────────── Conţinută de ORDINUL nr. 3.322/909/2022, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 1.070 din 4 noiembrie 2022.────────── 1. La anexa nr. 1, după poziţia 323 se introduce o nouă poziţie, poziţia 324, cu următorul cuprins:
┌────┬──────────────┬──────────────────┐
│NR. │Cod Protocol │DENUMIRE │
├────┼──────────────┼──────────────────┤
│324 │B02BD14 │SUSOCTOCOG ALFA │
└────┴──────────────┴──────────────────┘
2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDECI. Indicaţii Tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenţi şi copii de la vârsta de 1 an.II. Criterii de includere în tratamentul specific: Pacienţi, cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină.III. Doze şi mod de administrare Doze: Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în orice moment al zilei, de preferinţă în acelaşi moment al zilei. Potenţa analogilor de insulină, inclusiv a insulinei degludec, este exprimată în unităţi (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec corespunde la 1 unitate internaţională (UI) de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1 unitate de insulină detemir. La pacienţii cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în oricare asociere cu medicamente antidiabetice orale, agonişti de receptor GLP-1 sau insulină de tip bolus. La pacienţii cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acţiune scurtă/rapidă pentru a acoperi necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienţilor. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze în primul rând pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiţii de repaus alimentar. Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienţii depun efort fizic crescut, îşi schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente. ● Pentru Degludec 100 unităţi/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 şi 80 unităţi per injecţie, în trepte de 1 unitate. Flexibilitatea în alegerea momentului de administrare a dozei. Pentru situaţiile în care administrarea în acelaşi moment al zilei nu este posibilă, Degludec permite flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecţii. Pacienţii care omit o doză sunt sfătuiţi să şi-o administreze atunci când constată acest lucru şi apoi să revină la orarul obişnuit al dozei zilnice. Iniţierea tratamentului ● La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, doza zilnică recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 10 unităţi urmată de ajustări individuale ale dozei. ● La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 Degludec este recomandat o dată pe zi, în asociere cu insulina prandială şi necesită ajustări ulterioare individuale ale dozei. ● Conversia de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul trecerii şi în săptămânile următoare. Este posibil să fie nevoie de ajustarea dozelor sau a momentului administrării insulinelor cu acţiune rapidă sau cu durată scurtă de acţiune asociate sau altor tratamente antidiabetice concomitente. a) Pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. Pentru pacienţii cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în regim bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulină bazală, urmată de ajustări individuale ale dozei. Se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozei de insulină bazală anterioară, urmată de ajustări individuale de doză la: - schimbarea insulinei bazale administrate de două ori pe zi cu Tresiba – schimbarea insulinei glargin (300 unităţi/ml) cu Tresiba b) Pacienţi cu diabet zaharat de tip 1. Pentru pacienţii cu diabet tip 1, se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozelor anterioare de insulină bazală sau componentei bazale dintr-un tratament perfuzabil subcutanat cu insulină, cu ajustări individuale subsecvente ale dozei în funcţie de răspunsul glicemic. Combinaţii terapeutice Utilizarea Degludec în asociere cu agonişti de receptor GLP-1 la pacienţi cu diabet zaharat tip 2. În cazul asocierii agoniştilor de receptor GLP-1 la Degludec se recomandă reducerea dozei de Degludec cu 20% pentru a micşora riscul de hipoglicemie. După aceea, doza se ajustează individual. Grupuri speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) Degludec poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale Insuficienţă renală şi hepatică Degludec poate fi utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale. Mod de administrare Degludec se administrează subcutanat, prin injecţie în coapsă, braţ sau perete abdominal. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a reduce riscul lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou injector (penfil). Stiloul injector preumplut de 100 unităţi/ml eliberează 1 - 80 unităţi în trepte de câte o unitate. ● Degludec nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate cauza hipoglicemie severă. ● Degludec nu trebuie administrat intramuscular, deoarece se poate modifica absorbţia. ● Degludec nu trebuie utilizat în pompe de perfuzare a insulinei.V. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (Glicerol, metacrezol, fenol, acetat de zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile).VI. Precauţii, atenţionări Precauţii speciale pentru utilizare. a) Hipoglicemie. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să inducă hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină. Pacienţii la care controlul glicemiei este net îmbunătăţit (de exemplu prin tratament intensiv cu insulină), pot prezenta o modificare a simptomelor obişnuite de avertizare ale hipoglicemiei şi trebuie sfătuiţi cu privire la acest lucru. La pacienţii cu diabet care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obişnuite de avertizare pot să dispară. b) Creşterea/Scăderea necesarului de insulină. Afecţiunile concomitente, în special infecţiile şi afecţiunile febrile, cresc de obicei necesarul de insulină al pacientului. Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie. c) Hiperglicemie. În situaţii de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acţiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienţii care necesită administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie şi, potenţial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecţiunile concomitente, în special infecţiile, pot cauza hiperglicemie şi, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greaţă, vărsături, somnolenţă, tegumente uscate şi eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului şi respiraţie cu miros de acetonă. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potenţial letală. Trecerea de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală şi poate duce la necesitatea schimbării dozei. d) Asocierea dintre pioglitazonă şi medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienţi cu factori de risc pentru insuficienţa cardiacă. Acest fapt trebuie reţinut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficienţă cardiacă. e) Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulina urmată de îmbunătăţirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătăţirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice. f) Evitarea erorilor de medicaţie. Pacienţii trebuie să verifice vizual numărul de unităţi selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienţilor de a citi contorul stiloului injector este o condiţie pentru ca pacienţii să îşi poată autoadministra insulina. Pacienţii nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educaţi să ceară întotdeauna ajutor sau asistenţă de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei. g) Anticorpi anti-insulină. Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti-insulină. În rare cazuri, prezenţa acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Este cunoscut faptul că unele medicamente interacţionează cu metabolismul glucozei. Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulină: - Medicamente antidiabetice orale, agoniştii de receptor GLP-1, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilaţi, steroizi anabolizanţi şi sulfonamide. Următoarele medicamente pot creşte necesarul de insulină: - Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creştere şi danazol. Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a glicemiei. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea. a) Sarcina. Nu există experienţă clinică adecvată în ceea ce priveşte utilizarea Degludec la gravide. Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferenţe între insulina degludec şi insulina umană în ceea ce priveşte efectul embriotoxic şi teratogen. În general, controlul intensificat al glicemiei şi monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate în timpul sarcinii şi în perioada de concepţie. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină şi creşte în al doilea şi al treilea trimestru. După naştere, necesarul de insulină revine de obicei rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină. b) Alăptarea. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea de Degludec în perioada de alăptare. Nu se cunoaşte dacă insulina degludec se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariţia de efecte metabolice ale insulinei degludec asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. c) Fertilitatea. Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Acest medicament nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Capacitatea de concentrare şi capacitatea de reacţie a pacientului pot fi afectate ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi sunt de importanţă deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată. Reacţii adverse Hipoglicemia este reacţia adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului (vezi tabel 1). Reacţiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice şi sunt prezentate în funcţie de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Hipoglicemia poate să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conştienţei şi/sau convulsii şi poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpiraţii reci, tegumente palide şi reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie de oboseală sau slăbiciune neobişnuită, confuzie, dificultăţi de concentrare, somnolenţă, senzaţie exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greaţă şi palpitaţii. Tabel 1 - Reacţii adverse la utilizarea insulinei Degludec
┌────────────┬───────────────────┬─────────┐
│Clasificarea│ │ │
│pe aparate, │Tip │Frecvenţă│
│sisteme şi │ │ │
│organe │ │ │
├────────────┼───────────────────┼─────────┤
│Tulburări │ │ │
│ale │Hipersensibilitate,│Rare │
│sistemului │Urticarie │ │
│imunitar │ │ │
├────────────┼───────────────────┼─────────┤
│Tulburări │ │ │
│metabolice │Hipoglicemie │Foarte │
│şi de │ │frecvente│
│nutriţie │ │ │
├────────────┼───────────────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │
│cutanate şi │ │Mai puţin│
│ale │Lipodistrofie │frecvente│
│ţesutului │ │ │
│subcutanat │ │ │
├────────────┼───────────────────┼─────────┤
│Tulburări │Reacţii la nivelul │ │
│generale şi │locului de │Frecvente│
│la nivelul │administrare │Mai puţin│
│locului de │Edem periferic │frecvente│
│administrare│ │ │
└────────────┴───────────────────┴─────────┘
Tulburări ale sistemului imunitar. La preparatele de insulină pot să apară reacţii alergice. Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol. La Degludec au fost raportate rar hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii şi a buzelor, diaree, greaţă, fatigabilitate şi prurit) şi urticarie. Lipodistrofie. Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la nivelul locului de administrare a injecţiei. Schimbarea continuă prin rotaţie a locurilor de injectare în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice, poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii. Reacţii la nivelul locului de administrare. La pacienţii trataţi cu Degludec au apărut reacţii la nivelul locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare, prurit, căldură locală şi tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste reacţii sunt uşoare şi tranzitorii şi dispar în mod normal în timpul continuării tratamentului. Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Supradozaj Un supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuşi, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape succesive, dacă pacientul primeşte o doză mai mare de insulină decât cea necesară: ● Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau produse care conţin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienţii cu diabet să aibă întotdeauna asupra lor produse care conţin glucoză. ● Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conştienţei, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidraţi.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet sau medici desemnaţi." 3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM I. Indicaţii şi criterii de includere în tratamentul specific: DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat, după cum urmează: ● semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum ● semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + iSGLT2 ● semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum + sulfoniluree ● semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum + iSGLT2 ● semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + insulinum ● semaglutidum (schema terapeutică 1 şi 2) + metforminum + insulinum ● semaglutidum (schema terapeutică 1) + pioglitazonum + insulinum ● semaglutidum (schema terapeutică 1) + sulfoniluree Schema terapeutică 1 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum ulterior Schema terapeutică 2 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum timp de 12 săptămâni + 1 mg/săptămânal semaglutidum ulterior DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, ca terapie adăugată la dietă şi exerciţii fizice: ● sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată din cauza intoleranţei sau contraindicaţiilor ● în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat. Menţiuni de translatare a tratamentului între Semaglutidum oral şi Semaglutidum injectabil subcutanat. Administrarea orală de Semaglutidă 14 mg o dată pe zi este comparabilă cu administrarea injectabilă subcutanat de Semaglutidă 0,5 mg o dată pe săptămână. Nu a fost stabilită o doză echivalentă cu administrare orală pentru doza de Semaglutidă 1,0 mg administrată s.c. Nu se pot administra concomitent forma orală şi forma injectabilă. Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum oral 14 mg/zi pot fi translataţi pe Semaglutinum 0,5mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână; aceştia pot începe tratamentul injectabil după ultimă doză administrată de Semaglutidum oral. Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum 0,5 mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână, pot fi translataţi pe Semaglutidum oral concentraţie 7 mg sau 14 mg/zi; aceştia pot începe tratamentul cu Semaglutidum oral, la 7 zile sau mai mult după ultimă doză de Semaglutidum injectabil. Doze şi mod de administrare DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă Doze Doza iniţială este de 0,25 mg semaglutidum, administrată o dată pe săptămână. După 4 săptămâni, doza trebuie crescută la 0,5 mg, administrată o dată pe săptămână. Doza de semaglutidum 0,25 mg nu reprezintă o doză de întreţinere. Administrarea săptămânală de doze mai mari de 1 mg nu este recomandată. Când semaglutidum este adăugat la tratamentul existent cu metformin şi/sau tiazolidindionă, dozele uzuale de metformin şi/sau tiazolidindionă pot rămâne neschimbate. Când se adaugă semaglutidum la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. Nu este necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge în vederea ajustării dozei de semaglutidum. Cu toate acestea, când se iniţiază tratamentul cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau o insulină, este posibil să fie necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. Doză omisă Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil şi în decurs de 5 zile după omitere. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunţe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienţii îşi pot relua schema terapeutică obişnuită, cu administrare o dată pe săptămână. Mod de administrare Semaglutidum se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente. Semaglutidum se injectează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau în partea superioară a braţelor. Locul injectării poate fi modificat, fără a fi necesară ajustarea dozei. Semaglutidum nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular. Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât perioada dintre administrarea a două doze este de cel puţin 3 zile (> 72 ore). După selectarea unei noi zile de administrare, trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână. DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate Doze Doza iniţială este de 3 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, doza trebuie crescută la o doză de întreţinere de 7 mg, administrată o dată pe zi. După cel puţin o lună de tratament cu o doză de 7 mg o dată pe zi, doza poate fi crescută la o doză de întreţinere de 14 mg o dată pe zi, pentru a realiza un control glicemic mai bun. Doza maximă recomandată zilnic este de 14 mg semaglutidă. Administrarea a două comprimate de 7 mg pentru a obţine efectul dozei de 14 mg nu a fost studiată şi, prin urmare, nu este recomandată. Când semaglutida este utilizată în asociere cu metformin şi/sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) sau tiazolidindionă, tratamentul cu dozele uzuale de metformin şi/sau SGLT2i sau tiazolidindionă se poate continua. Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru a ajusta doza de semaglutidă. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu semaglutidă şi se reduce doza de insulină. Se recomandă o abordare etapizată de reducere a dozei de insulină. Doză omisă Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunţe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua următoare. Mod de administrare Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate se administrează oral o dată pe zi. Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, la orice oră din zi. Trebuie înghiţit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se ştie dacă acest lucru afectează absorbţia semaglutidei. Pacienţii trebuie să aştepte cel puţin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente administrate oral. Dacă timpul de aşteptare este mai mic de 30 de minute, absorbţia de semaglutidă scade. II. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, şi anume medicul diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte şi în baza parametrilor clinici şi paraclinici. Eficienţa terapiei trebuie probată clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbAlc). 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun. III. Contraindicaţi Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Semaglutidum nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Semaglutidum nu este un substitut pentru insulină. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la pacienţii insulino-dependenţi la care s-a întrerupt sau s-a redus rapid doza de insulină atunci când s-a iniţiat tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1. Nu există experienţă privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa IV NYHA şi, de aceea, semaglutidum nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu există experienţă terapeutică privind utilizarea semaglutidei la pacienţii cu intervenţie chirurgicală bariatrică Efecte gastrointestinale Utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1 poate fi asociată cu reacţii adverse gastrointestinale. Acest fapt trebuie avut în vedere atunci când sunt trataţi pacienţi cu disfuncţie renală, deoarece greaţa, vărsăturile şi diareea pot duce la deshidratare, ce ar putea deteriora funcţia renală. Pacienţii trataţi cu semaglutidă trebuie avertizaţi asupra riscului potenţial de deshidratare în legătură cu reacţiile adverse gastrointenstinale şi cu privire la necesitatea măsurilor de precauţie pentru evitarea pierderii de lichide. Pancreatită acută Pancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1. Pacienţii trebuie informaţi asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidum trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidum nu trebuie reluată. La pacienţii cu antecedente de pancreatită se recomandă prudenţă. Hipoglicemie Pacienţii trataţi cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la iniţierea tratamentului cu semaglutidum. Retinopatie diabetică La pacienţii cu retinopatie diabetică trataţi cu insulină şi semaglutidum s-a observat un risc crescut de apariţie a complicaţiilor retinopatiei diabetice. Se recomandă prudenţă la utilizarea semaglutidum la pacienţii cu retinopatie diabetică trataţi cu insulină. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trataţi în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătăţirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme. Conţinutul de sodiu DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluţie injectabilă Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic "nu conţine sodiu DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate Acest medicament conţine sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică privind utilizarea la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani este limitată. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experienţa privind utilizarea semaglutidum la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată. Semaglutidum nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experienţa privind utilizarea semaglutidum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este limitată. Se recomandă prudenţă la tratarea acestor pacienţi cu semaglutidum. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea semaglutidum la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. V. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte. VI. Prescriptori: iniţierea se face de către medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă/atestat în diabet, iar continuarea se poate face pentru formele farmaceutice cu administrare injectabilă şi/sau orală şi de către medici desemnaţi sau medicii de familie doar pentru pacienţii cu schema stabilă, conform prevederilor legale în vigoare în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."" 4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 37 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 37 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM I. Indicaţii: Dapagliflozina este indicată la pacienţii adulţi pentru tratamentul insuficient controlat al diabetului zaharat de tip 2, în asociere cu dieta şi programul de exerciţii fizice, în monoterapie, dacă utilizarea metformin nu este adecvată din cauza intoleranţei şi în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2. II. Criterii de includere în tratamentul specific: 1. Monoterapie, dacă utilizarea metformin nu este adecvată din cauza intoleranţei 2. În terapie combinată cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, atunci când acestea nu sunt suficiente pentru controlul diabetului după cum urmează: a) Dublă terapie: - Dapagliflozinum în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. – Dapagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. – Dapagliflozinum în asociere cu insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. b) Triplă terapie: - Dapagliflozinum cu Metformin şi sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară – Dapagliflozinum cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară – Dapagliflozinum cu metformin şi inhibitori ai DPP-4 la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară III. Doze şi mod de administrare. Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menţionate anterior iar la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi insuficienţă cardiacă se recomandă aceeaşi doză, de 10 mg Dapagliflozinum. Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei. IV. Monitorizarea tratamentului: - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici. – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. V. Contraindicaţii. Dapagliflozin este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi. VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: - Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1. – Insuficienţa renală: Utilizarea Dapagliflozinum nu necesită ajustarea dozei în funcţie de rata de filtrare glomerulară (RFG). Molecula Dapagliflozinum poate fi iniţiată la pacienţii cu RFG ≥ 25 ml/minut. Datorită experienţei limitate, iniţierea cu Dapagliflozinum nu este recomandată la pacienţii cu RFG < 25 ml/minut. La pacienţii cu diabet zaharat, eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este redusă la valori ale ratei filtrării glomerulare (RFG) < 45 ml/minut şi este probabil absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Astfel, dacă RFG scade sub 45 ml/minut, la pacienţii cu diabet zaharat trebuie luat în considerare un tratament hipoglicemiant suplimentar dacă este necesară îmbunătăţirea controlului glicemic în continuare. – Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2(SGLT2i) se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut de cetoacidoză diabetică (CAD) şi dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu Dapagliflozinum se întrerupe imediat. – Insuficienţa hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată nu este necesară ajustarea dozei de Dapagliflozinum. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea dozei iniţiale de 5 mg şi în funcţie de toleranţă, se poate ajusta la 10 mg. – Dacă există suspiciunea de gangrenă Fournier se va întrerupe administrarea de Dapagliflozinum şi se instituie tratamentul specific acesteia. VII. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 111, cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIU se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 111, cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIU I. INDICAŢIA TERAPEUTICĂ: abordarea terapeutică a infecţiilor pulmonare cronice cauzate de Pseudomonas aeruginosa, la pacienţii cu fibroză chistică/mucoviscidoză, cu vârsta de cel puţin 6 ani. II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT: A. Criterii de includere: - infecţie respiratorie cu Pseudomonas aeruginosa la un pacient cu fibroză chistică. – vârsta peste 6 ani B. Criterii de excludere: - refuzul pacientului sau familiei de a utiliza medicamentul – incapacitatea pacientului de a inhala corect – prezenta efectelor adverse importante sau alergie la medicament III. TRATAMENT Doze - Adulţi şi copii cu vârsta de cel puţin 6 ani: 2 x 1 capsulă pe zi, administrată inhalator. Intervalul dintre administrările dozei trebuie să fie cât mai apropiat de 12 ore. Notă: Administrarea inhalatorie se face cu dispozitivul recomandat de producător Iniţierea terapiei se face astfel: - în infecţia acută/exacerbare sau primoinfecţie cu Pseudomonas aeruginosa, în asociere cu antibioterapie orală, se administrează timp de 6 luni consecutive – în infecţia cronică se administrează 6 luni consecutive, după care se face control bacteriologic obligatoriu, în funcţie de care se ia decizia ulterioară. Mod de administrare: Colistimetatul de sodiu este indicat doar pentru administrare inhalatorie. - Capsulele cu colistimetatul de sodiu trebuie utilizate numai împreună cu inhalatorul de pulbere care aparţine medicamentului respectiv. – Capsulele nu trebuie să fie ingerate – Pentru a se asigura administrarea adecvată a medicamentului, medicul prescriptor trebuie să îi arate pacientului şi familiei (în cazul copiilor) cum să utilizeze corect inhalatorul, prima doză fiind administrată sub supraveghere medicală. – Dacă sunt urmate şi alte tratamente, acestea trebuie administrate în următoarea ordine: ● Mucolitice inhalatorii ● Bronhodilatatoare cu administrare inhalatorie ● Fizioterapie toracică ● Alte medicamente cu administrare inhalatorie ● Colistimetat de sodiu Durata tratamentului: în primoinfecţie/infecţie acută se recomandă administrarea pe o perioadă de 6 luni de tratament inhalator, în infecţia cronică 6 luni, cu posibilitatea prelungirii terapiei încă 3 luni dacă nu s-a obţinut cultura negativă şi starea clinică o impune. Tratamentul poate fi continuat atât timp cât medicul consideră că pacientul obţine beneficii clinice de pe urma administrării acestuia. IV. PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI: - se recomandă precauţie în administrarea la pacienţii cu patologie renală, cu tulburări de auz, bronhospasm, antecedente de nefrite medicamentoase, sensibilizări cunoscute la aminoglicozide, miastenia gravis, Parkinson, porfirie – utilizarea concomitentă a colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic sau neurotoxic, ca aminoglicozidele sau cu medicamentele blocante neuromusculare, ca substanţele curariforme, trebuie evitată. – administrarea concomitentă de colistimetat de sodiu cu macrolide, cum sunt azitromicină şi – claritromicină sau fluorochinolone, cum sunt norfloxacina şi ciprofloxacina trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii diagnosticaţi cu miastenia gravis Sarcina Datele provenite din utilizarea colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Colistimetatul de sodiu nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Datele fizico-chimice sugerează excreţia colistimetatului de sodiu în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu colistimetat de sodiu, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. EFECTE SECUNDARE POSIBILE Bronhospasm şi tuse La inhalare pot apărea bronhospasm sau tuse. Dacă este cazul, se recomandă administrarea de beta-2-agonişti, anterior sau ulterior inhalării colistimetatului de sodiu pulbere uscată. Hemoptizie Hemoptizia este o complicaţie posibilă în fibroza chistică şi este mai frecventă la adulţi. Utilizarea colistimetatului de sodiu la pacienţii cu hemoptizie semnificativă clinic trebuie începută sau continuată numai dacă beneficiile obţinute în urma administrării tratamentului sunt considerate mai mari decât riscurile de inducere a unei noi hemoragii. Exacerbare respiratorie acută Dacă se dezvoltă exacerbări respiratorii acute, trebuie luată în considerare o terapie antibacteriană suplimentară, cu medicamente administrate intravenos sau oral. Suprainfecţie micotică orală După fiecare inhalare a colistimetatului de sodiu, gura trebuie clătită cu apă, pentru reducerea riscului dezvoltării unei suprainfecţii micotice orale pe durata tratamentului . Nefrotoxicitate/neurotoxicitate Există o absorbţie transpulmonară foarte scăzută a colistimetatului după inhalare, dar se impune prudenţă când se administrează colistimetat de sodiu la pacienţi cunoscuţi ca fiind predispuşi la reacţii adverse nefrotoxice sau neurotoxice. VI. CONTRAINDICAŢII Alergie/hipersensibilizare la substanţa activă, sulfat de colistină sau polimixină B sau la oricare dintre excipienţi. VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI/CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Monitorizarea eficienţei terapeutice se face la sfârşitul celor 6 luni de la iniţierea medicaţiei, prin cultura bacteriologică a sputei. În caz de persistenţă a infecţiei, se poate continua administrarea inhalatorie a colistimetatului de sodiu încă 3 luni sau se poate alterna cu altă medicaţie antibiotică inhalatorie. Tratamentul se administrează pe o perioada de 6 - 9 luni pe an. Pe toată perioada de administrare se vor monitoriza efectele secundare posibile, iar în prezenţa acestora, se va lua în considerare întreruperea tratamentului. VIII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI Întreruperea tratamentului se va face în următoarele cazuri: - Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei, alergiilor, ineficienţei sau a apariţiei reacţiilor adverse severe – Decizia de a întrerupe medicaţia în cazul sarcinii şi alăptării, dacă acest lucru se impune – Decizia pacientului şi a părinţilor de a întrerupe tratamentul IX. MEDICI PRESCRIPTORI: Tratamentul se iniţiază de către medicii în specialitatea pneumologie pediatrică, pediatrie, pneumologie, cu experienţă în diagnosticarea, monitorizarea şi tratamentul fibrozei chistice, şi poate fi continuat de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală de la medicul specialist." 6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 134, cod (L01BC59): DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 134, cod (L01BC59): DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) I. INDICAŢIE: A. Neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal) tratat anterior DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal), cărora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt consideraţi candidaţi pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină şi irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) şi anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). B. Neoplasm gastric metastatic inclusiv adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică tratate anterior DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm gastric metastatic, inclusiv adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică, cărora li s-au administrat anterior cel puţin două regimuri de tratament sistemic pentru boală avansată/metastatică. Regimurile de tratament anterioare includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină, taxani sau irinotecan cât şi tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) sau anti HER 2. II. CRITERII DE INCLUDERE: 1. Pentru indicaţia prevăzută la pct. A ● Diagnostic de neoplasm colorectal în stadiu evolutiv metastatic (mCCR) ● Tratament anterior cu următoarele produse/clase de medicamente sau contraindicaţie pentru unele dintre acestea: - chimioterapice antineoplazice*): oxaliplatin, irinotecan, fluoropirimidine; *) Vor fi luate în calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicaţia de adjuvanţă, dacă progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut în mai puţin de 12 luni de finalizarea acestuia. – terapie ţintită molecular: inhibitori EGFR şi terapie antiangiogenică. ● Vârsta > 18 ani ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0, 1 sau 2 2. Pentru indicaţia prevăzută la pct. B ● Diagnostic de neoplasm gastric în stadiu metastatic (mGC) ● Tratament anterior cu următoarele produse/clase de medicamente(*) incluzând chimioterapie pe baza de fluoropirimidina, săruri de platină, taxani sau irinotecan şi terapia ţintită asupra (HER2) dacă pacientul este HER2 pozitiv şi/sau terapiile anti VEGF, imunoterapie anti PD1 sau anti PDL 1 dacă terapiile sunt disponibile şi pacienţii eligibili (dacă nu există contraindicaţii pentru oricare dintre terapiile enumerate mai sus). (*) Pot fi luate în calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicaţia de adjuvantă, (chimioterapie sau chimioradioterapie) dacă progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut în mai puţin de 6 luni de finalizarea acestuia. ● Vârsta > 18 ani ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0, 1 ● Progresie după cel puţin 2 linii de tratament standard anterioare sau pacienţii care nu pot tolera oricare dintre terapiile anterioare ● Pacienţi care au înregistrat progresie într-un interval de 3 luni de la administrarea ultimei doze a terapiei anterioare II. CRITERII DE EXCLUDERE: ● Insuficienţa renală severă ● Insuficienţa hepatică moderată sau severă ● Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi. III. TRATAMENT ŞI MOD DE ADMINISTRARE Doze Doza recomandată de DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM ) pentru adulţi, atât pentru indicaţia prevăzută la pct. A cât şi pentru indicaţia prevăzută la pct. B este de 35 mg/mp/doză, administrată oral de două ori pe zi, în zilele 1 - 5 şi în zilele 8 - 12 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, atât timp cât există un beneficiu sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Doza se calculează în funcţie de suprafaţa corporală (SC) (vezi Tabelul 1). Doza nu trebuie să depăşească 80 mg/administrare (maxim 160 mg/zi). Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să compenseze doza uitată. Tabelul 1 - Calculul dozei în funcţie de suprafaţa corporală (SC)
┌────────┬────┬─────────────┬─────────────┬───────┐
│ │ │ │Comprimate pe│ │
│ │ │ │doză │ │
│ │ │Doza în mg │(administrate│Doza │
│Doza de │SC │(administrată│de 2 ori pe │zilnică│
│iniţiere│(mp)│de 2 ori pe │zi) │totală │
│ │ │zi) ├──────┬──────┤(mg) │
│ │ │ │15 mg/│20 mg/│ │
│ │ │ │6,14 │8,19 │ │
│ │ │ │mg │mg │ │
├────────┼────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,07│ │ │ │ │
│ │- │40 │0 │2 │80 │
│ │1,22│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,23│ │ │ │ │
│ │- │45 │3 │0 │90 │
│ │1,37│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,38│ │ │ │ │
│ │- │50 │2 │1 │100 │
│ │1,52│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,53│ │ │ │ │
│ │- │55 │1 │2 │110 │
│ │1,68│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│35 mg/mp│1,69│ │ │ │ │
│ │- │60 │0 │3 │120 │
│ │1,83│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,84│ │ │ │ │
│ │- │65 │3 │1 │130 │
│ │1,98│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,99│ │ │ │ │
│ │- │70 │2 │2 │140 │
│ │2,14│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │2,15│ │ │ │ │
│ │- │75 │1 │3 │150 │
│ │2,29│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │≥ │80 │0 │4 │160 │
│ │2,30│ │ │ │ │
└────────┴────┴─────────────┴──────┴──────┴───────┘
Mod de administrare DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă, în decurs de 1 oră de la încheierea mesei de dimineaţă şi de seară. Ajustări ale dozelor recomandate Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor pe baza siguranţei şi tolerabilităţii individuale. Sunt permise maximum 3 scăderi ale dozei până la doza minimă de 20 mg/mp de două ori pe zi. După scădere, creşterea dozei nu mai este permisă. În cazul apariţiei toxicităţii hematologice şi/sau non-hematologice, pacienţii trebuie să respecte criteriile de întrerupere, reluare şi scădere a dozelor prezentate în Tabelele 2, 3 şi 4. Tabelul 2: Criterii de întrerupere şi reluare a dozelor în caz de toxicitate hematologică asociată cu mielosupresie
┌──────────┬─────────────┬─────────────┐
│Parametru │Criterii de │Criterii de │
│ │întrerupere │reluare*a) │
├──────────┼─────────────┼─────────────┤
│Neutrofile│< 0,5 x 10^9/│≥ 1,5 x 10^9/│
│ │l │l │
├──────────┼─────────────┼─────────────┤
│Trombocite│< 50 x 10^9/l│≥ 75 x 10^9/l│
└──────────┴─────────────┴─────────────┘
*a) Criterii de reluare aplicate la începutul următorului ciclu de tratament pentru toţi pacienţii, indiferent dacă au fost îndeplinite sau nu criteriile de întrerupere. Tabelul 3 - Recomandări privind ajustarea dozei în caz de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi non-hematologice
┌───────────────────────┬──────────────┐
│ │Recomandări │
│Reacţie adversă │privind │
│ │ajustarea │
│ │dozei │
├───────────────────────┼──────────────┤
│ │• Se întrerup │
│ │dozele până │
│ │când │
│• Neutropenie febrilă │toxicitatea │
│• CTCAE*) Neutropenie │revine la │
│de Gradul 4 │Gradul 1 sau │
│(< 0,5 x 10^9/l) sau │la valoarea de│
│trombocitopenie │referinţă. │
│(< 25 x 10^9/l), care │• La reluarea │
│au ca rezultat mai mult│dozelor, se │
│de 1 săptămână │reduce │
│întârziere în începerea│valoarea dozei│
│următorului ciclu de │cu 5 mg/mp/ │
│tratament │doză din │
│• CTCAE*) Reacţii │valoarea dozei│
│adverse │anterioare │
│non-hematologice de │(Tabelul 4). │
│Gradul 3 sau Gradul 4; │• Reducerea │
│cu excepţia greţurilor │dozelor este │
│şi/sau vărsăturilor de │permisă până │
│Gradul 3 controlate cu │la o doză │
│tratament antiemetic │minimă de 20 │
│sau a diareei sensibile│mg/mp/doză, │
│la tratamentul cu │administrată │
│medicamente │de două ori pe│
│antidiareice │zi. │
│ │• Nu creşteţi │
│ │doza după ce │
│ │aceasta a fost│
│ │redusă. │
└───────────────────────┴──────────────┘
*) Criterii utilizate pentru terminologia reacţiilor adverse. Tabelul 4 - Reducerea dozei în funcţie de suprafaţa corporală (SC)
┌──────┬────┬─────────────┬─────────────┬───────┐
│ │ │ │Comprimate pe│ │
│ │ │ │doză │ │
│ │ │Doza în mg │(administrate│Doza │
│Doza │SC │(administrată│de 2 ori pe │zilnică│
│redusă│(mp)│de 2 ori pe │zi) │totală │
│ │ │zi) ├──────┬──────┤(mg) │
│ │ │ │15 mg/│20 mg/│ │
│ │ │ │6,14 │8,19 │ │
│ │ │ │mg │mg │ │
├──────┴────┴─────────────┴──────┴──────┴───────┤
│Nivelul 1 de reducere a dozei: de la 35 mg/mp │
│la 30 mg/mp │
├──────┬────┬─────────────┬──────┬──────┬───────┤
│ │< │30 │2 │0 │60 │
│ │1,09│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,09│ │ │ │ │
│ │- │35 │1 │1 │70 │
│ │1,24│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,25│ │ │ │ │
│ │- │40 │0 │2 │80 │
│ │1,39│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,40│ │ │ │ │
│ │- │45 │3 │0 │90 │
│ │1,54│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│30 mg/│1,55│ │ │ │ │
│mp │- │50 │2 │1 │100 │
│ │1,69│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,70│ │ │ │ │
│ │- │55 │1 │2 │110 │
│ │1,94│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,95│ │ │ │ │
│ │- │60 │0 │3 │120 │
│ │2,09│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │2,10│ │ │ │ │
│ │- │65 │3 │1 │130 │
│ │2,28│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │≥ │70 │2 │2 │140 │
│ │2,29│ │ │ │ │
├──────┴────┴─────────────┴──────┴──────┴───────┤
│Nivelul 2 de reducere a dozei: de la 30 mg/mp │
│la 25 mg/mp │
├──────┬────┬─────────────┬──────┬──────┬───────┤
│ │< │25*a) │2*a) │1*a) │50*a) │
│ │1,10│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,10│ │ │ │ │
│ │- │30 │2 │0 │60 │
│ │1,29│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,30│ │ │ │ │
│ │- │35 │1 │1 │70 │
│ │1,49│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,50│ │ │ │ │
│ │- │40 │0 │2 │80 │
│25 mg/│1,69│ │ │ │ │
│mp ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,70│ │ │ │ │
│ │- │45 │3 │0 │90 │
│ │1,89│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,90│ │ │ │ │
│ │- │50 │2 │1 │100 │
│ │2,09│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │2,10│ │ │ │ │
│ │- │55 │1 │2 │110 │
│ │2,29│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │≥ │60 │0 │3 │120 │
│ │2,30│ │ │ │ │
├──────┴────┴─────────────┴──────┴──────┴───────┤
│Nivelul 3 de reducere a dozei: de la 25 mg/mp │
│la 20 mg/mp │
├──────┬────┬─────────────┬──────┬──────┬───────┤
│ │< │20 │0 │1 │40 │
│ │1,14│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,14│ │ │ │ │
│ │- │25*a) │2*a) │1*a) │50*a) │
│ │1,34│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,35│ │ │ │ │
│ │- │30 │2 │0 │60 │
│ │1,59│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│20 mg/│1,60│ │ │ │ │
│mp │- │35 │1 │1 │70 │
│ │1,94│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,95│ │ │ │ │
│ │- │40 │0 │2 │80 │
│ │2,09│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │2,10│ │ │ │ │
│ │- │45 │3 │0 │90 │
│ │2,34│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │≥ │50 │2 │1 │100 │
│ │2,35│ │ │ │ │
└──────┴────┴─────────────┴──────┴──────┴───────┘
*a) Pentru o doză zilnică totală de 50 mg, pacienţii trebuie să utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg dimineaţa şi 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Insuficienţă renală uşoară (CrCl între 60 şi 89 ml/min) sau insuficienţă renală moderată (CrCl între 30 şi 59 ml/min) - nu se recomandă ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă renală moderată (CrCl = 30 - 59 ml/min) au avut o incidenţă mai mare (definită ca o diferenţă de cel puţin 5%) a evenimentelor adverse (EA) de Gradul 3 sau mai mare, a EA grave şi a întârzierii administrării şi reducerii dozelor, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (CrCl ≥ 90 ml/min) sau cu insuficienţă renală uşoară (CrCl = 60 - 89 ml/min). În plus, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată a fost observată o expunere mai mare la trifluridină şi tipiracil, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală sau cu pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. Pacienţii cu insuficienţă renală moderată trebuie monitorizaţi frecvent din punct de vedere al toxicităţii hematologice. Insuficienţă renală severă (CrCl sub 30 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal deoarece nu există date disponibile pentru aceşti pacienţi. Insuficienţă hepatică Insuficienţă hepatică uşoară Nu se recomandă ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Insuficienţă hepatică moderată sau severă Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică iniţială moderată sau severă (Grupele C şi D conform criteriilor Naţional Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 1,5 x LSN), deoarece o incidenţă mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienţii cu insuficienţă hepatică iniţială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate. Proteinurie. Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul bandeletelor reactive, înaintea şi în timpul tratamentului Toxicitate gastro-intestinală DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) a produs o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale, incluzând greaţă, vărsături şi diaree. Pacienţii care prezintă greaţă, vărsături, diaree şi alte tipuri de toxicitate gastro-intestinală trebuie monitorizaţi atent şi, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente antiemetice, antidiareice, precum şi alte măsuri cum este tratamentul de substituţie hidroelectrolitic. Dacă este necesar, trebuie aplicată ajustarea dozelor (amânarea şi/sau reducerea). Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Datele privind eficacitatea şi siguranţa la pacienţi cu vârsta peste 75 ani sunt limitate. Femei aflate la vârsta fertilă Trebuie evitată sarcina pe parcursul tratamentului şi până la 6 luni după tratament. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timp ce utilizează DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM )şi până la 6 luni după tratament. Bărbaţii care au partenere aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 6 luni tratament. Sarcina Datele provenite din utilizarea DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) la femeile gravide sunt inexistente. DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu acest medicament. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) asupra fertilităţii la om. Rezultatele studiilor la animale nu au indicat un efect al medicamentului asupra fertilităţii feminine sau masculine. Intoleranţa la lactoză. DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de Lapp-lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI Statusul hematologic complet trebuie obţinut anterior iniţierii terapiei, precum şi un nivel minim al acestuia înaintea fiecărui ciclu de tratament, deoarece este necesar pentru monitorizarea toxicităţii. Tratamentul nu trebuie început dacă: - numărul absolut al neutrofilelor (NAN) este < 1.5 x 10^9/l, – valoarea trombocitelor este < 75 x 10^9/, – pacientul are toxicitate non-hematologică de Gradul 3 sau 4 netratată, relevantă clinic, dobândită în urma terapiilor anterioare. În urma tratamentului cu DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) au fost raportate infecţii grave. Deoarece majoritatea au fost raportate în contextul supresiei măduvei osoase, starea pacientului trebuie monitorizată atent şi, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente adecvate, cum sunt medicamentele antibiotice şi G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor). V. PRESCRIPTORI: medici în specialitatea Oncologie Medicală." 7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 148 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 148 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM 1. CANCERUL PULMONAR I. Indicaţii 1. În monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50%, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR şi ALK la pacienţi diagnosticaţi cu carcinom epidermoid, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp). 2. În asociere cu pemetrexed şi chimioterapie pe bază de săruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), non-epidermoid, metastatic, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive. 3. În asociere cu carboplatină şi paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastatic scuamos, la adulţi. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii de includere: ● în monoterapie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic şi PD-L1 pozitiv cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50% confirmat, efectuat printr-o testare validată ● În asociere cu Pemetrexed şi chimioterapie pe bază de săruri de platină (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non epidermoid metastatic, în absenţa mutaţiilor EGFR sau ALK şi independent de scorul PD-L1 . - Pacienţii aflaţi în primă linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili, în egală măsură, atât pentru Pembrolizumab în monoterapie, cât şi pentru Pembrolizumab în asociere cu chimioterapia (lipsesc date de comparaţie directă între cele două strategii; datele individuale prezentate nu arată diferenţe semnificative între cele două protocoale, din punct de vedere al eficacităţii). – Alegerea tratamentului la aceşti pacienţi trebuie să fie ghidată de profilul de siguranţă, favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea cu chimioterapia ● În asociere cu carboplatină şi paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1 ● Vârsta peste 18 ani ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2 ● Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab) III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţii ● sarcina şi alăptare ● mutaţii prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (nu este necesară testarea EGFR şi ALK la pacienţi diagnosticaţi cu carcinom epidermoid, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp). ● În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului IV ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant Doza: ● Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, atât în monoterapie, cât şi în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar. ● Protocoalele de chimioterapie asociate (pemetrexed + sare de platină sau paclitaxel/nab-paclitaxel + carboplatin) sunt cele standard (ca doze şi ritm de administrare) Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1 - 3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi: ● Insuficienţă renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. ● Insuficienţă hepatică Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen/imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8 - 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun ● Consideraţii generale Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacţii adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacţiile adverse severe, s-au remis după iniţierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab. Majoritatea reacţiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate. Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile şi gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere. Reacţiile adverse mediate imun au apărut şi după ultima doză de pembrolizumab. Reacţiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan. În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administraţi corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei şi continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată, dacă reacţia adversă revine la gradul ≤ 1 iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun cu toxicitate de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală. ● Pneumonită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. ● Colită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în consideraţie riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală. ● Hepatită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi: doză iniţială de 0,5 - 1 mg/kg/zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1 - 2 mg/kg/zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) metilprednisolon sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor, iar în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab. ● Nefrită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) iar în funcţie de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4. ● Endocrinopatii mediate imun La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism şi insuficienţă secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei corticosuprarenaliene secundare trebuie administraţi corticosteroizi iar în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală. În cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura un tratament hormonal de substituţie corespunzător. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1, trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie grad 3, până la obţinerea controlului metabolic. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie, fără întreruperea tratamentului cu pembrolizumab şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la revenirea de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienţii cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. Valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura un tratament de substituţie hormonală corespunzător. ● Alte reacţii adverse mediate imun Următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic (inclusiv cazurile severe şi letale), au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică şi crize convulsive parţiale apărute la pacienţii cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral. În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. ● Reacţii asociate administrării intravenoase În cazul reacţiilor adverse severe asociate perfuziei intravenoase (iv), trebuie întreruptă administrarea acesteia şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate asociate administrării perfuziei iv pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice, ca premedicaţie. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 2. MELANOM MALIGN I. Indicaţii: Pembrolizumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi, în două situaţii: Indicaţia 1 - monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacienţii adulţi. Indicaţia 2 - monoterapie pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu melanom stadiul III şi extindere la nivelul ganglionilor limfatici, la care s-a efectuat rezecţie completă. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: Pentru indicaţia 1: ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic ● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistică standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boală ● Status de performanţă ECOG 0-2* (* vezi observaţia de mai jos) ● Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere)* (* vezi observaţia de mai jos) ● Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab) Pentru indicaţia 2 - (pacienţi cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă): ● Vârsta mai mare de 18 ani ● Melanom malign stadiul III, confirmat histologic, operat cu intenţie de radicalitate (inclusiv îndepărtarea chirurgicală a adenopatiilor regionale) ● Absenţa semnelor de boală (clinic şi imagistic), după intervenţia chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu pembrolizumab ● Status de performanţă ECOG 0-2 III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Sarcină şi alăptare ● Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1). ● În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (valabilă pentru ambele indicaţii): ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare clinică şi imagistică (evaluare completă pentru certificarea stadiului afecţiunii şi încadrarea într-una dintre indicaţii) ● Evaluare biologică - care va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente) Doza şi mod de administrare: Doza recomandată este de 200 mg, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU în doza de 400 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni. Pentru indicaţia 1, pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici, în primele luni de tratament, urmate de reducerea volumului tumoral - "falsă progresie"). La pacienţii stabili clinic, cu semne de posibilă progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea/infirmarea acesteia (prin repetarea evaluării imagistice, la un interval cât mai scurt - 4 - 12 săptămâni, în funcţie de posibilităţile tehnice locale şi de evoluţia clinică a pacientului). Pentru indicaţia 2 (tratament adjuvant), pembrolizumab trebuie administrat până la recurenţa bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau pentru o durată de până la un an. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. După iniţierea administrării pembrolizumab, pot fi utilizaţi corticoizi sistemici (sau alte imunosupresoare) pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic, referitor la clearance-ul pembrolizumab, între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic, în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi, respectiv, la cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicaţii): ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 16 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului curant (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacţii adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant VI. Criterii de întrerupere a tratamentului: ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă (indicaţia 2) se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau a toxicităţii inacceptabile (motive pentru care tratamentul va fi întrerupt înainte de finalizarea celor 12 luni de tratament). ● Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 3. CARCINOAME UROTELIALE I. Indicaţie Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulţi cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conţine săruri de platină. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Observaţie: se va utiliza acest cod inclusiv pentru localizările la nivelul bazinetului renal sau ureterului (nu numai pentru cele de la nivelul vezicii urinare). II. Criterii de includere: ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Carcinom urotelial avansat local şi/sau regional, inoperabil sau metastazat, confirmat histologic şi tratat anterior pentru această indicaţie, cu un regim pe bază de săruri de platină ● Sunt eligibili pacienţi care beneficiază/au beneficiat de chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă cu un regim pe bază de săruri de platină şi care prezintă progresia bolii în timpul acestui tratament sau în primele 12 luni de la finalizarea acestuia. ● Evaluarea extensiei reale a bolii la nivel local, regional şi la distanţă (imagistică standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boală ● Status de performanţă ECOG 0-2 ● Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere) ● Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab) III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi ● Sarcină şi alăptare ● În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare clinică şi imagistică (evaluare completă pentru certificarea stadiului afecţiunii) ● Evaluare biologică - care va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente) Doza şi mod de administrare: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Durata tratamentului: Pacienţilor trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţa renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară/moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţa hepatică Nu au fost diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată/severă. V. Monitorizarea tratamentului: ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 16 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului curant (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacţii adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant VI. Criterii de întrerupere a tratamentului: ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 4. LIMFOMUL HODGKIN CLASIC (LHC) I. Indicaţii: Tratamentul pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 3 ani şi peste, cu limfom Hodgkin clasic recidivat sau refractar, care au prezentat eşec la transplantul autolog de celule stem (TACS) sau în urma a cel puţin două tratamente anterioare, atunci când TACS nu reprezintă o opţiune de tratament-monoterapie. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere în tratament: - vârsta peste 3 ani – pacienţi cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar: ● la care transplantul autolog de celule stem (TACS) a eşuat sau ● care nu sunt eligibili pentru transplant în condiţiile eşecului tratamentului la puţin două linii de tratament anterioare III. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. Tratament: Tratamentul cu pembrolizumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doza recomandată a) Pacienţi adulţi ● 200 mg la interval de 3 săptămâni sau ● 400 mg la interval de 6 săptămâni administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. b) Copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste ● 2 mg/kg greutate corporală (GC) (până la un maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute c) Manipularea medicamentului înainte de administrare, precum şi administrarea se vor face conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). d) NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Durata tratamentului Pacienţilor trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Modificarea dozei o NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei. o poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuală; recomandări în Tabelul 1: Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu pembrolizumab
┌──────────────┬─────────────────┬───────────────┐
│Reacţii │ │Modificarea │
│adverse │Severitate │tratamentului │
│mediate imun │ │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │ │administrarea │
│ │ │dozei până când│
│ │Gradul 2 │reacţiile │
│ │ │adverse se │
│Pneumonită │ │ameliorează la │
│ │ │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradele 3 sau 4 │Se întrerupe │
│ │sau recurenţă de │definitiv │
│ │gradul 2 │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │ │administrarea │
│ │ │dozei până când│
│ │Gradele 2 sau 3 │reacţiile │
│ │ │adverse se │
│Colită │ │ameliorează la │
│ │ │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 4 sau │Se întrerupe │
│ │recurenţă de │definitiv │
│ │gradul 3 │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 2 cu │Se amână │
│ │valori creatinina│administrarea │
│ │> 1,5 până la ≤ 3│dozei până când│
│ │ori limita │reacţiile │
│ │superioară a │adverse se │
│Nefrită │valorilor normale│ameliorează la │
│ │(LSVN) │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul ≥ 3 cu │Se întrerupe │
│ │valori creatinina│definitiv │
│ │> 3 ori LSVN │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │Insuficienţă │tratamentul │
│ │suprarenală grad │până când este │
│ │2 │controlat prin │
│ │Hipofizită │substituţie │
│ │ │hormonală │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │ │administrarea │
│ │ │dozei până când│
│ │ │reacţiile │
│ │ │adverse se │
│ │ │ameliorează la │
│ │ │gradele 0-1* │
│ │ │Pentru │
│ │ │pacienţii cu │
│ │ │endocrinopatie │
│ │ │de gradul 3 sau│
│ │Insuficienţă │gradul 4 care │
│ │suprarenală grad │s-a ameliorat │
│ │3 sau 4 │până la gradul │
│ │Hipofizită │2 sau mai puţin│
│ │simptomatică │şi care este │
│ │Diabet zaharat de│controlată cu │
│ │tip 1 asociat cu │tratament de │
│ │hiperglicemie de │substituţie │
│ │gradul ≥ 3 │hormonală, dacă│
│Endocrinopatii│(glucoză > 250 mg│este indicat, │
│ │/dl sau > 13,9 │continuarea │
│ │mmol/l) sau │administrării │
│ │asociată cu │pembrolizumab │
│ │cetoacidoză │poate fi luată │
│ │Hipertiroidism de│în considerare,│
│ │grad ≥ 3 │după │
│ │ │întreruperea │
│ │ │treptată a │
│ │ │corticoterapiei│
│ │ │în cazul în │
│ │ │care este │
│ │ │necesar. În caz│
│ │ │contrar, │
│ │ │tratamentul │
│ │ │trebuie │
│ │ │întrerupt │
│ │ │definitiv. │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Hipotiroidismul│
│ │ │poate fi │
│ │ │gestionat prin │
│ │ │tratament de │
│ │Hipotiroidism │substituţie │
│ │ │hormonală, fără│
│ │ │a fi necesară │
│ │ │întreruperea │
│ │ │tratamentului. │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 2 cu │ │
│ │valori ale │ │
│ │aspartat │Se amână │
│ │aminotransferazei│administrarea │
│ │(AST) sau alanin │dozei până când│
│ │aminotransferazei│reacţiile │
│ │(ALT) > 3 până la│adverse se │
│ │de 5 ori LSVN sau│ameliorează la │
│ │ale bilirubinei │gradele 0-1* │
│Hepatită │totale > 1,5 până│ │
│ │la de 3 ori LSVN │ │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul ≥ 3 cu │ │
│ │valori ale AST │ │
│ │sau ALT > 5 ori │Se întrerupe │
│ │LSVN sau ale │definitiv │
│ │bilirubinei │tratamentul │
│ │totale > 3 ori │ │
│ │LSVN │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │În cazul │ │
│ │metastazelor │ │
│ │hepatice cu │ │
│ │creşteri de │ │
│ │gradul 2 ale │Se întrerupe │
│ │valorilor │definitiv │
│ │iniţiale ale AST │tratamentul │
│ │sau ALT, hepatită│ │
│ │cu creşteri ale │ │
│ │AST sau ALT ≥ 50%│ │
│ │şi durata ≥ 1 │ │
│ │săptămână │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 3, sau │Se amână │
│ │sindrom │administrarea │
│ │Stevens-Johnson │dozei până când│
│ │(SSJ) sau │reacţiile │
│Reacţii │necroliză │adverse se │
│cutanate │epidermică toxică│ameliorează la │
│ │(NET) suspectate │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 4, sau SSJ│Se întrerupe │
│ │sau NET │definitiv │
│ │confirmate │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │În funcţie de │ │
│ │severitatea şi │Se amână │
│ │tipul reacţiei │administrarea │
│ │(gradul 2 sau │dozei până când│
│ │gradul 3) │reacţiile │
│ │Miocardită │adverse se │
│Alte reacţii │gradele 3 sau 4 │ameliorează la │
│adverse │Encefalită │gradele 0-1* │
│mediate imun │gradele 3 sau 4 │Se întrerupe │
│ │Sindrom │definitiv │
│ │Guillain-Barre │tratamentul │
│ │gradele 3 sau 4 │Se întrerupe │
│ │Gradul 4 sau │definitiv │
│ │recurenţă de │tratamentul │
│ │gradul 3 │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│Reacţii │ │ │
│adverse │ │Se întrerupe │
│asociate │Gradele 3 sau 4 │definitiv │
│administrării │ │tratamentul │
│în perfuzie │ │ │
└──────────────┴─────────────────┴───────────────┘
Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente Adverse Versiunea 4.0, formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTCAE v.4). ● Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de 12 săptămâni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv. Siguranţa reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienţii care au prezentat miocardită mediată imun în antecedente nu este cunoscută. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel în tabelul 1, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de gradul B. La pacienţii cu LHc, în cazul toxicităţii hematologice de gradul 4, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până când reacţiile adverse se ameliorează la gradele 0-1. V. Monitorizarea tratamentului: ● Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului: o Examen clinic o Hemoleucograma o Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni o Examene imagistice ● În timpul şi după terminarea tratamentului: o Tratamentul cu pembrolizumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu deoarece o reacţie adversă la tratament poate apărea în orice moment atât în timpul cât şi după ultima doză de pembrolizumab. o Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. VI. Reacţii adverse: Reacţii adverse mediate imun: - majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab sunt reversibile şi gestionabile prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere – pot apărea simultan reacţii adverse mediate imun ce afectează mai mult de un aparat sau sistem – în cazul suspicionării unor reacţii adverse mediate imun, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. – în funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. – după ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei în decurs de 1 lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse. – la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. – administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. – administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală. ● Pneumonită mediată imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul B, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. ● Colită mediată imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de gradul 2 sau gradul 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenţei de gradul 3. Trebuie luat în considerare riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală. ● Hepatită mediată imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice şi a simptomelor de hepatită (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia clinică) Trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi: doză iniţială de 0,5 - 1 mg/kg/zi ( pentru evenimente de gradul 2) şi 1 - 2 mg/kg şi zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitive administrarea pembrolizumab. ● Nefrită mediată imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4. ● Endocrinopatii mediate imun. La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv insuficienţă suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung. o insuficienţă suprarenală (primară şi secundară); hipofizită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă suprarenală şi hipofizită (inclusiv hipopituitarism) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei suprarenale trebuie administraţi corticosteroizi şi, în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală. În cazul insuficienţei suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienţei suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzător. o diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulina. Trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obţinerea controlului metabolic. o tulburări tiroidiene: hipotiroidism, hipertiroidism şi tiroidită. Pot surveni în orice moment pe durata tratamentului. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene şi a semnelor şi simptomelor clinice de tulburări tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia clinică). Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea la grad ≤ 1. Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător. Dacă este necesar, la pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea reacţiilor cutanate severe şi trebuie excluse alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul reacţiilor cutanate de gradul 3 până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau întreruptă definitiv în cazul reacţiilor cutanate de gradul 4 şi trebuie administraţi corticosteroizi. În cazul suspiciunii de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET), administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. În cazul în care se confirmă apariţia SSJ sau NET, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv. Se recomandă precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea pembrolizumab la un pacient care a prezentat anterior o reacţie adversă cutanată severă sau ameninţătoare de viaţă cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. ● Alte reacţii adverse mediate imun: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză şi encefalită. În funcţie de gradul de severitate şi tipul reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 şi trebuie administraţi corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacţia adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun. În cazul miocarditei, encefalitei sau Sindromului Guillain-Barre de gradele 3 sau 4, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv. ● Reacţii adverse legate de transplant Complicaţii ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSH alogen) a) TCSH alogen după tratamentul cu pembrolizumab Cazuri de boală grefa contra gazdă (BGcG) şi boală veno-ocluzivă (BVO) hepatică au fost observate la pacienţii cu LHc la care s-a efectuat TCSH alogen, după expunerea anterioară la pembrolizumab. Până când devin disponibile date suplimentare, o analiză atentă a beneficiilor potenţiale ale TCSH şi a riscului posibil crescut de complicaţii asociate transplantului trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte. b) TCSH alogen înaintea tratamentului cu pembrolizumab La pacienţii cu TCSH alogen în antecedente, a fost raportată apariţia BGcG acută, inclusiv a cazurilor letale de BGcG, după tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii care au prezentat BGcG după procedura de transplant pot prezenta un risc crescut de apariţie a BGcG după tratamentul cu pembrolizumab. La pacienţii cu TCSH alogen în antecedente, trebuie luat în considerare beneficiul tratamentului cu pembrolizumab comparativ cu riscul posibil de apariţie a BGcG. ● Pentru subiecţii cu LHc recidivat sau refractar, datele clinice privind utilizarea pembrolizumab la pacienţii care nu sunt eligibili pentru TACS din alte motive decât eşecul la chimioterapia de salvare sunt limitate. După o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi în condiţiile unei conduite medicale adecvate. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei. La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacţii adverse severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate şi anafilaxie. În cazul reacţiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie. VII. Atenţionări şi precauţii: ● Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizaţi ca premedicaţie, atunci când pembrolizumab este utilizat în asociere cu chimioterapia, ca profilaxie antiemetică şi/sau pentru a atenua reacţiile adverse legate de administrarea chimioterapiei. ● Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pembrolizumab şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab. ● Sarcina. Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide; fiind o IgG4, pembrolizumab are potenţialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pembrolizumab. ● Alăptarea. Nu se cunoaşte dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul că anticorpii pot fi secretaţi în laptele uman, riscul pentru nou-născuţi/sugari nu poate fi exclus. Decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. ● Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pembrolizumab are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. La unii pacienţi, s-a raportat apariţia ameţelii şi fatigabilităţii după administrarea Pembrolizumab. VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală. 5. CARCINOM CU CELULE SCUAMOASE AL CAPULUI ŞI GÂTULUI I. Indicaţie Pembrolizumab este indicat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia pe bază de săruri de platină şi 5-fluorouracil (5-FU) pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule scuamoase al capului şi gâtului, metastatic sau recurent nerezecabil, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, Combined positive score) ≥ 1. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, etc) se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Diagnostic histopatologic de carcinom scuamos, cu localizare în sfera ORL (cap şi gât), recurent/metastazat, netratat anterior pentru această indicaţie (linia 1 pentru boala metastazată sau pentru boala recurentă după terapie multi-modală iniţială - chimio-radioterapie cu sau fără tratament chirurgical). ● Expresie tumorală PD-L1 cu un CPS ≥ 1. ● Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab) III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi ● Sarcină şi alăptare ● În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor metastatic sau recurent nerezecabil - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de iniţierea imunoterapiei. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei (sunt permise excepţii justificate). ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant Doza Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Protocoalele de chimioterapie asociate - chimioterapia pe bază de săruri de platină şi 5-fluorouracil (5-FU) sunt cele standard (ca doze şi ritm de administrare). Pembrolizumab va fi administrat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1 - 3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la intervale considerate optime de către medicul curant (recomandat la 8 - 12 luni), care va aprecia necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc. ● Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament. ● Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacţii adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant VI. Criterii de întrerupere a tratamentului: ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la această regulă, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală." 8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 169 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 169 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM I. Indicaţie: ● Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică) Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ● Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esenţială (TE) Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). ● Policitemia vera (PV) Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 200 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: Mielofibroza ● tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu: - mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică), – mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială. Policitemia Vera ● tratamentul pacienţilor adulţi cu policitemia vera care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la hidroxiuree - Rezistenta la hidroxiuree: 1. Tromboze sau hemoragii sau 2. Simptome persistente legate de boala sau După 3 luni de tratament cu HU la o doza ≥ 2 g/zi: a) Necesar de flebotomii pentru a menţine nivelul hematocrit < 45% sau b) Numărul de leucocite > 10 x 10^9 /l şi numărul de trombocite > 400 x 10^9 /l sau c) Reducerea splenomegaliei ≤ 50% sau eşec în obţinerea dispariţiei simptomatologiei determinate de splenomegalie – Intoleranţa la hidroxiuree 1. Toxicitate hematologică la cea mai mică doză de HU necesară pentru a obţine un răspuns complet sau parţial: a) Număr absolut de neutrofile <1,0 x 10^9/l sau b) Număr de trombocite <100 x 10^9/l sau c) Hemoglobină <10 g/dl sau 2. Toxicitate non-hematologică la orice doză de HU: a) Ulcere la nivelul membrelor inferioare sau b) Manifestări mucocutanate sau c) Simptome gastro-intestinale sau d) Pneumonită sau e) Febră III. Criterii de excludere de la tratament: 1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 2. Sarcina 3. Alăptare IV. Criterii de diagnostic: A. Mielofibroza primară (Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008): ● Criterii majore (obligatorii): - Proliferare megacariocitară şi atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică – Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV şi alte neoplazii mieloide – Evaluarea JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidenţierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase. ● Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): - Leucoeritroblastoza – Creşterea nivelului seric al LDH – Anemie – Splenomegalie palpabilă B. Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) şi post Trombocitemie Esenţială (TE) (Conform IWG-MRT (Internaţional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment)) ● Post PV: - Criterii necesare (obligatorii): - Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS – Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4) – Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): - Anemia sau lipsa necesităţii flebotomiei în absenţa terapiei citoreductive – Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic – Splenomegalie evolutivă – Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate > 10% în 6 luni, transpiraţii nocturne, febra > 37.5° de origine necunoscută ● Post TE: - Criterii necesare (obligatorii): - Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS – Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4) – Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5): - Anemia şi scăderea hemoglobinei faţă de nivelul bazal – Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic – Splenomegalie evolutivă – Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate, transpiraţii nocturne, febra de origine necunoscută – Valori crescute ale LDH C. Policitemia vera (Criteriile de diagnostic pentru PV conform OMS 2016) ● Criterii majore - Valori ale hemoglobinei > 16,5 g/dl la bărbaţi sau > 16 g/dl la femei SAU o valoare a hematocritului > 49% la bărbaţi şi > 48% la femei SAU o masă eritrocitară crescută. – Biopsie a măduvei osoase care să evidenţieze o hipercelularitate la nivelul celor 3 linii celulare sanguine, însoţită de megacariocite mature, pleomorfe (de mărimi variabile). – Prezenţa mutaţiei la nivelul genei JAK2V617F sau la nivelul exonului 12 al genei JAK2. ● Criteriu minor (pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii majore sau primele 2 criterii majore şi criteriul minor) - Nivele de eritropoietină serică sub valorile normale. V. Tratament: Tratamentul cu Ruxolitinib trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice. Doze: ● Mielofibroza primară / secundară: Doza iniţială recomandată de Ruxolitinib este: - 15 mg de două ori pe zi pentru pacienţii cu un număr de trombocite între 100 000/mmc şi 200 000/mmc, şi – 20 mg de două ori pe zi pentru pacienţii cu un număr de trombocite de peste 200 000/mmc. – există informaţii limitate pentru a recomanda o doză iniţială pentru pacienţi care prezintă un număr de trombocite între 50 000/mmc şi < 100 000/mmc. Doza iniţială maximă recomandată pentru aceşti pacienţi este de 5 mg de două ori pe zi fiind necesară precauţie la creşterea treptată a dozei la aceşti pacienţi. – doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi Ajustările dozei: - Dozele trebuiesc crescute treptat pe baza profilului de siguranţă şi eficacitate. – Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50 000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite şi neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. – Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100 000/mmc, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei. – - Dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi. – Doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni. – Doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi Insuficienţa renală: - La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi. – Doza iniţială la pacienţii cu MF şi boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15- 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi administrate postdializă şi numai în ziua efectuării acesteia. ● doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite între 100000/mm3 şi 200000/mm3 . ● doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite >200000/mm3 . ● dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare şedinţă de dializă. Insuficienţa hepatică: - La pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii. ● Policitemia vera (PV) Doza iniţială recomandată de ruxolitinib în tratarea PV este de 10 mg administrată oral, de două ori pe zi. Ajustările dozei: - scăderea dozei trebuie avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl şi este recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl. – tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl; după revenirea parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. – dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi. – doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni. – doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi Insuficienţa renală: - Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi insuficienţă renală severă este de 5 mg de două ori pe zi. – Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze Insuficienţa hepatică: - La pacienţii cu orice insuficienţă hepatică, doza iniţială de Ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50%. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii medicamentului Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv. Mod de administrare. Ruxolitinib se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente, atât timp cât există beneficiu clinic care poate fi obţinut (inclusiv) prin ajustarea dozei până la doza maximă tolerată (25 mg de două ori pe zi). Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci să-şi administreze doza următoare aşa cum este prescrisă. Monitorizarea tratamentului: - înainte de iniţierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor). – hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2 - 4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicaţiilor clinice. – monitorizarea lipidelor (tratamentul a fost asociat cu creşteri ale valorilor lipidelor, inclusiv colesterol total, colesterol lipoproteină cu densitate înaltă (HDL), colesterol lipoproteină cu densitate mică (LDL) şi trigliceride). – examinarea cutanată periodică la pacienţii care prezintă un risc crescut de neoplazie cutanată (au fost raportate neoplazii cutanate non-melanice (NCNM), inclusiv carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule scuamoase şi carcinom cu celule Merkel, la pacienţii trataţi cu ruxolitinib; celor mai mulţi dintre aceşti pacienţi li s-a administrat tratament prelungit cu hidroxiuree şi au avut antecedente de NCNM sau leziuni cutanate premaligne fără a putea fi stabilită o relaţie cauzală cu administrarea ruxolitinib. – monitorizare neuro-psihiatrică (semne cognitive, neurologice sau psihiatrice sugestive de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)) – dacă reducerea lungimii palpabile a splinei după cel puţin 3 luni de tratament cu ruxolitinib în doză optimă este < 25%, se recomandă creşterea dozei în funcţie de numărul de trombocite şi nivelul de hemoglobină – dacă există o creştere cu cel puţin 50% a lungimii splinei faţă de cel mai bun răspuns obţinut, se recomandă creşterea dozei în funcţie de numărul de trombocite şi nivelul de hemoglobină – dacă apare anemie dependentă de transfuzii: cel puţin 4 unităţi de masă eritrocitară în 8 săptămâni, care apar la cel puţin 6 luni de la iniţierea tratamentului cu ruxolitinib, se recomandă scăderea dozei de ruxolitinib Criterii de întrerupere a tratamentului: - tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului, în condiţiile administrării dozei maxime tolerate – tratamentul cu ruxolitinib va fi întrerupt definitiv la pacienţii care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică dacă menţin o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială (echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) şi nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii. VI. Prescriptori: 1. iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie (sau oncologie medicală, după caz) 2. continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi." 9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 180 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 180 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM A. Leucemie Acută Mieloida (LAM) cu mutaţie FLT3 I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: ● Leucemie acută mieloida (LAM) cu mutaţie FLT3 Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 162 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. CRITERII DE INCLUDERE: Pacienţii adulţi nou diagnosticaţi cu leucemie acută mieloida (LAM), cu mutaţie FLT3 în asociere cu chimioterapia standard de inducţie cu daunorubicină/ antracicline şi citarabină şi de consolidare cu doză mare de citarabină, iar la pacienţii cu răspuns complet, ca tratament de întreţinere cu midostaurin în monoterapie; Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienţii cu LAM trebuie să se obţină o confirmare a mutaţiei FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD]). III. CONTRAINDICAŢII: ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu ● inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice ● satisfăcătoare, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se depista apariţia ● toxicităţilor legate de midostaurin ● Sarcina şi alăptarea IV. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): Tratamentul cu midostaurin trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în utilizarea terapiilor antineoplazice. Doze Midostaurin trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente, înghiţite întregi, cu un pahar cu apă; nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate şi a se evita gustul neplăcut al conţinutului capsulei. Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală şi în funcţie de tolerabilitatea pacientului. LAM Doza recomandată este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală. Midostaurin se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducţie şi consolidare, iar ulterior, la pacienţii cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreţinere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile . La pacienţii cu transplant de celule stem hematopoietice (TCS), administrarea de Midostaurin trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiţionare pentru TCS. Modificările dozei în LAM Recomandările privind modificarea dozelor la pacienţii cu LAM sunt prezentate în Tabelul 1. Tabelul 1 Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei şi oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienţi cu LAM
┌───────────┬───────────────┬──────────────┐
│ │ │Administrarea │
│Fază │Criterii │dozelor de │
│ │ │Midostaurin │
├───────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │administrarea │
│ │ │pentru restul │
│ │ │ciclului de │
│ │Infiltrate │tratament. Se │
│ │pulmonare de │reia │
│ │grad 3/4 │administrarea │
│ │ │la aceeaşi │
│ │ │doză când │
│ │ │infiltratul │
│ │ │ajunge la grad│
│Inducţie, │ │≤1. │
│consolidare├───────────────┼──────────────┤
│şi │ │Se întrerupe │
│întreţinere│ │administrarea │
│ │ │până când │
│ │ │toxicităţile │
│ │ │considerate a │
│ │Alte toxicităţi│fi cel puţin │
│ │nonhematologice│posibil │
│ │de grad 3/4 │asociate cu │
│ │ │Midostaurin au│
│ │ │ajuns la grad │
│ │ │≤2, apoi se │
│ │ │reia │
│ │ │administrarea.│
├───────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │Se reduce doza│
│ │ │la 50 mg o │
│ │ │dată pe zi │
│ │ │pentru restul │
│ │ │ciclului. Se │
│ │ │reia │
│ │ │administrarea │
│ │ │la doza │
│ │ │iniţială în │
│ │ │ciclul │
│ │Interval QTc > │următor, cu │
│ │470 msec şi │condiţia ca │
│ │≤500 msec │intervalul QTc│
│ │ │să ajungă la │
│ │ │≤470 msec la │
│ │ │începutul │
│ │ │ciclului │
│ │ │respectiv. │
│ │ │Altfel, se │
│ │ │continuă │
│ │ │administrarea │
│ │ │de Midostaurin│
│ │ │50 mg o dată │
│ │ │pe zi. │
│ ├───────────────┼──────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │definitiv sau │
│ │ │temporar │
│ │ │administrarea │
│ │ │pentru restul │
│ │ │ciclului. Dacă│
│ │ │intervalul QTc│
│ │ │ajunge la ≤470│
│ │ │msec înaintea │
│ │ │ciclului │
│ │ │următor, se │
│ │ │reia │
│ │ │administrarea │
│ │ │de Midostaurin│
│ │ │la doza │
│ │ │iniţială. Dacă│
│ │ │modificările │
│ │ │intervalulului│
│ │ │QTc nu se │
│ │Interval QTc > │ameliorează la│
│ │500 msec │timp pentru a │
│ │ │începe ciclul │
│ │ │următor, nu se│
│ │ │administrează │
│ │ │Midostaurin în│
│ │ │timpul │
│ │ │ciclului │
│ │ │respectiv. │
│ │ │Administrarea │
│ │ │Midostaurin │
│ │ │poate fi │
│ │ │întreruptă │
│ │ │oricâte │
│ │ │cicluri este │
│ │ │necesar, până │
│ │ │când │
│ │ │modificările │
│ │ │intervalulului│
│ │ │QTc se │
│ │ │ameliorează. │
├───────────┼───────────────┼──────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │administrarea │
│ │ │până când NAN │
│ │ │are valori │
│ │ │≥1,0 x 10^9/l,│
│ │ │apoi se │
│ │ │reîncepe │
│ │ │administrarea │
│ │ │la o doză de │
│ │ │50 mg de două │
│ │ │ori pe zi. │
│ │Neutropenie de │Dacă │
│ │grad 4 (NAN │neutropenia │
│ │<0,5 x 10^9/l) │(NAN <1,0 x 10│
│ │ │^9/l) persistă│
│ │ │>2 săptămâni │
│ │ │şi se │
│Numai │ │suspectează că│
│întreţinere│ │ar fi asociată│
│ │ │cu │
│ │ │Midostaurin, │
│ │ │se opreşte │
│ │ │definitiv │
│ │ │administrarea │
│ │ │acestuia. │
│ ├───────────────┼──────────────┤
│ │ │Toxicitatea │
│ │ │persistentă de│
│ │ │grad 1 sau 2 │
│ │ │pe care │
│ │Toxicitate │pacienţii o │
│ │persistentă de │consideră │
│ │grad 1/2 │inacceptabilă │
│ │ │poate │
│ │ │determina o │
│ │ │întrerupere de│
│ │ │28 zile. │
├───────────┴───────────────┴──────────────┤
│NAN: Număr absolut de neutrofile │
└──────────────────────────────────────────┘
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ŞI PRECAUŢII: ● Numărul de leucocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la iniţierea tratamentului. ● Orice infecţie gravă activă trebuie să fie controlată înainte de iniţierea tratamentului cu Midostaurin în monoterapie. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica semnele şi simptomele infecţiilor, inclusiv orice infecţii asociate dispozitivelor şi, dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării Midostaurin. ● În cazul pacienţilor cu risc cardiac, Midostaurin trebuie utilizat cu precauţie iar aceştia trebuie monitorizaţi îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul iniţial şi în timpul tratamentului). ● Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă Midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT. ● Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică boala pulmonară interstiţială (BPI) sau pneumonită şi tratamentul cu Midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienţii care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE). ● Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu midostaurin şi să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. ● Din cauza posibilelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, cauzate de midostaurin, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului şi timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului ● Precauţii şi monitorizare atentă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal. VI. PRESCRIPTORI: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie. B. Mastocitoza sistemică I. Indicaţia terapeutică: Mastocitoza Sistemică (MS) Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe aceasta indicaţie, indiferent de criteriile de includere în tratament, se codifică la prescriere prin codul 166 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Diagnosticul mastocitozei sistemice Criteriul major de diagnostic pentru mastocitoza sistemică: Infiltrate multifocale dense de mastocite în măduva osoasă şi/sau în alte organe extracutanate (> 15 mastocite în agregat). Criteriile minore de diagnostic pentru mastocitoza sistemică: ● Peste 25% dintre mastocite în măduva osoasă au anomalii morfologice de tip I sau II sau sunt fuziforme în alte organe extracutanate ; ● Mutaţii activatoare ale c-kit (D816 sau altele) la nivelul mastocitelor din măduva osoasă sau din alte ţesuturi; ● Mastocite în sânge, măduva osoasă sau în alte organe extracutanate ce exprimă aberant CD25 şi/sau CD2;* ● Cantitate totală de triptază din ser > 20 ng/ml persistentă (fără aplicabilitate la pacienţii cu o boală hematologică mieloidă asociată). ● Se consideră mastocitoza ca sistemică dacă se îndeplineşte 1 criteriu major şi 1 criteriu minor, sau 3 criterii minore. CRITERII DE SEVERITATE ÎN MASTOCITOZE, clasificate ca semne "B" şi "C Semne "B": apreciază nivelul crescut de încărcătură cu mastocite şi expansiunea neoplazică în linii multiple hematopoietice fără evidenţierea leziunilor de organ. 1. biopsie de măduvă osoasă cu > 30% infiltrare de mastocite (focal, agregate dense) prin histologie (şi / sau > 1% prin citometrie în flux) şi nivelul seric al triptazei > 200 μg /l 2. semne discrete de dismielopoieză în celule de linie non-mastocitară fără citopenie semnificativă, şi criterii OMS insuficiente pentru diagnostic de sindrom mielodisplazic (SMD) sau neoplazie mieloproliferativă (NMP) 3. organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie şi / sau limfadenopatie > 2 cm pe CT sau ecografie) fără insuficienţă de organe. Semne "C": Apreciază insuficienţa de organe din cauza infiltrării cu mastocite (confirmată prin biopsie dacă este posibil). 1. citopenie (neutrofile <1,0 x 10^9 / l, hemoglobină <10 g/dl şi / sau trombocite <100 x 2. 10^9/l), datorită disfuncţiei medulare, fără alte celule hematopoietice non-mastocitare 3. cu semne de malignitate 4. hepatomegalie cu insuficienţă hepatică şi/sau ascită şi/sau hipertensiune portală 5. splenomegalie - splină palpabilă cu hipersplenism 6. malabsorbţie cu hipoalbuminemie şi pierdere în greutate 7. leziuni osteolitice semnificative şi/sau fracturi patologice asociate cu infiltrare locală 8. cu mastocite II. Criterii de includere în tratament Midostaurin se administrează în monoterapie la pacienţii adulţi cu: - Mastocitoza sistemică agresivă (MSA), – mastocitoza sistemică cu neoplazie hematologică asociata(MS-NHA) – leucemie cu mastocite (LCM) MS-NHA= MS cu semne displazice sau proliferative în ţesutul hematopoietic MSA= MS cu cel puţin 1 semn C LCM= peste 20% mastocite maligne în maduva osoasă III. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la medicament sau oricare dintre excipienţi – Administrarea concomitentă a inductorilor potenţi ai CYP3A4, de exemplu, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină, enzalutamid, fenitoină IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): Tratamentul cu midostaurin trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în gestionarea pacienţilor cu afecţiuni hematologice. Doze Administrare orală, doza este de 100 mg la 12 ore, odată cu ingestia de alimente. Se pot administra antiemetice în conformitate cu recomandările medicului curant. Tratamentul se continua atâta timp cât există beneficiu clinic, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei şi oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienţi cu MSA, MS-NHA sau LCM
┌────────────────┬─────────────────────┐
│Criterii │Administarea dozelor │
│ │de Midostaurin │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │Se întrerupe │
│ │administrarea │
│ │Midostaurin până când│
│ │NAN ajunge la ≥ 1,0 x│
│ │10^9 /l, apoi se reia│
│NAN<1,0 x 10^9/l│administrarea │
│atribuit │Midostaurin la o doză│
│Midostaurin la │de 50mg de două ori │
│pacienţii fără │pe zi şi, dacă │
│LCM sau NAN sub │această doză este │
│0,5 x 10^9 /l │tolerată, se creşte │
│atribuit │doza la 100mg de două│
│Midostaurin la │ori pe zi. Se │
│pacienţii cu │întrerupe definitiv │
│valoare NAN │administrarea │
│iniţială de │Midostaurin dacă NAN │
│0,5-1,5 x 10^9 /│redus persistă timp │
│l │de >21 zile şi se │
│ │suspicionează că │
│ │acest fapt este │
│ │asociat cu │
│ │administrarea │
│ │Midostaurin. │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │Se întrerupe │
│ │administrarea │
│ │Midostaurin până când│
│ │numărul de trombocite│
│ │este mai mare sau │
│Număr de │egal cu 50 x 10^9 /l,│
│trombocite sub │apoi se reia │
│50 x 10^9/l │administrarea │
│atribuit │Midostaurin la o doză│
│Midostaurin la │de 50mg de două ori │
│pacienţii fără │pe zi şi, dacă │
│LCM sau număr de│această doză este │
│trombocite sub │tolerată, se creşte │
│25 x 10^9/l │doza la 100 mg de │
│atribuit │două ori pe zi. Se │
│Midostaurin la │întrerupe definitiv │
│pacienţii cu │administrarea │
│număr iniţial de│Midostaurin dacă │
│trombocite de │numărul de trombocite│
│25-75 x 10^9/l │redus persistă timp │
│ │de >21 zile şi se │
│ │suspicionează că │
│ │acest fapt este │
│ │asociat cu │
│ │administrarea │
│ │Midostaurin. │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │Se întrerupe │
│ │administrarea │
│ │Midostaurin până când│
│ │valoarea hemoglobinei│
│ │este mai mare sau │
│ │egală cu 8g/dl, apoi │
│Valoarea │se reia administrarea│
│hemoglobinei sub│Midostaurin la o doză│
│8 g/dl atribuită│de 50mg de două ori │
│Midostaurin la │pe zi şi, dacă │
│pacienţii fără │această doză este │
│LCM sau anemie │tolerată, se creşte │
│cu potenţial │doza la 100mg de două│
│letal, atribuită│ori pe zi. Se │
│Midostaurin la │întrerupe definitiv │
│pacienţii cu │administrarea │
│valoare iniţială│Midostaurin dacă │
│a hemoglobinei │valoarea redusă a │
│de 8-10 g/dl │hemoglobinei persistă│
│ │timp de >21 zile şi │
│ │se suspicionează că │
│ │acest fapt este │
│ │asociat cu │
│ │administrarea │
│ │Midostaurin. │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │Se întrerupe │
│ │administrarea │
│ │Midostaurin timp de 3│
│Greaţă şi/sau │zile (6 doze), apoi │
│vărsături de │se reia administrarea│
│grad 3/4 în │Midostaurin la o doză│
│ciuda terapiei │de 50mg de două ori │
│anti-emetice │pe zi şi, dacă │
│optime │această doză este │
│ │tolerată, se creşte │
│ │treptat doza la 100mg│
│ │de două ori pe zi. │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │Se întrerupe │
│ │administrarea │
│ │Midostaurin până când│
│ │evenimentul ajunge la│
│ │grad ≤2, apoi se reia│
│ │administrarea │
│ │Midostaurin la o doză│
│ │de 50mg de două ori │
│ │pe zi şi, dacă │
│ │această doză este │
│Alte toxicităţi │tolerată, se creşte │
│non-hematologice│doza la 100mg de două│
│de grad 3/4 │ori pe zi. Se │
│ │întrerupe │
│ │administrarea │
│ │Midostaurin dacă │
│ │toxicitatea nu revine│
│ │la gradul ≤2 în │
│ │maximum 21 zile sau │
│ │când toxicitatea │
│ │severă reapare la o │
│ │doză redusă de │
│ │Midostaurin. │
├────────────────┴─────────────────────┤
│NAN: Număr absolut de neutrofile │
│Severitate CTCAE: Gradul 1 = simptome │
│uşoare; 2 = simptome moderate; 3 = │
│simptome severe; 4 = simptome cu │
│potenţial fatal. │
└──────────────────────────────────────┘
V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare ● Numărul de limfocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la iniţierea tratamentului. ● Orice infecţie gravă activă trebuie să fie controlată înainte de iniţierea tratamentului. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica semnele şi simptomele infecţiilor, inclusiv orice infecţii asociate dispozitivelor şi, dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării midostaurinului. ● În cazul pacienţilor cu risc cardiac, midostaurin trebuie utilizat cu precauţie, iar aceştia trebuie monitorizaţi îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul iniţial şi în timpul tratamentului). ● La pacienţii care prezintă risc de prelungire a intervalului QTc (de exemplu, din cauza administrării concomitente a altor medicamente şi/sau tulburări electrolitice) trebuie luate măsuri de precauţie. ● Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT. ● Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică BPI sau pneumonită şi tratamentul cu midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienţii care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE). ● Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt; femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului şi să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului ● Din cauza posibilelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului şi timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. ● Precauţii şi monitorizare atentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boala renală în stadiu terminal. ● Nu există date suficiente la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă pentru a sugera necesitatea ajustării dozei. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Midostaurin: lipsa de răspuns, apariţia unor toxicităţi inacceptabile sau intoleranţă. Pentru lipsa de răspuns recomandăm criteriile de răspuns IWG-MRT-ECNM: - pierderea răspunsului - pierderea răspunsului complet (RC), răspuns parţial – (RP), îmbunătăţire clinică (ÎC) timp de peste 8 săptămâni. – RC toate cele 4 criterii cel puţin 12 săptămâni: ● lipsa agregatelor de mastocite maligne în măduva osoasă sau alt organ extracutanat ● triptaza serică < 20 ng/ml ● remisiune hematologică periferică cu neutrofile > 1 x 10^9/l, cu formula leucocitară normală, Hb > 11 g/dl, trombocite > 100 x 10^9/l ● hepatosplenomegalie sau alte leziuni de organ complet remise demonstrate prin biopsie – RP toate cele 3 criterii cel puţin 12 săptămâni în absenţa RC şi progresiei de boală (PB): ● Reducerea cu > 50% a infiltrării neoplazice cu mastocite în maduva osoasă şi/sau alt organ extracutanat demonstrată prin biopsie ● Reducerea nivelului triptazei serice cu > 50% (dacă înainte de tratament depăşeşte 40 ng/ml) ● Rezoluţia a cel puţin unei leziuni de organ demonstrate bioptic (semn C) – ÎC cu durata de răspuns cel puţin 12 săptămâni: ● Necesită cel puţin un criteriu de răspuns nonhematologic sau/şi hematologic în absenţa RC/RP sau PB. VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog."" 10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 192 cod (L01XX71): DCI TISAGENLECLEUCEL se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 192 cod (L01XX71): DCI TISAGENLECLEUCEL A. Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: ● Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractară, în recădere post transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare. II. CRITERII DE INCLUDERE: ● Pacienţii copii şi adolescenţi şi pacienţii adulţi tineri, cu vârsta cuprinsă până la 25 ani inclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractară, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare; Nota. La pacienţii cu vârsta sub 3 ani includerea în tratament se va realiza numai după o atentă analiza beneficiu-risc III. CONTRAINDICAŢII: ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; ● Trebuie avute în vedere contraindicaţiile privind chimioterapia de limfodepleţie. IV. TRATAMENT ● Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament; ● Terapia trebuie iniţiată sub îndrumarea şi supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice şi instruit pentru administrarea medicamentului şi monitorizarea pacienţilor trataţi cu tisagenlecleucel; ● Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab şi echipament de urgenţă pentru fiecare pacient pentru eventualitatea apariţiei sindromului de eliberare de citokine (CRS). Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; În situaţia excepţională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piaţă, documentată în catalogul Agenţiei Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab. ● Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe; ● De regulă, fabricarea şi eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni. ● Tisagenlecleucel se administrează o singura data. ● Tratamentul va fi iniţiat după obţinerea consimţământului informat al pacientului /aparţinătorilor acestuia. Doze Doze la pacienţii copii şi adolescenţi şi la pacienţii adulţi tineri, cu LAL cu celulă de tip B - Pentru pacienţii cu o greutate corporală de 50 kg şi sub: 0,2 până la 5,0 x 10^6 celule T CAR viabile/kg corp; – Pentru pacienţii cu o greutate corporală de peste 50 kg: 0,1 până la 2,5 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcţie de greutatea corporală). Condiţii premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleţie) Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleţie înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤1000 celule/μi Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleţie. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie şi perfuzare şi dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μpl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleţie înainte de a i se administra tisagenlecleucel. LAL cu celulă de tip B Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleţie este: - Fludarabină (30 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 4 zile) şi ciclofosfamidă (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină). În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conţinut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleţie, atunci trebuie utilizată următoarea schemă: - Citarabină (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile) şi etoposid (150 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de citarabină). Chimioterapia de limfodepleţie poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică <1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Tratament premergător Pentru a reduce la minimum posibilele reacţii acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol şi difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizaţi corticosteroizi decât în caz de urgenţă cu potenţial letal. Monitorizare după_perfuzare - Pacienţii trebuie monitorizaţi zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne şi simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice şi alte toxicităţi. Trebuie avută în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare şi la apariţia primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine şi/sau ale evenimentelor neurologice; – După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului – Pacienţii trebuie sfătuiţi să rămână în proximitatea (la o distanţă de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare. Mod de administrare Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă. Măsuri de precauţie de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Acest medicament conţine celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauţie (să poarte mănuşi şi ochelari de protecţie) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecţioase, asemănător oricărui material de origine umană. Pregătirea pentru administrarea perfuziei Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informaţiilor unice, esenţiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare. Decongelarea tisagenlecleucel şi administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans şi ajustat în funcţie de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat şi ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menţine nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării. Administrare Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleţie leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitaţională. Trebuie perfuzat conţinutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluţie de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei şi pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient. Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este <20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare. V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ŞI PRECAUŢII: ● Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului şi numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani. ● Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecţiunile de mai jos: - Reacţii adverse grave nerezolvate (mai ales reacţii pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare; – Infecţie activă necontrolată; – Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD); – Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleţie. ● Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic şi terapeutic împotriva infecţiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecţii existente. ● În cazul neutropeniei febrile, infecţia trebuie evaluată şi tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide şi alte măsuri de susţinere, după cum este indicat din punct de vedere medical. ● Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, ţesuturi sau celule. ● La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca remisie completă (CR) sau, remisie completă cu hemograma incompletă (CRi) - Remisia completă (CR) este definita ca <5% blasti în maduva osoasă, fără dovezi de boala extramedulară şi recuperare completă a valorilor hematologice din sângele periferic (trombocite>100000/μl şi număr absolut de neutrofile > 1000/μl) fără transfuzie sanguina – Remisie completă cu recuperare hematologică incompletă (CRi) este definita ca <5% blasti în maduva osoasă, fără dovezi de boala extramedulară şi fără recuperare completă a valorilor hematologice din sângele periferic, cu sau fără transfuzie sanguina ( trombocite<100 000/μl şi număr absolut de neutrofile <1000/μl) ● Monitorizarea răspunsului la tratament al pacienţilor după administrarea tisagenlecleucel (prin examenul sângelui periferic şi al măduvei osoase, examen SNC, examen fizic şi şi al lichidului cefalorahidian) se va efectua lunar în primele 6 luni după administrare, ulterior la fiecare 3 luni timp de până la 2 ani şi apoi la fiecare 6 luni timp de până la 5 ani ● Sindromul de eliberare de citokine - Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greaţă, vărsături, diaree, diaforeză, erupţii cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficienţă cardiacă şi aritmie, insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică, însoţită de valori crescute ale aspartataminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) şi limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine. – Factorii de risc sunt: încărcătură tumorală accentuată pre-perfuzare, încărcătură tumorală necontrolată sau accelerată după chimioterapia de limfodepleţie, infecţie activă şi debut prematur al febrei sau sindromului de eliberare de citokine după perfuzarea tisagenlecleucel. – În aproape toate cazurile, apariţia sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile. Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine - Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcţie de tabloul clinic al pacientului şi conform algoritmului de management al sindromului de eliberare decitokine furnizat în tabelul de mai jos. – Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână şi disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. În situaţia excepţională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piaţă, documentată în catalogul Agenţiei Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab. – În situaţii de urgenţă cu potenţial letal, se pot administra corticosteroizi. – Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniştilor factorului de necroză tumorală (TNF).
┌────────────────┬─────────────────────┐
│- Severitatea │ │
│sindromului de │- Tratament │
│eliberare de │ │
│citokine │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- Se observă │
│ │pacientul; se exclude│
│- Sindrom │diagnosticul de │
│prodromal: │infecţie; se │
│- Febră de grad │administrează │
│scăzut, │antibiotice conform │
│fatigabilitate, │recomandărilor locale│
│anorexie │dacă pacientul este │
│ │neutropenic; se │
│ │asigură susţinere │
│ │simptomatică. │
├────────────────┼─────────────────────┤
│- Sindromul de │ │
│eliberare de │ │
│citokine care │ │
│necesită │ │
│intervenţie │- Se administrează │
│uşoară - unul │antipiretice, oxigen,│
│sau mai multe │fluide intravenos şi/│
│dintre │sauvasopresoare în │
│următoarele │doză mică, după cum │
│simptome: │este necesar. │
│- Febră mare │ │
│- Hipoxie │ │
│- Hipotensiune │ │
│arterială uşoară│ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │• Se administrează │
│ │vasopresoare în doză │
│ │mare sau multiple, │
│ │oxigen, ventilaţie │
│ │mecanică şi/sau alte │
│ │măsuri de susţinere, │
│ │dupăcum este necesar.│
│ │• Se administrează │
│ │tocilizumab. │
│ │- Pacient cu masă │
│ │corporală sub 30 kg: │
│- Sindromului de│12 mg/kg intravenos │
│eliberare de │îndecurs de 1 oră │
│citokine care │- Pacient cu masă │
│necesită │corporală >30 kg: 8 │
│intervenţie │mg/kg intravenos │
│moderată până la│îndecurs de 1 oră │
│agresivă - unul │(doză maximă 800 mg) │
│sau mai multe │- Se repetă │
│dintre │administrarea │
│următoarele │tocilizumab după cum │
│simptome: │este necesar, la un │
│- Instabilitate │interval minim de 8 │
│hemodinamică în │ore, dacă nu există │
│ciuda │nicio ameliorare │
│administrării │clinică. │
│intravenoase de │- Dacă nu există │
│fluide şi │nicio reacţie de │
│susţinere │răspuns la a doua │
│vasopresoare │doză de tocilizumab, │
│- Agravarea │se are în vedere o a │
│detresei │treia doză de │
│respiratorii, │tocilizumab sau se │
│inclusiv │implementează măsuri │
│infiltrate │alternative pentru │
│pulmonare, │tratarea sindromului │
│creşterea │de eliberare de │
│necesarului de │citokine. │
│oxigen, inclusiv│- Se limitează la un │
│oxigen în flux │total maxim de 4 doze│
│crescut şi/sau │de tocilizumab. │
│necesitatea │• Dacă nu are loc o │
│ventilaţiei │îmbunătăţire clinică │
│mecanice │în 12-18 ore de la │
│- Deteriorare │prima doză de │
│rapidă a stării │tocilizumab sau │
│clinice │situaţia se agravează│
│ │în orice moment, se │
│ │administrează │
│ │metilprednisolon 2 mg│
│ │/kg ca doză iniţilă, │
│ │apoi 2 mg/kg pe zi │
│ │până când │
│ │vasopresoarele şi │
│ │oxigenul în doză mare│
│ │nu mai sunt necesare,│
│ │apoi doza se reduce │
│ │treptat. │
└────────────────┴─────────────────────┘
● Reacţii adverse de natură neurologică - Pacienţii trebuie monitorizaţi cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conştienţă, convulsii, afazie şi tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienţii trebuie diagnosticaţi şi trataţi în funcţie de fiziopatologia existentă şi în conformitate cu protocoalele locale. – Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel şi au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 8 zile în LAL cu celulă B. Timpul median până la rezolvare a fost de 7 zile pentru LAL cu celulă B. ● Pacienţii pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleţie şi perfuzarea tisagenlecleucel şi trebuie trataţi conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creştere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine. ● Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel trebuie monitorizaţi pe toată durata vieţii pentru a se identifica apariţia neoplaziilor secundare. ● Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienţii cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauţie, cum sunt măsuri de precauţie împotriva infecţiilor, profilaxie cu antibiotic şi înlocuirea imunoglobulinei în funcţie de vârstă şi în conformitate cu recomandările standard. ● Pentru a reduce la minimum riscul apariţiei sindromului lizei tumorale (TLS), pacienţii cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele şi simptomele TLS trebuie monitorizate şi evenimentele trebuie tratate în funcţie de recomandările standard. ● Pacienţii cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficienţă renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenţie specială. ● Nu se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potenţial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen. ● Screening-ul pentru HBV, HCV şi HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienţii trataţi cu medicamentele direcţionate împotriva celulelor B şi pot determina apariţia hepatitei fulminante, insuficienţei hepatice şi decesului. ● Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD 19- negativă după tratament anterior anti-CD19. ● Datorită porţiunilor limitate şi scurte de informaţii genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel şi HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive. ● Pacienţii care nu au fost expuşi anterior la dextran şi dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observaţi cu atenţie în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei. ● Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. VI. PRESCRIPTORI: Tratamentului se prescrie şi se administrează de către medicii din specialităţile hematologie şi onco hematologie pediatrica din centrele calificate pentru administrarea tisagenlecleucel după obţinerea avizului Comisiei de terapii celulare a Ministerului Sănătăţii.Pentru evaluarea indicaţiei de tisagenlecleucel şi aviz se va completă de către medicul curant Anexa 1 şi se va trimite către Comisia De Terapii Celulare a MS. B. Limfom difuz cu celulă mare de tip B (DLBCL) I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: ● Limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL) II. CRITERII DE INCLUDERE: ● Pacienţii adulţi cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică. III. CONTRAINDICAŢII: ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; ● Trebuie avute în vedere contraindicaţiile privind chimioterapia de limfodepleţie. IV. TRATAMENT ● Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament; ● Terapia trebuie iniţiată sub îndrumarea şi supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice şi instruit pentru administrarea medicamentului şi monitorizarea pacienţilor trataţi cu tisagenlecleucel; ● Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab şi echipament de urgenţă per fiecare pacient pentru eventualitatea apariţiei sindromului de eliberare de citokine (CRS). Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; În situaţia excepţională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piaţă, documentată în catalogul Agenţiei Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab. ● Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe; ● De regulă, fabricarea şi eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni. ● Tisagenlecleucel se administrează o singură dată. ● Tratamentul va fi iniţiat după obţinerea consimţământului informat al pacientului. Doze Doze la _pacienţii adulţi cu DLBCL - 0,6 până la 6 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcţie de greutatea corporală). Condiţii premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleţie) Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleţie înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤1000 celule/μl. Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleţie. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleţie şi perfuzare şi dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleţie înainte de a i se administra tisagenlecleucel. DLBCL Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleţie este: - Fludarabină (25 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile) şi ciclofosfamidă (250 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină). În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conţinut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleţie, atunci trebuie utilizată următoarea schemă: - Bendamustină (90 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile). Chimioterapia de limfodepleţie poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Tratament premergător Pentru a reduce la minimum posibilele reacţii acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol şi difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizaţi corticosteroizi decât în caz de urgenţă cu potenţial letal. Monitorizare după perfuzare - Pacienţii trebuie monitorizaţi zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne şi simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice şi alte toxicităţi. Trebuie avută în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare şi la apariţia primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine şi/sau ale evenimentelor neurologice. – După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului – Pacienţii trebuie sfătuiţi să rămână în proximitatea (la o distanţă de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare. Mod de administrare Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă. Măsuri de precauţie de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Acest medicament conţine celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauţie (să poarte mănuşi şi ochelari de protecţie) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecţioase, asemănător oricărui material de origine umană. Pregătirea_pentru administrarea_perfuziei Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informaţiilor unice, esenţiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare. Decongelarea tisagenlecleucel şi administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans şi ajustat în funcţie de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat şi ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menţine nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării. Administrare Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleţie leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitaţională. Trebuie perfuzat conţinutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluţie de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei şi pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient. Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este <20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare. V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ŞI PRECAUŢII: ● Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului şi numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani. ● Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecţiunile de mai jos. - Reacţii adverse grave nerezolvate (mai ales reacţii pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare; – Infecţie activă necontrolată; – Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD); – Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleţie. ● Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic şi terapeutic împotriva infecţiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecţii existente. ● În cazul neutropeniei febrile, infecţia trebuie evaluată şi tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide şi alte măsuri de susţinere, după cum este indicat din punct de vedere medical. ● Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, ţesuturi sau celule. ● La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca răspuns complet sau răspuns parţial; pacienţii cu răspuns parţial se reevaluează la 6 luni de la perfuzare în vederea confirmării/infirmării obţinerii răspunsului complet ● Monitorizarea răspunsului la tratament al pacienţilor după administrarea tisagenlecleucel (prin metode imagistice, examen fizic, biopsie de maduva osoasă, evaluarea simptomelor de tip B) se va efectua în ziua 28 apoi în lunile 3, 6, 9,12, 18 şi 24 iar ulterior la fiecare 12 luni timp de până la 5 ani ● Sindromul de eliberare de citokine - Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie,greaţă, vărsături, diaree, diaforeză, erupţii cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficienţă cardiacă şi aritmie, insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică, însoţită de valori crescute ale aspartataminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) şi limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine. – Încărcătura tumorală accentuată anterior perfuzării tisagenlecleucel a fost identificată ca factor de risc pentru dezvoltarea sindromului de eliberare de citokine sever la pacienţi adulţi cu DLBCL. – În aproape toate cazurile, apariţia sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile. Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine - Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcţie de tabloul clinic al pacientului şi conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos. – Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână şi disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. În situaţia excepţională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piaţă, documentată în catalogul Agenţiei Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab. – În situaţii de urgenţă cu potenţial letal, se pot administra corticosteroizi. – Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniştilor factorului de necroză tumorală (TNF).
┌────────────────┬─────────────────────┐
│- Severitatea │ │
│sindromului de │- Tratament │
│eliberare de │ │
│citokine │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- Se observă │
│ │pacientul; se exclude│
│- Sindrom │diagnosticul de │
│prodromal: │infecţie; se │
│- Febră de grad │administrează │
│scăzut, │antibiotice conform │
│fatigabilitate, │recomandărilor locale│
│anorexie │dacă pacientul este │
│ │neutropenic; se │
│ │asigură susţinere │
│ │simptomatică. │
├────────────────┼─────────────────────┤
│- Sindromul de │ │
│eliberare de │ │
│citokine care │ │
│necesită │ │
│intervenţie │- Se administrează │
│uşoară - unul │antipiretice, oxigen,│
│sau mai multe │fluide intravenos şi/│
│dintre │sau vasopresoare în │
│următoarele │doză mică, după cum │
│simptome: │este necesar. │
│- Febră mare │ │
│- Hipoxie │ │
│- Hipotensiune │ │
│arterială uşoară│ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │• Se administrează │
│ │vasopresoare în doză │
│ │mare sau multiple, │
│ │oxigen, ventilaţie │
│ │mecanică şi/sau alte │
│ │măsuri de susţinere, │
│ │după cum este │
│ │necesar. │
│ │• Se administrează │
│ │tocilizumab. │
│ │- Pacient cu masă │
│- Sindromului de│corporală sub 30 kg: │
│eliberare de │12 mg/kg intravenos │
│citokine care │în decurs de 1 oră │
│necesită │- Pacient cu masă │
│intervenţie │corporală ≥30 kg: 8 │
│moderată până la│mg/kg intravenos │
│agresivă - unul │îndecurs de 1 oră │
│sau mai multe │(doză maximă 800 mg) │
│dintre │- Se repetă │
│următoarele │administrarea │
│simptome: │tocilizumab după cum │
│- Instabilitate │este necesar, la un │
│hemodinamică în │interval minim de 8 │
│ciuda │ore, dacă nu există │
│administrării │nicio ameliorare │
│intravenoase de │clinică. │
│fluide şi │- Dacă nu există │
│susţinere │nicio reacţie de │
│vasopresoare │răspuns la a doua │
│- Agravarea │doză de tocilizumab, │
│detresei │se are în vedere o a │
│respiratorii, │treia doză de │
│inclusiv │tocilizumab sau se │
│infiltrate │implementează măsuri │
│pulmonare, │alternative pentru │
│creşterea │tratarea sindromului │
│necesarului de │deeliberare de │
│oxigen, inclusiv│citokine. │
│oxigen în flux │- Se limitează la un │
│crescut şi/sau │total maxim de 4 doze│
│necesitatea │de tocilizumab. │
│ventilaţiei │• Dacă nu are loc o │
│mecanice │îmbunătăţire clinică │
│- Deteriorare │în 12-18 ore de la │
│rapidă a stării │prima doză de │
│clinice │tocilizumab sau │
│ │situaţia se agravează│
│ │în orice moment, se │
│ │administrează │
│ │metilprednisolon 2 mg│
│ │/kg ca doză iniţială,│
│ │apoi 2 mg/kg pe zi │
│ │până când │
│ │vasopresoarele şi │
│ │oxigenul în doză mare│
│ │nu mai sunt necesare,│
│ │apoi doza se reduce │
│ │treptat. │
└────────────────┴─────────────────────┘
● Reacţii adverse de natură neurologică - Pacienţii trebuie monitorizaţi cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conştienţă, convulsii, afazie şi tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienţii trebuie diagnosticaţi şi trataţi în funcţie de fiziopatologia existentă şi în conformitate cu protocoalele locale. – Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel şi au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de Î zile în DLBCL. Timpul median până la rezolvare a fost de 1B zile pentru DLBCL. ● Pacienţii pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleţie şi perfuzarea tisagenlecleucel şi trebuie trataţi conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creştere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor B săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine. ● Pacienţii trataţi cu tisagenlecleucel trebuie monitorizaţi pe toată durata vieţii pentru a se identifica apariţia neoplaziilor secundare. ● Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienţii cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauţie, cum sunt măsuri de precauţie împotriva infecţiilor, profilaxie cu antibiotic şi înlocuirea imunoglobulinei în funcţie de vârstă şi în conformitate cu recomandările standard. ● Pentru a reduce la minimum riscul apariţiei sindromului lizei tumorale (TLS), pacienţii cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele şi simptomele TLS trebuie monitorizate şi evenimentele trebuie tratate în funcţie de recomandările standard. ● Pacienţii cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficienţă renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenţie specială. ● Nu se recomandă ca pacienţilor să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potenţial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen. ● Screening-ul pentru HBV, HCV şi HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienţii trataţi cu medicamentele direcţionate împotriva celulelor B şi pot determina apariţia hepatitei fulminante, insuficienţei hepatice şi decesului. ● Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19-negativă după tratament anterior anti-CD19. ● Datorită porţiunilor limitate şi scurte de informaţii genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel şi HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive. ● Pacienţii care nu au fost expuşi anterior la dextran şi dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observaţi cu atenţie în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei. ● Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. VI. PRESCRIPTORI: Tratamentul se prescrie şi se administrează de către medicii din specialitatea hematologie din centrele calificate pentru administrare după obţinerea avizului Comisiei de terapii celulare a Ministerului Sănătăţii. Pentru evaluarea indicaţiei de tisagenlecleucel şi aviz se va completă de către medicul curant Anexa 1 şi se va trimite către Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătăţii. ANEXA 1 Denumirea Spital/ Clinică Hematologie .......................... CERERE DE EVALUARE A INDICAŢIEI DE TRATAMENT CU TISAGENLECLEUCEL Către: Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătăţii (se va completă în trei exemplare, unul care rămâne la Comisia de Terapii Celulare, unul care va fi trimis Centrului de Transplant desemnat, în cazul avizului favorabil şi unul care va fi trimis medicului curant)
┌─────────┬────────────────────────────┐
│- Nume: │- Prenume: │
├─────────┼────────────────────────────┤
│- CNP: │- CI/Certificat de naştere: │
├─────────┼────────────────────────────┤
│- Vârsta:│- Tel: │
│- Adresă:├────────────────────────────┤
│ │- E-mail: │
├─────────┴────────────────────────────┤
│- Reprezentant legal/Persoana de │
│contact (se va completa în cazul │
│pacienţilor minori): │
├─────────┬────────────────────────────┤
│- Nume: │- Prenume: │
├─────────┼────────────────────────────┤
│- CNP: │- CI: │
├─────────┼────────────────────────────┤
│ │- Grad de rudenie: │
│ ├────────────────────────────┤
│- Adresă:│- Tel: │
│ ├────────────────────────────┤
│ │- E-mail: │
└─────────┴────────────────────────────┘
┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────┬─────────────────────────┐
│- Diagnostic extins (forma celulară, forma imunologică): │Greutate (kg) │
├────────────────────────────────────────┬─────────────────────────────┼─────────────────────────┤
│Stadiu la diagnostic: │- Ex HP nr/data │ECOG PS: │
├────────────────────────────────────────┼─────────────────────────────┴─────────────────────────┤
│- │- │
├────────────────────────────────────────┴───────────────────────────────────────────────────────┤
│- Stadiu actual: │
├──────────────────────────────────────────────────────────────────────┬─────────────────────────┤
│- Diagnostice secundare: │- │
├──────────────────────────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────┤
│- 1 │- │
├──────────────────────────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────┤
│- 2 │- │
├──────────────────────────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────┤
│- 3 │- │
├──────────────────────────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────┤
│- 4 │- │
├──────────────────────────────────────────────────────────────────────┴─────────────────────────┤
│Centrul de Transplant din România unde se va administra terapia cu │
│TISAGENLECLEUCEL │
│- 1 │
│................................................................................................│
│- 2 │
│................................................................................................│
│- 3 │
│................................................................................................│
└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
* Comisia de Terapii Celulare va propune Centrul de Transplant unde se va efectua procedura, respectând ordinea preferinţelor pacientului. A. ELEMENTE DE SUSŢINERE A DIAGNOSTICULUI
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│- Data Diagnostic: │
├──────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │- Daca DA: │
│ │- Data ........................................... │
│ │- Linii de tratament anterioare: │
│ │- 1. .................... oprită în luna ................│
│- Diagnostic │/anul ................. rezultat │
│antecedent de Limfom │............................. │
│follicular │- 2. .................... oprită în luna │
│Da / NU │................./anul ................. rezultat │
│ │............................ │
│ │- 3. .................... oprită în luna │
│ │................../anul ................. rezultat │
│ │.......................... │
├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │ │
├──────────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────────┤
│1. Examen HP de Limfom cu celula mare B – GCB / NonGCB │
│2. Examen hematologic/IF/citogenetic LAL B │
│- Data ........................................... │
│- Linii de tratament anterioare: │
│1. ...................... oprită în luna.................../ │
│anul................. rezultat │
│............................................................................... │
│2. ...................... oprită în luna.................../ │
│anul................. rezultat │
│................................................................................│
│3. ...................... oprită în luna.................../ │
│anul................. rezultat │
│................................................................................│
├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│- Data ........................................... │
│- Linii de tratament anterioare: │
│- 1. ...................... oprită în luna.................../ │
│anul................. rezultat │
│.............................................................................. │
│- 2. ...................... oprită în luna.................../ │
│anul................. rezultat │
│.............................................................................. │
│- 3. ...................... oprită în luna.................../ │
│anul................. rezultat │
│.............................................................................. │
├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│- Data exactă a ultimului tratament: │
├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│- Prindere SNC în antecedente : Da/ NU: │
├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│- Ultima puncţie lombară care documenteaza remisiunea .................... │
│(data) │
├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│- Ultimul PET ..................(data). Boala activa : DA/ NU │
├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│- Ultima analiza a maduvei osoase: ..................(data). Boala activa: DA/ │
│NU │
├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│- Numarul total de limfocite ............................... nr x 10^9/L │
└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
B. BILANŢUL ACTUAL
┌──────────────────────────────────────┐
│- Situaţia bolii la momentul │
│formulării cererii de │
│TISAGENLECLEUCEL: │
├──────────────────────────────────────┤
│- Funcţia cardiacă: EKG şi FEVS │
│(ecocardiograma) │
│- FEV >40% │
│- evaluare ecografică pentru │
│pericardită │
├──────────────────────────────────────┤
│- Funcţia hepatică: │
│- AST, ALT, LDH, bilirubină, Ψ_GT (AST│
│/ALT <5xULN; bilirubina<2 mgl/dL; │
│limita crescută acceptată pentru │
│Sindromul Gilbert) │
├──────────────────────────────────────┤
│- Funcţia renală: uree, creatinină, │
│acid uric Clearence la creatinina >30 │
│mL/min │
├──────────────────────────────────────┤
│- Hemoleucograma: │
│- ANC > 1 x 10^9/L │
├──────────────────────────────────────┤
│- Imagistica SNC (RMN cap): │
│- IRM nu este solicitat exceptie │
│făcând cei care au istoric de boala │
│SNC sau cei care au simptome │
│neurologice prezente │
├──────────────────────────────────────┤
│- Puncţie lombară: │
│- Puncţia lombară nu este cerută │
│excepţie făcând cei care au istoric de│
│boala SNC sau cei care au simptome │
│neurologice prezente │
├──────────────────────────────────────┤
│- Fertilitate: │
│- Femeile aflate la vârsta fertilă │
│trebuie sa aibă un test de sarcină din│
│ser sau urină negativ │
├──────────────────────────────────────┤
│- Istoric de malignitate: │
│- (Este obligatorie absenţa │
│istoricului de malignitate altul decat│
│carcinomul in situ :cervix, vezica, │
│sân, cu excepţia cazului în care este │
│liber de boală şi în afara │
│tratamentului de mai mult de 3 ani) │
├──────────────────────────────────────┤
│- Istoric de boli autoimune: │
│- (Nu este recomandată în boala │
│autoimună activă având ca rezultat │
│leziuni de organe sau care necesita │
│imunosupresie sau terapie sistemică în│
│ultimii 2 ani) │
├──────────────────────────────────────┤
│- Tratament sistemic imunosupresiv │
│actual: │
├──────────────────────────────────────┤
│- Existenţa sau suspiciunea unei │
│infectii fungice, bacteriene, virale │
│sau alt tip: │
├──────────────────────────────────────┤
│- Funcţia pulmonară (teste funcţionale│
│ventilatorii - opţional): │
├────────────────┬─────────────────────┤
│- Markeri │ │
│infectioşi: (cu │ │
│30 zile inainte │- THPA │
│de afereza) │- Anti HTLV 1 şi 2 │
│- Ac anti HIV 1 │CMV Anti IgG CMV Anti│
│şi HIV 2 HIV p24│IgM EBV Anti IgG EBV │
│antigen │Anti IgM │
│- HIV 1/2 PCR │- Toxoplasma Anti IgG│
│- Ag HBs Anti │- Toxoplasm Anti IgM │
│HBs Anti HBc HBV│- Altele: │
│PCR │ │
│- Anti HCV HCV │ │
│PCR │ │
├────────────────┴─────────────────────┤
│Evaluare psihiatrică: │
├──────────────────────────────────────┤
│- Alte boli asociate: │
├──────────────────────────────────────┤
│- Elemente de fundamentare a cererii │
│de terapii cu TISAGENLECLEUCEL: │
├──────────────────────────────────────┤
│- Alte observaţii (probleme sociale │
│etc). │
└──────────────────────────────────────┘
Ţinând cont de tipul de boală şi de evoluţia acesteia, este de apreciat că la nivelul cunoştinţelor medicale actuale, acest pacient are şanse mai mari de supravieţuire prin efectuarea unui tratament cu TISAGENLECLEUCEL:
┌─────────────┬────────────────────────┐
│- Data: │- Semnatura şi parafa │
│ │medicului curant: │
├─────────────┼────────────────────────┤
│- Unitatea │ │
│medicală: │ │
└─────────────┴────────────────────────┘
C. DECIZIA COMISIEI DE TERAPII CELULARE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII
┌─────────────────────────┬────────────┐
│Data primirii cererii: │ │
├─────────────────────────┼────────────┤
│Data analizării cererii: │ │
├─────────────────────────┼───────┬────┤
│Rezultatul Cererii │- [ ] │- [ │
│(Indicaţie De Terapie Cu │DA │] NU│
│TISAGENLECLEUCEL): │ │ │
├─────────────────────────┴───────┴────┤
│Motivarea formulată de comisie: │
├─────────────────────────┬───────┬────┤
│ │ │- [ │
│Nivel de urgenţă: │- [ ] │] │
│ │Ridicat│Medi│
│ │ │u │
├─────────────────────────┼───────┼────┤
│Centrul de Transplant │ │ │
│desemnat: │ │ │
├─────────────────────────┴───────┴────┤
│Centrul de transplant are obligaţia să│
│confirme preluarea pacientului şi │
│includerea în programul său de │
│transplant, în termen de 7 zile │
│lucrătoare. │
├──────────────────────────────────────┤
│Alte observaţii ale comisiei: │
└──────────────────────────────────────┘
Avizul Comisiei de Terapii Celulare:
┌──────────────────────────┬───────────┐
│DA │NU │
├──────────────────────────┼───────────┤
│Data: │ │
└──────────────────────────┴───────────┘
┌───────────┬────────────────┬─────────┐
│ │Nume: │Semnatura│
│Preşedinte:│Prof. Univ. Dr. │şi │
│ │Alina Tanase │parafa: │
├───────┬───┼────────────────┼─────────┤
│ │ │Nume: │Semnatura│
│Membrii│2. │Prof. Univ. Dr. │şi │
│ │ │Anca Colita │parafa: │
├───────┼───┼────────────────┼─────────┤
│ │ │Nume: │Semnatura│
│ │3. │Conf. Univ. Dr. │şi │
│ │ │Smaranda │parafa: │
│ │ │Arghirescu │ │
├───────┼───┼────────────────┼─────────┤
│ │ │Nume: │Semnatura│
│ │4 │Conf. Univ. Dr. │şi │
│ │ │Andrei Colita │parafa: │
├───────┼───┼────────────────┼─────────┤
│ │ │Nume: │Semnatura│
│ │5 │Conf. Univ. Dr. │şi │
│ │ │Horia Bumbea │parafa: │
│ ├───┼────────────────┼─────────┤
│ │ │Nume: │Semnatura│
│ │6 │Conf. Univ. Dr. │şi │
│ │ │Erzsebet Lazar │parafa: │
│ ├───┼────────────────┼─────────┤
│ │ │Nume: │Semnatura│
│ │7 │Dr. Angela │şi │
│ │ │Dascalescu │parafa: │
├───────┼───┼────────────────┼─────────┤
│ │ │Nume: │Semnatura│
│ │8 │Dr. Ciprian │şi │
│ │ │Tomuleasa │parafa: │
└───────┴───┴────────────────┴─────────┘
" 11. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM I. Indicaţia terapeutică 1. este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la bărbaţii adulţi, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT) 2. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi cu simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenică completă, analog GnRH +/- antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic. 3. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel. II. Criterii de includere în tratament - adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic; – boala în stadiu metastatic - confirmat imagistic – Pentru indicaţia nr. 1 de mai sus - pacienţi recent diagnosticaţi, cu risc ridicat, definit ca prezenţa a cel puţin 2 dintre următorii 3 factori de risc: ● scor Gleason > 8 ● prezenţa a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă ● prezenţa unei metastaze viscerale cuantificabile excluzând modificări la nivelul ganglionilor limfatici – boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (indicaţia prechimioterapie, nr 2 de mai sus), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (indicaţia postchimioterapie), definită astfel: a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive ale valorii PSA şi/sau b. boală progresivă evidenţiată imagistic la nivelul ţesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creştere a PSA; – deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (</= 2.0 nmol per litru); – funcţii: medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate a. la pacienţii la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanţă ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 b. pacienţi asimptomatici sau paucisimptomatici (durerea asociată cu carcinomul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - Brief Pain Inventory, adică durere mai intens resimţită în ultimele 24 de ore). III. Criterii de excludere - afecţiuni cardiovasculare semnificative: infarctul miocardic sau evenimentele trombotice, arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă scăzută semnificativ. – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale); – pacienţii cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicaţie de abirateron înaintea chimioterapiei – metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă – tratament cu antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5 a reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu abirateronă – insuficienţă hepatică severă; – hepatită virală activă sau simptomatică; – hipertensiune arterială necontrolabilă; – istoric de disfuncţie adrenală sau hipofizară – administrare concomitenta a Ra-223 IV. Posologie - forma farmaceutica - comprimate de 250mg (se utilizează pentru indicaţiile 2 şi 3, în cadrul contractului cost volum) sau comprimate filmate de 500 mg (se utilizează pentru indicaţiile 1, 2 şi 3). Doza recomandată este de 1.000 mg ca doză unică zilnică (2 comprimate filmate de 500 mg pentru indicaţia 1; 4 comprimate de 250 mg sau 2 comprimate filmate de 500 mg pentru indicaţia 2, respectiv 4 comprimate de 250 mg sau 2 comprimate filmate de 500 mg pentru indicaţia 3). Se asociază doze mici de prednison sau prednisolon - 10 mg pe zi. - Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu abirateronum. – NU se administrează cu alimente (prezenţa acestora creşte expunerea sistemică la abirateron). – Se administrează la cel puţin două ore după masă şi nu trebuie consumate alimente cel puţin o oră după administrarea tratamentului. – Comprimatele se înghit întregi, cu apă. – doză omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică. – Întreruperea corticoterapiei trebuie efectuată lent, scăzând doza progresiv: dacă tratamentul cu abirateronum este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi – În cazul unor situaţii de stres neobişnuit, poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă. V. Monitorizarea tratamentului: Înainte de iniţierea tratamentului: - hemoleucogramă cu formulă leucocitară; – analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; transaminaze; ionogramă serică - potasiu, sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.); – PSA – examen sumar de urină; – evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie); – evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni) Periodic: - transaminazele serice, ionograma serică, glicemie – tensiunea arterială, – evaluarea retenţiei hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid) – testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical); – PSA; – evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis, RMN) – scintigrafie osoasă – evaluare clinică a funcţiei cardiace. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Abirateronum a) cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie: Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase ● apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase; ● progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST modificate pentru adenopatii - care trebuia să aibă minimum 15 mm în axul scurt pentru a putea fi considerată leziune-ţintă (măsurabilă); trebuie dovedită o creştere cu minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu în primele 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului) sau apariţia unor leziuni noi; Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, necesitatea creşterii dozei de corticoterapie pentru combaterea efectelor toxice etc. Progresia valorii PSA: creştere confirmată cu 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): - reducerea funcţiei cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic – creşterea transaminazelor GPT sau GOT de ≥ 5 ori valoarea superioară a normalului – dezvoltarea toxicităţii de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme şi alte toxicităţi de tip non-mineralocorticoid c) decizia medicului; d) dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul. VII. Prescriptori: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale şi de către medicii de familie desemnaţi." 12. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 218 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 218 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM INTRODUCERE Rahitismul este o afecţiune specifică perioadei de creştere, fiind caracterizat prin afectarea mineralizării la nivelul cartilajului de creştere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenţei osului, statură mică. Diagnosticul se pune clinic şi radiologic, pe baza modificărilor specifice. Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare şi în această categorie intră rahitismele dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum şi formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutaţia genei PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat). RHF X-linkat se caracterizează prin creşterea nivelelor de FGF-23 (factorul 23 de creştere a fibroblaştilor sintetizat la nivelul osteoblastelor şi osteocitelor) datorită scăderii inactivării sale, ceea ce conduce la creşterea eliminărilor urinare de fosfor (hiperfosfaturie), hipofosfatemie, scăderea hidroxilării în poziţia 1 a a 25 OH vitaminei D (cu scăderea absorbţiei fosforului seric şi accentuarea consecutivă a hipofosfatemiei), hiperparatiroidism secundar. Terapia convenţională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 a hidroxilaţi sau 1,25 dihidroxilaţi) ai vitaminei D administraţi în 1 - 2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3 - 6 prize zilnice; formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecţii chirurgicale ale deformărilor membrelor inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creşterii prin hemiepifiziodeză. Burosumab este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 şi inhibă activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul creşte reabsorbţia tubulară renală a fosfatului şi creşte concentraţia serică de 1,25-(OH)2 vitamina D. Indicaţie terapeutică (face obiectul unui contract cost -volum): Burosumab este indicat pentru tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL) la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani cu evidenţe radiografice de boală osoasă, şi la adulţi. A. TRATAMENTUL CU BUROSUMAB LA PACIENŢII ÎNTRE 1-17 ANI 1.A. Scopul tratamentului la pacienţi cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creştere Scopul tratamentului este de a îmbunătăţi creşterea, de a preveni diformităţile scheletale şi de a reduce durerea, de a îmbunătăţi mineralizarea dinţilor şi de a scădea complicaţiile asociate bolii (deformările şi durerile articulare, abcesele dentare, tulburările de auz). 1.B. Scopul tratamentului la pacienţii cu vârsta de maxim 17 ani al căror schelet şi-a încheiat etapa de creştere Scopul tratamentului este de a corecta hipofosfatemia, reducerea remodelării osoase, a frecvenţei fracturilor şi de a ameliora durerile osoase, promovarea sănătăţii orale. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB 1.A. Tratamentul la pacienţi cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creştere Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent: 1. Copiii cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creştere (definită ca viteza de creştere de minim 2 cm/an şi/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin şi respectiv 16 ani la sexul masculin), care îndeplinesc criteriile clinice, biologice şi radiologice de rahitism hipofosfatemic, definite conform anexelor 1-3. 2. Istoricul familial de RHF X-linkat şi/sau confirmare genetică (identificarea mutaţiilor genei PHEX). Dacă analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicaţiei terapeutice trebuie luate în considerare următoarele aserţiuni: (1) valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condiţiile în care sunt excluse alte cauze dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică); (2) transmiterea tată-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei după vârsta de doi ani sugerează forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral; (3) coexistenţa osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte şi late, a calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic; (4) coexistenţa petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză şi nu se încadrează în indicaţiile. 3. Răspunsul nesatisfăcător la terapia convenţională (analogi activi de vitamina D şi suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca (alternativ sau concomitent): (1) Viteză de creştere staturală sub -2 DS/an pentru vârstă şi sex sau viteză de creştere sub 4 cm/an la copiii cu vârste între 4 - 8 ani după un an de terapie convenţională menţinerea unei viteze de creştere similare cu cea pretratament după un an de terapie convenţională, şi/sau (2) Persistenţa modificărilor radiologice de rahitism - definită ca persistenţa unui RSS de minim 2 după un an de terapie convenţională (anexa 3), şi/sau (3) Necesitatea corecţiei chirurgicale a deformărilor membrelor inferioare după consultarea cu medicul chirurg ortoped pediatru cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic, şi/sau (4) Hiperparatiroidismul secundar persistent concomitent cu valori persistent crescute ale fosfatazei alcaline (la minim două evaluări biologice succesive la interval de 6 luni). Sau: 3'. Intoleranţa/reacţiile adverse ale terapiei convenţionale: (1) Simptomatologie digestivă (dureri abdominale, greaţă, vărsături), şi/sau (2) Apariţia nefro-calcinozei. Sau: 3". Lipsa de aderenţă la terapia convenţională, în condiţiile asigurării unei monitorizări adecvate. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu burosumab (* evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 3 luni) a) **criterii antropometrice (greutate, înălţime, talie şezândă sau raport vertex-pube/pube-sol, perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanţei intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială). Standardele antropometrice recomandate pentru înălţime sunt curbele sintetice pentru România (Pascanu I şi colab). b) ** radiografie pumn comparativ şi radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului(RSS), conform anexei 3. c) *calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigaţii efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru iniţierea terapiei cu burosumab. d) *calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu, fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani. e) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecţionate. f) dozare FGF23 - în cazuri selecţionate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutaţiei PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienţi de novo fără istoric familial de HXL. 1.B. Tratamentul la pacienţii cu vârsta de maxim 17 ani, al căror schelet şi-a încheiat etapa de creştere 1.B.1. Continuarea tratamentului la pacienţii cu hipofosfatemie X linkată diagnosticată în copilărie/perioda de creştere şi al căror tratament a fost iniţiat conform protocolului prezent. Sau 1.B.2. Pacienţi cu hipofosfatemie X linkată nou diagnosticată, care îndeplinesc următoarele criterii: (1) Statură mică, istoric de deformări ale membrelor şi /sau semne clinice sau radiologice de osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, şoldului sau genunchilor şi entezopatii). (2) Criterii biologice: a) Hipofosfatemie, b) Calcemie normală/low normal, c) Rată de reabsorbţie tubulară a fosfatului sub 90%*), d) Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase, e) Valori normale/uşor crescute ale PTH, f) Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D, g) Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D, h) Valoare crescută/la limita superioară a FGF2. (3) ±Istoricul familial de RHF X-linkat şi/sau confirmare genetică (identificarea mutaţiilor genei PHEX). (4) Răspunsul nesatisfăcător după 1 an de terapie convenţională (analogi activi de vitamina D şi suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca persistenţa simptomelor şi semnelor de osteomalacie (dureri musculoscheletale, pseudofracturi, abcese dentare), necesar de intervenţii chirurgicale ortopedice sau stomatologice, evidenţă biochimică de osteomalacie cu creşterea fosfatazei alcaline specific osoase sau intoleranţă la terapia convenţională, Sau (4') Intoleranţa/reacţiile adverse ale terapiei convenţionale, Sau (4') Lipsa de aderenţă la terapia convenţională în condiţiile asigurării unei monitorizări adecvate. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu burosumab (evaluări nu mai vechi de 3 luni) a) criterii antropometrice (greutate, înălţime) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanţei intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială) b) radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) c) ecografie renală d) calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigaţii efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru iniţierea terapiei cu burosumab e) calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore f) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecţionate g) dozare FGF23 - în cazuri selecţionate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutaţiei PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienţi de novo fără istoric familial de HXL, h) ortopantomogramă la adolescenţii cu abcese dentare recente. SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIŢIERE ŞI MONITORIZARE) Consideraţii generale Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară numit evaluator. Administrarea pe cale orală a fosfatului şi analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de iniţierea tratamentului. La momentul iniţierii, concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă. Doze Doza iniţială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg. Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel: După iniţierea tratamentului cu burosumab şi la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referinţă*) pentru vârsta respectivă, trebuie menţinută aceeaşi doză. *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menţine fosfatemia la limita inferioară a normalului. În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4 săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg). În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentraţiei serice a fosfatului în condiţii de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg). Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvenţă mai mare decât la interval de 4 săptămâni. PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB Clinic Aceeaşi parametri cu cei de la iniţiere - la interval de 6 luni Paraclinic şi explorări complementare
┌────────────┬────────────┬─────────┬────────────┐
│ │3 luni │6 luni │Anual │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│ │la 14 zile │ │ │
│ │după │ │ │
│ │iniţiere şi │ │ │
│ │la fiecare │ │ │
│ │modificare a│ │ │
│ │dozei; la 4 │ │ │
│ │săptămâni în│ │ │
│ │lunile 2 - 3│ │ │
│ │de │ │ │
│ │tratament; │ │ │
│Fosfatemia │la interval │ │ │
│ │de 3 luni │ │ │
│ │după │ │ │
│ │atingerea │ │ │
│ │unor doze │ │ │
│ │constante de│ │ │
│ │burosumab │ │ │
│ │(doze │ │ │
│ │nemodificate│ │ │
│ │timp de 3 │ │ │
│ │luni │ │ │
│ │succesive) │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Calcemie │+ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Calciurie, │ │ │ │
│fosfaturie, │ │ │ │
│creatinină │ │ │ │
│urinară, pe │ │ │ │
│baza cărora │ │ │ │
│se va │ │ │ │
│calcula RFG,│ │ │ │
│respectiv │ │ │ │
│raport │ │ │ │
│calciu/ │ │ │ │
│creatinină │ │ │ │
│în spotul de│ │ │ │
│urină │ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Fosfatază │ │ │ │
│alcalină │ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│PTH │ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│1,25 (OH)(2)│ │+ │ │
│D │ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│25OHD │ │ │+ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pumn │ │ │ │
│comparativ │ │ │+ sau la │
│şi │ │ │nevoie │
│radiografie │ │ │(dureri │
│membre │ │ │articulare, │
│inferioare │ │ │recomandare │
│(ortoleg sau│ │ │ortoped) │
│radiografie │ │ │ │
│genunchi) │ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Ecografie │ │în primul│după primul │
│renală │ │an de │an de │
│ │ │tratament│terapie │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│Consult │ │ │ │
│stomatologic│ │ │ │
├────────────┼────────────┼─────────┼────────────┤
│ │ │ │+ sau la │
│ │ │ │nevoie │
│ │ │ │(dureri │
│Consult │ │ │articulare/ │
│ortopedic │ │ │accentuarea │
│ │ │ │deformărilor│
│ │ │ │la evaluări │
│ │ │ │clinice │
│ │ │ │periodice │
└────────────┴────────────┴─────────┴────────────┘
– Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex – Examen FO şi RMN cerebral - în caz de formă anormală a extremităţii cefalice (craniosinostoză), cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanţelor şcolare – Examen ORL şi audiogramă la nevoie CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU VÂRSTA ÎNTRE 1-17 ANI DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB I. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (iniţiere şi monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic. II. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: A. La pacienţii cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în creştere În cursul primului an de terapie - îmbunătăţirea vitezei de creştere staturală (cu minim 2 cm/an) – Normalizare valori fosfor – Normalizare valori fosfatază alcalină – Îmbunătăţire scor radiologic rahitism la 52 săptămâni B. La pacienţii de maxim 17 ani al căror schelet şi-a încheiat etapa de creştere - Normalizare valori fosfor – Normalizare valori fosfatază alcalină III. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii - Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau – Complianţă inadecvată sau – Apariţia de reacţii adverse grave sau contraindicaţii ale tratamentului - pe parcursul terapiei PRESCRIPTORI: După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la iniţierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menţionate, medici endocrinologi sau pediatrii cu atestat de endocrino-pediatrie din teritoriu pot continua prescripţia. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării şi a complianţei între evaluări. B. TRATAMENTUL CU BUROSUMAB LA ADULŢI SCOPUL TRATAMENTULUI La adulţi, scopul tratamentului este de a corecta hipofosfatemia, reducerea remodelării osoase, a frecvenţei fracturilor şi de a ameliora durerile osoase, promovarea sănătăţii orale. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB 1. Continuarea tratamentului la adulţi cu hipofosfatemie X linkată diagnosticată până la vârsta de 17 ani al căror tratament a fost iniţiat conform protocolului. Sau 2. Adulţi cu hipofosfatemie X linkată nou diagnosticată, care îndeplinesc următoarele criterii: a) Statură mică, istoric de deformări ale membrelor şi /sau semne clinice sau radiologice de osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, şoldului sau genunchilor şi entezopatii) b) Criterii biologice ● Hipofosfatemie ● Calcemie normală/low normal ● Rată de reabsorbţie tubulară a fosfatului sub 90%*) *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menţine fosfatemia la limita inferioară a normalului. ● Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase ● Valori normale/uşor crescute ale PTH ● Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D ● Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)(2) vitamina D ● Valoare crescută/la limita superioară a FGF23 c) ±Istoricul familial de RHF X-linkat şi/sau confirmare genetică (identificarea mutaţiilor genei PHEX) d) Răspunsul nesatisfăcător după 1 an de terapie convenţională (analogi activi de vitamina D şi suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca persistenţa simptomelor şi semnelor de osteomalacie (dureri musculoscheletale, pseudofracturi, abcese dentare), necesar de intervenţii chirurgicale ortopedice sau stomatologice, evidenţă biochimică de osteomalacie cu creşterea fosfatazei alcaline specific osoase sau d') Intoleranţă la terapia convenţională sau d") Lipsa de aderenţă la terapia convenţională în condiţiile asigurării unei monitorizări adecvate. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu burosumab (evaluări nu mai vechi de 3 luni) a) criterii antropometrice (greutate, înălţime) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanţei intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială) b) radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) c) ecografie renală d) calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigaţii efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru iniţierea terapiei cu burosumab e) calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore f) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecţionate g) dozare FGF23 - în cazuri selecţionate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutaţiei PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienţi de novo fără istoric familial de HXL, h) ortopantomogramă la adulţii cu abcese dentare recente SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIŢIERE ŞI MONITORIZARE) Consideraţii generale Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Administrarea pe cale orală a fosfatului şi analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de iniţierea tratamentului. La momentul iniţierii, concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă. Doze Doza iniţială recomandată la adulţi este de 1,0 mg/kg de greutate corporală, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la doza maximă de 90 mg, administrată la interval de 4 săptămâni. După iniţierea tratamentului cu burosumab, concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni în prima lună de tratament, la interval de 4 săptămâni în următoarele 2 luni şi ulterior după caz. Concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după administrarea dozei anterioare de burosumab. În cazul în care concentraţia serică a fosfatului se încadrează în intervalul normal, trebuie menţinută aceeaşi doză *) *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menţine fosfatemia la limita inferioară a normalului. Reducerea dozei În cazul în care concentraţia serică a fosfatului depăşeşte limita superioară a intervalului normal, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentraţia serică a fosfatului trebuie reevaluată în decurs de 2 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentraţiei serice a fosfatului sub intervalul normal înainte de a reîncepe administrarea burosumabului. Atunci când concentraţia serică a fosfatului este sub intervalul normal, tratamentul poate fi reluat la jumătate din doza iniţială, până la o doză maximă de 40 mg la interval de 4 săptămâni. Concentraţia serică a fosfatului trebuie reevaluată la 2 săptămâni după orice modificare a dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvenţă mai mare decât la interval de 4 săptămâni. PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB Clinic - Aceeaşi parametri cu cei de la iniţiere - la 6-12 luni Paraclinic şi explorări complementare
┌────────────┬────────────┬────┬────────────┐
│ │3 luni │6 │Anual │
│ │ │luni│ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │la 14 zile │ │ │
│ │după │ │ │
│ │iniţiere şi │ │ │
│ │la fiecare │ │ │
│ │modificare a│ │ │
│ │dozei; la 4 │ │ │
│ │săptămâni în│ │ │
│ │lunile 2 - 3│ │ │
│ │de │ │ │
│ │tratament; │ │ │
│Fosfatemia │la interval │ │ │
│ │de 3 luni │ │ │
│ │după │ │ │
│ │atingerea │ │ │
│ │unor doze │ │ │
│ │constante de│ │ │
│ │burosumab │ │ │
│ │(doze │ │ │
│ │nemodificate│ │ │
│ │timp de 3 │ │ │
│ │luni │ │ │
│ │succesive) │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│Calcemie │+ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│Calciurie, │ │ │ │
│fosfaturie, │ │ │ │
│creatinină │ │ │ │
│urinară, pe │ │ │ │
│baza cărora │ │ │ │
│se va │ │ │ │
│calcula RFG,│ │ │ │
│respectiv │ │ │ │
│raport │ │ │ │
│calciu/ │ │ │ │
│creatinină │ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│Fosfatază │ │ │ │
│alcalină │ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│PTH │ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│1,25 (OH)2 D│ │+ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│25OHD │ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│Ecografie │ │ │+ │
│renală │ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│Consult │ │ │La nevoie │
│stomatologic│ │ │ │
├────────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │ │ │+ sau la │
│ │ │ │nevoie │
│ │ │ │(dureri │
│Consult │ │ │articulare/ │
│ortopedic │ │ │accentuarea │
│ │ │ │deformărilor│
│ │ │ │la evaluări │
│ │ │ │clinice │
│ │ │ │periodice │
└────────────┴────────────┴────┴────────────┘
– Ecografie cardiacă dacă apare HTA – Examen ORL şi audiogramă la nevoie CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA ADULŢILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB 1. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (iniţiere şi monitorizare) cu un medic ortoped de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic. 2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: ● Normalizare valori fosfor ● Normalizare valori fosfatază alcalină ● Ameliorarea simptomatologiei reprezentată de dureri osoase, abcese dentare, apariţia de noi psedofracturi 3. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului: ● Complianţă inadecvată sau ● Apariţia de reacţii adverse grave sau contraindicaţii ale tratamentului - pe parcursul terapiei PRESCRIPTORI: După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la iniţierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menţionate, medici endocrinologi din teritoriu pot continua prescripţia. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării şi a complianţei între evaluări. ANEXA 1 CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC RHF ● Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D şi calciu. ● Statură mică ● Mers cu baza de susţinere largă ● Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada micii copilării ANEXA 2 CRITERII BIOLOGICE DE RHF ● Calcemie normală/low normal ● Hipofosfatemie ● Rată de reabsorbţie tubulară a fosfatului sub 90%*) *) Se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică ● Valori crescute ale fosfatazei alcaline ● Valori normale/uşor crescute ale PTH ● Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D ● Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)(2) vitamina D Rata de reabsorbţie a fosfatului = 1 - (Ur Ph x PlCr)/(UrCr x PlPh)) X 100 ANEXA 3 CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM - scor Thacher (RSS) - apreciază severitatea rahitismului la nivelul articulaţiei pumnului şi a genunchiului (total maxim posibil - 10, maxim pumn = 4, maxim genunchi = 6).
┌──────────────────────────────────────┐
│Definiţie grad rahitism radius şi ulnă│
├───┬──────────────────────────────────┤
│0 │Platou de creştere normal, fără │
│ │semne de rahitism │
├───┼──────────────────────────────────┤
│0,5│Hiperlucenţa marginii metafizei, │
│ │fără neregularităţi sau deformări │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Platou de creştere lăţit, margine │
│1 │metafizară neregulată, dar fără │
│ │deformare concavă │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Concavitate metafizară parţială │
│1,5│sau neregularităţi parţiale ale │
│ │marginilor metafizare │
├───┼──────────────────────────────────┤
│2 │Deformarea concavă a metafizei, cu│
│ │margini neregulate │
├───┴──────────────────────────────────┤
│Se însumează punctaj ulnă şi punctaj │
│radius (total maxim = 4 puncte) │
├──────────────────────────────────────┤
│Definiţie grad rahitism femur şi tibie│
├───┬──────────────────────────────────┤
│0 │Platou de creştere normal, fără │
│ │semne de rahitism │
├───┼──────────────────────────────────┤
│1 │Hiperlucenţa parţială, marginea │
│ │netă a metafizei vizibilă │
├───┼──────────────────────────────────┤
│2 │Hiperlucenţa parţială, dispariţia │
│ │marginii nete a metafizei │
├───┼──────────────────────────────────┤
│ │Hipertransparenţă completă, │
│3 │epifizele apar larg depărtate de │
│ │metafiza distală │
├───┴──────────────────────────────────┤
│Scorul se multiplică cu 0,5 dacă este │
│afectat doar un condil sau mai puţin │
│de V din suprafaţa platoului │
├──────────────────────────────────────┤
│Scor genunchi = grad femur X factor de│
│multiplicare + grad tibie X factor de │
│multiplicare (total maxim =10 puncte) │
└──────────────────────────────────────┘
(a se vedea imaginea asociată) " 13. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM 1. INDICAŢII TERAPEUTICE a) în monoterapie pentru tratamentul copiilor cu vârsta mai mare de 12 luni şi având greutate mai mare de 7 kg cât şi adolescenţilor şi adulţilor cu fibroză chistică (FC)/ mucoviscidoză, care prezintă una dintre următoarele mutaţii de sincronizare (mutaţii de clasa III) la nivelul genei CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R. b) în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu vârsta de peste 18 ani, cu fibroză chistică (FC), care prezintă o mutaţie R117H a genei CFTR (vezi specificaţii în tabel 1). c) în asociere cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 6 ani şi peste cu fibroză chistică (FC), care prezintă cel puţin o mutaţie F508del la nivelul genei CFTR. 2. CRITERII DE INCLUDERE ● Pacienţii diagnosticaţi cu fibroză chistică având una din mutaţiile mai sus menţionate ● Vârsta peste 12 luni şi greutatea ≥ 7 kg dar < 25 kg pentru preparatul sub formă de granule ● Vârsta peste 6 ani şi greutate de cel puţin 25 kg, adolescenţi şi adulţi, pentru preparatul sub formă de comprimate ● Toţi pacienţii trebuie să efectueze testul sudorii cu maxim 6 luni anterior începerii tratamentului ● Test genetic care să confirme prezenţa uneia din mutaţiile menţionate anterior ● Consimţământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii sau părinţii respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere şi de oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. 3. CRITERII DE EXCLUDERE ● Pacienţii cu fibroză chistică care nu prezintă una din mutaţiile menţionate anterior ● Refuzul semnării consimţământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. ● Pacienţii cu intoleranţă la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză 4. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI Testul sudorii trebuie efectuat, la 6-8 săptămâni după începerea tratamentului, pentru a determina reducerea valorii clorului sudoral ca indicator de eficienţă şi pentru verificarea complianţei la tratament. Testul sudorii se repetă la 6 luni de la începerea tratamentului şi ulterior anual la acei pacienţi ce rămân în tratamentul cu Ivacaftor, pentru a documenta respectarea aceloraşi cerinţe de eficienţă şi complianţă. a) Absenţa eficienţei tratamentului Se consideră că tratamentul este eficient dacă: - Valoarea obţinută la Testul sudorii scade sub 60 mmol/l sau – Valoarea obţinută la Testul sudorii scade cu cel puţin 30% din valoarea iniţială Notă: în cazul în care testul sudorii iniţial a fost borderline (valori peste limita normalului dar sub 60 mmol/l) eficienţa va fi demonstrată prin creşterea FEV1 cu cel puţin 5% din valoarea preexistentă (la 1 lună anterior iniţierii tratamentului) după 3 luni de la începerea acestuia, la copilul care poate efectua spirometria. Notă: în cazul în care scăderea valorii testului sudorii nu se evidenţiază, se vor verifica iniţial complianţa la tratament şi corectitudinea recomandărilor (doze, mod de administrare, interval timp, medicaţie concomitentă) şi apoi se va repeta testul sudorii la 1 săptămână interval după aceasta analiza, în vederea aprecierii eficientei. b) Pacient necompliant la evaluările periodice c) Renunţarea la tratament din partea pacientului d) Întreruperea din cauza reacţiilor adverse e) Creşteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creşte de mai mult de 2 ori peste LSN). În aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate şi riscurile posibile ale reluării tratamentului şi se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu. 5. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE Ivacaftor se poate iniţia doar de către medicii cu experienţă în diagnosticarea, evaluarea şi tratamentului fibrozei chistice şi doar la pacienţii cu mutaţiile descrise anterior. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă şi validată, pentru a confirma prezenţa uneia din mutaţiile indicate în criteriile de includere. ● Pentru cazurile ce prezintă varianta poli-T (5T sau 7T dar şi nu 9T) identificate în asociere cu mutaţia R117H la adolescenţii aflaţi la vârstă postpubertală va fi iniţiată terapia doar dacă aceştia prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau dacă este evidenţiată anomalia de funcţie a CFTR. Ivacaftor în monoterapie: Pacienţii cu vârsta de cel puţin 6 luni - forma granule
┌────────┬───────────────────┬──────────┐
│ │ │Doza │
│Greutate│Doza │zilnică │
│ │ │totala │
├────────┼───────────────────┼──────────┤
│≥5 kg şi│25 mg pe cale orală│50 mg │
│<7 kg │o dată la 12 ore, │ │
├────────┼───────────────────┼──────────┤
│≥7 kg şi│50 mg pe cale orală│100 mg │
│<14 kg │o dată la 12 ore │ │
├────────┼───────────────────┼──────────┤
│≥14 kg │75 mg pe cale orală│ │
│şi <25 │o dată la 12 ore │150 mg │
│kg │ │ │
└────────┴───────────────────┴──────────┘
Pacienţii cu vârsta de >6 ani şi cu greutate ≥25 kg, un comprimat de 150 mg pe cale orală la interval de 12 ore (doza zilnică totală este de 300 mg). Ivacaftor în asociere: a se vedea protocolul R07AX32 Administrare: Ivacaftor trebuie administrat sincron cu alimente având un conţinut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice . Comprimate: Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare. Granule în plic: Fiecare plic este numai pentru folosinţă unică şi trebuie amestecat cu 5 ml de alimente sau lichide adecvate vârstei (piure de fructe, iaurt, lapte). Trebuie consumat integral, preferabil imediat amestecării cu produsul alimentar utilizat ca vehicul pentru medicaţie. În cazul în care nu se consumă imediat, amestecul este stabil timp de o oră. Alimentele sau lichidul utilizate ca vehicul trebuie să fie la o temperatura având valori cel mult egale cu temperatura camerei; nu este permisă amestecarea cu lichide foarte fierbinţi. Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roşii. Contraindicaţii: Ivacaftor nu se administrează la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, la pacienţi cu unele afecţiuni ereditare rare (de tipul intoleranţei la galactoză, deficit total de lactază, sau la aceia care prezintă sindrom de malabsorbţie de glucoză sau galactoză). Administrarea Ivacaftor- tabel 1
┌──────────┬─────┬────────┬──────────────┐
│ │ │ │•Copiii având │
│ │ │ │minim 12 luni │
│ │ │ │si minim 7 kg │
│ │ │ │care prezinta │
│ │ │ │una din │
│ │ │ │următoarele │
│ │ │ │mutaţii │
│ │ │ │(gating │
│ │ │ │mutations) │
│ │ │ │G551D, G1244E,│
│ │ │ │G1349D, G178R,│
│ │ │ │G551S, S1251N,│
│ │ │ │S1255P, S549N,│
│ │ │ │S549R. │
│ │ │ │• R117H 5T sau│
│ │ │ │7T (dar nu si │
│ │ │ │cei cu 9T) - │
│ │ │ │la acei │
│ │ │ │adolescenţi cu│
│ │ │ │vârstă │
│ │ │ │postpubertală │
│ │ │ │dacă : │
│ │ │ │Prezintă │
│ │ │ │manifestări │
│ │ │ │clinice │
│ │ │ │fenotipice de │
│ │ │ │fibroza │
│ │ │ │chistică sau │
│ │ │ │evidenţa │
│ │ │ │anomaliei de │
│ │ │ │funcţie a CFTR│
│ │ │ │• Ca asociere,│
│ │ │ │triplă terapie│
│ │ │ │cu ivacaftor/ │
│ │ │ │tezacaftor/ │
│ │ │ │elexacaftor la│
│ │ │ │pacienţii cu │
│ │ │ │vârsta de 6 │
│ │ │ │ani şi peste │
│ │ │ │conform │
│ │ │ │protocol │
│ │ │ │R07AX32 │
│ │ │ │• Nu se │
│ │ │ │recomanda │
│ │ │ │celor cu │
│ │ │ │screening │
│ │ │ │pozitiv dar cu│
│ │ │ │diagnostic │
│ │ │ │incert de │
│ │ │ │fibroză │
│ │ │ │chistică │
│ │ │ │• Monitorizare│
│ │ │ │• Funcţia │
│ │ │ │hepatică la │
│ │ │ │fiecare 3 │
│ │ │ │luni, în │
│ │ │ │primul an de │
│ │ │• 12 │tratament, │
│ │ │luni │apoi anual. │
│ │ │• │• Examen │
│ │ │Greutate│oftalmologic │
│ │ │≥7 kg şi│înaintea │
│ │ │<14kg: │începerii │
│ │ │50mg │tratamentului │
│ │ │granule │şi ulterior │
│ │ │x2 /zi │anual la │
│ │ │• │copiii cu │
│ │ │Greutate│vârstă sub 12 │
│ │ │≥14kg şi│ani. │
│•Ivacaftor│•Oral│<25kg: │• Testul │
│ │ │75mg │sudorii │
│ │ │granule │înaintea │
│ │ │x 2/zi │începerii │
│ │ │• │tratamentului │
│ │ │Greutate│şi la 6-8 │
│ │ │≥ 25 kg:│săptămâni de │
│ │ │150mg │la începerea │
│ │ │(sub │tratamentului,│
│ │ │forma de│la 6 luni apoi│
│ │ │tablete)│anual. │
│ │ │x 2/zi │• Elastaza în │
│ │ │ │materii fecale│
│ │ │ │înaintea │
│ │ │ │începerii │
│ │ │ │tratamentului │
│ │ │ │şi ulterior │
│ │ │ │după 6 luni, │
│ │ │ │la copiii cu │
│ │ │ │vârsta între 2│
│ │ │ │si 6 ani. │
│ │ │ │• │
│ │ │ │Administrarea │
│ │ │ │se face la o │
│ │ │ │masă ce │
│ │ │ │conţine │
│ │ │ │grăsimi. │
│ │ │ │• Plicurile │
│ │ │ │(granule) se │
│ │ │ │amestecă cu o │
│ │ │ │linguriţă (5 │
│ │ │ │ml) de │
│ │ │ │alimente - │
│ │ │ │piure fructe, │
│ │ │ │iaurt, lapte │
│ │ │ │sau suc aflate│
│ │ │ │la temperatura│
│ │ │ │camerei. După │
│ │ │ │amestecare se │
│ │ │ │pot administra│
│ │ │ │in maximum 1 │
│ │ │ │oră. │
│ │ │ │• Tabletele se│
│ │ │ │înghit │
│ │ │ │întregi, nu se│
│ │ │ │mestecă , nu │
│ │ │ │se pisează. │
│ │ │ │• Dozele se │
│ │ │ │administrează │
│ │ │ │la circa 12 │
│ │ │ │ore interval. │
│ │ │ │• Nu se │
│ │ │ │administrează │
│ │ │ │cu suc de │
│ │ │ │grape-fruit │
│ │ │ │sau de │
│ │ │ │portocale │
│ │ │ │roşii. │
│ │ │ │• Se verifică │
│ │ │ │întotdeauna │
│ │ │ │posibilele │
│ │ │ │interacţiuni │
│ │ │ │medicamentoase│
│ │ │ │cu tratamentul│
│ │ │ │preexistent │
│ │ │ │sau cu cel │
│ │ │ │recomandat la │
│ │ │ │un moment dat │
│ │ │ │(vezi tabel │
│ │ │ │interacţiuni).│
└──────────┴─────┴────────┴──────────────┘
Atenţionări şi precauţii speciale: Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză şi ar putea să primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare. Dozele de Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A şi la pacienţii cu afectare hepatică sau renală semnificativă. În eventualitatea unei creşteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creşte de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă şi trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creşterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului.
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Afectare │Doză │
│hepatică │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Uşoară │Nu necesită ajustarea │
│(Child-Pugh │dozei! │
│Class A) │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Greutate ≥7 kg si <14kg│
│ │: 50mg (granule) x 1/zi│
│Moderată │Greutate ≥14kg si │
│(Child-Pugh │<25kg: 75mg (granule) x│
│Class B) │1/zi │
│ │Greutate ≥25kg: 150mg │
│ │(tablete) x 1/zi │
└──────────────┴───────────────────────┘
Administrarea nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăşi riscurile. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 mL/min) sau cu boală renală în stadiul terminal. Interacţiuni medicamentoase
┌──────────────┬────────────┬─────────────┐
│Medicament │Efect asupra│Recomandare │
│ │Ivacaftor │ │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│Rifampicina, │ │ │
│Fenobarbital, │Reduc │ │
│Carbamazepina,│semnificativ│Nu se │
│Fenitoina, │nivelul │asociază │
│Sunătoarea │plasmatic │ │
│(Hypericum │ │ │
│perforatum) │ │ │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │Scăderea │
│ │ │dozei de │
│ │ │Ivacaftor │
│ │ │Se │
│Ketoconazol, │ │administrează│
│Itraconazol, │ │de 2 ori pe │
│Posaconazol, │Cresc │săptămână │
│Voriconazol, │nivelul │7 kg pana la │
│Telitromicină,│plasmatic │< 14 kg = 50 │
│Eritromicina │ │mg │
│ │ │14 kg pana la│
│ │ │< 25 kg = 75 │
│ │ │mg │
│ │ │peste 25 kg =│
│ │ │150 mg │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │Creste │Reducerea │
│Fluconazol │nivelul │dozei la 1 tb│
│ │plasmatic │pe zi │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │Reducerea │
│ │ │dozei la 2 │
│ │Creste │zile pe │
│Claritromicină│nivelul │săptămână sau│
│ │plasmatic │înlocuirea ei│
│ │ │cu │
│ │ │azitromicină │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │Se recomandă │
│ │Ivacaftor │prudenţă, │
│Digoxină, │creşte │asocierea │
│Ciclosporină, │nivelul │determină │
│Everolimus, │plasmatic al│accentuarea │
│Sirolimus, │acestor │efectelor │
│Tacrolimus │medicamente │secundare ale│
│ │ │acestor │
│ │ │medicamente │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │Reduc │ │
│Corticoizi │semnificativ│ │
│doze mari │nivelul │ │
│ │plasmatic │ │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │Monitorizare │
│ │Ivacaftor │INR pentru │
│ │creşte │evaluarea │
│Warfarină şi │nivelul │efectului şi │
│derivaţi │plasmatic al│urmărirea │
│ │acestora │reacţiilor │
│ │ │adverse ale │
│ │ │warfarinei │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│Midazolam, │ │fără │
│Alprazolam, │Fără efect │modificarea │
│Diazepam, │ │dozelor │
│Triazolam │ │ │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│Contraceptive │ │Fără │
│orale │Fără efect │modificarea │
│ │ │dozelor │
└──────────────┴────────────┴─────────────┘
Notă: studiile despre interacţiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienţii adulţi. Cât privesc sarcina şi alăptarea nu există date suficiente. Poate produce ameţeală, deci este necesara prudenţa în timpul condusului. VI. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTOR (monoterapie) La includerea în Programul de tratament cu IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului: ● Rezultatul analizei genetice care confirmă prezenţa a cel puţin una din mutaţiile pentru care este indicat medicamentul ● Evaluare clinică conform Fişei de evaluare clinică iniţială (anexa 1) Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Ivacaftor: ● Evaluarea eficientei tratamentului: 1. Efectuarea testului sudorii la 6-8 săptămâni de tratament sau 2. Efectuarea probelor funcţionale respiratorii la pacientul cu vârstă peste 6 ani şi testul sudorii iniţial sub 60 mmol/l ● Luna a 3-a de la iniţierea tratamentului ( anexa 2) plus: 1. Spirometria la pacientul cu vârstă peste 6 ani şi testul sudorii iniţial sub 60 mmol/l 2. Evaluarea complianţei la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului şi al medicaţiei concomitente ce poate interfera cu acţiunea Ivacaftor. ● Luna a 6-a şi a 12-a din primul an de la iniţierea tratamentului - reevaluare într-unul din Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză - anexa 2. Monitorizarea tratamentului cu Ivacaftor după primul an de la iniţierea acestuia se va face anual conform fisei de monitorizare. Monitorizarea pacientului în tratament cu Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcţie de gradul de afectare hepatică/renală şi de complicaţiile bolii de fond. Nota. Pentru tratamentul de asociere a Ivacaftor cu tripla terapie ivacaftor/ tezacaftor/elexacaftor a se vedea protocolul R07AX32. VII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de iniţiere al tratamentului şi vor emite prima prescripţie medicală pentru o perioada de maxim 28 zile de tratament. Este recomandat ca medicii prescriptori să facă parte dintr-o unitate sanitară unde se pot asigura condiţiile necesare monitorizării adecvate pentru aceşti pacienţi. După iniţierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieşire de la medicul coordonator. Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament şi 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării). DOSARUL DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente: 1. Datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate); 2. Referat de justificare, parafat şi semnat de medicul specialist/primar pediatru / pneumolog / pneumolog pediatru. 3. Consimţământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 3 a prezentului protocol); A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient pentru acord privind administrarea: [] DA [] NU 4. Bilet de externare sau scrisoare medicală din unitatea sanitară care să ateste diagnosticul de fibroză chistică / mucoviscidoză. 5. Buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de fibroză chistică cu minim o mutaţie specificată în indicaţiile terapeutice ale preparatului, semnat şi parafat de un medic specialist / primar genetician; 6. Evaluarea iniţială - clinică şi paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol); 7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice). ANEXA 1 Unitatea sanitară .............................. Fişa de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu Ivacaftor a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză
┌────────────────────────┬─────────────┐
│Nume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Prenume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data naşterii │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data evaluării │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Adresa │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Asigurat la CAS │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Telefon, email │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Nume, prenume mama/ tata│ │
│/ tutore legal │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic complet │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic genetic- │ │
│mutaţia │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Testul sudorii (valoare │ │
│/ tip de aparat) │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Antecedente personale │ │
│fiziologice │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Antecedente personale │ │
│patologice semnificative│ │
│(afectare pulmonară, │ │
│digestivă, complicaţii) │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Date clinice Greutate, │ │
│Lungime, examen clinic │ │
│general - elemente │ │
│patologice │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │obligatorii │
│Date paraclinice │la iniţierea │
│ │tratamentului│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Testul sudorii (cu maxim│ │
│6 luni anterior) valoare│ │
│/tip aparat │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Test genetic │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGO │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGP │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Bilirubină │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Uree serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Creatinină serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Ecografie hepatică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Spirometrie │La pacientul │
│ │peste 6 ani │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data efectuării │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FVC │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FEV1 │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Elastaza în materii │ │
│fecale (pacient cu │ │
│vârsta 2-ó ani) │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Examen oftalmologic │ │
└────────────────────────┴─────────────┘
SE RECOMANDĂ: Ivacaftor - forma farmaceutică ......... doza: .......... Perioada ................. Medic: Semnătura, parafă: Data completării Fişei de iniţiere: ANEXA 2 Fişa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/ mucoviscidoză în tratament cu Ivacaftor Unitatea Sanitară .............................. Tip evaluare [] 6 luni; []12 luni; Anul iniţierii tratamentului cu Ivacaftor
┌────────────────────────────┬─────────┐
│Nume │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Prenume │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Data naşterii │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Data evaluării │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Adresa │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Asigurat la CAS │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Telefon, email │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Nume, prenume mama/tata/ │ │
│tutore legal │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Diagnostic complet │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Date clinice Greutate, │ │
│Lungime, examen clinic │ │
│general - elemente │ │
│patologice │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Date paraclinice │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Testul sudorii *) (valoare/ │ │
│tip aparat) │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│TGO │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│TGP │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Bilirubină │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Uree serică │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Creatinină serică │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Ecografie hepatică# │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│ │La │
│Spirometrie │pacientul│
│ │peste 6 │
│ │ani │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Data efectuării │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│FVC │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│FEV1 │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Elastaza în materii fecale │ │
│(pacient cu vârsta 2-6 ani) │ │
│**) │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Examen oftalmologic ***) │ │
└────────────────────────────┴─────────┘
*) la 6 luni de la iniţiere şi ulterior anual **) la 6 luni de la iniţiere până la 6 ani ***) la iniţiere şi apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani # la 6 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică - la 3 luni SE RECOMANDĂ: [][] Continuarea tratamentului cu Ivacaftor - forma farmaceutică .........., doza: .......... perioada ................... [][] Întreruperea tratamentului cu Ivacaftor Medic curant: Semnătură, parafa: Data completării Fişei de monitorizare: ANEXA 3 FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU FIBROZA CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU IVACAFTOR - monoterapie Subsemnatul(a) .............., cu CI/BI ........... pacient/părinte/tutore legal al copilului ................... cu CNP ............. diagnosticat cu fibroză chistică şi cu minim o mutaţie (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R sau R117H - pacient adult care îndeplineşte criteriile de includere) am fost informat de către ................... privind tratamentul medical al bolii cu Ivacaftor (Kaydeco). Kalydeco este un medicament care conţine substanţa activă Ivacaftor. Ivacaftor este disponibil sub formă comprimate filmate de 150 mg, 75 mg şi plicuri de 25 mg, 50 mg sau 75 mg Ivacaftor. Ivacaftor în monoterapie se utilizează în tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică cu vârste de peste 12 luni şi adulţi care au una din mutaţiile descrise anterior şi care modifică transportul normal al clorului şi respectiv al sodiului la nivelul canalelor specifice (potenţiator). Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Ivacaftor de către Agenţia Europeană a Medicamentului pentru fibroza chistică / mucoviscidoză. ● Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecţii căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, ameţeală, odinofagie, congestie nazală, dureri abdominale, diaree, creşterea transaminazelor, erupţie cutanata, suprainfecţii bacteriene. ● Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare , congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greaţă, formaţiuni la nivelul sânilor. ● Reacţii adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamaţie de glandă mamară (mastita), durere sau inflamaţie la nivelul mamelonului. ● Tratamentul cu Ivacaftor (Kalydeco) nu este indicat la copii cu vârsta sub 12 luni , dacă pacientul este alergic la Ivacaftor sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primeşte tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina. ● Ivacaftor poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. ● Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteţi părinte de pacient) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente concomitent cu Ivacaftor. ● Spuneţi medicului dacă primiţi dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:
┌──────────────┬────────────────────┬──┐
│Medicament │Indicaţie │Da│
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Rifampicina │Tratamentul │ │
│ │tuberculozei │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Fenobarbital, │inducerea somnului, │ │
│Carbamazepina,│prevenirea │ │
│Fenitoina │convulsiilor │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ketoconazol, │ │ │
│Itraconazol, │Tratamentul │ │
│Posaconazol, │infecţiilor fungice │ │
│Fluconazol │ │ │
│Voriconazol, │ │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Claritromicină│Tratamentul │ │
│Eritromicină │infecţiilor │ │
│ │bacteriene │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Tratamentul sau │ │
│Digoxină │prevenţia │ │
│ │insuficienţei │ │
│ │cardiace │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ciclosporină, │Tratament │ │
│Everolimus, │imunosupresiv │ │
│Sirolimus, │specific post │ │
│Tacrolimus │transplant de organ,│ │
│ │anti tumorale │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Tratamentul │ │
│Corticoizi │afecţiunilor │ │
│doze mari │inflamatorii │ │
│ │asociate, │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Profilaxia │ │
│Parafină şi │embolismului, │ │
│derivaţi │tulburări de ritm │ │
│ │cardiac │ │
└──────────────┴────────────────────┴──┘
Aceste medicamente influenţează eficienţa Ivacaftor şi necesită modificarea dozelor şi respectiv monitorizare specială. Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Ivacaftor şi periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale, funcţia pulmonară şi afectarea oftalmologică (la 3 luni, 6 luni, la 12 luni şi ulterior la 12 luni sau atunci când consideră necesar). Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu Ivacaftor, am obligaţia de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 6-8 săptămâni, apoi la 3, 6, 12 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual şi să respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant. În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi-au fost comunicate de către medicul curant acesta are dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament, aşa cum este stipulat în protocolul terapeutic. În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficienţă, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Ivacaftor. Sunt de acord să respect condiţiile de includere în programul de tratament cu Ivacaftor. Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic şi de către asistenta medicală privind modul de administrare. După iniţierea tratamentului, în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie). Pacient Semnătura: Părinte/Tutore legal: Semnătura: Medic curant: Semnătură:" 14. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 284, cod (J06BB16): DCI PALIVIZUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 284, cod (J06BB16): DCI PALIVIZUMABUM Infecţiile cu virus respirator sinciţial (VRS) reprezintă o cauză importantă de morbiditate în copilărie, fiind principala cauză de spitalizare a copiilor cu vârsta sub 5 ani, categoria de copii cu risc major de infecţii severe fiind a celor cu vârste între 2 şi 6 luni. De asemenea, infecţiile cu VRS - bronşiolita, traheobronşita, pneumonia, otita, sinuzita, rinita şi crupul - reprezintă o cauză importantă de morbiditate şi prin complicaţiile pe termen scurt (insuficienţă cardiacă, respiratorie, apnee, SIDS) şi lung (wheezing recurent, astm bronşic, anomalii ale funcţiei pulmonare, hiperreactivitate bronşică). Există câteva categorii de copii cu risc crescut de a prezenta forme severe ale infecţiilor cu VRS, cu incidenţă crescută a complicaţiilor, frecvenţă şi durată prelungită de spitalizare: foştii prematuri (datorită transferului matern redus de *anticorpi şi dezvoltării bronhopulmonare insuficiente), copiii cu boală pulmonară cronică (BPC - displazie bronhopulmonară), fibroză chistică, cu anomalii congenitale ale tractului respirator, cei cu anomalii cardiace congenitale semnificative hemodinamic (cu impact asupra funcţionalităţii miocardice şi asupra circulaţiei pulmonare) - şi cei cu sindroame congenitale sau dobândite de imunodeficienţă. Rata mortalităţii asociate infecţiilor cu VRS poate atinge 10% în cazul grupelor de copii cu risc. De asemenea, virusul respirator sinciţial determină frecvent infecţii nosocomiale virale în secţiile de neonatologie şi pediatrie. Palivizumab este un produs farmaceutic umanizat de origine murină, obţinut prin tehnici de recombinare, care conţine anticorpi monoclonali de tip imunoglobulină G1, indicat pentru imunizarea pasivă împotriva VRS pentru prevenirea infecţiilor severe ale tractului respirator inferior care necesită spitalizare, determinate VRS la copii cu risc crescut de îmbolnăvire cu VRS. I. Indicaţii şi criterii de includere Infecţia cu VRS este o infecţie sezonieră, cu incidenţă maximă a îmbolnăvirilor în perioada octombrie-martie iar calendarul de imunizare trebuie să ţină cont de această sezonalitate precum şi de recomandarea de administrare a primei doze înaintea începerii sezonului VRS. Ca atare, administrarea palivizumab trebuie să se facă în perioada septembrie-martie (un numar maxim de 5 administrări la interval de 4 săptămâni/sezon) exceptând situaţiile în care este raportată şi comunicată de către Ministerul Sănătăţii, la nivel naţional, o schimbare de sezonalitate a infecţiilor cu VRS. Categoriile de copii cu risc crescut pentru infecţiile cu VRS eligibili pentru administrarea de palivizumab: 1. prematuri născuţi la 35 săptămâni de gestaţie sau mai puţin şi cu vârstă mai mică de 6 luni la începutul sezonului de îmbolnăvire cu VRS 2. copii cu vârsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecţii cu VRS şi care au necesita tratament pentru displazie bronhopulmonara în ultimele 6 luni 3. copii cu vârsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecţii cu VRS cu MCC semnificative hemodinamic: - boli cardiace congenitale cu flux sangvin pulmonar crescut care necesită terapie pentru controlul hipertensiunii pulmonare: intervenţie chirurgicală, terapie intensivă sau terapie farmacologică – boli cardiace congenitale cianogene – boli cardiace congenitale cu congestie venoasă pulmonară (valvulopatii aortice sau mitrale, disfuncţii ventriculare stângi, cord triatriatum, obstrucţii ale venelor pulmonare) – boli cardiace cu hipertensiune pulmonară – boli cardiace congenitale asociate cu patologie pulmonară congenitală – malformaţii cardiace complexe cu prognostic vital bun (cu soluţie terapeutică farmacologică, chirurgicală sau/şi intervenţională). 4. copiii cu vârsta sub 1 an la debutul sezonului de infecţii cu VRS cu: - sindroame de imunodeficienţă congenitală sau dobândită – boli neuromusculare congenitale – anomalii congenitale ale căilor respiratorii superioare şi/sau inferioare – fibroză chistică. I. Contraindicaţii - reacţie anafilactică confirmată la o doză anterioară de palivizumab – reacţie anafilactică anterioară confirmată la orice componentă a palivizumab: histidină, glicină, manitol (E412), apă pentru preparate injectabile – reacţie anafilactică anterioară confirmată la alt tip de anticorpi monoclonali umanizaţi. II. Precauţii - Palivizumab se va administra cu prudenţă pacienţilor cu trombocitopenie sau cu tulburări de coagulare. – Afecţiunile febrile uşoare precum infecţiile de tract respirator superior nu sunt, de obicei, motiv de amânare a imunizării cu palivizumab. – Se recomandă amânarea administrării de palivizumab la copiii cu infecţii acute moderate sau severe sau afecţiuni febrile în afara situaţiilor în care, după opinia medicului, întreruperea imunizării cu palivizumab presupune un risc mai mare – Palivizumab poate interfera cu testele imune de diagnostic ale infecţiei cu VRS precum unele din testele antigenice III. Administrarea palivizumab - administrarea de palivizumab se face după informarea corectă a părinţilor privind rolul acestei imunizări, schema de imunizare, posibilele reacţii adverse dar şi măsurile de precauţie care trebuie respectate în continuare pentru prevenirea infecţiilor cu VRS – înainte de administrarea palivizumab medicul trebuie să verifice respectarea regulilor privind stocarea şi transportul medicamentului (la 2-8°C, fără congelare) – doza recomandată este de 15 mg/kgc, doza în mg şi respectiv ml se calculează astfel: ● Doza de administrat în mg = Greutatea în kg X 15 mg ● Doza de administrat în ml = Greutatea în kg X 0,15 (concentraţia flacoanelor fiind de 100 mg / ml) – se administrează maxim 5 astfel de doze la interval de 4 săptămâni (25-30 de zile) pe durata sezonului VRS – prima doză ar trebui administrată înainte începerii sezonului VRS – administrarea se face strict intramuscular – dacă doza totală de administrat depăşeşte 1 ml aceasta trebuie divizată şi administrată în 2 injecţii – administrarea palivizumab trebuie efectuată în siguranţă, în cabinete medicale unde există posibilitatea tratării de urgenţă a reacţiilor anafilactice – în cazul prematurilor eligibili, administrarea se face astfel: ● Pentru prematurii născuţi în timpul sezonului de infecţii VRS (lunile octombrie - martie) se recomandă administrarea primei doze de palivizumab cu 3-5 zile înainte de externare şi în funcţie de disponibilitatea medicamentului în spital aceasta permiţând obţinerea unui titru de anticorpi eficace pentru protecţia împotriva infecţiei cu VRS; În absenta administrării primei doze în spital, acesta se va prescrie în ambulator, imediat după externare, în baza scrisorii medicale emise la externarea pacientului din spital şi se va administra cât mai rapid posibil; ● Pentru prematurii născuţi în afara sezonului de infecţii VRS (lunile aprilie - septembrie) tratamentul se va prescrie în ambulator, în baza scrisorii medicale emise la externarea pacientului din spital, iar prima doza, în funcţie de luna naşterii copilului, se va administra fie înaintea începerii sezonului VRS (luna septembrie) fie la debutul sezonului VRS (luna octombrie) – pentru a reduce riscul de re-internare în cazul copiilor eligibili pentru imunizarea cu palivizumab şi care sunt spitalizaţi pentru infecţii cu VRS se recomandă continuarea administrării la interval de 4 săptămâni a dozelor de palivizumab pe durata sezonului VRS, dar fără a depăşi numărul maxim de 5 administrări/sezon în cazul copiilor cu malformaţii cardiace care suferă intervenţii chirurgicale cardio-vasculare sau bypass cardiac se recomandă ca o doză de palivizumab de 15 mg/kg să fie administrată post operator, imediat după ce copiii sunt stabilizaţi, pentru a asigura concentraţii plasmatice adecvate de palivizumab; pe parcursul perioadei rămase din sezonul VRS dozele ulterioare trebuie administrate la interval de 4 săptămâni copiilor care continuă să aibă un risc crescut de infecţii cu VSR conform punctului 3 din cap. I, dar fără a depăşi numărul maxim de 5 administrări/sezon. IV. Monitorizare - Tratamentul cu palivizumab nu necesită monitorizare prin investigaţii de laborator. – În caz de supradozaj se recomandă monitorizarea pacientului pentru observarea oricăror semne sau simptome ale unor reacţii sau efecte adverse şi instituirea imediată a tratamentului simptomatic adecvat. V. Reacţii adverse Orice reacţie adversă sesizată la administrarea de palivizumab trebuie raportată conform legislaţiei în vigoare. Reacţiile adverse apar în circa 10% din cazuri, cu circa 1% mai mult faţă de loturile control cu placebo din studii; cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt febra, durerea la locul injecţiei şi erupţii cutanate. Au fost însă raportate şi reacţii alergice precum şi reacţii de tip anafilactic. Au mai fost raportate, rar, şi creşteri tranzitorii ale AST, ALT, teste funcţionale hepatice anormale, leucopenie, wheezing, rinită, diaree, vărsături, agitaţie, somnolenţă, eczemă. VI. Prescriptori a) Recomandarea imunoprofilaxiei cu palivizumab se face de către medicii din specialităţile neonatologie, pediatrie, cardiologie pediatrică, pneumologie pediatrică, chirurgie cardiovasculară pediatrică, boli infecţioase pediatrie, neurologie pediatrica, în funcţie de patologia asociata (conform pct 1-4 de la cap I) b) Tratamentul se iniţiază, prin emiterea primei prescripţii medicale: b.1. la externarea din spital, de către medicul de specialitate din secţia care externează pacientul, în baza recomandării prevăzută la pct.a) şi menţionată în foaia de observaţie Sau b.2) în ambulator, de medicii din specialităţile menţionate la pct. a) , urmare a consultaţiei proprii sau a scrisorii medicale emisa la externarea pacientului din spital, în care este specificată în clar recomandarea de imunoprofilaxie cu Palivizumab, Sau b.3) de către medicul de familie în baza scrisorii medicale emisa la externarea pacientului din spital, în care se este specificată în clar recomandarea de imunoprofilaxie cu Palivizumab, c) Tratamentul se continua în ambulator, pe durata sezonului VRS, dar nu mai mult de 5 administrări/sezon de către medicii din specialităţile menţionate la pct.a) sau de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 15. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 298 cod (R07AX30): DCI LUMACAFTORUM+IVACAFTORUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 298 cod (R07AX30): DCI LUMACAFTORUM+IVACAFTORUMI. INDICAŢII TERAPEUTICE Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi) comprimate este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică (FC), cu vârsta de 6 ani şi peste, cu genotip homozigot pentru mutaţia F508del la nivelul genei CFTR.II. CRITERII DE INCLUDERE ● Pacienţii diagnosticaţi cu fibroză chistică având genotip homozigot pentru mutaţia F508 prin test genetic ● Testul sudorii la începerea tratamentului (nu este obligatoriu) ● Vârsta de 6 ani şi peste ● Consimţământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii sau părinţii, respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere şi de oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.III. CRITERII DE EXCLUDERE ● Vârsta sub 6 ani ● Pacienţii cu fibroză chistică şi genotip heterozigot F508 ● Refuzul semnării consimţământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. ● Pacienţii cu intoleranţă la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză (pentru componenta de ivacaftor)IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI 1. Efecte adverse respiratorii severe (bronhospasm, dispnee, scăderea marcată a FEV1 faţă de valoarea iniţială) 2. Pacient necompliant la evaluările periodice 3. Renunţarea la tratament din partea pacientului 4. Întreruperea din cauza reacţiilor adverse (altele decât cele respiratorii) 5. Creşteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creşte de mai mult de 2 ori peste LSN). În aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate şi riscurile posibile ale reluării tratamentului şi se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.V. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE Lumacaftor/ivacaftor se poate iniţia doar de către medicii cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentului fibrozei chistice şi doar la pacienţii cu genotip homozigot DF508. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă şi validată, pentru a confirma prezenţa acestui genotip.
┌──────┬────────────────────┬──────────┐
│ │ │Doza │
│Vârstă│Doza │zilnică │
│ │ │totală │
├──────┼────────────────────┼──────────┤
│Între │2 comprimate de │lumacaftor│
│6 şi │lumacaftor 100 mg/ │400 mg/ │
│11 ani│ivacaftor 125 mg la │ivacaftor │
│ │interval de 12 ore │500 mg │
├──────┼────────────────────┼──────────┤
│12 ani│2 comprimate de │lumacaftor│
│şi │lumacaftor 200 mg/ │800 mg/ │
│peste │ivacaftor 125 mg la │ivacaftor │
│ │interval de 12 ore │500 mg │
└──────┴────────────────────┴──────────┘
Administrare: Medicaţia trebuie administrată sincron cu alimente având un conţinut lipidic, la o masă sau o gustare la care se asociază enzime pancreatice. Comprimate: Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare. Nu se administrează cu suc de grepfruit sau de portocale roşii, ceai de sunătoare. Atenţionări şi precauţii speciale: Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză şi ar putea să primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare. Dozele de Lumacaftor/Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A şi la pacienţii cu afectare hepatică sau renală semnificativă. În eventualitatea unei creşteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creşte de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă şi trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creşterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului. Tabel 1. Recomandări privind ajustarea dozei la pacienţii cu afectare hepatică
┌───────────┬───────────────┬──────────┐
│Afectare │ │Doza │
│hepatică │Ajustare doză │zilnică │
│ │ │totală │
├───────────┼───────────────┼──────────┤
│ │ │Pentru │
│ │ │pacienţii │
│ │ │cu vârsta │
│ │ │cuprinsă │
│ │ │între 6 si│
│ │ │11 ani │
│ │ │400 mg │
│Afectare │ │lumacaftor│
│uşoară │Nu necesită │+ 500 mg │
│(Child- │ajustarea │ivacaftor │
│Pugh Class │dozei! │Pentru │
│A) │ │pacienţii │
│ │ │cu vârsta │
│ │ │de l2 ani │
│ │ │si peste │
│ │ │800 mg │
│ │ │lumacaftor│
│ │ │+ 500 mg │
│ │ │ivacaftor │
├───────────┼───────────────┼──────────┤
│ │Pentru │ │
│ │pacienţii cu │ │
│ │vârsta cuprinsă│Pentru │
│ │între 6 si 11 │pacienţii │
│ │ani │cu vârsta │
│ │2 comprimate de│cuprinsă │
│ │100 mg/125 mg │între 6 si│
│ │dimineaţa + 1 │11 ani │
│ │comprimat de │300 mg │
│Afectare │100 mg/125 mg │lumacaftor│
│moderată │seara (12 ore │+ 375 mg │
│(Child- │mai târziu) │ivacaftor │
│Pugh Class │Pentru │Pentru │
│B) │pacienţii cu │pacienţii │
│ │vârsta de 12 │cu vârsta │
│ │ani si peste │de l2 ani │
│ │2 comprimate de│si peste │
│ │200 mg/125 mg │600 mg │
│ │dimineaţa + 1 │lumacaftor│
│ │comprimat de │+ 375 mg │
│ │200 mg/125 mg │ivacaftor │
│ │seara (12 ore │ │
│ │mai târziu) │ │
├───────────┼───────────────┼──────────┤
│ │Pentru │Pentru │
│ │pacienţii cu │pacienţii │
│ │vârsta cuprinsă│cu vârsta │
│ │între 6 si 11 │cuprinsă │
│Afectară │ani │între 6 si│
│hepatică │1 comprimat de │11 ani │
│severă │100 mg/125 mg │200 mg │
│(Child-Pugh│dimineaţa + 1 │lumacaftor│
│clasa C) │comprimat de │+ 250 mg │
│ │100 mg/125 mg │ivacaftor │
│ │seara (12 ore │sau o doză│
│ │mai târziu) sau│zilnică │
│ │o doză zilnică │redusă │
│ │redusă │ │
├───────────┼───────────────┼──────────┤
│ │Pentru │Pentru │
│ │pacienţii cu │pacienţii │
│ │vârsta de 12 │cu vârsta │
│ │ani si peste │de 12 ani │
│ │1 comprimat de │si peste │
│ │200 mg/125 mg │400 │
│ │dimineaţa + 1 │mg │
│ │comprimat de │lumacaftor│
│ │200 mg/125 mg │+ 250 mg │
│ │seara (12 ore │ivacaftor │
│ │mai târziu) sau│sau o doză│
│ │o doză zilnică │zilnică │
│ │redusă │redusă │
└───────────┴───────────────┴──────────┘
Administrarea nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăşi riscurile. Reacţii adverse respiratorii Reacţiile adverse respiratorii (disconfortul la nivelul toracelui, dispneea, bronhospasmul şi respiraţia anormală) au fost mai frecvente în timpul iniţierii terapiei cu lumacaftor/ivacaftor. Evenimentele respiratorii grave au fost observate mai frecvent la pacienţii cu afectare respiratorie severă. Experienţa clinică la pacienţii cu FEV1 < 40 % este limitată şi se recomandă monitorizarea suplimentară a acestor pacienţi în timpul iniţierii terapiei. Nu există experienţă privind iniţierea tratamentului cu lumacaftor/ivacaftor la pacienţii care manifestă o exacerbare pulmonară şi, ca atare, iniţierea tratamentului la pacienţii care manifestă o exacerbare pulmonară, la acel moment, nu este recomandabilă. Efect asupra tensiunii arteriale S-a observat creşterea tensiunii arteriale la unii pacienţi trataţi cu lumacaftor/ivacaftor. Tensiunea arterială trebuie monitorizată periodic, la toţi pacienţii, pe durata tratamentului. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 mL/min) sau cu boală renală în stadiul terminal. Tabel 2. Interacţiuni medicamentoase
┌─────────────────┬─────────────────┬─────────────────┐
│ │Efect asupra LUM/│ │
│Medicament │IVA si respectiv │Recomandare │
│ │a medicamentului │ │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Nu se recomandă │
│ │ │ajustarea dozei │
│ │ │de montelukast, │
│ │ │monitorizarea │
│ │ │clinică la │
│montelukast │↔ LUM, IVA │administrarea │
│ │↓ montelukast │concomitentă │
│ │ │lumacaftor/ │
│ │ │ivacaftor poate │
│ │ │reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │montelukast. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│ │ │ajustarea dozei │
│ │ │de fexofenadină │
│ │↔ LUM, IVA │pentru a obţine │
│fexofenadină │↑ sau ↓ │efectul clinic │
│ │fexofenadină │dorit. Lumacaftor│
│ │ │/ivacaftor poate │
│ │ │modifica │
│ │ │expunerea la │
│ │ │fexofenadină. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Alternativă la │
│ │ │eritromicină = │
│ │↔ LUM │azitromicina. │
│eritromicină │↑ IVA │Lumacaftor/ │
│ │↓ eritromicină │ivacaftor poate │
│ │ │reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │eritromicinei │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Nu se recomandă │
│ │ │ajustarea dozei │
│ │ │de LUM/IVA atunci│
│ │ │când este iniţiat│
│ │ │tratamentul cu │
│ │ │claritromicină │
│ │ │sau telitromicină│
│ │ │la pacienţii la │
│ │ │care se │
│ │ │administrează în │
│ │ │momentul │
│ │ │respectiv │
│ │ │lumacaftor/ │
│ │ │ivacaftor. │
│ │ │Doza de LUM/IVA │
│ │↔ LUM │trebuie redusă la│
│claritromicină, │↑ IVA │un comprimat pe │
│telitromicină │telitromicină ↓ │zi în prima │
│ │claritromicină ↓ │săptămână de │
│ │ │tratament atunci │
│ │ │când tratamentul │
│ │ │cu LUM/IVA este │
│ │ │iniţiat la │
│ │ │pacienţii la care│
│ │ │se administrează │
│ │ │în momentul │
│ │ │respectiv aceste │
│ │ │antibiotice. │
│ │ │Alternativă = │
│ │ │azitromicină. │
│ │ │LUM/IVA poate │
│ │ │reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acestor │
│ │ │antibiotice │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │↔ LUM │Utilizarea │
│carbamazepină, │↓ IVA │concomitentă de │
│fenobarbital, │↓ carbamazepină, │LUM/IVA cu aceste│
│fenitoină │fenobarbital, │anticonvulsivante│
│ │fenitoină │nu este │
│ │ │recomandată. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Nu se recomandă │
│ │ │ajustarea dozei │
│ │ │de LUM/IVA atunci│
│ │ │când este iniţiat│
│ │ │tratamentul cu │
│itraconazol, │↔ LUM │aceste │
│ketoconazol, │↑ IVA │antifungice la │
│ │ │pacienţii la care│
│ │ │se administrează │
│ │ │în momentul │
│ │ │respectiv LUM/ │
│ │ │IVA. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Doza de LUM/IVA │
│ │ │trebuie redusă la│
│ │ │un comprimat pe │
│ │ │zi în prima │
│ │ │săptămână de │
│ │ │tratament atunci │
│ │ │când tratamentul │
│ │ │este iniţiat la │
│ │ │pacienţii la care│
│ │ │se administrează │
│ │ │în momentul │
│ │ │respectiv aceste │
│ │ │antifungice. │
│ │↓ itraconazol, │Utilizarea │
│osaconazol, │ketoconazol ↓ │concomitentă de │
│voriconazol │posaconazol │LUM/IVA cu aceste│
│ │ │antifungice nu │
│ │ │este recomandată.│
│ │ │Pacienţii trebuie│
│ │ │monitorizaţi │
│ │ │atent pentru │
│ │ │depistarea │
│ │ │eventualelor │
│ │ │infecţii fungice │
│ │ │invazive. │
│ │ │LUM/IVA poate │
│ │ │reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acestor │
│ │ │antifungice │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Nu se recomandă │
│ │ │ajustarea dozei │
│ │ │de LUM/IVA atunci│
│ │ │când se │
│ │ │administrează │
│ │ │concomitent cu │
│ │↔ LUM │fluconazol. │
│fluconazol │↑ IVA │Poate fi necesară│
│ │↓ fluconazol │o doză mai mare │
│ │ │de fluconazol │
│ │ │pentru a obţine │
│ │ │efectul clinic │
│ │ │dorit, LUM/IVA │
│ │ │poate reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │fluconazol │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│ │ │o doză mai mare │
│ │ │de ibuprofen │
│ │↔ LUM, IVA │pentru a obţine │
│ibuprofen │↓ ibuprofen │efectul clinic │
│ │ │dorit, LUM/IVA │
│ │ │poate reduce │
│ │ │eficienţa │
│ │ │ibuprofen │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Utilizarea │
│ │ │concomitentă nu │
│ │ │este recomandată.│
│ │ │Expunerea la │
│ │ │ivacaftor va fi │
│ │ │scăzută, ceea ce │
│ │↔ LUM │poate reduce │
│rifabutină, │↓ IVA │eficacitatea LUM/│
│rifampicină, │↓ rifabutină │IVA. │
│rifapentină │↔ rifampicină, │Poate fi necesară│
│ │rifapentină │o doză mai mare │
│ │ │de rifabutină │
│ │ │pentru a obţine │
│ │ │efectul clinic │
│ │ │dorit, LUM/IVA │
│ │ │poate reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │rifabutinei. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Utilizarea │
│ │ │concomitentă LUM/│
│midazolam, │↔ LUM, IVA │IVA nu este │
│triazolam │↓ midazolam, │recomandată, │
│ │triazolam │reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acestora │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Contraceptivele │
│ │ │hormonale nu │
│ │ │trebuie luate în │
│ │ │considerare ca │
│Contraceptive │↓ etinil │metodă de │
│hormonale: etinil│estradiol, │contracepţie │
│estradiol, │noretindronă şi │eficace atunci │
│noretindronă şi │alţi progestogeni│când sunt │
│alţi progestogeni│ │administrate │
│ │ │concomitent cu │
│ │ │LUM/IVA, deoarece│
│ │ │le poate reduce │
│ │ │eficacitatea. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Utilizarea │
│ │ │concomitentă nu │
│ │ │este recomandată.│
│ciclosporină, │ │LUM/IVA reduce │
│everolimus, │↔ LUM, IVA │eficacitatea │
│sirolimus, │↓ ciclosporină, │acestora. │
│tacrolimus │everolimus, │Utilizarea de │
│(utilizate după │sirolimus, │lumacaftor/ │
│transplantul de │tacrolimus │ivacaftor la │
│organe) │ │pacienţii cu │
│ │ │transplant de │
│ │ │organe nu a fost │
│ │ │studiată │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│ │ │o doză mai mare │
│Inhibitori ai │ │de inhibitori ai │
│pompei de │↔ LUM, IVA │pompei de protoni│
│protoni: │↓ esomeprazol, │pentru a obţine │
│esomeprazol, │lansoprazol, │efectul clinic │
│lansoprazol, │omeprazol │dorit. LUM/IVA │
│omeprazol │ │poate reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acestora. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│Remedii din │ │Utilizarea │
│plante: sunătoare│↔ LUM ↓ IVA │concomitentă nu │
│(Hypericum │ │este recomandată.│
│perforatum) │ │ │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Concentraţia │
│ │ │serică a │
│ │ │digoxinei trebuie│
│ │↔ LUM, IVA │monitorizată şi │
│digoxină │↑ sau ↓ digoxină │doza trebuie │
│ │ │stabilită treptat│
│ │ │pentru a obţine │
│ │ │efectul clinic │
│ │ │dorit. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Monitorizarea │
│ │ │clinică adecvată │
│ │↔ LUM, IVA │în cazul │
│dabigatran │↑ sau ↓ │administrării │
│ │dabigatran │concomitente, │
│ │ │poate fi necesară│
│ │ │ajustarea dozei │
│ │ │de dabigatran │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Monitorizare INR │
│Warfarină şi │↔ LUM, IVA │pentru evaluarea │
│derivaţi │↑ sau ↓ warfarină│efectului │
│ │ │warfarinei │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│ │ │o doză mai mare │
│Antidepresive: │↔ LUM, IVA │de antidepresive │
│citalopram, │↓ citalopram, │pentru a obţine │
│escitalopram, │escitalopram, │efectul clinic │
│sertralină │sertralină │dorit. LUM/IVA │
│ │ │poate reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acestora. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│ │ │o doză mai mare │
│ │ │de bupropionă │
│ │↔ LUM, IVA │pentru a obţine │
│bupropionă │↓ bupropionă │efectul clinic │
│ │ │dorit. LUM/IVA │
│ │ │poate reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acesteia. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│ │ │o doză mai mare │
│ │ │de │
│Corticosteroizi │↔ LUM, IVA │corticosteroizi │
│sistemici: │↓ │sistemici pentru │
│metilprednisolon,│metilprednisolon,│a obţine efectul │
│prednison │prednison │clinic dorit. LUM│
│ │ │/IVA poate reduce│
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acestora. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│Blocante ale │↔ LUM, IVA │ajustarea dozei │
│receptorilor H2: │↑ sau ↓ │de ranitidină │
│ranitidină │ranitidină │pentru a obţine │
│ │ │efectul clinic │
│ │ │dorit. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│ │ │o doză mai mare │
│ │ │de repaglinidă │
│Hipoglicemiante │↔ LUM, IVA │pentru a obţine │
│orale: │↓ repaglinidă │efectul clinic │
│repaglinidă │ │dorit. LUM/IVA │
│ │ │poate reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acesteia. │
└─────────────────┴─────────────────┴─────────────────┘
Notă: ↑ = creştere, ↓ = scădere, <-> = nicio modificare; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor. Notă: studiile despre interacţiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienţii adulţi. Cât priveşte sarcina şi alăptarea nu există date suficiente. Poate produce ameţeală, deci este necesară prudenţă în timpul condusului la aceşti pacienţi.VI. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU LUMACAFTOR/IVACAFTOR La includerea în tratamentul cu LUMACAFTOR/IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului: ● Rezultatul analizei genetice care confirmă prezenţa genotipului homozigot DF508 ● Evaluarea clinică conform Fişei de evaluare clinică iniţială (anexa 1) ● Consimţământul informat al pacientului (reprezentant legal) (anexa 4) Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor: ● Evaluarea la iniţierea tratamentului (anexa 1) ● Monitorizarea iniţierii tratamentului (anexa 2) ● Evaluarea la fiecare 3 luni de la iniţierea tratamentului în primul an şi apoi anual (anexa 3) Monitorizarea tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor după primul an de la iniţierea acestuia se va face anual conform fişei de monitorizare- (anexa 3). Monitorizarea pacientului în tratament cu Lumacaftor/Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcţie de gradul de afectare hepatică/renală şi de complicaţiile bolii de fond.VII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de iniţiere al tratamentului şi vor emite prima prescripţie medicală pentru o perioadă de 28 zile de tratament (menţionăm că deoarece cutia asigură tratamentul pentru 28 de zile, reţeta va fi eliberată separat de celelalte medicamente cuprinse în Programul curativ 6.4 Mucoviscidoză care sunt recomandate pe o durata diferită de timp). Este recomandat ca medicii care iniţiază tratamentul să facă parte dintr-o unitate sanitară unde se pot asigura condiţiile necesare monitorizării adecvate pentru aceşti pacienţi. După iniţierea tratamentului, continuarea prescrierii acestuia se poate face de către medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale emisă de medicul care iniţiază tratamentul. Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament şi 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării). DOSARUL DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente: 1. Datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate) 2. Consimţământul informat al părintelui (tutorelui legal), al copilului, sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 4) 3. Bilet de externare sau scrisoare medicală din unitatea sanitară care să ateste diagnosticul de fibroză chistică/mucoviscidoză 4. Buletin de testare genetică care să ateste genotip homozigot F508 5. Evaluarea iniţială - clinică şi paraclinică (anexa 1) 6. Monitorizarea iniţierii tratamentului (anexa 2) 7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice) ANEXA 1 Unitatea Sanitară ................... Fişa de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu Lumacaftor/Ivacaftor
┌────────────────────────┬─────────────┐
│Nume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Prenume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data naşterii ZZ/LL/AAAA│ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data evaluării ZZ/LL/ │ │
│AAAA │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Adresa │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Asigurat la CAS │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Telefon, email │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Nume, prenume mama/ tata│ │
│/ tutore legal │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic complet │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic genetic │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Testul sudorii │ │
│(valoare/tip de aparat) │ │
│- opţional │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Antecedente personale │ │
│fiziologice │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Antecedente personale │ │
│patologice semnificative│ │
│(afectare pulmonară, │ │
│digestivă, complicaţii) │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Date clinice: Greutate, │ │
│talie, examen clinic │ │
│general - elemente │ │
│patologice │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │obligatorii │
│Date paraclinice │la iniţierea │
│ │tratamentului│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Test genetic │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGO │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGP │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Bilirubină │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Uree serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Creatinină serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Ecografie hepatică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Spirometrie │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data efectuării │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FVC │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FEV1 │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Tensiune arterială │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Examen oftalmologie │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Test de sarcină (daca e │ │
│cazul) │ │
└────────────────────────┴─────────────┘
SE RECOMANDĂ: Lumacaftor/Ivacaftor - doza: ....... Perioada ............. Medic: Semnătura, parafă: Data completării Fişei de iniţiere: ANEXA 2 Unitatea sanitară ................... Fişa de monitorizarea a iniţierii tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor
┌──────────────────────────────────────┐
│EVALUARE INIŢIALĂ │
├────────────────────┬──────┬──────────┤
│Workup │Bifaţi│Observaţii│
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│TGO, TGP, bilirubină│ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Examen oftalmologic │ │ │
├────────────────────┴──────┴──────────┤
│TRATAMENT │
├────────────────────┬──────┬──────────┤
│ZIUA 1 ( INIŢIERE) │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Spirometrie │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Evaluare clinică │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Salbutamol │ │ │
│(nebulizare) cu 15 │ │ │
│min anterior │ │ │
│administrării │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Fizioterapie (dacă │ │ │
│este necesară) │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Administrare LUM/IVA│ │ │
│1 tb ( 200mg/125 mg)│ │ │
│* │ │ │
│* jumătate din doza │ │ │
│recomandată │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Jumătate de oră - │ │ │
│observare │ │ │
│(puls, frecvenţă │ │ │
│respiratorie, │ │ │
│saturaţie oxigen, │ │ │
│tensiune arterială) │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Spirometrie la 4 ore│ │ │
│de la administrare │ │ │
│Administrare │ │ │
│salbutamol * în │ │ │
│prezenţa declinului │ │ │
│semnificativ a FEV1 │ │ │
│şi evaluarea │ │ │
│reversibilităţii- la│ │ │
│decizia medicului │ │ │
│curant │ │ │
│* 5 mg în nebulizare│ │ │
│la vârstă peste 12 │ │ │
│ani şi 2,5 mg între │ │ │
│6 şi 11 ani │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Recomandări │ │ │
│ulterioare: │ │ │
│• Continuă │ │ │
│tratamentul cu 1 tb │ │ │
│x2/zi 7 zile │ │ │
│• Oprire tratament │ │ │
│până în ziua 2 │ │ │
│pentru a repeta │ │ │
│spirometria şi │ │ │
│reevaluare │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Programare pentru │ │ │
│spirometrie la 3 │ │ │
│luni │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│ZIUA 2 (dacă este │Bifaţi│Comentarii│
│necesară) │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Spirometrie │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Istoricul │ │ │
│manifestărilor │ │ │
│respiratorii în │ │ │
│ultimele 24 ore │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Decizia clinică de a│ │ │
│continua tratamentul│ │ │
│cu LUM/IVA │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│ZIUA 7 │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Telefon pentru a │ │ │
│verifica dacă │ │ │
│pacientul a │ │ │
│prezentat reacţii │ │ │
│adverse │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Creşteţi doza la 2 │ │ │
│tb x2/zi (doza │ │ │
│recomandată) dacă │ │ │
│tratamentul este │ │ │
│bine tolerat │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│ZIUA 14 │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Telefon pentru a │ │ │
│verifica dacă │ │ │
│pacientul a │ │ │
│prezentat reacţii │ │ │
│adverse │ │ │
├────────────────────┼──────┼──────────┤
│Continuaţi cu doza │ │ │
│recomandată ( │ │ │
│întreagă) dacă este │ │ │
│bine tolerată │ │ │
└────────────────────┴──────┴──────────┘
ANEXA 3 Fiţa de monitorizare a pacientului cu Fibroză în tratament cu Lumicaftor/Ivacaftor Unitatea sanitară ................. Tip evaluare [ ] 3 luni; [ ] 6 luni; [ ] 9 luni; [ ]12 luni; Anul iniţierii tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor: ..........
┌─────────────────────────────────────┬┐
│Nume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Prenume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data naşterii ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data evaluării ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Adresă ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Asigurat la CAS ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Telefon, email ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Nume, prenume mamă/tată/tutore legal ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Diagnostic complet ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date clinice: Greutate, Talie, ││
│Examen clinic general -elemente ││
│patologice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date paraclinice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGO ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGP ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Bilirubină ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Uree serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Creatinină serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Ecografie hepatică# ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Spirometrie ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data efectuării ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FVC ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FEV1 ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen oftalmologic * ││
└─────────────────────────────────────┴┘
*la 12 luni # la 6 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică - la 3 luni SE RECOMANDĂ: [ ] Continuarea tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor - forma farmaceutică ............ – doza: ........ perioada ........... [ ] Întreruperea tratamentului cu Lumicaftor/Ivacaftor Motivele care au dus la întreruperea tratamentului: Medic curant: Semnătură, parafă: Data completării Fişei de monitorizare: ANEXA 4 FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU FIBROZĂ CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU LUMACAFTOR/IVACAFTOR Subsemnatul(a) ............., cu CI/BI .......... pacient/părinte/tutore legal al copilului ........... cu CNP .......... diagnosticat cu fibroză chistică, homozigot F508del (pacient adult/copil care îndeplineşte criteriile de includere) am fost informat de către ............. privind tratamentul medical al bolii cu Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi). Orkambi este un medicament care conţine următoarele substanţe active: lumacaftor şi ivacaftor. Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi) comprimate este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică (FC), cu vârsta de 6 ani şi peste, cu genotip homozigot pentru mutaţia F508del la nivelul genei CFTR. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecţii de căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, ameţeală, congestie nazală, dispnee, tuse productivă, creşterea producţiei de spută, dureri abdominale, diaree, greaţă, suprainfecţii bacteriene. Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare, odinofagie, congestie sinusală, hiperemie faringiană, bronhospasm, flatulenţă, vărsături, creşteri ale valorilor transaminazelor, erupţie cutanată tranzitorie, formaţiuni la nivelul sânilor, menstruaţie neregulată, dismenoree, metroragie. Reacţii adverse mai rar întâlnite: hipertensiune arterială, hepatită colestatică, encefalopatie hepatică, congestie auriculară, menoragie, amenoree, polimenoree, oligomenoree, durere sau inflamaţie la nivel mamelonar. Tratamentul cu Orkambi nu este indicat la copii cu vârsta sub 6 ani, sau dacă pacientul este alergic la Orkambi, sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament, sau dacă pacientul primeşte tratament cu rifampicină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină. Orkambi poate afecta modul de acţiune al altor medicamente! Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (în cazul că sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteţi părinte de pacient) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente concomitent cu Orkambi. Spuneţi medicului dacă primiţi dvs. sau copilul dvs. (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:
┌──────────────┬────────────────────┬──┐
│Medicament │Indicaţie │Da│
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Rifampicină │tratamentul │ │
│ │tuberculozei │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Fenobarbital, │inducerea somnului, │ │
│Carbamazepină,├────────────────────┼──┤
│Fenitoină │prevenirea │ │
│ │convulsiilor │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │ │ │
│ │ ├──┤
│Ketoconazol, │ │ │
│Itraconazol, │tratamentul ├──┤
│Posaconazol, │infecţiilor fungice │ │
│Fluconazol │ ├──┤
│Voriconazol, │ │ │
│ │ ├──┤
│ │ │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Claritromicină│tratamentul │ │
│Eritromicină │infecţiilor │ │
│ │bacteriene │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │tratamentul sau │ │
│Digoxină │prevenţia │ │
│ │insuficienţei │ │
│ │cardiace │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ciclosporină, │tratament │ │
│Everolimus, │imunosupresiv │ │
│Sirolimus, │specific post │ │
│Tacrolimus │transplant de organ,│ │
│ │antitumorale │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │tratamentul │ │
│Corticoizi │afecţiunilor │ │
│doze mari │inflamatorii │ │
│ │asociate │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │profilaxia │ │
│Warfarină si │embolismului, │ │
│derivaţi │tulburări de ritm │ │
│ │cardiac │ │
└──────────────┴────────────────────┴──┘
Aceste medicamente influenţează eficienţa Orkambi şi necesită modificarea dozelor şi respectiv monitorizare specială. Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Orkambi şi periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale, funcţia pulmonară şi afectarea oftalmologică conform recomandărilor de monitorizare la 3, 6, 9 şi 12 luni sau de câte ori consideră necesar în funcţie de evoluţia pacientului. Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu Orkambi, am obligaţia de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 3, 6, 9, 12 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual, în unitatea sanitară unde a fost iniţiat tratamentul şi să respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi mi-a fost explicat de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, obligaţii care mi-au fost comunicate de către medicul curant, acesta are dreptul de a mă exclcude (sau a exclude copilul meu) din acest program de tratament, aşa cum este stipulat în protocolul terapeutic. În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă sau riscurile prin efecte adverse depăşesc beneficiile, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Orkambi. Sunt de acord să respect condiţiile de includere în programul de tratament cu Orkambi. Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de către medic şi de către asistenta medicală privind modul de administrare. După iniţierea tratamentului, în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie). Pacient: Semnătura: Părinte/ Tutore legal: Semnătura: Medic curant: Semnătură: Data:" 16. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 299, cod (A05AA04): DCI ACID OBETICHOLICUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 299, cod (A05AA04): DCI ACID OBETICHOLICUM I. Indicaţie (face obiectul unui contract cost-volum) Acidul obeticolic (Ocaliva) este indicat pentru tratamentul colangitei biliare primitive (cunoscută şi sub denumirea de ciroză biliară primitiva (CBP) în combinaţie cu acidul ursodeoxicolic (UDCA) la adulţi cu răspuns inadecvat la UDCA sau ca monoterapie la adulţi care nu pot tolera UDCA. II. Criterii de includere Pacienţi adulţi cu colangită biliară primitivă (ciroză biliară primitiva) cu răspuns inadecvat la UDCA sau care nu tolerează UDCA (conform definiţiilor de mai jos). Diagnosticul CBP stabilit pe existenta a cel puţin 2 din 3 criterii: 1. Creşterea cronică şi persistentă (>6luni) a fosfatazei alcaline (ALP) la pacienţi cu examinare ecografică normală a căilor biliare 2. AMA pozitiv la imunofluorescenţa cu un titru >1/40 sau AMA-M2 pozitiv sau ANA specifici CBP (gp-210, sp-100) pozitivi 3. Histologie hepatică ce decelează colangita obstructivă nonsupurativă şi distrugerea căilor biliare interlobulare Definiţia răspunsului inadecvat la UDCA: - Pacientul a primit UDCA în doza 13-15mg/kg/zi timp de 12 luni în doza constantă şi stabilă şi prezintă una din următoarele caracteristici: ● ALP > 1,5 * valoarea normală ● Bilirubina totală > valoarea normală Definiţia intoleranţei la UDCA: existenţa reacţiilor adverse ce nu permit continuarea UDCA - de exemplu diaree incoercibilă sau neexplicată; prurit sever III. Criterii de excludere/contraindicaţii 1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului. 2. Obstrucţie biliară documentată imagistic 3. Ciroza decompensată (Scor Child-Pugh B sau C) sau un eveniment de decompensare în antecedente înainte de iniţierea tratamentului. IV. Evaluarea preterapeutică Înainte de iniţierea tratamentului cu acid obeticolic, trebuie evaluat şi cunoscut stadiul bolii hepatice. În acest sens pacienţii trebuie să efectueze: 1. Teste de evaluare a fibrozei hepatice (una din metodele): - Puncţie biopsie hepatică – Elastografie hepatică (evaluată prin orice tip de elastografie: tranzitorie, pSWE, 2D-SWE) 2. Ecografie abdominală (pentru diagnosticul diferenţial colestaza intra vs extrahepatică) 3. Testarea serologică - AMA sau ANA specific CBP (margini perinucleare, puncta nucleare, centromere) (prin imunofluorescenţa >1/40) – AMA-M2 pozitiv prin testare ELISA – Ac anti gp210 sau anti-sp100 sau anti-centromer pozitivi prin teste ELISA 4. Determinarea serică a IgM, fosfatazei alcaline, GGT, AST, ALT, bilirubina totală şi directă, albumina, INR, creatinina, hemograma, calculul scorului Child-Pugh în cazul diagnosticului de ciroză hepatică 5. Colangio-IRM pentru a exclude colangita sclerozantă primitivă sau alte cauze de colestază Medicul prescriptor trebuie să evalueze şi eventuala co-existenţa unor afecţiuni hepatice asociate care ar putea influenţa răspunsul terapeutic - overlap cu hepatită autoimună sau colangită sclerozantă primitivă, infecţii virale B/C, boala Wilson, hemocromatoza, boala alcoolică hepatică, deficit de alpha 1 antitripsina. Tratamentul cu acid obeticolic nu trebuie iniţiat dacă pacientul are ciroză decompensată sau un eveniment de decompensare în antecedente înainte de începerea tratamentului. V. Doze şi mod de administrare Doze Doza iniţială de acid obeticolic este de 5 mg o dată pe zi pentru primele 6 luni. După primele 6 luni, la pacienţii care nu au obţinut o reducere adecvată a fosfatazei alcaline (ALP) şi/sau bilirubinei totale şi care tolerează acidul obeticolic se efectuează creşterea la o doză maximă de 10 mg o dată pe zi. Nu este necesară nicio ajustare a dozei concomitente de UDCA la pacienţii cărora li se administrează acid obeticolic. Gestionarea şi ajustarea dozei în caz de prurit sever Strategiile de management includ adăugarea de răşini care leagă acidul biliar sau de antihistaminice. Pentru pacienţi care prezintă intoleranţă severă din cauza pruritului, se vor lua în considerare una sau mai multe dintre următoarele: Doza de acid obeticolic poate fi redusă la: - 5 mg o dată la două zile, pentru pacienţi care nu tolerează 5 mg o dată pe zi – 5 mg o dată pe zi, pentru pacienţi care nu tolerează 10 mg o dată pe zi ● Doza de acid obeticolic poate fi întreruptă temporar timp de până la 2 săptămâni, urmată de reluarea cu doză redusă. ● Doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, cum este tolerată, pentru a obţine răspunsul optim. Co-administrarea de răşini care leagă acizii biliari Pentru pacienţii care iau răşini care leagă acizii biliari (de exemplu colestiramina), se va administra acid obeticolic cu cel puţin 4 până la 6 ore înainte de sau de la 4 până la 6 ore după luarea unei răşini care leagă acidul biliar sau la un interval cât mai mare posibil V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţii adverse hepatotoxice S-au observat creşteri de alanin aminotransferază (ALT) şi aspartat aminotransferază (AST) la pacienţii care iau acid obeticolic. S-au observat, de asemenea, semne clinice şi simptome de decompensare hepatică. Aceste evenimente s-au produs chiar şi în prima lună de tratament. Reacţiile adverse hepatotoxice au fost observate în principal la doze mai mari decât doza maximă recomandată de 10 mg o dată pe zi. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de insuficienta hepatică gravă şi deces în cazul unei frecvenţe mai mari de administrare a acidului obeticolic decât cea recomandată în cazul pacienţilor cu scădere moderată sau severă a funcţiei hepatice. După iniţierea tratamentului, toţi pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a depista progresia CBP, prin teste de laborator şi clinice şi se opreşte definitiv tratamentul cu acid obeticolic la pacienţii care prezintă decompensare hepatică sau progresia la ciroză Child B sau C. Pruritul Cel mai frecvent şi relevant clinic efect advers asociat cu administrarea OCA este pruritul, a cărui frecventa şi severitate depinde de doza de OCA. Strategiile de management includ adăugarea de răşini care leagă acizii biliary (colestiramina) sau de antihistaminice, reducerea dozelor, reducerea frecvenţei dozelor şi/sau întreruperea temporară a dozelor cu reluarea dozei de 5mg şi ulterior creşterea la 10mg sugerând ca apare acomodarea pruritului cu titrarea progresivă a dozei. VI. Perioada de administrare şi monitorizarea tratamentului Tratament cronic. Tratamentul necesită monitorizare atentă pentru ajustarea dozelor - la 3 luni pacienţii cu ciroză hepatică clasa Child Pugh A, la 6 luni pacienţii cu F0-F3 şi apoi anual. Pacienţii cu risc crescut de decompensare hepatică, inclusiv cei cu rezultate ale testelor de laborator care evidenţiază agravarea funcţiei hepatice şi/sau progresia la ciroză sau cei cu ciroza hepatică clasa Child Pugh B/C trebuie monitorizaţi mai atent la o lună de la iniţierea terapiei cu OCA timp de 3 luni, apoi la fiecare 3 luni. VII. Întreruperea tratamentului Se opreşte tratamentul la pacienţii cu CBP şi cu ciroza decompensată cărora li se administrează în prezent acid obeticolic. Se opreşte definitiv tratamentul la pacienţii care, după iniţierea tratamentului, prezintă decompensare hepatică sau progresia la ciroză Child B sau C. VII. Prescriptori 1. Iniţierea se face de către medicii din specialităţile gastroenterologie. 2. Continuarea tratamentului se face de către medicii din specialităţile gastroenterologie şi medicină internă." 17. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 300, cod (A10AE56): DCI COMBINAŢII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 300, cod (A10AE56): DCI COMBINAŢII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUM I. Indicaţie terapeutică: Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum este indicată la adulţi, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, ca adjuvant dietei şi exerciţiului fizic, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat. II. Criterii de includere în tratamentul specific ● în asociere cu metformină cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pioglitazone sau sulfonilureice, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulţi, necontrolaţi sub terapia anterioară pentru a îmbunătăţi controlul glicemic. ● pacienţi cărora li s-a administrat insulină bazală şi agonist de receptor de GLP1 sub formă de injecţii separate sau în combinaţie fixă. III. Tratament Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum se administrează o dată pe zi prin injecţie subcutanată,în trepte de doză. O treaptă de doză conţine insulină degludec 1 unitate şi liraglutid 0,036 mg. Stiloul injector (pen) preumplut poate administra între 1 şi 50 de trepte de doză, în paşi de o treaptă de doză.Doza maximă zilnică este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unităţi şi liraglutid 1,8 mg). Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Doza de liraglutida este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină degludec. Se administrează subcutanat, respectând acelaşi moment al zilei. a) Doza iniţială La pacienţii aflaţi pe terapie antidiabetică orală (Metformin, Pioglitazona, Sulfonilureice, Inhibitori de SGLT2) se iniţiază şi se titrază ţinând cont de valoarea glicemiei bazale. Doza zilnică recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 10 unităţi (10 trepte de doză) urmată de ajustări individuale aledozei. ● Se va titra doza de insulină degludec pentru atingerea obiectivelor glicemice. ● Se va avea în vedere riscul de hipoglicemie la cei trataţi cu sulfonilureice. Se va întrerupe tratamentul cu inhibitori de DPP4 şi analog de GLP1 atunci când se iniţiază tratamentul cu Combinaţia Insulina Degludec +Liraglutidum Doza maximă zilnică de Xultophy este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unităţi şi liraglutid 1,8 mg). Contorul de dozare de pe stiloul injector (pen) indică numărul de trepte de doză. b) La pacienţii aflaţi pe terapie cu insulină Tratamentul cu insulină bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decât metformina şi inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de iniţierea administrării de Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum. ● Tratamentul cu o altă insulină trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum. La transferul de la orice alt tratament cu insulină care include o insulină bazală, doza iniţială de Combinaţii Insulinum Degludec+Liraglutidum recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg) ● Doza iniţială de Combinaţie Insulinum Degludec + Liraglutidum se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior şi pe recomandarea de a nu depăşi doza iniţială recomandată pentru liraglutide de 0,6 mg. c) La pacienţii aflaţi pe terapie cu alte antidiabetice non-insulinice ● Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum se poate asocia la tratamentul antidiabetic oral existent. Dacă se asociază Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum la tratamentul cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare scăderea dozei de sulfoniluree ● Tratamentul cu agonişti de receptor GLP-1 trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum. În cazul schimbării de la agonişti de receptor GLP-1, doza iniţială de Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg). În cazul schimbării de la un agonist de receptor GLP-1 cu durată lungă de acţiune (de exemplu o doză pe săptămână), acţiunea prelungită trebuie luată în considerare. Tratamentul cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie iniţiat atunci când următoarea doză de agonist de receptor GLP-1 ar trebui să fie administrată. IV. Contraindicaţii ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: Vârstnici (cu vârsta > 65 ani) Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum poate fi utilizată la pacienţii vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Experienţa terapeutică cu Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani este limitată. Insuficienţă renală Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum nu este recomandată la pacienţii cu afecţiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică privind utilizarea liraglutidei. La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, care utilizează Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacităţii diminuate de gluconeogeneză şi scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei de Combinaţie InsulinumDegludec + Liraglutidum. Nu se recomandă folosirea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scorChild Pugh >9). Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost efectuate studii cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum. Sarcina Atunci când pacienta intenţionează să rămână gravidă, precum şi în timpul sarcinii, nu se recomandă administrarea Combinaţiei Insulinum Degludec + Liraglutidum. Alăptarea Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Hipoglicemie Hipoglicemia a fost reacţia adversă raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum. Hipoglicemia poate apărea dacă doza de Combinaţie Insulinum Degludec + Liraglutidum este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti factori includ: - schimbarea zonei de injectare - îmbunătăţirea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobişnuită, crescută sau prelungită - afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omiterea unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente ca sulfonilureicele. Doza de Combinaţie Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Pancreatită acută Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatită, trebuie întrerupt tratamentul cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită. Afecţiuni gastro-intestinale severe Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea la această grupă de pacienţi. Medicamente administrate concomitent Întârzierea golirii gastrice, determinată de liraglutida, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă. Deshidratare Pacienţii trataţi cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide. Reacţii la nivelul locului de injectare Anumiţi pacienţi (1,7%) care urmează terapie care conţine insulină, inclusiv Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum, au prezentat eritem, edem local şi prurit la locul injectării. Este necesară evaluarea pentru decizia de schimbare a terapiei Pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei VI. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbAlc, la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic. VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Combinaţiei Insulinum Degludec + Liraglutidum va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori Iniţierea, continuarea şi monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă în diabet conform prevederilor legale în vigoare." 18. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 315 cod (R07AX32): DCI IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 315 cod (R07AX32): DCI IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM 5. INDICAŢII TERAPEUTICE IVACAFTORUM+ TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUM (IVA/TEZ/ELX) este indicat, în cadrul unei scheme de administrare în asociere cu ivacaftor 75 mg sau 150 mg comprimate la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste cu fibroză chistică care prezintă cel puţin o mutaţie F508del la nivelul genei CFTR. 6. CRITERII DE INCLUDERE ● Pacienţii diagnosticaţi cu fibroză chistică având mutaţia mai sus menţionată ● Vârsta de 6 ani şi peste ● Test genetic care să confirme prezenţa mutaţiei ● Consimţământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii sau părinţii respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere şi de oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. 7. CRITERII DE EXCLUDERE ● Vârsta sub 6 ani ● Pacienţii cu fibroză chistică care nu prezintă mutaţia menţionatâ anterior ● Refuzul semnării consimţământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. ● Pacienţii cu intoleranţă la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză (componenta ivacaftor) 8. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI ● Pacient necompliant la evaluările periodice ● Renunţarea la tratament din partea pacientului ● Întreruperea din cauza reacţiilor adverse ● Absenţa eficienţei Se consideră că tratamentul este eficient dacă se constată: - Scăderea valorii obţinute la testul sudorii cu 20 mmol/l sau cu cel puţin 20 % din valoarea iniţială sau – creşterea FEV1 cu cel puţin 5% din valoarea preexistentă la spirometria de la 12 luni – Reducerea cu 20% a exacerbărilor pulmonare – Îmbunătăţirea BMI ● Creşteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creşte de mai mult de 2 ori peste LSN). În aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate şi riscurile posibile ale reluării tratamentului şi se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu. 9. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE Forma de prezentare Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimate filmate Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimate filmate IVA/TEZ/ELX se poate iniţia doar de către medicii prescriptori. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă şi validată, pentru a confirma prezenţa mutaţiei indicate în criteriile de includere. Tabel 1. Administrare IVA/TEZ/ELX în terapie combinată cu Ivacaftor
┌───────┬────────────────────┬─────────┐
│Varsta │Doza de dimineaţa │Doza de │
│ │ │seara │
├───────┼────────────────────┼─────────┤
│6 ani │Două comprimate, │Un │
│şi < 12│conţinând fiecare │comprimat│
│ani cu │ivacaftor 37,5 mg/ │conţinând│
│G < 30 │tezacaftor 25 mg/ │ivacaftor│
│kg │elexacaftor 50 mg │75 mg │
├───────┼────────────────────┼─────────┤
│6 ani │Două comprimate, │Un │
│şi < 12│conţinând fiecare │comprimat│
│ani cu │ivacaftor 75 mg/ │conţinând│
│G ≥ │tezacaftor 50 mg/ │ivacaftor│
│30kg │elexacaftor 100 mg │150 mg │
├───────┼────────────────────┼─────────┤
│ │Două comprimate, │Un │
│ │conţinând fiecare │comprimat│
│≥12 ani│ivacaftor 75 mg/ │conţinând│
│ │tezacaftor 50 mg/ │ivacaftor│
│ │elexacaftor 100 mg │150 mg │
└───────┴────────────────────┴─────────┘
Administrare: IVA/TEZ/ELX trebuie administrat sincron cu alimente având un conţinut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice. Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare. Doza de dimineaţă şi cea de seară trebuie luate la interval de aproximativ 12 ore, cu alimente care conţin lipide Doză omisă Dacă au trecut 6 ore sau mai puţin de la doza de dimineaţă sau de seară omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil şi să continue conform schemei iniţiale. Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la: ● doza de dimineaţă omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil şi nu trebuie să ia doza de seară. Următoarea doză de dimineaţă programată trebuie luată la ora obişnuită. ● doza de seară omisă, pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Următoarea doză de dimineaţă programată trebuie luată la ora obişnuită. Doza de dimineaţă şi cea de seară nu trebuie administrate în acelaşi timp. IVA/TEZ/ELX nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roşii. Contraindicaţii: IVA/TEZ/ELX nu se administrează la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Atenţionări şi precauţii speciale: La administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină, verapamil) sau inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină şi claritromicină), doza trebuie redusă conform Tabelului 2. Tabelul 2. Planul de administrare a dozelor pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi şi puternici ai CYP3A
┌────────────────────────────────────────────────────┐
│Inhibitori moderaţi ai CYP3A │
├─────────┬──────────┬─────────┬──────────┬──────────┤
│ │Ziua 1 │Ziua 2 │Ziua 3 │Ziua 4* │
├─────────┼──────────┼─────────┼──────────┼──────────┤
│ │Două │Un │Două │Un │
│Doza de │comprimate│comprimat│comprimate│comprimat │
│dimineaţă│de IVA/TEZ│de IVA │de IVA/TEZ│de IVA │
│ │/ELX │ │/ELX │ │
├─────────┼──────────┴─────────┴──────────┴──────────┤
│Doza de │Nici o doză │
│seară ^ │ │
├─────────┴──────────────────────────────────────────┤
│* Se continuă administrarea dozelor cu două │
│comprimate de IVA/TEZ/ELX şi un comprimat de IVA în │
│zile alternative. │
├────────────────────────────────────────────────────┤
│^ Doza de seară de un comprimat de IVA nu trebuie │
│administrată. │
├────────────────────────────────────────────────────┤
│Inhibitori puternici ai CYP3A │
├─────────┬──────────┬─────────┬──────────┬──────────┤
│ │Ziua 1 │Ziua2 │Ziua3 │Ziua 4# │
├─────────┼──────────┼─────────┼──────────┼──────────┤
│ │Două │ │ │Două │
│Doza de │comprimate│Nici o │Nici o │comprimate│
│dimineată│de IVA/TEZ│doză │doză │de IVA/TEZ│
│ │/ELX │ │ │/ELX │
├─────────┼──────────┴─────────┴──────────┴──────────┤
│Doza de │Nici o doză │
│seară ^ │ │
├─────────┴──────────────────────────────────────────┤
│# Se continuă administrarea dozelor cu două │
│comprimate de IVA/TEZ/ELX de două ori pe săptămână, │
│la interval de aproximativ 3 până la 4 zile. │
├────────────────────────────────────────────────────┤
│^ Doza de seară de un comprimat de IVA nu trebuie │
│administrată. │
└────────────────────────────────────────────────────┘
Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii vârstnici Insuficienţă hepatică Nu se recomandă tratamentul la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, utilizarea Kaftrio trebuie avută în vedere numai atunci când există o indicaţie medicală clară şi se preconizează că beneficiile depăşesc riscurile. Dacă este utilizat, trebuie să se administreze cu precauţie, într-o doză redusă (vezi Tabelul 3). Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie trataţi cu Kaftrio. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A). Tabelul 3: Recomandări de utilizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică
┌─────────┬───────────┬───────────────┬───────────┐
│ │Uşoară │Moderată │Severă │
│ │(Child-Pugh│(Child-Pugh │(Child-Pugh│
│ │clasa A) │clasa B)* │clasa C) │
├─────────┼───────────┼───────────────┼───────────┤
│ │ │Nu se recomandă│ │
│ │ │administrarea*)│ │
│ │ │Dacă este │ │
│ │Nicio │utilizat: │ │
│ │ajustare a │alternaţi în │ │
│ │dozei (două│fiecare zi │Nu trebuie │
│Dimineaţa│comprimate │între │utilizat │
│ │de IVA/TEZ/│administrarea │ │
│ │ELX) │de două │ │
│ │ │comprimate de │ │
│ │ │IVA/TEZ/ELX şi │ │
│ │ │un comprimat de│ │
│ │ │IVA/TEZ/ELX │ │
├─────────┼───────────┼───────────────┼───────────┤
│ │Nicio │ │ │
│ │ajustare a │Niciun │Nu trebuie │
│Seara │dozei (un │comprimat de │utilizat │
│ │comprimat │IVA │ │
│ │de IVA) │ │ │
└─────────┴───────────┴───────────────┴───────────┘
* La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, utilizarea IVA/TEZ/ELX trebuie avută în vedere numai atunci când există o nevoie medicală evidentă şi se preconizează că beneficiile depăşesc riscurile. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată. Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal. Pacienţi după un transplant de organ Nu s-a studiat administrarea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienţii cu FC cărora li s-a efectuat un transplant de organ. Prin urmare, utilizarea la pacienţi cu transplant nu este recomandată. Tabel 4. Interacţiuni medicamentoase
┌───────────────────────┬────────────┬────────────┐
│Medicament │Efect asupra│Recomandare │
│ │IVA/TEZ/ELX │ │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│Rifampicina, │Reduc │ │
│Fenobarbital, │semnificativ│Nu se │
│Carbamazepina, │nivelul │asociază │
│Fenitoina, Sunătoarea │plasmatic │ │
│(Hypericum perforatum) │ │ │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│Ketoconazol, │ │Inhibitori │
│Itraconazol, │Cresc │puternici ai│
│Posaconazol, │nivelul │CYP3A - vezi│
│Voriconazol, │plasmatic │recomandări │
│Telitromicină, │ │tabel 2 │
│Claritromicină │ │ │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Inhibitori │
│ │Creste │moderaţi ai │
│Fluconazol,eritromicină│nivelul │CYP3A-vezi │
│ │plasmatic │recomandări │
│ │ │tabel 2 │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Se recomandă│
│ │ │prudenţă, │
│ │creşte │asocierea │
│Digoxină, Ciclosporină,│nivelul │determină │
│Everolimus, Sirolimus, │plasmatic al│accentuarea │
│Tacrolimus │acestor │efectelor │
│ │medicamente │secundare │
│ │ │ale acestor │
│ │ │medicamente │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Monitorizare│
│ │ │INR pentru │
│ │creşte │evaluarea │
│Warfarină şi derivaţi │nivelul │efectului şi│
│ │plasmatic al│urmărirea │
│ │acestora │reacţiilor │
│ │ │adverse ale │
│ │ │warfarinei │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Fără │
│Contraceptive orale │Fără efect │modificarea │
│ │ │dozelor │
└───────────────────────┴────────────┴────────────┘
Notă: studiile despre interacţiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienţii adulţi. Cât privesc sarcina şi alăptarea nu există date suficiente. Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea IVA/TEZ/ELX în timpul sarcinii. În ceea ce priveşte alăptarea nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu IVA/TEZ/ELX având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. obţinute din sarcini). Poate produce ameţeală, deci este necesara prudenţa în timpul condusului. Tabelul 5. Reacţii adverse
┌──────────────────┬──────────────────┬───────────┐
│Clasificarea │ │ │
│MedDRA pe aparate,│Reacţii adverse │Frecvenţă │
│sisteme şi organe │ │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Infecţie a │ │
│ │tractului │foarte │
│Infecţii şi │respirator │frecvente │
│infestări │superior*), │ │
│ │rinofaringită │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Rinită*), gripă*) │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│Tulburări │ │ │
│metabolice şi de │Hipoglicemie*) │frecvente │
│nutriţie │ │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│Tulburări ale │Cefalee*), │foarte │
│sistemului nervos │ameţeală*) │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Durere auriculară,│ │
│ │disconfort │ │
│ │auricular, │ │
│ │tinitus, hiperemia│frecvente │
│Tulburări acustice│membranei │ │
│şi vestibulare │timpanice, │ │
│ │tulburare │ │
│ │vestibulară │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Congestie │mai puţin │
│ │auriculară │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Durere │foarte │
│ │orofariangiană, │frecvente │
│ │congestie nazală*)│ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Tulburări │Rinoree*), │ │
│respiratorii, │congestie │ │
│toracice şi │sinusală, eritem │frecvente │
│mediastinale │faringian, │ │
│ │respiraţie │ │
│ │anormală*) │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Respiraţie │mai puţin │
│ │şuierătoare*) │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Diaree*), durere │foarte │
│ │abdominală*) │frecvente │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Tulburări │Greaţă, durere │ │
│gastro-intestinale│abdominală în │ │
│ │cadranul │frecvente │
│ │superior*), │ │
│ │flatulenţă*) │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Creşteri ale │foarte │
│ │valorilor │frecvente │
│ │transaminazelor │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Alanin │ │
│ │aminotransferază │ │
│ │crescută*), │frecvente │
│ │aspartat │ │
│Tulburări │aminotransferază │ │
│hepatobiliare │crescută*) │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │ │cu │
│ │Leziune hepatică+)│frecvenţă │
│ │ │necunoscută│
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Creşteri ale │cu │
│ │bilirubinei │frecvenţă │
│ │totale+) │necunoscută│
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│Afecţiuni cutanate│Erupţie cutanată │foarte │
│si ale ţesutului │tranzitorie*) │frecvente │
│subcutanat ├──────────────────┼───────────┤
│ │Acnee*), prurit*) │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Formaţiune mamară │frecvente │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Tulburări ale │Inflamaţia │ │
│aparatului genital│sânului, │ │
│si sânului │ginecomastie, │mai puţin │
│ │tulburări │frecvente │
│ │mamelonare, durere│ │
│ │mamelonară │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Prezenţa de │foarte │
│ │bacterii în spută │frecvente │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Investigaţii │Creatinfosfokinază│ │
│diagnostice │sanguină │frecvente │
│ │crescută*) │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Tensiune arterială│mai puţin │
│ │crescută*) │frecvente │
└──────────────────┴──────────────────┴───────────┘
* Reacţii adverse observate în timpul studiilor clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. + Raportare de leziune hepatică (creşteri ale valorilor ALT şi AST şi ale bilirubinei totale) provenită din datele după punerea pe piaţă pentru IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Aceasta a inclus, de asemenea, insuficienţă hepatică ce a dus la transplant la un pacient cu ciroză şi hipertensiune portală preexistente. Frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile. 6. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTORUM+ TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUM La includerea în Programul de tratament cu IVA/TEZ/ELX se va completa Fişa de evaluare clinică iniţială (anexa 1) la care se vor anexa documentele medicale care confirmă diagnosticul pacientului (test genetic, testul sudorii, scrisoare medicală). Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu IVA/TEZ/ELX: ● Iniţierea tratamentului (anexa 1) ● Luna a 1/3/6/9/ a de la iniţierea tratamentului (anexa 2), datele fiind completate conform planului de monitorizare ● Luna a 12 -1 şi ulterior anual (anexa 3) ● Evaluarea complianţei la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului şi al medicaţiei concomitente ce poate interfera cu acţiunea IVA/TEZ/ELX, precum şi prezenţa efectelor adverse, se vor efectua la fiecare vizită de monitorizare. Monitorizarea pacientului în tratament cu IVA/TEZ/ELX va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcţie de gradul de afectare hepatică/renală şi de complicaţiile bolii de fond. 7. PRESCRIPTORI Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de iniţiere al tratamentului şi vor emite prima prescripţie medicală pentru o perioadă de maxim 28 zile de tratament. După iniţierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieşire. Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament şi 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării). DOSARUL DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente: 1. Datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate); 2. Consimţământul informat al părintelui (tutorele legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 4 a prezentului protocol); 3. A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient pentru acord privind administrarea: [] DA [] NU 4. Bilet de externare sau scrisoare medicală care să ateste diagnosticul de fibroză chistică / mucoviscidoză şi indicaţia de tratament. 5. Buletin de testare genetică care să ateste mutaţia specificată în indicaţiile terapeutice ale preparatului 6. Evaluarea iniţială - clinică şi paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol); 7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice ANEXA 1 Unitatea sanitară ................. Fişa de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu IVA/TEZ/ELX a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză
┌────────────────────────┬─────────────┐
│Nume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Prenume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data naşterii │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data evaluării │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Adresa │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Asigurat la CAS │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Telefon, email │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Nume, prenume mama/ tata│ │
│/ tutore legal │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic complet │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic genetic- │ │
│mutaţii │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Antecedente personale │ │
│patologice semnificative│ │
│(afectare pulmonară, │ │
│digestivă, complicaţii),│ │
│declin FEV1, frecvenţa │ │
│exacerbărilor pulmonare │ │
│în ultimii 2 ani │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Date clinice Greutate, │ │
│Lungime, IMC, TA,examen │ │
│clinic general - │ │
│elemente patologice │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │obligatorii │
│Date paraclinice │la iniţierea │
│ │tratamentului│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Testul sudorii valoare/ │ │
│tip aparat │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGO │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGP │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Bilirubină │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│hemogramă │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│CK │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Uree serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Creatinină serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Examen spută │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Ecografie hepatică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Spirometrie /data │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FVC │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FEV1 │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Examen oftalmologic *) │ │
└────────────────────────┴─────────────┘
* la iniţiere şi apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani SE RECOMANDĂ: IVA/TEZ/ELX ( KAFTRIO) Doza: ........ Perioada ......... + IVACAFTOR Doza: Perioada: Medic: Semnătura, parafă: Data completării Fişei de iniţiere: ANEXA 2 Fişa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/ mucoviscidoză în tratament cu IVA/TEZ/ELX Unitatea sanitară ............... Tip evaluare [ ] 1 luni; [ ] 3 luni; [ ] 6 luni; [ ] 9 luni;
┌─────────────────────────────────────┬┐
│Nume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Prenume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data naşterii ││
│ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data evaluării ││
│ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Adresa ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Asigurat la CAS ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Telefon, email ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Nume, prenume mama/ tata/ tutore ││
│legal ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Diagnostic complet ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Istoric - afectare pulmonară, ││
│digestivă, complicaţii,declin FEV1, ││
│frecvenţa exacerbărilor pulmonare - ││
│număr, interval între 2 evenimente, ││
│număr spitalizări ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date clinice Greutate, Lungime, ││
│IMC,TA,examen clinic general - ││
│elemente patologice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date paraclinice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Testul sudorii *) (valoare/tip ││
│aparat) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGO ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGP ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Bilirubină ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Uree serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Creatinină serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen spută ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Ecografie hepatică# ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Spirometrie a) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data efectuării ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FVC ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FEV1 ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Elastaza în materii fecale **) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen oftalmologic ***) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Evenimente adverse, efecte secundare ││
│, intrerupere tratament - motiv, ││
│perioadă ││
└─────────────────────────────────────┴┘
*a) Dacă FEV1 < 40 % - test mers 6 minute la 6 luni ţi la 12 luni *) anual **) la 12 luni de la iniţiere şi ulterior anual ***) la iniţiere şi apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani # la 3 luni la pacientul care are afectare hepatică, la 6 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual SE RECOMANDĂ: [] Continuarea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX + Ivacaftor doza: ......... perioada ........ [] Întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX+Ivacaftor Medic: Data completării fişei: Semnătură, parafă.: ANEXA 3 Fişa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/ mucoviscidoză în tratament cu IVA/TEZ/ELX Unitatea sanitară ............... Tip evaluare [ ] 12 luni de la iniţiere/ [ ] anual Anul iniţierii tratamentului cu IVA/TEZ/ELX
┌─────────────────────────────────────┬┐
│Nume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Prenume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data naşterii ││
│ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data evaluării ││
│ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Adresa ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Asigurat la CAS ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Telefon, email ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Nume, prenume mama/ tata/ tutore ││
│legal ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Diagnostic complet ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Istoric - afectare pulmonară, ││
│digestivă, complicaţii, declin FEV1, ││
│frecvenţa exacerbărilor pulmonare ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date clinice ││
│Greutate, Lungime, TA, examen clinic ││
│general - elemente patologice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date paraclinice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Testul sudorii (valoare/tip aparat) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGO ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGP ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Bilirubină ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Uree serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Creatinină serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen spută ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Ecografie hepatică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Spirometrie ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data efectuării ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FVC ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FEV1 ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Elastaza în materii fecale ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen oftalmologic ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Evenimente adverse, efecte secundare,││
│intrerupere tratament - motiv, ││
│perioadă ││
└─────────────────────────────────────┴┘
SE RECOMANDĂ: [] Continuarea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX, doza: ......... perioada .......... + IVACAFTOR doza ........ perioada ......... [] Întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX+IVACAFTOR Medic: Semnătură, parafa Data: ANEXA 4 FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU FIBROZA CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU IVA/TEZ/ELX Subsemnatul(a) .........., cu CI/BI ............... pacient /părinte/tutore legal al copilului ............. cu CNP .............. diagnosticat cu fibroză chistică şi genotip DF508 (minim) am fost informat de către ............. privind tratamentul medical al bolii cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu Ivacaftor. Kaftrio este un medicament care conţine substanţele active o ivacaftor (ivacaftorum) 37,5 mg/ tezacaftor (tezacaftorum) 25 mg şi elexacaftor (elexecaftorum) 50 mg comprimate filmate sau o ivacaftor (ivacaftorum) 75 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg şi elexacaftor (elexacaftorum) 100 mg sub formă de comprimate Kaftrio se utilizează în asociere cu Kalydeco (Ivacaftor) în tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică cu vârste de 6 ani şi peste care au mutaţia descrise anterior. Efectul combinat al ELX, TEZ şi IVA este creşterea cantităţii şi funcţiei CFTR-F508del la nivelul suprafeţei celulei, ceea ce are ca rezultat o creştere a activităţii CFTR. Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării de către Agenţia Europeană a Medicamentului a acestui medicament pentru fibroza chistică / mucoviscidoză. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecţie a tractului respirator superior, rinofaringită, cefalee, ameţeală, durere orofariangiană, congestie nazală, diaree, durere abdominală, creşteri ale valorilor transaminazelor, erupţie cutanată tranzitorie, prezenţa de bacterii în spută Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare , congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greaţă, formaţiuni la nivelul sânilor, hipoglicemie, durere abdominală în etajul superior, flatulenţă, acnee, prurit, creatinfosfokinază sanguină crescută. Reacţii adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamaţie de glandă mamarβ (mastita), durere sau inflamaţie la nivelul mamelonului, wheezing, creştere tensiune arterială. Tratamentul cu Kaftrio nu este indicat la copii cu vârsta sub 6 ani, dacă pacientul este alergic la Kaftrio sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primeşte tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina. Kaftrio poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteţi părinte de pacient) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente concomitent cu Kaftrio. Spuneţi medicului dacă primiţi dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:
┌──────────────┬────────────────────┬──┐
│Medicament │Indicaţie │Da│
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Rifampicina │Tratamentul │ │
│ │tuberculozei │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Fenobarbital, │inducerea somnului, │ │
│Carbamazepina,│prevenirea ├──┤
│Fenitoina │convulsiilor │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ketoconazol, │ │ │
│Itraconazol, │Tratamentul │ │
│Posaconazol, │infecţiilor fungice │ │
│Fluconazol │ │ │
│Voriconazol, │ │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Claritromicină│Tratamentul │ │
│Eritromicină │infecţiilor │ │
│ │bacteriene │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Tratamentul sau │ │
│Digoxină │prevenţia │ │
│ │insuficienţei │ │
│ │cardiace │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ciclosporină, │Tratament │ │
│Everolimus, │imunosupresiv │ │
│Sirolimus, │specific post │ │
│Tacrolimus │transplant de organ,│ │
│ │anti tumorale │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Tratamentul │ │
│Corticoizi │afecţiunilor │ │
│doze mari │inflamatorii │ │
│ │asociate, │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Profilaxia │ │
│Warfarină şi │embolismului, │ │
│derivaţi │tulburări de ritm │ │
│ │cardiac │ │
└──────────────┴────────────────────┴──┘
Aceste medicamente influenţează eficienţa Kaftrio şi necesită modificarea dozelor şi respectiv monitorizare specială. Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Kaftrio şi periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale, funcţia pulmonară şi afectarea oftalmologică (după un plan de monitorizare). Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a pacientului(dvs. sau copilul dvs) aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu KAFTRIO, am obligaţia de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 1 lună, apoi la 3, 6, 9, 12 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual şi să respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant. În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi-au fost comunicate de către medicul curant acesta are dreptul de a mă exclude /de a exclude copilul meu din acest program de tratament, aşa cum este stipulat în protocolul terapeutic. În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficienţă, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Kaftrio. Sunt de acord să respect condiţiile de includere în programul de tratament cu Kaftrio. Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta /mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic şi de către asistenta medicală privind modul de administrare. După iniţierea tratamentului în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie). Pacient Semnătura: Părinte/ Tutore legal: Semnătura: Medic curant Semnătură Data" 19. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 323 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 324 cod (B02BD14): DCI SUSOCTOCOG ALFA cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 324 cod (B02BD14): DCI SUSOCTOCOG ALFA Descrierea afecţiunii: 1. Hemofilia dobândită este o afecţiune care poate apărea spontan la pacienţii fără antecedente personale şi familiale pentru hemoragii. În această situaţie, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) împotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea semnificativă a activităţii factorului respectiv şi consecutiv alterarea coagulării. Incidenţa estimată a hemofiliei dobândite este de aproximativ 1,5 - 2 cazuri la 1.000.000 de locuitori per an. În cazul hemofiliei dobândite 50% din cazuri asociază coexistenţa altor afecţiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecţii, secundar medicamentos, postpartum): - malignităţi, aproximativ 11,8% – autoimunitate, aproximativ 11,6% – sarcina, aproximativ 8,5%. – 52% din cazuri sunt de natură idiopatică Hemofilia dobândită este caracteristică adulţilor, rareori fiind prezentă la copii, vârsta mediană a pacienţilor fiind de 64 de ani. 2. Tabloul clinic: Manifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporţională cu acesta. În prezenţa unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervenţiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul ţesutului conjunctiv moale, al pielii şi al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare. Evoluţia este gravă, aproximativ 80 - 90% dintre cazuri prezentând hemoragii grave (ameninţătoare de viaţă). Rata mortalităţii pentru hemofilia dobândită este estimată a fi între 8 - 42%. Conform convenţiilor internaţionale: ● un titru mare de anticorpi (high-responder) se defineşte printr-o valoare peste 5 BU ● un titru mic de anticorpi (low-responderi) se defineşte printr-o valoare sub 5 BU. I. INDICAŢIE TERAPEUTICĂ: Tratamentul hemoragiilor în cazul pacienţilor adulţi cu hemofilie dobândită, determinată de anticorpii faţă de factorul VIII. II. CRITERII de INCLUDERE ÎN TRATAMENT: Pacienţi adulţi cu hemofilie dobândită determinată de anticorpii faţă de factorul VIII, cu episoade hemoragice în prezenta unei anamneze hemofilice negative, cu titru de anticorpi inhibitori ( high-responder sau low-responder). III. CRITERII DE EXCLUDERE: - Hipersensibilitate la substanţa activă susoctocog alfa sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi: zaharoză, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, trometamol, clorhidrat de trometamol, citrat de sodiu, polisorbat 80; – Reacţii alergice cunoscute la proteine de şoarece sau hamster; – Pacienţii copii şi adolescenţi IV. TRATAMENT (doze, ajustarea dozelor, perioada de tratament): 1. Doze Doza, frecvenţa administrării şi durata tratamentului cu SUSOCTOCOG ALFA depind de localizarea, gradul şi severitatea episodului hemoragic, activitatea ţintă a factorului VIII şi de starea clinică a pacientului. Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi (U), care sunt derivate dintr- un standard intern care a fost calibrat cu standardul actual al Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) pentru produsele conţinând factor VIII. O unitate (U) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală. Doza iniţială de SUSOCTOCOG ALFA recomandată este de 200 U per kilogram corp, administrat prin injecţie intravenoasă. Doza iniţială necesară de SUSOCTOCOG ALFA pentru un pacient este calculată utilizând formula următoare: DOZA INIŢIALĂ (U/kg) ÷ CONCENTRAŢIA MEDICAMENTULUI (U/flacon) x GREUTATE (kg) = NUMĂR DE FLACOANE Exemplu pentru un pacient de 70 kg, numărul de flacoane necesare pentru doza iniţială va fi calculat astfel: 200 U/kg ÷ 500 U/flacon x 70 kg = 28 flacoane Doza şi frecvenţa de administrare trebuie să se bazeze pe rezultatele activităţii factorului VIII (de menţinut în limitele recomandate) şi pe răspunsul clinic obţinut după cum urmează: Tabel 1 a) Faza iniţială:
┌──────────────────┬───────────┬────────┬───────────┬─────────────┐
│ │Activitatea│ │ │Frecvenţa de │
│ │ţintă │Doza │ │administrare │
│ │necesară de│iniţială│Doză │a dozelor │
│Tipul sângerării │factor VIII│(unităţi│ulterioară │ulterioare şi│
│ │(unităţi pe│pe kg) │ │durata │
│ │dl sau % │ │ │administrării│
│ │din normal)│ │ │ │
├──────────────────┼───────────┼────────┼───────────┼─────────────┤
│Hemoragie │ │ │ │ │
│musculară │ │ │Dozele │ │
│superficială │ │ │ulterioare │Se repetă la │
│uşoară până la │ │ │se │interval de 4│
│moderată/fără │> 50% │ │determină │- 12 ore, │
│compromitere │ │ │în funcţie │frecvenţa │
│neurovasculară şi │ │ │de │poate fi │
│hemoragie │ │ │răspunsul │ajustată în │
│articulară │ │200 │clinic şi │funcţie de │
├──────────────────┼───────────┤ │pentru a │răspunsul │
│Hemoragie majoră │ │ │menţine │clinic şi │
│moderată sau │ │ │activitatea│activitatea │
│severă │ │ │ţintă │măsurată a │
│intramusculară, │> 80% │ │necesară de│factorului │
│retroperitoneală, │ │ │factor VIII│VIII │
│gastrointestinală,│ │ │ │ │
│intracraniană │ │ │ │ │
└──────────────────┴───────────┴────────┴───────────┴─────────────┘
b) Faza de vindecare: După ce se obţine răspunsul în privinţa hemoragiei, de obicei în primele 24 de ore, se continuă tratamentul cu Susoctocog Alfa cu o doză care menţine activitatea necesară de FVIII la 30-40% până când hemoragia este controlată. Activitatea sanguină maximă a FVIII nu trebuie să depăşească 200%. Durata tratamentului depinde de evaluarea clinică. 2. Mod de administrare Susoctocog alfa este pentru administrare intravenoasă. Tratamentul cu Susoctocog alfa trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei. Medicamentul se administrează numai pacienţilor internaţi. Este obligatorie supravegherea clinică a sângerării pacientului. Volumul total de Susoctocog alfa reconstituit trebuie administrat cu o rată de 1 - 2 ml pe minut. V. REACŢII ADVERSE, ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE PENTRU UTILIZARE: Hipersensibilitate sau reacţiile alergice (care pot include angioedem, senzaţie de arsură şi înţepături la locul injectării, frisoane, eritem facial, urticarie generalizată, cefalee, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, nelinişte, tahicardie, senzaţie de presiune toracică, furnicături, vărsături, wheezing), sunt posibile şi pot progresa spre anafilaxie severă (inclusiv şoc) Pacienţii cu hemofilie dobândită pot dezvolta anticorpi inhibitori faţă de factorul VIII porcin. Anticorpii inhibitori, inclusiv răspunsurile anamnestice, pot duce la o lipsă a eficacităţii. VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: Activitatea factorului VIII şi starea clinică se monitorizează la 30 de minute după prima injectare şi la 3 ore după administrarea Susoctocog Alfa. Activitatea factorului VIII se monitorizează înainte şi la 30 de minute după dozele ulterioare; consultaţi Tabelul 1 din secţiunea IV.1.a. Faza Iniţiala şi IV.1.b Faza de vindecare pentru activitatea ţintă necesară de factor VIII recomandată. Este recomandată utilizarea testului de coagulare monofazic pentru factorul VIII, aşa cum a fost utilizat în determinarea potenţei şi a ratei medii de recuperare a Susoctocog Alfa. Doza şi frecvenţa de administrare trebuie să se bazeze pe rezultatele activităţii factorului VIII (de menţinut în limitele recomandate) şi pe răspunsul clinic obţinut. VII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI: - Hipersensibilitate la substanţa activă care include erupţie cutanată, urticarie generalizată, constricţie toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster. – Apariţia anticorpilor inhibitori faţă de factorul VIII porcin şi lipsa eficacităţii. IX. MEDICI PRESCRIPTORI: Medici cu specialitatea hematologie sau medicină internă cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic hematolog, din unităţile sanitare prin care se derulează PNS hemofilie şi talasemie." 20. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2 cod (B008D): PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2 cod (B008D): PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR Tromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasă profundă (TVP) şi embolie pulmonară (EP), reprezintă o complicaţie frecventă atât la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore (orice intervenţie chirurgicală cu durata de peste 30 minute) cât şi la cei cu afecţiuni medicale cu un grad crescut de imobilizare. I. Pacienţii eligibili pentru profilaxia şi tratamentul TEV sunt: 1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră Chirurgia ortopedică majoră (artroplastiile de şold şi de genunchi, chirurgia fracturilor şoldului, chirurgia tumorală, politraumatismele, intervenţiile prelungite cu bandă hemostatică, imobilizările ghipsate ale membrelor inferioare etc.) este grevată de un risc important de complicaţii tromboembolice. Profilaxia complicaţiilor tromboembolice este obligatorie: a) după artroplastia de şold; b) după artroplastia de genunchi; c) după fracturi de şold (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate; d) după chirurgia spinală în cazul utilizării abordului anterior sau a coexistenţei altor factori de risc (vârstă, neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism în antecedente etc.) stabiliţi de medicul specialist; e) în leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dacă coexistă alţi factori de risc (evaluare individuală); f) în chirurgia artroscopică, la pacienţi cu factori de risc suplimentari sau după intervenţii prelungite sau complicate; g) în chirurgia tumorală. 2. Pacienţii oncologici supuşi intervenţiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie abdominală/pelvină majoră, în perioada de după externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de tromboembolism în antecedente, obezitate), precum şi pacienţii neoplazici care au recurenţă de tromboembolie venoasă. 3. Pacienţii cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată prelungită (accidentul vascular ischemic acut este principala afecţiune neurologică care produce deficite motorii prelungite), faza de recuperare după traumatisme medulare acute. 4. Alte situaţii: gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent-patologie ginecologică, contraindicaţii la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc. II. Tratament (doze, perioada de tratament):
┌────────────┬──────────────────┬───────────┬──────────────┐
│ │Indicaţii │Doze │ │
│Tip HGMM │autorizate în │recomandate│Durata │
│ │trombo- profilaxie│ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │2500 UI/zi │Durata medie e│
│ │tromboembolice │- risc │de 5 - 7 zile;│
│ │venoase în │moderat; │până când │
│ │chirurgia generală│5000 UI/zi │pacientul se │
│ │ │- risc mare│poate mobiliza│
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │ │
│ │tromboembolice │ │Durata medie e│
│ │venoase în │5000 UI/zi │de 5 - 7 zile;│
│ │chirurgia │ │ │
│Dalteparinum│ortopedică │ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia │ │ │
│ │trombozelor la │ │Durata medie e│
│ │pacienţii │ │de 12 până la │
│ │constrânşi la │ │14 zile în │
│ │limitarea │5000 UI/zi │cazul │
│ │mobilizării │ │pacienţilor cu│
│ │datorită unor │ │mobilitate │
│ │afecţiuni medicale│ │restricţionată│
│ │acute │ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │20 mg/zi - │ │
│ │tromboembolice │risc │Durata medie e│
│ │venoase în │moderat; │de 7 - 10 │
│ │chirurgia generală│40 mg/zi - │zile; │
│ │ │risc mare │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │ │
│ │tromboembolice │ │Durata medie e│
│ │venoase în │40 mg/zi │de 7 - 10 │
│ │chirurgia │ │zile; │
│ │ortopedică │ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│Enoxaparinum│Profilaxia │ │ │
│ │tromboembolismului│ │ │
│ │venos la pacienţii│ │ │
│ │imobilizaţi la pat│ │ │
│ │datorită unor │ │Minimum 6 zile│
│ │afecţiuni medicale│ │şi va fi │
│ │acute, inclusiv │40 mg/zi │continuat până│
│ │insuficienţă │ │la mobilizarea│
│ │cardiacă, │ │completă a │
│ │insuficienţă │ │pacientului │
│ │respiratorie, │ │ │
│ │infecţiile severe │ │ │
│ │şi bolile │ │ │
│ │reumatismale │ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │Durata medie e│
│ │tromboembolice │0,3 ml/zi │de 7 - 10 │
│ │venoase în │ │zile; │
│ │chirurgia generală│ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │0,3 ml şi/ │ │
│ │ │sau 0,4 ml │ │
│Nadroparinum│Profilaxia bolii │şi/sau 0,6 │ │
│ │tromboembolice │ml/zi în │Durata medie e│
│ │venoase în │funcţie de │de 7 - 10 │
│ │chirurgia │greutatea │zile; │
│ │ortopedică │pacientului│ │
│ │ │şi de │ │
│ │ │momentul │ │
│ │ │operator │ │
├────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │0,25 ml/zi │Durata medie e│
│ │tromboembolice │- risc │de 7 - 14 │
│ │venoase în │moderat; │zile; │
│ │chirurgia generală│ │ │
│Reviparinum ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia bolii │ │ │
│ │tromboembolice │ │Durata medie e│
│ │venoase în │0,6 ml/zi │de 7 - 14 │
│ │chirurgia │ │zile; │
│ │ortopedică │ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia │ │ │
│ │trombozei venoase │ │ │
│ │postoperatorii la │ │ │
│ │pacienţii cu risc │3500 UI/zi │Durata medie 7│
│ │moderat de │ │- 10 zile │
│ │tromboză │ │ │
│ │(chirurgie │ │ │
│Tinzaparinum│generală) │ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia │ │ │
│ │trombozei venoase │ │ │
│ │la pacienţii cu │ │Durata 7-10 │
│ │risc mare de │4500 UI/zi │zile │
│ │tromboză (ex. │ │ │
│ │artroplastia de │ │ │
│ │şold) │ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Profilaxia │ │ │
│ │trombozei venoase │ │ │
│ │la adulţii supuşi │ │ │
│ │unei intervenţii │ │ │
│ │chirurgicale │ │ │
│ │abdominale │ │ │
│ │consideraţi a avea│2.5 mg/zi │Durata 5-9 │
│ │un risc crescut de│ │zile │
│ │complicaţii │ │ │
│ │tromboembolice │ │ │
│ │(ex. Intervenţii │ │ │
│ │chirurgicale │ │ │
│ │pentru cancer │ │ │
│ │abdominal) │ │ │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Prevenţia │ │Durata 5-9 │
│ │evenimentelor │ │zile sau până │
│ │tromboembolice │ │la 24 zile la │
│ │venoase la adulţii│ │pacienţii la │
│Fondaparinux│supuşi unei │ │care s-a │
│ │intervenţii │2.5 mg/zi │practicat o │
│ │chirurgicale │ │intervenţie │
│ │ortopedice majore │ │chirurgicală │
│ │la nivelul │ │pentru │
│ │membrului │ │fractură de │
│ │inferior. │ │şold │
│ ├──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │Prevenţia │ │ │
│ │evenimentelor │ │ │
│ │tromboembolice │ │ │
│ │venoase la │ │ │
│ │pacienţii adulţi │ │ │
│ │cu afecţiuni │ │Durata 6-14 │
│ │medicale │2.5 mg/zi │zile │
│ │consideraţi a avea│ │ │
│ │risc crescut de │ │ │
│ │ETV şi care sunt │ │ │
│ │imobilizaţi │ │ │
│ │datorită unor boli│ │ │
│ │acute. │ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │ │Tratament │
│ │ │ │iniţiat în │
│ │ │ │primele 6 până│
│ │Prevenirea │ │la 10 ore de │
│ │evenimentelor │ │la intervenţia│
│ │tromboembolice │10 mg (1 │chirurgicală │
│Rivaroxabanu│venoase la │comprimat │şi continuat: │
│m (a se │pacienţii adulţi │de 10 mg) │5 săptămâni │
│vedea si │care sunt supuşi │administrat│pentru │
│protocolul │unei intervenţii │oral o dată│indicaţia în │
│B01AF01) │chirurgicale de │pe zi │chirurgia │
│ │artroplastie a │ │şoldului; │
│ │şoldului sau │ │2 săptămâni │
│ │genunchiului │ │pentru │
│ │ │ │indicaţia în │
│ │ │ │chirurgia │
│ │ │ │genunchiului; │
├────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │ │Tratament │
│ │ │ │iniţiat în │
│ │prevenirea │ │primele 12 │
│ │evenimentelor │ │până la 24 de │
│ │tromboembolice │ │ore de la │
│Apixabanum │venoase la │ │intervenţia │
│(a se vedea │pacienţii adulţi │2,5 mg │chirurgicală │
│si │care sunt supuşi │administrat│şi continuat: │
│protocolul │unei intervenţii │oral de 2 │32 de zile │
│B01AF02) │chirurgicale de │ori/zi │pentru │
│ │artroplastie a │ │artroplastia │
│ │şoldului sau │ │de sold │
│ │genunchiului │ │10 până la 14 │
│ │ │ │zile pentru │
│ │ │ │artoplatia de │
│ │ │ │genunchi │
├────────────┼──────────────────┼───────────┼──────────────┤
│ │ │ │Tratament │
│ │Prevenţia primară │ │initiat cu 110│
│ │a evenimentelor │ │mg în interval│
│Dabigatranum│tromboembolice │ │de 1 - 4 ore │
│etexilatum │venoase la │110 mg │de la │
│(a se vedea │pacienţii adulţi │administrat│finalizarea │
│si │care au suferit o │oral de 2 │intervenţiei │
│protocolul │intervenţie │ori/zi │chirurgicale │
│B01AE07) │chirurgicală de │ │si continuat │
│ │protezare completă│ │cu 220 mg/zi │
│ │a genunchiului │ │timp de 10 │
│ │ │ │zile │
└────────────┴──────────────────┴───────────┴──────────────┘
Durata tromboprofilaxiei prelungite este următoarea: 1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră Pentru pacienţii la care s-a efectuat o artroplastie de şold, de genunchi sau o intervenţie pentru o fractură de şold se recomandă continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungită), până la 28 - 35 zile. Tratamentul profilactic început postoperator în spital, trebuie continuat şi ambulatoriu, după externarea pacientului, până la 35 de zile de la operaţie. De asemenea, în toate cazurile cu indicaţie de profilaxie a complicaţiilor tromboembolice, chiar dacă se internează o zi sau nu se internează, se va face tratamentul profilactic ambulator. 2. Pacienţii oncologici: a) La pacienţii cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile după operaţie; b) În tratamentul pacienţilor cu TEV confirmat pentru a preveni recurenţa, se preferă HGMM anticoagulantelor orale, pentru minim 6 luni. 3. Pacienţii cu boli neurologice imobilizaţi a) La pacienţii cu factori de risc pentru TEV şi mobilitate restricţionată se recomandă doze profilactice de HGMM atâta timp cât riscul persistă; b) În timpul fazei de recuperare după traumatismele medulare acute se recomandă profilaxie prelungită cu HGMM (2 - 4 săptămâni minim). 4. Alte situaţii: a) gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent-patologie ginecologică - vezi Boala tromboembolică în sarcină şi lehuzie (www.ghiduriclinice.ro) b) Pentru pacienţii cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator (5 zile), urmat de tratament anticoagulant oral. III. Monitorizarea tratamentului Heparinele cu greutate moleculară mică nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare în cursul tratamentului. În caz de complicaţie hemoragică medicul de familie va întrerupe tratamentul şi va trimite de urgenţă pacientul la medicul specialist. IV. Criterii de excludere din tratament: a) stări hemoragice; b) insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei < 20 ml/min. V. Reluarea tratamentului Dacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboză venoasă profundă sau de embolie pulmonară tratamentul va fi reluat de urgenţă, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice). VI. Prescriptori Medicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist, urmând ca acolo unde este cazul prescrierea să fie continuată de către medicul de familie." 21. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (L044L): PSORIAZIS CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) - AGENŢI BIOLOGICI ŞI TERAPII CU MOLECULE MICI CU ACŢIUNE INTRACELULARĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (L044L): PSORIAZIS CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) - AGENŢI BIOLOGICI ŞI TERAPII CU MOLECULE MICI CU ACŢIUNE INTRACELULARĂ Psoriazis vulgar - generalităţi Psoriazisul vulgar este o afecţiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvenţă în populaţia generală este de 0,91 - 8,5%. În România, conform unui studio de prevalenţă, aceasta se situează la 4,9%. Psoriazis vulgar - clasificare Clasificarea severităţii psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat de psoriazis, regiunea topografică afectată şi caracteristicile afectării cutanate sintetizate în scorul PASI (Psoriasis Area and Severity Index) dar şi în scorurile NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index), PSSI (Psoriasis Scalp Severity Index), ESIF (Erythema, Scaling, Induration, Fissuring Scale). Pentru calculul suprafeţei tegumentare afectate se consideră că suprafaţa unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafaţa sa corporală (S corp). Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) şi se apreciază răspunsul terapeutic. - PSO cu afectare uşoară: afectare sub 2% din S corp; – PSO cu afectare medie: afectare 2 - 10% din S corp; – PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari, cuantificate prin scoruri de zonă. Psoriazis - cuantificare rezultate terapeutice obţinute Evaluarea psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.
┌──────────┬───┬───────┬──────────┬──────────┐
│ │cap│trunchi│m. │m. │
│ │ │ │superioare│inferioare│
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Eritem │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Induraţie │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Descuamare│ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│subtotal │ │ │ │ │
│partial │ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│factorul A│ │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│factor │0,1│0,3 x │0,2 x │0,4 x │
│corecţie │x │ │ │ │
├──────────┼───┼───────┼──────────┼──────────┤
│Subtotal │ │ │ │ │
├──────────┼───┴───────┴──────────┴──────────┤
│PASI │ │
└──────────┴─────────────────────────────────┘
┌───────────────────┬───────────────────┐
│leziuni │fără marcate │
├─┬─────────────────┼───┬───┬───┬───┬───┤
│E│eritem │0 │1 │2 │3 │4 │
├─┼─────────────────┼───┼───┼───┼───┼───┤
│I│induraţie │0 │1 │2 │3 │4 │
├─┼─────────────────┼───┼───┼───┼───┼───┤
│D│descuamare │0 │1 │2 │3 │4 │
└─┴─────────────────┴───┴───┴───┴───┴───┘
factorul A corespunzător ariei afectate 1 pentru 10% 2 pentru 10-30% 3 pentru 30-50% 4 pentru 50-70% 5 pentru 70-90% 6 pentru 90-100% Diagnosticul pacienţilor cu psoriazis vulgar - diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizează pe baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI, NAPSI, PSSI, ESIF etc. (alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.); – calitatea vieţii pacientului suferind de psoriazis vulgar se evaluează pe baza scorului DLQI respectiv cDLQI; – pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic; – pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde sever aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 2, Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliţi (sodiu, potasiu), examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA (cu excepţia Apremilast), radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti HVC. La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidenţă. În cazul afecţiunilor cronice care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate. Supravegherea terapeutică redată în prezentul protocol este obligatorie pentru toţi pacienţii cu psoriazis vulgar în tratament cu agent biologic. În funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare. Tratamentul pacienţilor cu psoriazis Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducând manifestările clinice până la pragul de torelabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecţiune cu evoluţie cronică, odată declanşată afecţiunea, bolnavul se va confrunta cu ea toată viaţa. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor evolutive nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice. Medicaţia utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă şi sigură în administrarea pe termen lung. Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaţionale (de exemplu terapia cu calcipotriol şi betametazonă, acid salicilic şi mometazonă, acid salicilic şi betametazonă), iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil asiguraţilor potrivit legislaţiei în vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunilor topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinaţii calcipotriol şi dermatocorticoid) sau loţiuni/soluţii (calcipotriol, dermatocorticoizi). Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete este eficient. Accesul pacienţilor la o cură completă de PUVA - terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicaţiei (8-metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate. Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu metotrexat sau cu ciclosporină sau cu retinoizi (acitretin) în funcţie de particularităţile cazului. Pentru remisiunea leziunilor de psoriazis se pot efectua şi tratamente combinate. Terapia sistemică actuală cu utilizarea de agenţi biologici (atât molecule originale cât şi biosimilarele acestora) sau terapiile cu molecule mici cu acţiune intracelulară induc remisiuni de lungă durată pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis. Protocol terapeutic cu terapii inovative (agenţi biologici sau terapii cu molecule mici cu acţiune intracelulara) la pacienţii suferinzi de psoriazis vulgar (cronic) în plăci şi placarde - populaţie ţintă. Pacienţi cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde forme severe. Terapiile biologice disponibile în România ● Adalimumab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Adulţi Adalimumab - original şi biosimilar este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic. Doza de Adalimumab - original şi biosimilar recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade. După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice pot beneficia de o creştere a frecvenţei dozei la 40 mg săptămânal (nota bene: pentru maxim 13 săptămâni, o singură dată). Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza cu o frecvenţă crescută, după cele maxim 13 săptămâni de administrare, doza se scade la 40 mg la două săptămâni (ritm de administrare uzual). Dacă nu se obţine ţinta terapeutică la doza cu frecvenţă crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare, se ia în considerare schimbarea agentului biologic. În cazul pierderii eficacităţii terapeutice la doza uzuală de administrare (non responderi secundari), la pacienţii care nu au beneficiat anterior de tratament cu frecvenţă crescută, se poate lua în calcul o singură dată aceeaşi atitudine terapeutică descrisă mai sus. Copii şi adolescenţi Adalimumab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii. Doza de adalimumab - original şi biosimilar recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maxim 40 mg per doză) administrată prin injecţie subcutanată săptămânal, pentru primele două doze şi ulterior o dată la două săptămâni. Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă. Volumul injecţiei este ales în funcţie de greutatea pacientului (Tabelul 1). Tabelul 1: Doza de adalimumab - original şi biosimilar în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis vulgar
┌────────┬─────────────────────────────┐
│Greutate│Doza │
│pacient │ │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Doza de inducţie de 20 mg, │
│15 kg │urmată de doza de 20 mg │
│până la │administrată la două │
│< 30 kg │săptămâni începând cu prima │
│ │săptămână după doza iniţială │
├────────┼─────────────────────────────┤
│ │Doza de inducţie de 40 mg, │
│ │urmată de doza de 40 mg │
│≥ 30 kg │administrată la două │
│ │săptămâni începând cu prima │
│ │săptămână după doza iniţială │
└────────┴─────────────────────────────┘
● Certolizumab pegol este un fragment Fab de anticorp monoclonal uamnizat, recombinat, împotriva factorului de necroză tumorală alfa, produs în E.coli, care a fost pegilat (ataşat unei substanţe chimice numite polietilen glicol). Certolizumab pegol este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapia biologică. Tratamentul se iniţiază cu o doza de încărcare de 400 mg (administrat subcutanat) în săptămânile 0,2 şi 4, după care se continuă terapia cu o doză de 200 mg la fiecare două săptămâni. Poate fi luată în considerare o doza de 400 mg la fiecare două săptămâni pentru pacienţii care nu răspund corespunzător, pentru un interval de maxim 13 săptămâni. Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare se revine la doza uzuală (de întreţinere). Dacă nu se obţine această ţintă terapeutică, se ia în considerare schimbarea agentului biologic. Continuarea terapiei trebuie evaluată cu atenţie la pacienţii care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în primele 16 săptămâni de tratament. Unii pacienţi cu răspuns slab iniţial pot înregistra ulterior îmbunătăţiri prin continuarea tratamentului dupa 16 săptămâni. ● Etanercept - original şi biosimilar - este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN. Adulţi Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA). Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi. Alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână. Copii şi adolescenţi Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente. Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni. În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept - original şi biosimilar, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână. ● Infliximab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat. Infliximab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA). Produsele cu administrare în perfuzie se prezintă sub forma de pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pulbere pentru concentrat). Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze sub forma de perfuzie intravenoasă), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab-original şi biosimilar. Produsul cu administrare subcutanată este un medicament biosimilar care se prezintă sub forma unui stilou injector preumplut şi seringă preumplută având o concentraţie de 120mg. Această formă terapeutică nu se foloseşte la iniţierea tratamentului ci doar ca terapie de întreţinere. Administrarea subcutanată se iniţiază după ce pacientul a primit două perfuzii cu Infliximab în doze de 5 mg/kg (la iniţiere şi la 2 săptămâni). Doza recomandată pentru administrarea subcutanată (după cele două perfuzii) este de 120 mg la interval de 2 săptămâni. Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică 2 perfuzări intravenoase şi 5 injectări subcutanate), nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. ● Ixekizumab este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC. Adulţi Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 şi 12, apoi doza de întreţinere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament. Copii şi adolescenţi Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste de 6 ani cu greutate corporală de minim 25 kg şi la adolescenţi care sunt eligibili pentru terapie biologică (care nu obţin control adecvat sau prezintă intoleranta la alte terapii sistemice sau fototerapie). Ixekizumab este destinat injectării subcutanate. Locurile de injectare pot fi alternate. Dacă este posibil, zonele de piele afectate de psoriazis trebuie evitate ca locuri de injectare. Soluţia nu trebuie agitată. Pentru copii cu vârsta sub 6 ani sau cu o greutate sub 25 kg nu sunt disponibile date de siguranţă şi de eficacitate. Greutatea corporală a copiilor trebuie înregistrată şi măsurată periodic, înainte de administrare. În funcţie de greutatea corporală se stabileşte doza terapeutică. a) 25-50 kg - Doza iniţială (S0) - 80 mg, ulterior din 4 în 4 săptămâni doza de 40 mg. Doza de 40 mg trebuie pregătită întotdeauna de către un cadru medical calificat. Se foloseşte seringa de 80 mg/1 ml soluţie. Se elimină întreg conţinutul seringii preumplute într-un flacon steril din sticlă transparentă fără a se agita sau a se roti flaconul. Cu o seringa gradate de unică folosinţă şi cu un ac steril se extrag 0,5 ml (40 mg) din flacon. Se schimbă acul utilizat cu unul de 27 g pentru a se efectua injecţia. Doza astfel pregătită se administrează la temperatura camerei, în interval de maxim 4 ore de la deschiderea flaconului steril, de preferat cât mai repede posibil. Substanţa rămasă şi neutilizată se aruncă. b) >50kg - Doza iniţială (S0) - 160 mg, ulterior din 4 în 4 săptămâni doza de 80 mg. Se administrează direct din seringa preumplută. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament. ● Secukinumab este un anticorp monoclonal complet uman recombinant obţinut în celule ovariene de hamster chinezesc. Adulţi Secukinumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever, la adulţi care sunt candidaţi pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de secukinumab 300 mg prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, urmată de administrarea unei doze lunare de întreţinere.Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament cu o greutate corporală sub 90 kg. Pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 90 kg care nu au prezentat un răspuns satisfăcător sau care pe parcursul terapiei încep să piardă răspunsul terapeutic se poate utiliza doza de 300 mg la 2 săptămâni pentru o perioadă de maxim 3 luni şi numai o singură data. Copii şi adolescenţi (copii şi adolescenţi, începând cu vârsta de 6 ani) Cosentyx este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci, moderat până la sever, la copii şi adolescenţi, începând cu vârsta de 6 ani, care sunt candidaţi pentru terapie sistemică. Cosentyx se va utiliza sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea afecţiunilor pentru care este indicat Cosentyx. Se recomandă evitarea ca locuri de injectare a pielii lezionale. Doza recomandată este în funcţie de greutatea corporală (Tabelul 1) şi se administrează prin injecţie subcutanată, în doza iniţială în săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, urmată de o doză lunară de întreţinere. Fiecare doză de 75 mg este administrată sub forma unei injecţii subcutanate a 75 mg. Fiecare doză de 150 mg este administrată sub forma unei injecţii subcutanate a 150 mg. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma unei injecţii subcutanate a 300 mg sau a două injecţii subcutanate a câte 150 mg. Tabelul 1 Doza recomandată în psoriazisul în plăci la copii şi adolescenţi
┌────────────────────┬─────────────────┐
│Greutatea corporală │ │
│la momentul │Doza recomandată │
│administrării dozei │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│< 25 kg │75 mg │
├────────────────────┼─────────────────┤
│25 to < 50 kg │75 mg │
├────────────────────┼─────────────────┤
│ │150 mg (*)poate │
│≥ 50 kg │fi crescută până │
│ │la 300 mg) │
└────────────────────┴─────────────────┘
*) Unii pacienţi pot avea beneficii suplimentare utilizând doza mai mare. ● Ustekinumab - este un anticorp monoclonal IgG1K uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 p40 produs de o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN-ului. Adulţi Ustekinumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen şi ultraviolete A). Posologia recomandată pentru ustekinumab este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Pacienţi cu greutate > 100 kg Pentru pacienţii cu greutatea > 100 kg doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la aceşti pacienţi, o doză de 45 mg a fost eficace. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare. Copii şi adolescenţi Tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste, cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care nu obţin un control adecvat sau prezintă intoleranţă la alte terapii sistemice sau fototerapii Doza recomandată de ustekinumab se administrează în funcţie de greutatea corporală. Ustekinumab trebuie administrat în Săptămânile 0 şi 4 şi ulterior o dată la 12 săptămâni. Doza de ustekinumab în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi:
┌──────────────────────────┬───────────┐
│Greutatea corporală în │Doza │
│momentul administrării │recomandată│
│dozei │ │
├──────────────────────────┼───────────┤
│< 60 kg │0,75 mg/kg │
├──────────────────────────┼───────────┤
│≥ 60 - ≤ 100 kg │45 mg │
├──────────────────────────┼───────────┤
│> 100 kg │90 mg │
└──────────────────────────┴───────────┘
Pentru a calcula volumul injecţiei (ml) la pacienţii < 60 kg, utilizaţi formula următoare: greutatea corporală (kg) x 0,0083 (ml/kg). Volumul calculat trebuie rotunjit până la cea mai apropiată valoare de 0,01 ml şi trebuie administrat folosind o seringă gradată de 1 ml. Este disponibil un flacon de 45 mg pentru pacienţii copii şi adolescenţi care au nevoie de o doză inferioară celei de 45 mg. ● Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet de tip IGG1 care are ca ţintă IL23 (interleukina23 p19) exprimat pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN- ului recombinat. Guselkumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severă la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza terapeutică recomandată este de 100 mg administrată subcutanat în săptămânile 0, 4, urmată de o doză de întreţinere la fiecare 8 săptămâni. Se poate lua în considerare oprirea tratamentului pentru pacienţii care nu au prezentat niciun răspuns după 16 săptămâni de tratament. ● Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IGG1, care are ca ţintă IL23 (interleukina23 p19), produs în celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat. Risankizumab este indicat în tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severă la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. Doza terapeutică recomandată este de 150 mg administrată subcutanat în săptămânile 0, 4 şi apoi la intervale de 12 săptămâni. Pentru pacienţii care nu prezintă niciun răspuns dupa 16 săptămâni trebuie luată în considerare oprirea tratamentului. La unii pacienţi cu răspuns slab, răspunsul se poate îmbunătăţi prin continuarea tratamentului pe o perioadă mai lungă de 16 săptămâni ● Tildrakizumab este un anticorp monoclonal IgG1/k umanizat produs în celule de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN-ului recombinat. Tildrakizumab se leagă în mod specific de subunitatea proteinei p19 a citokinei interleukină-23 (IL-23) şi inhibă interacţiunea acesteia cu receptorul IL-23 (o citokină care apare în mod natural în corp şi care este implicată în răspunsurile inflamatorii şi imunitare). Prin această acţiune Tildrakizumab inhibă eliberarea de citokine şi chemokine proinflamatorii. Tildrakizumab este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic. Doza recomandată de Tildrakizumab este de 100 mg administrată prin injecţie subcutanată în săptămânile 0 şi 4 şi ulterior la interval de 12 săptămâni. Pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 90 kg la care după trei luni nu s-a obţinut un răspuns satisfăcător sau care pe parcursul terapiei încep să piardă răspunsul se poate utiliza doza de 200 mg pentru o perioadă de maxim 6 luni şi numai o singură data. La întreruperea tratamentului, trebuie adoptată o atitudine atentă la pacienţii care nu au demonstrat niciun răspuns după 28 de săptămâni de tratament. Tildrakizumab se administrează prin injecţie subcutanată. Locurile de injectare trebuie alternate. Tildrakizumab nu trebuie injectat în zone unde pielea este afectată de psoriazis în plăci sau este sensibilă, învineţită, eritematoasă sau infiltrată. Terapii cu molecule mici cu acţiune intracelulară disponibile în România ● Apremilast (face obiectul unui contract cost-volum) este un inhibitor cu molecule mici al fosfodiesterazei de tip 4 (PDE4) cu administrare orală. Apremilast acţionează la nivel intracelular şi modulează o reţea de mediatori proinflamatori. Inhibarea PDE4 creşte valorile intracelulare ale cAMP, ceea ce la rândul său reglează descrescător răspunsul inflamator modulând exprimarea TNF-a, IL-23, IL-17 şi a altor citokine inflamatorii. Doza recomandată de apremilast la pacienţii adulţi este de 30 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi (dimineaţa şi seara), la interval de aproximativ 12 ore, fără restricţii alimentare. Este necesar un program iniţial de creştere treptată a dozelor. Dacă pacienţii omit o doză, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Dacă se apropie ora pentru următoarea doză, doza omisă nu trebuie administrată, iar doza următoare trebuie administrată la ora obişnuită. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici sau terapii cu molecule mici cu acţiune intracelulară pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor adulţi pentru tratamentul cu agenţi biologici: - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI ≥10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari-cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI ≥ 32, PSSI ≥ 24, ESIF ≥ 16) de peste 6 luni Când pacientul prezintă leziuni atât în zonele speciale cat şi în alte zone ale corpului şi se pot calcula ambele scoruri(de ex. PASI şi PSSI) se ia în consideraţie scorul cel mai sever Şi – DLQI ≥ 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: ● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale (NAPSI, PSSI, ESIF) de la iniţierea tratamentului şi - îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu): o metotrexat 15 mg - 30 mg/săptămână o acitretin 25 - 50 mg zilnic o ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic o fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA terapie (minim 4 şedinţe/săptămâna) sau ● a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau ● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau ● are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii (cu vârstă între 4 şi 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor copii (4 - 18 ani) pentru tratamentul cu agenţi biologici: - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI ≥ 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari - cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI ≥ 32, PSSI ≥ 24, ESIF ≥ 16) de peste 6 luni. Când pacientul prezintă leziuni atât în zonele speciale cat şi în alte zone ale corpului şi se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI şi PSSI) se ia în consideraţie scorul cel mai sever. Şi – pacientul are vârstă între 4 - 18 ani şi – scor cDLQI ≥ 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează (îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii): ● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la iniţierea tratamentului şi îmbunătăţire a scorului cDLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu): o metotrexat 0,2 - 0,7 mg/kg corp/săptămână o acitretin 0,5 - 1 /kg corp zilnic o ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic - conform RCP o fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA la pacient peste vârsta de 12 ani sau ● a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau ● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau ● are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. Criterii de alegere a terapiei biologice/terapie cu molecule mici cu acţiune intracelulară Alegerea agentului biologic/molecula mică cu acţiune intracelulară se va face cu respectarea legislaţiei în vigoare în funcţie de caracteristicile clinice ale bolii, de vârsta pacientului, de comorbidităţile pre-existente, de experienţa medicului curant şi de facilităţile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). Consimţământul pacientului Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul sau cu terapie cu moleculă mică cu mecanism intracelular sau la iniţierea terapiei cu molecule mici cu acţiune intracelulara (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 4 - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3). Registrul de pacienţi Este obligatorie introducerea pacienţilor în registrul de psoriazis în perioada terapiei convenţionale sistemice la iniţierea terapiei biologice sau cu molecule mici cu acţiune intracelulară, la evaluările de trei luni, de şase luni şi pentru fiecare evaluare precum şi la modificarea terapiei. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici/terapie cu molecule mici cu acţiune intracelulară Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice. Se vor exclude (contraindicaţii absolute): 1. pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste; 2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepţia acelor terapii pentru care aceasta contraindicaţie nu se regăseşte în rezumatul caracteristicilor produsului); 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab, guselkumab, risankizumab la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (excepţie pentru situaţii de urgenţă unde se solicita avizul explicit al medicului infecţionist) 5. hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepţie: pentru pacienţii aflaţi în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecţionist/gastroenterolog); 6. orice contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici. Contraindicaţii relative: 1. PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina 2. infecţie HIV sau SIDA 3. sarcina şi alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 4. readministrarea după un interval liber de peste 20 săptămâni în cazul infliximab necesită precauţii conform rezumatului caracteristicilor produsului; 5. afecţiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 6. boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 7. se recomandă iniţierea terapiei cu agenţi biologici după consult de specialitate gastroenterologie şi/sau de boli infecţioase la pacienţii care asociază afecţiuni hepato-biliare (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs). 8. administrarea concomitentă a vaccinurilor ARN mesager 9. orice contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici. EVALUAREA TRATAMENTULUI Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice. Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariţiei unor evenimente medicale care necesită intervenţia medicului. Eficacitatea clinică se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice. Ţinta terapeutică se defineşte prin: - scăderea cu 50% a scorului PASI faţă de momentul iniţial (inclusiv 50% din scorurile specifice pentru regiunile topografice speciale afectate - NAPSI, PSSI, ESIF) cu un obiectiv pe temen lung de a ajunge la o remisiune a leziunilor în medie de 90%. Când pacientul prezintă leziuni atât în zonele speciale cat şi în alte zone ale corpului şi se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI şi PSSI) se ia în consideraţie scorul cel mai sever. şi – scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial cu un obiectiv pe termen lung de a ajunge la o valoare absolută de cel mult 2. Întreruperea tratamentului cu un agent biologic/ molecula mică cu acţiune intracelulară se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu s-a obţinut ţinta terapeutică. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deşi pacientul se încadra în ţinta terapeutică - de ex. sarcina,intervenţie chirurgicală etc), tratamentul poate fi reluat cu acelaşi medicament (cu excepţia Infliximab, conform rezumatul caracteristicilor produsului), după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice. Dacă se întrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesara reluarea terapiei convenţională sistemică şi doar în cazul unui pacient nonresponder (conform definiţiei anterioare) sau care prezintă reacţii adverse importante şi este eligibil conform protocolului se poate iniţia o terapie biologica. Dacă întreruperea tratamentului biologic este de durata mai mică şi pacientul este responder conform definiţiei de mai sus, se poate continua terapia biologică. Calendarul evaluărilor: 1. evaluare pre-tratament 2. evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni pentru toate preparatele biologice/ molecula mică cu acţiune intracelulară 3. prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice/moleculă mică cu acţiune intracelulară. 4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice (vezi 3). 1. Evaluarea pre-tratament Pacientul trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu agent biologic/ molecula mică cu acţiune intracelulară (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigaţii:
┌────────────────┬─────────────────────┐
│Severitatea │PASI (sau scoruri de │
│bolii │zonă NAPSI, PSSI, │
│ │ESIF) şi DLQI │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(simptomatologie│ │
│şi examen │ │
│clinic) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- testul cutanat │
│Infecţie TBC*) │tuberculinic sau │
│ │- IGRA │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├─────────────────────┤
│ │- creatinina, uree, │
│ │electroliţi (Na+, │
│ │K+), TGO (ASAT), TGP │
│Teste serologice│(ALAT), GGT │
│ ├─────────────────────┤
│ │- hepatita B (AgHBs) │
│ ├─────────────────────┤
│ │- hepatita C (Ac anti│
│ │HVC) │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Radiologie │Radiografie │
│ │cardio-pulmonară │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificative │ │
└────────────────┴─────────────────────┘
*) nu este necesară pentru iniţierea tratamentului cu molecula mică cu acţiune intracelulară 2. Evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice - la 3 luni Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic/ molecula mică cu acţiune intracelulară prin următoarele investigaţii:
┌────────────────┬─────────────────────┐
│Severitatea │PASI (sau scoruri de │
│bolii │zonă) şi DLQI │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(simptomatologie│ │
│şi examen │ │
│clinic) │ │
├────────────────┼─────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├─────────────────────┤
│Teste serologice│- creatinina, uree, │
│ │electroliţi (Na+, │
│ │K+), TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├────────────────┼─────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- după caz │
│semnificative │ │
└────────────────┴─────────────────────┘
3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice/ molecula mică cu acţiune intracelulară
┌─────────────┬────────────────────────┐
│ │PASI (atingerea PASI 50)│
│ │sau scoruri de zonă │
│Severitatea │reduse la jumătate │
│bolii │(NAPSI,PSSI,ESIF) şi │
│ │DLQI (scăderea scorului │
│ │cu 5 puncte) │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │HLG, VSH │
│ ├────────────────────────┤
│Teste │creatinina, uree, │
│serologice │electroliţi (Na+, K+), │
│ │TGO (ASAT), TGP (ALAT), │
│ │GGT │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Urina │Analiza urinii │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │după caz │
│semnificative│ │
└─────────────┴────────────────────────┘
4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice
┌─────────────────────────────────┬────────────────┐
│ │Monitorizare │
├────────────────┬────────────────┼────────────────┤
│ │- PASI │ │
│ │(menţinerea PASI│ │
│ │50) sau scoruri │ │
│ │de zonă reduse │ │
│ │la jumătate, │ │
│ │faţă de valoarea│ │
│Severitatea │iniţială (NAPSI,│la fiecare 6 │
│bolii │PSSI, ESIF) │luni │
│ │- DLQI │ │
│ │(menţinerea │ │
│ │reducerii │ │
│ │scorului cu 5 │ │
│ │puncte faţă de │ │
│ │valoarea │ │
│ │iniţială). │ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Manifestări │ │
│ │clinice │ │
│ │(simptome şi/sau│ │
│Stare generală │semne) sugestive│ │
│(simptomatologie│pentru: │la fiecare 6 │
│şi examen │infecţii, boli │luni │
│clinic) │cu │ │
│ │demielinizare, │ │
│ │insuficienţă │ │
│ │cardiacă, │ │
│ │malignităţi etc.│ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │După primele 12 │
│ │ │luni pentru │
│ │ │pacienţii care │
│ │ │nu au avut │
│ │ │chimioprofilaxie│
│ │ │în acest │
│ │ │interval este │
│ │ │obligatorie │
│ │ │testarea │
│ │ │cutanata sau │
│ │ │IGRA. Începând │
│ │ │cu al doilea an │
│ │ │şi pentru │
│ │ │aceştia se │
│ │- testul cutanat│solicită doar │
│ │tuberculinic │avizul medicului│
│Infecţie TBC │sau │pneumolog Pentru│
│ │- IGRA*) │ceilalţi │
│ │ │pacienţi doar │
│ │ │evaluarea anuală│
│ │ │a medicului │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │ │Dacă se │
│ │ │consideră │
│ │ │necesar de către│
│ │ │medicul │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │ │sau dermatolog │
│ │ │se efectuează │
│ │ │din nou │
│ │ │analizele (test │
│ │ │cutanat sau │
│ │ │IGRA). │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │HLG, VSH │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │creatinina, │ │
│ │uree, │ │
│ │electroliţi │la fiecare 6 │
│ │(Na+, K+), TGO │luni │
│Teste serologice│(ASAT), TGP │ │
│ │(ALAT), GGT │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │hepatita B │anual │
│ │(AgHBs) │ │
│ ├────────────────┼────────────────┤
│ │hepatita C (Ac │anual │
│ │anti HVC) │ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Urina │analiza urinii │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Radiologie │radiografie │anual │
│ │cardio-pulmonară│ │
├────────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Alte date de │ │ │
│laborator │după caz │după caz │
│semnificative │ │ │
└────────────────┴────────────────┴────────────────┘
*) nu este necesară pentru tratamentul cu molecula mică cu acţiune intracelulară Recomandări privind evaluarea infecţiei TBC Tuberculoza este o complicaţie potenţial fatală a tratamentului cu agenţi biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toţi pacienţii înainte de a se iniţia tratamentul cu agenţi biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero- anterioară şi un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tuberculinic (TCT), fie IGRA (interferongamma release assay cum este de exemplu: Quantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică), indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în funcţie de localizare. Sunt consideraţi cu risc crescut de tuberculoză pacienţii care prezintă cel puţin una din următoarele caracteristici: - test imunodiagnostic pozitiv: TCT ≥ 5 mm (diametru transversal al induraţiei) sau QFTG ≥ 0,35 UI/mL (în condiţiile unui test valid); – leziuni pulmonare sechelare fibroase/călcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat ≥ 1 cmc, fără istoric de tratament de tuberculoză; – contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+. Tratamentul cu agenţi biologici se recomandă a fi iniţiat după minim o lună de tratament al ITBL (infecţia tuberculoasă latentă); în situaţii speciale (urgenţă) el poate fi început şi mai devreme cu acordul medicului pneumolog. Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienţilor sub tratament cu agenţi biologici pe toată durata lui prin: - monitorizarea clinică şi educaţia pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii. – repetarea testului imunodiagnostic (de preferinţă acelaşi cu cel iniţial) dupa 12 luni în cazul în care primul test a fost negativ şi pacientul nu a avut altă indicaţie de tratament al ITBL, apoi doar consult anual cu avizul medicului pneumolog. – Pacientul care a urmat un tratament complet şi corect a unei ITBL după evaluarea iniţială cu un test imunodiagnostic pozitiv, nu necesită repetarea testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absenţa persistenţei ITBL, doar consult anual cu avizul medicului pneumolog. Schimbarea agentului biologic/ molecula mică cu acţiune intracelulară În cazul pacienţilor care la evaluare nu ating sau nu menţin ţinta terapeutică la tratamentul cu un agent biologic sau cu moleculă mică cu acţiune intracelulară sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic sau cu moleculă mică cu acţiune intracelulară, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior sau cu o molecula mică cu acţiune intracelulară. Este permisă schimbarea agentului biologic cu un alt agent biologic (alt DCI) din aceeaşi clasă terapeutică doar o singură dată succesiv. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul său original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după biosimilarul său ce nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. În cazul schimbării agentului biologic, se recomandă respectarea prevederilor din rezumatul caracteristicilor fiecărui produs. Se poate schimba terapia biologică cu cea cu moleculă mică cu acţiune intracelulară sau invers, cu respectarea condiţiilor de schimbare prezentate mai sus. PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie şi se continuă de către medicul din specialitatea dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii medicale. Evaluările (PASI sau scoruri de zonă şi DLQI) se efectuează numai de către medicul din specialitatea dermato-venerologie. Este obligatoriu completarea dosarului după fiecare evaluare. ANEXA 1 SCORUL DLQI pentru adulţi şi SCORUL CDLQI pentru copii Scorul DLQI Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată. Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: Scorul DLQI pentru adulţi
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Unitatea │Data: │
│sanitară: │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume pacient: │Diagnostic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Semnătura │Nume şi parafa │
│pacient: │medic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Adresa: │Scor: │
└─────────────────┴────────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da/Nu-Nerelevant Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (c)AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Unitatea sanitară:│ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Data: │Scor: │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Nume: │Vârsta: │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Nume părinţi: │Nume şi parafa │
│ │medic │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Adresa: │Diagnostic: │
└──────────────────┴───────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală? Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (c)M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin" – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. ANEXA 2 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic/ molecula mică cu acţiune intracelulară DATE GENERALE Pacient: .......... Nume .............. Prenume .................. Data naşterii (zi/lună/an): ..../...../....... CNP: [][][][][][][][][][][][][] Adresă corespondenţă/telefon: ............................. Pacientul a semnat declaraţia de consimţământ DA [ ] NU [ ] Anexaţi un exemplar DA [ ] NU [ ] Nume medic de familie + adresă corespondenţă: .......................... Medic curant dermatolog: Nume ........... Prenume ................ Unitatea sanitară ................... Adresa de corespondenţă .................. Telefon: ............. Fax ........... E-mail ............. Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii).
┌────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│fiziologice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică │ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli │ │ │ │
│demielinizante │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat -│ │ │ │
│tratament cu: │ │ │ │
│dietă [] oral []│ │ │ │
│insulină [] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice locale │ │ │ │
│[] - generale []│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii │ │ │ │
│postperfuzionale│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Diagnostic cert de psoriazis: anul ..... luna ......... Data debutului: anul ..... luna .......... La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie, cu parafa şi semnătura medicului anatomopatolog şi autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │întreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reacţii │
│ │ │ │ │adverse*), │
│ │ │ │ │ineficienţă │
│ │ │ │ │etc.) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘
*) termenul de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la altă terapie actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│1. │ │ │ │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│2. │ │ │ │
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS:
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Data │Observaţii │
│Medicament│Doză│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUARE CLINICĂ: Data: .../..../....... Greutate (kg): ....... Talie (cm): ........
┌─────────────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├─────────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├─────────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor DLQI (se vor│ │ │ │
│anexa formularele│ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│pacient ŞI │ │ │ │
│SEMNATE ŞI │ │ │ │
│PARAFATE DE │ │ │ │
│MADICUL │ │ │ │
│DERMATOLOG │ │ │ │
│CURANT) │ │ │ │
├───────────┬─────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Regiuni │ │ │ │ │
│topografice│ │ │ │ │
│speciale │NAPSI│ │ │ │
│afectate │ │ │ │ │
│(DA/NU) │ │ │ │ │
├───────────┼─────┼─────────┼─────────┼──────┤
│ │PSSI │ │ │ │
├───────────┼─────┼─────────┼─────────┼──────┤
│ │ESIF │ │ │ │
└───────────┴─────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemogramă: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sodiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Potasiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA*) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
*) nu este necesară pentru iniţierea tratamentului cu molecula mică cu acţiune intracelulară VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC/ MOLECULA MICĂ CU ACŢIUNE INTRACELULARĂ PROPUS: INIŢIERE [] Agent biologic/ molecula mică cu acţiune intracelulară (denumire comercială) ..........(DCI).................
┌─┬────────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │interval │data │doza│mod │
│ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │
├─┼────────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │
│ │luni │ │ │ │
└─┴────────────┴─────────────┴────┴────────────┘
CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC/ MOLECULA MICĂ CU ACŢIUNE INTRACELULARĂ (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI) Agent biologic/ molecula mică cu acţiune intracelulară (denumire comercială) ..........(DCI)................. DOZĂ de continuare ............... Interval de administrare ................. Mod de administrare ...................... SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [] Agent biologic/ molecula mică cu acţiune intracelulară ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) ......(DCI) ........... Agent biologic nou introdus/ molecula mică cu acţiune intracelulară (denumire comercială) ......(DCI)..........
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice/ molecula mică cu acţiune intracelulară vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): ..................................... ..................................... IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ..................................... ..................................... X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Bună [ ] Necorespunzătoare [ ] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ..................................... ..................................... NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de Psoriazis. Este obligatorie introducerea în Registrul Naţional de Psoriazis şi a pacienţilor care au terapie convenţională sistemică din momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de către medicul dermatolog curant (cu menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultaţie, reţeta etc) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare a atingerii ţintei terapeutice, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice/ molecula mică cu acţiune intracelulară şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Declaraţie de consimţământ pacient adult DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul/Subsemnata ............... menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv într-o eventuală sarcină şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date. Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale inclusive a celor trecute în registrul de boală, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor. [ ] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog. Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. .................
┌───────────────────────┬──────────────────────────┐
│Pacient: (completaţi cu│Medic: (completaţi cu │
│MAJUSCULE) │majuscule) │
├───────────────────────┼──────────────────────────┤
│NUME │NUME ................. │
│.......................│ │
├───────────────────────┼──────────────────────────┤
│PRENUME │PRENUME │
│...................... │..........................│
├───────────────────────┼──────────────────────────┤
│Semnătura pacient: │Semnătura şi parafa medic:│
├───────────────────────┼──────────────────────────┤
│Data: ...../..... │ │
│/..... │ │
└───────────────────────┴──────────────────────────┘
ANEXA 3 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului pediatric (4 - 18 ani) cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic PACIENT Nume .................... Prenume .................. Data naşterii [][][][][][][][] CNP [][][][][][][][][][][][][] Adresa ..................... Telefon ................. Medic curant dermatolog: Nume ........... Prenume .................. Unitatea sanitară .................. Adresa de corespondenţă ................ Telefon: ........ Fax .......... E-mail ........... Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌────────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică │ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli │ │ │ │
│demielinizante │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat -│ │ │ │
│tratament cu: │ │ │ │
│dietă [] oral []│ │ │ │
│insulină [] │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcere trofice │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice locale │ │ │ │
│[] - generale []│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii │ │ │ │
│postperfuzionale│ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├────────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Diagnostic cert de psoriazis: anul ..... luna ........ Data debutului: anul ...... luna ......... La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌──────────┬────┬─────────┬────────────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │ │ │întreruperii,│
│Medicament│Doza│Data │Data │reacţii │
│ │ │începerii│întreruperii│adverse, │
│ │ │ │ │ineficienţă │
│ │ │ │ │sau a fost │
│ │ │ │ │bine tolerat)│
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴────────────┴─────────────┘
În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la MTX, furnizaţi detalii privitor la altă terapie de fond actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE
┌──┬───────┬────┬──────────────────────┐
│ │ │Din │Puteţi confirma că │
│ │Doza │data│pacientul foloseşte │
│ │actuală│de │continuu această doză?│
│ │ │ │DA/NU │
├──┼───────┼────┼──────────────────────┤
│1.│ │ │ │
├──┼───────┼────┼──────────────────────┤
│2.│ │ │ │
└──┴───────┴────┴──────────────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Data │Observaţii │
│Medicament│Doza│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUARE CLINICĂ Data: ..../..../........ Greutate (kg):..... Talie (cm):......
┌───────────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor PASI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor cDLQI (se │ │ │ │
│vor anexa │ │ │ │
│formularele │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│părinţi sau │ │ │ │
│aparţinătorilor│ │ │ │
│legali) │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Regiuni │ │ │ │
│topografice │ │ │ │
│speciale │ │ │ │
│afectate (DA/ │ │ │ │
│NU) NAPSI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│PSSI │ │ │ │
├───────────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│ESIF │ │ │ │
└───────────────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemograma: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sodiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Potasiu │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│AgHBs │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Ac anti HVC │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [] Agent biologic (denumire comercială) ......(DCI)..........
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│Data │doza│Mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI DE LA INIŢIERE ŞI APOI DIN 6 ÎN 6 LUNI) Agent biologic (denumire comercială) ........(DCI) ............ DOZĂ de continuare ............ Interval de administrare .............. Mod de administrare ............ SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC [] Agent biologic ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială)......(DCI).......... Agent biologic nou introdus (denumire comercială) ........(DCI)...........
┌─┬────────────┬────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │ │interval│data │doza│mod │
│ │ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │ │
├─┼────────────┼────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │ │
│ │clinice la 3│ │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │ │
└─┴────────────┴────────┴─────────────┴────┴────────────┘
În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): .............................. IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ............................. ............................. X. Complianţa la tratament: Bună [ ] Necorespunzătoare [ ] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ............................. ............................. NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Naţional de psoriazis. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, apoi la 6 luni de la iniţiere şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc.) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric CONSIMŢĂMÂNT PACIENT Copilul ........................, CNP copil: [][][][][][][][][][][][][] Subsemnaţii ............., (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor) CNP: [][][][][][][][][][][][][] CNP: [][][][][][][][][][][][][] Domiciliaţi în str. ........., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ...., ap. ..., sector ...., localitatea ........, judeţul ......., telefon ........, în calitate de reprezentant legal al copilului ........., diagnosticat cu ........ sunt de acord să urmeze tratamentul cu ......... . Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice. Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. [] (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog. Medicul specialist care a recomandat tratamentul: ............................. Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului ............................. Data Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali ............................. ............................. Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) (facultativ) ............................. Semnătura şi parafa medicului"" ------ 
