici. – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. IV. Contraindicaţii. Dapagliflozin este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. – Insuficienţă renală : Utilizarea Dapagliflozin nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu dapagliflozin şi apoi cel puţin o dată pe an înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi apoi periodic. Molecula Dapagliflozinum poate fi utilizată la pacienţii cu insuficienţă renală care prezintă o rată de filtrare glomerulară (RFG) între 45 ml/min şi 60 ml/min. La pacienţii cu RFG < 60 ml/min şi în tratament cu Dapagliflozinum se recomandă monitorizarea de 2-4 ori/an a funcţiei renale precum şi evaluarea şi examenul amănunţit al membrelor inferioare pentru evitarea riscului de gangrenă Fournier. – Insuficienţa hepatică: Experienţa obţinută din studiile clinice efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică este limitată. VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală" 34. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 197 cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: BRENTUXIMAB VEDOTIN I. INDICAŢII TERAPEUTICE: - Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină şi dacarbazină (AVD) – Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar: o după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau o după cel puţin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament – Tratamentul pacienţilor adulţi cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA. – Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs), recidivat sau refractar. – Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cutanat cu celule T CD30+(LCCT) după cel puţin 1 tratament sistemic anterior. II. DIAGNOSTIC Diagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificării OMS dintr-un număr suficient de mare de eşantioane obţinute chirurgical în urma efectuării de biopsii ale nodulilor limfatici. - În Limfomul Hodakin clasic, prezenţa celulelor Hodgkin şi Reed-Sternberg (HRS) reprezintă un criteriu definitoriu al patologiei, în timp ce detecţia de celule limfocitare predominante (LP - care exprimă CD 20 şi CD 45, dar nu şi CD 15 şi CD 30) este necesară pentru diagnosticul NLPHL. Pacienţii diagnosticaţi cu limfom Hodgkin conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Oncologie în 2014 sunt supuşi efectuării următoarelor investigaţii paraclinice şi de laborator obligatorii necesare indicaţiei terapeutice: o computer tomografie al toracelui şi abdomenului (procedură obligatorie); o tomografie cu emisie de pozitroni de referinţă (PET) pentru evaluarea răspunsului; se poate folosi şi ca stadializare (în funcţie de accesibilitate) o datorită sensibilităţii ridicate a PET/CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia de măduvă osoasă nu mai este indicată la pacienţii care urmează o evaluare PET/CT (nivel de evidenţă III, grad de recomandare B); dacă nu se realizează PET/CT, se impune biopsia de măduvă osoasă; o hemograma, proteina C reactivă, fosfatazei alcalină serică, lactat dehidrogenaza, enzimele hepatice şi albumina, sunt obligatorii; o testări privind prezenţa virusurilor hepatice B, C şi HIV sunt obligatorii (nivel de evidenţă II-III, grad de recomandare A); o stadializarea se realizează conform clasificării Ann Arbor în funcţie de factorii de risc definiţi clinic; pacienţii sunt clasificaţi în 3 categorii (stadiul limitat, intermediar şi avansat, conform Organizaţiei Europene pentru Cercetare şi Tratament al Cancerului/Asociaţiei pentru Studiul Limfomului şi Grupului German pentru Hodgkin); o testarea funcţiilor cardiace şi pulmonare anterior începerii tratamentului este necesară pentru identificarea pacienţilor care prezintă risc crescut de a dezvolta complicaţii acute şi/sau pe termen lung; o chimioterapia şi radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea consilierea în domeniu este necesară pentru pacienţii tineri de ambele sexe înainte de începerea terapiei. – Diagnosticul LACMs trebuie să fie confirmat de un expert hematopatolog care să confirme diferenţierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat în anul 2013). – Pentru diagnosticul şi clasificarea PLC (limfomul primitiv cutanat) în majoritatea cazurilor, caracteristicile clinice sunt cei mai importanţi factori de decizie pentru planificarea terapeutică. III. CRITERII DE INCLUDERE: - Limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină şi dacarbazină (AVD) – Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30, recidivat sau refractar, o după TCSA (transplant de celule stern autologe), o după cel puţin două tratamente anterioare când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament – Pacienţi adulţi cu Limfom Hodkin (LH) care exprimă CD30, care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA: o pacienţii care nu au obţinut remisiunea completă după terapia de prima linie o pacienţii care au recăzut sub 12 luni de la obţinerea răspunsului complet la terapia de prima linie o pacienţii care au la recădere situs-uri extraganglionare (chiar dacă recăderea este după 12 luni de la răspunsul terapeutic complet). – Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs) – Limfom cutanat cu celule T CD30+(LCCT) după cel puţin 1 tratament sistemic anterior IV. CRITERII DE EXCLUDERE: - hipersensibilitate la Brentuximab vedotin; – administrarea concomitentă de bleomicină şi brentuximab vedotin determină toxicitate pulmonară V. TRATAMENT; DOZE: ● LH netratat anterior - Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] şi dacarbazină [D] [AVD]) este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute în zilele 1 şi 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri. – Profilaxia primară cu factor de creştere hematopoietică (G-CSF) este recomandată pentru toţi pacienţii cu LH netratat anterior cărora li se administrează tratament asociat, începând cu prima doză. ● LH recidivat sau refractar - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni. – Doza iniţială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienţii care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi iniţiat la ultima doză tolerate. ● LH cu risc de recidivă sau progresie - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. – Tratamentul cu ADCETRIS trebuie iniţiat după recuperarea în urma TCSA pe baza opiniei clinice. Acestor pacienţi trebuie să li se administreze până la 16 cicluri. ● LACMs recidivat sau refractar - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. – Doza iniţială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienţii care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi iniţiat la ultima doză tolerată. ● LCCT - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. ● Doza terapeutică recomandată pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă şi/sau cu insuficienţă hepatică este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni. ● Doza totală care urmează să fie diluată = doza de brentuximab vedotin (mg/kg) x greutatea corporală a pacientului (kg)/concentraţia flaconului reconstituit (5 mg/ml). Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg. ● Număr de flacoane necesare = doza totală de brentuximab vedotin (ml) care urmează să fie administrată/volum total per flacon (10 ml/flacon). Ajustări ale dozei – Doza trebuie administrată cu întârziere dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului: o se continuă cu aceeaşi doză în caz de neutropenie grad 1 (< LIN - 1.500/mmc; < LIN -1,5 x 10^9/l) sau grad 2 (< 1.500 - 1000/mmc; < 1,5 -1,0 x 10^9/l); o se întrerupe doza până când toxicitatea devine ≤ grad 2 sau la nivel iniţial, apoi se reia tratamentul cu aceeaşi doză şi schemă dacă neutropenia are gradele 3 (< 1.000 -500/mmc; < 1,0-0,5 x 10^9/l) sau 4 (< 500/mmc; < 0,5 x 10^9/l). Se consideră factorii de creştere hematopoietică (G-CSF sau GM-CSF) în ciclurile ulterioare pentru pacienţii care manifestă neutropenie de Gradul3 sau Gradul4. ■ LIN=limita inferioară a valorilor normalului – Dacă se agravează neuropatia senzorială sau motorie periferică în timpul tratamentului: o se continuă cu aceeaşi doză în neuropatie grad 1 (parestezie şi/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcţiei); o se întrerupe doza până când toxicitatea ≤ grad 1 sau la nivelul iniţial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg o dată la 3 săptămâni în neuropatie grad 2 (interferă cu funcţia, dar nu cu activităţile cotidiene) sau grad 3 (interferă cu activităţile cotidiene); o se întrerupe tratamentul în neuropatie senzorială grad 4 care generează handicap sau neuropatie motorie cu risc letal sau care duce la paralizie. DURATA TRATAMENTULUI: ● Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă ● La pacienţii cu LH netratat anterior se administrează în zilele 1 şi 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri. ● Pacienţilor cu LH sau LACMs recidivat sau refractar care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată trebuie să li se administreze minim 8 cicluri şi până la maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an) ● La pacienţii cu LH care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA, tratamentul cu brentuximab trebuie iniţiat după recuperarea în urma TCSA, pe baza opiniei clinice. Acestor pacienţi trebuie să li se administreze până la 16 cicluri de tratament. ● Pacienţilor cu LCCT trebuie să li se administreze până la 16 cicluri. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: – Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariţia leucoencefalopatiei multifocale progresivă (LMP) ca urmare a reactivării virusului John Cumningham şi care, deşi este o afecţiune rară de demielinizare a sistemului nervos centrat, este deseori letală. Dacă se confirmă un diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) se întrerupe definitiv tratamentul. – Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie suspendat temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat. – Monitorizarea funcţiei pulmonare; în cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Se va lua în considerare opţiunea de a menţine doza de brentuximab vedotin în timpul evaluării şi până la îmbunătăţirea simptomelor. – Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului pentru identificarea apariţiei de posibile infecţii grave şi oportuniste. – Au fost raportate reacţii imediate şi întârziate datorate perfuziei (IRR), cât şi reacţii anafilactice. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul şi după perfuzie. Dacă apare o reacţie anafilactică, administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită imediat şi permanent şi trebuie administrat tratament medicamentos adecvat. – Sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică au fost raportate în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin; tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratament medicamentos adecvat. – Pacienţii cu tumoră cu proliferare rapidă şi masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză tumorală; aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi li se va aplica conduita terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală – Monitorizare gastro-intestinală (ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer, perforaţie şi hemoragie) – Monitorizarea funcţiei hepatice; funcţia hepatică trebuie testată înaintea iniţierii tratamentului şi trebuie monitorizată în mod curent la pacienţii trataţi cu brentuximab vedotin. Pacienţii care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării brentuximab vedotin. – Monitorizarea cu atenţie a valorilor glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de hiperglicemie sau care are un indice de masă corporală crescut. – Atenţie în cazul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu, deoarece acest medicament conţine maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doză; – Sarcina: brentuximab vedotin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potenţial pentru făt. – Alăptare: trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la acest tratament, având în vedere un risc potenţial al alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. OPRIREA TRATAMENTULUI cu Brentuximab vedotin: – decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar indicaţiei medicale; – decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin în cazul intoleranţei la tratament, a complianţei foarte scăzute, a toxicităţii majore sau progresiei de boală (lipsă răspuns); VI. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală" 35. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 220 cod (L014AE): DCI FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ* se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: FIBROZA PULMONARĂ IDIOMATICĂ* Indicaţii terapeutice: Fibroza pulmonară idiopatică la adulţi. Diagnostic: Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică stabilit conform criteriilor ATS/ERS prin prezenţa unuia din: 1. Biopsie pulmonară (pe cale chirurgicală sau transbronşică) care arată un aspect tipic sau probabil de "Pneumonie interstiţială uzuală" (anexa 2) şi un aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluţie de Pneumonie interstiţială uzuală tipică sau probabilă (anexa 1) 2. Aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluţie de Pneumopatie interstiţială uzuală tipică (anexa 1) în absenţa biopsiei pulmonară sau cu aspect de Pneumopatie interstiţială uzuală probabilă dacă în urma discuţiei în Comisia multidisciplinară se consideră a fi un caz de fibroză pulmonară idiopatică (evoluţie spre agravare a parametrilor funcţionali respiratori sau starea clinică a pacientului face riscantă biopsia pulmonară). Criterii de includere, în tratamentul cu medicaţie antifibrotică: a) criterii de includere tratament cu nintedanibum: 1. Adult (>40 ani), cu fibroză pulmonară idiopatică în toate stadiile 2. Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică (conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în urmă 3. Absenţa altei cauze de boală pulmonară interstiţială pe baza criteriilor anamnestice, clinice şi a unei baterii minimale de teste imunologice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În prezenţa unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei colagenoze 4. Evaluare funcţională respiratorie având următoarele caracteristici (toate prezente) Capacitate vitală forţată > 50% din valoarea prezisă Factor de transfer prin membrana alveolocapilară (DLco) corectat pentru valoarea hemoglobinei cuprins între 30 şi 79% din valoarea prezisă Indice de permeabilitate bronşică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului b) criterii de includere tratament cu pirfenidonum: 1. Adult (>40 ani), cu fibroză pulmonară idiopatică uşoară sau moderată 2. Nefumător sau sevrat de fumat de cel puţin 3 luni 3. Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică(conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în urmă 4. Absenţa altei cauze de boală pulmonară interstiţială pe baza criteriilor anamnestice, clinice şi a unei baterii minimale de teste imunologice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În prezenţa unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei colagenoze. 5. Evaluare funcţională respiratorie având următoarele caracteristici (toate prezente) Capacitate vitală forţată > 50% din valoarea prezisă Factor de transfer prin membrana alveolocapilară (DLco) corectat pentru valoarea hemoglobinei cuprins între 30 şi 90% din valoarea prezisă Indice de permeabilitate bronşică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului Criterii de excludere, tratament cu medicaţie antifibrotică: a) criterii de excludere tratament cu nintedanibum 1. Intoleranţă la nintedanibum sau excipienţi, arahide sau soia. 2. Sarcina în evoluţie sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepţie eficient. 3. Insuficienţa hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B, C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N) 4. Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă 5. Utilizare concomitentă cu ketoconazol, eritromicina, ciclosporina b) criterii de excludere tratament cu pirfenidonum 1. Intoleranţă la pirfenidonum sau excipienţi 2. Sarcina în evoluţie sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepţie eficient. 3. Insuficienţa hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1 N, ALAT sau ASAT > 3 X N, fosfataza alcalină > x 2,5 N) 4. Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă 5. Utilizare concomitentă cu fluvoxamină Tratament: Alegerea medicaţiei antifibrotice se va face ţinând seama de forma de boală, criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs. a) tratament cu nintedanibum: Doze: Doza uzuală este de 1 cp a 150 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, fără necesitatea titrării dozei la iniţierea tratamentului. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie mestecate sau zdrobite. Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienţii care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi. Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depăşită. Durata: Nintedanibum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum şi în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient. b) tratament cu pirfenidonum: Doze: Medicamentul se administrează pe cale orală, fiind necesară titrarea dozei la iniţierea tratamentului. Zilele 1-7: o capsulă/compr film. de 267 mg de trei ori pe zi (801 mg/zi). Zilele 8- 14: două capsule/compr film de 267 mg de trei ori pe zi (1602 mg/zi). Doza uzuală se ia începând cu ziua 15: : 1 comprimat a 801 mg de trei ori pe zi (2403 mg/zi), la intervale de 8 ore. Reconstituirea dozei zilnice de 2403 mg se poate obţine şi prin utilizarea a 3 capsule/compr film de 267 mg administrate de 3 ori pe zi, la interval de 8 ore. Medicamentul se ia asociat cu alimente pentru a evita intoleranţa digestivă (greaţă). Doza uzuală poate fi scăzută în caz de efecte adverse, până la cantitatea tolerată de pacient, dacă reacţiile adverse sunt severe se poate întrerupe tratamentul 1-2 săptămâni. Nu se recomandă doze mai mari de 2403 mg/zi pentru niciun pacient. Întreruperea tratamentului mai mult de 14 zile necesită reluarea tratamentului cu schema iniţială Durata: Pirfenidonum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum şi în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient. NOTA. Cele două medicamente antifibrotice nu se asociază. Efecte secundare. Medicul pneumolog curant este obligat să informeze pacientul asupra potenţialelor efecte secundare şi de a obţine confirmarea în scris a acestei informări Monitorizarea tratamentului Este obligaţia medicului pneumolog curant. Ea constă în: - Clinic şi biologic (transaminaze, bilirubina, fosfataza alcalină) cel puţin o dată pe lună în primele 6 luni apoi minim o dată la trei luni – Funcţional respirator cel puţin de trei ori pe an (minim spirometrie şi DLco) – Imagistic cel puţin o dată pe an prin examen CT (de înaltă rezoluţie cu secţiuni subţiri sub 3 mm) Oprirea tratamentului cu medicaţie antifibrotică: a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicaţiei medicale. b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament care nu răspunde la scăderea dozei, sau în cazul unui efect considerat insuficient. c. Refuzul pacientului de a efectua investigaţiile necesare monitorizării fibrozei pulmonare idiopatice (vezi paragraful monitorizare). Contraindicaţii: a) contraindicaţii utilizare nintedanibum: Hipersensibilitate la nintedanibum sau excipienţi Hipersensibilitate la arahide sau soia Insuficienţa hepatică moderată şi severă (Clasa Child-Pugh B sau C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N) Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) Afecţiuni congenitale cu risc hemoragic - Sindroame de hipocoagulabilitate congenitale Tratament cu anticoagulante, indiferent de forma de administrare Accident vascular cerebral recent Ischemie miocardică acută, dacă pacientul se află în perioada de tratament cu nintedanibum se întrerupe administrarea Perforaţia gastrică intestinală, nu se permite reluarea tratamentului Precauţii: Monitorizarea cardiologică atentă a pacienţilor cu interval QT lung Se opreşte înaintea oricărei intervenţii chirurgicale şi se poate relua după minim 4 săptămâni postoperator, dacă pacientul este considerat vindecat. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - Au fost raportate cazuri de hemoragie în perioada ulterioară punerii pe piaţă (inclusiv la pacienţi cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienţi trebuie să li se administreze tratament cu nintedanibum numai dacă beneficiul prevăzut depăşeşte riscul potenţial. b) contraindicaţii utilizare pirfenidonum: Hipersensibilitate la pirfenidonă sau excipienţi. Insuficienţa hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1-2 N, ALAT sau ASAT > 3 X N şi fosfataza alcalină > x 2,5 N) Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) Prescriptori Tratamentul va fi iniţiat de medicul pneumolog curant şi poate fi continuat şi de medicul pneumolog din teritoriu în baza scrisorii medicale emisă de medicul pneumolog curant. Modalităţi de prescriere: Medicul pneumolog curant va întocmi un dosar ce va consta în: 1. Istoricul clinic al pacientului (ce va prezenta detalii asupra criteriilor de includere/excludere) 2. Raportul CT însoţit de imagini pe CD sau stick de memorie 3. Raportul anatomopatologic dacă este cazul 4. Explorare funcţională respiratorie (minim spirometrie şi DLco) 5. Alte investigaţii care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere 6. Declaraţie de consimţământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat 7. Fişa pacientului tratat cu medicaţie antifibrotică. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică sau pacientul trece în grija altui medic pneumolog curant. Medicul pneumolog curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului. ANEXA 1 Criterii de clasificare a imaginilor CT de fibroză pulmonară (ATS/ERS): 1. Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP) tipică ● Prezenţa aspectului de "fagure de miere" cu sau fără bronşiectazii/bronşiolectazii de tracţiune ● Leziunile predomină subpleural şi bazal (deşi pot exista leziuni şi la nivelul lobilor superiori) ● Prezenţa unor opacităţi de tip reticular subpleural ● Pot exista opacităţi de tip "geam mat" suprapuse peste opacităţile de tip reticular (dar să nu constituie leziunea dominantă) 2. Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP) probabilă ● Prezenţa unor opacităţi de tip reticular subpleural şi bazal ● Prezenţa unor bronşiestazii/bronşiolectazii de tracţiune ● Pot exista opacităţi de tip "geam mat" suprapuse peste opacităţile de tip reticular (dar să nu constituie leziunea dominantă) 3. Aspect nedeterminat pentru Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP) ● Predominenţa subpleurală şi bazală ● Opacităţi de tip reticular de mică amploare ● Opacităţi de tip "geam mat" de mică amploare sau distorsiuni ● Caracteristicile CT şi/sau distribuţia leziunilor fibrotice nu sugerează o etiologie specifică 4. Diagnostic alternativ - Leziuni care sugerează un alt diagnostic ● Chiste aeriene multiple, bilaterale, la distanţă de zonele de fibroză în fagure de miere ● Aspect în mozaic de opacifiere/air-trapping (bilateral, în cel puţin trei lobi) ● Predominanţa leziunilor de tip "geam mat ● Micronoduli centorolobulari sau profuzi ● Opacităţi de tip condensare alevolară ● Leziuni predominante la nivelul zonelor peribronho-vasculare perilimfatice sau în zonele superioare şi medii pulmonare ANEXA 2 Criterii histopatologice pentru diagnosticul de Pneumopatie interstiţială uzuală (ATS/ERS): 1. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) tipică: ● aspect de fibroză densă/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuţie predominant subpleurală/paraseptală ● distribuţie parcelară a fibrozei la nivelul parenhimului pulmonar ● prezenţa de focare fibroblastice ● absenţa aspectelor care sugerează un diagnostic alternativ 2. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) probabilă: ● aspect de fibroză/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuţie predominant subpleurală/paraseptală de mai mică amploare comparativ cu aspectul tipic şi ● absenţa aspectelor care sugerează un diagnostic alternativ sau ● aspect exclusiv de fagure de miere 3. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) nedeterminată ● fibroză/distorsiune arhitecturală cu caracteristici ce favorizează fie un alt pattern decât UIP sau caracteristice UIP secundar unei alte cauze ● unele caracteristici ale UIP, dar cu alte elemente care sugerează un diagnostic alternativ 4. Diagnostic alternativ: ● Caracteristici sau alte patternuri histologice ale altor pneumopatii interstiţiale idiopatice (absenţa focarelor fibroblastice, sau fibroză fină) ● Caracteristici histopatologice ce susţin alte boli (pneumonita de hipersensibilitate, histiocitoză cu celule Langerhans, sarcoidoză, limfangioleiomiomatoză, etc.)" 36. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 233 cod (B06AC02): DCI ICATIBANTUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: ICATIBANTUM 1. Definiţie Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică, rară, debilitantă şi cu potenţial letal. Este cauzat, în majoritatea cazurilor, de deficienţa de C1-inhibitor esterază (C1-INH). Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente şi obstrucţie a căilor respiratorii superioare. Atacurile recurente dureroase abdominale mimează abdomenul acut chirurgical. Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare şi risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienţilor netrataţi cu AEE este de aproximativ 30%. Între atacuri pacientul este asimptomatic. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2-3 atacuri pe lună. Durata atacurilor este de 2-5 zile. Calitatea vieţii acestor pacienţi este profund alterată. 2. Diagnostic Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale (pozitivă în 75% din cazuri, 25% fiind mutaţii spontane), a simptomelor caracteristice bolii şi este confirmat prin examenul de laborator. Diagnosticul tipului 1 şi 2 de AEE se stabileşte prin valori scăzute sub 50% faţă de valoarea minimă a normalului a C1-INH activitate. În AEE de tip 1 C1-INH proteina este scăzută, iar în tipul 2 este normală sau crescută. Nu există diferenţe de manifestare clinică între cele două tipuri. 3. Indicaţii terapeutice Icatibant este un antagonist de receptor de bradikinină B2 indicat pentru tratamentul atacului de angioedem ereditar prin deficienţă de C1 inhibitor esterază la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste. 4. Criterii de includere în tratament În programul naţional de tratament cu Icatibant al atacurilor de AEE se vor include pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Referinţă/Pilot de AEE şi înregistraţi în Registrul Naţional de AEE. Scrisoarea medicală eliberată de Centrul de Referinţă/Pilot va fi înnoită anual, cu ocazia vizitei anuale obligatorii. 5. Criterii de excludere din tratament Nu beneficiază de tratament cu Icatibant pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau excipienţii produsului. Se recomandă precauţie la pacienţii cu boală cardiacă ischemică acută şi accident vascular cerebral recent. Nu există date clinice disponibile privind utilizarea Icatibant la gravide şi lăuze. În timpul sarcinii Icatibant trebuie utilizat doar dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt (de exemplu, pentru tratamentul edemului laringian cu potenţial letal), în absenţa disponibilităţii concentratului de C1-INH. Nu se cunoaşte dacă Icatibant se excretă în laptele matern, dar femeilor care alăptează şi doresc să utilizeze Icatibant li se recomandă să nu alăpteze 12 ore după tratament. În rarele cazuri în care răspunsul la Icatibant nu este satisfăcător şi necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicaţiei 6. Mod de administrare Icatibant se administrează subcutanat, de preferinţă în zona abdominală. Icatibant poate fi autoadministrat sau administrat de către persoana care asigură îngrijirea pacientului, după instruirea prealabilă de către medic sau asistent medical. Se recomandă ca prima administrare şi prima autoadministrare să fie efectuată sub supraveghere medicală. Pacientul va fi instruit cu privire la păstrarea corectă a medicamentului (între 2 şi 25°C). 7. Doze Doza recomandată la pacienţii adulţi este de 30 mg Icatibant administrat lent subcutanat (o seringă preumplută). În unele cazuri, doza de Icatibant se poate repeta, doza maximă pe zi fiind de 3 seringi a 30 mg. Doza recomandată de Icatibant în funcţie de greutatea corporală la copii şi adolescenţi (cu vârsta între 2 şi 17 ani) este prezentată în tabelul 1 de mai jos:
┌────────────────┬─────────────────────┐
│Greutate │Doza (volumul │
│corporală │injecţiei) │
├────────────────┼─────────────────────┤
│12 kg - 25 kg │10 mg (1,0 ml) │
├────────────────┼─────────────────────┤
│26 kg - 40 kg │15 mg (1,5 ml) │
├────────────────┼─────────────────────┤
│41 kg - 50 kg │20 mg (2,0 ml) │
├────────────────┼─────────────────────┤
│51 kg - 65 kg │25 mg (2,5 ml) │
├────────────────┼─────────────────────┤
│>65 kg │30 mg (3,0 ml) │
└────────────────┴─────────────────────┘
8. Monitorizarea tratamentului O dată pe an tratamentul fiecărui pacient va fi vizat la Centrul de Referinţă prin evaluarea jurnalului, eliberat de Centrul de Referinţă/Pilot de AEE. În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgenţă timp de 24 de ore datorită impredictibilităţii evoluţiei severităţii obstrucţiei. Intubarea traheală, traheotomia şi alte tratamente eficace în atacul de AEE (C1-INH esterază umană, recombinantă sau plasma proaspăt congelată) se iau în considerare în cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la Icatibant. 9. Prescriptori Icatibant este prescris de medicii din specialităţile alergologie, dermatologie, pediatrie, medicină internă şi medicii de familie, numai pe baza scrisorii medicale de la Centrul de Referinţă/Pilot de AEE. Iniţial, pacientului cu mai multe atacuri pe an i se vor prescrie 3 seringi de Icatibant. Prescripţiile ulterioare se vor efectua individualizat prin dovedirea utilizării primelor două doze şi prin notarea de către pacient în jurnalul propriu a datei şi orei administrării, localizării atacului şi lipirea etichetei medicaţiei." 37. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 239 cod (M09AX03): DCI ATALUREN se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: ATALUREN I. INDICAŢII TERAPEUTICE Ataluren este indicat în tratamentul pacienţilor ambulatorii cu vârsta de 2 ani şi peste (≥ 2 ani) cu Distrofie musculară Duchenne (DMD) determinată de o mutaţie de tip nonsens la nivelul genei distrofinei. Tratamentul cu Ataluren se va adăuga tratamentului preexistent, incluzând tratamentul cu corticosteroizi, terapia fizică. Pacienţii cu DMD, fără mutaţie nonsens, NU trebuie să primească ataluren. Pacienţilor, părinţilor sau tutorilor legali (în funcţie de vârsta pacientului) trebuie să li se prezinte criteriile de includere şi excludere din tratamentul cu Ataluren, înainte de începerea tratamentului! II. CRITERII DE INCLUDERE* *Pentru includerea în programul de tratament, medicul Neurolog Pediatru sau Neurolog (pentru pacienţii peste 18 ani) va întocmi un dosar care va fi evaluat în unul dintre Centrele de expertiză (enumerate mai jos). o VÂRSTA: pacienţi cu vârsta ≥ 2 ani; o DIAGNOSTIC: distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) (Prezenţa unei mutaţii nonsens în gena distrofinei trebuie determinată prin testare genetică), o ETAPA EVOLUTIVĂ: pacientul trebuie să aibă capacitate de deplasare păstrată (merge 10 paşi fără sprijin); o CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii/părinţii sau tutorii au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului. III. CRITERII DE EXCLUDERE o VÂRSTA: sub 2 ani; o GREUTATEA: sub 12 kg ; o DIAGNOSTIC: pacienţi cu distrofie musculară Duchenne care nu prezintă o mutaţie nonsens (aceştia nu trebuie să primească ataluren); o Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; o ETAPA EVOLUTIVĂ: pacienţi cu distrofie Musculară Duchenne care şi-au pierdut capacitatea de deplasare (nu merg 10 paşi fără sprijin); o CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT: refuzul semnării de către pacienţi/părinţi, tutori ai consimţământului informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului. IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI o Pacient necompliant la evaluările periodice (mai puţin de 2 prezentări în Centrele de Expertiză în 14 luni); o Dacă un pacient pierde ambulaţia (de ex. nu mai poate sta în picioare cu susţinere şi devine complet dependent de scaunul rulant) pentru toate activităţile din casă sau din afara casei (cauza pierderii ambulaţiei nefiind accident sau boală intercurentă), pentru o durată de timp mai mare de 6 luni, medicul trebuie să discute cu familia oprirea tratamentului cu ataluren. Tratamentul trebuie oprit nu mai târziu de 6 luni după ce a devenit non-ambulator. Urmărirea pacienţilor se va face în continuare conform standardelor europene de îngrijire. Pacienţii trebuie să vină în continuare la cel puţin 2 vizite de monitorizare în Centrele de Expertiză în 14 luni; o Renunţare a pacientului; o Întrerupere din cauza reacţiilor adverse. Utilizarea concomitentă a aminoglicozidelor administrate intravenos este contraindicată. Dacă este necesar tratamentul intravenos cu aminoglicozide, trebuie întrerupt tratamentul cu ataluren. Tratamentul se poate relua la 2 zile după administrarea aminoglicozidelor. V. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE Ataluren trebuie administrat pe cale orală în 3 doze, în fiecare zi. Prima doză trebuie luată dimineaţa, a doua la prânz şi a treia seara. Intervalele recomandate dintre doze sunt de 6 ore între doza de dimineaţă şi cea de prânz, de 6 ore între doza de prânz şi cea de seară şi de 12 ore între doza de seară şi prima doză din ziua următoare. Pacienţii pediatrici cu greutatea corporală ≥ 12 kg sunt trataţi conform recomandărilor de administrare a dozelor aferente intervalului de greutate corporală. Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală dimineaţa, de 10 mg/kg greutate corporală la prânz şi de 20 mg/kg greutate corporală seara (pentru obţinerea unei doze totale zilnice de 40mq/kq greutate corporală). Ataluren este disponibil sub formă de plicuri a câte 125 mg, 250 mg sau 1 000 mg. În tabelul de mai jos sunt informaţiile privind concentraţia (concentraţiile) de substanţă din plic care trebuie utilizată (utilizate) pentru obţinerea dozei recomandate în raport cu intervalul de greutate corporală.
┌─────────┬──────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ │Număr de plicuri │
│Interval ├──────────────────────┬───────────────────────┬───────────────────────┤
│de │Dimineaţa │Prânz │Seara │
│greutate ├───────┬───────┬──────┼───────┬───────┬───────┼───────┬───────┬───────┤
│corporală│Plicuri│Plicuri│Plicur│Plicuri│Plicuri│Plicuri│Plicuri│Plicuri│Plicuri│
│(kg) │de 125 │de 250 │i de │de 125 │de 250 │de 1000│de 125 │de 250 │de 1000│
│ │mg │mg │1000 │mg │mg │mg │mg │mg │mg │
│ │ │ │mg │ │ │ │ │ │ │
├─────┬───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│12 │14 │1 │0 │0 │1 │0 │0 │0 │1 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│15 │16 │1 │0 │0 │1 │0 │0 │1 │1 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│17 │20 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│21 │23 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │1 │1 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│24 │26 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │0 │2 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│27 │31 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │1 │2 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│32 │35 │1 │1 │0 │1 │1 │0 │1 │2 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│36 │39 │1 │1 │0 │1 │1 │0 │0 │3 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│40 │44 │1 │1 │0 │1 │1 │0 │1 │3 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│45 │46 │0 │2 │0 │0 │2 │0 │1 │3 │0 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│47 │55 │0 │2 │0 │0 │2 │0 │0 │0 │1 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│56 │62 │0 │2 │0 │0 │2 │0 │0 │1 │1 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│63 │69 │0 │3 │0 │0 │3 │0 │0 │1 │1 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│70 │78 │0 │3 │0 │0 │3 │0 │0 │2 │1 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│79 │86 │0 │3 │0 │0 │3 │0 │0 │3 │1 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│87 │93 │0 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │3 │1 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│94 │105│0 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │0 │2 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│106 │111│0 │0 │1 │0 │0 │1 │0 │1 │2 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│112 │118│0 │1 │1 │0 │1 │1 │0 │1 │2 │
├─────┼───┼───────┼───────┼──────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│119 │125│0 │1 │1 │0 │1 │1 │0 │2 │2 │
└─────┴───┴───────┴───────┴──────┴───────┴───────┴───────┴───────┴───────┴───────┘
Mod de administrare: Ataluren trebuie administrat pe cale orală după amestecarea medicamentului, pentru a se obţine o suspensie, într-un lichid sau în alimente semi-solide. Plicurile trebuie deschise numai în momentul pregătirii dozei. Întregul conţinut din fiecare plic trebuie amestecat cu cel puţin 30 ml de lichid (apă, lapte, suc de fructe) sau cu 3 linguri de aliment semi-solid (iaurt sau sos de mere). Doza pregătită trebuie omogenizată bine înainte de administrare. Cantitatea de lichid sau de aliment semi-solid poate fi crescută după preferinţa pacientului. Pacienţii trebuie să ia doza în întregime. VI. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU ATALUREN La includerea în Programul de tratament cu ataluren se documentează următoarele: o Rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei; o Creatinina serică, uree serică şi monitorizarea cistatinei C; o Colesterolul total, LDL, HDL şi trigliceridele; o Evaluare clinică conform Fişei de evaluare clinică iniţială (anexa 1). Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu ataluren: - Luna a 3-a şi a 9-a ale fiecărui an de la iniţierea tratamentului - de către medicul curant/medicul din ambulatoriul de specialitate; – Luna a 6-a şi a 12-a ale fiecărui an de la iniţierea tratamentului - într-unul din Centrele de Expertiză de Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie. Evaluarea în cadrul monitorizării va cuprinde: - Evaluare clinică conform fişei clinice de monitorizare (Fişa de evaluare clinică follow- up) (anexa 2) la fiecare 3 luni, conform standardului de îngrijire; – la interval de 6 luni: – creatinina serică, uree serică şi monitorizarea cistatinei C; – tensiunea arterială sistolică şi distolică în stare de repaus la bolnavii cu nmDMD care primesc ataluren concomitent cu corticosteroizi; – la interval de 12 luni: colesterolul total, LDL; HDL; trigliceride. VII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea neurologie pediatrică şi neurologie, cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic al distrofiei musculare Duchenne la copii şi adulţi. 1. Dosarul pacientului este realizat de fiecare medic prescriptor în parte. Acesta se trimite împreună cu pacientul în Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experienţă în domeniul bolilor neuro-musculare, pentru confirmarea diagnosticului de certitudine. Se completează fişa clinică iniţială (anexa 1). 2. Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face de către medicii din Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experienţă în domeniul bolilor neuro-musculare, după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni, cu reevaluare în vederea continuării). 3. Eliberarea medicamentului se face în regim de circuit deschis, pe bază de prescripţie medicală electronică eliberată LUNAR de către medicii Neurologi Pediatri sau Neurologi (pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 18 ani). 4. O dată la 6 luni se face evaluarea în centrul de expertiză, conform cu standardele europene de îngrijire ("standard of care"); medicul curant/din ambulatoriul de specialitate va trimite o copie a evaluării din luna a 3-a, respectiv a 9-a; Centrul de Expertiză transmite medicului curant/din ambulatoriul de specialitate recomandarea de continuare a tratamentului pentru 6 luni sau recomandarea de întrerupere a tratamentului. MENŢIUNE - medicul curant/din ambulatoriul de specialitate, neurolog pediatru/neurolog va monitoriza pacientul şi va păstra legătura cu familia; dacă apare un eveniment (de exemplu pierderea ambulaţiei timp de 0-6 luni sau un eveniment advers major sau o reacţie alergică la medicaţie - a se vedea criteriile de excludere sau de oprire a medicaţiei - va semnala acest lucru Centrului de Expertiză şi va trimite pacientul pentru oprirea tratamentului. În caz de deces al pacientului - va anunţa imediat Centrul de Expertiză. Centre de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie ● Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. Dr. Al. Obregia" Bucureşti - Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică; ● Spitalul Clinic de Copii "Dr. V. Gomoiu" Bucureşti - Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică; ● Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti - Clinica Neurologie (pentru pacienţii ajunşi la vârsta adultă). DOSARUL DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI VA CONŢINE URMĂTOARELE DOCUMENTE: ● datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate); ● referat de justificare, parafat şi semnat de medicul specialist/primar neurolog pediatru/neurolog. Referatele de justificare vor fi înregistrate la Casa de Asigurări de Sănătate, astfel încât toţi bolnavii să fie luaţi în evidenţă la nivelul CJAS; ● Formularul de verificare a criteriilor de tratament cu Ataluren; ● Consimţământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 3 a prezentului protocol); ● bilet de externare dintr-un Centru de Expertiză de Neurologie Pediatrică/Neurologie, care să ateste diagnosticul de Distrofie musculară Duchenne cu mutaţie nonsens; ● buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de distrofie musculară Duchenne cu mutaţie genetică nonsens, semnat şi parafat de un medic specialist/primar genetician; ● evaluarea capacităţii de deplasare a pacientului (conform fişei de evaluare iniţială din Programul Naţional DMD - anexa 1 a prezentului protocol); ● greutatea pacientului; ● colesterolul total, LDL, HDL, trigliceride; ● creatinina serică, uree serică şi cistatina C; ● tensiunea arterială sistolică şi diastolică în stare de repaus la bolnavii care primesc corticosteroizi. ANEXA 1 Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie ................ Fişa clinică de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu Ataluren a pacientului cu Distrofie musculari progresivă tip Duchenne/Becker
┌────────────────┬─────────────────────┐
│Nume │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Prenume │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Data naşterii │ │
│(ZZ/LL/AAAA) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Data evaluării │ │
│(ZZ/LL/AAAA) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │[ ] Distrofie │
│ │musculară Duchenne │
│ │(DMD) [ ] Distrofie │
│ │musculară Becker │
│Diagnostic │(DMB) [ ] Distrofie │
│ │musculară formă │
│ │intermediară (DMI) [ │
│ │] Necunoscut/altele │
│ │(detaliere)* │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Adresa │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
├────────────────┼─────────────────────┤
│Telefon, email │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Nume, prenume │ │
│mama │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Nume, prenume │ │
│tata │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Fraţi (nume, │ │
│prenume, vârstă)│ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Surori (nume, │ │
│prenume, vârstă)│ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Arbore │ │
│genealogic │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Antecedente │[ ] Pozitive │
│ │(detaliere) │
├────────────────┼─────────────────────┤
│heredocolaterale│ │
│de │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│boală musculară │[ ] Negative │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Antecedente │ │
│personale │ │
│fiziologice │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │[ ] Mers independent │
│DPM (mers │achiziţionat la │
│ │vârsta de (luni): │
│ │................ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │[ ] Dezvoltare │
│independent, │cognitivă în prezent:│
│ │[ ] N; [ ] Anormală │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │[ ] Limbaj receptiv │
│dezvoltare │în prezent: [ ] N; [ │
│ │] Anormal │
├────────────────┼─────────────────────┤
│cognitivă, │[ ] Limbaj expresiv │
│limbaj, │în prezent: [ ] N; [ │
│ │] Anormal │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │[ ] Comportament în │
│comportament) │prezent: [ ] N; [ ] │
│ │Anormal │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Vârsta la │ │
│diagnostic │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Instituţia unde │ │
│a fost │ │
│diagnosticat │ │
└────────────────┴─────────────────────┘
* copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutaţie nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluţiei clinice în acest moment ISTORIC ŞI INFORMAŢII CLINICE NECESARE – motivul prezentării la medic: – elementele de debut pot fi:
┌───────────────────────────────┬───┬───┐
│Caracteristici clinice │DA │NU │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Deficit muscular │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Hipertrofie musculară │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Mers pe vârfuri │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Mialgii/crampe │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Mioglobinurie │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Disfuncţii cognitive │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Întârziere în DPM │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│CK crescute, asimptomatic │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Complicaţii la anestezie │ │ │
├───────────────────────────────┼───┼───┤
│Diagnostic prenatal │ │ │
└───────────────────────────────┴───┴───┘
– status-ul tratamentului cortizonic: [ ] da, primate tratament în prezent (detaliere la sfârşitul documentului) [ ] nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut [ ] niciodată [ ] necunoscut – afectare cardiacă [ ] da, fără alte detalii (de la vârsta de .......) [ ] aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de ......) [ ] cardiomiopatie (de la vârsta de .....) [ ] nu [ ] necunoscut – ventilaţie non-invazivă [ ] da, tot timpul [ ] da, parte din timp [ ] nu – ventilaţie invazivă [ ] da, tot timpul [ ] da, parte din timp [ ] nu – primeşte medicaţie cardiacă [ ] da (detaliere la sfârşitul documentului) [ ] nu [ ] necunoscut – chirurgia scoliozei [ ] da (la vârsta de .....) [ ] nu necunoscut – alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, şamd) [ ] da (detaliere) [ ] nu [ ] necunoscut – funcţia motorie cea mai bună în prezent [ ] poate merge independent în prezent [ ] nu poate merge fără suport/ajutor – foloseşte fotoliu rulant în prezent [ ] nu [ ] o parte din timp (de la vârsta de .......) [ ] tot timpul (de la vârsta de .......) – este inclus în prezent într-un studiu clinic [ ] da, în prezent (numele medicamentului .........) [ ] nu, dar a fost inclus şi a primit tratament în trecut (numele medicamentului ........) [ ] niciodată [ ] necunoscut DATE CLINICE ŞI EXAMEN CLINIC GENERAL
┌──────────────────────────────┬───────┐
│Caracteristici clinice │Valoare│
├──────────────────────────────┼───────┤
│Greutate (kg) │ │
├──────────────────────────────┼───────┤
│Înălţime (cm) │ │
├──────────────────────────────┼───────┤
│Perimetru cranian (cm) │ │
├──────────────────────────────┼───────┤
│TA sistolică şi diastolică în │ │
│stare de repaus pentru │ │
│pacienţii care primesc │ │
│corticoterapie │ │
└──────────────────────────────┴───────┘
EVALUARE FUNCŢIONALĂ
┌────────────────────────────────┬──┬──┐
│Umeri şi membre superioare │DA│NU│
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│1. Plecând de la postura de │ │ │
│ortostatism cu braţele pe lângă │ │ │
│corp, pacientul poate face │ │ │
│abducţia braţelor în formă de │ │ │
│cerc, ca să se atingă deasupra │ │ │
│capului │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│2. Poate ridica braţele deasupra│ │ │
│capului doar cu coatele în │ │ │
│flexie sau folosind muşchii │ │ │
│accesori │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│3. Nu poate ridica mâinile │ │ │
│deasupra capului dar poate duce │ │ │
│la gură un pahar cu apă de 250 │ │ │
│ml (folosind ambele mâini dacă │ │ │
│este necesar) │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│4. Poate duce mâinile la gură │ │ │
│dar nu poate duce la gură un │ │ │
│pahar cu apă de 250 ml │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│5. Nu poate ridica mâinile la │ │ │
│nivelul gurii dar le poate │ │ │
│folosi pentru a ţine un stilou │ │ │
│sau pentru a-l ridica de pe masa│ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│6. Nu poate duce mâinile la gură│ │ │
│şi nici nu le poate folosi în │ │ │
│scopuri funcţionale │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│Şolduri şi membre inferioare │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│1. Merge şi urcă scările fără │ │ │
│ajutor │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│2. Merge şi urcă scările cu │ │ │
│ajutorul braţelor │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│3. Merge şi urcă scările încet │ │ │
│cu ajutorul braţelor Urcă patru │ │ │
│trepte în mai mult de 4 secunde │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│4. Merge fără ajutor şi se poate│ │ │
│ridica de pe scaun dar nu poate │ │ │
│urca scările │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│5. Merge fără ajutor dar nu se │ │ │
│poate ridica de pe scaun şi nu │ │ │
│poate urca scările │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│6. Merge doar cu ajutor │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│7. Este imobilizat în scaunul cu│ │ │
│rotile │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│8. Este imobilizat la pat │ │ │
└────────────────────────────────┴──┴──┘
EVALUARE FUNCŢIONALĂ
┌─────────────────────────────┬────────┐
│Manevră (unitate de măsură) │Rezultat│
├─────────────────────────────┼────────┤
│Se ridică din decubit dorsal │ │
│la vertical (secunde) │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Aleargă 10 metri (secunde) │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Urcă 4 trepte (cu ajutorul │ │
│balustradei sau nu) (secunde)│ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Testul de mers timp de 6 │ │
│minute (metri) │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Scala de evaluare a funcţiei │ │
│motorii North Star Ambulatory│ │
│Assessment** (scor │ │
│.................. │ │
│/................ ) │ │
└─────────────────────────────┴────────┘
** această scală va fi adaptată în funcţie de vârsta pacientului EXAMEN PSIHOLOGIC
┌─────────────────────────────────────┬┐
│QI***(copii > 5 ani, QD (2-4 ani) ││
│(scor) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare globală a dezvoltării (2-4 ││
│ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ││
│ani) (DA/NU) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburări de vorbire (DA/NU) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare de învăţare ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburări de comportament (DA/NU) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare din spectrul autist (DA/NU)││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare depresivă (DA/NU) ││
└─────────────────────────────────────┴┘
*** se va menţiona tipul testului efectuat; TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă răspunsul este DA) ANALIZE UZUALE
┌──────────┬───────┬────────────┬───────┐
│Analiza │Valoare│Analiza │Valoare│
├──────────┼───────┼────────────┼───────┤
│CK │ │Cistatina C │ │
├──────────┼───────┼────────────┼───────┤
│GOT │ │Colesterol │ │
│ │ │total │ │
├──────────┼───────┼────────────┼───────┤
│GPT │ │LDL │ │
│ │ │colesterol │ │
├──────────┼───────┼────────────┼───────┤
│Uree │ │HDL │ │
│serică │ │colesterol │ │
├──────────┼───────┼────────────┼───────┤
│Creatinină│ │Trigliceride│ │
│serică │ │ │ │
└──────────┴───────┴────────────┴───────┘
TESTE GENETICE – ca prim test diagnostic: [ ] DA; [ ] NU – ca al doilea test diagnostic: [ ] DA; [ ] NU – ce metodă s-a folosit: – rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei: BIOPSIE MUSCULARĂ – ca prim test diagnostic (înaintea testării genetice): [ ] DA; [ ] NU – ca al doilea test diagnostic (după testarea genetică): [ ] DA; [ ] NU – muşchiul unde s-a efectuat (deltoid, biceps, cvadriceps, gastrocnemian, alt muşchi) – data biopsiei/vârsta la care s-a efectuat) – nu s-a efectuat REZULTAT BIOPSIE MUSCULARĂ (dacă s-a efectuat) – imunohistochimic – testare prin metoda Imunnoblot (western blot) – cantitate de distrofină: normală/scăzută/nu s-a efectuat – dacă avem un raport în % pentru cantitatea de distrofină: – utrofina: prezentă/absentă/modificată cantitativ EVALUARE CARDIACĂ – EKG: [ ] normal [ ] anormal (detaliere): ............ Data efectuării: – ecografie cardiacă: [ ] normală [ ] anormală [ ] fracţia de ejecţie a VS (valoare): [ ] Data efectuării: EVALUARE FUNCŢIONALĂ RESPIRATORIE – Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcţie de intelect şi cooperare): [ ] capacitate vitală [ ] volum expirator forţat: ........% [ ] Data efectuării: EVALUARE RUDE – FRATE/FRAŢI (dacă este cazul): [ ] Clinică [ ] CK [ ] Genetică – SORĂ/SURORI (dacă este cazul) [ ] Clinică [ ] CK [ ] Genetică – MAMA [ ] Clinică [ ] CK [ ] Genetică TRATAMENT CORTICOTERAPIC – Tip corticoterapie, doza, de când primeşte tratament: ......... – Reacţii adverse: ............ ALTE TRATAMENTE – Medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, calciu), doze, de când primeşte tratament: ........ [ ] ...... A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient de a înregistra datele în Registrul Naţional: [ ] DA [ ] NU A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient pentru acord privind administrarea de ataluren: [ ] DA [ ] NU SE RECOMANDĂ: ATALUREN-doza: Medic centru de expertiză: Semnătură, parafă: Data completării Fişei de iniţiere: ANEXA 2 Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie .............................. Departamentul/Secţia/Ambulatoriul de Neurologie Pediatrică/Neurologie .............................. Fişa clinică de monitorizare a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker în tratament cu Ataluren Tip evaluare Medic curant [ ] 3 luni, [ ] 9 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2....).... Centrul de expertiză [ ] 6 luni [ ] 12 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2..)...
┌─────────────┬────────────────────────┐
│Nume │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Prenume │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Data naşterii│ │
│(ZZ/LL/AAAA) │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Data │ │
│evaluării (ZZ│ │
│/LL/AAAA) │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Diagnostic │[ ] Distrofie musculară │
│clinic │Duchenne (DMD) │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │[ ] Distrofie musculară │
│ │Becker (DMB) [ ] │
│ │Distrofie musculară │
│ │formă intermediară (DMI)│
│ │[ ] Necunoscut/altele │
│ │(detaliere)* │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Adresa │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Telefon, │ │
│email │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Nume, prenume│ │
│mama │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Nume, prenume│ │
│tata │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Vârsta la │ │
│diagnostic │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Data │ │
│iniţierii │ │
│tratamentului│ │
│cu Ataluren │ │
└─────────────┴────────────────────────┘
* copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutaţie nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluţiei clinice în acest moment EXAMEN CLINIC GENERAL (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
┌──────────────────────────────┬───────┐
│Caracteristici clinice │Valoare│
├──────────────────────────────┼───────┤
│Greutate (kg) │ │
├──────────────────────────────┼───────┤
│Înălţime (cm) │ │
├──────────────────────────────┼───────┤
│Perimetru cranian (cm) │ │
├──────────────────────────────┼───────┤
│TA sistolică şi diastolică în │ │
│stare de repaus pentru │ │
│pacienţii care primesc │ │
│ataluren concomitent cu │ │
│corticoterapie │ │
└──────────────────────────────┴───────┘
INFORMAŢII CLINICE NECESARE (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) – status-ul tratamentului cortizonic: [ ] da, primeşte tratament în prezent (detaliere la sfârşitul documentului) [ ] nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut [ ] niciodată [ ] necunoscut – afectare cardiacă [ ] da, fără alte detalii (de la vârsta de .......) [ ] aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de ......) [ ] cardiomiopatie (de la vârsta de ......) [ ] nu [ ] necunoscut – ventilaţie non-invazivă [ ] da, tot timpul [ ] da, parte din timp [ ] nu – ventilaţie invazivă [ ] da, tot timpul [ ] da, parte din timp [ ] nu – primeşte medicaţie cardiacă [ ] da (detaliere la sfârşitul documentului) [ ] nu [ ] necunoscut – chirurgia scoliozei [ ] da (la vârsta de ......) [ ] nu [ ] necunoscut – alte probleme mediale (fracturi, diabet, cataractă, şamd) [ ] da (detaliere) [ ] nu [ ] necunoscut – funcţia motorie cea mai bună în prezent [ ] poate merge independent în prezent [ ] nu poate merge fără suport/ajutor – foloseşte fotoliu rulant în prezent [ ] nu [ ] o parte din timp (de la vârsta de .........) [ ] tot timpul (de la vârsta de .......) – este inclus în prezent într-un studiu clinic [ ] da, în prezent (numele medicamentului ......) [ ] nu, dar a fost inclus şi a primit tratament în trecut (numele medicamentului .......) [ ] niciodată [ ] necunoscut EVALUARE FUNCŢIONALĂ (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
┌────────────────────────────────┬──┬──┐
│Umeri şi membre superioare │DA│NU│
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│1. Plecând de la postura de │ │ │
│ortostatism cu braţele pe lângă │ │ │
│corp, pacientul poate face │ │ │
│abducţia braţelor în formă de │ │ │
│cerc, ca să se atingă deasupra │ │ │
│capului │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│2. Poate ridica braţele deasupra│ │ │
│capului doar cu coatele în │ │ │
│flexie sau folosind muşchii │ │ │
│accesori │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│3. Nu poate ridica mâinile │ │ │
│deasupra capului dar poate duce │ │ │
│la gură un pahar cu apă de 250 │ │ │
│ml (folosind ambele mâini dacă │ │ │
│este necesar) │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│4. Poate duce mâinile la gură │ │ │
│dar nu poate duce la gură un │ │ │
│pahar cu apă de 250 ml │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│5. Nu poate ridica mâinile la │ │ │
│nivelul gurii dar le poate │ │ │
│folosi pentru a ţine un stilou │ │ │
│sau pentru a-l ridica de pe masa│ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│6. Nu poate duce mâinile la gură│ │ │
│şi nici nu le poate folosi în │ │ │
│scopuri funcţionale │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│Şolduri şi membre inferioare │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│1. Merge şi urcă scările fără │ │ │
│ajutor │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│2. Merge şi urcă scările cu │ │ │
│ajutorul braţelor │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│3. Merge şi urcă scările încet │ │ │
│cu ajutorul braţelor Urcă patru │ │ │
│trepte în mai mult de 4 secunde │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│4. Merge fără ajutor şi se poate│ │ │
│ridica de pe scaun dar nu poate │ │ │
│urca scările │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│5. Merge fără ajutor dar nu se │ │ │
│poate ridica de pe scaun şi nu │ │ │
│poate urca scările │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│6. Merge doar cu ajutor │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│7. Este imobilizat în scaunul cu│ │ │
│rotile │ │ │
├────────────────────────────────┼──┼──┤
│8. Este imobilizat la pat │ │ │
└────────────────────────────────┴──┴──┘
EVALUARE FUNCŢIONALĂ (Se completează la evaluările de la 6 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
┌─────────────────────────────┬────────┐
│Manevră (unitate de măsură) │Rezultat│
├─────────────────────────────┼────────┤
│Se ridică din decubit dorsal │ │
│la vertical (secunde) │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Aleargă 10 metri (secunde) │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Urcă 4 trepte (cu ajutorul │ │
│balustradei sau nu) (secunde)│ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Testul de mers timp de 6 │ │
│minute (metri) │ │
├─────────────────────────────┼────────┤
│Scala de evaluare a funcţiei │ │
│motorii North Star Ambulatory│ │
│Assessment** (scor │ │
│................ │ │
│/................... ) │ │
└─────────────────────────────┴────────┘
** această scală va fi adaptată în funcţie de vârsta pacientului EXAMEN PSIHOLOGIC
┌─────────────────────────────────────┬┐
│QI*** (copii > 5 ani, QD (2-4 ani) ││
│(scor) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare globală a dezvoltării (2-4 ││
│ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ││
│ani) (DA/NU) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburări de vorbire (DA/NU) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare de învăţare ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburări de comportament (DA/NU) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare din spectrul autist (DA/NU)││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tulburare depresivă (DA/NU) ││
└─────────────────────────────────────┴┘
***se va menţiona tipul testului efectuat; nu este necesară repetarea acestuia mai frecvent de o dată la 2 ani TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă este necesar) (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) ANALIZE UZUALE (Se completează la evaluările de la 6 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
┌──────────┬───────┬────────────────┬───────┐
│Analiza │Valoare│Analiza │Valoare│
├──────────┼───────┼────────────────┼───────┤
│CK │ │Cistatina C │ │
├──────────┼───────┼────────────────┼───────┤
│GOT │ │Colesterol │ │
│ │ │total**** │ │
├──────────┼───────┼────────────────┼───────┤
│GPT │ │LDL │ │
│ │ │cholesterol**** │ │
├──────────┼───────┼────────────────┼───────┤
│Uree │ │HDL │ │
│serică │ │cholesterol**** │ │
├──────────┼───────┼────────────────┼───────┤
│Creatinină│ │Trigliceride****│ │
│serică │ │ │ │
└──────────┴───────┴────────────────┴───────┘
****se verifică doar la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu ataluren EVALUARE CARDIACĂ (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu Ataluren) – EKG: [ ] normal [ ] anormal (detaliere): ........... [ ] Data efectuării: – ecografie cardiacă: [ ] normală [ ] anormală [ ] fracţia de ejecţie a VS (valoare): [ ] Data efectuării: Notă: - evaluarea cardiacă se va face la fiecare 2 ani înainte de vârsta de 10 ani – după vârsta de 10 ani: evaluarea cardiacă o dată pe an – evaluare cardiacă la apariţia semnelor cardiace (acestea pot fi discrete şi nespecifice: scădere în greutate, tuse, vărsături, ortopnee), de către un specialist cardiolog, pentru tratament de specialitate – pacienţii care au tratament cortizonic necesită o supraveghere mai atentă cardiacă, datorită creşterii în greutate şi al riscului de HTA – evaluarea cardiacă este, obligatorie înainte de orice intervenţie chirurgicală majoră şi intraoperator (EKG) EVALUARE FUNCŢIONALĂ RESPIRATORIE (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu Ataluren) – Spirometrie (după vârsta de 6 ani, în funcţie de intelect şi cooperare): [ ] capacitate vitală [ ] volum expirator forţat: .........% [ ] Data efectuării: TRATAMENT CORTICOTERAPIC – Tip corticoterapie, doza, de când primeşte tratament: ........... – Reacţii adverse: .................. ALTE TRATAMENTE – medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, suplimente de calciu), doze, de când primeşte tratament: ..... [ ] ... SE RECOMANDĂ: [ ] Continuarea tratamentului cu ATALUREN - doza: [ ] Întreruperea tratamentului cu ATALUREN Medic centru de expertiză/secţie/ambulatoriul de specialitate: Semnătură, parafă: Data completării Fişei de monitorizare: ANEXA 3 FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE, CAUZATĂ DE O MUTAŢIE NONSENS LA NIVELUL GENEI DISTROFINEI (nmDMD) privind tratamentul cu Ataluren (TRANSLARNA) Subsemnatul(a) ............., cu CI/BI .............. pacient/părinte/tutore legal al copilului cu CNP diagnosticat cu distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) am fost informat de către ....... privind tratamentul medical al distrofiei musculare Duchenne cu ataluren (TRANSLARNA). Translarna este un medicament care conţine substanţa activă ataluren. Translarna este disponibil în 3 concentraţii, fiecare conţinând 125 mg, 250 mg şi 1000 mg de substanţă activă, denumită ataluren. Celelalte componente sunt: polidextroză (E1200), macrogol, poloxamer, manitol (E421), crospovidonă, hidroxietil celuloză, aromă artificială de vanilie (maltodextrină, arome artificiale şi propilen glicol), dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearat de magneziu. Translarna se utilizează în tratamentul distrofiei musculare Duchenne care este determinată de un defect genetic specific care afectează funcţia musculară normală. Translarna se utilizează pentru tratarea pacienţilor cu vârste de 2 ani şi peste, care au capacitatea de a se deplasa. Distrofia musculară Duchenne este cauzată de modificări genetice, care conduc la apariţia unei anomalii a unei proteine din muşchi, denumită distrofină, care este necesară pentru funcţionarea adecvată a muşchilor. Translarna activează producerea distrofinei funcţionale şi ajută la funcţionarea corespunzătoare a muşchilor. Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Translarna de către Agenţia Europeană a Medicamentului pentru distrofia musculară Duchenne cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Copilul este posibil să manifeste una sau mai multe dintre următoarele reacţii adverse după ce ia Translarna: Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): cefalee, greaţă, vărsături. Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): apetit alimentar scăzut, pierdere în greutate, ameţeli tensiune arterială crescută, tuse, sângerări nazale, constipaţie, diaree, flatulenţă, regurgitaţie, disconfort stomacal, dureri stomacale, erupţii cutanate, dureri de braţe sau picioare, chist renal, urinare cu frecvenţă anormală, urinare involuntară, culoare anormală a urinei, febră, oboseală. Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile): creşteri ale concentraţiilor de lipide din sânge, creşteri ale rezultatelor testelor funcţiei renale. Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani, deoarece nu a fost testat la acest grup de pacienţi. Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu trebuie luat dacă pacientul este alergic la ataluren sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primeşte tratament cu anumite antibiotice, cum ar fi gentamicină, tobramicină sau streptomicină prin injecţie intravenoasă. Ataluren (Translarna) poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente. În special, nu se administrează Translarna cu antibioticele gentamicină, tobramicină sau streptomicină administrate prin injecţie. Acestea pot afecta funcţia renală a copilului. Spuneţi medicului dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) sunteţi în tratament cu oricare dintre următoarele medicamente: - aciclovir prescris pentru tratamentul vărsatului de vânt [varicelă], – adefovir prescris pentru tratamentul hepatitei B cronice şi/sau al infecţiei cu HIV, – atorvastatină prescris pentru scăderea lipidelor, – benzilpenicilină prescris pentru infecţii severe, – bumetanidă prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive, – captopril prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive, – ciclosporină prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului de organ, – famotidină prescris pentru tratamentul ulcerului duodenal activ, tratamentul bolii de reflux gastroesofagian – furosemid prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive – metotrexat prescris pentru poliartrită reumatoidă, psoriazis – micofenolat mofetil prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului – olmesartan prescris pentru hipertensiune arterială esenţială la adulţi – oseltamivir prescris pentru prevenirea gripei – fenobarbital prescris pentru inducerea somnului, prevenirea convulsiilor – pitavastatină prescris pentru scăderea lipidelor – pravastatină prescris pentru scăderea lipidelor – rifampicină prescris pentru tratamentul tuberculozei – rosuvastatină prescris pentru scăderea lipidelor – sitagliptină prescris pentru diabet zaharat de tip 2 – telmisartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive – valsartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive Aceste medicamente nu au fost testate în asociere cu Translarna şi medicul poate decide să monitorizeze îndeaproape pacientul. Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Translarna şi periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale. Medicul va analiza concentraţiile lipidelor din sânge (grăsimi, precum colesterolul şi trigliceridele) şi funcţia renală o dată la 6 până la 12 luni. Medicul va monitoriza tensiunea arterială o dată la 3 până la 6 luni, în cazul în care copilul ia un medicament corticosteroid. Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu Translarna, am obligaţia de a mă prezenta lunar la medicul curant în primele 6 luni şi apoi pentru o vizită de control într-un Centru de expertiză Duchenne, şi să respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant sau a medicului coordonator din Centrul de Expertiză. În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru distrofia musculară Duchenne determinată de o mutaţie non-sens la nivelul genei distrofinei, care mi-au fost comunicate de către medicul curant sau medicul coordonator din Centrul de expertiză, aceştia au dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament - aşa cum este stipulat în PROTOCOLUL TERAPEUTIC BOLNAVILOR CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE aprobat prin ordin comun al ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate şi în REGULAMENTUL de organizare şi funcţionare a Comisiei de Experţi a Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate pentru implementarea Subprogramului de tratament al bolnavilor cu distrofiei musculare Duchenne din cadrul Programului naţional de boli rare. În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă (pierderea totală a capacităţii de deplasare - menţinută mai mult de 6 luni - medicul curant, împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu ataluren. Sunt de acord să respect condiţiile de includere în Sub-Programul Naţional de Tratament al Distrofiei Musculare Duchenne în vederea iniţierii tratamentului cu: ATALUREN (TRANSLARNA). Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic şi asistenta medicală privind modul de administrare.
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Data: │ │
│Semnătura: │Pacient │
│Părinte/ │Medic coordonator │
│Tutore legal: │Centru de Expertiza: │
│Semnătura: │Semnătura: │
│Medic curant: │ │
│Semnătura: │ │
└──────────────┴───────────────────────┘
" 38. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 241 cod (L01XE35): DCI OSIMERTINIB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: OSIMERTINIB Definiţia afecţiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular I. Indicaţii: Osimertinib este indicat pentru: ● tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR) ● tratamentul pacienţilor adulţi cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutaţie pozitivă T790M a EGFR. II. Criterii de includere: a) vârstă peste 18 ani b) status de performanţă ECOG 0-2 c) pacienţi cu cancer bronho-pulmonar, altul decât cu celule mici, local avansat sau metastazat şi cu mutaţii activatoare ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR) - pentru indicaţia de primă linie de terapie moleculară sau cu mutaţie pozitivă T790M a EGFR - pentru indicaţia de terapie moleculară de linia a 2-a (după terapia anterioară cu alţi inhibitori EGFR); d) prezenta mutaţiei pozitive T790M a receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR) se determină din ADN tumoral extras dintr-o probă de ţesut sau AND tumoral circulant (ADNtc) obţinut din plasmă. Dacă se utilizează testarea ADNtc, cu o probă din plasmă şi rezultatul este negativ, se recomandă ori de câte ori este posibil repetarea cu un test tisular, deoarece există posibilitatea apariţiei rezultatelor fals negative la testele cu probă din plasmă (acest criteriu de eligibilitate este valabil numai pentru indicaţia de linie a 2-a, după terapia anterioară cu alţi inhibitori EGFR - pentru indicaţia de linia 1 nu este necesară prezenţa mutaţiei T790M) III. Criterii de excludere/întrerupere: a) Insuficienţa hepatică severă: siguranţa şi eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Până când vor fi disponibile date suplimentare, utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu este recomandată b) Boală interstiţială pulmonară/pneumonită c) Interval QTc mai mare de 500 msec pe cel puţin 2 trasee ECG diferite: întreruperea tratamentului cu Osimertinib până când intervalul QTc este mai mic de 481 msec sau până la revenirea la valoarea iniţială, dacă aceasta este mai mare sau egală cu 481 msec, apoi reluare cu o doză mai mică (40 mg) d) Prelungirea intervalului QTc cu semne/simptome de aritmie gravă e) Pacienţii care prezintă interval QTc prelungit în asociere cu oricare dintre următoarele: torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară polimorfă, semne/simptome de aritmie gravă f) Pacienţi cu sindrom congenital de QT prelungit g) Sarcina/alăptarea h) Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. V. TRATAMENT Doza recomandată este de 80 mg osimertinib o dată pe zi. Dacă este omisă o doză de Osimertinib, doza trebuie administrată cât mai curând, numai dacă următoarea doză nu va fi administrată în următoarele 12 ore. Osimertinib poate fi administrat cu sau fără alimente la aceeaşi oră în fiecare zi. Acest medicament este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă şi nu trebuie sfărâmate, divizate sau mestecate. Ajustarea dozelor Întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor ar putea fi necesare în funcţie de parametrii individuali de siguranţă şi tolerabilitate. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza trebuie redusă la 40 mg o dată pe zi. Grupe speciale de pacienţi Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă, greutate corporală, sex, rasă şi statutul de fumător. VI. Monitorizare: Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT sau RMN sau PET). VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 39. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 243 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: CARFILZOMIBUM DEFINIŢIA AFECŢIUNII: – Mielomul multiplu (MM) II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC - În combinaţie cu lenalidomida şi şi dexametazonă, şi respectiv în combinaţie numai dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puţin o linie terapeutică. – Indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate III. CRITERII DE EXCLUDERE - hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – sarcină şi alăptarea IV. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE: DOZA DE ADMINISTRAT – se calculează pe suprafaţa corporeală până la maxim 2,2 mp; – pacienţii cu o suprafaţă corporală mai mare de 2,2 mp vor primi doza calculată pentru 2,2 mp; nu se ajustează doza pentru modificări ale greutăţii mai mici sau egale cu 20%. Carfilzomibum în combinaţie cu lenalidomida şi cu dexametazona Un ciclul terapeutic are 28 zile. Carfilzomib: - PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28). – Se începe cu o doza de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este bine tolerat, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 27 mg/mp (maxim = 60 mg) – În ciclurile 2-12 de tratament, se administrează 27 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu – Începând cu ciclul 13 de tratament, dozele de Kyprolis din ziua 8 şi 9 nu se mai administrează Lenalidomida: - se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1-21 – Se va avea în vedere reducerea în funcţie de necesităţi a dozei iniţiale de lenalidomidă conform recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală la începutul tratamentului Dexametazona: - 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1, 8, 15, 22 ale ciclului de 28 zile. – Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomibum Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicităţi inacceptabile. Tratamentul cu Carfilzomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc. Carfilzomibum în combinaţie cu dexametazona Un ciclul terapeutic are 28 zile. Carfilzomib: - PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28). – Se începe cu o doză de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este bine tolerat, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/mp (maxim - 123 mg) – În ciclurile 2-13 de tratament, se administrează 56 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu Dexametazona: - 20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului de 28 zile. – Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomibum. Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicităţi inacceptabile. Tratament complementar: - Profilaxie antivirală - pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster – Se recomandă profilaxia antitrombotică - după evaluarea riscurilor şi în funcţie de statusul pacientului – Hidratare şi monitorizare hidro-electrolitică Hidratare adecvată înaintea iniţierii tratamentului, în special la pacienţii cu risc crescut de sindrom de liza tumorală sau toxicitate renală. ● Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi cu 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât şi intravenos (250-500 ml de lichide adecvate înaintea fiecărei doze din ciclul 1) ● Se administrează suplimentar 250-500ml de lichide intravenoase, după necesităţi, după administrarea carfilzomibului în ciclul 1. Hidratarea orală şi/sau intravenoasă trebuie continuată, în funcţie de necesităţi, în ciclurile subsecvente. Toţi pacienţii se monitorizează pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor administrate se ajustează în funcţie de existenţa sau posibilitatea apariţiei insuficientei cardiace. Nivelele potasiului seric trebuiesc monitorizate lunar, sau mai frecvent în funcţie de: ● datele clinice ● nivelele măsurate înaintea începerii tratamentului ● terapia concomitentă utilizată ● comorbidităţi MODIFICĂRI DE DOZĂ. Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcţie de gradul reacţiilor adverse apărute pe parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice. Treptele de reducere a Carfilzomibum:
┌─────────────┬───────────┬────────┬────────┬────────┐
│ │Doza de │Prima │A doua │A treia │
│Regim │carfilzomib│reducere│reducere│reducere│
│ │ │de doza │de doza │de doza │
├─────────────┼───────────┼────────┼────────┼────────┤
│Carfilzomibum│ │ │ │ │
│+ │ │20 mg/ │15 mg/ │ │
│lenalidomida │27mg/ mp │mp │mp │- │
│+ │ │ │ │ │
│dexametazona │ │ │ │ │
├─────────────┼───────────┼────────┼────────┼────────┤
│Carfilzomibum│ │45 mg/ │ │27mg/ │
│+ │56mg/ mp │mp │36mg/ mp│mpa │
│dexametazona │ │ │ │ │
└─────────────┴───────────┴────────┴────────┴────────┘
Durata perfuziei cu carfilzomibum rămâne neschimbată pe perioada reducerii dozei. a - Dacă simptomatologia nu se rezolvă, carfilzomibul se întrerupe. V. MONITORIZARE: la iniţierea terapiei şi periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului): - criteriile IMWG de evaluare a bolii – examen clinic – electrocardiograma; consult cardio-vascular (dacă se impune) – hemoleucograma completă – coagulograma – probe hepatice (transaminaze, bilirubina) – probe renale – electroliţi PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI: ■ afecţiuni cardiace o pacienţii cu semne/simptome de insuficienţa cardiacă cls III/IV NYHA, cu istoric recent de infarct miocardic (în ultimele 4 luni), şi pacienţii cu angină sau aritmii necontrolate trebuiesc evaluaţi cardiologic înaintea începerii tratamentului pentru optimizarea statusului (atenţie particulară pe tensiunea arterială şi managementul lichidelor); ulterior, trebuiesc trataţi cu grijă, rămânând sub stricta observaţie . o riscul de insuficienţa cardiacă este mai mare la pacienţii peste 75 ani o se opreşte carfilzomibum în cazul evenimentelor adverse gr 3 şi 4 până la recuperare; se reia cu o doză redusă în funcţie de evaluarea risc/beneficiu ■ nu se poate exclude prelungirea intervalului QT ■ tromboembolismul venos - pacienţii cu risc sau cu antecedente trebuiesc atent monitorizaţi; tromboprofilaxie ■ toxicitate hepatică şi renală - evaluare iniţială şi monitorizare ulterioară a probelor hepatice şi renală ■ metode contraceptive pentru femeile la vârsta fertilă REACŢII ADVERSE: – toxicitate cardiacă: insuficienţa cardiacă; infarct miocardic; ischemie miocardică; hipertensiune arterială – toxicitate pulmonară: dispnee; hipertensiune pulmonară; infecţii – toxicitatea renală: insuficienţă renală acută – toxicitate hepatică – toxicitate hematologică: trombocitopenie şi hemoragii – evenimente tromboembolice venoase – sindrom de liza tumorală – reacţii alergice legate de perfuzie CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Definiţia răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel nr.1): Tabel nr. 1
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Subcategone de│Criterii de răspuns │
│răspuns │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR plus ASO-PCR │
│CR molecular │negative, sensibilitate│
│ │10^-5 │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR strict plus Absenta │
│ │PC cu aberaţii │
│ │fenotipice (clonale) la│
│ │nivelul MO, după │
│CR │analiza unui număr │
│imunofenotipic│total minim de 1 milion│
│ │de celule medulare prin│
│ │citometrie de flux& │
│ │multiparametric (cu >4 │
│ │culori) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR conform definiţiei │
│ │de nai jos plus Raport │
│ │normal al FLC şi │
│CR strict │Absenta PC clonale, │
│(sCR) │evaluate prin │
│ │imimohistochmie sau │
│ │citometrie de flux cu │
│ │2-4 culori │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Rezultate negative la │
│ │testul de imunofixare │
│ │in ser si urina si │
│CR │Dispariţia oricăror │
│ │plasmoc itoame de la │
│ │nivelul ţesuturilor moi│
│ │si < 5% PC in MO │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Proteina IM decelabila │
│ │prin imunofixare in ser│
│ │si urina, dar nu prin │
│ │electroforeza sau │
│VGPR │Reducere de cel puţin │
│ │90% a nivelurilor │
│ │serice de protein M │
│ │plus Protein M urinara │
│ │< 100 mg/24 ore │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Reducerea a proteinei M│
│ │serice si reducerea │
│ │proteinei M urinare din│
│ │24 ore cu > 90% sau │
│ │pana la < 200 mg in 24 │
│ │ore. Daca proteina M │
│ │serica si urinara nu │
│ │sunt decelabile este │
│ │necesara o reducere > │
│ │50% a diferenţei dintre│
│ │nivelurile FLC │
│ │implicate si cele │
│ │neimplicate, in locul& │
│ │criteriilor care │
│ │reflecta statusul │
│ │proteinei M. Daca │
│ │proteina M serica si │
│PR │urinara nu sunt │
│ │decelabile, iar testul │
│ │lanţurilor uşoare │
│ │libere este │
│ │nedecelabil, o reducere│
│ │> 50% a PC este │
│ │necesara in locul │
│ │proteinei& M, daca │
│ │procentul iniţial al PC│
│ │din MO a fost > 30%. Pe│
│ │langa criteriile │
│ │enumerate mai sus, este│
│ │necesara o reducere > │
│ │50% a dimensiunilor │
│ │plasmocitoamelor de la │
│ │nivelul ţesuturilor │
│ │moi, daca acestea au │
│ │fost iniţial prezente. │
└──────────────┴───────────────────────┘
PC = plasmocite; MO = măduVă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere. VI. PRESCRIPTORI - Medici specialişti hematologi – Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog." 40. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 248 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: PEMBROLIZUMABUM A. Cancerul pulmonar I. Indicaţii - în monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50%, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive. – în asociere cu Pemetrexed şi chimioterapie pe baza de săruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non-epidermoid, metastatic, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii de includere: ● În monoterapie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic şi PD-L1 pozitiv cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50% confirmat, efectuat printr-o testare validată ● În asociere cu Pemetrexed şi chimioterapie pe bază de săruri de platină (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non epidermoid metastatic în absenţa mutaţiilor EGFR sau ALK şi independent de scorul tumoral proporţional (STP) al PD-L1. o Cu toate acestea, pacienţii aflaţi în prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epbarmoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili în egală măsură la Pembrolizumab în monoterapie sau la Pembrolizumab în asociere cu chimioterapia, ţinând cont de absenţa datelor de comparaţie directă între cele două strategii, şi de rezultatul unei comparaţii indirecte pe baza datelor individuale care nu a arătat diferenţa semnificativă între cele două strategii în termeni ai eficacităţii. o Alegerea tratamentului pentru aceşti pacienţi trebuie să fie ghidată de profilul de tolerabilitate mai favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea Pembrolizumab cu chimioterapia ● Vârsta peste 18 ani ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2 III. Criterii de excludere ● Insuficienţă hepatică moderată sau severă ● Insuficienţă renală severă ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii ● sarcina şi alăptare ● mutaţii prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK. ● metastaze active la nivelul SNC; status de performanţă ECOG > 2; infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali; pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor, pacienţii cu infecţii active. *După o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IV ● Confirmarea histologica a diagnosticului ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant Doza: ● 200 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă/ V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacţii adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacţiile adverse severe, s-au remis după iniţierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab. Majoritatea reacţiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate. Cele mai grave reacţii adverse raportate au fost reacţiile adverse mediate imun şi reacţiile severe asociate administrării în perfuzie Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile şi gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere. Reacţiile adverse mediate imun au apărut şi după ultima doză de pembrolizumab. Reacţiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan. În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administraţi corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei şi continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare. Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de PEMBROLIZUMAB dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală. Pneumonită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. Colită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în consideraţie riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală. Hepatită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 0,5-1 mg/kg şi zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1-2 mg/kg şi zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab. Nefrită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4. Endocrinopatii mediate imun La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism şi insuficienţă secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei corticosuprarenaliene secundare trebuie administraţi corticosteroizi şi în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substitutie hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzătoare. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obţinerea controlului metabolic. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienţii cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător. Reacţii asociate administrării în perfuzie: În cazul reacţiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie. Alte reacţii adverse mediate imun: În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe şi letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică şi crize convulsive parţiale apărute la pacienţii cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral. În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8-12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. B. Melanom malign I. Indicaţie Monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacienţii adulţi Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic – Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boală – Status de performanţă ECOG 0-2* (*vezi observaţia de mai jos) – Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere)* (*vezi observaţia de mai jos) – Pacienţi pentru care s-a administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament III. Criterii de excludere ● Insuficienţă hepatică moderată sau severă ● Insuficienţă renală severă ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii ● Sarcina şi alăptare ● Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc). ● Metastaze active la nivelul SNC; status de performanţă ECOG > 2; Infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali; pacienţi cărora li se administrează tratament imunosupresor şi cei cu antecedente de reacţii adverse severe mediate imun, definite ca orice tip de toxicitate de grad 4 sau toxicitate de grad 3 care necesită tratament cu corticosteroizi ( > 10 mg/zi prednison sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni.* (*vezi observaţia de mai jos) ● Observaţie: după o evaluare atentă a riscului pentru efecte secundare/agravare a co-morbidităţilor, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi în condiţiile unei conduite medicale adecvate. Fiecare caz va fi evaluat şi apreciat individual de către medicul curant. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boală ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologică - în funcţie de decizia medicului curant Doza: Pembrolizumab în monoterapie - doza recomandată este de 200 mg, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni. Tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă Insuficienţă hepatică Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacţii adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacţiile adverse severe, s-au remis după iniţierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab Cele mai grave reacţii adverse raportate au fost reacţiile adverse mediate imun şi reacţiile severe asociate administrării în perfuzie Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile şi gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere. Reacţiile adverse mediate imun au apărut şi după ultime doză de pembrolizumab. Reacţiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan. În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administraţi corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei şi continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare. Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de pembrolizumab dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală. Pneumonită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. Colită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în consideraţie riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală. Hepatită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 0,5-1 mg/kg şi zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1-2 mg/kg şi zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab. Nefrită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4. Endocrinopatii mediate imun La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism şi insuficienţă secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei corticosuprarenaliene secundare trebuie administraţi corticosteroizi şi în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzătoare. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obţinerea controlului metabolic. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienţii cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător. Reacţii asociate administrării în perfuzie: În cazul reacţiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie. Alte reacţii adverse mediate imun: În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe şi letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică şi crize convulsive parţiale apărute la pacienţii cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral. În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8-12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau pacientului VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală." 41. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 249 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: BLINATUMOMABUM INDICAŢII: leucemie acută limfoblastică (LAL) CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT: ● Copii şi adolescenţi cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acută limfoblastică (LLA) cu precursor de celulă B şi cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, refractară sau recidivă după administrarea a cel puţin două tratamente anterioare sau recidivă după transplantul alogen de celule stem hematopoietice. ● Pacienţii adulţi cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celula B, refractară sau recidivantă, cu cromozom Philadelphia negative CONTRAINDICAŢII: – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Alăptare (în timpul şi cel puţin 48 ore după încheierea tratamentului) TRATAMENT – Tratamentul se iniţiază sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolilor hematologice – La iniţierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puţin primele 9 zile în cazul ciclului 1 şi pentru cel puţin primele 2 zile din ciclul al 2-lea – La pacienţii cu antecedente/prezenţa unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomandă spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1; durata spitalizării din ciclul 2 se stabileşte pe baza toleranţei din primul ciclu, fiind de minimum 2 zile; se recomandă prudenţa deoarece s-au înregistrat cazuri de apariţie tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu – Pentru toate ciclurile subsecvente la iniţiere şi reiniţiere (ex: întreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu experienţă/spitalizare Doze şi mod de administrare: o Pacienţii pot primi 2 cicluri de tratament o Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă o Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni) o Pacienţii care au obţinut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare ■ RC (remisiune completă): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală şi recuperare completă a numărătorilor sanguine (Trombocite > 100.000/mmc şi neutrofile > 1.000/mmc) ■ RCh* (remisiune completă cu recuperare hematologică parţială): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală şi recuperare parţială a numărătorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc şi neutrofile > 500/mmc) o Doza recomandată este în funcţie de greutatea pacientului:
┌─────────┬────────────────────┬─────────┬───────────┬─────────┐
│ │Ciclul 1 │ │Ciclul 2 şi│ │
│Greutate ├────────┬───────────┤ │ciclurile │ │
│corporala│Doza │Doza │ │subsecvente│ │
│pacient │initiala│subsecventa│ │(ziua 1 - │ │
│ │Ziua 1 -│Ziua 8 - 28│ │28) │ │
│ │7 │ │ │ │ │
├─────────┼────────┼───────────┤ ├───────────┤ │
│Mai mare │9 mcg/zi│ │Interval │ │Interval │
│sau egala│- │28 mcg/zi -│liber 2 │28 mcg/zi -│liber 2 │
│cu 45kg │perfuzie│perfuzie │săptămâni│perfuzie │săptămâni│
│(doza │continuă│continuă │(zilele │continuă │(zilele │
│fixa) │ │ │29 - 42) │ │29 - 42) │
├─────────┼────────┼───────────┤ ├───────────┤ │
│ │5 mcg/m2│15 mcg/m2/ │ │15 mcg/m2/ │ │
│Mai mica │/zi - │zi - │ │zi - │ │
│de 45kg │perfuzie│perfuzie │ │perfuzie │ │
│(doza │continuă│continuă (a│ │continuă (a│ │
│bazata pe│(a nu se│nu se │ │nu se │ │
│SC) │depăşi 9│depăşi 28 │ │depăşi 28 │ │
│ │mcg/zi) │mcg/zi) │ │mcg/zi) │ │
└─────────┴────────┴───────────┴─────────┴───────────┴─────────┘
Pungile de perfuzie se pregătesc pentru administrarea timp de 24, 48, 72 sau 96 ore conform instrucţiunilor din RCP-ul produsului o Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă: ■ La adulţi: 20 mg dexametazona i.v. cu 1 oră înaintea iniţierii fiecărui ciclu terapeutic ■ La copii şi adolescenţi: 10 mg/mp dexametazonă (a nu se depăşi 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării BLINCYTO (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/mp dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute de la începerea administrării BLINCYTO (ciclul 1, ziua 1). ■ Tratament antipiretic (ex.paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecărui ciclu terapeutic ■ Profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea şi în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central o Tratamentul pre-faza pentru pacienţii cu masa tumorală mare (blaşti leucemici ≥ 50% în măduva osoasă sau > 15.000/mmc în sângele periferic): ■ Dexametazona (a nu se depăşi 24mg/zi) o Ajustarea dozelor ■ Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariţiei unor toxicităţi severe (grad 3) sau ameninţătoare de viaţă (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creşterea valorilor enzimelor hepatice şi oricare alte toxicităţi relevante clinic. ■ Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depăşeşte 7 zile, se continuă acelaşi ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte şi după întreruperea tratamentului ■ Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou ■ Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a se rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatumomab (excepţie cazurile descrise în tabel)
┌───────────┬─────────┬──────────────┬────────────┐
│ │ │Recomandare │Recomandare │
│ │ │pentru │pentru │
│Toxicitate │Grad* │pacienti cu │pacienti cu │
│ │ │greutatea ≥ │greutatea < │
│ │ │45kg │45kg │
├───────────┼─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Se intrerupe │Se intrerupe│
│ │ │Blinatumomab │Blinatumomab│
│ │ │până la │până la │
│ │ │rezolvare şi │rezolvare şi│
│ │ │se reincepe cu│se reincepe │
│Sindromul │ │doza de 9 mcg/│cu 5 mcg/m2/│
│de │Grad 3 │zi; se creste │zi; se │
│eliberare │ │doza la 28 mcg│creste doza │
│de citokine│ │/zi după 7 │la 15 mcg/m2│
│Sindromul │ │zile daca │/zi după 7 │
│de liză │ │toxicitatea nu│zile daca │
│tumorală │ │reapare │toxicitatea │
│ │ │ │nu reapare │
│ ├─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Se intrerupe │Se intrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
├───────────┼─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Se intrerupe │Se intrerupe│
│ │ │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
│ │Convulsii│daca apare mai│daca apare │
│ │ │mult de un │mai mult de │
│ │ │episod de │un episod de│
│ │ │convulsii. │convulsii. │
│ ├─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Se intrerupe │ │
│ │ │pana la nu mai│ │
│ │ │mult de grad 1│ │
│ │ │(usor) şi │Se intrerupe│
│ │ │pentru cel │pana la nu │
│ │ │puţin 3 zile │mai mult de │
│ │ │apoi se │grad 1 │
│ │ │reincepe cu │(uşor) şi │
│ │ │doza de 9 mcg/│pentru cel │
│ │ │zi; se creste │puţin 3 zile│
│ │ │doza la 28 mcg│apoi se │
│ │ │/zi după 7 │reincepe cu │
│ │ │zile dacă │doza de 5 │
│ │ │toxicitatea nu│mcg/m2/zi; │
│ │ │reapare. │se creste │
│Toxicitate │ │Pentru │doza la 15 │
│neurologică│ │reiniţiere, se│mcg/m2/zi │
│ │ │administreaza │după 7 zile │
│ │Grad 3 │premedicatie │dacă │
│ │ │cu 24 mg │toxicitatea │
│ │ │dexamentazonă;│nu reapare. │
│ │ │apoi se reduce│Dacă │
│ │ │treptat │toxicitatea │
│ │ │dexamentazona │apare la 5 │
│ │ │in 4 zile. │mcg/m2/zi, │
│ │ │Dacă │sau daca │
│ │ │toxicitatea │rezolvarea │
│ │ │apare la 9 mcg│toxicitatii │
│ │ │/zi, sau daca │dureaza mai │
│ │ │rezolvarea │mult de 7 │
│ │ │toxicitatii │zile, se │
│ │ │dureaza mai │intrerupe │
│ │ │mult de 7 │permanent │
│ │ │zile, se │tratamentul │
│ │ │intrerupe │ │
│ │ │permanent │ │
│ │ │tratamentul │ │
│ ├─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
├───────────┼─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │ │Dacă sunt │
│ │ │Dacă sunt │relevante │
│ │ │relevante │clinic, se │
│ │ │clinic, se │intrerupe │
│ │ │intrerupe │tratamentul │
│ │ │tratamentul cu│cu până la │
│ │ │până la nu mai│nu mai mult │
│ │ │mult de grad 1│de grad 1 │
│ │ │(usor) apoi se│(usor) apoi │
│Creşterea │Grad 3 │reincepe cu │se reincepe │
│valorilor │ │doza de 9 mcg/│cu doza de 5│
│enzimelor │ │zi. Se creste │mcg/m2/zi. │
│hepatice │ │doza la 28 mcg│Se creste │
│ │ │/zi după 7 │doza la 15 │
│ │ │zile dacă │mcg/m2/zi │
│ │ │toxicitatea nu│după 7 zile │
│ │ │reapare. │dacă │
│ │ │ │toxicitatea │
│ │ │ │nu reapare. │
│ ├─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Se intrerupe │Se intrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul. │tratamentul.│
├───────────┼─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │ │Se intrerupe│
│ │ │Se intrerupe │pana la nu │
│ │ │tratamentul │mai mult de │
│ │ │pana la nu mai│grad 1 │
│ │ │mult de grad 1│(usor, apoi │
│Alte │ │(usor) apoi se│se reincepe │
│reacţii │ │reincepe cu │cu doza de 5│
│adverse │Grad 3 │doza de 9 mcg/│mcg/mp/zi; │
│relevante │ │zi. Se creşte │se creste │
│clinic (la │ │doza la 28 mcg│doza la 15 │
│aprecierea │ │/zi după 7 │mcg/m2/zi │
│medicului │ │zile dacă │după 7 zile │
│curant) │ │toxicitatea nu│dacă │
│ │ │reapare. │toxicitatea │
│ │ │ │nu reapare. │
│ ├─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Se intrerupe │Se intrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
└───────────┴─────────┴──────────────┴────────────┘
* Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0. Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viaţa pacientului. o Mod de administrare: [ ] Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat. [ ] Manipularea şi prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din RCP [ ] Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conţină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine ■ Doza terapeutică la pacienţii cu greutate corporală egală sau mai mare de 45 de kg de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv pacienţii cu greutate corporală mai mică de 45 de kg de 5 mcg/mp/zi sau 15 mcg/mp/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantităţi totale de 240 ml de soluţie de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare: ● 10 ml/oră pentru durata de 24 ore ● 5 ml/oră pentru o durată de 48 ore ● 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore ● 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII Siguranţa şi eficacitatea la copii < 1 an nu au fost stabilite. Nu există date pentru copii < 7 luni. - Evenimente neurologice ■ au fost observate după iniţierea administrării şi pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conştienţă, tulburări de vorbire, confuzie şi dezorientare, tulburări de coordonare şi echilibru, etc. ■ timpul median de apariţie a fost de 9 zile de la iniţierea tratamentului; la vârstnici, 12 zile ■ majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului ■ rata mai mare de apariţie la vârstnici ■ se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului şi monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariţiei unor semne sau simptome neurologice – Infecţii. ■ La pacienţii cărora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infecţii grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infecţii oportuniste şi infecţii la nivelul locului de cateter) unele letale; incidenţa mai mare la pacienţii cu status de performanţă ECOG ≥ 2. ■ Monitorizarea atentă şi tratament prompt – Sindromul de eliberare de citokine ■ Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febra, astenia, cefalee, hipotensiune arterială, creşterea bilirubinei totale, greaţa ■ Timpul mediu până la debut a fost de 2 zile ■ Monitorizare atentă – Reacţiile de perfuzie ■ În general rapide, apărând în 48 ore după iniţierea perfuziei ■ Uneori apariţie întârziată sau în ciclurile ulterioare ■ Monitorizare atentă, în special în timpul iniţierii primului şi celui de-al doilea ciclu de tratament – Sindromul de liza tumorală ■ Poate fi ameninţător de viaţă ■ Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă şi terapie uricozurică) şi monitorizare atentă a funcţiei renale şi a balanţei hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie – Imunizări ■ Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puţin 2 săptămâni de la începerea tratamentului, în timpul tratamentului şi până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după primul ciclu de tratament ■ Datorită potenţialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuţi ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi pentru scăderea numărului de celule B şi vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale PRESCRIPTORI: ● Iniţierea tratamentului la adulţi se face de către medicii din specialitatea hematologie. Continuarea tratamentului la adulţi se face de către medicul hematolog. ● Iniţierea tratamentului la copii şi adolescenţi < 18 ani se face de către medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competenţă în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică Continuarea tratamentului la copii şi adolescenţi < 18 ani se face de către către medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competenţă în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică" 42. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 264 cod (J06BA01): DCI IMUNOGLOBULINĂ UMANĂ NORMALĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: IMUNOGLOBULINĂ UMANĂ NORMALĂ DEFINIŢIA AFECŢIUNII: – sindroame de imunodeficienţă primară: ● agamaglobulinemie şi hipogamaglobulinemie congenitale ● imunodeficienţă comună variabilă (IDCV) ● imunodeficienţă severă combinată ● deficite de subclasă IgG ● deficite anticorpice specifice CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT: – Terapie de substituţie la adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta între 0 şi 18 ani) cu sindroame de imunodeficienţă primară cum sunt: ● agamaglobulinemie şi hipogamaglobulinemie congenitale ● imunodeficienţă comună variabilă (IDCV) ● imunodeficienţă severă combinată ● deficite de subclasă IgG cu infecţii recurente ● deficite anticorpice specifice SELECŢIA PACIENŢILOR Orice pacient, indiferent de vârstă, diagnosticat cu imunodeficienţă primară care necesită substituţie cu imunoglobulină poate fi considerat candidat pentru administrarea subcutanată. Administrarea subcutanată a imunoglobulinei este recomandată la pacienţii care. - au prezentat reacţii adverse severe la administrarea intravenoasă – au abord venos dificil – administrarea intravasculară oferă fluctuaţii mari ale nivelelor serice de imunoglobulină, şi în consecinţă prezintă infecţii frecvente şi/sau necesită administrare mai frecventă – prezintă manifestări clinice care fac dificilă deplasarea la spital – au o profesie sau un regim de viaţă care nu permite prezenţa lunară la spital pentru administrarea intravasculară – solicită această cale de administrare Alegerea administrării subcutanate se face de comun acord între medicul curant cu experienţă în tratamentul imunodeficienţelor primare şi pacient/părintele sau tutorele legal al pacientului şi numai după ce pacientul/îngrijitorul pacientului a dovedit că este eligibil pentru acest tip de tratament. Eligibilitatea pacientului Pacientul sau cel care îngrijeşte pacientul trebuie să fie capabil din punct de vedere fizic şi psihologic să administreze imunoglobulina subcutanată (IgSC). Pentru aceasta, pacientul/îngrijitorul trebuie: - Să înţeleagă şi să respecte importanţa depozitării şi manipulării corecte a medicamentului – Să înţeleagă şi să respecte care este echipamentul necesar pentru transportul IgSC – Să deprindă modul de utilizare a materialelor consumabile (ace, catetere, seringi) – Să ştie să aleagă locul corect pentru administrare şi să efectueze corect administrarea IgSC – Să înţeleagă corect doza care trebuie administrată – Să respecte regulile de asepsie – Să ştie să insere acul, să verifice prezenţa sângelui şi ce trebuie făcut în acest caz – Să noteze informaţiile legate de administrare (doza, locul de administrare şi numărul acestora, timp de administrare) – Să înţeleagă metoda "împingerii" ca metodă alternativă în cazul în care pompa nu poate fi folosită – Să ştie ce efecte adverse pot apărea şi ce trebuie făcut în cazul apariţiei lor – Să înţeleagă importanţa notării şi raportării efectelor adverse legate de tratament – Să revină la timp în clinică pentru evaluare şi pentru a ridica prescripţia medicală ce se va elibera prin farmacia unităţii sanitare prin care se deruleaza programul Contraindicaţii ale administrării IgSC – Anafilaxie sau reacţii sistemice severe la administrarea de imunogiobulină – Leziuni cutanate extinse (psoriazis, eczemă) – Trombocitopenie severă cu manifestări hemoragice – Afectarea capacităţii de a înţelege – Dexteritate manuală scăzută, tremor, scăderea capacităţii de prehensiune, vedere mult scăzută Încetarea administrării IgSC – la cererea pacientului/tutorelui legal – pacient necompliant – evoluţie nefavorabilă a bolii în ciuda administrării corecte a IgSC – reacţii severe la locul de administrare – unul sau mai multe criterii menţionate la contraindicaţii ale administrării IgSC TRATAMENT: Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul imunodeficienţei. Administrarea subcutanată se iniţiază în spital după ce pacientul/îngrijitorul a semnat acordul cu privire la administrarea subcutanată. Când medicul iniţiator este sigur că pacientul/îngrijitorul şi-a însuşit tehnica de administrare subcutanată (de obicei după 4 administrări), administrarea imunoglobulinei poate fi efectuată la domiciliu. Controlul în clinică va avea loc periodic, la 3 luni sau oricând la solicitarea pacientului sau a celui care îngrijeşte pacientul. Scheme de administrare Doza va fi individualizată pentru fiecare pacient în funcţie de răspunsul farmacocinetic şi clinic, astfel încât pacientul să fie liber de infecţii. A. Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare intravenoasă (IgIV), este indicat ca trecerea la administrarea IgSC să se iniţieze după atingerea nivelelor serice optime de Ig. Trecerea de la administrarea intravenoasă la cea subcutanată se efectuează la 1 săptămână de la ultima administrare intravenoasă. Doza lunară de IgSC este identică cu cea administrată pe cale intravenoasă. Pentru administrarea subcutanată, această doză se va divide în patru şi se va administra săptămânal. Este posibil ca în timp, doza de IgSC care asigură starea liberă de infecţii a pacientului să scadă datorită administrării mai frecvente şi a menţinerii unor nivele plasmatice mai constante. B. Dacă pacientul este nou-diagnosticat şi optează pentru IgSC, administrarea acesteia se va face astfel: - se administrează o doză de încărcare de 0,1 g/kg/doză 4-5 zile consecutiv – după atingerea stării de echilibru a concentraţiilor de IgG, se administrează doze de întreţinere la intervale repetate (de obicei săptămânal), pentru a atinge o doză lunară totală de aproximativ 0,4-0,8 g/kg (de regulă 80 până la 100 mg/kg corp) – ajustarea dozelor şi a intervalului dintre administrări se face în funcţie de nivelul concentraţiei minime plasmatice şi de frecvenţa infecţiilor. În ultimul trimestru de sarcină, sunt necesare doze mai mari de Ig datorită trecerii transplacentare şi creşterii în greutate a gravidei. Mod de administrare: o Calea subcutanată: - Perfuzia subcutanată se realizează cu ajutorul pompei de perfuzare – doza poate fi administrată în mai multe locuri. – viteza iniţială de perfuzare este de 10 ml/oră/pompă de perfuzare. – viteza de perfuzare poate fi crescută treptat cu câte 1 ml/oră/ pompă de perfuzare, la interval de trei până la patru săptămâni. – viteza de administrare recomandată trebuie respectată cu stricteţe. – când se administrează doze mari, se recomandă administrarea de doze divizate, în mai multe locuri – dimensiunea acelor folosite depinde de vârstă şi de grosimea ţesutului adipos, variind de la un diametru de 24-27 şi o lungime de 4-6 mm pentru sugari, la un diametru de 23-25 şi o lungime de 9-15 mm în cazul adulţilor. o Calea intramusculară: - Se utilizează în cazuri excepţionale, în care nu este posibilă administrarea subcutanată; – Intramuscular vor fi administrate doze mai mici de imunoglobulină care nu vor asigura nivelele plasmatice dorite de Ig – Administrarea intramusculară se va face numai de către personal medical calificat Monitorizarea în cursul administrării în spital Se vor măsura şi nota la fiecare administrare temperatura, pulsul, frecvenţa respiratorie şi tensiunea arterială cel puţin: - înainte de administrare – la încheierea administrării – se va observa pacientul pentru 20 de minute după terminare. Dacă pacientul a prezentat la o administrare anterioară o reacţie adversă, monitorizarea parametrilor menţionaţi se va face mai frecvent. Locul de administrare a IgSC Cel mai frecvent loc de administrare a IgSC este partea inferioară a abdomenului, la distanţă de cel puţin 5 cm de ombilic. De asemenea se poate administra la nivelul coapselor sau braţelor. (Figura 1) Nu se recomandă rotarea locului de injectare - utilizarea aceluiaşi loc de administrare poate să ducă la reducerea gradului de tumefacţie şi de roşeaţă care pot să apară după administrarea de IgSC. În cursul sarcinii, se recomandă evitarea administrării la nivelul abdomenului, cel mai frecvent folosit loc de infuzie fiind coapsele. (a se vedea imaginea asociată) Figura 1. Locuri de administrare a IgSC Modalitatea de administrare a IgSC Administrarea IgSC se va face în conformitate cu autorizaţia de punere pe piaţă pentru fiecare produs. Se vor respecta criteriile care se referă la doza uzuală, viteza iniţială de infuzie/pompa, ritmul de creştere a vitezei de infuzie, doza maximă administrată, volumul maxim/loc de injectare şi atenţionările special pentru pacienţii cu anumite restricţii. IgSC nu se vor injecta intravenos. Tabelul 1. Managementul unor probleme legate de administrarea subcutanată
┌───────────┬──────────────────────────┐
│ │- Evaluaţi alergia la │
│ │leucoplast - utilizaţi │
│ │leucoplast hipoalergenic -│
│ │Evaluaţi diametrul acului │
│ │- alegeţi un ac │
│ │corespunzător volumului de│
│ │infuzat - Evaluaţi │
│ │lungimea acului - dacă │
│Reacţie la │este prea scurt infuzia se│
│locul de │realizează intradermic - │
│injectare │Evaluaţi locul de infuzie │
│(paloare, │- poate fi prea apropiat │
│roşeaţă, │de stratul muscular - │
│prurit, │Reduceţi viteza de infuzie│
│disconfort,│sau volumul per site - │
│tumefacţie)│Evitaţi injectarea Ig în │
│ │stratul intradermic- │
│ │verificaţi dacă vârful │
│ │acului este uscat înainte │
│ │de introducere - Schimbaţi│
│ │locul de infuzie - Luaţi │
│ │în considerare aplicarea │
│ │locală a unei creme │
│ │anestezice │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │- Evaluaţi acul- │
│ │asiguraţi-vă că este │
│ │inserat corect şi bine │
│ │fixat - Evaluaţi locul de │
│ │inserţie- dacă este într-o│
│ │arie supusă mişcărilor, │
│Scurgere la│schimbaţi locul - Evaluaţi│
│locul de │lungimea acului- dacă este│
│injectare │prea scurt, schimbaţi │
│ │lungimea acului - Evaluaţi│
│ │volumul de infuzie- │
│ │reduceţi volumul per site │
│ │- Evaluaţi viteza de │
│ │infuzie- reducerea │
│ │acesteia poate fi utilă │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │- Evaluaţi lungimea │
│ │acului- asiguraţi-vă că nu│
│ │este prea lung şi iritant │
│Disconfort │al peretelui abdominal - │
│extrem │Asiguraţi-vă că acul a │
│datorat │fost inserat "uscat", │
│acului │astfel încât să nu ajungă │
│ │Ig în stratul intradermic │
│ │- Consideraţi aplicarea │
│ │locală a gheţii sau a unei│
│ │creme anestezice │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │- Asiguraţi-vă că IgSC │
│ │este adusă la temperatura │
│ │camerei - Stabiliţi │
│ │volumul/site, viteza de │
│Timp de │infuzie, numărul de │
│infuzie │site-uri -Verificaţi │
│prea lung │echipamentul pentru │
│ │infuzare, ca pompa să fie │
│ │funcţională, bateria │
│ │acestea să nu fie │
│ │descărcată │
├───────────┼──────────────────────────┤
│Refluarea │Scoateţi acul şi inseraţi │
│sângelui │un ac nou într-un alt loc │
└───────────┴──────────────────────────┘
CONTRAINDICAŢII: – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Nu se administrează intravenos. – Nu se administrează intramuscular în caz de trombocitopenie severă sau alte tulburări ale hemostazei. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII: – Administrarea accidentală într-un vas sanguin poate determina apariţia şocului. – Imunoglobulina umană normală nu asigură protecţie împotriva hepatitei A. – Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate. o Administrarea de imunoglobulină umană normală poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice şi varicelei, pentru o perioadă între 6 săptămâni şi 3 luni. o După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. o În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacităţii vaccinului poate persista până la un an; ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor. – Interferenţa cu testele serologice. o După administrarea de imunoglobulină umană normală, creşterea tranzitorie în sângele pacienţilor a diverşilor anticorpi transferaţi pasiv poate determina rezultate fals pozitive la testările serologice (ex: determinarea numărului de reticulocite, concentraţiei de haptoglobină şi testului Coombs). Copii şi adolescenţi Nu există atenţionări sau precauţii specifice sau suplimentare pentru copii şi adolescenţi. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa utilizării imunoglobulinelor subcutanate în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate; Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii, fătului sau nou-născutului. Alăptarea Imunoglobulinele sunt secretate în lapte şi pot contribui la protejarea nou-născutului împotriva microorganismelor patogene cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor. Fertilitatea Experienţa clinică privind utilizarea imunoglobulinelor arată că nu se preconizează efecte nocive asupra fertilităţii. REACŢII ADVERSE: Reacţiile adverse la imunoglobulina umană normală sunt rare. Anumite reacţii adverse pot apărea mai frecvent: - în cazul pacienţilor cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau, – când medicamentul conţinând imunoglobulină umană normală este schimbat sau – când tratamentul a fost întrerupt pentru mai mult de opt săptămâni. În cazul apariţiei de reacţii adverse severe, administrarea perfuziei trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător. Prevenirea potenţialelor complicaţii: - injectarea foarte lentă a medicamentului la început pentru a ne asigura că pacienţii nu prezintă sensibilitate la imunoglobulină umană normală – monitorizarea cu atenţie a pacienţilor pentru orice simptom care apare în timpul administrării: – pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană normală, pacienţii cărora li s-a schimbat medicamentul cu un medicament alternativ sau atunci când a trecut un interval lung de timp de la ultima administrare, trebuie monitorizaţi în timpul primei administrări şi în prima oră după prima administrare – toţi ceilalţi pacienţi trebuie monitorizaţi timp de cel puţin 20 minute după administrare. [ ] Reacţiile de hipersensibilitate: - Reacţiile reale de hipersensibilitate sunt rare, pot apărea în cazurile foarte rare de deficit de IgA cu anticorpi anti-IgA, fiind necesar ca aceşti pacienţi să fie trataţi cu precauţie. – În cazuri rare, imunoglobulină umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacţie anafilactică, chiar şi la pacienţi care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală; suspicionarea unor reacţii de tip alergic sau anafilactic impune întreruperea imediată a administrării; în caz de şoc, va fi aplicat tratamentul medical standard. [ ] Tromboembolism. - Au fost observate evenimente tromboembolice arteriale şi venoase (infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboze venoase profunde şi embolii pulmonare) asociate cu administrarea de imunoglobuline. – La pacienţii cu factori cunoscuţi de risc pentru evenimente trombotice (vârstă înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de maladii vasculare sau episoade trombotice, tulburări trombofilice ereditare sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare, hipovolemie severă, maladii care cresc vâscozitatea sângelui) trebuie să fie luate măsuri de precauţie. – Pacienţii trebuie informaţi cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice: dispnee, dureri, edem la nivelul membrelor, semne de focalizare neurologică şi dureri toracice şi trebuie sfătuiţi să ia imediat legătura cu medicul, în cazul apariţiei acestor simptome. – Pacienţii trebuie hidrataţi suficient, înainte de administrarea imunoglobulinelor. În cazul apariţiei efectelor adverse la administrarea la domiciliu măsurile recomandate sunt indicate în Tabelul 3. Tabelul 3. Managementul efectelor adverse la domiciliu
┌─────────────┬───────────┬─────────────┐
│Reacţie │Acţiune 1 │Acţiune 2 │
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Ia │
│Uşoară │ │Paracetamol │
│(frecvent │ │sau un │
│cutanată) │Aplică │antialergic │
│Tumefacţie │gheaţă la │dacă aşa ai │
│largă şi │locul │fost instruit│
│roşeaţă la │afectat │Tumefacţia │
│locul de │ │trebuie să se│
│inserţie │ │rezolve în │
│ │ │24-48h │
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Ia │
│Moderată │ │Paracetamol │
│Cefalee, │ │sau un │
│căldură, │ │antialergic │
│greaţă, │Opreşte │dacă aşa ai │
│frison, │infuzia │fost │
│prurit, │pentru 30 │instruit. │
│durere │de minute │Reîncepe │
│musculară, │ │administrarea│
│anxietate, │ │după │
│ameţeli, │ │dispariţia │
│iritabilitate│ │efectelor │
│ │ │adverse. │
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│Severă Durere│ │ │
│toracică, │ │ │
│dificultate │Opreşte │ │
│în │infuzia │ │
│respiraţie, │Sună la 112│ │
│wheezing, │pentru a │Sună medicul │
│prurit sever │primi │tău sau │
│sau dacă │ajutor │asistenta ta │
│oricare │urgent │cât mai │
│dintre │Întinde-te │repede │
│simptomele │sau │ │
│uşoare sau │aşează-te │ │
│moderate │confortabil│ │
│menţionate │ │ │
│anterior se │ │ │
│agravează │ │ │
└─────────────┴───────────┴─────────────┘
PRESCRIPTORI: – Medici specialişti din unităţile sanitare care derulează Programul Naţional de Tratament pentru Boli Rare pentru sindroame de imunodeficienţă primară" 43. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265 cod (A10AE54): DCI COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " DCI: COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) I. Indicaţie: COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este indicat la adulţi, în asociere cu metformină, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic atunci când acesta nu a fost obţinut cu metformina administrată în monoterapie sau cu metformina administrată în asociere cu un alt medicament antidiabetic oral sau cu insulină bazală. II. Criterii de includere în tratamentul specific: COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în asociere cu metformină, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulţi, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. Doze şi mod de administrare COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este disponibil sub formă de două stilouri injectoare (pen-uri), care oferă diferite opţiuni de administrare, adică stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10-40), respectiv stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM (30-60). Diferenţierea între concentraţiile stilourilor injectoare (pen-urilor) se bazează pe intervalul de doze al stiloului injector (pen-ului). ● COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unităţi/ml + 50 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 10 şi 40 unităţi insulină glargin, în combinaţie cu 5-20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10-40)). ● COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unităţi/ml + 33 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 30 şi 60 unităţi insulină glargin, în combinaţie cu 10-20 μg lixisenatidă stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30-60)). Pentru a evita erorile de medicaţie, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menţionate în prescripţie concentraţia corectă şi numărul corect de trepte de dozare. Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină glargin şi depinde, de asemenea, de care dintre stilourile injectoare (pen-uri) se utilizează. Doza iniţială Tratamentul cu insulină bazală sau cu medicamente antidiabetice orale, altele decât metformină, trebuie întrerupt înainte de iniţierea administrării de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Doza iniţială de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior şi, pentru a nu depăşi doza iniţială recomandată pentru lixisenatidă de 10 μg:
┌─────────────────┬──────────────────────────────┐
│ │Tratament anterior │
│ ├────────────┬────────┬────────┤
│ │ │Insulină│Insulină│
│ │Tratament │glargin │glargin │
│ │antidiabetic│(100 │(100 │
│ │oral │unităţi/│unităţi/│
│ │(pacienţi │ml)** > │ml)** > │
│ │nctrataţi cu│20 şi │30 şi │
│ │insulină) │<30 │<60 │
│ │ │unităţi │unităţi │
├────────┬────────┼────────────┼────────┼────────┤
│ │ │ │20 │ │
│ │Stiloul │10 trepte de│trepte │ │
│ │injector│dozare (10 │de │ │
│ │(pen-ul)│unităţi/5 │dozare │ │
│Doza │Suliqua │pg)* │(20 │ │
│iniţială│(10-40) │ │unităţi/│ │
│şi │ │ │10 pg)* │ │
│stiloul ├────────┼────────────┼────────┼────────┤
│injector│ │ │ │30 │
│(pen-ul)│Stiloul │ │ │trepte │
│ │injector│ │ │de │
│ │(pcn-ul)│ │ │dozare │
│ │Suliqua │ │ │(30 │
│ │(30-60) │ │ │unităţi/│
│ │ │ │ │10 pg)* │
├────────┴────────┴────────────┴────────┴────────┤
│* unităţi insulină glargin (100 unităţi/ml) / pg│
│lixisenatidă │
└────────────────────────────────────────────────┘
** Dacă se utilizează o insulină bazală diferită: ● Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unităţi/ml), doza totală zilnică utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza iniţială de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). ● Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeaşi regulă ca în cazul insulinei glargin (100 unităţi/ml). Doza zilnică maximă este de 60 unităţi de insulină glargin şi 20 μg lixisenatidă, ceea ce corespunde la 60 trepte de dozare. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie injectat o dată pe zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ca injecţia să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeaşi masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabilă masă. Ajustarea dozei Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se stabileşte în conformitate cu necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiţii de repaus. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul stabilirii dozei şi în săptămânile ulterioare. Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10-40), doza poate fi ajustată până la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen). ● Pentru doze > 40 trepte de dozare/zi, ajustarea dozei trebuie continuată cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30-60). ● Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30-60), doza poate fi ajustată până la 60 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen). ● Pentru doze totale zilnice > 60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Ajustarea dozei şi a orei de administrare a COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie efectuată de către pacienţi numai sub supraveghere medicală, cu monitorizare adecvată a glicemiei. Atenţionări speciale 1. Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Pentru lixisenatidă, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani este limitată. 2. Insuficienţă renală COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi cu afecţiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică privind utilizarea lixisenatidei. Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, care utilizează COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei. 3. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacităţii diminuate de gluconeogeneză şi scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). 4. Copii şi adolescenţi COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi. III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c, creatinina, rata filtrării glomerulare la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c). 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. V. Precauţii COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. 1. Hipoglicemie Hipoglicemia a fost reacţia adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM). Hipoglicemia poate apărea dacă doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti factori includ: - schimbare a zonei de injectare – îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) – activitate fizică neobişnuită, crescută sau prelungită – afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) – consum neadecvat de alimente – omitere a unor mese – consum de alcool etilic – anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) – tratament concomitent cu anumite alte medicamente – lixisenatida şi/sau insulina în asociere cu o sulfoniluree pot duce la creşterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie administrat în asociere cu o sulfoniluree. Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. 2. Pancreatită acută Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM); dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită. 3. Afecţiuni gastro-intestinale severe Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la această grupă de pacienţi. 4. Insuficienţă renală severă La pacienţii cu insuficientă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, nu există experienţă terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal 5. Medicamente administrate concomitent Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Recomandări specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) 6. Deshidratare: Pacienţii trataţi cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide. 7. Formare de anticorpi Administrarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formare de anticorpi anti-insulină glargin şi/sau anti-lixisenatidă. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi poate face necesară ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie. Evitarea erorilor de medicaţie Pacienţii trebuie instruiţi să verifice întotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) înainte de fiecare injecţie, pentru a evita înlocuirea accidentală a unei concentraţii de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) cu cealaltă şi înlocuirea din greşeală cu alte medicamente antidiabetice injectabile. Pentru a evita erorile de administrare şi un potenţial supradozaj, nici pacienţii şi nici profesioniştii din domeniul sănătăţii nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartuşul aflat în stiloul injector (pen-ul) preumplut. Grupe de pacienţi neinvestigate Nu a fost studiată schimbarea tratamentului de la un agonist al receptorilor GLP-1. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat în asociere cu inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide, pioglitazonă şi inhibitori ai co-transportorului sodiu/glucoză 2 (SGLT-2). Reacţii adverse a. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost hipoglicemia şi reacţiile adverse gastro-intestinale. Reacţiile adverse gastro-intestinale (greaţă, vărsături şi diaree) au fost reacţiile adverse raportate frecvent în timpul perioadei de tratament. Reacţiile adverse gastro-intestinale au fost predominant uşoare şi tranzitorii. b. Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii alergice (urticarie) posibil asociate cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost raportate la 0,3% din pacienţi. În timpul utilizării după punerea pe piaţă a insulinei glargin şi a lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reacţii alergice generalizate, inclusiv reacţie anafilactică şi angioedem. c. Imunogenitate: Administrarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formarea de anticorpi împotriva insulinei glargin şi/sau a lixisenatidei. După 30 săptămâni de tratament cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în două studii clinice de fază 3, incidenţa formării de anticorpi anti-insulină glargin a fost de 21,0% şi 26,2%. La aproximativ 93% din pacienţi, anticorpii anti-insulină glargin au prezentat reactivitate încrucişată la insulina umană. Incidenţa formării de anticorpi anti-lixisenatidă a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulină glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatidă nu au avut un impact relevant clinic asupra siguranţei sau eficacităţii. d. Reacţii la nivelul locului de injectare.- Anumiţi pacienţi (1,7%) care urmează terapie care conţine insulină, inclusiv COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), au prezentat eritem, edem local şi prurit la locul injectării. Pentru informaţii detaliate cu privire la reacţiile adverse, interacţiuni cu alte medicamente, proprietăţi farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului Combinaţii (insuline glargine + lixisenatidum) VII. Întreruperea tratamentului Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea, continuarea şi monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare. Prescripţia medicală trebuie să menţioneze intervalul de doze şi concentraţia stiloului injector (pen-ului) preumplut combinaţii (insuline glargine + lixisenatidum), precum şi numărul de trepte de dozare care trebuie administrate." 44. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 267, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 268 cod (L01XE12) DI: VANDETANIBUM cu următorul cuprins: " PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU MEDICAMENTUL CU DCI VANDETANIB ÎN TRATAMENTUL CARCINOMULUI MEDULAR TIROIDIAN I. Indicaţii: Carcinomul medular tiroidian agresiv şi simptomatic, la pacienţi cu forma de boală local avansată, inoperabilă sau cu forma de boală metastazată. II. Criterii de includere: a) Diagnostic de carcinom medular tiroidian confirmat histopatologic, progresiv, local avansat sau metastatic b) Vârstă > 5 ani c) ECOG 0-2 d) poate beneficia de tratament şi un pacient care nu are leziuni măsurabile (de ex - doar metastaze osoase sau doar pleurezie cu citologie pozitivă) e) Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă, în opinia medicului curant f) Valori normale ale TA (< 150/90 mmHg) g) Statusul mutaţiei RET nu este criteriu de includere sau de excludere. La pacienţii la care mutaţia genei RET (Rearranged during Transfection) nu este cunoscută sau este negativă, înaintea luării deciziei de tratament individual, trebuie luat în considerare un posibil beneficiu scăzut. În acest caz decizia de iniţiere a tratamentului va fi luată individual, în funcţie de evaluarea raportului risc-beneficiu. III. Criterii de excludere: a) Insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) b) Hipertensiune arterială necontrolată (peste 150/90mmHg sub tratament hipotensor) c) Sarcină/alăptare d) Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi e) Sindrom de QT congenital prelungit sau QT corectat > 480 msec. f) Istoric de torsada vârfurilor g) Administrarea concomitentă de arsenic, cisaprid, eritromicina intravenos (IV), toremifen, mizolastin, moxifloxacin, antiaritmice de clasa Class IA: Quinidina, Procainamida, Disopiramida şi Clasa III: Amiodarona, Sotalol, Ibutilid şi Dofetilid. IV. Criterii de modificare a dozei/întrerupere (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): a) Toxicitatea cutanată. b) HTA - în cazurile de HTA severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului. c) Hemoragie - dacă un eveniment hemoragic necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu vandetanib d) Insuficienţa cardiacă - La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate fi necesară întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului. e) Alungirea intervalului QT -este dependenţa de doza, mai ales în primele trei luni de tratament. Se recomandă monitorizarea EKG la iniţierea tratamentului, la 1, 3, 6 şi 12 săptămâni după începerea tratamentului şi ulterior la interval de 3 luni, timp de cel puţin un an. Se recomandă şi monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu, calciu, magneziu şi hormon de stimulare a tiroidei (TSH) în aceleaşi perioade. După reducerea dozei de vandetanib datorită alungirii QT, trebuie aplicată aceeaşi schemă de monitorizare, precum şi după întreruperea tratamentului pentru mai mult de două săptămâni. Pacienţii care dezvoltă o singură valoare a intervalului QTc ≥ 500 msec trebuie să întrerupă administrarea de vandetanib. Administrarea poate fi reluată cu o doză mai mică după ce revenirea intervalului QTc la valoarea dinainte de începerea tratamentului a fost confirmată, iar corectarea unui posibil dezechilibru electrolitic a fost realizată. f) Diaree - Pentru tratamentul diareii, sunt recomandate medicamentele antidiareice uzuale. Intervalul QTc şi electrolitemia trebuie monitorizate mai frecvent. Dacă se dezvoltă diaree severă, administrarea de vandetenib trebuie întreruptă până se ameliorează diareea. După ameliorare, tratamentul trebuie reluat cu o doză mai mică. g) Creşteri ale concentraţiilor plasmatice de alanin-aminotransferază se observă frecvent la pacienţii trataţi cu vandetanib. Majoritatea creşterilor concentraţiilor plasmatice se remit în timpul tratamentului, iar altele se remit, de obicei, după o întrerupere de 1-2 săptămâni a terapiei. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale alanin-aminotransferazei. h) Boală interstiţială pulmonară (BIP) a fost observată la pacienţii trataţi cu vandetanib şi unele cazuri au fost letale. Dacă un pacient prezintă simptome respiratorii cum sunt dispneea, tusea şi febra, tratamentul cu vandetanib trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată prompt investigarea acestora. Dacă BIP este confirmată, administrarea de vandetanib trebuie întreruptă definitiv şi pacientul trebuie tratat adecvat. i) Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă SEPR (Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă-SLPR) este un sindrom determinat de edemul vasogen subcortical, diagnosticat prin RMN cerebral şi observat rareori în timpul tratamentului asociat cu vandetanib cu şi fără chimioterapie. Acest sindrom trebuie luat în considerare la orice pacient care prezintă convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie şi status mintal modificat. j) Inductori ai CYP3A4 - Trebuie evitată utilizarea concomitentă de vandetanib cu inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul, sunătoarea, suc de grapefruit, etc.). V. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariţia toxicităţilor ce depăşesc beneficiul terapeutic; VI. Forma de administrare: Doza: 300 mg/zi p.o, la aceeaşi ora din zi. În caz de necesitate a ajustării dozei, aceasta va fi de 200 sau 100 mg/zi, la indicaţia medicului curant. Doze la copii şi adolescenţi (a se vedea imaginea asociată) a. Doza iniţială este doza cu care trebuie început tratamentul. b. Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/mp nu au fost investigate în studiile clinice la copii şi adolescenţi. c. Pacienţii cu o reacţie adversă care necesită scăderea dozei trebuie să înceteze administrarea de vandetanib timp de cel puţin o săptămână. Ulterior, administrarea poate fi reluată cu doza redusă, atunci când reacţiile adverse s-au remis complet. Pacienţii vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (peste 65 de ani). Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Nu există date privind pacienţii care necesită dializă. VII. Monitorizare: - imagistic -CT/RMN iniţial la 3 luni după iniţierea tratamentului, ulterior la fiecare 6 luni – toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină) la fiecare 3 luni – TA şi EKG (interval QTc) şi electroliţi (magneziu, potasiu, calciu) - la intervale apreciate ca fiind optime de către medicul curant – TSH - la 6 săptămâni după începerea tratamentului şi ulterior la interval de 3 luni La pacienţii la care se administrează concomitent warfarină sau acenocumarol se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală, medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competenţă în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competenţă în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică." ----- 
