Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
────────── Conţinută de ORDINUL nr. 1.724/442/2022, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 664 din 4 iulie 2022.────────── 1. La anexa nr. 1, în tabel, poziţia 161 se modifică şi va avea următorul cuprins: "
┌────┬─────────────────┬───────────────┐
│NR. │Cod Protocol │DENUMIRE │
├────┼─────────────────┼───────────────┤
│161 │L01XE10A │EVEROLIMUS │
└────┴─────────────────┴───────────────┘
" 2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM 1. Adulţi I. Criterii de includere Romiplostinum este indicat pacienţilor adulţi cu trombocitopenie imună primară (PTI), care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline). II. Criterii de excludere: - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Romiplostim nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh ≥ 7) decât dacă beneficiile estimate depăşesc riscul identificat de tromboză venoasă portală la pacienţii cu trombocitopenie asociată cu insuficienţă hepatică tratată cu agonişti ai trombopoetinei (TPO). Dacă utilizarea de romiplostim este considerată necesară, trebuie monitorizat cu atenţie numărul de trombocite pentru a reduce la minim riscul de apariţie a complicaţiilor tromboembolice. III. Tratament Doze: • romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecţie subcutanată; • doza iniţială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcţie de greutatea corporală actuală a pacientului; • calcularea dozei:
┌───────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Greutatea*) în kg x Doza exprimată în μg/kg = Doza individuală a │
│pacientului exprimată în μg │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Doza în μg x 1 ml/500 μg = cantitatea în ml ce trebuie injectată (a│
│se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml) │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Exemplu: Pacient de 75 kg căruia i se iniţiază tratamentul cu 1 μg/│
│kg de romiplostim. │
│Doza individuală a pacientului = 75 kg x 1 μg/kg = 75 μg │
│Cantitatea corespunzătoare de Romiplostinum care trebuie injectată │
│= 75 μg x 1 ml/500 μg = 0,15 ml │
├───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel: │
│- Dacă doza individuală a pacientului este ≥ 23 mcg │
├─────────────┬───────────┬─┬───────────┬─┬────────────┬────────────┤
│Flacon de │Conţinutul │ │Volumul de │ │ │ │
│Romiplostinum│total de │ │apă sterilă│ │Cantitatea │Concentraţia│
│pentru o │romiplostim│ │pentru │ │administrată│finală │
│singură │al │ │preparate │ │şi volumul │ │
│utilizare │flaconului │ │injectabile│ │ │ │
├─────────────┼───────────┼─┼───────────┼─┼────────────┼────────────┤
│250 μg │375 μg │+│0,72 ml │=│250 μg în │500 μg/ml │
│ │ │ │ │ │0,5 ml │ │
└─────────────┴───────────┴─┴───────────┴─┴────────────┴────────────┘
• ajustarea dozelor: - doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50 x 109/l; – numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50 x 109/l timp de cel puţin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună efectuându-se ajustările în conformitate cu tabelul de mai jos în scopul de a menţine numărul de trombocite în limitele recomandate ; – doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depăşită;
┌─────────────┬────────────────────────┐
│Numărul │ │
│trombocitelor│Acţiune │
│(x 10^9/l) │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│< 50 │Se creşte doza │
│ │săptămânală cu 1 μg/kg. │
├─────────────┼────────────────────────┤
│> 150 timp de│Se reduce doza │
│2 săptămâni │săptămânală cu 1 μg/kg. │
│consecutive │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Nu se administrează │
│ │doza, se continuă │
│ │măsurarea săptămânală a │
│ │numărului trombocitelor.│
│> 250 │După ce numărul │
│ │trombocitelor a scăzut │
│ │la < 150 x 10^9/l, │
│ │tratamentul se reia cu o│
│ │doză săptămânală redusă │
│ │cu 1 μg/kg. │
└─────────────┴────────────────────────┘
– Ca urmare a variabilităţii interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienţi numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori- limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) şi întreruperea tratamentului (400 x 10^9/l), conform raţionamentului clinic. – Tratamentul se administreaza sub supraveghere medicala sau autoadministrare. Pacienţii adulti care au un număr stabil de trombocite ≥ 50 x 10^9/l timp de cel putin 4 săptămâni fără să necesite ajustarea dozei pot să işi autoadministreze soluţia injectabilă de Romiplostinum la aprecierea medicului care îi ingrijeste. Pacientii eligibili pentru autoadministrarea Romiplostinum trebuie instruiţi cu privire la aceste proceduri. După primele 4 săptămâni de autoadministrare, pacienţii trebuie observaţi din nou în timpul procesului de reconstituire şi administrare a Romiplostinum. Pacienţilor care demostrează abilitatea de reconstituire şi autoadministrare a Romiplostinum le este permisă continuarea autoadministrarii. În caz contrar, administrarea se va face sub supraveghere medicală IV. Criterii de întrerupere a tratamentului: - pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu creşte la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic); – eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate; – semne clinice şi biologice de insuficienţă hepatică; – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; – necomplianţa pacientului. V. Prescriptori: Tratamentul cu romiplostinum trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic hematolog. 2. Copii cu vârsta de un an şi peste I. Criterii de includere Romiplostim este indicat pentru pacienţii cu trombocitopenie imună primară (PTI) cu vârsta de un an şi peste, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline). II. Criterii de excludere: - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Romiplostim nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh ≥ 7) decât dacă beneficiile estimate depăşesc riscul identificat de tromboză venoasă portală la pacienţii cu trombocitopenie asociată cu insuficienţă hepatică tratată cu agonişti ai trombopoetinei (TPO). Dacă utilizarea de romiplostim este considerată necesară, trebuie monitorizat cu atenţie numărul de trombocite pentru a reduce la minim riscul de apariţie a complicaţiilor tromboembolice. III. Doze Romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecţie subcutanată. Doza iniţială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcţie de greutatea corporală actuală a pacientului.
┌───────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ │Doza individuală a pacientului (μg) = greutatea corporală (kg) x │
│Doza │doza exprimată în μg/kg │
│individuală│La iniţierea tratamentului, pentru calcularea dozei iniţiale │
│a │trebuie utilizată întotdeauna greutatea corporală actuală. │
│pacientului│• La copii şi adolescenţi, ajustările ulterioare ale dozei se │
│(μg) │realizează în funcţie de numărul de trombocite şi modificările │
│ │greutăţii corporale. Se recomandă ca reevaluarea greutăţii │
│ │corporale să se efectueze la interval de 12 săptămâni. │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel: │
│ ├─────────────┬───────────┬─┬───────────┬─┬────────────┬────────────┤
│ │Flacon de │Conţinutul │ │Volumul de │ │ │ │
│ │Romiplostinum│total de │ │apă sterilă│ │Cantitatea │Concentraţia│
│ │pentru o │romiplostim│ │pentru │ │administrată│finală │
│ │singură │al │ │preparate │ │şi volumul │ │
│ │utilizare │flaconului │ │injectabile│ │ │ │
│ ├─────────────┼───────────┼─┼───────────┼─┼────────────┼────────────┤
│Dacă doza │ │ │ │ │ │ │ │
│individuală├─────────────┼───────────┼─┼───────────┼─┼────────────┼────────────┤
│a │250 μg │375 μg │+│0,72 ml │=│250 μg în │500 μg/ml │
│pacientului│ │ │ │ │ │0,5 ml │ │
│este ≥ 23 ├─────────────┴───────────┴─┴───────────┴─┴────────────┴────────────┤
│μg │Concentraţia rezultată este 500 μg/ml. │
│ │Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a │
│ │pacientului (μg)/500 μg/ml │
│ │(A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.) │
│ │Exemplu: Pacient de 75 kg căruia i se iniţiază tratamentul cu 1 mcg│
│ │/kg de romiplostim. │
│ │Doza individuală a pacientului = 75 kg x 1 μg /kg = 75 μg │
│ │Cantitatea corespunzătoare de Nplate care trebuie injectată = 75 μg│
│ │x 1ml/500 μg = 0,15 ml │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │Pentru a se asigura administrarea unei doze exacte este necesară │
│ │diluarea. Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează │
│ │astfel: │
│ ├──────────────────────────┬─────────────┬──────────────────────────┤
│ │ │Adăugaţi │ │
│ │ │acest volum │ │
│ │ │de soluţie de│ │
│ │ │clorură de │ │
│ │ │sodiu 9 mg/ml│ │
│ │Romiplostinum în flacon cu│(0,9%) │ │
│Dacă doza │o singură utilizare │sterilă, fără│Concentraţia după diluare │
│individuală│ │conservanţi │ │
│a │ │pentru │ │
│pacientului│ │preparate │ │
│este < 23 │ │injectabile, │ │
│μg │ │la flaconul │ │
│ │ │reconstituit │ │
│ ├──────────────────────────┼─────────────┼──────────────────────────┤
│ │ │ │ │
│ ├──────────────────────────┼─────────────┼──────────────────────────┤
│ │250 μg │2,25 ml │125 μg/ml │
│ ├──────────────────────────┴─────────────┴──────────────────────────┤
│ │Concentraţia rezultată este 125 μg/ml. │
│ │Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a │
│ │pacientului (μg)/125 μg/ml │
│ │(A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.) │
├───────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │În cazul unui pacient cu greutatea corporală de 10 kg, doza de │
│ │iniţiere este 1 μg/kg de romiplostim. │
│ │Doza individuală a pacientului (μg) = 10 kg x 1 μg/kg = 10 μg │
│ │Întrucât doza este < 23 μg, este necesară diluarea pentru a se │
│Exemplu │asigura administrarea dozei exacte. │
│ │Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează conform │
│ │procedurii mai sus descrise. │
│ │Concentraţia rezultată este 125 μg/ml. │
│ │Volumul care trebuie administrat (ml) = 10 μg/125 μg/ml = 0,08 ml │
└───────────┴───────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Ajustarea dozelor Doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50.000/μl. Numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50.000/μl timp de cel puţin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună efectuându-se ajustările în conformitate cu tabelul de mai jos în scopul de a menţine numărul de trombocite în limitele recomandate. Doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depăşită. Ajustaţi doza după cum urmează:
┌─────────────┬────────────────────────┐
│Numărul │ │
│trombocitelor│Acţiune │
│(x 10^9/l) │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│< 50 │Se creşte doza │
│ │săptămânală cu 1 μg/kg. │
├─────────────┼────────────────────────┤
│> 150 timp de│Se reduce doza │
│2 săptămâni │săptămânală cu 1 μg/kg. │
│consecutive │ │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │Nu se administrează │
│ │doza, se continuă │
│ │măsurarea săptămânală a │
│ │numărului trombocitelor.│
│> 250 │După ce numărul │
│ │trombocitelor a scăzut │
│ │la < 150 x 10^9/l, │
│ │tratamentul se reia cu o│
│ │doză săptămânală redusă │
│ │cu 1 μg/kg. │
└─────────────┴────────────────────────┘
Ca urmare a variabilităţii interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienţi numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 109/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 109/l) şi întreruperea tratamentului (400 x 109/l), conform raţionamentului clinic. Tratamentul se administreaza sub supraveghere medicala sau de catre apartinatorii care au fost instruiti sa administreze copiilor medicatia; nu este permisa autoadministrarea la copii si adolescenti IV. Criterii de întrerupere a tratamentului: 1. pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu creşte la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic); 2. eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate; 3. semne clinice şi biologice de insuficienţă hepatică; 4. hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; 5. necomplianţa pacientului. V. Prescriptori: Tratamentul cu romiplostinum trebuie iniţiat şi monitorizat de către medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică." 3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 69 cod (C002I): DCI ALPROSTADILUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 69 cod (C002I): DCI ALPROSTADILUM I. Definiţia afecţiunii: Boala arteriala periferica (BAP) a membrelor inferioare - evoluţia progresivă către obliterarea arterelor cu constituirea sindromului de ischemie cronică periferică, determinată de diferite boli de sistem, variate din punct de vedere etiopatogenic, morfopatologic şi clinic. BAP DE TIP DEGENERATIV: - aterosclerotică - dezvoltarea de leziuni ateromatoase la nivelul intimei, segmentare, necircumferenţială – senile - predomină scleroza şi depunerile de calciu, fiind circumferenţiale – diabetică - macroangiopatia asociată des cu mediocalcinoza – microangiopatia - afectează venule, capilare, arteriole BAP DE TIP INFLAMATOR: - Trombangeita Obliterantă (BOALA Buerger) – panvasculita de etiologie necunoscută – interesează arterele şi venele la indivizi tineri 20 - 40 ani – apare la mari fumători, de sex masculin – evoluează inexorabil spre necroza extremităţilor II. Stadializarea afecţiunii: - Stadiul I: alterarea perfuziei tisulare fără semne clinice sau acuze subiective – Stadiul II: alterarea perfuziei însoţită de claudicaţie intermitentă; – Stadiul III: durere ischemică de repaus; – Stadiul IV: ulceraţie ischemică, necroză, gangrene. III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.), pentru tratamentul medical vasodilatator: Pacienţii diagnosticaţi cu BAP a membrelor inferioare, stadiile II - IV după clasificarea Fontaine, care au membrul inferior viabil şi la care procedeele de revascularizare sunt imposibile, au şanse de succes reduse, au eşuat anterior sau, mai ales, când singura opţiune rămasă este amputaţia. IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) medical vasodilatator prostaglandine (Alprostadil) NOTĂ: Administrarea se face în spital, sub supraveghere medicală. Soluţia trebuie administrată imediat după reconstituire. In situatia in care, dupa primele 2-3 zile de administrare, pacientul nu prezinta reactii adverse sau complicatii, tratamentul cu administrare intravenoasa poate fi continuat in regim ambulatoriu, sub supraveghere medicala, daca medicul curant apreciaza ca exista in ambulatoriu personal specializat in monitorizarea functiei cardiovasculare si facilitati de ingrijire adecvate. Administrare intravenoasă: Doza recomandată este de 40 μg alprostadil (2 fiole x20 μg /ml), diluată în 50 - 250 ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore. Această doză se administrează o dată pe zi, iar în cazurile cu simptomatologie clinică severă până la de două ori pe zi. Alternativ, se poate administra o doză de 60 μg alprostadil (3 fiole x 20 μg /ml), diluată în 50 - 250 ml soluţie salină izotonă, administrata in perfuzie intravenoasa pe o perioada de 3 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl), tratamentul trebuie început cu o doză de 10 -20 μg alprostadil diluată în 50 ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore, de două ori pe zi. În funcţie de evoluţia clinică, doza poate fi crescută în 2 - 3 zile la doza uzuală recomandată (40 μg alprostadil). Administrare intraarterială: (de excepţie)! Doza recomandată este de 10 μg alprostadil (1/2 fiolă de20 μg/ml), diluată în 50 ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intraarterială pe o perioadă de 60 - 120 minute, cu ajutorul unei pompe de perfuzat. Dacă este necesar, mai ales în prezenţa necrozelor, doza poate fi crescută la 20 μg alprostadil (o fiolă x 20 μg/ml), atât timp cât toleranţa pacientului este satisfăcătoare. Această doză se administrează o dată pe zi, în perfuzie intraarterială. Dacă perfuzarea intraarterială se va realiza printr-un cateter a demeure, se recomandă o doză de 0,1 - 0,6 ng/kg şi minut, administrată cu pompa de perfuzare pe o perioadă de 12 ore (echivalentul a 1/4 - 1 1/2 fiole de alprostadil 20 μg/ml), în funcţie de toleranţă şi de gravitatea afecţiunii. Administrare intravenoasă şi intraarterială: Volumul lichidian perfuzat pacienţilor cu insuficienţă renală şi celor care datorită unei afecţiuni cardiace prezintă riscuri, trebuie restricţionat la 50 - 100 ml pe zi, iar perfuzia trebuie realizată prin pompă de perfuzare. După 3 săptămâni de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu alprostadil . Dacă pacientul nu răspunde la tratament, administrarea de alprostadil trebuie întreruptă. Durata tratamentului nu trebuie să depăşească 4 săptămâni. V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Pacienţii care primesc alprostadil, în special cei cu tendinţă la dureri intense, insuficienţă cardiacă, edeme periferice sau insuficienţă renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl) trebuie atent monitorizaţi pe durata fiecărei administrări. Trebuie efectuat frecvent controlul funcţiei cardiace (monitorizarea tensiunii arteriale, a frecvenţei cardiace şi a echilibrului hidric) şi, dacă este necesar, monitorizarea greutăţii, măsurarea presiunii centrale venoase şi monitorizare ecocardiografică. Pentru a evita apariţia simptomelor de hiperhidratare, volumul de alprostadil perfuzat nu trebuie să depăşească 50 - 100 ml pe zi (pompă de perfuzat), iar timpul de perfuzat trebuie respectat întocmai. Înainte de externarea pacientului trebuie stabilizată funcţia cardiovasculară. Alprostadil trebuie administrat de către medici cu experienţă în tratarea BAP a membrelor inferioare, care sunt familiarizaţi cu monitorizarea funcţiei cardiovasculare si dispun de facilitati de ingrijire adecvate, în unităţi specializate. În caz de apariţie a reacţiilor adverse se recomandă scăderea ratei de perfuzie sau întreruperea administrării. Unele din medicamentele cu substanta activa altprostadil conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze aceste medicamente. Prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent alte vasodilatatoare sau anticoagulante. VI. Criterii de excludere din tratament: - Hipersensibilitate la alprostadil sau la oricare dintre excipienţi. – Disfuncţii cardiace cum sunt insuficienţă cardiacă clasa III şi IV (conform clasificării NYHA), aritmie cu modificări hemodinamice relevante, boală coronariană insuficient/neadecvat controlată, stenoză şi/sau insuficienţă mitrală şi/sau aortică. Istoric de infarct miocardic în ultimele şase luni. – Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Boală pulmonară cronică obstructivă severă (BPCO) sau boală pulmonară veno-ocluzivă (BPVO). Infiltrat pulmonar diseminat. – Insuficienţă hepatică acuta sau insuficienta hepatica severa cunoscuta(inclusive in antecedente) – Istoric de accident vascular cerebral in ultimele 6 luni. – Tendinţă la sângerare cum este cea existentă la pacienţii cu ulcer gastric şi/sau duodenal activ sau la cei cu politraumatisme. – Disfunctie renala (oligoanurie) – Femei gravide sau care alăptează. VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală) După prima cură de 3 - 4 săptămâni, conform studiilor, 46% dintre pacienţi au conversie de la stadiile III - IV la stadiul II. Se recomandă monitorizarea pacienţilor la fiecare 6 luni sau mai repede dacă este nevoie. Pentru acei pacienţi care avansează din nou spre stadiile III - IV se recomandă reluarea terapiei de 3 - 4 săptămâni. Există evidenţe clinice foarte bune pentru repetarea curelor de 3 - 4 săptămâni de până la 4 ori. Daca pacientul este cunoscut de medicul curant, a tolerat bine tratamentul, cura poate fi repetata in ambulator. VIII. Prescriptori - Evaluarea clinică a pacienţilor, recomandarea terapeutică şi iniţierea tratamentului se face de către medici de specialitate cu experienta in tratarea BAP a membrelor inferioare." 4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 149 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 149 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM I. INDICAŢII: leucemie acută limfoblastică (LAL) II. CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT: - Copii şi adolescenţi cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B şi cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, refractară sau recidivată după administrarea a cel puţin două tratamente anterioare sau recidivată după transplantul alogen de celule stem hematopoietice. – Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta de minim 1 an cu LLA cu precursor de celulă B şi cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, la prima recidivă, cu risc crescut, ca parte a terapiei de consolidare – Pacienţii adulţi cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, refractară sau recidivantă, CD19 pozitivă. Pacienţii cu LLA cu precursor de celulă B şi cu cromozom Philadelphia pozitiv trebuie să fi înregistrat un eşec la tratamentul cu cel puţin 2 inhibitori de tirozin-kinază (ITK) si sa nu aiba optiuni alternative de tratament – Pacienţi adulţi cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, cu cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă în prima sau a doua remisie completă cu boala minimă reziduală (MRD) mai mare sau egală cu 0,1% III. CONTRAINDICAŢII: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Alăptare (în timpul şi cel puţin 48 ore după încheierea tratamentului) IV. TRATAMENT - Tratamentul se iniţiază sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolilor hematologice – La iniţierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puţin primele 9 zile în cazul ciclului 1 şi pentru cel puţin primele 2 zile din ciclul al 2-lea – La iniţierea tratamentului pentru boala minimă reziduală se recomandă spitalizarea pentru cel puţin primele 3 zile în cazul ciclului 1 şi primele 2 zile ale ciclurilor următoare – Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, se recomandă spitalizarea cel puţin în primele 3 zile ale ciclului. – La pacienţii cu antecedente/prezenţa unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomandă spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1; durata spitalizării din ciclul 2 se stabileşte pe baza toleranţei din primul ciclu, fiind de minimum 2 zile; se recomandă prudenţă deoarece s-au înregistrat cazuri de apariţie tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu – Pentru toate ciclurile subsecvente la iniţiere şi reiniţiere (ex: întreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu experienţă/spitalizare Doze şi mod de administrare: • LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată - Pacienţii pot primi 2 cicluri de tratament – Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă – Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni) – Pacienţii care au obţinut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare () RC (remisiune completă): < 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală şi recuperare completă a numărătorilor sanguine (Trombocite > 100.000/mmc şi neutrofile > 1.000/mmc) () RCh* (remisiune completă cu recuperare hematologică parţială): < 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală şi recuperare parţială a numărătorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc şi neutrofile > 500/mmc) – Sacii de perfuzie se pregătesc pentru administrare timp de 24, 48, 72 sau 96 ore conform instrucţiunilor din RCP-ul produsului Doza recomandată este în funcţie de greutatea pacientului:
┌─────────┬───────────────────────────┬──────────────────┐
│ │Ciclul 1 │Ciclurile │
│Greutate │ │ulterioare │
│corporală├────────┬────────┬─────────┼────────┬─────────┤
│pacient │Zilele 1│Zilele 8│Zilele 29│Zilele 1│Zilele 29│
│ │- 7 │- 28 │- 42 │- 28 │- 42 │
├─────────┼────────┼────────┼─────────┼────────┼─────────┤
│Mai mare │ │ │ │ │ │
│de sau │9 mcg/zi│28 mcg/ │ │28 mcg/ │ │
│egală cu │în │zi în │ │zi în │ │
│45 kg │perfuzie│perfuzie│ │perfuzie│ │
│(doză │continuă│continuă│ │continuă│ │
│fixă) │ │ │Interval │ │Interval │
├─────────┼────────┼────────┤de 14 ├────────┤de 14 │
│ │5 mcg/mp│15 mcg/ │zile fără│15 mcg/ │zile fără│
│Mai mică │/zi în │mp/zi în│tratament│mp/zi în│tratament│
│de 45 kg │perfuzie│perfuzie│ │perfuzie│ │
│(doză │continuă│continuă│ │continuă│ │
│bazată pe│(a nu se│(a nu se│ │(a nu se│ │
│SC) │depăşi 9│depăşi │ │depăşi │ │
│ │mcg/zi) │28 mcg/ │ │28 mcg/ │ │
│ │ │zi) │ │zi) │ │
└─────────┴────────┴────────┴─────────┴────────┴─────────┘
• LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă - MRD cuantificabilă trebuie confirmată printr-un test validat cu sensibilitatea minimă de 10^4. Testarea clinică a MRD, indiferent de tehnica aleasă, trebuie realizată de un laborator calificat, care este familiarizat cu tehnica, urmând ghiduri tehnice bine stabilite – Pacienţii trebuie să primească 1 ciclu de tratament de inducţie urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare – Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă – Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni) – Majoritatea pacienţilor răspund după 1 ciclu de tratament. Continuarea tratamentului la pacienţii care nu prezintă o îmbunătăţire hematologică şi/sau clinică se face prin evaluarea beneficiului şi a riscurilor potenţiale asociate. Doza recomandată (la pacientii cu o greutate corporala de minim 45 kg) este în funcţie de greutatea pacientului:
┌──────────────────────────────────────┐
│Ciclul(ri) de tratament │
├──────────────────────────────────────┤
│Inducţie Ciclul 1 │
├──────────┬───────────────────────────┤
│Zilele 1 -│Zilele 29 - 42 │
│28 │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│28 mcg/zi │Interval de 14 zile fără │
│ │tratament │
├──────────┴───────────────────────────┤
│Consolidare ciclurile 2 - 4 │
├──────────┬───────────────────────────┤
│Zilele 1 -│Zilele 29 - 42 │
│28 │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│28 mcg/zi │Interval de 14 zile fără │
│ │tratament │
└──────────┴───────────────────────────┘
• LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut - Pacienţilor copii şi adolescenţi cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, li se poate administra 1 ciclu de tratament cu blinatumomab după inducţie şi 2 cure de chimioterapie de consolidare. Un singur ciclu de tratament constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie continuă.
┌───────────┬─────────────┬────────────┐
│ │Greutatea │Greutatea │
│ │pacienţilor │pacienţilor │
│Un ciclu de│mai mare de │mai mică de │
│consolidare│sau egală cu │45 kg (doză │
│ │45 kg (doză │bazată pe │
│ │fixă) │SC) │
├───────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │15 mcg/mp / │
│ │ │zi │
│Zilele 1-28│28 mcg/zi │(a nu se │
│ │ │depăşi 28 │
│ │ │mcg/zi) │
└───────────┴─────────────┴────────────┘
• Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă: - La adulţi LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată: 20 mg dexametazonă i.v. cu 1 oră înaintea iniţierii fiecărui ciclu terapeutic – La copii şi adolescenţi: 10 mg/mp dexametazonă (a nu se depăşi 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/mp dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). – La adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă: 100 mg prednison i.v. sau un echivalent (de exemplu dexametazonă 16 mg) cu 1 oră înainte de iniţierea fiecărui ciclu de tratament blinatumomab – Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecărui ciclu terapeutic – Profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea şi în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central • Tratamentul pre-faza pentru pacienţii cu masă tumorală mare (blasti leucemici ≥ 50 în măduva osoasă sau > 15.000/mmc în sângele periferic): - Dexametazonă (a nu se depăşi 24 mg/zi) • Ajustarea dozelor - Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariţiei unor toxicităţi severe (grad 3) sau ameninţătoare de viaţă (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creşterea valorilor enzimelor hepatice şi oricare alte toxicităţi relevante clinic. – Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depăşeşte 7 zile, se continuă acelaşi ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte şi după întreruperea tratamentului – Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou – Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatomomab (excepţie cazurile descrise în tabel)
┌───────────┬─────────┬─────────────┬────────────┐
│ │ │Recomandare │Recomandare │
│ │ │pentru │pentru │
│Toxicitate │Grad*) │pacienţi cu │pacienţi cu │
│ │ │greutatea ≥ │greutatea < │
│ │ │45 kg │45 kg │
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │ │Blinatumomab │Blinatumomab│
│ │ │până la │până la │
│ │ │rezolvare şi │rezolvare şi│
│ │ │se reîncepe │se reîncepe │
│Sindromul │ │cu 9 mcg/zi; │cu 5 mcg/mp/│
│de │Grad 3 │se │zi; se │
│eliberare │ │escaladează │escaladează │
│de citokine│ │la 28 mcg/zi │la 15 mcg/mp│
│Sindromul │ │după 7 zile │/zi după 7 │
│de liză │ │dacă │zile dacă │
│tumorală │ │toxicitatea │toxicitatea │
│ │ │nu reapare │nu reapare │
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │ │permanent │permanent │
│ │Convulsii│tratamentul │tratamentul │
│ │ │dacă apare │dacă apare │
│ │ │mai mult de o│mai mult de │
│ │ │convulsie. │o convulsie.│
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │ │
│ │ │până la nu │ │
│ │ │mai mult de │ │
│ │ │grad 1 (uşor)│ │
│ │ │şi pentru cel│ │
│ │ │puţin 3 zile │Se întrerupe│
│ │ │apoi se │până la nu │
│ │ │reîncepe cu 9│mai mult de │
│ │ │mcg/zi; se │grad 1 │
│ │ │escaladează │(uşor) şi │
│ │ │la 28 mcg/zi │pentru cel │
│ │ │după 7 zile │puţin 3 zile│
│ │ │dacă │apoi se │
│ │ │toxicitatea │reîncepe cu │
│ │ │nu reapare. │5 mcg/mp/zi;│
│ │ │Pentru │se │
│ │ │reiniţiere, │escaladează │
│Toxicitate │ │se │la 15 mcg/mp│
│neurologică│ │administrează│/zi după 7 │
│ │Grad 3 │premedicaţie │zile dacă │
│ │ │cu 24 mg │toxicitatea │
│ │ │dexametazonă;│nu reapare. │
│ │ │apoi se │Dacă │
│ │ │reduce │toxicitatea │
│ │ │treptat │apare la 5 │
│ │ │dexametazona │mcg/mp/zi, │
│ │ │în 4 zile. │sau dacă │
│ │ │Dacă │rezolvarea │
│ │ │toxicitatea │toxicităţii │
│ │ │apare la 9 │durează mai │
│ │ │mcg/zi, sau │mult de 7 │
│ │ │dacă │zile, se │
│ │ │rezolvarea │întrerupe │
│ │ │toxicităţii │permanent │
│ │ │durează mai │tratamentul │
│ │ │mult de 7 │ │
│ │ │zile, se │ │
│ │ │întrerupe │ │
│ │ │permanent │ │
│ │ │tratamentul │ │
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Dacă sunt │Dacă sunt │
│ │ │relevante │relevante │
│ │ │clinic, se │clinic, se │
│ │ │întrerupe │întrerupe │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
│ │ │cu până la nu│cu până la │
│ │ │mai mult de │nu mai mult │
│ │ │grad 1 (uşor)│de grad 1 │
│ │ │apoi se │(uşor) apoi │
│Creşterea │Grad 3 │reîncepe cu 9│se reîncepe │
│valorilor │ │mcg/zi. │cu 5 mcg/mp/│
│enzimelor │ │Se │zi. │
│hepatice │ │escaladează │Se │
│ │ │la 28 mcg/zi │escaladează │
│ │ │după 7 zile │la 15 mcg/mp│
│ │ │dacă │/zi după 7 │
│ │ │toxicitatea │zile dacă │
│ │ │nu reapare. │toxicitatea │
│ │ │ │nu reapare. │
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul. │tratamentul.│
├───────────┼─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │ │tratamentul │până la nu │
│ │ │până la nu │mai mult de │
│ │ │mai mult de │grad 1 │
│ │ │grad 1 (uşor)│(uşor, apoi │
│Alte │ │apoi se │se reîncepe │
│reacţii │Grad 3 │reîncepe cu 9│cu 5 mcg/mp/│
│adverse │ │mcg/zi. Se │zi; se │
│relevante │ │escaladează │escaladează │
│clinic (la │ │la 28 mcg/zi │la 15 mcg/mp│
│aprecierea │ │după 7 zile │/zi după 7 │
│medicului │ │dacă │zile dacă │
│curant) │ │toxicitatea │toxicitatea │
│ │ │nu reapare. │nu reapare. │
│ ├─────────┼─────────────┼────────────┤
│ │ │Se întrerupe │Se întrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
└───────────┴─────────┴─────────────┴────────────┘
*) Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0. Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viaţa pacientului. • Mod de administrare: - Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat. – Manipularea şi prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din RCP – Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conţină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine. – Doza terapeutică la adulţi de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv la copii 5 mcg/mp/zi sau 15 mcg/mp/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantităţi totale de 250 ml de soluţie de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare: () 10 ml/oră pentru durata de 24 ore () 5 ml/oră pentru o durată de 48 ore () 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore () 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore V. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII • Siguranţa şi eficacitatea la copii < 1 an nu au fost stabilite. Nu există date pentru copii < 7 luni. • Evenimente neurologice - au fost observate după iniţierea administrării: pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conştienţă, confuzie şi dezorientare, tulburări de coordonare şi echilibru, etc. – timpul median de apariţie a fost de 9 zile de la iniţierea tratamentului; la vârstnici - 12 zile – majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului – rata mai mare de apariţie la vârstnici – se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului şi monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariţiei unor semne sau simptome neurologice • Infecţii. - La pacienţii cărora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infecţii grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infecţii oportuniste şi infecţii la nivelul locului de cateter) unele letale; incidenţa mai mare la pacienţii cu status de performanţă ECOG ≥ 2. – Monitorizarea atentă şi tratament prompt • Sindromul de eliberare de citokine - Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febră, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, creşterea bilirubinei totale, greaţă – Timpul mediu de debut a fost de 2 zile – Monitorizare atentă • Reacţiile de perfuzie - În general rapide, apărând în 48 ore după iniţierea perfuziei – Unii - apariţie întârziată sau în ciclurile ulterioare – Monitorizare atentă, în special în timpul iniţierii primului şi al doilea ciclu de tratament • Sindromul de liză tumorală - Poate fi ameninţător de viaţă – Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă şi terapie uricozurică) şi monitorizare atentă a funcţiei renale şi a balanţei hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie • Imunizări - Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puţin 2 săptămâni de la începerea tratamentului, în timpul tratamentului şi până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după primul ciclu de tratament – Datorită potenţialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuţi ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi pentru scăderea numărului de celule B şi vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale VI. PRESCRIPTORI: Iniţierea tratamentului la adulţi se face de către medicii din specialitatea hematologie. Continuarea tratamentului la adulţi se face de către medicul hematolog. Iniţierea tratamentului la copii şi adolescenţi < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competenţă în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică. Continuarea tratamentului la copii şi adolescenţi < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competenţă în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie şi hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică." 5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Mielomul Multiplu (MM) II. CRITERII DE INCLUDERE - În monoterapie, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivant sau refractar, care au fost trataţi anterior cu un inhibitor de proteazom şi un agent imunomodulator şi care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament. – În asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă sau cu bortezomib şi dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puţin un tratament anterior. – În asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou diagnosticat şi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. – În asociere cu pomalidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puţin un tratament anterior conţinând un inhibitor de proteazom şi lenalidomidă şi care au fost refractari la lenalidomidă, sau care au primit cel puţin două terapii anterioare care au inclus lenalidomidă şi un inhibitor proteazom şi care au înregistrat progresia bolii în timpul sau după ultimul tratamen – În asociere cu bortezomib, talidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou dignosticat şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. – În asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou diagnosticat şi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. – În combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate. CRITERII DE EXCLUDERE – hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţi – sarcina şi alăptarea. – infecţia activă VHB necontrolată adecvat III. TRATAMENT Tratamentul cu daratumumab, concentrat soluţie perfuzabilă, trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătăţii, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.. Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă. Soluţia perfuzabilă se pregăteşte respectând tehnica aseptică, conform instrucţiunilor din RCP-ul produsului. Daratumumab, soluţie injectabilă subcutanată nu este destinat administrării intravenoase şi trebuie administrat numai prin injecţie subcutanată, folosind dozele specificate şi trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătăţii, iar prima doză trebuie administrată într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă. Este important să se verifice eticheta flacoanelor pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică (intravenoasă sau subcutanată) şi doza adecvată, conform prescripţiei. Pentru pacienţii cărora în prezent li se administrează daratumamab intravenos, soluţia injectabilă subcutanată poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutică daratumumab intravenos, începând cu următoarea doză planificată Inaintea initierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testari pentru depistarea infectiei cu VHB. La pacienţii care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit şi trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolig/infectionist specializat în tratamentul infecţiei cu VHB. Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienţii în cazul cărora reactivarea VHB este controlată adecvat se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infectionist. Doza recomandată este de: a. 16 mg/kg greutate corporală pentru concentrate soluţie perfuzabilă b. 1800 mg pentru soluţie injectabilă cu administrare subcutanată Schema de administrare: 1. Mielom multiplu recent diagnosticat A. Daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison (regim de tratament cu cicluri de câte 6 săptămâni) pentru pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem:
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile 1 – 6│săptămânal (6 doze │
│ │în total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile 7 – │la interval de trei │
│54*a) │săptămâni (16 doze │
│ │în total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Din săptămâna 55 │la interval de patru│
│până la progresia│săptămâni │
│bolii*b) │ │
└─────────────────┴────────────────────┘
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 7. *b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 55 Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 şi 5 pentru primul ciclu de 6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 şi 5 în următoarele opt cicluri de 6 săptămâni Melfalan 9 mg/mp şi prednison 60 mg/mp se administrează pe cale orală în zilele 1 - 4 ale celor nouă cicluri de 6 săptămâni (Ciclurile 1-9). B. Daratumumab în asociere cu bortezomib, talidomidă şi dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienţilor nou diagnosticaţi şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
┌───────────┬───────────┬──────────────┐
│Etapa de │Săptămâni │Schemă │
│tratament │ │ │
├───────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │săptămânal (8 │
│ │Săptămânile│doze în total)│
│Inducţie │1-8 │la interval de│
│ │Săptămânile│două săptămâni│
│ │9-16*a) │(4 doze în │
│ │ │total) │
├───────────┴───────────┴──────────────┤
│Oprire pentru chimioterapie în doză │
│mare şi TACS │
├───────────┬───────────┬──────────────┤
│Consolidare│Săptămânile│la interval de│
│ │1-8*b) │două săptămâni│
└───────────┴───────────┴──────────────┘
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9 *b) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată cu reluarea tratamentului în urma TACS Bortezomib se administrează prin injecţie subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/mp de arie a suprafeţei corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11) din ciclurile de tratament de inducţie repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1-4) şi două cicluri de consolidare (ciclurile 5 şi 6) în urma TACS după ciclul 4. Talidomida se administrează oral în doze de 100 mg pe zi în şase cicluri cu bortezomib. Dexametazona (orală sau intravenoasă) se administrează în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 şi 23 din ciclurile 1 şi 2 şi în doze de 40 mg în zilele 1-2 şi de 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona 20 mg se administrează în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 şi 6 C. Daratumumab în asociere cu lenalidomida şi dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) pentru pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem
┌────────────────┬─────────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │săptămânal (8 doze în│
│Săptămânile 1-8 │total) │
│Săptămânile │la interval de două │
│9-24*a) │săptămâni (8 doze în │
│ │total) │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Din săptămâna 25│la interval de patru │
│progresia │săptămâni │
│bolii*b) │ │
└────────────────┴─────────────────────┘
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9 *b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni) Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienţii cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5) 2. Mielom multiplu recidivant/refractor A. Daratumumab în monoterapie sau în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni):
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 1 – 8 │săptămânal (8 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 9 – │la interval de două│
│24*a) │săptămâni (8 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de │
│până la progresia │patru săptămâni │
│bolii*b) │ │
└──────────────────┴───────────────────┘
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9. *b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni) Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienţii cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5) B. Daratumumab în asociere cu pomalidomida şi dexametazona (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) Doza recomandată de DARZALEX este de 1800 mg soluţie injectabilă, administrată subcutanat pe durata a aprox. 3-5 minute, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul de mai jos
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 1 – 8 │săptămânal (8 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 9 – │la interval de două│
│24*a) │săptămâni (8 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de │
│până la progresia │patru săptămâni │
│bolii*b) │ │
└──────────────────┴───────────────────┘
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9. *b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Pomalidomida (4 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile [4 săptămâni]) se administrează împreună cu o doză mică de dexametazonă, administrată pe cale orală sau intravenos, de 40 mg/săptămână (sau o doză redusă de 20 mg/săptămână pentru pacienţii cu vârsta >75 ani). În zilele de administrare a DARZALEX în formă subcutanată, se administrează 20 mg din doza de dexametazonă ca un medicament înaintea administrării, iar restul dozei se administrează în prima zi după administrare. La pacienţii trataţi cu o doză redusă de dexametazonă, întreaga doză de 20 mg se administrată ca medicament înaintea administrării DARZALEX în formă subcutanată C. Daratumumab în asociere cu bortezomib (regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni):
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 1 – 9 │săptămânal (9 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 10 – │la interval de două│
│24*a) │săptămâni (5 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de │
│până la progresia │patru săptămâni │
│bolii*b) │ │
└──────────────────┴───────────────────┘
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10. *b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Bortezomib se administrează prin injecţie subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/mp de suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total. Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 ale fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienţii cu vârsta >75 de ani, cu IMC <18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranţă anterioară la administrarea de steroizi 3. Mod administrare Rate de perfuzare daratumumab soluţie perfuzabilă După diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare iniţială prezentată în tabelul de mai jos. Creşterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie.
┌──────────┬───────┬─────────┬────────────┬─────────┐
│ │ │Rata de │ │ │
│ │Volum │perfuzare│Creşteri ale│Rata │
│ │după │iniţială │ratei de │maximă de│
│ │diluare│(prima │perfuzare*a)│perfuzare│
│ │ │oră) │ │ │
├──────────┴───────┴─────────┴────────────┴─────────┤
│PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 1 │
├──────────┬───────┬─────────┬────────────┬─────────┤
│Opţiunea 1│ │ │ │ │
│(perfuzie │ │ │ │ │
│în doză │1.000 │ │50 ml/oră la│200 ml/ │
│unică = 16│ml │50 ml/oră│fiecare oră │oră │
│mg/kg) │ │ │ │ │
│săptămâna │ │ │ │ │
│1, ziua 1 │ │ │ │ │
├──────────┼───────┴─────────┴────────────┴─────────┤
│Opţiunea 2│ │
│(perfuzie │ │
│în doză │ │
│divizată) │ │
├──────────┼───────┬─────────┬────────────┬─────────┤
│Săptămâna │ │ │50 ml/oră la│200 ml/ │
│1, ziua 1 │500 ml │50 ml/oră│fiecare oră │oră │
│(8 mg/kg) │ │ │ │ │
├──────────┼───────┼─────────┼────────────┼─────────┤
│Săptămâna │ │ │50 ml/oră la│200 ml/ │
│1, ziua 2 │500 ml │50 ml/oră│fiecare oră │oră │
│(8 mg/kg) │ │ │ │ │
├──────────┼───────┼─────────┼────────────┼─────────┤
│PERFUZIA │ │ │ │ │
│DIN │ │ │50 ml/oră la│200 ml/ │
│SĂPTĂMÂNA │500 ml │50 ml/oră│fiecare oră │oră │
│2 (16 mg/ │ │ │ │ │
│kg)*b) │ │ │ │ │
├──────────┼───────┼─────────┼────────────┼─────────┤
│PERFUZII │ │ │ │ │
│ULTERIOARE│ │ │ │ │
│(începând │ │ │50 ml/oră la│200 ml/ │
│cu │500 ml │50 ml/oră│fiecare oră │oră │
│săptămâna │ │ │ │ │
│3 - 16 mg/│ │ │ │ │
│kg)*c) │ │ │ │ │
└──────────┴───────┴─────────┴────────────┴─────────┘
*a) Creşterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie (RLP). *b) Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 în primele 3 ore de la prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml şi se vor urma instrucţiunile pentru prima perfuzie. *c) Se va utiliza o rată iniţială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 la o rată de perfuzare finală ≥ 100 ml/h a primelor două perfuzii. Altfel, se vor urma instrucţiunile pentru a doua perfuzie Administrare daratumumab soluţie injectabilă subcutanată - Injectaţi 15 ml daratumumab soluţie injectabilă subcutanată în ţesutul subcutanat al abdomenului, la o distanţă de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stânga ombilicului, timp de aproximativ 3-5 minute. Nu injectaţi daratumumab soluţie injectabilă subcutanată în alte părţi ale corpului, deoarece nu există date disponibile în acest scop. – Locurile de administrare trebuie alternate de la o injecţie la alta – Daratumumab soluţie injectabilă subcutanată nu trebuie niciodată administrată în zone în care pielea este roşie, tumefiată, dureroasă, întărită sau în zone cu ţesut cicatrizat – Pe durata tratamentului cu daratumumab soluţie injectabilă subcutanată, nu administraţi altă medicaţie subcutanat în acelaşi loc în care a fost administrat DARZALEX. 4. Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă: a. Medicaţie administrată înaintea perfuziei sau injecţiei subcutanate. Pentru a reduce riscul reacţiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor pacienţilor cu 1-3 ore înainte de fiecare perfuzie sau injecţie de daratumumab: • Corticosteroid (cu acţiune prelungită sau intermediară) () Monoterapie: - Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie sau injecţie, doza de corticosteroid poate fi redusă la metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos. () Tratament asociat: - Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie sau injecţie cu daratumumab. – Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu daratumumab; administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare. – Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond doza de tratament cu dexametazonă va avea rol de premedicaţie în zilele în care se administrează prefuzia sau injecţia cu daratumumab – În zilele de administrare subcutanată cu daratumumab când pacienţii iau dexametazonă (sau un produs echivalent) ca premedicaţie, nu trebuie administraţi alţi corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison) • Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 şi 1000 mg). • Antihistaminice (difenhidramină între 25 şi 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă). b. Medicaţie administrată după perfuzie sau injecţie subcutanată. Medicaţia administrată după perfuzie s au in j ec ţi e are rolul de a reduce riscul reacţiilor întârziate legate de perfuzie (RLP)şi se administrează astfel: () Monoterapie: În prima şi a doua zi după toate perfuziile sau injecţiile, trebuie să se administreze pacienţilor corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acţiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale). () Tratament asociat: Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (≤ 20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia sau injecţia cu daratummab Totuşi, dacă în prima zi după perfuzia sau injecţia cu daratumumab se administează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu,dexametazona), există posibilitatea ca alte medicaţii administrate după perfuzie să nu mai fie necesare Dacă pacientul nu suferă RLP majore după primele trei injecţii subcutanate, administrarea corticosteroizilor post-injecţie (excluzând corticosteroizii specifici tratamenului de fond) poate fi întreruptă () la pacienţii cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicaţii post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă şi lungă de acţiune, precum şi corticosteroizi inhalatori. După primele patru perfuzii sau injecţii, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului. c. Profilaxia reactivării virusului herpes zoster Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster. 5. Modificarea dozelor. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică. 6. Omiterea unei (unor) doze. Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecinţă, menţinându-se intervalul de tratament. IV. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII. A. Reacţiile legate de perfuzie (RLP) a) concentrat pentru soluţie perfuzabilă • raportate la aproximativ jumătate din toţi pacienţii trataţi cu daratumumab; majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian şi edem pulmonar. • pacienţii trebuie monitorizaţi pe întreaga durată a perfuziei şi în perioada postperfuzie. • abordarea terapeutică a reacţiilor legate de perfuzie: - înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicaţie pentru reducerea riscului de RLP. – în cazul apariţiei RLP de orice grad, perfuzia cu daratumumab se va întrerupe imediat şi se vor trata simptomele. – managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos: () Grad 1-2 (uşoare până la moderate): După ce simptomele reacţiei dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră. () Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacţiei dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacţia. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariţiei simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a treia apariţie a unei reacţii legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare. () Gradul 4 (cu potenţial letal): Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv. b) soluţie injectabilă subcutanată • Majoritatea RLP s-au produs după prima injecţie şi au fost de gradul 1-2. RLP la injecţii ulterioare s-au constatat la mai puţin de 1% dintre pacienţi • Perioada mediană până la producerea RLP după administrarea injecţiei cu daratumumab a fost de 3,7 ore (interval cuprins între 0,15 şi 83 ore). • Semnele şi simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazală, tuse, iritaţie faringiană, rinită alergică, respiraţie şuierată şi pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane, vărsături, greaţă şi hipotensiune arterială. Au apărut şi unele reacţii severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială şi tahicardie • Înaintea tratamentului, pacienţilor trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi şi să li se ofere monitorizare şi consiliere privind RLP, în special în timpul şi după prima şi a doua injecţie • Dacă apare o reacţie anafilactică sau cu potenţial letal (Gradul 4), trebuie iniţiată imediat procedura adecvată de resuscitare de urgenţă. Tratamentul cu daratumumab trebuie întrerupt imediat şi definitive - Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze corticosteroizi pe cale orală după injecţia cu daratumumab B. Neutropenia/Trombocitopenia: Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru identificarea oricărui semn de infecţie. C. Interferenţa cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect): Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat pozitiv al testului Coombs indirect ce poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab. Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine şi a Rh-ului. Pacienţilor trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul şi fenotipul înaintea începerii tratamentului cu daratumumab. În cazul unei transfuzii planificate trebuie înştiinţat centrul de transfuzii de sânge despre această interferenţă cu testele indirecte antiglobulinice. Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgenţă, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilităţii încrucişate. D. Interferenţa cu determinarea Răspunsului Complet: Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1қappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice, cât şi prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă. Această interferenţă poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienţii cu mielom cu proteină IgG kappa. E. Femeile cu potenţial fertil/Contracepţia Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul şi timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab. F. Sarcina. Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt considerate mai importante decât riscurile potenţiale pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie informată despre riscul potenţial pentru făt. G. Alăptarea. Nu se cunoaşte efectul daratumumab asupra nou-născuţilor/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului pentru mamă. REACŢII ADVERSE – Infecţii: pneumonie; infecţii ale căilor respiratorii superioare; gripă – Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie – Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee – Tulburări cardiace: fibrilaţie atrială – Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse; dispnee – Tulburări gastro-intestinale: diaree; greaţă; vărsături – Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare – Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem periferic – Reacţii legate de perfuzie V. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG)
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Subcategorie │Criterii de răspuns │
│de răspuns │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR plus ASO-PCR │
│CR molecular │negative, sensibilitate│
│ │10-5 │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR strict plus │
│ │Absenţa PC cu aberaţii │
│ │fenotipice (clonale) la│
│ │nivelul MO, după │
│CR │analiza unui număr │
│imunofenotipic│total minim de 1 milion│
│ │de celule medulare prin│
│ │citometrie de flux │
│ │multiparametric (cu > 4│
│ │culori) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR conform definiţiei │
│ │de mai jos plus │
│ │Raport normal al FLC şi│
│CR strict │Absenţa PC clonale, │
│(sCR) │evaluate prin │
│ │imunohistochimie sau │
│ │citometrie de flux cu 2│
│ │- 4 culori │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Rezultate negative la │
│ │testul de imunofixare │
│ │în ser şi urină şi │
│CR │Dispariţia oricăror │
│ │plasmocitoame de la │
│ │nivelul ţesuturilor moi│
│ │şi ≤ 5% PC în MO │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Proteina M decelabilă │
│ │prin imunofixare în ser│
│ │şi urină, dar nu prin │
│ │electroforeză sau │
│VGPR │Reducere de cel puţin │
│ │90% a nivelurilor │
│ │serice de protein M │
│ │plus │
│ │Protein M urinară < 100│
│ │mg/24 ore │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Reducere ≥ a proteinei │
│ │M serice şi reducerea │
│ │proteinei M urinare din│
│ │24 ore cu ≥ 90% sau │
│ │până la < 200 mg în 24 │
│ │ore. │
│ │Dacă protein M serică │
│ │şi urinară nu sunt │
│ │decelabile este │
│ │necesară o reducere ≥ │
│ │50% a diferenţei dintre│
│ │nivelurile FLC │
│ │implicate şi cele │
│ │neimplicate, în locul │
│ │criteriilor care │
│ │reflectă statusul │
│ │proteinei M. Dacă │
│PR │protein M serică şi │
│ │urinară nu sunt │
│ │decelabile, iar testul │
│ │lanţurilor uşoare │
│ │libere este │
│ │nedecelabil, o reducere│
│ │≥ 50% a PC este │
│ │necesară în locul │
│ │proteinei M, dacă │
│ │procentul iniţial al PC│
│ │din MO a fost ≥ 30%. │
│ │Pe lângă criteriile │
│ │enumerate mai sus, este│
│ │necesară o reducere ≥ │
│ │50% a dimensiunilor │
│ │plasmocitoamelor de la │
│ │nivelul ţesuturilor │
│ │moi, dacă acestea au │
│ │fost iniţial prezente. │
└──────────────┴───────────────────────┘
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere. VI. PRESCRIPTORI: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz, specialişti în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog." 6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 154 cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 154 cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM 1. CARCINOM CU CELULE MERKEL I. Indicaţii Avelumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom cu celule Merkel metastatic, recurent sau inoperabil. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 118 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: • Vârsta peste 18 ani • Indice al statusului de performanţă ECOG 0, 1 sau 2 • Diagnostic histologic de carcinom cu celula Merkel, aflat în stadiu evolutiv local avansat, metastatic, recurent sau inoperabil. • Avelumab poate fi utilizat în indicaţia menţionată mai sus, în oricare linie terapeutică (prima sau oricare linie ulterioară). III. Criterii de excludere • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi • Insuficienţă renală severă • Insuficienţă hepatică severă *) Pacienţii cu următoarele afecţiuni au fost excluşi din studiile clinice: - metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC); – boală autoimună activă sau în antecedente; – antecedente de alte patologii maligne în ultimii 5 ani; – transplant de organ; – afecţiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică – infecţie activă cu HIV – hepatită activă cu virus B sau C. *) După o evaluare atentă a riscului potenţial asociat cu aceste condiţii, tratamentul cu Avelumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale (observaţie similară cu cea prevăzută în cazul protocoalelor altor 2 DCI-uri: nivolumab şi pembrolizumab). IV. Tratament Doze Doza recomandată de Avelumab în monoterapie este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni. Administrarea Avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienţii cu progresie radiologică a bolii, care nu este asociată şi cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin: • apariţia unor simptome noi sau agravarea celor preexistente, • alterarea statusului de performanţă timp de mai mult de două săptămâni • necesităţii terapiei de urgenţă, de susţinere a funcţiilor vitale. Premedicaţie Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic şi cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu Avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacţie asociată perfuziei, premedicaţia pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea medicului curant. Modificări ale tratamentului Nu este recomandată creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării dozelor, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea la nivel individual. V. Monitorizarea tratamentului • Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni în primul an de tratament) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). • În cazul apariţiei efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare. • Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant VI. Efecte secundare. Management Pacienţii care urmează tratament cu Avelumab pot prezenta efecte secundare autoimune, asemănătoare cu cele care apar şi la celelalte produse din categoria inhibitorilor PD1 sau PDL1: • Reacţii asociate perfuziei • Pneumonită mediată imun • Hepatită mediată imun • Colită mediată imun • Patologii endocrine mediate imun: - Tulburări tiroidiene (hipotiroidie/hipertiroidie) – Insuficienţă suprarenaliană – Diabet zaharat de tip 1 • Nefrită şi disfuncţie renală mediate imun • Alte reacţii severe adverse mediate imun: - miocardită care a inclus cazuri letale, – miozită, – hipopituitarism, – uveită, – sindrom Guillain-Barre Managementul acestor efecte secundare presupune: - amânarea sau întreruperea administrării dozelor de Avelumab (dacă este necesar) – consulturi interdisciplinare (endocrinologie, gastroenterologie, pneumologie, neurologie, nefrologie, etc.) – corticoterapia - metilprednisolon 1 - 4 mg/kgc este tratamentul de elecţie pentru aceste efectele secundare imune cu intensitate medie/mare (CTCAE grd 3 sau 4) – alte măsuri terapeutice specifice fiecărui efect secundar în parte (antibiotice, substituţie hormonală, etc.) VII. Situaţii speciale - populaţii speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Avelumab la pacienţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt insuficiente. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele. VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului: • Progresia radiologică asociată cu deteriorare clinică. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun să continue tratamentul cu Avelumab în prezenţa progresiei radiologice la pacienţi care nu prezintă deteriorare clinică definită astfel: - apariţia unor simptome noi sau agravarea celor preexistente, – alterarea statusului de performanţă timp de mai mult de două săptămâni – necesităţii terapiei de urgenţă, de susţinere a funcţiilor vitale. • Toxicitate intolerabilă • Decizia medicului sau a pacientului IX. Prescriptori Medici din specialitatea oncologie medicală. 2. CANCER RENAL I. Indicaţie (face obiectul unui contract cost-volum) Bavencio în asociere cu axitinib este indicat ca tratament de primă linie la pacienţi adulţi cu carcinom renal (CR) avansat. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere • carcinoam renal non-urotelial, confirmat histopatologic, • boala netratata anterior • stadii avansate loco-regional (inoperabile), recidivate sau stadiul metastazat de boala • vârsta > 18 ani III. Criterii de excludere • hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi • ECOG mai mare de 2 (cu exceptia cazurilor la care beneficiul terapeutic poate exista la pacienti cu ECOG mai mare de 2 – in opinia medicului curant) * Pacienţii cu următoarele afecţiuni au fost excluşi din studiile clinice: - metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC) – boală autoimună activă sau în antecedente – antecedente de alte patologii maligne în ultimii 5 ani – transplant de organ – afecţiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică – infecţie activă cu HIV – hepatită activă cu virus B sau C * După o evaluare atentă a riscului potenţial asociat cu aceste condiţii, tratamentul cu avelumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale (observaţie similară cu cea prevăzută în cazul protocoalelor altor DCI-uri din aceeasi clasa terapeutica). IV. Tratament Doze Doza recomandată de avelumab în asociere cu axitinib este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni şi doza recomandată de axitinib este de 5 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi (la interval de 12 ore), cu sau fără alimente, până la progresia bolii sau atingerea unui nivel inacceptabil al toxicităţii. Pentru informaţii privind dozele de axitinib, consultaţi informaţiile referitoare la medicament pentru axitinib. Administrarea avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienţii cu progresie radiologică a bolii, care nu este asociată şi cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin: • apariţia unor simptome noi sau agravarea celor preexistente • alterarea statusului de performanţă timp de mai mult de două săptămâni • necesitatea terapiei de urgenţă, de susţinere a funcţiilor vitale. Premedicaţie Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic şi cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacţie asociată perfuziei, premedicaţia pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea medicului curant. Modificări ale tratamentului Nu este recomandată creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării dozelor, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea la nivel individual. V. Monitorizarea tratamentului • Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni în primul an de tratament) si / sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT) • În cazul apariţiei efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare • Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant Managementul efectelor secundare presupune: • amânarea sau întreruperea administrării dozelor de avelumab (dacă este necesar) • consulturi interdisciplinare (endocrinologie, gastroenterologie, pneumologie, neurologie, nefrologie, etc) • corticoterapia – metilprednisolon 1-4 mg/kgc ( sau alt corticoid in doza echivalenta terapeutic) este tratamentul de elecţie pentru efectele secundare imune cu intensitate medie / mare (CTCAE grd 3 sau 4) • alte măsuri terapeutice specifice fiecărui efect secundar în parte (antibiotice, imunosupresoare, substituţie hormonală, etc) VII. Situaţii speciale – populaţii speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea avelumab la pacienţi cu vârstă sub 18 ani nu au fost stabilite. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele. Fertilitatea, sarcina Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul administrării avelumabului şi trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu avelumab şi timp de cel puţin 1 lună de la administrarea ultimei doze de avelumab. Nu se cunoaşte efectul avelumabului asupra fertilităţii la bărbaţi şi la femei. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă avelumabul se secreta în laptele uman. Având în vedere că se cunoaşte faptul că anticorpii pot fi secretaţi în laptele uman, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Femeile care alăptează trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 1 lună de la administrarea ultimei doze, din cauza potenţialului de apariţie a unor reacţii adverse grave la copiii alăptaţi. VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului • Progresia radiologică asociată cu deteriorare clinică. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun să continue tratamentul cu avelumab în prezenţa progresiei radiologice la pacienţi care nu prezintă deteriorare clinică definită astfel: - apariţia unor simptome noi sau agravarea celor preexistente – alterarea statusului de performanţă timp de mai mult de două săptămâni – necesitatea terapiei de urgenţă, de susţinere a funcţiilor vitale • Toxicitate intolerabilă • Decizia medicului sau a pacientului IX. Prescriptori Medici din specialitatea oncologie medicală.” 3. CARCINOM UROTELIAL I. Indicaţie (face obiectul unui contract cost-volum): Avelumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom urotelial (CU) avansat local sau metastatic, care nu au progresat după chimioterapia pe bază de platină. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: • vârsta > 18 ani • carcinom urotelial avansat local sau metastazat, confirmat histologic • sunt eligibili pacienţii care au prezentat răspuns complet, răspuns parţial sau boala stabilă, în urma administrării de 4-6 cicluri de chimioterapie, cu un regim pe baza de săruri de platina • ECOG – 0-2 III. Criterii de excludere • hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi • în cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC; status de performanţă ECOG > 2; infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali; pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu avelumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, daca medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale. IV. Doza şi mod de administrare: Doza recomandată de avelumab este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni. Tratamentul se continuă până la pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă. La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea ulterioară a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: • Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. • În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea avelumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. • Administrarea avelumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacţia adversă revine la gradul ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. • Administrarea avelumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală. Premedicaţie Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic şi cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacţie infuzională, premedicaţia pentru dozele următoare este administrată la latitudinea medicului curant. V. Monitorizarea tratamentului • Examen imagistic – examene imagistice efectuate regulat (CT sau RMN) pentru monitorizarea răspunsului la tratament (pe cat posibil la intervale de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului curant • Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar • Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun: În cazul reacţiilor adverse mediate imun este necesară consultarea ghidurilor specifice privind toxicitatea imuno-oncologică pentru gestionarea evenimentelor adverse. VII. Situaţii speciale – populaţii speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele. Fertilitatea, sarcina Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul administrării avelumabului şi trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu avelumab şi timp de cel puţin 1 lună de la administrarea ultimei doze de avelumab. Nu se cunoaşte efectul avelumabului asupra fertilităţii la bărbaţi şi la femei. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă avelumabul se secreta în laptele uman. Femeile care alăptează trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 1 lună de la administrarea ultimei doze, din cauza potenţialului de apariţie a unor reacţii adverse grave la copiii alăptaţi. VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4-12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului • Tratamentul cu Avelumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului • Decizia medicului sau a pacientului IX. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." 7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB 1. CARCINOMUL UROTELIAL Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi: • după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină, sau • la cei care nu sunt consideraţi eligibili pentru tratamentul cu cisplatin şi ale căror tumori prezintă un nivel înalt de expresie a PD-L ≥ 5%* * Pacienţii cu carcinom urotelial netrataţi anterior trebuie selectaţi pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-L1, confirmată printr-un test validat. I. Criterii de includere: • vârsta ≥ 18 ani • diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului (rinichiului), ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic • boală metastatică, local avansată (nerezecabilă) sau recidivata inoperabila. • status de performanta ECOG 0 - 2 • pacienţi cu carcinom urotelial netrataţi anterior care nu sunt eligibili sau nu pot utiliza chimioterapie pe bază de cisplatin sau care prezinta recidiva bolii in timpul sau in primele 12 luni după tratament sistemic adjuvant sau neoadjuvant, cu un regim de chimioterapie pe bază de săruri de platină. II. Criterii de excludere: • Hipersensibilitate la substanţa de baza sau excipienţi • Sarcina sau alăptare Contraindicaţii relative: *Insuficienta hepatica in orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cu boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, infecţie HIV etc. *În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament Doza si mod de administrare Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza iniţială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute. Durata tratamentului - până la progresia bolii, sau pana când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluata imagistic), poate fi luat in considerare la recomandarea medicului curant, daca pacientul nu prezinta o deteriorare simptomatica semnificativa. Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între doze. Modificările dozei pe durata tratamentului - nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administraţi corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcţie de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la latitudinea medicului curant care va aprecia raportul risc-beneficiu si cu acordul pacientului): • În cazul toxicităţilor de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală • În cazul recurenţei oricărui eveniment cu grad de severitate ≥ 3 • În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse. • În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicităţii asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse. Monitorizarea tratamentului: Evaluare pre-terapeutica: • Confirmarea histologică a diagnosticului; • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al bolii • Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice / funcţionale si / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. Monitorizarea răspunsului la tratament si a toxicităţii: • Evaluare imagistica – la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 si maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni) • Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora • Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare IV. Criterii pentru întreruperea tratamentului: - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se recomanda repetarea evaluării imagistice, la 4-8 săptămâni de la cea care arata progresia bolii si numai daca exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului. – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului – Decizia medicului curant – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul V. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile şi abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab şi iniţierea corticoterapiei şi/sau tratamentului de susţinere. Au fost observate reacţii adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem. Reacţiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot apărea după administrarea ultimei doze de atezoliumab. În cazul reacţiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală. Pneumonită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de pneumonită şi ar trebui excluse alte cauze decât pneumonita mediată-imun. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 şi trebuie iniţiat tratamentul cu 1-2 mg/kg şi zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4. Colită mediată-imun În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de colită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creştere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul iniţial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viaţa în pericol; este indicată intervenţie de urgenţă). Hepatită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecinţe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) şi bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab şi după cum este indicat pe baza evaluării clinice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile şi trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într- un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN). Endocrinopatii mediate-imun În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenală, hipofizită şi diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab . Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de endocrinopatii. Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată înainte de iniţierea şi periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienţilor cu valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene la momentul iniţial. Pacienţii asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene pot fi trataţi cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituţie, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate şi funcţia tiroidiană se ameliorează. În cazul insuficienţei suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent), precum şi tratamentul de substituţie hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4. Trebuie iniţiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiţii de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obţine controlul metabolic cu terapie de substituţie cu insulină. Meningoencefalită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de meningită sau encefalită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent Reacţii asociate perfuziei Reacţiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab. Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu reacţii de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicaţia cu antipiretic şi antihistaminice. Alte reactii adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom miastenic/miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barré semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe şi letale. In functie de gradul de severitate al reactiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amanata si administrati corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil. Administrarea trebuie intrerupta definitiv in cazul recurentei oricarei reactii adverse de grad 3 mediata imun si in cazul oricarei reactii adverse de grad 4, mediata imun. VI. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 2. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, NON-SMALL CELL LUNG CANCER) A. Indicatia terapeutica (face obiectul unui contract cost volum) Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienţii cu NSCLC cu mutaţii ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab. Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: • Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani • Status de performanta ECOG 0-2 • Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, confirmat histologic • Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie. • Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutaţii. II. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi – Sarcina sau alaptare Contraindicaţii relative: - Insuficienta hepatica moderata sau severa – Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanţă ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecţie cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă şi pacienţi cu funcţie hematologică şi a organelor ţintă inadecvată; pacienţii cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni. În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant. III. Tratament Evaluare pre-terapeutica: - Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii după tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifica pentru mutaţiile prezente EGFR - in funcţie de decizia medicului curant; – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii necesare Doza: Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Durata tratamentului: - până la pierderea beneficiului clinic – până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Modificarea dozei: • Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. • In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administraţi corticosteroizi. • Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. • Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediata imun si in cazul oricărei reacţii adverse de grad 4 mediata imun (cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potentiale. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienti Insuficienţă hepatica Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară.Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severa Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. IV. Monitorizarea tratamentului - Evaluare imagistica – regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, in funcţie de decizia medicului curant si de posibilităţile locale – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului • Progresia obiectivă a bolii in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului pana la dispariţia beneficiului clinic • Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. • Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea si continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti oncologie medicală. B. Indicaţie terapeutica (face obiectul unui contract cost volum): Atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel şi carboplatină este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), fără celule scuamoase, metastazat, la pacienţi adulţi. La pacienţii cu NSCLC ALK-pozitiv sau cu mutaţii EGFR, utilizarea atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel şi carboplatină este indicată numai după eşecul terapiilor ţintite corespunzătoare Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: - Pacienţi cu vârstă mai mare de 18 ani – Indice al statusului de performanta ECOG 0-2 – Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, fără celule scuamoase, metastazat, confirmat histologic si imagistic – Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior, la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR sau cu modificări ale genei ALK (boala „ALK pozitiva”), care au primit tratamente ţintite corespunzătoare pentru acest tip de mutaţii. II. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi – Sarcină Contraindicaţii relative*: *Insuficienta hepatica severa, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc * În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament: Doza, secvenţialitatea, fazele (etapele) tratamentului: Pe parcursul fazei de inducţie, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă, urmată de administrarea de bevacizumab, paclitaxel şi apoi de carboplatină. Ciclurile de tratament in faza de inducţie se repeta la interval de trei săptămâni si se administrează patru sau şase cicluri. Faza de inducţie este urmată de faza de întreţinere (fără chimioterapie), în care se administrează atezolizumab în doză de 1200 mg urmat de administrarea de bevacizumab, ambele prin perfuzie intravenoasă. Intervalul la care se administrează cele 2 produse este de trei săptămâni. Evaluare pre-terapeutica: - Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat de boala - in funcţie de decizia medicului curant; – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice / funcţionale si / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. Durata tratamentului: Se recomandă ca pacienţii să fie trataţi cu atezolizumab până la progresia bolii sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Au fost observate răspunsuri atipice (de exemplu, o progresie radiologica iniţială a bolii, urmată de reducerea dimensiunii tumorii), atunci când se continua tratamentul cu atezolizumab după progresia radiologica a bolii. Continuarea tratamentului după progresia radiologica a bolii poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant si este recomandat daca nu exista progresie clinica (simptomatica). Modificarea dozei: NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administraţi corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcţie de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau 1, într-un interval de maxim 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimţită in scris) de către pacient. Insuficienţă hepatica: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderata. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severa. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimţită in scris) de către pacient Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Statusul de performanţă: Pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2 au fost excluşi din studiile clinice efectuate pentru indicaţia de NSCLC IV. Monitorizarea tratamentului - Evaluare imagistica – regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului • In cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, daca nu exista o deteriorare simptomatica semnificativa. • Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun (gradul 3 toxicitate) sau în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (gradul 4 toxicitate). Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. • Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 3. CANCERUL BRONHO-PULMONAR CU CELULE MICI (EXTENSIVE-STAGE SMALL CELL LUNG CANCER, ES-SCLC) Atezolizumab, în asociere cu săruri de platina (carboplatin sau cisplatin) şi etoposide, este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar cu celule mici în stadiu extins (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), la pacienţi adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: • Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani • Indice al statusului de performanta ECOG 0-2 • Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar cu celule mici, confirmat histologic, stadiul extins, confirmat imagistic II. Criterii de excludere: • Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi • Sarcina Contraindicaţii relative*: * Insuficienta hepatica in orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc. *În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament: Evaluare pre-terapeutica: • Confirmarea histologică a diagnosticului; • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului extins al bolii • Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice / funcţionale si / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. Doza si mod de administrare: Pe parcursul fazei de inducţie, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, în perfuzie intravenoasă, urmat de carboplatin/cisplatin, apoi de etoposid administrat în perfuzie intravenoasă în ziua 1. Etoposid se va administra, de asemenea, în perfuzie intravenoasă, în zilele 2 şi 3. Acest tratament se administrează la fiecare trei săptămâni timp de patru cicluri sau până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile, daca aceste evenimente apar pe parcursul acestor prime 4 cicluri de tratament. Faza de inducţie este urmată de o fază de întreţinere fără chimioterapie, în care se administrează doar atezolizumab, în aceeaşi doză de 1200 mg, sub formă de perfuzie intravenoasă, la intervale de trei săptămâni. Atezolizumab poate fi administrat până la pierderea beneficiului clinic, conform evaluării efectuate de către medicul curant. Durata tratamentului: până la progresia bolii, sau pana când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluata imagistic), poate fi luat in considerare la recomandarea medicului curant, daca pacientul nu prezinta o deteriorare simptomatica semnificativa. Modificarea dozei: NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administraţi corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcţie de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţa renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimţită in scris) de către pacient. Insuficienţa hepatica: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderata. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severa. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimţită in scris) de către pacient. Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor de atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Statusul de performanţă Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2: pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2 au fost excluşi din studiile clinice efectuate pentru indicaţia de ES- SCLC. IV. Monitorizarea tratamentului • Evaluare imagistica – la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 si maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni) • Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora • Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului • In cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, daca nu exista o deteriorare simptomatica semnificativa. • Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun sau în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. • Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 4. CANCER MAMAR TRIPLU NEGATIV (face obiectul unui contract cost volum) Atezolizumab în asociere cu nab-paclitaxel este indicat pentru tratamentul cancerului mamar triplu negativ (TNBC) nerezecabil, local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, ale căror tumori prezintă o expresie a PD-L1 ≥ 1% şi care nu au primit tratament anterior cu chimioterapie pentru boala metastatică. Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: - vârstă peste 18 ani; – ECOG 0-1; – Pacienţi cu cancer mamar triplu negativ nerezecabil, local avansat sau metastatic, documentat histologic si imunohistochimic prin absenţa factorului de creştere epidermică umană 2 (HER2), a receptorului de estrogen (ER) şi a receptorului de progesteron (PR); – Pacienţi cu statusul expresiei PD-L1 ≥1%. II. Criterii de excludere: - Pacienţi care au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică. – Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi – Sarcina Contraindicaţii relative*: *Insuficienta hepatica severa, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc *În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament: Evaluare pre-terapeutica - Evaluare imagistica prin care se arata stadiul avansat de boala – Bilanţ biologic (va fi stabilit de către medicul curant) – Consulturi de specialitate (cardiologic, etc – vor fi stabilite de către medicul curant) Doza si mod de administrare: Doza recomandată de Atezolizumab este de 840 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă, urmată de administrarea a nab-paclitaxel in doza de 100 mg/mp. La fiecare ciclu de 28 zile, Atezolizumab trebuie administrat în zilele 1 şi 15, iar nab-paclitaxel trebuie administrat în zilele 1, 8 şi 15. Dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Planificarea administrării trebuie modificată (decalată) pentru a menţine intervalul adecvat între doze. NU se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. Durata tratamentului Tratamentul se va administra pacienţilor până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi care devine imposibil de gestionat. Tratamentul poate fi continuat după progresia imagistica a bolii, in cazul in care nu exista si progresie clinica (simptomatica). IV. Monitorizarea tratamentului: - Evaluare imagistica periodică – medicul curant va stabili intervalele optime pentru fiecare pacient. – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora. – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare. V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Întreruperea tratamentului Tratamentul cu atezolizumab se opreşte definitiv în următoarele situaţii: - apariţia progresiei imagistice a bolii daca nu exista beneficiu clinic sau daca exista si progresie clinica (simptomatica) – apariţia unei toxicităţi care devine imposibil de gestionat, – apariţia unei reacţii adverse severe mediată imun (gradul 4, ameninţătoare de viaţa) sau reapariţia unei reacţii de gardul 3 (cu excepţia anumitor endocrinopatii); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. – la decizia medicului/pacientului. VII. Prescriptori: Medici specialişti oncologie medicală (iniţierea si continuarea tratamentului cu Atezolizumab). 5. CARCINOM HEPATOCELULAR (HCC) (face obiectul unui contract cost volum) Atezolizumab, în asociere cu Bevacizumab, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom hepatocelular (HCC) nerezecabil sau metastatic, cărora nu le-a fost administrat anterior tratament sistemic. Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). I. Criterii de includere: • vârsta ≥ 18 ani • diagnostic de HCC nerezecabil sau metastatic, confirmat histologic sau citologic, sau diagnostic non-invaziv al HCC (CT, RMN), în conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), în cazul pacienţilor deja diagnosticaţi cu ciroză • status de performanţă ECOG –0-2 • pacienţii cu HCC netrataţi anterior cu terapii sistemice, care nu sunt eligibili pentru terapii curative sau alte terapii locale sau care au progresat după terapii curative (chirurgicale) şi/sau locale • pacienţii care au contraindicaţii operatorii din cauza statusului de performanţă sau a co- morbidităţilor asociate sau pacienţii cu HCC potenţial rezecabil care refuză intervenţia chirurgicală • dintre pacienţii cu ciroză hepatică sunt eligibili cei cu clasă Child-Pugh A • înainte de iniţierea tratamentului pacienţii trebuie să efectueze EDS şi varicele esofagiene trebuie evaluate şi tratate conform standardelor; pentru pacienţii care au efectuat EDS în decurs de 6 luni înainte de iniţierea tratamentului nu este necesară repetarea procedurii • pentru pacienţii cu HVB, tratamentul anti-HBV (de exemplu, entecavir) trebuie iniţiat cu cel puţin 14 zile înainte de iniţierea tratamentului oncologic • funcţie hematologică, renală şi hepatică adecvate (în opinia medicului curant) II. Criterii de excludere: • HCC fibrolamelar, HCC sarcomatoid, sau forme mixte – colangiocarcinom şi HCC • pacienţii cu varice esofagiene netratate sau tratate incomplet, cu sângerare activă sau cu risc crescut de sângerare • ascita moderată sau severă • istoric de encefalopatie hepatică • coinfecţia cu VHB şi VHC – pacienţii cu antecedente de infecţie cu VHC, dar care sunt negativi pentru ARN VHC prin PCR sunt consideraţi neinfectaţi cu VHC şi sunt eligibili pentru tratament • metastaze cerebrale simptomatice, netratate sau în progresie activă • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. • alte afecţiuni concomitente, care, în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab* *După o evaluare atentă a riscului potenţial crescut de efecte adverse importante, tratamentul cu atezolizumab in asociere cu bevacizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, daca medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale. III. Tratament Doza şi mod de administrare: Doza recomandată de Atezolizumab este de 1.200 mg administrată intravenos la interval de 3 săptămâni. Atezolizumab trebuie administrat înainte de bevacizumab, atunci când se administreaza în aceeaşi zi. Doza de bevacizumab administrată este de 15 mg/kgc la interval de 3 săptămâni. Durata tratamentului Tratamentul se continuă până la pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă. La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea ulterioară a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: • Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. • În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. • Administrarea atezolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacţia adversă revine la gradul ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. • Administrarea atezolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală. Pacienţii pot întrerupe fie tratamentul cu atezolizumab, fie pe cel cu bevacizumab (de ex., din cauza evenimentelor adverse) şi pot continua tratamentul cu un singur agent până la pierderea beneficiului clinic sau apariţia toxicităţii inacceptabile asociate cu un singur agent. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţa renală: Nu se recomandă administrarea atezolizumab la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece nu există date privind insuficienţa renală severă. Nu se recomandă administrarea bevacizumab la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece nu există date privind insuficienţa renală severă. Insuficienţa hepatică: Nu se recomandă administrarea atezolizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date privind insuficienţa hepatică severă. Nu se recomandă administrarea bevacizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date privind insuficienţa hepatică severă. Sarcina: Nu există date provenite din utilizarea atezolizumab la femeile gravide. Atezolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu atezolizumab. Alăptarea: Nu se cunoaşte dacă atezolizumab se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Atezolizumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectele posibile ale atezolizumab asupra fertilităţii. IV. Monitorizarea tratamentului: • Examen imagistic – examene imagistice efectuate regulat (CT sau RMN) pentru monitorizarea răspunsului la tratament (pe cat posibil la intervale de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului curant • Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar • Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant V. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun: a se vedea cap. V de la pct. 1 Cele mai frecvente reacţii adverse (toate gradele) ale asocierii atezolizumab plus bevacizumab au fost hipertensiunea arterială, oboseală, proteinurie, creşteri ale transaminazelor, prurit/erupţii cutanate, diaree, dureri abdominale, apetit diminuat, pirexie, constipatie, creşterea bilirubinei serice, greaţă, tuse, reacţii infuzionale, scădere în greutate, trombocitopenie, epistaxis, astenie, alopecie şi eritrodisestezie palmo-plantară. Reacţii infuzionale: În cazul reacţiilor infuzionale de grad 1 sau 2 se poate creşte timpul de perfuzie la 60-90min. Pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicaţia cu antipiretic şi antihistaminice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu reacţii infuzionale de grad 3 sau 4. Măsuri de precauţie specifice HCC: Pacienţii trataţi cu bevacizumab prezintă un risc crescut de hemoragie şi au fost raportate cazuri de hemoragie gastro-intestinală severă, inclusiv evenimente cu potenţial letal, la pacienţii cu HCC cărora li s-a administrat atezolizumab în asociere cu bevacizumab. La pacienţii cu HCC, screening-ul şi tratamentul ulterior al varicelor esofagiene trebuie efectuat conform practicii clinice, înainte de începerea tratamentului cu combinaţia de atezolizumab şi bevacizumab. Bevacizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii care prezintă sângerări de gradul 3 sau 4 cu tratament combinat. Diabetul zaharat poate apărea în timpul tratamentului cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab. Medicii trebuie să monitorizeze nivelul glicemiei înainte şi periodic în timpul tratamentului cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab, aşa cum este indicat clinic. VI. Criterii de întrerupere ale tratamentului: • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4-12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului • Tratamentul cu Atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. • Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." 8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 161 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 161 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS 1. CARCINOMUL RENAL CU CELULE CLARE I. Indicaţii - Carcinom renal II. Criterii de includere 1. Carcinom renal cu sau fără celule clare (confirmat histologic) 2. Boală local avansată, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) 3. Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani 4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: funcţii medulară hematogenă, renală şi hepatică adecvate 5. Tratamentul anterior cu cytokine şi/sau inhibitori FCEV III. Criterii de excludere: 1. Pacienţi aflaţi sub tratament cronic cu corticosteroizi (> 5 mg/zi prednison sau echivalent) sau alţi agenţi imunosupresivi, 2. Pacienţi care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus), 3. Pacienţi cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic, 4. Reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului. 5. Histologie de sarcom renal IV. Posologie Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeaşi oră. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Atenţionări: Au fost raportate: • pneumonită neinfecţioasă (inclusiv boala pulmonară interstiţială) este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe şi în câteva ocazii, rezultatul letal, • infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi ocazional, letale, • reacţii de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem, • ulceraţii ale mucoasei bucale, stomatită şi mucozită bucală, • cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal. Ajustări ale dozei: Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic. Pacienţii vârstnici (> 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică: - uşoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic; – moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic; – severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului. V. Monitorizare • imagistic - evaluarea prin ex CT/RMN; • înainte de iniţierea tratamentului şi periodic - funcţia renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă • frecvent - control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie, • periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; apariţiei ulceraţiilor bucale; apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului Întreruperea temporară: până la ameliorarea simptomelor (grad < 1) şi reiniţierea cu doza redusă se recomandă în următoarele situaţii (la latitudinea medicului curant): • pneumonită neinfecţioasă grad 2,3; • stomatită grad 2,3; • alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) - grad 2 dacă toxicitatea devine intolerabilă, şi grad 3, • evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 3, • trombocitopenie - grad 2 (< 75, > 50 x 109/I), până la revenirea la grad < 1 (> 75 x 109/I), grad 3 şi 4 (< 50 x 109/I), până la revenirea la grad < 1 (> 75 x 109/I), neutropenie - grad 3 (> 1, > 0,5 x 109/l), până la revenirea la grad < 2 (> 1 x 109/I), grad 4 (< 0,5 x 109/I), până la revenirea la grad < 2, • neutropenie febrilă - grad 3, până la revenirea la grad < 2 (> 1,25 x 109/I) şi dispariţia febrei. Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de: • pneumonită neinfecţioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4, • stomatită - grad 4, • alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reiniţierea tratamentului; grad 4, • evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4, • neutropenie febrilă - grad 4. • decizia medicului sau a pacientului Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. 2. TUMORI NEURO-ENDOCRINE I. Indicaţie - Tumori neuroendocrine nefuncţionale, nerezecabile sau metastatice, bine diferenţiate (de gradul 1 sau gradul 2), de origine pulmonară sau gastro-intestinală, la adulţi cu boală progresivă. II. Criterii de includere 1. Tumora neuro-endocrină bine diferenţiată (confirmat histologic) 2. Boală local avansată nerezecabilă, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) 3. Origine pulmonară sau gastro- intestinală (localizarea tumorii primare) 4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: funcţii medulară hematogenă, renală şi hepatică adecvate 5. Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani III. Criterii de excludere: 1. Pacienţi care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus) 2. Pacienţi cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic 3. Boala slab diferenţiată cu indice de proliferare (ki-67) crescut. IV. Posologie Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeaşi oră. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Atenţionări: Au fost raportate: 1. pneumonită neinfecţioasă (inclusiv boala pulmonară interstiţială) este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus (unele cazuri au fost severe şi în câteva ocazii, rezultatul letal) 2. infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti (unele au fost severe - au produs sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică şi ocazional, letale) 3. reacţii de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem 4. ulceraţii ale mucoasei bucale, stomatită şi mucozită bucală 5. cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal. Ajustări ale dozei: Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic. Pacienţii vârstnici (> 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică: - uşoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic; – moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic; – severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului. V. Monitorizare • imagistic - evaluare periodică prin ex CT/RMN; • înainte de iniţierea tratamentului şi periodic - glicemie, funcţia renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă • periodic - depistarea simptomelor care pot indica: - boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; – apariţiei ulceraţiilor bucale; – apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului Întreruperea temporară, la latitudinea medicului curant - până la ameliorarea simptomelor (grad < 1) şi reiniţierea cu doză redusă se recomandă în cazul apariţiei unor toxicităţi gradul 2 sau 3 (de ex: pneumonită neinfecţioasă grad 2, 3, stomatită grad 2, 3, hiperglicemie, dislipidemie - grad 3, trombocitopenie - grad 2 - 4, neuropenie - grad 3 - 4). Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de: • pneumonită neinfecţioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4, • stomatită - grad 4, • alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reiniţierea tratamentului; grad 4, • evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4, • neutropenie febrilă - grad 4. • decizia medicului sau a pacientului Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VII. Prescriptori Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM 1. CARCINOMUL CU CELULE RENALE (CCR) I. Indicaţia terapeutica (face obiectul unui contract cost volum): CABOZANTINIB este indicat în tratamentul carcinom renal non-urotelial în stadiu avansat: 1) Ca tratament de primă linie la pacienţii adulţi netrataţi anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil (conform IMDC). 2) La pacienţi adulţi care au urmat anterior o terapie ţintită asupra factorului de creştere al endoteliului vascular (FCEV). II. Criterii pentru includerea unui pacient in tratament CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT Pentru indicaţia nr 1: • vârsta ≥ 18 ani • pacienţi cu diagnostic citologic sau histologic de carcinom renal non-urotelial • pacienţii cu carcinom renal non-urotelial netrataţi anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil conform IMDC • status de performanţă ECOG – 0, 1 sau 2 • funcţie hematologică, renală şi hepatică adecvate (în opinia medicului curant). Pentru indicaţia nr 2: • vârsta ≥ 18 ani • pacienţi cu diagnostic citologic sau histologic de carcinom renal non-urotelial () Tratament anterior specific (inclusiv ICI - inhibitorii punctelor de control immune – "imunoterapie”), din care cel puţin o linie reprezentata de TKI anti VEGF (Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib sau Axitinib) () Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal () Efecte adverse intolerabile la terapia anterioara (tratament anterior întrerupt definitiv datorita toxicităţii) • status de performanţă ECOG – 0, 1 sau 2 • funcţie hematologică, renală şi hepatică adecvate (în opinia medicului curant). CRITERII DE EXCLUDERE Pentru indicaţia nr 1: • pacienţii cu status de performanţă > 2 • pacienţii cu carcinom renal non-urotelial cu risc favorabil conform criteriilor IMDC • pacienţi cu funcţie biologică alterată (în opinia medicului curant) • pacienţi cu afecţiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbţia medicamentului pe cale orală • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Pentru indicaţia nr 2: • pacienţii cu status de performanţă > 2 • tratament anterior cu Everolimus, alt inhibitor al căilor TORC/PI3k/ART sau pacienţi care au beneficiat anterior de tratament cu cabozantinib şi au prezentat progresie sau toxicitate • pacienţi cu funcţie biologică alterată (în opinia medicului curant) • pacienţi cu afecţiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbţia medicamentului pe cale orală. • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi III. Doza si mod de administrare Pentru carcinomul renal non-urotelial doza recomandată de CABOZANTINIB este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. CABOZANTINIB este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie să fie zdrobite. Pacienţii trebuie instruiţi să nu consume alimente cu cel puţin 2 ore înainte de şi timp de o oră după administrarea CABOZANTINIB. Abordarea reacţiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei de CABOZANTINIB. Atunci când este necesară reducerea dozei, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză. Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib in caz de apariţie a reacţiilor adverse – se găsesc in RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului). IV. Monitorizarea tratamentului: INAINTE DE INITIEREA TRATAMENTULUI: • Hemoleucograma cu formula leucocitara, transaminaze serice (GOT, GPT) • Alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfataza alcalină) • Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei • Evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie) • Evaluare imagistică (ex. CT torace, abdomen şi pelvis; +/- scintigrafie osoasă – dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni). Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul. V. Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la: - Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică/deteriorare clinică) – Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Decizia medicului – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Deoarece majoritatea evenimentelor se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenţie pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei. În general, evenimentele care au un debut precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP), proteinuria şi evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamaţii ale mucoaselor, constipaţie, diaree, vărsături). Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele vârstnice (cu vârsta ≥ 65 ani). Pacienţi cu insuficienţă renală Cabozantinibul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi. Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) sunt disponibile doar date limitate, nu se pot face recomandări cu privire la doze pentru aceşti pacienţi. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la aceşti pacienţi. Pacienţi cu insuficienţă cardiacă Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele. Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţie Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu cabozantinib. De asemenea, partenerele pacienţilor de sex masculin trataţi cu cabozantinib trebuie să evite să rămână gravide. Pacienţii de sex masculin şi feminin, precum şi partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 4 luni după încheierea terapiei. Sarcina Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidenţiat efecte embrio-fetale şi teratogene. Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Cabozantinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cabozantinib. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă cabozantinibul şi/sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potenţiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu cabozantinib şi timp de cel puţin 4 luni după încheierea terapiei. Fertilitate Nu există date privind fertilitatea la om. VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. 2. CARCINOMUL HEPATOCELULAR (CHC) I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum): Cabozantinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (CHC) la adulţii care au fost trataţi anterior cu sorafenib. Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT – Vârsta ≥ 18 ani – Carcinom hepatocelular în stadiu avansat sau nerezecabil – Tratament anterior cu Sorafenib – Progresie după cel puţin un tratament sistemic anterior pentru CHC – Funcţie hepatică conservată (în opinia medicului curant) – Parametri hematologici, hepatici, renali şi de coagulare adecvaţi (în opinia medicului curant) – Scor Child-Pugh A – Status de performanţă ECOG – 0, 1 CRITERII DE EXCLUDERE – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) – Terapie anterioară cu Cabozantinib III. Tratament şi mod de administrare Doze Doza recomandată de Cabozantinib este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. Pacienţii trebuie instruiţi să nu consume alimente cu cel puţin 2 ore înainte de şi timp de o oră după administrarea Cabozantinib. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză. Ajustări ale dozelor Abordarea reacţiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei de Cabozantinib. Atunci când este necesară reducerea dozei în monoterapie, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib in caz de apariţie a reacţiilor adverse – se găsesc in RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului). Insuficienta hepatica Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la aceşti pacienţi. Insuficienţă renală Cabozantinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cabozantinib nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi. Vârstnici Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinib la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani). IV. Monitorizarea tratamentului ÎNAINTE DE INIŢIEREA TRATAMENTULUI: - Hemoleucograma cu formula leucocitară – Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serica, INR, TGO, TGP, bilirubina totală) Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul. V. Criterii pentru intreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atât timp cât va tolera tratamentul, până la: - Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică sau clinică) – Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Decizia medicului – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare- a se vedea cap VI de la pct. 1 VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." 10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (PROLIA) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (PROLIA) I. Indicaţii: Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză cu risc crescut de fracturi după tratamentul iniţiat cu bifosfonaţi sau care au intoleranţă sau contraindicaţie la bifosfonaţi. II. Criterii de includere A. Pacienţi (femei în postmenopauză) cu osteoporoză care au primit terapie antiresorbtivă minim 3 ani şi care îndeplinesc unul dintre cele 2 criterii de mai jos: a. au avut fractură de fragilitate definită ca fractură spontană sau la traumatisme minime apărută în perioada de adult b. au scor T≤ -2,5 DS şi asociază alţi 3 factori de risc din tabelul de mai jos*
┌───────────────┬──────────────────────┐
│* Factorii de │ │
│risc inclusi in│Caracteristici │
│calcularea FRAX│ │
│(WHO) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Varsta │> 65 ani la femei │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Menopauza │Ultima menstruaţie │
│precoce │înainte de 40 de ani │
│ │** │
├───────────────┼──────────────────────┤
│IMC (indice de │< 20 Kg/mp │
│masă corporală)│ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Terapia anterioară │
│ │(minim 3 luni) sau │
│Tratament cu │actuală cu │
│glucocorticoizi│corticosteroizi │
│ │sistemici ≥ 7,5 mg / │
│ │zi prednison sau │
│ │echivalent │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Minim 3 unitati/zi ( │
│ │Echivalentul este un │
│ │pahar standard de bere│
│Consum de │(285ml), o singura │
│alcool │masura de tarie │
│ │(30ml), un pahar mediu│
│ │de vin (120ml), sau o │
│ │masura de aperitiv │
│ │(60ml) )** │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Istoric │ │
│familial de │Fractura de şold la │
│fractură de │unul dintre părinţi** │
│şold │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Fumatul activ │Pacient fumator in │
│ │prezent ** │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Artrita │Diagnostic confirmat │
│reumatoidă │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Pacientul prezintă o │
│ │afecţiune asociată cu │
│ │osteoporoza: diabet │
│ │zaharat tip 1 │
│ │(insulinodependent), │
│ │osteogeneza │
│ │imperfecta, │
│Osteoporoza │hipertiroidism vechi, │
│secundară │netratat, │
│ │hipogonadism, │
│ │malnutriţie cronică, │
│ │malabsorbţie, boala │
│ │hepatică cronica, │
│ │tratamentul cu │
│ │inhibitori de │
│ │aromatază │
└───────────────┴──────────────────────┘
** factori de risc care se vor proba pe baza declaraţiei pacientului B. Pacienţi (femei în postmenopauză) cu osteoporoză la care tratamentul cu bisfosfonaţi este contraindicat, sau există intoleranţă la tratamentul cu bisfosfonaţi; C. Pacienţi (femei în postmenopauză) cu osteoporoză în condiţiile lipsei de răspuns la tratamentul cu bisfosfonaţi. Lipsa de răspuns este definită ca minim 12 luni de tratament cu bifosfonaţi şi unul dintre cele 2 criterii de mai jos: a. apariţia unei fracturi de fragilitate în perioada tratamentului, după minim 12 luni de la iniţierea acestuia b. pierdere de densitate minerală osoasă (DMO) măsurată prin DXA (dual x-ray absorbtiometry=absorbţiometrie duală cu raze X), ≥ 5% la nivelul coloanei lombare sau colului femural, sau 4% la nivelul şoldului total, repetată la ≥ 1 an D. Pacienţi (femei în postmenopauză) aflaţi deja în tratament cu denosumab şi care, la momentul iniţierii tratamentului cu denosumab, respectau indicaţia compensată si unul din criteriile de eligibilitate de mai sus. Pauza de tratament (drug holiday) nu se recomandă III. Iniţierea tratamentului (documente/investigaţii): a. Dacă este cazul, DXA şold şi/sau DXA coloană. În condiţiile imposibilităţii măsurării DMO la nivelul coloanei lombare şi şoldului, se va efectua DXA antebraţ (33% radius) b. Imagistica – pentru documentarea diagnosticului de fractură, una din următoarele: radiografie simplă, RMN, CT sau documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale; c. Tratament anterior pentru osteoporoză; d. Calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, 25 OH vitamina D ( determinarea nu este necesară in cazul in care pacientul se află in terapie cu alfacalcidol ), alte investigaţii necesare pentru screening-ul cauzelor secundare de osteoporoză conform recomandării medicului curant IV. Doze şi mod de administrare Doza recomandată de Prolia este de 60 mg administrată sub forma unei singure injecţii subcutanate, o dată la 6 luni la nivelul coapselor sau abdomenului sau a braţului. Pacienţii trebuie să primească suplimente adecvate de calciu (1000-1200 mg/zi) şi vitamină D (800 – 1000 UI/zi) în cazul suficienţei de vitamină D şi al unei funcţii renale normale. Se va corecta deficitul de vitamină D dacă există, si se administrează metaboliţi activi ai vitaminei D la cei cu funcţie renală afectată, la indicaţia medicului curant. V. Criterii de excludere Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. (lista excipienţi: Acid acetic glacial; Hidroxid de sodiu; Sorbitol (E420); Polisorbat 20; Apă pentru preparate injectabile). VI. Alte precauţii şi recomandări a. Este important să se identifice pacienţii cu risc pentru hipocalcemie. Hipocalcemia trebuie corectată printr-un aport corespunzător de calciu şi vitamină D înainte de începerea tratamentului. Se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiei de calciu înainte de fiecare doză, şi la pacienţii cu predispoziţie la hipocalcemie (în mod special la cei cu insuficienţă renală severă), în decurs de două săptămâni după doza iniţială. Dacă un pacient prezintă simptome suspecte de hipocalcemie în timpul tratamentului, trebuie măsurată calcemia. b. Pauza de tratament (Drug holiday) nu este recomandată, deoarece markerii biochimici ai turnoverului osos revin la nivelul iniţial al tratamentului cu denosumab în 18-24 luni, iar riscul de fracturi noi vertebrale va creşte. c. Întreruperea tratamentului cu denosumab, în cazul unor reacţii adverse sau ameliorării semnificative a riscului de fractură se va face la recomandarea medicului specialist, cu recomandarea continuării tratamentului minim 1 an cu bifosfonat cu remanenţă osoasă mare, pentru a evita creşterea riscului de fracturi la întreruperea tratamentului cu denosumab. VII. Monitorizare a. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): evaluare DXA la 2 ani sau la recomandarea medicului curant; b. Analize biochimice: calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, la 6 luni. VIII. Medicii prescriptori Iniţierea şi continuarea se face de către medici cu specialitatea endocrinologie, reumatologie, medicină fizică şi de reabilitare." 11. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 321 cod (M09AX10): DCI RISDIPLAMUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 321 cod (M09AX10): DCI RISDIPLAMUM Definiţia afecţiunii Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă datorată unor mutaţii la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q, genă ce codifică proteina SMN (survival motor neuron). O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producţia de proteină SMN. AMS prezintă un spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea mai mare a afecţiunii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 şi cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor. I. Indicaţie terapeutică Risdiplam este indicat pentru tratamentul amiotrofiei spinale (atrofie musculară spinală, AMS) 5q la pacienţi cu vârsta de 2 luni şi peste (minim 2 luni), cu un diagnostic clinic de AMS tip 1, tip 2 sau tip 3, cu una până la patru copii ale genei SMN2. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament Decizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată, realizată de un specialist cu experienţă în managementul pacienţilor cu AMS, cu privire la beneficiile tratamentului pentru pacienţi, în raport cu riscurile potenţiale ale tratamentului cu risdiplam. Evaluarea clinică iniţială se va realiza în condiţii de stare stabilă a pacientului, fără afecţiuni intercurente, pentru a reflecta corect situaţia funcţiei motorii şi respiratorii. II.A. Criterii de includere în tratament Pacienţi cu AMS Tip 1, Tip 2 si Tip 3 a. Obiectivele tratamentului Creşterea duratei de supravieţuire şi a calităţii vieţii pacientului diagnosticat cu AMS, prin îmbunătăţirea/menţinerea funcţiei motorii şi ameliorarea funcţiei respiratorii, (evitarea ventilaţiei asistate permanente sau prelungirea timpului până la apariţia necesităţii unei ventilaţii asistate permanente). b. Criterii de iniţiere a tratamentului Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu risdiplam pacienţii care îndeplinesc cumulativ următoarele criterii: • diagnostic clinic de AMS fenotipurile 1, 2 sau 3 • confirmarea genetica a bolii prin prezenţa unei mutaţii (deleţii) homozigote sau heterozigote compusă a genei 5q SMN1. • existenţa unui număr între 1 şi 4 copii ale genei SMN2. • pacienţi cu vârsta de doua luni şi peste. • existenta acordului informat al pacientului/ reprezentantilor lui legali SAU UNUL DINTRE • pacienţi simptomatici care au fost iniţiaţi pe tratamentul cu risdiplam în cadrul unor programe de acces precoce la tratament sau programe de tratament de ultima instanta. • pacienţi care au beneficiat de alte tratamente pentru AMS, pe care medicul curant a decis sa le întrerupă din motive medicale, documentate (de ex.: răspuns terapeutic nesatisfacator, reactii adverse, condiţii anatomice dificile). Pacienţii care îndeplinesc criteriile de initiere a tratamentului cu risdiplam cu întreruperea celui cu nusinersen, din motive medicale, vor introduce tratamentul cu risdiplam ≥ 4 luni de la ultima injectare cu nusinersen. II.B. Criterii de excludere Pacienţi cu AMS Tip 1, Tip 2, Tip 3 Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu risdiplam în oricare din următoarele situaţii: • pacienţi cu mai mult de 4 copii ale genei SMN2. • pacienţi care în momentul iniţierii necesită ventilaţie asistată (invazivă sau noninvazivă) permanentă (>16 h/zi de ventilaţie continuă în ultimele >21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil) şi nu au fost initiati în cadrul unor programe de acces precoce sau programe de tratament de ultima instanţă. • hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti. • pacienti care au primit terapie genică sau care primesc tratament cu nusinersen. III. Tratament Risdiplam este un modificator al matisării ARN premesager ce codifică proteina SMN2 (survival of motor neuron 2), conceput pentru a trata AMS cauzată de mutaţiile genei SMN1 la nivelul cromozomului 5q, care duc la deficitul de proteină SMN. Deficitul de proteină SMN funcţională este direct corelat cu fiziopatologia AMS, care implică pierderea progresivă a neuronilor motori şi slăbiciune musculară. Risdiplam rectifică procesul de asamblare a ARN pentru SMN. Doze şi algoritm de administrare Doza de risdiplam recomandată pentru administrarea zilnică este stabilită în funcţie de vârstă şi greutatea corporală. Risdiplam se administrează pe cale orală, o dată pe zi, după masă, la aproximativ aceeaşi oră, în fiecare zi. Schema de administrare în funcţie de vârstă şi greutatea corporală Vârsta şi greutatea corporală Doza zilnică recomandată
┌─────────────────────┬────────────────┐
│Vârsta şi greutatea │Doza zilnică │
│corporală │recomandată │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Vârsta de 2 luni până│0,20 mg/kg │
│la < 2 ani │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Vârsta ≥ 2 ani (< 20 │0,25 mg/kg │
│kg) │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Vârsta ≥ 2 ani (≥ 20 │5 mg │
│kg) │ │
└─────────────────────┴────────────────┘
Mod de administrare Administrare orală. Înainte de eliberarea din circuitul medical, risdiplam trebuie reconstituit de către un farmacist. Este recomandat ca medicul curant sau farmacistul să discute cu pacientul sau cu persoana care îl îngrijeşte despre modul în care se pregăteşte doza zilnică prescrisă, înainte de administrarea primei doze. Risdiplam se administrează pe cale orală, o dată pe zi, după masă, la aproximativ aceeaşi oră zilnic, cu ajutorul seringii reutilizabile furnizate pentru administrare orală. La sugarii care sunt alăptaţi, risdiplam trebuie administrat după alăptare. Risdiplam nu trebuie amestecat cu lapte sau formule de lapte. Risdiplam trebuie administrat imediat după ce a fost extras în seringa pentru administrare orală. Dacă nu este administrat în interval de 5 minute, trebuie eliminat din seringă pentru administrare orală şi pregătită o nouă doză. Dacă soluţia de risdiplam se varsă sau ajunge în contact cu pielea, zona respectivă trebuie spălată cu apă şi săpun. Pacientul trebuie să bea apă după administrarea risdiplam, pentru a se asigura faptul că medicamentul a fost înghiţit în întregime. Dacă pacientul nu poate înghiţi şi are montată o sondă nazogastrică sau o gastrostomă in situ, risdiplam poate fi administrat prin tubul respectiv. După administrarea risdiplam, tubul trebuie clătit cu apă. Ajustarea dozei administrate Omiterea sau întârzierea administrării dozelor În cazul în care se omite o doză planificată, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, dacă au trecut mai puţin de 6 ore de la momentul programat pentru doza respectivă. În caz contrar, nu se va mai utiliza doza omisă şi se va administra următoarea doză, la ora programată obişnuită din ziua următoare. Dacă o doză nu este înghiţită în întregime sau apar vărsături după administrarea unei doze de risdiplam, nu trebuie administrată o altă doză pentru a compensa doza incompletă. Doza următoare trebuie administrată la ora programată obişnuită. Vârstnici Pe baza datelor limitate provenite de la subiecţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Insuficienţă renală Risdiplam nu a fost studiat la această categorie de pacienţi. Nu se anticipează necesitatea ajustării dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi şi pot prezenta un nivel crescut de expunere la risdiplam. Sugari Siguranţa şi eficacitatea risdiplam la copii cu vârsta sub 2 luni nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Notă: Pacienţii trataţi cu risdiplam vor primi concomitent îngrijiri conform Declaraţiei de Consens pentru tratamentul standardizat acordate pacienţilor cu Atrofie Musculară Spinală (vaccinuri, profilaxia infecţiilor cu virus sinciţial respirator, aport nutriţional adecvat, suport respirator la nevoie, kinetoterapie etc). IV. Contraindicatii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti (lista excipienţilor se regaseste în rezumatul caracteristicilor produsului). V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Potenţială toxicitate embrio-fetală În studiile efectuate la animale a fost observată apariţia toxicităţii embrio-fetale. Pacienţii cu potenţial reproductiv trebuie informaţi cu privire la riscuri şi trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă minimum 1 lună după administrarea ultimei doze, în cazul pacienţilor de sex feminin, şi 4 luni după administrarea ultimei doze, în cazul pacienţilor de sex masculin. Înainte de iniţierea terapiei cu risdiplam trebuie exclusă prezenţa sarcinii la pacientele cu potenţial fertil. Efecte potenţiale asupra fertilităţii masculine Având în vedere observaţiile din studiile pe animale, pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze spermă pe durata tratamentului şi timp de încă 4 luni după administrarea ultimei doze de risdiplam. Înainte de a se iniţia tratamentul, trebuie purtată o discuţie despre strategiile de prezervare a fertilităţii cu pacienţii de sex masculin având potenţial fertil. Efectele risdiplam asupra fertilităţii masculine nu au fost investigate la om. Toxicitate retiniană Efectele risdiplam asupra structurii retinei, observate în studiile de siguranţă nonclinice nu au fost observate în studiile clinice la pacienţii cu AMS. Cu toate acestea, studiile pe termen lung sunt încă limitate. Prin urmare, relevanţa clinică a acestor rezultate nonclinice pe termen lung nu a fost stabilită. Utilizarea cu terapie genică pentru AMS Eficacitatea tratamentului cu risdiplam, atunci când este utilizat la pacienţii cărora li s-a administrat anterior terapie genică SMN1, nu a fost încă stabilit. VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice VI.I. Monitorizarea pacientului A. Pacienţi cu AMS Tip 1 Monitorizarea evoluţiei se face la fiecare 6 luni de la începerea administrării, în centrele acreditate care au iniţiat tratamentul cu risdiplam. Se vor efectua evaluarile motorii cu ajutorul scalelor de evaluare standard: - numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secţiunea 2 – numărul de puncte - Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND). Pacientul va fi monitorizat pe baza Fişei Iniţiale şi Fişei de follow-up. 1. Date generale: - data apariţiei simptomelor, – data diagnosticului, – status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii, – date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO), – respiraţie paradoxală DA/NU, – scolioză: DA/NU, – retracţii musculare: DA (şi localizare) /NU. 2. Date despre îngrijirile de suport: - modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie – kinetoterapie: DA/NU – fizioterapie respiratorie: DA/NU – utilizare “cough-assist.”: DA/NU – ventilaţie asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă . 3. Teste de laborator: Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului şi la fiecare 6 luni: - hemoleucogramă completă, – teste de coagulare: INR, TTPa, fibrinogen – teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina, – teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie, – VSH, proteina C reactivă. B. Pacienţi cu AMS tip 2 sau 3 Monitorizarea evoluţiei se face la fiecare 6 luni, de la începerea administrării, în centrele acreditate care au iniţiat tratamentul cu risdiplam. Se vor efectua evaluari motorii cu ajutorul scalelor de evaluare standard: - numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Functional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE) – distanţa exprimată în metri obţinută la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT). – numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior- Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită. 1. Date generale: - data apariţiei simptomelor. – data diagnosticului. – status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii. – date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO) – pacienţii pediatrici. – scolioză: DA/NU. – retracţii musculare: DA (şi localizare) /NU. 2. Date despre îngrijirile de suport: - modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie – kinetoterapie: DA/NU – fizioterapie respiratorie: DA/NU – utilizare cough-assist: DA/NU – ventilaţie asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă. 3. Teste de laborator: Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului şi la fiecare 6 luni: - hemoleucogramă completă – teste de coagulare: INR, TTPa, fibrinogen – teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina – teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie – VSH, proteina C reactivă. VI.II. Criterii de evaluare a eficacităţii tratamentului A. Pacienţi care nu au achizitionat pozitia sezand fara sprijin: a. Evaluarea funcţiei musculare - în vederea stabilirii eficacităţii tratamentului : se va face la 12 luni şi apoi la 24 luni de la începerea terapiei. Pacienţii pediatrici (< 18 ani): - se vor folosi criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei – Mondiale a Sănătăţii (OMS) (ex. susţine capul da/nu, stă în poziţie sezând da/nu; se deplasează da/nu). – numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secţiunea 2 – numărul de puncte - Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOPINTEND). Pacienţii adulţi: - numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Functional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE) – numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior- Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită. b. Evaluarea funcţiei respiratorii - numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator c. Alte criterii: - numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă. – necesitatea internărilor pentru infectii respiratorii - NU/DA (de câte ori). – necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte ori). B. Pacienţi care au achizitionat pozitia sezand fara sprijin sau pacienţii ambulanţi a. Evaluarea funcţiei musculare: - în vederea stabilirii eficacităţii tratamentului : se va face la 24 luni de la începerea terapiei. – mers DA/NU, independent/dispozitive mecanice. – numărul de ore petrecute în scaunul rulant. – numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Functional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE) – distanţa exprimată în metri obţinută la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT). – numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior- Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită. b. Evaluarea funcţiei respiratorii: - numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator. – spirometria (≥ 5 ani)/ PCF: FVC şi FEV1. c. Alte criterii: - numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă. – necesitatea internărilor pentru infectii respiratorii - NU/DA (de câte ori). – necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte ori VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului VII.A. Generale: Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea risdiplam. Lipsa complianţei la tratament prin nerespectarea regimului de administrare, intarzierea cu mai mult de 30 zile la programarile de evaluare din centrele acreditate de management al patologiei AMS, cu excepţia unor situaţii care pot fi documentate. Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreşte administrarea tratamentului şi îşi retrage consimţământul. VII.B. Specifice Pacienţi cu AMS Tip 1 Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă la evaluarea clinică obiectivă efectuată dupa 24 luni de tratament se constată că apare o scădere semnificativă a funcţiei motorii (măsurată cu Scala HINE secţiunea 2) sau respiratorie (măsurată prin schimbări în suportul ventilator). • Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei motorii sau pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secţiunea 2 (controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers), cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte. • Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei respiratorii dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate (invazivă sau noninvazivă) permanente (>16 h/zi, > 21 de zile consecutive, ventilaţie continua sau traheostomie, în absenţa unui episod acut reversibil). Pacienţi cu AMS Tip 2 sau Tip 3 Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă la evaluarea clinică obiectivă efectuată dupa 24 luni de tratament: 1) Nu se produce o îmbunătăţire de >3 puncte pe scala Hammersmith Functional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE). • La pacienţii care au capacitatea de a merge se va lua în considerare suplimentar dacă nu apare o creştere a distanţei parcurse la testul mersului în 6 minute (6 MWT) de >30 metri. • La pacienţii care nu au capacitatea de a merge, se va lua în considerare suplimentar, dacă nu apare o creştere cu >2 puncte pe scala adresată membrelor superioare (RULM). Testările cu cele două scale adiţionale se vor face concomitent cu HFMSE. 2) În cazul deteriorării importante a funcţiei respiratorii, dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate (invazivă sau noninvazivă) permanente (> 16 h/zi ventilaţie, > 21 de zile consecutive continuă în absenţa unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existenţa unei cauze acute. Notă: Evaluarea pe baza scalelor menţionate se va face de către medici/kinetoterapeuţi cu experienţă în utilizarea lor. VIII. Prescriptori Tratamentul va fi iniţiat de către medicii din specialitatea neurologie pediatrică şi neurologie care profesează în cadrul centrelor acreditate în derularea programului naţional pentru tratarea bolilor rare - componenta P6.24- amiotrofia spinala. Iniţierea tratamentului – în cazul pacienţilor minori - se va realiza în Centrele acreditate pentru acest program, pentru ca pacienţii / părinţii (în cazul sugarilor şi al copiilor) să poată fi instruiţi şi supravegheaţi / susţinuţi în cursul primelor administrări de risdiplam. 1. Dosarul pacientului este realizat şi păstrat de fiecare medic curant în cadrul instituţiei, recomandarea pentru iniţierea tratamentului cu risdiplam se face după evaluarea pacientului, confirmarea diagnosticului şi evaluarea eligibilitatii. 2. Eliberarea medicamentului se face pentru pacientii minori prin intermediul farmaciilor cu circuit închis, la iniţierea tratamentului şi a celor cu circuit deschis, pentru continuarea tratamentului, pe bază de prescripţie medicală electronică eliberată lunar de către medicii din specialitatile neurologie pediatrica sau pediatrie . 3. Eliberarea medicamentului se face pentru pacientii adulti atat la initierea cat si la continuarea tratamentului prin intermediul farmaciilor cu circuit deschis, pe bază de prescripţie medicală electronică eliberată lunar de către medicii din specialitatea neurologie. 4. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul sau cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric evoluţia bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii şi necesitatea administrării corecte a tratamentului. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale incluse şi documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziţia Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate. Medicul curant va asigura permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. 5. Medicul curant va solicita pacientului sau părintelui sau tutorelui legal să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale. Declaraţia de consimţământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică sau medicul curant. În restul situaţiilor declaraţia de consimţământ se întocmeşte o singură dată. Centre acreditate în derularea programului naţional de boli rare- componenta P6.24 amiotrofia spinală: Centre pentru pacienţii AMS pediatrici: - Spitalul Clinic de Psihiatrie “Prof.Dr Alexandru Obregia” Bucuresti-Sectia Clinică de Neurologie Pediatrica – Spitalul Clinic pentru Copii “ Dr Victor Gomoiu” Bucureşti- Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică; – Centrul Naţional Clinic de Recuperare Neuropsihomotorie Dr Nicolae Robanescu Bucuresti – Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii Cluj-Napoca- Secţia Clinică de Neurologie Pediatrica – Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii “Louis Turcanu” Timişoara- Secţia Clinică de Neurologie Pediatrica – Spitalul Clinic de Pediatrie Sibiu- Compartiment Neurologie Pediatrica – Spitalul Clinic Judetean de Urgenta Constanta- Compartiment Neurologie Pediatrica Centre pentru pacienţii AMS adulţi: - Institutul Clinic Fundeni- Sectia Clinica de Neurologie II – Spitalul Clinic de Urgenţă Prof. Dr Agrippa Ionescu Balotesti- Secţia Clinică Neurologie – Spitalul Clinic Municipal Cluj-Napoca- Secţia Clinică Neurologie – Spitalul Clinic Judetean de Urgenta Targu Mures- Secţia Clinică de Neurologie I – Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă “Pius Brînzeu” Timişoara- Secţia Clinică Neurologie II – Spitalul Clinic CF Timişoara- Secţia Clinică Neurologie – Spitalul Clinic Judetean de Urgenta Constanta- Secţia Clinică Neurologie.”" 12. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12 cod (L014AE): FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12 cod (L014AE): FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ I. Indicaţii terapeutice: Fibroza pulmonară idiopatică la adulţi. II. Diagnostic: Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică stabilit conform criteriilor ATS/ERS prin prezenţa unuia din: 1. Biopsie pulmonară (pe cale chirurgicală sau transbronşică) care arată un aspect tipic sau probabil de "Pneumonie interstiţială uzuală" (anexa 2) şi un aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluţie de Pneumonie interstiţială uzuală tipică sau posibilă (anexa 1) 2. Aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluţie de Pneumopatie interstiţială uzuală tipică (anexa 1) în absenţa biopsiei pulmonară sau cu aspect de Pneumopatie interstiţială uzuală probabilă dacă în urma discuţiei în Comisia multidisciplinară se consideră a fi un caz de fibroză pulmonară idiopatică (evoluţie spre agravare a parametrilor funcţionali respiratori sau starea clinică a pacientului face riscantă biopsia pulmonară). III. Criterii de includere, în tratamentul cu medicaţie antifibrotică: a) criterii de includere tratament cu nintedanibum: 1. Adult cu fibroză pulmonară idiopatică în toate stadiile 2. Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică (conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în urmă 3. Absenţa altei cauze de boală pulmonară interstiţială pe baza criteriilor anamnestice, clinice şi a unei baterii minimale de teste imunologice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În prezenţa unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei colagenoze. 4. Evaluare funcţională respiratorie cu indice de permeabilitate bronşică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului b) criterii de includere tratament cu pirfenidonum: 1. Adult cu fibroză pulmonară idiopatică uşoară sau moderată 2. Nefumător sau sevrat de fumat de cel puţin 3 luni 3. Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică (conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în urmă 4. Absenţa altei cauze de boală pulmonară interstiţială pe baza criteriilor anamnestice, clinice şi a unei baterii minimale de teste imunologice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În prezenţa unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei colagenoze. 5. Evaluare funcţională respiratorie cu indice de permeabilitate bronşică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului IV. Criterii de excludere, tratament cu medicaţie antifibrotică: a) criterii de excludere tratament cu nintedanibum 1. Intoleranţă la nintedanibum sau excipienţi, arahide sau soia 2. Sarcină în evoluţie sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepţie eficient. 3. Insuficienţa hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B, C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N) 4. Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă 5. Utilizare concomitentă cu ketoconazol, eritromicină, ciclosporină b) criterii de excludere tratament cu pirfenidonum 1. Intoleranţă la pirfenidonum sau excipienţi 2. Sarcina în evoluţie sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepţie eficient. 3. Insuficienţa hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1 N, ALAT sau ASAT > 3 X N, fosfataza alcalină > x 2,5 N) 4. Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă 5. Utilizare concomitentă cu fluvoxamină Tratament: Alegerea medicaţiei antifibrotice se va face ţinând seama de forma de boală, criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs. a) tratament cu nintedanibum: Doze: Doza uzuală este de 1 cp a 150 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, fără necesitatea titrării dozei la iniţierea tratamentului. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie mestecate sau zdrobite. Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienţii care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi. Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depăşită. Durata: Nintedanibum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum şi în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient. b) tratament cu pirfenidonum: Doze: Medicamentul se administrează pe cale orală, fiind necesară titrarea dozei la iniţierea tratamentului. Zilele 1 - 7: o capsulă/compr. film. de 267 mg de trei ori pe zi (801 mg/zi). Zilele 8 - 14: două capsule/compr film de 267 mg de trei ori pe zi (1602 mg/zi). Doza uzuală se ia începând cu ziua 15: 1 comprimat a 801 mg de trei ori pe zi (2403 mg/zi), la intervale de 8 ore. Reconstituirea dozei zilnice de 2403 mg se poate obţine şi prin utilizarea a 3 capsule/compr film de 267 mg administrate de 3 ori pe zi, la interval de 8 ore. Medicamentul se ia asociat cu alimente pentru a evita intoleranţa digestivă (greaţă). Doza uzuală poate fi scăzută în caz de efecte adverse, până la cantitatea tolerată de pacient, dacă reacţiile adverse sunt severe se poate întrerupe tratamentul 1 - 2 săptămâni. Nu se recomandă doze mai mari de 2403 mg/zi pentru niciun pacient. Întreruperea tratamentului mai mult de 14 zile necesită reluarea tratamentului cu schema iniţială Durata: Pirfenidonum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum şi în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient. NOTĂ. Cele două medicamente antifibrotice nu se asociază. Efecte secundare. Medicul pneumolog curant este obligat să informeze pacientul asupra potenţialelor efecte secundare şi de a obţine confirmarea în scris a acestei informări. Medicul pneumolog curant este obligat să raporteze către ANMDM reacţiile adverse clinic semnificative. Monitorizarea tratamentului Este obligaţia medicului pneumolog curant. Ea constă în primul an din următoarele: - Clinic şi biologic (transaminaze, bilirubina, fosfataza alcalină) cel puţin o dată pe lună în primele 6 luni apoi minim o dată la trei luni – Funcţional respirator cel puţin de trei ori pe an (minim spirometrie şi DLco) – Imagistic cel puţin o dată pe an prin examen CT (de înaltă rezoluţie cu secţiuni subţiri sub 3 mm) Monitorizarea tratamentului după 1 an este particularizată în funcţie de caracteristicile pacientului (severitate, boli asociate, grad de dependenţă), fiind cel puţin anuală, ideal similară cu cea din primul an. Oprirea tratamentului cu medicaţie antifibrotică: - Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicaţiei medicale. – Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament care nu răspunde la scăderea dozei, – Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul unui efect considerat insuficient. Contraindicaţii şi Precauţii: a) Contraindicaţii utilizare nintedanibum: - Hipersensibilitate la nintedanibum sau excipienţi – Hipersensibilitate la arahide sau soia – Insuficienţa hepatică moderată şi severă (Clasa Child-Pugh B sau C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N) – Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) – Afecţiuni congenitale cu risc hemoragic – Sindroame de hipocoagulabilitate congenitale – Accident vascular cerebral recent – Ischemie miocardică acută, dacă pacientul se află în perioada de tratament cu nintedanibum se întrerupe administrarea – Perforaţia gastrică intestinală, nu se permite reluarea tratamentului Precauţii utilizare nintedanibum: • Monitorizarea cardiologică atentă a pacienţilor cu interval QT lung • Tratamentul cu Nintedanib se opreşte înaintea oricărei intervenţii chirurgicale şi se poate relua la după minim 4 săptămâni postoperator, dacă pacientul este considerat vindecat. • Au fost raportate cazuri de hemoragie în perioada ulterioară punerii pe piaţă (inclusiv la pacienţi cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienţi trebuie să li se administreze tratament cu nintedanibum numai dacă beneficiul prevăzut depăşeşte riscul potenţial. b) Contraindicaţii utilizare pirfenidonum: - Hipersensibilitate la pirfenidonă sau excipienţi – Insuficienţa hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1 - 2 N, ALAT sau ASAT > 3 X N şi fosfataza alcalină > x 2,5 N) – Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) Prescriptori Tratamentul va fi iniţiat de medicul pneumolog curant şi poate fi continuat şi de medicul pneumolog din teritoriu în baza scrisorii medicale emisă de medicul pneumolog curant. Modalităţi de prescriere: Medicul pneumolog curant va întocmi un dosar ce va consta în: 1. Istoricul clinic al pacientului (ce va prezenta detalii asupra criteriilor de includere/excludere) 2. Raportul CT însoţit de imagini pe CD sau stick de memorie 3. Raportul anatomopatologic dacă este cazul 4. Explorare funcţională respiratorie (minim spirometrie şi DLco) 5. Alte investigaţii care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere 6. Declaraţie de consimţământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat 7. Fişa pacientului tratat cu medicaţie antifibrotică. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică sau pacientul trece în grija altui medic pneumolog curant. Medicul pneumolog curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului. ANEXA 1 Criterii de clasificare a imaginilor CT de fibroză pulmonară (ATS/ERS): 1. Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP) tipică • Prezenţa aspectului de "fagure de miere" cu sau fără bronşiectazii/bronşiolectazii de tracţiune • Leziunile predomină subpleural şi bazal (deşi pot exista leziuni şi la nivelul lobilor superiori) • Prezenţa unor opacităţi de tip reticular subpleural • Pot exista opacităţi de tip "geam mat" suprapuse peste opacităţile de tip reticular (dar să nu constituie leziunea dominantă) 2. Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP) probabilă • Prezenţa unor opacităţi de tip reticular subpleural şi bazal • Prezenţa unor bronşiectazii/bronşiolectazii de tracţiune • Pot exista opacităţi de tip "geam mat" suprapuse peste opacităţile de tip reticular (dar să nu constituie leziunea dominantă) 3. Aspect nedeterminat pentru Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP) • Predominanţa subpleurală şi bazală • Opacităţi de tip reticular de mică amploare • Opacităţi de tip "geam mat" de mică amploare sau distorsiuni • Caracteristicile CT şi/sau distribuţia leziunilor fibrotice nu sugerează o etiologie specifică 4. Diagnostic alternativ - Leziuni care sugerează un alt diagnostic • Chiste aeriene multiple, bilaterale, la distanţă de zonele de fibroză în fagure de miere • Aspect în mozaic de opacifiere/air-trapping (bilateral, în cel puţin trei lobi) • Predominanţa leziunilor de tip "geam mat" • Micronoduli centorolobulari sau profunzi • Opacităţi de tip condensare alveolară • Leziuni predominante la nivelul zonelor peribronho-vasculare, perilimfatice sau în zonele superioare şi medii pulmonare ANEXA 2 Criterii histopatologice pentru diagnosticul de Pneumopatie interstiţială uzuală (ATS/ERS): 1. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) tipică : • aspect de fibroză densă/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuţie predominant subpleurală/paraseptală • distribuţie parcelară a fibrozei la nivelul parenchimului pulmonar • prezenţa de focare fibroblastice • absenţa aspectelor care sugerează un diagnostic alternativ 2. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) probabilă: • aspect de fibroză/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuţie predominant subpleurală/paraseptală de mai mică amploare comparativ cu aspectul tipic ŞI • absenţa aspectelor care sugerează un diagnostic alternativ SAU • aspect exclusiv de fagure de miere 3. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) nedeterminată • fibroză /distorsiune arhitecturală cu caracteristici ce favorizează fie un alt pattern decât UIP sau caracteristice UIP secundar unei alte cauze • unele caracteristici ale UIP, dar cu alte elemente care sugerează un diagnostic alternativ 4. Diagnostic alternativ: • Caracteristici sau alte pattern-uri histologice ale altor pneumopatii interstiţiale idiopatice (absenţa focarelor fibroblastice, sau fibroză fină) • Caracteristici histopatologice ce susţin alte boli (pneumonită de hipersensibilitate, histiocitoză cu celule Langerhans, sarcoidoză, limfangioleiomiomatoză etc.)." -------- 
