────────── Conţinută de ORDINUL nr. 4.396/1.355/2024, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 896 din 5 septembrie 2024.────────── 1. La anexa nr. 1, după poziţia 373 se introduce o nouă poziţie, poziţia 374, cu următorul cuprins: "
┌───┬──────────┬───────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol │ │
├───┼──────────┼───────────────────────┤
│374│L04AA03 │IMUNOGLOBULINĂ │
│ │ │ANTI-LIMFOCITE │
└───┴──────────┴───────────────────────┘
" 2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 21, cod (A030Q): DCI ALGLUCOSIDASUM ALFA se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 21, cod (A030Q): DCI ALGLUCOSIDASUM ALFA I. Indicaţia terapeutică În terapia de substituţie enzimatică (TSE) pe termen lung la pacienţii cu diagnostic confirmat de boală Pompe (deficienţă de α-glucozidază acidă). Este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii indiferent de vârstă. Boala Pompe, cunoscută şi ca deficienţă de maltază acidă este o eroare înnăscută de metabolism, produsă de o variantă patogenă a genei alfa-glucozidază, genă cu transmitere autozomal recesivă. Boala se caracterizează printr-o tulburare a stocării glicogenului, datorată deficitului enzimatic lizozomal de alfa glucozidază acidă (GAA), deficit care determină acumularea de glicogen în ţesuturi. Subtipurile bolii Pompe sunt: forma infantilă şi forma cu debut tardiv. Tabloul clinic Forma infantilă a bolii este progresivă, prezintă o afectare multisistemică care cauzează hipotonie musculară şi dificultăţi de alimentaţie în primul an. Este afectată musculatura cardiacă şi netedă, sistemul pulmonar şi gastrointestinal. Decesul este cauzat în majoritatea cazurilor de insuficienţa cardiorespiratorie în primul an de viaţă. Forma cu debut tardiv este şi ea o boală cu afectare multisistemică, care se poate manifesta după vârsta de 12 luni. Semnele la debut sunt reprezentate de oboseală, dureri musculare, fatigabilitate şi tulburări de mers. Tabloul clinic include: scăderea progresivă a forţei musculare afectând mai ales musculatura trunchiului, centura pelvină şi musculatura proximală a membrelor inferioare, hiperlordoză, simptome respiratorii (dispnee, ortopnee, hipoventilaţie nocturnă), progresie spre insuficienţă respiratorie datorată afectării musculaturii diafragmatice şi intercostale. Incidenţa manifestărilor cardiace nu este bine documentată la copiii mari şi la adulţii cu boală Pompe. O altă complicaţie severă o reprezintă anevrismul cerebral, care are o incidenţă de 2,7% la aceşti pacienţi, mai mare decât în populaţia generală şi care este a doua cauză de deces. Diagnostic pozitiv Diagnosticul bolii Pompe, în special în forma cu debut tardiv, este adesea dificil, deoarece se poate asemăna clinic cu o multe alte afecţiuni neuromusculare. Caracteristic bolii Pompe este scăderea forţei musculare la nivel proximal a membrelor, centura pelvină este afectată în mai mare măsură decât centura scapulo-humerală. Ca şi semn precoce poate să apară afectarea musculaturii abdominale şi a diafragmei. Alte semne sunt: scapula alata, atrofia musculaturii paraspinale, slăbiciunea musculaturii scapuloperoneale, ptoză palpebrală (uni-sau bilaterală). Fatigabilitatea muşchilor masticatori poate duce la tulburări de masticaţie şi deglutiţie, rezultând în malnutriţie. AANEM (American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine) a propus mai multe criterii clinice şi paraclinice de diagnostic pentru boala Pompe. Criterii de diagnostic conform AANEM: 1. Testarea forţei musculare: hipotonie musculară predominant proximală. 2. Electromiografie: descărcări miotonice tipice sau atipice la nivelul muşchilor paraspinali, potenţiale de acţiune polifazice, de amplitudine mică şi durata scurtă ale unităţii motorii, descărcări de potenţiale de fibrilaţie şi unde ascuţite pozitive. 3. Teste funcţionale respiratorii (spirometrie): scăderea capacităţii vitale forţate cu mai mult de 10% este sugestivă pentru afectarea diafragmului. 4. Teste de laborator: - creatinkinaza şi transaminazele serice - pot fi crescute de până la 15 ori peste valorile normale. 5. Teste pentru confirmarea diagnosticului: a. Evaluarea cantitativă a enzimei GAA (alfa-glucozidaza acidă) în leucocite (sau fibroblaşti, ţesut muscular). - biopsie musculară sau cutanată- diagnosticul poate fi confirmat printr-o evaluare cantitativă a activităţii enzimei GAA la nivelul fibroblaştilor, această metodă se realizează prin proceduri invazive, iar rezultatele se obţin după câteva săptămâni, ceea ce întârzie diagnosticul. În unele cazuri diagnosticul poate fi susţinut de prezenţa acumulării marcate de glicogen la biopsia musculară sau hepatică. – DBS pentru GAA - În ultimii ani s-a dezvoltat o nouă tehnică de diagnostic prin cercetarea activităţii enzimatice pe monstre de sânge uscat (DBS- dry blood sample/testul picăturii de sânge uscate) care este o metodă neinvazivă ce permite diagnosticul precoce al bolii Pompe. b. Genetică moleculară: Analiza ADN pentru decelarea variantei patogene a genei alfa-glucozidazei (GAA). Analiza moleculară este necesară pentru diagnostic. c. Imagistică prin rezonanţă magnetică a corpului- (la pacienţi cu formă cu debut tardiv). Evoluţie şi pronostic Forma cu debut infantil: caracterizată de progresie rapidă şi speranţa de viaţă foarte scurtă. Decesul survine în general datorită insuficienţei cardiace şi/sau respiratorii înainte de împlinirea primului an de viaţă. Forma cu debut tardiv: progresia bolii este mult mai lentă. Evoluţia naturală a acestei forme este extrem de variabilă şi imprevizibilă, unii pacienţi suferind o deteriorare rapidă a funcţiei musculaturii scheletice şi respiratorii care duce la pierderea capacităţii de deplasare şi insuficienţă respiratorie, alţii progresând mai lent sau chiar prezentând o disociere între progresia afectării musculaturii scheletice şi a celei respiratorii. A fost descrisă o formă atipică, cu progresie mai lentă a bolii Pompe cu debut infantil, care este caracterizată printr-o cardiomiopatie mai puţin severă şi, în consecinţă, o perioadă de supravieţuire mai lungă. Terapia de substituţie enzimatică Tratamentul de substituţie enzimatică se realizează cu alglucozidază alfa. Terapia cu Alglucozidază alfa încetineşte progresia bolii, eficacitatea depinde de gradul afectării musculaturii şi vârsta pacientului, beneficiile cele mai des observate sunt ameliorarea funcţiei respiratorii şi ale deficitului motor. II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament 1. Criterii nespecifice: a) Clinice: ● pentru forma infantilă - debut din primele luni de viaţă - hipotonie musculară extremă "floppy infant – retard în achiziţiile motorii – infecţii respiratorii frecvente – insuficienţă respiratorie progresivă – apnee nocturnă – cardiomegalie, cardiomiopatie progresivă – macroglosie – tulburări de deglutiţie – hepatomegalie – malnutriţie ● pentru forma cu debut tardiv - debut după vârsta de 1 an - scăderea progresivă a forţei musculare – deformări ale coloanei vertebrale (scolioză, hiperlordoză) – insuficienţă respiratorie cronică progresivă b) Paraclinice: ● enzime musculare: valori crescute (CPK, LDH) ● electromiograma: traseu de tip miogen ● biopsia musculară: conţinut crescut de glicogen ● probe funcţionale respiratorii (la vârsta la care este posibilă testarea): - scăderea capacităţii vitale forţate. 2. Criterii specifice: a) enzimatic: - dozarea activităţii enzimei α-glucozidazei în leucocite, fibroblaşti, ţesut muscular, sau – dozarea activităţii enzimei din mostră de sânge uscat (DBS- dried blood spot) Valoarea acesteia la pacienţii cu forma infantilă este practic nulă; la cei cu debut tardiv, se situează de obicei sub 20% din valoarea martorilor; b) molecular: analiza ADN pentru decelarea mutaţiilor la nivelul genei α-glucozidazei (gena AGA) Pacienţii care întrunesc criteriile de eligibilitate nespecifice, au activitate enzimatică scăzută şi o singură variantă patologică identificată vor beneficia de tratament pe o perioadă de minimum 6 - 12 luni şi în funcţie de răspunsul terapeutic se decide dacă continuă sau nu tratamentul. Tratamentul de durată se aprobă numai pentru pacienţii la care diagnosticul a fost confirmat specific. III. Stabilirea schemei terapeutice a pacienţilor cu Boală Pompe Dozarea şi iniţierea tratamentului: Doza recomandată este 20 mg/kg corp o dată la 2 săptămâni intravenos. Viteza de administrare a perfuziei trebuie mărită progresiv. Se recomandă ca perfuzia să înceapă cu o viteză iniţială de 1 mg/kg şi oră şi să fie crescută treptat cu 2 mg/kg şi oră la fiecare 30 minute, dacă nu există semne de reacţii asociate perfuziei (RAP), până se atinge o viteză maximă de 7 mg/kg şi oră. IV. Monitorizarea pacienţilor cu Boală Pompe 1. În monitorizarea bolii Pompe se vor avea în vedere următoarele obiective: a. ameliorarea deficitului motor b. ameliorarea cardiomiopatiei c. reluarea ritmului de creştere normal d. creşterea capacităţii de efort e. calitatea vieţii: net ameliorată Pacienţii care beneficiază de tratament cu substituţie enzimatică trebuie reevaluaţi prin următoarele teste (preferabil de acelaşi examinator şi în acelaşi perioadă a zilei):
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Test │Frecvenţă │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Evaluarea forţei │ │
│musculare │ │
│segmentare (scala │ │
│MRC 0-5) │ │
├──────────────────┤ │
│Spirometrie │ │
│(capacitate vitală│ │
│forţată) │ │
├──────────────────┤La 6 luni │
│Interval de timp │ │
│pe ventilaţie/zi │ │
├──────────────────┤ │
│“six-minute walk” │ │
│test │ │
├──────────────────┤ │
│Evaluarea │ │
│calităţii de viaţă│ │
│(formularul SF36) │ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Teste de laborator│Frecvenţă │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Creatinkinaza │ │
├──────────────────┤La 3 luni în primul│
│Transaminaze │an după diagnostic,│
│hepatice │apoi la 6 luni │
├──────────────────┤ │
│Titru de anticorpi│ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Teste funcţionale/│Frecvenţă │
│imagistică │ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│EMG │la debut │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Electrocardiogramă│ │
├──────────────────┤la debut, apoi │
│Ecografie cardiacă│periodic şi la │
├──────────────────┤indicaţie clinică │
│Audiometrie │ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│DEXA (screening │ │
│pentru osteoporoză│Anual │
│/ostepenie) │ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Polisomnografie │Anual │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Radiografie │la debut, apoi la │
│toracică │indicaţie clinică │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Gazometrie │la debut, apoi la │
│ │indicaţie clinică │
└──────────────────┴───────────────────┘
Grupe speciale de pacienţi Sarcina Există date limitate privind utilizarea alfa alglucozidazei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Alglucozidaza alfa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu alfa alglucosidază. Alăptarea Date limitate sugerează că alglucozidaza alfa se excretă prin laptele matern în concentraţii foarte mici. Nu se preconizează nici un efect clinic la sugarul alăptat din cauza transferului redus în laptele matern şi a biodisponibilităţii reduse. Prin urmare, alăptarea poate fi luată în considerare în timpul tratamentului cu alglucozidaza alfa. Ca măsură de precauţie, poate fi luată în considerare întreruperea alăptării în primele 24 de ore după tratament. V. Criterii de excludere a pacienţilor din tratament 1. Lipsă de complianţă la tratament; 2. Eventuale efecte adverse ale terapiei: prurit şi/sau urticarie (2,5%), dispnee, tahicardie, dureri, precordiale, angioedem (excepţional). Pacienţii care întrunesc criteriile de eligibilitate nespecifice, au activitate enzimatică scăzută şi o singură variantă patologică identificată care au beneficiat de tratament pe o perioadă de minimum 6 - 12 luni iar răspunsul terapeutic a decis sistarea tratamentului. VI. Prescriptori Iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se realizează de către medicii din specialităţile: neurologie, medicină internă, reumatologie, neurologie pediatrică, pediatrie şi genetică medicală. NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Pompe se face trimestrial/semestrial de medicul curant al pacientului (medici din specialităţile menţionate mai sus)." 3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 28, cod (A10BD15): DCI COMBINAŢII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 28, cod (A10BD15): DCI COMBINAŢII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM) I. Indicaţii terapeutice Combinaţie Dapagliflozinum + Metforminum este indicat la pacienţii adulţi pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice. II. Criterii de includere în tratamentul specific: ● la pacienţii insuficient controlaţi cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie ● în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul diabetului zaharat la pacienţii insuficient controlaţi cu metformin şi aceste medicamente ● pentru pacienţii trataţi deja cu asocierea dapagliflozin şi metformin sub formă de comprimate separate. La pacienţii la care se recomandă iniţial tratament cu Dapagliflozin + Metformin 5 mg/1000 mg şi la care este necesară reducerea dozei de metformin datorită toleranţei reduse la metformin 2000 mg/zi, se poate recomanda Dapagliflozin + Metformin 5 mg/850 mg. III. Doze şi mod de administrare Administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum se recomandă pentru pacienţii adulţi, peste 18 ani cu diabet zaharat tip 2. Adulţi cu funcţie renală normală (rata filtrării glomerulare [RFG] ≥ 90 ml/min) Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conţine o doză fixă de dapagliflozin şi metformin de 5 mg/850 mg sau 5 mg/1000 mg. 3.1. Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie, metformin în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat sau pentru pacienţii trataţi deja cu asocierea dapagliflozin şi metformin sub formă de comprimate separate. Pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Combinaţie Dapagliflozinum + Metforminum echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum este utilizată în asociere cu insulină, sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie. 3.2. Pentru pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin şi metformin Pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) şi metformin la Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum trebuie să utilizeze aceleaşi doze zilnice de dapagliflozin şi metformin pe care le utilizau deja, sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin. 3.3. Categorii speciale de pacienţi A. Insuficienţă renală RFG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului cu medicamente care conţin metformin şi cel puţin anual după aceea. La pacienţii cu risc crescut de evoluţie ulterioară a insuficienţei renale şi la vârstnici, funcţia renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni. Doza zilnică maximă de metformin trebuie de preferat să fie divizată în 2-3 doze zilnice. Factorii care pot creşte riscul de acidoză lactică (vezi pct 4.4) trebuie revizuiţi înainte de a se lua în considerare iniţierea cu metformin la pacienţii cu GFR < 60 ml/minut. Dacă nu este disponibilă o concentraţie adecvată de Combinaţie Dapagliflozinum + Metforminum, în locul combinaţiei în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale. Tabelul 1. Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
┌─────┬──────────────┬─────────────────┐
│RFG │ │ │
│ml/ │Metformin │Dapagliflozin │
│minut│ │ │
├─────┼──────────────┼─────────────────┤
│ │Doza maximă │ │
│ │zilnică este │ │
│ │de 3000 mg. │ │
│ │Reducerea │ │
│60 – │dozei poate fi│Doza maximă │
│89 │luată în │zilnică totală │
│ │considerare în│este de 10 mg. │
│ │raport cu │ │
│ │scăderea │ │
│ │funcţiei │ │
│ │renale. │ │
├─────┼──────────────┼─────────────────┤
│ │Doza maximă │ │
│ │zilnică este │ │
│ │de 2000 mg. │Doza maximă │
│45 – │Doza iniţială │zilnică totală │
│59 │este cel mult │este de 10 mg. │
│ │jumătate din │ │
│ │doză maximă │ │
│ │zilnică. │ │
├─────┼──────────────┼─────────────────┤
│ │Doza maximă │Doza maximă │
│ │zilnică este │zilnică totală │
│ │de 1000 mg. │este de 10 mg. │
│30 – │Doza iniţială │Eficacitatea │
│44 │este cel mult │dapagliflozin de │
│ │jumătate din │scădere a │
│ │doză maximă │glicemiei este │
│ │zilnică. │redusă . │
├─────┼──────────────┼─────────────────┤
│ │ │Doza maximă │
│ │ │zilnică totală │
│ │ │este de 10 mg. │
│ │ │Datorită │
│ │ │experienţei │
│ │ │limitate, │
│ │ │iniţierea │
│< 30 │Metformin este│dapagliflozin la │
│ │contraindicat.│RFG < 25 ml/min │
│ │ │nu este │
│ │ │recomandată. │
│ │ │Eficacitatea │
│ │ │dapagliflozin de │
│ │ │scădere a │
│ │ │glicemiei este │
│ │ │probabil absentă.│
└─────┴──────────────┴─────────────────┘
B. Insuficienţă hepatică Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. C. Vârstnici (≥ 65 ani) Deoarece metformin este eliminat parţial prin excreţie renală şi deoarece este foarte probabil ca pacienţii vârstnici să aibă o funcţie renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi odată cu creşterea în vârstă. Monitorizarea funcţiei renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată cu administrarea metformin, mai ales la pacienţii vârstnici. De asemenea, trebuie avut în vedere riscul de depleţie volumică. IV. Monitorizarea tratamentului: - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici. – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. V. Contraindicaţii Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum este contraindicată la pacienţii cu: - Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.; – Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică); – Pre-comă diabetică; – Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min); – Condiţii medicale acute cu potenţial de afectare a funcţiei renale, precum: ● Deshidratare. ● Infecţie severă. ● Şoc; – Afecţiune acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, precum: – Insuficienţă cardiacă sau respiratorie. – Infarct miocardic recent. – Insuficienţă hepatică; – Intoxicaţie acută cu alcool etilic, etilism. VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 6.1. Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1. 6.2. Acidoză lactică În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar şi se recomandă contactarea medicului. 6.3. Funcţia renală Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este dependentă de funcţia renală, iar eficacitatea este redusă la pacienţii RFG < 45 ml/minut şi probabil absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Monitorizarea funcţiei renale Funcţia renală trebuie evaluată: ● Înainte de iniţierea tratamentului şi periodic după aceea. ● Metformin este contraindicat la pacienţii cu RFG < 30 ml/min şi administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezenţa afecţiunilor care influenţează funcţia renală. 6.4. Utilizare la pacienţi cu risc de depleţie volemică, şi/sau hipotensiune arterială Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin predispune la un risc, cum sunt pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienţii vârstnici. În cazul unor afecţiuni intercurente care pot duce la depleţie volemică (de exemplu, afecţiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic, măsurători ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) şi a electroliţilor. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienţii care dezvoltă depleţie volemică până la corectarea acesteia. 6.5. Cetoacidoza diabetică Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greaţă, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzaţie de sete intensă, dificultate în respiraţie, confuzie, stare neobişnuită de oboseală sau somnolenţă. Pacienţii trebuie evaluaţi imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentraţia glucozei în sânge. 6.6. Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) Trebuie să se ţină cont de faptul că o infecţie uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum şi se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice şi debridare chirurgicală). 6.7. Infecţii ale tractului urinar Excreţia urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecţii ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul. 6.8. Vârstnici (≥ 65 ani) Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariţie a depleţiei volemice şi sunt mai susceptibili de a fi trataţi cu diuretice. 6.9. Amputaţii ale membrelor inferioare Este importantă consilierea tuturor pacienţilor diabetici în ceea ce priveşte îngrijirea preventivă de rutină a piciorului. 6.10. Intervenţie chirurgicală Administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă la momentul intervenţiei chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puţin 48 ore de la intervenţia chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală şi cu condiţia că funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care au fost spitalizaţi pentru intervenţii chirurgicale majore sau afecţiuni medicale acute grave. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 67, cod (B06AC01): DCI INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 67, cod (B06AC01): DCI INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂ I. Indicaţii terapeutice Inhibitorul de esterază C1, umană (pdC1-INH) este un produs derivat din plasmă umană, indicat pentru: A. tratamentul şi prevenţia pre-procedurală al episoadelor de angioedem la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta de 2 ani şi peste) cu angioedem ereditar (AEE). B. prevenirea episoadelor acute de angioedem ereditar (AEE) recurent la adolescenţi şi adulţi. AEE este o boală genetică, rară, debilitantă şi cu potenţial letal. Este cauzat, în marea majoritate a cazurilor de deficienţa de C1-inhibitor esterază (AEE tipul 1 şi 2), o serin protează cu rol în inhibarea sistemului complement şi de contact. În tipul 3 de AEE valorile de C1-inhibitor esterază (C1-INH) sunt normale. În această formă a bolii, simptomele, identice cu cele din tipul 1 şi 2, sunt cauzate de mutaţiile genetice de la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1 mioferlinei sau a heparansulfat3Osulfotransferazei. În multe cazuri de AEE cu valori normale ale C1-INH cauza rămâne necunoscută. Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente şi obstrucţie a căilor respiratorii superioare. Atacurile cutanate sunt cele mai frecvente. De obicei disconfortul şi durerea împiedică pacientul să-şi poate continua viaţa în ritmul dintre atacuri. Nu necesită spitalizare, dar pacienţii lipsesc de la muncă şi şcoală, unii până la 100 de zile pe an. Atacurile abdominale se manifestă cu durere colicativă severă, greaţă, vărsături, uneori diaree şi deshidratare. Frecvent necesită spitalizare, iar dacă nu sunt recunoscute se soldează cu intervenţii chirurgicale inutile, atacul fiind asemănător abdomenului acut chirurgical Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare şi risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienţilor netrataţi cu AEE este de aproximativ 30%. Atacurile de AEE apar imprevizibil şi au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2 - 4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2-8 zile. Între atacuri pacientul este asimptomatic. II. Diagnostic Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii şi este confirmat prin modificările specifice de laborator. Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutaţii de novo (spontane). Simptomele caracteristice bolii sunt: a) episoade recurente de angioedem fără urticarie şi/sau b) dureri abdominale colicative asociate cu greţuri, vărsături şi/sau diaree şi/sau c) edem de căi respiratorii superioare. Scăderea nivelului seric de C4 şi C1-INH dozare proteică şi/sau activitate confirmă diagnosticul de AEE tip 1 şi 2. În cazuri speciale diagnosticul se stabileşte prin testare genetică, cu identificarea mutaţiei la nivelul genei SERPING1. În subtipurile de AEE cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare genetică (mutaţii la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1, a mioferlinei sau a genei HS3OST6). III. Criterii de includere în tratament A. tratament de urgenţă (al atacurilor) şi prevenţie pre-procedurală- pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta de 2 ani şi peste), cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE şi înregistraţi la Centrul de Expertiză de AEE. Iniţierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de acesta, care va fi reînnoită anual. B. prevenirea episoadelor acute de angioedem ereditar (AEE) recurent - pdC1-INC 2000 UI pacienţi adolescenţi şi adulţi cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE şi înregistraţi la Centrul de Expertiză de AEE. pdC1-INH 100 UI/ml - pacienţi adolescenţi, adulţi şi copii (6 - 11 ani) cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE şi înregistraţi la Centrul de Expertiză de AEE. Recomandarea se va stabili individualizat în funcţie de severitatea bolii. Iniţierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de Centrul de Expertiză În primul an tratamentul va fi reevaluat şi reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE, iniţial la 3 luni după începerea tratamentului, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie. Se va iniţia cu precauţie tratamentul cu pdC1-INH 2000 UI la pacienţii cu tulburări de coagulare. (Tromboza a apărut în încercările de tratament cu doze mari de C1-INH cu administrare i.v. La dozele recomandate pentru administrare subcutanată, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate între evenimentele tromboembolice şi utilizarea concentratului de C1-INH.) În caz de sarcină/intenţie de sarcină se va anunţa medicul curant în vederea deciziei iniţierii/continuării tratamentului. Există date limitate, dar care nu sugerează un risc crescut, ca urmare a utilizării medicamentelor cu inhibitor uman de esterază C1, la gravide. Inhibitorul uman de esterază C1 este un component fiziologic al plasmei umane. Nu există informaţii cu privire la excreţia pdC1-INH în laptele uman, efectul asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producţiei de lapte. Fertilitatea: inhibitorul uman de esterază C1 este un component fiziologic al plasmei umane. Nu s-au realizat studii cu pdC1-INH referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării la animale. IV. Criterii de excludere din tratament Nu beneficiază de tratament cu pdC1-INH pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau excipienţii produsului. În rarele cazuri în care răspunsul la pdC1-INH nu este satisfăcător şi necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicaţiei. V. Mod de administrare a) pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI - pdC1-INH se prezintă sub formă de pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă, sub 2 denumiri comerciale, respectiv Cinryze 500 UI (pdC1-INH 100 UI/ml) şi Berinert (pdC1-INH 500 UI). – Un flacon de pdC1-INH soluţie reconstituită corespunde unei doze de 500 UI. – Soluţia preparată se administrează prin injectare intravenoasă fiind aprobat şi pentru auto-administrare. – După reconstituire medicamentul trebuie utilizat imediat, cu un debit de 1 ml/minut – Temperatura de păstrare a medicamentului este între 15 şi 25°C. b) pdC1_INH 2000 UI - pdC1-INH 2000 UI se prezintă sub formă de pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă sub denumirea comercială Berinert (pdC1-INH 2000 UI). – Soluţia preparată se administrează prin injectare subcutanată fiind aprobat şi pentru auto-administrare. – Locul recomandat pentru injectarea subcutanată este zona abdominală, iar viteza de administrare este cea tolerată de către pacient. – După reconstituire medicamentul trebuie utilizat, de preferat, imediat sau în decurs de maxim 8 ore şi trebuie păstrată doar în flacon! Nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau solvenţi în seringă. – pdC1-INH 2000 UI se va păstra la temperaturi de sub 30°C. Produsul nu va fi congelat şi nu va fi utilizat după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie. – Flaconul se va ţine în cutie, pentru a fi protejat de lumină! – pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI respectiv 2000 UI – Se recomandă notarea datei, volumului administrat şi numărului lotului medicamentului utilizat în jurnalul pacientului. – Fiind un derivat de plasmă umană, la pacienţii cu administrări repetate/regulate, se va lua în considerare vaccinarea adecvată antihepatită A şi B. – pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI, 2000 UI poate fi administrat de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă, genetică medicală sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE. – Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu şi/sau de auto-administrare pentru un anumit pacient trebuie luată de către medicul expert în tratamentul AEE, care trebuie să se asigure că a fost oferit instructajul adecvat, şi să verifice la intervale regulate, modul de administrare al tratamentului. Doze: A. Tratamentul atacurilor de angioedem ereditar: pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI a. Adulţi şi adolescenţi (12 - 17 ani): - pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecţie intravenoasă la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare sau mai devreme în caz de edem de căi respiratorii superioare. – pdC1-INH 500UI: 20 UI/kg masă corporală, administrat prin injecţie intravenoasă la primele semne de atac. b. Copii (2 - 11 ani): Greutate > 25 kg: - pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecţie intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare – pdC1-INH 500 UI: 20 UI/kg masă corporală, administrată prin injecţie intravenoasă Greutate 10 - 25 kg: - pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 500 UI, administrat prin injecţie intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 500 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare – pdC1-INH 500 UI: 20 UI/kg masă corporală, administrată prin injecţie intravenoasă B. Tratamentul pre-procedural: - pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI Indicaţii: intervenţii/proceduri medicale, chirurgicale şi stomatologice a. Adulţi: - pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecţie intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii – pdC1-INH 500 UI: 1000 UI, administrat prin injecţie intravenoasă cu mai puţin de 6 ore înaintea procedurii b. Adolescenţi (12 - 17 ani): - pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecţie intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii – pdC1-INH 500 UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecţie intravenoasă, cu mai puţin de 6 ore înaintea procedurii c. Copii (2 - 11 ani): Greutate > 25 kg: - pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecţie intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii sau – pdC1-INH 500 UI: 15 - 30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecţie intravenoasă, cu mai puţin de 6 ore înaintea procedurii Greutate 10 - 25 kg - pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 500 UI, administrat prin injecţie intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii sau – pdC1-INH 500UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecţie intravenoasă, cu mai puţin de 6 ore înaintea procedurii C. Tratamentul curativ de lungă durată (prevenţia de rutina a atacurilor): pdC1-INH 100 UI/ml, 2000 UI Indicaţii: recomandarea se va stabili individualizat în funcţie de severitatea bolii a. Adulţi şi adolescenţi (12 - 17 ani): - pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecţie intravenoasă la interval de 3-4 zile, cu posibilitatea ajustării dozei în funcţie de răspunsul individual. – pdC1-INH 2000 UI - doza recomandată este de 60 UI/kg masă corporală de 2 ori pe săptămână (la interval de 3-4 zile), administrat prin injectare subcutană b. Copii (6 - 11 ani): - pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 500 UI, administrat prin injecţie intravenoasă o dată la 3 sau 4 zile este doza iniţială recomandată. Este posibil ca intervalul de dozare şi doza să trebuiască să fie ajustate în funcţie de răspunsul individual. În primul an de tratament Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficienţa tratamentului şi va decide continuarea acestuia, iniţial la 3 luni de la începerea utilizării medicaţiei, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie. Observaţie! Pe tot parcursul tratamentului de prevenţie de rutină a atacurilor precum şi în cazul administrării tratamentului pre-procedural, pacientul trebuie să aibă la dispoziţie medicaţie de urgenţă/de tratament al atacurilor (Icatibant, C1-INH derivat din plasmă sau recombinant) şi acesta va fi administrat la nevoie. În caz de indisponibilitate al acestora se va administra plasma proaspăt congelată. În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgenţă timp de 24 de ore datorită impredictibilităţii evoluţiei severităţii obstrucţiei. În cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se va lua în considerare intubarea traheală sau traheotomia. VI. PRESCRIERE ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI pdC1-INH (100 UI, 500 UI) şi pdC1-INH 2000 UI poate fi prescris de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă, genetică medicală sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE. Pentru tratamentul atacului (de urgenţă): pe prima reţetă se va prescrie doza necesară tratamentului a două atacuri, în funcţie de vârsta pacientului. În caz de tratament pre-procedural, se va prescrie o doză de medicaţie, în funcţie de vârsta pacientului. Pentru tratamentul curativ de lungă durată, iniţial se va prescrie doza de pdC1-INH necesară pentru 1 lună de tratament, în funcţie de vârsta pacientului, cu prelungirea acesteia în funcţie de durata tratamentului (din 3 în 3 luni). Prescripţiile ulterioare se vor efectua individualizat, prin dovedirea utilizării medicaţiei în jurnalul pacientului şi numai după verificarea de către medicul prescriptor a notării de către pacient în jurnal, a datei şi orei administrării, localizării atacului şi numărul lotului medicaţiei utilizate. O dată pe an tratamentul fiecărui pacient va fi reevaluat şi reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE. În cazul tratamentului curativ de lungă durată, în primul an de tratament, Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficienţa tratamentului şi va indica continuarea/întreruperea acestuia, iniţial la 3 luni de la începerea utilizării medicaţiei, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie." 5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 147, cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 147, cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM 1. MELANOMUL MALIGN I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost volum): Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi, în două situaţii: 1. Indicaţia 1 - pentru pacienţi diagnosticaţi în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau metastazat), în monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicată mai ales la pacienţii cu expresie redusă a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) - indicaţie de tratament cu intenţie paleativă. 2. Indicaţia 2 - pentru pacienţi diagnosticaţi cu stadiile III sau IV de boală, la care s-au îndepărtat toate leziunile existente prin intervenţie chirurgicală - indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie paleativă: A. Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici - vârsta mai mare de 18 ani – Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic – Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală – Status de performanţă ECOG 0-2*) – Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere)*) Nivolumabum se administrează în monoterapie. B. Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici - vârsta mai mare de 18 ani – Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic – Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală – Status de performanţă ECOG 0-1 – Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere) la iniţierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în dozele şi pe durata prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11. Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă: - vârsta mai mare de 18 ani – Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenţie de radicalitate (inclusiv adenopatii şi/sau leziuni secundare la distanţă) – Absenţa semnelor de boală (clinic şi imagistic), după intervenţia chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu nivolumab. – Status de performanţă ECOG 0-2 III. Criterii de excludere - valabile pentru ambele indicaţii - Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Pacienta însărcinată sau care alăptează – Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc.) - boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual. – Prezenţa unei afecţiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab*) – Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) – Insuficienţa hepatică severă*) – Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) – Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) *) Observaţie: Pentru pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicaţia curentă (mai ales pentru pacienţii fără mutaţii la nivelul BRAF), nivolumab în monoterapie poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienţii cu Boala interstiţială pulmonară simptomatică, Insuficienţă hepatică severă, Hepatita virală C sau B în antecedente sau pacienţi care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiţii fiind contraindicaţii absolute. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicaţii): - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC şi IV – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică, şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicaţia de tratament cu intenţie paleativă: Nivolumab în monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, în perfuzie intravenoasă. Pentru pacienţii pentru care Nivolumab la iniţiere se administrează în asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 administrări, urmată de faza a doua de administrare a Nivolumab în monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată: - la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se foloseşte doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau – la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se foloseşte doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni. Tratamentul cu nivolumab atât în monoterapie cât şi în asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicaţia de tratament cu intenţie adjuvantă: - Doza pentru indicaţia adjuvantă este de 240 mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute. – În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni. Grupe speciale de pacienţi: - Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu. – Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare – Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). – Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. – Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei: - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 1 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după iniţierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab. V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicaţii): - Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). – Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupţia cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) şi greaţa (14%), creşterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creşterea valorii fosfatazei alcaline, creşterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). Reacţii adverse frecvente (între 1% şi 10% incidenţă): infecţii ale tractului respirator superior, reacţie la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, ameţeli, hipertensiune arterială, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipaţie, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creşterea valorii lipazei, creşterea valorii amilazei, neutropenie Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenţă): reacţie anafilactică, hipersensibilitate, insuficienţă suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barre, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial şi abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstiţială, insuficienţă renală Efecte secundare (toxicitate) specifice - mediate imun ● Pneumonită mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Colită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Hepatită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormon tiroidian, după cum este necesar. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală. În cazul insuficienţei suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia de substituţie fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcţiei glandelor suprarenale şi a concentraţiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu corticosteroid. În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei hipofizare şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală. În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituţiei cu insulină. ● Erupţii cutanate mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. În cazul erupţiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat. În cazul erupţiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupţiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre, hipopituitarism şi sindrom miastenic. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice, au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab. – Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau toxicităţii inacceptabile. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. – Decizia medicului sau a pacientului !! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor. La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii prin creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni. VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 2. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, non-small cell lung cancer) I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulţi. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic – Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): - Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic – Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) – Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) – Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) – Insuficienţă hepatică severă*) – Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate - Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos. – Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. – Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – Decizia medicului sau a pacientului !! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 3. CARCINOMUL RENAL AVANSAT I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulţi. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile şi celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale) – Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): - Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic – Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) – Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) – Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) – Insuficienţa hepatică severă*) – Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate - Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos. – Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi - Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. – Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). – Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. – Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. – Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului. ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – Decizia medicului sau a pacientului !! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog 4. LIMFOM HODGKIN (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin - în monoterapie I. Indicaţii Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere în tratament - pacienţi adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. Tratament Tratamentul cu nivolumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doza recomandată: - 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute Ajustări ale dozei: - NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei. – Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individual
┌──────────────┬─────────────────┬────────────────┐
│Reacţia │ │Ajustarea │
│adversă │Severitate │tratamentului │
│mediată imun │ │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │ │la remiterea │
│ │ │simptomelor, │
│ │Pneumonită de │până la │
│ │grad 2 │îmbunătăţirea │
│Pneumonită │ │modificărilor │
│mediată imun │ │radiologice şi │
│ │ │până la │
│ │ │încheierea │
│ │ │corticoterapiei │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Pneumonită de │Se întrerupe │
│ │grad 3 sau 4 │permanent │
│ │ │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │ │la remiterea │
│ │Diaree sau colită│simptomelor şi │
│ │de grad 2 şi 3 │până la │
│Colită mediată│ │încheierea │
│imun │ │corticoterapiei,│
│ │ │dacă aceasta a │
│ │ │fost necesară │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Diaree sau colită│Se întrerupe │
│ │de grad 4 │permanent │
│ │ │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │Creştere de grad │tratamentul până│
│ │2 a concentraţiei│la revenirea la │
│ │plasmatice a │nivelul iniţial │
│ │aspartat │al valorilor │
│ │aminotransferazei│testelor de │
│ │(AST), alanin │laborator şi │
│ │aminotransferazei│până la │
│Hepatită │(ALT) sau │încheierea │
│mediată imun │bilirubinei │corticoterapiei,│
│ │totale │dacă a fost │
│ │ │necesară │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Creştere de grad │ │
│ │3 sau 4 a AST, │Se întrerupe │
│ │ALT sau a │permanent │
│ │bilirubinei │tratamentul. │
│ │totale │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │Creştere de grad │la revenirea │
│ │2 sau 3 a │creatininei la │
│Nefrită şi │creatininei │nivelul iniţial │
│disfuncţie │ │şi până la │
│renală mediată│ │încheierea │
│imun │ │corticoterapiei │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Creştere de grad │Se întrerupe │
│ │4 a creatininei │permanent │
│ │ │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │hipotiroidism, │la remiterea │
│ │hipertiroidism, │simptomelor şi │
│ │hipofizită, │până la │
│ │simptomatice, │încheierea │
│ │grad 2 sau 3 │corticoterapiei │
│ │ │(dacă a fost │
│ │ │necesară pentru │
│ ├─────────────────┤ameliorarea │
│ │ │simptomelor │
│ │ │inflamaţiei │
│ │insuficienţă │acute). │
│ │suprarenaliană │Tratamentul │
│ │grad 2 │trebuie │
│ │ │continuat │
│ │ │concomitent cu │
│ ├─────────────────┤terapia de │
│Endocrinopatii│ │substituţie │
│mediate imun │ │hormonală în │
│ │Diabet zaharat │condiţiile │
│ │grad 3 │absenţei │
│ │ │simptomelor │
│ │ │ │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Hipotiroidism │ │
│ │grad 4 │ │
│ ├─────────────────┤ │
│ │Hipertiroidism │ │
│ │grad 4 │ │
│ ├─────────────────┤Se întrerupe │
│ │Hipofizită grad 4│permanent │
│ ├─────────────────┤tratamentul │
│ │insuficienţă │ │
│ │suprarenaliană │ │
│ │grad 3 sau 4 │ │
│ ├─────────────────┤ │
│ │Diabet zaharat │ │
│ │grad 4 │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │Rash cutanat grad│Se întrerupe │
│ │3 │tratamentul până│
│ │ │la remiterea │
│ ├─────────────────┤simptomelor şi │
│ │Rash cutanat grad│până la │
│Erupţii │4 │încheierea │
│cutanate │ │corticoterapiei │
│mediate imun ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Sindrom │ │
│ │Stevens-Johnson │Se întrerupe │
│ │(SJS) sau │permanent │
│ │epidermoliză │tratamentul │
│ │necrotică toxică │ │
│ │(TEN) │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │Grad 3 (prima │tratamentul până│
│ │apariţie) │la remiterea │
│ │ │simptomelor │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │Miocardita grad 3│permanent │
│ │ │tratamentul │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│Alte reacţii │Grad 4 sau grad 3│ │
│adverse │recurent; │ │
│mediate imun │persistenţa grad │ │
│ │2 sau 3 în pofida│ │
│ │ajustării │Se întrerupe │
│ │tratamentului; │permanent │
│ │imposibilitatea │tratamentul │
│ │reducerii dozei │ │
│ │de corticosteroid│ │
│ │la 10 mg de │ │
│ │prednison sau │ │
│ │echivalent pe zi.│ │
└──────────────┴─────────────────┴────────────────┘
Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Naţional de Cancer versiunea 4.0 (Naţional Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4). – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, nivolumab trebuie întrerupt şi administraţi corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. – În cazul în care pentru tratamentul unei reacţii adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacţiei adverse se va iniţia reducerea dozei acesteia timp de cel puţin o lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. – La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu antibiotice în vederea prevenirii infecţiilor oportuniste. – Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. Mod de administrare: - Nivolumab se administrează numai intravenos sub formă de perfuzie pe durata unui interval de 30 de minute. – NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. – Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2 - 1,2 μm. – Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10 mg/ml sau poate fi diluată până la o concentraţie minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile. – Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). Durata tratamentului: Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când nu mai este tolerat de către pacient. V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: ● Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului: - Examen clinic – Hemoleucograma – Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni – Examene imagistice ● În timpul şi după terminarea tratamentului: - Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după întreruperea utilizării acestuia. – Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. VI. REACŢII ADVERSE: a. Reacţii adverse mediate imun: În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat şi cetoacidoză diabetică. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie. ● Erupţii cutanate mediate imun Trebuie manifestată precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. ● Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, encefalita, gastrita, duodenita, miotoxicitate (miozita, miocardita şi rabdomioliza). b. Reacţii legate de administrarea perfuziei. ● În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. ● Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă şi cu utilizarea de premedicaţie conform ghidurilor locale de profilaxie a reacţiilor legate de perfuzii. VII. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII: - S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creştere iniţială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariţia unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea dimensiunii tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienţii clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când progresia bolii este confirmată. – Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienţilor care au primit transplant alogeneic de celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât cel aşteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefă contra gazdă acută (aGVHD) şi mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate trebuie făcută, de la caz la caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu riscul potenţial crescut de apariţie a complicaţiilor legate de transplant. – Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepţia cazului în care beneficiul clinic depăşeşte riscul potenţial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab. – La femeile care alăptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. – Din cauza reacţiilor adverse potenţiale, cum este fatigabilitatea, pacienţilor trebuie să li se recomande precauţie atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor. – Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Fiecare mililitru din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu. – Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii imunosupresoare la momentul iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferenţe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun. VIII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală. 5. CARCINOAME SCUAMOASE DIN SFERA ORL AVANSATE I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap şi gât recurent sau metastazat, la adulţi la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap şi gât), recurent/metastazat, confirmat histologic – Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie pe bază de săruri de platină III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): - Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic – Pacienţii cu carcinom nazofaringian - pot beneficia de nivolumab după eşecul chimioterapiei de linia 1 (pentru boală avansată), dacă medicul curant apreciază că beneficiile depăşesc riscurile asociate cu o condiţie care nu a fost evaluată în studiile clinice de înregistrare (au fost excluşi la înrolarea în trial clinic pacienţii cu carcinom nazofaringian) – Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) – Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) – Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) – Insuficienţa hepatică severă*) – Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, carcinom nazofaringian avansat cu progresie la chimioterapia efectuată ca linia 1 pentru boală metastazată sau recurentă după tratament definitiv multimodal, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absenţa după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în timpul sau în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate - Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos. – Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi - Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. – Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). – Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. – Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. – Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc. – Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – Decizia medicului sau a pacientului !! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 6. CANCER ESOFAGIAN SAU DE JONCŢIUNE ESO-GASTRICĂ - tratament adjuvant pentru boala reziduală patologică după tratament neoadjuvant cu chimioradioterapie şi intervenţie chirurgicală I. Indicaţii Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al cancerului esofagian sau de joncţiune eso-gastrică, la pacienţii adulţi care prezintă boală patologică reziduală după tratament neoadjuvant anterior cu chimioradioterapie. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pentru această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 95 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani, – Diagnostic confirmat histologic de adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase al joncţiunii eso-gastrice sau esofagian – Stadiul TNM - II sau III pentru care au primit chimio-radioterapie neoadjuvantă, urmată de intervenţie chirurgicală radicală (rezecţie completă). – Stadiul II definit prin: ● IIA - T1N2M0, T2N1M0 sau T3N0M0; ● IIB - T1N3aM0, T2N2M0, T3N1M0 sau T4aN0M0. ● Stadiu III definit prin: ● IIIA - T2N3aM0, T3N2M0, T4aN1M0, T4aN2M0 sau T4bN0M0 ● IIIB - T1N3bM0, T2N3bM0, T3N3aM0, T4aN3aM0, T4bN1M0 sau T4bN2M0 ● IIIC - T3N3bM0, T4aN3bM0, T4bN3aM0 sau T4bN3bM0 – Categoriile T şi N fiind definite astfel: ● T1 tumora limitată la mucoasa şi submucoasa stomacului. () T1a tumora limitată la mucoasa gastrică () T1b tumora invadează submucoasa ● T2 tumora invadează stratul muscular al stomacului ● T3 tumora invadează seroasa stomacului ● T4 tumora a depăşit seroasa stomacului şi este împărţită în T4a şi T4b: () T4a tumora a depăşit seroasa stomacului () T4b tumora a invadat alte organe sau structuri ale organismului situate în apropierea stomacului, cum ar fi ficatul, pancreasul, esofagul sau peretele abdominal. ● N0 nu există ganglioni limfatici invadaţi. ● N1 - 1-2 ganglioni limfatici regionali invadaţi. ● N2 - 3-6 ganglioni limfatici regionali invadaţi. ● N3 este împărţit în N3a şi N3b: () N3a - 7-15 ganglioni limfatici regionali invadaţi. () N3b - minim 16 ganglioni limfatici regionali invadaţi. – Ganglioni regionali pentru stomac sunt considerate următoarele staţii ganglionare: ● Inferior (dreapta) gastrici, - Marea curbură, Omentul mare, Gastro-duodenali, Gastro-colici, Gastro-epiploici (dreapta sau NOS), Gastro-hepatici, Piloric (inclusiv subpiloric şi infrapiloric), Pancreatico-duodenali ● Splenici - Gastro-epiploici (stânga), Pancreaticolienali, Peripancreatici, Hilar splenici ● Superior (stânga) gastric - Curbura mică, Omentul mic, Gastro-pancreatici (stânga), Gastrici (stânga), Paracardiaci, Cardia, Cardio-esofagieni () Perigastric, NOS () Celiaci () Hepatici – Ganglioni regionali pentru esofagul inferior sunt considerate următoarele staţii ganglionare: Gastrici stângi, Cardiali, Perigastrici, Mediastinali posteriori, Curbura mică – Pacienţii eligibili trebuie să fie liberi de boală macroscopic - clinic şi imagistic, loco-regional şi la distanţă şi: ● Intervenţie chirurgicală radicala - rezecţie R0: minim 1 mm de marginile de rezecţie proximală, distală sau circumferenţială. ● Boală patologică reziduală (absenţa unui răspuns patologic complet) cu o clasificare a tumorii şi a ganglionilor limfatici cel puţin ypT1 şi/sau ypN1 în piesele de rezecţie – Scor de performanţă ECOG de 0 sau 1 – Intervenţia chirurgicală (rezecţie completă) a fost efectuată cu 4 - 16 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului adjuvant cu nivolaumab III. Criterii de excludere - Pacienta care este însărcinată sau care alăptează – Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): 1. Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) 2. Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) 3. Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) 4. Insuficienţa hepatică severă*) 5. Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ECOG ≥ 2 sau la care nu s-a efectuat chimioradioterapie (CRT) concomitentă înainte de intervenţia chirurgicală sau la cei cu boală rezecabilă în stadiul IV (boală oligometsatatică), boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică (vezi mai sus - punctele 1-5) au fost excluşi din studiul clinic de înregistrare pentru această indicaţie. Deoarece nu există o alternativă terapeutică semnificativă, la aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică - Evaluare clinică, imagistică şi endoscopică pentru certificarea stadiului afecţiunii maligne - este obligatorie evaluarea imagistică şi endoscopică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească absenţa semnelor macroscopice de boală. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6-8 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică - analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană - TSH, T3, T4, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate - Nivolumab poate fi administrat în două variante de dozaj (şi secvenţialitate): ● Doza fixă de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos, pentru primele 16 săptămâni, urmat de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute, până la durata totală a tratamentului de 12 luni. Prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. ● Doza fixă de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute administrat intravenos, pe toată durata de administrare a tratamentului de 12 luni – Dacă pacientul trebuie să fie schimbat de la doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg – Durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni pentru această indicaţie, atât timp cât se observă beneficiul tratamentului (absenţa recidivei de boală) sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi - Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). – Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare – Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). – Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. – Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nici o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. – Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Endoscopia digestivă superioară poate fi necesară, alături de evaluarea imagistică, pentru excluderea recidivei bolii maligne. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Recidiva bolii pe parcursul tratamentului. – Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau toxicităţii inacceptabile. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 7. CARCINOM UROTELIAL - tratament adjuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu risc crescut de recidivă, după efectuarea rezecţiei radicale a CUIM I. Indicaţii Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu expresie PD-L1 ≥1% la nivelul celulelor tumorale, la adulţi cu risc crescut de recidivă, după efectuarea rezecţiei radicale a CUIM. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pentru această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Pacienţi cu diagnostic confirmat histologic de carcinom urotelial cu origine în vezica urinară, ureter, sau pelvis renal, care au beneficiat de intervenţie chirurgicală cu viză radicală (R0) şi care prezintă risc ridicat de recidivă – Riscul ridicat de recidivă este definit astfel: ● Stadiul patologic pT3, pT4a sau pN+ pentru pacienţii care nu au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin şi pacientul nu este eligibil sau refuză chimioterapia combinată adjuvantă pe bază de cisplatin şi ● Stadiu patologic de la ypT2 la ypT4a sau ypN+ pentru pacienţii care au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin – Pacienţii eligibili trebuie să fie liberi de boală macroscopic - clinic şi imagistic, loco-regional şi la distanţă şi: ● Intervenţie chirurgicală radicala - rezecţie R0 – Expresie tumorala PD-L1 ≥ 1% – Status de performanţă ECOG de 0 sau 1 – Intervenţia chirurgicală (rezecţie completă) a fost efectuată cu 90 de zile înainte de iniţierea tratamentului adjuvant cu nivolumab III. Criterii de excludere - Pacienta care este însărcinată sau care alăptează – Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): 1. Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) 2. Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) 3. Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) 4. Insuficienţa hepatică severă*) 5. Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ECOG ≥ 2, boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică (vezi mai sus - punctele 1-5) au fost excluşi din studiul clinic de înregistrare pentru această indicaţie. Deoarece nu există o alternativă terapeutică semnificativă, la aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului afecţiunii maligne - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească absenţa semnelor macroscopice de boală. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6-8 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică - analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană - TSH, T3, T4, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate - Nivolumab se administrează în doza fixă de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute administrat intravenos, sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni (durata perfuziei de 60 de minute). Dacă pacienţii trebuie să fie schimbaţi de la doza de tratament de 240 mg la fiecare 2 săptămâni la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. Dacă pacienţii trebuie să fie schimbaţi de la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg. – Durata maximă a tratamentului cu nivolumab este 12 luni pentru această indicaţie, atât timp cât se observă beneficiul tratamentului (absenţa recidivei de boală) sau până când nu mai este tolerat de pacient Grupe speciale de pacienţi - Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). – Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare – Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). – Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. – Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nici o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. – Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente evenimente adverse au fost pruritul (23,1%), oboseala (17,4%) şi diareea (16,8%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Recidiva bolii pe parcursul tratamentului. – Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau toxicităţii inacceptabile. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog." 6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 170, cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 170, cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUM A. CARCINOM HEPATOCELULAR I. Indicaţia terapeutică A. Regorafenib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom hepatocelular (CHC), care au fost trataţi anterior cu sorafenib II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratament - vârsta ≥ 18 ani – Carcinom hepatocelular confirmat histologic sau citologic, sau diagnosticul non invaziv al carcinomului hepatocelular, în conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), în cazul pacienţilor deja diagnosticaţi cu ciroza – Pacienţi cu stadiu BCLC B sau C, ce nu pot beneficia de tratament prin rezecţie, transplant hepatic, ablaţie locala, chimio-embolizare sau Sorafenib – Eşec al tratamentului anterior cu Sorafenib – Toleranta buna la tratamentul anterior cu Sorafenib, definita prin administrarea unei doze superioare sau egale de 400 mg pe zi, în timpul a cel puţin 20 din ultimele 28 zile ce au precedat oprirea tratamentului cu Sorafenib – Funcţie hepatică conservată (în opinia medicului curant) – Parametri hematologici, hepatici, renali şi de coagulare adecvaţi (în opinia medicului curant) – status de performanta ECOG - 0, 1 2. Criterii de excludere - transplant hepatic anterior sau candidat la transplant hepatic – tratament sistemic anterior al Carcinomului hepatocelular, exceptând Sorafenib – oprirea definitiva a tratamentului cu Sorafenib din cauza toxicităţii legată de Sorafenib – afectare cardiacă (în opinia medicului curant) – insuficienta hepatică scor Child-Pugh B sau C III. Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeaşi zi, imediat ce pacientul îşi aminteşte. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeaşi zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea regorafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare. Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile. Ajustări ale dozelor Este posibil să fie necesară întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor pe baza siguranţei şi a tolerabilităţii individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg. Pentru modificări recomandate ale dozei şi măsurile care trebuie luate în cazul reacţiilor cutanate mână-picior (RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară - se găsesc în RCPul produsului. Regorafenib trebuie administrat la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă, după o masă uşoară care conţine mai puţin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă uşoară (cu un conţinut lipidic scăzut) include 1 porţie de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere şi 1 ceaşcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi). Insuficienţă hepatică Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienţi. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Vârstnici În studiile clinice nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte expunerea, siguranţa şi eficacitatea între pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste) şi cei mai tineri. Contraindicaţii – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi IV. Monitorizarea tratamentului Înainte de iniţierea tratamentului: – Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT, Bilirubina totala) – Alte analize de biochimie (creatinina; uree; ionograma serică, INR) – Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei – Evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie) – Evaluare imagistică (ex CT torace, abdomen şi pelvis; +/- scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni); Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la: - Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică) – Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Decizia medicului – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificările de doza sunt la latitudinea medicului curant) Efecte hepatice Se recomandă monitorizarea strictă a siguranţei globale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child- Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienţi, iar expunerea poate fi crescută la aceşti pacienţi. Infecţii Regorafenib a fost asociat cu o incidenţă crescută a infecţiilor, dintre care unele au fost letale În cazurile de agravare a infecţiei, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Regorafenib. Hemoragie În cazul sângerării severe care necesită intervenţie medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea permanentă a administrării Regorafenib. Perforaţie şi fistulă la nivel gastrointestinal Este recomandată întreruperea tratamentului cu Regorafenib la pacienţii care dezvoltă perforaţii sau fistule gastrointestinale. Ischemie cardiacă şi infarct La pacienţii care prezintă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se recomandă întreruperea tratamentului cu Regorafenib până la remisie. Decizia reînceperii tratamentului cu Regorafenib trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a beneficiilor şi a riscurilor potenţiale pentru fiecare pacient. Dacă nu apare remisie, administrarea Regorafenib trebuie oprită definitiv. Hipertensiune arterială Administrarea Regorafenib trebuie întreruptă în cazul apariţiei unei crize hipertensive. Anevrisme şi disecţii arteriale Înainte de începerea administrării Regorafenib, acest risc trebuie luat cu atenţie în considerare la pacienţii cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism. Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului. Sarcina Regorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar şi după o evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă şi a riscului pentru făt. Alăptarea Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Regorafenib. V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. B. TUMORI GASTROINTESTINALE I. Indicaţia terapeutică Regorafenib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST - GastroIntestinal Stromal Tumour) nerezecabile sau metastatice, care au prezentat progresie a bolii sau care nu au tolerat tratamentul anterior cu imatinib şi sunitinib. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratament - vârsta ≥ 18 ani – GIST nerezecabil sau metastatic, confirmat histologic – Imatinib şi sunitinib ca regimuri anterioare de tratament, cu progresia bolii sau intoleranţă la imatinib, precum şi progresia bolii sau intoleranţă la sunitinib – Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă (în opinia medicului curant) – Status de performanţă ECOG 0, 1 2. Criterii de excludere - Sarcină/alăptare – Hipertensiune arterială necontrolată – Diateză hemoragică – Insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh C III. Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeaşi zi, imediat ce pacientul îşi aminteşte. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeaşi zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea regorafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare. Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile. Ajustări ale dozelor Este posibil să fie necesară întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor pe baza siguranţei şi a tolerabilităţii individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg. Modificările recomandate ale dozei şi măsurile care trebuie luate în cazul reacţiilor cutanate mână-picior (RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară şi în cazul valorilor anormale ale testelor funcţionale hepatice legate de administrarea medicamentului se regăsesc în RCP-ul produsului. Regorafenib trebuie administrat la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă, după o masă uşoară care conţine mai puţin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă uşoară (cu un conţinut lipidic scăzut) include 1 porţie de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere şi 1 ceaşcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi). Insuficienţa hepatică Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienţi. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Vârstnici În studiile clinice nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte expunerea, siguranţa şi eficacitatea între pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste) şi cei mai tineri. Contraindicaţii – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi IV. Monitorizarea tratamentului Înainte de iniţierea tratamentului: – Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT), bilirubina totală – Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serică, INR) – Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei – TSH la momentul iniţial, apoi la fiecare 12 săptămâni – Evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie) – Evaluare imagistică (ex. CT torace, abdomen şi pelvis - dacă nu a fost efectuată în ultimele 3 luni). Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la: - Eşecul tratamentului (pacienţii cu progresie radiologică) – Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Decizia medicului – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificările de doză sunt la latitudinea medicului curant) Efecte hepatice Se recomandă monitorizarea strictă a siguranţei globale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child- Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienţi, iar expunerea poate fi crescută la aceşti pacienţi. Infecţii Regorafenib a fost asociat cu o incidenţă crescută a infecţiilor, dintre care unele au fost letale. În cazurile de agravare a infecţiei, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Regorafenib. Hemoragie În cazul sângerării severe care necesită intervenţie medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea permanentă a administrării Regorafenib. Perforaţie şi fistulă la nivel gastrointestinal Este recomandată întreruperea tratamentului cu Regorafenib la pacienţii care dezvoltă perforaţii sau fistule gastrointestinale. Ischemie cardiacă şi infarct Pacienţii cu cardiopatie ischemică în antecedente trebuie monitorizaţi în vederea depistării semnelor şi simptomelor clinice de ischemie miocardică. La pacienţii care prezintă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se recomandă întreruperea tratamentului cu Stivarga până la remisie. Decizia reînceperii tratamentului cu Stivarga trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a beneficiilor şi riscurilor potenţiale pentru fiecare pacient. Dacă nu apare remisie, administrarea Stivarga trebuie oprită definitiv. Hipertensiune arterială Administrarea Regorafenib trebuie întreruptă în cazul apariţiei unei crize hipertensive. Anevrisme şi disecţii arteriale Înainte de începerea administrării Regorafenib, acest risc trebuie luat cu atenţie în considerare la pacienţii cu factori de risc precum hipertensiunea arterială sau antecedente de anevrism. Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului. Sarcina Regorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar şi după o evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă şi a riscului pentru făt. Alăptarea Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Regorafenib. Interacţiuni cu alte medicamente Regorafenib interacţionează cu mulţi alţi agenţi - este necesară verificarea interacţiunilor medicamentoase. V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." 7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM I. Indicaţii 1. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi cu simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie cu includere necondiţionată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală 2. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie ce face obiectul unui contract cost-volum, se codifică la prescriere prin codul 136 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. 3. Tratamentul bărbaţilor adulţi cu cancer de prostată non-metastatic rezistent la castrare (CPRC) cu risc crescut de a dezvolta boală metastatică Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie cu includere necondiţionată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere: A. Pentru indicaţia nr. 1 şi nr. 2 - adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic; – boală în stadiu metastatic rezistentă la castrare la care chimioterapia nu este încă indicată (pentru indicaţia 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicaţia 2), definită astfel: ● criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive ale valorii PSA şi/sau ● boală progresivă evidenţiată imagistic la nivelul ţesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creştere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - ResponseEvaluationCriteria in Solid Tumors - RECIST); – deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (</= 2.0 nmol per litru); – funcţie medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate – după chimioterapie (indicaţia nr. 2), atât boala metastatică osoasă cât şi boala metastatică viscerală – pot fi incluşi pacienţi care au primit anterior cel puţin un regim de chimioterapie cu docetaxelum: ● la pacienţii la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanţă ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicaţia nr. 1 a enzalutamidei). ● pacienţi asimptomatici sau care prezintă puţine simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - BriefPainInventory, adică durere mai intens resimţită în ultimele 24 de ore). B. Pentru indicaţia nr. 3 - Adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic fără diferenţiere neuroendocrină, fără caractere de celulă "în inel cu pecete" sau caractere de celulă mică – Absenţa metastazelor sistemice (osoase, ganglionare, viscerale) confirmată imagistic - cu excepţia metastazelor ganglionare pelvine < 1,5cm, situate inferior de bifurcaţia aortică; dacă pacientul prezintă o leziune osoasă suspectă pe imagistica de screening osos, acesta este eligibil pentru tratament numai dacă a doua imagistică (CT sau IRM) infirmă prezenţa acesteia – Rezistent la castrare (CPRC) şi risc crescut de a dezvolta boală metastatică conform criteriilor: ● nivel al testosteronului < 1,7 nmoli/litru) asociat cu progresia biochimică - adică 3 creşteri consecutive ale PSA la o distanţă de cel puţin o săptămână, rezultând două creşteri de minim 50% faţă de valoarea nadir (cea mai mică) şi un PSA > 2 ng / ml conform Ghidului Asociaţiei Europene de Urologie (EAU, ediţia 2020) ● Timp de dedublare al PSA ≤ 10 luni – Tratament de deprivare androgenică cu agonist/antagonist GnRH sau orihiectomie bilaterală (castrare medical sau chirurgicală) – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 – Vârsta ≥ 18 ani 2. Criterii de excludere: A. Pentru indicaţia nr. 1 şi nr. 2 - afecţiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea "New York Heart Association") cu excepţia cazurilor în care fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent). – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, inclusiv intoleranţă la fRuctoză – valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale); – pacienţii cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicaţie de enzalutamidă înaintea chimioterapiei – metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă; – tratament cu antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5 a reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamidă. B. Pentru indicaţia nr. 3 - Tratament anterior cu ketoconazol, abirateron acetat, chimioterapie, aminoglutetimidă sau enzalutamidă – Tratament cu terapie hormonală (antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5 a reductază, estrogeni) sau terapie biologică (alta decât cea pentru terapia osoasă), cu excepţia tratamentului cu agonişti/antagonişti GnRH, în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului – Metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă – Istoric de cancer invaziv cu altă localizare, în ultimii 3 ani, cu excepţia cancerelor complet tratabile – Probe biologice care să nu permită administrarea în condiţii de siguranţă - conform RCP (de exp. numărul absolut de neutrofile < 1000/μL) – Boli cardiovasculare semnificative clinic: ● Infarct miocardic şi angina necontrolabilă în ultimele 6 luni ● Insuficienţă cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA prezentă sau istoric de insuficienţă cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA cu excepţia cazului în care pacientul prezintă FEVS ≥ 50% la evaluarea cardiac în ultimele 3 luni înaintea iniţierii tratamentului ● Istoric de aritmii ventriculare (ex. Fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară. Torsade vârfurilor) ● Istoric de bloc atrioventricular tip Mobitz II sau bloc de gradul III fără pacemaker permanent ● Hipotensiune cu ta sistolică < 86 mmHg; Hipertensiune necontrolabilă cu sistolica > 170 mmHg sau diastolică > 105 mmHg; Bradicardie < 45 bpm – Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 4 luni – Hipersensibilitate la substanţa active sau la oricare dintre excipienţi III. Tratament (doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustare doze, etc.) Posologie - Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală, indiferent de indicaţie. – Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile. – Castrarea medicală cu analogi LHRH, indiferent de indicaţie, trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamidă – Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu apă şi se pot administra cu sau fără alimente. – Dacă un pacient omite doza de enzalutamidă la ora obişnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obişnuită. Modificare doză datorită efectelor secundare Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≤ 3 sau o reacţie adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi reluaţi tratamentul cu aceeaşi doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat. IV. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT Pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT şi la pacienţi cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesită atenţie şi monitorizare cardiologică. Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice. Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8 Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de iniţierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh). A fost observat un timp de înjumătăţire al medicamentului crescut la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal. Convulsii Pacienţii cu antecedente de convulsii sau cu afecţiuni care puteau predispune la convulsii necesită atenţie şi monitorizare neurologică. Contracepţia la bărbaţi şi femei Nu se ştie dacă enzalutamida sau metaboliţii acesteia sunt prezenţi în spermă. Dacă pacientul este implicat în activităţi sexuale cu o femeie gravidă, este necesară folosirea prezervativului pe parcursul tratamentului cu enzalutamidă şi timp de 3 luni după oprirea acestuia. Dacă pacientul este implicat în activităţi sexuale cu o femeie aflată la vârstă fertilă, este obligatorie folosirea prezervativului şi a unei alte forme de contracepţie pe parcursul tratamentului şi timp de 3 luni după oprirea acestuia. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Monitorizarea tratamentului: Înainte de iniţierea tratamentului: - hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR; – transaminaze serice (GOT, GPT); – alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină etc.); – PSA; – examen sumar de urină; – evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie); – evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni). Periodic: - hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică; – testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical); – PSA; – evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis/RMN/scintigrafie), inclusiv CT/RMN; cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile); – evaluare clinică a funcţiei cardiace şi monitorizarea TA; VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamidă - indiferent de indicaţie a) cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie: Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase - apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase; – progresia la nivel visceral/ganglioni limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST; Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc. Progresia valorii PSA creştere confirmată cu 25% faţă de cea mai mică valoare a pacientului înregistrată în cursul tratamentului actual (faţă de nadir) b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenţie, sindromul picioarelor neliniştite, hipertensiune arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile; c) decizia medicului; d) decizia pacientului; VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 252, cod (N06BX13): DCI IDEBENONUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 252, cod (N06BX13): DCI IDEBENONUM I. Indicaţii Neuropatia Optica Ereditară Leber - pentru pacienţii cu testul genetic confirmat pozitiv care prezintă semne şi simptome de boala Leber. II. Criterii de includere în tratament Idebenonum este indicat atunci când pacientul, la testarea genetica, prezintă o mutaţie punctuală la nivelul ADN-ului mitocondrial. În 90% din cazuri sunt incriminate cel puţin una dintre cele trei mutaţii majore (11778G>A, 3460G>A, 14484T>C) care pot determina apariţia semnelor clinice de boala, iar în 10% din cazuri pot apărea alte mutaţii minore, deasemeni la nivelul ADN-ului mitocondrial şi nuclear. Pe lângă faptul ca testul genetic trebuie să fie pozitiv, pacientul trebuie să prezinte minim unul din semnele sau simptomele caracteristice maladiei Leber (cu condiţia ca debutul simptomatologiei să fie sub 60 luni la momentul iniţierii terapiei): a. Apariţia nedureroasă, în general subacută/acută a scăderii acuităţii vizuale la nivel central/centrocaecal; b. Prezenţa unui scotom central/centrocaecal, fie unilateral (25% dintre pacienţi), fie bilateral, afectarea celuilalt ochi instalându-se, în general, într-un interval de 8-12 săptămâni de la afectarea primului ochi: c. Scăderea acuităţii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), în primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienţi); d. Alterarea percepţiei culorilor (discromatopsie), în special pe axa roşu-verde; e. Lipsa de răspuns la tratamentul cu glucocorticoizi după 15-30 zile de tratament; f. Apariţia unui pseudoedem la nivelul discului optic şi fragiliziarea celulelor ganglionare retiniene (RCG) şi axonilor lor. III. Criterii de excludere a. Pacienţii la care debutul simptomatologiei a avut loc în urmă cu mai mult de 60 luni. b. Pacienţii care suferă de alte neuropatii sau afecţiuni oculare degenerative care determină scăderea severă a acuităţii vizuale: nevrita optică, atrofia optică dominantă, neuropatie toxică sau nutriţională, glaucom. IV. Metode de diagnostic a. Anamneza amănunţită (mutaţiile LHON sunt transmise exclusiv pe linie maternă, fără contribuţie paternă; femeile au o şansă semnificativ mai mică de a dezvolta forma clinică a bolii Leber, respectiv de 10% dintre purtătoarele uneia dintre mutaţiile genetice antemenţionate, în timp ce bărbaţii au o posibilitate de 5 ori mai mare de a dezvolta o formă clinică a bolii, în special în intervalul de vârstă 15-35 ani; manifestările clinice ale bolii Leber pot fi declanşate de triggeri precum fumatul, expunerea la fum casnic sau industrial, avitaminoza B, tuberculostatice, stress fizic şi emoţional) b. Testarea acuităţii vizuale - scăderea acuităţii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), în primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienţi). c. Câmpul vizual - scotom central sau centrocecal; d. Examenul fundului de ochi - în faza acută pot apărea tortuozităţi vasculare şi inflamaţia (fără extravazare) fibrelor nervoase retiniene; hiperemia discului optic; telangiectazii peripapilare; inflamaţia, urmată de atrofia fibrelor nervoase retiniene, cu evoluţie caracteristică inferior-temporală spre inferior-nazală; e. Testul genetic (standardul de aur în diagnosticul maladiei Leber) - testarea genetică pozitivă prin apariţia unei mutaţii punctuale la nivelul ADN-ului mitocondrial (în 90% din cazuri sunt prezente mutaţiile majore, 11778G>A, 3460G>A, 14484T>C, iar în 10% din cazuri alte mutaţii minore). V. Tratament a. Doze: Idebenona se administrează oral, doza zilnică recomandată fiind de 900 mg idebenonum pe zi - 300mg x 3/zi. b. Monitorizarea tratamentului: se face la 3 luni în primele 6 luni de tratament, Monitorizarea constă în examinarea acuităţii vizuale, a câmpului vizual şi a percepţiei culorilor. Monitorizarea tratamentului este necesară pentru: - determinarea răspunsului la tratament prin monitorizarea debutului ameliorării acuităţii vizuale; – evaluarea continuării ameliorării acuităţii vizuale (creşterea numărului de rânduri pe care pacientul e capabil să le citească intre doua evaluări succesive), – confirmarea stabilizării bolii prin obţinerea aceloraşi rezultate intre doua evaluări succesive. În situaţia în care, după primele şase luni de tratament, se confirma răspunsul terapeutic, monitorizarea se continua o data la 6 luni. c. Contraindicaţii: hipersensibilitate la substanţa activa sau la oricare dintre excipienţii săi. d. Reacţii adverse: Idebenona are o buna tolebilitate, majoritatea efectelor secundare (tuse, nasofaringite, dureri de spate) fiind uşoare sau moderate ca intensitate (care nu necesita, în general, întreruperea tratamentului). De asemenea, nu s-au semnalat cazuri de supradoză. VI. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice În vederea evaluării răspunsului la tratament se utilizează următoarele criterii: - recuperarea clinica relevanta (RCR) care presupune îmbunătăţirea acuităţii vizuale cu cel puţin 10 litere (2 rânduri pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienţii care au AV logMAR 1.0 sau sub, dar încă pot distinge ultimul rând de caractere, sau 5 litere (primul rând pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienţii care se aflau în imposibilitatea de a distinge cel mai mare rând de caractere; – stabilizare clinica relevanta (SCR) este un parametru important mai ales pentru cei care au fost diagnosticaţi precoce şi care au încă o vedere reziduală buna (în momentul iniţierii tratamentului) şi consta în menţinerea vederii la acest nivel (acuitate vizuala sub logMAR 1.0). VII. Criterii de continuare a tratamentului Se administrează Idebenona în doza zilnica de 900 mg/zi până când se observa un răspuns terapeutic, pentru o perioada de maxim 24 de luni. Se fac evaluări la fiecare 6 luni pentru a stabili momentul apariţiei răspunsului CRR (recuperare clinica relevanta). a. Dacă răspunsul nu apare la primele evaluări, se poate continua tratamentul până la maxim 24 luni când medicul de specialitate oftalmolog va face o noua evaluare clinica. Dacă la evaluarea de 24 luni de tratament nu se observa nici un răspuns (în termeni de recuperare acuitate vizuala), terapia se opreşte, pentru ca este foarte puţin probabil ca pacientul să mai răspundă. b. Dacă pacientul răspunde (apare răspuns favorabil în termeni de recuperare acuitate vizuala) mai devreme (la 6, 12 sau 18 luni) se continua tratamentul până la faza de platou (aceleaşi valori intre doua evaluări succesive). Pacientul trebuie să continue tratamentul încă 1an după faza de platou, pentru stabilizare, fără a depăşi însă perioada totala de tratament de 36 de luni. VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului a. Absenţa răspunsului clinic - dacă nu exista nici un răspuns în termeni de recuperare a acuităţii vizuale la primele evaluări sau până la maxim 24 luni de la iniţierea terapiei, pacientul poate fi declarat nonrespondent, iar tratamentul trebuie întrerupt. b. Dacă intre doua evaluări succesive nu se mai observa nici un beneficiu în termeni de recuperare a acuităţii vizuale (pacientul intra într-o faza de platou a recuperării acuităţii vizuale), tratamentul trebuie continuat încă 1 an şi apoi oprit, dar fără a depăşi însă perioada totala de tratament de 36 de luni. c. Manifestarea unei hipersensibilităţi la idebenona sau la oricare dintre excipienţi. IX. Prescriptori Medici din specialitatea de oftalmologie." 9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 272, cod (A16AA04): DCI MERCAPTAMINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 272, cod (A16AA04): DCI MERCAPTAMINUM Introducere Cistinoza nefropatică (CN) este o boală genetică lizozomală, o anomalie de stocare, extrem de rară, transmisă pe cale autozomal recesivă, cu progresie către boală cronică de rinichi şi deces prematur. Se manifestă încă din fragedă copilărie şi e produsă de acumularea anormală de cistină în celule şi insuficienţă renală progresivă.CN este extrem de rară, afectând doar unul la 100.000 - 200.000 de nou-născuţi vii şi are o prevalenţă de aproximativ la un milion de locuitori. În anul 2014 existau aproximativ 2000 de pacienţi cu această boală în lume. În ceea ce priveşte România, nu sunt disponibile date epidemiologice, deoarece Institutul Naţional de Statistică nu raportează cazurile de cistinoză nefropatică. Numărul estimat al pacienţilor cu cistinoză nefropatică în România, ar fi undeva între 30 şi 40 de cazuri. CN este o boală genetică de stocare lizozomală cauzată de o mutaţie a genei CTNS; această mutaţie determină o scădere marcată a cistinozinei, proteina care transportă cistina în afara lizozomilor. Cistina se acumulează în interiorul lizozomilor unde formează cristale, odată cu creşterea concentraţiei sale, producând afectarea şi insuficienţa structurilor renale şi mai târziu a altor organe. Fără tratament, evoluţia bolii este necruţătoare, spre deces. Speranţa de viaţă a pacienţilor cu CN este mult mai mică decât a populaţiei generale. Fiind o boală cronică care afectează în final mai multe organe şi sisteme, CN reprezintă o povară grea asupra pacienţilor şi a familiilor/îngrijitorilor acestora. Pacienţii suferă de o scădere semnificativă a calităţii vieţii lor legată de starea de sănătate şi de o afectare a funcţiilor cognitive şi comportamentale, a şcolii, comparativ cu colegii lor de vârstă şi sex. Momentan nu există tratament curativ pentru CN. Tratamentul bolii se concentrează pe prevenirea şi întârzierea complicaţiilor renale şi extra renale, precum şi pe creşterea speranţei de viaţă. Tratamentul de eliminare a cistinei cu cisteamină, care facilitează eliminarea cistinei lizozomale din majoritatea ţesuturilor reprezintă terapia esenţială în CN. Tratamentul precoce şi adecvat cu cisteamină este esenţial pentru obţinerea unor rezultate clinice optime şi o îmbunătăţire a prognosticului pacientului. I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat Primele semne clinice ale cistinozei nefropatice apar între 3 - 12 luni de viaţă, cauza principală fiind afectarea capacităţii de reabsorbţie la nivelul tublor proximali, ce conduce la un sindrom Fanconi. Sindromul Fanconi este o afectare gravă a tubilor proximali renali în care importanţi nutrienţi şi ioni (glucoză, bicarbonaţi, fosfaţi, acid uric, potasiu şi sodiu) sunt excretaţi anormal în urină. Excreţia excesivă a sodiului şi a apei duce la poliurie, polidipsie şi deshidratare acută. Anterior posibilităţii de transplant renal, majoritatea copiilor cu CN cedau sub povara bolii undeva în jurul vârstei de 10 ani, ca o consecinţă directă a sindromului Fanconi. Deficitul de creştere şi rahitismul sunt deseori prezente la prima vizită la medic, acestea fiind cauzate în mare parte de hipopotasemie. Alte modificări frecvent întâlnite în stadiile timpurii includ glucozurie, proteinurie, acidoză metabolică, hipopotasemie şi hipouricemie. Declinul progresiv al funcţiei de filtrare glomerurală începe după vârsta de 6 ani şi duce către insuficienţă renală (boală cronică de rinichi) în jurul vârstei de 10 ani. Deşi transplantul renal vindecă sindromul Fanconi, el nu elimină nici complicaţiile rezultate în urma insuficienţei renale de lungă durată - cum ar fi osteodistrofia renală, nici complicaţiile la nivelul altor organe şi sisteme. Chiar şi după transplant renal, pacienţii cu CN continuă să aibă manifestări extra renale. Cistinoza nefropatică reprezintă o povară grea pentru pacienţi şi familiile acestora. Complicaţiile bolii necesită un management complex şi costisitor, precum dializă şi/sau transplant renal. CN reprezintă de asemenea o povară economică substanţială asupra sistemului de sănătate, constând în costul pentru terapia de substituţie renală, spitalizări, tratamente concomitente şi pierderea productivităţii pentru viitor. 1. Principalele manifestări din CN: a) Simptome renale ● Sindromul Fanconi este caracterizat de insuficienţa generalizată a tubilor proximali în a resorbi apă, electroliţi, bicarbonaţi, calciu, glucoză, fosfaţi, carnitină, aminoacizi şi alte proteine. Poate cauza poliurie, polidipsie, vărsături, constipaţie şi deshidratare. Deteriorarea tubulară renală prezentă la momentul diagnosticului este de cele mai multe ori ireversibilă. Se asociază cu atrofie şi moarte prematură a celulelor renale. (a se vedea imaginea asociată) b) Simptome extrarenale ● Pacientul cu cistinoză, tipic, are părul blond deschis şi ochii albaştri, deşi boala poate să apară şi la bruneţi. ● Retardul de creştere este cea mai comună trăsătură, pacienţii atingând la vârsta adultă o talie cuprinsă între 124 şi 136 de cm. ● Ochii sunt afectaţi timpuriu prin depunerea cistinei în cornee şi conjunctivă, ceea ce duce la apariţia fotofobiei, lăcrimării excesive şi uneori a blefarospasmului. Pot să apară depigmentări retiniene neregulate şi periferice şi poate fi necesară corectarea vederii la copiii de peste 10 ani. ● Alte complicaţii extrarenale sunt: hepatomegalia, splenomegalia, hipotiroidismul, miopatia, diabetul zaharat insulino-dependent (secundar uneori dializei peritoneale folosind soluţii glucozate sau transplantului renal, după corticoterapie şi în unele cazuri, tranzitor), niveluri plasmatice scăzute ale testosteronului la băieţi şi pubertatea întârziată, afectări ale sistemului nervos central (după vârsta de 20 de ani) incluzând calcificări sau atrofie cerebrală, dificultăţi de mers, înghiţire, pierderea progresivă a vorbirii şi diminuarea funcţiilor intelectuale, chiar orbirea. ● În mod particular copiii pot prezenta apetit capricios, cu preferinţe pentru mâncare sărată, condimentată şi fierbinte şi pentru anumite alimente încă de la vârsta de 2 ani. ● În forma intermediară, din adolescenţă, evoluţia clinică este mai blândă, primele simptome apar în jurul vârstei de 8 ani, manifestările sindromului Fanconi fiind mai puţin severe, iar insuficienţa renală terminală apare după vârsta de 15 ani. 2. Criterii de confirmare a diagnosticului CN: ● Genetic: Gena CTNS, care codifică cistinozina, este localizată pe braţul scurt al cromozomului 17 (p13). Cea mai frecventă mutaţie din Europa de Nord este o ştergere de 57 de kb care reprezintă aproximativ 75% din toate cazurile de cistinoză nefropatică. Diagnosticul trebuie confirmat cât mai curând posibil, deoarece iniţierea timpurie a tratamentului cu cisteamină are un impact considerabil asupra prognosticului pe termen lung. Diagnosticul se poate stabili şi prenatal prin analiza mostrelor de ADN izolate din vilozităţile corionice sau din celulele prezente în lichidul amniotic. ● Serologic: diagnosticul poate fi confirmat prin dozarea cistinei leucocitare (CL) cu valori crescute. Determinarea CL necesită laboratoare specializate şi trebuie utilizate valorile de referinţă locale. Dozarea CL în PMN (nmol cistina/mg proteina): ● Subiecţi sănătoşi 0.04-0.16 ● Heterozygoţi 0.14-0.57 ● Pacienţi cu diagnostic pozitiv > 1 Dozarea CL în fibroblaşti (nmol cistina/mg proteina): ● Subiecţi sănătoşi 0-0.23 ● Pacienţi cu diagnostic pozitiv > 2.5 Oftalmologic: confirmarea cristalelor de cistină corneene, prin examenul lămpii cu fantă. Cristalele de cistină din cornee pot să nu fie evidente în primele luni de viaţă, dar sunt întotdeauna prezente spre vârsta de 16 luni la pacienţii netrataţi. Analize complementare: Sumarul de urină prezintă, de obicei, o importanţă specifică scăzută, remarcându-se glucozurie excesivă şi albuminurie uşoară. Creatinina serică este în general normală la copiii mici, cu excepţia cazului în care pacienţii sunt deshidrataţi. 3. Indicaţiile terapiei cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN: Tratamentul specific al CN implică terapie de lungă durată de eliminare a cistinei (CDT) cu cisteamină - un aminotiol care intră în lizozom unde se leagă de cistină eliminând-o din lizozom şi astfel reducând dăunătoarea acumulare a cistinei. Transplantul renal şi terapia CDT de lungă durată au crescut speranţa de viaţă a pacienţilor cu CN. Tratamentul de succes al CN necesită un diagnostic cât mai precoce deoarece cu cât începe mai repede terapia CDT, cu atât rezultatele clinice sunt mai bune; obiectivarea eficienţei tratamentului se face prin măsurarea valorilor cistinei leucocitare. Tratamentul cu cisteamină a ajutat în particular la îmbunătăţirea funcţiei renale, întârziind progresia către boală cronică de rinichi. Totuşi, aderenţa strictă la tratament şi terapia de lungă durată cu cisteamină sunt absolut necesare pentru a menţine valorile cistinei cât mai aproape de normal; se întârzie astfel şi alte complicaţii ale bolii, cum ar fi diabetul zaharat şi tulburările neuromusculare. Stricta aderenţă la posologia de cisteamină este extrem de importantă, regularitatea tratamentului stând la baza eficacităţii în reducerea acumulării de cistină. 4. Obiectivele terapiei cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN: Este indicat pentru tratamentul CN confirmate. Cisteamina reduce acumularea de cistină în unele celule (de exemplu leucocite, celule musculare şi hepatice) la pacienţii cu cistinoză nefropatică şi întârzie dezvoltarea insuficienţei renale şi progresia către boală renală în stadiu final, în cazul în care tratamentul este iniţiat în primele faze ale bolii. II. Stabilirea schemei de tratament cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN: Obiectivul terapeutic: tratamentul cu cisteamină sub forma de mercaptamină bitartrat trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul cistinozei. ● Trecerea pacienţilor de la capsule de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată Pacienţii cu cistinoză care utilizează cisteamină bitartrat cu eliberare imediată pot fi trecuţi la o doză zilnică totală de cisteamină sub formă de mercaptamină bitrartrat egală cu doza zilnică totală anterioară de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată. Doza totală zilnică trebuie divizată în două şi administrată o dată la 12 ore. Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/mp/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/mp/zi. Pacienţilor care sunt trecuţi de la cisteamină bitartrat cu eliberare imediată la cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat trebuie să li se măsoare concentraţiile de cistină leucocitară la 2 săptămâni, iar apoi la fiecare 3 luni, pentru evaluarea dozei optime, astfel cum a fost descris mai sus. ● Pacienţi adulţi diagnosticaţi recent trebuie să înceapă cu administrarea cu 1/6 până la 1/4 din doza de întreţinere ţintă pentru cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat. Doza de întreţinere ţintă este de 1,3 g/mp/zi, împărţită în două doze administrate la fiecare 12 ore. Doza trebuie crescută dacă există un grad adecvat de toleranţă şi dacă concentraţia de cistină leucocitară rămâne > 1 nmol de hemicistină/mg de proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/mp/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/mp/zi. ● Copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent: doza de întreţinere ţintă de 1,3 g/mp/zi poate fi aproximată în conformitate cu tabelul următor care ţine cont de suprafaţă şi de greutate.
┌─────────────┬────────────────────────┐
│Greutate în │Doza recomandată în mg │
│kilograme │la fiecare 12 ore* │
├─────────────┼────────────────────────┤
│0 - 5 │200 │
├─────────────┼────────────────────────┤
│5 - 10 │300 │
├─────────────┼────────────────────────┤
│11 - 15 │400 │
├─────────────┼────────────────────────┤
│16 - 20 │500 │
├─────────────┼────────────────────────┤
│21 - 25 │600 │
├─────────────┼────────────────────────┤
│26 - 30 │700 │
├─────────────┼────────────────────────┤
│31 - 40 │800 │
├─────────────┼────────────────────────┤
│41 - 50 │900 │
├─────────────┼────────────────────────┤
│> 50 │1000 │
└─────────────┴────────────────────────┘
* Pot fi necesare doze mai crescute pentru atingerea concentraţiei ţintă de cistină leucocitară. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/mp/zi Grupe speciale de pacienţi: ● pacienţi cu tolerabilitate scăzută au totuşi beneficii semnificative în cazul în care concentraţiile cistinei leucocitare sunt sub 2 nmol hemicistină/mg proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza de cisteamină poate fi crescută până la un maximum de 1,95 g/mp/zi pentru a se atinge această valoare. Doza de 1,95 g/mp/zi de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată a fost asociată cu o creştere a ratei de întrerupere a tratamentului din cauza intoleranţei şi cu o incidenţă crescută a reacţiilor adverse. În cazul în care cisteamina este greu tolerată iniţial din cauza simptomelor de la nivelul tractului gastrointestinal sau a erupţiilor cutanate tranzitorii, tratamentul trebuie întrerupt temporar, iar apoi reluat la o doză mai mică, urmată de creşterea progresivă până valoarea dozei adecvate. ● pacienţi care efectuează şedinţe de dializă sau post-transplant: ocazional, s-a observat că unele forme de cisteamină sunt mai puţin tolerate (adică provoacă mai multe reacţii adverse) la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea strictă a concentraţiilor de cistină leucocitară. ● pacienţi cu insuficienţă renală: în general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentraţiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate. ● pacienţi cu insuficienţă hepatică: în general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentraţiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate. Mod de administrare: ● Acest medicament poate fi administrat prin înghiţirea capsulelor intacte, precum şi prin presărarea conţinutului capsulelor (granule cu înveliş de protecţie gastro-rezistent) pe alimente sau prin administrarea prin sondă gastrică. Capsulele sau conţinutul acestora nu trebuie zdrobite sau mestecate. ● Doze omise: dacă o doză este omisă, aceasta trebuie să fie administrată cât mai curând posibil. Dacă pacientul îşi aminteşte de omiterea dozei cu mai puţin de patru ore înainte de următoarea doză, va renunţa la doza omisă şi va reveni la schema obişnuită de tratament. Nu se va dubla doza. ● Administrarea cu alimente: cisteamina bitartrat poate fi administrată cu suc de fructe acid sau cu apă. Cisteamina bitartrat nu trebuie administrată cu alimente bogate în lipide sau proteine sau cu alimente îngheţate, cum este îngheţata. Pacienţii trebuie să încerce să evite în mod constant mesele şi produsele lactate timp de cel puţin 1 oră înainte şi 1 oră după administrarea cisteminei sub formă de mercaptamină bitartrat. Dacă repausul alimentar în această perioadă nu este posibil, se consideră acceptabil să se consume doar o cantitate mică (~ 100 de grame) de alimente (preferabil carbohidraţi) în timpul orei dinainte sau de după administrarea cisteminei sub formă de mercaptamină bitartrat. Este important ca cistemina sub formă de mercaptamină bitartrat să fie administrat în raport cu consumul de alimente într-un mod constant şi reproductibil în timp. La copiii cu vârsta de aproximativ 6 ani sau mai mici la care există riscul de aspiraţie, capsulele trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat pe alimente sau în lichidele enumerate mai jos. ● Presărarea pe alimente: capsulele pentru doza de dimineaţă sau cea de seară trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de sos de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă uşor conţinutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină şi aliment. Întreaga cantitate de amestec trebuie consumată. Aceasta poate fi urmată de consumul a 250 ml dintr-un lichid acid acceptabil - suc de fructe (de exemplu, suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid) sau apă. Amestecul trebuie consumat în decurs de 2 ore de la preparare şi trebuie ţinut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării. ● Administrarea prin intermediul sondelor de hrănire: capsulele pentru doza de dimineaţă sau cea de seară trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de sos de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă uşor conţinutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină şi aliment moale. Amestecul trebuie administrat apoi prin intermediul unei sonde de gastrostomă, al unei sonde nazogastrice sau al unei sonde de gastrostomă-jejunostomă. Amestecul trebuie administrat în decurs de 2 ore de la preparare şi poate fi ţinut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării. ● Presărarea în suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid sau apă: capsulele pentru doza de dimineaţă sau cea de seară trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat în aproximativ 100-150 ml de suc de fructe acid sau apă. Mai jos sunt prezentate opţiuni de administrare a dozei: ● opţiunea 1/seringă: se amestecă uşor timp de 5 minute, apoi se aspiră amestecul de granule de cisteamină şi suc de fructe acid sau apă într-o seringă pentru administrare. ● opţiunea 2/cană: se amestecă uşor timp de 5 minute într-o cană sau se agită uşor timp de 5 minute într-o cană acoperită (de exemplu, cană cu capac şi cioc). Se bea amestecul de granule de cisteamină şi suc de fructe acid sau apă. Amestecul trebuie administrat (băut) în decurs de 30 de minute de la preparare şi trebuie ţinut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării. III. Criterii de excludere din tratamentul cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN: 1. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat. 2. Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem sau şoc anafilactic. 3. Sindrom tip Ehlers-Danlos cu afectare tegumentară, de exemplu decolorarea pielii. 4. Colonopatie fibrozantă: modificări în obiceiurile intestinale obişnuite sau alte semne/simptome sugestive pentru colonopatie fibrozantă. 5. Encefalopatie manifestată prin letargie, somnolenţă, depresie, convulsii 6. Teratogenicitate: dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, se recomandă întreruperea pe perioada sarcinii şi alăptării, după consultarea în prealabil a medicului curant şi obstetrician. 7. Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluţiei. IV. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU CN LA INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI CU CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT
┌─────┬────────────────────────────────┐
│ │De 4 ori pe an │
│ ├────────────────────────────────┤
│ │Creştere şi nutriţie │
│ ├────────────────────────────────┤
│ │Analize de biochimie din sânge │
│ │şi evaluarea funcţiei renale │
│ ├────────────────────────────────┤
│ │Evaluarea funcţiei tiroidiene, a│
│ │toleranţei la glucoză şi a │
│ │dezvoltării pubertare (dacă │
│ │pacientul are peste 10 ani) │
│COPIL├────────────────────────────────┤
│ │De 2 ori/an │
│ ├────────────────────────────────┤
│ │Măsurarea valorilor cistinei │
│ │leucocitare şi ajustarea dozelor│
│ │de tratament │
│ ├────────────────────────────────┤
│ │Cel puţin o dată pe an │
│ ├────────────────────────────────┤
│ │Examinare oftalmologică │
│ ├────────────────────────────────┤
│ │Status neurocognitiv │
├─────┼────────────────────────────────┤
│ │Cel puţin o dată pe an │
│ ├────────────────────────────────┤
│ │Examinare oftalmologică │
│ ├────────────────────────────────┤
│ │Măsurarea valorilor cistinei │
│ │leucocitare şi ajustarea dozelor│
│ │de tratament │
│ ├────────────────────────────────┤
│ │Analize de biochimie din sânge │
│ │şi evaluarea funcţiei renale │
│ ├────────────────────────────────┤
│ │Evaluare endocrinologică │
│ADULT│(tiroida, pancreas, gonade) │
│ ├────────────────────────────────┤
│ │Examinare neurologică/musculară │
│ ├────────────────────────────────┤
│ │Evaluarea funcţiei pulmonare │
│ │(spirometrie) │
│ ├────────────────────────────────┤
│ │Pacienţii cu transplant renal │
│ │urmăriţi de către nefrologi │
│ ├────────────────────────────────┤
│ │Consiliere cu privire la │
│ │problemele sociale şi │
│ │ocupaţionale │
└─────┴────────────────────────────────┘
┌───────────────┬─────────────────────┬──────────────┐
│ │Obiective, criterii │Periodicitatea│
│Evaluare │şi mijloace │evaluării, │
│ │ │Recomandări │
├───────────────┼─────────────────────┼──────────────┤
│ │Genotip │Iniţial │
│ ├─────────────────────┼──────────────┤
│ │Anamneză │Iniţial │
│Generală ├─────────────────────┼──────────────┤
│ │Examen clinic │Iniţial, la │
│ │obiectiv (greutate, │fiecare 3/6/12│
│ │înălţime) │luni │
├───────────────┼─────────────────────┼──────────────┤
│ │Cistina leucocitară │Iniţial, la │
│ │Alterarea funcţiei │fiecare 6/12 │
│ │renale. │luni/* │
│ ├─────────────────────┼──────────────┤
│ │Examen de urină, │Iniţial, la │
│ │Urocultură, │fiecare 3/6/12│
│Nefrologică │ │luni │
│ ├─────────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │Creatinină │fiecare 3/6/12│
│ │ │luni │
│ ├─────────────────────┼──────────────┤
│ │Evaluare │În funcţie de │
│ │post-transplant │caz/* │
├───────────────┼─────────────────────┼──────────────┤
│ │Hepato-splenomegalie,│ │
│ ├─────────────────────┼──────────────┤
│ │Transaminaze (ALAT, │Iniţial, la │
│ │ASAT) │fiecare 6/12 │
│Digestivă │ │luni │
│ ├─────────────────────┼──────────────┤
│ │Ecografie │ │
│ │hepato-splenică │Iniţial/* │
│ │(volum hepatosplenic)│ │
├───────────────┼─────────────────────┼──────────────┤
│Afectarea │ │Cel puţin o │
│funcţiei │Spirometrie │dată/an/* │
│pulmonare │ │ │
├───────────────┼─────────────────────┼──────────────┤
│Afectarea │ │Iniţial, la │
│funcţiei │Evaluare psihologică │fiecare 6/12 │
│cognitive │ │luni │
├───────────────┼─────────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│Neurologică │Examen clinic │fiecare 6/12 │
│ │RMN cerebral │luni │
│ │ │* │
├───────────────┼─────────────────────┼──────────────┤
│ │Acuitate vizuală, │ │
│ │oftalmoscopie, ex. │Iniţial/12 │
│Oftalmologică │biomicroscopic, │luni/* │
│ │examenul lămpii cu │ │
│ │fantă │ │
├───────────────┼─────────────────────┼──────────────┤
│ │Evaluarea funcţiei │ │
│ │tiroidiene, a │ │
│ │toleranţei la glucoză│Iniţial/3/12 │
│Endocrinologică│şi a dezvoltării │luni/* │
│ │pubertare (dacă │ │
│ │pacientul are peste │ │
│ │10 ani) │ │
├───────────────┼─────────────────────┼──────────────┤
│Efecte adverse │Raportare la Agenţia │Monitorizare │
│ale terapiei │Naţională a │continuă │
│ │medicamentului │ │
└───────────────┴─────────────────────┴──────────────┘
* Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale sau cerebrovasculare V. Prescriptori Medicii din specialităţile: nefrologie, nefrologie pediatrică, pediatrie, genetică medicală, medicină internă." 10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 356, cod (A16AA07): DCI METRELEPTINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 356, cod (A16AA07): DCI METRELEPTINUM Sindroamele lipodistrofice sunt un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin absenţa completă sau parţială a ţesutului adipos în anumite arii, concomitent cu acumularea sa în alte zone, în absenţa deprivării nutriţionale sau a statusului catabolic. Poate fi parţială sau totală, în ambele subtipuri etiologie fiind congenitală sau dobândită; implică pierderea adipocitelor mature, funcţionale, cu afectarea adipogenezei, apoptoza adipocitelor şi afectarea depunerii trigliceridelor. Complicaţiile lipodistrofiei sunt determinate de deficitul masei adipoase, care determină depunerea ectopică de lipide la nivelul ţesutului adipos, muşchilor şi altor organe, conducând la apariţia rezistenţei la insulină şi ulterior a DZ, hipertrigliceridemiei, SOPC şi bolii hepatice steatozice nonalcoolice. Lipsa asociată a leptinei, în special la persoanele cu lipodistrofie generalizată, contribuie la apariţia simptomelor, precum hiperfagia. Hiperfagia, durerea musculară şi disfuncţia aparatului reproductiv feminin au un efect semnificativ asupra calităţii vieţii. În Europa prevalenţa principalelor tipuri de lipodistrofii este de 1,3-4.7 cazuri/milion, cele parţiale fiind mai frecvente (2.84 cazuri/milion) decât cele totale (mai puţin de 1 caz/milion). DEFINIŢII ŞI TERMINOLOGIE Lipodistrofie = extensia anormală a ţesutului adipos =/ Lipoatrofie - pierderea de ţesut adipos Depunerea eutopică de grăsime = depunerea grăsimii în ţesutul adipos; Depunerea ectopică de grăsime = depunerea grăsimii în ţesuturi nonadipoase, de tipul ficatului, musculaturii scheletice şi pancreasului Extensia lipodistrofiei Generalizată Parţială = cu distribuţie simetrică Regională = cu distribuţie non-simetrică, localizată CLASIFICAREA SINDROAMELOR LIPODISTROFICE
┌───────────────────────────────────────────────┐
│Tabel 1. Clasificarea sindroamelor │
│lipodistrofice │
├──────────────┬─────────────────┬──────────────┤
│ │Generalizate │Minim 5 forme │
│ │(CGL) = Sindrom │etiologice │
│ │Berardinelli-Seip│(CGL1-5) │
│ │Vârstă debut = │CGL1 (mutaţie │
│ │0,3 ani (0-12 │APGAT2)+ │
│ │ani) │CGL 2 (mutaţie│
│A. Sindroame │(Anexa 1) │BSCL2) = 95% │
│lipodistrofice│ │din cazuri │
│congenitale ├─────────────────┼──────────────┤
│ │Parţiale (FPLD) │8 forme │
│ │(Anexa 2) │etiologice: │
│ │Vârsta de debut │1-6. FPLD 1-7 │
│ │9,9 ani (0-16 │8. │
│ │ani) │lipodistrofia │
│ │ │AKT2-linkată │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│ │Lipodistrofia │ │
│ │dobândită │ │
│ │generalizată │ │
│ │(AGL) = Sindrom │ │
│ │Lawrence │Determinate de│
│ │Vârsta de debut 5│distrucţia │
│ │ani (0-15 ani) │autoimună a │
│ ├─────────────────┤adipocitelor, │
│ │Lipodistrofia │deci asociate │
│ │dobândită │cu afecţiuni │
│ │parţială (APL) = │autoimune │
│ │Sindromul │ │
│ │Barraquer-Simons │ │
│ │Vârsta de debut │ │
│ │8,2 ani (0,5-16 │ │
│ │ani) │ │
│ ├─────────────────┼──────────────┤
│ │Lipodistrofia │ │
│ │asociată │ │
│ │infecţiei HIV │ │
│ ├─────────────────┼──────────────┤
│ │Lipodistrofii │Ex – post │
│ │regionale │injectări │
│ ├─────────────────┼──────────────┤
│B. Sindroame │ │Asociate cu: │
│lipodistrofice│ │- iradierea │
│dobândite │ │întregului │
│ │ │organism; │
│ │ │- după │
│ │ │transplant de │
│ │ │celule │
│ │ │hematopetice; │
│ │ │- după anumite│
│ │ │tipuri de │
│ │ │inhibitori de │
│ │ │check-point; │
│ │Alte tipuri de │- tumorile │
│ │lipodistrofii │diencefalice │
│ │dobândite │la copii (eg: │
│ │ │astocitom │
│ │ │pilocitic) se │
│ │ │pot asocia cu │
│ │ │sindroame │
│ │ │lipodistrofice│
│ │ │generalizată │
│ │ │în perioada de│
│ │ │nou-născut/ │
│ │ │sugar, │
│ │ │lipodistrofia │
│ │ │poate preceda │
│ │ │celelalte │
│ │ │semne tumorale│
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│ │cu lipodistrofie │ │
│C. Sindroame │parţială │ │
│Progeroide │cu lipodistrofie │ │
│ │generalizată │ │
│ │(Anexa 3) │ │
└──────────────┴─────────────────┴──────────────┘
Sindromul Berardinelli-Seip = lipodistrofia generalizată congenitală (CGL) CGL este o boală autozomal recesivă caracterizată prin lipsa generalizată a ţesutului adipos la nivelul întregului organism. Semnele şi simptomele sunt prezente încă de la naştere (congenital), sau din copilăria timpurie: hipertrigliceridemie, rezistenţa la insulină, risc de diabet zaharat, steatoză hepatică, cardiomiopatie hipertrofică cu risc de insuficienţă cardiacă şi moarte subită. Datorită absenţei aproape în totalitate a ţesutului lipidic şi la creşterea excesivă a ţesutului muscular, pacienţii au un aspect fizic foarte musculos şi vene vizibile şi proeminente. - Absenţa generalizată (inclusiv palmo-plantară) a ţesutului adipos, observată rapid postpartum, în primii doi ani de viaţă; – Manifestări clinice asociate: acanthosis nigicans apărut precoce, abdomen proeminent prin hepato/splenomegalie, cu hernii, musculatura proeminentă; – Asocieri fenotipice posibile: hipotonie musculară, instabilitate cervicală la sugar şi copilul mic; – Apetit crescut, creştere liniară accelerată cu maturizare osoasă avansată; foarte rar adrenarha sau menarha precoce; talie finală adultă normală sau uşor redusă – Fenotip de SOPC asociat, cu infertilitate la sexul feminin, dar fertilitate normală la sexul masculin; – Asocieri descrise: leziuni litice osoase (oase lungi) postpubertare, chisturi osoase, maduvă osoasă hipoplazică. disabilitate intelectuală, cardiomiopatie hipertrofică; – Afecţiunea mai sever şi mai devreme exprimată la sexul feminin, deşi prevalenţa este egală la cele două sexe; – Insulinorezistenţa apare la vârste tinere, chiar de la naştere; diabetul apare rar în copilărie, dar este frecvent în perioada de adolescenţă/adult tânăr; este noncetogenic şi de obicei refractar la terapia cu insulină, iar complicaţiile diabetului apar frecvent: nefTopatie, retinopatie, pancreatită acută, steatoză hepatică, hipertrigliceridemie importantă cu risc de pancreatită acută. – Risc de transformare a steatozei în ciroză hepatică. – Minim 5 etiologii genetice, mutaţiile AGPAT2 şi BSCL2 fiind responsabile de 95% cazuri (Anexa 1). Sindromul Lawrence = lipodistrofia generalizată dobândită (AGL). AGL este o afecţiune mai des întâlnită în rândul femeilor albe (femei:bărbaţi, 3:1) şi apare, de obicei, înainte de adolescenţă (însă, poate apărea în orice moment al vieţii) cu pierderea progresivă a ţesutului lipidic la nivelul întregului organism, inclusiv la nivelul palmelor şi tălpilor, la persoane anterior sănătoase. O acumulare de lipide poate apărea la nivelul feţei, gâtului şi axilelor, dar ţesutul adipos retroorbitar şi la nivelul măduvei spinării este adeseori conservat. Complicaţiile metabolice sunt frecvente şi pot fi severe, DZ dezvoltându-se în medie după cca 4 ani de la dispariţia ţesutului adipos; sunt frecvente hipertrigliceridemia, steatoza hepatică cu evoluţie spre ciroză, acanthosis nigricans, tulburările menstruale şi profilul clinico-biologic de SOPC (1/3 cazuri). În cazul adolescenţilor, sindromul este asociat cu un apetit vorace şi o creştere accelerată. Debutul este adeseori după o afecţiune febrilă, AGL fiind deseori asociată cu apariţia bolilor autoimune. Se descriu în acest sens 3 tipuri de AGL: - Tipul I - asociat cu manifestarea paniculitei - noduli inflamatori urmaţi de lipoatrofie; – Tipul II - AGL asociată cu boli autoimune: dermatomiozita cu debut juvenil (8-40% din pacienţii cu DMJ dezvoltă AGL), artrita reumatoidă, sleroza sistemică, LES, Sindrom Sjogren; au fost descrise în literatură câteva cazuri de lipodistrofii generalizate dobândite după terapii cu inhibitori de check-point. – Tipul III - idiopatică - AGL fără etiologie autoimună identificată (50% cazuri). Cauzele bolii rămân necunoscute. Ar putea fi factori declanşatori infecţioşi (de ex., un caz recent de paniculită apărută după tuberculoză), sau un mecanism autoimun. Conform unei publicaţii recente, o cauză ar putea fi activarea căii clasice a complementului (C4) - în contradicţie cu lipodistrofia parţială dobândită, care afectează jumătatea superioară a organismului uman şi este caracterizată de activarea căii alternative a complementului (C3). Progresia lipoatrofiei, focală sau generalizată, a fost raportată la pacienţii cu dermatomiozită, la care, de obicei este prezent anticorpul anti-p155. A fost luată în considerare şi ipoteza unui factor genetic declanşator. LIPODISTROFIILE PARŢIALE Formele familiale FPLD - sunt afecţiuni heterogenă din punct de vedere clinic şi genetic, reprezentând un grup de boli autozomal dominante caracterizate prin pierderea selectivă a ţesutului adipos subcutanat în diferite regiuni ale corpului (predominent pe membre, fese şi coapse), variind de la arii de dimensiuni mici pe anumite segmente ale corpului, până la absenţa ţesutului adipos subcutanat pe toată suprafaţa corpului, cu redistribuţia sa în alte zone, ceea ce le poate conferi pacienţilor un aspect "Cushingoid". Pacienţii prezintă un aspect normal la naştere şi în perioada copilăriei în ceea ce priveşte distribuţia lipidelor, însă dezvoltă modificări clinice în apropierea pubertăţii. Drept consecinţă a adipogenezei imperfecte, în perioada adolescenţei sau la maturitate apar progresiv complicaţii metabolice precum: rezistenţa la insulină, diabetul zaharat, steatoza hepatică, acanthosis nigricans, hipertensiune şi ateroscleroză prematură cu risc crescut de afecţiuni cardiovasculare coronariene. Unele femei pot prezenta caracteristici ale sindromului ovarelor polichistice, cum ar fi: hirsutism, oligomenoree, ovare polichistice şi infertilitate. Pacienţii sunt, de obicei, predispuşi la boli cardiovasculare precoce. Lipodistrofiile congenitale parţiale (APL) (Sindromul Barraquer-Simons) Sunt afecţiuni genetice rare caracterizate prin pierderea selectivă şi progresivă în diverse regiuni ale corpului: de obicei reducerea ţesutului subcutanat la nivelul membrelor superioare şi inferioare şi la nivelul trunchiului, concomitent cu depunerea ţesutului subcutanat în alte regiuni, mai ales la nivelul feţei, gâtului şi regiunii intraaabdominale. În majoritatea cazurilor modificările fenotipice apar la pubertate. Asociază o serie de anomalii metabolice, intensitatea acestora fiind adeseori proporţională cu gradul de pierdere a ţesutului adipos: intoleranţă la glucoză, DZ, hipertrigliceridemie. Se descriu 8 tipuri de lipodistrofii parţiale familiale (FPLD1-7, FPLD AKT2, din care cele mai frecvente sunt FLPD2-3), 5 cu transmitere autozomal dominantă, 3 cu transmitere autozomal recesivă (Anexa 2). Lipodistrofia dobândită parţială (APL) (Sindromul Barraquer-Simons) Lipodistrofia APL este mai frecventă la sexul feminin (raport sex feminin: sex masculin - 4:1) şi debutează de obicei în copilărie şi adolescenţă, însă poate să apară şi până în a patra sau a cincea decadă a vieţii. Pierderea ţesutului adipos se produce cranio-caudal, afectând progresiv faţa, gâtul, umerii, braţele şi trunchiul, concomitent cu acumularea grăsimii în % inferioară (coapse, fese şi membre inferioare). Glomerulonefrita mezangiocapilară este prezentă la o treime din pacienţii cu APL, apare după o perioadă medie de 5-10 ani de la debutul manifestărilor subcutanate şi este asociată cu niveluri serice scăzute ale componentei C 3 a complementului şi prezenţa factorului C3-nefritic. Deşi există un risc crescut de rezistenţă la insulină şi complicaţii metabolice (inclusiv dereglări menstruale, hirsutism, diabet zaharat, dislipidemie, hipertensiune arterială şi steatoză hepatică), acestea sunt observate mult mai rar, comparativ cu alte tipuri de lipodistrofii. Ocazional, pot fi asociate anomalii funcţionale, inclusiv surditate senzorială, epilepsie, deficit intelectual, miopatie şi modificări ale retinei. Deşi etiologia bolii este necunoscută, susceptibilitatea a fost legată de mutaţiile heterozigote la nivelul genei LMNB2 (19p12.3), care codifică proteina din anvelopa nucleară a laminei B2. Cu toate acestea, această mutaţie este foarte inconstantă. Mai mult, apariţia timpurie a bolii sugerează cauze genetice încă necunoscute, implicate probabil în imunitatea înnăscută. Algoritmul de diagnostic al lipodistrofiilor este cuprins în anexa 4. I. INDICAŢIA TERAPEUTICĂ (face obiectul unui contract cost-volum) Metreleptin este indicată ca adjuvant, pe lângă regimul alimentar, ca terapie de substituţie pentru tratamentul complicaţiilor cauzate de deficitul de leptină la pacienţii cu: - LD generalizată congenitală diagnosticată (sindrom Berardinelli-Seip) sau LD generalizată dobândită (sindrom Lawrance), confirmată, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de minim 2 ani; – LD parţială familială diagnosticată (FPLD) sau LD parţială dobândită (sindrom Barraquer-Simons), la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 12 ani, la care tratamentele standard au eşuat în atingerea controlului metabolic adecvat. Rezultate aşteptate: scăderea hiperfagiei, îmbunătăţirea sensibilităţii la insulină (scăderea valorilor insulinemiei bazale sau scăderea necesarului de insulină), scăderea valorilor HbA1c, a trigliceridelor serice, ameliorarea steatozei hepatice. Tratamentul cu Metreleptină Prevenirea apariţiei complicaţiilor şi comorbidităţilor severe ale lipodistrofiilor. Cauzele majore de mortalitate în LD includ afecţiuni cardiovasculare (cardiomiopatie, infarct miocardic, aritmii), afecţiuni hepatice (insuficienţă hepatică, hemoragii gastro-intestinale, carcinom hepatocelular), insuficienţă renală, pancreatită acută şi sepsis. II. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT II.1. Criterii de includere în tratamentul cu Metrelptină Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent: 1. CRITERIILE DE VÂRSTĂ - Vârsta cronologică ≥ 2 ani pentru LD generalizată congenitală sau dobândită; – Vârsta cronologică ≥ 12 ani pentru LD parţială congenitală sau dobândită; 2. CRITERII DE DIAGNOSTIC CLINIC POZITIV (Brown et al, 2016, Handelsman Y, consens AACE, 2013) Criteriu clinic obligatoriu - Dispariţia sau absenţa ţesutului subcutanat parţial sau generalizat + 2 criterii clinice majore sau 1 criteriu clinic major+două criterii minore (tabel)
┌──────────────┬─────────────────┬──────────────┐
│Caracteristici│Caracteristici │Caracteristici│
│Clinice majore│Clinice minore │suportive │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│1. Facies şi │Cardiomiopatie │ │
│aspect │hipertrofică │ │
│fenotipic │Poate fi prezentă│Falimentul │
│specific: │din perioada de │creşterii la │
│- Cushingoid │sugar sau poate │sugari şi │
│- Acromegaloid│apărea şi │copii mici │
│- Progeroid │ulterior în │ │
│ │dezvoltare │ │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│ │Dizabilitate │ │
│2. Acanthosis │intelectuală │ │
│nigricans/ │Uşoară (IQ: │Hipogonadism │
│elemente │50-70) şi │secundar la │
│clinice de │moderată (IQ: │sexul masculin│
│virilizare la │35-50) - la cca │/amenoree │
│sexul feminin │80 % din cazurile│primară/ │
│(fenotip de │cu mutaţii BSCL2,│secundară la │
│PCOS la sexul │respectiv 10 % │sexul feminin │
│feminin) │din cazurile cu │ │
│ │mutaţii AGPAT2 │ │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│3. Xantoame │Pubertate precoce│ │
│cutanate │la fetiţe │ │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│4. Musculatură│Hiperfagie │ │
│proeminentă şi│disproporţionată,│ │
│flebomegalie │uneori cu │ │
│la nivelul │nervozitate şi │ │
│membrelor │agresivitate la │ │
│ │copii │ │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│ │- Localizate la │ │
│ │nivelul regiunii │ │
│ │epifizare şi │ │
│ │metafizare a │ │
│ │oaselor lungi │ │
│ │- Apar de obicei │ │
│5. Chisturi │în a doua decadă │ │
│osoase │de viaţă │ │
│ │- Aspect │ │
│ │polichistic la │ │
│ │evaluarea │ │
│ │radiologică │ │
│ │- Îndeosebi în │ │
│ │mutaţiile AGPAT2 │ │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│ │- proeminenţa │ │
│ │venelor membrelor│ │
│6. │superioare/ │ │
│Flebomegalie │inferioare │ │
│ │datorită absenţei│ │
│ │ţesutului │ │
│ │subcutanat │ │
├──────────────┼─────────────────┼──────────────┤
│ │Aspect clinic │ │
│ │similar la │ │
│ │membrii familiei │ │
│ │sau istoric │ │
│ │familial de │ │
│ │pierdere masă │ │
│ │adipoasă/ │ │
│ │complicaţii │ │
│ │metabolice cu │ │
│ │pattern de tip │ │
│ │autozomal recesiv│ │
│ │sau autozomal │ │
│ │dominant │ │
└──────────────┴─────────────────┴──────────────┘
3. CRITERII BIOLOGICE: minim un criteriu metabolic obligatoriu cu minim unul din criteriile de severitate (tabel)
┌────────────────────┬────────────────────┐
│ │Criterii de │
│Criteriu metabolic │severitate │
│obligatoriu │(unul din ele │
│(unul din cele de │însoţind criteriul │
│mai jos) │metabolic │
│ │obligatoriu) │
├────────────────────┼────────────────────┤
│ │Cerinţe mari de │
│ │insulină (> 200 U/ │
│ │zi; ≥ 2 U/kg/zi) │
│ ├────────────────────┤
│ │Sau Hb A1C > de 7,5%│
│ │sub terapie │
│ │antidabetică │
│ │non-insulinică │
│DIABET ZAHARAT PLUS ├────────────────────┤
│minim una din │Sau asociind │
│următoarele │Hepatomegalie şi/sau│
│ │creşterea │
│ │transaminazelor în │
│ │absenţa altor │
│ │afecţiuni cunoscute │
│ │a se asocia cu │
│ │afectare hepatică │
│ │Descrierea │
│ │imagistică a │
│ │steatozei hepatice │
├────────────────────┼────────────────────┤
│ │TG preprandial > │
│ │5,65 mmol/l (500 mg/│
│ │dl) │
│ ├────────────────────┤
│ │Sau TG bazale > 250 │
│ │mg/dl în pofida │
│ │terapiei │
│ │hipolipemiante │
│ │administrate corect │
│ │pentru minim 6 luni │
│ ├────────────────────┤
│ │sau istoric de │
│ │pancreatită prin │
│ │hipertrigliceridemie│
│HIPERTRIGLICERIDEMIE├────────────────────┤
│CU UNUL DIN │Sau asociind │
│URMĂTOARELE CRITERII│Hepatomegalie şi/sau│
│DE SEVERITATE │creşterea │
│ │transaminazelor în │
│ │absenţa altor │
│ │afecţiuni cunoscute │
│ │a se asocia cu │
│ │afectare hepatică │
│ │Descrierea │
│ │imagistică a │
│ │steatozei hepatice │
│ ├────────────────────┤
│ │Sau după minim 6 │
│ │luni de dietoterapie│
│ │specifică asociată │
│ │cu efort fizic la │
│ │copii │
├────────────────────┼────────────────────┤
│ │Tg crescute > 200 mg│
│HIPERINSULINEMIE │/dl │
│(Insulină în ├────────────────────┤
│condiţii de repaus │Sau asociind │
│alimentar > 30 µU/ │steatoza hepatică │
│ml) PLUS minim una │(imagistic sau │
│din următoarele │hepatomegalie + │
│ │citoliză) │
└────────────────────┴────────────────────┘
4. Excluderea altor afecţiuni cu aspecte fenotipice/metabolice similare
┌───────────────┬─────────────┬─────────────┐
│AFECŢIUNI CU │ │LIPODISTROFII│
│SCĂDERE │AFECŢIUNI CU │DOBÂNDITE │
│PONDERALĂ/ │TULBURĂRI │REGIONALE/ │
│redistribuţie │METABOLICE │PARŢIALE │
│ţesut adipos │ │ │
├───────────────┼─────────────┼─────────────┤
│Anorexia │ │Lipodistrofia│
│nervosa │ │HIV │
├───────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │- după │
│Caşexia │DZ tip II │iradierea │
│neoplazică │dezechilibrat│întregului │
│ │ │organism; │
├───────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │Obezitatea │- după │
│Hipertiroidism │truncală cu │transplant de│
│ │sindrom │celule │
│ │metabolic │hematopetice;│
├───────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │- după │
│Insuficienţă │Mutaţiile │anumite │
│adrenocorticală│receptorului │tipuri de │
│ │leptinic │inhibitori de│
│ │ │check-point; │
├───────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │- tumorile │
│ │ │diencefalice │
│ │ │la copii (eg:│
│ │ │astrocitom │
│ │ │pilocitic) se│
│ │ │pot asocia │
│ │ │lipodistrofie│
│Sindrom Cushing│ │generalizată │
│ │ │în perioada │
│ │ │de nou-născut│
│ │ │/sugar, │
│ │ │lipodistrofia│
│ │ │poate preceda│
│ │ │celelalte │
│ │ │semne │
│ │ │tumorale │
├───────────────┼─────────────┼─────────────┤
│Sindrom de │ │Lipodistrofii│
│malabsorbţie │ │regionale │
├───────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │Lipomatoza │
│Infecţii severe│ │multiplă │
│ │ │sistemică │
└───────────────┴─────────────┴─────────────┘
PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU INIŢIEREA TRATAMENTULUI CU METRELEPTINĂ * Evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 1 lună Evaluarea şi monitorizarea comorbidităţilor şi a răspunsului la terapie se vor face în echipă multidisciplinară, care va cuprinde: medic endocrinolog, diabetolog şi nutriţionist, gastroenterolog/hepatolog, cardiolog, conform protocolului actual, sub coordonarea medicului evaluator. A. Criterii clinice B. Criterii paraclinice C. Evaluări imagistice şi funcţionale A. CRITERII CLINICE A.1. Istoric familial şi personal de: lipodistrofie (vârsta debut, evoluţie), DZ, hipertrigliceridemie, steatoză, pancreatită, miopatie, cardiomiopatie, tulburări de conducere A.1.1. Menţionarea debutului terapiei şi a dozelor de terapie antidiabetică şi/sau hipolipemiantă A.1.2. Menţionarea consumului zilnic de etanol A.2. Criterii antropometrice: Talie, Greutate, IMC, scoruri Z (talie, greutate, IMC) A.3. Examen clinic general: - dispoziţia ţesutului adipos (absent/exces sau măsurare pliu cutanat cu calipometru verificat): facial, cervical, trunchi, abdomen, fese, regiunea pubiană, coapse, gambe; – modificări tegumentare şi ţesut subcutanat: acanthosis nigricans, hirsutism, hipertricoză, elemente clinice de androgenizare, xantoame cutanate, lipoame, modificări progeroide; – flebomegalie; – ţesut muscular: atrofie/hipertrofie; – modificări faciale (ex): micro/macrocefalie, hipoplazie de mandibulă, facies acromegaloid/cushingoid/progeroid; aspecte particulare nas, urechi, ochi, gură, implantarea dinţilor etc. – modificări scheletale - coloana vertebrală, articulaţii; – ap cardiovascular: TA, AV; istoric de CMH, CMD, BCI, tulburări de conducere; – tub digestiv - tulburări de apetit şi de aport alimentar, protruzie abdominală, hepato/splenomegalie; – sistem nervos - dizabilitate intelectuală, hipo/hipertonii, mialgii. – sistem reproducător: stadiul Tanner B/P/G; tulburări menstruale; TDS; infertilitate primară/secundară A.4. Examen genetician clinician B.1. CRITERII PARACLINICE ŞI EXPLORĂRI COMPLEMENTARE OBLIGATORII
┌────────────┬────────────┬────────────┬──────────────┐
│Afecţiune │Testare │Ritmicitate │Observaţii │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │Hemogramă, │ │ │
│ │VSH, │ │ │
│ │fibrinogen │ │ │
│ │Calciu, │La iniţierea│ │
│Investigaţii│fosfor, │terapiei, │ │
│generale │fosfatază │ulterior la │ │
│ │alcalină, │6 luni │ │
│ │albumina │ │ │
│ │Sodiu, │ │ │
│ │potasiu, │ │ │
│ │clor seric │ │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │ │La iniţierea│Pot dezvolta │
│ │Glicemie a │terapiei, la│si DZ tip 1 - │
│Diabetul │jeun │3 luni în │se vor măsura │
│zaharat │OGTT │primul an de│Ac specifici │
│ │HbA1c │terapie, │în cazuri │
│ │ │ulterior la │selecţionate │
│ │ │6 luni │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │ │La iniţierea│ │
│Rezistenţa │Insulinemie │terapiei, la│ │
│la insulină │bazală, │3 luni în │ │
│(în absenţa │peptid C* │primul an de│ │
│criteriilor │Scor HOMA │terapie, │ │
│de DZ) │ │ulterior la │ │
│ │ │6 luni │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │ │La iniţierea│ │
│ │ │terapiei, la│ │
│ │ │3 luni în │ │
│ │ │primul an de│ │
│ │ │terapie, │ │
│ │ │ulterior la │ │
│ │Trigliceride│6 luni; │ │
│ │ │oricând la │ │
│ │ │apariţia │ │
│Dislipidemia│ │durerilor │ │
│ │ │abdominale/ │ │
│ │ │la apariţia │ │
│ │ │xantoamelor │ │
│ ├────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │Colesterol │La dg. şi │ │
│ │total │anual după │ │
│ │LDL şi HDL │vârsta │ │
│ │colesterol │cronologică │ │
│ │ │10 ani │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │ │La iniţierea│ │
│ │ │terapiei, la│ │
│ │ │3 luni în │ │
│ │ │primul an de│ │
│ │ │terapie, │ │
│Afecţiunea │TGO, TGP, │ulterior la │ │
│hepatică │GGT, Bil T, │6 luni; │ │
│ │D │oricând la │ │
│ │ │apariţia │ │
│ │ │durerilor │ │
│ │ │abdominale/ │ │
│ │ │la apariţia │ │
│ │ │xantoamelor │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │ │ │Se vor evalua:│
│ │ │ │- dimensiuni │
│ │ │ │ficat, splină │
│ │ │ │- existenţa si│
│ │ │ │severitatea │
│ │ │ │steatozei/ │
│ │ │Anual şi la │fibrozei │
│ │Ecografie │nevoie în │- existenţa │
│ │hepatică │funcţie de │hipertensiunii│
│ │ │clinică │portale │
│ │ │ │În cazul AGL │
│Steatoză/ │ │ │se vor face │
│fibroză │ │ │teste │
│ │ │ │specifice │
│ │ │ │pentru │
│ │ │ │hepatite │
│ │ │ │autoimune │
│ ├────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │ │La iniţierea│ │
│ │ │terapiei, │ │
│ │FIBROSCAN/ │anual şi │ │
│ │FIBROMAX │oricând în │ │
│ │ │funcţie de │ │
│ │ │contextul │ │
│ │ │clinic │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│Afectarea │EKG, │La iniţierea│ │
│cardiacă │ecografie │terapiei, │ │
│ │ │apoi anual │ │
├────────────┼────────────┼────────────┼──────────────┤
│ │Uree │ │ │
│ │,creatinină,│ │ │
│ │ac uric │ │ │
│ │Măsurare │La iniţierea│ │
│ │proteinurie │terapiei, │ │
│ │- În urina │apoi anual │ │
│Afectarea │pe 24 ore │La 3 luni la│ │
│renală │- În spotul │pacienţii cu│ │
│ │urinar, │afectare │ │
│ │raport │renală │ │
│ │proteine/ │preexistentă│ │
│ │creatinină │ │ │
│ │Glicozurie │ │ │
│ │în urina │ │ │
│ │spontană │ │ │
└────────────┴────────────┴────────────┴──────────────┘
* peptid C doar la iniţierea terapiei, pentru dg etiologic B.2. CRITERII PARACLINICE în funcţie de forma clinica de boala (necesari evaluării afecţiunii, dar neobligatorii la iniţierea terapiei)
┌──────────────┬────────────────┬─────────────────────┐
│Afecţiune │Motivaţie │Investigaţii │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │- anticorpi │
│ │ │anti-decarboxilaza │
│ │ │acidului glutamic; │
│ │ │- anticorpi anti │
│ │ │cellule insulare; │
│ │ │- anticorpii │
│ │ │anti-insulină (CN │
│ │Suspiciunea DZ │5430) │
│ │Tip I │- anticorpi │
│ │Evaluarea altor │anti-celule parietale│
│ │autoimunopatii │gastrice │
│Diabetul │(în formele │- anticorpilor │
│zaharat/alte │dobândite) │anti-transglutaminază│
│autoimunopatii│Evaluarea │IgA │
│ │etiopatogenică │- anticorpii │
│ │în formele │anti-peroxidază şi │
│ │dobândite │anti-tiroglobulină │
│ │ │tiroidieni; TSH, │
│ │ │freeT4 │
│ │ │- anticorpii │
│ │ │antisuprarenali şi │
│ │ │antinucleari │
│ │ │± Complement C3 si C4│
│ │ │± prezenţa factorului│
│ │ │nefritic C3 │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │- Examen oftalmologic│
│ │Evaluarea │complet, inclusiv │
│ │complicaţiilor │examinarea cu lampă │
│ │DZ │cu fantă │
│ │ │(hiperlipemie) │
│ │ │- Biopsie renală │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│ │Dg diferenţial │ │
│Afecţiunea │cu hepatitele │Ac specifici │
│hepatică │autoimune, în │hepatitelor autoimune│
│ │formele │ │
│ │dobândite │ │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│Afecţiuni │Evaluare risc de│Lipaza, amilază │
│digestive │pancreatită │serică │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│ │Forme LD cu │ │
│ │afectare │ │
│ │cardiacă │ │
│ │extinsă, cu risc│- Creatinkinază │
│ │de aritmii │- Monitorizare HOLTER│
│Afectarea │maligne/ishcemie│EKG │
│cardiacă │miocardică (în │- Evaluare ischemie │
│ │general formele │cardiacă (ex: teste │
│ │asociate cu │de efort) │
│ │sindroame │ │
│ │progeroide, │ │
│ │CGL4, FPLD2 prin│ │
│ │mutaţii LMNA) │ │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│ │Evaluarea │ │
│ │dimensiunilor │ │
│ │renale (forme de│Ecografie/RMN │
│ │LD asociate │abdominal │
│ │afectărilor │ │
│ │renale) │ │
│ ├────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │În funcţie de │
│Afectarea │ │contextul clinic, se │
│renală │ │pot descrie │
│ │ │- Nefropatie │
│ │ │diabetică │
│ │Biopsie renală │- Glomeruloscleroză │
│ │ │focală segmentară │
│ │ │(CGL) │
│ │ │- Glomerulonefrita │
│ │ │proliferativă │
│ │ │mezangială (MPGN) │
│ │ │(APL) │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│ │Estimarea VO în │ │
│ │tulburările │Radiografie mână │
│ │pubertare │nondominantă │
│ │asociate/statură│ │
│ │mică │ │
│ ├────────────────┼─────────────────────┤
│ │LD cu risc de │ │
│Afectarea │subluxaţie │ │
│scheletică │atlanto- │RMN coloană cervicală│
│ │axoidiană (CGL │ │
│ │tip 4) │ │
│ ├────────────────┼─────────────────────┤
│ │Evaluarea │Studiu scheletic │
│ │chisturilor │(radiografie │
│ │osoase (CGL tip │convenţională/ RMN) │
│ │1 sau 2) │oase lungi/coloană │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│ │Evaluarea │Scale adecvate │
│ │capacităţii │vârstei (IQ); │
│ │cognitive │ │
│ ├────────────────┼─────────────────────┤
│Afectarea │Excluderea altor│ │
│neurologică/ │leziuni │RMN CEREBRAL │
│micro/macro │malformative │ │
│cefalie ├────────────────┼─────────────────────┤
│ │Excluderea LD │ │
│ │dienfecalice din│ │
│ │tumori cerebrale│RMN CEREBRAL │
│ │mari (eg │ │
│ │astrocitom) │ │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│Evaluarea │Adrenarha │ │
│statusului │precoce │ │
│pubertar │ │ │
├──────────────┼────────────────┤DHEAS, 17 OHP, +/- │
│ │Pubertate │androstendion │
│ │precoce │FSH, LH, estradiol/ │
├──────────────┼────────────────┤testosteron, PRL │
│ │Pubertate │ecografie pelvis │
│ │întârziată/ │ │
│ │hipogonadism │ │
│ │primar sau │ │
│ │secundar │ │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │Testosteron total, │
│ │ │liber, ecografie │
│Evaluarea │Evaluarea SOPC │utero-ovariană FSH, │
│statusului │Evaluarea │LH, estradiol/ │
│reproducător │hipogonadismului│testosteron, PRL │
│ │ │Inhibina B, AMH │
│ │ │spermogramă │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│ │NU EXISTĂ │ │
│Malignităţi │CONSENS DE │ │
│ │MONITORIZARE │ │
│ │MALIGNITĂŢI │ │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│Limfoame, în │Evaluare clinică│ │
│special cu │tegumente, grupe│anual │
│celule T │ganglionare │ │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│ │Pentru │ │
│ │susţinerea dg în│ │
│Pentru │forme parţiale │Dozare leptină serică│
│susţinerea dg │Asociere incertă│(ELISA)# │
│ │cu un răspuns │ │
│ │mai bun la │ │
│ │metreleptină │ │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │Determinări genetice │
│ │ │moleculare cu │
│ │ │identificarea │
│ │În special în │mutaţiei## │
│ │formele parţiale│Secvenţiere genă │
│ │/progeroide │candidat │
│ │ │NGS pentru panel de │
│ │ │gene │
│ │ │Testare WES │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│ │Aprecierea │ │
│ │obiectivă a │ │
│ │cuantumului de │Evaluare DXA### │
│ │ţesut adipos │Evaluare RMN a │
│ │Aprecierea │ţestului gras │
│ │distribuţiei │ │
│ │ţestului adipos │ │
├──────────────┼────────────────┼─────────────────────┤
│ │ │Complement C3 si C4 │
│ │ │Dozarea Factorului │
│ │În suspiciunea │Nefritic C3 factor │
│ │de LD dobândite │antinuclear, factor │
│ │ │anti ADN dublu │
│ │ │catenar │
└──────────────┴────────────────┴─────────────────────┘
# NU există valori serice ale leptinei care să definească/excludă lipodistrofiile ## absenţa identificării mutaţiei genice NU exclude etiologia genetică ### nu există referinţe DXA care să confirme/infirme dg de lipodistrofie; se pot calcula fat mass index= (FMI), procent de masă grasă/talie^2; raportul Android/Gynoid (AG) = raport conţinut masă grasă regiuni de interse androidă/ginoidă, raport % masă grasă trunchi/membre II.2. Criterii de excludere (inclusiv contraindicaţii) - Obezitatea generală şi boli metabolice care nu sunt asociate cu deficit congenital de leptină/fără dovezi concomitente de lipodistrofie – Lipodistrofie legată de HIV; – Lipodistrofiile regionale/alte tipuri de lipodistrofii dobândite (postiradiere etc, tabelul 1) – Boală hepatică cunoscută din alte cauze, inclusiv NASH (Steatohepatita nonalcolică)/fără dovezi concomitente de lipodistrofie – Copiii < 2ani ptr LD generalizată şi < de 12 ani ptr LD parţială; – Insuficienţă hepatică şi renală – Femei însărcinate – Femei care alăptează – Neoplazie activă/istoric de neoplazii maligne hematologice – Pacienţi cu leucopenie, neutropenie, anomalii la nivelul măduvei osoase, limfom şi/sau limfadenopatii/persistente/recurente/în curs de evaluare – Pacienţii consumători cronici de etanol, definiţi ca un consum zilnic de alcool > 20 g/zi la sexul masculin şi > 10 g/zi la sexul feminin III. TRATAMENT Opţiuni terapeutice înainte de iniţierea terapiei cu metrelptină Dieta pacienţilor cu lipodistrofie - consideraţii generale - Dieta pacienţilor cu lipodistrofie va fi stabilită împreună cu medicul nutriţionist – Se va evita dieta hipercalorică la copii; datorită compoziţiei corporale atipice se indică menţinerea unui IMC/a unei greutăţi pentru lungime la limita inferioară a normalului, sau care asigură creşterea staturală normală; în caz de hipertrigliceridemie severă se vor utiliza ulei cu acizi graşi cu lanţ mediu (ulei de cocos, ulei de palmier) – Adulţii vor urma dietă hipocalorică şi hipolipidică: 50-60% carbohidraţi, 20-30% grăsimi, cca 20% proteine; se vor evita carbohidraţii simpli şi se vor utiliza complexe carbohidraţi-fibre (carbohidraţi cu eliberare lentă), distribuiţi în mod egal la mesele zilei şi gustări şi întotdeauna în asociere cu proteine sau lipide. Grăsimile din alimentaţie se vor constitui din acizi graşi cu lanţ lung omega 3 şi grăsimi cis-mono-nesaturate. Înainte de tratamentul cu metreleptină SE VOR INIŢIA ALTE TERAPII SPECIFICE ALE AFECTĂRILOR METABOLIE: terapie antidiabetică specifică, terapie hipolipemiantă etc de către medicul din specialitatea corespunzătoare, sub coordonarea medicului evaluator. Schema terapeutică pentru tratamentul cu metreleptin – doza zilnică recomandată de metreleptină se stabileşte în funcţie de greutatea corporală, după cum se indică în tabelul de mai jos; – pentru a exista siguranţa că pacienţii şi persoanele care au grijă de pacienţi înţeleg doza corectă care trebuie injectată, medicul prescriptor trebuie să prescrie doza adecvată atât în miligrame, cât şi ca volum în mililitri; – pentru a evita erorile de medicaţie, inclusiv supradozajul, trebuie respectate notele de orientare din RCP cu privire la calcularea şi ajustarea dozei; – în timpul utilizării Metreleptină se recomandă o evaluare a tehnicii de autoadministrare a pacientului o dată la 6 luni; – la calcularea dozei trebuie să se utilizeze întotdeauna greutatea corporală efectivă la iniţierea tratamentului – necesită creşterea dozei pe kg, mai ales când ajung la pubertate. Poate fi observată o creştere a incidenţei valorilor anormale ale TG şi HbA1c, – tratament cronic
┌─────────┬───────────┬──────────┬──────────┐
│Greutatea│Doza │Ajustări │Doza │
│la │iniţială │ale dozei │zilnică │
│momentul │zilnică │(volumul │maximă │
│iniţial │(volum │injecţiei)│(volumul │
│ │injectabil)│ │injecţiei)│
├─────────┼───────────┼──────────┼──────────┤
│Pacienţi │ │ │ │
│de sex │0,06 mg/kg │0,02 mg/kg│0,13 mg/kg│
│masculin │(0,012 ml/ │(0,004 ml/│(0,026 ml/│
│şi │kg) │kg) │kg) │
│feminin ≤│ │ │ │
│40 kg │ │ │ │
├─────────┼───────────┼──────────┼──────────┤
│Pacienţi │ │1,25 mg │ │
│de sex │2,5 mg (0,5│(0,25 ml) │10 mg (2 │
│masculin │ml) │până la │ml) │
│> 40 kg │ │2,5 mg │ │
│ │ │(0,5 ml) │ │
├─────────┼───────────┼──────────┼──────────┤
│Pacienţi │ │1,25 mg │ │
│de sex │ │(0,25 ml) │10 mg (2 │
│feminin >│5 mg (1 ml)│până la │ml) │
│40 kg │ │2,5 mg │ │
│ │ │(0,5 ml) │ │
└─────────┴───────────┴──────────┴──────────┘
IV. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru monitorizarea tratamentului cu metreleptin 1. Clinic - fisa monitorizare registru 2. Paraclinic şi explorări complementare
┌─────────────┬──────────────┬────────────┐
│Afecţiune │Testare │Ritmicitate │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │Hemogramă, │ │
│ │VSH, │ │
│ │fibrinogen │ │
│ │Calciu, │La iniţierea│
│Investigaţii │fosfor, │terapiei, │
│generale │fosfatază │ulterior la │
│ │alcalină, │6 luni │
│ │albumina │ │
│ │Sodiu, │ │
│ │potasiu, clor │ │
│ │seric │ │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │La iniţierea│
│ │Glicemie a │terapiei, la│
│Diabetul │jeun │3 luni în │
│zaharat │OGTT │primul an de│
│ │HbA1c │terapie, │
│ │ │ulterior la │
│ │ │6 luni │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │La iniţierea│
│Rezistenţa la│ │terapiei, la│
│insulină (în │Insulinemie │3 luni în │
│absenţa │bazală │primul an de│
│criteriilor │Scor HOMA │terapie, │
│de DZ) │ │ulterior la │
│ │ │6 luni │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │La iniţierea│
│ │ │terapiei, la│
│ │ │3 luni în │
│ │ │primul an de│
│ │ │terapie, │
│ │ │ulterior la │
│ │Trigliceride │6 luni; │
│ │ │oricând la │
│Dislipidemia │ │apariţia │
│ │ │durerilor │
│ │ │abdominale/ │
│ │ │la apariţia │
│ │ │xantoamelor │
│ ├──────────────┼────────────┤
│ │Colesterol │La iniţierea│
│ │total │terapiei şi │
│ │LDL şi HDL │ulterior la │
│ │colesterol │6 luni; │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │La iniţierea│
│ │ │terapiei, la│
│ │ │3 luni în │
│ │ │primul an de│
│Afecţiunea │TGO, TGP, GGT,│terapie, │
│hepatică │Bil T, D │ulterior la │
│ │ │6 luni; │
│ │ │oricând la │
│ │ │apariţia │
│ │ │durerilor │
│ │ │abdominale │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Anual şi la │
│ │Ecografie │nevoie în │
│ │hepatică │funcţie de │
│ │ │clinică │
│ ├──────────────┼────────────┤
│Steatoză/ │ │La iniţierea│
│fibroză │ │terapiei, │
│ │FIBROSCAN/ │anual şi │
│ │FIBROMAX │oricând în │
│ │ │funcţie de │
│ │ │contextul │
│ │ │clinic │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │Consult │La iniţierea│
│ │cardiologic │terapiei, │
│Afectarea │(EKG, │apoi anual │
│cardiacă │ecografie │şi │
│ │Eventual │intermediar │
│ │Holter EKG) │la nevoie │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │Uree , │ │
│ │creatinină, ac│ │
│ │uric │La iniţierea│
│ │Măsurare │terapiei, │
│ │proteinurie │apoi anual │
│Afectarea │- În urina pe │La 3 luni la│
│renală │24 ore │pacienţii cu│
│ │- În spotul │afectare │
│ │urinar, raport│renală │
│ │proteine/ │preexistentă│
│ │creatinină │ │
│ │Glicozurie în │ │
│ │urina spontană│ │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │La 6 luni la│
│ │ │pacienţii cu│
│ │ │afectare │
│ │Ecografie │renală │
│ │renală │preexistentă│
│ │ │sau cu │
│ │ │modificări │
│ │ │biologice │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │În funcţie de │ │
│ │context │ │
│ │- Evaluări │ │
│Afectarea │specifice │ │
│gonadică │conform │La 6 luni │
│ │protocoalelor │ │
│ │de pubertate │ │
│ │precoce/ │ │
│ │întârziată │ │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │- Evaluări │ │
│ │conform │ │
│ │protocoalelor │La 6 luni │
│ │de terapie si │ │
│ │monitorizarea │ │
│ │SOPC │ │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │- Evaluări │ │
│ │specifice │ │
│ │protocoalelor │La 6 luni │
│ │de │ │
│ │hipogonadism │ │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │TSH, freeT4, │ │
│ │ATPO │ │
│ │La nevoie │ │
│Evaluare │(context │ │
│funcţie │clinic, │Anual │
│tiroidiană │autoimunitate │ │
│ │pozitivă) - │ │
│ │ecografie │ │
│ │tiroidiană │ │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│ │Examen │ │
│ │oftalmologic │ │
│Afectare │complet, │ │
│oftalmologică│inclusiv │Anual │
│ │examinarea cu │ │
│ │lampă cu fantă│ │
│ │(hiperlipemie)│ │
├─────────────┼──────────────┼────────────┤
│În cazul │Dozare │ │
│infecţiilor │anticorpi │La nevoie │
│recurente │antileptină │ │
│ │neutralizanţi │ │
└─────────────┴──────────────┴────────────┘
3. Dozele de terapie antidiabetică şi/sau hipolipemiantă Criteriile de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog sau diabetolog cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boli metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timişoara, Oradea, Craiova,Constanţa, Sibiu) numit evaluator. La nivelul fiecărui Centru Universitar se va numi o comisie de avizare a iniţierii şi continuării/întreruperii terapiei alcătuită din medic endocrinolog, diabetolog, genetician clinician, pediatru, cardiolog, gastroenterolog, reumatolog (LP dobândite), hematolog. Şeful clinicii universitare cu drept de prescriere va propune preşedintele comisiei de avizare, care va fi medic endocrinolog şi care va propune ceilalţi membri ai comisiei. 2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: În cursul primului an de terapie este considerat răspuns minim: ● ≥ 0,5% reducere a HbA1C ± ● ≥ 25% reducere a necesarului de insulină ± ● ≥ 15% reducere a trigliceridelor – reducerea apetitului (scăderea nr de Kcal zilnice cu care se ajunge la saţietate) şi secundar – Modificarea greutăţii corporale – Scăderea dozelor de medicaţie antidiabetică/hipolipemiantă V. Criterii pentru întreruperea definitivă a tratamentului - reacţie alergică sistemică la Metreleptina care pune viaţa în pericol; – evenimente adverse care nu au fost explicate uşor de alte cauze care nu au legătură cu tratamentul actual: ● sepsis, pneumonie, osteomielită, celulită; ● pancreatită sau recurenţă pancreatitică; ● eveniment hepatic grav; ● suspiciunea de apariţie de anticorpi neutralizanţi când nu mai exista răspuns la dozele ajustate de tratament şi/sau apar infecţii repetate→dozare ac antileptinici neutralizanţi→se întrerupe tratamentul – nerespectarea cerinţelor de automonitorizare şi vizite la centrele clinice; – scădere mai mare de 8% a hematocritului şi întreruperea tratamentului recomandat de Serviciul de Hematologie; – număr de globule albe <2500 μL sau număr absolut de neutrofile <1000 μL şi întreruperea tratamentului recomandată de Serviciul de Hematologie; – limfom apărut în timpul terapiei – Glomerulonefrita proliferativă mezangială apărută în cursul tratamentului – absenta criteriilor de eficienta terapeutică – la cererea pacientului VI. Prescriptori Iniţiere: Medici endocrinologi, medici diabetologi din centrele universitare amintite cu avizul Comisiei de avizare a iniţierii şi continuării/întreruperii terapiei cf cap IV. Pct. B subpct. 1- care vor verifica criteriile de includere şi monitorizare a terapiei la fiecare pacient la fiecare 6 luni. Continuare: medicii mai sus menţionaţi sau medicii endocrinologi, diabetologi din zona administrativ teritorială a pacientului, care vor continua prescrierea în dozele şi pe durata menţionate în scrisoarea medicală. ANEXA 1 LIPODISTROFII CONGENITALE GENERALIZATE - FORME CLINICO-PATOGENE
┌──────────────┬─────────────────────┬────────────────┬───────────────┬───────────────┬──────────────┐
│Tip │CGL tip 1 │CGL tip 2 │CGL tip 3 │CGL tip 4 │CGL PPARG │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│transmitere │AR, OMIM #608594 │AR, OMIM #269700│AR, OMIM # │AR, OMIM # │AR │
│ │ │ │612526 │613327 │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Substrat │Mutaţii AGPAT2, │Mutaţii BSCL2, │Mutaţii CAV1, │Mutaţii CAVIN1 │Mutaţii PPARG │
│genetic │9q34.22,23 │11q13 │7q31 │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │ │CAV 1 codifică │ │ │
│ │ │ │caveolina 1 - │ │ │
│ │ │ │exprimată în │ │(PPARy) – │
│ │ │BSCL2 codifică │caveole, │ │receptor γ │
│ │AGPAT2 = 1- │seipina, o │structuri │ │nuclear │
│ │acylglycerol-3- │proteină cu │aflate la │ │activat de │
│ │phosphate │funcţii │suprafaţa │ │proliferator │
│ │O acyltransferaza 2, │incomplet │celulelor, cu │CAVIN1 codifică│peroxisom │
│ │care catalizează │cunoscute, dar │rol în │cavina 1, un │Principalul │
│ │acilarea acidului │care intervine │transportul │factor proteic │reglator al │
│Fiziopatologie│lisofosfatidic în │în diferenţierea│lipidelor şi │esenţial în │diferenţierii │
│ │acidul fosfatidic, │adipocitelor şi │fosfolipidelor │biogeneza │şi funcţiei │
│ │compus intermediar în│este concomitent│intracellular, │caveolelor │adipocitare, │
│ │sinteza │exprimată în mai│cu formarea │ │reglator al │
│ │triacilgliceridelor │multe ţesuturi, │picăturilor │ │metabolismului│
│ │şi │inclusiv │lipidice, │ │lipidic │
│ │glicerofosfolipidelor│testicule şi │structuri cu │ │sistemic şi al│
│ │ │creier │funcţii │ │sensibilităţii│
│ │ │ │specifice- │ │la insulină │
│ │ │ │depozitarea │ │ │
│ │ │ │lipidelor. │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │Mai frecventă la│ │ │ │
│ │ │pacienţii de │ │ │ │
│ │Mai frecventă la │origine │ │ │ │
│Epidemiologie │pacienţii de origine │europeană, │ │ │ │
│ │africană │Orientul │ │ │ │
│ │ │mijlociu, │ │ │ │
│ │ │japoneză │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Vârsta de │Imediat după naştere │Imediat după │La cca 3 luni │În perioada de │ │
│debut │ │naştere │postpartum │sugar │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Ţesut adipos │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓ │
│facial │ │ │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Ţesut adipos │ │ │ │ │ │
│de importanţă │ │ │ │ │ │
│mecanică │ │ │ │ │ │
│(periorbital, │↔ │↓↓↓↓ │↔ │↔ │ │
│de la nivel │ │ │ │ │ │
│palmoplantar │ │ │ │ │ │
│şi articular) │ │ │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Ţesut adipos │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │
│trunchi │ │ │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Ţesut adipos │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │
│fesier │ │ │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Ţesut adipos │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │↔ │↔ │↔ │
│măduvă osoasă │ │ │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │Afectare │ │ │ │
│ │ │extinsă, severă │ │ │ │
│ │ │şi precoce │Este afectat │Este afectat │ │
│ │Este afectat doar │comparativ cu │doar ţesutul │doar ţesutul │ │
│ │ţesutul adipos cu │tipul I: este │adipos │adipos │ │
│ │importanţă metabolică│afectat ţesutul │intraabdominal,│intraabdominal,│ │
│Distribuţie/ │(intraabdominal, │adipos cu │intermuscular, │intermuscular, │Posibilă │
│anomalii de │intermuscular, │importanţă │subcutanat, nu │subcutanat, nu │conservarea │
│ţesut adipos │subcutanat, de la │metabolică, dar │şi cel de la │şi cel de la │ţesutului │
│ │nivelul măduvei │şi cel cu │nivelul măduvei│nivelul măduvei│adipos facial │
│ │osoase), nu şi cel cu│importanţă │osoase sau cu │osoase sau cu │ │
│ │importanţă mecanică │mecanică │importanţă │importanţă │ │
│ │ │(periorbital, de│mecanică │mecanică │ │
│ │ │la nivel │ │ │ │
│ │ │palmoplantar şi │ │ │ │
│ │ │articular) │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Diabet zaharat│Comun │Comun │Prezent │Comun │Prezent │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Debutul DZ │Adolescenţă │8-10 ani │8 ani │ │Adolescenţă │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│insulinemie │↑↑↑↑ │↑↑↑ │↑↑↑↑ │↑↑↑↑ │↑↑↑ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│trigliceride │↑↑↑↑ │↑↑↑ │↑↑↑↑ │↑↑↑↑ │↑↑↑ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│HDL colesterol│↓↓ sau ↔ │↓↓ sau ↔ │- │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Leptina │↓↓↓ │↓↓↓↓ │↓↓↓↓ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Acanthosis │Prezentă │Prezentă │Prezentă │Prezentă │Prezentă │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │Osteopenie, │ │
│ │ │ │ │deformări │ │
│ │ │ │ │metafizare, │ │
│Afectare │Dezvoltă chisturi │ │ │rigiditate │ │
│osoasă/ │osoase la nivelul │ │ │articulară │ │
│musculară/ │oaselor lungi membre │Mers spastic │Statură mică │Miopatie │ │
│articulară │postpubertar │ │ │congenitală cu │ │
│ │ │ │ │nivele serice │ │
│ │ │ │ │crescute de CK │ │
│ │ │ │ │Instabilitate │ │
│ │ │ │ │atlanto-axială │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │ │ │Alungire │ │
│ │ │cardiomiopatie │ │interval QT, │ │
│Afectare │NA │hipertrofică, │NA │risc crescut de│per │
│cardiacă │ │risc de deces │ │aritmii maligne│ │
│ │ │precoce │ │cu moarte │ │
│ │ │ │ │subită │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│Hipertensiune │rară │rară │Nu este │ │ │
│ │ │ │prezentă │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │ │Megaesofag │ │Episoade │
│Afectare GI │NA │NA │congenital │Stenoză │recurente de │
│ │ │ │Steatoză │pilorică │pancreatită │
│ │ │ │hepatică │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │Poate asocia │ │ │ │
│ │ │dizabilitate │ │ │ │
│ │ │intelectuală (de│ │ │ │
│ │ │obicei uşoară/ │ │ │ │
│ │ │moderată) │ │ │ │
│Afectare │ │Sdr de neuron │ │ │ │
│intelectuală/ │Inteligenţă normală │motor superior │ │ │ │
│neurologică │ │Sdr │ │ │ │
│ │ │neurodegenerativ│ │ │ │
│ │ │progresiv, cu │ │ │ │
│ │ │prognostic fatal│ │ │ │
│ │ │Neuropatie │ │ │ │
│ │ │motorie distală │ │ │ │
├──────────────┼─────────────────────┼────────────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │ │Poate asocia │Lipodistrofie │ │
│ │ │ │falimentul │cu debut tardiv│ │
│Alte │ │ │creşterii cu │în perioada de │ │
│caracteristici│Aspect acromegaloid │teratozoospernie│statură mică │sugar │ │
│ │ │ │Hipocalcemie │Afectare │ │
│ │ │ │prin rezistenţă│nefrotică cu │ │
│ │ │ │la vitamina D │deficit de IgA │ │
└──────────────┴─────────────────────┴────────────────┴───────────────┴───────────────┴──────────────┘
ANEXA 2 LIPODOSTROFII PARŢIALE CONGENITALE - (FPLD = "Familial Parţial Lypodystrophies") - FPLD2 şi FPLD3 acoperă minim 50% cazuri CARACTERIZARE CLINICO-PATOGENICĂ
┌───────────────┬──────────────┬───────────────┬──────────────┬─────────────────┬─────────────┬────────────────┬──────────────┬─────────────┐
│ │FPLD1 │FPLD2 │ │ │ │ │ │FPLD AKT2 │
│Tip │Sdr. │Sdr. Dunnigan │FPLD3 │FPLD4 │FPLD5 │FPLD6 │FPLD7 │linkată │
│ │Koebberling │ │ │ │ │ │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │Gena │LMNA, AD sau │ │ │ │ │ │ │
│Transmitere │necunoscut, AD│codominant OMIM│PPARG, AD OMIM│PLIN1, AD OMIM # │CIDEC, AR │LIPE, AR OMIM # │CAV 1, AD OMIM│AKT2, AD OMIM│
│ │sau poligenic │#151660 │#604367 │170290 │OMIM #615238 │615980 │#606721 │- │
│ │OMIM #608600 │ │ │ │ │ │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │ │1q21-22, LMNA –│ │ │ │19q13.2 │ │19q13.2 │
│Substrat │ │lamina nucleară│3p25.2, PPARG │15q26.1 - PLIN1, │3p25.3, CIDEC│LIPE – Lipaza E,│7q31.2 CAV1 - │AKT2 - │
│genetic │ │tip A │ │Peripilina 1 │ │hormon- │caveolina1 │protein │
│ │ │ │ │ │ │sensitivă │ │kinase B │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │ │ │(PPARγ) – │ │ │ │ │ │
│ │ │ │receptor γ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │nuclear │ │ │ │Caveolina 1 - │ │
│ │ │ │activat de │ │ │ │exprimată în │ │
│ │ │ │proliferator │ │ │ │caveole, │ │
│ │ │ │peroxisom │ │ │ │structuri │ │
│ │ │ │Principalul │ │CIDEC este │ │aflate la │ │
│ │ │ │reglator al │ │necesară │ │suprafaţa │ │
│ │ │ │diferenţierii │Principala │pentru │ │celulelor, cu │Proteinkinaza│
│ │ │Incomplet │şi funcţiei │fosfoproteină din│formarea │Rol principal în│rol în │B este │
│ │ │cunoscută, │adipocitare, │jurul picăturilor│picăturilor │hidroliza │transportul │implicată in │
│ │ │modificări ale │reglator al │lipidice din │lipidice │esterilor de │lipidelor şi │transmiterea │
│Fiziopatologie │ │laminei │metabolismului│adipocit, │uniloculare │cholesterol şi a│fosfolipidelor│semnalului │
│ │ │nucleare, cu │lipidic │reglează │şi pentru │acilglicerolului│intracellular,│insulinei, │
│ │ │efect citotoxic│sistemic şi al│metabolizarea TG │depozitarea │din ţesutul │cu formarea │mediază │
│ │ │ │sensibilităţii│din depozite │optimă a │adipos │picăturilor │diferenţierea│
│ │ │ │la insulină │adipoase │ţesutului │ │lipidice, │adipocitelor │
│ │ │ │Mutaţiile │ │gras │ │structuri cu │ │
│ │ │ │PPARG │ │ │ │funcţii │ │
│ │ │ │determină │ │ │ │specifice - │ │
│ │ │ │inhibiţia │ │ │ │depozitarea │ │
│ │ │ │diferenţierii │ │ │ │lipidelor │ │
│ │ │ │adipocitelor │ │ │ │ │ │
│ │ │ │în cursul │ │ │ │ │ │
│ │ │ │diviziunii │ │ │ │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │ │>500 pacienţi │ │ │ │ │ │ │
│ │ │Mai frecvent la│ │ │ │ │ │ │
│ │ │descendenţii │ │ │ │ │ │ │
│ │Mai frecvent │din Europa de │ │ │O singură │ │ │O singură │
│Epidemiologie │la sexul │nord, fenotip │20 familii │4 familii │pacientă │2 familii │3 pacienţi │familie │
│ │feminin │clinic şi │ │ │ │ │ │descrisă │
│ │ │metabolic mai │ │ │ │ │ │ │
│ │ │evident la sex │ │ │ │ │ │ │
│ │ │feminin │ │ │ │ │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │ │Pubertate, │Variabilă, │Copilărie/ │ │Debut după 30 │ │Debut după │
│Vârsta de debut│Copilărie │progresiv │predominent │adolescenţă │19 ani │ani │ │vârsta de 30 │
│ │ │ │adultă │ │ │ │ │ani │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│Ţesut adipos │ │ │ │ │↑↑↑ + axilar,│ │ │ │
│facial/regiune │↔ sau ↑↑ │↑↑↑ │↔ sau ↑↑ │↔ sau ↑ │visceral │↑↑ │↓↓ │ │
│cervicală │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│Ţesut adipos │↑↑ │↓↓ │↑↑ │↔ sau ↑ │↔ │↔ │↓↓ │ │
│trunchi │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│Ţesut adipos │↑↑ │↓↓ sau ↑↑ │↔ sau ↑↑ │↔ sau ↑ │↔ │↑↑ │↓↓ │↑↑ │
│abdomen │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│Ţesut adipos │↓↓↓ │↓↓↓ │↓↓ (mb │↓↓ (mb │↓↓↓ │↓↓ (mb │↑↑ (şolduri, │↓↓ (mb │
│membre │ │ │inferioare) │inferioare) │ │inferioare) │coapse) │inferioare) │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│Ţesut adipos │↓↓ │↓↓ │↓↓ │↓↓ │↓↓ │↔ │↑↑ │↓↓ │
│regiune fesieră│ │ │ │ │ │ │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│Ţesut adipos în│ │ │ │ │ │ │ │ │
│regiunea │ │↑↑↑ │ │ │ │↑↑↑ │ │ │
│pubiană (semn │ │ │ │ │ │ │ │ │
│Dunningan) │ │ │ │ │ │ │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│Ţesut adipos în│ │↑↑ │ │ │↑↑ axilar, │↑↑ axilar, │ │ │
│alte regiuni │↑↑ visceral │submentonier, │ │ │visceral │torace dorsal, │ │ │
│ │ │supraclavicular│ │ │ │visceral │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │Caracteristica│ │ │ │ │ │ │ │
│ │clinică │ │ │ │ │ │ │ │
│ │patognomică = │ │ │ │ │ │ │ │
│ │existenţa unei│ │ │ │ │ │ │ │
│ │delimitări │ │ │ │ │ │Lipodistrofie │ │
│ │clare între │ │ │ │Lipodistrofie│ │parţială │ │
│ │ţesuturile │ │ │ │parţială │Lipodostrofie │limitată la 1/│ │
│ │normale şi │ │Similar FPLD2,│Lipodistrofie │limitată la │membre │2 superioară │ │
│Particularităţi│cele │Aspect │fără afectarea│parţială limitată│extremităţi, │inferioare cu │corp, cu │ │
│ │lipoatrofice, │Cushingoid │facială │la extremităţi │hipertrofie │hipertrofie │acumulare │ │
│ │concomitent cu│ │ │ │adipoasă │adipoasă 1/2 │ţesut adipos │ │
│ │raportul │ │ │ │viscerală │superioară corp │fesier, │ │
│ │crescut pliu │ │ │ │ │ │şolduri, │ │
│ │cutanat │ │ │ │ │ │coapse │ │
│ │triceps/ │ │ │ │ │ │ │ │
│ │antebraţ şi │ │ │ │ │ │ │ │
│ │respectiv │ │ │ │ │ │ │ │
│ │abdomen/coapsă│ │ │ │ │ │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │ │ │Creşterea │ │Creşterea │Distrofie │Micrognaţie, │ │
│Ţesut muscular/│ │Creşterea masei│masei │Aspect "musculos"│masei │musculară cu │hipoplazie de │ │
│osteo articular│ │musculare │musculare │ │musculare │creşterea │mandibulă │ │
│ │ │ │ │ │ │creatinkinazei │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│Diabet Zaharat │↑↑ │↑↑ │↑↑↑ │↑↑ │↑↑ │↑↑ │↔ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │ │ │Variabil, de │ │ │ │ │ │
│Debutul DZ │adult │ │la copilărie │ │ │Peste 40 ani │ │ │
│ │ │ │până la │ │ │ │ │ │
│ │ │ │maturitate │ │ │ │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│Insulinemie │↑↑ │↑↑ │↑↑↑ │↑↑↑ │↑↑↑ │↑↑↑ │↔ sau ↑↑ │↑↑↑ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│Trigliceride │↑↑↑ │↑↑↑ │↑↑↑ │↑↑↑ │↑↑↑ │↑↑↑ │↔ sau ↑↑ │↑↑ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│Leptină │ │ │ │ │↓↓ │ │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │ │Cardiomiopatie │ │ │ │ │ │ │
│ │ │cu debut brusc │HTA cu debut │ │ │ │ │ │
│ │ │şi progresie │precoce, │ │ │ │Hipotensiune │ │
│Afectare │Risc de boli │rapidă │instalarea sa │Cardiomiopatie │ │ │ortostatică │ │
│cardiovasculară│cardiovascular│Risc de moarte │ajută la dg │hipertrofică, │ │NA │simptomatică │ │
│ │e (BCI) HTA │subită la │diferenţial cu│BCI HTA │ │ │Hipertensiune │ │
│ │ │vârste tinere │FPLD2 │ │ │ │pulmonară │ │
│ │ │Cardiomiopatie │ │ │ │ │ │ │
│ │ │diltatativă │ │ │ │ │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│Steatoză │↑↑ │↑↑ │↑↑ │↑↑ │↑↑ │ │ │↑↑ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Pancreatită │ │
│ │ │ │ │ │ │ │Creşterea │ │
│Afectare tract │Risc de │ │ │ │ │ │motilităţii │ │
│digestiv │pancreatită │NU │NU │NU │NU │ │tractului │ │
│ │ │ │ │ │ │ │digestiv │ │
│ │ │ │ │ │ │ │Vărsături │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ciclice │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Sindrom │ │
│ │ │ │ │ │ │ │neurodegenerat│ │
│Afectare │ │ │ │ │ │ │iv │ │
│intelectuală/ │NU │NU │NU │NU │NU │NU │Spasticitate │ │
│neurologică │ │ │ │ │ │ │membre │ │
│ │ │ │ │ │ │ │inferioare cu │ │
│ │ │ │ │ │ │ │debut tardiv, │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ataxie │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │ │Risc de SOPC si│ │ │ │ │ │ │
│ │Nu s-a │infertilitate │Infertilitate │ │ │ │ │ │
│Funcţie │descries │Risc de │Amenoree │ │Tulburări │Tulburări │Absenţa │ │
│reproductivă │fenotip de │avorturi │primară/ │SOPC │menstruale │menstruale │telarhăi │SOPC │
│ │SOPC │spontane, │secundară │ │ │ │ │ │
│ │ │diabet │SOPC │ │ │ │ │ │
│ │ │gestaţional │ │ │ │ │ │ │
├───────────────┼──────────────┼───────────────┼──────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼──────────────┼─────────────┤
│ │Rată │Sdr nefrotic │ │Microalbuminurie │ │ │Cataractă │ │
│Altele │metabolică │Acanthosis, │ │Glomeruloscleroză│ │ │congenitală │ │
│ │bazală │xantoame │ │focală segmentară│ │ │Retinopatie │ │
│ │crescută │ │ │ │ │ │pigmentară │ │
└───────────────┴──────────────┴───────────────┴──────────────┴─────────────────┴─────────────┴────────────────┴──────────────┴─────────────┘
ANEXA 3 LIPODOSTROFII ASOCIATE SDR. PROGEROIDE TABEL 1 - SDR PROGEROIDE CU LIPODISTROFII GENERALIZATE
┌────────────────────┬─────────────────┬──────────────┬───────────────┬───────────────┬─────────────────┬─────────────┬────────────────┬─────────────┬────────────────┬────────────┬─────────────────┐
│ │FPLD asociata cu │ │Sdr Werner │ │ │Sdr. │ │ │ │Sdr. │ │
│Tip │displazie │Sdr. Hutchinso│atipic şi sdr │Sdr. MDPL │Sdr. Keppen- │Progeroid │Sdr Progeroid │Sdr. Ruijs- │Sdr. Cockayne │Wiedeman │Sdr. Penttinen │
│ │mandibulo- acrală│n-Gilford │progeroid │ │Lubinsky │Nestor- │Fontaine │Aalfs │ │n-Rautens │ │
│ │ │ │atipic │ │ │Guillermo │ │ │ │trauch │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│ │LMNA, AR LMNA+ │ │ │Generalizată │ │ │ │ │ERCC6, ERCC8, │ │ │
│Susbtrat genetic │ZMPSTE24 │LMNA, AD, OMIM│LMNA, AD │sau parţială │KCNJ6, AD, OMIM #│BANF1, AR, │SLC25A24 OMIM # │SPRTN, AR, │AR, OMIM # │POLR3A, AR │PDGFRB, AR OMIM #│
│ │Heterozigot │#176670 │ │POLD1, AD, OMIM│614098 │OMIM #614008 │612289 │OMIM #616200 │133540, #216400 │OMIM #264090│601812 │
│ │compus MTX2 │ │ │#615381 │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│ │ │Falimentul │ │debut în │ │ │ │ │ │ │ │
│ │de la naştere, │sever al │ │copilăria │ │ │ │ │ │ │ │
│ │caracter │creşterii │ │tardivă │ │ │ │ │ │ │ │
│Vârsta de debut │evolutiv- tabloul│postnatale din│ │concomitent cu │ │ │Prenatal │ │ │Prenatal │Perioada de sugar│
│ │complet până la │primul an de │ │acumulare a │ │ │ │ │ │ │ │
│ │vârsta şcolară │viaţă, │ │ţesutului │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │adipos visceral│ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Tulb de │ │ │Deficit │Creştere normală │
│Caracteristici │Falimentul │ │ │ │Întârziere severă│Retard de │dezvoltare │Întârziere │ │sever de │sau accelerată │
│generale │creşterii │ │ │ │de dezvoltare │creştere │globală pre şi │globală de │ │creştere pre│Semne de │
│ │postnatale │ │ │ │ │ │postnatală, │dezvoltare │ │şi postnatal│senescenţă din │
│ │ │ │ │ │ │ │statură mică │ │ │ │perioada de sugar│
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │păr rar, │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │proeminen │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ţavenelor │ │
│ │ │ │ │ │ │ │păr scalp rar, │ │ │frunţii, │ │
│ │ │ │ │ │ │ │tegumente │ │ │Macrocefal │anomalii craniene│
│ │ │ │ │ │ │ │ridate, vene │ │ │ie relativă,│variate │
│ │ │ │ │ │ │suturi │proeminente │ │ │fontanela │(craniosino stoză│
│ │ │ │ │ │ │craniene │hipertricoză, │ │ │largă, bose │/ fontanele │
│ │ │ │ │ │ │largi, păr │fontanelă │bose │ │frontale , │largi). Păr │
│ │Hipoplazie de │Macrocefalie │ │ │ │rar, ochi │anterioară largă│frontale, │ │facies │subţire piele │
│ │mandibulă (aspect│relativă la │ │ │Microcefalie cu │proeminenţi, │Craniosinostoză,│faţă │ │triunghiular│foarte subţire, │
│ │de ”facies de │dimensiunile │Facies efilat, │ │ochi proeminenţi,│baza nasului │frunte lată, │tringhiulară,│Microcefalie cu │cu │uscată, │
│ │pasăre”) │feţei, baza şi│hipoplazie │Facies subţire,│baza nasului │convexă, │triunghiulară, │ochi jos │deficit │hipoplazie │translucidă , cu │
│Facies │claviculară │vârful nasului│mandibulă Par │efilat │îngustă, tendinţa│retrognaţuie │hipoplaei de │amplasaţi, │cognitiv, │mandibulară,│leziuni nodulare │
│ │închiderea │înguste, │subţire, │hipoplazie de │de asta cu gura │cu │etaj facial │cataractă, │retinopatie │hiperteloris│cheloide │
│ │tardivă a │micrognaţie, │friabil │mandibula │deschisă. │micrognaţie │mijlociu, baza │nas bulbos, │pirgmentară, │m Fante │Retracţie │
│ │suturilor │retrognaţi, │ │ │Hipertrofie │(prin │nasului convexă,│micrognaţi e,│cataractă, │palpebrale │tegumentară │
│ │anomalii dentare │buze subţiri │ │ │gingivală │osteoliză │micrognatie, │calviţie │ │mici, baza │premaxilară şi │
│ │alopecie │ │ │ │ │mandibulară) │microoftalmoe, │prematură │ │nasului │maxilară, cu │
│ │ │ │ │ │ │dinţi │urechi │ │ │lăţită, Cu │aspect de │
│ │ │ │ │ │ │înghesuiţi │displazice jos │ │ │nări │pseudopro gnatism│
│ │ │ │ │ │ │ │inserate, │ │ │anteversat │Opacităţi │
│ │ │ │ │ │ │ │microdonţie cu │ │ │e, urechi │corneene prin │
│ │ │ │ │ │ │ │oligodonţie │ │ │jos │neovascularizaţie│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │inserate, │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │gură mica, │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │bărbia │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │rotundă. │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │ │generalizat ă/ │ │ │generalizată │ │ │ │
│ │ │ │ │generalizat ă │dispariţia │ │ │uşoară, │ │ │ │
│Lipodistrofie │generalizată │generalizat │generalizat │şi progresivă │îndeosebi a │generalizat │generalizat │atrofie │generalizat │generalizat │generalizat │
│ │ │ │ │ │ţesutului adipos │ │ │musculară │ │ │ │
│ │ │ │ │ │la nivelul feţei │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│DZ │↔/↑↑ │ │↑↑ │↑ │ │NU │NU │ │ │NU │NU │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│Insulină │↔/↑↑ │ │↑↑ │↑↑ │ │NU │NU │ │ │NU │NU │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│Rezistenţă la │↔/↑↑ │ │↑↑ │↑↑ (copilărie) │ │NU │NU │ │ │NU │NU │
│insulină │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│hipertrigliceridemie│↔/↑↑ │ │↑↑ │↑↑ │ │NU │NU │ │ │NU │NU │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │Hepatomegalie, │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │Hepatomegalie, │citoliză │ │ │ │ │ │ │ │
│Steatoză │ │ │abdomen │hepatică, │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │protruzionat │steatoză │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │hepatică │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│Leptină │↔ sau uşor ↓ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│ │ │Ateroscleroză │ │ │ │Insuficienţă │ │ │ │ │ │
│ │ │severă. │ │ │ │tricuspidiană│ │ │ │ │ │
│ │ │Afectare │ │ │ │moderat- │ │ │ │ │ │
│ │ │ischemică │ │ │ │severă, │ │ │ │Afectare │ │
│Afectare │ │cardiacă sau │ │ │ │hipertensiune│ │ │ │cardiacă │Fără │
│cardiovasculară │ │AVC precoce, │ │ │ │pulmonară, │ │ │ │rară │ateroscleroză │
│ │ │la vârste de │ │ │ │fără semne de│ │ │ │ │ │
│ │ │6-20 ani │ │ │ │ischemie │ │ │ │ │ │
│ │ │(medie 14,5 │ │ │ │cardiacă │ │ │ │ │ │
│ │ │ani) │ │ │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│ │ │Alopecie │ │ │ │acroosteoliză│ │ │ │ │ │
│ │ │Întârzierea │ │ │ │absenţa │ │ │ │ │ │
│ │ │erupţiei │ │ │ │claviculelor,│ │ │ │ │ │
│ │Hipoplazie de │dentare, l │ │ │ │osteoporoză │ │ │ │ │acroosteoliză, │
│ │calviculă │pliuri │ │ │ │severă, │ │ │ │ │contractură │
│ │acroosteoliză, │tegumentare, │Degete efilate,│ │ │scolioză │ │vârstă osoasă│ │ │progresivă a │
│Afectarea │contractură a │distrofie │tendinţă la │ │ │severă, │hipoplazie │întârziată, │ │ │articulaţiilor │
│osteoarticulară, │articulaţiilor, ,│unghială, coxa│flexie │ │ │contracturi │unghială şi de │cifoscolioză │ │ │cifoscolioză │
│musculară, │dermatopatie │valga, │interfalangiană│ │ │articulare, │falange distale │toracică, │ │ │Atrofie │
│dermatologică │restrictivă cu │contracture │şi la flexie a │ │ │distrogfie │ │contracturi │ │ │musculară, dar │
│ │atrofie cutanată │articulare │coatelor │ │ │unghială, │ │articulare │ │ │fără deficit │
│ │pigmentări │progresive │ │ │ │tegumente │ │ │ │ │muscular │
│ │cutanate │dinţi │ │ │ │subţiri, │ │ │ │ │ │
│ │ │înghesuiţi, cu│ │ │ │uscate, cu │ │ │ │ │ │
│ │ │erupţie │ │ │ │pete maculare│ │ │ │ │ │
│ │ │întârziată │ │ │ │brune │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │întârziere de │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │achiziţie │ │ │ │ │
│ │ │Dezvoltare │ │ │ │ │limbaj, │ │surditate │ │ │
│ │ │mentală şi │ │Dezvoltare │dizabilitate │ │întârziere de │ │neurosenzorială,│ │ │
│Afectare neurologică│Inteligenţă │motorie │ │intelectuală │intelectuală, │Dezvoltare │achiziţii │ │tulburări de │Dezvoltare │ │
│/intelectuală │normală │normale │ │normală │hipertonie cu │cognitivă │motorii prin │ │alimentaţie şi │cognitivă │ │
│ │ │Afectarea │ │Surditate │hiperreactivitate│normală │hipotonie │ │de dezvoltare │normală │ │
│ │ │auzului de tip│ │neurosenzorială│ │ │musculară │ │NPI severe, │ │ │
│ │ │neurosenzorial│ │ │ │ │tulburări de │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │conducere │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │ │ │auz │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │NU par să │ │ │ │ │ │ │ │
│ │Tipul B asociată │ │ │asocieze │ │ │ │Carcinom │ │ │ │
│ │cu │ │ │predispoziţie │ │ │ │hepatocelular│ │ │ │
│Alte manifestări │glomeruloscleroză│ │ │crescută pentru│ │ │ │până la │ │ │ │
│ │focală │ │ │neoplazii │ │ │ │finalizarea │ │ │ │
│ │segmentară. │ │ │Insuficienţă │ │ │ │pubertăţii │ │ │ │
│ │ │ │ │testiculară │ │ │ │ │ │ │ │
│ │ │ │ │primară │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────┼──────────────┼───────────────┼───────────────┼─────────────────┼─────────────┼────────────────┼─────────────┼────────────────┼────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Prognostic │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │vital │Supravieţuire │
│ │Supravieţuire │ │ │Speranţa de │ │ │Deces sub VC 8 │ │ │variabil, de│incomplet │
│Prognostic │necunoscută, │ │ │viaţă peste │ │ │luni, │ │deces până la VC│la câteva │cunoscută, │
│ │cazuri cu deces │ │ │medie │ │ │supravieţuire │ │12 ani │luni la │posibil deces în │
│ │la vârstă tânără │ │ │ │ │ │maximă = 15 ani │ │ │viaţa │decada 2 de viaţă│
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │adultă, │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │medie 6 ani │ │
└────────────────────┴─────────────────┴──────────────┴───────────────┴───────────────┴─────────────────┴─────────────┴────────────────┴─────────────┴────────────────┴────────────┴─────────────────┘
VC = vârsta cronologică TABEL 2 - SDR PROGEROIDE CU LIPODISTROFII PARŢIALE
┌────────────────────┬─────────────────────┬─────────────────────┬─────────────┬─────────────┬─────────────┬─────────────┬─────────────┬───────────────┐
│ │ │Marfan syndrome with │Lipodistroife│ │Sdr │PCYT1A │ │ │
│Tip │SHORT syndrome │neonatal progeroid │neonatală │Werner │Progeroide cu│lipodystrophy│Bloom │Warburg-Cinotti│
│ │ │syndrome-like │asociată cu │syndrome │Cutix laxa │(CGL tip 5) │syndrome │syndrome │
│ │ │lipodystrophy │mutaţie CAV1 │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │AD, ADCL3 │ │ │ │
│ │PIK3R1, AD, OMIM # │FBN1, AD, OMIM # │CAV1, AD, │WRN/RECQL 2, │OMIM#6166 03 │AR OMIM # │RECQL3, AR, │DDR2, AD, OMIM#│
│Susbtrat genetic │269880 │616914 fibrilina │OMIM #601047 │AR, OMIM # │AR tip IIB │123695 │OMIM #210900)│618175 │
│ │ │ │ │277700 │(ARCL2B) OMIM│ │ │ │
│ │ │ │ │ │#6129 40 │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤
│Vârsta de debut │Retard de creştere │Debut la naştere │Debut de la │Debut în │Prenatal │ │ │ │
│ │intrauterină │ │naştere │decada 2 │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤
│ │Statură mică, │ │ │ │ │ │ │ │
│ │Hiperextensibilitate,│ │ │ │ │ │ │ │
│ │Depresie oculară, │ │refuzul │Hipostatură │Restricţie de│ │Retard de │ │
│Caracteristici │anomalie Rieger │Creştere accelerată, │alimentaţiei │relativă la │creştere pre │Statură mică │creştere │Statură normală│
│generale │(disgenezie cameră │ │falimentul │TTG │şi postnatală│ │intrauterină │ │
│ │anterioară ochi), │ │creşterii │ │Hipotonie │ │şi postnatal │ │
│ │erupţie dentară │ │ │ │ │ │ │ │
│ │întârziată │ │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Facies │ │
│ │ │ │ │ │Facies │ │prelung şi │Fante │
│ │ │ │ │ │triunghiular │ │îngust │palpebrale │
│ │ │facies progeroid, nas│ │ │cu bose │ │Urechi │înguste, │
│ │Facies triunghiular, │cârn proptosis, ochi │ │ │frontale, │ │proeminente, │scăderea │
│ │cu frunte │înfundaţi, fante │ │Cataractă, │urechi │ │retro şi │acuităţii │
│ │proeminentă, ochi │palpebrale │ │Voce subţire,│proeminent │ │micrognaţie, │vizuale, facies│
│ │înfundaţi, aripi │antimongoloide │ │piţigăiată │jos inserate,│ │aplatizarea │prelung, urechi│
│Facies │nazale subţiri, │Arahnodactilie, │ │Între 20 şi │piele laxă şi│ │oaselor │rotate │
│ │comisuri buzale │hiperextensibilitate,│ │30 ani: │subţire, │ │malare │posterior │
│ │deprimate, bărbie │miopie, ectopie │ │atrofie │desen venos │ │Pot dezvolta │Vascularizaţie │
│ │deprimată, urechi │cristalin, ectazie │ │tegumentară, │superficial, │ │eritem │corneană │
│ │proeminente │durală boltă palatină│ │calviţie │cataractă sau│ │facial, │crescută cu │
│ │ │ogivală, │ │ │matitate │ │mâini, │apariţia panus,│
│ │ │ │ │ │corneană, │ │antebraţe, │nas subţier cu │
│ │ │ │ │ │hiperlaxitate│ │exacerbat de │hipoplazie de │
│ │ │ │ │ │articulară │ │expunerea la │aripi nazale │
│ │ │ │ │ │ │ │soare │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Absenţa │ │
│ │ │ │ │ │ │ │ţesutului │ │
│ │progresivă (faţă, │ │ │ │ │ │adipos la │ │
│ │torace, membre │Lipodistrofie │ │Lipodistrofie│ │ │nivelul feţei│Lipoatrofie │
│Lipodistrofie │superioare) cu │generalizată, de la │ │parţială, │ │ │Aspect │faţă, mâini şi │
│ │conservarea feselor │naştere │ │predominent │ │ │”emaciat” în │picioare, │
│ │şi a membrelor │ │ │membre │ │ │copilărie │ │
│ │inferioare. │ │ │ │ │ │Obezitate │ │
│ │ │ │ │ │ │ │centrală în │ │
│ │ │ │ │ │ │ │viaţa adultă │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤
│DZ │↑↑ (adult tânăr) │Fără afectare │ │↑↑ │ │↑↑↑ │↑↑ │ │
│ │ │metabolică │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤
│Insulină │↑↑ │Fără afectare │ │ │ │↑↑↑ │↑↑ │ │
│ │ │metabolică │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤
│Rezistenţă la │↑↑ (copilărie şi │Fără afectare │ │ │ │ │ │ │
│insulină │adolescenţă) │metabolică │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤
│hipertrigliceridemie│ │Fără afectare │ │↑↑ │ │↑↑↑ │↑↑ │ │
│ │ │metabolică │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │ │Steatoză │ │ │
│Steatoză │ │Fără afectare │ │ │ │hepatica │ │ │
│ │ │metabolică │ │ │ │precoce şi │ │ │
│ │ │ │ │ │ │severă │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │Dilatare rădăcină │ │ │ │ │ │ │
│ │ │aorta │ │ │ │ │ │ │
│Afectare │ │PVM │hipertensiune│Ateroscleroză│ │ │ │ │
│cardiovasculară │ │Fără aterocleroză, │pulmonară, │, BCI │ │ │ │ │
│ │ │fără complicaţii │ │ │ │ │ │ │
│ │ │cardiace ischemice │ │ │ │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │ │Hipetrpfia │
│ │ │ │ │ │ │ │ │generalizată a │
│ │ │ │ │ │ │ │ │articulaţiilor │
│ │ │ │ │ │ │ │ │mâinilor, │
│ │ │ │ │ │ │ │ │contracturi şi │
│ │ │ │ │ │ │ │ │hipertrofii │
│ │ │Scolioză/cifoză, │ │ │ │ │ │articulare │
│Afectarea │ │pectus excavatum, │ │Pierdere masa│ │ │ │Anomalii │
│osteoarticulară, │ │tendinţă la │cutis │musculară, │ │ │ │dentare, │
│musculară, │ │cicatrici, hipotonie │marmorată │osteroporoză │ │ │ │hiperkeratoză │
│dermatologică │ │musculară, pete │ │ │ │ │ │foliculară │
│ │ │lentiginoase │ │ │ │ │ │fibroze │
│ │ │ │ │ │ │ │ │palmare, │
│ │ │ │ │ │ │ │ │acroosoteoliză │
│ │ │ │ │ │ │ │ │cu pierederea │
│ │ │ │ │ │ │ │ │unghiilor/ │
│ │ │ │ │ │ │ │ │degete lor │
│ │ │ │ │ │ │ │ │picioare │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │Deficit │ │ │ │
│Afectare neurologică│Afectarea auzului de │ │ │Dezvoltare │intelectual │ │Dezvoltare │ │
│/intelectuală │tip neurosenzorial │ │ │cognitivă │moderat │ │cognitivă │ │
│ │ │ │ │normală │Hipotonie │ │normală │ │
│ │ │ │ │ │generalizată │ │ │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │ │ │ │Hipotiroidism│ │
│ │ │ │ │ │ │ │La sexul │ │
│ │ │ │ │ │ │ │feminin │ │
│ │ │ │ │ │ │ │pubertate │ │
│ │ │ │ │ │ │ │întârziată şi│ │
│ │ │ │ │ │ │ │menopauză │ │
│ │ │ │ │ │ │ │precoce │ │
│ │ │ │ │ │ │ │La sexul │ │
│ │ │ │ │ │ │ │masculine │ │
│Alte manifestări │ │Devoltare pubertară │ │Hipogonadism │ │ │progresie │ │
│ │ │normală │ │ │ │ │pubertară │ │
│ │ │ │ │ │ │ │normal, dar │ │
│ │ │ │ │ │ │ │uneori │ │
│ │ │ │ │ │ │ │evoluţie spre│ │
│ │ │ │ │ │ │ │atrofie; │ │
│ │ │ │ │ │ │ │criptorhidism│ │
│ │ │ │ │ │ │ │infertilitate│ │
│ │ │ │ │ │ │ │masculină în │ │
│ │ │ │ │ │ │ │toate │ │
│ │ │ │ │ │ │ │cazurile │ │
├────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼─────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │Risc de │ │ │Risc crescut │ │
│ │ │ │ │mailgnităţi │ │ │de neoplazii,│ │
│ │ │ │ │Neoplazii │ │ │tipuri ca în │ │
│ │ │ │ │tiroidiene, │ │ │populaţia │Durată de viaţă│
│ │ │Durata de │ │melanom │ │ │generală cele│medie, câtiva │
│Prognostic │ │supravieţuire │ │meningiom │ │ │mai frecvente│dintre pacienţi│
│ │ │necunoscută, unii pot│ │sarcoame de │ │ │- leucemii, │au depăşit 50 │
│ │ │atinge viaţa adultă │ │ţesuturi moi │ │ │limfoame │ani │
│ │ │ │ │leucemii │ │ │Supravieţuire│ │
│ │ │ │ │neoplazii │ │ │maxim 30 ani │ │
│ │ │ │ │osoase deces │ │ │’ │ │
│ │ │ │ │- 50 ani │ │ │ │ │
└────────────────────┴─────────────────────┴─────────────────────┴─────────────┴─────────────┴─────────────┴─────────────┴─────────────┴───────────────┘
PVM = prolaps de valvă mitrală ANEXA 4 (a se vedea imaginea asociată) Adaptat după "Practice guideline for lipodystrophy syndromes-clinically important diseases of the Japan Endocrine Society (JES)"(12) 1) se suspectează sindroame lipodistrofice la pacienţi cu rezistenţă severă la insulină, diabet zaharat, hipertrigliceridemie şi tulburări metabolice, cum ar fi ficatul gras nonalcoolic (NAFLD), 2) Este util RMN ponderat T1 whole-body pentru a evalua lipodistrofia. Când lipodistrofia prezintă o simetrie bilaterală, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie parţială. Când lipodistrofia este asimetrică, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie regională. (LD=lipodistrofie; Sdr.=sindrom)" 11. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 365, cod (A16AB25): DCI OLIPUDASE ALFA se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 365, cod (A16AB25): DCI OLIPUDASE ALFA I. Indicaţie: ca terapie de substituţie enzimatică pentru tratamentul manifestărilor deficitului de sfingomielinază acidă (DSMA) localizate în afara Sistemului Nervos Central (SNC) la pacienţii copii, adolescenţi şi adulţi cu tip A/B sau tip B Boala Niemann-Pick este o boala genetica de metabolism în care deficitul unei enzime lizozomale- sfingomielinaza acida- determina acumularea patologică a lipidelor( în principal a sfingomielinei) la nivelul tuturor celulelor corpului dar preponderent la nivelul splinei, ficatului, plămânilor, măduvei osoase şi creierului. Boala Niemann-Pick are 4 forme: 1. tip A; debutul este la vârsta de sugar (aprox. în jurul vârstei de 6 luni). Pacienţii prezintă: neurodegenerescenţă severă, hepatosplenomegalie şi infecţii respiratorii. 2. tip A/B; debutul este în copilărie (în jurul vârstei de 5-7 ani). Pacienţii prezintă: afectare neurologică (neuropatie periferică, semne extrapiramidale, ataxie şi deficienţe în procesul de învăţare), pneumopatie interstiţală decelabilă prin investigaţii imagistice (RX, RMN sau CT), probele funcţionale respiratorii pun în evidenţă o disfuncţie de tip restrictiv, hepatosplenomegalie, trombocitopenie, dislipidemia (valori scăzute ale HDL- Colesterolului), valori crescute ale transaminazelor (ASAT/TGO, ALAT/TGP). 3. tip B; debutul poate fi atât în copilărie, cât şi la vârsta adultă. Pacienţii prezintă aceleaşi semne şi simptome ca şi în cazul formei A/B, mai puţin afectarea de tip neurologic. 4. tip C; debutul poate fi în copilărie sau adolescenţă. Pacienţii prezintă o deteriorare psihică şi cognitivă progresivă pe parcursul a câţiva ani, similară din punct de vedere clinic procesului de degradare din boala Alzheimer. Mutaţiile în acest caz sunt localizate la nivelul genelor NPC1 sau NPC2. Mutaţiile acestor gene duc la o lipsă de proteine funcţionale, care conduce la acumularea colesterolului şi a altor lipide în celule. Diagnosticul specific se stabileşte pe baza următoarelor criterii: - valoare scăzută a sfingomielinazei acide < 50% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic) – prezenţa unor mutaţii specifice bolii, la nivelul genei specifice SMPD1 (sfingomielin fosfodieterază 1) care codifică sinteza sfingomielinazei acide, situată la nivelul braţului scurt al cromozomului 11p15.4. (diagnostic molecular/genetic). Tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip A/B şi B este tratamentul de substituţie enzimatică (TSE), iar tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip C este tratamentul de reducere al substratului (TRS). Olipudază alfa este tratamentul specific de substituţie enzimatică (TSE) indicat în boala Niemann-Pick, formele A/B şi B. II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament 1. Criterii de includere în tratament cu Olipudază alfa a) pentru pacienţii sub 18 ani: - Pacienţi cu vârsta ≥1 an şi <18 ani care au diagnostic cert molecular/genetic de boala Niemann-Pick tip A/B şi B. b) Criterii de includere în tratament cu Olipudază alfa pentru adulţi: - Pacienţi cu vârsta ≥18 ani – Diagnostic cert molecular/genetic de boală Niemann-Pick tip A/B şi B – Pacientul trebuie să îndeplinească unul sau mai multe dintre următoarele criterii: a. Capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon DLCo trebuie să fie cuprinsă între 40% şi 70% din valoarea estimată b. Volumul splinei ≥2,5 MN (multiplu de normal) determinat de standardul local (de preferinţă utilizându-se RMN) c. Trombocite ≤65 x 10^9/L 2. Criterii de excludere din tratament - Prezenţa Hepatitei B sau C – Orice tip de malignitate cu pronostic rezervat – Pacientă însărcinată – Pacientă care alăptează – Pacienţi pediatrici boală Niemann-Pick tip A III. Stabilirea schemei terapeutice cu Olipudază alfa a pacienţilor cu boală Niemann-Pick tip A/B şi tip B: Tratamentul cu Olipudaza alfa trebuie monitorizat de un profesionist din domeniul sănătăţii cu experienţă în gestionarea DSMA sau a altor tulburări metabolice ereditare. Perfuzia cu Olipudaza alfa trebuie administrată de către un profesionist din domeniul sănătăţii cu acces la asistenţă medicală adecvată pentru gestionarea potenţialelor reacţii adverse severe, cum sunt reacţiile de hipersensibilitate sistemice grave. Doze Metabolizarea rapidă de către alfa olipudază a sfingomielinei (SM) acumulate generează produşi de descompunere cu efect pro-inflamator, care pot induce reacţii asociate perfuziei şi/sau creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice. O schemă de creştere a dozei poate minimiza majoritatea acestor reacţii adverse. Doza de Olipudaza alfa se bazează pe greutatea corporală reală pentru pacientul cu un indice de masă corporală (IMC) ≤ 30 sau o greutate corporală optimă pentru pacientul cu un IMC > 30. Adulţi Faza de creştere a dozei Doza iniţială recomandată este de 0,1 mg/kg* pentru adulţi (vezi şi pct. "Doze omise" pentru îndrumări suplimentare) şi ulterior doza trebuie crescută conform schemei de creştere a dozei prezentate în Tabelul 1: Tabelul 1: Schema de creştere a dozei la adulţi
┌──────────────────────────────────────┐
│Pacienţi adulţi (≥ 18 ani) │
├────────────────┬─────────────────────┤
│Prima doză (Ziua│0,1 mg/kg* │
│1/Săptămâna 0) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A doua doză │0,3 mg/kg* │
│(Săptămâna 2) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A treia doză │0,3 mg/kg* │
│(Săptămâna 4) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A patra doză │0,6 mg/kg* │
│(Săptămâna 6) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A cincea doză │0,6 mg/kg* │
│(Săptămâna 8) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A şasea doză │1 mg/kg* │
│(Săptămâna 10) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A şaptea doză │2 mg/kg* │
│(Săptămâna 12) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A opta doză │3 mg/kg* (doza de │
│(Săptămâna 14) │întreţinere │
│ │recomandată) │
└────────────────┴─────────────────────┘
* Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienţii cu IMC ≤ 30. Pentru pacienţii cu IMC > 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Faza de întreţinere Doza de întreţinere recomandată este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni. * Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienţii cu IMC ≤ 30. Pentru pacienţii cu IMC>30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Copii şi adolescenţi Faza de creştere a dozei Doza iniţială recomandată este de 0,03 mg/kg* pentru pacienţii copii şi adolescenţi, iar doza trebuie crescută ulterior conform schemei de creştere a dozei prezentate în Tabelul 2: Tabelul 2: Schema de creştere a dozei la pacienţii copii şi adolescenţi
┌──────────────────────────────────────┐
│Pacienţi copii şi adolescenţi (0 până │
│la 18 ani) │
├────────────────┬─────────────────────┤
│Prima doză (Ziua│0,03 mg/kg* │
│1/Săptămâna 0) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A doua doză │0,1 mg/kg* │
│(Săptămâna 2) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A treia doză │0,3 mg/kg* │
│(Săptămâna 4) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A patra doză │0,3 mg/kg* │
│(Săptămâna 6) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A cincea doză │0,6 mg/kg* │
│(Săptămâna 8) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A şasea doză │0,6 mg/kg* │
│(Săptămâna 10) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A şaptea doză │1 mg/kg* │
│(Săptămâna 12) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A opta doză │2 mg/kg* │
│(Săptămâna 14) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│A noua doză │3 mg/kg* (doza de │
│(Săptămâna 16) │întreţinere │
│ │recomandată) │
└────────────────┴─────────────────────┘
*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienţii cu IMC ≤ 30. Pentru pacienţii cu IMC> 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Faza de întreţinere Doza de întreţinere recomandată este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni. * Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienţii cu IMC ≤ 30. Pentru pacienţii cu IMC> 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Pacienţi cu IMC > 30 La pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu un indice de masă corporală (IMC) > 30, greutatea corporală utilizată pentru calcularea dozei de Olipudaza alfa este estimată prin următoarea metodă (pentru fazele de creştere şi întreţinere a dozei). Greutatea corporală (kg) care va fi utilizată pentru calcularea dozei = 30 x (înălţimea reală în m)^2 Exemplu: Pentru un pacient cu: - IMC de 38 – greutate corporală de 110 kg – cu o înălţime de 1,7 m. Doza care va fi administrată va fi calculată utilizând o greutate corporală de 30 x 1,72 = 86,7 kg. Doze omise O doză este considerată omisă atunci când nu este administrată în decurs de 3 zile de la data programată. Atunci când o doză este omisă, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, administrările trebuie programate o dată la 2 săptămâni de la data ultimei administrări. În timpul fazei de creştere a dozei Dacă se omite 1 perfuzie trebuie administrată ultima doză tolerată, înainte de reluare creşterii dozei conform schemei utilizate la adulţi (Tabelul 1) sau la copii şi adolescenţi (Tabelul 2). Dacă sunt omise 2 perfuzii consecutive: trebuie administrată 1 doză cu un nivel mai mic decât ultima doză tolerată (utilizând o doză minimă de 0,3 mg/kg), înainte de a relua creşterea dozei, conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. Dacă sunt omise 3 sau mai multe perfuzii consecutive: creşterea dozei trebuie reluată la 0,3 mg/kg conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. La următoarea perfuzie programată după o doză omisă, dacă doza administrată este de 0,3 sau 0,6 mg/kg, doza respectivă trebuie administrată de două ori conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. În timpul fazei de întreţinere Dacă se omite 1 perfuzie de întreţinere: trebuie administrată doza de întreţinere şi schema de tratament ajustată în consecinţă. Dacă sunt omise 2 perfuzii de întreţinere consecutive: trebuie administrată 1 doză sub doza de întreţinere (adică 2 mg/kg). Apoi, pentru perfuziile ulterioare trebuie administrată doza de întreţinere (3 mg/kg) o dată la 2 săptămâni. Dacă sunt omise 3 sau mai multe perfuzii de întreţinere consecutive: creşterea dozei trebuie reluată la 0,3 mg/kg conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor Nivelurile transaminazelor (alanin aminotransferază [ALT] şi aspartat aminotransferază [AST]) trebuie măsurate înainte de iniţierea tratamentului şi trebuie monitorizate în timpul oricăror faze de creştere a dozei. Dacă concentraţiile plasmatice ale transaminazelor pre-perfuzie sunt crescute peste valoarea iniţială şi > de 2 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSN), doza de Olipudaza alfa poate fi ajustată (doza anterioară poate fi repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi oprit temporar în conformitate cu gradul de creştere a transaminazelor. Dacă un pacient necesită o ajustare a dozei sau o întrerupere a tratamentului, reiniţierea tratamentului trebuie să urmeze schema de creştere a dozei descrisă în Tabelul 1 şi Tabelul 2 pentru pacienţii adulţi şi respectiv copii şi adolescenţi şi recomandările în cazul dozelor omise (vezi pct. privind dozele omise). Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. Insuficienţă hepatică Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Insuficienţă renală Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Mod de administrare Olipudaza alfa este doar pentru administrare intravenoasă. Perfuziile trebuie administrate în trepte, de preferinţă utilizând o pompă de perfuzie. După reconstituire şi diluare, soluţia se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Viteza de perfuzare trebuie crescută treptat în timpul perfuziei numai în absenţa reacţiilor asociate perfuziei (în cazul reacţiilor asociate perfuziei). Viteza de perfuzare şi durata perfuziei (+/- 5 minute) pentru fiecare etapă a perfuziei sunt detaliate în Tabelul 3 şi Tabelul 4: Tabelul 3: Viteza de perfuzare şi durata perfuziei la pacienţii adulţi
┌────┬───────────────────────────────┬────────────┐
│Doză│Viteza de perfuzare │Durata │
│mg/ │Durata perfuziei │aproximativă│
│kg │ │a perfuziei │
├────┼───────┬───────┬───────┬───────┼────────────┤
│ │Treapta│Treapta│Treapta│Treapta│ │
│ │1 │2 │3 │4 │ │
├────┼───────┼───────┼───────┼───────┼────────────┤
│ │20 ml/h│60 ml/h│Nu se │Nu se │ │
│0,1 │pentru │pentru │aplică │aplică │ │
│ │20 min.│15 min.│ │ │ │
├────┼───────┼───────┼───────┼───────┼────────────┤
│ │3,33 ml│ │ │33,33 │ │
│0,3 │/h │10 ml/h│20 ml/h│ml/h │ │
│până│pentru │pentru │pentru │pentru │220 n. │
│la 3│20 min.│20 min.│20 min.│160 │ │
│ │ │ │ │min. │ │
└────┴───────┴───────┴───────┴───────┴────────────┘
Tabelul 4: Viteza de perfuzare şi durata perfuziei la copii şi adolescenţi
┌────┬──────────────────────────────────────────┬────────────┐
│Doză│Viteza de perfuzare │Durata │
│mg/ │Durata perfuziei │aproximativă│
│kg ├─────────┬──────────┬──────────┬──────────┤a perfuziei │
│ │Treapta 1│Treapta 2 │Treapta 3 │Treapta 4 │ │
├────┼─────────┼──────────┼──────────┼──────────┼────────────┤
│ │0,1 mg/kg│ │ │ │ │
│0,03│/h pentru│Nu se │Nu se │Nu se │18 min. │
│ │durata │aplică │aplică │aplică │ │
│ │perfuziei│ │ │ │ │
├────┼─────────┼──────────┼──────────┼──────────┼────────────┤
│ │0,1 mg/kg│0,3 mg/kg/│Nu se │Nu se │ │
│0,1 │/h pentru│h în │aplică │aplică │35 min. │
│ │20 min. │continuare│ │ │ │
├────┼─────────┼──────────┼──────────┼──────────┼────────────┤
│ │0,1 mg/kg│0,3 mg/kg/│0,6 mg/kg/│Nu se │ │
│0,3 │/h pentru│h pentru │h în │aplică │60 min. │
│ │20 min. │20 min. │continuare│ │ │
├────┼─────────┼──────────┼──────────┼──────────┼────────────┤
│0,6 │ │ │ │ │80 min. │
├────┤ │ │ │ ├────────────┤
│1 │0,1 mg/kg│0,3 mg/kg/│0,6 mg/kg/│1 mg/kg/h │100 min. │
├────┤/h pentru│h pentru │h pentru │în ├────────────┤
│2 │20 min. │20 min. │20 min. │continuare│160 min. │
├────┤ │ │ │ ├────────────┤
│3 │ │ │ │ │220 min. │
└────┴─────────┴──────────┴──────────┴──────────┴────────────┘
În timpul perfuziei trebuie monitorizate semnele şi simptomele reacţiilor asociate perfuziei (RAP), cum sunt cefalee, urticarie, pirexie, greaţă şi vărsături, şi alte semne sau simptome de hipersensibilitate. În funcţie de severitatea simptomelor, perfuzia poate fi încetinită, întreruptă sau oprită şi se iniţiază tratament medical adecvat, după cum este necesar. În caz de reacţii severe de hipersensibilitate şi/sau anafilactice, tratamentul cu Olipudaza alfa trebuie întrerupt imediat. La finalul perfuziei (odată ce seringa sau punga de perfuzie este goală), linia de perfuzie trebuie spălata cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) utilizând aceeaşi viteză de perfuzare ca cea utilizată pentru ultima parte a perfuziei. Administrarea perfuziei la domiciliu în timpul fazei de întreţinere Administrarea perfuziei la domiciliu, sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătăţii, poate fi luată în considerare pentru pacienţii cărora li se administrează doza de întreţinere şi care tolerează bine perfuziile. Decizia de a permite pacienţilor să treacă la administrarea perfuziei la domiciliu trebuie luată după evaluarea şi recomandarea medicului care prescrie medicamentul. Atunci când se administrează olipudaza alfa, trebuie să fie disponibilă asistenţă medicală adecvată, inclusiv personal instruit cu privire la măsurile de urgenţă. Dacă apar reacţii anafilactice sau alte reacţii acute, se va întrerupe imediat perfuzia, se va iniţia un tratament medical adecvat şi se va solicita consultul unui medic. Dacă apar reacţii severe de hipersensibilitate, perfuziile ulterioare trebuie administrate numai într-o locaţie în care sunt disponibile măsuri de resuscitare. Dozele şi vitezele de perfuzare trebuie să rămână constante pe durata administrării la domiciliu şi nu trebuie modificate fără supravegherea medicului care a prescris medicamentul. În cazul în care au fost omise doze sau au fost amânate perfuziile, trebuie contactat medicul care a prescris tratamentul. Evaluări necesare pentru toţi pacienţii În timpul creşterii dozei, ALAT şi ASAT trebuie determinate la aproximativ 24 până la 48 ore după fiecare perfuzie. Dacă o valoare este > 2 ori peste valoarea iniţială şi este mai mare comparativ cu intervalul normal, testul trebuie repetat înainte de următoarea perfuzie programată. În funcţie de rezultatele testelor, doza poate fi ajustată (repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi întrerupt pentru a permite monitorizarea transaminazelor, pe baza judecăţii clinice a medicului. După ce un pacient este înrolat în program, următoarele evaluări sunt recomandate, dar nu sunt neapărat necesare. Toate evaluările sunt recomandate la momentul iniţierii tratamentului. Testarea funcţiei pulmonare şi imagistică sunt recomandate la fiecare 3 luni în primul an şi apoi la fiecare 6 luni în anii următori. Alte evaluări sunt recomandate la fiecare 3 luni în primul an şi apoi la fiecare 6 luni în anii următori. ● Dimensiunea splinei în funcţie de SOC local (RMN este preferat). ● Dimensiunea ficatului în funcţie de SOC local (RMN este preferat). ● Imagistica pulmonară conform SOC local (tomografia computerizată de înaltă rezoluţie este preferat). ● Funcţia pulmonară (pacienţi cu vârsta >5 ani): - Capacitatea de difuzie a plămânului pentru monoxid de carbon (DLCo), – capacitatea vitală forţată (CVF), – Volumul expirator forţat în prima pe secundă (VEF), – Capacitatea pulmonară totală (CPT). ● Ecocardiografie doppler. ● Hematologie: - Hematocrit, – Hemoglobină, – Leucocite – Trombocite ● Biochimie: - Sodiu, – Potasiu, – Calcium, – Magneziu, – Proteine totale, – Albumine, – Glicemie, – Creatinină – Urea, – Lactat dehidrogenaza, – Creatinin fosfokinaza. ● Probe hepatice: - ALAT, – ASAT, – Gamma-GT, – Bilirubină totală şi directă. ● Profil lipidic: - Colesterol total, – HDL Colesterol, – LDL Colesterol, – VLDL Colesterol, – Trigliceride, ● Probe de coagulare: - Timp de protrombină, – Timp parţial de trombolastină, – INR, – D-dimerii. ● Chitotriozidaza Contraindicaţii Reacţii de hipersensibilitate care pun viaţa în pericol (reacţii anafilactice) la alfa olipudază sau la oricare dintre excipienţi. IV. Criterii de întrerupere a tratamentului - Reacţii de hipersensibilitate care pun viaţa în pericol (reacţii anafilactice) la alfa olipudază sau la oricare dintre excipienţi. – Lipsa oricărui beneficiu clinic şi/sau paraclinic după minim 1 an de tratament. V. Prescriptori Iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialităţile: gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică, pediatrie şi genetică umană. NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Niemann-Pick se face trimestrial/semestrial de medicul curant al pacientului şi cel puţin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Timişoara (Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Louis Ţurcanu") pentru copii şi adulţi." 12. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 370, cod (L01FX17): DCI SACITUZUMAB GOVITECAN se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 370, cod (L01FX17): DCI SACITUZUMAB GOVITECAN I. Indicaţia terapeutică 1. Cancer mamar triplu negativ Sacituzumab govitecan administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienţilor adulţi cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, triplu negativ (mTNBC), care au utilizat anterior două sau mai multe terapii sistemice, incluzând cel puţin una pentru boală în stadiu avansat. 2. Cancer mamar HR pozitiv/HER2 negativ Sacituzumab govitecan administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienţilor adulţi cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, receptor hormonal pozitiv (HR- pozitiv), HER2 negativ, care au utilizat anterior terapie endocrină şi cel puţin doua terapii sistemice suplimentare pentru boală în stadiul avansat II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere: a) Cancer mamar triplu negativ - vârstă peste 18 ani; – ECOG 0-2; – Pacienţi cu cancer mamar nerezecabil, local avansat sau metastatic, triplu negativ, care au utilizat anterior cel puţin două linii de terapie sistemică din care cel puţin una pentru boală în stadiu avansat; – Status triplu negativ: receptori hormonali negativi şi HER2 negativ - IHC 0, IHC 1+ sau IHC 2+/ISH- – Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă. Nota: pot beneficia de continuarea tratamentului cu sacituzumab govitecan pacienţii cu această indicaţie terapeutică care au primit anterior sacituzumab govitecan, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv. b) Cancer mamar HR pozitiv/HER2 negativ - vârstă peste 18 ani; – ECOG 0-2; – Pacienţi cu cancer mamar nerezecabil sau mestazat, receptor hormonal pozitiv (HR- pozitiv), HER2 negativ, care au utilizat anterior terapie endocrină şi cel puţin două terapii sistemice suplimentare pentru boală în stadiul avansat – Status HER2 negativ: IHC 0, IHC 1+ sau IHC 2+/ISH - – Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă 2. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant): - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; – Alte afecţiuni - cardiace, infecţioase, etc. - care, în opinia medicului curant, contraindică utilizarea medicamentului; – Sarcină sau alăptare; – Tratament anterior cu inhibitori de topoizomerază 1 cu excepţia cazurilor în care pacientele au beneficiu sub tratament cu inhibitori de topoizomerază I, dar intoleranţă sau toxicitate inacceptabilă, situaţie în care se poate face switch pe alt inhibitor de topoizomerază I. III. Tratament Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariţia toxicităţii inacceptabile. Dozaj şi administrare: – Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală, administrată ca perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână, ziua 1 şi ziua 8 a ciclurilor de tratament de 21 de zile; – Înainte de administrarea fiecărei doze, se recomandă tratament de prevenire a reacţiilor asociate perfuziei şi de prevenire a stărilor de greaţă şi vărsături induse de chimioterapie; – Dizolvarea se face cu ser fiziologic, iar administrarea se face în 3 ore (pentru primul ciclu), în 1-2 ore pentru ciclurile ulterioare; punga de perfuzie trebuie acoperită (ferită de lumină) în timpul administrării, până la finalizarea tratamentului. Modificarea dozei pentru reacţii asociate perfuziei Rata de perfuzare cu sacituzumab govitecan trebuie încetinită sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacţie asociată perfuziei. Administrarea de sacituzumab govitecan trebuie oprită permanent în cazul în care apar reacţii asociate perfuziei care pun viaţa în pericol. Modificarea dozei pentru reacţii adverse Pentru modificările dozei pentru abordarea reacţiilor adverse în cazul administrării de sacituzumab govitecan consultaţi RCP-ul produsului. Doza de sacituzumab govitecan nu trebuie crescută din nou după reducerea unei doze ca urmare a reacţiilor adverse apărute. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani. Datele despre utilizarea de sacituzumab govitecan la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani sunt limitate. Insuficienţă hepatică - nu este necesară nicio ajustare a dozei iniţiale atunci când se administrează sacituzumab govitecan la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubinemie ≤ 1,5 limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi valorile serice ale aspartat-aminotransferazei [AST]/alanin aminotransferazei [ALT] < 3 LSVN). Siguranţa sacituzumab govitecan la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă nu a fost stabilită. Sacituzumab govitecan nu a fost studiat la pacienţii cu bilirubinemie > 1,5 LSVN sau la pacienţii fără metastaze hepatice cu valori serice ale AST sau ALT > 3 LSVN sau la pacienţii cu metastaze hepatice cu valori serice ale AST sau ALT > 5 LSVN. Utilizarea sacituzumab govitecan trebuie evitată la aceşti pacienţi. Insuficienţă renală - nu este necesară nicio ajustare a dozei iniţiale atunci când se administrează sacituzumab govitecan la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. Sacituzumab govitecan nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei [ClCr] ≤ 15 ml/min). Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate - pentru a îmbunătăţi trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie în foaia de observaţie clinică. Neutropenie - Sacituzumab govitecan poate cauza neutropenie severă sau care poate pune viaţa pericol. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul în care numărul absolut de neutrofile este mai mic de 1.500/mmc în ziua 1 a oricărui ciclu sau dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1.000/mmc în ziua 8 a oricărui ciclu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea hemoleucogramei cu formulă leucocitară a pacientului, conform indicaţiilor clinice, în timpul tratamentului. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul prezenţei febrei neutropenice. Tratamentul cu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite şi modificarea dozei pot fi necesare din cauza neutropeniei severe. Diaree - Sacituzumab govitecan poate provoca diaree severă. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul prezenţei diareii de gradul 3-4 în momentul tratamentului programat, iar tratamentul trebuie continuat doar după revenirea la ≤ gradul 1. La debutul diareii şi în cazul în care nu este detectată nicio cauză de natură infecţioasă, trebuie iniţiat tratamentul cu loperamidă. Pot fi luate şi măsuri de sprijin suplimentare (de exemplu, terapia cu lichide şi electroliţi), conform indicaţiilor clinice. La pacienţii care prezintă un răspuns colinergic excesiv la tratamentul cu sacituzumab govitecan (de exemplu crampe abdominale, diaree, salivare etc.), pentru tratamentele ulterioare cu sacituzumab govitecan se poate administra o terapie corespunzătoare (de exemplu atropină). Hipersensibilitate - Sacituzumab govitecan poate cauza hipersensibilitate severă sau care poate pune viaţa pericol. La pacienţii trataţi cu sacituzumab govitecan se recomandă tratament înainte de perfuzie, inclusiv cu antipiretice, blocante ale H1 şi H2 sau corticosteroizi (de exemplu 50 mg de hidrocortizon sau echivalent, prin administrare orală sau intravenoasă). Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă pentru reacţii care pot să apară în timpul fiecărei perfuzii şi timp de cel puţin 30 de minute după fiecare perfuzie cu sacituzumab govitecan. Rata de perfuzare cu sacituzumab govitecan trebuie redusă sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacţie asociată cu perfuzia. În cazul unei reacţii anterioare la sacituzumab govitecan, premedicaţiile pentru ciclurile ulterioare includ dexametazonă 20 mg PO administrată cu 12 ore şi 6 ore înainte de tratament. Pacienţii vor primi dexametazonă 8 mg sau 12 mg PO cu 30 până la 60 de minute înainte de tratament, ca parte a protocolului antiemetic. Administrarea de sacituzumab govitecan trebuie oprită definitiv în cazul în care apar reacţii asociate cu perfuzia care pun viaţa în pericol. Greaţă şi vărsături - Sacituzumab govitecan este emetogen. Se recomandă tratamentul preventiv antiemetic cu două sau trei medicamente (de exemplu dexametazonă în asociere cu un antagonist de receptor 5-hidroxitriptamină 3 [5-HT3] sau cu un antagonist al receptorului neurokinină-1 [NK-1], precum şi alte medicamente, pentru prevenirea greţurilor şi vărsăturilor induse de chimioterapie (CINV). Tuturor pacienţilor trebuie să li se pună la dispoziţie medicamente pentru administrare la domiciliu, cu instrucţiuni clare pentru prevenirea şi tratarea greţurilor şi a vărsăturilor. Utilizarea la pacienţii cu activitate UGT1A1 redusă SN-38 (subunitatea moleculară mică a sacituzumab govitecan) este metabolizată prin uridin difosfat glucuronozil transferază (UGT1A1). Variantele genetice ale genei UGT1A1, precum alelele UGT1A1*28, determină o activitate enzimatică UGT1A1 redusă. Persoanele care sunt homozigote pentru alelele UGT1A1*28 prezintă un risc potenţial crescut pentru neutropenie, neutropenie febrilă şi anemie şi pot prezenta un risc crescut pentru alte reacţii adverse în urma iniţierii tratamentului cu sacituzumab govitecan. Pacienţii cu activitate UGT1A1 redusă cunoscută trebuie monitorizaţi strict pentru reacţii adverse. Când nu se cunoaşte acest status, nu este necesară testarea funcţiei UGT1A1, deoarece abordarea reacţiilor adverse, inclusiv modificările dozei recomandate, va fi identică pentru toţi pacienţii. Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la bărbaţi şi femei - femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după administrarea ultimei doze. Pacienţii de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu sacituzumab govitecan şi timp de 3 luni după administrarea ultimei doze. Gravidele şi femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate despre eventualele riscuri pentru făt. La femeile aflate la vârsta fertilă, statusul de sarcină trebuie verificat înainte de iniţierea tratamentului cu sacituzumab govitecan. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje - Sacituzumab govitecan are influenţă redusă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, de exemplu, ameţeală, oboseală. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Se presupune că inhibitorii sau inductorii de UGT1A1 vor creşte sau, respectiv, vor scădea expunerea la SN-38. – Inhibitori ai UGT1A1 - Administrarea concomitentă de sacituzumab govitecan cu inhibitori ai UGT1A1 poate creşte incidenţa reacţiilor adverse, din cauza unei posibile creşteri a expunerii sistemice la SN-38. Sacituzumab govitecan trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii trataţi cu inhibitori ai UGT1A1 (de exemplu propofol, ketoconazol, inhibitori ai tirozin kinazei EGFR). – Inductori ai UGT1A1 - Expunerea la SN-38 poate fi redusă substanţial la pacienţii trataţi concomitent cu inductori ai enzimei UGT1A1. Sacituzumab govitecan trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii trataţi cu inductori ai UGT1A1 (de exemplu carbamazepină, fenitoină, rifampicină, ritonavir, tipranavir). IV. Monitorizarea tratamentului: - Evaluare imagistica periodică - medicul curant va stabili intervalele optime pentru fiecare pacient, dar nu mai rar de 6 luni; – Evaluări de laborator - hemoleucogramă, biochimie la iniţierea tratamentului - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora; – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare. V. Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului - la progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente; – sarcina/alăptare; – decizia/decesul pacientului. VI. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală." 1. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 373 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 374 cod (L04AA03): DCI IMUNOGLOBULINĂ ANTI-LIMFOCITE cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 374 cod (L04AA03): DCI IMUNOGLOBULINĂ ANTI-LIMFOCITE I. Indicaţia terapeutică Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste pentru tratamentul anemiei aplastice dobândite moderate sau severe de etiologie imunologică cunoscută sau suspectată, ca parte a tratamentului imunosupresor standard la pacienţii care nu se califică pentru un transplant de celule stem hematopoietice (TCSH) sau pentru care nu este disponibil un donator de celule stem hematopoietice (CSH) compatibil. II. Criterii de includere în tratament Pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste cu anemie aplastică dobândită moderată sau severă de etiologie imunologică cunoscută sau suspectată care: ● nu se califică pentru un transplant de celule stem hematopoietice (TCSH), ● nu au disponibil un donator de CSH compatibil. III. Criterii de excludere ● hipersensibilitate la la substanţa activă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament. ● hipersensibilitate la orice alt preparat gamaglobulinic de cal. IV. Tratament Numai medicii cu experienţă în tratamentul imunosupresor trebuie să utilizeze Imunoglobulina anti-limfocite. Trebuie administrat în unităţi dotate din punctul de vedere al echipamentelor şi personalului, cu resurse medicale adecvate de laborator şi auxiliare pentru pacienţii internaţi. 1. Doze: Recomandările privind dozele sunt în funcţie de greutatea corporală (gc). Doza totală recomandată este de 160 mg/kg gc, administrată ca parte a tratamentului imunosupresor standard, după cum urmează: ● 16 mg/kg gc şi zi timp de 10 zile sau ● 20 mg/kg gc şi zi timp de 8 zile sau ● 40 mg/kg gc şi zi timp de 4 zile. Imunoglobulina anti-limfocite este destinat pentru administrare intravenoasă şi trebuie administrat, de preferinţă, printr-o venă centrală cu debit mare. Pentru modalitatea de administrare a tratamentului a se consulta RCP produs. 2. Monitorizare: Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru evenimente adverse în timpul tratamentului şi după tratament. Tratamentul evenimentelor adverse trebuie instituit în conformitate cu ghidurile locale. Recomandările privind monitorizarea şi abordarea terapeutică a evenimentelor adverse:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Eveniment │Recomandările privind │
│advers │monitorizarea şi │
│ │abordarea terapeutică │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Pentru a identifica │
│ │persoanele cu cel mai │
│ │mare risc de │
│ │anafilaxie sistemică, │
│ │mai ales dacă │
│ │pacientul este atopic,│
│ │testarea cutanată a │
│ │posibililor │
│ │beneficiari este ferm │
│Anafilaxie, │recomandată înainte de│
│inclusiv afect │începe tratamentului. │
│respiratorie │Pacienţii trebuie │
│ │monitorizaţi cu │
│ │atenţie în ceea ce │
│ │priveşte anafilaxia, │
│ │include afectarea │
│ │respiratorie, iar │
│ │tratamentul trebuie │
│ │oprit în caz de │
│ │apariţie a │
│ │anafilaxiei. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Dacă apare SEC, │
│ │trebuie avută în │
│Sindromul de │vedere întreruperea │
│eliberare │tratamentului. Există │
│citokinelor │un posibil risc de │
│(SEC) │sindrom de eliberare │
│ │de citokine, care │
│ │poate fi letal. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Dacă există dovezi de │
│ │trombocitopenie sau │
│Trombocitopenie│neutropenie severe şi │
│neutropenie │fără remisii, trebuie │
│ │avută în vedere │
│ │întreruperea │
│ │tratamentului. │
└───────────────┴──────────────────────┘
Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală şi hepatică Nu au fost efectuate studii clinice specifice pentru evaluarea efectului insuficienţei renale sau hepatice asupra farmacocineticii Imunoglogulinei anti-limfocite. Copii şi adolescenţi Datele din studiile publicate, cu structuri diferite, sugerează că eficacitatea la copiii şi adolescenţii cu anemie aplastică este similară cu cea la adulţi, în condiţiile tratamentului cu doze comparabile cu cele utilizate la adulţi, pe durate de tratament similare. Totuşi, pe baza datelor dintr-un program de tratament de ultimă instanţă, obţinerea răspunsului hematologic ar putea să aibă mai puţin succes la copiii cu vârsta între 2 şi 11 ani din subgrupul de copii şi adolescenţi cu anemie aplastică foarte severă, comparativ cu copiii mai mari sau cu pacienţii adulţi cu anemie aplastică foarte severă. Pacienţi vârstnici (≥65 de ani) Experienţa clinică la pacienţii vârstnici nu a identificat diferenţe între răspunsurile la pacienţii vârstnici şi cei mai tineri. Prin urmare, nu se recomandă nicio ajustare de doză pentru pacienţii vârstnici. Anafilaxie/testare cutanată Pentru a identifica persoanele cu cel mai mare risc de anafilaxie sistemică, mai ales dacă pacientul este atopic, testarea cutanată a posibililor beneficiari este ferm recomandată înainte de începerea tratamentului. O abordare conservatoare, convenţională utilizează în prealabil testarea epicutanată cu Imunoglogulina anti-limfocite nediluat. Dacă pacientul nu prezintă o papulă eritematoasă în decurs de zece minute după înţepare, se continuă cu testarea intradermică cu Imunoglogulina anti-limfocite 0,02 ml diluată cu soluţie salină (1:1000 v/v), cu o injecţie separată de control cu soluţie salină, cu volum similar. Se evaluează rezultatul după 10 minute. O papulă eritematoasă la locul injecţiei cu Imunoglogulina anti-limfocite cu diametrul de 3 milimetri sau mai mare, comparativ cu locul injecţiei de control cu soluţie salină (sau un rezultat pozitiv la testul prin înţepătură) sugerează sensibilitate clinică şi o posibilitate crescută de reacţie alergică sistemică. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Când doza de corticosteroizi şi alte imunosupresoare este redusă treptat, este posibil să apară unele reacţii, mascate anterior. În aceste condiţii, pacienţii trebuie observaţi cu deosebită atenţie pe durata tratamentului şi după încetarea acestuia. 3. Premedicaţie Se recomandă administrarea unei premedicaţii cu corticosteroizi şi antihistaminice înainte de perfuzia cu Imunoglobulina anti-limfocite, în conformitate cu ghidurile locale de tratament. Antipireticele pot, de asemenea, să crească tolerabilitatea perfuziei. 4. Tratamentul imunosupresor concomitent Imunoglobulina anti-limfocite este administrat cel mai frecvent cu ciclosporină A. V. Criterii pentru întreruperea tratamentului ● Întrucât nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Imunoglobulina anit-limfocite, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. ● Dacă apare sindromul de eliberare a citokinelor, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. ● Dacă există dovezi de trombocitopenie sau neutropenie severe şi fără remisii, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie în foaia de observaţie a pacientului. Infecţie Din cauza naturii bolii şi a efectelor imunosupresoare, infecţiile oportuniste (bacteriene şi fungice) sunt foarte frecvente. S-a raportat, de asemenea, septicemie. Riscul de infecţii este sporit la administrarea Imunoglobulinei anti-limfocite în asociere cu alte imunosupresoare. Există un risc crescut de reactivare virală (de exemplu citomegalovirus [CMV], virus Epstein-Barr [EBV], virus herpes simplex [HSV]). Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a depista semnele de infecţie şi tratamentul trebuie instituit în conformitate cu ghidurile locale. Reacţii mediate imun În cazuri rare, s-au raportat reacţii imunomediate grave. S-au raportat semne clinice asociate cu anafilaxia, alte reacţii asociate perfuziei, boala serului şi simptome asociate, cum sunt erupţie cutanată tranzitorie, artralgie, pirexie, frisoane şi durere. O reacţie sistemică cum este erupţia cutanată generalizată, tahicardia, dispneea, hipotensiunea arterială sau anafilaxia exclude orice administrare suplimentară de Imunoglobulina anit-limfocite. Se recomandă administrarea de corticosteroizi şi antihistaminice înainte de perfuzia cu Imunoglobulina anit- limfocite. Antipireticele pot fi, de asemenea, administrate pentru a creşte tolerabilitatea la perfuzia de Imunoglobulina anit-limfocite. Trombocitopenie şi neutropenie Tratamentul poate exacerba trombocitopenia şi neutropenia. Teste ale funcţiei renale şi hepatice La pacienţii cu anemie aplastică şi alte tulburări hematologice cărora li s-a administrat Imunoglobulina anti- limfocite, s-au observat rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice şi funcţiei renale. Utilizarea concomitentă a vaccinurilor Vaccinarea nu este recomandată în asociere cu tratamentul cu Imunoglobulina anti-limfocite, întrucât eficacitatea vaccinurilor poate fi redusă. Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea respectivului vaccin pentru a stabili intervalul potrivit pentru vaccinare, în legătură cu tratamentul imunosupresor. Agenţi transmisibili La administrarea unor medicamente preparate din sânge de cal şi uman, posibilitatea transmiterii de agenţi infecţioşi nu poate fi complet exclusă. Această atenţionare se aplică, de asemenea, virusurilor necunoscute sau emergente şi altor patogeni. VII. Prescriptori Tratamentul cu imunoglobulină de cal anti-limfocite T umane trebuie iniţiat şi monitorizat de către medici cu specialitatea Hematologie, Onco-hematologie pediatrică." 2. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2 cod (B008D): PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2 cod (B008D): PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR Tromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasă profundă (TVP) şi embolie pulmonară (EP), reprezintă o complicaţie frecventă atât la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore (orice intervenţie chirurgicală cu durata de peste 30 minute) cât şi la cei cu afecţiuni medicale cu un grad crescut de imobilizare. I. Pacienţii eligibili pentru profilaxia şi tratamentul TEV sunt: 1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră Chirurgia ortopedică majoră (artroplastiile de şold şi de genunchi, chirurgia fracturilor şoldului, chirurgia tumorală, politraumatismele, intervenţiile prelungite cu bandă hemostatică, imobilizările ghipsate ale membrelor inferioare etc.) este grevată de un risc important de complicaţii tromboembolice. Profilaxia complicaţiilor tromboembolice este obligatorie: a) după artroplastia de şold; b) după artroplastia de genunchi; c) după fracturi de şold (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate; d) după chirurgia spinală în cazul utilizării abordului anterior sau a coexistenţei altor factori de risc (vârstă, neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism în antecedente etc.) stabiliţi de medicul specialist; e) în leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dacă coexistă alţi factori de risc (evaluare individuală); f) în chirurgia artroscopică, la pacienţi cu factori de risc suplimentari sau după intervenţii prelungite sau complicate; g) în chirurgia tumorală. 2. Pacienţii oncologici supuşi intervenţiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie abdominală/pelvină majoră, în perioada de după externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de tromboembolism în antecedente, obezitate), precum şi pacienţii neoplazici care au recurenţă de tromboembolie venoasă. 3. Pacienţii cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată prelungită (accidentul vascular ischemic acut este principala afecţiune neurologică care produce deficite motorii prelungite), faza de recuperare după traumatisme medulare acute. 4. Alte situaţii: gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent-patologie ginecologică, contraindicaţii la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc. II. Tratament (doze, perioada de tratament):
┌─────────────┬──────────────────┬───────────┬──────────────┐
│ │Indicaţii │Doze │ │
│Tip HGMM │autorizate în │recomandate│Durata │
│ │trombo-profilaxie │ │ │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │2500 UI/zi │Durata medie e│
│ │tromboembolice │- risc │de 5 - 7 zile;│
│ │venoase în │moderat; │până când │
│ │chirurgia generală│5000 UI/zi │pacientul se │
│ │ │- risc mare│poate mobiliza│
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │ │
│ │tromboembolice │ │Durata medie e│
│ │venoase în │5000 UI/zi │de 5 - 7 zile;│
│ │chirurgia │ │ │
│Dalteparinum │ortopedică │ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia │ │ │
│ │trombozelor la │ │Durata medie e│
│ │pacienţii │ │de 12 până la │
│ │constrânşi la │ │14 zile în │
│ │limitarea │5000 UI/zi │cazul │
│ │mobilizării │ │pacienţilor cu│
│ │datorită unor │ │mobilitate │
│ │afecţiuni medicale│ │restricţionată│
│ │acute │ │ │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │20 mg/zi - │ │
│ │tromboembolice │risc │Durata medie e│
│ │venoase în │moderat; │de 7 - 10 │
│ │chirurgia generală│40 mg/zi - │zile; │
│ │ │risc mare │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │ │
│ │tromboembolice │ │Durata medie e│
│ │venoase în │40 mg/zi │de 7 - 10 │
│ │chirurgia │ │zile; │
│ │ortopedică │ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│Enoxaparinum │Profilaxia │ │ │
│ │tromboembolismului│ │ │
│ │venos la pacienţii│ │ │
│ │imobilizaţi la pat│ │ │
│ │datorită unor │ │Minimum 6 zile│
│ │afecţiuni medicale│ │şi va fi │
│ │acute, inclusiv │40 mg/zi │continuat până│
│ │insuficienţă │ │la mobilizarea│
│ │cardiacă, │ │completă a │
│ │insuficienţă │ │pacientului │
│ │respiratorie, │ │ │
│ │infecţiile severe │ │ │
│ │şi bolile │ │ │
│ │reumatismale │ │ │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │Durata medie e│
│ │tromboembolice │0,3 ml/zi │de 7 - 10 │
│ │venoase în │ │zile; │
│ │chirurgia generală│ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │0,3 ml şi/ │ │
│ │ │sau 0,4 ml │ │
│Nadroparinum │Profilaxia bolii │şi/sau 0,6 │ │
│ │tromboembolice │ml/zi în │Durata medie e│
│ │venoase în │funcţie de │de 7 - 10 │
│ │chirurgia │greutatea │zile; │
│ │ortopedică │pacientului│ │
│ │ │şi de │ │
│ │ │momentul │ │
│ │ │operator │ │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │0,25 ml/zi │Durata medie e│
│ │tromboembolice │- risc │de 7 - 14 │
│ │venoase în │moderat; │zile; │
│ │chirurgia generală│ │ │
│Reviparinum ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │ │
│ │tromboembolice │ │Durata medie e│
│ │venoase în │0,6 ml/zi │de 7 - 14 │
│ │chirurgia │ │zile; │
│ │ortopedică │ │ │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia │ │ │
│ │trombozei venoase │ │ │
│ │postoperatorii la │ │ │
│ │pacienţii cu risc │3500 UI/zi │Durata medie 7│
│ │moderat de │ │- 10 zile │
│ │tromboză │ │ │
│ │(chirurgie │ │ │
│Tinzaparinum │generală) │ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia │ │ │
│ │trombozei venoase │ │ │
│ │la pacienţii cu │ │Durata 7-10 │
│ │risc mare de │4500 UI/zi │zile │
│ │tromboză (ex. │ │ │
│ │artroplastia de │ │ │
│ │şold) │ │ │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia │ │ │
│ │trombozei venoase │ │ │
│ │la adulţii supuşi │ │ │
│ │unei intervenţii │ │ │
│ │chirurgicale │ │ │
│ │abdominale │ │ │
│ │consideraţi a avea│2.5 mg/zi │Durata 5-9 │
│ │un risc crescut de│ │zile │
│ │complicaţii │ │ │
│ │tromboembolice │ │ │
│ │(ex. Intervenţii │ │ │
│ │chirurgicale │ │ │
│ │pentru cancer │ │ │
│ │abdominal) │ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Prevenţia │ │Durata 5-9 │
│ │evenimentelor │ │zile sau până │
│ │tromboembolice │ │la 24 zile la │
│ │venoase la adulţii│ │pacienţii la │
│Fondaparinux │supuşi unei │ │care s-a │
│ │intervenţii │2.5 mg/zi │practicat o │
│ │chirurgicale │ │intervenţie │
│ │ortopedice majore │ │chirurgicală │
│ │la nivelul │ │pentru │
│ │membrului │ │fractură de │
│ │inferior. │ │şold │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Prevenţia │ │ │
│ │evenimentelor │ │ │
│ │tromboembolice │ │ │
│ │venoase la │ │ │
│ │pacienţii adulţi │ │ │
│ │cu afecţiuni │ │Durata 6-14 │
│ │medicale │2.5 mg/zi │zile │
│ │consideraţi a avea│ │ │
│ │risc crescut de │ │ │
│ │ETV şi care sunt │ │ │
│ │imobilizaţi │ │ │
│ │datorită unor boli│ │ │
│ │acute. │ │ │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │ │Tratament │
│ │ │ │iniţiat în │
│ │ │ │primele 6 până│
│ │Prevenirea │ │la 10 ore de │
│ │evenimentelor │ │la intervenţia│
│ │tromboembolice │10 mg (1 │chirurgicală │
│ │venoase la │comprimat │şi continuat: │
│ │pacienţii adulţi │de 10 mg) │5 săptămâni │
│Rivaroxabanum│care sunt supuşi │administrat│pentru │
│ │unei intervenţii │oral o dată│indicaţia în │
│ │chirurgicale de │pe zi │chirurgia │
│ │artroplastie a │ │şoldului; │
│ │şoldului sau │ │2 săptămâni │
│ │genunchiului │ │pentru │
│ │ │ │indicaţia în │
│ │ │ │chirurgia │
│ │ │ │genunchiului; │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │ │Tratament │
│ │ │ │iniţiat în │
│ │prevenirea │ │primele 12 │
│ │evenimentelor │ │până la 24 de │
│ │tromboembolice │ │ore de la │
│ │venoase la │ │intervenţia │
│ │pacienţii adulţi │2,5 mg │chirurgicală │
│Apixabanum │care sunt supuşi │administrat│şi continuat: │
│ │unei intervenţii │oral de 2 │32 de zile │
│ │chirurgicale de │ori/zi │pentru │
│ │artroplastie a │ │artroplastia │
│ │şoldului sau │ │de şold │
│ │genunchiului │ │10 până la 14 │
│ │ │ │zile pentru │
│ │ │ │artoplatia de │
│ │ │ │genunchi │
├─────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │ │Tratament │
│ │Prevenţia primară │ │iniţiat cu 110│
│ │a evenimentelor │ │mg în interval│
│ │tromboembolice │ │de 1 - 4 ore │
│ │venoase la │110 mg │de la │
│Dabigatranum │pacienţii adulţi │administrat│finalizarea │
│etexilatum │care au suferit o │oral de 2 │intervenţiei │
│ │intervenţie │ori/zi │chirurgicale │
│ │chirurgicală de │ │şi continuat │
│ │protezare completă│ │cu 220 mg/zi │
│ │a genunchiului │ │timp de 10 │
│ │ │ │zile │
└─────────────┴──────────────────┴───────────┴──────────────┘
Durata tromboprofilaxiei prelungite este următoarea: 1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră Pentru pacienţii la care s-a efectuat o artroplastie de şold, de genunchi sau o intervenţie pentru o fractură de şold se recomandă continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungită), până la 28 - 35 zile. Tratamentul profilactic început postoperator în spital, trebuie continuat şi ambulatoriu, după externarea pacientului, până la 35 de zile de la operaţie. De asemenea, în toate cazurile cu indicaţie de profilaxie a complicaţiilor tromboembolice, chiar dacă se internează o zi sau nu se internează, se va face tratamentul profilactic ambulator. 2. Pacienţii oncologici: a) La pacienţii cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile după operaţie; b) În tratamentul pacienţilor cu TEV confirmat pentru a preveni recurenţa, se preferă HGMM anticoagulantelor orale, pentru minim 6 luni. 3. Pacienţii cu boli neurologice imobilizaţi a) La pacienţii cu factori de risc pentru TEV şi mobilitate restricţionată se recomandă doze profilactice de HGMM atâta timp cât riscul persistă; b) În timpul fazei de recuperare după traumatismele medulare acute se recomandă profilaxie prelungită cu HGMM (2 - 4 săptămâni minim). 4. Alte situaţii: a) gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent- patologie ginecologică - vezi Boala tromboembolică în sarcină şi lehuzie (www.ghiduriclinice.ro) b) Pentru pacienţii cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator (5 zile), urmat de tratament anticoagulant oral. III. Monitorizarea tratamentului Heparinele cu greutate moleculară mică nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare în cursul tratamentului. În caz de complicaţie hemoragică medicul de familie va întrerupe tratamentul şi va trimite de urgenţă pacientul la medicul specialist. IV. Criterii de excludere din tratament: a) stări hemoragice; b) insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei < 20 ml/min. V. Reluarea tratamentului Dacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboză venoasă profundă sau de embolie pulmonară tratamentul va fi reluat de urgenţă, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice). VI. Prescriptori Medicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist, urmând ca acolo unde este cazul prescrierea să fie continuată de către medicul de familie." 3. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 11 cod (L04AA26-51): LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENŢI BIOLOGICI: BELIMUMABUM**1, ANIFROLUMABUM**1 se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 11 cod (L04AA26-51): LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENŢI BIOLOGICI: BELIMUMABUM**1, ANIFROLUMABUM**1 I. INTRODUCERE I.1. Definiţia afecţiunii. Lupusul eritematos sistemic (LES), boală cronică reumatică caracterizată prin manifestări clinice polimorfe, care afectează aproape toate organele şi ţesuturile, secundar pierderii pasagere a toleranţei la "self" şi producerii de autoanticorpi, este etichetată ca prototip al bolilor autoimune. Dintre autoanticorpii care caracterizează boala, anticorpii antinucleari şi anticorpii anti- fosfolipidici sunt cei mai reprezentativi, leziunile celulare şi tisulare fiind produse prin variate mecanisme mediate imunologic. Etiologia bolii nu este cunoscută în totalitate. Interacţiunea dintre factorii de mediu (radiaţiile ultraviolete, virusurile, superantigenele bacteriene, medicamentele) cu factorii hormonali (nivele crescute ale estrogenilor, nivele scăzute ale testosteronului şi metaboliţilor intermediari) şi factorii imunologici (creşterea apoptozei ca sursă de antigene nucleare, scăderea eliminării celulelor apoptotice, deficienţa înnăscută sau dobândită a unor fracţiuni de complement cum este C1q), pe un teren genetic predispozant, reprezentat de anumite gene ale complexului major de histocompatibilitate (CMH) de clasa a II-a (HLA DR, HLA DQ, HLA DP) şi clasa a III-a (C2, C4), induce prin activarea şi supravieţuirea limfocitelor B, autoanticorpi specifici responsabili de leziunile celulare şi tisulare caracteristice bolii. I.2. Prognostic terapeutic. Tratamentul în LES a contribuit la o creştere importantă a ratei de supravieţuire a pacienţilor cu această suferinţă şi, în plus, cauzele de deces s-au modificat major. Astfel, dacă în absenţa tratamentului, majoritatea pacienţilor decedau din cauza activităţii bolii, actualmente, sub tratament, decesele sunt cauzate de evenimente cardiovasculare, infecţii sau neoplazii. Totuşi, în ciuda tratamentului standard, rata de mortalitate a pacienţilor cu LES rămâne crescută, fiind de aproximativ 4,6 ori mai mare faţă de populaţia generală. În plus, remisiunea durabilă în LES este atinsă la un număr limitat de pacienţi, pe când o proporţie crescută de pacienţi (55-70%) continuă să prezinte o activitate a bolii cu o rată anuală a puseelor de activitate de aproximativ 1,2/pacient/an. Persistenţa activităţii bolii, prezentarea ca boală cronică cu pusee de activitate sau boală recurentă şi corticoterapia prelungită sunt factori predictivi majori ai leziunilor tisulare sau de organ care ulterior determină acumulare suplimentară a altor leziuni tisulare, implicate nu numai în creşterea morbidităţii şi mortalităţii, dar şi în productivitate scăzută, alterarea calităţii vieţii şi costuri medicale directe crescute. Astfel, noi tratamente sunt necesare pentru pacienţii cu LES pentru a induce o remisiune prelungită, scăderea dozelor necesare de glucocorticoizi, reducerea frecvenţei puseelor de activitate a bolii şi pentru a reduce acumularea leziunilor structurale care determină leziuni definitive de organ şi insuficienţe pluri- viscerale. I.3. Diagnosticul LES. Medicul de specialitate stabileşte diagnosticul cert de LES. Pentru eligibilitatea terapiei biologice, diagnosticul va trebui să îndeplinească şi criteriile de clasificare EULAR/ACR din 2019 prezentate în Tabelul 1, cu definiţiile aferente din Tabelul 2. Tabel 1. Criterii de clasificare EULAR/ACR pentru LES (2019) (a se vedea imaginea asociată) Tabel 2. Definiţia criteriilor de clasificare EULAR/ACR pentru LES (2019)
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Criteriu │Definiţie │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Anticorpi │Pozitivi peste │
│antinucleari │valoarea de referinţă │
│(ANA) │a laboratorului │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Febră │> 38,3° Celsius │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Leucopenie │< 4 000/mmc │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Trombocitopenie│< 100 000/mmc │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Dovezi de hemoliză, │
│ │cum ar fi │
│ │reticulocitoză, │
│Anemie │haptoglobină scăzută, │
│hemolitică │bilirubină indirectă │
│ │crescută, LDH crescut │
│ │şi test Coombs pozitiv│
│ │(antiglobulină │
│ │directă) │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Caracterizat prin (1) │
│ │modificarea │
│ │conştienţei sau a │
│ │nivelului de excitare │
│ │cu capacitate redusă │
│ │de concentrare, şi (2)│
│ │dezvoltarea │
│ │simptomelor în câteva │
│ │ore până la < 2 zile, │
│ │şi (3) fluctuaţia │
│ │simptomelor pe │
│Delir │parcursul zilei, şi │
│ │(4) fie (4a) alterare │
│ │cognitivă acută/ │
│ │subacută (de exemplu │
│ │deficit de memorie sau│
│ │dezorientare), sau │
│ │(4b) modificare a │
│ │comportamentului, a │
│ │dispoziţiei, sau a │
│ │afectului (de exemplu │
│ │nelinişte, inversarea │
│ │ciclului somn/ veghe) │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Caracterizată prin (1)│
│ │tulburări iluzionale │
│Psihoză │şi/ sau halucinaţii │
│ │fără conştientizare şi│
│ │(2) absenţa delirului │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Convulsii primare │
│Criză │generalizate sau │
│epileptică │convulsii parţiale/ │
│ │focale │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Alopecia │Observată de un │
│necicatrizantă │medic*) │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Ulcere orale │Observate de un │
│ │medic*) │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Lupus eritematos │
│ │cutanat subacut │
│ │observat de un │
│ │medic*): erupţie │
│ │cutanată anulară sau │
│ │papuloscuamoasă │
│ │(psoriaziformă), de │
│ │obicei │
│ │fotodistribuită. │
│ │Lupus eritematos │
│ │discoid observat de un│
│ │medic*): leziuni │
│ │cutanate │
│ │eritemato-violacee, cu│
│ │modificări secundare │
│ │de cicatrizare │
│ │atrofică, │
│ │depigmentare, adesea │
│ │hiperkeratoză │
│ │foliculară/ obturarea │
│ │foliculilor (scalp), │
│ │care duc la alopecie │
│Lupus cutanat │cicatrizantă a │
│subacut SAU │scalpului. │
│discoid │Modificările sunt │
│ │prezente la biopsie. │
│ │Lupus cutanat subacut:│
│ │dermatită de interfaţă│
│ │vacuolară, constând │
│ │într-un infiltrat │
│ │limfohistiocitar │
│ │perivascular, adesea │
│ │cu mucină dermică. │
│ │Lupus discoid: │
│ │dermatită de interfaţă│
│ │vacuolară, constând │
│ │într-un infiltrat │
│ │limfohistiocitar │
│ │perivascular şi/ sau │
│ │perianexiale. La │
│ │nivelul scalpului, pot│
│ │fi prezente dopuri de │
│ │keratină foliculare. │
│ │În leziunile de lungă │
│ │durată, pot fi │
│ │observate depuneri de │
│ │mucină şi îngroşarea │
│ │membranei bazale. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Rash malar sau rash │
│ │generalizat │
│ │maculopapular observat│
│ │de un medic*). │
│ │Dacă se efectuează │
│ │biopsie, trebuie să │
│ │fie prezente │
│ │modificări tipice. │
│Lupus cutanat │Lupus cutanat acut: │
│acut │dermatită de interfaţă│
│ │vacuolară, constând │
│ │într-un infiltrat │
│ │limfohistiocitar │
│ │perivascular, adesea │
│ │cu mucină dermică. │
│ │Infiltrat perivascular│
│ │neutrofilic poate fi │
│ │prezent la debut. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Documentată imagistic │
│Efuziune │(ecografie, │
│pleurală sau │radiografie, CT, RMN) │
│pericardică │a efuziunii pleurale │
│ │sau pericardice, sau │
│ │ambele │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Cel puţin 2 criterii │
│ │din: (1) durere │
│ │pericardică tipică │
│ │(ascuţită, se │
│ │agravează la │
│ │inspiraţie, ameliorată│
│ │în poziţia aplecat │
│Pericardită │spre înainte), (2) │
│acută │frecare pericardică, │
│ │(3) EKG cu │
│ │supradenivelare ST sau│
│ │depresie PR, (4) │
│ │efuziune pericardică │
│ │nouă sau agravată │
│ │observată imagistic │
│ │(ecografie, │
│ │radiografie, CT, RMN).│
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Oricare dintre (1) │
│ │sinovită a cel puţin 2│
│ │articulaţii │
│ │caracterizate clinic │
│Afectare │prin tumefacţie sau │
│articulară │lichid intra-articular│
│ │SAU (2) artralgii în │
│ │cel puţin 2 │
│ │articulaţii cu redoare│
│ │matinală de cel puţin │
│ │30 minute. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Proteinurie > │Proteinurie >0,5g/ 24h│
│0,5g/ 24h │sau raport proteine/ │
│ │creatinină în urină. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Clasă II: Nefrită │
│ │lupică mezangială │
│ │proliferativă: │
│ │hipercelularitate │
│ │mezangială, orice grad│
│ │de afectare sau │
│ │expansiunea matricei │
│ │mezangiale, cu │
│ │depozite imune │
│ │mezangiale, vizibilă │
│ │prin microscopie │
│ │optică . Cu depozite │
│ │subepiteliale sau │
│ │subendoteliale │
│Nefrită lupică │izolate, care pot fi │
│clasă II sau V │vizibile prin │
│conform │imunofluorescenţă sau │
│biopsiei │microscopie │
│renale, │electronică, dar nu │
│clasificarea │prin microscopie │
│ISN/RPS 2003 │optică. │
│ │Clasă V: Nefrită │
│ │lupică membranoasă: │
│ │depozite imune │
│ │subepiteliale globale │
│ │sau segmentale, sau │
│ │sechelele lor │
│ │morfologice, cu sau │
│ │fără alterări │
│ │mezangiale, │
│ │observabile prin │
│ │microscopie optica şi │
│ │prin imunofluorescenţă│
│ │sau microscopie │
│ │electronică. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Clasă III: Nefrită │
│ │lupică focală: │
│ │Glomerulonefrită │
│ │activă sau inactivă, │
│ │segmentală sau │
│ │globală, endo- sau │
│ │extracapilară, care │
│ │afectează <50% din │
│ │glomeruli, în mod │
│ │uzual cu depozite │
│ │imune subendoteliale │
│ │focale, cu sau fără │
│ │alterare mezangială. │
│Nefrită lupică │Clasă IV: Nefrită │
│clasă III sau │lupică difuză: │
│IV conform │Glomerulonefrită │
│biopsiei │activă sau inactivă │
│renale, │difuză, segmentală sau│
│clasificarea │globală, endo- sau │
│ISN/RPS 2003 │extracapilară, care │
│ │afectează >50% din │
│ │glomeruli, în mod │
│ │uzual cu depozite │
│ │imune subendoteliale │
│ │difuze, cu sau fără │
│ │alterare mezangială. │
│ │Această clasă include │
│ │cazuri cu depozite │
│ │subendoteliale difuze │
│ │cu aspect ‘anse de │
│ │sârmă’, dar cu │
│ │proliferare │
│ │glomerulară minimă │
│ │spre absentă. │
└───────────────┴──────────────────────┘
*) Poate fi observat la examen clinic sau dovadă fotografică. II. MANAGEMENTUL LES Tratamentul LES, evaluarea activităţii bolii, criterii de includere/excludere şi schema terapeutică pentru tratamentul cu belimumab, anifrolumab. II.1. Tratamentul LES. Tratamentul pacienţilor cu LES implică terapia puseelor de boală, cu realizarea pe cât posibil a celui mai scăzut nivel de activitate a bolii şi astfel prevenirea leziunilor de organ; în plus, reducerea toxicităţii medicamentelor utilizate în tratamentul bolii este foarte importantă. Tratamentul LES este individualizat în funcţie de forma clinică de boală, de nivelul de activitate a suferinţei, de prezenţa leziunilor de organ, de asocierea comorbidităţilor şi complicaţiilor legate de boală şi de tratament. Tratamentul LES implică măsuri generale şi terapii medicamentoase. Pentru pacienţii pediatrici cu LES diagnosticul şi evaluarea bolii, recomandările de tratament, dozele şi schemele terapeutice vor fi adaptate acestei categorii de pacienţi; interpretarea testelor de laborator va ţine cont de valorile normale ajustate funcţie de vârstă. II.1.1. Măsuri generale: - evitarea expunerii la radiaţii ultraviolete, folosirea cremelor cu factor de protecţie solară de peste 30; – evitarea creşterii fotosensibilităţii prin alimente sau medicamente (sulfamide, tetracicline, chinolone); – dietă echilibrată cu restricţii adaptate terapiei sau perturbărilor metabolice (hiposodată, hipolipemiantă, hipoglucidică etc.); – prevenirea aterosclerozei precoce: controlul tensiunii arteriale (ţinta < 130/80 mmHg), a hiperlipidemiei (ţinta LDL-colesterol < 100 mg/dL), renunţarea la fumat; – prevenirea osteoporozei: supliment calciu 1 g/zi oral, vitamina D 1000 UI/zi oral, utilizarea dozei minime eficiente de glucocorticoizi (de preferat ≤ 5 mg echivalent prednison/zi) sau renunţarea la corticoterapie oricând este posibil, administrarea de bifosfonaţi când doza de glucocorticoizi depăşeşte 20 mg/zi echivalent prednison pentru mai mult de 3 luni; – prevenirea infecţiilor: profilaxia endocarditei bacteriene la pacienţii cu vegetaţii, profilaxia infecţiei cu Pneumocystis jirovecii la pacienţii în tratament cu ciclofosfamidă sau glucocorticoizi > 20 mg/zi echivalent prednison; – imunizarea: se indica vaccinarea anti-HPV (paciente < 26 ani), vaccinare antigripală şi anti- hepatită B (mai ales dacă se află în grupa de risc) şi vaccinare antipneumococică (pacienţii cu LES sunt în grupa de risc din cauza hiposplenismului funcţional şi deficitului de complement); este contraindicată la aceşti pacienţi imunizarea cu vaccinuri vii; – sarcina este contraindicată în perioada de activitate a bolii, recomandându-se un minim de 6 luni de remisiune sau boală minim reziduală până la concepţie; – prevenirea progresiei către insuficienţă renală a pacienţilor cu sindrom nefritic prin controlul tensiunii arteriale, prin utilizarea inhibitorilor de enzimă de conversie sau a blocanţilor de angiotensină; – screening pentru neoplazii: col uterin, pulmonar, hematologic, sân, colon etc. II.1.2. Terapie farmacologică a) Terapii medicamentoase standard utilizate în tratamentul LES: ● glucocorticoizii reprezintă piatra de temelie în tratamentul LES. Efectul rapid este util în controlul simptomelor, dar şi în reducerea inflamaţiei. Se administrează de obicei oral, în formele uşoare şi moderate, în doză zilnică ≤ 20 mg, cu reducere graduală. În formele severe se poate utiliza şi pulsterapia intravenoasă cu metilprednisolon, de obicei 1 g/zi timp de 3 zile consecutive. După controlul activităţii bolii, dozele orale se scad progresiv, cu aproximativ 10% din doza săptămânală, astfel dozele medii-mari se recomandă să fie scăzute după cel puţin 4-6 săptămâni. Deşi dezideratul ar trebui să fie reprezentat de renunţarea completă la glucocorticoizi, acest lucru nu este întotdeauna posibil. În acest caz, doza zilnică maximă recomandată de întreţinere este de ≤ 5 mg/ zi. Administrarea pe termen lung implică riscul de a asocia noi comorbidităţi: osteoporoză, hipertensiune arterială, dislipidemie, ateroscleroză, cataractă, glaucom. O atenţie particulară trebuie acordată riscului de reacţii adverse după corticoterapie la pacienţii cu LES pediatric, inclusiv în perspectiva afectării ireversibile a procesului de creştere, astfel încât vor fi în mod sistematic recomandate dozele şi duratele de tratament cele mai mici posibil. ● imunomodulatoarele: - antimalaricele de sinteză sunt utilizate în LES de peste 50 ani, fiind indicate pentru afectarea de tip cutanat, articular, serozitic sau pentru controlul fatigabilităţii şi al manifestărilor constituţionale, iar în momentul de faţă reprezintă terapia standard utilizată pentru scăderea riscului de reactivare a bolii. De asemenea, antimalaricele de sinteză reduc riscul de apariţie a diabetului zaharat, au efecte antiagregante plachetare, hipolipemiante, ameliorează simptomatologia de tip sicca, permit reducerea dozelor de glucocorticoizi, limitează acumularea de leziuni ireversibile şi cresc supravieţuirea. Cel mai utilizat preparat este hidroxiclorochina în doză de 200-400 mg/zi (5-7 mg/kg corp) oral. Pentru pacienţii pediatrici cu LES doza nu va depăşi 5mg/kg corp/zi, de obicei până la maximum 200 mg/zi. Efectul se instalează după aproximativ 6-12 săptămâni, devenind maxim la 6 luni. Se impune monitorizare oftalmologică la fiecare 6 luni din cauza riscului de leziuni retiniene ireversibile. Alte efecte adverse sunt reprezentate de: pigmentări cutanate, neuropatii periferice, intoleranţa digestivă ş.a. (conform rezumatului caracteristicilor produsului). – dapsona (utilizată doar la adulţi) în doză de 100-200 mg/zi oral este utilă în afectarea cutanată, mai ales de tip lupus bulos. ● imunosupresoarele sunt indicate în formele severe de boală, cu risc vital din punct de vedere al afectării de organ, permiţând reducerea activităţii puseului de boală cu reducerea indexului de leziuni tisulare şi scăderea dozelor de glucocorticoizi în formele cortico-dependente sau cortico- rezistente. - ciclofosfamida, agent alchilant, este cel mai folosit imunosupresor în LES reprezentând standardul de tratament pentru afectarea severă de organ. Ciclofosfamida poate fi administrată intravenos (puls-terapie cu 500-1000 mg) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi, la copil nu se vor depăşi dozele recomandate la adulţi). Primul protocol cu ciclofosfamidă intravenos, aşa numitul protocol NIH ("Naţional Institute of Health"), cuprinde 6 pulsuri lunare de ciclofosfamidă (750 mg/mp suprafaţă corporală, în cazurile de LES pediatric se începe cu 500 mg/mp suprafaţă corporală, cu posibila creştere funcţie de toleranta), urmate de pulsuri la 3 luni a unei doze similare pentru încă 2 ani. Acest protocol, dezvoltat pentru tratamentul anumitor forme de nefrită lupică, reprezintă actualmente standardul pentru tratamentul unor forme de leziuni de organ cu severitate crescută (vasculită, miocardită, nefrită etc.). Incidenţa crescută de efecte adverse produse de ciclofosfamida administrată pe termen lung, în special toxicitatea ovariană şi riscul de neoplazie, a contribuit la dezvoltarea protocolului "Euro-Lupus Nephritis Trial" cu ciclofosfamidă pe termen scurt cuprinzând administrarea la 2 săptămâni a 6 pulsuri (500 mg), urmate de menţinerea remisiunii cu azatioprină (2 mg/kg corp/zi) oral. Toxicitatea pe termen scurt a ciclofosfamidei este dominată de riscul de infecţii, greaţă şi vărsături, cistită hemoragică, leucopenie şi toxicitate hepatică. Administrarea de medicamente antiemetice înaintea pulsurilor de ciclofosfamidă pot reduce greaţa şi voma. Administrarea de MESNA (2-mercaptoethan sodium sulfonate) în asociere cu hidratarea reduce incidenţa cistitei hemoragice. Pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă oral trebuie să fie sfătuiţi să se hidrateze corespunzător (1500-2000 mL/24 de ore). Riscul crescut de infecţii asociat ciclofosfamidei nu este influenţat de calea de administrare. Pacienţii trebuie testaţi de tuberculoză, hepatite virale B şi C, citomegalovirus. Toxicitatea pe termen lung este reprezentată de toxicitatea gonadală şi riscul de cancer. Sunt disponibile puţine date referitor la păstrarea funcţiei ovariene, dar administrarea unei doze cumulative de 8 g de ciclofosfamidă implică administrarea de preparate de tip agonişti de GnRH ("gonadotropin-releasing hormone"). O relaţie pozitivă între doza cumulativă de ciclofosfamidă şi neoplazia de col uterin intra-epitelială a fost raportată la pacienţii cu LES. Alte efectele secundare de care trebuie să se ţină seama sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): constituţionale (slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală); gastrointestinale (anorexie, greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale); dermatologice (alopecie, modificări unghiale); hematologice (leucopenie, anemie aplastică); genito- urinare (cistita hemoragică, fibroză a vezicii urinare, insuficienţă gonadală); neoplazii (carcinom de vezică, de cervix, carcinom vulvar); cardio-pulmonare (fibroză pulmonară, necroză miocardică); metabolice (secreţie inadecvată de hormon antidiurectic). – azatioprina este folosită ca primă intenţie sau după puls-terapia cu ciclofosfamidă. Dozele uzuale sunt de 1-2,5 mg/kg corp/zi. Se începe cu doze de 50 mg/zi care se vor creşte progresiv (cu 25-50 mg/săptămână), doza maximă nedepăşind 200 mg/zi. Efectul imunosupresor se instalează în câteva săptămâni. Efectele secundare de luat în considerare sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): intoleranţa digestivă; toxicitate hepatică (creşteri de transaminaze hepatice, uneori sindrom colestatic sever); reacţii pancreatice; supresie medulară cu creşterea riscului de infecţii; creşterea riscului de neoplazii, mai ales limfoame; în funcţie de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de hipersensibilizare acută cu rash, febră, insuficienţă renală acută, pancreatită, hepatită şi anemie severă. – micofenolatul mofetil este un inhibitor de sinteză purinică, folosit ca primă intenţie sau după terapie cu ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice. Dozele variază între 1-3 g/zi oral iar la copii, 10mg/kg sau 600 mg/mp de două ori pe zi oral (maxim 1.5g/zi). Dintre efectele secundare sunt de menţionat (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea gastrointestinală (diaree, greaţă, vărsături, stomatite); leucopenie cu creşterea riscului de infecţii. – ciclosporina A acţionează prin inhibarea activităţii limfocitelor T, fiind folosită de elecţie pentru tratamentul nefritei membranoase. Dozele uzuale variază între 2,5-5 mg/kg corp/zi, la copil fără a se depăşi dozele recomandate la adulţi. Efectul imunosupresor se instalează după 2-3 luni de tratament. Efectele secundare uzuale sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea renală; hipertensiune arterială; toxicitatea hepatică; manifestări cutaneo-mucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingivală, ginecomastie); manifestări neurologice (crize epileptiforme, tremor). – metotrexatul poate fi folosit în cazul formelor uşoare de boală, mai ales cu afectare articulară, doza fiind de 10-20 mg/săptămână sau în cazurile de LES pediatric 10 - 15mg/mp/săptămână, (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse). – leflunomida (utilizata doar la adulţi) în doza uzuală de 10-20 mg/zi are aceleaşi indicaţii cu metotrexatul, deşi există foarte puţine studii efectuate (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse). ● tratamentul simptomatic: - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt indicate în formele uşoare, ce nu pun în pericol viaţa pacientului, aşa cum se întâmplă în afectarea de tip musculoscheletal, a sindromului febril sau a formelor uşoare de serozită. Din punct de vedere al riscului cardiovascular, naproxenul pare cel mai indicat. În ceea ce priveşte alte clase de AINS, merită menţionat faptul ca ibuprofenul poate induce meningită aseptică, piroxicamul creşte fotosensibilitatea, iar preparatele AINS de tip COX2-selective sunt de evitat în cazul sindromului antifosfolipidic. De asemenea, AINS pot determina efecte adverse hepatice (hepatocitoliză) sau renale (nefrită interstiţială, sindrom nefrotic, necroză tubulară acută) ce fac dificilă diferenţierea de patologia legată de activitatea bolii (a se vedea rezumatul caracteristicilor fiecărui produs). – în funcţie de manifestările bolii (de exemplu tratament topic). b) Terapii medicamentoase biologice în LES ● Belimumab (DCI: Belimumabum) este un anticorp monoclonal complet uman din clasa IgG1 direcţionat împotriva formei solubile a sBLyS ("soluble B lymphocyte stimulator"), inhibând legarea acestuia de receptorii de pe suprafaţa limfocitului B, cu alterarea funcţiei şi supravieţuirii limfocitului B, cu rol major în patogeneza LES. Belimumab este indicat ca tratament asociat terapiilor standard existente pentru pacienţii adulţi sau copii în vârstă de peste 5 ani cu LES activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard a bolii. ● Anifrolumab (DCI: Anifrolumabum) este un anticorp monoclonal complet uman de tip imunoglobulină G1 îndreptat împotriva subunităţii 1 a receptorului pentru interferonul de tip I (IFNAR1), ce determină inhibarea căilor de semnalizare ale IFN de tip I şi, de asemenea, internalizarea IFNAR1. Anifrolumab reglează dezechilibrul dintre imunitatea adaptivă şi cea înnăscută prezentă în LES prin blocarea diferenţierii plasmocitelor şi normalizarea subseturile de celule T periferice. Anifrolumab este indicat ca terapie asociată în tratamentul pacienţilor adulţi cu LES activ, moderat până la sever, cu titru pozitiv de anticorpi, în ciuda utilizării tratamentului standard. II.2. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru introducerea unui pacient în tratamentul cu belimumab sau anifrolumab şi se face de către medicul de specialitate care utilizează în acest sens indicele SELENA- SLEDAI ("Safety of Estrogens în Lupus Naţional Assessement - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index" - Tabel 3). Se punctează dacă modificarea fiecărui domeniu de mai jos este prezentă în momentul vizitei sau în cele 30 zile anterioare acesteia. Scorul SELENA-SLEDAI total este suma scorurilor fiecărui domeniu şi variază între 0-105, cu următoarea semnificaţie: - 0: remisiune completă; – 1-5: activitate uşoară; – 6-10: activitate moderată; – 11-19: activitate intensă; – > 20: activitate foarte intensă. Pentru evaluarea puseelor de activitate a LES ("flare"), medicul de specialitate utilizează indicele SELENA-SLEDAI FI ("Safety of Estrogens în Lupus Naţional Assessement Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index Flare Index") prezentat în Tabelul 4. Acest indice necesită şi evaluarea subiectivă a medicului. În acest sens, pentru evaluarea activităţii bolii, medicul de specialitate utilizează PGA ("Physician Global Assessement"), care este o scală analogă vizuală cu 4 puncte (Figura 1): 0 reprezintă absenţa bolii; 1 reprezintă boală cu activitate uşoară; 2 reprezintă boală cu activitate moderată; 3 reprezintă boală cu activitate severă. (a se vedea imaginea asociată) Tabel 3. Indexul de activitate SELENA-SLEDAI pentru LES
┌───────────────┬─────────────────────┬────┐
│ │definiţie │scor│
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │debut recent (în │ │
│ │ultimele 10 zile). Se│ │
│ │exclud boli │ │
│crize │metabolice, infecţii,│ │
│epileptice │medicamente, crize │8 │
│ │epileptice cauzate de│ │
│ │leziuni nervoase │ │
│ │ireversibile │ │
│ │anterioare. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │afectarea capacităţii│ │
│ │de a funcţiona în │ │
│ │activitatea normală │ │
│ │din cauza tulburării │ │
│ │severe în percepţia │ │
│ │realităţii. Include: │ │
│ │halucinaţii, │ │
│ │incoerenţă, asociaţii│ │
│psihoză │marcat imprecise, │8 │
│ │conţinut sărăcit al │ │
│ │gândirii, gândire │ │
│ │marcat ilogică, │ │
│ │comportament bizar, │ │
│ │catatonic sau │ │
│ │dezorganizat. Se │ │
│ │exclud uremia şi │ │
│ │medicamentele. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │funcţie mentală │ │
│ │alterată cu afectarea│ │
│ │orientării, memoriei │ │
│ │şi a altor funcţii │ │
│ │intelectuale, cu │ │
│ │debut rapid şi │ │
│ │caracteristici │ │
│ │clinice fluctuante. │ │
│ │Include: tulburarea │ │
│ │stării de conştienţă │ │
│ │cu reducerea │ │
│ │capacităţii de │ │
│ │concentrare şi │ │
│sindrom organic│incapacitatea de │ │
│cerebral │susţinere a atenţiei │8 │
│ │la mediu, plus cel │ │
│ │puţin 2 din │ │
│ │următoarele: │ │
│ │tulburare a │ │
│ │percepţiei, vorbire │ │
│ │incoerentă, insomnia │ │
│ │sau somnolenţă │ │
│ │diurnă, creşterea sau│ │
│ │descreşterea │ │
│ │activităţii │ │
│ │psihomotorii. Se │ │
│ │exclud boli │ │
│ │metabolice, infecţii │ │
│ │şi medicamentele. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │modificări oculare şi│ │
│ │retiniene de lupus. │ │
│ │Include: corpi │ │
│ │citoizi, hemoragii │ │
│ │retiniene, exudat │ │
│afectare │seros sau hemoragii │8 │
│vizuală │în coroidă, nevrită │ │
│ │optică. Se exclud │ │
│ │hipertensiunea │ │
│ │arterială, │ │
│ │medicamentele şi │ │
│ │infecţiile. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │neuropatie senzitivă │ │
│Afectarea │sau motorie a unui │ │
│nervilor │nerv cranian, cu │8 │
│cranieni │debut recent. Include│ │
│ │vertijul din cadrul │ │
│ │bolii. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │cefalee severă │ │
│ │persistentă: poate fi│ │
│cefalee lupică │migrenoasă, dar │8 │
│ │trebuie să fie │ │
│ │neresponsivă la │ │
│ │analgezice opiacee. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │accident │ │
│ │cerebrovascular cu │ │
│ │debut recent. Se │ │
│cerebrovascular│exclude │8 │
│ │arterioscleroza şi │ │
│ │hipertensiunea │ │
│ │arterială. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │ulceraţie, gangrenă, │ │
│ │noduli dureroşi ai │ │
│ │degetelor, infarct │ │
│ │periunghial, │ │
│vasculită │hemoragie subunghială│8 │
│ │„în aşchie” SAU │ │
│ │vasculită confirmată │ │
│ │prin biopsie sau prin│ │
│ │angiogramă. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │cel puţin 2 │ │
│ │articulaţii cu durere│ │
│ │şi semne de │ │
│artrită │inflamaţie (durere la│ │
│ │examinare, tumefacţie│ │
│ │sau 4 lichid │ │
│ │articular). │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │durere sau slăbiciune│ │
│ │a musculaturii │ │
│ │proximale asociate cu│ │
│ │nivele crescute de CK│ │
│ │/aldolaza SAU │ │
│miozită │modificări │4 │
│ │electromiografice de │ │
│ │afectare musculară │ │
│ │SAU miozită │ │
│ │confirmată prin │ │
│ │biopsie musculară. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│cilindri │cilindri hematici, │ │
│urinari │granulari sau │4 │
│ │eritrocitari. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │> 5 eritrocite/câmp │ │
│ │microscopic. Se │ │
│hematurie │exclud litiază, │4 │
│ │infecţiile, alte │ │
│ │cauze. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │> 0,5 g/24 de ore, │ │
│proteinurie │debut nou sau │4 │
│ │creştere recentă cu │ │
│ │0,5/24 de ore. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │> 5 leucocite/câmp │ │
│piurie │microscopic. Se │4 │
│ │exclude infecţia. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │rash lupic │ │
│rash │inflamator, nou │2 │
│ │apărut sau recurent. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │cădere curentă a │ │
│alopecie │părului, anormală, │2 │
│ │localizată sau │ │
│ │difuză. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │ulcere nazale sau │ │
│ulcere mucoase │orale, nou apărute │2 │
│ │sau recurente │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │durere toracică │ │
│ │pleuritică clasică şi│ │
│ │severă SAU frecătură │ │
│pleurezie │pleurală SAU │2 │
│ │pleurezie SAU │ │
│ │pahipleurită recentă │ │
│ │cauzată de boală. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │durere pericardică │ │
│ │clasică şi severă SAU│ │
│pericardită │frecătură pericardică│2 │
│ │SAU lichid pericardic│ │
│ │SAU confirmare │ │
│ │electrocardiografică.│ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │scăderea nivelului de│ │
│complement │CH50, C3 sau C4 sub │2 │
│scăzut │nivelul de referinţă │ │
│ │al laboratorului │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │>25% legare a │ │
│ │ADN-ului la testul │ │
│creşterea │Farr SAU peste │2 │
│legării ADN │nivelul de referinţă │ │
│ │al laboratorului prin│ │
│ │ELISA │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│febră │> 38° C în absenţa │1 │
│ │infecţiei. │ │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│trombocitopenie│< 100000/mmc │1 │
├───────────────┼─────────────────────┼────┤
│ │< 3000/mmc în absenţa│ │
│leucopenie │unor cauze │1 │
│ │medicamentoase. │ │
└───────────────┴─────────────────────┴────┘
Tabel 4. Indexul de puseu de boală SELENA-SLEDAI FI pentru LES
┌───────────────────┬──────────────────┐
│Puseu de boală uşor│Puseu de boală │
│sau moderat (cel │sever (cel puţin 1│
│puţin 1 dintre │dintre domeniile │
│domeniile de mai │de mai jos) │
│jos) │ │
├───────────────────┼──────────────────┤
│creşterea SLEDAI cu│creşterea SLEDAI │
│> 3 puncte, cu scor│la > 12 puncte │
│total < 12 puncte │ │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │apariţie nouă sau │
│ │agravare: │
│ │- neuro-lupus; │
│apariţie nouă sau │- vasculită; │
│agravare: │- nefrită; │
│- lupus cutanat │- miozită; │
│(lupus discoid, │- trombocite < │
│fotosensibilitate/ │60000/mmc; │
│rash, lupus profund│- anemia │
│(paniculită │hemolitică │
│lupică), vasculită │(hemoglobină < 7 g│
│cutanată, lupus │/dL) sau scăderea │
│bulos); │hemoglobinei cu > │
│- ulcere │3 g/dL în decursul│
│nazo-faringiene; │a 2 săptămâni; │
│- pleurezie; │manifestări care │
│- pericardită; │să necesite │
│- artrită; │dublarea dozelor │
│- febră în cadrul │de glucocorticoizi│
│bolii. │până la doze │
│ │totale > 0,5 mg/kg│
│ │corp/zi sau │
│ │spitalizare. │
├───────────────────┼──────────────────┤
│creşterea dozei dar│O creştere a dozei│
│nu peste > 0,5 mg/ │de glucocorticoizi│
│kg corp/zi │> 0,5 mg/kg corp/ │
│echivalent │zi, echivalent │
│prednison │prednison │
├───────────────────┼──────────────────┤
│ │Adăugarea │
│ │imunosupresoarelor│
│adăugarea │(ciclofosfamidă, │
│antiinflamatoarelor│azatioprină, │
│nesteroidiene sau a│micofenolat │
│antimalaricelor de │mofetil sau │
│sinteză │metotrexat) sau │
│ │spitalizare pentru│
│ │LES │
├───────────────────┼──────────────────┤
│creşterea PGA cu ≥ │creşterea PGA la o│
│1, dar cu scor │valoare > 2,5 │
│final ≤ 2,5 │ │
└───────────────────┴──────────────────┘
II.3. Tratamentul biologic cu belimumab şi anifrolumab II.3.1. Criterii de includere a pacienţilor cu LES în tratamentul cu belimumab, anifrolumab Pentru includerea unui pacient cu LES în terapia biologică cu belimumab sau anifrolumab este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii: 1. vârsta peste 18 ani pentru pacienţi adulţi; vârsta între 5 şi 18 ani pentru pacienţi pediatrici (doar Belimumab se poate administra la pacienţii pediatrici) 2. diagnostic cert de LES care îndeplineşte criteriile de clasificare EULAR/ ACR 2019; 3. LES cu activitate moderată sau severă (SELENA-SLEDAI > 6, calculat pe baza evaluărilor efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab sau anifrolumab) în ciuda tratamentului medicamentos standard efectuat timp de minim 12 săptămâni înaintea deciziei privind indicaţia de belimumab sau anifrolumab, cu cel puţin unul dintre următoarele medicamente (cu excepţia cazurilor de intoleranţă sau reacţii adverse majore), în monoterapie sau în terapie combinată, indicate diferenţiat, în funcţie de forma de manifestare şi de severitatea bolii (pentru cazurile de LES pediatric doar preparatele indicate, la care dozele se ajustează corespunzător): - hidroxiclorochină 200-400 mg/zi; – azatioprină 1-2,5 mg/kg corp/zi; – micofenolat mofetil 1-3 g/zi; – ciclosporină A 2,5-5 mg/kg corp/zi; – metotrexat 15-20 mg/săptămână; – leflunomidă 10-20 mg/ zi; – ciclofosfamidă puls-terapie (0,5-1 g/puls) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi). 4. LES în tratament cortizonic (cel puţin 5 mg/zi echivalent prednison, pentru cazurile de LES pediatric doar în cazurile indicate, la care dozele se ajustează corespunzător). 5. Autoimunitate de tip lupic (oricare dintre cei de mai jos), evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab sau anifrolumab): - anticorpi anti-nucleari (ANA) în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului); – anticorpi anti-ADNdc în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului sau dublul limitei superioare a normalului pentru metoda ELISA); – anticorpi anti-Sm în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului); 6. Complement scăzut (oricare dintre: C3, C4, CH50) sub valoarea de referinţă a laboratorului oricând pe parcursul evoluţiei bolii. 7. Evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA) de cel puţin 1 (evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab sau anifrolumab). II.3.2. Contraindicaţii şi criterii de excludere din tratamentul biologic A. Anticorpi anti-BlyS: Belimumab - LES cu afectare renală severă curentă: proteinurie > 1,5 g/24 de ore şi/sau clearance al creatininei ≤ 30 mL/minut/1.73 mp (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente). – LES cu afectare neurologică severă curentă. – LES sever cu afectare de organ, în cursul tratamentului cu alte terapii biologice (de ex. rituximab), este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out. – LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out. – pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste, hepatite virale B sau C, infecţia cu HIV sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant. – pacienţi cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficienţă de IgA (IgA seric < 10 mg/dL). – pacienţi cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice. – hipersensibilitate sau alergie la belimumab sau la orice component din preparat. – sarcina şi alăptarea. – pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă. – administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu belimumab sau în ultimele 30 de zile. – afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog. – orice contraindicaţii menţionate de rezumatul caracteristicilor produsului; – atenţionări: pacienţii care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor şi simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu belimumab trebuie evaluaţi pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală; se recomandă precauţie dacă belimumab se administrează concomitent cu ciclofosfamidă. – lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament. – pierderea calităţii de asigurat. – pentru cazurile de LES pediatric se utilizează doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienţi. B. Anticorpi anti-IFNAR1: Anifrolumab - LES cu afectare renală severă curentă: raport proteine urinare/creatinină urinară > 2 mg/mg şi/sau rata filtrării glomerulare ≤ 30 mL/minut/1.73 mp (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente). Au fost excluşi din studii pacienţii care prezentau nefrită lupică activă severă. – LES cu afectare severă curentă la nivelul sistemului nervos central. – LES în terapie asociată cu alte terapii biologice. Este permisă utilizarea de anifrolumab după perioada de wash-out. – LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de anifrolumab după perioada de wash-out. – Pacienţi cu infecţie activă semnificativă din punct de vedere clinic până când infecţia nu se rezolvă sau nu este tratată adecvat. Nu trebuie administrat la pacienţii cu tuberculoză activă. – Hipersensibilitate sau alergie la anifrolumab sau la orice component din preparat. – Nu este recomandat în timpul sarcinii, alăptării şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive, cu excepţia cazului în care beneficiul posibil justifică riscul potenţial. – Pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă primară. – Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii sau atenuate concomitent cu anifrolumab nu este recomandată. – Afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog. – Orice contraindicaţii menţionate de rezumatul caracteristicilor produsului. – Lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament. – Pierderea calităţii de asigurat. II.3.3. Criterii de continuare a terapiei cu belimumab sau anifrolumab Tratamentul se continuă ulterior după primele 24 săptămâni, atâta timp cât există beneficiul terapeutic obţinut la prima evaluare şi nu există reacţii adverse care să impună oprirea acestuia. Pentru continuarea terapiei biologice cu belimumab sau anifrolumab este necesară îndeplinirea a cel puţin unui criteriu la fiecare 24 săptămâni: 1. scăderea SELENA-SLEDAI 2. reducerea necesarului de glucocorticoizi faţă de doza iniţială dinaintea începerii tratamentului biologic. 3. menţinerea sau reducerea evaluării activităţii bolii de către medic (PGA) 4. absenţa puseelor de boală severe de la evaluarea precedentă. Tratamentul biologic se întrerupe dacă nu sunt îndeplinite criteriile de continuare sau dacă apar reacţii adverse severe la belimumab sau anifrolumab care să îndeplinească criteriile de excludere sau contraindicaţiile faţă de tratamentul biologic. Pentru cazurile de LES pediatric se utilizează doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienţi. II.3.4. Screeningul anterior iniţierii terapiei cu belimumab sau anifrolumab Deşi nu sunt relatate cazuri de activare a tuberculozei sau de reactivare a hepatitei cu virusurile hepatitice B şi C, radiografia pulmonară, determinarea serologiei virusurilor B (antigen HBs, anticorpi anti-HBc, anticorpi anti-HBs) şi C (anticorpi anti-HCV) sunt recomandate înaintea începerii tratamentului cu belimumab sau anifrolumab. II.3.5. Administrarea tratamentului biologic A. Anticorpi anti-BLyS: Belimumab - Tratamentul cu belimumab trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic calificat cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea LES, care lucrează într-o secţie/compartiment de reumatologie, medicină internă sau reumatologie pediatrică/pediatrie, ce posedă dotările şi personalul calificat necesare pentru supravegherea terapiei cu belimumab. – Belimumab se administrează intravenos prin perfuzie pe parcursul unei perioade de 1 oră şi trebuie reconstituit şi diluat înainte de administrare. Schema de doze recomandată este de 10 mg/kg corp belimumab în zilele 0, 14 şi 28, şi apoi la intervale de 4 săptămâni. Premedicaţia, incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic, poate fi administrată înainte de perfuzia cu belimumab. – Administrarea belimumab poate conduce la reacţii de hipersensibilitate severe care pot pune viaţa în pericol şi la reacţii cauzate de perfuzie. Riscul cel mai mare al reacţiilor de hipersensibilitate se manifestă mai frecvent la primele 2 doze, dar el trebuie luat în consideraţie la fiecare administrare. Pacienţii cu antecedente de alergii sau reacţii de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacţii de hipersensibilitate la belimumab. Perfuziile cu belimumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacţii. Pacienţii trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacţiei. B. Anticorpi anti-IFNAR1: Anifrolumab - Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în tratarea LES. – Doza recomandată este de 300 mg, administrată ca perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 30 de minute, la interval de 4 săptămâni. Dacă este omisă o perfuzie planificată, tratamentul trebuie administrat cât mai curând posibil. Trebuie menţinut un interval minim de 14 zile între doze. – Administrarea de anifrolumab poate determina reacţii grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie. La pacienţii cu istoric de reacţii legate de administrarea în perfuzie, premedicaţia (de exemplu, un antihistaminic) poate fi administrată înainte de perfuzia cu anifrolumab. Dacă apare o reacţie gravă legată de perfuzie sau de hipersensibilitate (de exemplu, anafilaxie), administrarea anifrolumab trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament adecvat. – Toate reacţiile de hipersensibilitate la anifrolumab au fost raportate la primele 6 perfuzii, dar riscul de apariţie a unei astfel de reacţii trebuie luat în consideraţie la fiecare administrare. Reacţiile de hipersensibilitate au fost predominant de intensitate uşoară până la moderată şi nu au determinat întreruperea tratamentului cu anifrolumab. – Pacienţii cu antecedente de alergii sau reacţii de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacţii de hipersensibilitate la anifrolumab. Perfuziile cu anifrolumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacţii. Pacienţii trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacţiei. II.3.6. Prescrierea tratamentului cu belimumab sau anifrolumab Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, boli infecţioase, pediatrie sau medicină internă) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie clinică generală/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de LES, care îndeplineşte criteriile EULAR/ACR 2019; – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare: preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament); – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – evaluarea activităţii bolii conform cu SELENA-SLEDAI; – evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA); – evaluarea puseelor de activitate a bolii conform cu SELENA-SLEDAI FI; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante; – justificarea recomandării tratamentului biologic (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către medic (PGA) este completată direct pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice cu belimumab sau anifrolumab se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic cu belimumab sau anifrolumab. Pentru medicul care oferă a doua opinie se aplică aceleaşi reguli ca pentru medicul care iniţiază şi supraveghează tratamentul cu belimumab sau anifrolumab (vezi cap. II.3.5). Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul (pentru cazurile de LES pediatric cu părintele sau reprezentantul legal) starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul (pentru cazurile de LES pediatric părintele sau reprezentantul legal) să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului (pentru cazurile de LES pediatric părintelui sau reprezentantului legal) să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient (pentru cazurile de LES pediatric de către părinte sau reprezentantul legal). Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic precum şi pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 4. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) şi colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată). Diagnosticul complet şi stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicaţia tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (şi calprotectina, eventual şi cu evaluarea nivelului seric şi al anticorpilor împotriva produşilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare şi inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi. Pentru administrarea agenţilor biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimţământ Informat al pacientului. Pacienţii vor fi înscrişi în Registrul naţional de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operaţional). I. Criterii de diagnostic 1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existenţa criteriilor clinice (numărul scaunelor/24 h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamaţie trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravităţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 567 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). 2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parţial sau în totalitate: dispariţia desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colita ulceroasă fulminantă şi colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) şi cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc). Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 568 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). 3. Pentru ambele afecţiuni este necesar să existe la iniţierea terapiei biologice: - Consimţământul informat al pacientului – Excluderea altor cauze de colită (infecţioasă, cu atenţie la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă) – Screening infecţios - pentru infecţiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF a se va iniţia numai după obţinerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecţia cu VHC nu este o contraindicaţie, dar pacientul trebuie monitorizat; infecţia cu VHB este o contraindicaţie relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de iniţierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat. – Screening pentru neoplazii, afecţiuni autoimune sau demielinizante, în funcţie de riscul individualizat al pacientului – Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienţii cu boala Crohn forma fistulizantă – Verificarea inexistenţei contraindicaţiilor pentru tratamentul biologic. – Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate în RCP-ul şi aprobarea ANMDMR a medicamentului prescris (indicaţii, contraindicaţii, mod de preparare şi administrare, reacţii adverse, etc.) II. Principii terapeutice în BII 1. Tratamentul BII urmăreşte amendarea fazei acute sau a recăderilor, instalarea remisiunii şi menţinerea stării de remisiune. 2. Cu excepţia unor forme grave tratamentul BII se desfăşoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică. 3. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul şi terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepţia metotrexatului). 4. Pentru tratamentul de menţinere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, şi tratamentul biologic (nu corticoizii). III. Tratamentul standard 1. Colita ulcerativă: a) Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină: tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicaţii: - Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite) – Clisme sau spume: 1 g - 4g)/24 h în proctite şi colite stângi (până la 60 cm) – Comprimate: 2 - 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite. În remisiune - menţinerea remisiunii dozele se reduc, prin tatonare, la jumătate. b) Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de (0,5-1 mg/kgc sau echivalentul metilprednisolon oral) maxim 40 - 60 mg/24 h. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c) Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat şi în faza acută. 2. Boala Crohn (BC) a) Preparatele 5-ASA - sunt indicate doar în formele uşoare şi moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2 - 4 g/24 h, Salofalk 3 - 4,5 g/zi) atât la iniţiere cât şi pentru menţinerea remisiunii dacă aceasta s-a obţinut. b) Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 0,5-1 mg/kgc maxim 40 - 60 mg/24 h. Budesonidul (3 - 9 mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortizonul (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c) Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. d) Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat şi în faza acută e) Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicaţiilor supurative ale BC (abcese supuraţii perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale) IV. Tratamentul biologic (agenţi biologici şi alte produse de sinteză ţintite) Indicaţiile tratamentului biologic (infliximab - original şi biosimilar cu administrare intravenoasă sau subcutana, adalimumab - original şi biosimilar, vedolizumab, ustekinumab, tofacitinib, upadacitinib): 1. Boala Crohn: a) Pacienţi adulţi, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eşec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 - 60 mg + Imunomodulatori (Azatioprină - 2,5 mg/kg, sau -6 MP - 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienţii cu cortico-dependenţă, intoleranţă sau contraindicaţii la corticoizi. b) Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absenţa abceselor (ecoendoscopie endorectală, RMN) c) Postoperator la pacienţii cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic) d) Pacienţi cu boala Crohn severă - (fulminantă) care nu răspund în 3 - 5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienţii cu boală severă şi minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamaţiei peste valorile normale, prezenţa afectării perianale de la debut, pacienţi cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament. e) Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, cu răspuns inadecvat la terapia standard incluzând terapia nutriţională, corticoterapia şi/sau imunomodulatoare (Azatioprina sau 6-mercaptupurina şi/sau Metrotrexat), sau care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe). 2. Colita ulcerativă a) Colită ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stângă sau stângă extinsă - pancolită, la pacienţii adulţi, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2 - 4 g + Prednison (40 - 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 - 2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt) b) Copii de la vârsta de 6 ani, cu colită ulcerativă activă, cu răspuns inadecvat la tratamentul standard, inclusiv la corticosteroizi şi/sau 6-mercaptopurina (6-MP) sau azatioprina sau care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale, pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe de boală). c) Colită ulcerativă/colită în curs de clasificare, acută gravă (colită fulminantă), în cazul eşecului terapiei după 3 - 5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) - indicaţie numai pentru infliximab. NOTĂ - Vedolizumab se poate administra la pacienţii adulţi cu Boala Crohn sau colită ulcerativă, forme clinice moderat până la sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα). – Vedolizumab se poate administra şi ca tratament biologic de prima linie la pacienţii adulţi cu Boala Crohn, forme clinice moderat până la sever active, naivi la anti-TNF alfa, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional – Ustekinumab se poate administra la pacienţii adulţi cu boala Crohn activă sau colită ulcerativă activă, forme moderate până la severe, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranţă fie la tratamentele convenţionale, fie la medicamentele anti TNF-alfa sau în cazul în care aceste tratamente le sunt contraindicate din punct de vedere medical – Tofacitinib se poate administra la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă activă, formă moderată până la severă, care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul terapeutic sau nu au tolerat fie tratamentul convenţional, fie un agent biologic. – Upadacitinib se poate administra la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă activă sau boala Crohn activă, forme moderate până la severe, care au avut un răspuns inadecvat, nu au mai răspuns sau au prezentat intoleranţă la terapia convenţională sau la un medicament biologic. A. Tratamentul de inducţie: ● Adalimumab - original şi biosimilar cu administrare subcutanată: - la adulţi - 160 mg iniţial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni şi, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă – la adulţi - 160 mg iniţial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn – copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg iniţial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni în b. Crohn; în colita ulcerativă - 80 mg iniţial (săptămâna 0) urmată de 40 mg în săptămâna 2, doza de întreţinere recomandată, începând cu săptămâna 4 fiind de 40 mg la 2 săptămâni – copii cu greutatea ≥ 40 kg - 80 mg iniţial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare 2 săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 şi câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior - în b. Crohn; în colita ulcerativă - 160 mg iniţial (săptămâna 0) urmată de 80 mg în săptămâna 2, doza de întreţinere recomandată, începând cu săptămâna 4 fiind de 80 mg la 2 săptămâni ● Infliximab - original şi biosimilar - la adulţi şi copii > 6 ani inducţia se face doar cu infliximab cu administrare intravenoasă cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2 şi 6 săptămâni) - în b. Crohn şi colita ulcerativă. NOTĂ - Infliximab cu administrare subcutană (120 mg pen preumplut) - se administrează doar după inducţia cu infliximab administrat intravenos 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 2 aplicaţii (în săptămânile 0 şi 2), la distanţa de 4 săptămâni (săptămâna 6) ca tratament de întreţinere. ● Vedolizumab - La adulţi - 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 şi 6 săptămâni- în b. Crohn şi colită ulcerativă. – pacienţii cu boală Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii adiţionale de Vedolizumab 300 mg în săptămâna 10. – În b. Crohn, pentru Vedolizumab administrat ca prima linie tratament biologic la pacienţii naivi la anti TNFalfa, tratamentul de inducţie (S0, S2 şi S6) va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă pentru pacienţii eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament. ● Ustekinumab - Tratamentul de inducţie va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă pentru pacienţii eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament. – Tratamentul se va iniţia cu o singură doză cu administrare intravenoasă pe o perioadă de cel puţin 1 oră în funcţie de greutatea corporală, care se va calcula conform tabelului. (Tabel 1). Tabel 1. Doza tratamentului de inducţie cu ustekinumab (se utilizează exclusiv flacoanele de 130 mg).
┌────────────────────┬─────────────────┐
│Greutatea │Doza recomandată │
│pacientului │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│≤ 55 kg │260 mg - 2 │
│ │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 55 kg până la ≤ 85│390 mg - 3 │
│kg │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 85 kg │520 mg - 4 │
│ │flacoane │
└────────────────────┴─────────────────┘
● Tofacitinib - Tratamentul se va iniţia prin administrarea a unei doze de 10 mg pe cale orală de două ori pe zi, pentru perioada de inducţie, timp de 8 săptămâni. Pentru pacienţii care nu ating beneficiul terapeutic adecvat înainte de săptămâna 8, doza de inducţie de 10 mg de două ori pe zi poate fi extinsă pentru o perioadă suplimentară de 8 săptămâni (16 săptămâni în total), urmată de 5 mg de două ori pe zi pentru menţinere. – Tratamentul de inducţie cu tofacitinib trebuie întrerupt la orice pacient care nu prezintă nici o dovadă de beneficiu terapeutic până în săptămâna a 16 -a. – Se recomandă ca tratamentul să nu fie iniţiat la pacienţii cu risc pentru accidente tromboembolice, inclusiv pacienţi ≥ 65 ani, fumători sau foşti mari fumători, cu un număr absolut de limfocite mai mic de 750 celule/mmc, număr total de neutrofile < 1000 /mmc, valoarea Hb< 9g/dl ● Upadacitinib - Doza de inducţie recomandată pentru colita ulcerativă este de 45 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, timp de 8 săptămâni. – La pacienţii care nu obţin un beneficiu terapeutic adecvat până în săptămâna 8, se poate continua administrarea dozei de 45 mg upadacitinib, o dată pe zi, timp de încă 8 săptămâni. – Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic până în săptămâna 16. – Doza de inducţie recomandată pentru boala Crohn este de 45 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, timp de 12 săptămâni. – La pacienţii care nu au obţinut un beneficiu terapeutic adecvat după inducţia iniţială cu durata de 12 săptămâni, poate fi luată în considerare o inducţie prelungită timp de încă 12 săptămâni, cu o doză de 30 mg, o dată pe zi. – La aceşti pacienţi, administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul în care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic după 24 de săptămâni de tratament. – Upadacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate pentru pacienţii: () cu vârsta de 65 de ani şi peste; () cu antecedente de boli cardiovasculare aterosclerotice sau alţi factori de risc cardiovascular (precum fumătorii actuali sau foştii fumători care au fumat o perioadă îndelungată); () cu factori de risc pentru malignităţi (de exemplu, neoplazie curentă sau antecedente de neoplazie); – Tratamentul nu trebuie iniţiat la pacienţi cu un număr absolut de limfocite (NAL) < 0,5 x 10^9 celule/l, un număr absolut de neutrofile (NAN) < 1 x 10^9 celule/l sau cu valori ale hemoglobinei (Hb) < 8 g/dl. B. Tratamentul de menţinere a remisiunii: ● Infliximab (original şi biosimilar) 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni în perfuzie intravenoasă. Infliximab cu administrare subcutana - 120mg subcutanat la fiecare 2 săptămâni. ● Switch-ul la şi de la infliximab subcutanat - În schema de menţinere switch-ul de la infliximab intravenos (în schema de menţinere) la infliximab subcutanat trebuie să se efectueze cu prima administrare de infliximab subcutanat la 8 săptămâni de la ultima administrare a dozei de infliximab intravenos (adică în locul dozei programate pentru administrarea iv). – Există date insuficiente referitoare la switch-ul de la infliximab intravenos la infliximab subcutanat la pacienţii care au primit mai mult de 5 mg/kgc infliximab intravenos la 8 săptămâni. – Nu sunt disponibile informaţii privind switch-ul de la infliximab subcutanat la infliximab intravenos. – În cazul omiterii unei doze de infliximab subcutanat aceasta trebuie administrată imediat dacă au trecut mai puţin de 7 zile de la doza programată, iar în cazul omiterii dozei mai mult de 8 zile se va aştepta până la data corespunzătoare programării din regimul iniţial, ulterior se continuă cu administrarea regimului original. – Dacă un pacient cu boala Crohn activă, fistulizată nu prezintă răspuns terapeutic după 6 doze (adică 2 perfuzii intravenoase şi 4 injecţii subcutanate), nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. – Dacă un pacient cu colită ulcerativă nu prezintă răspuns terapeutic după 6 doze (adică 2 perfuzii intravenoase şi 4 injecţii subcutanate), continuarea terapiei trebuie reevaluată cu atenţie. ● Adalimumab (original şi biosimilar) - subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni pentru pacienţii adulţi. Pentru copii cu greutatea < 40 kg - 20 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn şi 40 mg la fiecare 2 săptămâni - în colita ulcerativă. Pentru copii cu greutatea ≥ 40 kg- 40 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn şi 80 mg la fiecare 2 săptămâni - în colita ulcerativă. ● Vedolizumab - 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 8 săptămâni SAU Vedolizumab 108 mg cu administrare subcutanată la fiecare 2 săptămâni (nota - vedolizumab cu administrare subcutanata se poate utiliza după cel puţin 2 perfuzii intravenoase,iar prima doză trebuie administrată sub supraveghere medicala la data corespunzătoare următoarei doze care ar fi fost programate prin perfuzie intravenoasă). - La pacienţii cu boala Crohn, naivi la anti-TNF alfa, pentru care s-a iniţiat tratamentul cu Vedolizumab ca primă linie de tratament biologic, se utilizează în tratamentul de menţinere a remisiunii doar Vedolizumab 108 mg cu administrare subcutană la fiecare 2 săptămâni. – La adulţii care au prezentat o diminuare a răspunsului la Vedolizumab cu administrare intravenoasă (300 mg) se poate optimiza tratamentul prin administrarea Vedolizumab 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni. – Nu sunt disponibile suficiente date pentru a determina dacă pacienţii care prezintă o descreştere a răspunsului la tratamentul de întreţinere cu vedolizumab cu administrare subcutanată (108 mg) ar beneficia de o creştere a frecvenţei de administrare, şi nici privind tranziţia pacienţilor de la vedolizumab cu administrare subcutanată la vedolizumab prin perfuzie intravenoasă. – Este necesară respectarea procedurii de preparare şi administrare conform RCP. ● Ustekinumab - subcutan, 90 mg. Prima administrare va fi efectuată la 8 săptămâni de la doza de inducţie, ulterior la fiecare 12 săptămâni. - Pacienţii cu răspuns inadecvat la 8 săptămâni după prima administrare subcutanată, pot primi o a doua doză subcutanată la acest moment. – Pacienţii care pierd răspunsul la administrarea la 12 săptămâni pot optimiza tratamentul prin creşterea frecvenţei de administrare la fiecare 8 săptămâni. – Ulterior pacienţii beneficiază de administrarea de ustekinumab subcutanat la 8 sau la 12 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică. ● Tofacitinib - Doza recomandată este de 5 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi. – Nu este recomandat tratamentul de menţinere la pacienţii cu CU care prezintă factori de risc pentru accidente tromboembolice, inclusiv pacienţi ≥ 65 ani, fumători sau foşti mari fumători la o doza de 10 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi cu excepţia situaţiei în care nu există o alternativă adecvată de tratament disponibilă. – Pentru pacienţii cu CU care nu prezintă un risc crescut de-pentru accidente tromboembolice, inclusiv pacienţi ≥ 65 ani, fumători sau foşti mari fumători, tofacitinib 10 mg pe cale orală de două ori pe zi poate fi avut în vedere dacă pacientul prezintă o scădere a răspunsului la tofacitinib 5 mg de două ori pe zi şi nu a răspuns la opţiunile alternative de tratament pentru colita ulcerativă, precum tratamentul cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (inhibitori de TNF). – Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi pentru tratamentul de menţinere trebuie utilizat pentru cea mai scurtă durată posibilă. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă necesară pentru menţinerea răspunsului. – La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu tofacitinib, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus şi/sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. Nota bene! - Se recomandă examinarea periodică a pielii tuturor pacienţilor pentru a exclude melanomul. – Medicii prescriptori trebuie să discute cu pacienţii despre riscurile asociate administrării de JAK. ● Upadacitinib - Doza de întreţinere recomandată pentru colita ulcerativă este de 15 mg sau 30 mg, administrată o dată pe zi, în funcţie de tabloul clinic al fiecărui pacient: () doză de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie. () La unii pacienţi, cum sunt cei cu activitate crescută a bolii sau cei care necesită tratament de inducţie de 16 săptămâni şi care nu prezintă un risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie sau care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la doza de 15 mg o dată pe zi, poate fi adecvată administrarea unei doze de 30 mg o dată pe zi. () Pentru menţinerea răspunsului, trebuie utilizată doza minimă eficace. – La pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, se recomandă administrarea dozei de 15 mg o dată pe zi. – În cazul pacienţilor care au răspuns la tratamentul cu upadacitinib, administrarea de corticosteroizi poate fi redusă şi/sau întreruptă, conform standardului de îngrijire medicală. – Doza de întreţinere recomandată pentru boala Crohn este de 15 mg sau 30 mg, administrată o dată pe zi, în funcţie de tabloul clinic al fiecărui pacient: () O doză de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie. () La unii pacienţi, cum sunt cei cu activitate crescută a bolii şi care nu prezintă un risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie sau care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la doza de 15 mg o dată pe zi, poate fi adecvată administrarea unei doze de 30 mg o dată pe zi. () Pentru menţinerea răspunsului, trebuie utilizată doza minimă eficace. – La pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, se recomandă administrarea dozei de 15 mg o dată pe zi. – În cazul pacienţilor care au răspuns la tratamentul cu upadacitinib, administrarea de corticosteroizi poate fi redusă şi/sau întreruptă, conform standardului de îngrijire medicală. C. Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic la medicamentele anti TNF va fi evaluat la 12 săptămâni de la iniţierea terapiei şi, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunţarea la terapia iniţiată. Răspunsul terapeutic la Vedolizumab va fi evaluat la 10 săptămâni de la iniţierea terapiei, la pacienţii cu colită ulcerativă şi boala Crohn şi la săptămâna 14 pentru pacienţii cu boală Crohn care au beneficiat de perfuzia adiţională la săptămâna 10, ulterior la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. La pacienţii cu boala Crohn tratamentul trebuie oprit dacă nu se observă niciun beneficiu terapeutic până în săptămâna 14. Tratamentul la pacienţii cu colită ulcerativă trebuie oprit dacă nu se observă niciun beneficiu terapeutic până în săptămâna 10. Evaluarea răspunsului la ustekinumab se va face la 8 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos şi la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrată la 8 săptămâni, ulterior la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos sau la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrate la 8 săptămâni. Evaluarea răspunsului la tofacitinib se va face la 8 săptămâni de la iniţierea terapiei. In cazul răspunsului clinic, se continua cu doza de întreţinere de 5 mg de 2 ori pe zi,iar în cazul lipsei de răspuns, la 8 săptămâni se poate continua pana la 16 săptămâni doza de10 mg de 2 ori pe zi. Dupa obţinerea remisiunii clinice, monitorizarea ulterioară se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la începerea tratamentului. Dupa întreruperea tratamentului, posibilitatea reluării acestuia se poate face la decizia medicului prescriptor în conformitate cu RCP produs. Evaluarea răspunsului la upadacitinib se va face la 8 săptămâni de la iniţierea terapiei în colita ulcerativă şi la 12 săptămâni în boala Crohn. La pacienţii cu colita ulcerativă, care nu obţin un beneficiu terapeutic adecvat până în săptămâna 8, se poate continua administrarea dozei de 45 mg upadacitinib, o dată pe zi, timp de încă 8 săptămâni. Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic până în săptămâna 16. La pacienţii cu boală Crohn care nu au obţinut un beneficiu terapeutic adecvat după inducţia iniţială cu durata de 12 săptămâni, poate fi luată în considerare o inducţie prelungită timp de încă 12 săptămâni, cu o doză de 30 mg, o dată pe zi Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic după 24 de săptămâni de tratament. După obţinerea remisiunii clinice, monitorizarea ulterioară se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii: 1. Pentru boala Crohn: - Remisiune clinică (dispariţia simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariţia simptomelor şi a alterărilor biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte. – Răspuns parţial - ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice faţă de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50%. – Recădere - pierderea răspunsului: reapariţia simptomelor, a modificărilor biologice, endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creşterea calprotectinei fecale. 2. Pentru colita ulcerativă: - Remisiune clinică - dispariţia simptomelor, clinico-biologică (fără simptome şi probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut): – Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu persistenţa eritemului, granulaţiei şi ştergerea desenului vascular – Recădere - pierderea răspunsului terapeutic: reapariţia simptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice şi histologice. – Monitorizare după obţinerea remisiunii Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută. – Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament. Recomandări: - Verificarea complianţei la tratament – Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenţa unui abces, infecţia cu CMV sau C. difficile, etc.) şi reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective. – Optimizare a terapiei prin una dintre variantele: ● Creşterea empirică a dozelor şi/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului antiTNF folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni. ● Schimbarea agentului anti-TNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti-TNF, sau anti- TNF/Ustekinumab cu Ustekinumab/anti-TNF sau anti-TNF/tofacitinib cu tofacitinib/anti-TNF, anti-TNF/Upadacitinib cu Upadacitinib/anti-TNF pentru situaţiile în care pacientul nu a obţinut remisiunea clinică după perioada de inducţie sau după creşterea dozelor şi sau scăderea intervalului de administrare, precum şi pentru situaţiile de recădere sau intoleranţa inacceptabilă la tratament. Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul şi prelungi remisiunea. – Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF şi anticorpilor antidrog specifici şi ghidarea terapiei în funcţie de rezultatul acestor determinări (opţiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal - fără anticorpi), creşterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor - (ultimele două variante doar pentru infliximab). – Schimbarea (swich-ul) tratamentului de la originalul de antiTNF la biosimilar şi invers sau între biosimilare fără avizul/recomandarea medicului prescriptor nu este acceptată. – La pacienţii cu boala Crohn care au întrerupt tratamentul cu ustekinumb, reluarea tratamentului cu administrarea subcutanată la 8 săptămâni este sigură şi eficientă. V. Prescriptori - tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicii în specialităţile gastroenterologie (toate terapiile), pediatrie (pentru terapiile accesibile copiilor), gastroenterologie pediatrică (pentru terapiile accesibile copiilor), medicina internă (pentru toate terapiile), chirurgie (pentru tratamentul standard) medicina de familie (pentru tratamentul standard la indicaţia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate." ------ 
