Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
────────── Conţinută de ORDINUL nr. 6.328/2192/2024, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 1 din 3 ianuarie 2025.────────── 1. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 62, cod (B01AX07): DCI CAPLACIZUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 62, cod (B01AX07): DCI CAPLACIZUMABUM I. Indicaţie: Tratamentul adulţilor, respectiv adolescenţilor cu vârsta peste 12 ani şi greutate peste 40 kg, care manifestă un episod de purpură trombocitopenică trombotică dobândită (PTTd), în asociere cu plasmafereză şi tratament imunosupresor. II. Criterii de includere: Purpura trombotică trombocitopenică dobândită (PTTd) este o boala auto imună hematologică rară sau microangiopatie trombotică caracterizată prin: trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică şi disfuncţie multiplă de organ. Afectând de obicei adulţii (în 91% din cazuri), cu vârste cuprinse între 30 şi 50 de ani, în special sexul feminin (de 2,5 - 3,5 ori mai frecvent decât în cazul sexului masculin) şi are o incidenţă de 2 - 4 cazuri/1 milion de locuitori. În cazul populaţiei pediatrice (aprox 9 - 10% din totalul cazurilor de PTTd), există caracteristici similare: preponderenţa la fete (sex ratio: 2,5F/1M), cu o distribuţie a vârstei la diagnostic între 4 luni şi 17 ani, cu o mediană de 13 ani. Purpura trombotică trombocitopenică dobandită (pTTD) este o afecţiune fulminantă în care este prezentă următoarea pentadă clinică: - Trombocitopenie, epistaxis, vănătai, peteşii, gingivoragii, hemoptizii, sângerări gastrointestinale; – Anemie hemolitică microangiopatică; – Afectare neurologică: pareză, afazie, disartrie, tulburări vizuale însoţite de hemoragii retiniene, AVC, convulsii, comă; – Afectare renală (mai ales, în sindromul hemolitic uremic) cu hematurie, proteinurie, creşterea ureei şi creatininei; – Febră variabilă (>37,5 grade C), paloare, astenie, artralgii, mialgii. – PTTd este cauzată de o deficienţă severă a metaloproteazei ADAMTS 13 ca urmare a prezenţei autoanticorpilor inhibitori. Scăderea activităţii ADAMTS 13 duce la o acumulare a multimerilor Factorului von Willebrand care se leagă de trombocite şi induce agregare plachetară. Apariţia PTTd poate fi asociată cu o serie de factori cu posibil rol cauzal, precum: - boli autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom antifosfolipidic), – sarcina (în trimestrul III) şi utilizarea de estrogeni, – neoplasme, – infecţii (HIV/SIDA, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli), – medicamente (Chinină, Ticlopidin, Ciclosporină, Clopidogrel), – transplant de celule stem, – operaţii pe cord, – forme familiale. Diagnosticul de PTTd poate fi confirmat în cazul în care activitatea ADAMTS 13 < 10% şi sunt prezenţi anticorpii anti-ADAMTS 13 la testele de laborator (testare ADAMTS 13 cantitativă sau semi-cantitativă). Deoarece accesul la testarea ADAMTS 13 este limitativ şi PTTd este considerată o urgenţă medicală, nu este recomandat să se aştepte rezultatele ADAMTS 13, ci se recomandă începerea tratamentului pe baza semnelor şi simptomelor clinice. III. Tratament: Doze: Prima doză Injecţie intravenoasă cu Caplacizumab 10 mg, administrată înainte de plasmafereză. Doze ulterioare Administrare subcutanată zilnică de Caplacizumab 10 mg după încheierea fiecărei şedinţe de plasmafereză, pe toată durata plasmaferezei administrate zilnic, urmată de o injecţie subcutanată cu Caplacizumab 10 mg administrată zilnic timp de 30 zile după oprirea plasmaferezei efectuate zilnic. Dacă la încheierea acestei perioade există dovezi că boala imunologică nu s-a remis, se recomandă optimizarea tratamentului imunosupresor şi continuarea administrării subcutanate zilnice de Caplacizumab 10 mg până la remiterea semnelor bolii imunologice preexistente (de exemplu, normalizarea constantă a nivelului activităţii ADAMTS13 (Proteina de clivaj al Factorului von Willebrand)). Nu sunt disponibile date privind repetarea tratamentului cu Caplacizumab. Doză omisă În cazul în care este omisă o doză de Caplacizumab, aceasta poate fi administrată în interval de 12 ore. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la momentul la care doza ar fi trebuit administrată, doza omisă NU trebuie administrată, iar următoarea doză trebuie administrată conform schemei uzuale de administrare. IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (zaharoză, acid citric anhidru, citrat trisodic dihidrat, polisorbat 80). V. Atenţionări si precauţii speciale pentru utilizare: Hemoragie activă semnificativă clinic Tratamentul cu Caplacizumab trebuie întrerupt în cazul hemoragiei active semnificative clinic. Dacă este cazul, pentru a corecta hemostaza trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand. Tratamentul cu Caplacizumab trebuie reiniţiat numai la recomandarea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu microangiopatie trombotică. Risc crescut de hemoragie Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, iniţierea sau continuarea tratamentului cu anticoagulante orale sau cu heparină în doză crescută necesită evaluarea raportului beneficiu/risc şi monitorizarea clinică atentă. Deşi în studiile clinice nu s-a observat un risc crescut de hemoragie, tratamentul concomitent cu agenţi antiplachetari şi/sau a heparinei cu greutate moleculară mică (LMWH) necesită evaluarea raportului beneficiu/risc şi monitorizarea clinică atentă la pacienţii cu coagulopatii. Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, utilizarea Caplacizumab la pacienţii cu coagulopatie preexistentă (de exemplu hemofilie, deficite ale altor factori de coagulare) va fi însoţită de monitorizarea clinică atentă. La pacienţii care vor fi supuşi intervenţiilor chirurgicale În cazul în care un pacient va fi supus unei intervenţii chirurgicale elective sau unei proceduri stomatologice, pacientul trebuie sfătuit să informeze medicul sau medicul stomatolog că utilizează Caplacizumab, iar tratamentul trebuie oprit cu minimum 7 zile înainte de intervenţia planificată. De asemenea, pacientul trebuie să informeze medicul care supraveghează tratamentul cu Caplacizumab în ceea ce priveşte procedura planificată. Dacă este necesară efectuarea intervenţiei chirurgicale în regim de urgenţă, trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand pentru a corecta hemostaza. Insuficienţă hepatică severă La pacienţii cu insuficienţă hepatică acută sau cronică severă nu s-au efectuat studii validate cu Caplacizumab şi nu sunt disponibile date privind utilizarea Caplacizumab la aceste grupe de pacienţi. Utilizarea Caplacizumab la această grupă de pacienţi necesită evaluarea raportului beneficiu/risc si monitorizarea clinică atentă. VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice: Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatica. Vârstnici Deşi experienţa privind utilizarea Caplacizumab la vârstnici este limitată, nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustarea dozei sau precauţii speciale la pacienţii vârstnici. Trebuie evitate injecţiile în zona peri-ombilicală, iar injecţiile consecutive nu trebuie administrate în acelaşi cadran abdominal. Pacienţii sau persoanele care îi îngrijesc sunt în măsură să administreze injectabil medicamentul după instruirea adecvată privind tehnica de administrare a injecţiei subcutanate. Răspunsul complet la tratament se defineşte printr-un număr constant de trombocite peste 150 x 10^9/mmc, fără semne de hemoliza şi o stare generală bună. Persistenta anticorpilor anti ADAMTS 13 sau reapariţia lor este responsabilă de recăderea (exacerbarea) bolii. Trebuie monitorizată activitatea ADAMTS 13. Pacientul este diagnosticat cu o forma de boală refractară dacă nu întruneşte criteriile de remisiune după 30 zile de tratament sau dacă nu menţine un răspuns durabil până la ziua 60. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (zaharoză, acid citric anhidru, citrat trisodic dihidrat, polisorbat 80). în cazul hemoragiei semnificative clinic, neresponsivă la terapia hemostatica, cu acordul medicului chirurg/stomatolog cu 7 zile înaintea unei intervenţii chirurgicale elective, unei proceduri stomatologice invazive sau altor intervenţii invazive. VIII. Prescriptori: Medicii din specialitatea hematologie, respectiv medicii din specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică, din unităţile de specialitate prin care se derulează programul." 2. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 114 cod (J05AX12) se abrogă. 3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 141, cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB se modifică si se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 141, cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMABUM + DCI IPILIMUMABUM A. CARCINOMUL RENAL AVANSAT (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicaţii: Combinaţia nivolumab plus ipilimumab este indicata ca tratament de primă linie pentru carcinomul renal non-urotelial, avansat, cu prognostic intermediar sau nefavorabil la pacienţi adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie si linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 141 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile si celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale) ● Pacienţi cu prognostic intermediar/nefavorabil care prezintă cel puţin un criteriu (sau mai multe), din cele 6 criterii stabilite de către Consorţiul Internaţional pentru RCC Metastazat, în urma analizei bazei proprii de date (IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium): 1. mai puţin de un an de la diagnosticul iniţial al carcinomului renal, 2. status de performanţă alterat - scor Karnofsky mai mic de 80%, 3. nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale, 4. calcemia serică mai mare de 10 mg/dl, 5. numărul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale, 6. numărul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison - ca doza de întreţinere*). *) Observaţie: Pentru pacienţii care prezintă următoarele condiţii asociate / ale afecţiunii oncologice: determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară preexistentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficienţă hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi pacienţi în aceste studii clinice. Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se recomandă a fi utilizată la pacienţii care prezintă condiţiile enumerate mai sus, mai ales la pacienţii cu: boală interstiţială pulmonară simptomatică, insuficienţă hepatică severă, hepatită virală C sau B în antecedente sau pacienţi care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă, inclusiv corticoterapie, în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison (reprezintă contraindicaţii relative pentru acest protocol terapeutic - fiecare caz în parte va fi analizat din punct de vedere al raportului riscuri versus beneficii). Prezenta unei afecţiuni autoimune cu evoluţie lipsită de agresivitate (conform aprecierii subiective a medicului curant, specialist oncologie medicală), cum ar fi, de exemplu, afecţiunile cutanate autoimune vitiligo, psoriazis care nu necesita tratament sistemic imunosupresor, nu reprezintă contraindicaţie pentru asocierea celor două medicamente. III. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Pacientă însărcinată sau care alăptează ● Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) - boala evolutiva dovedita cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului, evaluare care va fi utilizată ca investigaţie imagistică de referinţă pentru evaluarea obiectivă a răspunsului la tratament. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt premise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi / sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (acesta - medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului: Acest regim asociat, nivolumab plus ipilimumab este administrat astfel: - În _prima etapă a protocolului terapeutic sunt administrate ambele medicamente (etapa de inducţie - primele 4 secvenţe, administrate la interval de 3 săptămâni): ● nivolumab 3 mg/kg, perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute; ● ipilimumab 1 mg/kg perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute – În etapa a doua a regimului terapeutic va fi administrat doar nivolumab in monoterapie (etapa de întreţinere), prima doză de nivolumab trebuie administrată: ● la interval de 3 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 240 mg, administrată intravenos în 30 minute, la fiecare 2 săptămâni; – SAU ● la interval de 6 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 480 mg, administrată intravenos în 60 minute, la fiecare 4 săptămâni – Pacienţilor trebuie să li se administreze regimul complet de inducţie (4 doze) în funcţie de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducţie. – Testele funcţiei hepatice şi testele funcţiei tiroidiene trebuie evaluate la momentul iniţial şi înaintea fiecărei doze de combinaţie. În plus, orice semne sau simptome de reacţii adverse mediate imun, inclusiv diaree şi colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu nivolumab plus ipilimumab. – Nu se recomandă reducerea dozelor. – In cazul unor efecte secundare mediate imun, doza necesara de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1-4 mg/kgc, in funcţie de tipul efectului secundar si de intensitatea acestuia. – Se va adaugă terapie specifica fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(r)), hidratare intravenoasa, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer)- pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun În urma administrării nivolumab în asociere cu ipilimumab cele mai frecvente efecte secundare au fost fatigabilitatea (48%), erupţiile cutanate tranzitorii (34%), pruritul (28%), diareea (27%), greaţa (20%), hipotiroidismul (16%), durerea musculară (15%), artralgia (14%), scăderea apetitului alimentar (14%), febra (14%), vărsăturile (11%), hipertiroidismul (11%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate (grad 1 sau 2). V. Monitorizarea tratamentului: ● Examen imagistic - examen CT sau RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT, in funcţie de decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la nivolumab plus ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducţie. Ulterior, monitorizarea imagistica va fi efectuata la un interval apreciat ca fiind optim si posibil de realizat de către medicul curant. ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consulturi interdisciplinare, în funcţie de tipul toxicităţii. ● Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze), deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment, în timpul sau după oprirea terapiei. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Evoluţia bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament combinat nu trebuie sa conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumab, cu excepţia cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatica (apariţia simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament si care sunt, foarte probabil, cauzate de afecţiunea oncologică) ● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală. B. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC) (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicatie Nivolumab în asociere cu Ipilimumab şi 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici metastazat, la adulţii ale căror tumori nu prezintă mutaţie sensibilizantă EGFR sau translocaţie ALK. Testarea EGFR si ALK nu este necesară la pacienţii diagnosticaţi cu histologie scuamoasă, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie si linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 110 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Diagnostic de cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, stadiul IV sau boală recurentă, confirmat histologic (scuamos sau non-scuamos) – Indice al statusului de performanţă ECOG 0-1 – Pacienţi netrataţi anterior cu terapie antineoplazică, ca tratament primar pentru boala avansată sau metastatica III. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la substanţele active (NIVOLUMAB, Ipilimumab, dublet de chimioterapie) sau la oricare dintre excipienţi – Pacienta însărcinată sau care alăptează – Pacienţi ale căror tumori prezintă mutaţie sensibilizantă EGFR sau translocaţie ALK – Pacienţi cu metastaze cerebrale active (netratate), cu meningită carcinomatoasă, boală autoimună activă sau cei cu afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică IV. Tratament si mod de administrare a) Doze recomandate: Nivolumab - 360 mg administrat intravenos, pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni Ipilimumab - 1 mg/kg administrat intravenos, pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni Chimioterapie pe bază de săruri de platina administrată la fiecare 3 săptămâni (x2 cicluri) - După finalizarea a 2 cicluri de chimioterapie, tratamentul se continuă cu 360 mg Nivolumab administrat intravenos la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg Ipilimumab la fiecare 6 săptămâni – În cazul aparitiei unor efecte secundare semnificative, atribuite ipilimumab-ului, acesta poate fi oprit, iar nivolumab continuat in monoterapie (tot 360 mg la 3 saptamani). b) Durata tratamentului: - Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienţii fără progresia bolii. – Tratamentul poate fi continuat şi după progresia bolii dacă pacientul este stabil din punct de vedere clinic şi medicul oncolog consideră că pacientul obţine un beneficiu clinic ca urmare a tratamentului c) Mod de administrare: - Nivolumab: ● se poate utiliza Nivolumab 120 mg x 3 flacoane sau Nivolumab 100 mg si 40 mg, in functie de achizitii si stocurile existente ● este administrat în perfuzie intravenoasă cu durata a 30 minute (nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus) ● perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm ● doza totală de Nivolumab necesară poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10 mg/ml sau poate fi diluată prin utilizarea soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) ● Nivolumab trebuie administrat primul, urmat de administrarea Ipilimumab şi apoi de chimioterapie (toate în aceeaşi zi); pentru fiecare perfuzie se vor utiliza pungi şi filtre pentru perfuzie diferite – Ipilimumab ● poate fi folosit pentru administrare intravenoasă, fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%), până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. d) Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau scăderea dozelor pentru Nivolumab în asociere cu alţi agenţi terapeutici. – Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – Atunci când Nivolumab este administrat în asociere cu Ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat, fie doar a Nivolumab în monoterapie, in functie de evaluarea medicului curant asupra cauzei efectului secundar. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi – Tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab nu trebuie reluat în timpul imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare, se va utiliza profilaxia cu antibiotice pentru a preveni infecţiile oportuniste. V. Monitorizarea Tratamentului - În tratamentul de primă linie al NSCLC, evaluările imagistice se recomandă a fi efectuate la fiecare 6 săptămâni de la prima doză de tratament si apoi în primele 12 luni, apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau până la oprirea tratamentului (intervalele la care va fi efectuata evaluarea imagistica vor fi stabilite de catre medicul curant, in functie de particularitatile pacientului respectiv). – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. VI. Criterii de intrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic – reacţii adverse cardiace şi pulmonare care pun viaţa în pericol sau al reacţiilor severe recurente – Tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab trebuie oprit definitiv: ● in cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun severe, cât şi în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun care pune viaţa în pericol: – Diaree sau colită de grad 4 – Cresteri de grad 3 sau 4 ale valorilor transaminazelor sau bilirubinei totale – Cresteri de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei – Cazuri de hipertiroidism sau hipotiroidism, care pun viaţa în pericol ● in cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei – Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor, cât şi recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun, sunt prezentate şi în RCP- urile administraţi agenţilor terapeutici VII. Prescriptori: medicii cu specialitatea oncologie medicală. C. CANCER COLORECTAL METASTAZAT (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicaţii: Nivolumab în asociere cu ipilimumab este indicat în tratamentul cancerului colorectal metastazat cu deficienţă de reparare a nepotrivirii ADN-ului sau cu instabilitate microsatelitară de grad înalt (MSI- H/dMMR), după chimioterapie anterioară pe bază de asocieri de fluoropirimidine, la adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie si linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 98 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de cancer colorectal recurent sau metastazat MSI-H/dMMR care au prezentat progresia bolii în timpul sau după cel puţin o linie anterioară de chimioterapie cu fluoropirimidine şi oxaliplatină sau irinotecan, sau care nu au tolerat această terapie anterioară – Pacienţilor cărora li s-a administrat cel mai recent tratament anterior în context adjuvant trebuie să fi prezentat progresia bolii în timpul chimioterapiei adjuvante sau în decurs de 6 luni de la finalizarea acesteia – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere - Pacienta însărcinată sau care alăptează – Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative (combinaţia nivolumab plus ipilimumab poate fi utilizată, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: ● Metastaze cerebrale sau letomeningeale active, netratate ● Prezenţa unei afecţiuni auto-imune activă care necesită tratament imunosupresiv sistemic ● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison) ● Boala interstiţială pulmonară simptomatică ● Insuficienţa hepatică severă ● Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) * Pacienţii cu scor iniţial de performanţă > 2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluşi din studiul clinic pentru CRC metastazat dMMR sau MSI- H. În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată este de nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni, pentru primele 4 doze. Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Nivolumab - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Ipilimumab - fiecare ml de medicament conţine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nivolumab şi Ipilimumab se administrează cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Ipilimumab este numai pentru administrare intravenoasă, acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumab poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. Ipilimumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) – Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab sau de ipilimumab VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Atunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de iniţierea tratamentului. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie. Reacţiile adverse de orice grad au fost raportate la 85% dintre pacienţi, cele mai frecvente (>20%) fiind diareea (27%) şi pruritul (21%). Reacţiile adverse de gradul 3 sau 4 au apărut la 32% dintre pacienţi, cu creşterea aspartat aminotransferazei (AST; 8%), creşterea alanin aminotransferazei (ALT; 7%), creşterea lipazei (5%), anemie (3%), colită (3%), diaree (3%), creşterea transaminazelor (3%) şi erupţii cutanate (3%). Reacţiile adverse selectate de orice grad au apărut la 39% (piele), 32% (endocrin), 27% (gastrointestinal), 26% (hepatic), 8% (renal) şi 7% (pulmonar) dintre pacienţi şi majoritatea reacţiilor adverse selectate au fost de gradul 1 sau 2. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Nivolumab în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 – Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor, cât şi recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun, sunt prezentate şi în RCP-urile agenţilor terapeutici VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog." D. MEZOTELIOM PLEURAL MALIGN (face obiectul unui contract cost -volum) I. Indicaţii Nivolumab în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului pleural malign nerezecabil, la adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie si linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 113 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de mezoteliom malign pleural – Boala avansată nerezecabilă – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere - Mezotelioame primitive peritoneale, pericardice şi testiculare (tunica vaginalis) – Pacienta însărcinată sau care alăptează – Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative (combinaţia nivolumab plus ipilimumab poate fi utilizată, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: ● Metastaze cerebrale active, netratate ● Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab) ● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison ● Boala interstiţială pulmonară simptomatică ● Insuficienţa hepatică severă ● Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) * Pacienţii cu boală pulmonară interstiţială, boală autoimună activă, afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică si cei cu metastaze cerebrale (cu excepţia cazului în care, înainte de includerea în tratament, metastazele cerebrale au fost rezecate chirurgical sau tratate cu radioterapie stereotactică si nu s-a observat nicio evoluţie a acestora în decurs de 3 luni) au fost excluşi din studiul pivot pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului malign pleural nerezecabil. În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată este de 360 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg ipilimumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni. Tratamentul se continuă până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienţii fără progresia bolii. Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat sau a nivolumab în monoterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Nivolumab - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Ipilimumab - fiecare ml de medicament conţine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii vârstnici (> 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. nivolumab şi ipilimumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Ipilimumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumab poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. Ipilimumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) – Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab sau de ipilimumab VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Atunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de iniţierea tratamentului. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie. Incidenţa reacţiilor adverse de orice grad a fost de 80% dintre pacienţii trataţi cu nivolumab plus ipilimumab; reacţiile adverse de gradul 3 sau 4 au apărut la 31% dintre pacienţi. Cele mai frecvente reacţii adverse de orice grad care au condus la întreruperea tratamentului au fost colita şi diareea. La pacienţii trataţi cu nivolumab plus ipilimumab, cele mai frecvente reacţii adverse mediate imun, de orice grad, au fost erupţiile cutanate (13%), hipotiroidismul/tiroidita (12%) şi diareea/colita (9%), iar cele mai frecvente reacţii adverse mediate imun de grad 3 sau 4 au fost hepatita (5%), diaree/colită (4%) şi erupţiile cutanate (3%). VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 – Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog." E. CARCINOM SCUAMOS ESOFAGIAN (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii Nivolumab în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie si linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 106 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de carcinom cu celule scuamoase sau carcinom adenoscuamos al esofagului – Boala avansată nerezecabilă sau care nu poate fi tratată cu radio-chimioterapie cu intenţie curativă sau boală recurentă sau metastazată – Expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere ● Pacienţi diagnosticaţi cu adenocarcinom esofagian ● Expresie PD-L1 < 1% la nivelul celulelor tumorale - Pacienta însărcinată sau care alăptează – Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative (nivolumab în asociere cu ipilimumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: ● Metastaze cerebrale active, netratate ● Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab) ● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison ● Pacienţi cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene (aorta, trahee) ● Boala interstiţială pulmonară simptomatică ● Insuficienţa hepatică severă ● Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) * Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale active, boală autoimună activă, afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost excluşi din studiul clinic. În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată de nivolumab este de fie 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni fie de 360 mg la fiecare 3 săptămâni, administrat intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrat intravenos pe durata a 30 minute, la fiecare 6 săptămâni. Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienţii fără progresia bolii. Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat sau a nivolumab în monoterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului. Grupe speciale de_pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Nivolumab - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Ipilimumab - fiecare ml de medicament conţine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. nivolumab şi ipilimumab trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute,. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Ipilimumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumab poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. Ipilimumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) – Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab sau de ipilimumab VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Atunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de iniţierea tratamentului. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie. În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în asociere cu ipilimumab, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (50%), erupţiile cutanate tranzitorii (38%), diareea (37%), greaţa (31%), pruritul (29%), durerea musculo-scheletică (28%), febra (25%), tusea (24%), scăderea apetitului alimentar (23%), vărsăturile (20%), dispneea (19%), constipaţia (19%), artralgia (19%), durerea abdominală (18%), hipotiroidia (16%), cefaleea (16%), infecţiile tractului respirator superior (15%), edemul (13%) şi ameţelile (11%). VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 – Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog." 4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 147, cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM se modifică si se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 147, cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM 1. MELANOMUL MALIGN I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost volum): Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi, în două situaţii: 1. Indicaţia 1 - pentru pacienţi diagnosticaţi în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau metastazat), în monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicată mai ales la pacienţii cu expresie redusă a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) - indicaţie de tratament cu intenţie paleativă. 2. Indicaţia 2 - pentru pacienţi diagnosticaţi cu stadiile III sau IV de boală, la care s-au îndepărtat toate leziunile existente prin intervenţie chirurgicală - indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie paleativă: A. Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici - vârsta mai mare de 18 ani – Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic – Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală – Status de performanţă ECOG 0-2#) – Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea sa fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere)*) Nivolumabum se administrează în monoterapie. B. Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici - vârsta mai mare de 18 ani – Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic – Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală – Status de performanţă ECOG 0-1 – Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere) la iniţierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în dozele şi pe durata prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11. Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă: - vârsta mai mare de 18 ani – Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenţie de radicalitate (inclusiv adenopatii şi/sau leziuni secundare la distanţă) – Absenţa semnelor de boală (clinic şi imagistic), după intervenţia chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu nivolumab. – Status de performanţă ECOG 0-2 III. Criterii de excludere - valabile pentru ambele indicaţii - Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Pacienta însărcinată sau care alăptează – Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc.) - boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual. – Prezenţa unei afecţiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab*) – Boala interstiţială pulmonară simptomatică^ – Insuficienţa hepatică severă*) – Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) – Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) *) Pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicaţia curentă (mai ales pentru pacienţii fără mutaţii la nivelul BRAF), nivolumab în monoterapie poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienţii cu Boala interstiţială pulmonară simptomatică, Insuficienţă hepatică severă, Hepatita virală C sau B în antecedente sau pacienţi care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiţii fiind contraindicaţii absolute. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicaţii): - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC şi IV – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică, şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului currant Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicaţia de tratament cu intenţie paleativă: Nivolumab în monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, în perfuzie intravenoasă. Pentru pacienţii pentru care Nivolumab la iniţiere se administrează în asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 administrări, urmată de faza a doua de administrare a Nivolumab în monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată: - la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se foloseşte doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau – la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se foloseşte doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni. Tratamentul cu nivolumab atât în monoterapie cât şi în asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicaţia de tratament cu intenţie adjuvantă: - Doza pentru indicaţia adjuvantă este de 240 mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute. – În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni. Grupe speciale de pacienţi: - Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu. – Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare – Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). – Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. – Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei: - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 1 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(r)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după iniţierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab. V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicaţii): - Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). – Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupţia cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) şi greaţa (14%), creşterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creşterea valorii fosfatazei alcaline, creşterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). Reacţii adverse frecvente (între 1% şi 10% incidenţă): infecţii ale tractului respirator superior, reacţie la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, ameţeli, hipertensiune arterială, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipaţie, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creşterea valorii lipazei, creşterea valorii amilazei, neutropenie Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenţă): reacţie anafilactică, hipersensibilitate, insuficienţă suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain- Barre, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial şi abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstiţială, insuficienţă renală Efecte secundare (toxicitate) specifice - mediate imun ● Pneumonită mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Colită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Hepatită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormon tiroidian, după cum este necesar. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală. În cazul insuficienţei suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia de substituţie fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcţiei glandelor suprarenale şi a concentraţiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu corticosteroid. În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei hipofizare şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală. În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituţiei cu insulină. ● Erupţii cutanate mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. În cazul erupţiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat. În cazul erupţiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupţiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre, hipopituitarism şi sindrom miastenic. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice, au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab. – Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau toxicităţii inacceptabile. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. – Decizia medicului sau a pacientului !! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor. La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii prin creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni. VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 2. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, non-small cell lung cancer) I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulţi. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic – Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): - Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic – Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) – Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) – Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) – Insuficienţă hepatică severă*) – Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial- beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate - Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos. – Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. – Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – Decizia medicului sau a pacientului !! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 3. CARCINOMUL RENAL AVANSAT I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulţi. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile şi celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale) – Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): *) Pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial- beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. – Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic – Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) – Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) – Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) – Insuficienţa hepatică severă*) – Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate - Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos. – Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi - Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. – Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). – Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. – Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. – Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului. ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – Decizia medicului sau a pacientului !! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog 4. LIMFOM HODGKIN (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin - în monoterapie I. Indicaţii Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere în tratament - Pacienţi adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. Tratament Tratamentul cu nivolumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doza recomandată: - 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute Ajustări ale dozei: - NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei. – Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individual
┌──────────────┬─────────────────┬────────────────┐
│Reacţia │ │Ajustarea │
│adversă │Severitate │tratamentului │
│mediată imun │ │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │ │la remiterea │
│ │ │simptomelor, │
│ │Pneumonită de │până la │
│ │grad 2 │îmbunătăţirea │
│Pneumonită │ │modificărilor │
│mediată imun │ │radiologice şi │
│ │ │până la │
│ │ │încheierea │
│ │ │corticoterapiei │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Pneumonită de │Se întrerupe │
│ │grad 3 sau 4 │permanent │
│ │ │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │ │la remiterea │
│ │Diaree sau colită│simptomelor şi │
│ │de grad 2 şi 3 │până la │
│Colită mediată│ │încheierea │
│imun │ │corticoterapiei,│
│ │ │dacă aceasta a │
│ │ │fost necesară │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Diaree sau colită│Se întrerupe │
│ │de grad 4 │permanent │
│ │ │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │Creştere de grad │tratamentul până│
│ │2 a concentraţiei│la revenirea la │
│ │plasmatice a │nivelul iniţial │
│ │aspartat │al valorilor │
│ │aminotransferazei│testelor de │
│ │(AST), alanin │laborator şi │
│ │aminotransferazei│până la │
│Hepatită │(ALT) sau │încheierea │
│mediată imun │bilirubinei │corticoterapiei,│
│ │totale │dacă a fost │
│ │ │necesară │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Creştere de grad │ │
│ │3 sau 4 a AST, │Se întrerupe │
│ │ALT sau a │permanent │
│ │bilirubinei │tratamentul. │
│ │totale │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │Creştere de grad │la revenirea │
│ │2 sau 3 a │creatininei la │
│Nefrită şi │creatininei │nivelul iniţial │
│disfuncţie │ │şi până la │
│renală mediată│ │încheierea │
│imun │ │corticoterapiei │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Creştere de grad │Se întrerupe │
│ │4 a creatininei │permanent │
│ │ │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │hipotiroidism, │la remiterea │
│ │hipertiroidism, │simptomelor şi │
│ │hipofizită, │până la │
│ │simptomatice, │încheierea │
│ │grad 2 sau 3 │corticoterapiei │
│ │ │(dacă a fost │
│ │ │necesară pentru │
│ ├─────────────────┤ameliorarea │
│ │ │simptomelor │
│ │ │inflamaţiei │
│ │insuficienţă │acute). │
│ │suprarenaliană │Tratamentul │
│ │grad 2 │trebuie │
│ │ │continuat │
│ │ │concomitent cu │
│ ├─────────────────┤terapia de │
│Endocrinopatii│ │substituţie │
│mediate imun │ │hormonală în │
│ │Diabet zaharat │condiţiile │
│ │grad 3 │absenţei │
│ │ │simptomelor │
│ │ │ │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Hipotiroidism │ │
│ │grad 4 │ │
│ ├─────────────────┤ │
│ │Hipertiroidism │ │
│ │grad 4 │ │
│ ├─────────────────┤Se întrerupe │
│ │Hipofizită grad 4│permanent │
│ ├─────────────────┤tratamentul │
│ │insuficienţă │ │
│ │suprarenaliană │ │
│ │grad 3 sau 4 │ │
│ ├─────────────────┤ │
│ │Diabet zaharat │ │
│ │grad 4 │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │Rash cutanat grad│Se întrerupe │
│ │3 │tratamentul până│
│ │ │la remiterea │
│ ├─────────────────┤simptomelor şi │
│ │Rash cutanat grad│până la │
│Erupţii │4 │încheierea │
│cutanate │ │corticoterapiei │
│mediate imun ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Sindrom │ │
│ │Stevens-Johnson │Se întrerupe │
│ │(SJS) sau │permanent │
│ │epidermoliză │tratamentul │
│ │necrotică toxică │ │
│ │(TEN) │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │Grad 3 (prima │tratamentul până│
│ │apariţie) │la remiterea │
│ │ │simptomelor │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │Miocardita grad 3│permanent │
│ │ │tratamentul │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│Alte reacţii │Grad 4 sau grad 3│ │
│adverse │recurent; │ │
│mediate imun │persistenţa grad │ │
│ │2 sau 3 în pofida│ │
│ │ajustării │Se întrerupe │
│ │tratamentului; │permanent │
│ │imposibilitatea │tratamentul │
│ │reducerii dozei │ │
│ │de corticosteroid│ │
│ │la 10 mg de │ │
│ │prednison sau │ │
│ │echivalent pe zi.│ │
└──────────────┴─────────────────┴────────────────┘
Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Naţional de Cancer versiunea 4.0 (Naţional Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI- CTCAE v4). - În funcţie de severitatea reacţiei adverse, nivolumab trebuie întrerupt şi administraţi corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. – În cazul în care pentru tratamentul unei reacţii adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacţiei adverse se va iniţia reducerea dozei acesteia timp de cel puţin o lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. – La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu antibiotice în vederea prevenirii infecţiilor oportuniste. – Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. Mod de administrare: - Nivolumab se administrează numai intravenos sub formă de perfuzie pe durata unui interval de 30 de minute. – NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. – Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2 - 1,2 μm. – Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10 mg/ml sau poate fi diluată până la o concentraţie minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile. – Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). Durata tratamentului: Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când nu mai este tolerat de către pacient. V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: ● Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului: - Examen clinic – Hemoleucograma – Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni – Examene imagistice ● În timpul şi după terminarea tratamentului: - Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după întreruperea utilizării acestuia. – Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. VI. REACŢII ADVERSE: a. Reacţii adverse mediate imun: În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat şi cetoacidoză diabetică. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie. ● Erupţii cutanate mediate imun Trebuie manifestată precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. ● Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, encefalita, gastrita, duodenita, miotoxicitate (miozita, miocardita şi rabdomioliza). b. Reacţii legate de administrarea perfuziei. ● În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. ● Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă şi cu utilizarea de premedicaţie conform ghidurilor locale de profilaxie a reacţiilor legate de perfuzii. VII. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII: - S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creştere iniţială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariţia unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea dimensiunii tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienţii clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când progresia bolii este confirmată. – Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienţilor care au primit transplant alogeneic de celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât cel aşteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefa contra gazdă acută (aGVHD) şi mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate trebuie făcută, de la caz la caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu riscul potenţial crescut de apariţie a complicaţiilor legate de transplant. – Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepţia cazului în care beneficiul clinic depăşeşte riscul potenţial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab. – La femeile care alăptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. – Din cauza reacţiilor adverse potenţiale, cum este fatigabilitatea, pacienţilor trebuie să li se recomande precauţie atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor. – Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Fiecare mililitru din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu. – Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii imunosupresoare la momentul iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferenţe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun. VIII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală. 5. CARCINOAME SCUAMOASE DIN SFERA ORL AVANSATE I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap şi gât recurent sau metastazat, la adulţi la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap şi gât), recurent/metastazat, confirmat histologic – Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie pe bază de săruri de platină III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): - Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic – Pacienţii cu carcinom nazofaringian - pot beneficia de nivolumab după eşecul chimioterapiei de linia 1 (pentru boală avansată), daca medicul curant apreciază că beneficiile depăşesc riscurile asociate cu o condiţie care nu a fost evaluată în studiile clinice de înregistrare (au fost excluşi la înrolarea în trial clinic pacienţii cu carcinom nazofaringian) – Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) *) Pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, carcinom nazofaringian avansat cu progresie la chimioterapia efectuată ca linia 1 pentru boală metastazată sau recurentă după tratament definitiv multimodal, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absenţa după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. – Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) – Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) – Insuficienţa hepatică severă*) – Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în timpul sau în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate - Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos. – Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi - Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. – Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). – Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. – Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. – Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc. – Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – Decizia medicului sau a pacientului !! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 6. CANCER ESOFAGIAN SAU DE JONCŢIUNE ESO-GASTRICĂ - tratament adjuvant pentru boala reziduala patologica după tratament neoadiuvant cu chimioradioterapie şi intervenţie chirurgicală I. Indicaţii Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al cancerului esofagian sau de joncţiune eso-gastrică, la pacienţii adulţi care prezintă boală patologică reziduală după tratament neoadjuvant anterior cu chimioradioterapie. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pentru această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 95 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani, – Diagnostic confirmat histologic de adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase al joncţiunii eso-gastrice sau esofagian – Stadiul TNM - II sau III pentru care au primit chimio-radioterapie neoadjuvantă, urmată de intervenţie chirurgicală radicală (rezecţie completă). – Stadiul II definit prin: ● IIA - T1N2M0, T2N1M0 sau T3N0M0; ● IIB - T1N3aM0, T2N2M0, T3N1M0 sau T4aN0M0. ● Stadiu III definit prin: ● IIIA - T2N3aM0, T3N2M0, T4aN1M0, T4aN2M0 sau T4bN0M0 ● IIIB - T1N3bM0, T2N3bM0, T3N3aM0, T4aN3aM0, T4bN1M0 sau T4bN2M0 ● IIIC - T3N3bM0, T4aN3bM0, T4bN3aM0 sau T4bN3bM0 – Categoriile T şi N fiind definite astfel: ● T1 tumora limitată la mucoasa şi submucoasa stomacului. ( ) T1a tumora limitată la mucoasa gastrică ( ) T1b tumora invadează submucoasa ● T2 tumora invadează stratul muscular al stomacului ● T3 tumora invadează seroasa stomacului ● T4 tumora a depăşit seroasa stomacului şi este împărţită în T4a şi T4b: ( ) T4a tumora a depăşit seroasa stomacului ( ) T4b tumora a invadat alte organe sau structuri ale organismului situate în apropierea stomacului, cum ar fi ficatul, pancreasul, esofagul sau peretele abdominal. ● N0 nu există ganglioni limfatici invadaţi. ● N1 - 1-2 ganglioni limfatici regionali invadaţi. ● N2 - 3-6 ganglioni limfatici regionali invadaţi. ● N3 este împărţit în N3a şi N3b: ( ) N3a - 7-15 ganglioni limfatici regionali invadaţi. ( ) N3b - minim 16 ganglioni limfatici regionali invadaţi. – Ganglioni regionali pentru stomac sunt considerate următoarele staţii ganglionare: ● Inferior (dreapta) gastrici, – Marea curbură, Omentul mare, Gastro-duodenali, Gastro-colici, Gastro-epiploici (dreapta sau NOS), Gastro-hepatici, Piloric (inclusiv subpiloric şi infrapiloric), Pancreatico-duodenali ● Splenici – Gastro-epiploici (stânga), Pancreaticolienali, Peripancreatici, Hilar splenici ● Superior (stânga) gastric – Curbura mică, Omentul mic, Gastro-pancreatici (stânga), Gastrici (stânga), Paracardiaci, Cardia, Cardio-esofagieni ( ) Perigastric, NOS ( ) Celiaci ( ) Hepatici – Ganglioni regionali pentru esofagul inferior sunt considerate următoarele staţii ganglionare: Gastrici stângi, Cardiali, Perigastrici, Mediastinali posteriori, Curbura mică – Pacienţii eligibili trebuie să fie liberi de boală macroscopic - clinic şi imagistic, loco-regional şi la distanţă şi: ● Intervenţie chirurgicală radicala - rezecţie R0: minim 1 mm de marginile de rezecţie proximală, distală sau circumferenţială. ● Boală patologică reziduală (absenţa unui răspuns patologic complet) cu o clasificare a tumorii şi a ganglionilor limfatici cel puţin ypT1 şi/sau ypN1 în piesele de rezecţie – Scor de performanţă ECOG de 0 sau 1 – Intervenţia chirurgicală (rezecţie completă) a fost efectuată cu 4 - 16 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului adjuvant cu nivolaumab III. Criterii de excludere - Pacienta care este însărcinată sau care alăptează – Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): *) Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ECOG ≥ 2 sau la care nu s-a efectuat chimioradioterapie (CRT) concomitentă înainte de intervenţia chirurgicală sau la cei cu boală rezecabilă în stadiul IV (boală oligometsatatică), boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică (vezi mai sus - punctele 1-5) au fost excluşi din studiul clinic de înregistrare pentru această indicaţie. Deoarece nu există o alternativă terapeutică semnificativă, la aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. ( ) Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) ( ) Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) ( ) Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) ( ) Insuficienţa hepatică severă*) ( ) Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică - Evaluare clinică, imagistică şi endoscopică pentru certificarea stadiului afecţiunii maligne - este obligatorie evaluarea imagistică şi endoscopică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească absenţa semnelor macroscopice de boală. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6-8 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică - analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană - TSH, T3, T4, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate - Nivolumab poate fi administrat în două variante de dozaj (şi secvenţialitate): ● Doza fixă de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos, pentru primele 16 săptămâni, urmat de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute, până la durata totală a tratamentului de 12 luni. Prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. ● Doza fixă de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute administrat intravenos, pe toată durata de administrare a tratamentului de 12 luni – Dacă pacientul trebuie să fie schimbat de la doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg – Durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni pentru această indicaţie, atât timp cât se observă beneficiul tratamentului (absenţa recidivei de boală) sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi - Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). – Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare – Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). – Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. – Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nici o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. – Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Endoscopia digestivă superioară poate fi necesară, alături de evaluarea imagistică, pentru excluderea recidivei bolii maligne. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Recidiva bolii pe parcursul tratamentului. – Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau toxicităţii inacceptabile. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 7. CARCINOM UROTELIAL - tratament adiuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu risc crescut de recidivă, după efectuarea rezecţiei radicale a CUIM I. Indicaţii Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulţi cu risc crescut de recidivă, după efectuarea rezecţiei radicale a CUIM. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pentru această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Pacienţi cu diagnostic confirmat histologic de carcinom urotelial cu origine în vezica urinară, ureter, sau pelvis renal, care au beneficiat de intervenţie chirurgicală cu viză radicală (R0) şi care prezintă risc ridicat de recidivă – Riscul ridicat de recidivă este definit astfel: ● Stadiul patologic pT3, pT4a sau pN+ pentru pacienţii care nu au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin şi pacientul nu este eligibil sau refuză chimioterapia combinată adjuvantă pe bază de cisplatin şi ● Stadiu patologic de la ypT2 la ypT4a sau ypN+ pentru pacienţii care au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin – Pacienţii eligibili trebuie să fie liberi de boală macroscopic - clinic şi imagistic, loco-regional şi la distanţă şi: ● Intervenţie chirurgicală radicala - rezecţie R0 – Expresie tumorala PD-L1 ≥ 1% – Status de performanţă ECOG de 0 sau 1 – Intervenţia chirurgicală (rezecţie completă) a fost efectuată cu maxim 120 de zile înainte de iniţierea tratamentului adjuvant cu nivolumab III. Criterii de excludere - Pacienta care este însărcinată sau care alăptează – Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): *) Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ECOG ≥ 2, boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică (vezi mai sus - punctele 1-5) au fost excluşi din studiul clinic de înregistrare pentru această indicaţie. Deoarece nu există o alternativă terapeutică semnificativă, la aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. 1. Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) 2. Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) 3. Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) 4. Insuficienţa hepatică severă*) 5. Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului afecţiunii maligne - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească absenţa semnelor macroscopice de boală. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 68 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică - analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană - TSH, T3, T4, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate - Nivolumab se administrează în doza fixă de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute administrat intravenos, sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni (durata perfuziei de 60 de minute). Dacă pacienţii trebuie să fie schimbaţi de la doza de tratament de 240 mg la fiecare 2 săptămâni la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. Dacă pacienţii trebuie să fie schimbaţi de la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg. – Durata maximă a tratamentului cu nivolumab este 12 luni pentru această indicaţie, atât timp cât se observă beneficiul tratamentului (absenţa recidivei de boală) sau până când nu mai este tolerat de pacient Grupe speciale de pacienţi - Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). – Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare – Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). – Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. – Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nici o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. – Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente evenimente adverse au fost pruritul (23,1%), oboseala (17,4%) şi diareea (16,8%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Recidiva bolii pe parcursul tratamentului. – Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau toxicităţii inacceptabile. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog." 8. CARCINOM SCUAMOS ESOFAGIAN. AVANSAT NEREZECABIL. RECURENT SAU METASTATIC I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost - volum) Nivolumab în asociere cu chimioterapie combinată pe bază de fluoropirimidine şi săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 106 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de carcinom cu celule scuamoase sau carcinom adenoscuamos al esofagului – Boala avansată nerezecabilă sau care nu poate fi tratată cu radio-chimioterapie cu intenţie curativă sau boală recurentă sau metastazată – Expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere - Expresie PD-L1 < 1% la nivelul celulelor tumorale – Pacienta însărcinată sau care alăptează – Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: *Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale active, boală autoimună activă, afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost excluşi din studiul clinic. În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu chimioterapia trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. ( ) Metastaze cerebrale active, netratate ( ) Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab) ( ) Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison ( ) Afecţiuni cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene ( ) Boala interstiţială pulmonară simptomatică ( ) Insuficienţa hepatică severă ( ) Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, administrată intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine şi săruri de platină. Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienţii fără progresia bolii. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. OPDIVO trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute,. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) – Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab Atunci când Nivolumab este administrat în asociere cu chimioterapie, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată pentru informaţii privind dozele. VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun În setul de date provenit din administrarea nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost greaţa (51%), fatigabilitatea (41%), neuropatia periferică (34%), scăderea apetitului alimentar (32%), constipaţia (31%), diareea (30%), vărsăturile (26%), stomatita (19%), durerea abdominală (19%), erupţiile cutanate tranzitorii (19%), durerea musculo-scheletică (18%), febra (17%), edemul (inclusiv edemul periferic) (13%), tusea (12%), pruritul (11%) şi hipoalbuminemia (10%). VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 – Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog." 9. CARCINOM SCUAMOS ESOFAGIAN. AVANSAT NEREZECABIL. RECURENT SAU METASTATIC DUPĂ CHIMIOTERAPIE ANTERIOARĂ I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, după chimioterapie anterioară pe bază de fluoropirimidine în asociere cu săruri de platină, la adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 106 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de carcinom cu celule scuamoase sau carcinom adenoscuamos al esofagului – Boala avansată nerezecabilă, recurentă sau metastazată, în progresie sub/după chimioterapie pe bază de sare de platină şi fluoropirimidine sau pacienţi care nu tolerează chimioterapia stadard pe bază de sare de platină şi fluoropirimidine – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere - Pacienta însărcinată sau care alăptează – Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: () Metastaze cerebrale active, netratate () Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab* () Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison () Pacienţi cu invazie tumorală aparentă în organele localizate adiacent esofagului (de exemplu, aortă sau tract respirator) () Boala interstiţială pulmonară simptomatică () Insuficienţa hepatică severă () Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) * Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ≥ 2, cu metastaze cerebrale care au fost simptomatice sau care au necesitat tratament, cu invazie tumorală aparentă în organele localizate adiacent esofagului (de exemplu, aortă sau tract respirator), boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluşi din studiul. În absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg nivolumab la fiecare 2 săptămâni. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi.nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) – Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în monoterapie, cele mai frecvente reacţii adverse (> 10%) au fost fatigabilitatea (44%), durerea musculo-scheletică (28%), diareea (26%), erupţiile cutanate tranzitorii (24%), tusea (22%), greaţa (22%), pruritul (19%), scăderea apetitului alimentar (17%), artralgia (17%), constipaţia (16%), dispneea (16%), durerea abdominală (15%), infecţiile tractului respirator superior (15%), febra (13%), cefaleea (13%), anemia (13%) şi vărsăturile (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate (grad 1 sau 2). VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Nivolumab trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 – Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 10. CANCER GASTRIC. DE JONCŢIUNE ESO-GASTRICĂ SAU ESOFAGIAN. AVANSAT SAU METASTATIC I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab în asociere cu chimioterapie combinată pe bază de fluoropirimidine şi săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului gastric, de joncţiune eso-gastrică sau esofagian, avansat sau metastazat, HER2-negativ, la pacienţii adulţi ale căror tumori prezintă expresie PD- L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) ≥ 5. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 96 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de adenocarcinom gastric, de joncţiune eso-gastrică sau esofagian, inoperabil sau metastatic – Status HER 2 negativ şi expresie PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) ≥ 5 – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 De asemenea, sunt eligibili pentru includerea în tratament şi pacienţii cu adenocarcinom gastric, de joncţiune eso-gastrică sau esofagian, avansat sau metastazat, HER2-negativ şi expresie PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) ≥ 5 care au încheiat de peste 6 luni neoadjuvanţa sau adjuvanţa (chimioterapie sau radio-chimioterapie) III. Criterii de excludere - Pacienta însărcinată sau care alăptează – Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Status HER2 pozitiv – Expresie PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) < 5 Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: * Pacienţii care au avut scor iniţial de performanţă ECOG ≥ 2, metastaze la nivelul sistemului nervos central netratate, boală autoimună activă confirmată sau suspectată, sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluşi din studiul clinic pentru adenocarcinom gastric, de joncţiune eso-gastrică sau esofagian. În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. () Metastaze cerebrale active, netratate () Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab) () Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison () Boala interstiţială pulmonară simptomatică () Insuficienţa hepatică severă () Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată este de 360 mg nivolumab, administrată intravenos pe durata a 30 minute în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine şi săruri de platină administrată la fiecare 3 săptămâni sau de 240 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine şi săruri de platină administrată la fiecare 2 săptămâni. Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienţii fără progresia bolii. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. OPDIVO trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute,. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2,-1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) – Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu chimioterapie, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată pentru informaţii privind dozele. VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun În setul de date provenit din administrarea nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost greaţa (51%), fatigabilitatea (41%), neuropatia periferică (34%), scăderea apetitului alimentar (32%), constipaţia (31%), diareea (30%), vărsăturile (26%), stomatita (19%), durerea abdominală (19%), erupţiile cutanate tranzitorii (19%), durerea musculo-scheletică (18%), febra (17%), edemul (inclusiv edemul periferic) (13%), tusea (12%), pruritul (11%) şi hipoalbuminemia (10%). VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 – Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog." 5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 148, cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 148, cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM 1. CANCER PULMONAR (face obiectul unui contract cost -volum) I. Indicaţii 1. În monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50%, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR şi ALK la pacienţi diagnosticaţi cu carcinom epidermoid, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp). 2. În asociere cu pemetrexed şi chimioterapie pe baza de săruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), non-epidermoid, metastatic, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive. 3. În asociere cu carboplatină şi paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastatic scuamos, la adulţi. 4. În monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulţilor cu carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, care prezintă risc crescut de recurenţă, în urma rezecţiei complete şi administrării chimioterapiei pe bază de săruri de platină. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● În monoterapie, tratament de primă linie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic şi PD-L1 pozitiv, cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50% confirmat, efectuat printr-o testare validată. ● În asociere cu Pemetrexed şi chimioterapie pe baza de săruri de platină (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non- epidermoid metastatic, în absenţa mutaţiilor EGFR sau ALK şi independent de scorul PD-L1. ● Pacienţii aflaţi în prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili, în egală măsură, atât pentru Pembrolizumab în monoterapie, cât şi pentru Pembrolizumab în asociere cu chimioterapia (lipsesc date de comparaţie directă între cele două strategii; datele individuale prezentate nu arată diferenţe semnificative între cele două protocoale, din punct de vedere al eficacităţii). Alegerea tratamentului la aceşti pacienţi trebuie sa fie ghidată de profilul de siguranţă, favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea cu chimioterapia. ● În asociere cu carboplatină şi paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1. ● În monoterapie pentru tratamentul adjuvant al carcinomului pulmonar altul decat cel cu celule mici, confirmat histolopatologic, care prezintă risc crescut de recurenţă, în urma rezecţiei complete (R0), indiferent de statusul expresiei tumorale PD-L1, fără radioterapie neoadjuvantă şi/sau chimioterapie neoadjuvantă anterioară şi fără radioterapie adjuvantă anterioară sau planificată pentru afecţiunea malignă actuală. Pacienţii pot primi sau nu chimioterapie adjuvantă, conform recomandării medicului curant, dar nu mai mult de 4 cicluri. ● Pacienţii sunt stadializaţi conform AJCC ediţia a-8-a, iar pacienţii eligibili pentru pembrolizumab în adjuvanţă sunt următorii: - Stadiul IIA cu risc crescut, definit prin tumori > 4cm: T2b, N0, M0; – Stadiul IIB: T1, N1, M0; sau T2, N1, M0; sau T3, N0, M0; – Stadiul IIIA: T1, N2, M0; sau T2, N2, M0; sau T3, N1, M0; sau T4, N0, M0; sau T4, N1, M0; – Stadiul IIIB: doar T3, N2, M0. Pentru toate indicaţiile: ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Pacienţii la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru aceasta indicaţie, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului. Nota: pentru Pembrolizumab in adjuvanţă - se recomandă înainte de iniţierea tratamentului testarea mutaţiilor activatoare EGFR şi rearanjamentelor ALK. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţii. ● Sarcina. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. ● Mutaţii activatoare EGFR sau rearanjamente ALK - pentru indicaţiile prevăzute la pct.l şi 2. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului IV. ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului IIA-IIIB cu risc crescut de recurenţă (a se vedea mai sus subcategoriile stadiale eligibile pentru pembrolizumab în adjuvanta), în urma rezecţiei complete. ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pentru tratamentul neoadjuvant şi adjuvant al NSCLC rezecabil, pacienţii trebuie trataţi cu pembrolizumab ca neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, pentru o perioadă de 4 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 2 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la progresia bolii care împiedică intervenţia chirurgicală definitivă, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile, urmat de tratament adjuvant cu pembrolizumab în monoterapie pentru o perioadă de 13 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 7 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurenţa bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Pacienţilor care prezintă progresia bolii care împiedică intervenţia chirurgicală definitivă sau apariţia toxicităţii inacceptabile legată de administrarea pembrolizumab ca tratament neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, nu trebuie să li se administreze pembrolizumab în monoterapie ca tratament adjuvant. Protocoalele de chimioterapie asociate (pemetrexed + sare de platina sau paclitaxel/nab-paclitaxel + carboplatin) sunt cele standard (ca doze şi ritm de administrare). La administrarea pembrolizumab ca parte a unei asocieri cu chimioterapie intravenoasă, pembrolizumab trebuie administrat primul. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Pentru tratamentul adjuvant al NSCLC, pembrolizumab trebuie administrat până la recurenţa bolii, apariţia toxicităţii inacceptabile sau pentru o durată de până la un an. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun ● Consideraţii generale La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab au apărut reacţii adverse mediate imun, incluzând cazuri severe şi letale. Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile şi gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere. Reacţiile adverse mediate imun au apărut şi după ultima doză de pembrolizumab. Reacţiile adverse mediate imun. care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan. În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei, dar cu continuarea acesteia timp de cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de KEYTRUDA, dacă reacţia adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3. mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală. ● Pneumonită mediată imun La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de pneumonită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul > 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. ● Colită mediată imun La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de gradul 2 sau gradul 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenţei de gradul 3. Trebuie luat în considerare riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală. ● Hepatită mediată imun La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de hepatită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi la momentul indicat în funcţie de evaluarea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 0,5-1 mg/kg/zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1-2 mg/kg/zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab. ● Nefrită mediată imun La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de nefrită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4. ● Endocrinopatii mediate imun La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv insuficienţă suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung. La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab a fost raportată insuficienţă suprarenală (primară şi secundară). La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de hipofizită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă suprarenală şi hipofizită (inclusiv hipopituitarism) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei suprarenale trebuie administraţi corticosteroizi şi, în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală. În cazul insuficienţei suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienţei suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei simptomatice. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei . Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzător. La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică . Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obţinerea controlului metabolic. La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat tulburări tiroidiene, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism şi tiroidită, care pot surveni în orice moment pe durata tratamentului. Hipotiroidismul este raportat mai frecvent la pacienţii cu HNSCC care au efectuat anterior radioterapie. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi la momentul indicat în funcţie de evaluarea clinică) şi a semnelor şi simptomelor clinice de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea la grad ≤ 1. Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător. Dacă este necesar, la pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4, care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt. ● Alte reacţii adverse mediate imun În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză, encefalită, mielită, vasculită, colangită sclerozantă, gastrită, cistită non-infecţioasă şi hipoparatiroidism. În funcţie de gradul de severitate şi tipul reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 şi trebuie administraţi corticosteroizi. ● Reacţii asociate administrării în perfuzie La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacţii adverse severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate şi anafilaxie. În cazul reacţiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la aceasta regula, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. ● După 1 an în cazul tratamentului adjuvant al NSCLC. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 2. MELANOM MALIGN (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii Pembrolizumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi şi adolescenţi: Indicaţia 1- mono terapie pentru tratamentul adulţilor şi adolescenţilor cu vârsta de 12 ani şi peste, cu melanom avansat ( nerezecabil şi metastatic) Indicaţia 2 - monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulţilor şi adolescenţilor cu vârsta de 12 ani şi peste cu melanom stadiul IIB, IIC sau III, la care s-a efectuat rezecţie completă. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Pentru indicaţia 1: ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 12 ani ● Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic ● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boala ● Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observaţia de mai jos) * În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. ● Este permisă prezenta metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea sa fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreţinere)* (*vezi observaţia de mai jos) ● Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab) Pentru indicaţia 2 - (pacienţi cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă): ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 12 ani ● Melanom malign stadiul IIB, IIC sau III, confirmat histologic, operat cu intenţie de radicalitate (inclusiv îndepărtarea chirurgicală a adenopatiilor regionale, după caz) ● Absenţa semnelor de boală (clinic şi imagistic), după intervenţia chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu pembrolizumab ● Status de performanţă ECOG 0-2 III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Sarcina şi alăptare ● Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1). IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (valabilă pentru ambele indicaţii): ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare clinică şi imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecţiunii şi încadrarea într- una dintre indicaţii) ● Evaluare biologica - care va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente) Doza şi mod de administrare: Doza recomandată pentru pacienţii adulţi este de 200 mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU în doza de 400 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni. Doza recomandată în monoterapie la pacienţii adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste cu melanom, este de 2mg/kg greutate corporala (GC) ( până la maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pentru indicaţia 1, pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici, în primele luni de tratament, urmate de reducerea volumului tumoral - "falsă progresie"). La pacienţii stabili clinic, cu semne de posibilă progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea/infirmarea acesteia (prin repetarea evaluării imagistice, la un interval cât mai scurt - 4-12 săptămâni, în funcţie de posibilităţile tehnice locale şi de evoluţia clinică a pacientului). Pentru indicaţia 2 (tratament adjuvant), pembrolizumab trebuie administrat până la recurenţa bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau pentru o durată de până la un an. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. După iniţierea administrării pembrolizumab, pot fi utilizaţi corticoizi sistemici (sau alte imunosupresoare) pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic, referitor la clearance-ul pembrolizumab, între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic, în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi, respectiv, la cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicaţii): ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului curant (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacţii adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze. ● Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă exista o noua creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la aceasta regula, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă (indicaţia 2) se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau a toxicităţii inacceptabile (motive pentru care tratamentul va fi întrerupt înainte de finalizarea celor 12 luni de tratament). ● Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală pentru adulţi. Medici din specialitatea hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică pentru pacienţii adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste. 3. CARCINOAME UROTELIALE (fac obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii 1. Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulţi cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conţine săruri de platină. 2. Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulţi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie care conţine cisplatină şi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS - Combined Positive Score) ≥ 10. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Pentru indicaţia 1: ● Carcinom urotelial avansat local şi/sau regional, inoperabil sau metastazat, confirmat histologic şi tratat anterior pentru această indicaţie cu un regim pe bază de săruri de platină. ● Sunt eligibili pacienţi care beneficiază/au beneficiat de chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă cu un regim pe bază de săruri de platină şi care prezintă progresia bolii în timpul acestui tratament sau în primele 12 luni de la finalizarea acestuia. Pentru indicaţia 2: ● Carcinom urotelial avansat local şi/sau regional, inoperabil sau metastazat, confirmat histologic şi netratat anterior pentru această indicaţie şi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie pe bază de cisplatin. ● Tumoră urotelială local avansată, nerezecabilă sau metastatică ce exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10. Pentru ambele indicaţii: ● Adulţi cu vârsta ≥18 ani. ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Evaluarea extensiei reale a bolii la nivel local, regional şi la distanţă (imagistică standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boală. ● Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea sa fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere). ● Pacienţii la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab). III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcină. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. ● PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS - Combined Positive Score) <10 pentru indicaţia prevăzută la pct. 2. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Evaluare clinică şi imagistică (evaluare completă pentru certificarea stadiului afecţiunii). ● Evaluarea criteriilor de inegibilitate pentru tratamentul cu cisplatin (indicaţia 2) - evaluare clinică şi paraclinică pentru contraindicaţiile menţionate în RCP-ul produsului cisplatin. ● Expresia PD-L1 cu un CPS ≥ 10 (indicaţia 2). ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de co-morbidităţile existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la 8-16 săptămâni şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv un consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun- a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 4. LIMFOMUL HODGKIN CLASIC (LHC) (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii Tratamentul pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 3 ani şi peste, cu limfom Hodgkin clasic recidivat sau refractar, care au prezentat eşec la transplantul autolog de celule stem (TACS) sau în urma a cel puţin două tratamente anterioare, atunci când TACS nu reprezintă o opţiune de tratament-monoterapie. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere în tratament - vârsta peste 3 ani – pacienţi cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar: ● la care transplantul autolog de celule stem (TACS) a eşuat sau ● care nu sunt eligibili pentru transplant în condiţiile eşecului tratamentului la puţin două linii de tratament anterioare III. Criterii de excludere: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. Tratament: Tratamentul cu pembrolizumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doza recomandată a) Pacienţi adulţi ● 200 mg la interval de 3 săptămâni sau ● 400 mg la interval de 6 săptămâni administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. b) Copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste ● 2 mg/kg greutate corporală (GC) (până la un maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute c) Manipularea medicamentului înainte de administrare, precum şi administrarea se vor face conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). d) NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Durata tratamentului Pacienţilor trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Modificarea dozei () NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei. () poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuală; recomandări în Tabelul 1: Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu pembrolizumab
┌──────────────┬─────────────────┬───────────────┐
│Reacţii │ │Modificarea │
│adverse │Severitate │tratamentului │
│mediate imun │ │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │ │administrarea │
│ │ │dozei până când│
│ │Gradul 2 │reacţiile │
│ │ │adverse se │
│Pneumonită │ │ameliorează la │
│ │ │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradele 3 sau 4 │Se întrerupe │
│ │sau recurenţă de │definitiv │
│ │gradul 2 │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │ │administrarea │
│ │ │dozei până când│
│ │Gradele 2 sau 3 │reacţiile │
│ │ │adverse se │
│Colită │ │ameliorează la │
│ │ │gradele 0-1 * │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 4 sau │Se întrerupe │
│ │recurenţă de │definitiv │
│ │gradul 3 │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 2 cu │Se amână │
│ │valori creatinina│administrarea │
│ │> 1,5 până la ≤ 3│dozei până când│
│ │ori limita │reacţiile │
│ │superioară a │adverse se │
│Nefrită │valorilor normale│ameliorează la │
│ │(LSVN) │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul ≥ 3 cu │Se întrerupe │
│ │valori creatinina│definitiv │
│ │> 3 ori LSVN │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │Insuficienţă │tratamentul │
│ │suprarenală grad │până când este │
│ │2 │controlat prin │
│ │Hipofizită │substituţie │
│ │ │hormonală │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │ │administrarea │
│ │ │dozei până când│
│ │ │reacţiile │
│ │ │adverse se │
│ │ │ameliorează la │
│ │ │gradele 0-1* │
│ │ │Pentru │
│ │ │pacienţii cu │
│ │ │endocrinopatie │
│ │Insuficienţă │de gradul 3 sau│
│ │suprarenală grad │gradul 4 care │
│ │3 sau 4 │s-a ameliorat │
│ │Hipofizită │până la gradul │
│ │simptomatică │2 sau mai puţin│
│ │Diabet zaharat de│şi care este │
│ │tip 1 asociat cu │controlată cu │
│ │hiperglicemie de │tratament de │
│ │gradul ≥ 3 │substituţie │
│ │(glucoză > 250 mg│hormonală, dacă│
│Endocrinopatii│/dl │este indicat, │
│ │sau > 13,9 mmol/ │continuarea │
│ │l) sau │administrării │
│ │asociată cu │pembrolizumab │
│ │cetoacidoză │poate fi luată │
│ │Hipertiroidism de│în considerare,│
│ │grad ≥ 3 │după │
│ │ │întreruperea │
│ │ │treptată a │
│ │ │corticoterapiei│
│ │ │în cazul în │
│ │ │care este │
│ │ │necesar. În caz│
│ │ │contrar, │
│ │ │taratamentul │
│ │ │trebuie │
│ │ │întrerupt │
│ │ │definitiv. │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Hipotiroidismul│
│ │ │poate fi │
│ │ │gestionat prin │
│ │ │tratament de │
│ │Hipotiroidism │substituţie │
│ │ │hormonală, fără│
│ │ │a fi necesară │
│ │ │întreruperea │
│ │ │tratamentului. │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 2 cu │ │
│ │valori ale │ │
│ │aspartat │Se amână │
│ │aminotransferazei│administrarea │
│ │(AST) sau alanin │dozei până când│
│ │aminotransferazei│reacţiile │
│ │(ALT) > 3 până la│adverse se │
│ │de 5 ori LSVN sau│ameliorează la │
│ │ale bilirubinei │gradele 0-1* │
│ │totale > 1,5 până│ │
│ │la de 3 ori LSVN │ │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul ≥ 3 cu │ │
│ │valori ale AST │ │
│ │sau ALT > 5 ori │Se întrerupe │
│Hepatită │LSVN sau ale │definitiv │
│ │bilirubinei │tratamentul │
│ │totale > 3 ori │ │
│ │LSVN │ │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │În cazul │ │
│ │metastazelor │ │
│ │hepatice cu │ │
│ │creşteri de │ │
│ │gradul 2 ale │Se întrerupe │
│ │valorilor │definitiv │
│ │iniţiale ale AST │tratamentul │
│ │sau ALT, hepatită│ │
│ │cu creşteri ale │ │
│ │AST sau ALT ≥ 50%│ │
│ │şi durata ≥> 1 │ │
│ │săptămână │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 3, sau │Se amână │
│ │sindrom │administrarea │
│ │Stevens-Johnson │dozei până când│
│ │(SSJ) sau │reacţiile │
│Reacţii │necroliză │adverse se │
│cutanate │epidermică toxică│ameliorează la │
│ │(NET) suspectate │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 4, sau SSJ│Se întrerupe │
│ │sau NET │definitiv │
│ │confirmate │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │În funcţie de │ │
│ │severitatea şi │Se amână │
│ │tipul reacţiei │administrarea │
│ │(gradul 2 sau │dozei până când│
│ │gradul 3) │reacţiile │
│ │Miocardită │adverse se │
│Alte reacţii │gradele 3 sau 4 │ameliorează la │
│adverse │Encefalită │gradele 0-1* │
│mediate imun │gradele 3 sau 4 │Se întrerupe │
│ │Sindrom │definitiv │
│ │Guillain-Barre │tratamentul │
│ │gradele 3 sau 4 │Se întrerupe │
│ │Gradul 4 sau │definitiv │
│ │recurenţă de │tratamentul │
│ │gradul 3 │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│Reacţii │ │ │
│adverse │ │Se întrerupe │
│asociate │Gradele 3 sau 4 │definitiv │
│administrării │ │tratamentul │
│în perfuzie │ │ │
└──────────────┴─────────────────┴───────────────┘
Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente Adverse Versiunea 4.0, formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTCAE v.4). ● Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de 12 săptămâni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv. Siguranţa reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienţii care au prezentat miocardită mediată imun în antecedente nu este cunoscută. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel în tabelul 1, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de gradul 3. La pacienţii cu LHc, în cazul toxicităţii hematologice de gradul 4, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până când reacţiile adverse se ameliorează la gradele 0-1. V. Monitorizarea tratamentului ● Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului: () Examen clinic () Hemoleucograma () Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni () Examene imagistice ● În timpul şi după terminarea tratamentului: () Tratamentul cu pembrolizumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu deoarece o reacţie adversă la tratament poate apărea în orice moment atât în timpul cât şi după ultima doză de pembrolizumab. () Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. VI. Reacţii adverse Reacţii adverse mediate imun - majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab sunt reversibile şi gestionabile prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere – pot apărea simultan reacţii adverse mediate imun ce afectează mai mult de un aparat sau sistem – în cazul suspicionării unor reacţii adverse mediate imun, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. – în funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. – după ameliorarea până la gradul < 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei în decurs de 1 lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse. – la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. – administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. – administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală. ● Pneumonită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. ● Colită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de gradul 2 sau gradul 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenţei de gradul 3. Trebuie luat în considerare riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală. ● Hepatită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice şi a simptomelor de hepatită (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia clinică) Trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi: doză iniţială de 0,5-1 mg/kg/zi ( pentru evenimente de gradul 2) şi 1-2 mg/kg şi zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitive administrarea pembrolizumab. ● Nefrită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4. ● Endocrinopatii mediate imun La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv insuficienţă suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung. – insuficienţă suprarenală (primară şi secundară); hipofizită Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă suprarenală şi hipofizită (inclusiv hipopituitarism) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei suprarenale trebuie administraţi corticosteroizi şi, în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală. În cazul insuficienţei suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienţei suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzător. – diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulina. Trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obţinerea controlului metabolic. – tulburări tiroidiene: hipotiroidism, hipertiroidism şi tiroidită Pot surveni în orice moment pe durata tratamentului. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene şi a semnelor şi simptomelor clinice de tulburări tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia clinică). Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea la grad ≤ 1. Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător. Dacă este necesar, la pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt. Reacţii adverse cutanate mediate imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea reacţiilor cutanate severe şi trebuie excluse alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul reacţiilor cutanate de gradul 3 până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau întreruptă definitiv în cazul reacţiilor cutanate de gradul 4 şi trebuie administraţi corticosteroizi. În cazul suspiciunii de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET), administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. În cazul în care se confirmă apariţia SSJ sau NET, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv. Se recomandă precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea pembrolizumab la un pacient care a prezentat anterior o reacţie adversă cutanată severă sau ameninţătoare de viaţă cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. Alte reacţii adverse mediate imun: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain- Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză şi encefalită. În funcţie de gradul de severitate şi tipul reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 şi trebuie administraţi corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacţia adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la < 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun. În cazul miocarditei, encefalitei sau Sindromului Guillain-Barre de gradele 3 sau 4, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv. Reacţii adverse legate de transplant Complicaţii ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSH alogen) a. TCSH alogen după tratamentul cu pembrolizumab Cazuri de boală grefă contra gazdă (BGcG) şi boală veno-ocluzivă (BVO) hepatică au fost observate la pacienţii cu LHc la care s-a efectuat TCSH alogen, după expunerea anterioară la pembrolizumab. Până când devin disponibile date suplimentare, o analiză atentă a beneficiilor potenţiale ale TCSH şi a riscului posibil crescut de complicaţii asociate transplantului trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte. b. TCSH alogen înaintea tratamentului cu pembrolizumab La pacienţii cu TCSH alogen în antecedente, a fost raportată apariţia BGcG acută, inclusiv a cazurilor letale de BGcG, după tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii care au prezentat BGcG după procedura de transplant pot prezenta un risc crescut de apariţie a BGcG după tratamentul cu pembrolizumab. La pacienţii cu TCSH alogen în antecedente, trebuie luat în considerare beneficiul tratamentului cu pembrolizumab comparativ cu riscul posibil de apariţie a BGcG. – Pentru subiecţii cu LHc recidivat sau refractar, datele clinice privind utilizarea pembrolizumab la pacienţii care nu sunt eligibili pentru TACS din alte motive decât eşecul la chimioterapia de salvare sunt limitate. După o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi în condiţiile unei conduite medicale adecvate. Reacţii legate de administrarea perfuziei. La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacţii adverse severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate şi anafilaxie. În cazul reacţiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie. VII. Atenţionări şi precauţii ● Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizaţi ca premedicaţie, atunci când pembrolizumab este utilizat în asociere cu chimioterapia, ca profilaxie antiemetică şi/sau pentru a atenua reacţiile adverse legate de administrarea chimioterapiei. ● Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pembrolizumab şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab. ● Sarcina. Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide; fiind o IgG4, pembrolizumab are potenţialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pembrolizumab. ● Alăptarea. Nu se cunoaşte dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul că anticorpii pot fi secretaţi în laptele uman, riscul pentru nou-născuţi/sugari nu poate fi exclus. Decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. ● Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pembrolizumab are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. La unii pacienţi, s-a raportat apariţia ameţelii şi fatigabilităţii după administrarea Pembrolizumab. VIII. Prescriptori Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală. 5. CARCINOM CU CELULE SCUAMOASE AL CAPULUI ŞI GÂTULUI (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţie Pembrolizumab este indicat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia pe bază de săruri de platină şi 5-fluorouracil (5-FU) pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule scuamoase al capului şi gâtului, metastatic sau recurent nerezecabil, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, Combinedpositive score) ≥ 1. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, etc) se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Diagnostic histopatologic de carcinom scuamos, cu localizare în sfera ORL (cap şi gât), recurent/metastazat, netratat anterior pentru aceasta indicaţie (linia 1 pentru boala metastazată sau pentru boala recurenta după terapie multi-modala iniţială - chimio-radioterapie cu sau fără tratament chirurgical). ● Expresie tumorala PD-L1 cu un CPS ≥ 1. ● Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab) III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi ● Sarcina şi alăptare ● În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor metastatic sau recurent nerezecabil - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de iniţierea imunoterapiei. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei (sunt permise excepţii justificate). ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Protocoalele de chimioterapie asociate - chimioterapia pe bază de săruri de platină şi 5-fluorouracil (5-FU) sunt cele standard (ca doze şi ritm de administrare). Pembrolizumab va fi administrat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1 - 3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la intervale considerate optime de către medicul curant (recomandat la 8-12 luni), care va aprecia necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc. ● Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament. ● Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacţii adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă exista o noua creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la aceasta regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 6. CANCER COLORECTAL (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru pacienţii adulţi cu cancer colorectal metastatic care prezintă instabilitate microsatelită de grad înalt (MSI-H, microsatellite instability-high) sau cu deficienţă de reparare a nepotrivirii ADN-ului (dMMR, mismatch repair deficient) - ca tratament de primă linie. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 98 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Pacienţi cu cancer colorectal, confirmat histopatologic, în stadiul metastatic (stabilit imagistic şi clinic), care prezintă instabilitate microsatelită de grad înalt (MSI-H, microsatellite instability- high), sau cu deficienţă de reparare a nepotrivirii ADN-ului (dMMR, mismatch repair deficient). ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere). ● Pacienţii la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru aceasta indicaţie, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcină. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab, trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. ● Absenţa MSI-h sau dMMR. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluarea clinică şi imagistică pentru determinarea stadiului metastatic al cancerului colorectal. ● Determinarea instabilităţii microsatelitare înalte/a deficienţei de reparare a nepotrivirii ADN-ului. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4 Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 7. CANCER DE COL UTERIN (CERVICAL) (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii În asociere cu chimioterapie, cu sau fără bevacizumab, pentru tratamentul cancerului cervical persistent, recurent sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PDL1 cu un CPS ≥ 1. Pembrolizumab reprezintă o terapie de linia 1, în asociere cu cisplatin/carboplatin şi paclitaxel, cu sau fără bevacizumab, pentru tratamentul acestei populaţii de pacienţi. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 127 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Cancer de col uterin persistent, recurent sau metastatic, cu histologie de carcinom cu celule scuamoase, adenocarcinom sau carcinom adenoscuamos, cu tumori care exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 1, efectuat printr-o testare validată. ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Paciente care nu au fost tratate cu chimioterapie, cu excepţia cazului în care chimioterapia a fost utilizată concomitent ca agent radio-sensibilizant. ● Paciente la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru această indicaţie, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boala progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab) pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Testarea PD-L1 cu un CPS < 1. ● Sarcina. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică. ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Testarea PD-L1 cu un CPS ≥ 1. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 8. CANCER MAMAR TRIPLU NEGATIV (TNBC, triple-negative breast cancer) (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii 1. În asociere cu chimioterapie ca tratament neoadjuvant, iar apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant după o intervenţie chirurgicală, pentru tratamentul adulţilor cu cancer mamar triplu negativ local avansat sau în stadiu incipient, cu risc crescut de recurenţă. 2. În asociere cu chimioterapie (taxani - paclitaxel sau nab-paclitaxel) pentru tratamentul cancerului mamar triplu negativ local recurent nerezecabil sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10 şi cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Ca tratament neoadjuvant/adjuvant: pacienţi adulţi cu cancer mamar triplu negativ local avansat, inflamator sau în stadiul incipient, cu risc crescut de recurenţă definit prin - dimensiunea tumorii > 1 cm, dar ≤ 2 cm în diametru cu afectare ganglionară sau dimensiunea tumorii > 2 cm în diametru, indiferent de afectarea ganglionară şi independent de expresia tumorală PD-L1. ● Ca tratament în asociere cu chimioterapie - pacienţi cu cancer mamar triplu negativ local recurent nerezecabil sau metastatic, ce exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10 şi cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică (prima linie). ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Status triplu negativ - receptori hormonali negativi şi HER2 negativ - IHC 0, IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-. ● Pacienţii la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru indicaţiile de la pct. 1 sau 2, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boala progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcina. ● PD-L1 cu un CPS < 10 pentru indicaţia 2. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică. ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Testarea PD-L1 pentru indicaţia 2. ● Testarea HR şi HER2 pentru ambele indicaţii. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile pentru tratamentul de primă linie în asociere cu chimioterapia. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (intre 1-3 luni), pentru confirmarea / infirmarea progresiei bolii. Pentru tratamentul neoadjuvant şi adjuvant al TNBC, pacienţii trebuie trataţi cu pembrolizumab neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, pentru o perioadă de 8 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 4 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni, sau până la progresia bolii care împiedică intervenţia chirurgicală definitivă, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile, urmat de tratament adjuvant cu pembrolizumab în monoterapie pentru o perioadă de 9 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 5 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurenţa bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Pacienţilor care prezintă progresia bolii, care împiedică intervenţia chirurgicală definitivă sau care prezintă toxicităţi inacceptabile legate de administrarea pembrolizumab ca tratament neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, NU trebuie să li se administreze pembrolizumab în monoterapie ca tratament adjuvant. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la 8-16 săptămâni şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv un consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 9. CARCINOM RENAT (RCC, renal cell carcinoma) (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulţilor cu carcinom renal cu risc de recurenţă crescut după nefrectomie, sau în urma nefrectomiei şi rezecţiei leziunilor metastatice. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste. ● carcinom renal, confirmat histologic cu componentă de celule clare, cu sau fără caracteristici sarcomatoide, cu risc de recurenţă crescut după nefrectomie, sau în urma nefrectomiei şi rezecţiei leziunilor metastatice. ● Riscul de recurenţă crescut este definit ca risc intermediar-ridicat sau ridicat, sau ca stadiul M1 fără semne de boală (FSB): - Categoria de risc intermediar-ridicat a inclus: pT2 cu gradul 4 sau caracteristici sarcomatoide; pT3, orice grad, fără afectare ganglionară (N0) sau metastaze la distanţă (M0); – Categoria de risc ridicat a inclus: pT4, orice grad, N0 şi M0; orice pT, orice grad, cu afectare ganglionară şi M0. – Categoria M1 FSB a inclus pacienţi cu boală metastatică la care s-a efectuat rezecţia completă a leziunilor primare şi metastatice. ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Pacienţi la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru această indicaţie, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab) pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcină. ● Pacienţii care nu se încadrează în categoriile de recurenţă crescut după nefrectomie, sau la care nu s-a efectuat rezecţia completă a leziunilor primare şi metastatice. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. În cazul următoarelor situaţii:, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluarea clinică şi imagistică pentru determinarea riscului de recurenţă a bolii. ● Confirmarea postoperatorie şi histologică pentru determinarea riscului de recurenţă a bolii. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pentru tratamentul adjuvant al RCC, pembrolizumab trebuie administrat până la recurenţa bolii, apariţia toxicităţii inacceptabile sau pentru o durată de până la un (1) an. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 10. CARCINOM ESOFAGIAN (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii 1. Pembrolizumab este indicat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină şi fluoropirimidină pentru tratamentul de primă linie al carcinomului esofagian local avansat nerezecabil sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS (Combined Positive Score) ≥ 10. 2. Pembrolizumab este indicat în asociere cu chimioterapie care conţine fluoropirimidină şi săruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului joncţiunii gastro-esofagiene HER2- negativ, local avansat nerezecabil sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 95 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Adulţi cu vârsta de 18 ani sau peste. ● Pentru indicaţia 1 -carcinom esofagian (scuamos şi adenocarcinom) local avansat nerezecabil sau metastatic (stabilit imagistic şi clinic), cu expresie PD-L1 cu un CPS ≥ 10. ● Pentru indicaţia 2 -adenocarcinom a joncţiunii gastro-esofagiene, HER2-negativ, local avansat nerezecabil sau metastatic (stabilit imagistic şi clinic), cu expresie PD-L1 cu un CPS ≥ 10. ● Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere). ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. ● Pacienţi la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru oricare din aceste indicaţii, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului. III. Criterii de excludere ● Pentru indicaţia 1 - expresie PD-L1 cu un CPS < 10. ● Pentru indicaţia 2 - expresie PD-L1 cu un CPS < 10 sau HER2-pozitiv. ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Sarcină. ● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale, iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluarea clinică şi imagistică pentru determinarea stadiului avansat-metastatic al cancerului esofagian sau de joncţiune gastro-esofagienă. ● Confirmarea histologică a diagnosticului. ● Determinarea expresiei PD-L1 pentru ambele indicaţii ● Determinarea expresiei HER2 pentru indicaţia 2. ● Evaluarea biologică: va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente). Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Pentru pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant. VI. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3), cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală." 6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM 1. CARCINOMUL CU CELULE RENALE (CCR) I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum): CABOZANTINIB este indicat în tratamentul carcinom cu celule renale în stadiu avansat: 1. Ca tratament de primă linie la pacienţii adulţi netrataţi anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil (conform IMDC). 2. La pacienţi adulţi care au urmat anterior o terapie ţintită asupra factorului de creştere al endoteliului vascular (FCEV). Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe aceste indicaţii şi linii de tratament, se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT Pentru indicaţia nr. 1: ● vârsta ≥ 18 ani ● pacienţi cu diagnostic citologic sau histologic de carcinom cu celule renale ● pacienţii cu carcinom cu celule renale netrataţi anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil conform IMDC ● status de performanţă ECOG - 0, 1 sau 2 ● funcţie hematologică, renală şi hepatică adecvate (în opinia medicului curant). Pentru indicaţia nr. 2: ● vârsta ≥ 18 ani ● pacienţi cu diagnostic citologic sau histologic de carcinom cu celule renale () Tratament anterior specific (inclusiv ICI - inhibitorii punctelor de control immune - "imunoterapie"), din care cel puţin o linie reprezentată de TKI anti VEGF () Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal () Efecte adverse intolerabile la terapia anterioară (tratament anterior întrerupt definitiv datorită toxicităţii) ● status de performanţă ECOG - 0, 1 sau 2 ● funcţie hematologică, renală şi hepatică adecvate (în opinia medicului curant). CRITERII DE EXCLUDERE Pentru indicaţia nr. 1: ● pacienţii cu status de performanţă > 2 ● pacienţii cu carcinom cu celule renale cu risc favorabil conform criteriilor IMDC ● pacienţi cu funcţie biologică alterată (în opinia medicului curant) ● pacienţi cu afecţiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbţia medicamentului pe cale orală ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Pentru indicaţia nr. 2: ● pacienţii cu status de performanţă > 2 ● tratament anterior cu Everolimus, alt inhibitor al căilor TORC/PI3k/ART sau pacienţi care au beneficiat anterior de tratament cu cabozantinib şi au prezentat progresie sau toxicitate ● pacienţi cu funcţie biologică alterată (în opinia medicului curant) ● pacienţi cu afecţiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbţia medicamentului pe cale orală. ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi III. Doza şi mod de administrare Pentru carcinomul cu celule renale doza recomandată de CABOZANTINIB este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. CABOZANTINIB este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie să fie zdrobite. Pacienţii trebuie instruiţi să nu consume alimente cu cel puţin 2 ore înainte de şi timp de o oră după administrarea CABOZANTINIB. Abordarea reacţiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei de CABOZANTINIB. Atunci când este necesară reducerea dozei, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză. Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib în caz de apariţie a reacţiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului). IV. Monitorizarea tratamentului: ÎNAINTE DE INIŢIEREA TRATAMENTULUI: ● Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT) ● Alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfataza alcalină) ● Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei ● Evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie) ● Evaluare imagistică (ex. CT torace, abdomen şi pelvis; +/- scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni). Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul. V. Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la: - Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică/deteriorare clinică) – Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Decizia medicului – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Deoarece majoritatea evenimentelor se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenţie pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei. În general, evenimentele care au un debut precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP), proteinuria şi evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamaţii ale mucoaselor, constipaţie, diaree, vărsături). Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele vârstnice (cu vârsta ≥ 65 ani). Pacienţi cu insuficienţă renală Cabozantinibul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) sunt disponibile doar date limitate, nu se pot face recomandări cu privire la doze pentru aceşti pacienţi. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la aceşti pacienţi. Pacienţi cu insuficienţă cardiacă Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele. Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţie Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu cabozantinib. De asemenea, partenerele pacienţilor de sex masculin trataţi cu cabozantinib trebuie să evite să rămână gravide. Pacienţii de sex masculin şi feminin, precum şi partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 4 luni după încheierea terapiei. Sarcina Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidenţiat efecte embrio-fetale şi teratogene. Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Cabozantinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cabozantinib. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă cabozantinibul şi/sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potenţiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu cabozantinib şi timp de cel puţin 4 luni după încheierea terapiei. Fertilitate Nu există date privind fertilitatea la om. VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. 2. CARCINOMUL HEPATOCELULAR (CMC) I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum): Cabozantinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (CHC) la adulţii care au fost trataţi anterior cu sorafenib. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT - Vârsta ≥ 18 ani – Carcinom hepatocelular în stadiu avansat sau nerezecabil – Tratament anterior cu Sorafenib – Progresie după cel puţin un tratament sistemic anterior pentru CHC – Funcţie hepatică conservată (în opinia medicului curant) – Parametri hematologici, hepatici, renali şi de coagulare adecvaţi (în opinia medicului curant) – Scor Child-Pugh A – Status de performanţă ECOG - 0, 1 CRITERII DE EXCLUDERE - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) – Terapie anterioară cu Cabozantinib III. Tratament şi mod de administrare Doze Doza recomandată de Cabozantinib este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. Pacienţii trebuie instruiţi să nu consume alimente cu cel puţin 2 ore înainte de şi timp de o oră după administrarea Cabozantinib. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză. Ajustări ale dozelor Abordarea reacţiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei de Cabozantinib. Atunci când este necesară reducerea dozei în monoterapie, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib în caz de apariţie a reacţiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului). Insuficienta hepatică Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la aceşti pacienţi. Insuficienţă renală Cabozantinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cabozantinib nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi. Vârstnici Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinib la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani). IV. Monitorizarea tratamentului ÎNAINTE DE INIŢIEREA TRATAMENTULUI: - Hemoleucograma cu formula leucocitară – Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serică, INR, TGO, TGP, bilirubina totală) Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul. V. Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atât timp cât va tolera tratamentul, până la: - Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică sau clinică) – Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Decizia medicului – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - a se vedea cap VI de la pct. 1 VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." 7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 181, cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 181, cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM I. Indicaţii Ribociclib este indicat: 1. În tratamentul femeilor aflate în post-menopauză cu cancer mamar avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici şi/sau progesteronici) şi expresie negativă pentru receptorii 2 al factorului de creştere epidermică (HER2), ca terapie hormonală iniţială cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu Ribociclibum în asociere cu Letrozol, în absenţa crizei viscerale*) simptomatice cu implicaţii majore asupra prognosticului vital pe termen scurt. *) În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel: – paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară şi implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Această (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinaţiei hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonaţi pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice. 2. În tratamentul femeilor cu cancer mamar, în stadiul avansat local sau metastatic, cu receptor hormonal (HR) pozitiv şi fără receptor 2 al factorului uman de creştere epidermică (HER2), în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant, ca tratament hormonal iniţial sau la femei cărora li s-a administrat terapie hormonala anterioară. II. Criterii de includere: - Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici şi sau progesteronici) prezenţi (expresie pozitivă) şi expresie negativă pentru receptorul HER2-neu. – Vârsta peste 18 ani. – Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2. – Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă. – EKG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului - tratamentul cu Ribociclib trebuie iniţiat numai la pacientele cu valori QTcF mai mici de 450 msec. III. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablaţie ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH. – Interval QTcF pe EKG peste 450ms. IV. Tratament: Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conţinând sunătoare. Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă. Medicaţia concomitentă (hormonoterapia) va fi utilizată în dozele cunoscute şi recomandate în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru fiecare dintre medicamentele respective: inhibitori de aromataza (letrozol, anastrozol, exemestan) sau fulvestrant. Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib în asociere cu un inhibitor de aromataza sau fulvestrant trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH. Modificările dozei de RIBOCICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP). V. Monitorizarea tratamentului: - Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib şi la începutul fiecărui ciclu, precum şi în ziua 14 din primele 2 cicluri. – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate. – Examenul EKG trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu Ribociclib. După iniţierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu, apoi, conform indicaţiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG. – Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienţii care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4. – Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie deoarece Ribociclib are proprietăţi mielosupresive. VI. Întreruperea tratamentului: - Progresia bolii (obiectivat imagistic şi/sau clinic). – Toxicităţi inacceptabile. – Dacă, datorită reacţiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 200 mg/zi. VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." 8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 271, cod (B02BX06): DCI EMICIZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 271, cod (B02BX06): DCI EMICIZUMAB Date despre hemofilia A congenitală: Hemofilia A este o afecţiune hemoragică congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorului de coagulare VIII şi care se caracterizează prin sângerări spontane sau traumatice. Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale incidenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Prevalenţa bolii este de aproximativ 25 de cazuri la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80-85% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A iar proporţia formelor severe (nivelul FVIII < 1%) este de 50-70%. Complicaţii ale hemofiliei: Expunerea la concentratele de factor VIII poate fi asociată cu dezvoltarea de aloanticorpi neutralizanţi anti factor-VIII (inhibitori), care reduc efectul hemostatic al concentratelor de FVIII, astfel încât tratamentul devine ineficient. Frecvenţa inhibitorilor este de aproximativ 15-30% la pacienţii cu hemofilie A. Apariţia anticorpilor anti factor-VIII este una dintre cele mai serioase complicaţii ale terapiei de substituţie la pacienţii cu hemofilie congenitală. Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienţii cu forme severe de boală comparativ cu cei care au forme uşoare sau moderate de hemofilie A. Controlul sângerărilor este o mare provocare la pacienţii cu hemofilia A şi inhibitori în comparaţie cu cei fără inhibitori. Inhibitorii de factor VIII au un risc crescut de complicaţii musculoscheletale, durere, limitări din punct de vedere fizic care pot impacta major calitatea vieţii. DCI EMICIZUMAB este un anticorp monoclonal umanizat modificat de tip imunoglobulină G4 (IgG4), cu structură de anticorp bispecific, indicat ca tratament profilactic de rutină pentru prevenirea sângerărilor sau pentru reducerea frecvenţei episoadelor de sângerare la pacienţii cu hemofilie A, care prezintă inhibitori de factor VIII Emicizumab se leagă simultan de factorul IX activat şi de factorul X, reconstituind astfel funcţia factorului VIII activat deficitar, care este necesar pentru o hemostază eficientă. Emicizumab nu prezintă nicio conexiune structurală sau omologie secvenţială cu factorul VIII şi, prin urmare, nu induce sau stimulează dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII. I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum) 1. Emicizumab este indicat ca tratament profilactic de rutină pentru episoadele de sângerare la pacienţii cu hemofilie A (deficienţă congenitală de factor VIII), care prezintă inhibitori de factor VIII. 2. Emicizumab este indicat ca tratament profilactic de rutină pentru episoadele de sângerare la pacienţii cu hemofilie A severă (deficienţă congenitală de factor VIII, FVIII < 1%) care nu prezintă inhibitor de factor VIII. 3. Emicizumab este indicat ca tratamentul profilactic de rutina pentru episoadele de sângerare la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII), care nu prezintă inhibitori de factor VIII, având forme moderate ale bolii (FVIII > 1% şi < 5%), cu fenotipul sângerării sever. II. Criterii de includere 1. Hemofilia A cu inhibitori de FVIII: pacienţi din toate grupele de vârstă (copii, adolescenţi şi adulţi), cu hemofilie A congenitală: ● care prezintă inhibitori de FVIII, nou diagnosticaţi sau ● care prezintă inhibitori de FVIII, cărora li s-a administrat anterior tratament episodic ("la nevoie") sau profilactic cu agenţi de bypass (CCPa şi rFVIIa). 2. Hemofilia A fără inhibitori de FVIII: pacienţi din toate grupele de vârstă (copii, adolescenţi şi adulţi), cu hemofilie A congenitală: - care nu prezintă inhibitori de FVIII, având forme severe (FVIII < 1%) sau forme moderate ale bolii (FVIII > 1% şi < 5%) cu fenotipul sângerării sever, nou diagnosticaţi sau – care nu prezintă inhibitori de FVIII, având forme severe (FVIII < 1%) sau forme moderate ale bolii (FVIII > 1% şi < 5%) cu fenotipul sângerării sever, cărora li s-a administrat anterior tratament episodic ("la nevoie") sau profilactic cu concentrate de factor VIII. III. Criterii de excludere Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi: L-arginină, Lhistidină, L-acid aspartic, poloxamer 188, apă pentru preparate injectabile. IV. Tratament Recomandări pentru iniţierea tratamentului cu emicizumab: Tratamentul (inclusiv profilaxia de rutină) cu substanţe hemostatice de bypassing (de exemplu CCPa şi rFVIIa) trebuie întrerupt în ziua precedentă iniţierii terapiei cu emicizumab. Profilaxia cu factor VIII poate fi continuată în primele 7 zile ale tratamentului cu emicizumab. Emicizumab este destinat exclusiv utilizării subcutanate şi trebuie administrat cu respectarea tehnicilor adecvate de asepsie. Doze: Doză de încărcare: 3 mg/kg o dată pe săptămână în primele 4 săptămâni. Schema terapeutică a dozei de încărcare este aceeaşi, indiferent de schema terapeutică a dozei de întreţinere. Doza de întreţinere: 1,5 mg/kg o dată pe săptămână, sau 3 mg/kg la fiecare două săptămâni, sau 6 mg/kg la fiecare patru săptămâni. Schema terapeutică a dozei de întreţinere trebuie aleasă pe baza preferinţelor medicului şi a pacientului/aparţinătorului acestuia pentru a îmbunătăţi aderenţa la tratament. Calcularea dozelor: Doza (exprimată în mg) şi volumul (exprimat în ml) necesare pentru fiecare pacient trebuie calculate după cum urmează: ● Doza de încărcare (3 mg/kg) o dată pe săptămână pentru primele 4 săptămâni: - Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (3 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată ● Urmată de o doză de întreţinere fie de 1,5 mg/kg o dată pe săptămână, fie de 3 mg/kg la fiecare două săptămâni sau de 6 mg/kg la fiecare patru săptămâni, începând cu săptămâna 5: - Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (1,5 mg/kg, 3 mg/kg sau 6 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată ● Volumul total de emicizumab care trebuie administrat subcutanat trebuie calculat după cum urmează: - Cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată ÷ concentraţia flaconului (mg/ml) = volumul total de emicizumab (ml) care trebuie administrat. Nu trebuie combinate în aceeaşi seringă diferite concentraţii de emicizumab (30 mg/ml şi 150 mg/ml) atunci când se constituie volumul total care trebuie administrat. Nu trebuie administrat un volum mai mare de 2 ml per injecţie. Durata tratamentului: Emicizumab este destinat tratamentului profilactic pe termen lung. Ajustări ale dozei pe durata tratamentului: Nu există recomandări privind ajustările dozei de emicizumab. Omiterea sau întârzierea administrării dozelor: Dacă pacientul omite să administreze una dintre injecţiile subcutanate de emicizumab programate, acesta trebuie instruit să administreze doza omisă cât mai curând posibil, până la o zi înainte de ziua programată pentru administrarea dozei următoare. Pacientul va administra doza următoare conform programului obişnuit de administrare. Pacientul nu trebuie să administreze două doze în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă. V. Monitorizarea (clinică şi de laborator) tratamentului cu emicizumab Pe baza studiilor preclinice, s-a precizat posibilitatea apariţiei fenomenului de hipercoagulare în cazul administrării de rFVIIa sau FVIII în asociere cu emicizumab. Emicizumab creşte potenţialul de coagulare, prin urmare doza de FVIIa sau FVIII necesară pentru a atinge hemostaza poate fi mai mică în cazul în care se administrează tratament profilactic cu emicizumab. Experienţa în cazul administrării concomitente de medicamente antifibrinolitice şi CCPa sau rFVIIa la pacienţii cărora li se administrează tratament profilactic cu emicizumab este limitată. Cu toate acestea, trebuie să se ia în considerare posibilitatea apariţiei de evenimente trombotice în cazul în care medicamentele antifibrinolitice sunt utilizate în asociere cu CCPa sau rFVIIa la pacienţii trataţi cu emicizumab. Testele de laborator care sunt sau nu sunt influenţate de prezenţa emicizumab, sunt menţionate în tabelul de mai jos. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit, aceste efecte asupra testelor de coagulare pot persista timp de până la 6 luni după administrarea ultimei doze. Rezultate ale testelor de coagulare influenţate şi neinfluenţate de emicizumab
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Rezultate │Rezultate │
│influenţate de │neinfluenţate de │
│emicizumab │emicizumab │
├─────────────────┼────────────────────┤
│ │- Teste Bethesda │
│- Timp de │(susbstrat │
│tromboplastină │cromogenic de │
│parţial activat │origine bovină) de │
│(aPTT) │determinare a │
│- Teste Bethesda │titrurilor de │
│(pe bază de │inhibitor pentru │
│coagulare) de │FVIII │
│determinare a │- Timpul de trombină│
│titrurilor de │(TT) │
│inhibitor pentru │- Teste de │
│FVIII │determinare într-o │
│- Teste de │etapă a unui singur │
│determinare │factor, pe baza PT │
│într-o etapă a │- Testele │
│unui singur │cromogenice cu │
│factor, pe baza │reactivi bovini │
│aPTT │pentru FVIII │
│- Test pe baza │- Determinări │
│aPTT de │imunologice (de │
│determinare a │exemplu, ELISA, │
│rezistenţei la │metode │
│proteina C │turbidimetrice) │
│activată (APC-R) │- Teste genetice │
│- Timp de │pentru factori de │
│coagulare activat│coagulare (de │
│(ACT) │exemplu, Factorul V │
│ │Leiden, Protrombină │
│ │20210) │
└─────────────────┴────────────────────┘
VI. Recomandări pentru gestionarea sângerărilor acute (spontane) 1. Pacienţi cu hemofilie A şi inhibitori de factor VIII În ciuda eficacităţii ridicate în prevenirea evenimentelor de sângerare, mai pot apărea evenimente de sângerare spontană la pacienţii cu profilaxie cu emicizumab, ceea ce pentru această categorie de pacienţi va însemna probabil, necesitatea utilizării concomitente a terapiilor hemostatice alternative. a. Abordarea generală a sângerărilor spontane: emicizumab este foarte probabil să transforme fenotipul sângerării într-unul mai puţin sever. Dată fiind ameliorarea hemostazei la pacienţii trataţi cu emicizumab în profilaxie, abordarea curentă de a trata la primele semne şi simptome de sângerare, trebuie să se schimbe pentru unele cazuri. Sângerările semnificative şi severe sau cele ameninţătoare de viaţă, în continuare trebuie tratate prompt. Cu toate acestea, este necesară o evaluare suplimentară a acuzelor articulare şi musculare înaintea tratamentului cu un agent hemostatic suplimentar. b. Precauţii privind doza şi durata terapiei cu agenţi de bypass: ● Episoadele de sângerare acută se pot trata cu Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) cu o doză de 90-120 μg/kg, ca doză iniţială. Marea majoritate a sângerărilor ar putea fi tratate cu 1-3 doze, administrate la intervale de 2 ore. ● Administrarea de CCPa pentru sângerările spontane la pacienţii aflaţi în tratament cu emicizumab trebuie evitată, iar rFVIIa trebuie să fie prima opţiune pentru tratament. ● Dacă se administrează CCPa, doza nu va trebui să fie mai mare de 50 U/kg ca doză iniţială şi nu va depăşi 100 U/kg/zi. Durata terapiei cu CCPa trebuie minimizată, existând riscul de apariţie a trombozei şi a microangiopatiei trombotice la administrarea pe perioade mai mari de 24 ore, în special cu doze de peste 100 U/kg/zi. ● Dozele repetate de agenţi de bypass, oricare dintre ei ar fi utilizat, dincolo de recomandările de mai sus, se fac sub supravegherea medicului cu expertiza în domeniu, luând în considerare evaluarea severităţii sângerărilor înainte de a se repeta dozele. ● Pentru sângerările semnificative care nu răspund la agenţii de bypass, se va lua în considerare utilizarea de factor VIII de origine porcină sau factor VIII uman dacă asigură eficienţa hemostatică (în cazul pacienţilor cu titru mic de inhibitori). Utilizarea acestor agenţi permite de asemenea monitorizarea terapeutică cu ajutorul testelor cromogenice cu substrat de origine bovină. 2. Pacienţi cu hemofilie A severă fără inhibitori de factor VIII În ciuda eficacităţii ridicate în prevenirea evenimentelor hemoragice, mai pot apărea episoade de sângerare acută la pacienţii trataţi cu profilaxie cu emicizumab, ceea ce, în cazul pacienţilor cu hemofilie A fără inhibitori, va însemna probabil necesitatea utilizării concomitente a terapiei de substituţie cu factor FVIII. Nu au fost observate evenimente adverse grave legate de utilizarea concomitentă a concentratelor de FVIII la pacienţii aflaţi în profilaxie cu emicizumab. Mai exact, nu au fost observate evenimente trombotice sau de microangiopatie trombotică. Mai jos sunt câteva recomandări specifice care trebuie luate în considerare în acest grup de pacienţi. a. Abordare generală a sângerării spontane: Emicizumab transforma fenotipul sângerării într-unul mai puţin sever, cu o reducere semnificativă a episoadelor hemoragice care necesită tratament. Sângerările semnificative şi severe sau cele ameninţătoare de viaţă, în continuare trebuie tratate prompt. b. Toate concentratele de FVIII (cu timp de înjumătăţire standard sau timp de înjumătăţire prelungit) pot fi utilizate pentru evenimentele de sângerare acută. Dozarea trebuie să urmeze aceleaşi recomandări ca atunci când pacientul se afla în terapie de substituţie cu factor FVIII (cu utilizarea de teste cromogenice de evaluare a FVIII). VII. Recomandări privind managementul intervenţiilor chirurgicale cu emicizumab Siguranţa şi eficacitatea emicizumab nu au fost evaluate în mod formal în cazul intervenţiilor chirurgicale. În studiile clinice, pacienţii au avut intervenţii chirurgicale fără întreruperea tratamentului profilactic cu emicizumab. Deşi emicizumab ameliorează hemostaza, el nu o normalizează. Acest aspect important este de reţinut când se planifică un control hemostatic în cadrul unei intervenţii chirurgicale. În cadrul studiilor clinice, unii pacienţi au prezentat un control al hemostazei adecvat doar cu emicizumab pentru intervenţii chirurgicale minore, în timp ce alţii nu. Această situaţie este similară cu ceea ce s-a observat în timp la pacienţii cu hemofilie formă moderată. ● Intervenţiile chirurgicale trebuie să fie efectuate în centre cu experienţă şi cu acces la testele necesare de laborator. ● Intervenţiile chirurgicale la cerere ar trebui efectuate după ce pacienţii au finalizat faza de iniţiere a tratamentului cu emicizumab şi sunt în faza de menţinere cu o doză fixă, stabilită. ● Emicizumab în monoterapie - această abordare nu ar trebui să se presupună ca fiind adecvată pentru cazul intervenţiilor chirurgicale majore unde standardele actuale de tratament sunt de a menţine nivelurile de factor în limitele recomandate de ghidurile internaţionale pentru pacienţii cu hemofilie supuşi intervenţiilor chirurgicale. ● Monitorizarea îndeaproape a controlului sângerărilor, ca şi accesul la teste specifice de laborator pentru monitorizarea terapiei (ex. teste cromogenice de evaluare a FVIII, la pacienţii cu hemofilie fără inhibitori sau cu titru mic de inhibitori trataţi adiţional cu concentrat de FVIII sunt de o importanţă maximă atunci când se decid planurile terapeutice pentru pacienţii trataţi cu emicizumab ce au nevoie de proceduri chirurgicale. ● Pentru proceduri şi intervenţii chirurgicale majore unde sângerarea poate conduce la complicaţii serioase, pacienţilor cu inhibitori trebuie să li se administreze factor rFVIIa , pre şi post operator, conform ghidurilor internaţionale, pentru a menţine hemostaza în parametrii de eficienţă vizată- ● Medicii sunt avertizaţi să ia în considerare faptul că complicaţiile hemoragice cauzate de intervenţiile chirurgicale la pacienţii cu hemofilie depăşesc încă cu mult complicaţiile trombotice în frecvenţă şi morbiditate / mortalitate. VIII. întreruperea tratamentului Pacienţii care urmează tratament profilactic cu emicizumab trebuie monitorizaţi pentru apariţia evenimentelor de tromboembolism atunci când li se administrează concomitent CCPa. Medicul trebuie să sisteze imediat administrarea CCPa şi să întrerupă terapia cu emicizumab în cazul în care apar simptome clinice şi/sau rezultate ale analizelor de laborator sugestive pentru microangiopatie trombotica (MAT) şi să abordeze terapeutic cazul, după cum este indicat clinic. IX. Reluare tratament După rezoluţia MAT, medicii şi pacienţii/aparţinătorii trebuie să analizeze, în funcţie de caz, riscurile şi beneficiile reluării tratamentului profilactic cu emicizumab. X. Prescriptori Medici cu specialitatea hematologie, oncologie şi hematologie pediatrică sau medicii cu specialitatea pediatrie, medicină internă în baza scrisorii medicale/recomandării/biletului de externare emisă/emis de de un medic cu specialitatea hematologie sau oncologie şi hematologie pediatrică," 9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 320 cod (J02AB02): DCI KETOCONAZOLUM (comprimate 200 MG) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 320 cod (J02AB02): DCI KETOCONAZOLUM (comprimate 200 MG)I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum) Tratamentul sindromului Cushing endogen la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani la care intervenţia chirurgicală nu a normalizat secreţia de cortizol, preoperator la pacienţii cu sindrom Cushing sever sau la pacienţii la care intervenţia chirurgicală nu reprezintă o opţiune. Sindromul Cushing este o afecţiune rară, caracterizată prin hipersecreţie endogenă de cortisol şi care netratată creşte mortalitatea pacienţilor de 1,7 - 4,8 ori faţă de populaţia generală. Se asociază cu comorbidităţi importante care scad calitatea vieţii pacienţilor şi îi reduc supravieţuirea: diabet zaharat, hipertensiune arteriala, status procoagulant, infecţii, osteoporoză cu fracturi, tulburări de creştere la copii. Hipersecreţia de cortisol se poate datora unei tumori hipofizare secretante de ACTH, unei tumori cu secreţie ectopică de ACTH, unei tumori benigne sau maligne suprarenale secretante de cortisol sau unei hiperplazii suprarenale ACTH independente.II. Criterii de includere şi excludere 1. Categorii de pacienţi eligibili a) Pacient cu cel puţin unul din semnele clinice de sindrom Cushing: redistribuţie centripetă a ţesutului adipos, facies pletoric, vergeturi violacee, fragilitate vasculară, hipertensiune arterială, hipogonadism, hirsutism la femei, depresie, miopatie proximală, osteoporoză şi risc de fracturi de fragilitate şi b) Diagnostic de sindrom Cushing endogen certificat prin prezenta a cel puţin doua teste pozitive din următoarele trei: - lipsa supresiei cortizolului seric < 1,8 μg/dl sau 50 nmol/l după testul de supresie la dexametazonă 1mg overnight sau 2mg x2 zile – două valori crescute ale cortizolului liber urinar - urina/24h – pierderea bioritmului cortizolului: valori crescute ale cortizolului salivar sau plasmatic la ora 23:00 şi c) Pacient aflat în una din situaţiile următoare: - Postoperator, în condiţiile persistenţei hipercortizolismului – Preoperator, la pacienţii cu sindrom Cushing sever – Intervenţia chirurgicală nu reprezintă o opţiune datorită comorbidităţilor sau lipsei de localizare a tumorii 2. Evaluări minime pentru iniţierea tratamentului Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară. a) Valori crescute ale cortisolului liber urinar (cel puţin două măsurători) sau b) Testul de inhibiţie cu Dexametazonă 1 mg overnight sau cu Dexametazonă în doză mică: 2 mg x 2 zile cu lipsa supresiei cortizolului plasmatic sub 1,8 μg/dl (50 nmol/l) c) dozarea cortizolului plasmatic sau salivar la ora 23:00 cu valori crescute şi d) ACTH plasmatic e) Teste imagistice (CT sau IRM hipofizar / suprarenale / alte localizări conform etiologiei) f) Enzimele hepatice: ALT, AST; GGT, fosfataza alcalină, bilirubina totală g) Consultul cardiologic şi EKG h) Evaluarea funcţiei hipofizare în cazul pacienţilor cu boala Cushing 3. Criterii de excludere a) Sindrom Cushing vindecat postoperator sau postiradiere b) Sindrom de citoliză hepatică (ALT, AST >2 x LSN) c) Boli hepatice acute sau cronice d) Hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţi e) Medicaţie concomitentă cu oricare dintre medicamentele cu care poate interacţiona şi pot cauza reacţii adverse cu potenţial letal (vezi punctul V-Atenţionări şi precauţii speciale) f) Sarcină şi alăptare g) Prelungirea intervalului QTc, congenitală sau dobândită, documentatăIII. Tratament Tratamentul de primă intenţie în sindromul Cushing este tratamentul chirurgical, fie adenomectomie hipofizară la pacienţii cu boală Cushing, excizia chirurgicală a tumorii cu secreţie ectopică de ACTH, suprarenalectomie uni sau bilaterală în restul cazurilor de sindrom Cushing. Tratamentul medicamentos este de obicei un tratament de a doua linie, fiind rezervat pacienţilor la care intervenţia chirurgicală nu a reuşit vindecarea sindromului Cushing. La pacienţii cu sindrom Cushing sever se poate administra preoperator, în scopul normalizării secreţiei de cortizol şi ameliorarea comorbidităţilor şi riscului operator. De asemenea, se poate administra la pacienţii cu contraindicaţii pentru intervenţia chirurgicală datorită comorbidităţilor sau la cei la care nu s-a reuşit identificarea tumorii cu secreţie ectopică de ACTH. Ketoconazolul este un derivat de imidazol care inhibă steroidogeneza din corticosuprarenală şi gonade prin inhibiţia enzimei de clivaj a lanţurilor laterale ale colesterolului, 17 α hidroxilaza, 17,20 liaza şi 11-β hidroxilaza, scăzând rapid producţia şi secreţia de glucocorticoizi, mineralocorticoizi şi androgeni adrenali. De asemenea, ar putea avea efect şi asupra celulelor corticotrofe la pacienţii cu boală Cushing, inhibând secreţia de ACTH, efect sugerat de studii in vitro şi studii in vivo la şoareci. 1. Doze iniţiere Doza recomandată la iniţierea tratamentului în cazul adulţilor şi adolescenţilor este de 400-600 mg/zi, administrată pe cale orală în două sau trei prize, iar această doză poate fi crescută rapid la 800-1200 mg/zi în două sau trei prize. 2. Ajustarea dozelor Doza zilnică de ketoconazol trebuie ajustată periodic, cu scopul de a normaliza nivelurile de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic. - O creştere a dozei de 200 mg/zi la intervale de 7-28 de zile poate fi avută în vedere dacă nivelurile de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic depăşesc valorile normale, atât timp cât doza este tolerată de pacient; – O doză de întreţinere de 400 mg/zi până la o doză maximă de 1200 mg/zi administrată pe cale orală în 2 - 3 prize poate fi necesară pentru a restabili nivelurile normale de cortizol. În medie, în studii, doza de întreţinere a fost între 600 mg/zi şi 800 mg/zi; – După ce se stabileşte doza eficace de ketoconazol, monitorizarea nivelurilor de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic poate avea loc la intervale de 3-6 luni; – În cazul apariţiei insuficienţei suprarenale şi în funcţie de severitatea evenimentului, doza de ketoconazol trebuie redusă cu cel puţin 200 mg/zi sau tratamentul trebuie întrerupt temporar şi/sau trebuie adăugată o terapie cu corticosteroizi până la remisia evenimentului. Ulterior, se poate reintroduce tratamentul cu Ketoconazol la o doză mai mică; – Tratamentul cu ketoconazol poate fi oprit brusc, fără a fi necesară reducerea treptată a dozei, atunci când se doreşte o modificare a strategiei terapeutice (de exemplu, intervenţie chirurgicală).IV. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; – Hipersensibilitate la orice medicamente antifungice imidazolice; – Nivelurile enzimelor hepatice anterioare tratamentului sunt de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale; – Sarcină (efect teratogen); – Alăptare; – Prelungire a intervalului QTc, congenitală sau dobândită, documentată; – Terapie concomitentă cu oricare dintre medicamentele cu care poate interacţiona şi pot cauza reacţii adverse cu potenţial letal (vezi rezumatul caracteristicilor produsului)V. Atenţionări şi precauţii speciale (vezi şi rezumatul caracteristicilor produsului) - Monitorizarea funcţiei hepatice, din cauza riscului de hepatotoxicitate gravă. – Monitorizarea funcţiei suprarenale - insuficienţa suprarenală poate apărea în timpul tratamentului în condiţiile unei deficienţe relative de cortizol din cauza unei cereri crescute de glucocorticoizi (de exemplu, în caz de stres, intervenţie chirurgicală sau infecţie); şi/sau în cazul tratamentului excesiv cu ketoconazol (pentru pacienţii trataţi cu un regim exclusiv de blocare); sau dacă terapia de substituţie cu glucocorticoizi este insuficientă (pacienţii trataţi cu blocare-substituţie) – Monitorizarea intervalului QTc – Contracepţie - femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze o metodă de contracepţie eficientă. – Aciditate gastrică scăzută -absorbţia este afectată în condiţii de aciditate gastrică scăzută. – Potenţială interacţiune cu alte medicamente, datorită metabolizării ketoconazolului în principal prin CYP3A4 (administrarea concomitentă cu inductori enzimatici puternici ai CYP3A4 poate scădea biodisponibilitatea ketoconazolului). O trecere în revistă a medicamentelor concomitente trebuie efectuată la iniţierea tratamentului cu ketoconazol, deoarece ketoconazolul este un inhibitor puternic cunoscut al CYP3A4. Ketoconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al P-gp (glicoproteina de permeabilitate), putând creşte expunerea pacienţilor la medicamente care sunt substraturi ale P- gp. – Utilizarea împreună cu medicamente hepatotoxice (de exemplu, paracetamol) nu este recomandată, deoarece combinaţia poate duce la un risc crescut de leziuni hepatice. – Utilizarea împreună cu pasireotid nu este recomandată, deoarece combinaţia poate cauza prelungirea intervalului QT la pacienţi cu tulburări cunoscute de ritm cardiac. – Consumul de alcool trebuie evitat – Atenţionare cu privire la excipienţi - lactoză pentru pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactozăVI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Monitorizarea funcţiei suprarenale - Nivelurile de cortizol seric sau plasmatic şi/sau salivar şi/sau de cortizol liber urinar trebuie monitorizate în decurs de o săptămână de la iniţierea tratamentului cu ketoconazol. Doza poate fi crescută cu 200 mg la fiecare săptămână până la o lună dacă nivelurile de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic depăşesc valorile normale, atât timp cât doza este tolerată de pacient; – După ce nivelurile de cortizol liber urinar/cortizol seric/plasmatic sunt normalizate sau apropiate de valoarea ţintă şi este stabilită doza eficace de ketoconazol, monitorizarea poate fi efectuată la intervale de 3-6 luni. – Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi şi informaţi asupra semnelor şi simptomelor asociate cu hipocortizolismul. Dacă acestea apar trebuie măsurat cortizolul plasmatic/seric iar dacă valorile sunt reduse, tratamentul cu ketoconazol trebuie întrerupt temporar sau doza trebuie redusă şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată substituţia cu corticosteroizi. Tratamentul cu ketoconazol poate fi reluat ulterior la o doză mai mică. 2. Monitorizarea funcţiei hepatice - măsurarea AST, ALT, gamma GT, fosfatazei alcaline şi bilirubinei trebuie efectuată: ● săptămânal timp de o lună după iniţierea tratamentului ● apoi lunar timp de 6 luni ● săptămânal pe parcursul unei luni ori de câte ori este crescută doza. În cazul unei creşteri a nivelurilor enzimelor hepatice mai mici de 3 ori limita superioară a valorilor normale, testele funcţionale hepatice trebuie monitorizate mai frecvent, iar doza zilnică trebuie redusă cu cel puţin 200 mg. 3. Monitorizarea intervalului QTc - EKG trebuie repetat în decurs de o săptămână după începerea tratamentului – Ulterior, conform indicaţiilor clinice. – În cazul administrării concomitente a unui medicament cu efect cunoscut de creştere a intervalului QTc, se recomandă monitorizarea prin EKG.VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului - Lipsa normalizării cortizolului liber urinar/cortizolului seric după 1 lună de doza maximă de 1200 mg/zi – În cazul unei creşteri a nivelurilor enzimelor hepatice egale cu sau mai mari de 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu ketoconazol trebuie oprit imediat şi nu trebuie reluat din cauza riscului de hepatotoxicitate gravă.VIII. Prescriptori Tratamentul trebuie iniţiat de un medic în specialitatea endocrinologie dintr-o clinică universitară, apoi poate fi continuat şi de medicul endocrinolog din teritoriu." 10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 343, cod (L01FD04): DCI TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 343, cod (L01FD04): DCI TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM 1. CANCER MAMAR I. Indicaţie (face obiectul unui contract cost-volum) a) Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv, cărora li s-au administrat anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2. b) Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (HER2 1+ la imunohistochimie sau HER2 2+ la imunohistochimie cu rezultat negativ la testare moleculară prin tehnici de hibridizare), cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul metastazelor sau au manifestat recidiva bolii pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Pentru indicaţia prevazută la pct. I litera a): ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Status de performanta ECOG 0-2. ● Cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv (scor 3+ la IHC sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)), care au primit anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2. Pentru indicaţia prevăzută la pct. I litera b): ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Status de performanta ECOG 0-2. ● Cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (status documentat de tumoră cu HER2 scăzut, definit printr-un scor IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-) cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul bolii avansate (determinări secundare la distanţă sau recidivă pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante). III. Criterii de excludere/contraindicaţii ● Sarcină/alăptare. ● Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Boala pulmonară interstiţială (BPI)/pneumonită(pentru pacienţii cu istoric sau diagnostic de BPI asimptomatică - tratamentul poate fi iniţiat la aprecierea medicului curant) . ● Metastaze cerebrale netratate anterior sau simptomatice (instabile din punct de vedere clinic - la aprecierea medicului curant). IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariţia toxicităţii inacceptabile. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În scopul prevenirii erorilor de medicaţie, este important să se verifice etichetele flaconului, pentru a se asigura faptul că medicamentul care urmează să fie pregătit şi administrat este Enhertu (Trastuzumab Deruxtecanum ) şi nu Trastuzumab sau Trastuzumab emtanzină. Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, este recomandat să fie înregistrate (atât în documentele specifice farmaciei cât şi în foaia de observaţie) numele şi numărul lotului medicamentului administrat. Boală pulmonară interstiţială/pneumonită Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială (BPI) şi/sau pneumonită la utilizarea Trastuzumab Deruxtecanum. Au fost observate rezultate letale. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat tusea, dispneea, febra şi/sau orice simptome respiratorii noi sau agravate. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele şi simptomele de BPI/pneumonită. Dovezile de BPI/pneumonită trebuie investigate cu promptitudine. Pacienţii cu suspiciune de BPI/pneumonită trebuie evaluaţi prin imagistică radiologică, preferabil folosind scanarea prin tomografie computerizată (CT). Trebuie avută în vedere consultarea unui medic pneumolog. Pentru BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1), se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 0,5 mg/kg şi zi sau echivalent). Tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie sistat până la recuperarea la Gradul 0 şi poate fi reluat conform instrucţiunilor. Pentru BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste), se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 1 mg/kg şi zi sau echivalent) şi se va continua timp de cel puţin 14 zile, după care se reduce treptat timp de cel puţin 4 săptămâni. Tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie oprit definitiv la pacienţii care sunt diagnosticaţi cu BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste). Pacienţii cu istoric de BPI/pneumonită sau pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă pot fi expuşi unui risc crescut de a dezvolta BPI/pneumonită şi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Neutropenie În studiile clinice cu Trastuzumabum Deruxtecanum au fost raportate cazuri de neutropenie, inclusiv neutropenie febrilă cu evoluţie letală. Hemoleucograma completă trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum şi înainte de administrarea fiecărei doze, precum şi conform indicaţiilor. În funcţie de severitatea neutropeniei, poate fi necesară întreruperea terapiei sau reducerea dozei Trastuzumab Deruxtecanum. Scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng Scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) a fost observată în asociere cu terapiile anti-HER2. Trebuie să se efectueze testarea funcţională cardiacă standard (ecocardiografie sau scanare [cu achiziţie multiplă] MUGA) pentru a evalua FEVS înainte de începerea administrării Trastuzumabum Deruxtecanum şi la intervale de timp regulate în timpul tratamentului, după cum este indicat din punct de vedere clinic. Pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă Deoarece metabolizarea şi excreţia biliară reprezintă căile principale de eliminare ale inhibitorului topoizomerazei I, DXd, Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrarea concomitentă cu ritonavir, un inhibitor al OATP1B, CYP3A şi gp P, sau cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A şi gp P, nu a avut ca rezultat nicio creştere semnificativă clinic (aproximativ 1020%) a expunerilor la Trastuzumabum Deruxtecanum sau la inhibitorul topoizomerazei I. Nu este necesară ajustarea dozei în timpul administrării concomitente de Trastuzumabum Deruxtecanum cu medicamente care sunt inhibitori ai transportorilor CYP3A sau OATP1B sau gp P. Existenţa sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea administrării Trastuzumabum Deruxtecanum . Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum şi timp de cel puţin 7 luni după ultima doză. Bărbaţii cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum şi timp de cel puţin 4 luni după ultima doză. Trastuzumabum Deruxtecanum poate avea influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi să acţioneze cu prudenţă atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cazul în care manifestă fatigabilitate, cefalee sau ameţeală în timpul tratamentului cu Trastuzumab Deruxtecanum. VI. Schema terapeutică Doza recomandată de Trastuzumabum Deruxtecanum este de 5,4 mg/kg administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la interval de 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), conform instrucţiunilor din RCP produsului. Doza iniţială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare de Trastuzumabum Deruxtecanum pot fi administrate ca perfuzii cu durata de 30 minute. Premedicaţie Trastuzumabum Deruxtecanum este emetogen, ceea ce include greaţă şi/sau vărsături tardive. Înainte de fiecare doză, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu o schema terapeutică ce asociază două sau trei medicamente (de exemplu, dexametazonă cu un antagonist al receptorului 5-HT3 şi/sau cu un antagonist al receptorului NK1, precum şi cu alte medicamente, după cum este indicat), pentru prevenirea stărilor de greaţă şi vărsăturilor induse de chimioterapie. Doză întârziată sau omisă Dacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aştepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor. Perfuzia trebuie administrată la doza şi cu viteza pe care pacientul le-a tolerat la cea mai recentă perfuzie. Modificarea dozei Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse poate necesită întreruperea temporară a terapiei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu Trastuzumab Deruxtecanum, conform recomandărilor din RCP. Doza nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei. Modificările dozei în contextul reacţiilor adverse 1. Boală pulmonară interstiţială (BPI)/pneumonită ● BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1): - Se întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 0, apoi: () dacă se rezolvă în 28 de zile sau mai puţin de la data debutului, se menţine doza; () dacă se rezolvă în mai mult de 28 de zile de la data debutului, se reduce doza cu un nivel. – Se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită. ● BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste): - Se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum; – Se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită. 2. Neutropenie ● Gradul 3 (sub 1,0-0,5 x 109 /l) - se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puţin, apoi se va menţine doza. ● Gradul 4 (sub 0,5 x 109 /l): - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puţin; – Se va reduce doza cu un nivel. ● Neutropenie febrilă: număr absolut de neutrofile mai mic de 1,0 x 109 /l şi temperatură mai mare de 38,3 °C sau temperatură susţinută de 38 °C sau mai mare, timp de peste o oră: - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvare; – Se va reduce doza cu un nivel. 3. Fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) scăzută ● FEVS mai mare de 45% şi scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este cuprinsă între 10% şi 20% - se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum. ● FEVS cuprinsă între 40% şi 45% şi scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este mai mică de 10%: - Se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum; – Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. ● FEVS cuprinsă între 40% şi 45% şi scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este cuprinsă între 10% şi 20%: - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum; – Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS nu s-a recuperat la o scădere mai mică de 10% faţă de valoarea iniţială, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. Dacă FEVS se recuperează la o scădere mai mică de 10% faţă de valoarea iniţială, se va relua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum la aceeaşi doză. ● FEVS este mai mică de 40% sau scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este mai mare de 20%: - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. – Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS este mai mică de 40% sau dacă scăderea absolută faţă de valoarea iniţială mai mare de 20% se confirmă, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. ● Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) simptomatică - se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. VII. întreruperea definitivă/temporară a tratamentului ● La progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente. ● Sarcina/alăptare. ● Reacţii adverse severe - BPI/pneumonită simptomatică (grad 2 sau peste), Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) simptomatică. ● Decizia medicului oncolog curant. ● Decizia pacientului. VIII. Monitorizare: ● Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. ● Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă. IX. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. 2. CANCER GASTRIC I. Indicaţie (face obiectul unui contract cost-volum): Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu adenocarcinom gastric sau al joncţiunii gastro-esofagiene (JGE) HER2 pozitiv, avansat, cărora li s-au administrat anterior cel puţin două scheme de tratament, incluzând trastuzumab şi care au înregistrat progresie în timpul tratamentului cu trifluridină/tipiracil, sau pentru care tratamentul cu trifluridină tipiracil nu este considerat adecvat. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 96 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. ● Status de performanţă ECOG 0-2. ● Adenocarcinom gastric sau al joncţiunii gastro-esofagiene (JGE) HER2 pozitiv [scor 3+ la IHC sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)], Pacienţi care au primit anterior cel puţin 2 scheme de tratament, incluzând trastuzumab şi care au înregistrat progresie în timpul tratamentului cu trifluridină/tipiracil, sau pentru care tratamentul cu trifluridină tipiracil nu este considerat adecvat. III. Criterii de excludere/contraindicaţii ● Sarcină/alăptare. ● Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Boala pulmonară interstiţială (BPI)/pneumonită (pentru pacienţii cu istoric sau diagnostic de BPI asimptomatică - tratamentul poate fi iniţiat la aprecierea medicului curant). ● Metastaze cerebrale active (la aprecierea medicului curant). ● Adenocarcinom gastric sau al JGE fără expresie HER, sau HER2 negativ IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariţia toxicităţii inacceptabile. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - ase vedea subpct. V de la cancer mamar VI. Schema terapeutică Doza recomandată de Trastuzumabum Deruxtecanum este de 6,4 mg/kg corp administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la fiecare 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), conform instrucţiunilor din RCP produsului . Doza iniţială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare pot fi administrate ca perfuzii cu durata de 30 minute. Premedicaţie Trastuzumabum Deruxtecanum este emetogen, ceea ce include greaţă şi/sau vărsături tardive. Înainte de fiecare doză, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu o schema terapeutică ce asociază două sau trei medicamente (de exemplu, dexametazonă cu un antagonist al receptorului 5-HT3 şi/sau cu un antagonist al receptorului NK1, precum şi cu alte medicamente, după cum este indicat) pentru prevenirea stărilor de greaţă şi vărsăturilor induse de chimioterapie. Doză întârziată sau omisă Dacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aştepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor. Perfuzia trebuie administrată la doza şi cu viteza pe care pacientul le-a tolerat la cea mai recentă perfuzie. Modificarea dozei Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu trastuzumab Deruxtecanum, conform recomandărilor din RCP. Doza nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei. VII. întreruperea definitivă/temporară a tratamentului ● La progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente. ● Sarcina/alăptare. ● Reacţii adverse severe - BPI/pneumonită simptomatică (grad 2 sau peste), Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) simptomatică. ● Decizia medicului oncolog curant. ● Decizia pacientului. VIII. Monitorizare ● Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. ● Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă. ● Hemoleucograma completa trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului şi înainte de administrarea fiecărei doze. IX. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală." 11. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 4 cod (BD01D): HEMOFILIA A şi B şi BOALA VON WILLEBRAND se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 4 cod (BD01D): HEMOFILIA A şi B şi BOALA VON WILLEBRAND 1. HEMOFILIA A şi B DATE GENERALE Hemofilia este o afecţiune hemoragică: - congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B) – dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva factorilor de coagulare VIII sau IX proprii HEMOFILIA CONGENITALĂ A şi B În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei: - forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml) – forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml) – forma severă, cantitatea de factor de coagulare <1% (< 0,01 UI/ml) Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale frecvenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20 - 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A şi 20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (nivelul FVIII/IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 - 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 - 50%. Protocolul de faţă se adresează atât persoanelor de sex masculin, cât şi celor de sex feminin (atât cele cu boală manifestă prin afectarea ambelor gene situate pe cromozomii X , cât şi cele purtătoare = "carrier" prin afectarea unei singure gene, acestea din urmă putând avea niveluri uşor scăzute sau normale ale concentraţiei plasmatice a FVIII sau IX. Cazurile carrier cu valori normale ale factorilor de coagulare necesită confirmare prin testare genetică. Manifestările hemoragice Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2) Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare
┌───────────┬──────────────────────────┐
│Severitatea│ │
│Hemofiliei │ │
│(nivelul │Caracteristicile │
│factorului │sângerării │
│VIII/IX în │ │
│procente) │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Hemoragii frecvente, │
│Severă │spontane mai ales la │
│(F VIII/IX │nivelul articulaţiilor şi │
│< 1%) │muşchilor, în general fără│
│ │o cauză precizată │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Rar hemoragiile pot aparea│
│Moderată │spontan; hemoragii grave │
│(F VIII/IX │prelungite în urma │
│1 - 5%) │traumatismelor sau │
│ │intervenţiilor │
│ │chirurgicale │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Hemoragii severe şi │
│Uşoară │prelungite în cazul │
│(F VIII/IX │traumatismelor majore sau │
│5 - 40%) │intervenţiilor │
│ │chirurgicale │
└───────────┴──────────────────────────┘
Tabel nr. 2 - Frecvenţa episoadelor hemoragice în funcţie de localizare
┌────────────────────────┬─────────────┐
│Localizarea hemoragiilor│Frecvenţa (%)│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hemartroze │70-80 │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hemoragii musculare │10-20 │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Alte hemoragii majore │5-10 │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hemoragii SNC │< 5 │
└────────────────────────┴─────────────┘
În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol (tabel 3). Tabel nr. 3 Sediul hemoragiilor severe şi/sau cu risc vital
┌────────────────────┬─────────────────┐
│Articulaţii │Cerebrale (SNC) │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Musculatura şi │Gastrointestinale│
│ţesuturile moi │(GI) │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Bucale/nazale/ │Gât/faringe │
│intestinale │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Hematurie │Traumatisme │
│ │severe │
└────────────────────┴─────────────────┘
PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIŢIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE Diagnosticul Suspiciunea de diagnostic - anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic) – diagnostic activ la copiii de sex masculin sau feminin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic) – circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familial Explorări vizând suspiciunea de hemofilie - timp parţial de tromboplastină activată (TPTA) – timp de consum de protrombină – timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind indicate ca teste screening (tab. nr. 4) – corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită pe sulfat de bariu Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening
┌──────────┬──────┬─────────┬─────────┬──────────┐
│Diagnostic│TP │TPTA │Timp de │Nr. │
│posibil │ │ │sângerare│Trombocite│
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Normal │Normal│Normal │Normal │Normal │
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Hemofilie │Normal│Prelungit│Normal │Normal │
│A sau B │ │ │ │ │
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Boala von │ │Normal │Normal │Normal sau│
│Willebrand│Normal│sau │sau │redus │
│ │ │prelungit│prelungit│ │
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Defect de │ │ │Normal │Normal sau│
│trombocite│Normal│Normal │sau │redus │
│ │ │ │prelungit│ │
└──────────┴──────┴─────────┴─────────┴──────────┘
Test de confirmare diagnostică Determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică evidenţierea mutaţiilor genetice responsabile de apariţia bolii prin IS-PCR, NGS sau secvenţiere Sanger pentru persoanele de sex feminin purtătoare carrier (purtătoare a genei patologice), la care nivelul plasmatic al F VIII sau IX este normal, diagnosticul poate fi confirmat prin teste genetice. Precizarea formei de severitate a hemofiliei determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică. Identificarea inhibitorilor determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, la care se pot asocia la nevoie testele de farmacocinetică - testul de recovery şi timpul de înjumătăţire a FVIII şi FIX PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE A. TRATAMENTUL PROFILACTIC CONTINUU ÎN HEMOFILIA FĂRĂ INHIBITORI Definiţii Profilaxie primară continuă: tratament continuu (52 săptămâni/an) regulat, iniţiat înainte de apariţia afectării articulare, sau înainte de apariţia celei de-a doua hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) după împlinirea vârstei de 1 an sau înainte, dacă au existat episoade de sângerare severă sau cu risc vital. *) Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (52 săptămâni/an), regulat, iniţiat după apariţia a două sau mai multe hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*), dar înainte de apariţia afectării articulare. Profilaxie terţiară: tratament continuu (52 săptămâni/an), regulat, iniţiat după debutul afectării articulare documentată clinic şi imagistic. Tratamentul continuu: definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămâni pe an pentru toată viaţa. Obiective Prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie. Criterii de includere Toate persoanele cu hemofilie cu forme severe sau moderate cu fenotip sever (documentată cel puţin clinic), indiferent de vârstă şi sex. Tratament Hemofilia A: Tratament substitutiv cu concentrate de Factor VIII de coagulare derivate plasmatic sau recombinante (preparate cu timp de înjumătăţire standard-SHL = standard half life şi cu timp de înjumătăţire prelungit- EHL = "extended half life"); Tratament non-substitutiv cu produse care mimează activitatea factorilor de coagulare sau care restabilesc balanţa coagulării (în momentul aprobării acestora de către ANMDMR); Preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităţilor sanitare prin care se derulează programul naţional. Hemofilia B: Tratament substitutiv cu concentrate de Factor IX de coagulare derivate plasmatic sau recombinante (preparate tip SHL şi EHL); Tratament non-substitutiv cu produse care restabilesc balanţa coagulării (în momentul aprobării acestora de către ANMDMR); Preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităţilor sanitare prin care se derulează programul naţional) pentru tratamentul substitutive/farmacii cu circuit deschis pentru tratamentul non-substitutiv (Emicizumab). Doze: Hemofilia A: Tratamentul substitutiv folosind concentrate de FVIII de coagulare uzual 25 - 50 UI factor VIII/kg/doza iv, de 3 - 4 ori pe săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient. Dozele pot fi mai mari de 50 UI/kg/administrare şi se vor ajusta la recomandarea medicului curant, în funcţie de evoluţia fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianţa, status articular, fenotipul sângerărilor cât de "activ fizic" este pacientul, astfel încât să se obţină o profilaxie adecvată şi eficientă (obiectivul este de zero sângerări). Produsele de tip EHL se vor administra conform recomandărilor din prospectul medicamentului sau cu o altă frecvenţă stabilită de medicul curant în funcţie de evoluţia fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianţa, status articular, fenotipul sângerărilor, cât de "activ fizic" este pacientul, astfel încât să se obţină o profilaxie adecvată şi eficientă (obiectivul este de zero sângerări). Recomandarea pentru produsele de tip EHL este de a fi folosite cu scopul reducerii frecvenţei administrărilor de concentrate de FVIII faţă de produsele standard la aceleaşi doze, sau cu aceeaşi frecvenţă, dar obţinând trough level mai mare (de minim 3-5%), cu o protecţie mai bună; Tratamentul non-substitutiv: actual aprobarea ANMDMR pentru Emicizumab (anticorp monoclonal umanizat de tip imunoglobulină G4 - IgG4- cu structură de anticorp bispecific, care se leagă simultan de FIX activat şi de FX, reconstituind astfel funcţia F VIII deficitar = tratament de tip "mimetic" în cadrul coagulării). Se va administra conform RCP (Perioada de încărcare: 3 mg/kg/administrare s.c. x 1 administrare pe săptămână timp de 4 săptămâni consecutiv, urmată de perioada de întreţinere cu una din cele 3 variante: 1,5 mg/kg/administrare săptămânal, sau 3 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 2 săptămâni sau 6 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 4 săptămâni. Schema terapeutică a dozei de întreţinere trebuie aleasă pe baza preferinţei medicului şi a pacientului/ aparţinătorului acestuia pentru a îmbunătăţi aderenţa la tratament. Mai multe detalii se regăsesc în Protocolul terapeutic al produsului corespunzător, cod B02BX06. Hemofilia B: Tratamentul substitutiv folosind concentrate de FIX de coagulare uzual 25 - 50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3 - 4 zile interval sau în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient. Dozele pot fi mai mari de 50 UI/kg/administrare şi se vor ajusta la recomandarea medicului curant, în funcţie de evoluţia fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianţa, cât de "activ fizic" este pacientul, astfel încât să se obţină o profilaxie adecvată şi eficientă (obiectivul este de zero sângerări); Produsele de tip EHL se vor administra conform recomandărilor din prospectul medicamentului sau cu o altă frecvenţă stabilită de medicul curant în funcţie de evoluţia fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianţa, status articular, fenotipul sângerărilor, cât de "activ fizic" este pacientul, astfel încât să se obţină o profilaxie adecvată şi eficientă (obiectivul este de zero sângerări). Recomandarea pentru produsele de tip EHL este de a fi folosite cu scopul reducerii frecvenţei administrărilor de concentrate de FIX faţă de produsele standard la aceleaşi doze, sau cu aceeaşi frecvenţă, dar obţinând trough level mai mare (de minim 3-5%), cu o protecţie mai bună; Mod de administrare: Pentru produsele de tip concentrate de factori de coagulare, care se administrează intravenos, la iniţiere şi la vârste foarte mici profilaxia se începe cu doze mai mici şi la intervale stabilite de medicul curant, cu escaladare progresivă, în funcţie de fenotipul fiecărui pacient (a se vedea recomandările de prescripţie). Produsul de tip non-subtitutiv (emicizumab) se administrează subcutanat (a se vedea protocolul terapeutic cod B02BX06), dozele neputând fi modificate. Monitorizarea tratamentului Monitorizarea clinică, anamnestică (inclusiv documente medicale) şi paraclinică (teste de coagulare) la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular, completată la nevoie cu evaluare imagistică; Monitorizarea trebuie să aibă în vedere controlul personalizat al profilaxiei, pentru tratamentul substitutiv cu concentrate de factori de coagulare, în general concentraţia minimă recomandată plasmatică a factorului de coagulare VIII/IX înainte de fiecare administrare să fie de 3-5%, care însă poate fi modificată (frecvent în sensul creşterii) la decizia medicului curant. Pentru terapia non-substitutivă, nu este necesara dozarea de rutina a Emicizumab. In studiile clinice a fost observată, mai puţin frecvent, dezvoltarea anticorpilor anti- emicizumab neutralizanţi, cu scăderea concentraţiei plasmatice de emicizumab, care a dus la pierderea eficacităţii.; Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti FVIII şi IX, după cum urmează: la copii, la iniţierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută o dată la fiecare 5 zile de expunere până se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21 - 50 de zile de expunere şi apoi de cel puţin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puţin o dată pe an, înainte de intervenţii chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor şi după substituţii masive, la cei cu mutaţii favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical; !! Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL şi emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! La pacienţii trataţi cu Emicizumab, testele cromogenice cu reactivi de origine bovină pot fi utilizate în monitorizarea activităţii factorului VIII endogen sau administrat în perfuzie, şi în măsurarea inhibitorilor anti FVIII.Emicizumab nu prezintă nicio conexiune structurală sau omologie secvenţială cu FVIII şi, prin urmare, nu induce sau stimulează dezvoltarea de inhibitori ai FVIII. Criterii de schimbare a produsului: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster sau alte reacţii adverse cu recomandarea schimbării produsului de tratament; Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare sau anti-emicizumab; Reducerea frecvenţei administrărilor; Abord venos deficitar (ex: copii mici sau adulţi în vârsta cu artropatie semnificativa şi pat venos afectat; B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ INTERMITENTĂ Definiţie: Profilaxia intermitentă (periodică): constă din tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp limitată, în funcţie de fiecare situaţie, individualizată fiecărui pacient, stabilită de medicul curant. Obiective: Prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu altă localizare cu potenţial risc vital, şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie. Criterii de includere Pacienţii cu hemofilie indiferent de vârstă, sex şi forma de severitate (inclusiv persoanele de sex feminin purtătoare): - pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutică, perioada stabilită fiind bine documentată; – în caz de articulaţii ţintă; – în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanţă/concediu); – prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potenţial sever sau cu risc vital; – pacienţii la care s-a efectuat protezare articulară; – alte situaţii decât cele de mai sus, pentru care există recomandarea medicului curant; – în timpul sarcinii: ● Nivelul FVIII poate creşte semnificativ şi se poate chiar normaliza în trimestrul III; ● Nivelul F IX nu se modifică semnificativ; !! Atenţie - chiar la valori ale F VIII / IX > 50% în trimestrul III, pot apărea sângerări intrapartum; Femeile purtătoare gravide trebuie monitorizate în trimestrul III de sarcină, indiferent de nivelul plasmatic de bază al FVIII / IX (scăzut sau normal), în vederea evaluării riscului de sângerare intra- şi post-partum. Pentru reducerea acestui risc, nivelul plasmatic al F VIII / IX trebuie menţinut constant > 50% (UI/dL) antepartum (în funcţie de fiecare situaţie), intrapartum şi post-partum cel puţin 3 zile pentru naşterea vaginală şi cel puţin 5 zile pentru naşterea prin operaţie cezariană, astfel ca schema profilactică (doză, frecvenţă, perioada de administrare) va fi stabilită de medicul curant şi în echipa multidisciplinară cu medicul obstetrician. Ulterior tratamentul profilactic va fi continuat individualizat, având în vedere faptul că există risc de sângerare până la 60 de zile post-partum, nivelul F VIII / IX scăzând rapid, cu revenire la valorile iniţiale anterioare sarcinii în 7 - 10 zile post-partum; Managementul acestor paciente va fi făcut numai împreună cu un hematolog cu mare experienţă în gestionarea stărilor protrombotice specifice sarcinii şi perioadei post-partum. Tratament Substituţia se face adaptat fiecărei situaţii cu: Concentrate de FVIII de tip SHL sau EHL în hemofilia A ; preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităţilor sanitare prin care se derulează programul naţional. Concentrate de FIX de tip SHL sau EHL în hemofilia B; preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităţilor sanitare prin care se derulează programul naţional. Monitorizarea tratamentului Monitorizarea periodică clinică, anamnestică (inclusiv documente medicale) şi paraclinică (teste de coagulare) a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular, completată la nevoie cu evaluare imagistică; Monitorizarea cu atenţie, prin examinare clinică şi cu testele adecvate de laborator, pentru tratamentul substitutiv cu concentrate de factori de coagulare, în general concentraţia minimă recomandată plasmatică a factorului de coagulare VIII / IX înainte de fiecare administrare să fie de 3-5%, care însă poate fi modificată (frecvent în sensul creşterii) la decizia medicului curant. Monitorizarea cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru decelarea anticorpilor inhibitori anti F VIII şi IX !! Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Criterii de schimbare a produsului: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster sau alte reacţii adverse cu recomandarea schimbării produsului de tratament; Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare; Reducerea frecvenţei administrărilor. (prin trecerea de pe SHL pe EHL). C. TRATAMENTUL "ON DEMAND" AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI Obiective: Oprirea evenimentului hemoragic instalat. Criterii de includere - Pacienţi de ambele sexe, cu hemofilie congenitală fără inhibitori (inclusiv persoanele purtătoare), cu episod hemoragic; – Vârsta: orice grupă de vârstă; – Orice grad de severitate. Tratament Produse: Hemofilia A: Concentrat de Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant SHL sau EHL; Hemofilia B: Concentrat de Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant SHL sau EHL; Doza, frecvenţa şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII/IX, de sediul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6) Pentru pacienţii care urmează tratament profilactic substitutiv cu un anumit produs, este de preferat a se administra acelaşi produs de concentrat de F VIII sau IX şi pentru sângerare; Pentru pacienţii cu Hemofilie A care urmează tratament profilactic non substitutiv cu Emicizumab, se vor utiliza pentru episoadele de sângerare concentrate de FVIII recomandate de medicul curant, care va stabili dozele şi frecvenţa administrărilor, fără a se întrerupe administrarea de Emicizumab. Hemofilia A: Doze: Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Astfel, doza necesară per o administrare este determinată utilizând următoarea formulă: Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5. Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic
┌────────────────┬───────────┬─────────────┐
│ │Nivelul │Frecvenţa de │
│ │plasmatic │administrare │
│Gravitatea │de factor │(ore)/durata │
│hemoragiei │VIII │tratamentului│
│ │necesar (% │(zile) │
│ │sau UI/dl) │ │
├────────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │fiecare │
│ │ │6-8-12-24 ore│
│ │ │până la │
│ │ │remiterea │
│ │ │colecţiei │
│ │ │hemoragice │
│ │ │confirmată │
│Hemartroze, sau │ │clinic şi / │
│hemoragii │ │sau imagistic│
│dentare │ │Se │
│Hemoragii │ │administrează│
│musculare │ │injecţii │
│extinse sau │Minim 30 - │repetate la │
│compresive / │50 │fiecare 6 - │
│complicate │Minim 80 │8-12-24 ore │
│Hemoragii care │100 - 150 │până la │
│pun viaţa în │iniţial │remiterea │
│pericol (ex: │Minim 80 │colecţiei │
│cerebral, │întreţinere│hemoragice │
│faringian, zona │ │confirmată │
│gâtului, │ │clinic şi / │
│gastrointestinal│ │sau imagistic│
│etc) │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │fiecare 4-6- │
│ │ │8-12-24 de │
│ │ │ore până la │
│ │ │remiterea │
│ │ │colecţiei │
│ │ │hemoragice │
│ │ │confirmată │
│ │ │clinic şi / │
│ │ │sau imagistic│
└────────────────┴───────────┴─────────────┘
Hemofilia B: Doze: Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu aproximativ 1 %. Astfel, doza necesară per o administrare se calculează utilizând următoarea formulă: Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1 Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic
┌─────────────┬───────────┬─────────────┐
│ │Nivel │Frecvenţa │
│ │necesar de │administrării│
│Gravitatea │factor IX │(ore) / │
│hemoragiei │(% sau în │Durata │
│ │UI/dl) │terapiei │
│ │ │(zile) │
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │intervale de │
│ │ │12 - 24 ore, │
│ │ │până la │
│ │ │remiterea │
│ │ │colecţiei │
│ │ │hemoragice │
│ │ │confirmată │
│ │ │clinic şi / │
│ │ │sau imagistic│
│Hemartroză, │ │Se │
│sângerare │ │administrează│
│dentară │ │injecţii │
│Sângerare │Minim 30 - │repetate la │
│musculară mai│50 │intervale de │
│extinsă sau │Minim 80 │12 - 24 ore, │
│hematom │100 - 150 │până la │
│compresiv / │iniţial │remiterea │
│complicat │Minim 80 │colecţiei │
│Hemoragii │întreţinere│hemoragice │
│ameninţătoare│ │confirmată │
│de viaţă │ │clinic şi / │
│ │ │sau imagistic│
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │intervale de │
│ │ │6 - 8 - 12 - │
│ │ │24 ore, până │
│ │ │la remiterea │
│ │ │colecţiei │
│ │ │hemoragice │
│ │ │confirmată │
│ │ │clinic şi / │
│ │ │sau imagistic│
└─────────────┴───────────┴─────────────┘
Monitorizarea tratamentului Evaluarea răspunsului la tratament; Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi / sau a statusului articular; Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti F VIII sau IX. !!Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL şi a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Tratamentul "on demand" se administrează până la dispariţia hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate clinic şi/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc. în funcţie de situaţie) Criterii de schimbare a produsului: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster sau alte reacţii adverse cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament; Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX. D. TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ÎN CAZUL INTERVENŢIILOR CHIRURGICALE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI Obiective: Asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice Criterii de includere Pacienţi cu hemofilie congenitală fără inhibitori, indiferent de vârstă, sex şi de forma hemofiliei (inclusiv persoanele de sex feminin purtătoare) care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice. Tabel nr. 7 - Definiţia invazivităţii intervenţiei
┌──────┬───────────────────────────────┐
│ │Orice procedură operativă │
│ │invazivă unde sunt manipulate │
│ │numai pielea, mucoasele sau │
│Minore│ţesutul conjunctiv superficial,│
│ │de exemplu: implantarea │
│ │pompelor în ţesutul subcutanat,│
│ │biopsii cutanate sau proceduri │
│ │dentare simple. │
├──────┼───────────────────────────────┤
│ │Orice procedură invazivă care │
│ │necesită anestezie generală şi/│
│ │sau în cazul unuia/asocierii │
│ │următoarelor proceduri: │
│ │-abordarea chirurgicală a unei │
│ │cavităţi │
│ │-traversarea chirurgicală a │
│Majore│unei bariere mezenchimale (de │
│ │exemplu, pleura, peritoneu sau │
│ │dura mater) │
│ │-deschiderea unui strat de │
│ │fascie │
│ │-excizarea unui organ / ţesut │
│ │-modificarea anatomiei normale │
│ │viscerale │
│ │-alte situaţii │
└──────┴───────────────────────────────┘
Tratament Produse: Hemofilia A: La persoanele care nu efectuează tratament profilactic, se vor utiliza concentrate de F VIII derivate plasmatic sau recombinante, de tip SHL sau EHL; La persoanele care urmează tratament profilactic substitutiv cu un anumit concentrate de F VIII, se recomandă pentru efectuarea intervenţiei chirurgicale utilizarea aceluiaşi produs; La persoanele care urmează tratament profilactic non-substitutiv cu Emicizumab, nu se întrerupe administrarea acestuia, şi se vor utiliza suplimentar concentrate de F VIII conform recomandărilor medicului curant. Pentru intervenţiile chirurgicale minore, este posibil să nu fie nevoie de această suplimentare (va fi decizia medicului curant). Hemofilia B: Concentrate de Factor IX de coagulare derivate plasmatic sau recombinante SHL sau EHL. Hemofilia A: Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenţiei, crescând în cantitate, frecvenţă şi durată de la intervenţii minore la cele majore (Tabel 8, 9) Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă: Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5. Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de tipul de intervenţie chirurgicală
┌────────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │Nivelul │Frecvenţa de │
│Tipul de │plasmatic de │administrare │
│intervenţie │factor VIII │(ore)/durata │
│chirurgicală│necesar (% │tratamentului│
│ │sau UI/dl) │(zile) │
├────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate │
│ │ │uzual la │
│ │ │fiecare 12 │
│ │ │ore, până │
│ │ │când se │
│ │ │obţine │
│ │ │cicatrizarea │
│ │ │/ vindecarea.│
│ │ │Schema poate │
│ │ │fi modificată│
│ │ │în funcţie de│
│ │ │fiecare │
│ │ │situaţie. │
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │Minim 60 │fiecare 6 - 8│
│ │(pre, intra │- 12 ore cu │
│ │şi │menţinerea │
│ │postoperator)│nivelului │
│Minore │Minim 100 - │plasmatic de │
│Incluzând │150 initial │100 - 150 % │
│extracţiile │(pre, intra │initial, apoi│
│dentare │şi post │ca │
│Majore │operator), │întreţinere │
│ │80 - 100 │80 - 100% │
│ │ulterior, ca │până când se │
│ │intretinere │obţine │
│ │ │cicatrizarea,│
│ │ │timp de cel │
│ │ │puţin 10 - 14│
│ │ │zile, │
│ │ │ulterior se │
│ │ │poate │
│ │ │continua │
│ │ │pentru a │
│ │ │menţine un │
│ │ │nivel al │
│ │ │activităţii │
│ │ │Factorului │
│ │ │VIII de 50 - │
│ │ │60% (UI/dl) │
│ │ │până la │
│ │ │vindecare. │
│ │ │Schema poate │
│ │ │fi modificată│
│ │ │în funcţie de│
│ │ │fiecare │
│ │ │situatie. │
└────────────┴─────────────┴─────────────┘
Hemofilia B: Doze: Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu aprox 1%. Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă: Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1 Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale
┌────────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │Nivelul │Frecvenţa de │
│Tipul de │plasmatic de │administrare │
│intervenţie │factor IX │(ore)/durata │
│Chirurgicală│necesar (% │tratamentului│
│ │sau UI/dl) │(zile) │
├────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │intervale de │
│ │ │12 - 24 ore │
│ │ │până se │
│ │ │obţine │
│ │ │cicatrizarea │
│ │ │/ vindecarea.│
│ │ │Schema poate │
│ │ │fi modificată│
│ │ │în funcţie de│
│ │ │fiecare │
│ │ │situaţie. │
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │Minim 60 │fiecare │
│ │(pre, intra │6-8-12-24 ore│
│ │şi │cu menţinerea│
│Minore, │postoperator)│nivelului │
│inclusiv │Minim 100 - │plasmatic │
│extracţia │150 iniţial │iniţial de │
│dentară │(pre, intra │100 - 150%, │
│Majore │şi post │apoi ca │
│ │operator) │întreţinere │
│ │80 - 100 │de 80 - 100% │
│ │ulterior, ca │până când se │
│ │întreţinere │obţine │
│ │ │cicatrizarea,│
│ │ │timp de cel │
│ │ │puţin 10 - 14│
│ │ │zile, │
│ │ │ulterior se │
│ │ │poate │
│ │ │continua │
│ │ │pentru │
│ │ │menţinerea │
│ │ │unei │
│ │ │activităţi a │
│ │ │F IX de 50%- │
│ │ │60% pana la │
│ │ │vindecare. │
│ │ │Schema poate │
│ │ │fi modificată│
│ │ │în funcţie de│
│ │ │fiecare │
│ │ │situaţie. │
└────────────┴─────────────┴─────────────┘
Monitorizarea tratamentului Evaluarea orientativă a eficienţei hemostatice a tratamentului (Tabel 10); Monitorizarea orientativă / estimată a pierderilor de sânge intra - şi postoperatorii; Monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin evaluarea zilnică sau la nevoie a activităţii plasmatice a factorului VIII/IX; Monitorizare cu atenţie, prin examinarea clinică şi teste de laborator a evoluţiei pacientului şi pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX; Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL şi a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Tabelul nr. 10 - Definirea evaluării orientative a eficienţei hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale
┌────────────┬─────────────────────────┐
│Tipul de │Definiţia răspunsului │
│răspuns │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Intra- şi postoperator │
│ │pierderile de sânge sunt │
│ │similare (10%) cu cele │
│ │ale pacientului fără │
│ │hemofilie │
│Excelent │-fără doze suplimentare │
│ │de FVIII sau FIX faţă de │
│ │cele estimate │
│ │-nevoia de transfuzii de │
│ │sânge similară cu cea a │
│ │pacientului fără │
│ │hemofilie │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Intra- şi postoperator │
│ │pierderea de sânge este │
│ │uşor crescută faţă de │
│ │pacientul fără hemofilie │
│ │(între 10 - 25%) dar │
│ │diferenţa este evaluată │
│ │de chirurg/anestezist ca │
│Bun │fiind nesemnificativă │
│ │clinic │
│ │•fără doze suplimentare │
│ │de FVIII sau FIX faţă de │
│ │cele estimate │
│ │•nevoia de transfuzii de │
│ │sânge similară cu cea a │
│ │pacientului fără │
│ │hemofilie │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Intra- şi postoperator │
│ │pierderile de sânge sunt │
│ │crescute cu 25 - 50% faţă│
│ │de pacientul fără │
│ │hemofilie şi este nevoie │
│ │de tratament adiţional: │
│Satisfăcător│•doze suplimentare de │
│ │FVIII sau FIX faţă de │
│ │cele estimate │
│ │•necesar de transfuzii de│
│ │sânge de 2 ori mai mare │
│ │faţă de pacientul fără │
│ │hemofilie │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Intra- şi postoperator │
│ │pierderea de sânge este │
│ │substanţial semnificativ │
│ │crescută (> 50%) faţă de │
│ │pacientul fără hemofilie │
│ │şi care nu este explicată│
│ │de existenţa unei │
│ │afecţiuni medicale/ │
│Prost/Fără │chirurgicale alta decât │
│răspuns │hemofilia │
│ │•hipotensiune sau │
│ │transfer neaşteptat la │
│ │ATI datorită sângerărilor│
│ │Sau │
│ │•creştere substanţială a │
│ │necesarului de transfuzii│
│ │de > 2 ori faţă de │
│ │necesarul anticipat │
└────────────┴─────────────────────────┘
Criterii de schimbare a produsului: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster sau alte reacţii adverse cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament; Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI: Definiţia afecţiunii Apariţia alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori > 0,6 UB/ml; este cea mai severă complicaţie asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde (parţial sau total) la tratamentul cu factori de coagulare conform estimărilor. Incidenţa dezvoltării inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienţii cu hemofilie A formă severă, 5 - 10% la cei cu forme moderate şi uşoare şi de < 5% la pacienţii cu hemofilie B. Inhibitorii se diferenţiază în funcţie de nivelul de răspuns Titru înalt (high responder) > 5 BU; de obicei cu răspuns anamnestic* la FVIII/FIX; * În absenţa expunerii la FVIII/IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de FVIII/IX, titrul creşte în 4 - 7 zile = răspuns anamnestic Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fără răspuns anamnestic la FVIII/FIX(Există inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan). Protocol de diagnostic în hemofilia congenitală cu inhibitori Determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda şi la nevoie, se poate asocia testul recovery; Ritmul lor de testare trebuie să fie la iniţierea profilaxiei: o dată la 5 administrări - până la 20 de zile de expunere (exposure day -ED); o dată la 10 administrări - în intervalul 20 - 50 de EDs; cel puţin de 2 ori - în intervalul 50 - 150 EDs; apoi, cel puţin anual. Ulterior, ori de câte ori este nevoie (vezi Monitorizare tratament punctul A.) E. TRATAMENTUL ON DEMAND Obiectiv Oprirea sângerării. Alegerea atitudinii terapeutice depinde de: gradul de severitate al sângerării; titrul inhibitorilor; responsivitatea anamnestică precedentă. Produse utilizate: indiferent dacă pacientul se află sub tratament profilactic cu concentrate de factori de coagulare sau sub tratament non-substitutiv cu Emicizumab Concentrat de complex protrombinic activat (APCC); (atenţie la riscurile menţionate mai jos la Hemofilia A, punctul 2) Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa). Hemofilia A: Pentru pacienţii care nu urmează profilaxie non-substitutivă cu Emicizumab: Pacienţii cu titru mic (< 5 UB): prima intenţie: concentrate de FVIII/ 75 - 100 U/kg greutate corporală/administrare dacă sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip "bypass": rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. Pacienţii cu titru mare (> 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic): rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. Pentru pacienţii care urmează profilaxie non-substitutivă cu Emicizumab (atenţie, nu se întrerupe tratamentul cu Emicizumab!) Pacienţii cu titru mic (< 5 UB): prima intenţie: concentrate de FVIII în concentraţii adecvate, la recomandarea medicului curant; dacă sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip "bypass": rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar concentratul de complex protrombinic activat (APCC) este de evitat, se administrează doar dacă există reacţii adverse la rFVIIa sau acesta nu este disponibil: maxim 50 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei (maxim 2 doze administrate la interval de 12 ore = maxim 100 UI/kg/zi), datorită riscului de tromboza sau trombembolism în asociere cu Emicizumab. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. Pacienţii cu titru mare (> 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic): rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). concentratul de complex protrombinic activat (APCC) este de evitat, se administrează doar dacă exista RA la rFVIIa sau acesta nu este disponibil: maxim 50 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei (maxim 2 doze administrate la interval de 12 ore = maxim 100 UI/kg/zi), datorita riscului de tromboza sau trombembolism în asociere cu Emicizumab. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. Hemofilia B: (fără tratament non-substitutiv): Pacienţii cu titru mic (< 5 UB): prima intenţie: concentrate de F IX: 75 - 100 U/kg greutate corporală/administrare; dacă sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip "bypass":rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 p.g/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar; concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. Pacienţii cu titru mare (> 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic): rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. În cazul apariţiei sindromului nefrotic asociat concentratelor cu conţinut de FIX utilizate anterior, precum şi în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa. ATENŢIE!!! În cazul ineficienţei unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt! Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital! Pacienţii cu sângerări frecvente pot reacţiona slab la ambele preparate! De aceea, în cazul unor hemoragii severe care pun viaţa în pericol, în cazul în care nu a putut fi obţinută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime şi cu frecvenţă maximă, poate fi salvatoare de viaţă utilizarea unei terapii combinate, în regim secvenţial, care presupune administrarea concomitentă a APCC şi a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepăşind dozele maxime recomandate. Eficienţa medicaţiei de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranţă, neputând fi monitorizată prin dozare de factor. Se pot utiliza teste de evaluare a hemostazei globale (TEG, TGT). Riscul de tromboembolism nu trebuie neglijat (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiţii intraspitaliceşti, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, hematolog sau pediatru sau cardiolog). În acelaşi timp, este important ca pe lângă examenul fizic efectuat cel puţin o dată pe zi, în cazul accidentelor trombotice, în spitalul unde este internat pacientul să existe şi posibilitatea efectuării investigaţiilor pentru CID sau tromboză. Monitorizarea tratamentului Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare; Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de accidente trombotice sau tromboembolice; Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, TGA, TEG, concentraţie plasmatică a FVIII sau IX (cu reactivi adecvaţi conform recomandărilor producătorului). Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a FVIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL şi a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Testele TGA şi TEG la pacientul cu inhibitori (indiferent dacă se află sau nu sub tratament profilactic cu Emicizumab) nu se corelează şi nu reflectă întotdeauna evoluţia clinică şi statusul coagulării! Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular; Monitorizarea cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori (în special pentru cazurile cu titru mic de inhibitori). Pentru terapia non-substitutivă, nu este necesara dozarea de rutina a Emicizumab. In studiile clinice a fost observată, mai puţin frecvent, dezvoltarea anticorpilor anti-emicizumab neutralizanţi, cu scăderea concentraţiei plasmatice de emicizumab, care a dus la pierderea eficacităţii Criterii de schimbare a produsului: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau alte reacţii adverse; Dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti Emicizumab În caz de: Coagulare intravasculară diseminată; Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie; Se va reevalua cazul, în funcţie de situaţie se va asocia tratament anticoagulant şi se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient. F. TRATAMENTUL DE INDUCERE A TOLERANŢEI IMUNE (ITI) Inducerea toleranţei imune este standardul de abordare şi atitudinea terapeutică de primă intenţie al hemofiliei cu inhibitori; este un obiectiv cu rezultat vizat pe termen lung. Indicaţii: ITI se iniţiază cât mai precoce după apariţia inhibitorilor, indiferent de titrul acestora! Durata de la apariţie, titrul maxim de inhibitori, precum şi valoarea acestora la iniţierea ITI influenţează rata de succes a ITI. Recomandăm pacienţii de orice vârstă, cooperanţi sau din familie cooperantă cu medicul curant şi cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurată. După administrarea de FIX, apar adesea reacţii anafilactice severe şi/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) se efectuează cu prudenţă în cazul hemofiliei de tip B. Tratament Exista mai multe regimuri terapeutice: cu doze mari de 200-300 UI/kg/zi, cu doze joase de 50 -100 UI/kg/zi, zilnic Schemele cu doze mici pentru cazurile cu titru mare de inhibitori se asociază obligatoriu cu medicaţie imunosupresoare (exemplu: corticoterapie, Rituximab, Ciclofosfamida, Ciclosporina A etc), cu RA severe pe termen lung, de aceea recomandăm schema cu doze mari. Produse utilizate: Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariţia anticorpilor inhibitori sau cu produse cu FVIII care conţin şi Factor von Willebrand. Doze ( pentru regimul cu doze mari cu rezultate optime ): pentru pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): - Concentrate de FVIII/FIX 50 - 100 UI/kg/zi, zilnic sau cu o alta frecvenţă în funcţie de tipul produsului SHL sau EHL pentru pacienţii cu titru mare (> 5 BU): - Concentrate de FVIII/FIX 100 - 150 U/kgc/doză x 2 doze pe zi, zilnic sau cu o alta frecvenţă în funcţie de tipul produsului SHL sau EHL Durata: cel puţin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII/FIX administrat şi de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătăţire, respectiv până la dispariţia inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la la 33 luni . Dezvoltarea toleranţei imune poate fi susţinută prin începerea - imediat după apariţia alloanticorpilor a - tratamentului pentru inducerea toleranţei imune. După obţinerea toleranţei imune, factorul FVIII/FIX poate fi administrat în scop profilactic de cel puţin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de două ori pe săptămână pentru FIX, în vederea prevenirii reapariţiei inhibitorilor (conform protocolului de substituţie profilactică continuă). În cazul inducerii toleranţei imune pentru pacienţii cu hemofilie B cu titru mare de inhibitori, există un risc crescut de apariţie a unor reacţii anafilactice sau a sindromului nefrotic în timpul ITI, în special datorită deleţiilor mari din gene. ATENŢIE!!! Tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrare, fiind esenţială asigurarea unui abord venos corespunzător (periferic sau central). Monitorizare Monitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinică şi: Dinamica inhibitorilor; Testul de recovery; Timpul de înjumătăţire al factorului VIII/IX; Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Evaluarea rezultatului inducerii toleranţei imune (în funcţie de parametrii farmacocinetici mai sus menţionaţi): Succesul total al ITI este definit prin: titrul inhibitorului sub 0,6 BU, indicele de recovery al FVIII depăşeşte 66%, timpul de înjumătăţire al FVIII depăşeşte 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 de ore. Succesul parţial al ITI dacă: titrul inhibitorului scade sub 5 BU, indicele de recuperare a FVIII nu depăşeşte 66%, timpul de înjumătăţire al FVIII nu depăşeşte 6 ore, există răspuns clinic la administrarea FVIII, titrul inhibitorului nu creşte peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12 luni. Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situaţia în care criteriile succesului (total sau parţial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni. În cazul în care inducerea toleranţei imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puţin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice. Răspuns parţial sau non-răspuns al ITI dacă: perioada necesară succesului tratamentului ITI variază foarte mult, de la câteva luni până la cel puţin 2 ani. dacă anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creşterea dozei. preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conţine şi factorul von Willebrand (FVIII/FVW). se poate încerca administrarea de imunomodulatoare (rituximab). G. PROFILAXIA ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ CU INHIBITORI Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul că, faţă de pacienţii care suferă de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sângerare ale sistemului osteo- articular şi muscular, necesitând mai des tratament intraspitalicesc, cu apariţia precoce a complicaţiilor care conduc la reducerea mobilităţii articulare şi ankiloza acestora. De aceea se recomandă tratamentul de prevenţie a accidentelor hemoragice. Obiective: Prevenţia accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie şi anticorpi inhibitori. Criterii de includere: Persoane de orice vârstă şi sex cu hemofilie cu inhibitori. Tratament Profilaxia intermitentă se adresează pacienţilor care au dezvoltat inhibitori, în anumite situaţii, indiferent dacă beneficiază sau nu de profilaxie continuă cu medicaţie de tip by-pass, pe perioade mai mici de 52 de săptămâni/an, cu doza, frecvenţa şi durata de timp la recomandarea medicului curant, folosind următoarele produse: - APCC: 50-100 U/kg/administrare – rFVIIa: 90-180 μg/kg/administrare Profilaxia continuă pe termen lung: La pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 UB) se efectuează cu: concentrate de F VIII / IX: 50 - 200 UI/kg/zi, zilnic sau cu o altă frecvenţă, în funcţie de tipul produsului SHL sau EHL, dacă este Hemofilie A/B; Emicizumab doar pentru Hemofilia A (Perioada de încărcare: 3 mg/kg/administrare s.c. x 1 administrare pe săptămână timp de 4 săptămâni consecutiv, urmată de perioada de întreţinere cu una din cele 3 variante: 1,5 mg/kg/administrare săptămânal, sau 3 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 2 săptămâni sau 6 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 4 săptămâni. Schema terapeutică a dozei de întreţinere trebuie aleasă pe baza preferinţei medicului şi a pacientului/ aparţinătorului acestuia pentru a îmbunătăţi aderenţa la tratament. Mai multe detalii se regăsesc în Protocolul terapeutic al produsului corespunzător, cod B02BX06 La pacienţii cu titru mare (> 5 UB) se efectuează cu: - APCC pentru ambele tipuri de hemofilie A şi B. – Emicizumab doar pentru Hemofilia A Doze APCC: Iniţial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8 - 12 săptămâni Dacă răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil după 8 - 12 săptămâni (definit ca o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei hemoragiilor cu îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeaşi doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care va fi reevaluată eficacitatea tratamentului. Dacă răspunsul terapeutic este parţial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puţin 50%, fără îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), se va creşte doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a doua zi (dacă este necesar) timp de 8 - 12 săptămâni. Dacă după această perioadă: răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil, schema terapeutică va fi continuată neschimbat cu această doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat. răspunsul terapeutic este parţial şi sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se creşte frecvenţa administrării APCC cu păstrarea aceleiaşi doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 - 12 săptămâni. Dacă după această perioadă răspunsul terapeutic este: satisfăcător/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă parţial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Dacă nici cu această doză nu se obţine un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe şi se va căuta o altă posibilitate terapeutică. În timpul tratamentului profilactic de lungă durată cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 - 12 săptămâni a dozării titrului inhibitorilor. În situaţia eşecului tratamentului cu APCC, a apariţiei reacţiilor adverse se recomanda rFVIIa Emicizumab doar pentru Hemofilia A (Perioada de încărcare: 3 mg/kg/administrare s.c. x 1 administrare pe săptămână timp de 4 săptămâni consecutiv, urmată de perioada de întreţinere cu una din cele 3 variante: 1,5 mg/kg/administrare săptămânal, sau 3 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 2 săptămâni sau 6 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 4 săptămâni. Schema terapeutică a dozei de întreţinere trebuie aleasă pe baza preferinţei medicului şi a pacientului/ aparţinătorilor acestuia pentru a îmbunătăţi aderenţa la tratament. Mai multe detalii se regăsesc în Protocolul terapeutic al produsului corespunzător, cod B02BX06rFVIIa în cazul în care exista reacţii adverse sau ineficienţa tratamentului cu APCC: doze de 90 - 270 mcg/kg/zi iv cu o frecvenţă recomandată de medicul curant, schema fiind individualizată fiecărui pacient. Profilaxia în timpul inducerii toleranţei imune Criterii de includere: Pacienţi în protocol ITI APCC: acelaşi protocol recomandat la profilaxia continuă pe termen lung, mai-sus menţionat rFVIIa în cazul în care exista reacţii adverse sau ineficienţa tratamentului cu APCC: doze de 90 - 270 mcg/kg/zi iv cu o frecvenţă recomandată de medicul curant, schema fiind individualizată fiecărui pacient. Se va evalua: Indicele de recovery al FVIII care trebuie monitorizat atunci când titrul de inhibitori scade la 10 BU; În cazul unei evoluţii favorabile (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery FVIII/IX > 66%, T 1/2 FVIII/FIX > 6 ore) terapia profilactică de tip bypass poate fi întreruptă; Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Monitorizarea tratamentului Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular; Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi teste adecvate de laborator (teste de coagulare globale, TEG, TGA. Testele TGA şi TEG la pacientul cu inhibitori nu se corelează şi nu reflectă întotdeauna evoluţia clinică şi statusul coagulării!); Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori. Criterii de schimbare a produsului: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau alte reacţii adverse; Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de by-pass; Abord venos foarte dificil sau imposibil, cu schimbare de la produse tip SHL la tip EHL, sau schimbare de la terapia substitutivă la cea non-substitutivă; Dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti Emicizumab În caz de: Coagulare intravasculară diseminată; Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie Se va reevalua cazul, în funcţie de situaţie se va asocia tratament anticoagulant şi se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient. H. TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE LA PERSOANELE CU HEMOFILIE CU INHIBITORI ÎN CAZUL INTERVENŢIILOR CHIRURGICALE Obiective: Asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice Criterii de includere: pacienţii cu hemofilie şi anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX care necesită intervenţii chirurgicale şi ortopedice Tratament Produse: Pentru pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 UB) la care este eficient tratamentul substitutiv cu concentrate de F VIII / IX, indiferent dacă se afla sau nu sub tratament profilactic cu emicizumab (pentru hemofilia A) se vor respecta indicaţiile de la punctul D (tabel nr. 8, 9 şi 10, precum şi monitorizarea şi criteriile de schimbare a produsului), conform indicaţiilor medicului curant şi fără a se întrerupe tratamentul cu emicizumab. Pentru intervenţiile chirurgicale minore, la pacienţii sub tratament cu emicizumab, este posibil să nu fie nevoie de această suplimentare (va fi decizia medicului curant) Pentru pacienţii cu hemofilie cu inhibitori în titru mic (< 5 UB), dar neresponsivi la tratamentul cu concentrate de factori de coagulare VIII / IX sau cu răspuns anamnestic sau cu inhibitori în titru mare (> 5 UB), care nu se află sub tratament profilactic cu Emicizumab, se pot folosi: Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) sau Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) conform recomandărilor de mai jos; Pentru pacienţii cu hemofilie A cu inhibitori cu titru mare sau cu titru mic cu răspuns anamnestic, dar care se află sub tratament profilactic cu Emicizumab, se poate folosi doar Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) conform recomandărilor de mai jos, fără a se întrerupe administrarea Emicizumab; Pentru pacienţii cu hemofilie B cu titru mare sau titru mic cu răspuns anamnestic, se pot folosi Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) sau Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) Doze: Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) Doza de încărcare pre-operator este de 100 U/kg corp. Având grijă să nu se depăşească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2 - 3 zile post-operator. Ulterior se poate continua cu o doză totală de 100 - 150 U/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru intervenţiile chirurgicale majore este de minim 14 zile. Mod de administrare: perfuzaţi încet, intravenos. Nu trebuie să se depăşească o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp şi minut. Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doză iniţială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2 - 3 ore în primele 24 - 48 de ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului. În intervenţiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 - 4 ore timp de 6 - 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 - 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de minim 14 zile. Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 - 5 minute. Monitorizarea tratamentului Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare; Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice; Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi / sau a statusului articular; Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, TGA, determinarea concentraţiei plasmatice a FVIII /IX); Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL şi a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Testele TGA şi TEG la pacientul cu inhibitori nu se corelează şi nu reflectă întotdeauna evoluţia clinică şi statusul coagulării!); Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori. Pentru terapia non substitutivă, nu este necesară dozarea de rutină a Emicizumab. În studiile clinice a fost observată, mai puţin frecvent, dezvoltarea anticorpilor anti emicizumab neutralizanţi, cu scăderea concentraţiei plasmatice de emicizumab, care a dus la pierderea eficacităţii Criterii de schimbare a produsului Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau alte reacţii adverse; Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de by-pass; Creşterea titrului de inhibitori de la < 5 UB la > 5 UB; În caz de: Coagulare intravasculară diseminată; Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie; Se va reevalua cazul, în funcţie de situaţie se va asocia tratament anticoagulant şi se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient. HEMOFILIA DOBÂNDITĂ Definiţie Hemofilia dobândită este o afecţiune care apare la un moment dat la pacienţii fără antecedente personale (şi familiale) pentru hemoragii. În această situaţie, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) împotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea semnificativă a activităţii factorului respectiv şi consecutiv alterarea coagulării. Incidenţa 0,2 - 1,5:1.000.000 de locuitori 80 - 90% dintre aceste cazuri prezintă hemoragii grave 8 - 22% din cazuri au evoluţie fatală 50% din cazuri asociază coexistenţa altor afecţiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecţii, secundar medicamentos, post-partum) 50% din cazuri sunt idiopatice Tablou clinic Manifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporţională cu acesta! În prezenţa unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervenţiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul ţesutului conjunctiv moale, al pielii şi al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare. Evoluţia este gravă, cu o rată a mortalităţii între 8 - 22%. Conform convenţiilor internaţionale: un titru mare de anticorpi (high-responder) se defineşte printr-o valoare peste 5 BU un titru mic de anticorpi (low-responderi) se defineşte printr-o valoare sub 5 BU Tratament Obiective şi scheme terapeutice: Oprirea sângerării: Pentru pacienţii cu titru mare (> 5 UB) şi cu hemoragii indiferent de gravitate şi localizare, se recomandă administrarea următoarelor produse: rFVIIa (pentru pacienţii cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, IX, Von Willebrand, indiferent de vârstă): 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, cel puţin până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. concentrat de complex protrombinic activat (APCC) (pentru pacienţii cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, IX, indiferent de vârstă): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore cel puţin până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. Susoctocog Alfa (pentru pacienţii cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, de vârsta adultă): Doza iniţială este de 200 U/kg administrată intravenos cu o rata de 1-2 mL/min şi se continuă cu doze, frecvenţa (la interval de 4 - 12 ore) şi pe o durată de timp în funcţie de rezultatele testelor de laborator (activitatea dorită a factorului VIII şi menţinerea în limitele recomandate - vezi punctul C. tabelul nr. 5 din prezentul protocol şi protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14) şi de răspunsul clinic obţinut. Este recomandat ca activitatea plasmatică a FVIII să nu depăşească valoarea de 200%. Administrarea se continuă pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Activitatea plasmatică a factorului VIII şi starea clinică se monitorizează la 30 de minute după prima injectare şi la 3 ore după administrarea Susoctocog Alfa. Ulterior, activitatea plasmatică a factorului VIII se determina imediat înainte şi la 30 de minute după administrarea dozelor ulterioare (vezi protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14). Pentru pacienţii cu titru mic (< 5 UB), cu hemoragii indiferent de gravitate şi localizare, se recomandă următoarele produse: iniţial concentrate de FVIII/FIX/VW derivate plasmatic sau recombinante, alegând una dintre următoarele variante: Dacă se utilizează produsele clasice derivate plasmatic sau recombinate de tip SHL sau EHL, indiferent de vârstă: Se administrează doza de 100 - 200 U/kgc. Dacă răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar paraclinic prin reducerea/corectarea valorii APTT iniţial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel puţin 2 - 3 zile. Administrarea unei doze "de neutralizare a inhibitorului" calculată după formula: 20 U/kgc/1 UB + 40 U/kgc, care are ca scop obţinerea unei activităţi minime plasmatice a FVIII/FIX/VW de 20 - 50 U/ml; apoi se continuă la intervale de 4 - 6 - 8 - 12 - 24 de ore în bolusuri cu doza minima de 20 - 50 U/kgc sau 3 - 4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcţie de evoluţia valorii factorilor FVIII/IX/VW. Dozele şi frecvenţa administrărilor vor fi recomandate în funcţie de activitatea dorită a factorului VIII/IX/VW şi menţinerea în limitele recomandate - vezi punctul C. tabelul nr. 5 din prezentul protocol Dacă se utilizează concentrat recombinant de FVIII secvenţă porcină doar pentru anticorpii inhibitori anti FVIII şi vârsta adultă: Susoctocog Alfa (pentru pacienţii cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, de vârsta adultă): Doza iniţială este de 200 U/kg administrată intravenos cu o rata de 1-2 mL/min şi se continua cu doze, frecvenţa (la interval de 4 - 12 ore) şi pe o durată de timp în funcţie de rezultatele testelor de laborator (activitatea dorită a factorului VIII şi menţinerea în limitele recomandate - vezi punctul C. tabelul nr. 5 din prezentul protocol şi protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14) şi de răspunsul clinic obţinut. Este recomandat ca activitatea plasmatică a FVIII să nu depăşească valoarea de 200%. Administrarea se continuă pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Activitatea plasmatică a factorului VIII şi starea clinică se monitorizează la 30 de minute după prima injectare şi la 3 ore după administrarea Susoctocog Alfa. Ulterior, activitatea plasmatică a factorului VIII se determină imediat înainte şi la 30 de minute după administrarea dozele ulterioare (vezi protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14). Dacă în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII/IX/VW nu este eficient, se va trece la produse de tip agent by-pass: rFVIIa (pentru anticorpi inhibitori anti F VIII, IX şi VW): 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, cel puţin până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. concentrat de complex protrombinic activat (APCC) (pentru anticorpi inhibitori anti F VIII, IX): 50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore cel puţin până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. Pentru situaţiile grave, cu iminenţă de deces, la care tratamentul mai sus menţionat eşuează, se recomandă eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereză şi imunoadsorbţie, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare. Eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori este un obiectiv important . Tratamentul constă în administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, Imunoglobulina, Rituximab etc), la care se asociază tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afecţiuni sistemice asociate. Cele 2 tipuri de tratament, atât cel pentru oprirea sângerării, cât şi cel pentru eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc iniţiate concomitent. Monitorizarea tratamentului Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare; Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice; Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice. Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, TGA, determinarea concentraţiei plasmatice a F VII/IX/FVW); Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL şi a Susoctocog Alfa! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Testele TGA şi TEG la pacientul cu inhibitori nu se corelează şi nu reflectă întotdeauna evoluţia clinică şi statusul coagulării!); Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori. Criterii de schimbare a produsului Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau alte reacţii adverse; Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de tip by-pass; Creşterea titrului de inhibitori de la < 5 UB la > 5 UB; Apariţia anticorpilor inhibitori faţă de factorul VIII secvenţa porcină şi lipsa eficacităţii; În caz de: Coagulare intravasculară diseminată; Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie; Se va reevalua cazul, în funcţie de situaţie se va asocia tratament anticoagulant şi se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient. 2. BOALA VON WILLEBRAND DATE GENERALE Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisă autosomal dominant sau recesiv, şi care este definită prin sinteza cantitativ redusă (tipul 1 şi 3 al bolii) sau calitativ anormală (tipul 2 de boală) a factorului von Willebrand. Datorită faptului că gena care comandă producerea acestui factor în organism se situează pe braţul scurt al cromozomului 12, boala se manifestă atât la bărbaţi, cât şi la femei, cu o frecvenţă mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat în celulele endoteliale şi în megakariocite. Are un rol foarte important atât în hemostaza primară prin favorizarea aderării trombocitelor la peretele vascular lezat, cât şi în hemostaza secundară, prin transportul şi stabilizarea factorului VIII în torentul circulator sanguin. De aceea, în boala von Willebrand, deşi Factorul VIII este produs în cantitate normală, deficitul/absenţa factorului von Willebrand determină distrugerea rapidă a factorului VIII în circulaţia sanguină. Transmiterea bolii poate fi: Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B şi 2M) Autozomal recesivă (tipul 3, subtipul 2N şi o variantă rară a subtipului 2A (IIC)) Clasificarea BVW Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societăţii Internaţionale de Tromboză şi Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 şi 3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia.
┌──────────┬──┬────────────────────────┐
│Tipul │ │ │
│bolii von │ │Caracteristică │
│Willebrand│ │ │
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│1 │ │ │
│(60 - 80% │ │ │
│din │ │Lipsa parţială a FVW, │
│cazuri, │ │defect cantitativ │
│autozomal │ │ │
│dominant) │ │ │
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│2 │ │ │
│(15 - 30% │ │Defecte calitative ale │
│din │ │FVW │
│cazuri) │ │ │
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│ │ │Adeziune trombocitară │
│ │ │redusă dependentă de │
│ │ │VWF, asociată cu absenţa│
│ │2A│selectivă a HMWM │
│ │ │(multimerii mari ai │
│ │ │factorului von │
│ │ │Willebrand) │
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│ │ │Afinitate crescută a FVW│
│ │2B│pentru receptorul GPIb │
│ │ │al trombocitelor │
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│ │ │Adeziune trombocitară │
│ │ │redusă dependentă de VWF│
│ │ │care nu este asociată cu│
│ │2M│absenţa selectivă a HMWM│
│ │ │(multimerii mari ai │
│ │ │factorului von │
│ │ │Willebrand) │
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│ │2N│Capacitate semnificativ │
│ │ │redusă de legare a FVIII│
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│3 │ │ │
│(1 - 5% │ │ │
│din │ │Lipsa (aproape) / totală│
│cazuri, │ │a FVW │
│autozomal │ │ │
│recesiv) │ │ │
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│ │ │Trombocitopatie "de tip │
│ │ │plachetar", receptorul │
│Tipul │ │GPIb al trombocitelor │
│plachetar │ │leagă puternic │
│al BVW │ │HMWM-urile (multimerii │
│ │ │mari ai factorului von │
│ │ │Willebrand). │
└──────────┴──┴────────────────────────┘
Tabloul clinic al BVW Gravitatea episoadelor hemoragice variază de la forme uşoare până la forme severe cu risc vital, mai ales la pacienţii cu tipul 3 de boală. Localizările cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale, gingivale după extracţii dentare). Meno-metroragiile sunt des întâlnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier şi contraceptive orale. Mai rar, pacienţii pot prezenta hematurie sau hemartroze. Diagnosticul BVW Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectuează o serie de teste succesive prin care se confirmă diagnosticul (PT, APTT, antigenul şi activitatea factorului von Willebrand, factor VIII, timpul de sângerare, testare genetică, analiza multimerilor). TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND Obiective: oprirea sângerării profilaxia sângerărilor în cazurile severe de hemoragie profilaxia sângerărilor în cazul intervenţiilor chirurgicale şi al recuperării fiziokinetoterapie sau după episoadele hemoragice cu risc vital, indiferent de localizare. Criterii de includere: Pentru tratamentul "on demand": orice episoade de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârstă. Pentru tratamentul profilactic: tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW: minim 20 - 30 UI FVW/kgc/administrare de două - trei ori pe săptămână, la pacienţii cu fenotip sever de boală, indiferent de tipul bolii şi vârstă, la recomandarea medicului curant. În această situaţie, medicaţia se poate elibera pentru o perioadă de 90/91/92 de zile; tratament pentru intervenţii chirurgicale: cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW înainte, intra- şi post- intervenţii sângerânde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice, alte intervenţii chirurgicale sau proceduri invazive), indiferent de tipul bolii şi vârstă, la recomandarea medicului curant; tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW în perioada fiziokinetoterapiei recuperatorii sau alte situaţii, indiferent de tipul bolii şi vârstă, la recomandarea medicului curant. Produse utilizate: Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care conţin doar F VW sau care conţin FVIII şi FVW, cu raport FVW/FVIII > 1. Doze utilizate Iniţial: 40 - 60 U/kg, continuând cu 20 - 40 U/kg la fiecare 8 - 12 - 24 de ore pentru a menţine activitatea FVW în intervalul începând de la minim 30 - 50% până la 100% sau la un alt nivel care controlează sângerarea. Pentru concentratele recombinate de FVW se administrează iniţial: 40 - 80 U/kg, continuând cu 40 - 60 U/kg la fiecare 8 - 12-24 de ore pentru a menţine activitatea FVW în intervalul începând de la minim 30 - 50% până la 100% sau la un alt nivel care controlează sângerarea. Nivelul prin care se controlează sângerarea trebuie menţinut minim 5 - 7 zile pentru intervenţiile chirurgicale majore şi minim 1 - 3 zile pentru intervenţiile chirurgicale minore. Ulterior doza, frecvenţa şi durata tratamentului pot varia în funcţie de produs şi de evoluţia clinică, atâta timp cât este considerat necesar. Există situaţii când administrarea poate fi discontinuă (nu zilnic) dacă se menţin nivelurile adecvate de FVW. Se poate asocia iniţial administrare de FVIII dacă nivelul acestuia este redus. Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand în timpul sarcinii, naşterii şi perioadei post-partum: Nivelul FVIII/FVW variază diferit în timpul sarcinii şi în perioada post-partum, depinzând inclusiv de tipul bolii von Willebrand, după cum urmează: Având în vedere faptul că în timpul sarcinii, şi anume în trimestrul II şi III, are loc o creştere de 2-3 ori faţă de nivelul de bază anterior sarcinii a nivelului de FVW, sângerările în această perioadă sunt extreme de rare pentru tipul 1 al bolii, astfel încât multe paciente în această situaţie nu necesită tratament substitutiv în timpul naşterii. Totuşi, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales în ultimele 10 zile înainte de naştere, intra - şi post partum. Dacă nivelul activităţii FVW este > 50% riscul de sângerare post-partum este minim, iar dacă este < 50% există o probabilitate mare de sângerare; Pentru pacientele cu formă severă de boala von Willebrand (tipul 3) nu există modificări semnificative ale nivelului de FVIII/FVW în timpul sarcinii; Modificările calitative din boala Von Willebrand tipul 2 nu se corectează în timpul sarcinii, dar se poate observa în unele situaţii o creştere a activităţii F VW; Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii; În primele cel puţin 1 - 3 săptămâni ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sângerare excesivă, de aceea lăuzele cu boala von Willebrand necesită monitorizare intraspitalicească timp de 7 - 10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importantă menţinerea unor nivele plasmatice ale activităţii FVW de > 50% atât imediat antepartum, cât şi intra- şi post-partum cel puţin 7 - 10 zile, dozele, frecvenţa şi durata tratamentului depinzând de nivelul de bază anterior sarcinii al activităţii F VW, de tipul naşterii şi de evoluţia clinică. Managementul acestor paciente va fi făcut numai împreună cu un hematolog cu mare experienţă în gestionarea stărilor protrombotice specifice sarcinii şi perioadei post partum. Monitorizarea tratamentului monitorizarea periodică la cel mult 3 luni, clinic, anamestic (inclusiv documente medicale) şi paraclinic (teste de coagulare), a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular, în funcţie de fenotipul bolii, completată la nevoie cu evaluare imagistică; Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a activităţii plasmatice a FVIII şi FVW. Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! monitorizarea dezvoltării anticorpilor inhibitori. Criterii de schimbare a produsului reacţii de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau alte reacţii adverse; apariţia inhibitorilor anti- FVW. OBSERVAŢII FINALE 1. Cine prescrie medicaţia Medicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă (la nevoie cu un consult interdisciplinar cu medic hematolog sau pediatru cu experienţă în acest domeniu, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog). 2. Unde se face prescripţia Prescrierea medicamentelor de substituţie specifice acestor afecţiuni se face în unităţile sanitare nominalizate pentru derularea PN de hemofilie, cu îndeplinirea criteriilor minimale şi anume, în condiţii de: spitalizare continuă spitalizare de zi sau ambulator de specialitate. 3. Pe ce durată de timp se poate face prescripţia În cazul pacienţilor (indiferent că beneficiază sau nu de profilaxie continuă/intermitentă), care pot prezenta eventuale episoade hemoragice uşoare sau moderate, se poate elibera medicaţia substitutivă corespunzătoare pentru câteva zile la domiciliu, la decizia medicului curant, cu obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie. Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioadă de maxim 3 luni (90/91/92 de zile în situaţiile în care permite legislaţia), numai în cazurile în care există o colaborare între medicul de familie al pacientului şi medicul specialist curant (pediatru/hematolog/medic de medicină internă) sau complianţa bună a pacientului sau a familiei / tutorelui legal (în cazul copiilor). În această situaţie, medicul de familie va fi cooptat pentru monitorizarea clinică la domiciliu a pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie şi comunicarea către medicul specialist a situaţiei pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie. Condiţia este dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite sau prin aplicarea în Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele). 4. Unde se face administrarea tratamentului Tratamentul poate fi administrat în orice unitate sanitară sau la domiciliu de către tutorele legal sau personalul medical instruiţi în cazul copiilor mici, sau chiar de către pacient în cazul copiilor mari, adolescenţilor/adulţilor instruiţi." 12. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) şi colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată). Diagnosticul complet şi stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicaţia tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (şi calprotectina, eventual şi cu evaluarea nivelului seric şi al anticorpilor împotriva produşilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare şi inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi. Pentru administrarea agenţilor biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimţământ Informat al pacientului. Pacienţii vor fi înscrişi în Registrul naţional de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operaţional).I. Criterii de diagnostic 1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existenţa criteriilor clinice (numărul scaunelor/24 h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamaţie trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravităţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 567 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). 2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parţial sau în totalitate: dispariţia desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colita ulceroasă fulminantă şi colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) şi cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc). Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 568 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). 3. Pentru ambele afecţiuni este necesar să existe la iniţierea terapiei biologice: - Consimţământul informat al pacientului – Excluderea altor cauze de colită (infecţioasă, cu atenţie la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă) – Screening infecţios - pentru infecţiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF α se va iniţia numai după obţinerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecţia cu VHC nu este o contraindicaţie, dar pacientul trebuie monitorizat; infecţia cu VHB este o contraindicaţie relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de iniţierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat. – Screening pentru neoplazii, afecţiuni autoimune sau demielinizante, în funcţie de riscul individualizat al pacientului – Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienţii cu boala Crohn forma fistulizantă – Verificarea inexistenţei contraindicaţiilor pentru tratamentul biologic. – Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate în RCP-ul şi aprobarea ANMDMR a medicamentului prescris (indicaţii, contraindicaţii, mod de preparare şi administrare, reacţii adverse, etc.)II. Principii terapeutice în BII 1. Tratamentul BII urmăreşte amendarea fazei acute sau a recăderilor, instalarea remisiunii şi menţinerea stării de remisiune. 2. Cu excepţia unor forme grave tratamentul BII se desfăşoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică. 3. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul şi terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepţia metotrexatului). 4. Pentru tratamentul de menţinere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, şi tratamentul biologic (nu corticoizii).III. Tratamentul standard 1. Colita ulcerativă: a. Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină: tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicaţii: - Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite) – Clisme sau spume: 1 g - 4g)/24 h în proctite şi colite stângi (până la 60 cm) – Comprimate: 2 - 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite. În remisiune - menţinerea remisiunii dozele se reduc, prin tatonare, la jumătate. b. Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de (0,5-1 mg/kgc sau echivalentul metilprednisolon oral) maxim 40 - 60 mg/24 h. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat şi în faza acută. 2. Boala Crohn (BC) a. Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 0,5-1 mg/kgc maxim 40 - 60 mg/24 h. Budesonidul (3 - 9 mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortizonul (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. d. Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat şi în faza acută e. Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicaţiilor supurative ale BC (abcese supuraţii perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale)IV. Tratamentul biologic (agenţi biologici şi alte produse de sinteză ţintite) Indicaţiile tratamentului biologic (infliximab - original şi biosimilar cu administrare intravenoasă sau subcutana, adalimumab - original şi biosimilar, vedolizumab, ustekinumab -boală Crohn (original şi biosimilar) şi colită ulcerativă (original), tofacitinib, upadacitinib: 1. Boala Crohn: a. Pacienţi adulţi, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eşec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 - 60 mg + Imunomodulatori (Azatioprină - 2,5 mg/kg, sau -6 MP - 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienţii cu cortico-dependenţă, intoleranţă sau contraindicaţii la corticoizi. b. Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absenţa abceselor (ecoendoscopie endorectală, RMN) c. Postoperator la pacienţii cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic) d. Pacienţi cu boala Crohn severă - (fulminantă) care nu răspund în 3 - 5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienţii cu boală severă şi minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamaţiei peste valorile normale, prezenţa afectării perianale de la debut, pacienţi cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament. e. Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, cu răspuns inadecvat la terapia standard incluzând terapia nutriţională, corticoterapia şi/sau imunomodulatoare (Azatioprina sau 6-mercaptupurina şi/sau Metrotrexat), sau care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe). 2. Colita ulcerativă a. Colită ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stângă sau stângă extinsă - pancolită, la pacienţii adulţi, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2 - 4 g + Prednison (40 - 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 - 2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt) b. Copii de la vârsta de 6 ani, cu colită ulcerativă activă, cu răspuns inadecvat la tratamentul standard, inclusiv la corticosteroizi şi/sau 6-mercaptopurina (6-MP) sau azatioprina sau care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale, pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe de boală). c. Colită ulcerativă/colită în curs de clasificare, acută gravă (colită fulminantă), în cazul eşecului terapiei după 3 - 5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) - indicaţie numai pentru infliximab. NOTĂ - Vedolizumab se poate administra la pacienţii adulţi cu Boala Crohn sau colită ulcerativă, forme clinice moderat până la sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα). – Vedolizumab se poate administra şi ca tratament biologic de prima linie la pacienţii adulţi cu Boala Crohn, forme clinice moderat până la sever active, naivi la anti-TNF alfa, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional – Ustekinumab se poate administra la pacienţii adulţi cu boala Crohn activă sau colită ulcerativă activă, forme moderate până la severe, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranţă fie la tratamentele convenţionale, fie la medicamentele anti TNF-alfa sau în cazul în care aceste tratamente le sunt contraindicate din punct de vedere medical – Tofacitinib se poate administra la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă activă, formă moderată până la severă, care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul terapeutic sau nu au tolerat fie tratamentul convenţional, fie un agent biologic. – Upadacitinib se poate administra la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă activă sau boala Crohn activă, forme moderate până la severe, care au avut un răspuns inadecvat, nu au mai răspuns sau au prezentat intoleranţă la terapia convenţională sau la un medicament biologic. A. Tratamentul de inducţie: ● Adalimumab - original şi biosimilar cu administrare subcutanată: - la adulţi - 160 mg iniţial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni şi, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă – la adulţi - 160 mg iniţial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn – copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg iniţial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni în b. Crohn; în colita ulcerativă - 80 mg iniţial (săptămâna 0) urmată de 40 mg în săptămâna 2, doza de întreţinere recomandată, începând cu săptămâna 4 fiind de 40 mg la 2 săptămâni – copii cu greutatea ≥ 40 kg - 80 mg iniţial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare 2 săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 şi câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior - în b. Crohn; în colita ulcerativă - 160 mg iniţial (săptămâna 0) urmată de 80 mg în săptămâna 2, doza de întreţinere recomandată, începând cu săptămâna 4 fiind de 80 mg la 2 săptămâni ● Infliximab - original şi biosimilar - la adulţi şi copii > 6 ani inducţia se face doar cu infliximab cu administrare intravenoasă cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2 şi 6 săptămâni) - în b. Crohn şi colita ulcerativă. NOTĂ - Infliximab cu administrare subcutană (120 mg pen preumplut) - se administrează doar după inducţia cu infliximab administrat intravenos 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 2 aplicaţii (în săptămânile 0 şi 2), la distanţa de 4 săptămâni (săptămâna 6) ca tratament de întreţinere. ● Vedolizumab - La adulţi - 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 şi 6 săptămâni- în b. Crohn şi colită ulcerativă. – pacienţii cu boală Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii adiţionale de Vedolizumab 300 mg în săptămâna 10. – În b. Crohn, pentru Vedolizumab administrat ca prima linie tratament biologic la pacienţii naivi la anti TNFalfa, tratamentul de inducţie (S0, S2 şi S6) va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă pentru pacienţii eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament. – Ustekinumab - boala Crohn (original şi biosimilar) şi colită ulcerativă (original) Tratamentul de inducţie va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă pentru pacienţii eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament. – Tratamentul se va iniţia cu o singură doză cu administrare intravenoasă pe o perioadă de cel puţin 1 oră în funcţie de greutatea corporală, care se va calcula conform tabelului. (Tabel 1). Tabel 1. Doza tratamentului de inducţie cu ustekinumab (se utilizează exclusiv flacoanele de 130 mg).
┌────────────────────┬─────────────────┐
│Greutatea │Doza recomandată │
│pacientului │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│≤ 55 kg │260 mg - 2 │
│ │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 55 kg până la ≤ 85│390 mg - 3 │
│kg │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 85 kg │520 mg - 4 │
│ │flacoane │
└────────────────────┴─────────────────┘
● Tofacitinib - Tratamentul se va iniţia prin administrarea a unei doze de 10 mg pe cale orală de două ori pe zi, pentru perioada de inducţie, timp de 8 săptămâni. Pentru pacienţii care nu ating beneficiul terapeutic adecvat înainte de săptămâna 8, doza de inducţie de 10 mg de două ori pe zi poate fi extinsă pentru o perioadă suplimentară de 8 săptămâni (16 săptămâni în total), urmată de 5 mg de două ori pe zi pentru menţinere. – Tratamentul de inducţie cu tofacitinib trebuie întrerupt la orice pacient care nu prezintă nici o dovadă de beneficiu terapeutic până în săptămâna a 16-a. – Se recomandă ca tratamentul să nu fie iniţiat la pacienţii cu risc pentru accidente tromboembolice, inclusiv pacienţi > 65 ani, fumători sau foşti mari fumători, cu un număr absolut de limfocite mai mic de 750 celule/mmc, număr total de neutrofile < 1000 /mmc, valoarea Hb< 9g/dl ● Upadacitinib - Doza de inducţie recomandată pentru colita ulcerativă este de 45 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, timp de 8 săptămâni. – La pacienţii care nu obţin un beneficiu terapeutic adecvat până în săptămâna 8, se poate continua administrarea dozei de 45 mg upadacitinib, o dată pe zi, timp de încă 8 săptămâni. – Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic până în săptămâna 16. – Doza de inducţie recomandată pentru boala Crohn este de 45 mg, administrată pe cale orală , o dată pe zi, timp de 12 săptămâni. – La pacienţii care nu au obţinut un beneficiu terapeutic adecvat după inducţia iniţială cu durata de 12 săptămâni, poate fi luată în considerare o inducţie prelungită timp de încă 12 săptămâni, cu o doză de 30 mg, o dată pe zi. – La aceşti pacienţi, administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul în care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic după 24 de săptămâni de tratament. – Upadacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate pentru pacienţii: () cu vârsta de 65 de ani şi peste; () cu antecedente de boli cardiovasculare aterosclerotice sau alţi factori de risc cardiovascular (precum fumătorii actuali sau foştii fumători care au fumat o perioadă îndelungată); () cu factori de risc pentru malignităţi (de exemplu, neoplazie curentă sau antecedente de neoplazie); – Tratamentul nu trebuie iniţiat la pacienţi cu un număr absolut de limfocite (NAL) < 0,5 x 10^9 celule/l, un număr absolut de neutrofile (NAN) < 1 x 10^9 celule/l sau cu valori ale hemoglobinei (Hb) < 8 g/dl. B. Tratamentul de menţinere a remisiunii: ● Infliximab (original şi biosimilar) 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni în perfuzie intravenoasă. Infliximab cu administrare subcutana - 120 mg subcutanat la fiecare 2 săptămâni. ● Switch-ul la şi de la infliximab subcutanat - În schema de menţinere switch-ul de la infliximab intravenos (în schema de menţinere) la infliximab subcutanat trebuie sa se efectueze cu prima administrare de infliximab subcutanat la 8 săptămâni de la ultima administrare a dozei de infliximab intravenos (adică în locul dozei programate pentru administrarea iv). – Există date insuficiente referitoare la switch-ul de la infliximab intravenos la infliximab subcutanat la pacienţii care au primit mai mult de 5 mg/kgc infliximab intravenos la 8 săptămâni. – Nu sunt disponibile informaţii privind switch-ul de la infliximab subcutanat la infliximab intravenos. – În cazul omiterii unei doze de infliximab subcutanat aceasta trebuie administrată imediat dacă au trecut mai puţin de 7 zile de la doza programată, iar în cazul omiterii dozei mai mult de 8 zile se va aştepta până la data corespunzătoare programării din regimul iniţial, ulterior se continuă cu administrarea regimului original. – Dacă un pacient cu boala Crohn activa, fistulizată nu prezintă răspuns terapeutic după 6 doze (adică 2 perfuzii intravenoase şi 4 injecţii subcutanate), nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. – Dacă un pacient cu colită ulcerativă nu prezintă răspuns terapeutic după 6 doze (adică 2 perfuzii intravenoase şi 4 injecţii subcutanate), continuarea terapiei trebuie reevaluată cu atenţie. ● Adalimumab (original şi biosimilar) - subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni pentru pacienţii adulţi. Pentru copii cu greutatea < 40 kg - 20 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn şi 40 mg la fiecare 2 săptămâni - în colita ulcerativă. Pentru copii cu greutatea ≥ 40 kg- 40 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn şi 80 mg la fiecare 2 săptămâni - în colita ulcerativă. ● Vedolizumab - 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 8 săptămâni SAU Vedolizumab 108 mg cu administrare subcutanată la fiecare 2 săptămâni (nota - vedolizumab cu administrare subcutanată se poate utiliza după cel puţin 2 perfuzii intravenoase,iar prima doză trebuie administrată sub supraveghere medicală la data corespunzătoare următoarei doze care ar fi fost programate prin perfuzie intravenoasă). - La pacienţii cu boala Crohn, naivi la anti-TNF alfa, pentru care s-a iniţiat tratamentul cu Vedolizumab ca primă linie de tratament biologic, se utilizează în tratamentul de menţinere a remisiunii doar Vedolizumab 108 mg cu administrare subcutană la fiecare 2 săptămâni. – La adulţii care au prezentat o diminuare a răspunsului la Vedolizumab cu administrare intravenoasă (300 mg) se poate optimiza tratamentul prin administrarea Vedolizumab 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni. – Nu sunt disponibile suficiente date pentru a determina dacă pacienţii care prezintă o descreştere a răspunsului la tratamentul de întreţinere cu vedolizumab cu administrare subcutanată (108 mg) ar beneficia de o creştere a frecvenţei de administrare, şi nici privind tranziţia pacienţilor de la vedolizumab cu administrare subcutanată la vedolizumab prin perfuzie intravenoasă. – Este necesară respectarea procedurii de preparare şi administrare conform RCP. ● Ustekinumab în boala Crohn (original şi biosimilar) şi colită ulcerativă (original) subcutan, 90 mg. Prima administrare va fi efectuată la 8 săptămâni de la doza de inducţie, ulterior la fiecare 12 săptămâni. - Pacienţii cu răspuns inadecvat la 8 săptămâni după prima administrare subcutanată, pot primi o a doua doză subcutanată la acest moment. – Pacienţii care pierd răspunsul la administrarea la 12 săptămâni pot optimiza tratamentul prin creşterea frecvenţei de administrare la fiecare 8 săptămâni. – Ulterior pacienţii beneficiază de administrarea de ustekinumab subcutanat la 8 sau la 12 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică. ● Tofacitinib - Doza recomandată este de 5 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi. – Nu este recomandat tratamentul de menţinere la pacienţii cu CU care prezintă factori de risc pentru accidente tromboembolice, inclusiv pacienţi > 65 ani, fumători sau foşti mari fumători la o doza de 10 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi cu excepţia situaţiei în care nu există o alternativă adecvată de tratament disponibilă. – Pentru pacienţii cu CU care nu prezintă un risc crescut de-pentru accidente tromboembolice, inclusiv pacienţi ≥ 65 ani, fumători sau foşti mari fumători, tofacitinib 10 mg pe cale orală de două ori pe zi poate fi avut în vedere dacă pacientul prezintă o scădere a răspunsului la tofacitinib 5 mg de două ori pe zi şi nu a răspuns la opţiunile alternative de tratament pentru colita ulcerativă, precum tratamentul cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (inhibitori de TNF). – Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi pentru tratamentul de menţinere trebuie utilizat pentru cea mai scurtă durată posibilă. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă necesară pentru menţinerea răspunsului. – La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu tofacitinib, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus şi/sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. Nota bene! – Se recomandă examinarea periodică a pielii tuturor pacienţilor pentru a exclude melanomul. – Medicii prescriptori trebuie să discute cu pacienţii despre riscurile asociate administrării de JAK. ● Upadacitinib - Doza de întreţinere recomandată pentru colita ulcerativă este de 15 mg sau 30 mg, administrată o dată pe zi, în funcţie de tabloul clinic al fiecărui pacient: () doză de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie. () La unii pacienţi, cum sunt cei cu activitate crescută a bolii sau cei care necesită tratament de inducţie de 16 săptămâni şi care nu prezintă un risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie sau care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la doza de 15 mg o dată pe zi, poate fi adecvată administrarea unei doze de 30 mg o dată pe zi. () Pentru menţinerea răspunsului, trebuie utilizată doza minimă eficace. – La pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, se recomandă administrarea dozei de 15 mg o dată pe zi. – În cazul pacienţilor care au răspuns la tratamentul cu upadacitinib, administrarea de corticosteroizi poate fi redusă şi/sau întreruptă, conform standardului de îngrijire medicală. – Doza de întreţinere recomandată pentru boala Crohn este de 15 mg sau 30 mg, administrată o dată pe zi, în funcţie de tabloul clinic al fiecărui pacient: () O doză de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie. () La unii pacienţi, cum sunt cei cu activitate crescută a bolii şi care nu prezintă un risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie sau care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la doza de 15 mg o dată pe zi, poate fi adecvată administrarea unei doze de 30 mg o dată pe zi. () Pentru menţinerea răspunsului, trebuie utilizată doza minimă eficace. – La pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, se recomandă administrarea dozei de 15 mg o dată pe zi. – În cazul pacienţilor care au răspuns la tratamentul cu upadacitinib, administrarea de corticosteroizi poate fi redusă şi/sau întreruptă, conform standardului de îngrijire medicală. C. Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic la medicamentele anti TNF va fi evaluat la 12 săptămâni de la iniţierea terapiei şi, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunţarea la terapia iniţiată. Răspunsul terapeutic la Vedolizumab va fi evaluat la 10 săptămâni de la iniţierea terapiei, la pacienţii cu colită ulcerativă şi boala Crohn şi la săptămâna 14 pentru pacienţii cu boală Crohn care au beneficiat de perfuzia adiţională la săptămâna 10, ulterior la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. La pacienţii cu boala Crohn tratamentul trebuie oprit dacă nu se observă niciun beneficiu terapeutic până în săptămâna 14. Tratamentul la pacienţii cu colită ulcerativă trebuie oprit dacă nu se observă niciun beneficiu terapeutic până în săptămâna 10. Evaluarea răspunsului la ustekinumab se va face la 8 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos şi la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrată la 8 săptămâni, ulterior la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos sau la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrate la 8 săptămâni. Evaluarea răspunsului la tofacitinib se va face la 8 săptămâni de la iniţierea terapiei. În cazul răspunsului clinic, se continua cu doza de întreţinere de 5 mg de 2 ori pe zi, iar în cazul lipsei de răspuns, la 8 săptămâni se poate continua până la 16 săptămâni doza de10 mg de 2 ori pe zi. După obţinerea remisiunii clinice, monitorizarea ulterioară se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la începerea tratamentului. După întreruperea tratamentului, posibilitatea reluării acestuia se poate face la decizia medicului prescriptor în conformitate cu RCP produs. Evaluarea răspunsului la upadacitinib se va face la 8 săptămâni de la iniţierea terapiei în colita ulcerativă şi la 12 săptămâni în boala Crohn. La pacienţii cu colita ulcerativă, care nu obţin un beneficiu terapeutic adecvat până în săptămâna 8, se poate continua administrarea dozei de 45 mg upadacitinib, o dată pe zi, timp de încă 8 săptămâni. Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic până în săptămâna 16. La pacienţii cu boală Crohn care nu au obţinut un beneficiu terapeutic adecvat după inducţia iniţială cu durata de 12 săptămâni, poate fi luată în considerare o inducţie prelungită timp de încă 12 săptămâni, cu o doză de 30 mg, o dată pe zi Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic după 24 de săptămâni de tratament. După obţinerea remisiunii clinice, monitorizarea ulterioară se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii: 1. Pentru boala Crohn: - Remisiune clinică (dispariţia simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariţia simptomelor şi a alterărilor biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte. – Răspuns parţial - ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice faţă de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50%. – Recădere - pierderea răspunsului: reapariţia simptomelor, a modificărilor biologice, endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creşterea calprotectinei fecale. 2. Pentru colita ulcerativă: - Remisiune clinică - dispariţia simptomelor, clinico-biologică (fără simptome şi probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut): – Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu persistenţa eritemului, granulaţiei şi ştergerea desenului vascular – Recădere - pierderea răspunsului terapeutic: reapariţia simptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice şi histologice. – Monitorizare după obţinerea remisiunii Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută. - Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament. Recomandări: - Verificarea complianţei la tratament – Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenţa unui abces, infecţia cu CMV sau C. difficile, etc.) şi reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective. – Optimizare a terapiei prin una dintre variantele: ● Creşterea empirică a dozelor şi/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului antiTNF folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni. ● Schimbarea agentului anti-TNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti-TNF, sau anti- TNF/Ustekinumab cu Ustekinumab/anti-TNF sau anti-TNF/tofacitinib cu tofacitinib/anti- TNF, anti-TNF/Upadacitinib cu Upadacitinib/anti-TNF pentru situaţiile în care pacientul nu a obţinut remisiunea clinică după perioada de inducţie sau după creşterea dozelor şi sau scăderea intervalului de administrare, precum şi pentru situaţiile de recădere sau intoleranţa inacceptabilă la tratament. Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul şi prelungi remisiunea. - Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF şi anticorpilor antidrog specifici şi ghidarea terapiei în funcţie de rezultatul acestor determinări (opţiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal - fără anticorpi), creşterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor - (ultimele două variante doar pentru infliximab). – Schimbarea (swich-ul) tratamentului de la originalul de antiTNF la biosimilar şi invers sau intre biosimilare fara avizul/recomandarea medicului prescriptor nu este acceptată. – La pacienţii cu boala Crohn care au întrerupt tratamentul cu ustekinumb, reluarea tratamentului cu administrarea subcutanată la 8 săptămâni este sigură şi eficientă. V. Prescriptori - tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicii în specialităţile gastroenterologie (toate terapiile), pediatrie (pentru terapiile accesibile copiilor), gastroenterologie pediatrică (pentru terapiile accesibile copiilor), medicina internă (pentru toate terapiile), chirurgie (pentru tratamentul standard) medicina de familie (pentru tratamentul standard la indicaţia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate." ---- 
