MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 1. După poziţia 237 se introduc două noi poziţii, poziţiile 238 şi 239 cu următorul cuprins: "
┌──────────┬────────────────┬─────┬─────────────────────────────┐
│NR. ANEXĂ │ COD PROTOCOL │ TIP │ DENUMIRE │
├────┬─────┼────────────────┼─────┼─────────────────────────────┤
│ 1 │ 238 │ A16AB10 │ DCI │ VELAGLUCERASE ALFA │
├────┼─────┼────────────────┼─────┼─────────────────────────────┤
│ 1 │ 239 │ M09AX03 │ DCI │ ATALUREN │
└────┴─────┴────────────────┴─────┴─────────────────────────────┘
" 2. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 62 cod (H005E): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM I. Criterii de diagnostic: 1. examen clinic endocrinologie: manifestări clinice tipice de acromegalie şi/ sau afecţiuni asociate: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire; hipertensiune arterială, diabet zaharat, sindrom de apnee în somn, sindrom de tunel carpian; semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc. 2. determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinări la interval de 4 ore (la pacienţii diabetici) 3. determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referinţă faţă de grupele de vârstă şi sex din România. 4. imagistica - ideal rezonanţa magnetică nucleară (RMN), sau tomografie computerizată (CT) hipofizară, sau de regiunea suspectată de tumoră secretantă de GH/ GHRH, preferabil cu substanţă de contrast. 5. Examen histopatologic ± imunohistotochimie. Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml în cursul OGTT şi IGF1 crescut pentru vârsta şi sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml confirma acromegalia activă cu risc crescut pentru complicaţii. Aceste cut-off-uri nu se aplica la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta în funcţie de stadiul pubertar, vârstă şi sex. Există şi cazuri de acromegalie cu discordanţă între GH şi IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii. Diagnosticul etiologic se face prin imagistică tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru > 1cm), rareori un microadenom. Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele somatotrope. II. Tratament Obiective: a. înlăturarea tumorii, b. inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelurilor IGF-1, c. prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durată de viaţă egală cu a populaţiei generale. Metode terapeutice: 1. chirurgia tumorii hipofizare 2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreţiei de GH, de scădere a IGF1) 3. radioterapia hipofizară 1. Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecţie pentru: - microadenomele şi macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul cavernos sau osoasă), cu diametrul maxim sub 2 cm – atunci când tumora determină simptome compresive, în absenţa contraindicaţiilor. În cazul tumorilor de peste 2 cm, inclusiv celor cu extensie paraselară, a căror evoluţie locală sau a căror secreţie nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară reprezintă o măsura necesară pentru controlul adecvat al bolii. Chirurgia transsfenoidală poate fi repetată la pacientul cu rest tumoral intraselar. Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi). Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficienţă cardiacă, boală respiratorie severă sau alte afecţiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut. Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată. 2. Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a doua linie de intervenţie terapeutică: a) Agoniştii dopaminergici (Bromocriptina, Cabergolina). Monoterapia cu Cabergolina s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi. Indicaţii: - când pacientul preferă medicaţia orală – la pacienţi cu niveluri mult crescute ale prolactinei şi/sau niveluri GH şi IGF-1 modest crescute – ca terapie adiţională la pacienţii parţial responsivi la o doză maximală de analogi de somatostatin sau combinaţie analog de somatostatin şi Pegvisomant sau Pegvisomant în doza maximală – doza de Cabergolina recomandată: 2-4 mg/săptămână. Există dovezi că tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace. Deşi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienţii care primesc Cabergolina pe o perioadă mai mare de 5 ani să fie monitorizaţi ecocardiografic anual prin efectuarea de ecocardiografie. b) Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasireotid)- se leagă de receptorii de somatostatin, având efect antisecretor pentru GH şi de reducere a volumului tumoral. Octreotidul şi Lanreotidul par a fi echivalenţi din punctul de vedere al controlului simptomatologiei şi al scăderii hipersecreţiei de GH. Efecte adverse: abdominale în primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici şi nămol biliar, dar rar se produce colecistită. Scăderea secreţiei de insulină cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienţi. Au existat câteva cazuri de pancreatită. La analogii de somatostatin de generaţia a II-a (Pasireotid), modificările metabolismului glucidic sunt mai frecvente şi mai severe. c) Antagonistul receptorului de GH (Pegvisomant) - este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu acromegalie, care au răspuns insuficient la metodele chirurgicale şi/sau radioterapeutice şi la care tratamentul adecvat cu analogi de somatostatină nu a dus la normalizarea concentraţiei de IGF-I sau nu a fost tolerat. Poate fi administrat în monoterapie sau în combinaţie cu un agonist de somatostatin şi/sau Cabergolina. Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice şi creşterea tumorii (<2 % din pacienţi). 3. Radioterapia hipofizară este o metodă de a treia linie terapeutică; este indicată la pacienţii la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie şi tratament medicamentos, sau în cazul în care acestea nu sunt disponibile sau tolerate. Radioterapia poate fi luată în considerare în orice moment al terapiei după insuccesul chirurgiei transsfenoidale sau dacă intervenţia chirurgicală este contraindicată. Radioterapia stereotactică este preferata radioterapiei convenţionale. Eficacitatea şi efectele adverse ale radioterapiei se monitorizează anual. Complicaţiile radioterapiei: insuficienţă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, creşterea riscului de apariţie a unor tumori secundare. PROTOCOL DE TRATAMENT Indicaţii: - În microadenoamele hipofizare (<10 mm) şi tumorile hipofizare cu diametrul de 10-20 mm, chirurgia de preferat transsfenoidală este tratamentul primar. În cazul în care rezecţia nu este completă şi boala nu este controlată, se poate opta pentru administrarea de tratament medicamentos conform protocolului (agonişti dopaminergici, analogi de somatostatin, inclusiv pasireotid, Pegvisomant sau terapie combinată); radioterapie sau reintervenţia chirurgicală. În tumorile hipofizare mari (20 mm sau mai mare), fără sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezecţiei complete a tumorii este de sub 40%, se începe cu terapie medicamentoasă (analogi de somatostatin). Dacă răspunsul este parţial după 3 luni de doza maximă de analog de somatostatina şi Cabergolina, se recomandă tratamentul chirurgical, pentru reducerea masei tumorale, inclusiv în cazul tumorilor cu extensie în sinusul cavernos. Dacă medicaţia şi chirurgia nu normalizează producţia de GH şi/sau IGF1, se adaugă radioterapia. – În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară (care necesită decompresie) sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate. – Indiferent de mărimea tumorii în caz de sindrom sever de apnee de somn (documentat prin polisomnografie, cu indice apnee-hipopnee peste 30) sau insuficienţă cardiacă cu debit cardiac crescut, se poate opta pentru tratament cu analogi de somatostatin pentru maxim 6 luni, cu scopul de a reduce riscul operator. III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA 1. Categorii de pacienţi eligibili Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii: A. Pacienţi cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică, sau cei cu contraindicaţie chirurgicală B. Postoperator, în condiţiile menţinerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante. C. Pacienţi operaţi şi iradiaţi, nevindecaţi după dubla terapie D. Postiradiere, în primii 10 ani după radioterapie în condiţii de contraindicaţie chirurgicală motivată medical şi specificată în dosarul medical al pacientului/ foaia de observaţie. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatina în situaţia menţinerii contraindicaţiei pentru intervenţia chirurgicală, contraindicaţie motivată medical în dosarul medical al pacientului/ foaia de observaţie. Pacienţii care au depăşit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi reevaluaţi în vederea terapiei chirurgicale, iar în cazul menţinerii contraindicaţiei chirurgicale vor rămâne eligibili pentru tratamentul cu analogi de somatostatina. E. Pacienţii cu contraindicaţie chirurgicală motivată medical şi specificată în dosarul medical al pacientului/ foaia de observaţie. F. *) La pacienţii sub 18 ani indicaţia, schema de tratament şi posologia vor fi individualizate.────────── *) Cazurile vor fi supuse discuţiei în consiliile medicale din centrele universitare în care se face evaluarea, diagnosticarea şi recomandarea terapiei (opinia comisiei de experţi)────────── 2. Evaluări pentru iniţierea tratamentului Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinoloq dintr-o clinică universitară. 2.1. Evaluarea minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni): A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de: a. Supresia GH în test oral de toleranţă la glucoza _ TOTG (75 g glucoza p.o.la adulţi, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii)
┌─────────────┬─────────┬──────────┬──────────┬───────────┐
│Data │0 min │30 min │60 min │120 min │
├─────────────┼─────────┼──────────┼──────────┼───────────┤
│Glicemia │ │ │ │ │
├─────────────┼─────────┼──────────┼──────────┼───────────┤
│GH │ │ │ │ │
└─────────────┴─────────┴──────────┴──────────┴───────────┘
Interpretare: în acromegalia activă GH seric este peste 1 ng/ml în cursul TOTG, în toate probele. Acest test nu se va efectua la pacienţii cu diabet zaharat. b. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va înlocui TOTG la pacienţii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore ≥ 2.5 ng/ml confirmă acromegalia activă. c. IGF1. Cel puţin două valori crescute, în prezenţa tabloului clinic sugestiv, susţin diagnosticul de acromegalie activă, indiferent de valoarea GH. Postoperator, evaluarea hormonală (GH, IGF-1 conform protocolului) se va face după cel puţin 12 săptămâni de la intervenţia chirurgicală. d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau, preferabil RMN cu substanţă de contrast, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime - cranial, transversal. N.B. Absenţa restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condiţiile criteriilor a. b. sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament. B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate). 2.2. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni şi evidenţia complicaţiile şi a indica medicaţia adjuvantă. - Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina – Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8 - 9 a.m. (la bărbaţi). – Ex oftalmologie: FO, câmp vizual – Electrocardiograma (EKG) – Ecografie colecist 2.3. Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicaţii: - Consult cardiologie clinic, echocardiografie - criterii pentru complicaţiile cardiovasculare – Colonoscopie - criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potenţial malign – Polisomnografie - criterii pentru depistarea şi tratarea sindromului de apnee de somn. – ecografie tiroidiană IV. DOZE LANREOTID (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL) Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Pentru Lanreotidum PR: se recomandă începerea tratamentului cu doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. Dacă evaluarea efectuată după 3 luni indica un control terapeutic optim se poate înlocui Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 zile. În condiţii de eficienţă scăzută la Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile timp de 3 luni, se va creşte doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile. OCTREOTID (Octreotidum LAR) Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Se recomandă începerea tratamentului cu doza de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. În condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se va administra Octreotidum LAR 30 mg la 28 zile. Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu doza de Octreotidum LAR 30 mg/28 zile timp de 3 luni, doza se poate creşte la 40 mg/28 zile. Pentru pacienţii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentraţii de GH sub 1 ng/l şi cu niveluri scăzute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin (în cazul octreotidum LAR) sau se poate creşte intervalul de administrare (în cazul Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului endocrinolog. PASIREOTID (Pasireotid LAR) Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Se recomandă începerea tratamentului cu pasireotid LAR 40 mg la fiecare 4 săptămâni. Doza poate fi crescută până la maximum 60 mg la 4 săptămâni pentru pacienţii la care nivelurile hormonului de creştere (GH) şi/sau factorului de creştere de tip insulinic (IGF-1) nu sunt complet controlate după 3 luni de tratament la o doză de 40 mg. Rezolvarea reacţiilor adverse (în mod deosebit controlul diabetului zaharat) sau a răspunsului exagerat la tratament (IGF-1 < limita normală inferioară) poate necesita o reducere temporară a dozei de pasireotid. Doza poate fi redusă fie temporar, fie permanent, cu câte 20 mg. V. MONITORIZAREA ACROMEGALILOR ÎN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINA Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog, dintr-o clinică universitară. 1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): În primul an de tratament: din 3 în 3 luni până la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optimă, apoi evaluări anuale. Evaluările vor cuprinde: - GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval sau minim 5 probe la 30 minute interval) sau GH în cadrul TOTG, IGF1 seric, glicemie a jeun şi hemoglobina glicozilată (la pacienţii diabetici) – examen oftalmologie: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) - în funcţie de volumul tumoral şi extensie, dacă tumora hipofizară determină compresie pe structurile optice – ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual sau la apariţia manifestărilor sugestive de litiază biliară) – examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual) – EKG şi analize curente; – ecocardiografie la cei trataţi cu Cabergolina cel puţin 5 ani (anual) După 3 ani de tratament fără întrerupere, la pacienţii cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienţă terapeutică optimă), medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea iniţială. Pacienţii cu valori hormonale parţial controlate sub tratament vor putea să continue tratamentul fără a face pauză terapeutică. 2. Criterii de eficacitate terapeutică: A. Criterii de control terapeutic optim: ● Simptomatologie controlată ● GH bazal sub 2,5 ng/ml sau GH în TOTG sub 1 ng/ml ● IGF1 normal pentru vârstă şi sex B. Criterii pentru răspuns parţial (incomplet) ● Simptomatologie controlată ● GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar redus cu peste 50% faţă de cel înregistrat înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore ● IGF1 crescut, dar redus cu ≥50% din valoarea iniţială 3. Criterii de ineficientă terapeutică: ● Simptomatologie specifica de acromegalie evolutivă sau ● Media GH seric bazal peste 2,5 ng/ml, a cărei valoare nu s-au redus cu peste 50% fată de cele înregistrate înainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore. ● IGF1 crescut, care nu s-a redus cu ≥50% din valoarea iniţiala (apreciată cu aceeaşi metoda de dozare după acelaşi standard). ● Masa tumorală hipofizară evolutivă. VI. ALGORITM TERAPEUTIC A. Se recomandă tratament medicamentos la pacientul cu acromegalie persistentă după tratamentul chirurgical sau preoperator la pacienţii cu dimensiuni ale adenomului >= 20 mm sau pacienţii cu contraindicaţii operatorii. La pacienţii cu creşteri moderate ale IGF1 şi semne şi simptome moderate determinate de excesul de GH se poate încerca monoterapia cu agonişti dopaminergici, preferabil Cabergolina ca tratament iniţial adjuvant. La pacienţii cu boală moderat severă şi niveluri crescute de IGF1 se recomandă iniţierea tratamentului medicamentos cu analogi de somatostatin. Se recomandă iniţierea tratamentului cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 20 mg Octreotidum LAR la 4 săptămâni. B. Dacă după primele 3 luni de tratament cu analogi de somatostatin răspunsul este parţial, se vor administra doze mai mari: Lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni, respectiv Octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile, la care se poate asocia Cabergolina în doza de 2-4 mg/ săptămână. Pentru Octreotidum LAR, după 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, dacă răspunsul este parţial, se poate creşte doza ia 40 mg la 28 zile. C. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeaşi doză până la 3 ani. El va fi evaluat anual, pentru aprecierea eficienţei şi siguranţei tratamentului. D. Dacă după cel puţin 3 luni de doză maximă de tratament cu analog de somatostatina de generaţia I nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant are posibilitatea de a schimba analogul de somatostatin de generaţia Ia în doza maximă sau de a iniţia terapie cu analogul de somatostatin de generaţia II-a - Pasireotide LAR în doza de 40 mg la fiecare 4 săptămâni, în funcţie de profilul clinic şi paraclinic al pacientului. Dacă răspunsul obţinut după 3 luni de terapie cu Pasireotide LAR 40 mg/ 4 săptămâni este sub-optimal (clinic şi paraclinic), se va recomanda creşterea dozei de Pasireotide LAR la 60 mg la fiecare 4 săptămâni. E. În cazul pacienţilor cu răspuns parţial la terapia adecvată cu analogi de somatostatina în doza maximă, se poate opta pentru tratament combinat: analogi de somatostatina (Octreotidum LAR doza de 40 mg/28 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant în doza de 40 mg/săptămână cu posibilitate de creştere până la 80 mg/ săptămână, cu sau fără asociere de Cabergolina în doza de 2-4 mg/săptămână. F. În cazul pacienţilor necontrolaţi prin terapia adecvată cu analogi de somatostatina în doză maximă se poate opta pentru monoterapie alternativă: tratament cu blocant de receptor pentru GH ca monoterapie (vezi Criterii de includere pentru tratamentul cu blocanţi de receptor al GH: Pegvisomant). Pentru pacienţii cu niveluri normalizate sau spre limita inferioară ale IGF-1, după 3 luni de tratament, se poate încerca reducerea dozei de Pegvisomant/ analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatina sau lipsa de compliantă a pacientului la terapie/monitorizare, va decide întreruperea terapiei. După 3 ani de tratament fără întrerupere, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va cuprinde toate evaluările iniţiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranţă orală la glucoza sau media GH bazal) În cazul pacienţilor cu răspuns parţial şi al pacienţilor cu răspuns optim dar cu istoric şi investigaţii imagistice hipofizare care susţin improbabilitatea vindecării bolii (absenţa tratamentului chirurgical/ radiochirurgical/ radioterapie), medicaţia cu analog de somatostatin nu va fi întreruptă. Pacienţii la care tratamentul cu analogi de somatostatin a fost iniţiat conform criteriului A (macroadenom hipofizar cu diametru ≥ 2 cm) pierd indicaţia de tratament medicamentos atunci când tumora a scăzut sub 2 cm, căpătând indicaţie chirurgicală. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN ● Pacienţii care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă nici după 3 luni de tratament cu doza maximă (în condiţiile în care creşterea dozelor de analogi de somatostatin s-a făcut conform protocolului). Aceştia trebuie să beneficieze de o metodă terapeutică anti-tumorală complementară (chirurgie sau radioterapie) sau de monoterapie cu Pegvisomant sau tratament combinat. ● Pacienţi cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatina în asociere cu Cabergolina 2-4 mg/săptămâna, (minim 3 luni doza maximă) cu eficienţă parţială (răspuns incomplet); li se va recomanda chirurgie hipofizară (postoperator pacienţii pot redeveni eligibili pentru tratament cu analog de somatostatin, conform criteriilor de includere) sau, în caz de contraindicaţii operatorii, tratament asociat analog de somatostatin din generaţia Ia în doza maximă în asociere cu Pegvisomant +/- Cabergolina sau radioterapie hipofizară. ● Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu analog de somatostatin ● Complianta scăzută la tratament şi monitorizare VII. CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANŢI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT 1. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, operaţi/ neoperaţi dar cu contraindicaţie pentru intervenţia chirurgicală, iradiaţi sau neiradiaţi, care au primit tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolina şi nu au îndeplinit criteriile de eficienţă a tratamentului cu analogi de somatostatina (conform aceluiaşi protocol). 2. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină. VIII. DOZE PEGVISOMANT Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg Pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 20 mg Pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5-10 mg/zi, (sau scăderea dozei) pentru a aduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim. Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/ administrare. În cazul în care doza maximă de Pergvisomant (30 mg/zi) nu reuşeşte să normalizeze nivelul IGF1 se indică asocierea cu Cabergolina în doza de 2-4 mg/săpt. IX. Criteriile de eficacitate terapeutică a Pegvisomantului Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinică universitară, unde se vor efectua: A. La interval de 4-8 săptămâni, în primele 6 luni: a) Determinări de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare vor fi făcute prin creşterea dozei de Pegvisomant cu 5- 10 mg/zi în paliere lunare, pentru a reduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului, corespunzător unui răspuns terapeutic optim. b) Determinări ale transaminazelor (AST, ALT), creşterea lor fiind criteriu de excludere din tratament. B. La fiecare 6 luni: a) Imagistica - rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară, pentru supravegherea volumului tumoral în primul an de tratament, apoi anual; b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficienţă c) Examen oftalmologie: câmp vizual (câmpimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi d) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinina, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice. C. Anual, în plus faţă de investigaţiile de la punctul B: a) Analize hormonale pentru pentru depistarea insuficientei hipofizare: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber, testosteron / estradiol la pacienţii iradiaţi. b) Consult cardiologie clinic, EKG, opţional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie D. După 5 ani de tratament fără întrerupere, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu Pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. E. dacă nu se obţine controlul optim al acromegaliei sub tratament cu Pegvisomant (administrat în monoterapie sau terapie asociată cu analogi de somatostatina şi Cabergolina), se poate opta pentru: - terapie cu Pasireotide LAR în doza de 40 mg la fiecare 4 săptămâni, cu posibilitatea de escaladare a dozei până la 60 mg/ 4 săptămâni în cazul controlului sub-optimal (în cazul în care analogul de somatostatina de generaţia a II-a nu a fost utilizat anterior). ŞI/ SAU – reintervenţie chirurgicală ŞI/ SAU – iradiere hipofizară X. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu Pegvisomant 1. Creşterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel iniţial +/- apariţia complicaţiilor oftalmologice/neurologice 2. Creşterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maximă a normalului 3. Lipsa de compliantă a pacientului/ personalului medical la monitorizarea tratamentului. XI. PRESCRIPTORI: Tratamentul este iniţiat de către medicii endocrinologi şi poate fi continuat de medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală." 3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZA MULTIPLĂ se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZA MULTIPLĂ Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de maximă activitate socio-profesională, având deci implicaţii socio-economice semnificative dar şi determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor pacienţi. Singurul tratament modificator al evoluţiei bolii eficient deocamdată aprobat la pacienţii diagnosticaţi cu scleroza multiplă, pe plan intern şi internaţional, este cel imunomodulator, pentru: sindromul clinic izolat (CIS), forma cu recurente şi remisiuni şi în stadiile iniţiale ale formei secundar progresive, precum şi pentru recurentele care pot să apară în formele progresive de boală. Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidării severe (fizice şi mentale) la pacienţii cu scleroza multiplă întrucât în această afecţiune nu se cunoaşte în prezent un tratament curativ. Studiile cost-eficienţă au evidenţiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic, de preferat în stadiul de «sindrom clinic izolat» (CIS) (cel puţin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m., cât şi s.c. - şi pentru glatiramer acetat), cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluţiei bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se iniţiază în formele mai avansate de boală. Criteriile de includere a pacienţilor cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator ● Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor Mc Donald 2010), forma recurent-remisivă sau formă secundar progresivă ● Sindromul clinic izolat (CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic) Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul imunomodulator sau contraindicaţii ale acestuia: ● Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM ● SM forma primar-progresivă ● Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate: o tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă*1)────────── *1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat sau teriflunomida, sau natalizumab────────── o afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţă renală severă, alte afecţiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecţie HIV ● Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare ● Contraindicaţii determinate de condiţii fiziologice*2): o sarcina în evoluţie o alăptarea ● Imobilizare definitivă la pat (EDSS >= 8) ● Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul ● Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală────────── *2) În situaţii speciale, în care se consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg ar putea fi administrat pe parcursul sarcinii şi alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală────────── Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator Medicul curant poate alege ca prima soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de SM şi complianta pacientului, următoarele medicamentele de linia I: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele două forme de interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Glatiramer acetat, Teriflunomidum, sau în situaţii particulare (forme de boală foarte active sf. criteriilor clinice şi IRM) Natalizumab. Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face prin: - examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) – evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) – evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice – examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice indicaţia) Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat. La pacienţii trataţi, cu evoluţie favorabilă stabilă şi fără reacţii adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii, întreruperea temporară a tratamentului În condiţiile unei sarcini programate, este necesară întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacocineticii fiecărei molecule. Interferonul beta (toate formele) şi glatiramerul acetat (GA), pot fi administrate până înainte cu câteva săptămâni de momentul concepţiei sau în unele cazuri chiar până în momentul concepţiei; Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienţii cu teriflunomidum este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramina sau cărbune activ, cel puţin cu două luni înainte de concepţie (v. protocolul specific, elaborat de către Comisia consultativă de Neurologie a Ministerului Sănătăţii). În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat. Eşecul tratamentului imunomodulator constă în: ● pacientul continua să aibă aceeaşi frecvenţă a recăderilor, ca înainte de iniţierea terapiei actuale; ● persistenţa activităţii bolii pe imagistica IRM; ● agravare a dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (clinic şi/ sau imagistic - IRM) sub tratament; ● agravarea treptată a dizabilităţii fără apariţia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate ● progresia continuă a dizabilităţii timp de un an, în absenţa puseelor şi semnelor IRM care nu răspund la nici o medicaţie imunomodulatoare ● reacţii adverse severe În caz de eşec a tratamentului imunomodulator se iau în considerare: ● întreruperea tratamentului imunomodulator ● schimbarea medicamentului imunomodulator ● schimbarea cu un medicament de linia a II-a (natalizumab - în condiţiile listei de medicamente aprobate în prezent în România, deoarece pe plan internaţional sunt aprobate şi alte medicamente) în următoarele situaţii: o sub tratament pacientul face cel puţin 1 recădere clinica iar examenul IRM cerebral şi spinal evidenţiază cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puţin 1 leziune hipercaptantă într-un an o boala are o progresie continuă sub tratament de linia I ● asocierea altor medicamente simptomatice ● asocierea corticoterapiei de scurtă durată ● administrarea unui medicament imunosupresor Clase de medicamente Interferon beta 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicaţii, doze şi mod de administrare) Indicaţii la iniţierea terapiei: ● formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0-5,5 ● sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroza multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale mc'donald revizuite în 2010) ● formele de scleroza multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5 Doze şi mod de administrare: 8 milioane Ui/doza, 1 data la 2 zile, subcutanat Interferon beta 1a cu administrare intramusculară Indicaţii la iniţierea terapiei: ● formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0-5,5 ● sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale Mc Donald revizuite în 2010) Doze şi mod de administrare: 30 micrograme/doza, 1 dată pe săptămână, intramuscular Observaţii /prezintă uneori avantajul unei mai bune compliante datorită frecvenţei mai rare de administrare, ceea ce îl recomandă în special în formele de început ale bolii la pacienţii foarte tineri. Interferon beta 1a cu administrare subcutanată Indicaţii la iniţierea terapiei: ● formele de scleroza multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0-5,5 ● sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală ● recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluţie progresivă Doze şi mod de administrare: ● 44 micrograme/doza, de 3 ori pe săptămână, subcutanat. ● la pacienţii între 12 şi 18 ani, se va administra doar în doza de 22 micrograme s.c. de 3 ori pe săptămână Glatiramer acetat Indicaţii la iniţierea terapiei: ● formele de scleroza multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0-5,5 ● sindromul clinic izolat Doze şi mod de administrare (cu aceleaşi indicaţii pentru ambele forme, în funcţie de preferinţă şi toleranţa pacientului): ● 20 mg/doza, o dată pe zi, subcutanat ● 40 mg/doza, cu administrare s.c. 3 doze/săptămână. Ambele doze sunt utile deoarece unii pacienţi preferă doza de 20 mg datorită efectelor adverse mai reduse, în timp ce doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare. Observaţii: ● Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat şi pentru pacienţii care sunt sub tratament cu interferon-beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din diferite motive biologice şi medicale. ● Se poate recomanda acest medicament preferenţial la pacienţii la care există semne clinice şi imagistice de pierdere axonală şi atrofie cerebrală secundară deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare. Teriflunomidum Indicaţii la iniţierea terapiei: scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0-5,5 Doza şi mod de administrare: 14 mg/doza, o dată pe zi, oral Observaţii: ● Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum ● Precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum (Aubagio), datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele: ● Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă - inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărului de trombocite În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele: ● Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograme complete trebuie efectuate pe baza semnelor şi simptomelor (ex. de infecţii) din timpul tratamentului Pentru procedura de eliminare accelerată: ● se administrează colestiramina 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramina 4 g de trei ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată ● alternativ se administrează pulbere de cărbune activat 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile ● se vor verifica concentraţiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile şi se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentraţie plasmatică mai mică de 0,02 mg/l şi momentul concepţiei Natalizumab Indicaţii la iniţierea terapiei: ● medicament de linia a II-a pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi şi remisiuni la care unul dintre medicamentele de linia I (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de gadolinium la IRM craniană sau cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) şi nu la scorul EDSS. ● poate fi folosit ca tratament imunomodulator de primă linie în formele recurrent remisive cu evoluţie rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni evidenţiate cu gadolinium la IRM craniană sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent). Doze şi mod de administrare: 300 mg/doza, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durata de 1 oră Observaţii: ● excluderea leucoencefalopatiei multifocale progresive la iniţierea tratamentului ● monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durata a tratamentului pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului: - leucoencefalopatie multifocală progresivă – infecţii în special cu germeni condiţionat patogeni – insuficienţă hepatică – reacţii de hipersensibilitate IV. Prescriptori: medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice-scleroza multiplă" 4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 84 cod (L008C): DCI IMATINIBUM se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: IMATINIBUM A. PRESCRIEREA Şi MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN TUMORILE SOLIDE I. Indicaţii 1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv. 2. Tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ (risc mare sau intermediar) de recidivă în urma rezecţiei tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant. 3. Tratamentul pacienţilor adulţi cu Dermatofibrosarcom Protuberans (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical. II. Criterii de includere ● Boala extinsă (avansată loco-regional sau metastatică) ● Boala localizată (operabilă) ● Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile şi/sau metastatice kit (CD117+) pozitive ● Tumori stromale gastro-intestinale operate radical cu risc crescut sau intermediar de recidivă/metastazare - Dimensiune peste 3 cm, index mitotic crescut, localizare extra-gastrică, marginile chirurgicale microscopic pozitive sau ruptură tumorală spontană sau în cursul intervenţiei ● Vârsta peste 18 ani ● Indice de performanţă ECOG 0-2 ● Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: - Hb > 9 g/dl, Le > 3000/mmc, N > 1500/mmc, Tr > 100000/mmc – Probe hepatice: bilirubina totală < 1,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaza (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină < 3 ori LSN pentru pacienţii fără metastaze hepatice; transaminaza (AST/SGOT şi ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină < 5 ori LSN dacă există metastaze hepatice – Probe renale: clearance al creatininei > 45 mi/min (sau echivalent de creatinină serică) III. Criterii de excludere: ● Reacţii adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia ● Boala progresivă ● Necomplianţa pacientului IV. Modalitatea de administrare: Doza zilnică recomandată: 400 mg. În cazuri refractare, doza de Imatinib poate fi crescută la 800 mg sau se va trece la terapie cu sunitinib. Pentru dermatofibrosarcom protuberans doza recomandată de Imatinib este de 800 mg pe zi (în două prize de 400 mg). În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST sau dermatofibrosarcom protuberans, recidivate şi / sau metastatice tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. Pentru tratamentul adjuvant al cazurilor de GIST operate cu risc de recidiva, durata tratamentului cu Imatinib este de 36 luni. V. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporară/definitivă la latitudinea medicului curant): ● reacţie adversă non-hematologică severă ● deces VI. Monitorizarea răspunsului la tratament: Evaluarea eficacităţii va fi efectuată prin explorări imagistice la 3 luni. La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se evidenţiază prin scăderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacienţi se pot observa doar modificări ale densităţii tumorale evidenţiate prin tomografie computerizată (TC), sau aceste modificări pot preceda o scădere întârziată a dimensiunilor tumorale. De aceea, atât dimensiunile tumorale cât şi densitatea tumorală evidenţiate prin TC, sau modificările persistente, evidenţiate prin IRM, trebuie să fie considerate ca fiind criterii pentru răspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibilă în cazul evaluării precoce a răspunsului tumoral şi poate fi utilă în cazurile incerte. ● Monitorizarea nivelului de TSH la pacienţii cu tireidectomie şi tratament de substitutie hormonal ● funcţia hepatică (trasaminazele, bilirubina şi fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic ● hemograma completă trebuie efectuată periodic VII. Reluare tratament (condiţii): N/A VIII. Modalităţi de prescriere: ● Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; ● în cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; IX. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. B. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN PATOLOGIILE HEMATOLOGICE Indicaţii: 1. Leucemia mieloidă cronică (LGC/LMC) Ph1+ 2. Leucemia limfoidă acută (LAL) Ph1+ 3. SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) 4. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα Criterii de includere: A. La pacienţii adulţi: 1. LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon 2. LMC Ph1+ - faza accelerată, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon 3. LMC Ph1+ - faza blastică 4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie) 5. LAL Ph1+ recidivantă/refractară (monoterapie) 6. SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) 7. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronica (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα B. La pacienţii copii şi adolescenţi: 1. LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon 2. LMC Ph1+ - faza accelerată 3. LMC Ph1+ - faza blastică 4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie) Modalităţi de prescriere: - Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; – în cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi se recomanda continuarea terapiei cu acelaşi tip de medicament generic; în caz de necesitate, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; – pentru pacienţii adulţi la care tratamentul a fost iniţiat şi continuat cu medicamentul inovator, se realizează switch-ul terapeutic cu medicamentele generice în acord cu recomadările anterioare. Tratament: A. Doze: 1. Pacienţi adulţi: - LMC faza cronică - 400 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi – LMC faza accelerată şi criza blastică - 600 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 800 mg/zi – Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+)- 600 mg/zi – Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi – sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα. - 100 mg/zi; o creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament. * modificarea dozelor rămâne la aprecierea medicului curant 2. copii şi adolescenţi: - LMC faza cronică şi faze avansate - doza zilnică 340 mg/mp şi poate fi crescută până la 570 mg/mp (a nu se depăşi doza totală de 800 mg); – LAL Ph1+ doza zilnică 340 mg/mp (a nu se depăşi doza totală de 600 mg); B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează C. Ajustări sau modificări ale dozei: - Toxicitate hematologică (mielosupresie): o în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor RCP-ului produsului. – Toxicitate nehematoloqică: o reacţie adversă non-hematologică severă - tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare; tratamentul poate fi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse. o Toxicitate hepatică: ▼ când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi concentraţiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. ▼ tratamentul poate fi continuat la o doză zilnică redusă Monitorizarea tratamentului: - definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente. – în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (uşoară, moderată sau severă) sau cu insuficienţă renală se administrează doza minimă = 400 mg; doza poate fi redusă în funcţie de toleranţă; monitorizare hepatică şi renală – înaintea începerii tratamentului trebuie efectuată testarea pentru infecţia cu virusul hepatitei B - risc de reactivare a hepatitei; ulterior monitorizarea purtătorilor VHB – monitorizarea atentă a pacienţilor cu afecţiuni cardiace, mai ales în cazul SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) şi al Întreruperea tratamentului: - reacţii adverse inacceptabile – intoleranţă la tratament – eşec terapeutic definit conform recomadărilor ELN (European Leukemia Net) curente. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 85 cod (L012C): DCI BORTEZOMIBUM se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: BORTEZOMIBUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Mielomul Multiplu (MM) II. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) - indicat ca monoterapie sau în combinaţii terapeutice, conform ghidurilor ESMO şi NCCN, la pacienţii adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi cărora li s-a efectuat un transplant de celule stern hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant. – indicat în combinaţie cu melfalan şi prednison sau în alte combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN la pacienţii adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice. – indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN pentru iniţierea tratamentului pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice. III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în utilizarea agenţilor chimioterapeutici MIELOM MULTIPLU PROGRESIV (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară): - Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafaţă corporală în 4-6 administrări lunare, în monoterapie sau în combinaţii terapeutice. – Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. – Numărul total al administrărilor să nu depăşească 40. MIELOM MULTIPLU (pacienţi netrataţi anterior) - pacienţi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice: o Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafaţă corporală în 4-6 administrări lunare, în monoterapie sau în combinaţii terapeutice. o Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. o Numărul total al administrărilor să nu depăşească 40. – pacienţi eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice (terapie de inducţie) o Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament, o Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. o Pot fi administrate până la 4-6 cicluri din acest tratament asociat. I. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) - Monitorizarea tratamentului se face conform criteriilor EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) reevaluate de către IMWG (Internaţional Myeloma Working Group). Parametrii urmăriţi sunt (adaptat fiecărei situaţii în parte): o nivelul seric al Proteinei M serice sau urinare (electroforeză cu imunofixare), o serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor, o leziunile osoase prin imagistică, o determinări cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM), o plasmocitoza prin aspirat sau biopsie osteomedulară o cuantificarea plasmocitelor medulare prin imunofenotipare şi/sau imunohistochimie.
┌─────────────────┬────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ Subcategorie │ Criterii de răspuns │
│ de răspuns │ │
├─────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────┤
│CR molecular │CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 │
├─────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────┤
│CR imunofenotipic│CR strict plus │
│ │Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, │
│ │după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule │
│ │medulare prin citometrie de flux multiparametric │
│ │(cu >4 culori) │
├─────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────┤
│CR strict (sCR) │CR conform definiţiei de mai jos plus │
│ │Raport normal al FLC şi │
│ │Absenta PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau │
│ │citometrie de flux cu 2-4 culori │
├─────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────┤
│CR │Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi urina │
│ │şi Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul │
│ │ţesuturilor moi şi ≤ 5% PC în MO │
├─────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────┤
│VGPR │Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi urina, dar │
│ │nu prin electroforeză sau │
│ │Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de proteina │
│ │M plus Proteina M urinară < 100 mg/24 ore │
├─────────────────┼────────────────────────────────────────────────────────────┤
│PR │Reducere ≥ a proteinei M serice şi reducerea proteinei M │
│ │urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 ore. │
│ │Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile este │
│ │necesară o reducere ≥ 50% a diferenţei dintre nivelurile FLC│
│ │implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care │
│ │reflectă statusul proteinei M. │
│ │Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar │
│ │testul lanţurilor uşoare libere este nedecelabil, o reducere│
│ │≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă │
│ │procentul iniţial al PC din MO a fost ≥ 30%. │
│ │Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o │
│ │reducere ≥50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul│
│ │ţesuturilor moi, dacă acestea au fost iniţial prezente. │
└─────────────────┴────────────────────────────────────────────────────────────┘
– PC=plasmocite; MO=măduva osoasă; CR=răspuns complet; VGPR=răspuns parţial foarte bun; PR=răspuns parţial; ASO-PCR=reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC=lanţuri uşoare libere. II. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: Nu este indicat tratamentul cu Bortezomibum în cazul: - Hipersensibilităţii la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienţi şi – în cazul insuficientei hepatice severe. III. REACŢII ADVERSE - Infecţii şi infestări: o foarte frecvente: herpes zoster, o frecvente: pneumonie, bronşită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex. – Tulburări hematologice şi limfatice: o foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie, o frecvente: ieucopenie, limfopenie. – Tulburări ale sistemului nervos: o foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee, o frecvente: ameţeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor. – Tulburări qastro-intestinale: o foarte frecvente: vărsături, diaree, greaţă, constipaţie, o frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulenţă, distensie abdominală, sughiţ, ulceraţii bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie. – Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: o foarte frecvente: erupţii cutanate, o frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupţii cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudoraţie, piele uscată, eczemă. IV. CO-MORBIDITĂŢI - Pacienţii cu MM au patologia asociată caracteristică vârstnicului, comorbidităţile fiind date de afectarea cardio-vasculară, cerebro-vasculară, diabet, afectare renală sau hepatică, pulmonară sau gastro-intestinală Tratamentul cu BORTEZOMIBUM trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematoloqic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu BORTEZOMIBUM poate fi reiniţiat. V. PRESCRIPTORI: - iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz. – continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz." 6. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 87 cod (L014C): DCI RITUXIMABUM se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: RITUXIMABUM I. Indicaţii: 1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+ 2. Limfom folicular CD 20+ stadiul III-IV 3. Leucemia limfatică cronică CD20+ 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, etc) II. Criterii de includere: 1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+, în asociere cu chimioterapia tip CHOP sau CHOP-like. 2. Limfom folicular CD 20+ stadiul III-IV: ● netratat anterior, în asociere cu chimioterapia ● chimiorezistent în asociare cu chimioterapie sau în monoterapie ● care a recidivat ≥ 2 ori după chimioterapie în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie 3. Leucemia limfatică cronică CD20+ netratată anterior sau recăzută, în asociere cu chimioterapie, 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, etc) 5. Terapie de menţinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani): a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a răspuns la terapia de inducţie b. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a răspuns la tratamentul de inducţie III. Criterii de excludere: 1. Infecţii severe, active 2. Hepatita cronica VHB+ activă 3. Hipersensibilitate la substanţă activă, la proteinele de şoarece sau la excipienţii din compoziţia produsului. 4. Pacienţi sever imunocompromişi. IV. Metode de diagnostic: - hemoleucograma+formula leucocitară – examen medular – imunofenotiparea limfocitelor din sânge sau măduva prin citometrie în flux – examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionară - urmata de examenul histopatologic şi imunohistochimic permite încadrarea limfoproliferării în categoria malignităţilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) şi forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel şi diagnosticul diferenţial excluzându-se alte proliferări benigne sau maligne precum şi alte cauze de adenopatii. * De reţinut, diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie în flux sunt obligatorii. – probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serică, funcţia renală, funcţia hepatică – examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic). – Testele citogenetice şi de biologie moleculară aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului. – Testarea infecţiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toţi pacienţii înaintea începerii tratamentului cu rituximab (cel puţin AgHBs şi anti HBc) deoarece pacienţii cu hepatita activă trebuiesc excluşi din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluaţi şi să primească acordul specialistului hepatolog. V. Tratament: A. LMNH: asociat cu chimioterapie: a. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 a fiecărui ciclu pentru 8 cicluri Ia14 zile sau 21 zile sau b. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 a primului ciclu, urmată în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doza fixă de 1400 mg în ziua 1 a fiecărui ciclu - total 8 cicluri B. LMNH: monoterapie - 375 mg/mp/săptămână-administrare intravenoasă X 4 săptămâni C. LLC: asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu urmat de 500 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri) D. LMNH - Tratament de menţinere: a. 375 mg/mp administrare intravenoasă la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicaţii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicaţii) b. 1400 mg (doza fixă) administrare subcutanată, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicaţii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicaţii) VI. Monitorizarea tratamentului: - Monitorizare hematologică – Pacienţii trebuiesc monitorizaţi la intervale regulate din punct de vedere neurologic (apariţia unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalării leucoencefalopatiei multifocale progresive; dacă se depistează astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afecţiuni tratamentul se întrerupe definitiv sau până la clarificarea etiologiei simptomelor. – Monitorizare atentă cardiologică la pacienţii cu istoric de boala cardiacă sau chimioterapie cardiotoxică – Monitorizare hepatică - risc de reactivare a hepatitei VHB+ VII. Întreruperea tratamentului: a. progresia bolii sub tratament şi pierderea beneficiului clinic b. toxicitate inacceptabilă c. reactivare hepatita B d. apariţia leucoencefalopatiei multifocale progresive e. infecţii severe, active. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz." 7. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 89 cod (L016C): DCI INTERFERON ALFA 2B se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: INTERFERON ALFA 2B A. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: - Leucemie cu celule păroase I. CRITERII DE INCLUDERE: - Tratamentul pacienţilor cu leucemie cu celule păroase. II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Doza recomandată este de 2 milioane UI/mp, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), atât pentru pacienţii care au fost, cât şi pentru cei care nu au fost supuşi splenectomiei. – La majoritatea pacienţilor cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau mai multor variabile hematologice apare într-o perioadă de una până la două luni de tratament cu Interferon alfa 2b. – Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de trombocite şi nivelul de hemoglobină) poate necesita şase luni sau mai mult. – Dacă boala nu prezintă o evoluţie rapidă sau dacă nu se manifestă o intolerantă severă, trebuie menţinută această schemă de tratament. III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. – Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. – La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. – Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie. IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: o întrerupere tratament în caz de: ▼ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ▼ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ▼ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ▼ dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului – Co-morbidităţi: ▼ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ▼ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ▼ Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. PRESCRIPTORI: - Medicii Hematologi, Oncologi B. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Leucemie mieloidă cronică I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): - Leucemie mieloidă cronică: monoterapie: tratamentul pacienţilor adulţi cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocaţie bcr/abl pozitivă. II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Doza recomandată de Interferon alfa 2b este de 4 până la 5 milioane UI/mp, administrate zilnic, subcutanat. – S-a demonstrat că unii pacienţi obţin un beneficiu în urma tratamentului cu Interferon alfa 2b, 5 milioane UI/mp, administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina (Ara-C), 20 mg/mp, administrată zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg). – Când numărul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menţine remisia hematologică trebuie să se administreze doza maximă tolerată de Interferon alfa 2b (4-5 milioane UI/mp şi zi). III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. – Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. – La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. – Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie. IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: o întrerupere tratament în caz de: ▼ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ▼ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ▼ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ▼ dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului – Co-morbidităţi: ▼ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ▼ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ▼ Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. Non-responder: – Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt după 8-12 săptămâni, dacă nu se realizează cel puţin o remisie hematologică parţială sau o citoreducţie relevantă din punct de vedere clinic. V. PRESCRIPTORI: - Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul) C. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: - Limfom folicular I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): - Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la chimioterapia asociată de inducţie, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP. – încărcătura tumorală mare este definită ca având cei puţin una dintre următoarele caracteristici: o masă tumorală mare (> 7 cm), o apariţia unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm), o simptome sistemice (pierdere în greutate > 10%, febră > 38° C, timp de peste opt zile sau transpiraţii nocturne), o splenomegalie depăşind zona ombilicului, o obstrucţie majoră a organelor sau sindrom de compresie, o afectare orbitală sau epidurală, o efuziune seroasă sau leucemie. II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) - Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, în doză de 5 milioane UI, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 18 luni. – Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP. III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. – Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. – La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. – Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie. IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: o întrerupere tratament în caz de: ▼ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ▼ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ▼ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ▼ dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului – Co-morbidităţi: ▼ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ▼ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ▼ Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă Q prelungire a markerilor de coagulare. V. Prescriptori: - Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul) D. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Mielom multiplu I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): - Ca terapie de întreţinere, la pacienţii la care s-a obţinut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste 50% a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei iniţiale de inducţie, reinducţie şi/ sau postautotransplant de celule stem hematopoietice. II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Mielom multiplu: Terapie de întreţinere: La pacienţii care se află în faza de platou (o reducere de peste 50% a proteinei mielomatoase) după chimioterapia iniţială de inducţie, interferon alfa-2b poate fi administrat în monoterapie, subcutanat, în doză de 3 milioane UI/mp, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile). III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. – Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. – La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. – Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie. IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: o întrerupere tratament în caz de: ▼ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ▼ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ▼ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ▼ dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului – Co-morbidităţi: ▼ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ▼ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ▼ Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. V. PRESCRIPTORI - Medicii Hematologi, Oncologi E. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia (policitemia vera (PV), trombocitemia esenţială (ET) şi mielofibroza primara (PMF)) I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII: - Diagnosticul se stabileşte conform criteriilor OMS – Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internaţionale II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc): - Policitemia vera - high risk (vârsta >60 ani şi/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 şi linia a-2 a – Trombocitemia esenţială - high risk (vârsta >60 ani şi/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 şi linia a-2 a – Mielofibroza primară - (IPSS-Internaţional Prognostic Scoring System) - în cazuri selecţionate (în special în stadiul hiperproliferativ). – Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia, simptomatice, ce necesită tratament, în sarcină. – Intoleranţă/rezistenţă la hidroxiuree sau alte droguri – Pacienţi tineri ce necesită tratament cu hidroxiuree pe timp îndelungat III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - PV: se începe cu 3MU de 1-2X/săptămână cu posibilitatea creşterii lente până la maximum 3MU /zi – ET: se începe cu 3MU de 1-2X/săptămână cu posibilitatea creşterii lente până la maximum 3MU /zi – PMF: 0,5 - 1,5 MU X3/săptămână cu posibilitatea creşterii la 15 MU X3/săptămână IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2b. – O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. – Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: o întrerupere tratament în caz de: ▼ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativa de suicid, ▼ reacţii de hipersensibilitate acută(urticarie, angioderm, constricţie bronşică, anafilaxie). o În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcţiilor acestor organe. o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2b; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului. o O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. o Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2b. – Co-morbidităţi: o O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. o Este recomandată supravegherea periodica neuropsihiatrică a pacienţilor. o Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. VI. PRESCRIPTORI: - Medici Hematologi, Oncologi F. Definiţia afecţiunii - Melanom Malign I. Stadializarea afecţiunii Interferon alfa 2b este indicat în stadiile: MB, IIC, IIIA, B, C de Melanom Malign II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) Interferon alfa 2b este indicat ca terapie adjuvantă la pacienţii care după intervenţia chirurgicală nu mai prezintă tumoră, dar la care există un risc crescut de recurenţă sistemică, de exemplu pacienţii cu interesare primară sau recurentă (clinică sau patologică) a ganglionilor limfatici. III. Criterii de excludere din tratament: ● Hipersensibilitate acută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie) ● Granulocitele < 500/mmc ● ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale ● Antecedente de afecţiuni cardiace severe preexistente, de exemplu insuficienţă cardiacă congestivă necontrolată, infarct miocardic recent, tulburări de ritm cardiac severe ● Disfuncţie renală sau hepatică severă; incluzând cea produsă de metastaze ● Epilepsie şi/sau funcţie compromisă a sistemului nervos central (SNC) ● Hepatită cronică cu ciroză hepatică decompensată ● Hepatită cronică la pacienţi care sunt sau au fost trataţi recent cu medicamente imunosupresoare, excluzând întreruperea pe termen scurt a corticosteroizilor. ● Hepatită autoimună sau altă boală autoimună în antecedente ● Transplant cu tratament imunosupresor ● Afecţiune tiroidiană preexistentă, cu excepţia cazului în care aceasta poate fi controlată prin tratament convenţional ● Existenţa sau antecedente de boală psihică severă, în special depresie severă, ideaţie suicidară sau tentativă de suicide ● Alăptarea IV. Criterii de întrerupere a tratamentului: ● Hipersensibilitate acută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie) ● Granulocitele < 500/mmc (întrerupere temporară a administrării medicamentului) sau Granulocitele < 250/mmc (întrerupere permanentă a administrării medicamentului) ● ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale (întrerupere temporară a administrării medicamentului), sau ALT/AST > 10 x limita superioară a valorii normale (întrerupere permanentă a administrării medicamentului) ● Intoleranţa persistentă după ajustarea dozei de interferon alfa 2b ● Evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), ● Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) ● Prelungirea markerilor de coagulare la pacienţii cu hepatită cronică ● Afecţiuni oftalmologice noi sau agravarea cele preexistente ● Depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid ● Alăptarea V. Tratament Terapie de inducţie: interferon alfa-2b intravenos, 20 milioane UI/mp zilnic, timp de 5 zile/săptămână, timp de 4 săptămâni; Tratament de întreţinere, 10 milioane UI/mp subcutanat, de 3 ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 48 săptămâni. Alternativa de tratament - regimul cu doze medii / mici (pentru pacienţii cu toleranţă dificilă a dozelor mari): interferon alfa-2b subcutanat, 3 milioane UI/mp, 3 zile pe săptămână. VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Testele hematologice standard şi analizele de biochimie a sângelui (numărul total şi diferenţiat de elemente sanguine, numărul de trombocite, electroliţi, enzime hepatice, proteine serice, bilirubină serică şi creatinină serică) trebuie efectuate la toţi pacienţii înainte şi apoi periodic în timpul tratamentului sistemic cu interferon alfa 2b Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze săptămânal în timpul fazei de inducţie a terapiei şi lunar în timpul fazei de întreţinere a terapiei Electrocardiograma trebuie efectuată înainte şi în timpul tratamentului cu interferon alfa 2b la pacienţii cu tulburări cardiace preexistente şi/sau care sunt în stadii avansate de cancer Înainte de iniţierea tratamentului, la toţi pacienţii trebuie efectuat un examen oftalmologie Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie. VII. Reluarea tratament După remiterea reacţiei adverse, tratamentul se va relua la 50% din doza anterioară. IX. Prescriptori Medici specialişti oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi. G. Definiţia afecţiunii Tumoră carcinoidă I. Stadializarea afecţiunii - Tumoră carcinoidă II. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) Tratamentul tumorilor carcinoide cu metastaze limfatice ganglionare sau hepatice şi cu "sindrom carcinoid III. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Doza uzuală este de 5 milioane UI (3 - 9 milioane UI), administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână, (o dată la două zile). Pentru pacienţii cu boală avansată, poate fi necesară o doză zilnică de 5 milioane UI. Tratamentul trebuie întrerupt temporar în timpul şi după intervenţia chirurgicală. Tratamentul trebuie continuat cât timp pacientul răspunde la tratamentul cu interferon alfa-2b. IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie. V. Criterii de excludere din tratament: - Reacţii adverse Întrerupere tratament în caz de afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului – Co-morbidităţi Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. – Non-responder NA – Non-compliant NA Reluare tratament (condiţii) - NA VI. Prescriptori - Medici specialişti oncologie medicală"" 8. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 90 cod (L022B): DCI EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: EPOETINUM I. Indicaţia terapeutică 1. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii adulţi cu cancer (tumori solide, sindroame limfoproliferative (ex: limfoame maligne, mielom multiplu, etc.)), la care se administrează chimioterapie. 2. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii cu sindroame mielodisplazice II. Criterii de includere în tratament - Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii adulţi cu cancer la care se administrează chimioterapie ce prezintă anemie medie (limitele hemoglobinei de 8 până la 10 g/dl), fără deficit de fier. Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient. – Tratament de prima linie a anemiei simptomatice din sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar - 1 la care eritropoetina serică ≤ 500 mUI/ml. III. Criterii de excludere - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – valori ale Hg < 8g/dL în momentul iniţierii tratamentului cu epoetine – anemie de altă cauză (deficite de fier, folaţi, vitamina B12) – pacienţi cu aplazie eritroidă pură – hipertensiune arterială grad înalt inadecvat controlată prin medicaţie antihipertensivă – pacienţi cu risc de a dezvolta tromboza venoasă profundă – pacienţi cu angina pectorală instabilă IV. Tratament Eritropoietinele trebuie administrate subcutanat la pacienţii cu anemie medie (concentraţia hemoglobinei < 10 g/dl [6,2 mmol/l] pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl [7,5 mmol/l]). Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi: dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l) doza trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos. Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25-50%. Terapia cu Epoetine trebuie întreruptă după maxim 3 luni după terminarea chimioterapiei, iar în cazul sindroamelor mielodisplazice - dacă nu se reuşeşte atingerea obiectivului de scădere a necesarului transfuzional într-un interval de 6 luni. Doze 1. Epoetina alpha Doza iniţială este de 150 UI/kg administrată subcutanat, de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg subcutanat, o dată pe săptămână. Trebuie ajustată doza în mod corespunzător pentru menţinerea valorilor hemoglobinei în intervalul de concentraţii dorite, între 10 şi 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional concentraţii individuale ale hemoglobinei care depăşesc sau sunt inferioare intervalului de concentraţii dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval de concentraţii dorite ale hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitate concentraţiile hemoglobinei care depăşesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l). În cazul în care concentraţia hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/μl faţă de valorile iniţiale după 4 săptămâni de tratament, doza trebuie să rămână la 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână. În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) şi numărul reticulocitelor a crescut cu < 40000 celule/μl faţă de valorile iniţiale la un interval de 8-9 săptămâni de la iniţiere se poate creşte doza la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă după încă 4 săptămâni de tratament cu 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, hemoglobina a crescut ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/μl, doza trebuie să rămână 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Se ajustează doza pentru menţinerea concentraţiilor de hemoglobină între 10 g/dl 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l). Dacă concentraţia hemoglobinei creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, sau dacă concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), se reduce doza de epoetină alpha cu aproximativ 25 până la 50%. 2. Epoetina beta Doza săptămânală iniţială este de 30000 UI. Aceasta poate fi administrată sub forma unei singure injecţii pe săptămână sau în doze divizate de 3 până la 7 ori pe săptămână. Doza poate fi ajustată în funcţie de valoarea hemoglobinei în dinamică. Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12g/dL pe perioada tratamentului. Doză maximă nu trebuie să depăşească 60000 UI pe săptămână. 3. Epoetina zeta Doza iniţială recomandată este de 150 UI/kg. Aceasta este administrată de 3 ori pe săptămână, prin injectare subcutanată. Alternativ, se poate administra o singură doză iniţială de 450 UI/kg o dată pe săptămână. În funcţie de modul în care anemia răspunde la tratament, doza iniţială poate fi ajustată de către medicul curant. Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12g/dL pe perioada tratamentului. 4. Darbepoietina Doza iniţială recomandată este de 500 pg (6,75 μg/kg), administrat o dată la 3 săptămâni. Săptămânal se poate administra doza care corespunde la 2,25 μg/kgc. Dacă răspunsul clinic al pacientului este inadecvat după 9 săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace. V. Monitorizarea tratamentului: Înainte de iniţierea tratamentului: - hemoleucograma completă cu frotiu de sânge periferic şi reticulocite – feritina serică sau sideremie şi CTLF – Vitamina B12, folaţi – uree, creatinina – medulograma (cazuri selecţionate) – Test Coombs (când se suspicionează existenţa hemolizei) – Dozare eritropoetina serică (în cazul diagnosticului de sindrom mielodisplazic) Toate cauzele anemiei trebuie luate în considerare şi corectate anterior iniţierii terapiei cu Epoetine. Periodic: - hemoleucograma completă Utilizare cu prudenţă: - pacienţii cu afecţiuni hepatice – pacienţii cu siclemie – pacienţii cu epilepsie VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Epoetine 1. În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) în 8-9 săptămâni de la iniţiere faţă de valorile iniţiale, răspunsul la tratament este puţin probabil şi tratamentul trebuie întrerupt. 2. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl. 3. În cazul sindroamelor mielodisplazice - dacă nu se reuşeşte atingerea obiectivului de scădere a necesarului transfuzional într-un interval de 6 luni. VII. Prescriptori: Tratamentul cu epoetine se iniţiază şi se continuă de către medicii din specialităţile hematologie şi oncologie medicală." 9. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 98, cod (L032C): DCI PEGFILGRASTIMUM se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: PEGFILGRASTIMUM I. Indicaţii: - reducerea duratei neutropeniei şi incidenţei neutropeniei febrile la pacienţii adulţi trataţi cu chimioterapie citotoxică în boli maligne cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice. II. Criterii de includere: 1. Profilaxia primară a neutropeniei febrile: - Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariţie a neutropeniei febrile ≥ 20%: administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie – în cazurile în care reducerea dozei citostaticelor ar influenţa negativ evoluţia pacientului (OS; DFS) – Regimuri de chimioterapie "dose-dense"(doze frecvente/intensificate): administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie – Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariţie a neutropeniei febrile >10% dar <20%: administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie dacă pacienţii prezintă alţi factori de risc asociaţi (vezi tabelul nr. 1) – În cazul regimurilor de chimioterapie cu risc cunoscut de apariţie a neutropeniei febrile <10% profilaxia primară nu este indicată; riscul individual va fi reevaluat la fiecare dintre ciclurile ulterioare 2. Profilaxie secundară a neutropeniei febrile: a. Episoade de neutropenie febrilă sau neutropenie grad 3 sau 4 apărute în cursul ciclului precedent de chimioterapie - Număr absolut de neutrofile <0,5X10^9/l sau <1,0X10^9/l care se estimează că va scădea sub 0,5X10^9/l în interval de 48 ore, însoţit de febră sau semne clinice de sepsis b. Infecţii cu risc letal, documentate, în cursul ciclului precedent de chimioterapie, asociate cu neutropenie şi/sau febră c. Toleranţa dificilă la tratament adjuvant care compromite intenţia curativă, supravieţuirea şi supravieţuirea fără boală (OS;DFS) Evaluarea riscului neutropeniei febrile se face la fiecare ciclu de chimioterapie citotoxică. (a se vedea imaginea asociată) III. Criterii de excludere de la tratament: 1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 2. copii 3. leucemie mieloidă cronică 4. leucemie mieloidă acută (LMA) secundară 5. sindroame mielodisplazice IV. Tratament: - Pegfilgrastimum se administrează subcutanat în doza totală de 6 mg pentru fiecare ciclu de chimioterapie, la cel puţin 24 ore după terapia citostatică. V. Monitorizarea tratamentului: a. ex clinic: ● semne vitale: temperatură, puls, tensiune arterială ● apariţia edemelor ● dimensiunile splinei b. hemoleucograma c. probe hepatice şi renale d. albumina serică e. probe bacteriologice f. ex sumar de urină - identificarea semnelor de glomerulonefrita acută g. radiografie toracică; ecografie abdominală sau investigaţii imagistice specifice ori de câte ori este considerat clinic necesar VI. Criterii de întrerupere a tratamentului: - Sindromul de detresa respiratorie acută (SDRA) - indicat de apariţia unor semne respiratorii (tuse, febră şi dispnee) în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei respiratorii, împreună cu un număr crescut de neutrofile – Reacţii de hipersensibilitate VII. Prescriptori: - iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz. – continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz." 10. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 100 cod (L034K): DCI: BOALĂ CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: BOALĂ CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B.Crohn(BC), colita ulcerativă(CU) şi colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată). Diagnosticul complet şi stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicaţia tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (şi calprotectina, eventual şi cu evaluarea nivelului seric şi al anticorpilor împotriva produşilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare şi inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face deasemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi. Pentru administrarea agenţilor biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimţământ Informat al pacientului, Pacienţii vor fi înscrişi în Registrul naţional de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operaţional) I. CRITERII DE DIAGNOSTIC. 1. Pentru diagnosticul de boala Crohn este necesară existenţa criteriilor clinice (numărul scaunelor/24h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamaţie trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravităţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI. 2. Pentru diagnosticul de colita ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parţial sau în totalitate: dispariţia desenului vascular, friabiliate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colitita ulceroasă fulminantă şi colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stânga extinsă, pancolită) şi cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc). 3. Pentru ambele afecţiuni este necesar să existe la iniţierea terapiei biologice: ● Consimţământul informat al pacientului ● Excluderea altor cauze de colită (infecţioasă, cu atenţie la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă) ● Screening infecţios - pentru infecţiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF α se va iniţia numai după obţinerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecţia cu VHC nu este o contraindicaţie, dar pacientul trebuie monitorizat; infecţia cu VHB este o contraindicare relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de iniţierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat. ● Screening pentru neoplazii, afecţiuni autoimune sau demielinizante, în funcţie de riscul individualizat al pacientului ● Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienţii cu boala Crohn forma fistulizantă ● Verificarea inexistenţei contraindicaţiilor pentru tratamentul biologic. II. PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN BII: 1. Tratamentul BII urmăreşte amendarea fazei acute sau a reapriderilor, instalarea remisiunii şi menţinerea stării de remisiune. 2. Cu excepţia unor forme grave tratamentul BII se desfăşoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică. 3. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul şi terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepţia metotrexatului) 4. Pentru tratamentul de menţinere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, şi tratamentul biologic (nu corticoizii) Prescriptori - tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicii specialişti gastroenterologi, pediatri, chirurgi (pentru tratamentul standard) medici de familie (pentru tratamentul standard la indicaţia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate. III. TRATAMENTUL STANDARD 1. Colita ulcerativă: a. Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină:-tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicaţii:. - Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite) – Clisme: 1g/24 h în proctite şi colite stângi (până la 60 cm) – Comprimate: 2-4 g.zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite În remisiune - menţinerea remisiunii dozele se reduc; prin tatonare, la jumătate. b. Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison,) se administrează în formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de 40-60mg/24h. Metylprednisolonul (50-60 mg/zi, Hidrocortisonul (200-300 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c. imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3-4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat şi în faza acută. 2. Boala Crohn(BC) a. Preparatele 5-ASA- sunt indicate doar în formele uşoare şi moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2-4 g/24h, Salofaik 3-4,5 g/zi) atât la iniţiere cât şi pentru menţinerea remisiunii dacă acesta s-a obţinut. b. Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 40-60 mg/24h. Budesonidul( 3-9 Mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse. Metylprednisolonul (50-60 mg/zi, Hidrocortisonul (200-300 mg/zi) se admisistrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3-4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. c. Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat şi în faza acută d. Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicaţiilor supurative ale BC (abcese supuraţii perianale, exacerbări bacteriene suprastructurale) IV. TRATAMENTUL BIOLOGIC Indicaţiile tratamentului biologic (infliximab-original şi biosimilar şi adalimumab): 1. Boala Crohn: a. Pacienţi adulţi, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eşec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40-60 mg + Imunomodulatori (Azatioprina-2,5 mg/kg, sau-6MP-1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt.) sau la pacienţii cu cortico-dependenţă, intolerantă sau contraindicaţii la corticoizi. b. Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absenta abceselor (ecoendoscopie endorectală, RMN) c. Postoperator la pacienţii cu risc de reactivare a b.Crohn (clinic, biologic, endoscopic) d. Pacienţi cu boala Crohn severă-(fulminantă) care nu răspund în 3-5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienţii cu boala severă şi minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamaţiei peste valorile normale, prezenta afectării perianale ileală de la debut, pacienţi cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singura sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament. e. Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, în eşec la tratament standard, pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe). 2. Colita ulcerativă a. Colita ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stânga sau stânga extinsă-pancolită, la pacienţii adulţi, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2-4g + Prednison (40-60 mg)+ Imunomodulator (AZA2-2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt) b. Colita ulcerativă activă severă la copii intre 6 şi 17 ani, cu extensie cel puţin E2, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard - indicaţie doar pentru infliximab. c. Colita ulcerativă/colita în curs de clasificare, acută gravă (colita fulminantă), în cazul eşecului terapiei după 3-5 zile cu coticoizi iv (echivalent 6o mg metylprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco.CT) - indicaţie numai pentru infliximab. A. Tratamentul de inducţie: ● Adalimumab subcutanat: - la adulţi - 160 mg iniţial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni şi, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă – la adulţi - 160mg iniţial (sau 80mg) urmat de 80mg (sau 40mg) la doua săptămâni, în b.Crohn – copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg iniţial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. ULterior, doza recomandată, în ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni- în b.Crohn – copii cu greutatea >40 kg - 80 mg iniţial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizata doza de 160 mg în săptămâna 0, urmata de 80 mg în săptămâna 2 şi câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior - în b.Crohn. – Infliximab-original şi biosimilar – la adulţi şi copii > 6 ani inducţia se face cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durata de minim 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2 şi 6 săptămâni)- în b.Crohn şi colita ulcerativă. B. Tratamentul de menţinere a remisiunii: ● Infliximab 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni ● Adalimumab, subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni. C. Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic va fi evaluat la 12 săptămâni de la iniţierea terapiei şi, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunţarea la terapia iniţiată. Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii: 1. Pentru boala Crohn: a. Remisiune clinică (dispariţia simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariţia simptomelor şi a alterărilor biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte, b. Răspuns parţial-ameliorare clinico-biologica (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice faţă de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50% c. Recădere-pierderea răspunsului: reapariţia simptomelor, a modificărilor biologice, endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creşterea calprotectinei fecale. 2. Pentru colita ulcerativă: a. Remisiune clinică - dispariţia simptomelor, clinico-biologică (fără simptome şi probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut): b. Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu persistenţa eritemului, granulaţiei şi ştergerea desenului vascular c. Recădere-pierderea răspunsului terapeutic: reapariţia simptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice şi histologice. d. Monitorizare după obţinerea remisiunii Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectină fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută. e. Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament. Recomandări: a. Verificarea complianţei la tratament b. Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenta unui abces, infecţia cu CMV sau C. difficile, etc) şi reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective. c. optimizare a terapiei prin una dintre variantele: ● Creşterea empirică a dozelor şi/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni. ● Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul şi prelungi remisiunea. ● Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF şi anticorpilor antidrog specifici şi ghidarea terapiei în funcţie de rezultatul acestor determinări (opţiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal-fără anticorpi), creşterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor-(ultimele două variante doar pentru infliximab)." 11. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105 cod (L040M): DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM**1), ETANERCEPTUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1), INFLIXIMABUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1) se modifică şi va avea următorul cuprins: " PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM**1), TANERCEPTUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1), INFLIXIMABUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1) I. Definiţia afecţiunii/Factori de prognostic nefavorabil Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalenţa cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. AP este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40-60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative. Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boală inflamatoare articulară (articulaţii, coloană vertebrală sau enteze) şi cel puţin 3 puncte din următoarele 5 categorii: 1. psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial); 2. dactilită; 3. reacţii osoase juxta-articulare - periostită (evidenţiate radiografic la nivelul mâinilor şi picioarelor); 4. absenţa factorului reumatoid; 5. distrofie unghială. Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice: - oligo-artrita asimetrică; – poliartrita simetrică; – artrita IFD; – artrita mutilantă. Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări: - sacroiliita; – spondilita; – entezita ahiliană. În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt evaluaţi următorii factori de prognostic nefavorabil: - numărul mare de articulaţii activ afectate (tumefiate; > 5 articulaţii tumefiate); – valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ în mg/dL; VSH > 50 mm/h); – modificări distructive/erozive osteo-articulare evidenţiate radiologie; – prezenţa manifestărilor extra-articulare (în special dactilită). II. Tratamentul artropatiei psoriazice Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenţionale (csDMARDs) şi remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); – activităţii joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de: - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii şi a simptomelor, şi/sau glucocorticoizii în administrare locală; – metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepţia cazurilor când exista contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creşterea toleranţei asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată şi în afectarea cutanată. – leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral; – sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte csDMARD, în doza de întreţinere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcţie de toleranţă); – ciclosporina: 3-5 mg/kgc/zi oral; În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament, făcându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în artropatia psoriazică (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include: - numărul articulaţiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulaţii; – numărul articulaţiilor tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulaţii; – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); – evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); – PCR cantitativ (în mg/dL). Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68 + NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) + CRP (mg/dL). În evaluarea semnificaţiei DAPSA se tine cont de următoarele definiţii: - remisiune: DAPSA ≤ 4; – activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA ≤ 14; – activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA ≤ 28; – activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28. Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel: - scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament; – scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament; – scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament. Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNFα. Pacienţii cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicaţia medicului reumatolog, care va ţine cont de particularităţile cazului şi de caracteristicile fiecărui preparat biologic, aşa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) şi a protocoalelor de prescriere aprobate. Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice. În vederea iniţierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii: - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii dureroase; – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii tumefiate; – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); – evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); – PCR cantitativ (în mg/dL). Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicaţie informatică numită Registrul Român de boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienţilor cu AP în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFα (adalimumabum, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL17 (secukinumabum) Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 1. diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR; 2. pacienţi cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat. Pacienţii trebuie să prezinte cel puţin: - 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulaţii dureroase şi 66 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulaţie); – PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL. 3. Eşecul la terapia convenţională: - pacienţii cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); – pacienţi cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puţin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); – pacienţi cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a cel puţin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială; – pacienţi cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare şi/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii. 4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice. În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menţionat, iar prezenţa unor eventuale contraindicaţii sau reacţii adverse va fi adecvat documentată. Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual şi tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepţie făcând pacienţii cu AP predominant axială şi pacienţii cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă la care utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială şi în AP cu entezită şi/sau dactilită. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioada relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca prima soluţie terapeutică biologică oricare dintre următorii inhibitori TNFα (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar) sau secukinumab, fără a se acorda preferinţă sau prioritate unui produs în funcţie de particularităţile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele: - adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat; – infliximabum (original, biosimilar): în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. – etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. – golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeaşi dată a fiecărei luni. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se creşte doza la 100 mg o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii. – secukinumabum: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat timp de 4 săptămâni (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2 şi 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună începând cu săptămâna 4), doar la pacienţii naivi la inhibitori TNFα. Conform noilor recomandări şi evidenţe nu este obligatorie asocierea biologicului cu un remisiv sintetic convenţional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariţiei de anticorpi anti-medicament biologic. Tratamentul biologic iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament. Evaluarea răspunsului la tratament Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii; – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii; – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea durerii de către pacient; – PCR (cantitativ) în mg/dL; – indicele cumulativ DAPSA. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target", obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA ≤ 4) sau cel puţin a activităţii scăzute a bolii (4 < DAPSA ≤ 14). Până la obţinerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea tratamentului biologic). Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienţi care au un răspuns minor la tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament biologic) menţinându-se în boală cu activitate moderată (14 < DAPSA ≤ 28) sau înaltă (DAPSA > 28). În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite prin prezenţa unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de la activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice La pacienţii non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listaţi în ordine alfabetică: adalimumabum, etanerceptum original sau biosimilar, golimumabum, infliximabum original sau biosimilar), cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adverse (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa răspunsului la 3 luni de la iniţierea unei terapii impune schimbarea acesteia. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (definită prin DAPSA ≤ 4 sau absenţa activităţii bolii la nivel articular periferic şi axial, cutanat, unghial, absenţa entezitei şi a dactilitei, prezenţa valorilor normale a VSH şi PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creşterea intervalului dintre administrări. Aceasta reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvenţa iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor şi riscurilor spaţierii intervalului de administrare. 0 schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: - adalimumabum 40 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări; – secukinumabum 150 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea 1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere / continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; 5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic. 8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs; 9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 10. pierderea calităţii de asigurat; 11. în cazul non-aderenţei la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 12. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 13. insuficienţa cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului 14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR; – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare; – antecedente semnificative şi comorbidităti; – starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcţionale); – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ); – rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test QuantiFERON), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante; – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologie); – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – nivelul indicilor compoziţi: DAPSA şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate scăzută; – apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităti. Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 12. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106 cod (L041M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1), CERTOLIZUMABUM**1Ω), ETANERCEPTUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1), INFLIXIMABUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1) se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1), CERTOLIZUMABUM**1Ω), ETANERCEPTUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1), INFLIXIMABUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1) I. Definiţia afecţiunii Spondilita anchilozantă (SA), care face parte din grupul spondilartritei axiale, este o boală inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar şi articulaţiile periferice, caracteristica majoră fiind afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. Impactul socioeconomic al spondilitei anchilozante este reprezentat de: 1. prevalenţa (0,5%-1%), debutul la vârste tinere (18-30 ani), în perioada cea mai productivă a vieţii; 2. evoluţie rapid progresivă spre anchiloză ce determină pensionarea în primul an după diagnostic a 5% dintre pacienţi şi invaliditatea a 80% dintre pacienţi după 10 ani; speranţa de viaţă a pacienţilor este redusă cu 5-10 ani; 3. costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare înaintea limitei de vârstă, invaliditate severă ce nu permite autoîngrijirea, pacienţii având frecvent nevoie de însoţitor. II. Tratamentul spondilitei anchilozante Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de: a) manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extra-articulare); b) simptomatologia pacientului şi factori de prognostic: - activitatea bolii/inflamaţie; – durere; – nivel de funcţionalitate/dizabilitate; – afectare a articulaţiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei. c) factori individuali (sex, vârstă, comorbidităţi, medicaţie concomitentă); d) dorinţele şi expectativele pacientului. Cele mai utilizate terapii sunt: - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) - au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul pacienţilor cu spondilartrite. Evaluarea eficacităţii AINS necesită administrarea unor doze maxime pe o perioadă de minimum de 6 săptămâni. – sulfasalazina - este cel mal folosit medicament de fond cu nivel de indicaţie în tratamentul afectărilor periferice din spondilita anchilozantă. Nu influenţează evoluţia formelor axiale sau entezitele. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2-3 g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500 mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă. Se consideră nonresponder la sulfasalazină lipsa de ameliorare după 4 luni de tratament. – terapia biologică a modificat prognosticul pacienţilor cu SA, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activităţii bolii, ci şi oprirea evoluţiei bolii într-un stadiu avantajos, permiţând reintegrarea socială a pacienţilor tineri condamnaţi la invaliditate, cu scăderea costurilor totale şi în special a celor indirecte datorate handicapului şi echilibrarea balanţei cost/beneficiu. Criterii de includere a pacienţilor cu spondilită anchilozantă în tratament biologic cu blocanţi de TNFα (adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL7 (secukinumabum): 1. Diagnostic cert de spondilită anchilozantă conform criteriilor New York (1984), adaptate: a) durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus; b) limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal; c) limitarea expansiunii cutiei toracice, faţă de valorile normale corectate; d) criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3-4 sau sacroiliita bilaterală grad 2-4 radiografie sau prezenţa de leziuni active (acute) pe imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) reprezentate în special de edem osos subcondral. Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic asociat cel puţin unui criteriu clinic. 2. Boala activă şi severă - BASDAI > 6 la 2 evaluări succesive separate de cel puţin 4 săptămâni şi ASDAS ≥ 2,5 (boală cu activitate înaltă sau foarte înaltă) – VSH > 28 mm/h şi/sau proteina C reactivă (PCR) de peste 3 ori limita superioară a normalului (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative). BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5 simptome din spondilită anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacţia articulaţiilor periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală (severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0-10, în care se notează cu 0 = absenta durerii, oboselii şi 10 = durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul total adunând întrebările 1-4 cu media întrebărilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI ). ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară cuantificată în întrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care cuantifică activitatea bolii de către pacient în ultima săptămână, durerile şi tumefacţiile articulare resimţite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L). În funcţie de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se împarte pe următoarele paliere: - ASDAS ≥ 3,5 (boală cu activitate foarte înaltă); – ASDAS ≥ 2,1 şi < 3,5 (boală cu activitate înaltă); – ASDAS > 1,3 şi < 2,1 (boală cu activitate medie); – ASDAS < 1,3 (boală inactivă). 3. Eşecul terapiilor tradiţionale a) cel puţin 2 AINS administrate continuu, cel puţin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienţii cu forme axiale. Pacienţii cu afectare axială nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) înainte de terapia biologică; b) sulfasalazina în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2-3 g/zi); c) răspuns ineficient la cel puţin o administrare de glucocorticoid injectabil local în artritele periferice şi/sau entezitele active, dacă este indicată. 4. Prezenta afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extra-articulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti-TNFα la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS între 2,1 şi 2,5. Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SA de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) > 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a SA poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice La bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei biologice, medicul curant va alege, în funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul biologic pe care îl consideră adecvat, cu respectarea tuturor recomandărilor din RCP-ul produsului. De regulă, nu se recomandă combinarea preparatului biologic cu un remisiv sintetic (sulfasalazină). A. Blocanţii TNFα utilizaţi în SA: 1. adalimumabum: 40 mg o dată la două săptămâni, subcutanat; 2. certolizumabum pegol: la pacienţii nonresponderi secundari sau intoleranţi la terapia anti-TNFα utilizată anterior; doza de încărcare este de 400 mg (administrată a câte 2 injecţii subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 şi 4; doza de întreţinere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat; 3. etanerceptumum (original şi biosimilar): 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; 4. golimumabum: 50 mg lunar în aceeaşi dată a lunii subcutanat. La pacienţii cu greutatea > 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosită doza de 100 mg injectabil subcutanat o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii; 5. infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. B. Blocanţi de IL17 utilizaţi în SA - secukinumabum: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat timp de 4 săptămâni (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2 şi 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună începând cu săptămâna 4). Evaluarea răspunsului la tratamentul biologic Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca responder sau nonresponder, ţinând cont de următoarele elemente: 1. Dinamica ASDAS definită ca diferenţă între ASDAS-ul anterior şi cel actual (delta ASDAS): - delta ASDAS ≥ 1,1- ameliorare clinică importantă; – delta ASDAS ≥ 2 - ameliorare clinică majoră; – delta ASDAS < 1,1- ameliorare clinică absentă. 2. Dinamica BASDAI care se defineşte ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare absolută, fată de evaluarea anterioară. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, după cum urmează: a) se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI; b) se înregistrează o scădere a valorilor VSH şi/sau CRP cu peste 50%; c) delta ASDAS ≥ 1,1. Acest profil se raportează faţă de iniţiere şi/sau faţă de evaluarea anterioară. În caz de discordanţe între valorile ASDAS şi delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea răspunsului ASDAS şi delta ASDAS. Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptată doar în primul an de tratament, ţintă fiind ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă). Situaţii speciale la pacienţii responderi: d) pacienţii cu boală veche (cel puţin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dacă ASDAS este între 1,3 şi 2,1. e) pacienţii care sub tratament înregistrează o creştere a activităţii bolii, cu depăşirea pragului ASDAS de 2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă 24 de săptămâni cu reevaluare ulterioară şi reîncadrare în responder sau nonresponder. Pacientul nonresponder se defineşte ca: ASDAS ≥ 3,5 (boala cu activitate foarte înaltă) şi/sau delta ASDAS <1,1; BASDAI < 50% ameliorare (sau BASDAI > 4); VSH şi/sau CRP > 50% fată de momentul iniţierii tratamentului. Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariţia unei reacţii adverse poate impune schimbarea terapiei biologice. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate după schimbări succesive ale agenţilor biologici duce la oprirea tratamentului biologic. Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând ASDAS şi BASDAI ca indicatori de evoluţie a afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii (boală inactivă) sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii (boală cu activitate medie). Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) ASDAS ≤ 1,3 şi valori normale VSH şi PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: - adalimumabum 40 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; – certolizumabum pegol: se creşte intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg sc la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg subcutanat la 2 săptămâni se creşte intervalul la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 4 săptămâni; – etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; – golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; – infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări; – secukinumabum 150 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea 1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum (original sau biosimilar), golimumabum, infliximabum (original sau biosimilar), secukinumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; 5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiune maligne în antecedente fără avizul oncologic; 8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice; 9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 10. pierderea calităţii de asigurat; 11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 12. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 13. insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului; 14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului. III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de SA; – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare; – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, deficite funcţionale); – BASDAI, ASDAS; – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, PCR cantitativ); – rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante; – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM); – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităti. Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completat direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 13. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1), GOLIMUMABUM**1), CERTOLIZUMABUM**1), RITUXIMABUM**1), TOCILIZUMABUM**1), ABATACEPTUM**1) se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1), GOLIMUMABUM**1), CERTOLIZUMABUM**1), RITUXIMABUM**1), TOCILIZUMABUM**1), ABATACEPTUM**1) I. Definiţia afecţiunii/Diagnostic/Factori prognostici Poliartrita reumatoidă (PR) reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1% din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase definitive şi handicap funcţional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Având în vedere severitatea potenţială şi riscul de complicaţii, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce şi în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog. Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme faţă de debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populaţia-ţintă de pacienţi la care se aplică aceste criterii este reprezentată de bolnavi cu cel puţin o articulaţie tumefiată şi la care prezenţa sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de poliartrită reumatoidă fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1). În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt consideraţi factori de prognostic nefavorabil următorii: - vârsta sub 45 ani la debut; – un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală); – valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h; – numărul mare de articulaţii tumefiate (> 5 articulaţii tumefiate); – eroziuni evidenţiate imagistic; – status funcţional alterat (HAQ peste 1,5); – prezenţa manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele). II. Tratamentul remisiv al PR, evaluare, criterii de includere şi excludere, scheme terapeutice pentru terapia biologică Tratamentul remisiv (de fond) al PR este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în: - remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipul sintetice convenţionale (csDMARDs); – remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenţionale reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Tabel 1. Criteriile de clasificare ale PR conform EULAR/ACR 2010
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
A. Afectarea articulară*1) Puncte
1 articulaţie mare*2) 0
2-10 articulaţii mari 1
1-3 articulaţii mici (cu sau fără afectare a articulaţiilor mari)*3) 2
4-10 articulaţii mici (cu sau fără afectare a articulaţiilor mari) 3
> 10 articulaţii (cu cel puţin o articulaţie mică)*4) 5
B. Serologie (cel puţin un test necesar pentru diagnostic)*5)
FR şi anticorpi anti-CCP negativi 0
FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mic 2
FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mare 3
C. Reactanţi de fază acută (cel puţin un test necesar
pentru diagnostic)*6)
PCR şi VSH normale 0
PCR sau VSH crescute 1
D. Durata simptomelor*7)
< 6 săptămâni 0
> 6 săptămâni 1
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
────────── *1.) afectarea articulară se referă la orice articulaţie dureroasă sau tumefiată la examinare, care pot fi confirmate de evidenţierea imagistică a sinovitei. Primele articulaţii carpo-metacarpiene, primele articulaţii metatarsofalangiene şi articulaţiile interfalangiene distale nu se evaluează. *2.) articulaţii mari sunt: umerii, coatele, şoldurile, genunchii, articulaţiile tibio-tarsiene. *3.) articulaţii mici sunt: metacarpofalangiene, interfalangiene proximale, metatarsofalangiene, interfalangiană a policelui, radiocubitocarpiene. *4.) se referă la orice combinaţie de articulaţii mari cu cel puţin o articulaţie mică, inclusiv articulaţii nespecificate anterior (de exemplu temporomandibulare, acromioclaviculare, sternoclaviculare etc.). *5.) valori negative se referă la valori în unităţi internaţionale mai mici sau egale cu valoarea superioară a normalului (VSN); titrul mic se referă la valori mai mari decât VSN dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN a laboratorului; titrul mare se referă la valori mai mari de 3 ori VSN. În cazurile în care testarea FR este disponibilă numai ca test calitativ (rezultat cu FR negativ sau pozitiv), un rezultat pozitiv va fi catalogat drept FR în titru mic. *6.) valorile normale sau crescute se determină conform standardelor laboratorului local. *7.) durata simptomelor se referă la auto-evaluarea pacientului asupra perioadei semnelor de sinovită (durere, tumefacţie, sensibilitate) la articulaţiile afectate clinic la momentul evaluării, indiferent de tratament. Abrevieri: FR - factor reumatoid, CCP - cyclic citrullinated peptides, PR - poliartrită reumatoidă, PCR - proteina C reactivă, RCC - radiocubitocarpiene, VSH - viteza de sedimentare a hematiilor.────────── Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); – activităţii joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenţionale sunt reprezentate de: - metotrexat - conform EULAR reprezintă medicaţia remisivă sintetică convenţională de primă alegere, cu excepţia cazurilor când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcţie de toleranţă), de regulă oral. Pentru creşterea toleranţei, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (sc sau im) a MTX trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondansetron sau granisetron); – leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi; – sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice, doza de întreţinere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcţie de toleranţă); – hidroxiclorochina - utilizat de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenţionale majore (de exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacităţii relative mai mici, utilizarea sa, ca a doua opţiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicaţia de terapie biologică, doza uzuală de 400 mg/zi; – următoarele 2 preparate remisive sintetice convenţionale au în prezent, conform EULAR, indicaţie foarte limitată în PR, rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în situaţii excepţionale: – ciclosporina A, în doză uzuală de 3-5 mg/kgc/zi; – azathioprina, în doză uzuală de 100 mg/zi. În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate al bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Glucocorticoizii în doze mici (≤ 7,5 mg/zi) trebuie avuţi în vedere ca parte a strategiei terapeutice iniţiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice convenţionale), însă tratamentul trebuie redus şi oprit cât mai rapid posibil. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activităţii bolii (DAS28). Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include: - NAD: numărul articulaţiilor dureroase; – NAT: numărul articulaţiilor tumefiate; – VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient; – VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ. În evaluarea semnificaţiei DAS28 se ţine cont de următoarele definiţii: - DAS28 ≤ 2,6 = remisiune; – DAS28 > 2,6 şi ≤ 3,2 = activitate scăzută a bolii (LDA); – DAS28 > 3,2 şi < 5,1 = activitate moderată a bolii (MDA); – DAS28 ≥ 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA). Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2): Tabel 2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind DAS28
───────────────────────────────────────────────────────────────
scăderea DAS28
┌───────────────┬───────────────┬────────────┐
nivel DAS atins │ > 1,2 │ 0,6-1,2 │ <0,6 │
┌─────────────────┼───────────────┼───────────────┼────────────┤
│DAS28 < 3,2 │răspuns bun │răspuns moderat│fără răspuns│
├─────────────────┼───────────────┼───────────────┼────────────┤
│3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1│răspuns moderat│răspuns moderat│fără răspuns│
├─────────────────┼───────────────┼───────────────┼────────────┤
│DAS28 > 5,1 │răspuns moderat│fără răspuns │fără răspuns│
└─────────────────┴───────────────┴───────────────┴────────────┘
Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la tratamentul remisiv sintetic convenţional, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice. Pacienţii cu PR activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv sintetic convenţional, necesită utilizarea de tratament biologic. În vederea iniţierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate ai bolii, între care următorii sunt obligatorii: - numărul de articulaţii dureroase (NAD); – numărul de articulaţii tumefiate (NAT); – redoarea matinală (în minute); – scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – VSH (la 1 oră); – PCR (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS 28. Datele medicale ale pacientului vor fi introduse în aplicaţia informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenţi biologici infliximabum (original şi biosimilar), etanerceptum (original şi biosimilar), adalimumabum, golimumabum, certolizumabum, rituximabum, tocilizumabum, abataceptum. Pentru includerea unui pacient cu PR în terapia biologică este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 1. Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR/EULAR (2010); 2.a) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida tratamentului administrat; 2.b) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) şi 2.b), pacienţii trebuie să prezinte cel puţin: - 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate); – şi 2 din următoarele 3 criterii: – redoare matinală peste 60 de minute; – VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b); – proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale. Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicaţiei on-line Registrul Român de Boli Reumatice) în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanţi de fază acută, va ţine însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze acelaşi parametru care a fost folosit la prima evaluare. 3. Cazuri de PR care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convenţională, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienţi cu PR precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). 4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice. Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la terapia remisivă sintetică convenţională se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regula 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Româna de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a PR poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările în extenso din Ghidul de tratament al PR elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice în tratamentul cu agenţi biologici Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferinţă sau prioritate unei clase): - inhibitori TNF (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar); – abatacept; – tocilizumab; – în anumite circumstanţe (detaliate ulterior), rituximab. Tratamentul biologic iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament. De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumabum) se recomanda a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind MTX, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menţinut şi după iniţierea biologicului. În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, se recomandă utilizarea preferenţială de Tocilizumab. De menţionat că în conformitate cu RCP aprobat, următoarele terapii biologice pot fi utilizate, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum original sau biosimilar. Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: - numărul de articulaţii dureroase (NAD); – numărul de articulaţii tumefiate (NAT); – scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – VSH (la 1 oră); – PCR (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS 28; – indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS şi nivel VSH sau CRP). Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regula 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target (T2T)" obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului: În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi respectiv 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice: la pacienţii având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă documentată care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opţiuni (listate în ordine alfabetică): - un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat) (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar), cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect) (conform recomandărilor EULAR este în mod explicit permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFα după eşecul primului); – abatacept; – rituximab; – tocilizumab. În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-o creştere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de la LDA la MDA, se recomandă ajustarea schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenţei de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate). A. Clasa blocanţilor de TNFα: adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum (original şi biosimilar), golimumabum, infliximabum (original şi biosimilar) 1. Adalimumabum: se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 2. Certolizumabum: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regula asociat cu metotrexat, în doză maximă tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 3. Etanerceptum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 4. Golimumabum: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeaşi dată a lunii. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeaşi dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 5. Infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni. B. Clasa blocanţilor co-stimulării limfocitelor T - abataceptum: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecţie subcutanată, indiferent de greutatea corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. C. Blocanţi ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumabum, administrat intravenos sau subcutanat. Pentru forma farmaceutică cu administrare intravenoasă a tocilizumabului se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăşi doza totală de 800 mg/PEV). Pentru situaţiile de reacţii adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluţie perfuzabilă de 200 sau 400 mg/flacon, cât şi cele de 80 mg/flacon. În funcţie de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor: - 50 kg - 1 flacon de 400 mg – 51-61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg – 62-65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg – 66-70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg – 71-75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg – 76-80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg – 81-84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg – 85-90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg – 91-94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg – > 95 kg - 2 flacoane de 400 mg Pentru forma farmaceutică cu administrare subcutanată a tocilizumabului, doza recomandată este de 162 mg (conţinutul unei seringi preumplute) administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pacienţii care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-şi administreze subcutanat prima doză care înlocuieşte următoarea doză programată a fi administrată intravenos, sub supravegherea unui medic calificat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regula asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intolerantei la remisivele sintetice convenţionale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată. D. Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximabum Tratamentul cu rituximab este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind indicat în prezenţa cumulativă a două criterii: - pacienţi cu PR activă (DAS28 > 3,2) şi – având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi biologici (incluzând cel puţin un blocant de TNFα), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise. În situaţii particulare menţionate mai jos, rituximab poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eşecul terapiilor remisive sintetice convenţionale (situaţie în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluţie terapeutică biologică): - istoric de limfom; – tuberculoză latentă, cu contraindicaţie specifică pentru chimioprofilaxie; – antecedente recente de neoplazie; – istoric de afecţiuni demielinizante. Rituximab se administrează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic. O serie de tratament cu rituximab constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab) este obligatorie. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament cu rituximab. Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obţinerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi, respectiv, 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la responderi, şi numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiţii de activitate a bolii: - există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2); sau – se produce o reactivare a bolii cu creşterea DAS 28 cu ≥ 1,2, cu condiţia trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA). Atitudinea la pacienţii cu PR aflaţi în remisiune persistentă Ţinta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilităţii de reducere treptată a terapiei administrate se utilizează o definiţie a remisiunii stringente care a fost validată de ACR şi EULAR, care poate fi aplicată în două variante: A. Definiţia bazată pe analiza Booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condiţiile de mai jos: * numărul articulaţiilor dureroase ≤ 1 * numărul articulaţiilor tumefiate ≤ 1 * proteina C reactivă ≤ 1 mg/dl * aprecierea globală de către pacient ≤ 1 (pe o scală de la 0 la 10) B. Definiţia bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii (SDAI) ≤ 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globală a pacientului pe o scală (0-10) + evaluarea globală a medicului pe o scală (0-10) + CRP (mg/dL) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul şi semnarea unui consimţământ informat. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: - abataceptum: 125 mg - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – adalimumabum: 40 mg - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – certolizumabum: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schemă aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni. – etanerceptum (original şi biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – golimumabum: 50 mg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – infliximabum (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăşi 16 săptămâni între administrări. – rituximabum: 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activităţii bolii (creşterea DAS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existenţa unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2). – tocilizumabum: 8 mg/kg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; pentru administrarea subcutanată: se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea: 1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice: 1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 1.3. antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab, tocilizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 1.4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; 1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; 1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs; 1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 1.10. pierderea calităţii de asigurat; 1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 2. criterii particulare: 2.1. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 2.2. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) şi rituximab: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 2.3. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului): pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like. III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/ fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010); – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau nonarticulare; – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcţionale) – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ), – rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante, – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opţional, acolo unde este aplicabil – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol) – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – nivelul indicilor compoziţi: DAS28 şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/remisiune stringentă; – apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităti. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 14. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 115 cod (L050C): DCI INTERFERONUM ALFA 2A se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: INTERFERONUM ALFA 2A A. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Leucemia cu celule păroase I. CRITERII DE INCLUDERE; - Leucemia cu celule păroase. II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Tratament iniţial. o 3 milioane U.I. zilnic, administrate subcutanat, timp de 16 - 24 săptămâni. o În cazul apariţiei intoleranţei, fie se reduce doza zilnică la 1,5 milioane U.I., fie se injectează 3 milioane U.I. de trei ori pe săptămână, fie se reduc atât doza cât şi frecvenţa administrării. (1,5 milioane U.I. de 3 ori pe săptămână). – Tratament de întreţinere. o 3 milioane U.I., de trei ori pe săptămână injectate subcutanat. o În caz de intoleranţă, se va reduce doza la 1,5 milioane U.I. de trei ori pe săptămână. – Durata tratamentului. o Tratamentul trebuie efectuat aproximativ şase luni, după care medicul va aprecia dacă pacientul a răspuns favorabil, deci se continuă tratamentul, sau dacă nu a răspuns la terapie, situaţie în care tratamentul se întrerupe. o Unii pacienţi au fost trataţi până la 20 de luni, fără întrerupere. o Durata optimă de tratament cu Interferon alfa 2a, în cazul leucemiei cu celule păroase, nu a fost încă determinată. III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. – O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. – Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - hipersensibilitate în antecedente la interferon alfa-2a recombinant sau la oricare dintre componentele preparatului; – afectare severă cardiacă sau boli cardiace în antecedente; nu au fost observate efecte cardiotoxice directe, dar există probabilitatea ca anumite simptome acute, (de exemplu febră, frisoane), asociate în mod frecvent administrării de Interferon alfa 2a, să exacerbeze afecţiuni cardiace preexistente; – disfuncţie severă renală, hepatică sau a măduvei hematopoietice: – epilepsie şi/sau alte disfuncţii ale sistemului nervos central; – hepatită cronică decompensată sau ciroză hepatică severă; – hepatită cronică care este sau a fost tratată recent cu agenţi imunosupresori, cu excepţia tratamentului de scurtă durată cu glucocorticoizi; – leucemie mieloidă cronică la bolnavi, la care este planificat sau posibil în viitorul apropiat un transplant alogen de măduvă osoasă. – Reacţii adverse; o Majoritatea pacienţilor au prezentat simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii şi transpiraţie. o Aceste efecte adverse acute pot fi de obicei reduse sau eliminate prin administrarea simultană de paracetamol şi tind să se diminueze la continuarea terapiei sau la reducerea dozei. Uneori, continuarea tratamentului poate fi însoţită de slăbiciune, stare de oboseală. o Aproximativ două treimi din bolnavii canceroşi au acuzat anorexie, iar o jumătate, greaţă. Voma, tulburările de gust, senzaţia de uscăciune a gurii, scăderea în greutate, diareea şi durerile abdominale de intensitate mică sau moderată; mai rar au fost semnalate: constipaţie, flatulenţă; ocazional s-a produs pirozis, activarea ulcerului şi hemoragii gastrointestinale minore. o Ameţeală, vertij, tulburări de vedere, scăderi ale funcţiei cerebrale, tulburări de memorie, depresie, somnolenţă, confuzie mentală, nervozitate şi tulburări de somn. o Alte complicaţii neobişnuite constau în: tendinţa la suicid, somnolenţa puternică, convulsiile, coma, accidente cerebrovasculare, impotenţa tranzitorie, retinopatia ischemică. V. PRESCRIPTORI: - Medici Hematologi, Oncologi B. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Leucemia mieloida cronică I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII: - Interferon alfa 2a este indicat în tratamentul leucemiei mieloide cronice cu cromozom Philadelphia prezent. II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc): - Leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocaţie bcr/abl positiva. III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Schema de tratament. o La pacienţi cu vârsta de 18 ani sau mai mult, Interferon alfa 2a se injectează subcutanat 8-12 săptămâni, după următoarea schemă: ■ zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi ■ zilele 4 - 6: 6 milioane U.I./zi ■ zilele 7 - 84: 9 milioane U.I./zi. Durata tratamentului. o Pacienţii trebuie trataţi cel puţin 8 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea terapiei la cei ce au răspuns la aceasta sau întreruperea ei în cazul pacienţilor ai căror parametri hematologici nu sau modificat. o La pacienţii cu răspuns favorabil, tratamentul trebuie continuat până la obţinerea unei remisiuni hematologice complete, fără a depăşi 18 luni. o Toţi pacienţii cu răspuns hematologic complet trebuie trataţi în continuare cu 9 milioane U.I./zi (optimal) sau 9 milioane U.I., de trei ori pe săptămână (minimal), pentru a face cât mai repede posibil remisiunea citogenetică. o Durata optimă de tratament a leucemiei mieloide cronice cu Interferon alfa 2a nu a fost încă determinată, deşi s-au constatat remisiuni citogenetice la doi ani după începerea tratamentului. IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. – O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. – Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - leucemie mieloidă cronică la bolnavi la care este planificat sau posibil în viitorul apropiat un transplant alogen de măduvă osoasă. – Reacţii adverse: o Întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideatie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid, ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constrictie bronşică, anafilaxie). o În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcţiilor acestor organe. o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului. o O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. o Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. – Co-morbidităţi: o O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. o Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. VI. PRESCRIPTORI: - Medici Hematologi, Oncologi C. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Limfom cutanat cu celule T – Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc): a. Limfom cutanat cu celule T b. Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului (ATLL cronica/smoldering şi ATLL acuta) II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): a. Limfomul cutanat cu celule T - Tratament iniţial. o În cazul pacienţilor de 18 ani sau peste această vârstă, doza trebuie crescută gradat, până la 18 milioane U.I. pe zi, pentru o durată totală de tratament de 12 săptămâni, conform schemei următoare: ■ zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi ■ zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi ■ zilele 7 - 84: 18 milioane U.I./zi – Tratament de întreţinere. o Interferon alfa 2a se administrează de trei ori pe săptămână, în doza maximă tolerată de pacient, fără a depăşi 18 milioane U.I. – Durata tratamentului. o Pacienţii trebuie trataţi cel puţin 8 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea terapiei la cei care au răspuns la aceasta, sau întreruperea ei la cei care ce nu au răspuns. o Durata minimă a terapiei, în cazul pacienţilor cu răspuns favorabil este de 12 luni (pentru a mări şansele obţinerii unui rezultat optim prelungit). o Unii pacienţi au fost trataţi timp de 40 de luni fără întrerupere, o Nu a fost încă determinată exact durata tratamentului cu Interferon alfa 2a în cazul limfomului cutanat cu celule T. b. Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului (ATLL cronica/smoldering şi ATLL acută): ■ Tratament de inducţie: Interferon alfa 9MU s.c./zi + zidovudine 1gram p.o./zi - pentru cel puţin 2 luni ■ Tratament de menţinere: Interferon alfa 4,5MU s.c./zi + zidovudine 600 mg p.o. /zi - pentru cel puţin 1 an. III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. – O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. – Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: o Întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideatie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid, ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constrictie bronşică, anafilaxie). o În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcţiilor acestor organe. o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului. o O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. o Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. – Co-morbidităţi: o O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. o Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. V. PRESCRIPTORI: - Medici Hematologi, Oncologi D. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Limfom non-Hodgkinian folicular I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII: - Limfomul non-Hodgkin folicular în stadiu avansat. II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc): - Limfomul non-Hodgkin folicular. III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - Interferon alfa 2a se administrează concomitent cu tratamentul convenţional (de exemplu asociaţia ciclofosfamidă, prednison, vincristină şi doxorubicină), în funcţie de schema chimioterapică, câte 6 milioane U.I./mp injectate subcutanat din ziua 22 până în ziua 26 a fiecărui ciclu de 28 de zile. IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. – O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. – Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: o Întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideatie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid, ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constrictie bronşică, anafilaxie). o În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcţiilor acestor organe. o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului, o O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. o Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. – Co-morbidităţi: o O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. o Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. VI. PRESCRIPTORI: - Medici Hematologi, Oncologi E. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia (policitemia vera (PV), trombocitemia esenţială (ET) şi mielofibroza primară (PMF) I. STADIALIZAREA AFECŢIUNII: - Diagnosticul se stabileşte conform criteriilor OMS – Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internaţionale II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc): - Policitemia vera - high risk (vârsta > 60 ani şi/sau istoric de tromboza): tratament de linia 1 şi linia a-2 a – Trombocitemia esenţială - high risk (vârsta > 60 ani şi/sau istoric de tromboza): tratament de linia 1 şi linia a-2 a – Mielofibroza primară - (IPSS-Internaţional Prognostic Scoring System) - în cazuri selecţionate (în special în stadiul hiperproliferativ). – Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia, simptomatice, ce necesită tratament, în sarcină. – Intoleranţa/rezistenţa la hidroxiuree sau alte droguri – Pacienţi tineri ce necesită tratament cu hidroxiuree pe timp îndelungat III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): - PV: se începe cu 3MU de 1-2X/săptămână cu posibilitatea creşterii lente până la maximum 3MU /zi – ET: se începe cu 3MU de 1-2X/săptămână cu posibilitatea creşterii lente până la maximum 3MU /zi – PMF: 0,5 - 1,5 MU X3/săptămâna cu posibilitatea creşterii la 15 MUX3/săptămână IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): - Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. – O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. – Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. – Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: o Întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid, ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constrictie bronşică, anafilaxie). o În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcţiilor acestor organe. o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului, o O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. o Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2a. – Co-morbidităţi: o O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. o Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. o Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. VI. PRESCRIPTORI: - Medici Hematologi, Oncologi F. STADIALIZAREA AFECŢIUNII Carcinom renal avansat I. Definiţia afecţiunii Carcinom renal avansat Tratamentul cu interferon A în asociere cu vinblastina induce o rată a răspunsului de aproximativ 17-26% determinând o întârziere a progresiei bolii şi o prelungire a supravieţuirii la aceşti pacienţi. II. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc) Carcinom renal avansat III. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Schema recomandată de creştere gradată a dozei este: zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi zilele 7 - 9: 18 milioane U.I./zi zilele 10 - 84: 36 milioane U.I./zi. (dacă toleranţa este bună) Pacienţii care obţin un răspuns complet pot întrerupe tratamentul după trei luni de la stabilizarea remisiunii. IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei, consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. Tratamentul cu Interferon alfa 2A-A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. V. Criterii de excludere din tratament: - Reacţii adverse Întrerupere tratament în caz de: afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideatie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid, reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constrictie bronşică, anafilaxie). În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcţiilor acestor organe. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2A-A; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului. O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei, consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. – Co-morbidităţi O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A-A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei, consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. Tratamentul cu Interferon alfa 2A-A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. – Non-responder NA – Non-compliant NA Reluare tratament (condiţii) - NA VI. Prescriptori - medici specialişti oncologie medicală G. STADIALIZAREA AFECŢIUNII Melanom malign rezecat chirurgical I. Definiţia afecţiunii Melanom malign rezecat chirurgical Tratamentul adjuvant cu doze scăzute de Interferon alfa 2A, după rezecţia chirurgicală a melanomului malign prelungeşte perioada de remisie a bolii fără metastaze. II. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc) Melanom malign rezecat chirurgical III. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Interferon A se administrează subcutanat în doza de 3 milioane U.I., de trei ori pe săptămână, timp de 18 luni, începând la cel mult 6 săptămâni după intervenţia chirurgicală. În cazul în care apare intoleranţa la tratament doza trebuie scăzută la 1,5 milioane U.I. administrată de trei ori pe săptămână. IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei, consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. Tratamentul cu Interferon alfa 2A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. V. Criterii de excludere din tratament: - Reacţii adverse Întrerupere tratament în caz de: afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideatie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid, reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constrictie bronşică, anafilaxie). În cazul existenţei de disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcţiilor acestor organe. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienţilor. S-a observat în cazuri rare tendinţa la suicid la pacienţii în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2A; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului. O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei, consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât şi în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. – Co-morbidităţi O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienţii cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei, consecutiv poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienţilor. Tratamentul cu Interferon alfa 2A produce rareori hiperglicemie şi se va controla periodic glicemia. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic. – Non-responder NA – Non-compliant NA Reluare tratament (condiţii) -NA VI. Prescriptori - medici specialişti oncologie medicală." 15. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116 cod (LB01B): DCI HEPATITĂ CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB, după punctul 11, se introduce un nou punct, punctul 12 cu următorul cuprins: "12. Tratamentul Hepatitei B la gravide - Toate femeile gravide trebuie testate pentru AgHBs în primul trimestru de sarcină; – Femeile care nu sunt imunizate HBV şi au factori de risc pentru aceasta infecţie trebuie să fie vaccinate; – Femeile AgHBs -negative ce continuă să fie expuse la factori de risc în cursul sarcinii şi cele fără testare AgHBs iniţială, trebuie testate pentru AgHBs la momentul internării pentru a naşte; – Se recomandă screeningul şi vaccinarea membrilor familiei; – Pacientele infectate cu virusul hepatitei B trebuie informate asupra dificultăţilor tratamentului în timpul gravidităţii, teratogenităţii unora dintre medicamente (2,3-3,4%), posibilităţii transmiterii infecţiei la făt dar şi asupra beneficiilor; – Tratamentul cu pegInterferon este contraindicat la femeia gravidă. – Medicamentele acceptate pentru tratamentul infecţiei la femeia gravidă sunt telbivudina şi tenofovirul. Este preferat tenofovirul datorită profilului de siguranţă şi barierei genetice înalte. – La femeile la vârsta fertilă infectate cu virus B dar fără fibroza şi cu valori normale sau uşor crescute ale ALAT şi care doresc să devină gravide, este preferabil ca tratamentul să se facă după naştere. – La cele cu fibroza semnificativă sau avansată (Ciroza)/cu valori oscilante (flares) sau persistent crescute ale ALAT şi care doresc copil se poate face în prealabil tratament cu pegInterferon, dar pe durata tratamentului este necesară contracepţia. – La femeile sub tratament antiviral care rămân gravide în mod neaşteptat, tratamentul trebuie reconsiderat. o Dacă sunt sub tratament cu pegIFN acesta va fi stopat şi tratamentul va fi continuat (mai ales dacă au fibroză semnificativă sau severă) cu tenofovir. o Dacă sunt sub tratament cu adefovir sau entecavir tratamentul va fi schimbat cu tenofovir. – Profilaxia transmiterii infecţiei la făt: o Imunizarea pasivă şi activă a nou - născutului la naştere: imunoglobulină HB şi respectiv vaccinare o Dacă mama este AgHBe pozitivă şi cu viremie înaltă (HBV DNA >200,000 IU/mL) se administrează un antiviral (telbivudină, lamivudină sau tenofovir) în ultimul trimestru de sarcină plus imunizarea activă şi pasivă a nou născutului la naştere. o Medicaţia antivirală administrată în scop de prevenire a transmiterii perinatale poate fi întreruptă: imediat dacă mama doreşte să alăpteze sau până la 3 luni după naştere. – Dacă terapia începută anterior este întreruptă în cursul sarcinii sau precoce după naştere se recomandă monitorizarea strictă a valorilor TGP. – Toţi copiii născuţi din mame AgHBs pozitive necesită imunoprofilaxie: imunoglobuline HBV şi vaccinare HBV (în primele 12 ore, la 1-2 luni şi la 6 luni după naştere) – Copiii născuţi din mame AgHBs - pozitive vor fi testaţi pentru AgHBs şi Ac anti-HBs la vârsta de 9-15 luni. ALGORITM DE MANAGEMENT A INFECŢIEI CU VHB LA FEMEIA GRAVIDA
┌────────────────────┐
│ FEMEIE GRAVIDĂ │
└─────────┬──────────┘
│
▼
┌──────────────────────────┐
│EVALUARE: AgHBs, Anti-HBs,│
└─────────────┬────────────┘
│
┌───────────────────┴──────────┐
│ │
▼ ▼
┌────────────────┐ ┌─────────┐
│AgHBs Negativ │ │ AgHBs │
│Anti-HBc Negativ│ └────┬────┘
│AntiHBc Negativ │ │
└──────┬─────────┘ ▼
│ ┌────────────────┐
│ │Evaluare ADN-VHB│
│ └──────┬─────────┘
▼ │
┌───────────────────┐ ┌───────┴────┐
│Vaccinarea mamelor │ ▼ ▼
│cu risc de infecţie│ ┌─────────┐ ┌─────────┐
│în timpul sarcinii │ │ AND-VHB │ │ AND-VHB │
└───────────────────┘ └────┬────┘ └────┬────┘
│ │
│ │
┌────────────────┴────┐ ┌─────┴──────────────────────┐
│Tratamentul mamei cu │ │ administrarea la naştere │
│Lamivudina, Tenofovir│ │ (ziua 1) de IgHB şi prima │
│sau Telbivudina de la│ │doză de vaccin anti-HB la nn│
│ săptămâna 28-30 şi │ └────────────────────────┬───┘
│administrarea la nn │ │
│ la naştere (ziua 1) │ │
│ de IgHB şi prima │ │
│ doză de vaccin HB │ │
└─────────┬───────────┘ │
│ │
│ │
┌───────────────────────┴────────────────────────────┐ │
│Nu este clarificat încă momentul potrivit pentru │ │
│întreruperea tratamentului postpartum. Se vor lua în│ │
│considerare riscul potenţial pentru "flare" hepatic,│ │
│gradul de fibroză, efectele secundare potenţiale şi │ │
│necesitatea monitorizării. Dacă tratamentul este │ │
│indicat doar pentru prevenirea infecţiei perinatale,│ │
│se poate opri după 4-12 săptămâni postpartum │ │
└──────────────────────────────┬─────────────────────┘ │
│ │
┌───────────┴─────────────────┐ │
│Monitorizare "flare": ALT la │ │
│4 săptămâni, timp de 2-3 luni│ │
└────────────────────┬────────┘ │
│ │
┌────────────┴──────────┐ │
│Supravegherea sugarului│◄───────────┘
└───────────────────────┘
" 16. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 146 cod (N028F): DCI PALIPERIDONUM se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI PALIPERIDONUM (N028F) I. Definiţia afecţiunii Schizofrenia este o psihoză care afectează persoane de vârstă tânără şi se caracterizează prin afectarea semnificativă a tuturor funcţiilor psihice (gândire, afectivitate, percepţie, voinţă şi activitate), cu consecinţe asupra funcţionării globale a pacientului. Evoluţia bolii este cronică şi necesită, de cele mai multe ori, tratament pe toată durata vieţii. II. Diagnostic Criteriile ICD-10 III. Stadializarea afecţiunii Perioadă de debut: debut acut, subacut şi insidios (lent) Recăderi: episoade psihotice cu durată tot mai lungă Faza de remisiune defectivă interepisodică Schizofrenia reziduală (cronicizată) IV. Forme farmaceutice A. Comprimate cu eliberare prelungită 1. Indicaţii Tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta mai mare de 15 ani, precum şi tratamentul simptomelor psihotice sau maniacale din tulburările schizoafective la adulţi. Este singurul antipsihotic atipic care are indicaţie în tratamentul tulburării schizoafective. 2. Dozare a. Adulţi Doza medie recomandată este de 6 mg, o dată pe zi, administrată dimineaţa. Nu este necesară titrarea iniţială a dozei. Unii pacienţi pot beneficia de doze mai mici sau mai mari în limitele recomandate, de 3 mg până la 12 mg, o dată pe zi. b. Adolescenţi cu vârsta peste 15 ani Doza iniţială recomandată este de 3 mg, o dată pe zi, administrată dimineaţa. Doză zilnică maximă recomandată este de 6 mg (greutate<51kg), respectiv 12 mg (greutate≥51kg). La ambele categorii de pacienţi, ajustarea dozelor, dacă este indicată, trebuie să se facă numai după reevaluarea clinică. Dacă sunt indicate creşteri ale dozei, se recomandă creşteri de 3 mg pe zi cu titrare la intervale mai mari de 5 zile. 3. Durată tratament După primul episod: 1-3 ani După al doilea episod: 5 ani După al treilea episod: se va evalua posibilitatea tratamentului de întreţinere pe parcursul vieţii. 4. Monitorizare Evaluarea se va face la un interval de 1-2 luni din punct de vedere psihiatric (ameliorarea simptomatologiei şi a funcţionării globale a pacientului) şi somatic (examen neurologic, tensiune arterială, electrocardiogramă, greutate şi glicemie). În cazul tratamentului cu doze mai mari de 9 mg pe zi, reevaluarea se va face la 1 lună, pe baza raportului risc/beneficiu pentru fiecare caz în parte. 5. Criterii de excludere - Intoleranţă (hipersensibilitate); – Reacţii extrapiramidale sau alte efecte adverse severe; – Lipsă de răspuns, chiar după modificarea dozelor. 6. Prescriptori Medici din specialitatea psihiatrie adulţi şi medici din specialitatea psihiatrie pediatrică. Medici de familie, pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist. B. Suspensie injectabilă cu eliberare prelungită - Paliperidonum palmitat 1. Indicaţii Tratamentul de întreţinere al schizofreniei şi tulburării schizoafective la pacienţii adulţi stabilizaţi cu paliperidonă sau risperidonă. 2. Dozare Iniţierea se face cu o doză de 150 mg în ziua 1 de tratament şi o doză de 100 mg o săptămână mai târziu (ziua 8). Doza recomandată de întreţinere este de 75 mg o dată pe lună, cu limite între 25 şi 150 mg. 3. Durată tratament După primul episod: 1-3 ani După al doilea episod: 5 ani După al treilea episod: se va evalua posibilitatea tratamentului de întreţinere pe parcursul vieţii. 4. Monitorizare Evaluarea se va face la un interval de 3-6 luni din punct de vedere psihiatric (ameliorarea simptomatologiei şi a funcţionării globale a pacientului) şi somatic (examen neurologic, tensiune arterială, electrocardiogramă, greutate şi glicemie). 5. Criterii de excludere - Intoleranţă (hipersensibilitate); – Reacţii extrapiramidale sau alte efecte adverse severe; – Lipsă de răspuns, chiar după modificarea dozelor. 6. Prescriptori Medici din specialitatea psihiatrie adulţi. C. Suspensie injectabilă cu eliberare prelungită - Paliperidonum palmitat - injecţie cu o administrare la 3 luni 1. Indicaţii Tratamentul de întreţinere al schizofreniei şi tulburării schizoafective la pacienţii adulţi stabilizaţi cu palmitat de paliperidonă injectabil cu administrare lunară. 2. Dozare Pacienţii cu răspuns adecvat la tratamentul injectabil cu palmitat de paliperidonă cu administrare lunară (de minim 4 luni) şi care nu necesită ajustarea dozei, pot continua tratamentul injectabil cu palmitat de paliperidonă cu o administrare la 3 luni. Tratamentul injectabil cu o administrare la 3 luni trebuie iniţiat în locul următoarei doze planificate de palmitat de paliperidonă cu administrare lunară (± 7 zile). Doza utilizată va fi de 3,5 ori mai mare decât ultima doză administrată de palmitat de paliperidonă cu administrare lunară, conform tabelului de mai jos.
┌───────────────────────┬─────────────────────────┐
│Ultima doză de palmitat│Doza iniţială de palmitat│
│ de paliperidonă cu │ de paliperidonă cu o │
│ administrare lunară │ administrare la 3 luni │
├───────────────────────┼─────────────────────────┤
│ 50 mg │ 175 mg │
├───────────────────────┼─────────────────────────┤
│ 75 mg │ 263 mg │
├───────────────────────┼─────────────────────────┤
│ 100 mg │ 350 mg │
├───────────────────────┼─────────────────────────┤
│ 150 mg │ 525 mg │
└───────────────────────┴─────────────────────────┘
După administrarea primei doze, palmitatul de paliperidonă cu o administrare la 3 luni se va administra o dată la trei luni (± 2 săptămâni). 3. Durată tratament După primul episod: 1-3 ani După al doilea episod: 5 ani După al treilea episod: se va evalua posibilitatea tratamentului de întreţinere pe parcursul vieţii. 4. Monitorizare Evaluarea se va face la un interval de 3-6 luni din punct de vedere psihiatric (ameliorarea simptomatologiei şi a funcţionării globale a pacientului) şi somatic (examen neurologic, tensiune arterială, electrocardiogramă, greutate şi glicemie). 5. Criterii de excludere - Intoleranţă (hipersensibilitate); – Reacţii extrapiramidale sau alte efecte adverse severe; – Lipsă de răspuns, chiar după modificarea dozelor. 6. Prescriptori Medici din specialitatea psihiatrie adulţi." 17. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151 cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: DEFERASIROXUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: - Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în: o beta-talasemia majoră şi intermedia o sindroame mielodisplazice o aplazie medulară o alte anemii o boli hemato-oncologice politransfuzate o transplant medular – Sindroamele talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT) – Evoluţie progresivă spre deces în absenţa tratamentului transfuzional şi a tratamentului chelator de fier. II. CRITERII DE INCLUDERE: - tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥ 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi: o la pacienţii copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (≥7 ml masă eritrocitară /kg şi lună), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, o la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult, o la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu alte anemii, cu vârsta de 2 ani sau mai mult, o la pacienţii cu alte anemii ereditare, cu vârsta de 2 ani sau mai mult – tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): A. Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate Doze: - după transfuzia a aprox. 20 unităţi masă eritrocitară sau concentraţia serică de feritină >1000 μg/l ■ doza iniţială de 20 mg/Kgc/zi; ■ poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 30 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ >4 unităţi/lună pentru un adult) – la valori ale feritinei serice sub 1000 micrograme/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 10-15 mg/Kgc/zi; – tratament zilnic în funcţie de valoarea feritinei serice, pentru obţinerea unei balanţe negative a fierului. Ajustarea dozei ■ la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei ■ ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 5 până la 10 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier) ■ la pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de 30 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritinei persistă la valori peste 2500 μg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 40 mg/kg ■ la pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 30 mg/kg: reduceri ale dozei în trepte de 5 până la 10 mg/kg după ce s-a realizat controlul (concentraţia plasmatică a feritinei persistă sub 2500 μg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp) ■ la pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 μg/l): reduceri ale dozei în trepte de 5 până la 10 mg/kg pentru menţinerea nivelurilor de feritină în intervalul ţintă. B. Sindroame talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT) Tratamentul de chelare trebuie început atunci când concentraţia hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 μg/l Doza iniţială ■ Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 10 mg/kg corp Ajustarea dozei ■ la fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 5 până la 10 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g mu sau dacă feritină plasmatică este în mod consecvent > 2000 μg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă ■ dacă feritina plasmatică este ≤ 1000 μg/l, doza nu trebuie să depăşească 10 mg/kg ■ la pacienţii la care doza a fost crescută la > 10 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 10 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este ≤ 1000 μg/l ■ dacă feritină plasmatică < 300 μg/l, tratamentul trebuie oprit. IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
┌──────────────────┬────────────────────────────────┐
│ Test │ Frecvenţă │
├──────────────────┼────────────────────────────────┤
│Feritinemie │lunar │
├──────────────────┼────────────────────────────────┤
│Creatinemie │- de două ori înainte de │
│ │începerea tratamentului │
│ │- săptămânal în prima lună după │
│ │începerea tratamentului sau după│
│ │modificarea dozei, lunar după │
│ │aceea │
├──────────────────┼────────────────────────────────┤
│Clearence al │- înainte de începerea │
│creatininei │tratamentului; │
│ │- săptămânal în prima lună după │
│ │începerea tratamentului sau după│
│ │modificarea dozei, lunar după │
│ │aceea │
├──────────────────┼────────────────────────────────┤
│Concentraţii │lunar │
│plasmatice ale │ │
│transaminazelor │ │
├──────────────────┼────────────────────────────────┤
│Proteinurie │lunar │
├──────────────────┼────────────────────────────────┤
│Indicatori ai │ │
│funcţiei tubulare │după cum este necesar │
├──────────────────┼────────────────────────────────┤
│Testare auditivă │înainte de începerea │
│şi oftalmologică │tratamentului şi apoi anual │
└──────────────────┴────────────────────────────────┘
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: - Reacţii adverse: o creşteri persistente şi progresive ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice; o creşteri ale valorilor creatinemiei (> 33% faţă de valoarea iniţială) sau scăderi ale valorilor clearence-ului creatininei (< 60 ml/min.) o modificări semnificative ale rezultatelor testelor auditive şi oftalmologice; o reacţii grave de hipersensibilitate (şoc anafilactic şi angioedemul). – Co-morbidităţi: o insuficienţa renală sau disfuncţii renale semnificative; o insuficienţă hepatică severă; – hipersensibilitate la substanţa activă a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipienţi; – sarcina. VI. PRESCRIPTORI: - medicul hematolog; – în judeţele în care nu există medic hematolog, prescripţia poate fi făcută de medicul în specialitatea medicină internă sau medicul pediatru, pe baza recomandării unui medic hematolog" 18. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 174 cod (L01XC10): DCI OFATUMUMABUM se modifică şi va avea următorul cuprins: "DCI: OFATUMUMAB I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII Leucemia Limfatică Cronică (LLC) II. INDICAŢII TERAPEUTICE 1. Leucemia limfatică cronică netratată anterior - pentru pacienţii cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică, care nu au primit tratament anterior şi care nu sunt eligibili pentru tratamentul pe bază de fludarabină - Ofatumumab în asociere cu Clorambucil sau Bendamustină; 2. Leucemia limfatică cronică refractară - la pacienţii cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică refractari la tratamente cu fludarabină şi alemtuzumab; 3. Leucemia limfatică cronică recidivată (definită ca un pacient căruia i s-a administrat minimum un tratament pentru LLC şi care a obţinut anterior remisiune/răspuns complet(ă) sau parţial(ă), dar care, după o perioadă de şase sau mai multe luni, a prezentat semne ale progresiei bolii) - Ofatumumab în asociere cu Fludarabina şi Ciclofosfamida 4. Vârsta > 18 ani; III. CRITERII DE INCLUDERE: 1. Leucemie limfatică cronică diagnosticată conform criteriilor internaţionale cu boală activă care necesită tratament; boală activă: minim 1 criteriu IWCLL 2008 îndeplinit: a. insuficienţa medulară progresivă (dezvoltare/agravare anemie şi/sau trombocitopenie) b. splenomegalie masivă (>6 cm sub rebordul costal)/progresivă/simptomatică c. limfadenopatie masivă (> 10 cm în diametrul cel mai mare)/progresivă/simptomatică d. limfocitoza progresivă cu creştere >50% în 2 luni sau timp de dublare limfocitară (LDT) sub 6 luni e. Oricare dintre următoarele simptome: o scădere ponderală ≥10% în ultimele 6 luni o status de performanţă ECOG ≥2 (incapabil de muncă sau de a desfăşura activităţi uzuale) o Febra >38° cu durata de ≥2 săptămâni fără dovadă de infecţie o Transpiraţii nocturne cu durata de >1 lună fără dovadă de infecţie 2. Leucemie limfatică cronică: a. netratat anterior b. ineligibilă pentru tratamentul pe bază de fludarabina datorită comorbidităţilor 3. Leucemia limfatică cronică refractară la tratamentele cu fludarabina şi Alemtuzumab, 4. Leucemie limfatică cronică recidivată 5. Vârsta peste 18 ani IV. CRITERII DE EXCLUDERE: 1. Infecţii severe, active 2. Hepatita cronică VHB + activă 3. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţii din compoziţia produsului. V. METODE DE DIAGNOSTIC, STADIALIZARE ŞI EVALUARE RISC: 1. anamneza, examen clinic 2. hemoleucograma + formula leucocitară 3. examen medular 4. imunofenotiparea limfocitelor din sânge şi/sau măduva prin citometrie în flux sau 5. examen histopatologic + teste imunohistochimice 6. testele citogenetice şi de biologie moleculară aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului. 7. probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serica, funcţia renală, funcţia hepatică 8. examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic). 9. testarea infecţiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toţi pacienţii înaintea începerii tratamentului (cel puţin AgHBs şi anti HBc) deoarece pacienţii cu hepatita activă trebuiesc excluşi din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluaţi şi să primească acordul specialistului hepatolog. VI. TRATAMENT Ofatumumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea terapiei oncologice şi în spitale dotate cu echipamente de resuscitare. Premedicaţie Cu 30 de minute - 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu Ofatumumab, pacienţilor li se va administra întotdeauna premedicaţie conform următoarelor scheme de administrare: > administrare pe cale orală de paracetamol (acetaminofen) 1000 mg (sau echivalent), plus > administrare pe cale orală sau intravenoasă de antihistaminice (50 mg difenhidramină sau 10 mg cetirizină sau echivalent), plus > administrare pe cale intravenoasă de corticosteroizi (100 mg prednisolon sau echivalent). Doze: LLC netratată anterior: Pentru LLC netratată anterior, doza recomandată şi schema de administrare este de 300 mg în ziua 1, urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, pentru minim 3 cicluri, până la obţinerea celui mai bun răspuns sau până la un maxim de 12 cicluri (la fiecare 28 de zile). Se asociază cu Clorambucil sau Bendamustin LLC refractara Doza recomandată este de 300 mg pentru prima perfuzie şi 2000 mg pentru toate perfuziile ulterioare. Schema de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4-5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4 săptămâni). LLC recidivantă Pentru LLC recidivantă, doza recomandată şi schema de administrare este de 300 mg în ziua 1 urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, la intervale de 4 săptămâni, timp de până la maximum 6 cicluri. Se asociază cu Fludarabina şi Ciclofosfamida Mod de administrare: > Ofatumumab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă şi trebuie diluat înainte de administrare. > Soluţia pentru perfuzie se obţine prin dizolvare Ofatumumab în 1000 ml ser fiziologic (ser clorurat 0.9%) şi trebuie folosită în decurs de 24 de ore de la preparare. > Viteza de administrare a perfuziei iniţiale cu 300 mg de ofatumumab (0.3 mg/mL) trebuie să fie de 12 ml/h. Dacă nu apar reacţii rata de perfuzie va creşte (dublare) la fiecare 30 minute până la o viteză maximă de 400 ml/oră. Potrivit acestei scheme durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore şi 30 min. > Dacă prima perfuzie a decurs fără incidente, la următoarele perfuzii se va începe administrarea cu o rată de 25 ml/ora cu o creştere (dublare) treptată a ratei la fiecare 30 minute până la un maxim de 400 ml/min. Astfel durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore. > Reacţii adverse la medicament asociate perfuziei pot duce la scăderea vitezei de administrare a perfuziei. o În cazul unor reacţii adverse uşoare sau moderate, perfuzia trebuie întreruptă şi reîncepută cu o viteză egală cu jumătate din cea de la momentul întreruperii, după ce starea pacientului este stabilizată. Dacă viteza de perfuzie nu a fost crescută de la valoarea iniţială de 12 ml/oră înainte de întreruperea cauzată de apariţia reacţiilor adverse, perfuzia trebuie reîncepută la 12 ml/oră, viteza standard de iniţiere a perfuziei. Se poate continua creşterea vitezei de perfuzie conform procedurilor standard, în funcţie de decizia medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi dublul vitezei la fiecare 30 de minute). o În cazul unei reacţii adverse severe, perfuzia trebuie întreruptă şi reiniţiată la 12 ml/oră, după ce starea pacientului este stabilă. Se poate continua creşterea vitezei de administrare a perfuziei conform procedurilor standard, în funcţie de decizia medicului şi de toleranţa pacientului (fără a depăşi dublul vitezei la fiecare 30 de minute). Monitorizare: > Evaluare preterapeutică o Verificarea diagnosticului o Determinarea stadiului bolii - examen clinic, prezenţa/absenţa semne B, hemograma completă o înregistrare status performanta (ECOG) o hemoleucogramă cu formulă leucocitară; o alte analize de biochimie, funcţie renală, hepatică şi ionograma o teste virale - AgHBs, Ac antiHBc, Ac anti HCV, HIV o opţional, deletia 17 / mutaţie p53 o evaluare cardiologică ECG +/-Echo cord. > Evaluare risc apariţie sindrom de liza tumorală cu prevenţia şi tratarea acestuia > Monitorizare hemoleucograma: a fost semnalată apariţia neutropeniei prelungite şi a neutropeniei cu debut întârziat. > Toţi pacienţii trebuie să fie verificaţi pentru semne de infecţie cu virusul hepatitic B (VHB) prin determinarea AgHBs şi anticorpilor anti-HBc înainte de iniţierea tratamentului cu Ofatumumab. o În cazul pacienţilor cu dovezi ale unei infecţii anterioare cu VHB (AgHBs negativi, anticorpi anti-HBc pozitivi), se solicită consult gastroenterologie/boli infecţioase pentru supravegherea şi iniţierea terapiei antivirale pentru VHB. o Pacienţii cu dovezi ale unei infecţii anterioare cu VHB trebuie monitorizaţi pentru semnele clinice şi de laborator ale infecţiei cu VHB sau ale reactivării hepatitei B în timpul tratamentului cu Ofatumumab şi timp de 6-12 luni după administrarea ultimei perfuzii cu Ofatumumab. > Pacienţii cu antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent. Modificări de doze: ● toxicitate renală - nu sunt studii, nu se recomandă ajustarea dozelor în caz de insuficienţă renală uşoară sau medie cu un clearance creatinina peste 30 ml/min ● toxicitate hepatică - nu sunt studii, nu se recomandă ajustare doze VII. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE > Evaluarea eficacităţii terapeutice se face pe baza criteriilor de răspuns recomandate în Ghidurile pentru LLC ale Grupului de Lucru al Naţional Cancer Institute Working Group (NCIWG). VIII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI > Hipersensibilitate la ofatumumab sau la oricare dintre excipienţi. > Reacţii severe şi recidivante în timpul perfuziei cu ofatumumab. > Suspiciunea de leucoencefalopatie multifocală progresivă. > Reactivarea hepatitei B în timpul tratamentului cu ofatumumab. > Apariţia de aritmii cardiace grave sau care pun viaţa pacientului în pericol. > Semne de progresie a bolii IX. PRESCRIPTORI Medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz." 19. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 176 cod (L01XE08): DCI NILOTINIBUM se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: NILOTINIBUM I. Indicaţie: 1. Leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) II. Criterii de includere: Nilotinib este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu: - leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică, recent diagnosticată, – leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la terapie anterioară. III. Criterii de excludere de la tratament: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi IV. Tratament: A. Doze: - Doza recomandată de Nilotinib este: o 300 mg de două ori pe zi la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC în fază cronică (tratament de primă linie), o 400 mg de două ori pe zi la pacienţii cu LGC în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la terapie anterioară (tratament de linia a doua). – Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic pentru pacient. – Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza uzuală următoare prescrisă. B. Ajustări sau modificări ale dozei: - În cazul apariţiei manifestărilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de boala poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu Nilotinib şi/sau reducerea dozei (vezi tabel 1): Tabelul 1 Ajustări ale dozei în caz de neutropenie şi trombocitopenie
┌────────────────────────────┬───────────────────┬─────────────────────────────┐
│LGC în fază cronică, recent │NAN*)< 1,0 x 10^9/l│1. Tratamentul cu Nilotinib │
│diagnosticată, în cazul │şi/sau │trebuie întrerupt şi │
│administrării dozei de 300 │numărul de │hemoleucograma trebuie │
│mg de două ori pe zi │trombocite │monitorizată. │
│şi │< 50 x 10^9/l │2. Tratamentul trebuie reluat│
│LGC care prezintă rezistenţă│ │în decurs de 2 săptămâni după│
│sau intoleranţă la imatinib,│ │ce NAN > 1,0 x 10^9/l şi/sau │
│în fază cronică în cazul │ │numărul de trombocite > 50 x │
│administrării dozei de 400 │ │10^9/l. │
│mg de două ori pe zi │ │3. Dacă valorile │
│ │ │hemoleucogramei rămân │
│ │ │scăzute, poate fi necesară │
│ │ │reducerea dozei la 400 mg o │
│ │ │dată pe zi. │
├────────────────────────────┼───────────────────┼─────────────────────────────┤
│CML care prezintă rezistenţă│NAN*)< 0,5 x 10^9/l│1. Tratamentul cu Nilotinib │
│sau intoleranţă la imatinib │şi/sau │trebuie întrerupt şi │
│în cazul administrării dozei│numărul de │hemoleucograma trebuie │
│de 400 mg de două ori pe zi │trombocite │monitorizată. │
│ │< 10 x 10^9/l │2. Tratamentul trebuie reluat│
│ │ │în decurs de 2 săptămâni după│
│ │ │ce NAN > 1,0 x 10^9/l şi/sau │
│ │ │numărul de trombocite > 20 x │
│ │ │10^9/l. │
│ │ │3. Dacă valorile │
│ │ │hemoleucogramei rămân scăzute│
│ │ │poate fi necesară reducerea │
│ │ │dozei la 400 mg o dată pe zi.│
└────────────────────────────┴───────────────────┴─────────────────────────────┘
────────── *) NAN = numărul absolut de neutrofile────────── – Dacă apar manifestări de toxicitate non-hematologică, moderate sau severe, semnificative clinic: o trebuie întreruptă administrarea, aceasta putând fi reluată ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dată pe zi, după remisiunea manifestărilor toxice. o dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avută în vedere creşterea din nou a dozei la doza iniţială de 300 mg de două ori pe zi la pacienţii cu diagnostic recent de LGC, în fază cronică, sau la 400 mg de două ori pe zi la pacienţi cu LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, în fază cronică şi accelerată. – Creşteri, ale valorilor lipazemiei: o în cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale valorilor lipazemiei, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. o valorile lipazemiei trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic. – Creşteri ale valorilor bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice: o în cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei şi transaminazelor hepatice, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. o valorile bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic. V. Monitorizarea tratamentului: - definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) – precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG iniţiale înainte de începerea tratamentului cu nilotinib precum şi ulterior, periodic, pe parcursul terapiei. – Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea nilotinib şi trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului: ■ Intoleranţa la tratament ■ Eşec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente. VII. Prescriptori: - iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz – continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi" 20. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 178 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM, se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: RUXOLITINIBUM I. Indicaţie: - Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică), – Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esenţială (TE). II. Criterii de includere: - tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu: o mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică), o mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială. III. Criterii de excludere de la tratament: 1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 2. Sarcina 3. Alăptare IV. Criterii de diagnostic: A. Mielofibroza primară (Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008): - Criterii majore (obligatorii): o Proliferare megacariocitară şi atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică o Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV şi alte neoplazii mieloide o Evaluarea JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidenţierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase. – Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): o Leucoeritroblastoza o Creşterea nivelului seric al LDH o Anemie o Splenomegalie palpabilă B. Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) şi post Trombocitemie Esenţială (TE)(Conform IWG-MRT (Internaţional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment)) - Post PV: o Criterii necesare (obligatorii): ■ Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS ■ Fibroză de măduvă osoasă de grad 2-3 (pe o scală 0-3) sau grad 3-4 (pe o scală 0-4) o Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): ■ Anemia sau lipsa necesităţii flebotomiei în absenţa terapiei citoreductive ■ Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic ■ Splenomegalie evolutivă ■ Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate>10% în 6 luni, transpiraţii nocturne, febra >37.5° de origine necunoscută – Post TE: o Criterii necesare (obligatorii): ■ Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS ■ Fibroză de măduvă osoasă de grad 2-3 (pe o scală 0-3) sau grad 3-4 (pe o scală 0-4) o Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5): ■ Anemia şi scăderea hemoglobinei faţă de nivelul bazaL ■ Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic ■ Splenomegalie evolutivă ■ Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate, transpiraţii nocturne, febra de origine necunoscută ■ Valori crescute ale LDH V. Tratament: Doze: - doza iniţială recomandată de Ruxolitinib este: o 15 mg de două ori pe zi, pentru pacienţii cu un număr de trombocite între 100000/mmc şi 200000/mmc, şi o 20 mg de două ori pe zi, pentru pacienţii cu un număr de trombocite de peste 200000/mmc. o există informaţii limitate pentru a recomanda o doză iniţială pentru pacienţi care prezintă un număr de trombocite între 50000/mmc şi <100000/mmc. Doza iniţială maximă recomandată pentru aceşti pacienţi este de 5 mg de două ori pe zi, fiind necesară precauţie la creşterea treptată a dozei la aceşti pacienţi. Ajustările dozei: - Dozele trebuiesc crescute treptat pe baza profilului de siguranţă şi eficacitate. – Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite şi neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. – Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100000/mmc, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei. – Dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi. – Doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni. – Doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi – La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi. – La pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii. Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv. Monitorizarea tratamentului: - înainte de iniţierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor). – hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2-4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicaţiilor clinice. Criterii de întrerupere a tratamentului: ■ tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului. ■ tratamentul cu ruxolitinib va fi întrerupt definitiv la pacienţii care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică dacă menţin o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială (echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) şi nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii. ■ Intoleranţa la tratament VI. Prescriptori: 1. iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie (sau oncologie medicală, după caz) 2. continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi." 21. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 197 cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN se modifică şi va avea următorul cuprins: "DCI: BRENTUXIMAB VEDOTIN I. INDICAŢII TERAPEUTICE: - Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar: o după transplant de celule stern autologe (TCSA) sau o după cel puţin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament. – Tratamentul pacienţilor adulţi cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA: – Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs), recidivat sau refractar. II. DIAGNOSTIC: Diagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificării OMS dintr-un număr suficient de mare de eşantioane obţinute chirurgical în urma efectuării de biopsii ale nodulilor limfatici. - În Limfomul Hodgkin clasic, prezenţa celulelor Hodgkin şi Reed-Sternberg (HRS) reprezintă un criteriu definitoriu al patologiei, în timp ce detecţia de celule limfocitare predominante (LP - care exprimă CD 20 şi CD 45, dar nu şi CD 15 şi CD 30) este necesară pentru diagnosticul NLPHL. Pacienţii diagnosticaţi cu limfom Hodgkin conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Oncologie în 2014 sunt supuşi efectuării următoarelor investigaţii paraclinice şi de laborator obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice: o computer tomografie al toracelui şi abdomenului (procedură obligatorie); o tomografie cu emisie de pozitroni de referinţă (PET) pentru evaluarea răspunsului; se poate folosi şi ca stadializare (în funcţie de accesibilitate) o datorită sensibilităţii ridicate a PET/CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia de măduvă osoasă nu mai este indicată la pacienţii care urmează o evaluare PET/CT (nivel de evidenţă III, grad de recomandare B); dacă nu se realizează PET/CT, se impune biopsia de măduvă osoasă; o hemograma, proteina C reactivă, fosfatazei alcalina serică, lactat dehidrogenaza, enzimele hepatice şi albumina, sunt obligatorii; o testări privind prezenţa virusurilor hepatice B, C şi HIV sunt obligatorii (nivel de evidenţă II-III, grad de recomandare A); o stadializarea se realizează conform clasificării Ann Arbor în funcţie de factorii de risc definiţi clinic; pacienţii sunt clasificaţi în 3 categorii (stadiul limitat, intermediar şi avansat, conform Organizaţiei Europene pentru Cercetare şi Tratament al Cancerului/Asociaţiei pentru Studiul Limfomului şi Grupului German pentru Hodgkin); o testarea funcţiilor cardiace şi pulmonare anterior începerii tratamentului este necesară pentru identificarea pacienţilor care prezintă risc crescut de a dezvolta complicaţii acute şi/sau pe termen lung; o chimioterapia şi radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea consilierea în domeniu este necesară pentru pacienţii tineri de ambele sexe înainte de începerea terapiei. – Diagnosticul LACMs trebuie să fie confirmat de un expert hematopatolog care să confirme diferenţierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat în anul 2013). III. CRITERII DE INCLUDERE: - Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30, recidivat sau refractar, după TCSA (transplant de celule stern autologe) sau după cel puţin două tratamente anterioare când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament. – Pacienţi adulţi cu Limfom Hodkin (LH) care exprimă CD30, care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA: o pacienţii care nu au obţinut remisiunea completă după terapia de prima linie o pacienţii care au recăzut sub 12 luni de la obţinerea răspunsului complet la terapia de prima linie o pacienţii care au la recădere situs-uri extraganglionare (chiar dacă recaderea este după 12 luni de la răspunsul terapeutic complet), o pacienţii care după recădere au avut simptome B înainte de transplantul autolog o pacienţii care au avut două sau mai multe terapii de salvare anterior transplantului autolog – Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs) IV. CRITERII DE EXCLUDERE: - hipersensibilitate la Brentuximab vedotin; – administrarea concomitentă de bleomicină şi brentuximab vedotin determină toxicitate pulmonară. V. TRATAMENT: DOZE: - Doza iniţială recomandată de Brentuximab vedotin o Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni. o Doza terapeutică recomandată pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă şi/sau cu insuficienţă hepatică este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni. o Doza totală care urmează să fie diluată = doza de brentuximab vedotin (mg/kg) x greutatea corporală a pacientului (kg)/concentraţia flaconului reconstituit (5 mg/ml). Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg. o Număr de flacoane necesare = doza totală de brentuximab vedotin (ml) care urmează să fie administrată/volum total per flacon (10 ml/flacon). Ajustări ale dozei - Doza trebuie administrată cu întârziere dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului: o se continuă cu aceeaşi doză în caz de neutropenie grad 1 (< LIN -1,500/mmc; < LIN -1,5 x 10^9/l) sau grad 2 (< 1.500 - 1000/mmc; <1,5-1,0 x 10^9/l); o se întrerupe doza până când toxicitatea devine < grad 2 sau la nivel iniţial, apoi se reia tratamentul cu aceeaşi doză şi schemă dacă neutropenia are gradele 3 (< 1.000 -500/mmc; < 1,0-0,5 x 10^9/l) sau 4 (< 500/mmc; < 0,5 x 10^9/l). Se consideră factorii de creştere hematopoietică (G-CSF sau GM-CSF) în ciclurile ulterioare pentru pacienţii care manifestă neutropenie de Gradul 3 sau Gradul 4. ■ LIN=limita inferioară a valorilor normalului – Dacă se agravează neuropatia senzorială sau motorie periferică în timpul tratamentului: o se continuă cu aceeaşi doză în neuropatie grad 1 (parestezie şi/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcţiei); o se întrerupe doza până când toxicitatea ≤ grad 1 sau la nivelul iniţial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg o dată la 3 săptămâni în neuropatie grad 2 (interferă cu funcţia, dar nu cu activităţile cotidiene) sau grad 3 (interferă cu activităţile cotidiene); o se întrerupe tratamentul în neuropatie senzorială grad 4 care generează handicap sau neuropatie motorie cu risc letal sau care duce la paralizie. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: - Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariţia leucoencefalopatiei multifocale proqresică (LMP) ca urmare a reactivării virusului John Cummingham şi care, deşi este o afecţiune rară de demielinizare a sistemului nervos centrat, este deseori letală. Dacă se confirmă un diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) se întrerupe definitiv tratamentul. – Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie suspendat temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat. – Monitorizarea funcţiei pulmonare; în cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Se va lua în considerare opţiunea de a menţine doza de brentuximab vedotin în timpul evaluării şi până la îmbunătăţirea simptomelor. – Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului pentru identificarea apariţiei de posibile infecţii grave şi oportuniste. – Au fost raportate reacţii imediate şi întârziate datorate perfuziei (IRR), cât şi reacţii anafilactice. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul şi după perfuzie. Dacă apare o reacţie anafilactică, administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită imediat şi permanent şi trebuie administrat tratament medicamentos adecvat. – Sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică au fost raportate în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin; tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratament medicamentos adecvat. – Pacienţii cu tumoră cu proliferare rapidă şi masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză tumorală; aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi li se va aplica conduita terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală – Monitorizare gastro-intestinală (ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer, perforaţie şi hemoragie) – Monitorizarea funcţiei hepatice; funcţia hepatică trebuie testată înaintea iniţierii tratamentului şi trebuie monitorizată în mod curent la pacienţii trataţi cu brentuximab vedotin. Pacienţii care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării brentuximab vedotin. – Monitorizarea cu atenţie a valorilor glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de hiperglicemie sau care are un indice de masă corporeal crescut. – Atenţie în cazul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu, deoarece acest medicament conţine maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doză; – Sarcina: brentuximab vedotin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potenţial pentru făt. – Alăptare: trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la acest tratament, având în vedere un risc potenţial al alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. – Oprirea tratamentului cu Brentuximab vedotin: – decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar indicaţiei medicale; – decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin în cazul intoleranţei la tratament, a complianţei foarte scăzute, a toxicităţii majore sau progresiei de boală (lipsă răspuns); VI. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală" 22. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 215 cod (L01XE27) DCI: IBRUTINIBUM, se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: IBRUTINIBUM DEFINIŢIA AFECŢIUNII: – Leucemie limfatică cronică (LLC) şi – limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) recidivant sau refractar. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT (1) pacienţi adulţi (peste 18 ani) cu LLC - în monoterapie, ca tratament de primă linie (2) pacienţi adulţi (peste 18 ani) cu LLC care au primit anterior cel puţin o linie de tratament - în monoterapie (3) pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu LCM care nu au răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior - în monoterapie (4) boala activă: minim 1 criteriu IWCLL 2008 îndeplinit (5) diagnostic confirmat de LLC/ sau LCM (prin imunofenotipare prin citometrie în flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie) CRITERII DE EXCLUDERE - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – sarcina – Insuficienţa hepatică severă clasa Child Pugh C TRATAMENT Doze 1. Pentru LLC doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (3 capsule de 140 mg) odată pe zi, administrate oral 2. Pentru LCM doza de ibrutinib recomandată este de 560 mg (4 caps de 140 mg) odată pe zi, administrate oral Mod de administrare Ibrutinibul trebuie administrat oral odată pe zi cu un pahar cu apă la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Capsulele se înghit întregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mestecă. Se pot lua înainte sau după masă. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – sarcina – La pacienţii trataţi cu IBRUTINIB este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conţin sunătoare. Ajustarea dozelor - tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru oricare toxicitate non-hematologică grd ≥ 3, neutropenie grd ≥ 3 cu infecţie sau febră sau toxicitate hematologică grd. 4. După rezolvarea completă sau reducerea toxicităţii la grd 1, tratamentul se reia cu aceeaşi doză. Dacă toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 1 caps (140 mg)/zi; dacă este nevoie, doza zilnică se mai poate reduce cu o capsulă/zi. – dacă toxicitatea persistă sau reapare după 2 reduceri de doză, se renunţă la tratamentul cu ibrutinib. – pentru pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei. – insuficienţa renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) IBRUTINIB se va administra numai dacă beneficiile depăşesc riscurile, iar pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne de toxicitate. – insuficienţa hepatică - la pacienţii cu funcţia hepatică afectată uşor sau moderat (Child- Pugh cls A şi B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea ibrutinib la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă. – Interacţiuni medicamentoase - Medicamentele care au un mecanism de acţiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A potentează acţiunea ibrutinib şi trebuie evitate. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă întreruperea temporară a ibrutinib sau reducerea dozei la 140 mg (1caps)/zi cu monitorizare atentă. Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă uşor CYP3A. Perioada de tratament. Tratamentul va fi administrat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE) Se recomandă monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febra şi infecţii, sângerare, sdr. de leucostaza) sau non-hematologică. Se recomandă controlul lunar sau la nevoie mai frecvent, al hemogramei, funcţiei hepatice, renale, electroliţilor; efectuarea iniţial şi apoi monitorizare periodică (la aprecierea medicului) a EKG (pentru estimarea intervalului QT). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia febrei, neutropeniei şi infecţiilor şi trebuie instituită terapia antiinfecţioasă adecvată, după caz. Se va monitoriza lunar hemoleucograma completă - citopenie. La pacienţii cu factori de risc cardiac, hipertensiune arterial, infecţii acute şi antecedente de fibrilaţie atrială se recomandă monitorizarea clinică periodică a pacienţilor pentru fibrilaţie atrială. Pacienţii care dezvoltă simptome de aritmii sau dispnee nou instalată trebuie evaluaţi clinic şi ECG. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacienţilor care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament şi luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liză tumorala. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului cutanat de tip non-melanom. Monitorizare pentru simptome pulmonare sugestive de boală pulmonară interstiţială. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în LLC şi LCM se apreciază după: - criterii hematologice: dispariţia/reducerea limfocitozei din măduva/sânge periferic, corectarea anemiei şi trombopeniei- şi – clinic: reducerea/dispariţia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI Tratamentul cu ibrutinib se întrerupe: - când apare progresia bolii sub tratament şi se pierde beneficiul clinic; – când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză; – când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib; – sarcina. PARTICULARITĂŢI - Limfocitoza ca efect farmacodinamic o după iniţierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienţii cu LLC trataţi cu IBRUTINIB, s-a observat o creştere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creştere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială şi un număr absolut > 5000/mcl), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei. o această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic şi NU trebuie considerată boală progresivă, în absenţa altor constatări clinice. o apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu IBRUTINIB (durata mediană de timp 1,1 săptămâni) şi de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la pacienţii cu LLC. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE. - IBRUTINIB nu trebuie administrat cu suc de grepfrut sau portocale de Sevilia. – Warfarina sau alţi antagonişti ai vitaminei K nu trebuie administraţi concomitent cu IBRUTINIB. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de peşte şi preparatele cu vitamina E. – Tratamentul cu IBRUTINIB trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3-7 zile pre- şi post-operator în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale şi riscul de sângerare. – În caz de leucostază trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu IBRUTINIB. – În prezenţa semnelor de boală pulmonară interstiţială (BPI) se întrerupe tratamentul cu ibrutinib şi se administrează tratament specific; dacă simptomatologia persistă se vor lua în considerare riscurile şi beneficiile tratamentului cu ibrutinib şi în cazul continuării tratamentului se vor respecta ghidurile de modificare a dozelor. – La pacienţii cu fibrilaţie atrială cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care alternativele terapeutice pentru ibrutinib nu sunt adecvate se va avea în vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat. – La pacienţii cu fibrilaţie atrială preexistentă ce necesită terapie anticoagulantă se vor lua în considerare alternative terapeutice la ibrutinib. – La pacienţii cu risc de scurtare suplimentară a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt congenital sau existent acestui sindrom în antecedentele familiale) prescrierea ibrutinib trebuie făcută cu multă precauţie şi monitorizare atentă. – În timpul tratamentului cu ibrutinib femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze mijloace de contracepţie – alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ibrutinib PRESCRIPTORI - Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală, dacă în judeţ nu există hematologi). – Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog, sau oncolog" 23. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 221 cod (R03AL05) DCI: COMBINAŢII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT) se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: COMBINAŢII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT) I. Indicaţie terapeutică: BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament bronhodilatator de întreţinere II. Diagnostic: Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos: - spirometrie cu raport VEMS / CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienţii cu comorbidităţi VEMS/CV sub limita inferioară a normalului – istoric de expunere la factori de risc (fumat >20PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze) – adult – simptome respiratorii (evaluate şi cu chestionarul mMRC sau CAT-anexa 2): o dispnee o şi/sau tuse cronică o şi/sau producţie de spută o constricţie toracică – absenţa criteriilor de astm III. Criterii de includere: 1. Vârsta peste 18 ani 2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus 3. Unul din (anexa 1): a) Grup GOLD B - pentru pacienţii cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acţiune (LAMA sau LABA) – terapie de primă intenţie la pacienţii cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2) b) Grup GOLD C - pacienţii cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA). – înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienţii exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICS c) Grup GOLD D - tratament de primă intenţie la pacienţii din grupul D – tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienţii trataţi anterior cu combinaţia LABA/ICS şi/sau LAMA/LABA/ICS IV. Criterii de excludere: - Intoleranţă la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi. – Refuzul pacientului. V. Tratament: Doze: Doza uzuală este de 1 doză (340 mcg aclidiniu/12 mcg fomoterol), de două ori pe zi, administrată pe cale inhalatorie, la interval de 12 ore Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcţie de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei şi/sau reducerii numărului de exacerbări). VI. Monitorizarea tratamentului: Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicaţiei pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar şi tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puţin anual. Eficacitatea medicaţiei este evaluată pe baza evaluării subiective a pacientului şi a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (anexa 2). Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienţei tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacităţii. VII. Întreruperea tratamentului: a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul. b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei, reacţiilor adverse sau efectului insuficient VIII. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la lactoză sau la una din cele două substanţe active IX. Prescriptori: Tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. ANEXA nr. 1 Clasificarea BPOC în grupuri GOLD Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0-1 şi/sau CAT <10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an) Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT>10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an) Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0-1 şi/sau CAT <10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an) Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT>10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an) Note: BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obişnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze. VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic şi evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1-4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20-30 minute după administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferinţă printr-o cameră de inhalare). Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adiţională specifică. Exacerbare severă este definită prin una din: - spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC – prezentare la camera de gardă / UPU pentru exacerbare BPOC Terapia de întreţinere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie iniţiată cât mai curând posibil, înainte de externarea din spital. LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acţiune LABA (Long Acting Beta2-agonist) = Beta2-agonist cu durată lungă de acţiune ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator ANEXA nr. 2 Scala CAT pentru evaluarea simptomelor
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea │
├────────────────────────────┬─────────────┬─────────────────────────────────────────┬───────────────┤
│EXEMPLU: Mă simt foarte bine│ │ Mă simt foarte rău │ SCOR │
├────────────────────────────┼─────────────┼─────────────────────────────────────────┼───────────────┤
│Nu tuşesc niciodată │0 1 2 3 4 5 │Pieptul meu este plin de mucus/secreţii │ │
├────────────────────────────┼─────────────┼─────────────────────────────────────────┼───────────────┤
│Nu am secreţii/mucus │0 1 2 3 4 5 │Îmi simt pieptul foarte încărcat │ │
├────────────────────────────┼─────────────┼─────────────────────────────────────────┼───────────────┤
│Nu îmi simt pieptul încărcat│ │Obosesc atunci când urc o pantă sau urc │ │
│deloc │0 1 2 3 4 5 │scările │ │
├────────────────────────────┼─────────────┼─────────────────────────────────────────┼───────────────┤
│Nu obosesc atunci când urc o│ │Mă simt foarte limitat în desfăşurarea │ │
│pantă sau urc scările │0 1 2 3 4 5 │activităţilor casnice │ │
├────────────────────────────┼─────────────┼─────────────────────────────────────────┼───────────────┤
│Nu sunt deloc limitat în │ │ │ │
│desfăşurarea activităţilor │ │Nu mă simt încrezător să plec de acasă │ │
│casnice │0 1 2 3 4 5 │din cauza condiţiei mele pulmonare │ │
├────────────────────────────┼─────────────┼─────────────────────────────────────────┼───────────────┤
│Sunt încrezător să plec de │ │ │ │
│acasă în ciuda condiţiei │ │Nu pot dormi din cauza condiţiei mele │ │
│mele pulmonare │0 1 2 3 4 5 │pulmonare │ │
├────────────────────────────┼─────────────┼─────────────────────────────────────────┼───────────────┤
│Am multă energie │0 1 2 3 4 5 │Nu am energie deloc │ │
├────────────────────────────┴─────────────┴─────────────────────────────────────────┼───────────────┤
│ Scorul Total│ │
└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┴───────────────┘
Scala mMRC pentru măsurarea dispneei
┌─────────┬──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ Grad │Descriere │
├─────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 0 │Am respiraţie grea doar la efort mare │
├─────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 1 │Am respiraţie grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină │
├─────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 2 │Merg mai încet decât alţi oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respiraţiei grele, │
│ │sau trebuie să mă opresc din cauza respiraţiei grele când merg pe teren plat în ritmul meu│
├─────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 3 │Mă opresc din cauza respiraţiei grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva │
│ │minute pe teren plat │
├─────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 4 │Respiraţia grea nu îmi permite să ies din casă,sau am respiraţie grea când mă îmbrac sau │
│ │mă dezbrac │
└─────────┴──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potriveşte cel mai bine situaţiei sale. Unii pacienţi folosesc diferiţi termeni pentru respiraţie grea: respiraţie îngreunată, respiraţie dificilă, sufocare, oboseală etc." 24. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 223 cod (L01XC15): DCI OBINUTUZUMAB se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: OBINUTUZUMAB I. Indicaţia terapeutică Leucemie limfocitară cronica (LLC) Obinutuzumab administrat în asociere cu clorambucil este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior şi cu comorbidităţi care nu permit administrarea unui tratament pe bază de fludarabină în doză completă. II. Criterii de includere în tratament ● La pacienţii cu LLC şi indicaţie de iniţiere a tratamentului, cărora nu li s-a administrat nici un tratament şi care au alte afecţiuni care induc intoleranta la administrarea unei doze complete de fludarabină. III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la obinutuzumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament – Obinutuzumab nu trebuie administrat în prezenţa unei infecţii active şi trebuie acordată atenţie atunci când se ia în considerare utilizarea Obinutuzumab la pacienţii cu infecţii recurente sau cronice în antecedente – Pacienţii cu hepatită B activă nu trebuie trataţi cu Obinutuzumab – Obinutuzumab nu trebuie administrat la femeile gravide decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial – Nu se administrează Obinutuzumab copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există informaţii privind utilizarea sa la aceste grupe de vârstă IV. Tratament Doze: - Leucemie limfocitară cronică (LLC): se vor administra 6 cicluri de tratament cu Obinutuzumab în asociere cu un alt medicament pentru tratamentul cancerului, numit clorambucil. Fiecare ciclu de tratament durează 28 de zile. ● În Ziua 1 din primul ciclu de tratament, se va administra, foarte lent, o parte a primei doze, de 100 miligrame (mg) de Obinutuzumab. Se va monitoriza cu atenţie pentru a putea depista reacţiile adverse legate de administrarea perfuziei (RAP). ■ Dacă nu apare vreo reacţie legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părţi din prima doză, restul primei doze (900 mg) va fi administrat în aceeaşi zi. ■ Dacă apare o reacţie legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părţi din prima doză, restul primei doze va fi administrat în Ziua 2. ● Schemă standard de tratament: – Ciclul 1 de tratament - va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile: ● Ziua 1 - o parte a primei doze (100 mg) ● Ziua 2 sau Ziua 1 (continuare) - restul primei doze, 900 mg ● Ziua 8 - doză completă (1000 mg) ● Ziua 15 - doză completă (1000 mg) ■ Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 şi 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile: ● Ziua 1 - doză completă (1000 mg). Profilaxia şi premedicaţia în cazul sindromului de liză tumorală (SLT) Se consideră că pacienţii cu încărcătură tumorală mare şi/sau cu un număr mare de limfocite circulante [> 25 x 10^9 /I] şi/sau insuficienţă renală [CI(cr) <70 ml/min]) au risc de SLT şi trebuie să primească tratament profilactic. Profilaxia: o hidratare corespunzătoare o uricozurice (de exemplu, alopurinol) sau o urat-oxidază (de exemplu, rasburicază începând cu 12-24 de ore înainte de iniţierea tratamentului. Profilaxia şi premedicaţia în cazul apariţiei reacţiilor legate de administrarea perfuziei (RAP) - Ziua 1, ciclul 1: – corticosteroizi i.v: obligatoriu pentru pacienţii cu LLC. - cu o ora înainte de Obinutuzumab (100mg prednison/prednisolon sau 20mg dexametazonă sau 80mg metilprednisolon) – analgezic/antipiretic oral - cu minim 30 minute înainte de Obinutuzumab (1000mg acetaminofen/ paracetamol) – antihistaminic - cu 30 minte înainte de Obinutuzumab (50mg difenhidramină) – Ziua 2, ciclul 1: – corticosteroizi i.v. - cu o oră înainte de Obinutuzumab (100mg prednison/ prednisolon sau 20mg dexametazonă sau 80mg metilprednisolon) – analgezic/antipiretic oral - cu 30 minute înainte (1000mg acetaminofen/ paracetamol) – antihistaminic - cu 30 minute înainte ( 50mg difenhidramină) – se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore înainte de şi pe durată administrării fiecărei perfuzii cu Obinutuzumab şi în decursul primei ore după administrare, datorită posibilităţii de apariţie a hipotensiunii arteriale în urma tratamentului cu Obinutuzumab. V. Monitorizarea tratamentului ● Înainte de iniţierea tratamentului: o Hemoleucogramă cu Formulă leucocitară o Biochimie: funcţia renală (creatinina, uree), valorile serice ale potasiului seric (ionograma) şi acidului uric, transaminze (TGO, TGP), fosfataza alcalină. o Evaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie) o Evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin) ● Periodic: o Hemoleucograma cu formulă leucocitară o Biochimie: funcţie renală (creatinină, uree, ac uric), transaminaze (TGO, TGP), fosfataza alcalină o Ionograma: potasiu seric o Reevaluare cardiologică (EKG, Ecocardiografie) la nevoie o Evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin) la nevoie VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Obinutuzumab: o lipsa de răspuns o intoleranţa VII. Prescriptori: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală." 25. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 224 cod (L01XE24): DCI PONATINIB se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: PONATINIB I. Indicaţii terapeutice - Pacienţi cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică, în fază accelerată sau în fază blastică, care prezintă rezistenţă la dasatinib sau nilotinib, care prezintă intoleranţă la dasatinib sau nilotinib şi pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutaţia T315I – Pacienţi cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), care prezintă rezistenţă la dasatinib, care prezintă intoleranţă la dasatinib şi pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutaţia T315I. II. Criterii de includere în tratament - Adulţi cu Leucemie mieloidă cronică sau limfoblastică acută, care nu mai prezintă efecte benefice în urma tratamentului cu alte medicamente sau care prezintă o anumită mutaţie genetică denumită mutaţie T315I: – leucemie mieloidă cronică (LMC) – leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) III. Criterii de excludere o copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani o alergie la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament o gravide - decât dacă este absolut necesar, datorita riscurilor asupra fătului (femeile trebuie să folosească metode de contracepţie eficace pentru a evita o posibilă sarcină, iar bărbaţilor li se va recomanda să nu procreeze pe parcursul tratamentului) IV. Tratament Doze - doza iniţială recomandată de ponatinib este de 45 mg o dată pe zi (sunt disponibile comprimate filmate de 45 mg) – trebuie avută în vedere reducerea dozei de ponatinib la 15 mg la pacienţii cu LMC-fază cronică care au obţinut un răspuns citogenetic major. – doza omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică – în timpul tratamentului se poate utiliza suport hematologic, cum sunt transfuziile de trombocite şi factorii de creştere hematopoietici – tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul nu prezintă semne de progresie a bolii sau efecte toxice inacceptabile Ajustări ale dozei: Pentru abordarea terapeutică a efectelor toxice hematologice şi non-hematologice trebuie avute în vedere modificările dozei sau întreruperea administrării: - pentru pacienţii cu reacţii adverse atenuate în severitate, se reia administrarea ponatinib cu creşterea treptată a dozei până la nivelul dozei zilnice utilizate iniţial, conform indicaţiilor clinice. – când valorile lipazei sunt crescute poate fi necesară întreruperea tratamentului sau scăderea dozei: o creşterea asimptomatică de gradul 3 sau 4 a concentraţiilor plasmatice ale lipazei/amilazei (> 2,0 ori) când doza de ponatinib este de 45mg, se întrerupe tratamentul şi se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1; o Pancreatită de gradul 3: Apariţie la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la < Gradul 2; o Pancreatită de gradul 4: se opreşte administrarea ponatinib. – când număr absolut de neutrofile (NAN) < 1,0 x 10^9/l sau trombocite < 50 x 10^9/l sunt necesare modificări ale dozei de ponatinib: o primă apariţie: se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se reia tratamentul cu doza iniţială de 45 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/l şi trombocite ≥ 75x 10^9/l o a doua apariţie: se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se reia tratamentul cu doza de 30 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/L şi trombocite ≥ 75 x 10^9/L o a treia apariţie: se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se reia tratamentul cu doza de 15 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/l şi trombocite ≥ 75 x 10^9/l – în cazul reacţiilor adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt (pentru pacienţii ale căror reacţii adverse se rezolvă sau se atenuează în severitate, se poate relua administrarea ponatinib şi se poate avea în vedere creşterea treptată a dozei până la revenirea la nivelul dozei zilnice utilizate înainte de apariţia reacţiei adverse, conform indicaţiilor clinice). – afectarea funcţiei hepatice: (creştere a transaminazelor hepatice > 3 ori valoarea normală; toxicitate hepatică de gradul 2, persistentă - mai mult de 7 zile; toxicitate hepatică de gradul 3 sau mai mare) - este recomandată modificarea dozei de ponatinib o apariţie la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se monitorizează funcţia hepatică. Se reia tratamentul cu ponatinib cu doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 (< 3 x limita superioară a valorilor normale pentru laborator) sau după recuperare la gradul anterior tratamentului o apariţie la doza de 30 mg: Se întrerupe tratamentul cu ponatinib şi se reia cu doza de 15 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 sau după recuperare la gradul anterior tratamentului o apariţie la doza de 15 mg: se opreşte administrarea ponatinib o creşterea AST sau ALT ≥ 3 x VN concomitent cu creşterea bilirubinei > 2 x VN şi a fosfatazei alcaline < 2 x VN: se opreşte administrarea ponatinib V. Monitorizarea tratamentului ■ înaintea începerii tratamentului - evaluarea funcţiei cardiace şi vasculare. – hemoleucogramă completă – lipaza. – markerii virali (Ag HBs) – evaluarea funcţiei hepatice: AST, ALT, Bilirubina totală. ■ periodic - hemoleucograma completă (primele 3 luni de la începerea tratamentului, aceasta va fi repetată la intervale de 2 săptămâni). Apoi, se va efectua lunar sau conform indicaţiilor medicului. – lipaza - la intervale de 2 săptămâni în primele 2 luni şi apoi periodic – status-ul cardiovascular Definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Ponatinib - hipersensibilitate la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament – în cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului – reacţii adverse severe (pancreatita grad 4; insuficienţa hepatică severă; ocluzie vasculară,etc.) – în cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului – eşecul terapeutic este definit conform recomadărilor ELN (European Leukemia Net) curente. VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog." 26. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 225 cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAG se modifică şi va avea următorul cuprins: " DCI: ELTROMBOPAG I. Indicaţia terapeutică: 1. Eltrombopag este indicat pentru tratamentul adulţilor cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) (PTI) cronică splenectomizaţi care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline). 2. Eltrombopag poate fi luat în considerare în tratamentul de linia a doua a adulţilor nesplenectomizaţi pentru care tratamentul chirurgical este contraindicat. II. Criterii de includere în tratament: 1. pacienţi adulţi cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) (PTI) cronică splenectomizaţi care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline). 2. tratamentul de linia a doua a adulţilor nesplenectomizaţi pentru care tratamentul chirurgical este contraindicat. III. Criterii de excludere - hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament IV. Tratament Doze: o Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului. o Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite o Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de trombocite ≥ 50000/μl. Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. o doza uzuală iniţială la persoane cu PTI este de un comprimat de 50 mg Eltrombopag pe zi. Daca pacientul provine din Asia de Est (pacienţi chinezi, japonezi, taiwanezi, tailandezi sau coreeni) poate fi necesar să începerea tratamentului cu o doză mai mică, de 25 mg. Administrare: - se înghite comprimatul întreg, cu apă – cu 4 ore înainte de a lua Eltrombopag şi timp de 2 ore după ce se administrează Eltrombopag: nu se consumă nimic din următoarele: – produse lactate, precum brânză, unt, iaurt sau îngheţată – lapte sau cocteiluri de lapte, băuturi ce conţin lapte, iaurt sau frişcă – antiacide, care sunt un tip de medicamente pentru indigestie şi arsuri la stomac – unele suplimente cu minerale şi vitamine, care includ fier, calciu, magneziu, aluminiu,seleniu şi zinc ; dacă se consumă, medicamentul nu se va absorbi în mod adecvat în organismul pacientului. – administrarea medicamentul se va face imediat ce s-a amestecat pulberea cu apă. Dacă nu se va administra în maximum 30 minute, va trebui preparată o nouă doză. Ajustarea dozelor: - ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi. – trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei. Asociere: Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru PTI. Doza medicamentelor pentru PTI administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag. V. Monitorizarea tratamentului: Înaintea iniţierii tratamentului - control oftalmologie pentru cataractă – hemoleucograma completa (inclusiv numărul de trombocite, frotiu din sânge periferic) – examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubina) – la pacienţii nesplectomizaţi, trebuie inclusă o evaluare privind splenectomia. Periodic (ritmicitate stabilită de medic): - control oftalmologie pentru cataractă – hemoleucograma completa (inclusiv numărul de trombocite şi frotiu din sânge periferic) repetată la anumite intervale de timp . – examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubina), feritina (sau sideremie şi CTLF), – în caz de asociere interferon cu Eltrombopag se va monitoriza apariţia oricăror semne de sângerare la nivelul stomacului sau intestinelor după oprirea tratamentului cu Eltrombopag. – monitorizarea cardiacă VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag (Eltrombopag) - dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după patru săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi. – pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant. – funcţia hepatică trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic; tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (≥ 3 x LSVN la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau ≥ 3 x faţă de valorile iniţiale la pacienţi cu creşteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) şi sunt: ■ progresive sau ■ persistente timp de ≥ 4 săptămâni sau ■ însoţite de creşterea bilirubinei directe sau ■ însoţite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică. – la întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei. VII. Prescriptori Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic hematolog. (din unităţile sanitare nominalizate pentru derularea subprogramului)." 27. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 228 cod (J05AX65-G7) DCI: Combinaţii (Ledipasvirum+Sofosbuvirum), punctul III, litera a, se modifică după cum urmează: "a. Stabilirea etiologiei ■ Anticorpi anti VHC-pozitivi ■ Viremie detectabilă (peste limita de detecţie-15 ul/ml - dar indiferent de valoare)." 28. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 237, se introduce un nou protocol, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 238 cod (A16AB10) DCI: VELAGLUCERASE ALFA cu următorul cuprins: " DCI: VELAGLUCERASE ALFA I. Indicaţii Velaglucerase alfa este indicată pentru terapia specifică de subtituţie enzimatică (TSE) pe termen lung, pentru pacienţii care prezintă boala Gaucher de tip 1. II. Criterii de includere (prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii): a. Criteriile de includere în terapia pentru copiii sub 18 ani: ● Retard de creştere ● Hepatosplenomegalia simptomatică ● Hb < 10g/dl ● trombocitopenia < 60.000/mmc ● neutrofile < 500/ mmc sau neutropenie simptomatică (asociată cu infecţii) ● boală osoasă simptomatică b. Criteriile de includere în terapia pentru adulţi ● Hepatosplenomegalia masivă cu disconfort mecanic ● Pancitopenie acută ● Hb < 8,5 g/dl ● Trombocite < 60.000/mmc ● număr de neutrofile < 500/ mmc sau neutropenie simptomatică (asociată cu infecţii) ● Boala osoasă: fracturi patologice, crize osoase, necroză avasculară. III. Criterii de excludere din terapie [] Lipsa de compliantă la tratament; [] Efecte secundare posibile ale terapiei: dureri osteoarticulare, abdominale, greaţă, cefalee, febră, tahicardie, urticarie, dispnee, dureri precordiale, angioedem, sinteză de anticorpi faţă de VPRIV. [] Absenţa unui răspuns terapeutic după o perioadă de 12 luni de tratament (60 U / kg la fiecare două săptămâni) constând în lipsa unei îmbunătăţiri sau înrăutăţirea semnelor clinice şi a parametrilor de laborator în baza cărora a fost indicat tratamentul: a) splenomegalia; b) hepatomegalia; c) boală osoasă (clinic, DEXA, MRI, radiologie); d) hemoglobina (g/ dl); e) numărul de trombocite (mii/mmc). IV. Tratament Doza recomandată este de 30-60 unităţi/kg (în funcţie de gradul de severitate a bolii), administrată la fiecare două săptămâni, în infuzie intravenoasă de 60 de minute, printr-un filtru de 0.22 μm. Ajustările dozajului pot fi făcute individual, în baza obţinerii şi menţinerii obiectivelor terapeutice de la 15 la 60 unităţi/kg la fiecare două săptămâni. Pacienţii care au fost trataţi cu terapia de înlocuire cu enzima imiglucerază pentru boala Gaucher de tip 1 pot fi mutaţi pe tratamentul cu velaglucerase alfa (utilizând acelaşi dozaj şi aceeaşi frecvenţă), dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Imiglucerasum conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. V. Monitorizarea pacienţilor afectaţi de boala Gaucher Obiective terapeutice
1. Anemia*):
- hemoglobina trebuie să crească după 1-2 ani de TSE la:
≥ 11 g/dl (la femei şi copii);
≥ 12 g/dl (la bărbaţi)
2. Trombocitopenia*):
- fără sindrom hemoragipar spontan;
- trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE:
de cel puţin 1,5 ori (la pacienţii nesplenectomizaţi);
la valori normale (la pacienţii splenectomizaţi)
3. Hepatomegalia*)
- obţinerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN*1)
- reducerea volumului hepatic cu: 20-30% (după 1-2 ani de TSE)
30-40% (după 3-5 ani de TSE)
4. Splenomegalia*)
- obţinerea unui volum splenic ≤ 2-8xN*2)
- reducerea volumului splenic cu: 30-50% (după primul an de TSE)
50-60% (după 2-5 ani de TSE)
5. Dureri osoase*)
- absente după 1-2 ani de tratament
6. Crize osoase*)
- absente
7. Ameliorare netă a calităţii vieţii
8. La copil/adolescent: - normalizarea ritmului de creştere
- pubertate normală
────────── *) Internaţional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014────────── Recomandări pentru monitorizarea pacienţilor cu boală Gaucher
┌─────────────────────────┬───────────────┬──────────────────────────────────────────────────────────┐
│ │Pacienţi fără │Pacienţi cu terapie de substituţie enzimatică │
│ │terapie de ├─────────────────┬─────────────────┬──────────────────────┤
│ │substitutie │Care NU au atins │Care au atins │În momentul schimbării│
│ │enzimatică │ţinta terapeutică│ţinta terapeutică│dozei sau în prezenţa │
│ ├───────┬───────┼───────┬─────────┼─────────────────┤unei complicaţii │
│ │ La │ La │ La │ La │ La fiecare │clinice semnificative │
│ │fiecare│fiecare│fiecare│fiecare │ 12-24 luni │ │
│ │12 luni│12-24 │3 luni │12-24 │ │ │
│ │ │ luni │ │ luni │ │ │
├─────────────────────────┼───────┴───────┴───────┴─────────┴─────────────────┴──────────────────────┤
│Hemoleucograma │ │
├─────────────────────────┼───────┬───────┬───────┬─────────┬─────────────────┬──────────────────────┤
│Hb │X │ │X │ │X │X │
├─────────────────────────┼───────┼───────┼───────┼─────────┼─────────────────┼──────────────────────┤
│Nr. trombocite │X │ │X │ │X │X │
├─────────────────────────┼───────┼───────┼───────┼─────────┼─────────────────┼──────────────────────┤
│Markeri biochimici │ │ │ │ │ │ │
│Chitotriozidaza, sau alţi│ │ │ │ │ │ │
│markeri disponibili │X │ │X │ │X │X │
├─────────────────────────┼───────┼───────┼───────┼─────────┼─────────────────┼──────────────────────┤
│Evaluarea │ │ │ │ │ │ │
│orqanomeqaliei*) │ │ │ │ │ │ │
├─────────────────────────┼───────┼───────┼───────┼─────────┼─────────────────┼──────────────────────┤
│Volumul Splenic (IRM/CT │ │ │ │ │ │ │
│volumetric) X X X X │ │ │ │ │ │ │
├─────────────────────────┼───────┼───────┼───────┼─────────┼─────────────────┼──────────────────────┤
│Volumul Hepatic (IRM /CT │ │ │ │ │ │ │
│volumetric) │ │X │ │X │X │X │
├─────────────────────────┴───────┴───────┴───────┴─────────┴─────────────────┴──────────────────────┤
│Evaluarea bolii osoase │
├─────────────────────────┬───────┬───────┬───────┬─────────┬─────────────────┬──────────────────────┤
│1. IRM **)(secţiuni │ │ │ │ │ │ │
│coronale; T1 şi T2 ) a │ │ │ │ │ │ │
│întregului femur │ │ │ │ │ │ │
│(bilateral) │ │X │ │X │X │X │
├─────────────────────────┼───────┼───────┼───────┼─────────┼─────────────────┼──────────────────────┤
│2. Rgr.: - femur (AP- │ │ │ │ │ │ │
│bilateral) │ │X │ │X │X │X │
│- coloana vertebrală │ │ │ │ │ │ │
│(LL) │ │ │ │ │ │ │
│- pumn şi mana (pentru │ │ │ │ │ │ │
│pacienţi cu vârsta egala │ │ │ │ │ │ │
│sau sub 14 ani) │X │ │ │X │X │X │
├─────────────────────────┼───────┼───────┼───────┼─────────┼─────────────────┼──────────────────────┤
│3. DEXA (de coloana │ │ │ │ │ │ │
│lombară şi de col │ │ │ │ │ │ │
│femural) │ │X │ │X │X │X │
├─────────────────────────┼───────┼───────┼───────┼─────────┼─────────────────┼──────────────────────┤
│5. Ecocardiografie │ │ │ │ │ │ │
│inclusiv măsurarea PSDV │ │X │ │X │X │ │
├─────────────────────────┼───────┼───────┼───────┼─────────┼─────────────────┼──────────────────────┤
│Teste bio-umorale***) │X │ │ │X │X │X │
├─────────────────────────┴───────┴───────┴───────┴─────────┴─────────────────┴──────────────────────┤
│Calitatea vieţii │
├─────────────────────────┬───────┬───────┬───────┬─────────┬─────────────────┬──────────────────────┤
│SF-36 Health Survey │ │ │ │ │ │ │
│(sănătate la nivel │ │ │ │ │ │ │
│funcţional şi stare de │ │ │ │ │ │ │
│bine) │X │ │ │X │X │X │
└─────────────────────────┴───────┴───────┴───────┴─────────┴─────────────────┴──────────────────────┘
────────── *) organomegalia se va exprima atât în cmc cât şi în multiplu faţă de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 **) IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice. Este recomandat ca această examinare să fie făcută de acelaşi medic specialiZat în această direcţie, cu încadrare în grade de severitate Terk şi stadii Dusseldorf ***) TGP, TGO, colinesterază, G-GT, glicemie, colesterol (total, HDL, LDL), calciu, fosfor, fosfatază alcalină────────── NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial în centrele judeţene nominalizate şi anual în Centrul Naţional de Expertiză pentru Boli Lizozomale de la Spitalului de Urgenţă pentru Copii Cluj-Napoca. VI. Prescriptori: medicul din specialitatea gastroenterologie, hematologie, şi pediatrie." 29. După Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 238, se introduce un nou protocol, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 239 cod (M09AX03) DCI: ATALURENUM cu următorul cuprins: " DCI ATALUREN I. INDICAŢII TERAPEUTICE Ataluren este indicat în tratamentul pacienţilor ambulatorii cu vârsta de 5 ani şi peste cu distrofie musculară Duchenne determinată de o mutaţie de tip nonsens la nivelul genei distrofinei. Tratamentul cu Ataluren se va adauga tratamentului preexistent, incluzând tratamentul cu corticosteroizi, terapia fizică. Pacienţii cu DMD, fără mutaţie nonsens, NU trebuie să primească ataluren. Pacienţilor, părinţilor sau tutorilor legali (în funcţie de vârsta pacientului) trebuie să li se prezinte criteriile de includere şi excludere din tratamentul cu Ataluren, înainte de începerea tratamentului ! II. CRITERII DE INCLUDERE*) o VÂRSTA: pacienţi cu vârsta de 5 ani şi peste o DIAGNOSTIC: distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) (Prezenţa unei mutaţii nonsens în gena distrofinei trebuie determinată prin testare genetică) o ETAPA EVOLUTIVĂ: pacientul trebuie să aibă capacitate de deplasare păstrată (merge 10 paşi fără sprijin) o CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii /părinţii sau tutorii au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului şi criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului────────── *) Pentru includerea în programul de tratament, medicul Neurolog Pediatru sau Neurolog (pentru pacienţii peste 18 ani) din unul dintre Centrele de referinţa nominalizate în Protocol va întocmi dosarul pacientului, care va fi trasmis medicului neurolog pediatru (inclusiv neuropsihiatri infantili) sau neurolog din teritoriu în vederea iniţierii tratamentului.────────── III. CRITERII DE EXCLUDERE o VÂRSTA: sub 5 ani o DIAGNOSTIC: pacienţii cu distrofie musculară Duchenne care nu prezintă o mutaţie nonsens nu trebuie să primească ataluren o Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi o ETAPA EVOLUTIVĂ: Pacienţi cu distrofie Musculară Duchene care şi-au pierdut capacitatea de deplasare (nu merg 10 paşi fără sprijin) o CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT: refuzul semnării de către pacienţi/părinţi, tutori a consimţământului informat privind administrarea medicamentului şi criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi a acceptării de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI o Pacient necompliant la evaluările periodice (mai puţin de 2 prezentări în 14 luni) o Dacă un pacient pierde ambulatia (de ex nu mai poate sta în picioare cu susţinere şi devine complet dependent de scaunul rulant) pentru toate activităţile din casa sau din afara casei (cauza pierderii ambulatiei nefiind accident sau boală intercurentă), pentru o durată de timp mai mare de 6 luni, medicul trebuie să discute cu familia oprirea tratamentului cu ataluren. Tratamentul trebuie oprit nu mai târziu de 6 luni după ce a devenit non-ambulator. Urmărirea pacienţilor se va face în continuare conform standardelor de îngrijire europene. Pacienţii trebuie să vină în continuare la cel puţin 2 vizite de monitorizare în 14 luni. o Renunţare a pacientului o Întrerupere din cauza reacţiilor adverse. Utilizarea concomitentă a aminoglicozidelor administrate intravenos este contraindicată. Dacă este necesar tratamentul intravenos cu aminoglicozide, trebuie întrerupt tratamentul cu ataluren. Tratamentul se poate relua la 2 zile după administrarea aminoglicozidelor. V. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE Ataluren trebuie administrat pe cale orală în 3 doze, în fiecare zi. Prima doză trebuie luată dimineaţa, a doua la prânz şi a treia seara. Intervalele recomandate dintre doze sunt de 6 ore între doza de dimineaţă şi cea de prânz, de 6 ore între doza de prânz şi cea de seară şi de 12 ore între doza de seară şi prima doză din ziua următoare. Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală dimineaţa, de 10 mg/kg greutate corporală la prânz şi de 20 mg/kg greutate corporală seara (pentru obţinerea unei doze totale zilnice de 40mg/kg greutate corporală). Ataluren este disponibil sub formă de plicuri a câte 125 mg, 250 mg sau 1 000 mg. în tabelul de mai jos sunt informaţiile privind concentraţia (concentraţiile) de substanţă din plic care trebuie utilizată (utilizate) pentru obţinerea dozei recomandate în raport cu intervalul de greutate corporală/zi.
┌───────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ Interval │ Număr de plicuri │
│de greutate├───────────────────────┬───────────────────────┬───────────────────────┤
│corporală │ Dimineaţa │ Prânz │ Seara │
│ (kg) ├───────┬───────┬───────┼───────┬───────┬───────┼───────┬───────┬───────┤
│ │Plicuri│Plicuri│Plicuri│Plicuri│Plicuri│Plicuri│Plicuri│Plicuri│Plicuri│
│ │ de │ de │ de │ de │ de │ de │ de │ de │ de │
│ │125 mg │250 mg │1000 mg│125 mg │250 mg │1000 mg│125 mg │250 mg │1000 mg│
├─────┬─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 12 │ 14 │ 1 │ 0 │ 0 │ 1 │ 0 │ 0 │ 0 │ 1 │ 0 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 15 │ 16 │ 1 │ 0 │ 0 │ 1 │ 0 │ 0 │ 1 │ 1 │ 0 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 17 │ 20 │ 0 │ 1 │ 0 │ 0 │ 1 │ 0 │ 0 │ 1 │ 0 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 21 │ 23 │ 0 │ 1 │ 0 │ 0 │ 1 │ 0 │ 1 │ 1 │ 0 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 24 │ 26 │ 0 │ 1 │ 0 │ 0 │ 1 │ 0 │ 0 │ 2 │ 0 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 27 │ 31 │ 0 │ 1 │ 0 │ 0 │ 1 │ 0 │ 1 │ 2 │ 0 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 32 │ 35 │ 1 │ 1 │ 0 │ 1 │ 1 │ 0 │ 1 │ 2 │ 0 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 36 │ 39 │ 1 │ 1 │ 0 │ 1 │ 1 │ 0 │ 0 │ 3 │ 0 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 40 │ 44 │ 1 │ 1 │ 0 │ 1 │ 1 │ 0 │ 1 │ 3 │ 0 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 45 │ 46 │ 0 │ 2 │ 0 │ 0 │ 2 │ 0 │ 1 │ 3 │ 0 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 47 │ 55 │ 0 │ 2 │ 0 │ 0 │ 2 │ 0 │ 0 │ 0 │ 1 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 56 │ 62 │ 0 │ 2 │ 0 │ 0 │ 2 │ 0 │ 0 │ 1 │ 1 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 63 │ 69 │ 0 │ 3 │ 0 │ 0 │ 3 │ 0 │ 0 │ 1 │ 1 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 70 │ 78 │ 0 │ 3 │ 0 │ 0 │ 3 │ 0 │ 0 │ 2 │ 1 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 79 │ 86 │ 0 │ 3 │ 0 │ 0 │ 3 │ 0 │ 0 │ 3 │ 1 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 87 │ 93 │ 0 │ 0 │ 1 │ 0 │ 0 │ 1 │ 0 │ 3 │ 1 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 94 │ 10 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ 5 │ 0 │ 0 │ 1 │ 0 │ 0 │ 1 │ 0 │ 0 │ 2 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 10 │ 11 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│ 6 │ 1 │ 0 │ 0 │ 1 │ 0 │ 0 │ 1 │ 0 │ 1 │ 2 │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 11 │ 11 │ 0 │ 1 │ 1 │ 0 │ 1 │ 1 │ 0 │ 1 │ 2 │
│ 2 │ 8 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├─────┼─────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┼───────┤
│ 11 │ 12 │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
│ 9 │ 5 │ 0 │ 1 │ 1 │ 0 │ 1 │ 1 │ 0 │ 2 │ 2 │
└─────┴─────┴───────┴───────┴───────┴───────┴───────┴───────┴───────┴───────┴───────┘
Mod de administrare: Ataluren trebuie administrat pe cale orală după amestecarea medicamentului, pentru a se obţine o suspensie, într-un lichid sau în alimente semi-solide. Plicurile trebuie deschise numai în momentul pregătirii dozei. întregul conţinut din fiecare plic trebuie amestecat cu cel puţin 30 ml de lichid (apă, lapte, suc de fructe) sau cu 3 linguri de aliment semi-solid (iaurt sau sos de mere). Doza pregătită trebuie omogenizată bine înainte de administrare. Cantitatea de lichid sau de aliment semi-solid poate fi crescută după preferinţa pacientului. Pacienţii trebuie să ia doza în întregime. VI. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU ATALUREN La includerea în Programul de tratament cu ataluren se documentează următoarele: o Rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei o Creatinina serică, azot ureic sanguin şi monitorizarea cistatinei C o Colesterolul total, LDL, HDL şi trigliceridele o Evaluare clinica conform Fisei de evaluare clinica iniţiala Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu ataluren: - În luna a 3 a şi luna a 9 a a fiecărui an de tratament de către medicul curant – În luna a 6 a şi luna a 12 a fiecărui an de tratament într-unul din Centrele de referinţa pentru boli neuro-musculare Evaluarea va cuprinde: - Evaluare clinică conform fişei clinice de monitorizare (Fişa de evaluare clinică follow-up) la fiecare 3 luni, conform standardului de îngrijire – la interval de la 6 luni: – creatinina serică, azot ureic sanguin şi monitorizarea cistatinei C – tensiunea arterială sistolică şi distolică în stare de repaus la bolnavii cu nmDMD care primesc Ataluren concomitent cu corticosteroizi – la interval de 12 luni: colesterolul total, LDL; HDL; trigliceride VII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea neurologie şi neurologie pediatrică(inclusiv neuropsihiatrii infantili) cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic al distrofiei musculare Duchenne la copii şi adulţi. 1. Dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului este realizat în Centrul de referinţa. Acesta se trimite împreună cu pacientul în centrele de referinţa de boli neuro-musculare. Se completează fisa clinica de evaluare iniţiala. 2. Recomadarea pentru iniţierea tratamentului se face de către medicii din centrele de referinţa de boli neuromusculare după evaluarea pacientului, întocmirea dosarului de iniţiere pentru confirmarea diagnosticului de certitudine Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul şi care nu va fi mai mare de 6 luni. 3. Dosarul pacientului se transmite în copie medicului din teritoriul în vederea iniţierii tratamentului - completarea Formularului specific în conformitate cu prevederile legale în vigoare şi emiterea prescripţiei medicale electronice pe perioade de maxim 30/31 de zile. 4. Eliberarea medicamentului se face prin furnizorii de medicamente, respectiv farmaciile cu circuit deschis. 5. În luna a 6 a şi luna a 12 a fiecărui an de tratament se face evaluare multidisciplinară în centrul de referinţa conform standard of care. Medicul curant va transmite centrului de referinţa o copie după evaluarea la 3 luni, respectiv după evaluarea la 9 luni. Centrul de referinţa transmite medicului curant recomandarea de continuare a medicaţiei pentru 6 luni sau recomandarea de întrerupere a tratamentului. MENŢIUNE - medicul curant din teritoriu va monitoriza pacientul şi va păstra legătură cu familia; daca apare un eveniment (de exemplu pierderea ambulatiei de o perioada 0-6 luni sau eveniment advers major sau reacţie alergică la medicaţie - a se vedea criteriile de excludere sau de oprire a medicaţiei - va semnala acest lucru şi va trimite pacientul la Centrul de referinţa pentru reevaluare. În caz de deces al pacientului - medicul curant va anunţa imediat centrul de referinţa. Centre de referinţa pentru boli neuromusculare ● Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. dr. Al. Obregia" Bucureşti - Secţia clinică de neurologie pediatrică ● Spitalul Clinic de Copii "Dr. V. Gomoiu" Bucureşti - Secţia clinică de neurologie pediatrică ● Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti - Clinica Neurologie (pentru pacienţii ajunşi la vârstă adultă) DOSARUL DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI VA CONŢINE URMĂTOARELE DOCUMENTE: ● datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate) ● Fişa clinică de evaluare iniţială ● Consimţământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al pacientului (dacă are vârsta peste 18 ani) ● buletin de testare genetică care să ateste distrofiei musculare Duchenne cu mutaţie genetică nonsens, semnată şi parafată de un medic specialist genetician ● buletinele investigaţiilor paraclinice şi a explorărilor funcţionale prevăzute în Fisa clinică de evaluare iniţială ANEXA nr. 1 Centrul de referinţă pentru boli neuromusculare .................. Fişa clinică de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu Ataluren a pacienţilor cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker Nume Prenume Data evaluării Diagnostic Data naşterii Adresa Telefon Nume mamă Nume tată Fraţi (nume, vârstă) Surori (nume, vârstă) Arbore genealogic Antecedente heredocolaterale de boala musculară Antecedente fiziologice DPM Vârsta la care a fost diagnosticat Instituţia unde a fost diagnosticat ISTORIC - motivul prezentării la medic – Elementele de debut pot fi: > deficit muscular > hipertrofie musculară > mers pe vârfuri > mialgii/crampe > mioglobinuria > disfuncţie cognitive > întârziere în dezvoltarea psihomotorie > CK crescute asimptomatic > Complicaţii la anestezie > Diagnostic prenatal EXAMEN CLINIC: > Greutate > Înălţime > Perimetru cranian > evaluarea forţei musculare: se va folosi scala de evaluare de la 0-5 (Medical Research Council of Great Britain) 0 - nu se detectează activitate musculară 1 - o contracţie foarte greu detectabilă 2 - mişcările se pot efectua doar în planul gravitaţional 3 - mişcări antigravitaţionale posibile, dar nu împotriva rezistenţei 4 - mişcări împotriva rezistenţei dar cu forţă mai mică decât normal 5 - forţa normală
┌────────────────────────────┬─────────────────────────┬─────────────────────┐
│Mers │ │ │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┤ │
│Manevra Gowers │ ├─────────────────────┤
├────────────────────────────┼─────────────────────────┤ │
│Forţa musculară segmentară │Stânga │Dreapta │
│Centura pelvină │ │ │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┴─────────────────────┤
│ │ Poziţie şezândă │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┬─────────────────────┤
│Flexia coapsei │ │ │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┼─────────────────────┤
│Extensia gambei │ │ │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┼─────────────────────┤
│Flexia dorsală │ │ │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┼─────────────────────┤
│Eversia plantei │ │ │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┼─────────────────────┤
│Inversia plantei │ │ │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┴─────────────────────┤
│ │ Decubit ventral │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┬─────────────────────┤
│Extensia coapsei │ │ │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┼─────────────────────┤
│Flexia gambe │ │ │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┼─────────────────────┤
│Flexia plantară a picior │ │ │
├────────────────────────────┴─────────────────────────┴─────────────────────┤
│ Decubit lateral │
├──────────────────────────────────────────────────────┬─────────────────────┤
│Abducţia coapsei │ │
├────────────────────────────┬─────────────────────────┴─────────────────────┤
│Forţa musculară centura │ Poziţie şezândă │
│scapulară │ │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┬─────────────────────┤
│Abducţia umăr │ │ │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┼─────────────────────┤
│Flexia cot (antebraţ) │ │ │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┼─────────────────────┤
│Flexia mâinii │ │ │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┼─────────────────────┤
│Extensia mâinii │ │ │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┼─────────────────────┤
│Abducţia policelui │ │ │
├────────────────────────────┼─────────────────────────┴─────────────────────┤
│ │ Decubit ventral │
├────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤
│Rotaţia externă umăr │ Decubit dorsal │
├────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤
│Extensia antebraţ │ Decubit ventral │
├────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤
│Extensia gât │ │
├────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤
│ │ Decubit dorsal │
├────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤
│Flexia gât │ │
├────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤
│ROT membre superioare │ │
├────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤
│ROT membre inferioare │ │
├────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤
│Hipertrofie muşchi │ │
├────────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤
│Atrofii │ │
├────────────────────────────┤ │
│Tulburări trofice │ │
│(contracturi) │ │
├────────────────────────────┤ │
│Scolioza │ │
└────────────────────────────┴───────────────────────────────────────────────┘
> Evaluare funcţională:
┌───────────────────────────────────────────────────────────────────┬────────┐
│Umeri şi membre superioare │ │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┼────────┤
│1. Plecând de la postura de ortostatism cu braţele pe lângă corp, │ │
│pacientul poate face abducţia braţelor în formă de cerc, ca să se │ │
│atingă deasupra capului │ │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┼────────┤
│2. Poate ridica braţele deasupra capului doar cu coatele în flexie │ │
│au folosind muşchii accesori │ │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┼────────┤
│3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură │ │
│un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar)│ │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┼────────┤
│4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu│ │
│apă de 250 ml │ │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┼────────┤
│5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi │ │
│pentru a ţine un stilou sau pentru a-l ridica de pe masă │ │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┼────────┤
│6. Nu poate duce mâinile la gură şi nici nu le poate folosi în │ │
│scopuri funcţionale │ │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┼────────┤
│Şolduri şi membre inferioare │ │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┼────────┤
│1. Merge şi urcă scările fără ajutor │ │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┼────────┤
│2. Merge şi urcă scările cu ajutorul braţelor │ │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┼────────┤
│3. Merge şi urcă scările încet cu ajutorul braţelor │ │
│Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde │ │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┼────────┤
│4. Merge fără ajutor şi se poate ridica de pe scaun dar nu poate │ │
│urca scările │ │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┼────────┤
│5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun şi nu poate│ │
│urca scările │ │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┼────────┤
│6. Merge doar cu ajutor │ │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┼────────┤
│7. Este imobilizat în scaunul cu rotile │ │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┼────────┤
│8. Este imobilizat la pat │ │
└───────────────────────────────────────────────────────────────────┴────────┘
Evaluare funcţională (timp în sec) - se ridică din decubit ventral – aleargă 9 m – urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) > Test mers timp de 6 minute (în metri) > Evaluarea funcţională va fi completată cu Scala de evaluare a funcţiei motorii North Star Ambulatory Assessment (pentru comparaţie cu studii europene în desfăşurare) - existenta în anexa) > Examen psihologic: - QI – Tulburări de vorbire – Tulburări de comportament – ADHD – Autism – Tulburare pervazivă de dezvoltare – Tulburare depresivă – Tulburare de învăţare – Întârziere mintală > Tulburări de somn EXAMENE PARACLINICE - Teste genetice o ca prim test diagnostic o al doilea test diagnostic o ce metodă s-a folosit o Rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei – Uzuale (pentru statusul biologic) – Transaminaze – Enzime musculare – Creatinina serică, azot ureic sanguin şi monitorizarea cistatinei C – Colesterolul total, LDL, HDL şi trigliceridele – Biopsie musculară > ca prim test diagnostic (înaintea testării genetice) > ca al doilea test diagnostic (după testarea genetica) > muşchiul unde s-a efectuat (deltoid, biceps, cvadriceps, gastrocnemian, alt muşchi) > data biopsiei (vârsta la care s-a efectuat) > nu s-a efectuat – Rezultat biopsie musculară (daca s-a efectuat) > Imunohistochimie > Testare prin metoda Imunnoblot (western blot) > Cantitate de distrofină - Normală/scazută/nu s-a efectuat > Mărimea distrofinei - > Dacă avem un raport în % - > Utrofina- prezentă/absentă/modificată cantitativ – Evaluare cardiacă > EKG > Ecografie cardiacă: Fracţia de ejecţie a VS – Evaluarea funcţiei respiratorii (după vârsta de 6 ani în funcţie de intelect şi cooperare) > Spirometrie: capacitate vitală, volumul expirator forţat ALTE PROBLEME MEDICALE (FRACTURI, ETC) Evaluare frate - clinica – CK – genetica Evaluare soră Evaluare mamă - clinica – CK – Genetica Consimţământul de la părinţi şi/sau pacient de a înregistra datele în registrul naţional TRATAMENT CORTICOTERAPIC: > Tip corticoterapie, doza, de când ia tratament ............. > Reacţii adeverse ............ > Alte tratamente ............. SE RECOMANDĂ: ATALUREN - doza ......... Medic centru de referinţă, Semnătura, parafa Data completării Fişei de iniţiere, ANEXA nr. 2 [ ] Unitatea sanitară .............. [ ] Centrul de referinţă pentru boli neuromusculare ........................ Fişa clinică de monitorizare a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker în tratament cu Ataluren Tip evaluare Medic curant: [ ] 3 luni [ ] 9 luni anul tratamentului cu Ataluren (1, 2,...)...... Centrul de referinţă [ ] 6 luni [ ] 12 luni anul tratamentului cu Ataluren (1, 2,...)..... Nume Prenume Data evaluării Data naşterii Adresa Telefon Nume mamă Nume tată Vârsta la care a fost diagnosticat EXAMEN CLINIC*1)────────── *1) Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren────────── > Greutate > Înălţime > Perimetru cranian > evaluarea forţei musculare: se va folosi scala de evaluare de la 0-5 (Medical Research Council of Great Britain) 0 - nu se detectează activitate musculară 1 - o contracţie foarte greu detecatbilă 2 - mişcările se pot efectua doar în planul gravitaţional 3 - mişcări antigravitaţionale posibile, dar nu impotriva rezistentei 4 - mişcări împotriva rezistenţei dar cu forţa mai mică decât normal 5 - forţa normală
┌──────────────────────────────────┬────────────────────────────┬─────────────┐
│ Mers │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────────────────────┤ │
│Manevra Gowers │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────┤
│Forţa musculară segmentară │Stânga │Dreapta │
│Centura pelvină ├────────────────────────────┴─────────────┤
│ │ Poziţie şezândă │
├──────────────────────────────────┼────────────────────────────┬─────────────┤
│Flexia coapsei │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────┤
│Extensia gambei │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────┤
│Flexia dorsală │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────┤
│Eversia plantei │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────┤
│Inversia plantei │ │ │
├──────────────────────────────────┼────────────────────────────┴─────────────┤
│ │ Decubit ventral │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Extensia coapsei │ │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Flexia gambe │ │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Flexia plantară a picior │ │
├──────────────────────────────────┴──────────────────────────────────────────┤
│ Decubit lateral │
├──────────────────────────────────┬───────────────────────┬──────────────────┤
│Abducţia coapsei │ │ │
├──────────────────────────────────┼───────────────────────┴──────────────────┤
│Forţa musculară centura scapulară │ Poziţie şezândă │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Abducţia umăr │ │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Flexia cot (antebraţ) │ │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Flexia mâinii │ │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Extensia mâinii │ │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Abducţia policelui │ │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│ │ Decubit ventral │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Rotaţia externă umăr │ │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│ │ Decubit dorsal │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Extensia antebraţ │ │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│ │ Decubit ventral │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Extensia gât │ │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│ │ Decubit dorsal │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Flexia gât │ │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│ROT membre superioare │ │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│ROT membre inferioare │ │
├──────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Hipertrofie muşchi │ │
├──────────────────────────────────┤ │
│Atrofii │ │
├──────────────────────────────────┤ │
│Tulburări trofice (contracturi) │ │
├──────────────────────────────────┤ │
│Scolioza │ │
└──────────────────────────────────┴──────────────────────────────────────────┘
> Evaluare funcţională:
┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────┬───────┐
│Umeri şi membre superioare │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────┤
│1. Plecând de la postura de ortostatism cu braţele pe lângă corp, │ │
│pacientul poate face abducţia braţelor în formă de cerc, ca să se │ │
│atingă deasupra capului │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────┤
│2. Poate ridica braţele deasupra capului doar cu coatele în flexie │ │
│sau folosind muşchii accesori │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────┤
│3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un│ │
│pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar) │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────┤
│4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu │ │
│apă de 250 ml │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────┤
│5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi │ │
│pentru a ţine un stilou sau pentru a-l ridica de pe masa │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────┤
│6. Nu poate duce mâinile la gură şi nici nu le poate folosi în │ │
│scopuri funcţionale │ │
└─────────────────────────────────────────────────────────────────────┴───────┘
┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────┬───────┐
│Şolduri şi membre inferioare │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────┤
│1. Merge şi urcă scările fără ajutor │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────┤
│2. Merge şi urcă scările cu ajutorul braţelor │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────┤
│3. Merge şi urcă scările încet cu ajutorul braţelor │ │
│Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────┤
│4. Merge fără ajutor şi se poate ridica de pe scaun dar nu poate │ │
│urca scările │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────┤
│5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun şi nu poate │ │
│urca scările │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────┤
│6. Merge doar cu ajutor │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────┤
│7. Este imobilizat în scaunul cu rotile │ │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────────┼───────┤
│8. Este imobilizat la pat │ │
└─────────────────────────────────────────────────────────────────────┴───────┘
> Evaluare funcţională (timp în sec) - se ridică din decubit ventral – aleargă 9 m – urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) > Test mers timp de 6 minute (în metri) > Evaluarea funcţională va fi completată cu Scala de evaluare a funcţiei motorii North Star Ambulatory Assessment (pentru comparaţie cu studii europene în desfăşurare) - existenţa în anexă) > Examen psihologic - QI – Tulburări de vorbire – Tulburări de comportament – ADHD – Autism – Tulburare pervazivă de dezvoltare – Tulburare depresivă – Tulburare de învăţare – Întârziere mintală > Tulburări de somn > Tensiunea arterială sistolică şi distolică în stare de repaus (la bolnavii cu nmDMD care primesc Ataluren concomitent cu corticosteroizi) .......... > Alte probleme medicale (fracturi, etc) EXAMENE PARACLINICE*2):────────── *2) Se completează la evaluările de 6 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren────────── > la evaluările de 6 şi 12 luni o Uzuale (pentru statusul biologic) o creatinina serică, azot ureic sanguin şi monitorizarea cistatinei o Transaminaze o Enzime musculare > la evaluarea de 12 luni: colesterolul total, LDL; HDL; trigliceride > Evaluare cardiacă - la evaluarea de 12 luni - EKG – Ecografie cardiacă: Fracţia de ejecţie a VS Nota: - evaluarea cardiacă la 2 ani sub vârsta de 10 ani – după vârsta de 10 ani evaluare cardiacă completă o dată pe an – evaluare cardiacă completă la apariţia semnelor cardiace (acestea pot fi discrete şi nespecifice: scădere în greutate, tuse, vărsături, ortopnee) de către un specialist cardiolog pentru tratament de specialitate – pacienţii care au tratament cu prednison necesită o supraveghere mai atentă cardiacă datorită creşterii în greutate şi HTA – trebuie făcută înainte de orice intervenţie chirurgicală majoră şi intraoperator > Evaluarea funcţiei respiratorii - după vârsta de 11 ani- periodicitate anuală, la evaluarea de 12 luni - Spirometrie: capacitate vitală, volumul expirator forţat TRATAMENT CORTICOTERAPIC: > Tip corticoterapie, doza, de când ia tratament............... > Reacţii adeverse ........... > Alte tratamente .............. SE RECOMANDĂ*3):────────── *3) Se completează doar la evaluările de 6 şi 12 luni, efectuate în Centrul de referinţă────────── [ ]continuarea tratamentului cu ATALUREN - doza [ ] întreruperea tratamentului cu Ataluren Medic curant/ medic Centru de referinţă, Semnătura, parafa Data completării Fişei de monitorizare, ANEXA nr. 3 FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE, CAUZATĂ DE O MUTAŢIE NONSENS LA NIVELUL GENEI DISTROFINEI nmDMD) Privind tratamentul cu Ataluren (TRANSLARNA) Subsemnatul(a) .......... cu CI/BI ......... părinte/tutore legal al copilului cu CNP .................. diagnosticat cu distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) am fost informat de către ............... privind tratamentul medical al distrofiei musculare Duchenne cu ataluren (TRANSLARNA) Translarna este un medicament care conţine substanţa activă ataluren. Translarna este disponibil în 3 concentraţii, fiecare conţinând 125 mg, 250 mg şi 1000 mg de substanţă activă, denumită ataluren. Celelalte componente sunt: polidextroză (E1200), macrogol, poloxamer, manitol (E421), crospovidonă, hidroxietil celuloză, aromă artificială de vanilie (maltodextrină, arome artificiale şi propilen glicol), dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearat de magneziu. Translarna se utilizează în tratamentul distrofiei musculare Duchenne care este determinată de un defect genetic specific care afectează funcţia musculară normală. Translarna se utilizează pentru tratarea pacienţilor cu vârste de 5 ani şi peste, care au capacitatea de a se deplasa. Distrofia musculară Duchenne este cauzată de modificări genetice, care conduc la apariţia unei anomalii a unei proteine din muşchi, denumită distrofină, care este necesară pentru funcţionarea adecvată a muşchilor. Translarna activează producerea distrofinei funcţionale şi ajută la funcţionarea corespunzătoare a muşchilor. Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării de către Agenţia Europeana a Medicamentului, a primei şi singurei terapii medicamentoase pentru distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Copilul este posibil să manifeste una sau mai multe dintre următoarele reacţii adverse după ce ia Translarna: Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10) cefalee, greaţă, vărsături Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10) apetit alimentar scăzut, pierdere în greutate, ameţeli, tensiune arterială crescută, tuse, sângerări nazale, constipaţie, diaree, flatulenţă, regurgitaţie, disconfort stomacal, dureri stomacale, erupţii cutanate, dureri de braţe sau picioare, chist renal, urinare cu frecvenţă anormală, urinare involuntară, culoare anormală a urinei, febră, oboseală. Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) creşteri ale concentraţiilor de lipide din sânge, creşteri ale rezultatelor testelor funcţiei renale. Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu este indicat la copii cu vârsta sub 5 ani, deoarece nu a fost testat la acest grup de pacienţi. Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu trebuie luat dacă copilul e alergic la ataluren sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă copilul primeşte tratament cu anumite antibiotice, cum ar fi gentamicină, tobramicină sau streptomicină prin injecţie intravenoasă. Ataluren (Translarna) poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă copilul a luat sau s-ar putea să ia alte medicamente. În special, nu se administreză Translarna cu antibioticele gentamicină, tobramicină sau streptomicină administrate prin injecţie. Acestea pot afecta funcţia renală a copilului. Spuneţi medicului dacă copilul se află în tratament cu oricare dintre următoarele medicamente: - aciclovir prescris pentru tratamentul vărsatului de vânt [varicelă], – adefovir prescris pentru tratamentul hepatitei B cronice şi/sau al infecţiei cu HIV, – atorvastatină prescris pentru scăderea lipidelor, – benzilpenicilină prescris pentru infecţii severe, – bumetanidă prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive, – captopril prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive, – ciclosporină prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului de organ, – famotidină prescris pentru tratamentul ulcerului duodenal activ, tratamentul bolii de reflux gastroesofagian – furosemid prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive metotrexat prescris pentru poliartrită reumatoidă, psoriazis – micofenolat mofetil prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului – olmesartan prescris pentru hipertensiune arterială esenţială la adulţi – oseltamivir prescris pentru prevenirea gripei – fenobarbital prescris pentru inducerea somnului, prevenirea convulsiilor – pitavastatină prescris pentru scăderea lipidelor – pravastatină prescris pentru scăderea lipidelor rifampicină prescris pentru tratamentul tuberculozei – rosuvastatină prescris pentru scăderea lipidelor – sitagliptină prescris pentru diabet zaharat de tip 2 – telmisartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive – valsartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive Aceste medicamente nu au fost testate în asociere cu Translarna şi medicul poate decide să monitorizeze îndeaproape pacientul. Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Translarna şi periodic în timpul tratamentului. Dacă copilul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale. Medicul va analiza concentraţiile lipidelor din sânge (grăsimi, precum colesterolul şi trigliceridele) şi funcţia renală o dată la 6 sau la 12 luni, conform protocolului. Medicul va monitoriza tensiunea arterială o dată la 6 luni, în cazul în care copilul ia un medicament corticosteroid. Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficientei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu Translarna, am obligaţia de a ma prezenta lunar la medicul curant, la evaluările de bilanţ clinic ale medicului curant din luna a 3a şi luna a 9a a fiecărui an de tratament, la evaluările multidisciplinare din Centrul de referinţă unde s-a confirmat diagnosticul din luna a 6a şi luna a 12 a fiecărui an de tratament sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu, sau la solicitarea medicului curant sau a medicului din Centrul de referinţă. În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv de a mă prezenta sistematic cu copilul meu la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic şi care mi-au fost comunicate de către medicul curant pentru distrofia musculară Duchenne, medicul din Centrul de referinţă are dreptul de a exclude copilul meu din tratament - aşa cum este stipulat în PROTOCOLUL TERAPEUTIC AL BOLNAVILOR CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE. În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă (pierderea totală a capacităţii de deplasare - menţinută mai mult de 6 luni) medicul curant, împreună cu medicul din Centrul de referinţă pot opta pentru întreruperea tratamentului cu ataluren. Sunt de acord să respect condiţiile de includere în Sub-Programul Naţional de Tratament al distrofiei musculare Duchenne în vederea iniţierii tratamentului cu: ATALUREN (TRANSLARNA) înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic şi asistenţă medicală privind modul de administrare
Data: Pacient:
Semnătura
Părinte/ Tutore legal:
Semnătura
Medic c Centru de referinţă
Semnătura
Scala de evaluare a funcţiei motorii North Star Ambulatory Assessment
┌──────────────────┬────────────────────────────┬──────────────────────────────────────────┬──────────────────────────────────────────────┐
│ Activitate │ Instrucţiuni pt pacient │ Poziţie de start/ detalii test │ Comentarii │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│1. Ortostaţiune │Poţi sta în picioare? │Picioarele apropiate, călcâiele pe podea, │Cel mai bine pe podea, nu pe covor (suprafaţa │
│ │Pt cât mai mult timp şi │braţele pe lângă corp: │aleasă trebuie păstrată pe parcursul întregii │
│ │cât mai liniştit │Fără pantofi │testări) │
│ │ │ │Minim 3 sec pt 2 puncte │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│2. Mers │Poţi merge de la punctual │Merge fără ciorapi/pantofi, distanţă │0 evaluare corecta este necesara pt scoring: │
│ │A la B? │suficientă pentru a observa "mersul │Dacă pacientul merge de obicei pe vârfuri, dar│
│ │ │normal" pt pacient │ocazional/la cerere poate pune întreaga plantă│
│ │ │ │pe sol- va primi 1 punct. Se notează dacă │
│ │ │ │merge 10 m. │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│3. Ridicarea de pe│Poţi să te ridici de pe │Din poziţia şezând cu genunchii flectaţi │Se foloseşte un scaun/un suport ajustabil │
│scaun │scaun, cu braţele flectate? │la 90*, cu plantele pe podea/suport │înălţimii: braţele trebuie menţinute pe lângă │
│ │ │ │corp pt 2 puncte │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│4. Stat într-un │Poţi sta într-un picior │Minim 3 sec pt 2 puncte │Cel mai bine pe podea, nu pe covor (suprafaţa │
│picior: drept │(drept)? Cât timp? │Fără pantofi │aleasă trebuie păstrată pe parcursul întregii │
│ │ │ │testări) │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│5. Stat într-un │Poţi sta într-un picior │Minim 3 sec pt 2 puncte │Cel mai bine pe podea, nu pe covor (suprafaţa │
│picior: stâng │(stâng)? Cât timp? │Fără pantofi │aleasă trebuie păstrată pe parcursul întregii │
│ │ │ │testări) │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│6. Urcarea cu un │Poţi să urci pe cutie │Poziţionare cu faţa spre cutie │Putem folosi un suport cu înălţime ajustabilă/│
│picior pe suport: │folosind piciorul drept │(aproximativ 15 cm înălţime) │"improvizăm" │
│drept │primul? │ │ │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│7. Urcarea cu un │Poţi să urci pe cutie │Poziţionare cu faţa spre cutie │Putem folosi un suport cu înălţime ajustabilă/│
│picior pe suport: │folosind piciorul stâng │(aproximativ 15 cm înălţime) │"improvizăm" │
│stâng │primul? │ │ │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│8.Coborârea de pe │Poţi să cobori de pe cutie │Stând pe cutie păşeşte în faţă. │Putem folosi un suport cu înălţime ajustabilă/│
│suport: cu │folosind piciorul drept │Înălţimea suportului aproximativ 15 cm │"improvizăm" │
│piciorul drept │primul? │ │ │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│9. Coborârea de pe│Poţi să cobori de pe cutie │Stând pe cutie păşeşte în faţă. │Putem folosi un suport cu înălţime ajustabilă/│
│suport: cu │folosind piciorul stâng │Înălţimea suportului aproximativ 15 cm │"improvizăm" │
│piciorul stâna │primul? │ │ │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│10. Ridicarea în │Te poţi ridica în şezut │Întins pe spate, fără pernă │Dacă se întoarce în pronaţie/cu faţa spre │
│şezut │din poziţia întins? │ │podea în timpul ridicării- va primi 1 punct │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│11. Ridicarea de │Te poţi ridica de pe podea, │Întins pe spate,cu braţele pe lângă corp, │Se încearcă iniţial fără obiecte ajutătoare; │
│pe podea │din poziţia întins, cu un │picioarele întinse, fără pernă │dacă se foloseşte un scaun-nu se mai │
│ │ajutor cât mai mic? cât de │ │cronometrează │
│ │repede? │ │ │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│12.Ridicarea │Poţi ridica capul pentru │Întins pe spate, pe covor, fără pernă │Manevra "bărbia în piept"- Pacientul va │
│capului │aţi privii degetele, │ │menţine braţele încrucişate pe piept(evităm să│
│ │păstrând braţele flectate │ │se ajute)-trebuie să îşi privească detele (ne │
│ │ │ │asigurăm că flectează capul) │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│13.Statul pe │Poţi sta pe călcâie? │Ortosatism pe podea; fără pantofi │Privim inversia: dacă inversia este importantă│
│călcâie │ │ │dar picioarele rămân ridicate- 1 punct; dacă │
│ │ │ │realizează doar inversia, cu sprijin pe │
│ │ │ │marginea laterală a piciorului- 0 puncte │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│14.Săritură │Cât de sus poţi să sari? │Ortosatism pe podea, fără pantofi cu │Săritură înaltă nu în faţă: │
│ │ │picioarele cât mai apropiate │Mici mişcări înainte-înapoi sunt acceptate │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│15. Săritură │Poţi sări într-un picior? │Poziţie de ortostatism pe podea, │Trebuie desprins clar piciorul de pe podea pt │
│într-un picior │(dreptul) │pe piciorul drept; fără pantofi │2 puncte │
│(drept) │ │ │ │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│16. Săritură │Poţi sări într-un picior? │Poziţie de ortostatism pe podea, │Trebuie desprins clar piciorul de pe podea │
│într-un picior │(stângul) │pe piciorul drept; fără pantofi │pt 2 puncte │
│(stâng) │ │ │ │
├──────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────┤
│17.Alergare (10m) │Aleargă cât de repede poţi │Stabilim strict distanţa de 10m pe un │"Duchenne jog"-nu este o alergare adevărată, │
│ │până la ... (stabilim un │coridor; utilizăm un cronometru; │dar este mai mult decât un mers. Tipic: │
│ │punct) │stabilim dacă poartă pantofi/nu; │utilizarea excesivă a braţelor, rotaţia │
│ │ │ │trunchiului, legănare │
└──────────────────┴────────────────────────────┴──────────────────────────────────────────┴──────────────────────────────────────────────┘
SCOR
┌────────────────────┬────────────────────────────┬─────────────────────────────────────────┬──────────────────────────────────┬──────────┐
│Activitate │2 │1 │0 │Comentarii│
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│1. Ortostatiune │Stă drept, liniştit şi │Reuşeşte să stea cu o compensare (pe │Nu poate sta liniştit independent;│ │
│ │simetric, fără mişcări │vârfuri cu membrele în abducţie/ │necesită suport( chiar minim) │ │
│ │compensatorii (cu călcâiele │cu fundul înapoi)* min 3 sec │ │ │
│ │pe sol)- min 3 sec │ │ │ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│2. Mers │Merge cu pattern călcâi- │Mers digitigrad persistent/din obişnuinţă│Pierderea mersului independent- │ │
│ │degete/"flat-footed" │incapabil să meargă în modul călcâi- │poate folosi mijloace ajutătoare/ │ │
│ │ │degete │merge pe distanţe scurte cu ajutor│ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│3. Ridicarea de pe │Păstrează braţele flectate │Cu ajutor pe coapse/ împingerea pe scaun/│Nu se poate ridica │ │
│scaun │Pleacă din poziţia cu │întoarcera în pronaţie │ │ │
│ │genunchii flectati la 90; │ │ │ │
│ │picioarele pe podea/suport │ │ │ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│4. Stat într-un │Poate sta. relaxat- 3 sec │Poate sta. dar pt timp foarte scurt/ │Nu poate sta într-un picior │ │
│picior: drept │ │necesită o fixare mai bună (genunchiul │ │ │
│ │ │uşor adus/alt ajutor) │ │ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│5. Stat într-un │Poate sta, relaxat- 3 sec │Poate sta, dar pt timp foarte scurt/ │Nu poate sta într-un picior │ │
│picior: stâng │ │necesită o fixare mai bună (genunchiul │ │ │
│ │ │uşor adus/alt ajutor │ │ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│6. Urcarea cu un │Un pas în faţă, fără ajutor │Se urcă dintr-o parte/ cu ajutor │Nu poate urca pe suport │ │
│picior pe suport: │ │ │ │ │
│drept │ │ │ │ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│7. Urcarea cu un │Un pas în faţă, fără ajutor │Se urcă dintr-o parte/ cu ajutor │Nu poate urca pe suport │ │
│picior pe suport: │ │ │ │ │
│stâng │ │ │ │ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│8. Coborârea de pe │Cu faţa înainte, coboară, │Cu faţa înainte, coboară, controlând │Nu poate efectua mişcarea │ │
│suport: cu piciorul │controlând greutatea cu │greutatea cu piciorul drept: fără ajutor │ │ │
│drept │piciorul drept: fără ajutor │ │ │ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│9. Coborârea de pe │Cu faţa înainte, coboară, │Cu faţa înainte, coboară, controlând │Nu poate efectua mişcarea │ │
│suport: cu piciorul │controlând greutatea cu │greutatea cu piciorul drept: fără ajutor │ │ │
│stâng │piciorul drept: fără ajutor │ │ │ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│10. Ridicarea în │Din poziţia întins cu faţa │Se ajută singur: se împinge cu un picior/│Nu poate efectua mişcarea │ │
│şezut │în sus se ridică- se poate │se ridică în capul mâinilor flexia │ │ │
│ │ajuta cu o mână │capului spre podea │ │ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│11. Ridicarea de pe │Din poziţia decubit │Gowers pozitiv │Se ajută cu un obiect(ex: scaun)/ │Timp: │
│podea │dorsal- manevra Gowers │ │ nu poate │(00.0 sec)│
│ │absentă │ │ │ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│12. Ridicarea │Din poziţia decubit dorsal │Capul este ridicat, dar prin flexia │Nu poate efectua mişcarea │ │
│capului │capul trebuie ridicat pe │într-o parte/fără flexia gâtului │ │ │
│ │linia mediana. │ │ │ │
│ │Bărbia trebuie pusă în piept│ │ │ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│13. Statul pe │Ambele picioare trebuie să │Fixează coapsele şi ridică doar │Nu poate efectua mişcarea │ │
│călcâie │stea numai pe călcâie, │antepiciorul │ │ │
│ │simultan. Se acceptă mici │ │ │ │
│ │paşi pentru a menţine │ │ │ │
│ │echilibru, timp de 3 sec │ │ │ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│14. Săritură │Ridicarea de pe podea cu │Sare cu câte un picior alternativ │Nu poate efectua mişcarea │ │
│ │ambele picioare simultan: │ │ │ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│15. Săritură într-un│Ridicarea de pe podea cu │Poate îndoi genunchiul şi să ridice │Nu poate efectua mişcarea │ │
│picior ( drept) │întreaga talpă │călcâiul, dar nu ridică în totalitate │ │ │
│ │ │piciorul │ │ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│16. Săritură într-un│Ridicarea de pe podea cu │Poate îndoi genunchiul şi să ridice │Nu poate efectua mişcarea │ │
│picior (stâng) │întreaga talpa │călcâiul, dar nu ridică în totalitate │ │ │
│ │ │piciorul │ │ │
├────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────┼──────────┤
│17. Alergare (10m) │Ambele picioare părăsesc │'Duchenne jog' │Merge │Timp: │
│ │solul(nu există o etapă, în │ │ │(00.0 sec)│
│ │timpul alergării, în care │ │ │ │
│ │ambele picioare să fie pe so│ │ │ │
└────────────────────┴────────────────────────────┴─────────────────────────────────────────┴──────────────────────────────────┴──────────┘
" ----- 
