────────── Conţinută de ORDINUL nr. 2.890/648/2024, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 518 din 4 iunie 2024.────────── 1. La anexa nr. 1, după poziţia 363 se introduc zece noi poziţii, poziţiile 364 - 373, cu următorul cuprins:
┌───┬────────────┬─────────────────────┐
│NR.│Cod Protocol│DENUMIRE │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│364│A10BK01 │DAPAGLIFLOZINUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│365│A16AB25 │OLIPUDASE ALFA │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│366│J05AX28 │BULEVIRTIDUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│367│L01EA06 │ASCIMINIBUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│368│L01EH03 │TUCATINIBUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│369│L01FA01 │RITUXIMABUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│370│L01FX17 │SACITUZUMAB GOVITECAN│
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│371│L04AB04-HS │ADALIMUMABUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│372│L04AB04-UV │ADALIMUMABUM │
├───┼────────────┼─────────────────────┤
│373│L04AC19 │SATRALIZUMABUM │
└───┴────────────┴─────────────────────┘
2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 112, cod (J02AC05): DCI ISAVUCONAZOLUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 112, cod (J02AC05): DCI ISAVUCONAZOLUM Introducere Isavuconazolul este un triazol de a doua generaţie cu activitate împotriva unui spectru larg de ciuperci importante din punct de vedere clinic. Precursorul său solubil în apă, sulfatul de isavuconazoniu, disponibil pentru administrare intravenoasă şi orala, este aprobat în SUA şi UE pentru tratamentul adulţilor cu aspergiloză invazivă şi mucormicoză. I. Indicaţia terapeutică Pacienţii adulţi diagnosticaţi cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză în condiţii particulare II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratament Pacienţi adulţi cu aspergiloza invaziva sau mucormicoza dovedită micologic şi care îndeplinesc minim una din condiţiile de mai jos: - la adulţi pentru tratamentul mucormicozei la pacienţii la care amfotericina B este inadecvată, cu adresabilitate pentru pacienţii cu patologie în sfera ORL care nu au diagnostic oncologic, infecţie HIV/SIDA sau care nu au suferit transplant. – la adulţi pentru tratamentul aspergilozei invazive, cu adresabilitate pentru pacienţii cu patologie din sfera ORL care nu au diagnostic oncologic, infecţie HIV/SIDA sau care nu au suferit transplant. – pacienţi cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză pentru care tratamentul cu amfotericina B sau Voriconazol este contraindicat. – pacienţi cu aspergiloză invazivă sau - mucormicoză care nu pot tolera opţiunile terapeutice actuale din cauza toxicităţii crescute, sau datorita interacţiunii cu alte medicamente pe care aceşti pacienţi le iau. – pacienţi cu aspergiloză invazivă sau - mucormicoză la care terapia cu Amfotericina B sau Voriconazol a dus la eşec terapeutic bine documentat. Aspergiloza invaziva la: - pacienţi imunocompromişi – pacienţii cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice – pacienţii cu hemopatie malignă 2. Criterii de excludere Pacienţi la care datele clinice, şi biologice, microbiologice, imagistice şi histopatologice nu susţin forma invazivă de aspergiloza Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii următori: - Manitol (E421) – Acid sulfuric Pacienţi cu sindrom de QT scurt congenital Administrare concomitentă cu ketoconazol. Administrare concomitentă cu o doză ridicată de ritonavir (> 200 mg la fiecare 12 ore). Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină şi sunătoare sau cu inductori moderaţi ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină şi etravirină. III. Tratament Evaluarea preterapeutică Una dintre formele clinice de aspergiloza diagnosticate prin examinările de mai jos la: - pacienţi imunocompromişi – pacienţii cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice – pacienţii cu hemopatie malign – pacienţii cu patologie din sfera ORL care nu au diagnostic oncologic, infecţie HIV/SIDA sau care nu au suferit transplant. ● Radiografia toracică ce evidenţiază opacităţi pneumonice cu tendinţă la abcedare, infiltrate alveolare, din ce în ce mai difuze. ● CT torace ce descrie o cavitate ce conţine în interior o masă cu "semnul lunei" sau semnul Monad şi la examinarea CT în dinamica, deplasarea micetomului, care "cade" în interiorul cavităţii la schimbarea poziţiei pacientului din decubit dorsal în decubit anterior. ● Lavajul bronhoalveolar, puncţia - biopsie cu ac fin sau toracoscopia cu biopsie sunt procedurile standard pentru diagnosticarea aspergilozei pulmonare invazive prin examinare microscopică directă şi însămânţare de culturi ce vor fi pozitive pentru A. fumigatus. ● Examenul ORL ce decelează infecţie a canalului auditiv cu secreţii verzi, zone hiperemice cu eventuale sângerări şi la examenul micologic se evidenţiază aspergilus. ● Examenul oftalmologic cu biopsia corpului vitros şi frotiuri Gram şi Giemsa pozitive. Este confirmat de apariţia septurilor, hife dihotomizate la analiza lichidului vitros. ● Test PCR pozitiv. ● Test imunoenzimatic de depistare a antigenului galactomannan pozitiv. Doza de administrare Tratamentul se poate administra prin perfuzie intravenoasă (PEV) sau oral, dozele putând fi utilizate alternativ. Doza de încărcare recomandată este de un flacon după reconstituire şi diluare (echivalent la isavuconazol 200 mg) la fiecare 8 ore, în primele 48 de ore (în total 6 administrări), administrat prin PEV într-un interval de timp de minimum 1 oră sau administrare orală 200 mg la 8 ore, în primele 48 de ore. Doza de întreţinere recomandată este de 200 mg isavuconazol o dată pe zi, administrat fie sub forma de PEV fie oral, cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză de încărcare. Durata tratamentului trebuie stabilită pe baza răspunsului clinic. În cazul unui tratament de lungă durată peste 6 luni trebuie evaluat cu atenţie raportul beneficiu/risc Datorită biodisponibilităţii orale ridicate (98%) trecerea de la administrarea intravenoasă la cea orală, respectiv de la administrarea orală la cea intravenoasă este adecvată în cazul în care aceasta are indicaţii clinice. Mod de administrare la grupe speciale de pacienţi - Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, experienţa clinică la pacienţii vârstnici este limitată. – Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Isavuconazolla copii cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu sunt disponibile date. – Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv cei cu boală renală stadiu terminal. – Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasele Child-Pugh A şi B). Isavuconazolnu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile. IV. Monitorizarea răspunsului la tratament şi a toxicităţii: Diminuarea până la dispariţia leziunilor descrise mai sus. Monitorizarea următoarelor tulburări: - Tulburări hematologice şi limfatice: Neutropenie; Trombocitopenie; Pancitopenie; Leucopenie; Anemie – Tulburări ale sistemului imunitar- Hipersensibilitate – Tulburări metabolice şi de nutriţie- Hipokaliemie; Hipomagneziemie; Hipoglicemie; Hipoalbuminemie; Malnutriţie – Tulburări psihice - Delir - Depresie; Insomnie – Tulburări ale sistemului nervos -Cefalee; Somnolenţă; Convulsii; Sincopă; Ameţeală ; Parestezii; Encefalopatie; Presincopă; Neuropatie periferică; Disgeuzie; Tulburări acustice şi vestibulare Vertij – Tulburări cardiovasculare - Fibrilaţie atrială; Tahicardie; Bradicardie; Palpitaţii Flutter atrial; QT scurtat pe electrocardiogramă; Tahicardie supraventriculară; Extrasistole ventriculare; Extrasistole supraventriculare Tulburări vasculare Tromboflebită; Colaps circulator; Hipotensiune arterială – Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale - Dispnee; Insuficienţă respiratorie acută Bronhospasm; Tahipnee; Hemoptizie; – Tulburări gastro-intestinale - Diaree; Greaţă; Durere abdominală Dispepsie; Constipaţie; Distensie abdominală – Tulburări hepatobiliare -Valori ridicate ale testelor hepatice Hepatomegalie; Hepatită – Valorile crescute ale testelor hepatice includ cazurile de valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline din sânge, valori crescute ale bilirubinei din sânge, valori crescute ale lactat dehidrogenazei din sânge, valori crescute ale gama-glutamiltransferazei – Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat - Erupţie cutanată tranzitorie; Prurit; Peteşii; Alopecie; – Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv - Durere lombară – Tulburări renale şi ale căilor urinare-Insuficienţă renală. V. Prescriptori Tratamentul se iniţiază de către medicii oncologi, hematologi, infecţionişti, ORL-işti, medicii specialişti din centrele acreditate pentru activitatea de transplant şi nominalizate prin ordin al ministrului sănătăţii, medici din specialităţi clinice conform competentelor şi poate fi continuat, pentru administrarea orală în ambulatoriu de medici din specialităţile clinice, conform competentelor sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale, în dozele şi pe durata indicate în aceasta." 3. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 363 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 364 cod (A10BK01): DCI DAPAGLIFLOZINUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 364 cod (A10BK01): DCI DAPAGLIFLOZINUM Introducere Boala cronică de rinichi (BCR) este definită de anomalii ale structurii sau funcţiei rinichiului care au o durată mai mare de 3 luni şi influenţează starea de sănătate. Boala cronică de rinichi are o prevalenţă mare la nivel global, inclusiv în România, estimată la peste 10% în populaţia generală şi este asociată cu creşterea riscului renal (iniţierea tratamentului substitutiv renal) şi de mortalitate cardio-vasculară şi generală. De aceea, este o problemă de sănătate publică. Principalele cauze ale BCR sunt diabetul zaharat şi bolile vasculare ale rinichiului (hipertensiunea arterială). Boala cronică de rinichi are o evoluţie caracterizată de creşterea stadială a riscului renal şi cardio-vascular. Gradul de risc este definit în funcţie de nivelul albuminuriei (evaluată prin raportul albumină/creatinină în urină (RACu), al ratei de filtrare glomerulară (RFGe) şi este influenţat în principal de cauza BCR. Evoluţia gradului de risc poate fi ameliorată prin diagnosticul precoce şi tratamentul cauzei, respectiv prin monitorizarea şi controlul presiunii arteriale, al albuminuriei şi al reducerii ratei de filtrare glomerulară (Figura 1). (a se vedea imaginea asociată) Figura 1. Categoriile de risc în Boala cronică de rinichi (KDIGO 2012)[1] Scopul tratamentului în Boala cronică de rinichi este reducerea simultan a riscului renal şi cardio-vascular, prin scăderea a declinului RFGe - cât mai aproape de 0.8 - 1 ml/min/1.7^3 mp/an, a RACu - cât mai aproape de 300 mg/g - şi controlul presiunii arteriale (cât mai aproape de 120/80 mmHg). Până în anul 2015, inhibitorii sistemului renină-angiotensină-aldosteron (iSRAA) - în baza studiilor RENAAL, IDNT şi REIN - erau tratamentul standard pentru pacienţii diabetici sau nu, cu Boală cronică de rinichi şi proteinurie. Introducerea inhibitorilor co-transportorului sodiu-glucoză tipul 2 (SGLT2) în tratamentul BCR a reprezentat adevărat progres, deoarece a permis reducerea simultană a riscului renal şi cardio-vascular, semnificativ mai mult decât iSRAA. În acest sens, studiul DAPA-CKD ("The Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with CKD") a evaluat eficienţa dapagliflozinum comparativ cu placebo în asociere cu doze maxim tolerate de iSRAA la pacienţi cu RFGe între 25 şi 75 ml/min/1.73 mp şi RACu ≥ 200 mg/g şi ≤ 500 mg/g). Au fost înrolat 4304 pacienţi (67.5% cu diabet zaharat de tipul 2) şi a fost oprit prematur, după o perioadă medie urmărire de 2.4 ani, datorită eficienţei semnificative mai bune a dapagliflozinum. Evenimentul primar compus (reducere susţinută a RFGe ≥ 50%, iniţierea tratamentului substitutiv renal, deces de cauză renală sau cardio-vasculară) a fost înregistrat la 9.2% în grupul de tratament cu dapagliflozinum comparativ cu 14.5%, în grupul placebo (scăderea riscului cu 39%; HR, 0.61; 95% CI 0.51 la -0.72). În plus, dapagliflozinum a redus RACu cu aproximativ 30% şi a ameliorat declinul anual al RFGe la -1.67 ± 0.11 comparativ cu -3.59 ± 0.11 ml/min/1.73 mp pe an). O analiză a datelor "Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE)-TIMI 58 Trial" a evaluat efectul dapagliflozinum comparativ cu placebo asupra apariţiei şi progresiei BCR la pacienţi cu DZ (N = 17160, 1265 cu RFGe < 60 ml/min per 1.73 mp) şi afecţiuni cardio-vasculare constituite sau cu multipli factori de risc, utilizând parametrul pre-specificat secundar renal compus de evaluare: o scădere susţinută de cel puţin 40% a RFGe la mai puţin de 60 ml/min per 1.73 mp, iniţierea tratamentului substitutiv renal (dializă timp de cel puţin 90 de zile sau transplant) sau deces de cauză renală. Riscul de a atinge parametrul renal compus a fost cu 47% mai mic [HR 0.53 (0.43-0.66); p < 0.0001], iar riscul de iniţiere a tratamentului substitutiv renal şi de deces de cauză renală a fost mai mic cu 49% [HR 0.41 (95% CI 0.20 - 0.82); p = 0.012]. Important, efectul favorabil asupra rinichiului al dapagliflozinum nu a depins de nivelul RACu sau de al eRFG la includerea în studiu, nici de prezenţa afecţiunilor cardio-vasculare constituite. Aceste rezultate susţin efectul dapagliflozinum de a preveni instalarea BCR la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, justificând prescrierea, indiferent de nivelul albuminuriei. I. Indicaţia terapeutică Tratamentul pacienţilor adulţi cu boală cronică de rinichi II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratament Dapagliflozinum este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boală cronică de rinichi, cu sau fără diabet zaharat tip 2, care primesc tratament nefroprotector standard (inhibitori ai SRAA - inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanţi ai receptorului angiotensinei, în doza maximă tolerată) şi care prezintă: - RFGe între 25 şi 75 ml/min/1.73 mp şi un raport albumină urinară/creatinină urinară ≥ 22.6 mg/mmol (sau ≥ 200 mg/g). Pacienţii cu boală cronică de rinichi, cu sau fără diabet zaharat de tip 2, care prezintă contraindicaţii sau intoleranţă la inhibitori ai SRAA, dar care prezintă: - RFGe între 25 şi 75 ml/min/1.73 mp şi un raport albumină urinară/creatinină urinară ≥ 22.6 mg/mmol (sau ≥ 200 mg/g). 2. Criterii de excludere - Vârsta sub 18 ani; – Diabet zaharat tip I sau cu risc mare de ceto-acidoză euglicemică; – RFGe < 25 ml/minut la momentul iniţierii tratamentului; – Sarcină şi alăptare; – Infecţii active ale tractului urinar; – Pacienţi cu boală polichistică hepato-renală autozomal dominantă – Pacienţi cu transplant renal; – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţi; – Afecţiuni ereditare rare: intoleranţa la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză. III. Tratament Doze şi mod de administrare Doza recomandată de dapagliflozinum este de 10 mg, administrată o dată pe zi, pe cale orală, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Tratamentul este cronic. Ajustarea dozei poate fi necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De asemenea, în caz de post prelungit, hipovolemie, intervenţii chirurgicale majore sau afecţiuni medicale acute, tratamentul trebuie întrerupt temporar (V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Contraindicaţii Dapagliflozinum este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare – Nu se recomandă utilizarea dapagliflozinum pacienţilor cu Boală cronică de rinichi şi diabet zaharat de tip 1 (risc de ceto-acidoză euglicemică). – Utilizarea dapagliflozinum în tratamentul Bolii cronice de rinichi nu necesită ajustarea dozei în funcţie de RFGe. – Tratamentul cu dapagliflozinum poate fi iniţiat la pacienţii cu RFGe ≥ 25 ml/min/1,73 mp. Din cauza experienţei clinice limitate, nu se recomandă iniţierea tratamentului la pacienţii cu RFGe < 25 ml/min/1,73 mp. Însă, tratamentul cu dapagliflozinum nu trebuie întrerupt dacă RFGe scade sub 25 ml/min/1.73 mp şi poate fi continuat până la momentul iniţierii unei terapii de substituţie a funcţiei renale (dializă sau transplant renal). – Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg pe zi. Dacă aceasta este bine tolerată, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi. – La vârstnici (≥ 65 ani): nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. – Dapagliflozinum se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut de ceto-acidoză euglicemică. Ceto-acidoza euglicemică este produsă de deficitul de hidraţi de carbon care induce scăderea insulinei şi creşterea glucagonului circulant, rezultând lipoliză, creşterea acizilor graşi liberi în plasmă şi, consecutiv, a corpilor cetonici. Deoarece riscul de ceto-acidoză euglicemică creşte în caz de post prelungit, afecţiuni medicale acute, intervenţii chirurgicale majore, pacienţii vor fi instructaţi ca în aceste situaţii să întrerupă temporar tratamentul şi să consulte medicul. Dacă există suspiciune de ceto-acidoză euglicemică diabetică, tratamentul cu dapagliflozinum se întrerupe imediat. – Dapagliflozinum creşte natriureza şi eliminarea de apă pe cale urinară. De aceea, se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu Boală cronică de rinichi şi risc de depleţie volemică şi/sau hipotensiune arterială. În cazul unor situaţii care pot duce la depleţie volemică - afecţiuni acute febrile, diaree, vărsături, intervenţii chirurgicale majore, pregătire pentru investigaţii endoscopice sau imagistice - pacienţii vor fi instructaţi să consulte medicul. În aceste cazuri, se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu, prin examen clinic, măsurarea presiunii arteriale inclusiv în ortostatism, teste de laborator, inclusiv hematocrit şi electroliţi serici) şi întreruperea temporară a administrării. Din acelaşi motive, asocierea diureticelor sau modificarea dozelor de diuretice impune precauţii. – Dacă există suspiciunea de gangrenă Fournier se va întrerupe administrarea dapagliflozinum şi se va institui tratamentul specific. – Dacă pacientul dezvoltă infecţii ale tractului urinar (cistite acute, prostatite acute, pielonefrite acute etc.), se recomandă oprirea temporară a Dapagliflozinum până la rezolvarea episodului acut. Oportunitatea şi momentul reluării tratamentului cu Dapagliflozinum sunt decizii care aparţin medicului specialist nefrolog, în fiecare caz în parte, în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii. Monitorizarea tratamentului. Criterii de evaluare a siguranţei şi eficacităţii terapeutice Monitorizarea siguranţei şi eficienţei tratamentului se realizează în fiecare caz, în funcţie de parametri clinici şi de laborator.
┌───────────┬────────────────┬──────────────┐
│ │Obiective, │Periodicitate,│
│Evaluare │criterii şi │recomandări │
│ │mijloace │ │
├───────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Date demografice│Iniţial │
│ ├────────────────┼──────────────┤
│ │Examen clinic │ │
│ │complet: │ │
│ │toleranţă │ │
│ │individuală, │ │
│ │semne/simptome │ │
│ │de reacţie │ │
│ │alergică. Dacă │ │
│ │apare │ │
│ │hipotensiune │ │
│ │arterială (TA │ │
│ │sistolică < 100 │ │
│ │mmHg), se │ │
│ │recomandă │ │
│ │oprirea │ │
│ │temporară a │ │
│ │administrării de│ │
│ │dapagliflozinum,│ │
│ │până la │ │
│ │identificarea şi│ │
│ │remedierea │ │
│ │cauzei. │ │
│ │Pacienţii vor fi│ │
│ │instructaţi să │ │
│ │consulte de │ │
│ │urgenţă medicul:│ │
│ │- În situaţii cu│ │
│ │risc de Injurie │ │
│ │acută a │ │
│ │rinichiului │ │
│ │(hipovolemie/ │ │
│ │hipotensiune) │ │
│ │sau de │ │
│ │ceto-acidoză │ │
│ │euglicemică │ │
│ │(hipoglicemie): │ │
│ │boli acute │ │
│ │febrile, │ │
│ │vărsături şi │ │
│ │diaree, │ │
│ │intervenţii │ │
│ │chirurgicale, │ │
│ │pregătire pentru│Iniţial, │
│ │explorări │periodicitatea│
│ │imagistice sau │ulterioară │
│ │endoscopice │este stabilită│
│ │digestive; │în funcţie de │
│ │- Când apar │categoria de │
│ │simptome │risc a BCR │
│ │sugestive pentru│(Figura 1) │
│ │infecţii │ │
│ │urinare; │ │
│ │- Când apar │ │
│ │durere, │ │
│ │sensibilitate, │ │
│ │eritem sau │ │
│ │tumefiere în │ │
│ │zona genitală │ │
│ │sau perineală, │ │
│ │cu febră sau │ │
│ │stare generală │ │
│ │de rău │ │
│ │(suspiciune de │ │
│Siguranţă │gangrenă │ │
│ │Fournier); │ │
│ │- Când apar │ │
│ │semne │ │
│ │nespecifice │ │
│ │sugestive pentru│ │
│ │ceto- acidoză │ │
│ │euglicemică: │ │
│ │greaţă, │ │
│ │vărsături, │ │
│ │anorexie, durere│ │
│ │abdominală, │ │
│ │senzaţie de sete│ │
│ │intensă, │ │
│ │dificultate în │ │
│ │respiraţie, │ │
│ │confuzie, stare │ │
│ │neobişnuită de │ │
│ │oboseală sau │ │
│ │somnolenţă. │ │
│ │Pacienţii care │ │
│ │prezintă aceste │ │
│ │simptome trebuie│ │
│ │evaluaţi imediat│ │
│ │pentru │ │
│ │ceto-acidoză │ │
│ │euglicemică, │ │
│ │indiferent de │ │
│ │glicemie. │ │
│ ├────────────────┼──────────────┤
│ │ │• La iniţierea│
│ │ │tratamentului │
│ │ │şi la 2 - 4 │
│ │ │săptămâni, în │
│ │ │funcţie de │
│ │ │categoria de │
│ │ │risc a BCR, │
│ │ │pentru evalua │
│ │ │amplitudinea │
│ │ │scăderii │
│ │ │iniţiale a │
│ │ │RFGe. │
│ │ │• Înainte şi │
│ │ │după un │
│ │Funcţie renală │eveniment │
│ │(uree, │intercurent │
│ │creatinină şi │acut │
│ │acid uric în │• La începerea│
│ │ser, rata │unui tratament│
│ │filtrării │care poate │
│ │glomerulare) │avea un impact│
│ │ │negativ asupra│
│ │ │volemiei sau │
│ │ │funcţiei │
│ │ │renale (de │
│ │ │exemplu, │
│ │ │tratament │
│ │ │diuretic). │
│ │ │• │
│ │ │Monitorizarea │
│ │ │ulterioară │
│ │ │este stabilită│
│ │ │în funcţie de │
│ │ │gradul de risc│
│ │ │al BCR (Figura│
│ │ │1) │
├───────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, │
│ │Electroliţi │periodicitatea│
│ │serici (Na+, K+)│ulterioară │
│ │şi echilibru │este stabilită│
│ │acido-bazic │în funcţie de │
│ │(bicarbonat │categoria de │
│ │seric) │risc a BCR │
│ │ │(Figura 1) │
├───────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Metabolism │ │
│ │glucidic, la │ │
│ │pacienţii cu │Iniţial şi │
│ │diabet zaharat │ulterior │
│ │(glicemie bazală│periodic, în │
│ │şi │funcţie de │
│ │postprandială, │pacient │
│ │hemoglobină │ │
│ │glicozilată) │ │
├───────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │• Iniţial, │
│ │ │periodicitatea│
│ │ │ulterioară │
│ │ │este stabilită│
│ │ │în funcţie de │
│ │ │categoria de │
│ │ │risc a BCR │
│ │ │(Figura 1) │
│ │ │• După un │
│ │Hemoglobină, │eveniment │
│ │hematocrit │intercurent │
│ │ │acut care │
│ │ │poate reduce │
│ │ │volemia │
│ │ │(inclusiv │
│ │ │introducerea │
│ │ │sau │
│ │ │modificarea │
│ │ │dozelor de │
│ │ │diuretic) │
├───────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Funcţie renală │ │
│ │(uree, │ │
│ │creatinină şi │ │
│ │acid uric în │ │
│ │ser, rata │ │
│ │filtrării │Iniţial, │
│ │glomerulare) │periodicitatea│
│ ├────────────────┤ulterioară │
│Eficacitate│RACu sau │este stabilită│
│ │proteinurie/24 │în funcţie de │
│ │ore │categoria de │
│ ├────────────────┤risc a BCR │
│ │Tensiune │(Figura 1) │
│ │arterială │ │
│ │(inclusiv în │ │
│ │ortostatism) │ │
│ ├────────────────┤ │
│ │Diureza │ │
└───────────┴────────────────┴──────────────┘
Criterii pentru întreruperea tratamentului Decizia de întrerupere temporară sau definitivă va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii, de către medicul specialist nefrolog (V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare şi VI. Monitorizarea tratamentului. Criterii de evaluare a siguranţei şi eficacităţii terapeutice). IV. Prescriptori Iniţierea prescrierii de Dapagliflozinum pentru tratamentul Bolii cronice de rinichi se va face de medii specialişti în nefrologie, conform protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare. Continuarea tratamentului poate fi efectuată şi de către medicii specialişti în medicină internă şi medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. Însă, dacă apar evenimente intercurente acute sau care impun precauţii în administrare, este necesară reevaluarea de către medicul specialist în nefrologie pentru stabilirea indicaţiei de continuare, respectiv de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozinum." 4. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 364 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 365 cod (A16AB25): DCI OLIPUDASE ALFA cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 365 cod (A16AB25): DCI OLIPUDASE ALFA Introducere Boala Niemann-Pick este o boala genetica de metabolism în care deficitul unei enzime lizozomale-sfingomielinaza acida - determină acumularea patologică a lipidelor (în principal a sfingomielinei) la nivelul tuturor celulelor corpului dar preponderent la nivelul splinei, ficatului, plămânilor, măduvei osoase şi creierului. Boala Niemann-Pick are 4 forme: 1. Tip A; debutul este la vârsta de sugar (aprox. în jurul vârstei de 6 luni). Pacienţii prezintă: neurodegenerescenţă severă, hepatosplenomegalie şi infecţii respiratorii. 2. Tip A/B; debutul este în copilărie (în jurul vârstei de 5 - 7 ani). Pacienţii prezintă: afectare neurologică (neuropatie periferică, semne extrapiramidale, ataxie şi deficienţe în procesul de învăţare), pneumopatie interstiţală decelabilă prin investigaţii imagistice (RX, RMN sau CT), probele funcţionale respiratorii pun în evidenţă o disfuncţie de tip restrictiv, hepatosplenomegalie, trombocitopenie, dislipidemia (valori scăzute ale HDL-Colesterolului), valori crescute ale transaminazelor (ASAT/TGO, ALAT/TGP). 3. Tip B; debutul poate fi atât în copilărie, cât şi la vârsta adultă. Pacienţii prezintă aceleaşi semne şi simptome ca şi în cazul formei A/B, mai puţin afectarea de tip neurologic. 4. Tip C; debutul poate fi în copilărie sau adolescenţă. Pacienţii prezintă o deteriorare psihică şi cognitivă progresivă pe parcursul a câţiva ani, similară din punct de vedere clinic procesului de degradare din boala Alzheimer. Mutaţiile în acest caz sunt localizate la nivelul genelor NPC1 sau NPC2. Mutaţiile acestor gene duc la o lipsă de proteine funcţionale, care conduce la acumularea colesterolului şi a altor lipide în celule. Diagnosticul specific se stabileşte pe baza următoarelor criterii: - valoare scăzută a sfingomielinazei acide < 15 - 20% din valoarea prag (diagnostic enzimatic) – prezenţa unor mutaţii specifice bolii, în stare de homozigot la nivelul genei care codifică sinteza sfingomielinazei situată la nivelul cromozomului 11p.15.1-15.4. (diagnostic molecular/genetic). Tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip A/B şi B este tratamentul de substituţie enzimatică (TSE), iar tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip C este tratamentul de reducere a substratului (TRS). Olipudază alfa este tratamentul specific de substituţie enzimatică (TSE) indicat în boala Niemann-Pick, formele A/B şi B. I. Indicaţia terapeutică Olipudaza alfa este indicată ca terapie de substituţie enzimatică pentru tratamentul manifestărilor deficitului de sfingomielinază acidă (DSMA) localizate în afara Sistemului Nervos Central (SNC) la pacienţii copii, adolescenţi şi adulţi cu tip A/B sau tip B. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratament ● pacienţii sub 18 ani: - Pacienţi cu vârsta ≥ 1 an şi < 18 ani care au diagnostic cert molecular/genetic de boala Niemann-Pick tip A/B şi B ● adulţi: - Pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani – Diagnostic cert molecular/genetic de boală Niemann-Pick tip B – Pacientul trebuie să îndeplinească unul sau mai multe dintre următoarele criterii: a. Capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon DLCo ≤ 40% din valoarea estimată b. Volumul splinei ≥ 15 MN (multiplu de normal) determinat de standardul local (de preferinţă utilizându-se RMN) c. Trombocite ≥ 30 şi < 65 x 10^3/μL 2. Criterii de excludere din tratament - Prezenţa Hepatitei B sau C – Orice tip de malignitate cu pronostic rezervat – Pacientă însărcinată – Pacientă care alăptează – Pacienţi pediatrici boală Niemann-Pick tip A III. Tratament Stabilirea schemei terapeutice cu Olipudază alfa a pacienţilor cu boală Niemann-Pick tip A/B şi tip B: Tratamentul cu Olipudază alfa trebuie iniţiat şi monitorizat de un profesionist din domeniul sănătăţii cu experienţă în gestionarea DSMA sau a altor tulburări metabolice ereditare. Perfuzia cu Olipudază alfa trebuie administrată de către un profesionist din domeniul sănătăţii cu acces la asistenţă medicală adecvată pentru gestionarea potenţialelor reacţii adverse severe, cum sunt reacţiile de hipersensibilitate sistemice grave. Doze Metabolizarea rapidă de către alfa olipudază a sfingomielinei (SM) acumulate generează produşi de descompunere cu efect pro-inflamator, care pot induce reacţii asociate perfuziei şi/sau creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice. O schemă de creştere a dozei poate minimiza majoritatea acestor reacţii adverse. Doza de Olipudază alfa se bazează pe greutatea corporală reală pentru pacientul cu un indice de masa corporală (IMC) ≤ 30 sau o greutate corporală optimă pentru pacientul cu un IMC > 30. Adulţi Faza de creştere a dozei Doza iniţială recomandată este de 0,1 mg/kg* (vezi şi pct. "Doze omise" pentru îndrumări suplimentare) şi ulterior doza trebuie crescută conform schemei de creştere a dozei prezentate în Tabelul 1: Tabelul 1: Schema de creştere a dozei la adulţi
┌──────────────────────────────────────┐
│Pacienţi adulţi (≥ 18 ani) │
├────────────────┬─────────────────────┤
│Prima doză (Ziua│0,1 mg/kg* │
│1/Săptămâna 0) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A doua doză │0,3 mg/kg* │
│(Săptămâna 2) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A treia doză │0,3 mg/kg* │
│(Săptămâna 4) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A patra doză │0,6 mg/kg* │
│(Săptămâna 6) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A cincea doză │0,6 mg/kg* │
│(Săptămâna 8) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A şasea doză │1 mg/kg* │
│(Săptămâna 10) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A şaptea doză │2 mg/kg* │
│(Săptămâna 12) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A opta doză │3 mg/kg* (doza de │
│(Săptămâna 14) │întreţinere │
│ │recomandată) │
└────────────────┴─────────────────────┘
* Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienţii cu IMC ≤ 30. Pentru pacienţii cu IMC > 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Faza de întreţinere Doza de întreţinere recomandată este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni. * Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienţii cu IMC ≤ 30. Pentru pacienţii cu IMC > 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Copii şi adolescenţi Faza de creştere a dozei Doza iniţială recomandată este de 0,03 mg/kg*, iar doza trebuie crescută ulterior conform schemei de creştere a dozei prezentate în Tabelul 2: Tabelul 2: Schema de creştere a dozei la pacienţii copii şi adolescenţi
┌──────────────────────────────────────┐
│Pacienţi copii şi adolescenţi (0 până │
│la 18 ani) │
├────────────────┬─────────────────────┤
│Prima doză (Ziua│0,03 mg/kg* │
│1/Săptămâna 0) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A doua doză │0,1 mg/kg* │
│(Săptămâna 2) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A treia doză │0,3 mg/kg* │
│(Săptămâna 4) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A patra doză │0,3 mg/kg* │
│(Săptămâna 6) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A cincea doză │0,6 mg/kg* │
│(Săptămâna 8) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A şasea doză │0,6 mg/kg* │
│(Săptămâna 10) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A şaptea doză │1 mg/kg* │
│(Săptămâna 12) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A opta doză │2 mg/kg* │
│(Săptămâna 14) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A noua doză │3 mg/kg* (doza de │
│(Săptămâna 16) │întreţinere │
│ │recomandată) │
└────────────────┴─────────────────────┘
* Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienţii cu IMC ≤ 30. Pentru pacienţii cu IMC > 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Faza de întreţinere Doza de întreţinere recomandată este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni. * Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienţii cu IMC ≤ 30. Pentru pacienţii cu IMC > 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Pacienţi cu IMC > 30 La pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu un indice de masă corporală (IMC) > 30, greutatea corporală utilizată pentru calcularea dozei de Olipudază alfa este estimată prin următoarea metodă (pentru fazele de creştere şi întreţinere a dozei). Greutatea corporală (kg) care va fi utilizată pentru calcularea dozei = 30 x (înălţimea reală în m) Exemplu: Pentru un pacient cu: IMC de 38, greutate corporală de 110 kg, cu o înălţime de 1,7 m. Doza care va fi administrată va fi calculată utilizând o greutate corporală de 30 x 1,72 = 86,7 kg. Doze omise O doză este considerată omisă atunci când nu este administrată în decurs de 3 zile de la data programată. Atunci când o doză este omisă, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, administrările trebuie programate o dată la 2 săptămâni de la data ultimei administrări. În timpul fazei de creştere a dozei Dacă se omite 1 perfuzie trebuie administrată ultima doză tolerată, înainte de reluare creşterii dozei conform schemei utilizate la adulţi (Tabelul 1) sau la copii şi adolescenţi (Tabelul 2). Dacă sunt omise 2 perfuzii consecutive: trebuie administrată 1 doză cu un nivel mai mic decât ultima doză tolerată (utilizând o doză minimă de 0,3 mg/kg), înainte de a relua creşterea dozei, conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. Dacă sunt omise 3 sau mai multe perfuzii consecutive: creşterea dozei trebuie reluată la 0,3 mg/kg conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. La următoarea perfuzie programată după o doză omisă, dacă doza administrată este de 0,3 sau 0,6 mg/kg, doza respectivă trebuie administrată de două ori conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. În timpul fazei de întreţinere Dacă se omite 1 perfuzie de întreţinere: trebuie administrată doza de întreţinere şi schema de tratament ajustată în consecinţă. Dacă sunt omise 2 perfuzii de întreţinere consecutive: trebuie administrată 1 doză sub doza de întreţinere (adică 2 mg/kg). Apoi, pentru perfuziile ulterioare trebuie administrată doza de întreţinere (3 mg/kg) o dată la 2 săptămâni. Dacă sunt omise 3 sau mai multe perfuzii de întreţinere consecutive: creşterea dozei trebuie reluată la 0,3 mg/kg conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor Nivelurile transaminazelor (alanin aminotransferază [ALT] şi aspartat aminotransferază [AST]) trebuie măsurate înainte de iniţierea tratamentului şi trebuie monitorizate în timpul oricăror faze de creştere a dozei. Dacă concentraţiile plasmatice ale transaminazelor pre-perfuzie sunt crescute peste valoarea iniţială şi > de 2 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSN), doza de Olipudază alfa poate fi ajustată (doza anterioară poate fi repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi oprit temporar în conformitate cu gradul de creştere a transaminazelor. Dacă un pacient necesită o ajustare a dozei sau o întrerupere a tratamentului, reiniţierea tratamentului trebuie să urmeze schema de creştere a dozei descrisă în Tabelul 1 şi Tabelul 2 pentru pacienţii adulţi şi respectiv copii şi adolescenţi şi recomandările în cazul dozelor omise (vezi pct. privind dozele omise). Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. Insuficienţă hepatică Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Insuficienţă renală Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Mod de administrare Olipudaza alfa este doar pentru administrare intravenoasă. Perfuziile trebuie administrate în trepte, de preferinţă utilizând o pompă de perfuzie. După reconstituire şi diluare, soluţia se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Viteza de perfuzare trebuie crescută treptat în timpul perfuziei numai în absenţa reacţiilor asociate perfuziei (în cazul reacţiilor asociate perfuziei). Viteza de perfuzare şi durata perfuziei (+/- 5 minute) pentru fiecare etapă a perfuziei sunt detaliate în Tabelul 3 şi Tabelul 4: Tabelul 3: Viteza de perfuzare şi durata perfuziei la pacienţii adulţi
┌────┬───────────────────────────────┬────────────┐
│Doză│Viteza de perfuzare │Durata │
│mg/ │Durata perfuziei │aproximativă│
│kg │ │a perfuziei │
├────┼───────┬───────┬───────┬───────┼────────────┤
│ │Treapta│Treapta│Treapta│Treapta│ │
│ │1 │2 │3 │4 │ │
├────┼───────┼───────┼───────┼───────┼────────────┤
│ │20 ml/h│60 ml/h│Nu se │Nu se │ │
│0,1 │pentru │pentru │aplică │aplică │ │
│ │20 min.│15 min.│ │ │ │
├────┼───────┼───────┼───────┼───────┼────────────┤
│ │3,33 ml│ │ │33,33 │ │
│0,3 │/h │10 ml/h│20 ml/h│ml/h │ │
│până│pentru │pentru │pentru │pentru │220 min. │
│la 3│20 min.│20 min.│20 min.│160 │ │
│ │ │ │ │min. │ │
└────┴───────┴───────┴───────┴───────┴────────────┘
Tabelul 4: Viteza de perfuzare şi durata perfuziei la copii şi adolescenţi
┌────┬──────────────────────────────────────────┬────────────┐
│Doză│Viteza de perfuzare │Durata │
│mg/ │Durata perfuziei │aproximativă│
│kg ├─────────┬──────────┬──────────┬──────────┤a perfuziei │
│ │Treapta 1│Treapta 2 │Treapta 3 │Treapta 4 │ │
├────┼─────────┼──────────┼──────────┼──────────┼────────────┤
│ │0,1 mg/kg│ │ │ │ │
│0,03│/h pentru│Nu se │Nu se │Nu se │18 min. │
│ │durata │aplică │aplică │aplică │ │
│ │perfuziei│ │ │ │ │
├────┼─────────┼──────────┼──────────┼──────────┼────────────┤
│ │0,1 mg/kg│0,3 mg/kg/│Nu se │Nu se │ │
│0,1 │/h pentru│h în │aplică │aplică │35 min. │
│ │20 min. │continuare│ │ │ │
├────┼─────────┼──────────┼──────────┼──────────┼────────────┤
│ │0,1 mg/kg│0,3 mg/kg/│0,6 mg/kg/│Nu se │ │
│0,3 │/h pentru│h pentru │h în │aplică │60 min. │
│ │20 min. │20 min. │continuare│ │ │
├────┼─────────┼──────────┼──────────┼──────────┼────────────┤
│0,6 │ │ │ │ │80 min. │
├────┤ │ │ │ ├────────────┤
│1 │0,1 mg/kg│0,3 mg/kg/│0,6 mg/kg/│1 mg/kg/h │100 min. │
├────┤/h pentru│h pentru │h pentru │în ├────────────┤
│2 │20 min. │20 min. │20 min. │continuare│160 min. │
├────┤ │ │ │ ├────────────┤
│3 │ │ │ │ │220 min. │
└────┴─────────┴──────────┴──────────┴──────────┴────────────┘
În timpul perfuziei trebuie monitorizate semnele şi simptomele reacţiilor asociate perfuziei (RAP), cum sunt cefalee, urticarie, pirexie, greaţă şi vărsături, şi alte semne sau simptome de hipersensibilitate. În funcţie de severitatea simptomelor, perfuzia poate fi încetinită, întreruptă sau oprită şi se iniţiază tratament medical adecvat, după cum este necesar. În caz de reacţii severe de hipersensibilitate şi/sau anafilactice, tratamentul cu Olipudaza alfa trebuie întrerupt imediat. La finalul perfuziei (odată ce seringa sau punga de perfuzie este goală), linia de perfuzie trebuie spălata cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) utilizând aceeaşi viteză de perfuzare ca cea utilizată pentru ultima parte a perfuziei. Administrarea perfuziei la domiciliu în timpul fazei de întreţinere Administrarea perfuziei la domiciliu, sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătăţii, poate fi luată în considerare pentru pacienţii cărora li se administrează doza de întreţinere şi care tolerează bine perfuziile. Decizia de a permite pacienţilor să treacă la administrarea perfuziei la domiciliu trebuie luată după evaluarea şi recomandarea medicului care prescrie medicamentul. Atunci când se administrează Olipudaza alfa, trebuie să fie disponibilă asistenţă medicală adecvată, inclusiv personal instruit cu privire la măsurile de urgenţă. Dacă apar reacţii anafilactice sau alte reacţii acute, se va întrerupe imediat perfuzia, se va iniţia un tratament medical adecvat şi se va solicita consultul unui medic. Dacă apar reacţii severe de hipersensibilitate, perfuziile ulterioare trebuie administrate numai într-o locaţie în care sunt disponibile măsuri de resuscitare. Dozele şi vitezele de perfuzare trebuie să rămână constante pe durata administrării la domiciliu şi nu trebuie modificate fără supravegherea medicului care a prescris medicamentul. În cazul în care au fost omise doze sau au fost amânate perfuziile, trebuie contactat medicul care a prescris tratamentul. IV. Evaluări necesare pentru toţi pacienţii În timpul creşterii dozei, ALAT şi ASAT trebuie determinate la aproximativ 24 până la 48 ore după fiecare perfuzie. Dacă o valoare este > 2 ori peste valoarea iniţială şi este mai mare comparativ cu intervalul normal, testul trebuie repetat înainte de următoarea perfuzie programată. În funcţie de rezultatele testelor, doza poate fi ajustată (repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi întrerupt pentru a permite monitorizarea transaminazelor, pe baza judecăţii clinice a medicului. După ce un pacient este înrolat în program, următoarele evaluări sunt recomandate, dar nu sunt neapărat necesare. Toate evaluările sunt recomandate la momentul iniţierii tratamentului. Testarea funcţiei pulmonare şi imagistică sunt recomandate la fiecare 3 luni în primul an şi apoi la fiecare 6 luni în anii următori. Alte evaluări sunt recomandate la fiecare 3 luni în primul an şi apoi la fiecare 6 luni în anii următori ● Dimensiunea splinei în funcţie de SOC local (RMN este preferat). ● Dimensiunea ficatului în funcţie de SOC local (RMN este preferat). ● Imagistica pulmonară conform SOC local (tomografia computerizată de înaltă rezoluţie este preferat). ● Funcţia pulmonară (pacienţi cu vârsta >5 ani): - Capacitatea de difuzie a plămânului pentru monoxid de carbon (DLCo), – capacitatea vitală forţată (CVF), – Volumul expirator forţat în prima pe secundă (VEF), – Capacitatea pulmonară totală (CPT). ● Ecocardiografie doppler. ● Hematologie: - Hematocrit, – Hemoglobină, – Leucocite – Trombocite ● Biochimie: - Sodiu, – Potasiu, – Calcium, – Magneziu, – Proteine totale, – Albumine, – Glicemie, – Creatinină – Urea, – Lactat dehidrogenaza, – Creatinin fosfokinaza. ● Probe hepatice: - ALAT, – ASAT, – Gamma-GT, – Bilirubină totală şi directă. ● Profil lipidic: - Colesterol total, – HDL Colesterol, – LDL Colesterol, – VLDL Colesterol, – Trigliceride, ● Probe de coagulare: - Timp de protrombină, – Timp parţial de trombolastină, – INR, – D-dimerii. ● Chitotriozidaza V. Criterii de întrerupere a tratamentului - Reacţii de hipersensibilitate care pun viaţa în pericol (reacţii anafilactice) la alfa olipudază sau la oricare dintre excipienţi. – Lipsa oricărui beneficiu clinic şi/sau paraclinic după minim 1 an de tratament. VI. Prescriptori Iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialităţile: gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică, pediatrie şi genetică umană. Se recomandă ca iniţierea şi deciziile de întrerupere a tratamentului cu Olipudază alfa să fie luate în cadrul unei comisii multidisciplinare cu competenţe în tratamentul deficienţei de sfingomielinază acidă (ASMD). NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Niemann-Pick se face trimestrial/semestrial de către medicul curant al pacientului şi cel puţin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Timişoara (Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Louis Ţurcanu") pentru copii şi adulţi." 5. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 365 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 366 cod (J05AX28): DCI BULEVIRTIDUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 366 cod (J05AX28): DCI BULEVIRTIDUM Introducere Bulevirtidum este un lipopeptid mirystoylat alcătuit dintr-un lanţ de 47 de aminoacizi din structura domeniului pre-S1 al AgHBS mare, care se leagă de receptorul celular specific de intrare a VHB în celula hepatică - peptidul co-transportor sodiu-taurocolat (natrium-taurocholate cotransporting polypeptide; NTCP), localizat la nivelul membranei bazolaterale a hepatocitelor - blocând intrarea în celulă a VHB şi VHD. Administrarea continuă a Bulevirtidum reduce progresiv proporţia celulelor hepatice infectate şi diseminarea infecţiei VHD VHB-mediată (nu şi răspândirea infecţiei VHD independentă de VHB/NTCP, prin intermediul diviziunii celulare a hepatocitelor infectate). I. Indicaţia terapeutică Tratamentul infecţiei cronice cu virusul hepatitic delta (VHD) la pacienţii adulţi cu boală hepatică compensată care au ARN VHD plasmatic (seric) pozitiv II. Obiectivul terapiei Obiectivul terapiei cu Bulevirtidum este încetinirea/oprirea progresiei bolii hepatice, prevenirea apariţiei cirozei, decompensării şi complicaţiilor hepatice, inclusiv prevenirea apariţiei hepatocarcinomului. Adiţional, tratamentul cu Bulevirtidum are ca scop reducerea mortalităţii de cauză hepatică, creşterea supravieţuirii şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu co-infecţie VHBVHD. III. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament A. Criterii de eligibilitate (includere) Pacienţii adulţi cu boală hepatică compensată VHB plus VHD (hepatită cronică, indiferent de gradul fibrozei şi ciroză hepatică compensată Child A şi MELD<15 la momentul evaluării şi în antecedente) cu replicare activă VHD (ARN VHD detectabil sau pozitiv) cu/fără replicare VHB sunt candidaţi pentru tratamentul antiviral specific cu Bulevirtidum. 1. Criterii virusologice: - anticorpi anti-VHD pozitivi de tip IgG sau totali detectaţi prin tehnici validate; – AgHBs pozitiv, de preferat cu titru – AgHBe pozitiv/negativ – ADN-VHB detectabil/nedetectabil – ARN-VHD pozitiv prin tehnici de tip real time (RT)-PCR standardizate, cu sensibilitate adecvată. 2. Criterii biochimice: - TGP sau/şi TGO peste valoarea maximă a normalului B. Evaluare pre-terapeutică 1. Evaluarea infecţiei VHD: - anticorpi IgG sau totali anti-VHD; ARN VHD; 2. Evaluarea infecţiei VHB: - AgHBs, AgHBe/anti-HBe, ADN VHB 3. Evaluarea stadiului afecţiunii hepatice: - Hemograma completă, biochimie extinsă (care să cuprindă TGP, TGO, fosfataza alcalină, GGT, bilirubina, albumina), coagulograma – Markeri tumorali (AFP, CA 19-9). – Fibroscan sau FibroActiTest/Fibromax/ELF, Ecografie abdominală, CT/RMN (la nevoie: AFP > 100 ng/ml, ficat macronodular, cu noduli > 2 cm), Endoscopie digestivă superioară (> 20 kPa, trombocite < 100.000/mmc) – Biopsie hepatică - în situaţia în care poate contribui la stadializare (în special atunci când investigaţiile non-invazive şi examenul clinic nu sunt concluzive) sau poate influenţa managementul pacientului. 4. Evaluarea co-morbidităţilor şi medicaţiei concomitente - Anti-VHC, anti-HIV, creatinina, Cl creatinină estimat – În cazul unor comorbidităţi sau/şi tratament cronic pentru afecţiuni extrahepatice se recomandă evaluări specifice afecţiunilor asociate (cardio-vasculară, respiratorie, metabolică, neurologică, psihiatrică etc.), iar în cazuri specifice este necesar avizul medicului specialist care îngrijeşte afecţiunea asociată coinfecţiei VHB-VHD; o atenţie specială în acest sens necesită pacienţii în vârstă de peste 70 de ani. – Identificarea co-factorilor care pot influenţa negativ evoluţia sub tratament şi consilierea pacienţilor în vederea eliminării/controlului acestora (alcool, tutun, obezitate etc.) – Explorarea/consilierea în vederea complianţei şi aderenţei la tratament. C. Criterii de excludere/contraindicaţii - Pacienţi cu vârsta mai mică de 18 ani, la care siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite – Pacienţii cu ciroza decompensată (Child B şi C) – Pacienţii cu contraindicaţii/alergie/reacţii adverse cunoscute sau dezvoltate după iniţierea tratamentului cu Bulevirtidum. IV. Tratament Mod de administrare (posologie) Doza optimă şi durata terapiei cu Bulevirtidum nu sunt stabilite cu precizie, iar recomandările actuale pot fi revizuite în acord cu rezultatele unor studii aflate încă în derulare. Bulevirtidum trebuie administrat în doză de 2 mg o dată pe zi (la fiecare 24 ore ± 4 ore) prin injecţie subcutanată, ca monoterapie. În conformitate cu recomandările Ghidului European pentru Managementul Hepatitei Delta, administrarea concomitentă a unui analog nucleozidic/nucleotidic pentru tratamentul infecţiei co-existente cu VHB este indicată pentru toţi pacienţii cu infecţie cronică VHB şi ADN VHB > 2000 UI/L şi pentru pacienţii cu ciroză hepatică şi ADN VHB pozitiv, indiferent de valoarea acestuia, pe perioadă nedeterminată sau la indicaţia medicului curant. Pacienţii în tratament cu analogi nucleozidici/nucleotidici vor continua acest tratament în asociere cu terapia cu Bulevirtidum, pe termen nedefinit. * Asocierea BULEVIRTIDUM cu (Peg)interferon este la latitudinea medicului prescriptor, ţinând cont de prezenţa contraindicaţiilor sau intoleranţei la interferon. Terapia combinată cu Bulevirtidum-(Peg)interferon la aceşti pacienţi se administrează pe perioadă determinată (2 ani) cu evaluarea răspunsului terapeutic la 6 luni în cursul terapiei. * Beneficiul clinic se defineşte prin încetinirea progresiei fibrozei (la teste non-invazive - bazate pe elastografie sau biomarkeri), ameliorarea disfuncţiei hepatice (evaluată prin scoruri funcţionale hepatice ca Child-Pugh, MELD) şi prevenirea complicaţiilor cirozei hepatice. Durata tratamentului Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului cu Bulevirtidum în monoterapie, indiferent de asocierea cu analogii nucleozidici/nucleotidici. Tratamentul trebuie continuat cât timp este asociat cu un beneficiu clinic, biochimic şi virusologic Tratamentul combinată Bulevirtidum-(Peg)interferon, cu durată limitată, se referă la tratamentul pe o perioadă determinată în care se anticipează obţinerea răspunsului terapeutic (restul situaţiilor de întrerupere a tratamentului, fără obţinerea răspunsului terapeutic, definesc pacientul non-responder). În monoterapia cu Bulevirtidum, întreruperea tratamentului în acest context poate fi aplicată în 2 situaţii: - seroconversia susţinută a AgHBs (cu verificarea AgHBs de cel puţin două ori într-un interval de minumum 6 luni) – pierderea răspunsului virusologic, biochimic sau a beneficiului clinic (apariţia complicaţiilor sau a decompensării) (conform V.2). V. Monitorizare terapeutică Pacienţii vor fi incluşi de către medicii prescriptori la începutul terapiei într-o bază de date electronică aparţinând registrului de screening pentru hepatite cronice virale dezvoltat la Institutul Naţional de Sănătate Publică. Monitorizarea terapiei va include şi introducerea parametrilor de monitorizare în acest registru, precum şi a reacţiilor adverse raportate, managementul acestora, decizia de continuare sau întrerupere a terapiei. De asemenea reacţiile adverse vor trebui raportate prin sistemul naţional de raportare. 1. Monitorizarea în cursul tratamentului Monitorizarea clinică, virusologică, biochimică, imagistică – ARN VHD şi ADN VHB trebuie determinate la fiecare 6 luni sau atunci când situaţia clinică o impune (deteriorare clinică, reactivarea transaminazelor) – Testele biochimice corelate cu activitatea bolii (transaminazele, GGT), hemograma şi testele care reflectă disfuncţia hepatică (INR, albumina, bilirubina etc.) trebuie repetate la 6 luni sau ori de câte ori este nevoie, în funcţie de stadiul bolii hepatice – Determinarea elastografică a fibrozei hepatice este recomandată anual în cursul terapiei de menţinere sau mai frecvent în funcţie de stadiul afecţiunii – Ecografia abdominală trebuie efectuată sistematic la 6 luni interval, în funcţie de severitatea bolii hepatice, ca instrument de supraveghere pentru apariţia hepatocarcinomului, pentru urmărirea progresiei bolii, fluxului sanguin portal, apariţiei ascitei. – AgHBs cantitativ, anti-HBs şi ADN VHB trebuie efectuate la fiecare 6 luni în cursul terapiei de menţinere; se vor iniţia analogii nucleozidici/nucleotidici în raport cu criteriile expuse la punctul IV. Se recomandă ca evaluarea cantitativă a ARN-VHD pre terapeutic şi în cursul monitorizărilor să fie efectuată la acelaşi laborator, pentru a minimaliza variabilitatea datorită tehnicilor diferite. Nota: Monitorizarea virusologică, biochimică şi imagistică se realizează în centrele care au iniţiat tratamentul; aceleaşi centre vor face şi recomandarea de continuare/oprire a terapiei. 2. Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic la Bulevirtidum în monoterapie sau prin administrare concomitentă cu un analog nucleozidic/nucleotidic pentru tratamentul infecţiei coexistente cu virusul hepatitic B (VHB) se poate evalua prin determinarea valorilor ARN-VHD care trebuie să întrunească următoarele criterii pentru a defini un răspuns terapeutic: ARN VHD nedetectabil sau reducerea cu 2log10 şi (preferabil) aminotransferaze normale la 1 an de tratament. 3. Monitorizarea şi tratamentul reacţiilor adverse Bulevirtidum este bine tolerat, fără efecte adverse semnificative care să impună oprirea terapiei. Cele mai frecvente reacţii adverse întâlnite în cursul terapiei sunt: - Fatigabilitate, greaţă, cefalee, vertij, leuco-trombopenie – Reacţii adverse la locul injecţiei s.c. – Creşterea nivelului plasmatic al acizilor biliari fără disfuncţie hepatică sau prurit, reversibilă la întreruperea tratamentului – Decompensarea hepatică – Reactivarea transaminazelor VI. Criterii de oprire a tratamentului 1. Lipsa răspunsului virusologic 2. Decompensarea apărută în cursul terapiei În terapia cu Bulevertide, pacientul este considerat non-responder atunci când nu obţine răspunsul terapeutic (virusologic). Lipsa răspunsului virusologic este definită prin ARN-VHD peste 2log_10 din valoarea pre-terapeutică, după 1 an de tratament. În cazul pacientului non-responder (fără răspuns terapeutic) se recomandă întreruperea tratamentului cu Bulevertide. Nota: Întreruperea tratamentului cu Bulevertide va fi decisă de către medicul curant care a iniţiat tratamentul. Oprirea tratamentului cu Bulevirtidum poate duce la reactivarea infecţiei cu VHD şi VHB şi la exacerbarea hepatitei. În cazul opririi tratamentului trebuie monitorizată cu atenţie funcţia hepatică, inclusiv nivelurile transaminazelor, precum şi încărcătura virală a ADN VHB şi a ARN VHD. Se recomandă oprirea tratamentului la valori ale transaminazelor > 10 ori valoarea maximă a normalului şi în oricare altă situaţie pe care medicul curant o consideră ameninţătoare de viaţă. VII. Prescriptori Tratamentul se iniţiază de către medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase din unităţile sanitare care au capacitatea tehnică de a efectua toate investigaţiile menţionate în evaluarea pre-terapeutică. Continuarea tratamentului poate fi efectuată, în baza scrisorii medicale, şi de către medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase din ambulatoriu, din zona teritorială în care locuieşte bolnavul. Tratamentul va fi prescris lunar, pentru o perioada de 30 de zile, o cutie de Bulevertidum asigurând tratamentul pentru 30 de zile." 6. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 366 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 367 cod (L01EA06): DCI ASCIMINIBUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 367 cod (L01EA06): DCI ASCIMINIBUM I. Indicaţia terapeutică Leucemie mieloidă cronică, cu cromozom Philadelphia, în faza cronică (LMC-FC Ph+) II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere - Pacienţi adulţi cu leucemie mieloidă cronică, cu cromozom Philadelphia, în faza cronică (LMC-FC Ph+) trataţi anterior cu doi sau mai mulţi inhibitori de tirozin kinază. 2. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. III. Tratament Doze Doza recomandată este de 40 mg de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore. Dacă se omite o doză cu mai puţin de 6 ore, aceasta trebuie administrată şi doza următoare trebuie administrată conform programului. Dacă o doză este omisă timp de peste 6 ore, aceasta trebuie omisă şi doza următoare trebuie administrată conform programului. Tratamentul cu asciminib trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu clinic sau până la apariţia unui nivel inacceptabil de toxicitate. Modificările dozei din cauza reacţiilor adverse Doza iniţială este de 40 mg de două ori pe zi, în timp ce doza redusă este de 20 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuală conform Tabelului 1. Administrarea Asciminib trebuie întreruptă definitiv la pacienţii care nu pot tolera o doză de 20 mg de două ori pe zi. Tabelul 1 - Programul de modificare a dozei de asciminib pentru gestionarea reacţiilor adverse
┌───────────┬──────────────────────────┐
│Reacţie │Modificarea dozei │
│adversă │ │
├───────────┴──────────────────────────┤
│Trombocitopenie şi/sau neutropenie │
├───────────┬──────────────────────────┤
│ │Se întrerupe administrarea│
│ │asciminib până când NAN ≥ │
│ │1 x 10^9/l şi/sau numărul │
│ │de trombocite ≥ 50 x 10^9/│
│ │l. │
│ │Dacă se rezolvă: │
│NAN < 1,0 x│- În interval de 2 │
│10^9/l şi/ │săptămâni: se reia la doza│
│sau numărul│iniţială. │
│de │- După mai mult de 2 │
│trombocite │săptămâni: se reia la doză│
│< 50 x 10^9│redusă. │
│/l │Pentru trombocitopenie şi/│
│ │sau neutropenie severe │
│ │recurente, se opreşte │
│ │administrarea asciminib │
│ │până la NAN ≥ 1 x 10^9/l │
│ │şi trombocite > 50 x 10^9/│
│ │l, apoi se reia la doză │
│ │redusă. │
├───────────┴──────────────────────────┤
│Creşterea asimptomatică a amilazei şi/│
│sau lipazei │
├───────────┬──────────────────────────┤
│ │Se întrerupe administrarea│
│ │asciminib până când < 1,5 │
│ │x LNS. │
│ │- Dacă se rezolvă: se reia│
│ │la doză redusă. Dacă │
│Creştere > │evenimentele reapar la │
│2,0 x LNS │doza redusă, se întrerupe │
│ │definitiv. │
│ │- Dacă nu se rezolvă: se │
│ │întrerupe definitiv. Se │
│ │efectuează teste de │
│ │diagnosticare pentru a se │
│ │exclude pancreatita. │
├───────────┴──────────────────────────┤
│Reacţii adverse de natură │
│non-hematologică │
├───────────┬──────────────────────────┤
│ │Se întrerupe administrarea│
│Reacţii │asciminib până se revine │
│adverse de │la gradul 1 sau sub acest │
│gradul 3 │grad. │
│sau │- Dacă se rezolvă: se reia│
│Peste*1) │la o doză redusă. │
│ │- Dacă nu se rezolvă: se │
│ │întrerupe definitiv. │
├───────────┴──────────────────────────┤
│NAN: număr absolut de neutrofile; PLT:│
│trombocite; LNS: limita normală │
│superioară │
│*1) Pe baza Criteriilor terminologice │
│comune pentru reacţii adverse ale │
│Institutului Naţional pentru Cancer │
│(NCI CTCAE) │
│v 4.03. │
└──────────────────────────────────────┘
Mielosupresie Trebuie efectuate hemoleucograme complete la intervale de două săptămâni în primele 3 luni de tratament şi apoi lunar sau după cum este clinic indicat. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome ale mielosupresiei. În funcţie de severitatea trombocitopeniei şi/sau neutropeniei, administrarea trebuie întreruptă temporar, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie oprită definitiv conform Tabelului 1. Toxicitate pancreatică Valorile lipazei şi amilazei serice trebuie evaluate lunar pe durata tratamentului cu asciminib sau după cum este indicat clinic. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome ale toxicităţii pancreatice. Trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă la pacienţii cu pancreatită în antecedente. Dacă creşterile valorilor lipazei şi amilazei serice sunt însoţite de simptome abdominale, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi trebuie avute în vedere teste adecvate de diagnosticare pentru a exclude pancreatita. În funcţie de severitatea creşterilor valorilor lipazei şi amilazei serice, administrarea trebuie întreruptă temporar, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie întreruptă definitiv conform Tabelului 1. Prelungirea intervalului QT Se recomandă efectuarea unei electrocardiograme înainte de începerea tratamentului cu asciminib şi monitorizarea în timpul tratamentului după cum este clinic indicat. Trebuie corectate hipokaliemia şi hipomagneziemia înainte de administrarea asciminib şi monitorizate în timpul tratamentului după cum este clinic indicat. Trebuie procedat cu precauţie la administrarea asciminib concomitent cu medicamente cu risc cunoscut de inducere a torsadei vârfurilor. Hipertensiune arterială Hipertensiunea arterială şi alţi factori de risc cardio-vascular trebuie monitorizaţi şi gestionaţi regulat, utilizând terapiile standard în timpul tratamentului cu asciminib. Reactivarea hepatitei B Pacienţii trebuie testaţi pentru identificarea infecţiei HBV înainte de începerea tratamentului cu asciminib. Purtătorii HBV care necesită tratament cu asciminib trebuie atent monitorizaţi pentru identificarea semnelor şi simptomelor infecţiei active HBV pe întreaga durată a tratamentului şi timp de câteva luni după terminarea terapiei. Lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. IV. Monitorizarea răspunsului - Definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se fac conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente. V. Criterii de întrerupere - Intoleranţă la tratament; – Eşec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente. VI. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz, iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, sau, pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie desemnaţi." 7. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 367 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 368 cod (L01EH03): DCI TUCATINIBUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 368 cod (L01EH03): DCI TUCATINIBUM I. Indicaţia terapeutică Cancer mamar HER2 pozitiv Tucatinibum în asociere cu Trastuzumabum şi Capecitabină pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar HER2 pozitiv, în stadiu local avansat nerezecabil sau metastatic, cărora li s-au administrat cel puţin 2 scheme anterioare de tratament anti-HER2. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere: - vârstă peste 18 ani; – status de performanţă ECOG 0-2; – probe biologice care să permită administrarea în condiţii de siguranţă; – cancer mamar HER2 pozitiv [scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)], în stadiu local avansat nerezecabil sau metastatic, cărora li s-au administrat cel puţin 2 scheme anterioare de tratament anti-HER2. 2. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): - Sarcină/alăptare; – Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; – Metastaze cerebrale netratate anterior sau simptomatice (instabile din punct de vedere clinic - la aprecierea medicului curant). III. Tratament Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariţia toxicităţii inacceptabile. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Tucatinibul este metabolizat în principal prin intermediul CYP2C8. Tucatinibul este un inactivator pe bază de metabolizare al CYP3A şi inhibă transportorii renali ai metforminei şi creatininei. Tucatinibul este un substrat al gp-P. Inductori ai CYP3A/CYP2C8 - administrarea de tucatinib concomitent cu rifampicină (un inductor puternic al CYP3A şi moderat al CYP2C8) a determinat o scădere a concentraţiilor plasmatice de tucatinib. Administrarea tucatinibului concomitent cu inductori puternici ai CYP3A sau moderaţi ai CYP2C8, cum sunt rifampicina, fenitoina, sunătoarea sau carbamazepina, trebuie evitată, întrucât poate duce la diminuarea activităţii tucatinibului. Inhibitori ai CYP2C8 - administrarea de tucatinib concomitent cu gemfibrozil (un inhibitor puternic al CYP2C8) a determinat o creştere a concentraţiilor plasmatice de tucatinib. Administrarea tucatinibului concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2C8, cum este gemfibrozilul, trebuie evitată, întrucât poate duce la creşterea riscului de toxicitate a tucatinibului. Dacă administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP2C8 nu poate fi evitată, doza iniţială de tucatinib trebuie redusă la 100 mg, administrată oral de două ori pe zi. După 3 timpi de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de la oprirea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8, trebuie reluată administrarea dozei de tucatinib utilizate anterior iniţierii inhibitorului. Monitorizarea pentru toxicitate cauzată de Tucatinib trebuie intensificată în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP2C8. Inhibitori ai CYP3A - administrarea tucatinib concomitent cu itraconazol (un inhibitor puternic al CYP3A) a determinat o creştere a concentraţiilor plasmatice de tucatinib Grupe speciale de pacienţi Vârstnici - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥65 ani. Utilizarea tucatinibului nu a fost investigată la pacienţi cu vârsta peste 80 ani. Insuficienţă renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată. Nu este recomandată administrarea la pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/min. Insuficienţă hepatică - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) se recomandă o doză iniţială redusă de 200 mg administrată oral de două ori pe zi. Existenţa sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea administrării Tucatinib. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să evite să rămână gravide şi să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului şi până la cel puţin o săptămână după tratament. De asemenea, pacienţilor de sex masculin cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului şi până la cel puţin o săptămână după tratament. Tucatinib nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie să se ţină cont de starea clinică a pacientului atunci când se evaluează capacitatea acestuia de a îndeplini sarcini care impun judecată, abilităţi motorii sau cognitive. Schema terapeutică: Doza recomandată este de 300 mg tucatinib (două comprimate de 150 mg) administrate de două ori pe zi continuu, în asociere cu trastuzumab şi capecitabină. Pentru informaţii suplimentare, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aferent medicamentelor administrate concomitent, trastuzumab şi capecitabină. Componentele tratamentului pot fi administrate în orice ordine. Doză omisă În cazul omiterii unei doze, pacientul trebuie să ia doza următoare la momentul programat în mod obişnuit. Modificarea dozei Modificările recomandate ale dozelor de tucatinib la pacienţii cu reacţii adverse sunt prezentate în Tabelul 1. Consultaţi RCP aferente medicamentelor administrate concomitent, trastuzumab şi capecitabină, pentru modificările dozelor pentru toxicităţile care se suspectează a fi cauzate de aceste tratamente. Tabelul 1: Recomandări de reducere a dozelor de tucatinib pentru reacţii adverse
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Nivelul dozei │Doza de Tucatinib │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Doza iniţială │300 mg de două ori │
│recomandată │pe zi │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Prima reducere a │250 mg de două ori │
│dozei │pe zi │
├──────────────────┼───────────────────┤
│A doua reducere a │200 mg de două ori │
│dozei │pe zi │
├──────────────────┼───────────────────┤
│A treia reducere a│150 mg de două ori │
│dozei │pe zi*1) │
└──────────────────┴───────────────────┘
*1) Administrarea Tucatinib trebuie oprită definitiv la pacienţii care nu pot tolera doza de 150 mg administrată oral de două ori pe zi. Pentru recomandări de modificare a dozelor de tucatinib pentru reacţii adverse consultaţi RCP-ul produsului. IV. Monitorizare: - Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului; – Pacienţii cu deficienţă completă sau parţială de dihidro-pirimidin-dehidrogenază (DPD) au risc crescut de toxicităţi severe şi fatale în cursul tratamentului cu Capecitabină - toţi pacienţii trebuie să aibă testare DPD; – Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă. V. Întreruperea tratamentului - la progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente; – sarcina/alăptare; – reacţii adverse severe; – decizia medicului oncolog curant; – decizia/decesul pacientului. VI. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. Se recomandă ca Tucatinib să fie prescris pentru o perioadă de 21 de zile sau multiplu acesteia (x2 sau x3), având în vedere condiţionarea ambalajului care, atât pentru concentraţia de 150 mg cât şi pentru concentraţia de 50 mg asigură tratamentul pentru 21 de zile." 8. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 368 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 369 cod (L01FA01): DCI RITUXIMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 369 cod (L01FA01): DCI RITUXIMABUM Introducere Pemfigusul vulgar (PV) este o dermatoză buloasă autoimună severă caracterizată clinic prin prezenţa de bule flasce şi eroziuni, localizate la nivelul mucoaselor şi a tegumentului, histologic prin bule intraepidermale suprabazale, iar imunologic prin autoanticorpi orientaţi împotriva desmogleinelor 1 şi 3. Este o afecţiune rară, incidenţa variind între 0,076 şi 1,62/100 000 locuitori/an, în funcţie de populaţia studiată. La majoritatea pacienţilor severitatea leziunilor se corelează cu nivelele de autoanticorpi anti-deemogleine 1 şi 3. Evoluţia pemfigusului vulgar este imprevizibilă, fără tendinţă la vindecarea spontană a leziunilor. Înainte de utilizarea corticosteroizilor pacienţii decedau în 1 - 3 ani. Odată cu instituirea corticoterapiei şi a imunosupresoarelor, prognosticul s-a îmbunătăţit simţitor, dar pemfigusul rămâne o boală cu mortalitate semnificativă, de aproximativ 10% la pacienţii urmăriţi timp de 10 ani. Riscul de deces la pacienţii cu pemfigus este de 3,3 ori mai mare faţă de populaţia generală. Cauzele majore de deces sunt suprainfecţia leziunilor, tulburările hidroelectrolitice şi imunosupresia indusă de terapie I. Indicaţia terapeutică Tratamentul pacienţilor cu pemfigus vulgar (PV) moderat până la sever Scoruri de severitate Scorul PDAI (Pemphigus Disease Area Index - anexa 1) evaluează extinderea şi severitatea leziunilor de la nivelul mucoaselor şi a pielii. Formele de severitate ale PV în funcţie de PDAI: - forma uşoară PDAI ≤ 15 – forma moderată PDAI > 15 ≤ 45 – forma severă PDAI > 45 Scorul DLQI (Dermatology Life Quality Index - anexa 2) evaluează impactul bolii asupra calităţii vieţii. Un scor DLQI ≥ 10 indică o afecţiune severă. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de eligibilitate ale pacienţilor pentru rituximab: - pacientul suferă de pemfigus vulgar ( forma moderat-severă PDAI > 15) şi – DLQI ≥ 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapia cu rituximab şi – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: ● nu se obţine controlul bolii (nu mai apar leziuni noi, iar cele existente încep să se epitelizeze) după cel puţin 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu () corticoterapie sistemică - prednison 1 - 3 mg/kg/zi sau alte terapii cortizonice sistemice în doza echivalentă () corticoterapie sistemică prednison 1 - 3 mg/kg/zi (sau alte terapii cortizonice sistemice în doza echivalentă) în asociere cu azatioprina 1 - 3 mg/kg/zi, sau ciclofosfamidă 1 - 2 mg/kg/zi sau micofenolat mofetil 2 g/zi sau ● a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau ● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau ● sunt cu o boală cu recădere rapidă 2. Criterii de excludere din tratamentul cu rituximab pentru pacienţii cu pemfigus vulgar - pacienţi cu forme uşoare de boală şi cu răspuns satisfăcător la tratamentul cu alte terapii sistemice – insuficienţă cardiacă severă sau boală cardiacă necontrolată, severă. – infecţii severe active – pacienţi cu status imun afectat sever – hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţi III. Diagnosticul pacientului cu pemfigus vulgar Diagnosticul pacientului cu PV se bazează pe anamneză, examen clinic, examen histologic, imunofluorescenţă directă şi ELISA. - anamneza şi examenul clinic vor include data debutului bolii, simptome subiective de durere, prurit, disfagie, disurie, afectare genitală, ORL şi oculară. Se vor evalua posibile comorbidităţi cardio-vasculare, metabolice, oncologice, infecţioase şi endocrinologice pentru posibili factori de risc ai tratamentului cu corticosteroizi sistemici, medicamente imunosupresoare şi rituximab. Anamneza va decela posibile tratamente cu inhibitori de enzimă de conversie a angiotensinei, blocanţi ai receptorilor de angiotensină, beta-blocanţi, cefalosporine, fenilbutazonă, piritinol şi tiopronină, implicate în pemfigusul indus de medicamente. Evaluarea severităţii leziunilor se va face prin PDAI, iar impactul asupra calităţii vieţii prin DLQI. – examen histopatologic din leziunea de pemfigus evidenţiază acantoliza intraepidermică suprabazală. – imunofluorescenţa directă se realizează din pielea perilezională indică depunerile de IgG şi C3 pe suprafaţa keratinocitelor cu aspectul patognomonic de reţea. – ELISA pune în evidenţă nivelele de autoanticorpi anti- desmogleină 3 (PV localizat pe mucoase) şi anticorpi anti-desmogleină 3/antidesmogleină 1 (PV cutaneo-mucos). Trusele valabile sunt MBL sau Euroimmun. – pentru iniţierea şi monitorizarea tratamentului cu rituximab sunt necesare următoarele investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu PV tratat cu rituximab (anexa 3): hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree, creatinină, ionogramă (sodiu, potasiu), ASAT, ALAT, GGT, glicemie, antigen HBs, anticorpi anti-VHC, sumar şi sediment urinar, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară. La iniţierea terapiei cu rituximab pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidenţă. În cazul afecţiunilor cronice care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate. Supravegherea terapeutică este obligatorie pentru toţi pacienţii cu PV în tratament cu rituximab. În funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicului curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare. IV. Tratament Tratamentul pacientului cu PV Strategia terapeutică la pacienţii cu PV trebuie să obţină controlul bolii, adică să oprească apariţia de leziuni noi şi să conducă la epitelizarea celor existente. Alte obiective importante sunt prevenirea recurenţelor, limitarea efectelor secundare ale tratamentului şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor. Tratamentul constă în corticoterapie sistemică singură sau în asociere cu medicamente imunosupresoare. Pentru cazurile refractare la terapia clasică se indică rituximab, imunoglobuline intravenoase sau imunoabsorbţie. Corticoterapia sistemică reprezintă medicaţia principală în tratamentul PV. Se administrează prednison în doză de 1 - 3 mg/kg/zi. Această doză este menţinută până se obţine controlul bolii apoi prednisonul se scade progresiv cu 5 - 10 mg pe săptămână. Se poate utiliza şi altă medicaţie cortizonică sistemică cu doza în echivalenţă. Schema este orientativă, fiind necesară particularizarea ei în funcţie de severitatea bolii, bolile asociate şi efectele secundare ale tratamentului. Azatioprina se utilizează în doze de 1 - 3 mg/kg/zi. Se începe cu 50 mg/zi în prima săptămână, iar apoi se creşte la doza indicată. Doza va fi adaptată în funcţie de activitatea tiopurin metiltransferazei. Micofenolat mofetil se administrează în doză de 2 g/zi divizată în două prize. Pentru o toleranţă gastrointestinală mai bună se preferă creşterea cu 500 mg pe săptămână până la doza de 2 g/zi. Ciclofosfamida se poate administra în bolus intravenos de 500 mg sau oral 1 - 2 mg/kg/zi. Este considerată cu un potenţial toxic mai mare decât azatioprina şi micofenolat mofetil. Medicaţia imunosupresoare se asociază pentru a putea reduce mai rapid corticoterapia sistemică şi evitarea efectelor adverse severe ale acesteia. Înainte de a începe tratamentul cu medicaţie imunosupresoare se va evalua pacientul pentru a evita o reactivare a unei boli infecţioase cronice de tip hepatită virală, tuberculoză sau infecţie cu HIV. Pentru cazurile refractare la terapia clasică se indică rituximab, imunoglobuline intravenoase sau imunoabsorbţie. Tratamentul cu rituximab la pacienţii cu PV moderat-sever Rituximab-ul este un anticorp monoclonal împotriva celulelor B care exprimă antigenul de suprafaţă CD20. Efectele terapeutice constau în depleţia celulelor B CD20+ ca sursă de autoanticorpi şi reducerea indirectă a limfocitelor T CD4+ ca celule cu rol în prezentarea antigenului. Ultimele ghiduri internaţionale recomandă rituximab ca tratament de primă alegere la pacienţii cu PV moderat-sever. Consimţământul pacientului Anterior iniţierii tratamentului cu rituximab fiecare pacient trebuie să semneze o declaraţie de consimţământ informat (anexa 4) care atestă faptul că pacientul a luat la cunoştinţă toate informaţiile cu privire la beneficiile şi riscurile asociate terapiei cu acest medicament. Evaluare pre-tratament Pacientul trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu rituximab (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigaţii:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Severitatea │PDAI, DLQI │
│bolii │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Greutate │
│Starea generală│Înălţime │
│ │IMC │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Hemoleucograma │
│ │completă │
│ │VSH │
│ │CRP │
│ │Uree │
│ │Creatinină │
│ │ionogramă (Na, K) │
│ │ASAT │
│ │ALAT │
│ │GGT │
│ │FA │
│ │Glicemie │
│ │Antigen HBs, │
│Analize de │Anticorpi anti-VHC │
│laborator │Ex sumar urină │
│ │Opţional: │
│ │• Nivelul seric al │
│ │anticorpilor │
│ │anti-desmogleine 1 şi │
│ │3 │
│ │• IgG Cytomegalovirus │
│ │(CMV) │
│ │• IgG Herpes simplex │
│ │virus (HSV) │
│ │• IgG Parvovirus B19 │
│ │• IgG Varicella zoster│
│ │virus │
│ │• IgG West Nile Virus │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Infecţia TBC │IDR la PPD/Quantiferon│
├───────────────┼──────────────────────┤
│Radiografie │ │
│pulmonară │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Alte analize de│În funcţie de │
│laborator │particularităţile │
│semnificative │pacientului │
└───────────────┴──────────────────────┘
* Medicul curant va decide efectuarea acestor investigaţii ţinând cont de simptomele pacientului, istoricul bolii, antecedentele personale patologice şi modificările decelate la examenul obiectiv. Evaluarea siguranţei şi eficacităţii terapeutice Pacientul trebuie evaluat din punct de vedere clinic şi paraclinic pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu rituximab prin următoarele investigaţii:
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Severitatea │PDAI │
│bolii │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │DLQI │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Semne şi simptome │
│Starea │Greutate │
│generală │Înălţime │
│ │IMC │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Hemoleucograma completă│
│ │VSH │
│ │CRP │
│ │Uree, │
│ │creatinină │
│ │ionogramă (Na, K) │
│ │ASAT │
│Analize de │ALAT │
│laborator │GGT │
│ │FA │
│ │Glicemie │
│ │Sumar şi sediment │
│ │urinar │
│ │Opţional - nivelul │
│ │seric al anticorpilor │
│ │anti-desmogleine 1 şi 3│
├──────────────┼───────────────────────┤
│Alte analize │În funcţie de │
│de laborator │particularităţile │
│semnificative │pacientului │
└──────────────┴───────────────────────┘
În continuare, evaluarea siguranţei şi eficienţei terapeutice se va face la 6 luni, cu excepţia cazurilor la care apar recăderi sau efecte adverse. Prima evaluarea pentru atingerea ţintei terapeutice Pacientul trebuie evaluat pentru atingerea ţintei terapeutice şi stabilirea siguranţei terapeutice 3 luni de la iniţierea terapiei cu rituximab. Ţinta terapeutică se defineşte prin: - Reducerea cu 50% a scorului PDAI faţă de momentul iniţial cu un obiectiv pe termen lung de a obţine remisiunea completă a leziunilor şi – Reducerea cu minim 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial cu un obiectiv pe termen lung de a ajunge la o valoare absolută de cel mult 2.
┌─────────────┬────────────────────────┐
│Severitatea │Scorurile PDAI şi DLQI │
│bolii │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Semne şi simptome │
│Stare │Greutate │
│generală │Înălţime │
│ │IMC │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Hemoleucograma │
│ │VSH │
│ │CRP │
│ │Uree │
│ │creatinină │
│ │ionogramă (Na, K) │
│Analize de │ASAT │
│laborator │ALAT │
│ │GGT │
│ │FA │
│ │Glicemie │
│ │Ex. sumar urină │
│ │Opţional - anticorpii │
│ │(IgG) anti-desmogleină 1│
│ │şi anti-desmogleină 3 │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Alte analize │În funcţie de │
│de laborator │particularităţile │
│semnificative│pacientului │
└─────────────┴────────────────────────┘
Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei tratamentului
┌─────────────┬─────────────────┬────────────┐
│Parametrii │Descriere │Interval de │
│ │ │monitorizare│
├─────────────┼─────────────────┼────────────┤
│Severitatea │Scoruri PDAI şi │6 luni │
│bolii │DLQI │ │
├─────────────┼─────────────────┼────────────┤
│ │Semne şi simptome│ │
│Stare │Greutate │6 luni │
│generală │Înălţime │ │
│ │IMC │ │
├─────────────┼─────────────────┼────────────┤
│ │Hemoleucograma │ │
│ │VSH │ │
│ │CRP │ │
│ │Uree │ │
│ │Creatinină │ │
│ │Ionogramă (Na, K)│ │
│ │ASAT │ │
│ │ALAT │ │
│Analize de │GGT │6 luni │
│laborator │FA │ │
│ │Glicemie │ │
│ │Ex. sumar urină │ │
│ │Opţional - │ │
│ │anticorpii (IgG) │ │
│ │anti-desmogleină │ │
│ │1 şi │ │
│ │anti-desmogleină │ │
│ │3 │ │
├─────────────┼─────────────────┼────────────┤
│Alte analize │În funcţie de │ │
│de laborator │particularităţile│ │
│semnificative│pacientului │ │
└─────────────┴─────────────────┴────────────┘
Modul de administrare al tratamentului cu rituximab Premedicaţia Aceasta trebuie administrată cu o oră înaintea perfuziei de Rituximab şi conţine: - antipiretic - Paracetamol 1 g oral – antihistaminice de generaţia a doua – Prednison 100 mg oral sau altă medicaţie cortizonică sistemică în doza echivalentă Doza Se administrează iniţial în două doze de 1 g la interval de 2 săptămâni, iar în continuare o doză de 0,5 - 1 g la 6, 12 şi 18 luni în funcţie de evaluarea clinică şi nivelul anticorpilor anti-desmogleină 3 şi anti-desmogleină 1. După 18 luni se pot continua administrări de rituximab la intervale de 6 luni dacă reapar leziuni de pemphigus, iar nivelele de autoanticorpi anti-desmogleină 1 şi 3 se menţin înalte. Mod de administrare Se dizolvă rituximab-ul 1000 mg în 1000 ml soluţie NaCl 0,9% La prima perfuzie se începe cu 50 ml/h, apoi 100 ml/h, 150 ml/h, 200 ml/h, 250 ml/h, 300 ml/h, 350 ml/h, max 400 ml/h. Se va verifica puls, tensiune arterială şi temperatura înainte de fiecare creştere şi se va nota în foaia de observaţie. Durata perfuziei va fi de 6 ore. La următoarea perfuzie se va administra aceiaşi premedicaţie, iar apoi se va începe cu 100 ml/h, apoi 200 ml/h, 300 ml/h, max 400 ml/h. Se va verifica puls, tensiune arterială şi temperatura înainte de fiecare creştere şi se va nota în foaia de observaţie. Durata perfuziei va fi de 3 ore şi 15 minute. Perfuzia trebuie oprită imediat în cazul dezvoltării reacţiilor severe precum bronhospasm, dispnee severă şi hipoxie. Evaluarea tratamentului - calendarul evaluărilor 1. Evaluarea pre-tratament 2. Evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice 3. Opţional determinarea nivelul seric al anticorpilor anti-desmogleine la 3 luni de la prima infuzie, apoi regulat la interval de 6 luni 4. Evaluarea răspunsului la tratament se va face regulat, iniţial la 2 - 4 săptămâni până la obţinerea controlului bolii, în cazul pacienţilor trataţi cu rituximab şi corticoterapie sistemică 5. Odată cu obţinerea controlului bolii monitorizarea răspunsului clinic şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 4 - 8 săptămâni până la sistarea terapiei asistemice cu cortizon 6. Odată ce tratamentul sistemic cu cortizon a fost oprit urmărirea pacienţilor va fi efectuată la un interval de 3 - 6 luni, pană la obţinerea controlului complet al bolii Evaluarea pre-tratament Anterior iniţierii tratamentului cu rituximab pacientul trebuie evaluat prin următoarele investigaţii:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Severitatea │PDAI, DLQI │
│bolii │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Semne şi simptome │
│Starea generală│Greutate │
│ │Înălţime │
│ │IMC │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Hemoleucograma │
│ │VSH │
│ │CRP │
│ │Uree, creatinină, │
│ │ionogramă │
│ │ASAT, ALAT, GGT, FA │
│ │Glicemie │
│ │Antigen HBs, anticorpi│
│ │anti-HBc, anticorpi │
│ │anti-VHC │
│ │Serologie HIV │
│ │Sumar şi sediment │
│Analize de │urinar │
│laborator │Opţional: │
│ │• Nivelul seric al │
│ │anticorpilor │
│ │anti-desmogleine 1 şi │
│ │3 │
│ │• IgG Cytomegalovirus │
│ │(CMV) │
│ │• IgG Herpes simplex │
│ │virus (HSV) │
│ │• IgG Parvovirus B19 │
│ │• IgG Varicella zoster│
│ │virus │
│ │• IgG West Nile Virus │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Infecţia TBC │Radiografie pulmonară,│
│ │Quantiferon │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Alte analize de│În funcţie de │
│laborator │particularităţile │
│semnificative │pacientului │
└───────────────┴──────────────────────┘
* Medicul curant va decide efectuarea acestor investigaţii ţinând cont de simptomele pacientului, istoricul bolii, antecedentele personale patologice şi modificările decelate la examenul obiectiv. În evaluarea pacienţilor cu pemfigus vulgar, anterior iniţierii tratamentului cu rituximab trebuie să fie documentate următoarele aspecte: - anamneza cu istoricul bolii şi precizarea detaliată a simptomelor acesteia – specificarea antecedentelor personale patologice: hematologice, oncologice, cardio-vasculare, infecţioase, etc – antecedentele personale fiziologice: sarcină, alăptare, contracepţie – medicaţia administrată de fond – identificarea medicamentelor care pot să contribuie la declanşarea bolii (inihibitorii enzimei de conversie, penicilamină, blocanţii ai receptorilor angiotensinei, beta-blocante, cefalosporine, fenilbutazona, rifampicină, piritinol, tiopronina) – calendarul vaccinărilor, necesitatea administrării unor vaccinuri vii care trebuie administrate anterior iniţierii tratamentului. – examen obiectiv Dacă pacientul prezintă afecţiuni neoplazice este necesar avizul oncologic anterior iniţierii tratamentului cu rituximab. La fel şi în cazul unor afecţiuni hematologice este necesar avizul medicului de specialitate anterior iniţierii terapiei cu rituximab. Evaluarea siguranţei şi eficacităţii terapeutice Pacientul trebuie evaluat din punct de vedere clinic şi paraclinic pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu rituximab prin următoarele investigaţii:
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Severitatea │Scoruri clinice PDAI, │
│bolii │DLQI │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Semne şi simptome │
│Starea │Greutate │
│generală │Înălţime │
│ │IMC │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Hemoleucograma │
│ │VSH │
│ │CRP │
│ │Uree, creatinină, │
│ │ionogramă │
│Analize de │ASAT, ALAT, GGT, FA │
│laborator │Glicemie │
│ │Sumar şi sediment │
│ │urinar │
│ │Opţional - nivelul │
│ │seric al anticorpilor │
│ │anti-desmogleine 1 şi 3│
├──────────────┼───────────────────────┤
│Alte analize │În funcţie de │
│de laborator │particularităţile │
│semnificative │pacientului │
└──────────────┴───────────────────────┘
Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice Pacientul trebuie evaluat pentru atingerea ţintei terapeutice şi stabilirea siguranţei terapeutice la 3 luni de la iniţierea terapiei cu rituximab.
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Severitatea │Scorurile PDAI şi DLQI │
│bolii │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Semne şi simptome │
│Stare generală│Greutate │
│ │Înălţime │
│ │IMC │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Hemoleucograma │
│ │VSH │
│ │CRP │
│ │Uree, creatinină, │
│ │ionogramă │
│Analize de │ASAT, ALAT, GGT, FA │
│laborator │Glicemie │
│ │Sumar şi sediment │
│ │urinar │
│ │Opţional anticorpii │
│ │(IgG) anti-desmogleină │
│ │1 şi anti- desmogleină │
│ │3 │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Alte analize │În funcţie de │
│de laborator │particularităţile │
│semnificative │pacientului │
└──────────────┴───────────────────────┘
Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei tratamentului
┌─────────────┬─────────────────┬────────────┐
│Parametrii │Descriere │Interval de │
│ │ │monitorizare│
├─────────────┼─────────────────┼────────────┤
│Severitatea │Scoruri PDAI şi │6 luni │
│bolii │DLQI │ │
├─────────────┼─────────────────┼────────────┤
│ │Semne şi simptome│ │
│Stare │Greutate │6 luni │
│generală │Înălţime │ │
│ │IMC │ │
├─────────────┼─────────────────┼────────────┤
│ │Hemoleucograma │ │
│ │VSH │ │
│ │CRP │ │
│ │Uree, creatinină,│ │
│ │ionogramă │ │
│ │ASAT, ALAT, GGT, │ │
│Analize de │FA Glicemie │ │
│laborator │Sumar şi sediment│6 luni │
│ │urinar │ │
│ │Opţional - │ │
│ │anticorpii (IgG) │ │
│ │anti-desmogleină │ │
│ │1 şi │ │
│ │anti-desmogleină │ │
│ │3 │ │
├─────────────┼─────────────────┼────────────┤
│Alte analize │În funcţie de │ │
│de laborator │particularităţile│ │
│semnificative│pacientului │ │
└─────────────┴─────────────────┴────────────┘
Reacţii adverse ale terapiei cu rituximab
┌──────────────────┬───────────┬──────────────┐
│Efect advers │Foarte │Frecvent │
│ │frecvent │ │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │Infecţie cu │
│ │ │virus herpetic│
│ │ │Herpes zoster │
│ │Infecţie la│Herpes bucal │
│ │nivelul │Conjunctivită │
│Infecţii şi │tractului │Rinofaringită │
│infestări │respirator │Candidoză │
│ │superior │bucală │
│ │ │Infecţie la │
│ │ │nivelul │
│ │ │tractului │
│ │ │urinar │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│Neoplasme benigne,│ │Papilom │
│maligne │ │cutanat │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Tulburare │Depresie │
│Tulburări psihice │depresivă │majoră │
│ │persistentă│Iritabilitate │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│Tulburări ale │Cefalee │Ameţeală │
│sistemului nervos │ │ │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│Tulburări cardiace│ │Tahicardie │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │Durere la │
│Tulburări │ │nivelul │
│gastro-intestinale│ │abdomenului │
│ │ │superior │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│Afecţiuni cutanate│ │Prurit │
│şi ale ţesutului │Alopecie │Urticarie │
│subcutanat │ │Erupţii │
│ │ │cutanate/rash │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│Tulburări generale│ │Fatigabilitate│
│şi la nivelul │ │Astenie │
│locului de │ │Pirexie │
│administrare │ │ │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│Leziuni, │ │ │
│intoxicaţii şi │Reacţii │ │
│complicaţii legate│legate de │ │
│de procedurile │perfuzie* │ │
│utilizate │ │ │
└──────────────────┴───────────┴──────────────┘
* Reacţii legate de perfuzie: cefalee, frisoane, tensiune arterială crescută, greaţă, astenie, durere, dispnee, eritem, hiperhidroză, hiperemie facială/bufeuri, hipotensiune arterială/tensiune arterială scăzută şi exantem tranzitoriu/erupţie pruriginoasă. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) Dat fiind faptul că au fost raportate cazuri foarte rare de LMP cu evoluţie letală ca urmare a utilizării rituximabului, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi la intervale regulate pentru identificarea oricărui simptom neurologic nou sau agravat sau semne sugestive pentru LMP. În cazul în care se suspectează LMP, doza ulterioară de rituximab nu trebuie administrată până când LMP este exclusă. Orice pacient cu semne şi simptome neurologice şi psihiatrice trebuie să efectueze cât mai repede un consult de specialitate şi să prezinte avizul medicului specialist. Reacţii legate de perfuzie Tratamentul cu rituximab este asociat cu reacţii legate de perfuzie (IRR), asociate cu eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Cele mai frecvente simptome sunt cefalea, pruritul, iritaţia faringiană, eritemul facial, exantemul, urticaria, hipertensiunea arterială şi febra. Incidenţa IRR este mai frecventă la administrarea primei perfuzii cu rituximab, frecvenţa acestora scăzând odată cu următoarele administrări. În cazul acestor IRR, scăderea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei cu rituximab poate să ducă la ameliorarea simptomatologiei. De asemenea, în anumite cazuri, poate să fie necesară administrarea antihistaminicelor, antipireticelor, a oxigenului, a soluţiilor saline, a bronhodilatatoarelor şi glucocorticoizilor. Tulburări cardiace Se impune monitorizarea atentă a pacienţilor cu boli cardiace dat fiind faptul că au fost observate episoade de angină pectorală, aritmii, insuficienţă cardiacă şi infarct miocardic la pacienţii trataţi cu rituximab şi avizul medicului specialist. Infecţii Celulele B, ţinta terapiei cu rituximab, joacă un rol important în menţinerea unui răspuns imun normal, astfel, pacienţii trataţi cu acest medicament prezintă un risc crescut de infecţii. Pe durata tratamentului cu rituximab pacienţii pot să dezvolte infecţii grave, cu risc letal. Rituximab nu trebuie administrat pacienţilor cu infecţii active severe, precum tuberculoză, infecţii oportuniste şi sepsis, sau la pacienţii sever imunocompromişi. O atenţie deosebită este necesară în cazul pacienţilor cu antecedente de infecţii cronice, recurente sau cu patologii care îi predispun la infecţii severe. Infecţii cu hepatita B În cazul unor pacienţi trataţi cu rituximab au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv cu evoluţie letală. Înainte de iniţierea tratamentului cu rituximab, toţi pacienţii trebuie investigaţi prin determinarea antigenlui de suprafaţă al virusului hepatitei B (AgHBs). Pacienţii care prezintă hepatitei B activă nu trebuie trataţi cu rituximab. În cazul pacienţilor cu serologie pozitivă pentru virusul hepatitei B se impune evaluarea acestora şi avizul medicului specialist. Neutropenie cu debut întârziat Determinarea valorii neutrofilelor sanguine se impune înaintea fiecărei infuzii cu rituximab, şi regulat până la 6 luni de la întreruperea tratamentului, şi ulterior în cazul apariţiei semnelor şi/sau simptomelor de infecţie. Afecţiuni cutanate Au fost raportate afecţiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică) şi sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluţie letală. Aceste evenimente impun întreruperea permanentă a tratamentului cu rituximab. Imunizare Medicul trebuie să evalueze statusul vaccinal al pacienţilor candidaţi pentru terapia cu rituximab, şi să se asigure că aceştia sunt imunizaţi conform ghidurilor în vigoare. Vaccinarea trebuie încheiată cu cel puţin 4 săptămâni înainte de prima administrare de rituximab. Nu este recomandată administrarea de vaccinuri vii pe durata terapiei cu rituximab. Pacienţilor trataţi cu rituximab li se pot administra vaccinuri inactive, însă rata de răspuns la acestea poate să fie scăzută. Vaccinarea cu vaccinuri inactive a pacienţilor aflaţi sub tratament cu rituximab trebuie încheiată cu cel puţin 4 săptămâni înainte de următoarea administrare a acestuia. Malignitate Datele actuale nu sugerează existenţa unui risc crescut de dezvoltare a neoplaziilor în contextul administrării de rituximab. Cu toate acestea nu poate să fie exclus cu certitudine riscul de dezvoltare al tumorilor solide. V. Prescriptori Tratamentul se iniţiază şi se continuă de medici din specialitatea dermatologie-venerologie. Aceştia au obligaţia de a introduce pacientul în Registrul Naţional de Pemfigus vulgar. ANEXA 1 Scor PDAI (Pemphigus Disease Area Index)
┌──────────┬──────────┬───────┬───────────────┐
│Cutanat │Activitate│ │Afectare │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│ │Eroziuni/ │ │Hiperpigmentare│
│Localizare│bule sau │ │post- │
│anatomică │eritem nou│ │inflamatorie │
│ │apărut │ │sau eritem │
│ │ │ │postlezional │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│ │0 - absent│ │ │
│ │1 – 1 - 3 │ │ │
│ │leziuni, │ │ │
│ │cel mult │ │ │
│ │una > 2 │ │ │
│ │cm, nici │ │ │
│ │una > 6 cm│ │ │
│ │2 – 2 - 3 │ │ │
│ │leziuni, │ │ │
│ │cel puţin │ │ │
│ │două > 2 │ │ │
│ │cm, nici │ │ │
│ │una > 6 cm│ │ │
│ │3 - > 3 │Nr. │ │
│ │leziuni, │leziuni│0- absent │
│ │nici una >│dacă ≤ │1 - prezent │
│ │6 cm │3 │ │
│ │5 - > 3 │ │ │
│ │leziuni, │ │ │
│ │şi/sau cel│ │ │
│ │puţin una │ │ │
│ │> 6 cm │ │ │
│ │10 > 3 │ │ │
│ │leziuni, │ │ │
│ │şi/sau cel│ │ │
│ │puţin una │ │ │
│ │> 16 cm │ │ │
│ │sau │ │ │
│ │întreaga │ │ │
│ │zonă │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│Urechi │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│Nas │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│Restul │ │ │ │
│feţei │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│Gât │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│Torace │ │ │ │
│anterior │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│Abdomen │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│Torace │ │ │ │
│posterior,│ │ │ │
│fese │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│Braţe şi │ │ │ │
│antebraţe │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│Mâini │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│Coapse şi │ │ │ │
│gambe │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│Picioare │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│Zona │ │ │ │
│genitală │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│Total │/120 │ │/12 │
│cutanat │ │ │ │
└──────────┴──────────┴───────┴───────────────┘
┌──────────┬──────────┬───────┬───────────────┐
│Scalp │Activitate│ │Afectare │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│ │Eroziuni/ │Nr. │Hiperpigmentare│
│Localizare│bule sau │leziuni│post- │
│anatomică │eritem nou│dacă ≤ │inflamatorie │
│ │apărut │3 │sau eritem │
│ │ │ │postlezional │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│ │0 - absent│ │ │
│ │1 - un │ │ │
│ │cadran │ │ │
│ │2 - două │ │ │
│ │cadrane │ │ │
│ │3 - trei │ │0 - absent │
│ │cadrane │ │1 - prezent │
│ │4 - tot │ │ │
│ │scalpul │ │ │
│ │10 cel │ │ │
│ │puţin o │ │ │
│ │leziune > │ │ │
│ │6 cm │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼───────────────┤
│Total │/10 │ │/1 │
│scalp │ │ │ │
└──────────┴──────────┴───────┴───────────────┘
┌──────────┬──────────┬───────┬────────┐
│Mucoase │Activitate│ │Afectare│
├──────────┼──────────┼───────┼────────┤
│Localizare│Eroziuni/ │ │ │
│anatomică │bule │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼────────┤
│ │0 - absent│ │ │
│ │1 - o │ │ │
│ │leziune │ │ │
│ │2 – 2 - 3 │ │ │
│ │leziuni │Nr. │ │
│ │5 - > 3 │leziuni│ │
│ │leziuni │dacă ≤ │ │
│ │sau 2 │3 │ │
│ │leziuni > │ │ │
│ │2 cm │ │ │
│ │10 - │ │ │
│ │întreaga │ │ │
│ │suprafaţă │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼────────┤
│Ochi │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼────────┤
│Nas │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼────────┤
│Mucoasa │ │ │ │
│bucală │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼────────┤
│Palatul │ │ │ │
│dur │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼────────┤
│Palatul │ │ │ │
│moale │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼────────┤
│Mucoasa │ │ │ │
│gingivală │ │ │ │
│superioară│ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼────────┤
│Mucoasa │ │ │ │
│gingivală │ │ │ │
│inferioară│ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼────────┤
│Limba │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼────────┤
│Planşeul │ │ │ │
│bucal │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼────────┤
│Mucoasa │ │ │ │
│labială │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼────────┤
│Faringele │ │ │ │
│posterior │ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼────────┤
│Anogenital│ │ │ │
├──────────┼──────────┼───────┼────────┤
│Total │/120 │ │ │
│mucoase │ │ │ │
└──────────┴──────────┴───────┴────────┘
Total scor de activitate: ....... Total afectare: ................. ANEXA 2 Chestionar pentru determinarea scorului DLQI (Index Dermatologic de Calitate a Vieţii) Nume şi prenume: Diagnostic: Spital: Data: Scor: ..... * Scopul acestui chestionar este de a cuantifica impactul problemei dv. dermatologice pe durata ultimei săptămâni
┌───────────────────────────┬──────────┐
│1. În ultima săptămână, cât│Foarte │
│de mult aţi simţit senzaţii│mult [ ] │
│de mâncărime, înţepături, │Mult [ ] │
│dureri sau sensibilitate la│Puţin [ ] │
│nivelul pielii? │Deloc [ ] │
├───────────────────────────┼──────────┤
│2. În ultima săptămână, cât│Foarte │
│aţi fost de jenat(ă) sau │mult [ ] │
│conştient(ă) de boala dv. │Mult [ ] │
│de piele? │Puţin [ ] │
│ │Deloc [ ] │
├───────────────────────────┼──────────┤
│ │Foarte │
│3. În ultima săptămână, cât│mult [ ] │
│de mult a afectat boala dv.│Mult [ ] │
│de piele mersul la │Puţin [ ] │
│cumpărături sau îngrijirea │Deloc [ ] │
│casei sau a grădinii? │Nerelevant│
│ │[ ] │
├───────────────────────────┼──────────┤
│ │Foarte │
│4. În ultima săptămână, cât│mult [ ] │
│de mult a influenţat boala │Mult [ ] │
│dv. de piele hainele cu │Puţin [ ] │
│care v-aţi îmbrăcat? │Deloc [ ] │
│ │Nerelevant│
│ │[ ] │
├───────────────────────────┼──────────┤
│ │Foarte │
│5. În ultima săptămână, cât│mult [ ] │
│de mult a afectat boala dv.│Mult [ ] │
│de piele activităţile │Puţin [ ] │
│sociale sau de relaxare? │Deloc [ ] │
│ │Nerelevant│
│ │[ ] │
├───────────────────────────┼──────────┤
│ │Foarte │
│6. În ultima săptămână, cât│mult [ ] │
│de mult v-a împiedicat │Mult [ ] │
│boala dv. de piele să │Puţin [ ] │
│practicaţi un sport? │Deloc [ ] │
│ │Nerelevant│
│ │[ ] │
├───────────────────────────┼──────────┤
│7. În ultima săptămână, │ │
│boala dv. de piele v-a │Da [ ] │
│împiedicat la serviciu sau │Nu [ ] │
│la studii? │ │
├───────────────────────────┼──────────┤
│Dacă „Nu”, în ultima │Mult [ ] │
│săptămână, cât de mult a │Puţin [ ] │
│fost boala dv. de piele o │Deloc [ ] │
│problemă la serviciu sau la│Nerelevant│
│studii? │[ ] │
├───────────────────────────┼──────────┤
│8. În ultima săptămână, cât│Foarte │
│de mult v-a creat boala dv.│mult [ ] │
│de piele dificultăţi cu │Mult [ ] │
│partenerul(a) sau cu │Puţin [ ] │
│oricare dintre prietenii │Deloc [ ] │
│apropiaţi sau rudele dv.? │Nerelevant│
│ │[ ] │
├───────────────────────────┼──────────┤
│ │Foarte │
│9. În ultima săptămână, cât│mult [ ] │
│de mult v-a creat │Mult [ ] │
│dificultăţi sexuale boala │Puţin [ ] │
│dv. de piele ? │Deloc [ ] │
│ │Nerelevant│
│ │[ ] │
├───────────────────────────┼──────────┤
│10. În ultima săptămână, │Foarte │
│cât de multe probleme v-a │mult [ ] │
│creat tratamentul pentru │Mult [ ] │
│boala dv. de piele, de │Puţin [ ] │
│exemplu prin murdărirea │Deloc [ ] │
│locuinţei sau luându-vă │Nerelevant│
│prea mult timp? │[ ] │
└───────────────────────────┴──────────┘
ANEXA 3 FIŞA DE EVALUARE ŞI MONITORIZARE A PACIENTULUI CU PEMFIGUS VULGAR FORMĂ MODERAT-SEVERĂ AFLAT ÎN TRATAMENT CU RITUXIMAB Date generale Nume .......... Prenume ........ Data naşterii ..../..../..... Vârstă ..... Sex F/M CNP .......................... Adresa ....................... Număr de telefon .............. Adresă de e-mail ................. Medic de familie ................. Medic curant dermatolog Nume .......... Prenume ........ Unitatea sanitară ...................... Adresa de corespondenţă ................ Telefon: .......... Fax ......... E-mail .............. Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare fiecărei rubrici, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌──────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Diagnostic│Evoluţie/│
│Afecţiune │/ │lună/an │Tratament│
│ │NU│ │actual │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC (tratament │ │ │ │
│actual, tratament │ │ │ │
│anterior, ultima │ │ │ │
│evaluare │ │ │ │
│pneumologică) │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA (grad, │ │ │ │
│tratament, │ │ │ │
│controlul bolii, │ │ │ │
│ultimul control │ │ │ │
│cardiologic) │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică │ │ │ │
│coronariană (grad,│ │ │ │
│ultimul control │ │ │ │
│cardiologic) │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Insuficienţă │ │ │ │
│cardiacă │ │ │ │
│congestivă (NYHA, │ │ │ │
│ultimul control │ │ │ │
│cardiologic) │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC (ultimul │ │ │ │
│control │ │ │ │
│neurologic) │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli │ │ │ │
│demielinizante │ │ │ │
│(ultimul control │ │ │ │
│neurologic) │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie (ultimul│ │ │ │
│control │ │ │ │
│neurologic) │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte afecţiuni │ │ │ │
│neurologice │ │ │ │
│(ultimul control │ │ │ │
│neurologic) │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hematologice │ │ │ │
│(ultimul control │ │ │ │
│hematologic) │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli alergice │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplazii (ultimul│ │ │ │
│control oncologic)│ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
│(ultimul control │ │ │ │
│nefrologic) │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
│(ultimul control │ │ │ │
│gastroenterologic)│ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat │ │ │ │
│(tip I sau II, │ │ │ │
│ultimul control │ │ │ │
│diabetologic) │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│musculoscheletale │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├──────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative şi │ │ │ │
│ultimul control │ │ │ │
│efectuat la │ │ │ │
│medicul specialist│ │ │ │
└──────────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PEMFIGUS VULGAR Diagnostic cert de pemfigus vulgar: anul ..... luna ..... Data debutului: anul .... luna ..... La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, serologic şi de IFD, în original sau copie, cu parafa şi semnătura medicului anatomopatolog şi autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. Raportul medical cu vaccinările pacientului trebuie de asemenea anexată formularului de iniţiere a terapiei cu rituximab. III. TERAPII SISTEMICE URMATE ANTERIOR INIŢIERII RITUXIMABULUI Se completează în momentul vizitei pre-tratament
┌──────────┬────┬─────────┬───────┬───────────┐
│Medicament│Doza│Data │Data │Observaţii*│
│ │ │iniţierii│opririi│ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼───────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼───────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼───────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼───────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴───────┴───────────┘
* motivul opririi, eficienţa/ineficienţa terapeutică, efecte adverse IV. TERAPII SISTEMICE ACTUALE
┌──────────┬────┬──────────┬───────────┐
│ │ │Data │ │
│Medicament│Doza│iniţierii │Observaţii*│
│ │ │terapiei │ │
├──────────┼────┼──────────┼───────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼──────────┼───────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼──────────┼───────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼──────────┼───────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴──────────┴───────────┘
* Evoluţie favorabilă/lent favorabilă/staţionară/nefavorabilă, efecte adverse V. TERAPII TOPICE UTILIZATE ÎN PREZENT
┌───────────────────────┬──────────────┐
│Preparat topic │Posologie │
├───────────────────────┼──────────────┤
│ │ │
├───────────────────────┼──────────────┤
│ │ │
├───────────────────────┼──────────────┤
│ │ │
├───────────────────────┼──────────────┤
│ │ │
└───────────────────────┴──────────────┘
VI. EVALUARE CLINICĂ Data ..../..../..... Înălţime .... cm Greutate ..... kg IMC .... kg/mp
┌─────┬──────────┬────────────┬────────┐
│Scor │Iniţiere │Precedent │Actual │
├─────┼──────────┼────────────┼────────┤
│PDAI │ │ │ │
├─────┼──────────┼────────────┼────────┤
│DLQI │ │ │ │
└─────┴──────────┴────────────┴────────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ Se anexează buletinul de analize, conform etapei de evaluare, cu valabilitate maximă 3 luni în original sau copie. Acestea trebuie să conţină semnătura şi parafa medicului curant.
┌───────────────┬────┬────────┬─────────┐
│Analiză │Data│Rezultat│Valori de│
│ │ │ │referinţă│
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Hemoleucograma │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Nr. Hematii │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Nr. Leucocite │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Nr. Trombociţi │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Hemoglobină mg/│ │ │ │
│dL │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Hematocrit % │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│VEM │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│HEM │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│CHEM │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Nr. Limfocite │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Nr. Neutrofile │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Nr. Eozinofile │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Nr. Bazofile │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Nr. Monocite │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│VSH │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│ASAT │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│ALAT │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│GGT │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│FA │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Uree │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Creatinina │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Ionograma │ │ │ │
│Na │ │ │ │
│K │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Antigen HBs │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Anticorpi │ │ │ │
│anti-HCV │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Ex. sumar urină│ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Quantiferon/IDR│ │ │ │
│la PPD │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Opţional │ │ │ │
│serologie │ │ │ │
│anticorpi │ │ │ │
│antidesmogleine│ │ │ │
│3 şi 1 │ │ │ │
├───────────────┼────┼────────┼─────────┤
│Alte analize de│ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└───────────────┴────┴────────┴─────────┘
VIII. INIŢIERE Rituximabum DC ................... Doza ........ Vizita iniţială - Ciclul I DOZA I Premedicaţia 1. Antihistaminic p.o. DA/NU 2. Antipiretic p.o. DA/NU 3. Corticoterapia p.o. DA/NU 4. Alte preparate administrate, după caz, vor fi prezentate în tabelul următor 5. TA = ..... (mmHg) 6. Puls = ..... 7. SaO2 = ...... Modul de administrare al tratamentului cu rituximab Premedicaţia trebuie administrată cu o oră înaintea perfuziei de Rituximab: - antipiretic - Paracetamol 1 g oral – antihistaminic oral de generaţia a doua – Prednison 100 mg oral Doza Se administrează iniţial în două doze de 1 g la interval de 2 săptămâni, iar în continuare o doză de 0,5 - 1 g la 6, 12 şi 18 luni în funcţie de evaluarea clinică şi paraclinică. După 18 luni se pot continua administrări de rituximab la intervale de 6 luni dacă reapar leziuni de pemfigus. Mod de administrare Se dizolvă rituximab-ul 1000 mg în 1000 ml soluţie NaCl 0,9% La prima perfuzie se începe cu 50 ml/h, apoi 100 ml/h, 150 ml/h, 200 ml/h, 250 ml/h, 300 ml/h, 350 ml/h, max 400 ml/h. Se va verifica puls, tensiune arterială şi temperatura înainte de fiecare creştere şi se va nota în foaia de observaţie. Durata perfuziei va fi de 6 ore. La următoarea perfuzie se va administra aceiaşi premedicaţie, iar apoi se va începe cu 100 ml/h, apoi 200 ml/h, 300 ml/h, max 400 ml/h. Se va verifica puls, tensiune arterială şi temperatura înainte de fiecare creştere şi se va nota în foaia de observaţie. Durata perfuziei va fi de 3 ore şi 15 minute. Perfuzia trebuie oprită imediat în cazul dezvoltării reacţiilor severe precum bronhospasmul, dispneea severă şi hipoxie
┌─────────┬────┬───────────────────────┐
│Preparat │Doză│Motivul administrării │
├─────────┼────┼───────────────────────┤
│ │ │ │
├─────────┼────┼───────────────────────┤
│ │ │ │
├─────────┼────┼───────────────────────┤
│ │ │ │
└─────────┴────┴───────────────────────┘
Reacţii adverse În tabelul următor vor fi menţionate reacţiile legate de perfuzie
┌────────────────────────────┬─────────┐
│Reacţie adversă legată de │Descriere│
│perfuzie │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│ │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│ │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│ │ │
└────────────────────────────┴─────────┘
DOZA II Premedicaţia 1. Antihistaminic p.o. DA/NU 2. Antipiretic p.o. DA/NU 3. Corticoterapie p.o. DA/NU 4. Alte preparate administrate, după caz, vor fi prezentate în tabelul următor 5. TA = ..... (mmHg) 6. Puls = .... 7. SaO2 = ....
┌─────────┬────┬───────────────────────┐
│Preparat │Doză│Motivul administrării │
├─────────┼────┼───────────────────────┤
│ │ │ │
├─────────┼────┼───────────────────────┤
│ │ │ │
├─────────┼────┼───────────────────────┤
│ │ │ │
└─────────┴────┴───────────────────────┘
Reacţii adverse În tabelul următor vor fi menţionate reacţiile legate de perfuzie
┌────────────────────────────┬─────────┐
│Reacţie adversă legată de │Descriere│
│perfuzie │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│ │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│ │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│ │ │
└────────────────────────────┴─────────┘
IX. CONTINUAREA TERAPIEI CU RITUXIMAB Interval de administrare rituximab ........... Doza ............. Premedicaţia 1. Antihistaminic p.o. DA/NU 2. Antipiretic p.o. DA/NU 3. Corticoterapie p.o. DA/NU 4. Alte preparate administrate, după caz, vor fi prezentate în tabelul următor 5. T A = .... (mmHg) 6. FC = ..... 7. SaO2 = ....
┌─────────┬────┬───────────────────────┐
│Preparat │Doză│Motivul administrării │
├─────────┼────┼───────────────────────┤
│ │ │ │
├─────────┼────┼───────────────────────┤
│ │ │ │
├─────────┼────┼───────────────────────┤
│ │ │ │
├─────────┼────┼───────────────────────┤
│ │ │ │
├─────────┼────┼───────────────────────┤
│ │ │ │
└─────────┴────┴───────────────────────┘
Reacţii adverse În tabelul următor vor fi menţionate reacţiile legate de perfuzie
┌────────────────────────────┬─────────┐
│Reacţie adversă legată de │Descriere│
│perfuzie │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│ │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│ │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│ │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│ │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│ │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│ │ │
└────────────────────────────┴─────────┘
X. OPRIREA TRATAMENTULUI CU RITUXIMAB Vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): ............................ ............................ Data opririi terapiei: ..../..../.... XI. REACŢII ADVERSE (RA) LEGATE DE TERAPIA CU RITUXIMAB: - orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat: ............................ ............................ XII. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Bună DA/ NU XIII. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ............................ ............................ ANEXA 4 FIŞĂ DE INFORMARE ŞI CONSIMŢĂMÂNT PENTRU ADMINISTRAREA DE RITUXIMAB Subsemnatul/Subsemnata .............., CNP ..........., telefon ........, m-am prezentat din proprie voinţă, liber de orice constrângere şi am solicitat stabilirea diagnosticului şi a terapiei adecvate. Privind terapia cu rituximab am fost informat cu privire la: Indicaţii: Tratamentul pemfigusului vulgar moderat - sever. Doze şi mod de administrare: Premedicaţie profilactică cu antihistaminic, antipiretic şi prednison trebuie administrate întotdeauna înaintea fiecărei perfuzii cu rituximab. Doza recomandată la iniţierea tratamentului: 1000 mg sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată la interval de două săptămâni de o a doua doză de 1000 mg în perfuzie, administrate intravenos, în asociere cu glucocorticoizi în doze reduse progresiv. Tratament de întreţinere: În funcţie de răspunsul clinic şi rezultatele analizelor de laborator, la 6, 12 şi 18 luni şi ulterior, dacă este necesar, se va administra o doză de întreţinere de 500 mg - 1000 mg rituximab intravenos, perfuzie. Tratamentul recurenţelor: – pacienţilor li se poate administra o doză de 500- 1000 mg intravenos. – trebuie să ia în considerare, de asemenea, reluarea tratamentului cu glucocorticoizi sau creşterea dozei de glucocorticoid, pe baza unei evaluări clinice. Perfuziile ulterioare nu trebuie administrate la interval mai scurt de 16 săptămâni după perfuzia anterioară. Efecte adverse: Reacţiile adverse apărute la pacienţii cu pemfigus vulgar trataţi cu rituximab sunt prezentate în Tabelul 1. Tabel 1. Reacţii adverse legate de tratamentul cu rituximab pentru pemfigus vulgar
┌──────────────────┬───────────┬──────────────┐
│Efect advers │Foarte │Frecvent │
│ │frecvent │ │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │Infecţie cu │
│ │ │virus herpetic│
│ │ │Herpes zoster │
│ │Infecţie la│Herpes bucal │
│ │nivelul │Conjunctivită │
│Infecţii şi │tractului │Rinofaringită │
│infestări │respirator │Candidoză │
│ │superior │bucală │
│ │ │Infecţie la │
│ │ │nivelul │
│ │ │tractului │
│ │ │urinar │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│Neoplasme benigne,│ │Papilom │
│maligne │ │cutanat │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Tulburare │Depresie │
│Tulburări psihice │depresivă │majoră │
│ │persistentă│Iritabilitate │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│Tulburări ale │Cefalee │Ameţeală │
│sistemului nervos │ │ │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│Tulburări cardiace│ │Tahicardie │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │Durere la │
│Tulburări │ │nivelul │
│gastro-intestinale│ │abdomenului │
│ │ │superior │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│Afecţiuni cutanate│ │Prurit │
│şi ale ţesutului │Alopecie │Urticarie │
│subcutanat │ │Erupţii │
│ │ │cutanate/rash │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│Tulburări generale│ │Fatigabilitate│
│şi la nivelul │ │Astenie │
│locului de │ │Pirexie │
│administrare │ │ │
├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│Leziuni, │ │ │
│intoxicaţii şi │Reacţii │ │
│complicaţii legate│legate de │ │
│de procedurile │perfuzie* │ │
│utilizate │ │ │
└──────────────────┴───────────┴──────────────┘
* Reacţii legate de perfuzie: cefalee, frisoane, tensiune arterială crescută, greaţă, astenie, durere, dispnee, eritem, hiperhidroză, hiperemie facială/bufeuri, hipotensiune arterială/tensiune arterială scăzută şi erupţie cutanată tranzitorie/erupţie pruritică. Contraindicaţii: – hipersensibilitatea la substanţa activă sau la proteinele murine, sau la oricare dintre excipienţi – infecţii severe active – status imun sever afectat – insuficienţă cardiacă severă sau boală cardiacă necontrolată, severă Interacţiuni medicamentoase: În cazul pacienţilor care prezintă anticorpi umani anti-şoarece sau anti-medicament, dacă s-au observat reacţii alergice sau de hipersensibilitate la administrarea altor anticorpi monoclonali pentru diagnostic şi tratament. Anterior de iniţierea tratamentului sunt necesare: – consult cardiologic în cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă – hemoleucograma – uree, creatinină, ionograma, sumar şi sediment urinar – VSH, CRP – Glicemie – ASAT/ALAT, GGT, FA – vaccinare la zi conform calendarului de vaccinare în vigoare inclusiv vaccinare anti-Covid 19 – Radiografie pulmonară – Quantiferon – Serologie hepatite virale (Ag HBs, anticorpi Anti-VHC) – Opţional determinarea anticorpilor anti-desmogleine 1 şi 3 sau alte analize considerate oportune Monitorizarea tratamentului: – Hemoleucograma completă cu tablou leucocitar – Uree, creatinina, ionograma, sumar şi sediment urinar – VSH, proteina C reactivă – ASAT, ALAT, GGT, fosfataza alcalină, bilirubina totală şi directă – Antigen HBs, anticorpi anti-VHC – Radiografie pulmonară – Quantiferon – Opţional monitorizarea nivelului seric al anticorpilor anti-desmogleine la 3 luni de la iniţierea tratamentului cu rituximab, şi ulterior, regulat, la 6 luni sau alte analize considerate oportune Declar pe propria răspundere următoarele: 1. O să respect cu stricteţe indicaţiile medicului cu privire la tratamentul cu rituximab. 2. Voi informa medicul curant cu privire la toate afecţiunile cronice/acute de care sufăr. 3. O să anunţ medicul curant cu privire la orice simptom neurologic apărut pe durata terapiei cu rituximab (de exemplu: stări confuzionale, ameţeli, pierderea echilibrului, dificultăţi la mers, stări de slăbiciune la nivelul unei jumătăţi a corpului, tulburări de vedere precum pierderea vederii sau vedere înceţoşată). 4. O să efectuez regulat investigaţiile paraclinice necesare pentru monitorizarea tratamentului. 5. Am luat la cunoştinţă faptul că anterior şi pe durata tratamentului cu rituximab este interzisă administrare de vaccinuri vii. 6. Voi informa medicul curant cu privire la tratamentele medicamentoase pe care urmez, incluziv suplimente nutritive, vitamine şi preparate pe baza de plate. Rubrică dedicată pacienţilor de sex feminin la vârstă fertilă. Sarcina şi alăptarea: Rituximab-ul străbate bariera fetoplacentară. Utilizarea rituximabului este contraindicată femeilor însărcinate şi celor care ar putea rămâne însărcinate în timpul sau până la 12 luni de la întreruperea tratamentului. Nu se cunoaşte cu exactitate dacă rituximabul se excretă în laptele matern. Pe durata tratamentului cu rituximab şi pentru o perioadă de 6 luni de la încheierea acestuia este contraindicată alăptarea. Declar pe propria răspundere următoarele: 1. Am să informez medicul curant cu privire la existenţa unei sarcini în momentul luării deciziei de iniţiere a tratamentului cu rituximab sau la dorinţa obţinerii unei sarcini în viitorul apropiat 2. Mi-a fost adus la cunoştinţă faptul ca rituximab-ul străbate bariera feto-placentară şi că atât pe durata tratamentului cu rituximab cât şi 12 luni după încheierea acestuia nu trebuie să rămân însărcinată. 3. Nu o să alăptez pe durata tratamentului cu rituximab şi încă 6 luni după terminarea acestuia. 4. Voi folosi metode contraceptive eficiente, fără întrerupere, pe durata tratamentului cu rituximab şi pentru încă 12 luni de la terminarea acestuia, fără întrerupere. 5. Voi anunţa imediat medicul curant cu privire la următoarele: a. Apariţia unei sarcini pe durata tratamentului cu rituximab sau în primele 12 luni de la întreruperea acestuia. b. Absenţa menstruaţiei. c. Încetarea administrării contraceptivelor orale. d. Existenţa contactului sexual neprotejat. 6. După întreruperea tratamentului cu rituximab voi efectua teste de sarcină regulat timp de 12 luni. Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. ......... Pacient: NUME ......... PRENUME ........ Semnătura: Reprezentant legal (unde este cazul): NUME ......... PRENUME ........ Semnătura: Data: .../..../....." 9. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 369 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 370 cod (L01FX17): DCI SACITUZUMAB GOVITECAN cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 370 cod (L01FX17): DCI SACITUZUMAB GOVITECAN I. Indicaţia terapeutică Cancer mamar triplu negativ Sacituzumab govitecan administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienţilor adulţi cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, triplu negativ (mTNBC), care au utilizat anterior două sau mai multe terapii sistemice, incluzând cel puţin una pentru boală în stadiu avansat. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere: - vârstă peste 18 ani; – ECOG 0-2; – Pacienţi cu cancer mamar nerezecabil, local avansat sau metastatic, triplu negativ, care au utilizat anterior cel puţin două linii de terapie sistemica din care cel puţin una pentru boală în stadiu avansat; – Status triplu negativ: receptori hormonali negativi şi HER2 negativ - IHC 0, IHC 1+ sau IHC 2+/ISH- – Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă; Nota: pot beneficia de continuarea tratamentului cu sacituzumab govitecan pacienţii cu această indicaţie terapeutică care au primit anterior sacituzumab govitecan, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv. 2. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; – Alte afecţiuni - cardiace, infecţioase, etc. - care, în opinia medicului curant, contraindică utilizarea medicamentului; – Sarcină sau alăptare. III. Tratament Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariţia toxicităţii inacceptabile. Dozaj şi administrare: – Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală, administrată ca perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână, ziua 1 şi ziua 8 a ciclurilor de tratament de 21 de zile; – Înainte de administrarea fiecărei doze, se recomandă tratament de prevenire a reacţiilor asociate perfuziei şi de prevenire a stărilor de greaţă şi vărsături induse de chimioterapie; – Dizolvarea se face cu ser fiziologic, iar administrarea se face în 3 ore (pentru primul ciclu), în 1 - 2 ore pentru ciclurile ulterioare; punga de perfuzie trebuie acoperită (ferită de lumină) în timpul administrării, până la finalizarea tratamentului. Modificarea dozei pentru reacţii asociate perfuziei Rata de perfuzare cu sacituzumab govitecan trebuie încetinită sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacţie asociată perfuziei. Administrarea de sacituzumab govitecan trebuie oprită permanent în cazul în care apar reacţii asociate perfuziei care pun viaţa în pericol. Modificarea dozei pentru reacţii adverse Pentru modificările dozei pentru abordarea reacţiilor adverse în cazul administrării de sacituzumab govitecan consultaţi RCP-ul produsului. Doza de sacituzumab govitecan nu trebuie crescută din nou după reducerea unei doze ca urmare a reacţiilor adverse apărute. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani. Datele despre utilizarea de sacituzumab govitecan la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani sunt limitate. Insuficienţă hepatică - nu este necesară nicio ajustare a dozei iniţiale atunci când se administrează sacituzumab govitecan la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubinemie ≤ 1,5 limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi valorile serice ale aspartat-aminotransferazei [AST]/alanin aminotransferazei [ALT] < 3 LSVN). Siguranţa sacituzumab govitecan la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă nu a fost stabilită. Sacituzumab govitecan nu a fost studiat la pacienţii cu bilirubinemie > 1,5 LSVN sau la pacienţii fără metastaze hepatice cu valori serice ale AST sau ALT > 3 LSVN sau la pacienţii cu metastaze hepatice cu valori serice ale AST sau ALT > 5 LSVN. Utilizarea sacituzumab govitecan trebuie evitată la aceşti pacienţi. Insuficienţă renală - nu este necesară nicio ajustare a dozei iniţiale atunci când se administrează sacituzumab govitecan la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. Sacituzumab govitecan nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei [ClCr] ≤ 15 ml/min). Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate - pentru a îmbunătăţi trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie în foaia de observaţie clinică. Neutropenie - Sacituzumab govitecan poate cauza neutropenie severă sau care poate pune viaţa pericol. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul în care numărul absolut de neutrofile este mai mic de 1.500/mmc în ziua 1 a oricărui ciclu sau dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1.000/mmc în ziua 8 a oricărui ciclu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea hemoleucogramei cu formulă leucocitară a pacientului, conform indicaţiilor clinice, în timpul tratamentului. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul prezenţei febrei neutropenice. Tratamentul cu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite şi modificarea dozei pot fi necesare din cauza neutropeniei severe. Diaree - Sacituzumab govitecan poate provoca diaree severă. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul prezenţei diareii de gradul 3-4 în momentul tratamentului programat, iar tratamentul trebuie continuat doar după revenirea la ≤ gradul 1. La debutul diareii şi în cazul în care nu este detectată nicio cauză de natură infecţioasă, trebuie iniţiat tratamentul cu loperamidă. Pot fi luate şi măsuri de sprijin suplimentare (de exemplu, terapia cu lichide şi electroliţi), conform indicaţiilor clinice. La pacienţii care prezintă un răspuns colinergic excesiv la tratamentul cu sacituzumab govitecan (de exemplu crampe abdominale, diaree, salivare etc.), pentru tratamentele ulterioare cu sacituzumab govitecan se poate administra o terapie corespunzătoare (de exemplu atropină). Hipersensibilitate - Sacituzumab govitecan poate cauza hipersensibilitate severă sau care poate pune viaţa pericol. La pacienţii trataţi cu sacituzumab govitecan se recomandă tratament înainte de perfuzie, inclusiv cu antipiretice, blocante ale H1 şi H2 sau corticosteroizi (de exemplu 50 mg de hidrocortizon sau echivalent, prin administrare orală sau intravenoasă). Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă pentru reacţii care pot să apară în timpul fiecărei perfuzii şi timp de cel puţin 30 de minute după fiecare perfuzie cu sacituzumab govitecan. Rata de perfuzare cu sacituzumab govitecan trebuie redusă sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacţie asociată cu perfuzia. În cazul unei reacţii anterioare la sacituzumab govitecan, premedicaţiile pentru ciclurile ulterioare includ dexametazonă 20 mg PO administrată cu 12 ore şi 6 ore înainte de tratament. Pacienţii vor primi dexametazonă 8 mg sau 12 mg PO cu 30 până la 60 de minute înainte de tratament, ca parte a protocolului antiemetic. Administrarea de sacituzumab govitecan trebuie oprită definitiv în cazul în care apar reacţii asociate cu perfuzia care pun viaţa în pericol. Greaţă şi vărsături - Sacituzumab govitecan este emetogen. Se recomandă tratamentul preventiv antiemetic cu două sau trei medicamente (de exemplu dexametazonă în asociere cu un antagonist de receptor 5-hidroxitriptamină 3 [5-HT3] sau cu un antagonist al receptorului neurokinină-1 [NK-1], precum şi alte medicamente, pentru prevenirea greţurilor şi vărsăturilor induse de chimioterapie (CINV). Tuturor pacienţilor trebuie să li se pună la dispoziţie medicamente pentru administrare la domiciliu, cu instrucţiuni clare pentru prevenirea şi tratarea greţurilor şi a vărsăturilor. Utilizarea la pacienţii cu activitate UGT1A1 redusă SN-38 (subunitatea moleculară mică a sacituzumab govitecan) este metabolizată prin uridin difosfat glucuronozil transferază (UGT1A1). Variantele genetice ale genei UGT1A1, precum alelele UGT1A1*28, determină o activitate enzimatică UGT1A1 redusă. Persoanele care sunt homozigote pentru alelele UGT1A1*28 prezintă un risc potenţial crescut pentru neutropenie, neutropenie febrilă şi anemie şi pot prezenta un risc crescut pentru alte reacţii adverse în urma iniţierii tratamentului cu sacituzumab govitecan. Pacienţii cu activitate UGT1A1 redusă cunoscută trebuie monitorizaţi strict pentru reacţii adverse. Când nu se cunoaşte acest status, nu este necesară testarea funcţiei UGT1A1, deoarece abordarea reacţiilor adverse, inclusiv modificările dozei recomandate, va fi identică pentru toţi pacienţii. Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la bărbaţi şi femei - femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după administrarea ultimei doze. Pacienţii de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu sacituzumab govitecan şi timp de 3 luni după administrarea ultimei doze. Gravidele şi femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate despre eventualele riscuri pentru făt. La femeile aflate la vârsta fertilă, statusul de sarcină trebuie verificat înainte de iniţierea tratamentului cu sacituzumab govitecan. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje - Sacituzumab govitecan are influenţă redusă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, de exemplu, ameţeală, oboseală. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Se presupune că inhibitorii sau inductorii de UGT1A1 vor creşte sau, respectiv, vor scădea expunerea la SN-38. - Inhibitori ai UGT1A1 - Administrarea concomitentă de sacituzumab govitecan cu inhibitori ai UGT1A1 poate creşte incidenţa reacţiilor adverse, din cauza unei posibile creşteri a expunerii sistemice la SN-38. Sacituzumab govitecan trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii trataţi cu inhibitori ai UGT1A1 (de exemplu propofol, ketoconazol, inhibitori ai tirozin kinazei EGFR). – Inductori ai UGT1A1 - Expunerea la SN-38 poate fi redusă substanţial la pacienţii trataţi concomitent cu inductori ai enzimei UGT1A1. Sacituzumab govitecan trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii trataţi cu inductori ai UGT1A1 (de exemplu carbamazepină, fenitoină, rifampicină, ritonavir, tipranavir). IV. Monitorizarea tratamentului: - Evaluare imagistică periodică - medicul curant va stabili intervalele optime pentru fiecare pacient, dar nu mai rar de 6 luni; – Evaluări de laborator - hemoleucogramă, biochimie la iniţierea tratamentului - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora; – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare. V. Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului - la progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente; – sarcina/alăptare; – decizia/decesul pacientului. VI. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală." 10. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 370 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 371 cod (L04AB04-HS): DCI ADALIMUMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 371 cod (L04AB04): DCI ADALIMUMABUM Introducere Hidradenita Supurativă (H.S.) este o afecţiune inflamatorie cronică, recurentă, invalidantă care poate debuta cel mai frecvent după pubertate. Se apreciază prevalenta ca fiind aproximativ 1% cu o prevalenţă mai mare la femei decât la bărbaţi conform literaturii de specialitate. H.S. este o boală multifactoriala din care menţionăm mecanisme genetice (predispoziţia ereditară), factori imunologici dar şi tulburări hormonale sau asocieri cu sindrom metabolic. În prezent se discută despre probabilitatea de a exista endotipuri ale acestei afecţiuni. 1. Indicaţia terapeutică Tratamentul Hidradenitei Supurative active, moderate până la severă la pacienţii adulţi şi adolescenţi de la vârsta de 12 ani care nu au răspuns corespunzător la tratamentul sistemic convenţional Scoruri şi Clasificare Clasificarea H.S. este încă un subiect de dezbatere deoarece sunt dezvoltate mai multe scoruri de severitate. Amintim stadializarea Hurley, Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR), Hidradenitis Suppurativa Severity Index (HSSI), modified Hidradenitis Suppurativa Score (mHS), Internaţional Hidradenitis Suppurativa Severity Score System (IHS4) etc. Cu toate acestea, cel puţin pentru clasificarea iniţială într-un grad de severitate, cea mai utilizată este clasificarea Hurley cu cele trei stadii de severitate. Se recomandă, în vederea evaluării succesului sau eşecului terapeutic menţionarea valorilor iniţiale şi a scorurilor HiSCR şi IHS4. Clasificarea Hurley: - Stadiul I - noduli inflamatori, abcese unice sau multiple, fără traiecte sinuoase (fistulizare) şi fără cicatrice – Stadiul II - abcese recurente cu traiecte sinuoase unice sau multiple (fistule) şi cicatrice – Stadiul III - afectare difuză sau aproape difuză, cu cicatrici extinse, numeroase fistule şi abcese interconectate Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) şi se apreciază răspunsul terapeutic. Se considera afecţiune severă la un scor mai mare sau egal cu 10. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani): - pacientul suferă de hidradenita supurativă forma moderat-severă (Hurley II) de peste 6 luni şi – DLQI ≥ 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: ● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) după cel puţin 3 luni de la iniţierea tratamentului şi - îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 3 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care menţionăm: () antibioterapie sistemică () retinoizi aromatici sistemici sau ● a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau ● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau ● sunt cu o boală cu recădere rapidă sau necesită intervenţii chirurgicale repetate şi – managementul terapeutic implică o intervenţie chirurgicală 2. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii adolescenţi cu vârste cuprinse între 12 - 17 ani: - pacientul suferă de hidradenita supurativă forma moderat-severă (Hurley II) de peste 3 luni şi – cDLQI ≥ 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: ● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) după cel puţin 2 luni de la iniţierea tratamentului şi – îmbunătăţire a scorului cDLQI cu mai puţin de 5 puncte de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care menţionăm: () antibioterapie sistemică () retinoizi aromatici sistemici sau ● a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau ● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau ● sunt cu o boală cu recădere rapidă sau necesită intervenţii chirurgicale repetate şi – managementul terapeutic implică o intervenţie chirurgicală 3. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute de iniţierea terapiei biologice. Contraindicaţii absolute (se vor exclude): - pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese (fără legătură cu H.S.), tuberculoză activă, infecţii oportuniste; – pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepţia acelor terapii pentru care aceasta contraindicaţie nu se regăseşte în rezumatul caracteristicilor produsului); – antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; – administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (excepţie pentru situaţii de urgenţă unde se solicita avizul explicit al medicului infecţionist) – hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepţie: pentru pacienţii aflaţi în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecţionist/gastroenterolog); – orice contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici. Contraindicaţii relative: - infecţie HIV sau SIDA – sarcina şi alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); – afecţiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului); – boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului); – se recomandă iniţierea terapiei cu agenţi biologici după consult de specialitate gastroenterologie şi/sau de boli infecţioase la pacienţii care asociază afecţiuni hepato-biliare (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs). – orice contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici. III. Diagnosticul pacientului cu H.S. - diagnosticul pacientului suferind de H.S. se realizează pe baza anamnezei, antecedentelor heredocolaterale şi personale şi a examenului clinic cu stadializare prin clasificarea Hurley – calitatea vieţii pacientului suferind de H.S. se evaluează pe baza scorului DLQI – pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu H.S. forma moderat-severă aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, electroliţi (Na+, K+), ASAT, ALAT, GGT, AgHBs, Ac anti HVC, examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară. La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru îngrijirea cărora este în evidenţa. În cazul afecţiunilor care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate. Supravegherea terapeutică este obligatorie pentru toţi pacienţii cu H.S. în tratament cu agent biologic. În funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare. IV. Tratamentul pacientului cu H.S. H.S. este o afecţiune cu evoluţie cronică, cu numeroase episoade de acutizare. Tratamentele utilizate până în prezent în H.S. îşi propun să obţină remisiunea sau diminuarea leziunilor, apariţia de noi leziuni sau trecerea lor dintr-o fază iniţială într-o fază avansată (inclusiv drenaj) şi să reducă simptomatologia subiectiva. Fiind o boală cronică, cu numeroase perioade de acutizare, tratamentul se poate efectua o perioadă lungă de timp. Apariţia puşeelor de acutizare nu este previzibilă şi leziunile pot evolua uneori către formele severe chiar cu modificări ireversibile. Din aceste motive, medicaţia în H.S. trebuie să fie eficientă şi sigură în administrare pe termen lung. Terapia topică constituie o opţiune de tratament foarte puţin utilizată ca monoterapie (poate în formele uşoare) dar mai ales ca terapie adjuvantă în formele moderat-severe. Discutăm totuşi despre o terapie cu acţiune limitată dat fiind că H.S. este o boală imunologică cu implicarea multor citokine proinflamatorii din care amintim TNF-alfa sau IL-17. Tratamentul chirurgical al H.S. este o metodă care trebuie utilizată cu discernământ mai ales în leziunile sechelare (fistulă, tunel etc) sau poate pentru leziuni incipiente solitare. Aceste terapii se pot efectua atât în spital cât şi în ambulatoriu. Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu antibiotice, retinoizi aromatici sau alte medicaţii în general simptomatice (în special în puşee), în funcţie de particularitatea cazului. Pentru remisiune leziunilor de H.S. se pot efectua şi tratamente combinate. Terapia sistematica actuala cu utilizarea de agenţi biologici induce remisiuni de lungă durata şi permite o calitate a vieţii normală a pacienţilor cu forme moderat sau severe de H.S. Terapiile biologice disponibile în România ● Adalimumab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Adulţi - peste 18 ani Adalimumab - original şi biosimilar este indicat în tratamentul H.S. forma moderată până la severă, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic. Doza de Adalimumab - original şi biosimilar recomandată la adulţi este de 160 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 80 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni, la 14 zile după doza iniţială. După ziua 29 se poate lua în calcul administrarea de 80 mg la 14 zile sau 40 mg la 7 zile. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade. Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 - 17 ani Adalimumab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul H.S. forma moderată până la severă la adolescenţi cu vârsta începând de la 12 ani. Pentru adolescenţii cu greutate peste 30 kg, doza iniţială este de 80 mg urmată de administrarea de 40 mg la fiecare două săptămâni începând cu săptămâna 1. În cazul unui răspuns necorespunzător se poate lua în considerare o doză 80 mg la două săptămâni sau 40 mg săptămânal sub atenta monitorizare. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade. Consimţământul pacientului Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiilor biologice. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice. (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 12 - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3). V. Evaluarea tratamentului Evaluarea tratamentului este realizata pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice. Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariţiei unor evenimente medicale care necesită intervenţia medicului. Eficacitatea clinică se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorul HiSCR. Ţinta terapeutică se defineşte prin evaluarea HiSCR astfel: 1. Reducerea cu cel puţin 50% a numărului de leziuni inflamatorii (noduli, abcese) fără apariţia unor leziuni noi, cu lipsa drenajului din acestea (abcese sau fistule). În cazul în care numărul de leziuni inflamatorii nu scade la 50% şi pacienţii nu prezintă leziuni care drenează se recomandă utilizarea complementară a scorului IHS4 (vezi anexa 6). În cazul ameliorării acestui scor se poate continua terapia. şi 2. scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI/cDLQI faţă de momentul iniţierii Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice aceasta nu a fost obţinută întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea tempora a terapiei biologice (deşi pacientul se afla în ţinta terapeutică - de ex. sarcina, intervenţie chirurgicală etc), tratamentul poate fi reluat după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice. Dacă se întrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesară reluarea terapiei convenţionale sistemice şi doar în cazul unui pacient nonresponder (conform definiţiei anterioare) sau care prezintă reacţii adverse importante şi este eligibil conform protocolului se poate reiniţia terapia biologică. Dacă întreruperea tratamentului biologic este de data mai mică şi pacientul este responder conform definiţiei de mai sus, se poate continua terapia biologică. Calendarul evaluatorului: 1. evaluare pre-tratament 2. evaluarea siguranţei terapeutice clinice la 3 luni 3. prima evaluare pentru siguranţa şi atingerea ţintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice. 4. monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice (vezi anexa 4 sau anexa 5). 1. Evaluarea de pre-tratament Pacientul trebuie evaluat de iniţierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele de investiţii:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Severitatea │- Hurley, HiSCR cu sau│
│bolii │fără IHS4 şi DLQI/ │
│ │cDLQI │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(clinica de │ │
│simptomatologie│ │
│şi examen) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- testul cutanat │
│Infecţie TBC* │tuberculinic sau │
│ │- IGRA │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├──────────────────────┤
│Teste │- creatinina, uree, , │
│serologice │electroliţi (Na+, K+),│
│ │TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT, AgHBs, Ac│
│ │anti HVC │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Urina │- examen sumar urină │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Radiologie │- radiografie │
│ │cardio-pulmonară │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Alte data de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificativ │ │
└───────────────┴──────────────────────┘
2. Evaluarea siguranţei terapeutice Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigaţii:
┌────────────────┬─────────────────────┐
│Stare generală │ │
│(clinica de │ │
│simptomatologie │ │
│şi examen) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Teste serologice│- HLG, VSH │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- creatinina, uree, │
│ │electroliţi (Na+, │
│ │K+), TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Urina │- examen sumar urină │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Alte data de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificativ │ │
└────────────────┴─────────────────────┘
3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice
┌────────────┬─────────────────────────┐
│ │- HiSCR cu sau fără IHS4 │
│Severitatea │şi DLQI/cDLQI (scăderea │
│bolii │scorului cu minim 5 │
│ │puncte fata de momentul │
│ │iniţierii) │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├─────────────────────────┤
│Teste │- creatinina, uree, │
│serologice │electroliţi (Na+, K+), │
│ │TGO (ASAT), TGP (ALAT), │
│ │GGT │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Urina │- examen sumar de urină │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Alte data de│ │
│laborator │- după caz │
│semnificativ│ │
└────────────┴─────────────────────────┘
4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice
┌────────────┬────────────────┬────────────────┐
│ │- HiSCR cu sau │ │
│ │fără IHS4 │ │
│ │- DLQI/cDLQI │ │
│Severitatea │(menţinerea │la fiecare 6 │
│bolii │reducerii │luni │
│ │scorului cu │ │
│ │minim 5 puncte │ │
│ │faţă de scorul │ │
│ │iniţial). │ │
├────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Manifestări │ │
│ │clinice │ │
│Stare │(simptome şi/sau│la fiecare 6 │
│generală │semne) sugestive│luni │
│ │pentru: │ │
│ │infecţii, │ │
│ │malignaţi etc. │ │
├────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │După primele 12 │
│ │ │luni pentru │
│ │ │pacienţii care │
│ │ │nu au avut │
│ │ │chimioprofilaxie│
│ │ │în acest │
│ │ │interval este │
│ │ │obligatorie │
│ │ │testarea │
│ │ │cutanata sau │
│ │- testul cutanat│IGRA. Începând │
│ │tuberculic sau │cu al doilea an │
│ │ │şi pentru │
│ │ │aceştia se │
│ │ │solicită doar │
│ │ │avizul medicului│
│Infecţie TBC│ │pneumolog Pentru│
│ │ │ceilalţi │
│ │ │pacienţi doar │
│ │ │evaluarea anuală│
│ │ │a medicului │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │ │Dacă se │
│ │ │consideră │
│ │ │necesar de către│
│ │ │medicul pneumo- │
│ │IGRA │ftiziolog sau │
│ │ │dermatolog se │
│ │ │efectuează din │
│ │ │nou analizele │
│ │ │(test cutanat │
│ │ │sau IGRA). │
├────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │HLG, VSH │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│Teste │creatinina, │ │
│serologice │uree, │ │
│ │electroliţi │la fiecare 6 │
│ │(Na+, K+), TGO │luni │
│ │(ASAT), TGP │ │
│ │(ALAT), GGT │ │
├────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │AgHbs, Ac anti │La fiecare 12 │
│ │HVC │luni │
├────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Urina │Examen sumar de │la fiecare 6 │
│ │urină │luni │
├────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Radiologie │radiografie │La fiecare 12 │
│ │cardio-pulmonară│luni │
├────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Alte data de│ │ │
│laborator │după caz │după caz │
│semnificativ│ │ │
└────────────┴────────────────┴────────────────┘
VI. Prescriptori Tratamentul se iniţiază şi se continuă de medici din specialitatea dermatologie-venerologie. Aceştia au obligaţia de a introduce pacientul în Registrul Naţional de Hidradenita Supurativă. ANEXA 1 SCORUL DLQI pentru adulţi Scorul DLQI Scorul DLQI - Dermatologic Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru oricare afecţiune cutanată. Pacientul la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: Scorul DLQI pentru adulţi
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Unitatea │Data: │
│sanitară: │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume pacient: │Diagnostic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Semnătura │Nume şi parafa │
│pacient: │medic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Adresa: │Scor: │
└─────────────────┴────────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da/Nu Nerelevant Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (C) AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Unitatea sanitară:│ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Data: │Scor: │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Nume: │Vârsta: │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Nume părinţi: │Nume şi parafă │
│ │medic │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Adresa: │Diagnostic: │
└──────────────────┴───────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală? Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (C) M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin" – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. ANEXA 2 Declaraţie de consimţământ pacient adult DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul/Subsemnata ........ menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv într-o eventuala sarcina şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date. Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor. [ ] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog. Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. .....................
┌──────────────────────┬──────────────────────┐
│Pacient: (completaţi │Medic: (completaţi cu │
│cu MAJUSCULE) │majuscule) │
├──────────────────────┼──────────────────────┤
│NUME │NUME │
│......................│......................│
├──────────────────────┼──────────────────────┤
│PRENUME │PRENUME │
│......................│......................│
├──────────────────────┼──────────────────────┤
│Semnătura pacient: │Semnătura şi parafa │
│ │medic │
├──────────────────────┼──────────────────────┤
│Data: ......./....... │ │
│/....... │ │
└──────────────────────┴──────────────────────┘
ANEXA 3 Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric CONSIMŢĂMÂNT PACIENT Copilul ......................, CNP copil: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Subsemnaţii .................., CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor) Domiciliaţi în str. .........., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ....., ap. ..., sector ...., localitatea ........., judeţul ......, telefon ........, în calitate de reprezentant legal al copilului .........., diagnosticat cu ......... sunt de acord să urmeze tratamentul cu ........... Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice. Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. [ ] (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog. Medicul specialist care a recomandat tratamentul: ......................................... Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului .........................................
┌─────────┬────────────────────────────┐
│Data │Semnătura părinţilor sau │
│ │aparţinătorilor legali │
├─────────┼────────────────────────────┤
│ │............................│
├─────────┼────────────────────────────┤
│ │............................│
├─────────┼────────────────────────────┤
│ │Semnătura pacientului (copil│
│ │peste vârsta de 14 ani) │
│ │(facultativ) │
├─────────┼────────────────────────────┤
│ │............................│
├─────────┼────────────────────────────┤
│Semnătura│ │
│şi parafa│ │
│medicului│ │
└─────────┴────────────────────────────┘
ANEXA 4 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu H.S. forma moderat-severă aflat în tratament cu agent biologic PACIENT Nume ......... Prenume ............. Data naşterii: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Adresa ............................. Telefon ............................ Medic curant dermatolog: Nume ......... Prenume ............. Unitatea sanitară .................. Adresa de corespondenţă ............ Telefon: .......... Fax ........... E-mail ......... Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌───────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică│ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal│ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat │ │ │ │
│- tratament cu:│ │ │ │
│dietă [ ] oral │ │ │ │
│[ ] insulină [ │ │ │ │
│] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice │ │ │ │
│locale [ ] - │ │ │ │
│generale [ ] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└───────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC H.S. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Certificat de diagnostic de H.S.: anul ..... luna .... Data debutului: anul ..... luna .... III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză) (în cazul intervenţiilor chirurgicale se vor trece doar nr. şi anul acestora)
┌────────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│Medicament/ │ │Data │Data │întreruperii,│
│Intervenţii │Doză│începerii│opririi│reacţii │
│chirurgicale│ │ │ │adverse*, │
│ │ │ │ │ineficienta │
│ │ │ │ │etc. ) │
├────────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├────────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└────────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘
*) termenele de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează la această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la alta terapie actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE (topice, intervenţii chirurgicale) PENTRU H.S.:
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Date │Observaţii │
│Medicament│Doză│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUAREA CLINICĂ: Date: .../.../..... Greutate (kg): ..... Talie .....(cm):
┌────────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Stadializare│ │ │ │
│Hurley │ │ │ │
├────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│HiSCR │ │ │ │
├────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│IHS4 │ │ │ │
├────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor DLQI │ │ │ │
│(se vor │ │ │ │
│anexa │ │ │ │
│formulare │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│pacient si │ │ │ │
│semnate si │ │ │ │
│parafate de │ │ │ │
│medicul │ │ │ │
│dermatolog │ │ │ │
│curant) │ │ │ │
└────────────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 60 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemograma: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Electroliţi │ │ │ │
│(Na+, K+) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [ ] Agent biologic (denumire comercială) ...... (DCI) ....... CONTINUARE [ ] Agent biologic (denumire comercială) ...... (DCI) .......
┌─┬────────┬────────────┬────┬────────────┐
│ │Interval│Administrare│Doza│Mod │
│ │ │a datelor │ │administrare│
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizita │zz/ll/a │ │ │
│ │iniţială│ │ │ │
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita │ │ │ │
│2│de │zz/ll/a │ │ │
│ │evaluare│ │ │ │
└─┴────────┴────────────┴────┴────────────┘
IX. REACŢII ADVERSE (RA) legat de terapia H.S. (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate fata de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel putin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ..................................................... X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Buna [ ] Necorespunzătoare [ ] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ..................................................... NOTA: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de H.S. Este obligatorie introducerea in Registrul Naţional de H.S..si a unui pacient care are terapie convenţională sistemică din momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de catre medicul dermatolog curant (cu menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultaţie, reteta etc) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia. Completa fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru siguranţă, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate. ANEXA 5 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adolescent cu vârsta între 12-17 ani cu H.S. forma moderat-severa, aflat în tratament cu agent biologic PACIENT
┌─────────────────────┬────────────────┐
│Nume │Prenume ……………………│
│.....................│ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Data naşterii [ ] [ ]│CNP: [ ] [ ] [ ]│
│[ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [│[ ] [ ] [ ] [ ] │
│] │[ ] [ ] [ ] [ ] │
│ │[ ] [ ] │
└─────────────────────┴────────────────┘
Adresa ..................................................... Telefon aparţinător legal .................................. Medic curant dermatolog: Nume .................... Prenume .......................... Unitatea sanitară .......................................... Adresa de corespondenţă .................................... Telefon: .................... Fax .................... E-mail .................... Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌───────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică│ │ │ │
│coronariană/I │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal│ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat │ │ │ │
│- tratament cu:│ │ │ │
│dietă [ ] oral │ │ │ │
│[ ] insulină [ │ │ │ │
│] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice │ │ │ │
│locale [ ] - │ │ │ │
│generale [ ] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└───────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC H.S. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Certificat de diagnostic de H.S.: anul .... luna ...... Data debutului: anul .... luna ...... III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doza) (în cazul intervenţiilor chirurgicale se vor trece doar nr. şi anul acestora)
┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │întreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reacţii │
│ │ │ │ │adverse*, │
│ │ │ │ │ineficienţă │
│ │ │ │ │etc. ) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘
* termenele de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează la aceasta categorie şi nu justifica întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la alta terapie actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU (topice, intervenţii chirurgicale) PENTRU H.S.:
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Date │Observaţii │
│Medicament│Doză│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUAREA CLINICA: Date: .../.../..... Greutate (kg): ..... Talie .....(cm):
┌────────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Stadializare│ │ │ │
│Hurley │ │ │ │
├────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│HiSCR │ │ │ │
├────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│IHS4 │ │ │ │
├────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor cDLQI │ │ │ │
│(se vor │ │ │ │
│anexa │ │ │ │
│formulare │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│părinte/ │ │ │ │
│tutore legal│ │ │ │
│şi semnate │ │ │ │
│şi parafate │ │ │ │
│de medicul │ │ │ │
│dermatolog │ │ │ │
│curant) │ │ │ │
└────────────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 60 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemograma: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Electroliti │ │ │ │
│(Na+, K+) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [ ] Agent biologic (denumire comercială) ................ (DCI) ................... CONTINUARE [ ] Agent biologic (denumire comercială) ................ (DCI) ...................
┌─┬────────┬────────────┬────┬────────────┐
│ │Interval│Administrare│Doza│Mod │
│ │ │a datelor │ │administrare│
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizita │zz/ll/a │ │ │
│ │iniţială│ │ │ │
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita │ │ │ │
│2│de │zz/ll/a │ │ │
│ │evaluare│ │ │ │
└─┴────────┴────────────┴────┴────────────┘
IX. REACŢII ADVERSE (RA) legat de terapia H.S. (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate fata de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel putin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ............................................... X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Buna [ ] Necorespunzătoare [ ] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ............................................... NOTA: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de H.S. Este obligatorie introducerea in Registrul Naţional de H.S. si a unui pacient care are terapie convenţională sistemică din momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de catre medicul dermatolog curant (cu menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultaţie, reteta etc) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia. Completa fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare de siguranţă, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate. ANEXA 6 Scorul de severitate IHS4 a. Nr. noduli - se înmulţesc cu 1 b. Nr. abcese - se înmulţesc cu 2 c. Nr.fistule care drenează - se înmulţesc cu 3 Scor IHS4 se obţine prin suma celor trei rezultate Interpretare scor: ● formă uşoară ≤ 3 ● formă moderată 4-10 ● formă severă ≥ 10"" 11. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 371 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 372 cod (L04AB04-UV): DCI ADALIMUMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 372 cod (L04AB04): DCI ADALIMUMABUM Introducere Substanţa activă adalimumab, este un anticorp monoclonal uman. Anticorpii monoclonali sunt proteine care se leagă de o ţintă specifică.Ţinta adalimumab este o proteină denumită factor de necroză tumorală (TNFa), care este implicată în sistemul imun (de apărare) şi este prezentă în concentraţii mari în bolile inflamatorii. Prin legarea de la TNFa, adalimumab scade procesul inflamator din cadrul acestor boli. Uveitele reprezintă boli inflamatorii ale uveei. Glucocorticosteroizii administaţi local sau sistemic au fost consideraţi prima linie de tratament în uveite, în ultimii 50 de ani. Pentru a reduce dozele de steroizi şi pentru prevenirea efectelor adverse a fost introdusă a doua linie de tratament reprezentată de Metotrexat , Azatioprină, Mycofenolat şi Ciclosporină.Tratamentul cu medicaţie biologică ca factor de necroză tumorală (TNFα) este considerat tratamentul de linie 3, dacă inflamaţia uveală nu poate fi controlată cu medicaţie de a 2-a linie sau dacă apar efecte adverse grave. Nivele crescute de TNF-α s-au evidenţiat în umoarea apoasă a pacienţilor cu uveită activă. Uveitele reprezintă boli inflamatorii ale uveei. Glucocorticosteroizii administaţi local sau sistemic au fost consideraţi prima linie de tratament în uveite, în ultimii 50 de ani. Pentru a reduce dozele de steroizi şi pentru prevenirea efectelor adverse a fost introdusă a doua linie de tratament reprezentată de Metotrexat , Azatioprină, Mycofenolat şi Ciclosporină.Tratamentul cu medicaţie biologică ca factor de necroză tumorală (TNFα) este considerat tratamentul de linie 3, dacă inflamaţia uveală nu poate fi controlată cu medicaţie de a 2-a linie sau dacă apar efecte adverse grave. Nivele crescute de TNF-α s-au evidenţiat în umoarea apoasă a pacienţilor cu uveită activă. I. Indicaţia terapeutică ● Tratamentul uveitei non-infecţioase, intermediare, posterioare şi panuveitei la pacienţii adulţi care nu au avut un răspuns adecvat la corticosteroizi. ● La pacienţii adulţi cu uveite non-infecţioase care necesită scăderea progresivă a dozelor de corticosteroizi. ● La pacienţii adulţi cu uveite non-infecţioase pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere in tratament - Pacienţi adulţi diagnosticaţi cu uveite non-infecţioase, intermediare, posterioare sau care nu au avut un răspuns adecvat la corticosteroizi. – Pacienţi adulţi cu uveite non-infecţioase care necesită scăderea progresivă a dozelor de corticosteroizi. – Pacienţi adulţi cu uveite non-infecţioase pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi. 2. Criterii de excludere - Pacienţi adulţi cu infecţii actuale active, netratate (ex.hepatită B şi C) – Pacienţi adulţi cu tuberculoză netratată III. Tratament Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu uveita de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu adalimumab să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică, a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Adulţi cu uveită non-infecţioasă Doza uzuală pentru adulţii cu uveită non-infecţioasă este o doză iniţială de 80 mg (sub formă de două injecţii într-o zi), urmată de 40 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială. La pacienţii cu uveită non-infecţioasă, în timpul utilizării adalimumab, se continua tratamentul cu corticosteroizi si/sau cu alte medicamente (Metrotexat) care influenţează sistemul imunitar. Doza de corticosteroizi administrată concomitent poate fi scăzută treptat, în conformitate cu practica clinică, după două săptămâni de la iniţierea tratamentului cu adalimumab. Adalimumabul poate fi de asemenea administrat în monoterapie, dar experienţa legată de iniţiere în monoterapie este limitată. Mod de administrare Utilizare subcutanată (coapsă sau abdomen). Perioada de tratament Tratamentul cu adalimumab se continuă atât timp cât pacientul obţine beneficii clinice. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare sau moderate. Totuşi, unele pot fi grave şi pot necesita tratament. Reacţiile adverse pot apărea până la cel puţin 4 luni după ultima injecţie de adalimumab. Lista reacţiilor adverse se poate consulta în RCP-ul produsului. Contraindicaţii – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – Tuberculoză activă (vezi pct IV Tratament-Screening) sau alte infecţii severe cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste. – Insuficienţă cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) – Simptome ale unei infecţii, de exemplu febra, plăgi, senzaţie de oboseală, probleme dentare.(până la vindecare) – Hepatita tip B netratată (tratamentul cu adalimumab poate reactiva infecţia cu VHB la pacienţii purtători ai acestui virus-vezi pct IV Tratament- Screening) – Afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără avizul oncologic. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Sarcina Pe perioada tratamentului, pacientelor li se vor recomanda utilizarea măsurilor de contracepţie corespunzătoare prevenirii sarcinii şi continuarea utilizării lor pe o perioadă de minim 5 luni după ultimul tratament cu adalimumab. Pacientele gravide sau care intenţionează să aibă un copil, se vor adresa medicului curant pentru recomandări privind administrarea acestui medicament. Adalimumab poate fi utilizat în timpul unei sarcini numai dacă este necesar. Alăptarea Adalimumab poate fi utilizat în timpul alăptării. Dacă pacienta a primit adalimumab în timpul sarcinii, copilul ei poate avea un risc mai mare să dezvolte o infecţie timp de circa 5 luni de la ultima doză de adalimumab utilizată în timpul sarcinii. Este important anunţarea medicului copilului şi altor profesionişti din domeniul sănătăţii că pacienta a utilizat adalimumab în timpul sarcinii, înainte ca copilul ei să primească orice vaccin. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor: Adalimumab poate influenţa în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule, biciclete sau de a folosi utilaje. După administrare poate să apară senzaţia de vertij şi tulburări de vedere. Intervenţii chirurgicale sau dentare În cazul necesităţii unor intervenţii chirurgicale sau dentare, medicul curant va putea stopa temporar tratamentul cu adalimumab. Boala demielinizantă În rare cazuri, tratamentul cu adalimumab a coincis cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici de boala demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple şi nevritei optice şi de boala demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barre. Dacă pacientul a fost diagnosticat cu o boală demielinizantă (o boală care afectează învelişul protector al nervilor, cum este scleroza multiplă), medicul prescriptor va decide dacă va iniţia sau continua tratamentul cuadalimumab. Apariţia unor simptome cum sunt modificări ale vederii, slăbiciune la nivelul braţelor sau picioarelor sau amorţeli sau furnicături în orice parte a corpului trebuie semnalate medicului curant. Există o asociere cunoscută între uveita intermediară şi bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienţii cu uveită intermediară non-infecţioasă, înainte de începerea tratamentului şi, în mod regulat, în timpul tratamentului cu adalimumab, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariţie. Vaccinare Anumite vaccinuri conţin viruşi sau bacterii care produc boli, în forme atenuate dar vii, iar aceste vaccinuri nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu adalimumab.Trebuie anunţat medicul curant înainte de administrarea oricărui vaccin. Insuficienţa cardiacă Dacă pacientul este diagnosticat cu insuficienţă cardiacă uşoară şi este tratat cu adalimumab, evoluţia insuficienţei cardiace trebuie monitorizată îndeaproape de către medicul curant cardiolog. Este importantă comunicarea medicului prescriptor dacă pacientul suferă de o afecţiune cardiacă gravă.Trebuie anunţat medicul prescriptor în cazul apariţiei de simptome noi sau agravante de insuficienţă cardiacă (de exemplu dispnee, edem al membrelor inferioare) Vârsta peste 65 de ani Pacienţii care au mai mult de 65 ani şi utilizează adalimumab sunt mai susceptibili la infecţii. Este important raportarea la medicul prescriptor a simptomelor de infecţie cum sunt: febra, răni, oboseală sau probleme dentare. Călătorie/infecţie recidivantă Trebuie raportat medicului prescriptor dacă pacientul tratat cu adalimumab locuieşte sau călătoreşte în zonele endemice pentru infecţiile cu ciuperci, cum sunt histoplasmoza, coccidioidoza sau blastomicoza. Trebuie declarate medicului prescriptor antecedente de infecţii recidivante sau alte afecţiuni care cresc riscul de infecţii în cazul pacienţilor trataţi cu adalimumab. Cancer Există foarte rare cazuri de anumite forme de cancer la adulţii trataţi cu adalimumab.Utilizarea ADALIMUMABUM poate să crească riscul apariţiei limfomului, leucemiei, sau a altor tipuri de cancer. În plus, au fost observate cazuri de cancere cutanate de tip ne-melanom la pacienţii care utilizeaza adalimumab. Sindrom asemănător lupusului În cazuri rare, tratamentul cu adalimumab poate să determine un sindrom asemănător lupusului. Dacă apar simptome cum sunt erupţie cutanată persistentă inexplicabilă, febră, dureri articulare sau oboseală trebuie raportate medicului prescriptor. IV. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Monitorizarea tratamentului se face prin examenul acuităţii vizuale, examenul biomicroscopic al polului anterior şi posterior al globului ocular, urmărind prezenţa, regresia sau absenţa semnelor inflamatorii uveale la fiecare 2 săptămâni după administrarea medicamentului. Criterii de continuare a tratamentului Continuarea tratamentului se va face atât timp cât persistă fenomenele inflamatorii uveale. Criterii de întrerupere a tratamentului Întreruperea tratamentului cu adalimumab se va face în următoarele situaţii: - Remisia uveitei sau uveită inactivă Remisia uveitei se defineşte când după întreruperea tratamentului pe o perioadă de 3 luni nu există semne inflamatorii uveale. Uveita inactivă este când pe o perioadă de 3 luni în timpul tratamentului sistemic imunomodulator, incluzând cortico-steroizii şi Adalimumab, nu există semne inflamatorii uveale. – Când nu există răspuns la tratament (persistenţa fenomenelor inflamatorii uveale). – Recidiva inflamaţiei este definită ca o inflamaţie activă după o inactivitate de cel puţin 3 luni, fără a include edemul macular cistoid – Apariţia efectelor adverse subiective (ex, cefalee, dureri musculare, prurit) sau complicaţiilor (infecţioase), malignitate (cancer mamar, renal, melanom), boli demielinizante, leucemie. – Necomplianţa sau retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament. V. Prescriptori Medici din specialitatea oftalmologie." 12. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 372 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 373 cod (L04AC19): DCI SATRALIZUMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 373 cod (L04AC19): DCI SATRALIZUMABUM Introducere Tulburarea din spectrului neuromielitei optice (TSNMO) este boală autoimună inflamatorie rară şi severă a sistemului nervos central (SNC) care a fost identificată ca o entitate clinică distinctă de scleroza multiplă odată cu descoperirea anticorpilor anti aquaporină-4 de tip imunoglobuline G (AQP4-IgG). În prezent, pentru diagnosticul TSNMO, sunt utilizate Criteriile de diagnostic internaţionale bazate pe consens din 2015 (Wingerchuk DM, et al; Internaţional Panel for NMO Diagnosis. Internaţional consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89). Tabel 1. Criterii de diagnostic internaţionale bazate pe consens din 2015 pentru TSNMO.
┌──────────────────────────────────────┐
│Criteriile de diagnostic pentru TSNMO │
│la adulţi │
├──────────────────────────────────────┤
│Criterii de diagnostic pentru TSNMO cu│
│AQP4-IgG │
│1. Cel puţin 1 caracteristică clinică │
│de bază │
│2. Test pozitiv pentru AQP4-IgG │
│utilizând cea mai bună metodă de │
│detecţie disponibilă │
│3. Excluderea diagnosticelor │
│alternative │
├──────────────────────────────────────┤
│Criterii de diagnostic pentru TSNMO │
│fără AQP4-IgG sau cu status necunoscut│
│al AQP4-IgG │
│1. Cel puţin 2 caracteristici clinice │
│de bază dezvoltate în urma > 1 │
│recurenţă clinică şi care îndeplinesc │
│următoarele cerinţe: │
│a. Cel puţina 1 dintre │
│caracteristicile clinice de bază │
│trebuie să fie: nevrită optică, │
│mielită acută cu mielită transversă │
│longitudinală extensiva (MTLE), sau │
│sindrom de area postrema │
│b. Diseminare în spaţiu (≤ 2 │
│caracteristici clinice de bază) │
│c. Îndeplinirea, după caz, a │
│cerinţelor imagistice prin rezonanţă │
│magnetică (IRM) suplimentare │
│2. Test negativ pentru detectarea │
│AQP4-IgG utilizând cea mai bună metodă│
│de detecţie disponibilă, sau testare │
│nedisponibilă │
├──────────────────────────────────────┤
│Caracteristici clinice de bază │
│1. Nevrită optică │
│2. Mielită acută │
│3. Sindrom de area postrema: episoade,│
│altfel inexplicabile, de singultus sau│
│greţuri şi vărsături │
│4. Sindrom acut de trunchi cerebral │
│5. Narcolepsie simptomatică sau │
│sindrom clinic diencefalic acut cu │
│leziuni IRM la nivelul diencefalului │
│tipice pentru TSNMO │
│6. Sindrom cerebral simptomatic cu │
│leziuni cerebrale tipice pentru TSNMO │
├──────────────────────────────────────┤
│Cerinţe imagistice prin rezonanţă │
│magnetică suplimentare pentru NMOSD │
│fără AQP4-IgG sau cu status necunoscut│
│pentru AQP4-IgG │
│1. Nevrită optică acută: cerinţe IRM │
│cerebral: │
│a. Aspect normal sau doar leziuni │
│nespecifice la nivelul substanţei │
│albe, SAU │
│b. Leziune în hipersemnal T2 la │
│nivelul nervului optic sau leziune │
│captantă de gadolinium în secvenţa T1 │
│care afectează > 1/2 din lungimea │
│nervului optic sau implică chiasma │
│optică │
│2. Mielită acută: necesită asocierea │
│unei leziuni IRM intramedulare care se│
│extinde pe ≥ 3 segmente învecinate │
│(MTLE) sau atrofie medulară care │
│afectează ≥ 3 segmente învecinate la │
│pacienţi cu istoric sugestiv pentru │
│mielită acută │
│3. Sindrom de area postrema: necesită │
│asocierea leziunilor la nivelul │
│porţiunii dorsale a bulbului/ area │
│postrema │
│4. Sindrom acut de trunchi cerebral: │
│necesită asocierea leziunilor │
│periependimale la nivelul trunchiului │
│cerebral. │
└──────────────────────────────────────┘
Fără un tratament adecvat, pacienţii cu TSNMO pot dezvolta de-a lungul timpului o dizabilitate semnificativă din cauza recurenţelor şi a recuperării insuficiente după atacurile severe de boală. În prezent, nu există un tratament curativ cunoscut pentru TSNMO; prin urmare, principalele obiective ale terapiei sunt tratamentul rapid şi eficient al recurenţelor acute şi prevenirea recurenţelor viitoare prin iniţierea imunoterapiei de îndată ce se stabileşte un diagnostic cert de TSNMO. Standardul de îngrijire pentru recurenţele acute atât în TSNMO cu AQP4-IgG, cât şi în TSNMO fără AQP4-IgG, sunt glucocorticoizii în doză mare şi terapia de afereză. Al doilea obiectiv principal al terapiei TSNMO este de a preveni alte recurenţe. În TSNMO dizabilitatea rezultă în principal din recuperarea slabă şi incompletă după recurenţele clinice. TSNMO cu AQP4-IgG are o evoluţie cu recurenţe în majoritatea cazurilor, pacienţii având un risc crescut de a dezvolta noi recurenţe în special în anul următor debutului sau a oricărei recurenţe ulterioare. Factorii de risc pentru recurenţe şi dizabilitate în TSNMO cu AQP4-IgG includ vârsta de debut, sexul, etnia, fenotipul atacului de debut şi tratamentul. Deoarece fiecare recurenţă se poate asocia cu dizabilitate permanentă şi poate avea un impact negativ asupra calităţii vieţii, iniţierea timpurie a imunoterapiei este crucială pentru a preveni recurenţe clinice ulterioare şi pentru a evita sechelele neurologice pe termen lung. I. Indicaţie terapeutică Satralizumab-ul este indicat în monoterapie sau în asociere cu terapie imunosupresoare (TIS) pentru tratamentul tulburărilor din spectrul neuromielitei optice (TSNMO) la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani care sunt seropozitivi la anticorpii anti-aquaporina 4 IgG (AQP4-IgG). II. Criterii pentru includere în tratament 1. Criterii de includere în tratament - Pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani. – Diagnostic de certitudine de TSNMO. – Pacienţi seropozitivi la anticorpii AQP4-IgG. – Cel puţin o recădere sau un prim episod în ultimele 12 luni. – EDSS de la 0 la 6,5 inclusiv. – Test de sarcină negativ în cazul pacientelor de sex feminin. 2. Criterii de excludere - Lipsa criteriilor de certitudine pentru diagnosticului de TSNMO. – Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate: ● afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţă renală severă, alte afecţiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunosupresoare, infecţie HIV. – Infecţie activă cu virusul hepatitei B. – Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenţi patogeni infecţioşi (anticorpi anti-HBs, antivirus varicelo-zosterian). – Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo- ftiziologie; în cazul absenţei semnelor clinice şi radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo- ftiziolog). – Alergie la satralizumab, sau oricare dintre excipienţi. – Contraindicaţii determinate de condiţii fiziologice: ● Sarcina în evoluţie; ● Alăptarea; ● Sarcină planificată în viitorul apropiat. – Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul. – Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală. – Vârsta sub 12 ani. Investigaţii necesare înainte de inţierea tratamentului cu satralizumab: – Evaluarea funcţiei hepatice – Panel pentru hepatite (Atc. anti HBc, Atc. anti HBs, Ag. HBs, Atc. Anti HCV ) – Hemoleucogramă – Screening pentru tuberculoză – Nivelul seric de imunoglobuline, în cazul pacienţilor care s-au aflat pe alte imunoterapii. Vaccinuri recomandate înainte de iniţierea tratamentului cu satralizumab: – Vaccinurile vii sau atenuate nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu satralizumab, deoarece siguranţa clinică nu a fost stabilită. – Administraţi toate vaccinurile conform ghidurilor de imunizare, cu cel puţin 4 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu satralizumab pentru vaccinuri vii sau vii atenuate şi, cu cel puţin 2 săptămâni înainte în cazul vaccinurilor inactive. III. Tratament Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic neurolog cu experienţă în tratamentul TSNMO dintr-un centru universitar.. Doze Satralizumab poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu corticosteroizi orali (CO), azatioprină (AZA) sau micofenolat de mofetil (MMF). La pacienţii adolescenţi cu vârsta ≥12 ani, cu greutatea corporală ≥ 40 kg doza este aceeaşi ca cea de la pacienţii adulţi. Dozele de încărcare Doza de încărcare recomandată este de 120 mg, administrată prin injectare subcutanată (s.c.) la intervale de două săptămâni în cazul primelor trei administrări (prima doză în săptămâna 0, a doua doză în săptămâna 2 şi a treia doză în săptămâna 4). Dozele de întreţinere Doza de întreţinere recomandată este de 120 mg, administrată prin injectare s.c. la fiecare patru săptămâni. Mod de administrare Satralizumab 120 mg se administrează prin injectare s.c. cu ajutorul unei seringi preumplute (SPU) unidoză. Trebuie administrat întregul conţinut (1 ml) al SPU. Locurile recomandate pentru injectare sunt abdomenul sau coapsa. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie, evitându-se administrarea injecţiilor în aluniţe, cicatrice sau zone în care pielea este sensibilă, învineţită, înroşită, indurată sau prezintă imperfecţiuni. Prima injecţie se va efectua sub supravegherea unui profesionist calificat din domeniul sănătăţii. Durata tratamentului Satralizumab este indicat pentru tratamentul pe termen lung. Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei. Monitorizarea si decizia de continuare a tratamentului cu satralizumab se va desfăşura sub supravegherea unui medic neurolog cu experienţă în tratamentul TSNMO din centrul universitar care a iniţiat tratamentul. Omiterea sau întârzierea administrării dozelor Omiterea dozei de încărcare: A doua doză- această doză trebuie administrată în cel mai scurt timp posibil, iar a treia doză de încărcare şi finală 2 săptămâni mai târziu. A treia doză- această doză trebuie administrată în cel mai scurt timp posibil, iar prima doză de întreţinere 4 săptămâni mai târziu. Ultima doză de întreţinere a fost administrată la mai ^putin de 8 săptămâni- după luarea dozei omise sau administrate cu întârziere, programul de administrare trebuie reluat la intervale de 4 săptămâni. Ultima doză de întreţinere a fost administrată la 8^până la cel mult 12 săptămâni- doza recomandată trebuie administrată în săptămânile 0, 2 şi, apoi la intervale de 4 săptămâni Ultima doză de întreţinere a fost administrate la 12 săptămâni sau după un interval mai lung- doza recomandată trebuie administrată în săptămânile 0, 2 şi 4, şi, apoi la intervale de 4 săptămâni Recomandări privind modificarea dozei în caz de valori anormale ale enzimelor hepatice În cazul în care creşterea alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat transaminazei (AST) depăşeşte de 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) şi este asociată cu orice creşteri ale bilirubinei, tratamentul trebuie întrerupt şi nu se recomandă reiniţierea. Dacă se înregistrează o creştere a ALT sau ALT de > 5 ori LSVN care nu este asociată cu nicio creştere a bilirubinei, tratamentul trebuie întrerupt. Tratamentul poate fi reluat cu o doză de 120 mg, administrată prin injectare s.c. la intervale de patru săptămâni, în momentul în care valorile ALT şi AST au revenit la normal şi pe baza evaluării riscurilor şi beneficiilor pentru pacient. Dacă se ia decizia de reîncepere a tratamentului, parametrii hepatici vor fi atent monitorizaţi şi dacă se observă orice creştere ulterioară a valorilor AST/ALT şi/sau ale bilirubinei, tratamentul trebuie întrerupt şi nu se recomandă reiniţierea. Tabel 2: Doze recomandate pentru reînceperea tratamentului după creşterea enzimelor hepatice
┌────────────┬─────────────────────────┐
│Ultima doză │Doze recomandate pentru │
│administrată│reînceperea tratamentului│
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Tratamentul trebuie │
│La mai puţin│reluat utilizând doza │
│de 12 │recomandată, administrată│
│săptămâni │la intervale de 4 │
│ │săptămâni. │
├────────────┼─────────────────────────┤
│La 12 │Tratamentul trebuie │
│săptămâni │reluat utilizând doza │
│sau după un │recomandată, administrată│
│interval mai│în săptămânile 0*, 2, 4 │
│lung │şi, apoi la intervale de │
│ │4 săptămâni. │
└────────────┴─────────────────────────┘
Recomandări privind modificarea dozei în cazul neutropeniei Dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1,0 x 10^3/μl şi confirmat prin teste repetate, tratamentul trebuie întrerupt până când numărul de neutrofile este > 1,0 x 10^3/μl. Recomandări privind modificarea dozei în caz de scădere a numărului de trombocite Dacă numărul trombocitelor scade sub 75 x 10^3/μl, iar scăderea este confirmată prin teste repetate, tratamentul trebuie întrerupt până când numărul de trombocite este >75 x 10^3/μl. Grupe speciale de pacienţi Copii si adolescenţi Dozele pentru pacienţii adolescenţi cu vârsta ≥ 12 ani, cu greutatea corporală ≥ 40 kg, sunt similare cucele utilizate la pacienţii adulţi. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu vârsta ≥ 65 de ani. Insuficienţă renală Siguranţa şi eficacitatea satralizumab nu au fost investigate oficial la pacienţi cu insuficienţă renală. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (histidine, acid aspartic, arginină, poloxamer 188) Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie. Infecţii La pacienţii trataţi cu satralizumab, se recomandă o atenţie sporită în vederea detectării şi diagnosticării la timp a infecţiilor. Administrarea satralizumab trebuie amânată la pacienţii cu infecţii active până când infecţia este controlată. Vaccinări Vaccinurile cu virus viu şi viu-atenuat nu trebuie administrate concomitent cu satralizumab deoarece siguranţa clinică a utilizării lor concomitente nu a fost stabilită. Intervalul de timp dintre administrarea vaccinurilor cu virus viu şi tratamentul cu satralizumab trebuie să fie în conformitate cu ghidurile de imunizare actuale privind medicamentele imunomodulatoare sau imunosupresoare (minim 4 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu satralizumab). Nu sunt disponibile date cu privire la efectele vaccinării la pacienţi trataţi cu satralizumab. Vaccinurile inactive ar trebui administrate cu minim 2 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu satralizumab. Enzime hepatice La administrarea tratamentului cu satralizumab au fost observate creşteri uşoare şi moderate ale transaminazelor hepatice, însă majoritatea creşterilor au fost mai mici de 5 ori LSVN. Valorile ALT şi AST trebuie monitorizate la fiecare patru săptămâni în primele trei luni de tratament, apoi la intervale de trei luni timp de un an şi ulterior, după cum este indicat clinic. Tratamentul cu satralizumab trebuie întrerupt la pacienţii cu valori ALT sau AST > 5 ori LSVN. Numărul de neutrofile După tratamentul cu satralizumab, au apărut scăderi ale numărului de neutrofile. Numărul de neutrofile trebuie monitorizat la 4 şi la 8 săptămâni după începutul tratamentului şi ulterior, după cum este indicaţia clinică. Dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1,0 x 10^3/μl şi confirmat prin teste repetate, tratamentul trebuie întrerupt până când numărul de neutrofile este > 1,0 x 10^3/μl. IV. Monitorizarea tratamentului/ criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Monitorizarea tratamentului se va efectua de către un medic neurolog cu experienţă în tratamentul TSNMO din centrul universitar unde s-a iniţiat tratamentul. Valorile ALT, AST trebuie monitorizate la fiecare patru săptămâni în primele trei luni de tratament, apoi la intervale de trei luni timp de un an şi ulterior, după cum este indicat clinic. Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei la fiecare patru săptămâni în primele trei luni de tratament, apoi la interval de 3, 6 şi 12 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior, după cum este indicat clinic. Evaluarea eficacităţii terapeutice se face prin: - examen neurologic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune); – evaluarea scorului EDSS o data la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune); – evidenţa anuală a numărului de recăderi clinic; – examen IRM cerebral şi cervico-dorsal anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale). Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat. La pacienţii trataţi, cu evoluţie favorabilă stabilă şi fără reacţii adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii. V. Criterii pentru întreruperea tratamentului: - În condiţiile unei sarcini programate, poate necesita întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii moleculei (minim 3 luni de la ultima doză administrară). – În cazul unei sarcini neplanificate, procedura de întrerupere a tratamentului trebuie iniţiată imediat. – În cazul în care creşterea ALT sau AST depăşeşte de 5 ori LSVN şi este asociată cu orice creşteri ale bilirubinei,tratamentul trebuie întrerupt şi nu se recomandă reiniţierea. – Eşecul tratamentului- are următoarele semne: ● Pacientul are aceeaşi frecvenţă a recăderilor ca şi înainte de iniţierea terapiei; ● Persistenţa activităţii bolii evidenţiată prin criterii de imagistică IRM; ● Agravarea dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (din punct de vedere clinic şi/sau imagistic - IRM), sub tratament; ● Reacţii adverse severe. VI. Prescriptori Medicii din specialitatea neurologie si neurologie pediatrică cu experienţă în tratamentul TSNMO dintr-un centru universitar. Continuarea tratamentului poate fi făcuta si de catre medicii din specialitatea neurologie, neurologie pediatrica sau pediatrie din raza administrativ teritoriala a pacientului, in dozele si pe durata menţionată in scrisoarea medicala." 13. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLA - TRATAMENT IMUNOMODULATOR se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLA - TRATAMENT IMUNOMODULATOR I. Definirea afecţiunii: Terapia imunomodulatoare a pacienţilor cu scleroză multiplă trebuie să se desfăşoare - aşa cum prevăd şi recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secţii de neurologie, respectiv neurologie pediatrica, în care medicii specialişti şi primari neurologi, respectiv neurologi pediatri, au competenţa şi experienţa necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii şi controlul reacţiilor secundare în această patologie, aflate în unităţi medicale în care există dotările cu aparatura de investigaţii necesară realizării acestor activităţi specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secţii de neurologie au fost elaborate, şi vor fi periodic revizuite şi adaptate cerinţelor ghidurilor internaţionale, de către Comisiile de Neurologie si Neurologie Pediatrica ale Ministerului Sănătăţii. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul ţării, şi să fie într-un număr suficient de mare pentru a-şi desfăşura activitatea în condiţii optime, iar pacienţii cu această afecţiune din orice parte a ţării să aibă acces cât mai facil la acestea. Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr şi una dintre cele mai invalidante afecţiuni ale copilului, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de maximă activitate socio-profesională, dar si copii în perioada de dezvoltare având deci implicaţii socioeconomice semnificative dar şi determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor pacienţi. Scleroza multiplă este frecvent diagnosticată şi la copii, chiar de la vârsta de 2 ani. Singurul tratament modificator al evoluţiei bolii eficient aprobat în acest moment la pacienţii diagnosticaţi cu scleroză multiplă, pe plan intern şi internaţional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienţi: ● Sindromul clinic izolat (CIS); ● Forma cu recurenţe şi remisiuni; ● În stadiile iniţiale ale formei secundar progresive; ● Pentru recurenţele care pot să apară în formele progresive de boală; ● Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internaţional). Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidităţii severe (fizice şi mintale) la pacienţii cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecţiune nu există în prezent un tratament curativ. Studiile cost-eficienţă au evidenţiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), cel puţin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m., cât şi s.c., pentru glatiramer acetat şi pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluţiei bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se iniţiază în formele mai avansate de boală. Studiile şi publicaţiile privind scleroza multiplă la copii au arătat beneficiul tratamentului imunomodulator la copiii cu scleroză multiplă dacă tratamentul este iniţiat precoce, din momentul diagnosticului, indiferent de vârstă, dar şi în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), pentru interferonul beta 1a (de la 2 ani pentru formele cu administrare subcutanata (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rebif) şi interferonul beta 1b (de la 12 ani). Iniţierea cât mai precoce a tratamentului imunomodulator la copii diagnosticaţi cu scleroză multiplă reduce rata recăderilor şi progresia bolii către acumularea disabilităţii, permiţând dezvoltarea psiho- motorie normală/aproape normală a acestor copii diagnosticaţi la vârstă mică cu scleroză multiplă, şi implicit o calitate bună a vieţii. II. Criteriile de includere a pacienţilor cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator ● Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă secundar progresivă sau forma primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare pentru fiecare formă de boală); ● Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu (sindromul clinic izolat - CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic); ● Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament la sfârşitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii. ● Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, la sfârşitul studiului, sau pacienţii incluşi în alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii iniţiate în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament pentru continuarea tratamentului bolii. III. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul imunomodulator sau contraindicaţii ale acestuia: ● Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM; ● Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate: - tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă(*1); (*1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, teriflunomida, natalizumab sau alţi agenţi cu mecanism de acţiune similar. – afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţă renală severă, alte afecţiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecţie HIV. ● Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare; ● Contraindicaţii determinate de condiţii fiziologice(*2); (*2) În situaţii speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menţionate în Ghidul din 2018 al EAN/ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii şi alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (ref. mai jos). – sarcina în evoluţie (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 şi actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos - ref. mai jos); – alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse). ● Imobilizare definitivă la pat (EDSS ≥ 8); ● Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenţi patogeni infecţioşi (anticorpi anti-HBs, anti virus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora dintre imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situaţie medicamentele respective pot fi folosite după realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifică sau non-specifică, pe durata vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după terminarea vaccinării şi stabilizarea efectelor acesteia. ● Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo-ftiziologie; în cazul absenţei semnelor clinice şi radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo-ftiziolog), după care se poate iniţia tratamentul specific imunomodulator pentru scleroza multiplă. ● Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul; ● Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală. ● Vârsta sub 2 ani Acest protocol terapeutic pentru România îşi însuşeşte în integralitatea lor RECOMANDĂRILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple: Trebuie adus la cunoştinţa femeilor cu potenţial gestaţional că tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepţia cazurilor în care beneficiul clinic pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant, în conformitate cu recomandările EAN/ECTRIMS şi RCP produs. Pentru femeile care îşi planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se recomandă folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În cazuri foarte specifice de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente şi în cursul sarcinii. Interferon beta 1a poate fi utilizat în timpul sarcinii şi alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a amâna sarcina. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totuşi să aibă o sarcină sau au o sarcină neplanificată: - se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o discuţie completă privind potenţialele implicaţii ale acestei decizii; – tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opţiune de alternativă terapeutică pentru sarcinile planificate în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu alemtuzumab până la data concepţiei. IV. Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator Medicul curant poate alege de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de SM şi complianţa pacientului, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alţi glatiramoizi, aceste medicamente nefiind însă interşanjabile deşi au acelaşi DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA şi FDA pentru definiţia genericelor), Teriflunomide, Dimethyl Fumarate sau în situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab, Siponimod, Ofatumumab sau Ozanimod Pentru vârsta pediatrică, medicul curant neurolog pediatru, poate utiliza de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de boală şi stadiul evolutiv şi în funcţie de stadiul de activitate al bolii, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon beta 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alti glatiramoizi). În situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos) se poate utiliza şi la copii Natalizumab, Teriflunomidum, Peginterferon beta 1a. Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face prin: - examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) – evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) – evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice – examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice medicaţia) Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat. La pacienţii trataţi, cu evoluţie favorabilă stabilă şi fără reacţii adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii. V. Întreruperea temporară a tratamentului În condiţiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există şi excepţii - ref. mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule. Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienţii cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puţin cu două luni înainte de concepţie. În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat. Eşecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne: - Pacientul are aceeaşi frecvenţă a recăderilor ca şi înainte de iniţierea terapiei actuale; – Persistenţa activităţii bolii evidenţiată prin criterii de imagistică IRM; – Agravarea dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (din punct de vedere clinic şi/sau imagistic - IRM), sub tratament; – Agravarea treptată a dizabilităţii fără apariţia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii; – Progresia continuă a dizabilităţii timp de un an, în absenţa puseelor şi semnelor IRM care nu răspund la medicaţia imunomodulatoare; – Reacţii adverse severe. În caz de eşec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare: ● Întreruperea tratamentului imunomodulator; ● Schimbarea medicamentului imunomodulator; ● Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situaţii: - sub tratament pacientul face cel puţin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral şi spinal evidenţiază cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puţin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an; – boala are o progresie continuă sub tratamentul iniţial. ● Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiţii: - pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puţin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puţin un puseu sub medicaţie la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) şi cel puţin nouă (9) leziuni T2-hiperintense sau cel puţin o leziune hipercaptantă de contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă. ● Asocierea altor medicamente simptomatice ● Asocierea corticoterapiei de scurtă durată ● Administrarea unui medicament imunosupresor VI. Prescriptori: Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă. Medicii din specialitatea neurologie pediatrică din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă CLASE DE MEDICAMENTE ● INTERFERON BETA 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicaţii, doze şi mod de administrare). Indicaţii la iniţierea terapiei: – Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; – Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018); – Formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5. Doze şi mod de administrare: Flacoane de 1 ml a 250 micrograme (8 milioane UI/doză), 1 dată la 2 zile, subcutanat. - La copii cu Scleroza Multipla, începând cu vârsta de 12 ani se administrează flacoane de 250 micrograme, astfel: se va începe cu 1/4 flacon, primele 3 administrări, apoi 1/2 flacon, următoarele 3 administrări, 3/4 flacon următoarele 3 administrări, apoi 1 flacon sc la fiecare 2 zile. ● INTERFERON BETA 1a cu administrare intramusculară Indicaţii la iniţierea terapiei: – Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; – Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018); – Aceasta forma se poate administra la copii cu Scleroza Multipla de la vârsta de 12 ani Doze şi mod de administrare: 30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular La copii, stabilirea treptată a dozelor folosind seringa preumplută poate fi realizată prin iniţierea tratamentului cu creşteri ale dozei cu % pe săptămână, ajungând la doza completă (30 micrograme/săptămână) la a patra săptămână. Observaţie: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianţe datorită frecvenţei mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenţie în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienţii foarte tineri. ● INTERFERON BETA 1a cu administrare subcutanată Indicaţii la iniţierea terapiei: – Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; – Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală; – Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluţie progresivă. – Această formă se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, peste 2 ani, conform RCP (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rebif-epar-product- information ro.pdf) Doze şi mod de administrare: – 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat. – La pacienţii cu vârsta între 12 şi 18 ani, se se va administra: sapt 1-2 - 8.8 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana; sapt 3-4 - 22 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana; în continuare - 44 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana. – La pacienţii cu vârsta intre 2 si 11 ani (sub 12 ani), se recomanda folosirea formei de prezentare cartuşe, deoarece cu ajutorul dispozitivului special de injectare se poate seta doza administrata, pentru aceasta vârsta ajungându-se pana la doza de 22 micrograme/administrare. Se va administra astfel: sapt 1-2 - 8 micrograme/administare, de 3 ori/saptamana; sapt 3-4 - 11 micrograme/administrare, de 3 ori/saptamana; în continuare - 22 micrograme/administrare, de 3 ori/saptamana. ● GLATIRAMER ACETAT Indicaţii la iniţierea terapiei: – Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; – Sindromul clinic izolat. – Acest medicament se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, începând cu vârsta de 12 ani (https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP 12772_29.11.19.pdf) Doze şi mod de administrare (cu aceleaşi indicaţii indiferent de medicamentul utilizat, în funcţie de preferinţă şi toleranţa pacientului): – 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat; – 40 mg/doză, cu administrare s.c. 3 doze/săptămână. – Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare. – La copiii cu vârsta peste 12 ani dozele sunt la fel cu cele de la adult (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/) Observaţii: - Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat şi pentru pacienţii care sunt sub tratament cu interferon-beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice şi medicale. – Se poate recomanda acest medicament preferenţial pentru pacienţii la care există semne clinice şi imagistice de pierdere axonală şi atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare. – Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu acelaşi DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA şi FDA de definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor terapeutică se face după o metodologie diferită de cea legală pentru generice. ● PEGINTERFERON BETA 1-a Indicaţii la iniţierea terapiei: – Peginterferon - beta - 1a este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă formă recurent-remisivă. – Peginterferon beta 1a, - de folosit ca linia a 2-a de tratament, la pacienţii pediatrici, începând cu vârsta de 10 ani, daca nu au răspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, dupa o analiza atenta beneficiu-risc. Administrarea la copii se va face NUMAI în Centrele de Expertiza de Boli Rare de Neurologie Pediatrica Doze şi mod de administrare Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14 zile. Pentru a limita reacţiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel: - În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de micrograme. – La distanţă de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme. – La distanţă de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme. – Ulterior se va administra Peginterferon - beta - 1a 125 micrograme/sc o dată la 14 zile. Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de iniţiere a tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a ce conţine 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 63 micrograme şi 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 94 micrograme. Contraindicaţii şi precauţii Peginterferon - beta - 1a este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la Interferon beta sau la oricare dintre excipienţii asociaţi. Siguranţa şi eficienţa Peginterferon - beta - 1a la populaţia cu vârste < 18 ani şi > 65 de ani nu este cunoscută. Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon - beta - 1a la pacienţii cu insuficienţă renală. Siguranţa administrării acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este cunoscută. Peginterferon - beta - 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii. Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverse Cele mai frecvente reacţii adverse ale Peginterferon - beta - 1a sunt reacţiile cutanate la locul injectării şi sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii şi cefalee ce survin la câteva ore după administrare*). *) adaptat după: Kolb-Maurer et al. "An update on Peginterferon beta-1a Management în Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists"- BMC Neurology - 2019, 19:130 şi RCP Peginterferon - beta - 1a) Pentru a diminua riscul de apariţie a reacţiilor cutanate la locul injectării, se recomandă: - Instruirea atentă a pacienţilor cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon - beta - 1a – Încălzirea soluţiei de Peginterferon - beta - 1a la temperatura ambientală înainte de administrare – Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare În cazul apariţiei eritemului la locul de injectare, se recomandă: - Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local) – Aplicarea de creme ce conţin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului şi eritemului) – În cazul apariţiei eczemelor severe sau a leziunilor îndurate pot fi administrare preparate topice cu corticosteroizi În ceea ce priveşte sindromul pseudo-gripal, se recomandă: - Informarea pacienţilor cu privire la posibilitatea apariţiei acestor manifestări clinice şi la medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul şi severitatea acestor simptome. – Titrarea dozei la iniţierea tratamentului de Peginterferon - beta - 1a conform recomandărilor de mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariţie a acestor simptome. – Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariţia sau ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal. Explorări paraclinice necesare înainte de iniţierea tratamentului – Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamaţie, TSH, test de sarcină (pentru pacienţii de sex feminin) – Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru diagnosticul sclerozei multiple Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea pacienţilor – Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină - la o lună de la iniţierea tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an de tratament, ulterior o dată/6 - 12 luni în funcţie de particularităţile individuale ale pacientului. – TSH - periodic – Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru managementul pacienţilor cu scleroză multiplă ● TERIFLUNOMIDUM Indicaţii la iniţierea terapiei: – Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5 şi la pacienţii cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate în spaţiu şi timp evidenţiate prin IRM cerebral şi spinal; – se poate folosi ca linia a 2-a de tratament, la pacienţii pediatrici, daca nu au răspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, dupa o analiza atenta beneficiu-risc Doză şi mod de administrare: 14 mg/doză, o dată pe zi, oral. La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 ani şi peste), doza recomandată depinde de greutatea corporală (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/aubagio-epar-product-information ro.pdf) - Copii şi adolescenţi cu greutatea >40 kg: 14 mg o dată pe zi. – Copii şi adolescenţi cu greutatea ≤40 kg: 7 mg o dată pe zi. – Copiii şi adolescenţii care ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie trecuţi la doza de 14 mg o dată pe zi. – Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente. Observaţii: - Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum; – Se recomandă precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului. Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele: - Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi a numărului de trombocite. În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele: - Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completă trebuie efectuată pe baza semnelor şi simptomelor (ex. de infecţii) din timpul tratamentului. Pentru procedura de eliminare accelerate (se foloseşte în cazul femeilor tratate cu teriflunomidă care intenţionează să rămână gravide): - Se administrează colestiramină - 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată; – Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat - 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile; – Se vor verifica concentraţiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, şi se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentraţie plasmatică mai mică de 0,02 mg/l şi momentul unei concepţii planificate. ● NATALIZUMAB Indicaţia terapeutică Natalizumabum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii la adulţii cu scleroză multiplă recidivantă remitentă (SMRR), foarte activă, pentru următoarele grupuri de pacienţi: - Pacienţii cu boală extrem de activă, în ciuda unei cure complete şi adecvate de tratament cu cel puţin o terapie modificatoare a bolii (TMB) (pentru excepţii şi informaţii privind perioadele de eliminare, sau – Pacienţii cu SMRR severă, cu evoluţie rapidă definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni evidenţiate cu gadoliniu la imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM) craniană sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recentă. Criterii de includere Indicaţii la iniţierea terapiei: - Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi şi remisiuni la care unul dintre medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) şi nu la scorul EDSS. – Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluţie rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni captante de contrast evidenţiate la IRM craniană, sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent). – Copii cu Scleroza Multipla, ca medicaţie de linia II-a, în cazuri speciale, selectate, care nu au răspuns la formele de interferon, foarte rar ca linia I de medicaţie (doar atunci cand forma de boala este foarte activa de la debut, stadiu stabilit din punct de vedere clinic si imagistic). Doze şi mod de administrare: – 300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durată de 1 oră. – 300 mg/doza, o administrare la 6 săptămâni in perfuzie i.v. cu durata de 1 ora. – 300 mg/doza sc. sub forma a 2 injecţii de 150 mg la 30 min interval în locuri distincte de injectare Într-o analiză retrospectivă, specificată în prealabil, din SUA, a pacienţilor anti-JCV pozitivi, aflaţi în tratament cu Tysabri administrat intravenos (registrul TOUCH), a fost comparat riscul de LMP între pacienţi trataţi cu dozele administrate în intervalele aprobate şi pacienţi trataţi cu dozele administrate în intervalele prelungite intervale de administrare medii de aproximativ 6 săptămâni Analiza a demonstrat o reducere a riscului de LMP la pacienţii trataţi cu EID (rata riscului = 0,06, IÎ 95% al ratei riscului = între 0,01 şi 0,22). 2 seringi x 150 mg preumplute la 4 săptămâni, SC. Doza care se administrează este de 300mg. Indicaţiile, precauţiile şi monitorizarea pacienţilor sunt superpozabile cu Natalizumab 300mg administrare i.v. (vezi mai sus). A doua injecţie s.c. trebuie să fie administrată nu mai târziu de 30 de minute după prima injecţie; la o distanţă mai mare de 3 cm de locul de administrare a primei injecţii. Locurile de administrare ale injecţiei subcutanate sunt coapsa, abdomenul sau partea posterioară a braţului. Injecţia nu trebuie să fie administrată într-o zonă a corpului unde pielea prezintă orice fel de iritaţii, eritem, echimoze, infecţii sau cicatrici. Administrarea trebuie să fie efectuată într-un serviciu medical avizat, iar pacienţii trebuie să fie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor timpurii de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Pacienţii trebuie să fie supravegheaţi în timpul administrării injecţiilor şi timp de 1 oră ulterior pentru depistarea semnelor şi simptomelor reacţiilor la injectare, inclusiv a hipersensibilizării. Pacienţii neexpuşi anterior la natalizumab trebuie să fie supravegheaţi în timpul administrării injecţiilor subcutanate şi timp de 1 oră ulterior pentru depistarea semnelor şi simptomelor reacţiilor la injectare, inclusiv a hipersensibilizării, pentru primele 6 doze de natalizumab. Pentru pacienţii cărora li se administrează în prezent natalizumab şi li s-au administrat deja cel puţin 6 doze, timpul de observaţie de 1 oră după administrarea injecţiei poate fi redus sau eliminat pentru injecţiile subcutanate ulterioare, conform deciziei clinice, dacă pacienţii nu au prezentat nicio reacţie la injectare. Orice schimbare a căii de administrare a medicamentului trebuie să fie efectuată la minimum 4 săptămâni de la administrarea dozei anterioare. La copii doza este 3-5 mg/kg (maxim 300 mg/ doza) o data la 4 luni - în perfuzie iv (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/) Contraindicaţii – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi. – Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). – La pacienţii cu risc crescut de infecţii produse de germeni condiţionat patogeni, inclusiv pacienţii imunocompromişi (incluzându-i pe cei cărora li se administrează în mod curent tratamente imunosupresoare sau cei imunocompromişi prin tratamente anterioare). – Asocierea cu alte TMB. – Malignităţi active cunoscute, cu excepţia pacienţilor cu carcinom bazocelular cutanat. Observaţii: - Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la iniţierea tratamentului; – Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de iniţierea tratamentului, la 2 ani după iniţierea tratamentului, sau ori de câte ori situaţia clinică şi/sau imagistică o impune; la cei cu index iniţial mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru; – Monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului: () leucoencefalopatie multifocală progresivă; () infecţii, în special cu germeni condiţionat patogeni; () insuficienţă hepatică; () reacţii de hipersensibilitate. – Dacă o femeie devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, trebuie avută în vedere întreruperea medicamentului. O evaluare a raportului beneficiu/risc în cazul utilizării acestui medicament în timpul sarcinii trebuie să ia în considerare starea clinică a pacientei şi posibila revenire a activităţii bolii după oprirea medicamentului. – După 2 ani, continuarea tratamentului trebuie avută în vedere numai după o reevaluare a potenţialului de beneficiu şi risc. Pacienţii trebuie să fie informaţi din nou cu privire la factorii de risc pentru LMP, cum sunt durata tratamentului, utilizarea unui medicament imunosupresor înainte de a li se administra medicamentul şi prezenţa de anticorpi anti-virusul John Cunningham (JCV). – Orice schimbare a căii de administrare a medicamentului trebuie să fie efectuată la 4 săptămâni de la administrarea dozei anterioare. – Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, datorită lipsei datelor în cazul acestei populaţii. – Siguranţa şi eficacitatea acestui medicament în asociere cu alte imunosupresoare şi tratamente antineoplazice nu au fost pe deplin stabilite. Utilizarea simultană cu acest medicament a acestor medicamente poate creşte riscul de infecţii, inclusiv infecţii produse de microbi condiţionat patogeni şi este contraindicată. – Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu natalizumab, medicul trebuie să fie conştient că natalizumab rămâne în sânge şi are efecte farmacodinamice (de exemplu, număr crescut al limfocitelor) timp de aproximativ 12 săptămâni după ultima doză. Începerea altor tratamente în acest interval determină expunerea concomitentă la natalizumab. ● ALEMTUZUMABUM Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţii la iniţierea terapiei: Pacienţii adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice şi/sau imagistice, respectiv: 1. Pacienţi, netrataţi anterior (naivi), cu cel puţin două recăderi invalidate în ultimul an (cel puţin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puţin un puseu în ultimele 12 luni) şi cu cel puţin o leziune IRM - captantă de contrast pozitivă sau creşterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent. 2. Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală, prezentând cel puţin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală şi cel puţin 9 leziuni T2 - hiperintense sau cel puţin o leziune captantă de contrast pozitivă la examenul IRM. Doze şi mod de administrare: Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranţei la pacienţi, de la iniţierea tratamentului şi până la 48 de luni după ultima perfuzie. Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri iniţiale de tratament şi a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar. Terapia iniţială cu 2 cicluri de tratament: - Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doza totală de 60 mg) – Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament. Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar: – Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienţii cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. Observaţii: - Pacienţii eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicaţie înaintea administrării şi tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1) – La pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacienţii aflaţi anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai întâi la procedura de evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un interval liber de 28 zile, iar în cazul că procedura de evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se va lăsa un interval liber de minimum 1 lună între cele două terapii dacă nu există leucopenie, iar dacă exista leucopenie se va aştepta până la normalizarea numărului de leucocite. – Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale unei afecţiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr. 1). Siguranţă: Pacienţilor trataţi cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului şi ghidul pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu acest medicament. În data de 11 aprilie 2019, EMA a iniţiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI Alemtuzumabum în indicaţia aprobată. În perioada în care se desfăşoară această analiză: - Tratamentul pacienţilor noi trebuie iniţiat numai la adulţi cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet şi adecvat cu minimum două alte tratamente modificatoare ale evoluţiei bolii (DMT) sau la pacienţi adulţi cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente. – Pacienţii aflaţi în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizaţi din perspectiva semnelor vitale, incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcţiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei şi instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG. – Funcţia hepatică trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi pe parcursul acestuia. – În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacţii mediate imun grave, tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă. – Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală, dacă apar simptome la câteva zile după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice. ● OCRELIZUMABUM Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţii terapeutice la iniţierea terapiei 1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR) cu boala activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice care vizează pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nicio terapie de modificare a bolii sau pacienţi adulţi trataţi anterior cu terapie de modificare a bolii a căror boală nu este foarte activă. 2. Tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce priveşte durata bolii şi nivelul de dizabilitate şi cu caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii. Doza recomandată Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile legate de administrarea perfuziei (RAP). Premedicaţia pentru reacţiile asociale perfuziei Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP: - metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; – antihistaminic, cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu paracetamol), cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum. Doza iniţială Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg. Dozele ulterioare Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la şase luni după prima perfuzie cu doza iniţială. Trebuie menţinut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum. Observaţii: Înainte de administrarea perfuziei: - Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacţiilor severe cum sunt reacţii asociate perfuziei (RAP) grave, reacţii de hipersensibilitate şi/sau reacţii anafilactice. – Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV New York Heart Association). – Premedicaţie: pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP. Pe durata administrării perfuziei: La pacienţii care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronşic, trebuie luate următoarele măsuri: - întreruperea imediată şi permanentă a perfuziei – administrarea de tratament simptomatic – monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare. Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat de o RAP în ceea ce priveşte simptomele. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat şi permanent. După administrarea perfuziei: - Pacienţii trataţi cu Ocrelizumab trebuie supravegheaţi pentru orice simptom de RAP timp de cel puţin o oră după terminarea perfuziei. – Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie. ● FINGOLIMODUM Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Condiţionare: capsule de 0,25 mg; 0,5 mg Indicaţie terapeutică DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă - remitentă extrem de activă la următoarele grupe de pacienţi adulţi şi pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi peste: - Pacienţi cu boală extrem de activă în ciuda administrării unei scheme complete şi adecvate de tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii sau – Pacienţi cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă severă, cu evoluţie rapidă, definită de 2 sau mai multe recidive care implică dizabilitate într-un an şi 1 sau mai multe leziuni cu captare de Gadolinium la RMN cranian sau o creştere semnificativă a leziunilor T2, comparativ cu cel mai recent RMN. Doza recomandată Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi. La pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 ani şi peste), doza recomandată este dependentă de greutatea corporală a pacientului: - Pacienţi copii şi adolescenţi cu greutate corporală ≤ 40 kg: o capsulă de 0,25 mg, administrată oral, o dată pe zi. – Pacienţi copii şi adolescenţi cu greutate corporală > 40 kg: o capsulă de 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi. – Pacienţii copii şi adolescenţi care încep tratamentul cu administrarea de capsule de 0,25 mg şi ulterior ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie să treacă la utilizarea de capsule de 0,5 mg. Cerinţe privind monitorizarea pacienţilor la iniţierea tratamentului: Înaintea administrării primei doze - efectuarea unui EKG iniţial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod. – efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod – efectuarea unor analize de laborator a funcţiei hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea tratamentului; – efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienţii cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită. Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină. Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze - monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne şi simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului şi tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului; – efectuarea unui EKG la sfârşitul perioadei de monitorizare de 6 ore. Într-un interval de 6 până la 8 ore de la administrarea primei doze - dacă, după intervalul de 6 ore, frecvenţa cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze, prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou. Recomandare pentru reiniţierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia: Se recomandă aceeaşi urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de: - o zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament; – peste 7 zile în săptămânile 3 şi 4 de tratament; – peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament. Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare conform schemei de tratament. Pacienţii copii şi adolescenţi care, crescând, depăşesc o greutate corporală stabilă de peste 40 kg si trebuie să creasca doza, când se face trecerea de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea primei doze se recomandă repetarea aceleiaşi urmăriri ca la iniţierea tratamentului. Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reiniţierii tratamentului): – Prelungirea monitorizării frecvenţei cardiace cel puţin peste noapte într-o unitate medicală şi până la rezolvarea simptomelor la pacienţii care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la începutul/reiniţierea tratamentului. După a doua doză de Fingolimod, repetaţi urmărirea ca după administrarea primei doze; – Prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală şi până la soluţionarea problemelor la pacienţii: ● cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment; ● când, după intervalul de 6 ore, au loc: () frecvenţa cardiacă < 45 bpm, < 55 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste această vârstă sau < 60 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi sub 12 ani; () nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare; () interval QTc ≥ 500 msec. Monitorizarea funcţiei hepatice şi criteriile pentru întreruperea tratamentului pentru a reduce la minimum riscul afectării hepatice indusă medicamentos: Monitorizarea hepatica: Trebuie efectuate analize ale funcţiei hepatice, inclusiv bilirubinemie, înainte de începerea tratamentului şi în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 în timpul administrării terapiei şi, ulterior, periodic, timp de până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod. – În absenţa simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt: () mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), dar sub de 5 ori LSN, fără creşterea bilirubinemiei, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, incluzând bilirubinemie şi fosfatază alcalină. () de minimum 5 ori LSN sau de minimum 3 ori LSN, în asociere cu orice creştere a bilirubinemiei, trebuie întreruptă administrarea fingolimod. Dacă valorile plasmatice revin la normal, poate fi reluată administrarea fingolimod pe baza unei atente evaluări a raportului beneficiu/risc privind pacientul. – În prezenţa simptomelor clinice care sugerează o disfuncţie hepatică: () valorile enzimelor hepatice şi ale bilirubinei trebuie verificate prompt şi administrarea fingolimod trebuie oprită, dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă Contraindicaţii – Sindrom cunoscut de imunodeficienţă. – Pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi (inclusiv pacienţi care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapii anterioare). – Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză). – Neoplazii active cunoscute. – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). – În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA). – Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III. – Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului bolnav, dacă pacienţii nu au stimulator cardiac. – Pacienţi cu interval iniţial QTc > 500 msec. – Femei gravide şi femei cu potenţial fertil care nu utilizează contracepţie eficace; – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● DIMETHYL FUMARATE Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţie terapeutică Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă. Doza recomandată Doza iniţială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreţinere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi. Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aştepte până la următoarea doză programată. Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenţei hiperemiei faciale şi a reacţiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreţinere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi. Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienţi care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacţii adverse gastrointestinale, administrarea Dimethyl Fumarateîmpreună cu alimente ar putea îmbunătăţi tolerabilitatea. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Studiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienţii cu vârsta de 55 de ani şi peste şi nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit faţă de cel al pacienţilor mai tineri. Având în vedere modul de acţiune al substanţei active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici. Insuficienţă renală si hepatică Utilizarea Dimethyl Fumarate la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat cu precauţie atunci când sunt trataţi pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă. Contraindicaţii – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului. – La pacienţii trataţi cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în contextul limfopeniei uşoare (număr de limfocite ≥ 0,8 x 10^9/l şi sub limita inferioară a valorilor normale); anterior, apariţia LMP a fost confirmată numai în contextul limfopeniei moderate până la severe. – Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienţii cu LMP suspectată sau confirmată. – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie iniţiat la pacienţi cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 10^9/l). – În situaţia în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de iniţierea tratamentului cu Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunţită a cauzelor posibile. – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienţii cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 10^9/l) care persistă mai mult de 6 luni. – În situaţia în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie oprit definitiv. ● CLADRIBINĂ Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţie terapeutică Cladribina este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă (SM) recurentă foarte activă, definită prin caracteristici clinice sau imagistice. Doza recomandată Doza cumulativă recomandată de cladribină este de 3,5 mg/kg greutate corporală pe parcursul a 2 ani, administrată într-un ciclu de tratament a 1,75 mg/kg pe an. Fiecare ciclu de tratament constă din 2 săptămâni de tratament, una la începutul primei luni şi una la începutul celei de-a doua luni a anului de tratament respectiv. Fiecare săptămână de tratament constă din 4 sau 5 zile în care pacientului i se administrează 10 mg sau 20 mg (unul sau două comprimate) sub forma unei doze zilnice unice, în funcţie de greutatea corporală. După finalizarea celor 2 cicluri de tratament, nu mai este necesară continuarea tratamentului cu cladribină în anii 3 şi 4. Reînceperea tratamentului după anul 4 nu a fost studiată. Doza de Cladribina se stabileşte la începutul fiecărei săptămâni din ciclul de tratament, în funcţie de greutatea pacientului. Doza de Cladribina per săptămână de tratament, în funcţie de greutatea pacientului, în fiecare an de tratament
┌─────────┬───────────────────────────────────────────────┐
│Interval │ │
│de valori│Doza în mg (număr de comprimate de 10 mg) per │
│ale │săptămână de tratament │
│greutăţii│ │
├─────────┼────────────────────────┬──────────────────────┤
│ │Săptămâna 1 de tratament│Săptămâna 2 de │
│ │ │tratament │
│kg ├───────────┬────────────┼───────────┬──────────┤
│ │ │Ambalaje de │ │Ambalaje │
│ │doza │utilizat │Doza │de │
│ │ │ │ │utilizat │
├─────────┼───────────┼────────────┼───────────┼──────────┤
│40 până │40 mg (4 │1 cutie cu 4│40 mg (4 │1 cutie cu│
│la < 50 │comprimate)│comprimate │comprimate)│4 │
│ │ │ │ │comprimate│
├─────────┼───────────┼────────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │ │ │1 cutie cu│
│ │ │1 cutie cu 4│ │4 │
│50 pana │50 mg (5 │comprimate+1│50 mg (5 │comprimate│
│la < 60 │comprimate)│cutie cu 1 │comprimate)│+ 1 cutie │
│ │ │comprimat │ │cu 1 │
│ │ │ │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼────────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │ │ │1 cutie cu│
│ │ │1 cutie cu 4│ │4 │
│60 pana │60 mg (6 │comprimate +│60 mg (6 │comprimate│
│la < 70 │comprimate)│2 cutii cu 1│comprimate)│+ 2cutii │
│ │ │comprimat │ │cu 1 │
│ │ │ │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼────────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │ │ │1 cutie cu│
│ │ │1 cutie cu 4│ │4 │
│70 pana │70 mg (7 │comprimate +│70 mg │comprimate│
│la < 80 │comprimate)│3 cutii cu 1│comprimate)│+ 3 cutii │
│ │ │comprimat │ │cu 1 │
│ │ │ │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼────────────┼───────────┼──────────┤
│80 pana │80 mg (8 │2 cutii cu 4│80 mg (8 │2 cutii cu│
│la < 90 │comprimate)│comprimate │comprimate)│4 │
│ │ │ │ │comprimate│
├─────────┼───────────┼────────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │ │ │2 cutii cu│
│ │ │2 cutii cu 4│ │4 │
│90 pana │90 mg (9 │comprimate +│90 mg (9 │comprimate│
│la < 100 │comprimate)│1 cutie cu 1│comprimate)│+ 1 cutie │
│ │ │comprimat │ │cu 1 │
│ │ │ │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼────────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │ │ │2 cutii cu│
│ │ │2 cutii cu 4│ │4 │
│100 pana │100 mg (10 │comprimate +│100 mg (10 │comprimate│
│la < 110 │comprimate)│2 cutii cu 1│comprimate)│+ 2 cutii │
│ │ │comprimat │ │cu 1 │
│ │ │ │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼────────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │ │ │2 cutii cu│
│ │ │2 cutii cu 4│ │4 │
│110 si │100 mg (10 │comprimate +│100 mg (10 │comprimate│
│peste │comprimate)│2 cutii cu 1│comprimate)│+ 2 cutii │
│ │ │comprimat │ │cu 1 │
│ │ │ │ │comprimat │
└─────────┴───────────┴────────────┴───────────┴──────────┘
Distribuţia numărului total de comprimate per săptămână de tratament, în funcţie de zile
┌─────────────┬────┬────┬────┬────┬────┐
│Număr total │Ziua│Ziua│Ziua│Ziua│Ziua│
│de comprimate│1 │2 │3 │4 │5 │
│/săptămână │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│4 │1 │1 │1 │ │0 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│5 │1 │1 │1 │ │ │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│6 │2 │1 │1 │ │ │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│7 │2 │2 │1 │ │ │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│8 │2 │2 │2 │ │ │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│9 │2 │2 │2 │2 │ │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│10 │2 │2 │2 │2 │2 │
└─────────────┴────┴────┴────┴────┴────┘
Se recomandă ca dozele zilnice de cladribină din fiecare săptămână de tratament să fie luate la interval de 24 ore, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Dacă o doză zilnică constă din două comprimate, ambele comprimate trebuie luate ca o doză unică. O doză omisă nu trebuie luată împreună cu următoarea doză programată în ziua următoare. În cazul unei doze omise, pacientul trebuie să ia doza omisă în ziua următoare şi să prelungească numărul de zile din acea săptămână de tratament. Dacă sunt omise două doze consecutive, se aplică aceeaşi regulă şi numărul de zile din săptămâna de tratament se prelungeşte cu două zile. Criterii pentru iniţierea şi continuarea tratamentului Numărul de limfocite trebuie să fie: - în limite normale înaintea iniţierii tratamentului cu cladribină în anul 1, – cel puţin 800 celule/mm3 înaintea iniţierii tratamentului cu cladribină în anul 2. Dacă este necesar, ciclul de tratament din anul 2 poate fi amânat timp de până la 6 luni pentru a permite recuperarea limfocitelor. Dacă această recuperare durează mai mult de 6 luni, pacientului nu trebuie să i se mai administreze cladribină. Distribuţia dozei totale pe o perioadă de 2 ani de tratament trebuie realizată conform RCP produs. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu s-au efectuat studii dedicate la pacienţi cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 60-89 ml/min) nu este considerată necesară ajustarea dozei. Siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă nu au fost stabilite. Prin urmare, cladribina este contraindicată la aceşti pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Cu toate că importanţa funcţiei hepatice pentru eliminarea cladribinei este considerată neglijabilă (vezi pct. 5.2), în absenţa datelor, utilizarea cladribinei nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scorul Child-Pugh > 6). Vârstnici Studiile clinice cu cladribină administrată oral în SM nu au inclus pacienţi cu vârsta peste 65 ani; de aceea, nu se cunoaşte dacă aceştia răspund diferit faţă de pacienţii mai tineri. Se recomandă prudenţă dacă cladribina se utilizează la pacienţi vârstnici, luându-se în considerare frecvenţa potenţial mai mare a funcţiei hepatice sau renale reduse, bolile concomitente şi alte tratamente medicamentoase. Contraindicaţii – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului – Infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) – Infecţie cronică activă (tuberculoză sau hepatită) – Iniţierea tratamentului cu cladribină la pacienţii cu imunitate deprimată, incluzând pacienţii cărora li se administrează în prezent tratament imunosupresor sau mielosupresor – Tumoare malignă activă – Insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) – Sarcină şi alăptare (sarcina trebuie exclusă înainte de iniţierea tratamentului în anii 1 şi 2 şi cel puţin 6 luni după ultima doză). ● SIPONIMOD Indicaţie terapeutica Siponimod este indicat pentru tratarea pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă secundar progresivă (SPMS) - cu o progresie constatată pe o durată de minimum 6 luni demonstrată printr-o creştere a scorului EDSS de minimum 0,5 puncte în afara recurenţelor-, cu boală activă evidenţiată prin recidive sau caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii. Doze şi mod de administrare Înainte de începerea tratamentului, pacienţii trebuie să efectueze un test de genotipare pentru CYP2C9 pentru a li se stabili statusul de metabolizator CYP2C9 şi implicit doza de siponimod necesară pentru tratamentul de întreţinere. Siponimod nu trebuie utilizat la pacienţii cu genotip CYP2C9*3*3 (homozigoţi pentru genotipul CYP2C9*3). Siponimod se administrează oral, o dată pe zi, atât în perioada de iniţiere, cât şi în perioada de întreţinere. Iniţierea tratamentului Tratamentul trebuie iniţiat cu un pachet/kit de titrare pentru 5 zile. Tratamentul se iniţiază cu doza de 0,25 mg siponimod o dată pe zi în zilele 1 şi 2, urmat de doza de 0,5 mg siponimod în ziua 3, apoi 0,75 mg siponimod în ziua 4 şi 1,25 mg siponimod în ziua 5. Dozele se administrează oral, o dată pe zi, dimineata, cu sau fără alimente Siponimod nu trebuie utilizat la pacienţii cu genotip CYP2C9*3*3. Schema de iniţiere a tratamentului cu siponimod
┌─────────────┬─────────┬──────────────┐
│Pachet/kit de│Doză │Număr de │
│titrare Ziua │siponimod│comprimate de │
│ │ │0,25 mg │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 1 │0,25 mg │1 comprimat │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 2 │0,25 mg │1 comprimat │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 3 │0,5 mg │2 comprimate │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 4 │0,75 mg │3 comprimate │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 5 │1,25 mg │5 comprimate │
└─────────────┴─────────┴──────────────┘
Tratamentul de întreţinere Doza de întreţinere se administrează începând cu ziua a 6 a de tratament. Doza de siponimod recomandată pentru tratamentul de întreţinere este de 1 mg pe zi la pacienţii cu genotip CYP2C9*2*3 sau *1*3. Doza de siponimod recomandată pentru tratamentul de întreţinere este de 2 mg pe zi la pacienţii cu toate celelalte genotipuri CYP2C9 (CYP2C9*1*1, CYP2C9*1*2, CYP2C9*2*2). Doză(e) omisă(e) Doză omisă în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului În primele 6 zile de tratament, dacă este omisă o doză de titrare într-o zi, tratamentul trebuie reînceput cu un nou pachet/kit de titrare. Doză(e) omisă(e) după ziua 6 Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în următoarea zi, fără a dubla doza. Dacă tratamentul de întreţinere este întrerupt timp de 4 sau mai multe doze zilnice consecutive, siponimod trebuie reînceput cu un nou pachet/kit de titrare. Grupe speciale de pacienţi Siponimod nu a fost studiat la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste această vârstă. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Siponimod nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh). Înainte de începerea tratamentului cu siponimod trebuie evaluate/efectuate hemoleucograma completă, funcţia hepatică, consult dermatologic, consult oftalmologic (în cazul pacienţilor cu antecedente de diabet zaharat, uveită sau boală retiniană), electrocardiogramă (pacienţi cu bradicardie sinusală, antecedente de bloc AV de gradul I sau II [tip I Mobitz], antecendente de infarct miocardic sau antecendente de insuficienţă cardiacă NYHA clasa I şi II). Pacienţii fără antecedente de varicelă confirmate de medic sau fără documentaţie care să ateste o schemă completă de vaccinare împotriva VZV trebuie testaţi pentru depistarea anticorpilor pentru VZV înainte de începerea administrării siponimod. Se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin anti-varicela la pacienţii fără anticorpi înainte de începerea tratamentului cu siponimod, după care începerea tratamentului trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se permite obţinerea unui efect complet al vaccinării. Începerea tratamentului trebuie amânată la pacienţii cu infecţii active severe până la rezolvarea acestora. Se efectuează o evaluare oftalmologică înainte de iniţierea terapiei şi de evaluările de monitorizare în timpul administrării terapiei la pacienţii cu antecedente de diabet zaharat, uveită sau boală retiniană existentă/coexistentă. Se recomandă efectuarea unei evaluări oftalmologice la 3-4 luni de la începerea tratamentului cu siponimod. Se instruieşte pacientul să raporteze tulburările de vedere în orice moment în timpul administrării terapiei cu siponimod. Nu se va începe administrarea tratamentului cu siponimod la pacienţii cu edem macular înainte de rezolvarea acestuia. Înainte de iniţierea tratamentului cu siponimod, se vor efectua analize ale funcţiei hepatice. Dacă, în timpul tratamentului cu siponimod, pacienţii dezvoltă simptome care sugerează o disfuncţie hepatică, se va solicita o evaluare a enzimelor hepatice. Se va întrerupe tratamentul dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă. Se vor efectua examinări cutanate înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la intervale de 6 până la 12 luni. Monitorizarea pe o perioadă de 6 ore de la administrarea primei doze de siponimod, ca măsură de precauţie pentru depistarea de semne şi simptome ale bradicardiei, se efectuează la pacienţii cu următoarele afecţiuni cardiace: - bradicardia sinusală (frecvenţă cardiacă < 55 bpm), – antecedente de bloc AV de gradul I sau II [tip I Mobitz], – antecedente de infarct miocardic sau – antecedente de insuficienţă cardiacă (pacienţi cu NYHA clasele I şi II). La aceşti pacienţi, se recomandă efectuarea unei electrocardiograme (EKG) înainte de administrarea dozei şi la sfârşitul perioadei de observaţie. Dacă apar bradiaritmie post-dozare sau simptome asociate conducerii cardiace sau dacă examenul EKG la 6 ore post-doză arată un nou debut de bloc AV de gradul II sau mai mare QTc ≥ 500 msec, trebuie început un tratament adecvat şi monitorizarea trebuie continuată până la rezolvarea simptomelor/ameliorarea rezultatelor. Dacă este necesar tratament farmacologic, trebuie continuată monitorizarea peste noapte şi trebuie repetată monitorizarea la 6 ore după a doua doză. Pe durata tratamentului cu siponimod trebuie monitorizate: hemoleucograma, funcţia hepatică, tensiunea arterială. Se recomandă evaluare regulată dermatologică, oftalmologică (pacienţi selectaţi), cardiologică (pacienţi selectaţi). Se vor monitoriza atent toţi pacienţii pentru identificarea semnelor şi simptomelor infecţiilor, inclusiv reactivarea varicelei zoster, reactivarea altor infecţii virale, leucoencefalopatia multifocală progresivă (PML) şi alte infecţii oportuniste rare. Un număr absolut de limfocite < 0,2 x 10^9/l trebuie să determine scăderea dozei la 1 mg. Un număr absolut de limfocite confirmat < 0,2 x 10^9/l la un pacient căruia i s-a administrat deja siponimod 1 mg trebuie să determine întreruperea terapiei cu siponimod până când nivelul atinge valoarea de 0,6 x 10^9/l, moment când poate fi avută în vedere reînceperea administrării siponimod. Administrarea concomitentă cu terapii antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare: Terapiile antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare (inclusiv corticosteroizi) concomitente tratamentului cu siponimod trebuie administrate cu precauţie din cauza riscului apariţiei unor efecte aditive asupra sistemului imunitar pe durata unei astfel de terapii. Din cauza caracteristicilor şi duratei efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab, nu se recomandă iniţierea tratamentului cu siponimod după alemtuzmab dacă beneficiile tratamentului nu depăşesc în mod clar riscurile pentru pacientul în cauză. Terapia cu siponimod se poate începe fără pauză după tratamentul cu interferon beta sau glatiramer acetat, dacă parametrii biologici sunt în limite normale. Contraindicaţii: – Hipersensibilitate la substanţa activă sau alune, soia sau la oricare dintre excipienţi – Sindrom imunodeficitar. – Antecedente de leucoencefalopatie multifocală progresivă sau meningită criptococică. – Neoplazii active. – Insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh). – Pacienţi care, în ultimele 6 luni au prezentat infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă New York Heart Association (NYHA) clasa III/IV. – Pacienţi cu antecedente de bloc atrioventricular (AV) bloc AV de gradul II de tip II Mobitz, bloc AV de gradul III, bloc cardiac sino-atrial sau sindromul sinusului bolnav, dacă aceştia nu au stimulator cardiac. – Pacienţi homozigoţi pentru genotipul CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3). – În timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente. Tratament prealabil cu imunosupresoare sau imunomodulatoare: Când se face trecerea de la un alt tratament de modificare a bolii, timpul de înjumătăţire plasmatică şi modul de acţiune ale celuilalt tratament trebuie avute în vedere pentru a se evita apariţia unei reacţii imunologice suplimentare în timp ce se reduce la minimum riscul reactivării bolii. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme înainte de iniţierea tratamentului cu siponimod pentru a se asigura că s-a remis orice reacţie imunologică a tratamentului anterior (adică citopenie). Din cauza caracteristicilor şi duratei efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab descrise în informaţiile privind medicamentul, nu se recomandă iniţierea tratamentului cu siponimod după alemtuzumab. În general, administrarea siponimod poate fi începută imediat după întreruperea administrării beta interferonului sau glatiramer acetatului. Oprirea tratamentului Rar a fost raportată exacerbarea severă a bolii, inclusiv recidiva bolii, după întreruperea unui alt modulator al receptorilor S1P. Trebuie avută în vedere posibilitatea exacerbării severe a bolii după oprirea administrării siponimod. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne relevante ale unei posibile exacerbări sau revenirea activităţii intense a bolii la întreruperea definitivă a siponimod şi trebuie instituit tratament adecvat după cum este necesar. După oprirea terapiei cu siponimod, acesta rămâne în sânge timp de până la 10 zile. Începerea altor tratamente în acest interval va duce la expunerea concomitentă la siponimod. La vasta majoritate (90%) a pacienţilor cu SPMS, numărul de limfocite revine la normal în interval de 10 zile de la întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, efectele farmacodinamice reziduale, cum sunt scăderea numărului de limfocite, pot persista timp de până la 3-4 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Utilizarea imunosupresoarelor în această perioadă poate duce la un efect suplimentar asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, trebuie procedat cu precauţie timp de 3 până la 4 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Vaccinarea: Utilizarea vaccinurilor vii atenuate poate duce la un risc de infecţii şi, ca urmare, trebuie evitată în timpul tratamentului cu siponimod şi timp de până la 4 săptămâni de la tratament. În timpul tratamentului cu siponimod şi timp de 4 săptămâni după tratament, vaccinările pot fi mai puţin eficace. ● OFATUMUMAB Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. I. Indicaţia terapeutică Tratamentul cu ofatumumab este indicat pacienţilor adulţi cu forme recidivante de scleroză multiplă (SMR), cu boală activă, definită în funcţie de caracteristicile clinice sau de rezultatele investigaţiilor de imagistică medicală. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratament: pacienţi adulţi cu forme recidivante de scleroză multiplă (SMR), cu boală activă, definită în funcţie de caracteristicile clinice sau de rezultatele investigaţiilor de imagistică medicală. 2. Criterii de excludere: - Scor EDSS ≥ 7 – Prezenţa oricăreia dintre contraindicaţiile prezentate în secţiunea IV. III. Tratament 1. Doze: Doza recomandată de ofatumumab este de 20 mg, administrată prin injectare subcutanată, după cum urmează: doză iniţială în săptămânile 0, 1 şi 2, urmată de doză de întreţinere lunară, începând cu săptămâna 4 ( Tabel 1). Tabel 1. Modul de administrare al injecţiei cu ofatumumab
┌────────────────────┬─────────────────┐
│Momentul │Doză │
│administrării │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Săptămâna 0 (prima │20 mg │
│zi a tratamentului) │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Săptămâna 1 │20 mg │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Săptămâna 2 │20 mg │
├────────────────────┼─────────────────┤
│ │Nu se │
│Săptămâna 3 │administrează │
│ │nicio injecţie │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Săptămâna 4 │20 mg │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Ulterior, în fiecare│20 mg │
│lună │ │
└────────────────────┴─────────────────┘
2. Mod de administrare: Injectare subcutanată. Locurile obişnuite pentru administrarea injecţiilor subcutanate sunt abdomenul, coapsele şi partea superioară a braţului. Se recomandă evitarea tegumentelor cu cicatrici, nevi pigmentari, sau cu alte tipuri de leziuni. Prima administrare a tratamentului cu ofatumumab trebuie realizată sub îndrumarea şi monitorizarea unui profesionist din domeniul sănătăţii. 3. Perioada de tratament: Ofatumumab este destinat tratamentului pe termen lung. 4. Ajustarea dozelor/Grupe speciale de pacienţi: Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu SM cu vârsta de peste 55 ani. Pe baza datelor limitate disponibile, nu se consideră necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu vârsta de peste 55 ani. Nu se anticipează ca pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică să necesite o ajustare a dozei. 5. Doză(e) omisă(e): Dacă o injecţie este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil, fără a aştepta momentul următoarei doze programate. Dozele ulterioare trebuie administrate la intervalele de timp recomandate (30 zile). IV. Contraindicaţii: - Hipersensibilitate cunoscută (ex: anafilaxie, angioedem) la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului. – Infecţie activă cu virusul hepatitic B (VHB) – Infecţii active severe, până la rezolvarea acestora – Neoplazie activă cunoscută – Status imunocompromis sever – Diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LEMP) V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 1. Evaluarea pacienţilor anterior iniţierii terapiei cu ofatumumab: - Toţi pacienţii eligibili pentru care se planifică iniţierea terapiei cu ofatumumab trebuie să fie evaluaţi pentru o posibilă infecţie cu VHB, ca de asemenea şi pentru verificarea statusului imunizării împotriva VHB. Acesta trebuie să presupună testarea antigenului de suprafaţă al VHB (AgHBs), a anticorpilor antiHBc şi a anticorpilor anti-HBs. Absenţa unei imunităţi împotriva VHB impune vaccinare specifică conform protocoalelor în vigoare. – Anterior iniţierii terapiei cu ofatumumab se recomandă screening pentru o infecţie latentă cu Mycobacterium tuberculosis prin test QuatiFERON Gold Plus. În cazul unui test pozitiv pacientul va fi evaluat de către medic specialist pneumolog sau de boli infecţioase pentru stabilirea oportunităţii chimioprofilaxiei. – Toţi pacienţii eligibili pentru care se planifică iniţierea terapiei cu ofatumumab trebuie să fie evaluaţi pentru o posibilă infecţie cu virusul varicelo-zosterian (VZV), ca de asemenea şi pentru verificarea statusului imunizării împotriva VZV. Aceasta trebuie să presupună testarea IgM şi IgG pentru VZV. Absenţa unei imunităţi împotriva VZV impune vaccinare specifică conform protocoalelor în vigoare. Se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin anti-varicela la pacienţii fără anticorpi înainte de începerea tratamentului cu ofatumumab, după care începerea tratamentului trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se permite obţinerea unui efect complet al vaccinării. – Anterior iniţierii tratamentului cu ofatumumab se recomandă recoltarea unei hemoleucograme complete şi excluderea unei posibile infecţii sistemice active. 2. Reacţii asociate administrării injecţiei: Reacţiile asociate administrării injecţiei pot fi sistemice şi locale. a) Reacţii sistemice asociate administrării injecţiei - Reacţiile adverse sistemice asociate administrării tratamentului cu ofatumumab ar putea apărea în decurs de 24 ore de la injectare şi, cu precădere, după prima injecţie. Simptomele cel mai frecvent observate în studiile clinice includ febră, cefalee, mialgie, frisoane şi fatigabilitate. Severitatea acestora a fost predominant (99.8%) uşoară până la moderată. Alte reacţii sistemice asociate administrării injecţiei, raportate după punerea pe piaţă, au inclus erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, dispnee şi angioedem şi cazuri rare care au fost raportate ca anafilaxie. – Unele simptome ale reacţiilor sistemice asociate administrării injecţiei pot să nu se distingă clinic de reacţiile acute de hipersensibilitate de tip 1 (mediate de IgE). Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută mediată de IgE la ofatumumab nu trebuie trataţi cu ofatumumab. – Dacă apar, pentru reacţiile sistemice asociate administrării injecţiei se poate administra tratament simptomatic. În studiile clinice a fost observat numai un beneficiu limitat al administrării prealabile a tratamentului cu corticosteroizi, aşadar, nu este necesar tratament prealabil cu corticosteroizi. b) Reacţii locale asociate administrării injecţiei - Reacţiile locale asociate administrării injecţiei, observate în studiile clinice, au inclus eritem, edem, prurit şi durere la locul de injectare. 3. Infecţii - Tratamentul cu ofatumumab poate prezenta risc crescut de infecţii. Se recomandă evaluarea imunităţii pacientului înainte de începerea terapiei. – Administrarea trebuie întârziată la pacienţii cu o infecţie activă până la rezolvarea acesteia. – Ofatumumab nu trebuie administrat la pacienţii sever imunocompromişi (de exemplu, neutropenie sau limfopenie semnificative). – Dacă diagnosticul de LEMP este suspectat, tratamentul cu ofatumumab trebuie oprit până la excluderea acestuia. – Toţi pacienţii eligibili pentru care se planifică iniţierea terapiei cu ofatumumab trebuie să fie evaluaţi pentru o posibilă infecţie cu VHB, ca de asemenea şi pentru verificarea statusului imunizării împotriva VHB. Pacienţii cu infecţie activă cu VHB nu trebuie trataţi cu ofatumumab. Pacienţii cu rezultate serologice pozitive pentru o infecţie anterioară cu VHB (AgHBs negativ şi AC anti-HBc pozitiv) trebuie să consulte un medic specialist în afecţiunile hepatice înainte de începerea tratamentului. – În cazul pacienţilor care prezintă infecţii recurente/oportuniste se recomandă dozarea imunoglobulinelor serice. Prezenţa hipogamaglobulinemiei trebuie să ducă la evaluarea posibilităţii de administrare a imunoglobulinelor IV. 4. Tratamentul pacienţilor sever imunocompromişi - Pacienţii sever imunocompromişi nu trebuie trataţi până când tulburările imunitare nu sunt controlate. – Nu se recomandă utilizarea altor imunosupresoare concomitent cu ofatumumab, cu excepţia corticosteroizilor pentru tratamentul simptomatic al recidivelor. – La începerea tratamentului cu ofatumumab după alte terapii imunosupresoare cu efecte imunologice prelungite, sau la începerea altor terapii imunosupresoare cu efecte imunologice prelungite după administrarea ofatumumab, trebuie avute în vedere durata şi modul de acţiune a acestor medicamente, date fiind efectele imunosupresoare suplimentare posibile. 5. Vaccinări - Trebuie administrate toate vaccinurile în conformitate cu recomandările privind imunizările, cu minimum 4 săptămâni înainte de începerea administrării ofatumumab pentru vaccinurile vii sau vii atenuate şi, oricând este posibil, cu minimum 2 săptămâni înainte de începerea administrării ofatumumab pentru vaccinurile inactivate. – Imunizarea cu vaccinuri vii sau vii atenuate nu este recomandată în timpul tratamentului şi după întreruperea definitivă a acestuia, până la refacerea numărului de limfocite B. Tratamentul cu ofatumumab poate afecta eficacitatea vaccinurilor inactivate. 6. Sarcina şi alăptarea - Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepţie în timpul şi timp de 6 luni după ultima administrare a tratamentului cu ofatumumab. – Tratamentul cu ofatumumab trebuie evitat în timpul sarcinii dacă posibilul beneficiu nu depăşeşte posibilul risc pentru făt. – Folosirea tratamentului cu ofatumumab nu a fost studiată pentru pacientele care alăptau. În consecinţă, nu se cunoaşte dacă ofatumumab este eliminat în laptele uman şi astfel, nu poate fi exclus un risc la copilul alăptat în această perioadă scurtă de timp. VI. Monitorizarea tratamentului Pacienţii aflaţi în tratament cu ofatumumab trebuie evaluaţi cel puţin de două ori pe an prin: 1) examinare clinică şi calcularea scorului EDSS, şi analize de sânge: hemoleucogramă, TGO, TGP, GGT. 2) examen IRM cerebral conform indicaţiilor generale de monitorizare din cadrul protocolului de scleroză multiplă VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului - Scor EDS ≥ 7 ● OZANIMOD Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. I. Indicaţie terapeutică Ozanimod este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR) cu boală activă, definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. II. Criterii de includere in tratament: Pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR) cu boală activă, definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice Nota: pot beneficia de continuarea tratamentului cu ozanimod pacienţii cu aceasta indicaţie terapeutica care au primit anterior ozanomod, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de boli neurologice-scleroza multipla si nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv. III. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare Doza recomandată de ozanimod este de 0,92 mg administata oral cu sau fără alimente o dată pe zi. Schema de creştere treptată a dozei iniţiale de ozanimod din Ziua 1 până în Ziua 7 este obligatorie şi este indicată in tabelul de mai jos. După perioada de 7 zile de creştere a dozei, doza recomandată este de 0,92 mg o dată pe zi.
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Zilele 1-4 │0.23 mg o dată pe │
│ │zi │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Zilele 5-7 │0.46 mg o dată pe │
│ │zi │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Ziua 8 si ulterior│0.92 mg o dată pe │
│ │zi │
└──────────────────┴───────────────────┘
Reiniţierea terapiei după întreruperea tratamentului: Este recomandat a se urma aceeaşi schemă de creştere a dozei, descrisă în tabelul de mai sus, atunci când tratamentul este întrerupt timp de: ● 1 zi sau mai mult în timpul primelor 14 zile de tratament. ● mai mult de 7 zile consecutive între Ziua 15 şi Ziua 28 de tratament. ● mai mult de 14 zile consecutive după Ziua 28 de tratament. Dacă întreruperea tratamentului are o durată mai scurtă decât este menţionat mai sus, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză, conform planificării. Grupe speciale de pacienţi Pentru pacienţii cu scleroză multiplă recurent remisivă (SMRR) cu vârsta > 55 ani datele disponibile sunt limitate. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu vârsta peste 55 ani. Se recomandă precauţie la pacienţii cu SMRR cu vârsta peste 55 ani, având în vedere datele disponibile limitate şi potenţialul unui risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse la acest grup de vârstă, în special în cazul tratamentului pe termen lung. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child- Pugh clasa A şi B). Nu este recomandată administrarea ozanimod la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Contraindicaţii – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Imunodepresie – Pacienţi cu antecedente, în ultimele 6 luni, de infarct miocardic, angină instabilă, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu, insuficienţă cardiacă decompensată cu necesitatea spitalizării sau insuficienţă cardiacă Clasa III/IV NYHA. – Pacienţi cu antecedente sau prezenţă de bloc atrioventricular tip II, grad doi sau bloc atrioventricular de gradul trei sau boală de nod sinusal, în afara situaţiei în care pacientul are implantat un stimulator cardiac funcţional. – Infecţii severe active, infecţii cronice active, cum sunt hepatita şi tuberculoza. – Neoplasme maligne active. – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). – În timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: Bradiaritmie Iniţierea tratamentului cu ozanimod poate cauza scăderi tranzitorii ale frecvenţei cardiace şi prin urmare, trebuie urmată schema de creştere treptată a dozei iniţiale, pentru atingerea dozei de întreţinere (0,92 mg) în Ziua 8. Înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod, tuturor pacienţilor li se va efectua o electrocardiogramă pentru a se decela prezenţa oricăror afecţiuni cardiace preexistente. La pacienţii cu anumite afecţiuni preexistente, se recomandă monitorizarea după administrarea primei doze, conform instrucţiunilor din RCP-ul ozanimod. Se recomandă precauţie la iniţierea tratamentului cu ozanimod la pacienţii aflaţi sub tratament cu un betablocant sau cu un blocant al canalelor de calciu (de exemplu diltiazem sau verapamil), din cauza efectelor potenţial cumulative asupra scăderii frecventei cardiace. Tratamentul cu betablocante şi blocante ale canalelor de calciu poate fi iniţiat la pacienţii la care se administrează doze stabile de ozanimod. Administrarea concomitentă de ozanimod la pacienţii aflaţi sub tratament cu un betablocant în asociere cu un blocant al canalelor de calciu nu a fost studiată. Următoarele categorii de pacienţi necesită evaluare cardiologică înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod pentru a se decide dacă tratamentul cu ozanimod poate fi iniţiat în siguranţă şi pentru a se stabili strategia optimă de monitorizare după administrarea primei doze şi pe parcursul tratamentului pe termen lung: antecedente de stop cardiac, boală cerebrovasculară, hipertensiune arterială necontrolată, apnee în somn severă netratată, antecedente de sincopă recurentă sau bradicardie simptomatică, prelungire semnificativă preexistentă a intervalului QT (QTc mai mare de 500 msec) sau alţi factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, pacienţi aflaţi sub tratament cu alte medicamente / diferite de betablocante / blocante ale canalelor de calciu, care pot potenţa bradicardia. Nu a fost studiată administrarea ozanimod la pacienţii cărora li s-au administrat medicamente antiaritmice din clasa Ia (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol). Funcţia hepatică Pot apărea creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor la pacienţii cărora li se administrează ozanimod. Înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod vor fi avute în vedere valorile recente (din ultimele 6 luni) ale transaminazelor şi ale bilirubinei. În absenţa simptomelor clinice, valorile transaminazelor şi ale bilirubinei trebuie monitorizate în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 de tratament şi periodic ulterior. Dacă se constată valori ale transaminazelor de peste 5 ori limita superioară a normalului, tratamentul cu ozanimod trebuie întrerupt şi va fi reînceput numai după normalizarea valorilor transaminazelor. Pacienţii cu afectare hepatică preexistentă pot prezenta un risc crescut de creştere a valorilor enzimelor hepatice în timpul administrării ozanimod. Efecte imunosupresoare Administrarea de ozanimod poate creşte riscul de apariţie a infecţiilor, incluzând infecţii oportuniste, şi poate creşte riscul de dezvoltare a neoplasmelor maligne, inclusiv cele cutanate. Pacienţii cu afecţiuni concomitente sau cu factori de risc cunoscuţi, cum este terapia imunosupresoare administrată anterior, necesită monitorizare atentă. Infecţii Ozanimod cauzează o reducere medie a numărului de limfocite în sângele periferic până la aproximativ 45% din valorile iniţiale, ca urmare a retenţiei reversibile a limfocitelor în ţesuturile limfoide. Prin urmare, ozanimod poate creşte susceptibilitatea faţă de infecţii. Înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod trebuie analizată o hemoleucogramă (HLC) recentă (respectiv din ultimele 6 luni sau după oprirea terapiei imunomodulatoare anterioare), care va include şi numărul limfocitelor. Se recomandă de asemenea evaluări periodice ale HLC în timpul tratamentului. Dacă se confirmă numărul absolut de limfocite < 0,2 x 10^9/l, terapia cu ozanimod va fi întreruptă până când numărul absolut de limfocite atinge valori > 0,5 x 10^9/l, moment în care poate fi luată în considerare reiniţierea tratamentului cu ozanimod. Iniţierea administrării ozanimod la pacienţii cu orice infecţie activă trebuie amânată până la momentul remiterii infecţiei. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie gravă pe parcursul tratamentului cu ozanimod, se va lua în considerare întreruperea tratamentului. Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) LMP a fost raportată la pacienţi trataţi cu modulatori ai receptorului S1P, inclusiv ozanimod. Dacă se suspectează LMP la un pacient aflat în tratament cu ozanimod, tratamentul trebuie suspendat până la excluderea LMP. Dacă se confirmă existenţa acestor simptome, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit. Imunizări Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea şi siguranţa imunizărilor la pacienţii cărora li se administrează ozanimod. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată în timpul tratamentului cu ozanimod şi timp de 3 luni după întreruperea administrării. Dacă imunizarea cu vaccinuri vii atenuate este necesară, acestea trebuie administrate cu cel puţin 1 lună înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod. Înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod se recomandă imunizarea împotriva virusului varicelo- zosterian (VVZ) a pacienţilor fără imunitate documentată faţă de VVZ. Neoplasme cutanate Deoarece există un posibil risc de dezvoltare de tumori maligne cutanate, pacienţii cărora li se administrează ozanimod trebuie avertizaţi privind expunerea la lumina soarelui, fără protecţie. Acestor pacienţi nu trebuie să li se administreze fototerapie concomitentă cu radiaţie UV-B sau fotochimioterapie-PUVA. Edem macular Apariţia edemului macular, cu sau fără simptome vizuale, a fost observată pe parcursul terapiei cu ozanimod la pacienţii cu factori de risc preexistenţi sau comorbidităţi. Se recomandă ca pacienţii cu diabet zaharat, uveită sau cu antecedente de retinopatie să fie evaluaţi oftalmologic înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod şi să le fie efectuate controale periodice pe parcursul tratamentului. Pacienţii ce prezintă simptome vizuale de edem macular trebuie evaluaţi şi, dacă diagnosticul se confirmă, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit. Alte precauţii Dacă se suspectează apariţia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit. Ozanimod trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni respiratorii severe, fibroză pulmonară şi boală pulmonară obstructivă cronică. Femeile aflate la vârsta fertilă Din cauza riscului asupra fetusului, ozanimod este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace. Înaintea iniţierii tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la acest risc asupra fetusului, trebuie să aibă un test de sarcină negativ şi trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 3 luni după încetarea tratamentului. Sarcina si alăptarea Datele provenite din utilizarea ozanimod la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv avort fetal şi anomalii fetale. În consecinţă, ozanimod este contraindicat în timpul sarcinii iar administrarea trebuie încetată cu 3 luni înaintea planificării unei sarcini. Ozanimod/metaboliţii acestuia se excretă în lapte la animalele tratate în timpul lactaţiei. Din cauza potenţialului de reacţii adverse grave la ozanimod/metaboliţi pentru sugari, femeile cărora li se administrează ozanimod nu trebuie să alăpteze. Revenirea activităţii bolii în SM (efect rebound) după oprirea tratamentului cu ozanimod Trebuie avută în vedere posibilitatea exacerbării severe a bolii după oprirea tratamentului cu ozanimod. Pacienţii trebuie monitorizaţi privind semnele relevante ale unei posibile exacerbări severe sau revenire a activităţii înalte a bolii la oprirea administrării ozanimod şi trebuie instituit tratamentul adecvat, după caz. ANEXA 1 Alemtuzumab - criterii de selecţie, pregătire, administrare şi monitorizare a tratamentului
┌───────────────────────────────┬───────────────────────────┐
│ │Calendar │
│Înainte de iniţierea ├───────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu alemtuzumab │ │Cu 6 │Cu 2 │
│ │Iniţial│săptămâni│săptămâni│
│ │ │înainte │înainte │
├────────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │• Pacienţii │ │ │ │
│ │trebuie evaluaţi │ │ │ │
│ │atât pentru │ │ │ │
│ │infecţia │ │ │ │
│ │tuberculoasă │ │ │ │
│ │activă, cât şi │ │ │ │
│ │pentru infecţia │ │ │ │
│ │inactivă │ │ │ │
│ │(latentă), conform│ │ │ │
│ │ghidurilor locale.│ │ │ │
│ │• Trebuie avută în│ │ │ │
│ │vedere efectuarea │ │ │ │
│ │unor teste de │ │ │ │
│ │screening pentru │ │ │ │
│ │pacienţii cu risc │ │ │ │
│ │ridicat de │ │ │ │
│ │infecţie cu │ │ │ │
│ │virusul hepatitei │ │ │ │
│ │B (VHB) şi/sau cu │ │ │ │
│ │virusul hepatitei │ │ │ │
│Teste de │C (VHC). Este │ │ │ │
│screening │necesar să se │X │ │ │
│recomandate:│procedeze cu │ │ │ │
│ │precauţie în cazul│ │ │ │
│ │în care se │ │ │ │
│ │prescrie │ │ │ │
│ │alemtuzumab la │ │ │ │
│ │pacienţi │ │ │ │
│ │identificaţi ca │ │ │ │
│ │fiind purtători de│ │ │ │
│ │VHB şi/sau VHC. │ │ │ │
│ │• Testul de │ │ │ │
│ │screening pentru │ │ │ │
│ │Virusul Papiloma │ │ │ │
│ │uman (Human │ │ │ │
│ │Papiloma Virus - │ │ │ │
│ │HPV) este │ │ │ │
│ │recomandat atât │ │ │ │
│ │înainte de │ │ │ │
│ │tratament, cât şi │ │ │ │
│ │anual după │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │
│ │tratamentului. │ │ │ │
├────────────┴──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Hemoleucograma completă cu │X │ │ │
│formula leucocitară │ │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Valorile creatininei serice │X │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Teste ale funcţiei tiroidiene, │ │ │ │
│precum concentraţia hormonului │X │ │ │
│de stimulare tiroidiană (TSH) │ │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Examenul sumar de urină, │ │ │ │
│inclusiv examenul microscopic │X │ │ │
│al sedimentului urinar │ │ │ │
├────────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │• Se recomandă ca │ │ │ │
│ │pacienţii să fi │ │ │ │
│ │încheiat │ │ │ │
│ │imunizarea conform│ │ │ │
│ │cerinţelor locale.│ │ │ │
│ │• Trebuie avută în│ │ │ │
│ │vedere vaccinarea │ │ │ │
│ │împotriva │ │ │ │
│Vaccinări: │virusului │ │X │ │
│ │varicelo-zosterian│ │ │ │
│ │a pacienţilor cu │ │ │ │
│ │rezultate negative│ │ │ │
│ │la testarea │ │ │ │
│ │anticorpilor │ │ │ │
│ │antivirali înainte│ │ │ │
│ │de iniţierea unui │ │ │ │
│ │ciclu de tratament│ │ │ │
│ │cu alemtuzumab │ │ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │Se recomandă ca │ │ │ │
│ │pacienţii să evite│ │ │ │
│ │consumul de carne │ │ │ │
│ │crudă sau │ │ │ │
│Regimul │insuficient │ │ │ │
│alimentar: │preparată termic, │ │ │X │
│ │de brânzeturi moi │ │ │ │
│ │şi produse lactate│ │ │ │
│ │nepasteurizate │ │ │ │
│ │timp de două │ │ │ │
│ │săptămâni înainte │ │ │ │
└────────────┴──────────────────┴───────┴─────────┴─────────┘
┌──────────────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────┐
│ │Calendar │
│Înainte de administrarea ├─────────┬─────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu Alemtuzumab │Ziua 1 │Ziua 2 │Ziua 3 │La 30 │La 120 │
│ │tratament│tratament│tratament│zile post│zile post│
│ │ │ │ │tratament│tratament│
├─────────────┬────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Cu puţin timp │ │ │ │ │ │
│ │înainte de │ │ │ │ │ │
│ │administrarea │ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab, │ │ │ │ │ │
│ │pacienţilor │ │ │ │ │ │
│ │trebuie să li se│ │ │ │ │ │
│ │administreze │ │ │ │ │ │
│ │premedicaţie cu │ │ │ │ │ │
│ │corticosteroizi │X │X │X │ │ │
│ │în fiecare │ │ │ │ │ │
│Tratamentul │dintre primele 3│ │ │ │ │ │
│prealabil │zile ale │ │ │ │ │ │
│pentru │oricărui ciclu │ │ │ │ │ │
│reacţii │de tratament │ │ │ │ │ │
│asociate cu │(1000 mg de │ │ │ │ │ │
│administrarea│metilprednisolon│ │ │ │ │ │
│perfuziei │sau tratament │ │ │ │ │ │
│ │echivalent). │ │ │ │ │ │
│ ├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │De asemenea, │ │ │ │ │ │
│ │poate fi avut în│ │ │ │ │ │
│ │vedere │ │ │ │ │ │
│ │tratamentul │X │X │X │ │ │
│ │prealabil cu │ │ │ │ │ │
│ │antihistaminice │ │ │ │ │ │
│ │şi/sau │ │ │ │ │ │
│ │antipiretice. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Se va administra│ │ │ │ │ │
│ │aciclovir 200 mg│ │ │ │ │ │
│ │(sau echivalent)│ │ │ │ │ │
│ │de două ori pe │ │ │ │ │ │
│Profilaxia cu│zi, începând din│ │ │ │ │ │
│un medicament│prima zi de │ │ │ │ │ │
│antiherpetic │tratament şi │X │X │X │X │ │
│administrat │ulterior, timp │ │ │ │ │ │
│oral │de cel puţin 1 │ │ │ │ │ │
│ │lună după │ │ │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │ │ │
│ │tratamentului cu│ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Femeile cu │ │ │ │ │ │
│ │potenţial fertil│ │ │ │ │ │
│ │trebuie să │ │ │ │ │ │
│ │utilizeze măsuri│ │ │ │ │ │
│ │eficiente de │ │ │ │ │ │
│ │contracepţie în │ │ │ │ │ │
│ │cursul unui │ │ │ │ │ │
│ │ciclu de │X │ │ │ │ │
│ │tratament cu │ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab şi │ │ │ │ │ │
│ │ulterior, timp │ │ │ │ │ │
│ │de până la 4 │ │ │ │ │ │
│ │luni după │ │ │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │ │ │
│Sarcină şi │ciclului de │ │ │ │ │ │
│contracepţie │tratament. │ │ │ │ │ │
│ ├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Trebuie efectuat│ │ │ │ │ │
│ │un test de │ │ │ │ │ │
│ │sarcină. Dacă │ │ │ │ │ │
│ │pacienta este │ │ │ │ │ │
│ │gravidă, se va │ │ │ │ │ │
│ │administra │ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab │X │ │ │ │ │
│ │numai dacă │ │ │ │ │ │
│ │beneficiul │ │ │ │ │ │
│ │potenţial │ │ │ │ │ │
│ │justifică riscul│ │ │ │ │ │
│ │posibil pentru │ │ │ │ │ │
│ │făt. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Se recomandă ca │ │ │ │ │ │
│ │pacienţii să │ │ │ │ │ │
│ │evite consumul │ │ │ │ │ │
│ │de carne crudă │ │ │ │ │ │
│ │sau insuficient │ │ │ │ │ │
│ │preparată │ │ │ │ │ │
│ │termic, de │ │ │ │ │ │
│Regimul │brânzeturi moi │ │ │ │ │ │
│alimentar │şi produse │X │ │ │ │ │
│ │lactate │ │ │ │ │ │
│ │nepasteurizate │ │ │ │ │ │
│ │în cursul │ │ │ │ │ │
│ │tratamentului şi│ │ │ │ │ │
│ │timp de cel │ │ │ │ │ │
│ │puţin o lună │ │ │ │ │ │
│ │după încheierea │ │ │ │ │ │
│ │tratamentului. │ │ │ │ │ │
└─────────────┴────────────────┴─────────┴─────────┴─────────┴─────────┴─────────┘
┌──────────────────────────────────────┐
│Activităţi de monitorizare între cele │
│2 cicluri de monitorizare şi post │
│tratament timp de 48 de luni după │
│administrarea ultimei doze de │
│Alemtuzumab │
├────────────────────┬─────┬───────────┤
│ │Lunar│Trimestrial│
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Hemoleucograma │ │ │
│completă cu formula │x │ │
│leucocitară şi │ │ │
│creatinina serică: │ │ │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Examenul sumar de │ │ │
│urină, inclusiv │ │ │
│examenul microscopic│x │ │
│al sedimentului │ │ │
│urinar: │ │ │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Teste ale funcţiei │ │x │
│tiroidiene: │ │ │
└────────────────────┴─────┴───────────┘
" 14. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 15 cod (L039M): ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1, ABATACEPTUM**1, TOCILIZUMABUM**1, GOLIMUMABUM**1 se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 15, cod (L039M): ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ SI BOALA STILL (FORME CU DEBUT JUVENIL SI LA ADULT) - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1, ABATACEPTUM**1, TOCILIZUMABUM**1, GOLIMUMABUM**1, ANAKINRA**1 Introducere Artrita idiopatică juvenilă (AIJ) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalenţa AIJ în populaţia caucaziană este estimată la 32,6 cazuri la 100.000 copii cu vârsta 0-16 ani. Incidenţa bolii dupa diferitele studii variază larg intre 3,8-400 cazuri la 100.000 copii. Boala Still este o afecţiune reumatică inflamatorie severă, ce afectează atât copiii sub forma artritei idiopatice juvenile sistemice, cât si adulţii, sub forma de boala Still a adultului. Obiectivele terapiei constau în: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii. I. Definirea formelor de boala ce pot beneficia de tratament biologic conform clasificării ILAR şi ghidurilor ACR 1. Forma oligoarticulară: 1-4 articulaţii afectate in primele 6 luni de la debut; poate fi persistentă (maxim 4 articulaţii afectate în evoluţie) sau extinsă (mai mult de 4 articulaţii afectate după primele 6 luni de evoluţie). 2. Forma poliarticulară a. Forma poliarticulară cu FR negativ Artrita care afectează 5 sau mai multe articulaţii în primele 6 luni de evoluţie şi o determinare de FR este negativă. b. Forma poliarticulară cu FR pozitiv Artrita care afectează 5 sau mai multe articulaţii in primele 6 luni de evoluţie şi la care 2 sau mai multe determinări de FR în primele 6 luni (la distanţă de 3 luni una de cealaltă) au fost pozitive. 3. Artrita asociata entezitei: prezenţa artritei şi a entezitei respectiv artrita sau entezita însoţite de cel puţin două dintre următoarele: - artrita la un băiat cu vârsta peste 6 ani; – sensibilitate a articulaţiilor sacroiliace şi/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator şi imagistică sugestivă – antigenul HLA-B27 prezent – uveita anterioară acută simptomatică – antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi. 4. Artrita psoriazică: artrită şi psoriazis, sau artrita şi cel puţin două dintre următoarele: dactilită, unghii "înţepate", onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi. 5. Forma sistemică: artrită/artralgii la una sau mai multe articulaţii însoţită sau precedată de febră timp de minimum 2 săptămâni şi însoţită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice: - erupţie eritematoasă fugace; – adenomegalii multiple; – hepatomegalie şi/sau splenomegalie; – serozită (pericardită, pleurită şi/sau peritonită). În categoria 5 se vor include şi cazurile cu febră şi cel puţin 2 manifestări sistemice persistente şi care nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări. Conform primului principiu general din cadrul Recomandărilor EULAR/PReS 2023 privind diagnosticul şi managementul artritei idiopatice juvenile sistemice şi bolii Still a adultului, AIJ sistemică şi boala Still a adultului reprezintă aceeaşi boală, şi trebuie desemnate de acelaşi nume unic, boala Still. Pentru a facilita stabilirea diagnosticului şi iniţierea precoce a tratamentului, EULAR/PReS recomandă utilizarea definiţiilor operaţionale în vederea identificării pacienţilor cu boală Still: - Febra prezintă temperaturi ≥ 39°C cu o durată de cel puţin 7 zile. – Rashul este tranzitoriu, coincide cu ascensiunile febrile şi este prezent, de obicei, la nivelul trunchiului. Acesta este tipic eritematos (culoare roz somonată), dar alte rashuri (e.g. urticarial) pot fi în concordanţă cu diagnosticul. – Afectarea musculoscheletală este frecvent prezentă, manifestându-se prin artralgii/mialgii; Prezenţa artritei susţine diagnosticul, dar nu este obligatorie şi poate apărea ulterior. – Sindromul inflamator important este tipic exprimat prin leucocitoză cu neutrofilie, niveluri crescute ale CRP seric şi feritinei. I. Criterii de includere a pacienţilor cu artrită idiopatică juvenilă şi boala Still în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFα (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab, anakinra. 1. Vârstă şi greutate: pacienţi cu vârsta între 1-18 ani pentru tocilizumab cu administrare subcutanată; pacienţi cu vârsta între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab cu administrare subcutanata şi tocilizumab administrat intravenos; pacienţi cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept de administrare intravenoasă şi 2-17 ani pentru abatacept de administrare subcutanată; pacienţi cu greutate de cel puţin 40 kg pentru golimumab. pacienţi cu vârsta de minim 8 luni şi greutate corporală de cel puţin 10kg pentru anakinra (inclusiv adulţi cu boala Still) 2. Prezenţa uneia dintre formele active de boală Se defineşte ca artrită activă: tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mişcării însoţită de durere pasivă (sensibilitate la palpare) şi/sau activă (durere la mobilizare) însoţită de sindrom inflamator (valori crescute VSH, CRP cantitativ) asociate sau nu cu alte modificări imuno- serologice sugestive. 3. Indicaţiile terapiei biologice în artrita idiopatica juvenilă şi boala Still Terapia remisivă convenţională în AIJ constă în : - antiinflamatoare non-steroidiene (AINS); – corticoterapie intraarticulară (preferabil triamcinolon hexacetonid) 10-40 mg/doză în funcţie de vârsta copilului şi de mărimea articulaţiei afectate; – corticoterapie sistemică (în doza minimă eficientă şi pe durată cât mai scurtă în vederea prevenirii efectelor adverse); – Metotrexat (0,3-0,6 mg/kg/săptămână echivalent cu 10-15 mg/mp/săptămână fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână (doza adultului); – Sulfasalazină în doză de 30-50 mg/kg/zi (maxim 2 grame/zi); – Altele- Hidroxicloroquine,,Ciclosporina, Azathioprina, Ciclofosfamida. Constituie indicaţii generale de terapie biologică: - Persistenţa unei forme active de boala necontrolata de tratamentul cu remisive convenţionale. – Apariţia reacţiilor adverse inacceptabile la tratamentul remisiv convenţional. – Situaţia in care boala nu poate fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze care expun copilul la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison) sau durata corticoterapiei peste 3 luni (indiferent de doză). – Absenţa obţinerii controlului sub terapie remisivă cu MTX sau Sulfalazina timp de minim 6 săptămâni. – Pacienţii cu boala Still (incluzând artrita juvenilă idiopatică sistemică -AIJS şi boala Still cu debut la vârstă adultă) care prezintă o activitate continuă, moderată/crescută a bolii în ciuda tratamentului cu antiinflamatoare nonsteroidiene sau glucocorticoizi administraţi pe o perioada de maxim 4 săptămâni, cu condiţia unei toleranţe bune. Conform recomandărilor EULAR/PReS 2023 cele mai bune rezultate se obţin în cazul iniţierii precoce a terapiei biologice. Pot beneficia de terapie biologică următoarele forme de boală: - Oligoartrita fără răspuns adecvat la terapie remisivă convenţională (cortizon intraarticular şi/sau remisive non-biologice) sau cu intoleranţă la aceasta (recomandare ACR 2021). – Forma poliarticulară FR pozitivă sau FR negativă fără răspuns adecvat la terapie remisivă convenţională sau cu intoleranţă la aceasta. Conform ACR 2019 terapia biologică poate fi luată în considerare ca şi terapie iniţială la pacienţi cu factori de risc (forma seropozitivă, afectarea coloanei cervicale sau a articulaţiilor coxofemurale si criterii biologice) şi cu activitate înaltă (cJADAS > 5). – Artrita asociata entezitei fără răspuns adecvat la terapie remisivă convenţională sau cu intoleranţă la aceasta. – Artrita psoriazică fără răspuns adecvat la terapie remisivă convenţională sau cu intoleranţă la aceasta. – Artrita sistemică fără manifestări articulare - cât mai precoce dupa stabilirea diagnosticului (recomandare ACR 2021); la cazurile cu artrită sistemică avand asociate manifestări articulare se recomandă terapie iniţială cu metotrexat timp de minim 6 săptămâni, terapia biologică fiind indicată în cazurile fără răspuns adecvat la terapie remisivă convenţională sau cu intoleranţă la aceasta. – Orice forma de artrită activă asociată cu uveită activă (pentru uveita asociată AIJ se va consulta protocolul specific). 4. Condiţii necesare pentru iniţierea terapiei biologice A. Existenţa unei indicaţii de terapie biologică în conformitate cu punctul II.3 al prezentului protocol. B. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute ale terapiilor biologice: - infecţii active concomitente (inclusiv infecţia TB şi cu virusurile hepatitice B şi C); – malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepţia cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog; – primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicaţie temporară); Confirmarea absenţei infecţiei TB şi cu virusurile hepatitice B şi C. Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice cuprinde: a. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ/boala Still de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT)> 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratamentprofilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). L a pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an. Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. b. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpii anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpii anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AIJ/bolii Still poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapiibiologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. II. Schema terapeutică cu agenţi biologici De regulă (cu exceptia bolii Still), orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, următoarele terapii biologice pot fi folosite, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept, tocilizumab, anakinra. Alegerea terapiei biologice se va face ţinând seama de formă de boală, particularităţile pacientului şi criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs în parte. a) Tratamentul cu adalimumab (biosimilar şi original) în asociere cu metotrexat este indicat: ● În tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată este: - pentru pacienţii cu greutate între 10 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, – pentru pacienţii cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni. ● În tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional (DMARDs) sau care au contraindicaţie majoră la acest tratament. Doza de adalimumab recomandată este: - pentru pacienţii cu greutate între 15 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni – pentru pacienţii cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni. În formele de artrită asociată entezitei şi cu prezenţa sacroiliitei active evidenţiată IRM, la pacienţii nonresponderi la DMARD convenţional sintetic (MTX sau SSZ), adalimumab se poate administra în monoterapie. b) Tratamentul cu etanercept (biosimilar şi original) în asociere cu metotrexat se administrează la: ● pacienţii diagnosticaţi cu AIJ poliarticulară cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoartrite extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic; ● tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic; ● tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic. Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată. Doza de etanercept recomandată este: - 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3 - 4 zile între doze, sau – 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni. Etanercept se poate administra în regim de monoterapie în formele de artrită asociată cu entezită cu prezenţa sacroileitei evidenţiată IRM. c) Tratamentul cu abatacept în asociere cu metotrexat este indicat la pacienţii cu AIJ poliarticulară cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puţin un blocant TNF. ● Doza recomandată pentru administrarea în perfuzie intravenoasă la copii între 6-17 ani este: - 10 mg/kg la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 75 kg, calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare administrare. – La copiii şi adolescenţii cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulţi, respectiv 750 mg pentru greutatea 75-100 kg şi 1000 mg pentru greutate peste 100 kg, fără a se depăşi o doză maximă de 1000 mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea iniţială, abatacept trebuie administrat la 2 şi la 4 săptămâni după prima perfuzie şi la interval de 4 săptămâni după aceea. ● Doza recomandată pentru administrare subcutanată (soluţie injectabilă în seringă preumplută) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani trebuie iniţiată fără o doză de încărcare intravenoasă şi administrată utilizând dozele următoare: - 50 mg doză unică săptămânală pentru pacienţi cu greutate 10-25 kg – 87,5 mg doză unică săptămânală pentru pacienţi cu greutate 25-50 kg – 125 mg doză unică săptămânală pentru pacienţi cu greutate de 50 kg sau peste. d) Tratamentul cu tocilizumab în asociere cu metotrexat este indicat: ● în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma sistemică la pacienţii care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS şi corticosteroizi sistemici. În forma sistemică tocilizumab cu administrare subcutanată poate fi administrat pacienţilor cu vârstă mai mare de 1 an şi greutate de cel puţin 10 kg, iar tocilizumab cu administrare intravenoasă poate fi folosit la pacienţii cu vârste mai mari de 2 ani. ● în tratamentul artritei idiopatice juvenile, forma poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi forma oligoarticulară extinsă, la pacienţi cu vârste mai mari de 2 ani şi care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat. Doze şi mod de administrare: Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică a. Intravenos: - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 12 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni. – pacienţi cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni. b. Subcutanat - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni. – pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară a. Intravenos: - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 10 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni. – pacienţi cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni. b. Subcutanat - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 3 săptămâni. – pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni. Dozele de tocilizumab intravenos se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la metotrexat. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea pentru tocilizumab administrat intravenos la copii cu vârsta sub 2 ani şi pentru tocilizumab administrat subcutanat la copii cu vârsta sub 1 an şi/sau greutatea mai mică de 10 kg. e) Tratamentul cu golimumab se indică în asociere cu metotrexat la pacienţii cu formă poliarticulară de AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează sub formă de injecţie subcutanată o dată pe lună, la aceeaşi dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puţin 40 kg. f) Tratamentul cu anakinra este indicat la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari cu vârsta de 8 luni şi peste, cu o greutate corporală de 10 kg sau peste - pentru tratamentul bolii Still, inclusiv artrită juvenilă idiopatică sistemică (AJIS) şi boala Still cu debut la vârsta adultă (BSVA), cu caracteristici sistemice active de activitate moderată până la crescută a bolii sau la pacienţii cu activitate continuă a bolii după tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau glucocorticoizi. Anakinra poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu alte antiinflamatoare şi medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD). Doza recomandată pentru pacienţii cu greutatea de minim 50 kg este de 100 mg/zi administrată prin injecţie subcutanată. Doza trebuie administrată aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi. La copiii cu greutatea sub 50 kg doza se stabileşte în funcţie de greutatea corporală, cu o doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi. La copiii cu răspuns inadecvat doza poate fi crescută până la 4 mg/kg/zi. Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 1 lună. În caz de manifestări sistemice persistente, doza poate fi ajustată la copii sau medicul curant trebuie să reevalueze continuarea tratamentului cu anakinra. III. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenţi biologici Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulaţii afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH şi CRP cantitativ, chestionarul de evaluare a sănătăţii copilului privind abilităţile sale funcţionale (CHAQ). 1. Definirea ameliorării: a) ≥ 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual); b) ≥ 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii. 2. Definirea agravării (puseului): a) ≥ 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual); b) ≥ 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau c) cel puţin 2 articulaţii rămase active. Pentru tratamentul bolii Still (inclusiv artrita juvenilă idiopatică sistemică şi boala Still cu debut la vârsta adultă), conform recomandărilor EULAR/PReS 2023, obiectivul terapeutic este obţinerea statusului de boală clinic inactivă (BCI), definită ca absenţa simptomelor legate de Still şi valori normale ale testelor de inflamaţie (VSH, PCR). Remisiunea este definită ca o perioadă de cel puţin 6 luni de BCI. Suplimentar sunt utilizate următoarele ţinte intermediare: - în ziua 7: rezoluţia febrei şi scăderea PCR cu > 50% ; – în săptămâna 4: absenţa febrei, reducerea numărului de articulaţii active cu > 50%, PCR normală şi evaluarea medicului şi a pacientului/părintelui sub 20 pe un VAS între 0-100; – la 3 luni: BCI cu glucocorticoizi la o doză mai mica de 0,1mg/kg/zi (pentru adulţi) şi 0,2 mg/kg/zi(pentru copii); – la 6 luni: BCI fără glucocorticoizi. Complicaţii severe/ameninţătoare de viaţă, incluzând sindromul de activare macrofagică, sindromul antifosfolipidic sever/catastrofal şi afectarea pulmonară pot apărea oricând pe parcursul bolii Still şi necesită o monitorizare atentă a evoluţiei bolii. Tapering-ul (de obicei prin prelungirea progresiva a intervalului între administrări), urmat eventual de întreruperea terapiei biologice, pot fi luate în considerare, cu prudenţă şi numai după obţinerea acordului informat al pacientului sau pentru pacienţii pediatrici al părintelui sau tutorelui legal, în cazul pacienţilor care după oprirea terapiei cu corticosteroizi menţin un control bun al bolii, exprimat printr-un status de "boală clinic inactivă" cu o durata de cel puţin 3 - 6 luni, sau ulterior de remisiune. Tapering-ul se va realiza progresiv, (în trepte în etape de câteva luni 3-6 luni), cu prudenţă şi va ţine cont de caracteristicile bolii, severitatea acesteia şi răspunsul la tratament, precum si de riscul de recădere. La pacienţii nonresponderi la unul dintre agenţii biologici sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic în conformitate cu recomandările capitolului III al prezentului protocol. Ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu părinţii sau tutorele legal, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat prin spaţierea administrării, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal şi semnarea unui consimţământ informat. IV. Criterii de excludere din tratamentul cu agenţi biologici a pacienţilor: Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea: 1. Criterii valabile pentru toate medicamentele biologice: - pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; – tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu tuberculoză activă, infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; – antecedente de hipersensibilitate la substanţele active, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; – sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; – pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; – administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; – afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; – orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP al fiecărui produs; – lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; – pierderea calităţii de asigurat; – în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 2. Criterii particulare: - pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); pacienţi cu lupus sau sindroame lupus - like – pentru anakinra: pacienţi cu insuficienţă renală severă (CLcr < 30 ml/minut), neutropenie (NAN<1,5 x 10^9/l), AST/ALT ≥1,5 x limita maximă normală. Precauţii 1. Vaccinări. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic sau în primele 3 luni de la întreruperea sa. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinaţi în prealabil, în acord cu schemele de vaccinare din programele naţionale. În plus se vor efectua vaccinările antipneumococică (dacă nu a fost efectuată în schema de vaccinare a Ministerului Sănătăţii), anti-hepatită A şi anti- varicelă. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 săptămâni anterior iniţierii terapiei biologice. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform schemei de vaccinări obligatorii (inclusiv antipneumococică), precum şi dovada vaccinărilor antivaricelă şi antihepatită A sau dovada că pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boală activă la care medicul curant consideră că terapia biologică nu poate fi temporizată timp de 6 luni, pentru vaccinul anti-hepatită A se poate accepta o doză unică de vaccin anterior iniţierii acestei terapii. Pentru varicelă şi hepatită A dovada vaccinării poate fi înlocuită de dovada serologică a imunizării (Ac anti varicelă de tip IgG, respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG). În concordanţă cu recomandările EULAR se consideră având doze mari următoarele medicamente imunosupresoare şi cortizonice: - Puls-terapie cu metil-prednisolon; – corticoterapia în doze ≥ 2 mg/kg/zi sau ≥ 20 mg/zi mai mult de 14 zile; – MTX ≥ 15 mg/mp/săpt (0,6 mg/kg/săpt); – sulfasalazina ≥ 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi); – ciclosporina ≥ 2,5 mg/kg/zi; – azatioprina ≥ 1 - 3 mg/kg/zi; – ciclofosfamida ≥ 0,5 - 2 mg/kg/zi; În cazul în care - la momentul solicitării terapiei biologice - pacienţii se află deja în tratament cu doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) şi/sau doze mari de glucocorticoizi şi nu au efectuat vaccinarea completă pentru rujeolă şi/sau varicelă, medicul curant are la dispoziţie varianta scăderii timp de minim 2 - 3 săptămâni a dozelor imunosupresoare sub cele menţionate anterior şi efectuarea vaccinărilor restante după acest interval. În situaţia în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă şi/sau nu se poate face dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A, medicul curant are obligaţia de a aduce la cunoştinţa părintelui sau tutorelui legal al pacientului pediatric riscurile legate de terapia biologică la un pacient cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal îşi va asuma în scris aceste riscuri. 2. Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice. 3. Pentru Anakinra se recomandă determinarea numărului de neutrofile înainte de începerea tratamentului, lunar în primele 6 luni de tratament şi trimestrial după aceea. La pacienţii care devin neutropenici (NAN < 1,5 x 10^9 /l), NAN trebuie monitorizat cu atenţie iar tratamentul cu Anakinra trebuie întrerupt. V. Medici curanţi şi medici prescriptori Medicul de specialitate (care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare), completează dosarul pacientului care conţine date despre: - diagnosticul de artrită idiopatică juvenilă/boala Still după criteriile ACR confirmat într-un centru universitar; – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului); – starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale); – scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient sau aparţinător, care este completată direct pe fişă, aceasta fiind semnată şi datată de către pacient, părinte sau tutorele legal; – nivelul reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (VSH, CRP cantitativ); – chestionarul de evaluare a sănătăţii copilului privind abilităţile sale funcţionale (CHAQ); – rezultatele testării QuantiFERON TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA ≥ interferon gamma release assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT); – rezultatele markerilor serologici pentru infecţiile cu virusuri hepatitice B şi C; – recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare pentru iniţiere, continuare sau switch); – avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă; – avizul medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie în cazul în care este pozitiv cel puţin un marker al infecţiei cu virusuri hepatitice. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii şi necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu DMARDs. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale incluse şi documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziţia Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate, recomandându-se ca datele sa fie introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Medicul curant va asigura permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita pacientului, părintelui sau tutorelui legal să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale. Declaraţia de consimţământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul curant. În restul situaţiilor declaraţia de consimţământ se întocmeşte o singură dată. Pentru iniţierea terapiei biologice sau pentru switch la cazurile pediatrice se impune certificarea intr- un centru universitar a diagnosticului, gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii/modificării tratamentului biologic de către: - un medic specialist pediatru cu dubla specialitate (pediatrie si reumatologie) sau – un medic specialist pediatru cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică sau reumatolog cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică Pentru boala Still cu debut la vârsta adulta pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic. Prescripţia poate fi efectuată de către medicul de specialitate pediatrie sau reumatologie care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare." ------ 
