────────── Conţinută de ORDINUL nr. 2.402/523/2024, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 391 din 26 aprilie 2024.────────── 1. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 64 cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAG se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 64 cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAG A. ADULŢI I. Indicaţia terapeutică Revolade este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi, cu trombocitopenie imună primară (TIP) şi care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline). II. Criterii de includere în tratament Pacienţi adulţi cu TIP care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticoizi, imunoglobuline). III. Criterii de excludere Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament. Eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP şi cu insuficienţă hepatică (scor Child-Pugh > = 5) cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză portală venoasă. IV. Tratament Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul afecţiunilor hematologice. 1. Mod de administrare: Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin calciu) sau suplimentele cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc) 2. Doze: - Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului. – Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite. – Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de trombocite > = 50000/microl. – Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi. – Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului. Ajustarea dozelor: – După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a menţine un număr de trombocite > = 50000/microl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie. – Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg. – Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi. – Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcţie de numărul de trombocite (conform tabelului de mai jos). În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic până la obţinerea unui număr de trombocite stabil (> = 50000/microl timp de cel puţin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic.
┌──────────┬───────────────────────────┐
│Număr de │Ajustarea dozei sau răspuns│
│trombocite│ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│< 50000/ │ │
│microl │ │
│după cel │Creşteţi doza zilnică cu 25│
│puţin 2 │mg până la maximum 75 mg pe│
│săptămâni │zi. │
│de │ │
│tratament │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Administraţi cea mai mică │
│> = 50000/│doză de eltrombopag şi/sau │
│microl │medicaţie concomitentă │
│până la < │pentru TIP în vederea │
│= 150000/ │menţinerii numărului de │
│microl │trombocite care previne sau│
│ │reduce hemoragia. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│> 150000/ │Reduceţi doza zilnică cu 25│
│microl │mg. Aşteptaţi 2 săptămâni │
│până la < │pentru a evalua efectele │
│= 250000/ │acestei reduceri şi ale │
│microl │oricărei ajustări │
│ │ulterioare de doză. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Întrerupeţi administrarea │
│ │eltrombopag; creşteţi │
│ │frecvenţa monitorizării │
│ │trombocitelor la două pe │
│> 250000/ │săptămână. │
│microl │Atunci când numărul de │
│ │trombocite este < = 100000/│
│ │microl, reiniţiaţi │
│ │tratamentul cu o doză │
│ │zilnică redusă cu 25 mg. │
└──────────┴───────────────────────────┘
* La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se creşte doza la 25 mg o dată pe zi. – La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile. – Trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei. Asociere Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag. 3. Monitorizarea tratamentului: - Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare. – După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară. – Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate şi în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii). – Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt şi trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv coloraţia pentru fibroză. – Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi ale bilirubinei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei şi lunar, după stabilirea unei doze fixe. – Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienţilor. V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag - Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi. – Eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate – Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (> = 3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau > = 3 x faţă de valorile iniţiale, sau > 5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienţi cu creşteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) şi sunt: ● progresive sau ● persistente timp de > = 4 săptămâni sau ● însoţite de creşterea bilirubinei directe sau ● însoţite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică – Prezenţa de anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii) – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. VI. Consideraţii speciale - Pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant. – În cazul pacienţilor originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie iniţiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei. – Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienţii cu TIP cu insuficienţă hepatică, doza iniţială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a creşte doza – În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei şi trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau prin analize de urină VII. Prescriptori Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic hematolog. B. COPII I. Indicaţia terapeutică Revolade este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 1 an şi peste, cu trombocitopenie imună primară (TIP), cu o durată de 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, şi care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline). II. Criterii de includere în tratament Revolade este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 1 an şi peste care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline) III. Criterii de excludere Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament Eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP şi cu insuficienţă hepatică (scor Child-Pugh > = 5) cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză portală venoasă. IV. Tratament Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul afecţiunilor hematologice. 1. Mod de administrare: Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin calciu) sau suplimentele cu minerale care conţin cationi polivalenţi (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc) 2. Doze: - Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului. – Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite. – Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de trombocite > = 50000/microl. – Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi (Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani). – Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 25 mg o dată pe zi (Pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani). – Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului. Ajustarea dozelor: – După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a menţine un număr de trombocite > = 50000/microl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie. – Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg. – Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi. – Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcţie de numărul de trombocite (conform tabelului de mai jos). În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic până la obţinerea unui număr de trombocite stabil (> = 50000/microl timp de cel puţin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic.
┌──────────┬───────────────────────────┐
│Număr de │Ajustarea dozei sau răspuns│
│trombocite│ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│< 50000/ │ │
│microl │ │
│după cel │Creşteţi doza zilnică cu 25│
│puţin 2 │mg până la maximum 75 mg pe│
│săptămâni │zi. │
│de │ │
│tratament │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Administraţi cea mai mică │
│> = 50000/│doză de eltrombopag şi/sau │
│microl │medicaţie concomitentă │
│până la < │pentru TIP în vederea │
│= 150000/ │menţinerii numărului de │
│microl │trombocite care previne sau│
│ │reduce hemoragia. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│> 150000/ │Reduceţi doza zilnică cu 25│
│microl │mg. Aşteptaţi 2 săptămâni │
│până la < │pentru a evalua efectele │
│= 250000/ │acestei reduceri şi ale │
│microl │oricărei ajustări │
│ │ulterioare de doză. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Întrerupeţi administrarea │
│ │eltrombopag; creşteţi │
│ │frecvenţa monitorizării │
│ │trombocitelor la două pe │
│> 250000/ │săptămână. │
│microl │Atunci când numărul de │
│ │trombocite este < = 100000/│
│ │microl, reiniţiaţi │
│ │tratamentul cu o doză │
│ │zilnică redusă cu 25 mg. │
└──────────┴───────────────────────────┘
* La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se creşte doza la 25 mg o dată pe zi. – La pacienţii care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile. – Trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei. Asociere Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag. 3. Monitorizarea tratamentului: - Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare. – După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară. – Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate şi în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii). – Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt şi trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv coloraţia pentru fibroză. – Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi ale bilirubinei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei şi lunar, după stabilirea unei doze fixe. – Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienţilor. V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag - Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi. – Eşecul menţinerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate – Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (> = 3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau > = 3 x faţă de valorile iniţiale, sau > 5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienţi cu creşteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) şi sunt: ● progresive sau ● persistente timp de > = 4 săptămâni sau ● însoţite de creşterea bilirubinei directe sau ● însoţite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică – Prezenţa de anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii) – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. VI. Consideraţii speciale - Pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant. – În cazul pacienţilor originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie iniţiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi – La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei. – Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienţii cu TIP cu insuficienţă hepatică, doza iniţială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a creşte doza – În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei şi trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau prin analize de urină VII. Prescriptori Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de medicii pediatri, cu atestat/specializare oncologie pediatrica/hematologie şi oncologie pediatrica, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică." 2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 115 cod (J05AX18): DCI LETERMOVIRUM (forma orală) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 115 cod (J05AX18): DCI LETERMOVIRUM (forma orală) I. Indicaţia terapeutică Letermovirum este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecţiei cu virusul citomegalic (CMV) şi al bolii induse de virusul citomegalic la adulţi CMV-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH). II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratament - Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani CMV-seropozitivi [R+] – Pacienţii care au primit un transplant alogen de celule stem hematopoietice 2. Criterii de excludere: - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condiţiile Programului de prevenire a sarcinii – pacienţi de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare – Administrare concomitentă cu pimozidă. – Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot. – administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină sau pitavastină. – pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child Pugh C). – pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficienţă renală moderată sau severă III. Tratament Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unor medici cu experienţă în transplantul de celule stem hematopoietice. Tratamentul trebuie început după TCSH. - Tratamentul poate să fie iniţiat în ziua efectuării transplantului şi nu mai târziu de 28 zile după transplant. Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a 100 zile după transplant. În plus faţă de tratamentul iniţial profilactic cu letermovir pentru 100 zile, profilaxia poate fi extinsă până la 200 zile după transplant pentru pacienţii cu risc mare de reactivare a infecţiei CMV. Mod de administrare: - Tratamentul cu letermovir se administrează oral o dată pe zi, în doză de 480 mg. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi pot fi luate cu sau fără alimente. Comprimatul nu trebuie divizat, sfărâmat sau mestecat. Durata de administrare: - Profilaxia prelungită cu letermovir până la 200 zile după transplant este benefică la unii pacienţi cu risc crescut de reactivare tardivă a infecţiei cu CMV. – Conform studiului recent P040^4, administrarea profilactică de letermovir poate fi făcută până la 200 zile. Asociere cu alte medicamente: - Risc de reacţii adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacţiunilor cu alte medicamente – Utilizarea letermovir concomitent cu anumite medicamente poate genera interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, unele dintre acestea putând duce la: ● posibile reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai mare la medicamentele administrate concomitent sau la letermovir. ● scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent poate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv. Asocierea cu Ciclosporina: În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza trebuie scăzută până la 240 mg, o dată pe zi. - Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, următoarea doză de letermovir trebuie scăzută la 240 mg, o dată pe zi. – Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei, după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg, o dată pe zi. – Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar, din cauza valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir. IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Grupe speciale de pacienţi - Insuficienţă hepatică - Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în cazurile de insuficienţă hepatică uşoară (Clasa Child Pugh A) până la moderată (Clasa Child Pugh B). letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child Pugh C). – Insuficienţă hepatică asociată cu insuficienţă renală- letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficienţă renală moderată sau severă. – Insuficienţă renală - Nu este recomandată ajustarea dozei de letermovir la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea şi siguranţa nu au fost demonstrate la pacienţii cu BRST. – Copii şi adolescenţi - Siguranţa şi eficacitatea letermovir la pacienţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Interacţiuni medicamentoase Letermovir trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A şi al căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil şi chinidină), deoarece administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă şi/sau ajustarea dozelor medicamentelor care sunt substraturi al CYP3A administrate concomitent. În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandată monitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după iniţierea şi după oprirea tratamentului cu letermovir, precum şi după schimbarea căii de administrare a letermovirului. Letermovir este un inductor moderat al enzimelor şi transportorilor. Efectul inductor poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate şi transportate. Ca urmare, pentru voriconazol şi fenitoină, se recomandă efectuarea monitorizării acţiunilor terapeutice ale medicamentului (therapeutic drug monitoring TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacităţii acestuia. Letermovir poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine. Excipienţi Letermovir conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. V. Criterii pentru întreruperea tratamentului În cazurile în care boala sau viremia ADN CMV au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu letermovir a fost întreruptă şi s a iniţiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (preemptive therapy (PET)). VI. Prescriptori: medicii din centrele acreditate pentru activitatea de transplant medular pe perioada internării pacientului şi ulterior, pe perioada stării post transplant, de către medicul hematolog sau medicul de familie aflat în relaţie contractuală cu casa de asigurări de sănătate la care pacientul se află în evidenţă, în baza scrisorii medicale emisa de medicul specialist din aceste centre. În scrisoarea medicală se va menţiona obligatoriu doza de administrare şi numărul de zile de tratament cu letermovir rămase din durata recomandată de administrare de 200 zile după transplant." 3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 148 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 148 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM 1. CANCERUL PULMONAR I. Indicaţii 1. În monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50%, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR şi ALK la pacienţi diagnosticaţi cu carcinom epidermoid, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp). 2. În asociere cu pemetrexed şi chimioterapie pe baza de săruri de platina, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), non-epidermoid, metastatic, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive. 3. În asociere cu carboplatină şi paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastatic scuamos, la adulţi. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii de includere ● în monoterapie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic şi PD-L1 pozitiv cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50% confirmat, efectuat printr-o testare validată ● În asociere cu Pemetrexed şi chimioterapie pe baza de săruri de platina (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non epidermoid metastatic, în absenta mutaţiilor EGFR sau ALK şi independent de scorul PD-L1. - Pacienţii aflaţi în prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili, în egală măsură, atât pentru Pembrolizumab în monoterapie, cât şi pentru Pembrolizumab în asociere cu chimioterapia (lipsesc date de comparaţie directa între cele doua strategii; datele individuale prezentate nu arată diferenţe semnificative între cele doua protocoale, din punct de vedere al eficacităţii). – Alegerea tratamentului la aceşti pacienţi trebuie să fie ghidată de profilul de siguranţă, favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea cu chimioterapia ● În asociere cu carboplatină şi paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non- small cell lung carcinoma), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1 ● Vârsta peste 18 ani ● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2 ● Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab) III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţii ● sarcina şi alăptare ● mutaţii prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (nu este necesară testarea EGFR şi ALK la pacienţi diagnosticaţi cu carcinom epidermoid, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp). ● În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului IV ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant Doza: ● Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, atât în monoterapie, cât şi în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul de prima linie al carcinomului pulmonar. ● Protocoalele de chimioterapie asociate (pemetrexed + sare de platina sau paclitaxel/nabpaclitaxel + carboplatin) sunt cele standard (ca doze şi ritm de administrare) Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi ● Insuficienţă renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. ● Insuficienţă hepatică Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar. ● Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun ● Consideraţii generale Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacţii adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacţiile adverse severe, s-au remis după iniţierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab. Majoritatea reacţiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate. Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile şi gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere. Reacţiile adverse mediate imun au apărut şi după ultima doză de pembrolizumab. Reacţiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan. În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administraţi corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei şi continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată, dacă reacţia adversă revine la gradul ≤ 1 iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun cu toxicitate de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală. ● Pneumonită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. ● Colită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în consideraţie riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală. ● Hepatită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi: doză iniţială de 0,5 - 1 mg/kg/zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1 - 2 mg/kg/zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) metilprednisolon sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor, iar în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab. ● Nefrită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) iar în funcţie de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4. ● Endocrinopatii mediate imun La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism şi insuficienţă secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei corticosuprarenaliene secundare trebuie administraţi corticosteroizi iar în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală. În cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura un tratament hormonal de substituţie corespunzător. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1, trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie grad 3, până la obţinerea controlului metabolic. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie, fără întreruperea tratamentului cu pembrolizumab şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la revenirea de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienţii cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. Valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura un tratament de substituţie hormonală corespunzător. ● Alte reacţii adverse mediate imun Următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic (inclusiv cazurile severe şi letale), au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică şi crize convulsive parţiale apărute la pacienţii cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral. În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. ● Reacţii asociate administrării intravenoase În cazul reacţiilor adverse severe asociate perfuziei intravenoase (iv), trebuie întreruptă administrarea acesteia şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate asociate administrării perfuziei iv pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice, ca premedicaţie. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatic1ă, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la aceasta regula, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 2. MELANOM MALIGN I. Indicaţii Pembrolizumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi şi adolescenţi: Indicaţia 1 - monoterapie pentru tratamentul adulţilor şi adolescenţilor cu vârsta de 12 ani şi peste, cu melanom avansat (nerezecabil şi metastatic) Indicaţia 2 - monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulţilor şi adolescenţilor cu vârsta de 12 ani şi peste cu melanom stadiul IIB, IIC sau III, la care s-a efectuat rezecţie completă. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Pentru indicaţia 1: ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 12 ani ● Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic ● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boala ● Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observaţia de mai jos) ● Este permisă prezenta metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreţinere)* (*vezi observaţia de mai jos) * În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. ● Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab) Pentru indicaţia 2 - (pacienţi cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă): ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 12 ani ● Melanom malign stadiul IIB, IIC sau III, confirmat histologic, operat cu intenţie de radicalitate (inclusiv îndepărtarea chirurgicală a adenopatiilor regionale, după caz) ● Absenţa semnelor de boală (clinic şi imagistic), după intervenţia chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu pembrolizumab ● Status de performanţă ECOG 0-2 III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Sarcina şi alăptare ● Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1). IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (valabilă pentru ambele indicaţii): ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare clinică şi imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecţiunii şi încadrarea într-una dintre indicaţii) ● Evaluare biologica - care va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente) Doza şi mod de administrare: Doza recomandată pentru pacienţii adulţi este de 200 mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU în doza de 400 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni. Doza recomandată în monoterapie la pacienţii adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste cu melanom, este de 2 mg/kg greutate corporala (GC) (până la maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Pentru indicaţia 1, pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici, în primele luni de tratament, urmate de reducerea volumului tumoral - "falsă progresie"). La pacienţii stabili clinic, cu semne de posibilă progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea/infirmarea acesteia (prin repetarea evaluării imagistice, la un interval cât mai scurt - 4-12 săptămâni, în funcţie de posibilităţile tehnice locale şi de evoluţia clinică a pacientului). Pentru indicaţia 2 (tratament adjuvant), pembrolizumab trebuie administrat până la recurenţa bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau pentru o durată de până la un an. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. După iniţierea administrării pembrolizumab, pot fi utilizaţi corticoizi sistemici (sau alte imunosupresoare) pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic, referitor la clearance-ul pembrolizumab, între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic, în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi, respectiv, la cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicaţii): ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 16 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului curant (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacţii adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze. ● Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o noua creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la aceasta regula, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă (indicaţia 2) se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau a toxicităţii inacceptabile (motive pentru care tratamentul va fi întrerupt înainte de finalizarea celor 12 luni de tratament). ● Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală pentru adulţi. Medici din specialitatea hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie şi oncologie pediatrică pentru pacienţii adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste. 3. CARCINOAME UROTELIALE I. Indicaţie Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulţi cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conţine săruri de platină. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Observaţie: se va utiliza acest cod inclusiv pentru localizările la nivelul bazinetului renal sau ureterului (nu numai pentru cele de la nivelul vezicii urinare). II. Criterii de includere ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Carcinom urotelial avansat local şi/sau regional, inoperabil sau metastazat, confirmat histologic şi tratat anterior pentru aceasta indicaţie, cu un regim pe baza de săruri de platina ● Sunt eligibili pacienţi care beneficiază/au beneficiat de chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă cu un regim pe baza de săruri de platina şi care prezintă progresia bolii în timpul acestui tratament sau în primele 12 luni de la finalizarea acestuia. ● Evaluarea extensiei reale a bolii la nivel local, regional şi la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boala ● Status de performanta ECOG 0-2 ● Este permisă prezenta metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreţinere) ● Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab) III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi ● Sarcina şi alăptare ● În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare clinică şi imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecţiunii) ● Evaluare biologica - care va conţine analizele recomandate de către medicul curant (în funcţie de starea pacientului şi de posibilele co-morbidităţi existente) Doza şi mod de administrare: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Durata tratamentului: Pacienţilor trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţa renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară/moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţa hepatică Nu au fost diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată/severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 16 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului curant (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). ● Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacţii adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze. ● Evaluare biologica: în funcţie de decizia medicului curant VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad 3) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la aceasta regula, în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. 4. LIMFOMUL HODGKIN CLASIC (LHC) I. Indicaţii Tratamentul pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 3 ani şi peste, cu limfom Hodgkin clasic recidivat sau refractar, care au prezentat eşec la transplantul autolog de celule stem (TACS) sau în urma a cel puţin două tratamente anterioare, atunci când TACS nu reprezintă o opţiune de tratament-monoterapie. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere în tratament - vârsta peste 3 ani – pacienţi cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar: ● la care transplantul autolog de celule stem (TACS) a eşuat sau ● care nu sunt eligibili pentru transplant în condiţiile eşecului tratamentului la puţin două linii de tratament anterioare III. Criterii de excludere: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. Tratament: Tratamentul cu pembrolizumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doza recomandată a) Pacienţi adulţi ● 200 mg la interval de 3 săptămâni sau ● 400 mg la interval de 6 săptămâni administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. b) Copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 ani şi peste ● 2 mg/kg greutate corporală (GC) (până la un maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute c) Manipularea medicamentului înainte de administrare, precum şi administrarea se vor face conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). d) NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Durata tratamentului Pacienţilor trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Modificarea dozei ● NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei. ● poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuală; recomandări în Tabelul 1: Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu pembrolizumab
┌──────────────┬─────────────────┬───────────────┐
│Reacţii │ │Modificarea │
│adverse │Severitate │tratamentului │
│mediate imun │ │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │ │administrarea │
│ │ │dozei până când│
│ │Gradul 2 │reacţiile │
│ │ │adverse se │
│Pneumonită │ │ameliorează la │
│ │ │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradele 3 sau 4 │Se întrerupe │
│ │sau recurenţă de │definitiv │
│ │gradul 2 │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │ │administrarea │
│ │ │dozei până când│
│ │Gradele 2 sau 3 │reacţiile │
│ │ │adverse se │
│Colită │ │ameliorează la │
│ │ │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 4 sau │Se întrerupe │
│ │recurenţă de │definitiv │
│ │gradul 3 │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 2 cu │Se amână │
│ │valori creatinina│administrarea │
│ │> 1,5 până la ≤ 3│dozei până când│
│ │ori limita │reacţiile │
│ │superioară a │adverse se │
│Nefrită │valorilor normale│ameliorează la │
│ │(LSVN) │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul ≥ 3 cu │Se întrerupe │
│ │valori creatinina│definitiv │
│ │> 3 ori LSVN │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │Insuficienţă │tratamentul │
│ │suprarenală grad │până când este │
│ │2 │controlat prin │
│ │Hipofizită │substituţie │
│ │ │hormonală │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Se amână │
│ │ │administrarea │
│ │ │dozei până când│
│ │ │reacţiile │
│ │ │adverse se │
│ │ │ameliorează la │
│ │ │gradele 0-1* │
│ │ │Pentru │
│ │ │pacienţii cu │
│ │ │endocrinopatie │
│ │ │de gradul 3 sau│
│ │Insuficienţă │gradul 4 care │
│ │suprarenală grad │s-a ameliorat │
│ │3 sau 4 │până la gradul │
│ │Hipofizită │2 sau mai puţin│
│ │simptomatică │şi care este │
│ │Diabet zaharat de│controlată cu │
│ │tip 1 asociat cu │tratament de │
│ │hiperglicemie de │substituţie │
│ │gradul ≥ 3 │hormonală, dacă│
│Endocrinopatii│(glucoză > 250 mg│este indicat, │
│ │/dl │continuarea │
│ │sau > 13,9 mmol/ │administrării │
│ │l) sau asociată │pembrolizumab │
│ │cu cetoacidoză │poate fi luată │
│ │Hipertiroidism de│în considerare,│
│ │grad ≥ 3 │după │
│ │ │întreruperea │
│ │ │treptată a │
│ │ │corticoterapiei│
│ │ │în cazul în │
│ │ │care este │
│ │ │necesar. În caz│
│ │ │contrar, │
│ │ │tratamentul │
│ │ │trebuie │
│ │ │întrerupt │
│ │ │definitiv. │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │ │Hipotiroidismul│
│ │ │poate fi │
│ │ │gestionat prin │
│ │ │tratament de │
│ │Hipotiroidism │substituţie │
│ │ │hormonală, fără│
│ │ │a fi necesară │
│ │ │întreruperea │
│ │ │tratamentului. │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 2 cu │ │
│ │valori ale │ │
│ │aspartat │Se amână │
│ │aminotransferazei│administrarea │
│ │(AST) sau alanin │dozei până când│
│ │aminotransferazei│reacţiile │
│ │(ALT) > 3 până la│adverse se │
│ │de 5 ori LSVN sau│ameliorează la │
│ │ale bilirubinei │gradele 0-1* │
│ │totale > 1,5 până│ │
│ │la de 3 ori LSVN │ │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul ≥ 3 cu │ │
│ │valori ale AST │ │
│ │sau ALT > 5 ori │Se întrerupe │
│Hepatită │LSVN sau ale │definitiv │
│ │bilirubinei │tratamentul │
│ │totale > 3 ori │ │
│ │LSVN │ │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │În cazul │ │
│ │metastazelor │ │
│ │hepatice cu │ │
│ │creşteri de │ │
│ │gradul 2 ale │Se întrerupe │
│ │valorilor │definitiv │
│ │iniţiale ale AST │tratamentul │
│ │sau ALT, hepatită│ │
│ │cu creşteri ale │ │
│ │AST sau ALT ≥ 50%│ │
│ │şi durata ≥ 1 │ │
│ │săptămână │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 3, sau │Se amână │
│ │sindrom │administrarea │
│ │Stevens-Johnson │dozei până când│
│ │(SSJ) sau │reacţiile │
│Reacţii │necroliză │adverse se │
│cutanate │epidermică toxică│ameliorează la │
│ │(NET) suspectate │gradele 0-1* │
│ ├─────────────────┼───────────────┤
│ │Gradul 4, sau SSJ│Se întrerupe │
│ │sau NET │definitiv │
│ │confirmate │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│ │În funcţie de │ │
│ │severitatea şi │Se amână │
│ │tipul reacţiei │administrarea │
│ │(gradul 2 sau │dozei până când│
│ │gradul 3) │reacţiile │
│ │Miocardită │adverse se │
│Alte reacţii │gradele 3 sau 4 │ameliorează la │
│adverse │Encefalită │gradele 0-1* │
│mediate imun │gradele 3 sau 4 │Se întrerupe │
│ │Sindrom │definitiv │
│ │Guillain-Barre │tratamentul │
│ │gradele 3 sau 4 │Se întrerupe │
│ │Gradul 4 sau │definitiv │
│ │recurenţă de │tratamentul │
│ │gradul 3 │ │
├──────────────┼─────────────────┼───────────────┤
│Reacţii │ │ │
│adverse │ │Se întrerupe │
│asociate │Gradele 3 sau 4 │definitiv │
│administrării │ │tratamentul │
│în perfuzie │ │ │
└──────────────┴─────────────────┴───────────────┘
Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente Adverse Versiunea 4.0, formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTCAE v.4). ● Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de 12 săptămâni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv. Siguranţa reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienţii care au prezentat miocardită mediată imun în antecedente nu este cunoscută. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel în tabelul 1, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de gradul 3. La pacienţii cu LHc, în cazul toxicităţii hematologice de gradul 4, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până când reacţiile adverse se ameliorează la gradele 0-1. V. Monitorizarea tratamentului ● Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului: - Examen clinic – Hemoleucograma – Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni – Examene imagistice ● În timpul şi după terminarea tratamentului: - Tratamentul cu pembrolizumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu deoarece o reacţie adversă la tratament poate apărea în orice moment atât în timpul cât şi după ultima doză de pembrolizumab. – Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. VI. Reacţii adverse Reacţii adverse mediate imun – majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab sunt reversibile şi gestionabile prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere – pot apărea simultan reacţii adverse mediate imun ce afectează mai mult de un aparat sau sistem – în cazul suspicionării unor reacţii adverse mediate imun, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. – în funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. – după ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei în decurs de 1 lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse. – la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. – administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. – administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală. ● Pneumonită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente. ● Colită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de gradul 2 sau gradul 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenţei de gradul 3. Trebuie luat în considerare riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală. ● Hepatită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice şi a simptomelor de hepatită (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia clinică) Trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi: doză iniţială de 0,5 - 1 mg/kg/zi ( pentru evenimente de gradul 2) şi 1 - 2 mg/kg şi zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitive administrarea pembrolizumab. ● Nefrită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4. ● Endocrinopatii mediate imun La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv insuficienţă suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung. - insuficienţă suprarenală (primară şi secundară); hipofizită Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă suprarenală şi hipofizită (inclusiv hipopituitarism) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei suprarenale trebuie administraţi corticosteroizi şi, în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală. În cazul insuficienţei suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienţei suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzător. – diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulina. Trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obţinerea controlului metabolic. – tulburări tiroidiene: hipotiroidism, hipertiroidism şi tiroidită Pot surveni în orice moment pe durata tratamentului. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene şi a semnelor şi simptomelor clinice de tulburări tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia clinică). Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea la grad ≤ 1. Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător. Dacă este necesar, la pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt. Reacţii adverse cutanate mediate imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea reacţiilor cutanate severe şi trebuie excluse alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul reacţiilor cutanate de gradul 3 până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau întreruptă definitiv în cazul reacţiilor cutanate de gradul 4 şi trebuie administraţi corticosteroizi. În cazul suspiciunii de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET), administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. În cazul în care se confirmă apariţia SSJ sau NET, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv. Se recomandă precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea pembrolizumab la un pacient care a prezentat anterior o reacţie adversă cutanată severă sau ameninţătoare de viaţă cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. Alte reacţii adverse mediate imun: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză şi encefalită. În funcţie de gradul de severitate şi tipul reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 şi trebuie administraţi corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacţia adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun. În cazul miocarditei, encefalitei sau Sindromului Guillain-Barre de gradele 3 sau 4, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv. Reacţii adverse legate de transplant Complicaţii ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSH alogen) a. TCSH alogen după tratamentul cu pembrolizumab Cazuri de boală grefă contra gazdă (BGcG) şi boală veno-ocluzivă (BVO) hepatică au fost observate la pacienţii cu LHc la care s-a efectuat TCSH alogen, după expunerea anterioară la pembrolizumab. Până când devin disponibile date suplimentare, o analiză atentă a beneficiilor potenţiale ale TCSH şi a riscului posibil crescut de complicaţii asociate transplantului trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte. b. TCSH alogen înaintea tratamentului cu pembrolizumab La pacienţii cu TCSH alogen în antecedente, a fost raportată apariţia BGcG acută, inclusiv a cazurilor letale de BGcG, după tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii care au prezentat BGcG după procedura de transplant pot prezenta un risc crescut de apariţie a BGcG după tratamentul cu pembrolizumab. La pacienţii cu TCSH alogen în antecedente, trebuie luat în considerare beneficiul tratamentului cu pembrolizumab comparativ cu riscul posibil de apariţie a BGcG. - Pentru subiecţii cu LHc recidivat sau refractar, datele clinice privind utilizarea pembrolizumab la pacienţii care nu sunt eligibili pentru TACS din alte motive decât eşecul la chimioterapia de salvare sunt limitate. După o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi în condiţiile unei conduite medicale adecvate. Reacţii legate de administrarea perfuziei. La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacţii adverse severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate şi anafilaxie. În cazul reacţiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie. VII. Atenţionări şi precauţii ● Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizaţi ca premedicaţie, atunci când pembrolizumab este utilizat în asociere cu chimioterapia, ca profilaxie antiemetică şi/sau pentru a atenua reacţiile adverse legate de administrarea chimioterapiei. ● Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pembrolizumab şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab. ● Sarcina. Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide; fiind o IgG4, pembrolizumab are potenţialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pembrolizumab. ● Alăptarea. Nu se cunoaşte dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul că anticorpii pot fi secretaţi în laptele uman, riscul pentru nou-născuţi/sugari nu poate fi exclus. Decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. ● Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pembrolizumab are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. La unii pacienţi, s-a raportat apariţia ameţelii şi fatigabilităţii după administrarea Pembrolizumab. VIII. Prescriptori Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală. 5. CARCINOM CU CELULE SCUAMOASE AL CAPULUI ŞI GÂTULUI I. Indicaţie Pembrolizumab este indicat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia pe bază de săruri de platină şi 5-fluorouracil (5-FU) pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule scuamoase al capului şi gâtului, metastatic sau recurent nerezecabil, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, Combined positive score) ≥ 1. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, etc) se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Diagnostic histopatologic de carcinom scuamos, cu localizare în sfera ORL (cap şi gât), recurent/metastazat, netratat anterior pentru aceasta indicaţie (linia 1 pentru boala metastazată sau pentru boala recurenta după terapie multi-modală iniţială - chimio-radioterapie cu sau fără tratament chirurgical). ● Expresie tumorală PD-L1 cu un CPS ≥ 1. ● Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab) III. Criterii de excludere ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi ● Sarcina şi alăptare ● În cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC, status de performanţă ECOG > 2, infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstiţială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali, pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant consideră ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale iar pacientul a fost informat în detaliu. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor metastatic sau recurent nerezecabil - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de iniţierea imunoterapiei. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei (sunt permise excepţii justificate). ● Confirmarea histologică a diagnosticului ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant Doza: Doza recomandată de pembrolizumab la adulţi este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Protocoalele de chimioterapie asociate - chimioterapia pe bază de săruri de platină şi 5-fluorouracil (5-FU) sunt cele standard (ca doze şi ritm de administrare). Pembrolizumab va fi administrat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1 - 3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată şi administraţi (sistemic) corticosteroizi. ● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacţiei adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. ● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 4. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. V. Monitorizarea tratamentului ● Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la intervale considerate optime de către medicul curant (recomandat la 8-12 luni), care va aprecia necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc. ● Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament. ● Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacţii adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze. ● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica, se va avea in vedere întreruperea tratamentului. ● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse mediată imun severă (grad S) cât şi în cazul primei apariţii a unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (grad 4) - pot exista excepţii de la aceasta regula, in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală." 4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB se modifică si se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB 1. CARCINOMUL UROTELIAL Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi: - după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină, sau – la cei care nu sunt consideraţi eligibili pentru tratamentul cu cisplatin şi ale căror tumori prezintă un nivel înalt de expresie a PD-L ≥ 5%* * Pacienţii cu carcinom urotelial netrataţi anterior trebuie selectaţi pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-L1, confirmată printr-un test validat. I. Criterii de includere - vârsta ≥ 18 ani – diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului (rinichiului), ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic – boală metastatică, local avansată (nerezecabilă) sau recidivata inoperabila. – status de performanta ECOG 0 - 2 – pacienţi cu carcinom urotelial netrataţi anterior care nu sunt eligibili sau nu pot utiliza chimioterapie pe bază de cisplatin sau care prezinta recidiva bolii in timpul sau in primele 12 luni după tratament sistemic adjuvant sau neoadjuvant, cu un regim de chimioterapie pe bază de săruri de platină. II. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţa de baza sau excipienţi – Sarcina sau alăptare Contraindicaţii relative * Insuficienta hepatica in orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cu boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, infecţie HIV etc. * În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament Doza si mod de administrare Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza iniţială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute. Durata tratamentului - până la progresia bolii, sau pana când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluata imagistic), poate fi luat in considerare la recomandarea medicului curant, daca pacientul nu prezinta o deteriorare simptomatica semnificativa. Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între doze. Modificările dozei pe durata tratamentului - nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administraţi corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcţie de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la latitudinea medicului curant care va aprecia raportul risc-beneficiu si cu acordul pacientului): - În cazul toxicităţilor de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală – În cazul recurenţei oricărui eveniment cu grad de severitate ≥ 3 – În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse. – În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicităţii asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse. Monitorizarea tratamentului: Evaluare pre-terapeutica: – Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al bolii – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice/funcţionale si/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. Monitorizarea răspunsului la tratament si a toxicităţii: – Evaluare imagistica - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 si maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni) – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare IV. Criterii pentru întreruperea tratamentului: - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se recomanda repetarea evaluării imagistice, la 4-8 săptămâni de la cea care arata progresia bolii si numai daca exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului. – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului – Decizia medicului curant – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul V. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile şi abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab şi iniţierea corticoterapiei şi/sau tratamentului de susţinere. Au fost observate reacţii adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem. Reacţiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot apărea după administrarea ultimei doze de atezoliumab. În cazul reacţiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală. Pneumonită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de pneumonită şi ar trebui excluse alte cauze decât pneumonita mediată-imun. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 şi trebuie iniţiat tratamentul cu 1-2 mg/kg şi zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4. Colită mediată-imun În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de colită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creştere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul iniţial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1 -2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într- un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viaţa în pericol; este indicată intervenţie de urgenţă). Hepatită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecinţe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) şi bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab şi după cum este indicat pe baza evaluării clinice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile şi trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN). Endocrinopatii mediate-imun În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenală, hipofizită şi diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab . Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de endocrinopatii. Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată înainte de iniţierea şi periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienţilor cu valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene la momentul iniţial. Pacienţii asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene pot fi trataţi cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituţie, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate şi funcţia tiroidiană se ameliorează. În cazul insuficienţei suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent), precum şi tratamentul de substituţie hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4. Trebuie iniţiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiţii de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obţine controlul metabolic cu terapie de substituţie cu insulină. Meningoencefalită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de meningită sau encefalită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent Reacţii asociate perfuziei Reacţiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab. Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu reacţii de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicaţia cu antipiretic şi antihistaminice. Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom miastenic/miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe şi letale. In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amanata si administraţi corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil. Administrarea trebuie intrerupta definitiv in cazul recurentei oricărei reacţii adverse de grad 3 mediata imun si in cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediata imun. VI. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 2. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, NON-SMALL CELL LUNG CANCER) A. Indicaţia terapeutica (face obiectul unui contract cost volum) Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienţii cu NSCLC cu mutaţii ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab. Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Status de performanta ECOG 0-2 – Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, confirmat histologic – Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie. – Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutaţii. II. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi – Sarcina sau alăptare Contraindicaţii relative: - Insuficienta hepatica moderata sau severa – Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanţă ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecţie cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă şi pacienţi cu funcţie hematologică şi a organelor ţintă inadecvată; pacienţii cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni. In absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant. III. Tratament Evaluare pre-terapeutica: – Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii după tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifica pentru mutaţiile prezente EGFR - in funcţie de decizia medicului curant; – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii necesare Doza: Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Durata tratamentului: – până la pierderea beneficiului clinic – până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Modificarea dozei: – Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. – In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administraţi corticosteroizi. – Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. – Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediata imun si in cazul oricărei reacţii adverse de grad 4 mediata imun (cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi Insuficienţă hepatica Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severa Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. IV. Monitorizarea tratamentului - Evaluare imagistica - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, in funcţie de decizia medicului curant si de posibilităţile locale – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului pana la dispariţia beneficiului clinic – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. – Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea si continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti oncologie medicală. B. Indicaţie terapeutica (face obiectul unui contract cost volum) Atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel şi carboplatină este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), fără celule scuamoase, metastazat, la pacienţi adulţi. La pacienţii cu NSCLC ALK-pozitiv sau cu mutaţii EGFR, utilizarea atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel şi carboplatină este indicată numai după eşecul terapiilor ţintite corespunzătoare Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: - Pacienţi cu vârstă mai mare de 18 ani – Indice al statusului de performanta ECOG 0-2 – Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, fără celule scuamoase, metastazat, confirmat histologic si imagistic – Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior, la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR sau cu modificări ale genei ALK (boala "ALK pozitiva"), care au primit tratamente ţintite corespunzătoare pentru acest tip de mutaţii. II. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi – Sarcină Contraindicaţii relative*: * Insuficienta hepatica severa, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc * În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament Doza, secvenţialitatea, fazele (etapele) tratamentului: Pe parcursul fazei de inducţie, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă, urmată de administrarea de bevacizumab, paclitaxel şi apoi de carboplatină. Ciclurile de tratament in faza de inducţie se repeta la interval de trei săptămâni si se administrează patru sau sase cicluri. Faza de inducţie este urmată de faza de întreţinere (fără chimioterapie), în care se administrează atezolizumab în doză de 1200 mg urmat de administrarea de bevacizumab, ambele prin perfuzie intravenoasă. Intervalul la care se administrează cele 2 produse este de trei săptămâni. Evaluare pre-terapeutica: – Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat de boala - in funcţie de decizia medicului curant; – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice / funcţionale si / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. Durata tratamentului: Se recomandă ca pacienţii să fie trataţi cu atezolizumab până la progresia bolii sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Au fost observate răspunsuri atipice (de exemplu, o progresie radiologica iniţială a bolii, urmată de reducerea dimensiunii tumorii), atunci când se continua tratamentul cu atezolizumab după progresia radiologica a bolii. Continuarea tratamentului după progresia radiologica a bolii poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant si este recomandat daca nu exista progresie clinica (simptomatica). Modificarea dozei: NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administraţi corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcţie de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau 1, într-un interval de maxim 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimţită in scris) de către pacient. Insuficienţă hepatica: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderata. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severa. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimţită in scris) de către pacient Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Statusul de performanţă: Pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2 au fost excluşi din studiile clinice efectuate pentru indicaţia de NSCLC IV. Monitorizarea tratamentului - Evaluare imagistica - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului - In cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, daca nu exista o deteriorare simptomatica semnificativa. – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun (gradul 3 toxicitate) sau în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (gradul 4 toxicitate). Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. – Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. C. Indicaţie terapeutica (face obiectul unui contract cost volum): Atezolizumab în monoterapie pentru tratamentul de linia întâi al NSCLC metastazat, la pacienţi adulţi, ale căror tumori exprima PD-L1 pe suprafaţa a ≥ 50% din CT sau pe ≥ 10% din celulele imune care infiltrează tumora (CI) si care nu prezinta NSCLC ALK pozitiv sau mutaţii EGFR Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: 1. Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani 2. Status de performanta ECOG 0-2 3. Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, confirmat histologic. 4. Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiul metastatic de boală. 5. Pacienţi cu tumori ce exprimă PD-L1 pe suprafaţa a ≥ 50% din CT sau pe ≥ 10% din celulele imune care infiltrează tumora (CI). II. Criterii de excludere: 1. Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi. 2. Sarcina sau alăptare. 3. Tratament sistemic anterior pentru stadiu avansat de boală. 4. Mutaţii prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK. Contraindicaţii relative: ● Insuficienta hepatica moderata sau severa ● Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanţă ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecţie cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă şi pacienţi cu funcţie hematologică şi a organelor ţintă inadecvată; pacienţii cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li sau administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni. In absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant. III. Tratament Evaluare pre-terapeutica: ● Confirmarea histologică a diagnosticului; ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de iniţierea imunoterapiei. ● Determinarea scorului PD-L1, statusul mutaţional ALK, EGFR. ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii necesare Doza: Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Durata tratamentului: – până la pierderea beneficiului clinic – până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Modificarea dozei: – Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. – In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administraţi corticosteroizi. – Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. – Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediata imun si in cazul oricărei reacţii adverse de grad 4 mediata imun (cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi Insuficienţă hepatica Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară.Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severa Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. IV. Monitorizarea tratamentului ● Evaluare imagistica - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, in funcţie de decizia medicului curant si de posibilităţile locale ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora ● Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului pana la dispariţia beneficiului clinic ● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 /apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. ● Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti oncologie medicală. D. Indicaţie terapeutica (face obiectul unui contract cost volum): Atezolizumab în monoterapie pentru tratamentul adjuvant după rezecţie completă şi chimioterapie pe bază de săruri de platină la pacienţii adulţi cu NSCLC, cu risc înalt de recurenţă, ale căror tumori exprima PD-L1 pe suprafaţa a ≥ 50% din CT si care nu prezinta NSCLC ALK pozitiv sau mutaţii EGFR (cu durata limitata de tratament de 1 an) Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: 1. Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani 2. Status de performanta ECOG 0-2 3. Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, confirmat histologic. 4. Stadiul II-IIIA de boală rezecată complet cu risc înalt de recurenţă (conform Anexei nr. 1) 5. Chimioterapie adjuvantă pe bază de săruri de platină, administrată anterior. 6. Pacienţi cu tumori ce exprimă PD-L1 pe suprafaţa a ≥ 50% din CT. II. Criterii de excludere: 1. Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi. 2. Sarcina sau alăptare. 3. Mutaţii prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK. Contraindicaţii relative: ● Insuficienta hepatica moderata sau severa ● Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanţă ECOG > 2; infecţie cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă şi pacienţi cu funcţie hematologică şi a organelor ţintă inadecvată; pacienţii cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni. In absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant. III. Tratament Evaluare pre-terapeutica: ● Confirmarea histologică a diagnosticului; ● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor ce pot beneficia de intervenţie chirurgicală radicală; ● Evaluarea eligibilităţii pentru administrarea tratamentului pe bază de săruri de platină; ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii necesare Doza: Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Durata tratamentului: – până la recidiva bolii sau – până când toxicitatea devine imposibil de gestionat sau – până la 1 an. oricare din situaţii intervine prima. Modificarea dozei: – Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. – In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administraţi corticosteroizi. – Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. – Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediata imun si in cazul oricărei reacţii adverse de grad 4 mediata imun (cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi Insuficienţă hepatica Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară.Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severa Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. IV. Monitorizarea tratamentului ● Evaluare imagistica - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, in funcţie de decizia medicului curant si de posibilităţile locale ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora ● Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Întreruperea tratamentului datorită apariţiei posibilelor leziuni de boală la examenele imagistice, fără deterioare simptomatică specifică bolii oncologice, va putea fi stabilită de către medicul curant după eliminarea posibilităţii diagnosticului unei false progresii de boală (după repetarea examenului imagistic respectiv la interval de 4-6 săptămâni) ● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun care pune viaţa în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. ● Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea si continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti oncologie medicală 3. CANCERUL BRONHO-PULMONAR CU CELULE MICI (EXTENSIVE-STAGE SMALL CELL LUNG CANCER, ES-SCLC) Atezolizumab, în asociere cu săruri de platina (carboplatin sau cisplatin) şi etoposide, este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar cu celule mici în stadiu extins (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), la pacienţi adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: - acienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Indice al statusului de performanta ECOG 0-2 – Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar cu celule mici, confirmat histologic, stadiul extins, confirmat imagistic II. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi – Sarcina Contraindicaţii relative* : * Insuficienta hepatica in orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc. * În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament: Evaluare pre-terapeutica: – Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului extins al bolii – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice / funcţionale si / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. Doza si mod de administrare: Pe parcursul fazei de inducţie, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, în perfuzie intravenoasă, urmat de carboplatin/cisplatin, apoi de etoposid administrat în perfuzie intravenoasă în ziua 1. Etoposid se va administra, de asemenea, în perfuzie intravenoasă, în zilele 2 şi 3. Acest tratament se administrează la fiecare trei săptămâni timp de patru cicluri sau până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile, daca aceste evenimente apar pe parcursul acestor prime 4 cicluri de tratament. Faza de inducţie este urmată de o fază de întreţinere fără chimioterapie, în care se administrează doar atezolizumab, în aceeaşi doză de 1200 mg, sub formă de perfuzie intravenoasă, la intervale de trei săptămâni. Atezolizumab poate fi administrat până la pierderea beneficiului clinic, conform evaluării efectuate de către medicul curant. Durata tratamentului: până la progresia bolii, sau pana când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluata imagistic), poate fi luat in considerare la recomandarea medicului curant, daca pacientul nu prezinta o deteriorare simptomatica semnificativa. Modificarea dozei: NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administraţi corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcţie de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţa renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimţită in scris) de către pacient. Insuficienţa hepatica: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderata. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severa. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimţită in scris) de către pacient. Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor de atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Statusul de performanţă Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2: pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2 au fost excluşi din studiile clinice efectuate pentru indicaţia de ES-SCLC. IV. Monitorizarea tratamentului - Evaluare imagistica - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 si maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni) – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului - In cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, daca nu exista o deteriorare simptomatica semnificativa. – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun sau în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. – Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 4. CANCER MAMAR TRIPLU NEGATIV (face obiectul unui contract cost volum) Atezolizumab în asociere cu nab-paclitaxel este indicat pentru tratamentul cancerului mamar triplu negativ (TNBC) nerezecabil, local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, ale căror tumori prezintă o expresie a PD-L1 ≥ 1% şi care nu au primit tratament anterior cu chimioterapie pentru boala metastatică. Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere - vârstă peste 18 ani; – ECOG 0-1; – Pacienţi cu cancer mamar triplu negativ nerezecabil, local avansat sau metastatic, documentat histologic si imunohistochimic prin absenţa factorului de creştere epidermică umană 2 (HER2), a receptorului de estrogen (ER) şi a receptorului de progesteron (PR); – Pacienţi cu statusul expresiei PD-L1 ≥ 1%. II. Criterii de excludere - Pacienţi care au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică. – Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi – Sarcina Contraindicaţii relative*: * Insuficienta hepatica severa, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc * În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament Evaluare pre-terapeutica – Evaluare imagistica prin care se arata stadiul avansat de boala – Bilanţ biologic (va fi stabilit de către medicul curant) – Consulturi de specialitate (cardiologic, etc - vor fi stabilite de către medicul curant) Doza si mod de administrare: Doza recomandată de Atezolizumab este de 840 mg sau de 1200mg, administrat prin perfuzie intravenoasă, urmată de administrarea a nab-paclitaxel in doza de 100 mg/m2. La fiecare ciclu de 28 zile, Atezolizumab trebuie administrat la fiecare 14 zile pentru doza de 840mg, respectiv la fiecare 21 zile pentru doza de 1200mg, iar nab-paclitaxel trebuie administrat în zilele 1, 8 si 15. Dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Planificarea administrării trebuie modificată (decalată) pentru a menţine intervalul adecvat între doze. NU se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. Durata tratamentului Tratamentul se va administra pacienţilor până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi care devine imposibil de gestionat. Tratamentul poate fi continuat după progresia imagistica a bolii, in cazul in care nu exista si progresie clinica (simptomatica). IV. Monitorizarea tratamentului - Evaluare imagistica periodică - medicul curant va stabili intervalele optime pentru fiecare pacient. – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora. – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare. V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Întreruperea tratamentului Tratamentul cu atezolizumab se opreşte definitiv în următoarele situaţii: - apariţia progresiei imagistice a bolii daca nu exista beneficiu clinic sau daca exista si progresie clinica (simptomatica) – apariţia unei toxicităţi care devine imposibil de gestionat, – apariţia unei reacţii adverse severe mediată imun (gradul 4, ameninţătoare de viaţa) sau reapariţia unei reacţii de gardul 3 (cu excepţia anumitor endocrinopatii); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3 / apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. – la decizia medicului/pacientului. VII. Prescriptori Medici specialişti oncologie medicală (iniţierea si continuarea tratamentului cu Atezolizumab). 5. CARCINOM HEPATOCELULAR (HCC) (face obiectul unui contract cost volum) Atezolizumab, în asociere cu Bevacizumab, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom hepatocelular (HCC) nerezecabil sau metastatic, cărora nu le-a fost administrat anterior tratament sistemic. Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). I. Criterii de includere: - vârsta ≥ 18 ani – diagnostic de HCC nerezecabil sau metastatic, confirmat histologic sau citologic, sau diagnostic non-invaziv al HCC (CT, RMN), în conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), în cazul pacienţilor deja diagnosticaţi cu ciroză – status de performanţă ECOG -0-2 – pacienţii cu HCC netrataţi anterior cu terapii sistemice, care nu sunt eligibili pentru terapii curative sau alte terapii locale sau care au progresat după terapii curative (chirurgicale) şi/sau locale – pacienţii care au contraindicaţii operatorii din cauza statusului de performanţă sau a co- morbidităţilor asociate sau pacienţii cu HCC potenţial rezecabil care refuză intervenţia chirurgicală – dintre pacienţii cu ciroză hepatică sunt eligibili cei cu clasă Child-Pugh A – înainte de iniţierea tratamentului pacienţii trebuie să efectueze EDS şi varicele esofagiene trebuie evaluate şi tratate conform standardelor; pentru pacienţii care au efectuat EDS în decurs de 6 luni înainte de iniţierea tratamentului nu este necesară repetarea procedurii – pentru pacienţii cu HVB, tratamentul anti-HBV (de exemplu, entecavir) trebuie iniţiat cu cel puţin 14 zile înainte de iniţierea tratamentului oncologic – funcţie hematologică, renală şi hepatică adecvate (în opinia medicului curant) II. Criterii de excludere: - HCC fibrolamelar, HCC sarcomatoid, sau forme mixte - colangiocarcinom şi HCC – pacienţii cu varice esofagiene netratate sau tratate incomplet, cu sângerare activă sau cu risc crescut de sângerare – ascita moderată sau severă – istoric de encefalopatie hepatică – coinfecţia cu VHB şi VHC - pacienţii cu antecedente de infecţie cu VHC, dar care sunt negativi pentru ARN VHC prin PCR sunt consideraţi neinfectaţi cu VHC şi sunt eligibili pentru tratament – metastaze cerebrale simptomatice, netratate sau în progresie activă – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – alte afecţiuni concomitente, care, în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab* * După o evaluare atentă a riscului potenţial crescut de efecte adverse importante, tratamentul cu atezolizumab in asociere cu bevacizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, daca medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale. III. Tratament Doza şi mod de administrare: Doza recomandată de Atezolizumab este de 1.200 mg administrată intravenos la interval de 3 săptămâni. Atezolizumab trebuie administrat înainte de bevacizumab, atunci când se administrează în aceeaşi zi. Doza de bevacizumab administrată este de 15 mg/kgc la interval de 3 săptămâni. Durata tratamentului Tratamentul se continuă până la pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă. La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea ulterioară a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: – Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. – Administrarea atezolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacţia adversă revine la gradul ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. – Administrarea atezolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală. Pacienţii pot întrerupe fie tratamentul cu atezolizumab, fie pe cel cu bevacizumab (de ex., din cauza evenimentelor adverse) şi pot continua tratamentul cu un singur agent până la pierderea beneficiului clinic sau apariţia toxicităţii inacceptabile asociate cu un singur agent. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţa renală: Nu se recomandă administrarea atezolizumab la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece nu există date privind insuficienţa renală severă. Nu se recomandă administrarea bevacizumab la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece nu există date privind insuficienţa renală severă. Insuficienţa hepatică: Nu se recomandă administrarea atezolizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date privind insuficienţa hepatică severă. Nu se recomandă administrarea bevacizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date privind insuficienţa hepatică severă. Sarcina: Nu există date provenite din utilizarea atezolizumab la femeile gravide. Atezolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu atezolizumab. Alăptarea: Nu se cunoaşte dacă atezolizumab se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Atezolizumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectele posibile ale atezolizumab asupra fertilităţii. IV. Monitorizarea tratamentului - Examen imagistic - examene imagistice efectuate regulat (CT sau RMN) pentru monitorizarea răspunsului la tratament (pe cat posibil la intervale de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului curant – Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar – Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun: a se vedea cap. Vde lapct. 1 Cele mai frecvente reacţii adverse (toate gradele) ale asocierii atezolizumab plus bevacizumab au fost hipertensiunea arterială, oboseală, proteinurie, creşteri ale transaminazelor, prurit/erupţii cutanate, diaree, dureri abdominale, apetit diminuat, pirexie, constipaţie, creşterea bilirubinei serice, greaţă, tuse, reacţii infuzionale, scădere în greutate, trombocitopenie, epistaxis, astenie, alopecie şi eritrodisestezie palmo-plantară. Reacţii infuzionale: În cazul reacţiilor infuzionale de grad 1 sau 2 se poate creşte timpul de perfuzie la 60-90min. Pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicaţia cu antipiretic şi antihistaminice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu reacţii infuzionale de grad 3 sau 4. Măsuri de precauţie specifice HCC: Pacienţii trataţi cu bevacizumab prezintă un risc crescut de hemoragie şi au fost raportate cazuri de hemoragie gastro-intestinală severă, inclusiv evenimente cu potenţial letal, la pacienţii cu HCC cărora li s-a administrat atezolizumab în asociere cu bevacizumab. La pacienţii cu HCC, screening-ul şi tratamentul ulterior al varicelor esofagiene trebuie efectuat conform practicii clinice, înainte de începerea tratamentului cu combinaţia de atezolizumab şi bevacizumab. Bevacizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii care prezintă sângerări de gradul 3 sau 4 cu tratament combinat. Diabetul zaharat poate apărea în timpul tratamentului cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab. Medicii trebuie să monitorizeze nivelul glicemiei înainte şi periodic în timpul tratamentului cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab, aşa cum este indicat clinic. VI. Criterii de întrerupere ale tratamentului - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4-12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului – Tratamentul cu Atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. – Decizia medicului sau a pacientului. ANEXA 1 Stadializarea cancerului pulmonar AJCC - TNM ediţia 7 Categoria T (tumora primară) T1 = dimensiunea tumorii egală sau mai mică de 3 cm, fara invazia bronhiei principale T1a = mai mic de 2 cm în dimensiunea cea mai lungă T1b = mai mare de 2 cm dar mai mic sau egal cu 3 cm T2 = dimensiunea tumorii mai mare de 3 cm dar mai mică/egale cu 7 cm si/sau invazia bronhiei principale dar la o distanta de peste 2cm fata de carină si/sau afectarea pleurală viscerală si/sau atelectazie lobară extinsă până la hil, dar fara colapsul întregului plămân T2a = mai mare de 3 cm dar mai mic de 5 cm T2b = mai mare de 5 cm dar mai mic de 7 cm T3 = dimensiunea tumorii mai mare de 7 cm si/sau tumora la o distanta mai mica de 2 cm faţă de carina dar fără implicarea traheei sau carinei si/sau afectarea peretelui toracic, inclusiv tumora Pancoast, diafragma, nervul frenic, pleura mediastinală sau pericardul parietal si/sau nodul(i) tumoral separat(i) în acelaşi lob si/sau atelectazie sau pneumonită post-obstructivă a întregului plămân T4 = tumoră de orice dimensiune cu: ● implicarea traheei, esofagului, nervului laringian recurent, vertebrei, vaselor mari sau inimii, si/sau ● noduli tumorali separaţi în acelaşi plămân, dar nu în acelaşi lob Statusul Ganglionilor (N) Nx = ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi N0 = fără metastaze ganglionare regionale N1 = sunt invadaţi ganglionii ipsilaterali peribronşici, hilari sau intrapulmonari, inclusiv invazie directă (prin contiguitate) N2 = sunt invadaţi ganglionii mediastinali sau subcarinali ipsilaterali N3 = afectare ganglionară contralaterală (mediastinal sau hilar); afectarea ganglionilor ipsilaterali sau contralaterali subclaviculari sau supraclaviculari Gruparea pe stadii de boală (cu interes pentru eligibilitatea pentru Atezolizumab) Stadiul Ila: T1, N1, M0 Stadiul Ilb: T2, N1, M0 sau T3, N0, M0 Stadiul IlIa: T1 sau T2, N2, M0 sau T3, N1 sau N2, M0" 5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM A. Carcinom ovarian 1. in monoterapie ca tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, recidivat cu neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară recidivată, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină. 2.a. tratament de întreţinere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III şi IV) cu mutaţie BRCA1/2 (germinală şi/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. 2.b. în asociere cu bevacizumab ca tratament de întreţinere la pacientele adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiu avansat (stadiile III şi IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea primei linii de tratament cu chimioterapie pe bază de platină în combinaţie cu bevacizumab şi tumori cu status pozitiv pentru deficitul de recombinare omologă (DRO), definit fie ca mutaţie BRCA1/2şi/sau instabilitate genomică I. Criterii de includere - vârstă peste 18 ani; – ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul. – diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt inclusiv neoplazie de trompă uterină şi neoplazie peritoneală primară – stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO – mutaţia BRCA (germinală şi/sau somatică) prezentă in cazul răspunsului (complet sau parţial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. (indicaţia 2a) – confirmarea statusului DRO pozitiv, definit fie prin mutaţie patogenă sau potenţial patogenă BRCA1/2 şi/sau instabilitate genomică pentru tratamentul de întreţinere in asociere cu bevacizumab (indicaţia 2b) – boală sensibilă la sărurile de platină-in caz de recidiva (indicaţia 1) – obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platina (indicaţiile 1 si 2a) - criterii RECIST sau GCIG (CA125) – obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platina în combinaţie cu bevacizumab (indicaţia 2b) - criterii RECIST sau GCIG (CA125) – probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă II. Criterii de excludere/întrerupere - persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei antineoplazice (cu excepţia alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenta calitatea de viaţă, prognosticul afecţiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib) – sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută – tratament anterior cu inhibitori PARP - daca s-a instalat lipsa de răspuns la aceştia – efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni – metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice) – intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni – infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate – hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi – sarcină sau alăptare III. Durata tratamentului Pentru indicaţia 1- până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă Pentru indicaţiile 2a si 2b până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani. IV. Forma de administrare Comprimate filmate de 100 si 150 mg. Doza recomandată de olaparib 1. în monoterapie 2. sau în asociere cu bevacizumab este 300 mg (doua comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) si ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg). Atunci cand Olaparibum este utilizat in asociere cu bevacizumab, doza de bevacizumab este 15 mg/kg la intervale de 3 săptămâni (pentru durata globală de tratament de maxim 15 luni, inclusiv perioadele în combinaţie cu chimioterapie sau ca tratament de întreţinere). V. Monitorizare: - imagistic prin examen CT/RMN – hemoleucograma - lunar VI. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul: - utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A – insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei< 30 ml/min) – status de performanţă ECOG 2-4 – persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE) VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. B. Neoplasm mamar (face obiectul unui contract cost-volum) 1. Olaparibum în monoterapie este indicat la pacienţi adulţi cu neoplasm mamar în stadiul local avansat sau metastatic, cu mutaţii germinale ale genei BRCA1/2 si status triplu negativ (HR- /HER2-) la pacienţii trataţi anterior cu antraciclină si taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepţia situaţiei în care pacienţii nu aveau indicaţie pentru aceste tratamente. 2. Olaparibum în monoterapie sau în asociere cu tratament endocrin în context adjuvant la pacienţii adulţi cu neoplasm mamar, în stadiu incipient, cu risc crescut, HER2 negativ, cu mutaţii germinale ale genei BRCA1/2, trataţi anterior cu chimioterapie în context neoadjuvant sau adjuvant. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). I. Criterii de includere 1. Vârstă peste 18 ani; 2. ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul. 3. Criterii particulare: a) neoplasm mamar în stadiul local avansat sau metastatic - Neoplasm mamar la pacienţii trataţi anterior cu antraciclina şi taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepţia situaţiei în care pacienţii nu aveau indicaţie pentru aceste tratamente. – Stadiu local avansat sau metastatic. – Status triplu negativ (HR-/HER2-). b) neoplasm mamar în stadiu incipient - Neoplasm mamar, în stadiu incipient, cu risc crescut, HER2 negativ, trataţi anterior cu chimioterapie în context neoadjuvant sau adjuvant – Mutaţie germinală a genei BRCA1/2, prezentă. – Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă. Nota: pot beneficia de olaparib pacienţii cu indicaţia terapeutica prevăzută la pct.b) care au primit anterior olaparib, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie si nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv. II. Criterii de excludere/întrerupere - Persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu excepţia alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenta calitatea de viaţă, prognosticul afecţiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib). – Sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută. – Efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni – Metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice). – Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni. – Infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate. – Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi. – Sarcină sau alăptare. III. Durata tratamentului Tratamentul în monoterapie al neoplasmului mamar în stadiu metastatic - Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă. Tratament adjuvant monoterapie sau în asociere cu tratament endocrin, în neoplasmul mamar, în stadiu incipient: - Se recomandă ca pacienţii să fie trataţi pe o perioadă de până la 1 an sau până la recidiva bolii sau toxicitate inacceptabilă, oricare dintre aceste evenimente survine primul. IV. Doze şi mod de administrare Comprimate filmate de 100 şi 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) şi ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg). V. Monitorizare: - imagistic prin examen CT/RMN. – hemoleucograma - lunar. VI. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul: - Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A. – Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min). – Status de performanţă ECOG 2-4. – Persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE). VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. C. Cancer de prostată 1.a) Olaparibum este indicat în monoterapie la pacienţi adulţi cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic şi mutaţie BRCA1/2 (germinală şi/sau somatică), care prezintă progresie după tratamentul anterior care a inclus un agent hormonal nou. 1.b) Olaparibum este indicat în asociere cu abirateronă şi prednison sau prednisolon pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic la care chimioterapia nu este încă indicată clinic. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) I. Criterii de includere Pentru indicaţia prevăzută la pct 1.a - vârstă peste 18 ani; – ECOG 0-2; ECOG peste 2 în situaţii particulare în care beneficiul depăşeşte riscul – cancer de prostată rezistent la castrare care prezintă progresie după tratamentul anterior, care a inclus un agent hormonal nou – stadiu metastatic. – mutaţie BRCA1/2 germinală şi/sau somatică prezentă – probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă, în opinia medicului curant. Pentru indicaţia prevăzută la pct. 1.b - vârstă peste 18 ani; – ECOG 0-1 – cancer de prostată rezistent la castrare care nu are indicaţie clinică pentru chimioterapie; este permisă utilizarea anterioară a chimioterapiei; sau a unui agent hormonal nou (altul decât abiraterona) în alte situaţii clinice (de exemplu nmCRPC sau mHSPC) cu condiţia ca acesta să fi fost cu minim 12 luni înaintea iniţierii terapiei cu olaparib plus abirateronă/prednison. – stadiu metastatic – probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă, în opinia medicului curant Nota: pot beneficia de olaparib pacienţii cu aceasta indicaţie terapeutica care au primit anterior olaparib, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de Oncologie şi nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv. II. Criterii de excludere/întrerupere - Persistenţa toxicităţilor de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu excepţia alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenţa calitatea de viaţă, prognosticul afecţiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib). – Efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni*) – Metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice). – Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni*). – Infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate.*) – Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi. *) Medicamentul poate fi iniţiat în condiţii de siguranţă după aceste intervale III. Durata tratamentului Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă. Tratamentul cu Olaparibum se continua conform indicaţiei, atâta timp cât există beneficii clinice şi nu apar toxicităţi care să ducă la discontinuare. IV. Forma de administrare: Comprimate filmate de 100 şi 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza poate fi redusă la 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) şi ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg). Pentru indicaţia 1.b, doza recomandată de abirateronă este de 1000 mg (4 comprimate de 250 mg sau 2 comprimate de 500 mg sau 1 comprimat de 1000 mg dela momentul includerii acestei concentraţii în rambursare) administrată ca doză unică, o dată pe zi, pe stomacul gol. Se asociază cu prednison/prednisolon pe cale orală în doză de 10 mg zilnic (5 mg x2/zi). Administrarea de analog LH-RH trebuie continuată pe toată durata tratamentului, cu excepţia cazurilor în care s-a practicat anterior orhiectomia bilaterală. V. Monitorizare: - imagistic prin examen CT/RMN, la intervale stabilite de către medicul curant. – hemoleucograma şi alte analize considerate a fi oportune de către medicul curant-lunar. Nota: pentru indicaţia 1.b trebuie avute în vedere şi indicaţiile de monitorizare pentru abirateronă/prednison (conform Protocolului terapeutic L02BX03 pentru DCI Abirateronum) VI. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul: - Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A. – Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min). – Status de performanţă mai mare decât ECOG 2. – Persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE). VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 271 cod (B02BX06): DCI EMICIZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 271 cod (B02BX06): DCI EMICIZUMAB Date despre hemofilia A congenitală: Hemofilia A este o afecţiune hemoragică congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorului de coagulare VIII şi care se caracterizează prin sângerări spontane sau traumatice. Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale incidenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Prevalenţa bolii este de aproximativ 25 de cazuri la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80-85% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A iar proporţia formelor severe (nivelul FVIII<1%) este de 50-70%. Complicaţii ale hemofiliei: Expunerea la concentratele de factor VIII poate fi asociată cu dezvoltarea de aloanticorpi neutralizanţi anti factor-VIII (inhibitori), care reduc efectul hemostatic al concentratelor de FVIII, astfel încât tratamentul devine ineficient. Frecventa inhibitorilor este de aproximativ 15-30% la pacienţii cu hemofilie A. Apariţia anticorpilor anti factor-VIII este una dintre cele mai serioase complicaţii ale terapiei de substituţie la pacienţii cu hemofilie congenitală. Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienţii cu forme severe de boală comparativ cu cei care au forme uşoare sau moderate de hemofilie A. Controlul sângerărilor este o mare provocare la pacienţii cu hemofilia A şi inhibitori în comparaţie cu cei fără inhibitori. Inhibitorii de factor VIII au un risc crescut de complicaţii musculoscheletale, durere, limitări din punct de vedere fizic care pot impacta major calitatea vieţii. DCI EMICIZUMAB este un anticorp monoclonal umanizat modificat de tip imunoglobulină G4 (IgG4), cu structură de anticorp bispecific, indicat ca tratament profilactic de rutină pentru prevenirea sângerărilor sau pentru reducerea frecvenţei episoadelor de sângerare la pacienţii cu hemofilie A, care prezintă inhibitori de factor VIII Emicizumab se leagă simultan de factorul IX activat şi de factorul X, reconstituind astfel funcţia factorului VIII activat deficitar, care este necesar pentru o hemostază eficientă. Emicizumab nu prezintă nicio conexiune structurală sau omologie secvenţială cu factorul VIII şi, prin urmare, nu induce sau stimulează dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII. I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum) 1. Emicizumab este indicat ca tratament profilactic de rutină pentru episoadele de sângerare la pacienţii cu hemofilie A (deficienţă congenitală de factor VIII), care prezintă inhibitori de factor VIII. 2. Emicizumab este indicat ca tratament profilactic de rutină pentru episoadele de sângerare la pacienţii cu hemofilie A severă (deficienţa congenitală de factor VIII, FVIII<1%) care nu prezintă inhibitor de factor VIII. 3. Emicizumab este indicat ca tratamentul profilactic de rutina pentru episoadele de sângerare la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII), care nu prezintă inhibitori de factor VIII, având forme moderate ale bolii (FVIII≥1% şi ≤5%), cu fenotipul sângerării sever. II. Criterii de includere 1. Hemofilia A cu inhibitori de FVIII: pacienţi din toate grupele de vârstă (copii, adolescenţi şi adulţi), cu hemofilie A congenitală: - care prezintă inhibitori de FVIII, nou diagnosticaţi sau – care prezintă inhibitori de FVIII, cărora li s-a administrat anterior tratament episodic ("la nevoie") sau profilactic cu agenţi de bypass (CCPa şi rFVIIa). 2. Hemofilia A fără inhibitori de FVIII: pacienţi din toate grupele de vârstă (copii, adolescenţi şi adulţi), cu hemofilie A congenitală: - care nu prezintă inhibitori de FVIII, având forme severe (FVIII < 1%) sau forme moderate ale bolii (FVIII ≥ 1% şi ≤ 5%) cu fenotipul sângerării sever, nou diagnosticaţi sau – care nu prezintă inhibitori de FVIII, având forme severe (FVIII < 1%) sau forme moderate ale bolii (FVIII ≥ 1% şi ≤ 5%) cu fenotipul sângerării sever, cărora li s-a administrat anterior tratament episodic ("la nevoie") sau profilactic cu concentrate de factor VIII. III. Criterii de excludere Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi: L-arginină, Lhistidină, L-acid aspartic, poloxamer 188, apă pentru preparate injectabile. IV. Tratament Recomandări pentru iniţierea tratamentului cu emicizumab: Tratamentul (inclusiv profilaxia de rutină) cu substanţe hemostatice de bypassing (de exemplu CCPa şi rFVIIa) trebuie întrerupt în ziua precedentă iniţierii terapiei cu emicizumab. Profilaxia cu factor VIII poate fi continuată în primele 7 zile ale tratamentului cu emicizumab. Emicizumab este destinat exclusiv utilizării subcutanate şi trebuie administrat cu respectarea tehnicilor adecvate de asepsie. Doze: Doză de încărcare: 3 mg/kg o dată pe săptămână în primele 4 săptămâni. Schema terapeutică a dozei de încărcare este aceeaşi, indiferent de schema terapeutică a dozei de întreţinere. Doza de întreţinere: 1,5 mg/kg o dată pe săptămână, sau 3 mg/kg la fiecare două săptămâni, sau 6 mg/kg la fiecare patru săptămâni. Schema terapeutică a dozei de întreţinere trebuie aleasă pe baza preferinţelor medicului şi a pacientului/aparţinătorului acestuia pentru a îmbunătăţi aderenţa la tratament. Calcularea dozelor: Doza (exprimată în mg) şi volumul (exprimat în ml) necesare pentru fiecare pacient trebuie calculate după cum urmează: ● Doza de încărcare (3 mg/kg) o dată pe săptămână pentru primele 4 săptămâni: - Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (3 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată ● Urmată de o doză de întreţinere fie de 1,5 mg/kg o dată pe săptămână, fie de 3 mg/kg la fiecare două săptămâni sau de 6 mg/kg la fiecare patru săptămâni, începând cu săptămâna 5: - Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (1,5 mg/kg, 3 mg/kg sau 6 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată ● Volumul total de emicizumab care trebuie administrat subcutanat trebuie calculat după cum urmează: - Cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată ÷ concentraţia flaconului (mg/ml) = volumul total de emicizumab (ml) care trebuie administrat. Nu trebuie combinate în aceeaşi seringă diferite concentraţii de emicizumab (30 mg/ml şi 150 mg/ml) atunci când se constituie volumul total care trebuie administrat. Nu trebuie administrat un volum mai mare de 2 ml per injecţie. Durata tratamentului: Emicizumab este destinat tratamentului profilactic pe termen lung. Ajustări ale dozei pe durata tratamentului: Nu există recomandări privind ajustările dozei de emicizumab. Omiterea sau întârzierea administrării dozelor: Dacă pacientul omite să administreze una dintre injecţiile subcutanate de emicizumab programate, acesta trebuie instruit să administreze doza omisă cât mai curând posibil, până la o zi înainte de ziua programată pentru administrarea dozei următoare. Pacientul va administra doza următoare conform programului obişnuit de administrare. Pacientul nu trebuie să administreze două doze în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă. V. Monitorizarea (clinică şi de laborator) tratamentului cu emicizumab Pe baza studiilor preclinice, s-a precizat posibilitatea apariţiei fenomenului de hipercoagulare în cazul administrării de rFVIIa sau FVIII în asociere cu emicizumab. Emicizumab creşte potenţialul de coagulare, prin urmare doza de FVIIa sau FVIII necesară pentru a atinge hemostaza poate fi mai mică în cazul în care se administrează tratament profilactic cu emicizumab. Experienţa în cazul administrării concomitente de medicamente antifibrinolitice şi CCPa sau rFVIIa la pacienţii cărora li se administrează tratament profilactic cu emicizumab este limitată. Cu toate acestea, trebuie să se ia în considerare posibilitatea apariţiei de evenimente trombotice în cazul în care medicamentele antifibrinolitice sunt utilizate în asociere cu CCPa sau rFVIIa la pacienţii trataţi cu emicizumab. Testele de laborator care sunt sau nu sunt influenţate de prezenţa emicizumab, sunt menţionate în tabelul de mai jos. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit, aceste efecte asupra testelor de coagulare pot persista timp de până la 6 luni după administrarea ultimei doze. Rezultate ale testelor de coagulare influenţate şi neinfluenţate de emicizumab
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Rezultate │Rezultate │
│influenţate de │neinfluenţate de │
│emicizumab │emicizumab │
├─────────────────┼────────────────────┤
│ │- Teste Bethesda │
│- Timp de │(susbstrat │
│tromboplastină │cromogenic de │
│parţial activat │origine bovină) de │
│(aPTT) │determinare a │
│- Teste Bethesda │titrurilor de │
│(pe bază de │inhibitor pentru │
│coagulare) de │FVIII │
│determinare a │- Timpul de trombină│
│titrurilor de │(TT) │
│inhibitor pentru │- Teste de │
│FVIII │determinare într-o │
│- Teste de │etapă a unui singur │
│determinare │factor, pe baza PT │
│într-o etapă a │- Testele │
│unui singur │cromogenice cu │
│factor, pe baza │reactivi bovini │
│aPTT │pentru FVIII │
│- Test pe baza │- Determinări │
│aPTT de │imunologice (de │
│determinare a │exemplu, ELISA, │
│rezistenţei la │metode │
│proteina C │turbidimetrice) │
│activată (APC-R) │- Teste genetice │
│- Timp de │pentru factori de │
│coagulare activat│coagulare (de │
│(ACT) │exemplu, Factorul V │
│ │Leiden, Protrombină │
│ │20210) │
└─────────────────┴────────────────────┘
VI. Recomandări pentru gestionarea sângerărilor acute (spontane) 1. Pacienţi cu hemofilie A şi inhibitori de factor VIII În ciuda eficacităţii ridicate în prevenirea evenimentelor de sângerare, mai pot apărea evenimente de sângerare spontană la pacienţii cu profilaxie cu emicizumab, ceea ce pentru această categorie de pacienţi va însemna probabil, necesitatea utilizării concomitente a terapiilor hemostatice alternative. a) Abordarea generală a sângerărilor spontane: emicizumab este foarte probabil să transforme fenotipul sângerării într-unul mai puţin sever. Dată fiind ameliorarea hemostazei la pacienţii trataţi cu emicizumab în profilaxie, abordarea curentă de a trata la primele semne şi simptome de sângerare, trebuie să se schimbe pentru unele cazuri. Sângerările semnificative şi severe sau cele ameninţătoare de viaţă, în continuare trebuie tratate prompt. Cu toate acestea, este necesară o evaluare suplimentară a acuzelor articulare şi musculare înaintea tratamentului cu un agent hemostatic suplimentar. b) Precauţii privind doza şi durata terapiei cu agenţi de bypass: ● Episoadele de sângerare acută se pot trata cu Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) cu o doză de 90-120 μ,g/kg, ca doză iniţială. Marea majoritate a sângerărilor ar putea fi tratate cu 1-3 doze, administrate la intervale de 2 ore. ● Administrarea de CCPa pentru sângerările spontane la pacienţii aflaţi în tratament cu emicizumab trebuie evitată, iar rFVIIa trebuie să fie prima opţiune pentru tratament. ● Dacă se administrează CCPa, doza nu va trebui să fie mai mare de 50 U/kg ca doză iniţială şi nu va depăşi 100 U/kg/zi. Durata terapiei cu CCPa trebuie minimizată, existând riscul de apariţie a trombozei şi a microangiopatiei trombotice la administrarea pe perioade mai mari de 24 ore, în special cu doze de peste 100 U/kg/zi. ● Dozele repetate de agenţi de bypass, oricare dintre ei ar fi utilizat, dincolo de recomandările de mai sus, se fac sub supravegherea medicului cu expertiza în domeniu, luând în considerare evaluarea severităţii sângerărilor înainte de a se repeta dozele. ● Pentru sângerările semnificative care nu răspund la agenţii de bypass, se va lua în considerare utilizarea de factor VIII de origine porcină sau factor VIII uman dacă asigură eficienţa hemostatică (în cazul pacienţilor cu titru mic de inhibitori) .Utilizarea acestor agenţi permite de asemenea monitorizarea terapeutică cu ajutorul testelor cromogenice cu substrat de origine bovină. 2. Pacienţi cu hemofilie A severa fără inhibitori de factor VIII În ciuda eficacităţii ridicate în prevenirea evenimentelor hemoragice, mai pot apărea episoade de sângerare acută la pacienţii trataţi cu profilaxie cu emicizumab, ceea ce, în cazul pacienţilor cu hemofilie A fără inhibitori, va însemna probabil necesitatea utilizării concomitente a terapiei de substituţie cu factor FVIII. Nu au fost observate evenimente adverse grave legate de utilizarea concomitentă a concentratelor de FVIII la pacienţii aflaţi în profilaxie cu emicizumab. Mai exact, nu au fost observate evenimente trombotice sau de microangiopatie trombotică. Mai jos sunt câteva recomandări specifice care trebuie luate în considerare în acest grup de pacienţi. a) Abordare generală a sângerării spontane: Emicizumab transforma fenotipul sângerării într-unul mai puţin sever, cu o reducere semnificativă a episoadelor hemoragice care necesită tratament. Sângerările semnificative şi severe sau cele ameninţătoare de viaţă, în continuare trebuie tratate prompt. b) Toate concentratele de FVIII (cu timp de înjumătăţire standard sau timp de înjumătăţire prelungit) pot fi utilizate pentru evenimentele de sângerare acută. Dozarea trebuie să urmeze aceleaşi recomandări ca atunci când pacientul se afla în terapie de substituţie cu factor FVIII (cu utilizarea de teste cromogenice de evaluare a FVIII). VII. Recomandări privind managementul intervenţiilor chirurgicale cu emicizumab Siguranţa şi eficacitatea emicizumab nu au fost evaluate în mod formal în cazul intervenţiilor chirurgicale. În studiile clinice, pacienţii au avut intervenţii chirurgicale fără întreruperea tratamentului profilactic cu emicizumab. Deşi emicizumab ameliorează hemostaza, el nu o normalizează. Acest aspect important este de reţinut când se planifică un control hemostatic în cadrul unei intervenţii chirurgicale. În cadrul studiilor clinice, unii pacienţi au prezentat un control al hemostazei adecvat doar cu emicizumab pentru intervenţii chirurgicale minore, în timp ce alţii nu. Această situaţie este similară cu ceea ce s-a observat în timp la pacienţii cu hemofilie formă moderată. ● Intervenţiile chirurgicale trebuie să fie efectuate în centre cu experienţă şi cu acces la testele necesare de laborator. ● Intervenţiile chirurgicale la cerere ar trebui efectuate după ce pacienţii au finalizat faza de iniţiere a tratamentului cu emicizumab şi sunt în faza de menţinere cu o doză fixă, stabilită. ● Emicizumab în monoterapie - această abordare nu ar trebui să se presupună ca fiind adecvată pentru cazul intervenţiilor chirurgicale majore unde standardele actuale de tratament sunt de a menţine nivelurile de factor în limitele recomandate de ghidurile internaţionale pentru pacienţii cu hemofilie supuşi intervenţiilor chirurgicale. ● Monitorizarea îndeaproape a controlului sângerărilor, ca şi accesul la teste specifice de laborator pentru monitorizarea terapiei (ex. teste cromogenice de evaluare a FVIII, la pacienţii cu hemofilie fără inhibitori sau cu titru mic de inhibitori trataţi adiţional cu concentrat de FVIII sunt de o importanţă maximă atunci când se decid planurile terapeutice pentru pacienţii trataţi cu emicizumab ce au nevoie de proceduri chirurgicale. ● Pentru proceduri şi intervenţii chirurgicale majore unde sângerarea poate conduce la complicaţii serioase, pacienţilor cu inhibitori trebuie să li se administreze factor rFVIIa, pre şi post operator, conform ghidurilor internaţionale, pentru a menţine hemostaza în parametrii de eficienţă vizată. ● Medicii sunt avertizaţi să ia în considerare faptul că complicaţiile hemoragice cauzate de intervenţiile chirurgicale la pacienţii cu hemofilie depăşesc încă cu mult complicaţiile trombotice în frecvenţă şi morbiditate / mortalitate. VIII. Întreruperea tratamentului Pacienţii care urmează tratament profilactic cu emicizumab trebuie monitorizaţi pentru apariţia evenimentelor de tromboembolism atunci când li se administrează concomitent CCPa. Medicul trebuie să sisteze imediat administrarea CCPa şi să întrerupă terapia cu emicizumab în cazul în care apar simptome clinice şi/sau rezultate ale analizelor de laborator sugestive pentru microangiopatie trombotica (MAT) şi să abordeze terapeutic cazul, după cum este indicat clinic. IX. Reluare tratament După rezoluţia MAT, medicii şi pacienţii/aparţinătorii trebuie să analizeze, în funcţie de caz, riscurile şi beneficiile reluării tratamentului profilactic cu emicizumab. X. Prescriptori Medici cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog, din unităţile sanitare prin care se derulează subprogramul P6.27 Boli Rare - medicamente incluse condiţionat (unităţi sanitare prin care se derulează şi PNS hemofilie şi talasemie)." 7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 276 cod (L02BB05): DCI APALUTAMIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 276 cod (L02BB05): DCI APALUTAMIDUM I. Indicaţia terapeutică 1. Tratamentul cancerului de prostată non-metastatic rezistent la castrare (nmCRPC, nonmetastatic castration-resistant prostate cancer) la bărbaţi adulţi, care prezintă un risc crescut de a dezvolta boală metastatică 2. Tratamentul cancerului de prostată metastazat sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer) la bărbaţi adulţi, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT, androgen deprivation therapy) II. Criterii de includere Indicaţia 1: - adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic; – absenţa metastazelor sistemice (osoase, ganglionare, viscerale) confirmată imagistic - cu excepţia metastazelor ganglionare pelvine < 2cm, situate inferior de bifurcaţia iliacă; – pacienţi cu adenocarcinom al prostatei rezistent la castrare (CRPC) şi cu risc crescut de a dezvolta boala metastatică, conform definiţiilor de mai jos: ● cancerul de prostată rezistent la castrare, non-metastatic este caracterizat conform Ghidului Asociaţiei Europene de Urologie (EAU, ediţia 2020) printr-un nivel al testosteronului <50 ng/dl (sau < 1,7 nmoli/litru) asociat cu progresia biochimică, adică 3 creşteri consecutive ale PSA la o distanţă de cel puţin o săptămână, rezultând două creşteri de minim 50% faţă de valoarea nadir (cea mai mică) şi un PSA> 2 ng/ml*). *) Criteriul "o valoare PSA >2ng/ml", din definiţia de mai sus a bolii rezistente la castrare, elimina cazurile de dublare a unor valori subunitare ale PSA. ● riscul crescut pentru apariţia determinărilor secundare la distanţă a fost apreciat în trialul clinic de înregistrare pentru aceasta indicaţie (SPARTAN) prin timpul de dublare a antigenului specific prostatei (PSA-DT) ≤ 10 luni; se consideră că pacienţii care îndeplinesc acest criteriu au risc mare pentru boală metastatică iminentă şi deces specific cancerului de prostată. Indicaţia 2: - adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic; – cel puţin o metastază osoasă pe scintigrafia osoasă – pacienţi cu adenocarcinom al prostatei metastatic sensibil la terapie hormonală (care nu au urmat tratament hormonal pentru boala metastatică) II. Criterii de excludere - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – pacienţi care întreţin relaţii sexuale cu partenere aflate la vârsta fertilă fără să folosească prezervativul împreună cu o altă formă de contracepţie foarte eficientă pe parcursul tratamentului şi timp de 3 luni după administrarea ultimei doze de apalutamida. – tratament anterior cu antiandrogeni de generaţie nouă (ex. enzalutamida); – tratament anterior cu inhibitori de CYP17 (ex. abirateronă, orteronel, galerterone, ketoconazol, aminoglutetimidă); – afectare locoregională simptomatică pentru care se impune intervenţia urologica (ex. obstrucţia căilor urinare moderată sau severă sau apariţia hidronefrozei, datorită tumorii primare)*); – hipertensiune arterială necontrolată*). – antecedente de convulsii sau prezenţa unei afecţiuni care predispune la apariţia acestora (incluzând, fără a se limita la, leziuni cerebrale preexistente, accident vascular cerebral recent - în ultimul an, tumori cerebrale primare sau metastaze cerebrale)*); *) medicul curant va aprecia dacă prezenţa acestor criterii poate fi ignorată, în cazurile în care beneficiile tratamentului depăşesc riscurile potenţiale asociate cu aceste comorbidităţi (pacientul va fi informat detaliat asupra acestor riscuri şi va fi sau nu de acord cu administrarea tratamentului cu apalutamida). Doar pentru indicaţia 1: - chimioterapie administrată anterior pentru cancerul de prostată. Doar pentru indicaţia 2: - ADT anterioară, asociată sau nu cu un antiandrogen, administrată timp de > 6 luni pentru cancer de prostată în stadiul metastatic, sau > 3 ani pentru cancer de prostată localizat; – metastaze ganglionare şi/sau viscerale în absenţa metastazelor osoase. III. Tratament Posologie Forma farmaceutică - comprimat filmat de 60 mg; forma de ambalare - cutie cu 120cp; comprimat filmat de 240 mg- cutie cu 30 cp. Doza recomandată este de 240 mg (patru comprimate de 60 mg sau un comprimat de 240 mg) sub forma unei doze unice pe zi, administrată pe cale orală. - Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi pot fi luate cu sau fără alimente. – La pacienţii fără castrare chirurgicală, se va continua administrarea de ADT cu analogi ai hormonului eliberator de gonadotropină (GnRHa), pe tot parcursul tratamentului cu apalutamida. – Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie să fie luată cât mai repede posibil în cursul aceleiaşi zile, apoi pacientul trebuie să revină la schema normală de administrare începând din ziua următoare. – Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă – Dacă un pacient prezintă o reacţie adversă cu grad de toxicitate ≥3 sau o reacţie adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă şi nu oprită permanent, până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤1, apoi tratamentul trebuie reluat cu aceeaşi doză sau cu o doză mai mică (180 mg sau 120 mg, dacă este justificat) IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Terapia de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT. La pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc de prelungire a intervalului QT şi la pacienţi cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT, înainte de începerea tratamentului cu Apalutamida, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc incluzând potenţialul de apariţie a torsadei vârfurilor. Categorii speciale de pacienţi ● Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. ● Copii şi adolescenţi: Apalutamida nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi ● Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece apalutamida nu a fost studiată la această populaţie de pacienţi. Dacă se iniţiază tratamentul, pacienţii trebuie monitorizaţi din perspectiva reacţiilor adverse, iar doza va fi scăzută conform recomandărilor din RCP. ● Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Clasa A şi, respectiv, Clasa B conform clasificării Child-Pugh). Apalutamida nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date referitoare la acest grup de pacienţi. Atenţionări speciale - riscul pentru apariţia convulsiilor ● Dacă pacienţii dezvoltă convulsii în timpul tratamentului cu apalutamida, tratamentul trebuie oprit permanent. Riscul de convulsii poate fi crescut la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care scad pragul convulsivant. În două studii randomizate (SPARTAN şi TITAN), convulsiile au apărut la 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat apalutamidă şi la 0,2% dintre pacienţii trataţi cu placebo. Aceste studii au exclus pacienţii cu antecedente de convulsii sau având factori predispozanţi pentru convulsii. Nu există experienţă clinică legată de re-administrarea de apalutamidă la pacienţii care au prezentat convulsii. VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Monitorizarea tratamentului: Recomandări pentru investigaţii efectuate înainte de iniţierea tratamentului*): *) medicul curant va stabili investigaţiile necesare pentru fiecare pacient în parte. – hemoleucogramă cu formulă leucocitară; – analize de biochimie - la recomandarea medicului curant; – PSA; – evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie); – evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni); – evaluare neurologică (pentru excluderea unor posibili factori predispozanţi pentru convulsii) Recomandări pentru investigaţii efectuate periodic pe parcursul tratamentului*): *) medicul curant va stabili investigaţiile necesare pentru fiecare pacient în parte. – hemoleucograma şi analize biochimice la recomandarea medicului curant; – testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical); – PSA; – evaluare imagistică periodica (ex. CT torace, abdomen şi pelvis; IRM). VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Apalutamida: – progresia bolii, respectiv apariţia metastazelor evaluate prin metode imagistice (indicaţia 1) sau progresia bolii metastatice deja existente (indicaţia 2). ● PSA (variaţia acestuia) nu a fost utilizat ca instrument de stabilire a momentului progresiei în studiile clinice de înregistrare (SPARTAN, pentru indicaţia 1, nmCRPC; TITAN, pentru indicaţia 2, mHSPC). Medicul curant va aprecia, la fiecare caz în parte, dacă variaţia în creştere a PSA (în absenţa progresiei dovedită imagistic), va fi suficientă pentru întreruperea tratamentului cu apalutamida. – decizia medicului sau a pacientului. – toxicitate semnificativă - efecte secundare nerecuperate, temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 298 cod (R07AX30): DCI LUMACAFTORUM + IVACAFTORUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 298 cod (R07AX30): DCI LUMACAFTORUM + IVACAFTORUM I. INDICAŢII TERAPEUTICE Lumacaftor/Ivacaftor este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică (FC), cu vârsta de 1 an şi peste cu genotip homozigot pentru mutaţia F508del la nivelul genei CFTR. II. CRITERII DE INCLUDERE ● Pacienţii diagnosticaţi cu fibroză chistică având genotip homozigot pentru mutaţia F508 prin test genetic ● Testul sudorii la începerea tratamentului (nu este obligatoriu) ● Vârsta de 1 an şi peste ● Consimţământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii sau părinţii, respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere şi de oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. III. CRITERII DE EXCLUDERE ● Vârsta sub 1 an ● Pacienţii cu fibroză chistică şi genotip heterozigot F508 ● Refuzul semnării consimţământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. ● Pacienţii cu intoleranţă la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză (pentru componenta de ivacaftor) IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI 1. Efecte adverse respiratorii severe (bronhospasm, dispnee, scăderea marcată a FEV1 faţă de valoarea iniţială) 2. Pacient necompliant la evaluările periodice 3. Renunţarea la tratament din partea pacientului 4. Întreruperea din cauza reacţiilor adverse (altele decât cele respiratorii) 5. Creşteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creşte de mai mult de 2 ori peste LSN). În aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate şi riscurile posibile ale reluării tratamentului şi se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu. V. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE Lumacaftor/ivacaftor se poate iniţia doar de către medicii cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentului fibrozei chistice şi doar la pacienţii cu genotip homozigot DF508. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă şi validată, pentru a confirma prezenţa acestui genotip.
┌──────┬─────────┬───────────────┬─────────────────────┐
│ │ │ │Doza │
│ │ │ │(administrare la │
│Vârstă│Greutatea│Concentraţie │interval de 12 ore) │
│ │ │ ├──────────┬──────────┤
│ │ │ │Dimineaţa │Seara │
├──────┼─────────┼───────────────┼──────────┼──────────┤
│ │Între 7 │Lumacaftor 75mg│ │ │
│ │kg şi < 9│/ ivacaftor 94 │1 plic │1 plic │
│ │kg │mg │ │ │
│ ├─────────┼───────────────┼──────────┼──────────┤
│Între │Între 9 │Lumacaftor100 │ │ │
│1 şi <│kg şi < │mg/ ivacaftor │1 plic │1 plic │
│2 ani │14 kg │125 mg │ │ │
│ ├─────────┼───────────────┼──────────┼──────────┤
│ │ │Lumacaftor150mg│ │ │
│ │≥ 14 kg │/ ivacaftor 188│1 plic │1 plic │
│ │ │mg │ │ │
├──────┼─────────┼───────────────┼──────────┼──────────┤
│ │ │Lumacaftor 100 │ │ │
│ │< 14 kg │mg / ivacaftor │1 plic │1 plic │
│2-5 │ │125 mg │ │ │
│ani ├─────────┼───────────────┼──────────┼──────────┤
│ │ │Lumacaftor150mg│ │ │
│ │≥ 14 kg │/ ivacaftor 188│1 plic │1 plic │
│ │ │mg │ │ │
├──────┼─────────┼───────────────┼──────────┼──────────┤
│Între │ │Lumacaftor 100 │2 │2 │
│6 şi │ │mg/ ivacaftor │comprimate│comprimate│
│11 ani│ │125 mg │ │ │
├──────┼─────────┼───────────────┼──────────┼──────────┤
│12 ani│ │Lumacaftor 200 │2 │2 │
│şi │ │mg/ ivacaftor │comprimate│comprimate│
│peste │ │125 mg │ │ │
└──────┴─────────┴───────────────┴──────────┴──────────┘
Administrare: Medicaţia trebuie administrată sincron cu alimente având un conţinut lipidic, la o masă sau o gustare la care se asociază enzime pancreatice. Plicurile trebuie amestecate într-o lingură ( aproximativ 5 ml) de alimente semisolide sau lichide (de exemplu iaurt, piure de fructe, lapte, suc, lapte matern, formulă de hrană) şi consumate în interval de 1 oră de la amestecare . Alimentele sau lichidele trebuie să fie la sau sub temperatura camerei. Comprimate: Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare. Nu se administrează cu suc de grepfruit sau de portocale roşii, ceai de sunătoare. Contraindicaţii - hipersensibilitate la substanţele active sau excipienţi Atenţionări şi precauţii speciale: Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză şi ar putea să primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare. Dozele de Lumacaftor/Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A şi la pacienţii cu afectare hepatică sau renală semnificativă. În eventualitatea unei creşteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creşte de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă şi trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creşterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului. Tabel 1. Recomandări privind ajustarea dozei la pacienţii cu afectare hepatică
┌───────────┬──────────────┬───────────┐
│Afectare │ │Doza │
│hepatică │Ajustare doză │zilnică │
│ │ │totală │
├───────────┼──────────────┼───────────┤
│ │ │Pentru │
│ │ │pacientii │
│ │ │între 1 şi │
│ │ │<2 ani │
│ │ │Între 7 kg │
│ │ │şi < 9 kg │
│ │ │lumacaftor │
│ │ │150mg/ │
│ │ │ivacaftor │
│ │ │188 mg │
│ │ │Între 9kg │
│ │ │şi < 14 kg │
│ │ │lumacaftor │
│ │ │200mg/ │
│ │ │ivacaftor │
│ │ │250 mg ≥ 14│
│ │ │kg │
│ │ │lumacaftor │
│ │ │300mg/ │
│ │ │ivacaftor │
│ │ │376 mg │
│ │ │Pentru │
│ │ │pacientii │
│ │ │intre 2-5 │
│ │ │ani si < 14│
│ │ │kg │
│Afectare │ │Lumacaftor │
│uşoară │Nu necesită │200mg/ │
│(Child- │ajustarea │ivacaftor │
│Pugh Class │dozei! │250 mg │
│A) │ │Pentru │
│ │ │pacientii │
│ │ │intre 2-5 │
│ │ │ani ≥ 14 kg│
│ │ │- │
│ │ │lumacaftor │
│ │ │300mg/ │
│ │ │ivacaftor │
│ │ │376 mg │
│ │ │Pentru │
│ │ │pacienţii │
│ │ │cu vârsta │
│ │ │cuprinsă │
│ │ │între 6 şi │
│ │ │11 ani │
│ │ │400 mg │
│ │ │lumacaftor │
│ │ │+ 500 mg │
│ │ │ivacaftor │
│ │ │Pentru │
│ │ │pacienţii │
│ │ │cu vârsta │
│ │ │de 12 ani │
│ │ │şi peste │
│ │ │800 mg │
│ │ │lumacaftor │
│ │ │+ 500 mg │
│ │ │ivacaftor │
├───────────┼──────────────┼───────────┤
│ │Pentru │ │
│ │pacientii │ │
│ │între 1 şi <2 │ │
│ │ani │ │
│ │Între 7 kg şi │ │
│ │< 9 kg │ │
│ │lumacaftor │ │
│ │150mg/ │ │
│ │ivacaftor 188 │ │
│ │mg │ │
│ │Între 9kg şi< │ │
│ │14 kg │ │
│ │lumacaftor │ │
│ │200mg/ │ │
│ │ivacaftor 250 │ │
│ │mg │ │
│ │≥ 14 kg │ │
│ │lumacaftor │ │
│ │300mg/ │ │
│ │ivacaftor 376 │ │
│ │mg │ │
│ │Pentru │ │
│ │pacientii │ │
│ │intre 2-5 ani │ │
│ │şi < 14 kg │ │
│ │1 plic de │ │
│ │Lumacaftor │ │
│ │100mg/ │ │
│ │Ivacaftor 125 │ │
│ │mg dimineaţa │ │
│ │si un plic │ │
│ │seara în zile │ │
│ │alternative ( │ │
│ │1 plic la 2 │ │
│Afectare │zile) │ │
│moderată │Pentru │ │
│(Child- │pacienţii │ │
│Pugh Class │intre 2-5 ani │ │
│B) │≥ 14 kg │ │
│ │1 plic │ │
│ │lumacaftor 150│ │
│ │g/ivacaftor │ │
│ │188 mg │ │
│ │dimineaţa şi │ │
│ │un plic seara │ │
│ │în zile │ │
│ │alternative ( │ │
│ │o dată la 2 │ │
│ │zile) │ │
│ ├──────────────┼───────────┤
│ │Pentru │ │
│ │pacienţii cu │Pentru │
│ │vârsta │pacienţii │
│ │cuprinsă între│cu vârsta │
│ │6 şi 11 ani │cuprinsă │
│ │2 comprimate │între 6 şi │
│ │de 100 mg/125 │11 ani │
│ │mg dimineaţa +│300 mg │
│ │1 comprimat de│lumacaftor │
│ │100 mg/125 mg │+ 375 mg │
│ │seara (12 ore │ivacaftor │
│ │mai târziu) │ │
│ ├──────────────┼───────────┤
│ │Pentru │ │
│ │pacienţii cu │Pentru │
│ │vârsta de 12 │pacienţii │
│ │ani şi peste │cu vârsta │
│ │2 comprimate │de 12 ani │
│ │de 200 mg/125 │şi peste │
│ │mg dimineaţa +│600 mg │
│ │1 comprimat de│lumacaftor │
│ │200 mg/125 mg │+ 375 mg │
│ │seara (12 ore │ivacaftor │
│ │mai târziu) │ │
├───────────┼──────────────┼───────────┤
│ │Pentru │ │
│ │pacienţii │ │
│ │între 2-5 ani │ │
│ │si < 14 k │ │
│ │1 plic de │ │
│ │Lumacaftor │ │
│ │100mg/ │ │
│ │Ivacaftor 125 │ │
│ │mg dimineata │ │
│ │sau mai puţin │ │
│ │frecvent │ │
│ │Seara nici o │ │
│ │doză │ │
│ │Pentru │ │
│ │pacienţii │ │
│ │între 2-5 ani │ │
│ │≥ 14 kg │ │
│ │1 plic │ │
│ │lumacaftor 150│ │
│ │mg/ivacaftor │ │
│ │188 mg │ │
│ │dimineata │ │
│ │Seara nici o │ │
│ │doză │ │
│Afectară ├──────────────┼───────────┤
│hepatică │Pentru │Pentru │
│severă │pacienţii cu │pacienţii │
│(Child-Pugh│vârsta │cu vârsta │
│clasa C) │cuprinsă între│cuprinsă │
│ │6 şi 11 ani │între 6 şi │
│ │1 comprimat de│11 ani │
│ │100 mg/125 mg │200 mg │
│ │dimineaţa + 1 │lumacaftor │
│ │comprimat de │+ 250 mg │
│ │100 mg/125 mg │ivacaftor │
│ │seara (12 ore │sau o doză │
│ │mai târziu) │zilnică │
│ │sau o doză │redusă │
│ │zilnică redusă│ │
│ ├──────────────┼───────────┤
│ │Pentru │Pentru │
│ │pacienţii cu │pacienţii │
│ │vârsta de 12 │cu vârsta │
│ │ani şi peste │de 12 ani │
│ │1 comprimat de│şi peste │
│ │200 mg/125 mg │400 mg │
│ │dimineaţa + 1 │lumacaftor │
│ │comprimat de │+ 250 mg │
│ │200 mg/125 mg │ivacaftor │
│ │seara (12 ore │sau o doză │
│ │mai târziu) │zilnică │
│ │sau o doză │redusă │
│ │zilnică redusă│ │
└───────────┴──────────────┴───────────┘
Administrarea nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăşi riscurile. Reacţii adverse respiratorii Reacţiile adverse respiratorii (disconfortul la nivelul toracelui, dispneea, bronhospasmul şi respiraţia anormală) au fost mai frecvente în timpul iniţierii terapiei cu lumacaftor/ivacaftor. Evenimentele respiratorii grave au fost observate mai frecvent la pacienţii cu afectare respiratorie severă. Experienţa clinică la pacienţii cu FEV1 < 40 % este limitată şi se recomandă monitorizarea suplimentară a acestor pacienţi în timpul iniţierii terapiei. Nu există experienţă privind iniţierea tratamentului cu lumacaftor/ivacaftor la pacienţii care manifestă o exacerbare pulmonară şi, ca atare, iniţierea tratamentului la pacienţii care manifestă o exacerbare pulmonară, la acel moment, nu este recomandabilă. Efect asupra tensiunii arteriale S-a observat creşterea tensiunii arteriale la unii pacienţi trataţi cu lumacaftor/ivacaftor. Tensiunea arterială trebuie monitorizată periodic, la toţi pacienţii, pe durata tratamentului. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 mL/min) sau cu boală renală în stadiul terminal. Depresie Depresia (care include ideaţie suicidară şi tentativă de suicid) a fost raportată la pacienţii trataţi cu lumacaftor/ivacaftor, apărând de obicei în decurs de trei luni de la iniţierea tratamentului şi la pacienţi cu antecedente de tulburări psihice. În unele cazuri, a fost raportată o ameliorare a simptomelor după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Pacienţii (şi persoanele care au grijă de pacienţi) trebuie avertizaţi cu privire la necesitatea de a monitoriza apariţia dispoziţiei depresive, gândurilor suicidare sau schimbărilor neobişnuite de comportament şi de a solicita imediat sfatul medicului în cazul apariţiei acestor simptome. Tabel 2. Interacţiuni medicamentoase
┌─────────────────┬─────────────────┬─────────────────┐
│ │Efect asupra LUM/│ │
│Medicament │IVA si respectiv │Recomandare │
│ │a medicamentului │ │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Nu se recomandă │
│ │ │ajustarea dozei │
│ │ │de montelukast, │
│ │ │monitorizarea │
│ │ │clinică la │
│montelukast │↔ LUM, IVA │administrarea │
│ │↓ montelukast │concomitentă │
│ │ │lumacaftor/ │
│ │ │ivacaftor poate │
│ │ │reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │montelukast. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│ │ │ajustarea dozei │
│ │ │de fexofenadină │
│ │↔ LUM, IVA │pentru a obţine │
│fexofenadină │↑ sau ↓ │efectul clinic │
│ │fexofenadină │dorit. Lumacaftor│
│ │ │/ivacaftor poate │
│ │ │modifica │
│ │ │expunerea la │
│ │ │fexofenadină. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Alternativă la │
│ │ │eritromicină = │
│ │↔ LUM │azitromicina. │
│eritromicină │↑ IVA │Lumacaftor/ │
│ │↓ eritromicină │ivacaftor poate │
│ │ │reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │eritromicinei │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Nu se recomandă │
│ │ │ajustarea dozei │
│ │ │de LUM/IVA atunci│
│ │ │când este iniţiat│
│ │ │tratamentul cu │
│ │ │claritromicină │
│ │ │sau telitromicină│
│ │ │la pacienţii la │
│ │ │care se │
│ │ │administrează în │
│ │ │momentul │
│ │ │respectiv │
│ │ │lumacaftor/ │
│ │ │ivacaftor. │
│ │ │Doza de LUM/IVA │
│ │↔ LUM │trebuie redusă la│
│claritromicină, │↑ IVA │un comprimat pe │
│telitromicină │telitromicină ↓ │zi în prima │
│ │claritromicină ↓ │săptămână de │
│ │ │tratament atunci │
│ │ │când tratamentul │
│ │ │cu LUM/IVA este │
│ │ │iniţiat la │
│ │ │pacienţii la care│
│ │ │se administrează │
│ │ │în momentul │
│ │ │respectiv aceste │
│ │ │antibiotice. │
│ │ │Alternativă = │
│ │ │azitromicină. │
│ │ │LUM/IVA poate │
│ │ │reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acestor │
│ │ │antibiotice │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │↔ LUM │Utilizarea │
│carbamazepină, │↓ IVA │concomitentă de │
│fenobarbital, │↓ carbamazepină, │LUM/IVA cu aceste│
│fenitoină │fenobarbital, │anticonvulsivante│
│ │fenitoină │nu este │
│ │ │recomandată. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Nu se recomandă │
│ │ │ajustarea dozei │
│ │ │de LUM/IVA atunci│
│ │ │când este iniţiat│
│ │ │tratamentul cu │
│ │ │aceste │
│ │ │antifungice la │
│ │ │pacienţii la care│
│ │ │se administrează │
│ │ │în momentul │
│ │ │respectiv LUM/ │
│ │ │IVA. │
│ │ │Doza de LUM/IVA │
│ │ │trebuie redusă la│
│ │ │un comprimat pe │
│ │ │zi în prima │
│ │ │săptămână de │
│ │ │tratament atunci │
│ │↔ LUM │când tratamentul │
│itraconazol, │↑ IVA │este iniţiat la │
│ketoconazol, │↓ itraconazol, │pacienţii la care│
│posaconazol, │ketoconazol │se administrează │
│voriconazol │↓ posaconazol │în momentul │
│ │ │respectiv aceste │
│ │ │antifungice. │
│ │ │Utilizarea │
│ │ │concomitentă de │
│ │ │LUM/IVA cu aceste│
│ │ │antifungice nu │
│ │ │este recomandată.│
│ │ │Pacienţii trebuie│
│ │ │monitorizaţi │
│ │ │atent pentru │
│ │ │depistarea │
│ │ │eventualelor │
│ │ │infecţii fungice │
│ │ │invazive. │
│ │ │LUM/IVA poate │
│ │ │reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acestor │
│ │ │antifungice │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Nu se recomandă │
│ │ │ajustarea dozei │
│ │ │de LUM/IVA atunci│
│ │ │când se │
│ │ │administrează │
│ │ │concomitent cu │
│ │↔ LUM │fluconazol. │
│fluconazol │↑ IVA │Poate fi necesară│
│ │↓ fluconazol │o doză mai mare │
│ │ │de fluconazol │
│ │ │pentru a obţine │
│ │ │efectul clinic │
│ │ │dorit, LUM/IVA │
│ │ │poate reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │fluconazol │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│ │ │o doză mai mare │
│ │ │de ibuprofen │
│ │↔ LUM, IVA │pentru a obţine │
│ibuprofen │↓ ibuprofen │efectul clinic │
│ │ │dorit, LUM/IVA │
│ │ │poate reduce │
│ │ │eficienţa │
│ │ │ibuprofen │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Utilizarea │
│ │ │concomitentă nu │
│ │ │este recomandată.│
│ │ │Expunerea la │
│ │ │ivacaftor va fi │
│ │ │scăzută, ceea ce │
│ │↔ LUM │poate reduce │
│rifabutină, │↓ IVA │eficacitatea LUM/│
│rifampicină, │↓ rifabutină │IVA. │
│rifapentină │↔ rifampicină, │Poate fi necesară│
│ │rifapentină │o doză mai mare │
│ │ │de rifabutină │
│ │ │pentru a obţine │
│ │ │efectul clinic │
│ │ │dorit, LUM/IVA │
│ │ │poate reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │rifabutinei. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Utilizarea │
│ │ │concomitentă LUM/│
│midazolam, │↔ LUM, IVA │IVA nu este │
│triazolam │↑ midazolam, │recomandată, │
│ │triazolam │reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acestora │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Contraceptivele │
│ │ │hormonale nu │
│ │ │trebuie luate în │
│ │ │considerare ca │
│Contraceptive │↓ etinil │metodă de │
│hormonale: etinil│estradiol, │contracepţie │
│estradiol, │noretindronă şi │eficace atunci │
│noretindronă şi │alţi progestogeni│când sunt │
│alţi progestogeni│ │administrate │
│ │ │concomitent cu │
│ │ │LUM/IVA, deoarece│
│ │ │le poate reduce │
│ │ │eficacitatea. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Utilizarea │
│ │ │concomitentă nu │
│ │ │este recomandată.│
│ciclosporină, │ │LUM/IVA reduce │
│everolimus, │↔ LUM, IVA │eficacitatea │
│sirolimus, │↓ ciclosporină, │acestora. │
│tacrolimus │everolimus, │Utilizarea de │
│(utilizate după │sirolimus, │lumacaftor/ │
│transplantul de │tacrolimus │ivacaftor la │
│organe) │ │pacienţii cu │
│ │ │transplant de │
│ │ │organe nu a fost │
│ │ │studiată │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│ │ │o doză mai mare │
│Inhibitori ai │ │de inhibitori ai │
│pompei de │↔ LUM, IVA │pompei de protoni│
│protoni: │↓ esomeprazol, │pentru a obţine │
│esomeprazol, │lansoprazol, │efectul clinic │
│lansoprazol, │omeprazol │dorit. LUM/IVA │
│omeprazol │ │poate reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acestora. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│Remedii din │ │Utilizarea │
│plante: sunătoare│↔ LUM ↓ IVA │concomitentă nu │
│(Hypericum │ │este recomandată.│
│perforatum) │ │ │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Concentraţia │
│ │ │serică a │
│ │ │digoxinei trebuie│
│ │↔ LUM, IVA │monitorizată şi │
│digoxină │↑ sau ↓ digoxină │doza trebuie │
│ │ │stabilită treptat│
│ │ │pentru a obţine │
│ │ │efectul clinic │
│ │ │dorit. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Monitorizarea │
│ │ │clinică adecvată │
│ │↔ LUM, IVA │în cazul │
│dabigatran │↑ sau ↓ │administrării │
│ │dabigatran │concomitente, │
│ │ │poate fi necesară│
│ │ │ajustarea dozei │
│ │ │de dabigatran │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Monitorizare INR │
│Warfarină şi │↔ LUM, IVA │pentru evaluarea │
│derivaţi │↑ sau ↓ warfarină│efectului │
│ │ │warfarinei │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│ │ │o doză mai mare │
│Antidepresive: │↔ LUM, IVA │de antidepresive │
│citalopram, │↓ citalopram, │pentru a obţine │
│escitalopram, │escitalopram, │efectul clinic │
│sertralină │sertralină │dorit. LUM/IVA │
│ │ │poate reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acestora. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│ │ │o doză mai mare │
│ │ │de bupropionă │
│ │↔ LUM, IVA │pentru a obţine │
│bupropionă │↓ bupropionă │efectul clinic │
│ │ │dorit. LUM/IVA │
│ │ │poate reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acesteia. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│ │ │o doză mai mare │
│ │ │de │
│Corticosteroizi │↔ LUM, IVA │corticosteroizi │
│sistemici: │↓ │sistemici pentru │
│metilprednisolon,│metilprednisolon,│a obţine efectul │
│prednison │prednison │clinic dorit. LUM│
│ │ │/IVA poate reduce│
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acestora. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│Blocante ale │↔ LUM, IVA │ajustarea dozei │
│receptorilor H2: │↑ sau ↓ │de ranitidină │
│ranitidină │ranitidină │pentru a obţine │
│ │ │efectul clinic │
│ │ │dorit. │
├─────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤
│ │ │Poate fi necesară│
│ │ │o doză mai mare │
│ │ │de repaglinidă │
│Hipoglicemiante │↔ LUM, IVA │pentru a obţine │
│orale: │↓ repaglinidă │efectul clinic │
│repaglinidă │ │dorit. LUM/IVA │
│ │ │poate reduce │
│ │ │eficacitatea │
│ │ │acesteia. │
└─────────────────┴─────────────────┴─────────────────┘
┌──────────────────────────────────────┐
│Notă: ↑ = creştere, ↓ = scădere, ↔ = │
│nicio modificare; LUM = lumacaftor; │
│IVA = ivacaftor. │
├──────────────────────────────────────┤
│Notă : studiile despre interacţiunile │
│medicamentoase s-au efectuat doar la │
│pacienţii adulţi. │
├──────────────────────────────────────┤
│Cât priveşte sarcina şi alăptarea nu │
│există date suficiente. │
├──────────────────────────────────────┤
│Poate produce ameţeală, deci este │
│necesară prudenţă în timpul condusului│
│la aceşti pacienţi. │
└──────────────────────────────────────┘
Pacienţii care primesc inhibitori puternici CYP3A necesită ajustarea dozelor Dacă la iniţierea tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor pacienţii primesc deja inhibitori puternici CYP3A se recomandă administrarea astfel: ● Vârsta între 1 şi < 2 ani 1 plic din doza recomandată funcţie de greutate în zile alternative 1 săptămână apoi se administrează doza recomandată normal ● Vârsta 2 - 5 ani 1 plic din doza recomandată funcţie de greutate în zile alternative 1 săptămână apoi se administrează doza recomandată normal ● Peste 6 ani: 1 comprimat zilnic din doza recomandată în funcţie de vârstă 1 săptămână apoi se vor administra dozele recomandate în mod normal Dacă pacienţii au întrerupt mai mult de 1 săptămână tratamentul cu Lumacaftor/Ivacaftor şi primesc în continuare tratament cu inhibitori puternici CYP3A reintroducerea tratamentului cu modulator CFTR se efectuează după aceleaşi recomandări de mai sus. I. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU LUMACAFTOR/ IVACAFTOR La includerea în tratamentul cu LUMACAFTOR/IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului: ● Rezultatul analizei genetice care confirmă prezenţa genotipului homozigot DF508 ● Evaluarea clinică conform Fişei de evaluare clinică iniţială (anexa 1) ● Consimţământul informat al pacientului (reprezentant legal) (anexa 3) Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor: ● Evaluarea la iniţierea tratamentului (anexa 1) ● Evaluarea la fiecare 3 luni de la iniţierea tratamentului în primul an şi apoi anual (anexa 2) Monitorizarea tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor după primul an de la iniţierea acestuia se va face anual conform fişei de monitorizare- (anexa 2). Monitorizarea pacientului în tratament cu Lumacaftor/Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcţie de gradul de afectare hepatică/renală şi de complicaţiile bolii de fond. VII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de iniţiere al tratamentului şi vor emite prima prescripţie medicală pentru o perioadă de 28 zile de tratament (menţionăm că deoarece cutia asigură tratamentul pentru 28 de zile, reţeta va fi eliberată separat de celelalte medicamente cuprinse în Programul curativ 6.4 Mucoviscidoză care sunt recomandate pe o durată diferită de timp). Este recomandat ca medicii care iniţiază tratamentul să facă parte dintr-o unitate sanitară unde se pot asigura condiţiile necesare monitorizării adecvate pentru aceşti pacienţi. După iniţierea tratamentului, continuarea prescrierii acestuia se poate face de către medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale emisă de medicul care iniţiază tratamentul. Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament şi 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării). DOSARUL DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente: 1. Datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate) 2. Consimţământul informat al părintelui (tutorelui legal), al copilului, sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 3) 3. Bilet de externare sau scrisoare medicală din unitatea sanitară care să ateste diagnosticul de fibroză chistică/mucoviscidoză 4. Buletin de testare genetică care să ateste genotip homozigot F508 5. Evaluarea iniţială - clinică şi paraclinică (anexa 1) 6. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice) ANEXA 1 Unitatea Sanitară .............. Fişa de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu Lumacaftor/Ivacaftor
┌────────────────────────┬─────────────┐
│Nume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Prenume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data naşterii ZZ/ LL/ │ │
│AAAA │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data evaluării │ │
│ZZ/ LL/ AAAA │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Adresa │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Asigurat la CAS │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Telefon, email │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Nume, prenume mama/ tata│ │
│/ tutore legal │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic complet │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic genetic │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Testul sudorii (valoare │ │
│/ tip de aparat) - │ │
│opţional │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Antecedente personale │ │
│fiziologice │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Antecedente personale │ │
│patologice semnificative│ │
│(afectare pulmonară, │ │
│digestivă, complicaţii) │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Date clinice: Greutate, │ │
│talie, examen clinic │ │
│general - elemente │ │
│patologice │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │obligatorii │
│Date paraclinice │la iniţierea │
│ │tratamentului│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Test genetic │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGO │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGP │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Bilirubină │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Uree serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Creatinină serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Ecografie hepatică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Spirometrie ( la vârsta │ │
│≥ 6 ani) │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data efectuării │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FVC │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FEV1 │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Tensiune arterială │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Examen oftalmologic │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Test de sarcină (dacă e │ │
│cazul) │ │
└────────────────────────┴─────────────┘
┌──────────────────────────────────────┐
│SE RECOMANDĂ: │
├───────────────────┬──────────────────┤
│Lumacaftor/ │Perioada │
│Ivacaftor - doza: │............. │
│........ │ │
├───────────────────┼──────────────────┤
│Medic :Semnătura, │Data completării │
│parafă. │Fişei de iniţiere:│
└───────────────────┴──────────────────┘
ANEXA 2 Fişa de monitorizare a pacientului cu Fibroză în tratament cu Lumicaftor/Ivacaftor Unitatea sanitară .................. Tip evaluare [ ] 3 luni; [ ] 6 luni; [ ] 9 luni; [ ] 12 luni; Anul iniţierii tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor: ..........
┌─────────────────────────────────────┬┐
│Nume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Prenume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data naşterii (ZZ/ LL/ AAAA) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data evaluării(ZZ/ LL/ AAAA) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Adresă ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Asigurat la CAS ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Telefon, email ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Nume, prenume mamă/tată/tutore legal ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Diagnostic complet ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date clinice: Greutate, Talie, ││
│Examen clinic general -elemente ││
│patologice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date paraclinice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGO ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGP ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Bilirubină ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Uree serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Creatinină serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Ecografie hepatică# ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Tensiune arterială ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Spirometrie ( la vârsta ≥ 6 ani) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data efectuării ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FVC ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FEV1( la vârsta de peste 6 ani) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen oftalmologic*) ││
└─────────────────────────────────────┴┘
*) la 12 luni # la 6 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică - la 3 luni SE RECOMANDĂ: Continuarea tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor - forma farmaceutică .............. – doza: ........... perioada ........... Întreruperea tratamentului cu Lumicaftor/Ivacaftor Motivele care au dus la întreruperea tratamentului: Medic curant: Semnătură, parafă: Data completării Fişei de monitorizare: ANEXA 3 FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU FIBROZĂ CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU LUMACAFTOR/ IVACAFTOR (ORKAMBI) Subsemnatul(a) ..........., cu CI/BI ........... pacient/părinte/tutore legal al copilului ............. cu CNP .............. diagnosticat cu fibroză chistică, homozigot F508del (pacient adult/copil care îndeplineşte criteriile de includere) am fost informat de către ............. privind tratamentul medical al bolii cu Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi). Orkambi este un medicament care conţine următoarele substanţe active: lumacaftor şi ivacaftor. Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi) granule este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică (FC), cu vârsta de 1 an şi peste, cu genotip homozigot pentru mutaţia F508del la nivelul genei CFTR. Pentru copiii cu vârsta de 6 ani şi peste se administrează Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi) comprimate. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecţii de căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, ameţeală, congestie nazală, dispnee, tuse productivă, creşterea producţiei de spută, dureri abdominale, diaree, greaţă, suprainfecţii bacteriene. Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare, odinofagie, congestie sinusală, hiperemie faringiană, bronhospasm, flatulenţă, vărsături, creşteri ale valorilor transaminazelor, erupţie cutanată tranzitorie, formaţiuni la nivelul sânilor, menstruaţie neregulată, dismenoree, metroragie. Reacţii adverse mai rar întâlnite: hipertensiune arterială, hepatită colestatică, encefalopatie hepatică, congestie auriculară, menoragie, amenoree, polimenoree, oligomenoree, durere sau inflamaţie la nivel mamelonar. Tratamentul cu Orkambi nu este indicat la copii cu vârsta sub 1 an, sau dacă pacientul este alergic la Orkambi, sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament, sau dacă pacientul primeşte tratament cu rifampicină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină. Orkambi poate afecta modul de acţiune al altor medicamente! Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (în cazul că sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteţi părinte de pacient) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente concomitent cu Orkambi. Spuneţi medicului dacă primiţi dvs. sau copilul dvs. (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:
┌──────────────┬────────────────────┬──┐
│Medicament │Indicaţie │Da│
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Rifampicină │tratamentul │ │
│ │tuberculozei │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Fenobarbital, │inducerea somnului, │ │
│Carbamazepină,│prevenirea │ │
│Fenitoină │convulsiilor │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ketoconazol, │ │ │
│Itraconazol, │tratamentul │ │
│Posaconazol, │infecţiilor fungice │ │
│Fluconazol │ │ │
│Voriconazol, │ │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Claritromicină│tratamentul │ │
│Eritromicină │infecţiilor │ │
│ │bacteriene │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │tratamentul sau │ │
│Digoxină │prevenţia │ │
│ │insuficienţei │ │
│ │cardiace │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ciclosporină, │tratament │ │
│Everolimus, │imunosupresiv │ │
│Sirolimus, │specific post │ │
│Tacrolimus │transplant de organ,│ │
│ │anti- tumorale │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │tratamentul │ │
│Corticoizi │afecţiunilor │ │
│doze mari │inflamatorii │ │
│ │asociate │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │profilaxia │ │
│Warfarină şi │embolismului, │ │
│derivaţi │tulburări de ritm │ │
│ │cardiac │ │
└──────────────┴────────────────────┴──┘
Aceste medicamente influenţează eficienţa Orkambi şi necesită modificarea dozelor şi respectiv monitorizare specială. Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Orkambi şi periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale, funcţia pulmonară şi afectarea oftalmologică conform recomandărilor de monitorizare la 3, 6, 9 şi 12 luni sau de câte ori consideră necesar în funcţie de evoluţia pacientului. Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu Orkambi, am obligaţia de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 3, 6, 9, 12 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual, în unitatea sanitară unde a fost iniţiat tratamentul şi să respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi mi-a fost explicat de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient) sau la solicitarea medicului curant. În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, obligaţii care mi-au fost comunicate de către medicul curant, acesta are dreptul de a mă exclcude (sau a exclude copilul meu) din acest program de tratament, aşa cum este stipulat în protocolul terapeutic. În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă sau riscurile prin efecte adverse depăşesc beneficiile, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Orkambi. Sunt de acord să respect condiţiile de includere în programul de tratament cu Orkambi. Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de către medic şi de către asistenta medicală privind modul de administrare. După iniţierea tratamentului, în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie). Pacient: Semnătura: Părinte/ Tutore legal: Semnătura: Medic curant: Semnătură: Data:" 9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 307 cod (B03XA06): DCI LUSPATERCEPT se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 307 cod (B03XA06): DCI LUSPATERCEPT I. Indicaţia terapeutică Anemiei asociată cu beta-talasemie dependentă şi non-dependentă de transfuzii II. Criterii de includere în tratament Pacienţi adulţi cu anemie asociată p-talasemiei dependentă şi non-dependentă de transfuzii III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Sarcina – Pacienţi care necesită tratament pentru controlul creşterii maselor hematopoietice – extramedulare (mase EMH) IV. Tratament 80 Doze: Doza iniţială recomandată este de 1,0 mg/kg administrată subcutanat o dată la 3 săptămâni. La pacienţii β-talasemiei dependentă de transfuzii la care nu s-a obţinut un răspuns, definit ca o reducere a încărcăturii transfuziilor de eritrocite de cel puţin o treime după ≥ 2 doze consecutive (6 săptămâni) la doza iniţială de 1,0 mg/kg, doza trebuie crescută la 1,25 mg/kg. Dacă un pacient pierde răspunsul (dacă încărcătura transfuziei de RBC este crescută din nou după un răspuns iniţial), doza trebuie crescută cu un nivel al dozei. La pacienţii cu β-talasemie non-dependentă de transfuzii la care nu s-a obţinut sau nu s-a menţinut un răspuns, definit ca o creştere a valorii iniţiale a Hb înainte de administrarea dozei de ≥ 1 g/dl, după ≥ 2 doze utilizate consecutiv (6 săptămâni) la aceeaşi valoare a dozei (în absenţa transfuziilor, adică la cel puţin 3 săptămâni după ultima transfuzie), doza trebuie crescută cu un nivel Creşterea la următorul nivel al dozei în funcţie de doza actuală este prezentată mai jos.
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Doza actuală │Doza crescută │
├──────────────────┼───────────────────┤
│0,6 mg/kg*) │0,8 mg/kg │
├──────────────────┼───────────────────┤
│0,8 mg/kg │1 mg/kg │
├──────────────────┼───────────────────┤
│1 mg/kg │1,25 mg/kg │
└──────────────────┴───────────────────┘
*) Se aplică numai pentru talasemia nedependentă de transfuzii Doza nu trebuie crescută peste doza maximă de 1,25 mg/kg o dată la 3 săptămâni. Reducerea dozei şi amânarea administrării dozei În cazul creşterii Hb cu > 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni de la tratamentul cu luspatercept în absenţa transfuziei, doza de Luspatercept trebuie redusă cu un nivel al dozei. Dacă Hb este ≥ 11,5 g/dl în absenţa transfuziei timp de cel puţin 3 săptămâni, doza trebuie amânată până când Hb este ≤ 11,0 g/dl. Dacă există, de asemenea, o creştere rapidă a Hb (> 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni în absenţa transfuziei), trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu un nivel mai jos după întârzierea administrării dozei. Doza nu trebuie redusă sub 0,8 mg/kg pentru β-talasemie dependentă de transfuzii şi sub 0,6 mg/kg pentru β-talasemie non-dependentă de transfuzii. Reducerile dozei în timpul tratamentului cu luspatercept:
┌───────────────────┬──────────────────┐
│Doza curentă │Doza redusă │
├───────────────────┼──────────────────┤
│1,25 mg/kg │1 mg/kg │
├───────────────────┼──────────────────┤
│1 mg/kg │0,8 mg/kg │
├───────────────────┼──────────────────┤
│0,8 mg/kg │0,6 mg/kg*) │
└───────────────────┴──────────────────┘
*) Se aplică numai pentru talasemia nedependentă de transfuzii Instrucţiunile privind reducerea dozelor, amânarea sau oprirea administrării ca urmare a reacţiilor adverse legate de tratamentul cu luspatercept:
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Reacţii │Instrucţiuni privind │
│adverse legate│doza │
│de tratament │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Reacţii │• Se întrerupe │
│adverse de │tratamentul │
│Gradul 2, │• Se reia tratamentul │
│inclusiv │cu doza anterioară │
│hipertensiune │atunci când reacţia │
│arterială de │adversă s-a ameliorat │
│Gradul 2 │sau s-a revenit la │
│ │statusul iniţial │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │• Se întrerupe │
│ │tratamentul │
│Hipertensiune │• Se reia tratamentul │
│arterială de │cu o doză redusă după │
│Gradul ≥ 3 │ce tensiunea arterială │
│ │este controlată, │
│ │conform ghidului de │
│ │reducere a dozei │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │• Se întrerupe │
│ │tratamentul │
│ │• Se reia tratamentul │
│Alte reacţii │cu doza anterioară sau │
│adverse de │cu doză redusă atunci │
│Gradul ≥ 3 │când reacţia adversă │
│persistente │s-a ameliorat sau s-a │
│ │revenit la statusul │
│ │iniţial, conform │
│ │ghidului de reducere a │
│ │dozei │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Mase │ │
│hematopoietice│• Se opreşte │
│extramedulare │administrarea │
│care cauzează │tratamentului │
│complicaţii │ │
│grave │ │
└──────────────┴───────────────────────┘
Doze omise În cazul unei administrări programate omise sau întârziate a tratamentului, pacientului trebuie să i se administreze luspatercept cât mai curând posibil şi administrarea dozelor trebuie continuată conform prescripţiei, cu cel puţin 3 săptămâni între doze. Pacienţi care prezintă pierderea răspunsului Dacă pacienţii prezintă o pierdere a răspunsului la Luspatercept, trebuie să se evalueze factorii cauzatori (de exemplu, un eveniment hemoragic). Dacă sunt excluse cauzele tipice pentru pierderea răspunsului hematologic, trebuie luată în considerare creşterea dozei conform descrierii de mai sus. Mod de administrare: După reconstituire, soluţia de Luspatercept trebuie injectată subcutanat în partea superioară a braţului, coapsei sau abdomenului. Volumul total de dozare al soluţiei reconstituite necesar pentru pacient trebuie calculat şi extras lent într-o seringă din flaconul (flacoanele) unidoză. Volumul maxim recomandat de medicament per loc de injectare este de 1,2 ml. Dacă este necesar un volum mai mare de 1,2 ml, volumul total trebuie divizat în injecţii distincte de volum similar şi administrat în locuri separate. Dacă sunt necesare mai multe injecţii, trebuie utilizată o nouă seringă şi un nou ac pentru fiecare injecţie subcutanată. Trebuie să nu fie administrată mai mult de o doză dintr-un flacon. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Evenimente tromboembolice La pacienţii cu β-talasemie, s-au raportat evenimente tromboembolice (ETE) la 3,6% dintre pacienţii cu dependenţă de transfuzii şi la 0,7% dintre pacienţii non-dependenţi de transfuzii trataţi cu luspatercept în cele 2 studii clinice pivot. Tuturor pacienţilor cu ETE li se efectuase splenectomie şi avuseseră cel puţin un factor de risc pentru apariţia ETE. Beneficiul potenţial al tratamentului cu luspatercept trebuie pus în balanţă cu riscul potenţial de ETE la pacienţii cu β-talasemie cu splenectomie şi alţi factori de risc pentru apariţia ETE. Trebuie luată în considerare tromboprofilaxia conform liniilor directoare clinice curente la pacienţii cu β-talasemie cu risc crescut. Mase hematopoietice extramedulare La pacienţii cu β-talasemie dependentă de transfuzii, s-au observat mase hematopoietice extramedulare (mase EMH) la 3,2% dintre pacienţii trataţi cu luspatercept. Simptome de compresie medulară cauzate de masele EMH au apărut la 1,9% dintre pacienţii trataţi cu luspatercept. La pacienţii cu β-talasemie non-dependentă de transfuzii, s-au observat mase EMH la 6,3% dintre pacienţii trataţi cu luspatercept. Pacienţii cu mase EMH trebuie monitorizaţi, la iniţierea şi în timpul tratamentului, pentru simptome şi semne sau complicaţii cauzate de masele EMH. Hipertensiune arterială În studiile pivot, pacienţii trataţi cu luspatercept au prezentat o creştere medie a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice de 5 mmHg faţă de momentul iniţial. S-a observat o incidenţă crescută a hipertensiunii arteriale în primele 12 luni de tratament la pacienţii cu β-talasemie non-dependentă de transfuzii trataţi cu luspatercept. Tratamentul trebuie început numai dacă tensiunea arterială este controlată adecvat. Fractură traumatică La pacienţii cu β-talasemie non-dependentă de transfuzii, fracturile traumatice au fost observate la 8,3% dintre pacienţii trataţi cu luspatercept. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la riscul de fractură traumatică. Reacţii adverse β-talasemie dependentă de transfuzii Reacţiile adverse la medicament raportate cel mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat Luspatercept au fost cefaleea, durerea osoasă şi artralgia. Durerea osoasă, astenia, oboseala, ameţeala şi cefaleea au apărut mai frecvent în primele 3 luni de tratament. Oprirea tratamentului din cauza unei reacţii adverse a apărut la 2,6% dintre pacienţii trataţi cu luspatercept. Reacţiile adverse care au dus la oprirea tratamentului în grupul de tratament cu luspatercept au fost artralgia, durerea de spate, durerea osoasă şi cefaleea. β-talasemie non-dependentă de transfuzii Reacţiile adverse la medicament raportate cel mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat Luspatercept au fost durerea osoasă, cefaleea, artralgia, durerea de spate, prehipertensiunea arterială şi hipertensiunea arterială. Durerea osoasă, durerea de spate, infecţiile căilor respiratorii superioare, artralgia, cefaleea şi prehipertensiunea arterială au apărut mai frecvent în primele 3 luni de tratament. Majoritatea reacţiilor adverse la medicament nu au fost grave şi nu au necesitat oprirea administrării tratamentului. Oprirea administrării tratamentului din cauza unei reacţii adverse a avut loc la 3,1% dintre pacienţii trataţi cu luspatercept. Reacţiile adverse care au dus la oprirea administrării tratamentului au fost compresia medulară, hematopoieza extramedulară şi artralgia. VI. Monitorizarea tratamentului Înainte de fiecare administrare de Luspatercept, trebuie evaluată tensiunea arterială şi valoarea hemoglobinei (Hb) pacienţilor. În cazul unei transfuzii de eritrocite care are loc înainte de administrarea dozei, nivelul Hb anterior transfuziei trebuie luat în considerare în scopul stabilirii dozei. VII. Criterii de oprire a tratamentului Administrarea Luspatercept trebuie oprită dacă pacienţii nu prezintă o reducere a încărcăturii transfuziilor pentru pacienţii cu β-talasemie dependentă de transfuzii sau o creştere faţă de valoarea iniţială a Hb în absenţa transfuziilor pentru pacienţii cu β-talasemie non-dependentă de transfuzii după 9 săptămâni de tratament (3 doze) la nivelul maxim al dozei, dacă se constată că nu există explicaţii alternative pentru absenţa răspunsului (de exemplu, sângerare, intervenţie chirurgicală, alte boli concomitente) sau dacă apare toxicitate inacceptabilă în orice moment. VIII. Prescriptori Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie din unităţile sanitare prin care se derulează PNS hemofilie şi talasemie." 10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 309 cod (L01XE44): DCI LORLATINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 309 cod (L01XE44): DCI LORLATINIBUM I. Indicaţii (fac obiectul unor contracte cost-volum) 1. În monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), netrataţi anterior cu un inhibitor al ALK. 2. În monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK) a căror boală a progresat după alectinib sau ceritinib ca primă terapie cu inhibitor tirozin-kinazic (TKI) al ALK. 3. În monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), a căror boală a progresat după crizotinib şi cel puţin un alt ALK TKI. II. Criterii de includere: - Pacienţi diagnosticaţi cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, pozitivi pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK). Evaluarea pentru depistarea NSCLC pozitiv pentru ALK trebuie efectuată de laboratoare cu competenţă demonstrată în tehnologia specifică utilizată. – Pacienţi diagnosticaţi în stadii avansate: boala avansată loco-regional (inoperabilă), recidiva loco- regională (inoperabilă), boala metastazată, netrataţi anterior SAU trataţi cu o prima linie - alectinib sau ceritinib SAU trataţi cu minim 2 linii anterioare de tratament - crizotinib şi cel puţin un alt inhibitor tirozin kinazic – Vârsta > 18 ani – ECOG 0-2 III. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, enzalutamidă, mitotan, fenitoină, sunătoare, etc) poate reduce concentraţiile plasmatice de lorlatinib. – Sarcina, alăptare IV. Tratament şi mod de administrare Doze Doza recomandată este de 100 mg lorlatinib, administrată pe cale orală, o dată pe zi. Pacienţii trebuie încurajaţi să îşi administreze doza de lorlatinib la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite întregi (comprimatele nu trebuie mestecate, sfărâmate sau divizate înaintea înghiţirii). Niciun comprimat nu trebuie ingerat dacă este sfărâmat, crăpat sau dacă nu este intact. Durata tratamentului Tratamentul cu lorlatinib trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Doze întârziate sau omise Dacă se omite o doză de Lorviqua, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacientul îşi aduce aminte, cu excepţia cazului în care acest lucru se întâmplă cu mai puţin de 4 ore înainte de următoarea doză, caz în care pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Pacienţii nu trebuie să ia 2 doze odată pentru a compensa doza omisă. Modificări ale dozei Poate fi necesară întreruperea administrării sau reducerea dozei, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuale. Nivelurile de reducere a dozei de lorlatinib sunt rezumate mai jos: - Prima reducere a dozei: 75 mg cu administrare pe cale orală, o dată pe zi – A doua reducere a dozei: 50 mg cu administrare pe cale orală, o dată pe zi Administrarea lorlatinib trebuie oprită definitiv în cazul în care pacientul nu poate tolera doza de 50 mg administrată pe cale orală, o dată pe zi. V. Monitorizarea tratamentului În afară de monitorizarea de rutină necesară în cursul unui tratament specific pentru o afecţiune oncologică în stadiu avansat (hematologie, biochimie de rutina, evaluare imagistica, etc), sunt câteva investigaţii, care trebuie efectuate specific pentru monitorizarea tratamentului cu lorlatinib, ca urmare a riscului de apariţie a unor efecte secundare specifice: - Profilul lipidic – Amilaza / lipaza – Glicemia – EKG – Ecografia cordului cu evaluarea FEVS – Monitorizarea constantă a tensiunii arteriale Recomandarea este ca acestea să fie efectuate la intervale cât mai scurte, apreciate ca fiind optime de către medicul curant (de exemplu: monitorizarea TA - la fiecare vizită medicală dar şi acasă, analizele de sânge - lunar, EKG - la 1-3 luni, ecografia cordului la 3-6 luni, etc). Pentru aprecierea răspunsului la tratament este necesară evaluarea imagistică performantă (de obicei prin ex CT), efectuată la intervale de 2-4 luni. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia bolii fără beneficiu clinic evident – Deteriorare simptomatică – Toxicitate inacceptabilă – Dorinţa pacientului VII. Prescriptori: medici în specialitatea Oncologie Medicală." 11. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 321 cod (M09AX10): DCI RISDIPLAMUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 321 cod (M09AX10): DCI RISDIPLAMUM Definiţia afecţiunii Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă datorată unor mutaţii la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q, genă ce codifică proteina SMN (survival motor neuron). O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producţia de proteină SMN. AMS prezintă un spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea mai mare a afecţiunii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 şi cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor. I. Indicaţie terapeutică Risdiplam este indicat pentru tratamentul atrofiei musculare spinale 5q (atrofie musculară spinală /AMS) la pacienţi cu un diagnostic clinic, confirmat genetic, de AMS tip 1, tip 2 sau tip 3, sau doar genetic (presimptomatici) cu una până la patru copii ale genei SMN2. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament Decizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată, realizată de un specialist cu experienţă în managementul pacienţilor cu AMS, cu privire la beneficiile tratamentului pentru pacienţi, în raport cu riscurile potenţiale ale tratamentului cu risdiplam. Evaluarea clinică iniţială se va realiza în condiţii de stare stabilă a pacientului, fără afecţiuni intercurente, pentru a reflecta corect situaţia funcţiei motorii şi respiratorii. II.A. Criterii de includere în tratament Pacienţi cu AMS Tip 1, Tip 2 şi Tip 3 a. Obiectivele tratamentului Creşterea duratei de supravieţuire şi a calităţii vieţii pacientului diagnosticat cu AMS, prin îmbunătăţirea/menţinerea funcţiei motorii, dobândirea achiziţiilor motorii şi ameliorarea funcţiei respiratorii, (evitarea ventilaţiei asistate permanente sau prelungirea timpului până la apariţia necesităţii unei ventilaţii asistate permanente). b. Criterii de iniţiere a tratamentului Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu risdiplam pacienţii simptomatici cu AMS tip 1, 2 sau 3 sau presimptomatici care îndeplinesc cumulativ următoarele criterii: ● confirmarea genetica a bolii prin prezenţa unei mutaţii (deleţii) homozigote sau heterozigote compusă a genei 5q SMN1. ● existenţa unui număr între 1 şi 4 copii ale genei SMN2 ● existenta acordului informat al pacientului/ reprezentanţilor lui legali SAU UNUL DINTRE ● pacienţi simptomatici/presimptomatici care au fost deja iniţiaţi pe tratamentul cu risdiplam în alte centre şi doresc să îl continue (de exemplu în cadrul unor programe de acces precoce la tratament sau programe de tratament de ultima instanţă). ● pacienţi care au beneficiat de alte tratamente pentru AMS, pe care medicul curant a decis să le întrerupă din motive medicale, documentate (de ex.: răspuns terapeutic nesatisfăcător, reacţii adverse, condiţii anatomice dificile). Pacienţii care îndeplinesc criteriile de iniţiere a tratamentului cu risdiplam cu întreruperea celui cu nusinersen, din motive medicale, vor introduce tratamentul cu risdiplam la ~ 4 luni de la ultima injectare cu nusinersen. II.B. Criterii de excludere Pacienţi cu AMS Tip 1, Tip 2, Tip 3 Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu risdiplam în oricare din următoarele situaţii: ● pacienţi cu mai mult de 4 copii ale genei SMN2. ● pacienţi care în momentul iniţierii necesită ventilaţie asistată (invazivă sau noninvazivă) permanentă (>16 h/zi de ventilaţie continuă în ultimele >21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil) şi nu au fost iniţiaţi în cadrul unor programe de acces precoce sau programe de tratament de ultima instanţă. ● hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● pacienţi care au primit terapie genică sau care primesc tratament cu nusinersen care nu a fost întrerupt din motive medicale. III. Tratament Risdiplam este un modificator al matisării ARN premesager ce codifică proteina SMN2 (survival of motor neuron 2), conceput pentru a trata AMS cauzată de mutaţiile genei SMN1 la nivelul cromozomului 5q, care duc la deficitul de proteină SMN. Deficitul de proteină SMN funcţională este direct corelat cu fiziopatologia AMS, care implică pierderea progresivă a neuronilor motori şi slăbiciune musculară. Risdiplam rectifică procesul de asamblare a ARN pentru SMN. Doze şi algoritm de administrare Doza de risdiplam recomandată pentru administrarea zilnică este stabilită în funcţie de vârstă şi greutatea corporală. Risdiplam se administrează pe cale orală, o dată pe zi, după masă, la aproximativ aceeaşi oră, în fiecare zi. Schema de administrare în funcţie de vârstă şi greutatea corporală Vârsta şi greutatea corporală Doza zilnică recomandată
┌─────────────────────┬────────────────┐
│Vârsta*) şi greutatea│Doza zilnică │
│corporală │recomandată │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Nou născuţi şi sugari│0,15 mg/kg │
│< 2 luni**) │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Vârsta de 2 luni până│0,20 mg/kg │
│la < 2 ani │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Vârsta ≥ 2 ani (< 20 │0,25 mg/kg │
│kg) │ │
├─────────────────────┼────────────────┤
│Vârsta ≥ 2 ani (≥ 20 │5 mg │
│kg) │ │
└─────────────────────┴────────────────┘
*) vârsta corectată pentru nou născuţii prematuri **) Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru nou născuţii cu vârsta mai mică de 16 zile Mod de administrare Administrare orală. Înainte de eliberarea din circuitul medical, risdiplam trebuie reconstituit de către un farmacist. Este recomandat ca medicul curant sau farmacistul să discute cu pacientul sau cu persoana care îl îngrijeşte despre modul în care se pregăteşte doza zilnică prescrisă, înainte de administrarea primei doze. Risdiplam se administrează pe cale orală, o dată pe zi, după masă, la aproximativ aceeaşi oră zilnic, cu ajutorul seringii reutilizabile furnizate pentru administrare orală. La sugarii care sunt alăptaţi, risdiplam trebuie administrat după alăptare. Risdiplam nu trebuie amestecat cu lapte sau formule de lapte. Risdiplam trebuie administrat imediat după ce a fost extras în seringa pentru administrare orală. Dacă nu este administrat în interval de 5 minute, trebuie eliminat din seringă pentru administrare orală şi pregătită o nouă doză. Dacă soluţia de risdiplam se varsă sau ajunge în contact cu pielea, zona respectivă trebuie spălata cu apă şi săpun. Pacientul trebuie să bea apă după administrarea risdiplam, pentru a se asigura faptul că medicamentul a fost înghiţit în întregime. Dacă pacientul nu poate înghiţi şi are montată o sondă nazogastrică sau o gastrostomă in situ, risdiplam poate fi administrat prin tubul respectiv. După administrarea risdiplam, tubul trebuie clătit cu apă. Ajustarea dozei administrate Omiterea sau întârzierea administrării dozelor În cazul în care se omite o doză planificată, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, dacă au trecut mai puţin de 6 ore de la momentul programat pentru doza respectivă. În caz contrar, nu se va mai utiliza doza omisă şi se va administra următoarea doză, la ora programată obişnuită din ziua următoare. Dacă o doză nu este înghiţită în întregime sau apar vărsături după administrarea unei doze de risdiplam, nu trebuie administrată o altă doză pentru a compensa doza incompletă. Doza următoare trebuie administrată la ora programată obişnuită. Vârstnici Pe baza datelor limitate provenite de la subiecţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Insuficienţă renală Risdiplam nu a fost studiat la această categorie de pacienţi. Nu se anticipează necesitatea ajustării dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi şi pot prezenta un nivel crescut de expunere la risdiplam. Sugari Utilizarea risdiplam la copii cu vârsta sub 2 luni a fost susţinută de datele de farmacocinetica şi siguranţa provenite de la copii cu vârsta de 16 zile şi peste. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru nounăscuţii cu vârsta mai mică de 16 zile Notă: Pacienţii trataţi cu risdiplam vor primi concomitent îngrijiri conform Declaraţiei de Consens pentru tratamentul standardizat acordate pacienţilor cu Atrofie Musculară Spinală (vaccinuri, profilaxia infecţiilor cu virus sinciţial respirator, aport nutriţional adecvat, suport respirator la nevoie, kinetoterapie etc). IV. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (lista excipienţilor se regăseşte în rezumatul caracteristicilor produsului). V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Potenţială toxicitate embrio-fetală În studiile efectuate la animale a fost observată apariţia toxicităţii embrio-fetale. Pacienţii cu potenţial reproductiv trebuie informaţi cu privire la riscuri şi trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă minimum 1 lună după administrarea ultimei doze, în cazul pacienţilor de sex feminin, şi 4 luni după administrarea ultimei doze, în cazul pacienţilor de sex masculin. Înainte de iniţierea terapiei cu risdiplam trebuie exclusă prezenţa sarcinii la pacientele cu potenţial fertil. Efecte potenţiale asupra fertilităţii masculine Având în vedere observaţiile din studiile pe animale, pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze spermă pe durata tratamentului şi timp de încă 4 luni după administrarea ultimei doze de risdiplam. Înainte de a se iniţia tratamentul, trebuie purtată o discuţie despre strategiile de prezervare a fertilităţii cu pacienţii de sex masculin având potenţial fertil. Efectele risdiplam asupra fertilităţii masculine nu au fost investigate la om. Toxicitate retiniană Efectele risdiplam asupra structurii retinei, observate în studiile de siguranţă nonclinice nu au fost observate în studiile clinice la pacienţii cu AMS. Cu toate acestea, studiile pe termen lung sunt încă limitate. Prin urmare, relevanţa clinică a acestor rezultate nonclinice pe termen lung nu a fost stabilită. Utilizarea cu terapie genică pentru AMS Eficacitatea tratamentului cu risdiplam, atunci când este utilizat la pacienţii cărora li s-a administrat anterior terapie genică SMN1, nu a fost încă stabilit. Pe baza analizei primare a studiului JEWELFISH, profilul de siguranţă al Evrysdi în tratamentul pacienţilor cu AMS, trataţi anterior, cu alte terapii modificatoare de boala cărora li s-a administrat Evrsydi timp de până la 59 de luni (inclusiv cei trataţi anterior cu nusinersen [n=76] sau cu onasemnogen abeparvovec [n=14]) este în concordanţă cu profilul de siguranţă la pacienţii trataţi doar cu Evrysdi. VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice VI.I. Monitorizarea pacientului A. Pacienţi cu AMS Tip 1 Monitorizarea evoluţiei se face la fiecare 6 luni de la începerea administrării, în centrele acreditate care au iniţiat tratamentul cu risdiplam. Se vor efectua evaluările motorii cu ajutorul scalelor de evaluare standard: - numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secţiunea 2 – numărul de puncte - Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND). Pacientul va fi monitorizat pe baza Fişei Iniţiale şi Fişei de follow-up. 1. Date generale: - data apariţiei simptomelor, – data diagnosticului, – status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii, – date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO), – respiraţie paradoxală DA/NU, – scolioză: DA/NU, – retracţii musculare: DA (şi localizare) /NU. 2. Date despre îngrijirile de suport: - modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie – kinetoterapie: DA/NU – fizioterapie respiratorie: DA/NU – utilizare "cough-assist.": DA/NU – ventilaţie asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă. 3. Teste de laborator: Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului şi la fiecare 6 luni: - hemoleucogramă completă, – teste de coagulare: INR, TTPa, fibrinogen – teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina, – teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie, – VSH, proteina C reactivă. B. Pacienţi cu AMS tip 2 sau 3 Monitorizarea evoluţiei se face la fiecare 6 luni, de la începerea administrării, în centrele acreditate care au iniţiat tratamentul cu risdiplam. Se vor efectua evaluări motorii cu ajutorul scalelor de evaluare standard: - numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Funcţional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE) – distanţa exprimată în metri obţinută la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT). – numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior- Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită. 1. Date generale: - data apariţiei simptomelor. – data diagnosticului. – status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii. – date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO) - pacienţii pediatrici. – scolioză: DA/NU. – retracţii musculare: DA (şi localizare) /NU. 2. Date despre îngrijirile de suport: - modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie – kinetoterapie: DA/NU – fizioterapie respiratorie: DA/NU – utilizare cough-assist: DA/NU – ventilaţie asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă. 3. Teste de laborator: Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului şi la fiecare 6 luni: - hemoleucogramă completă – teste de coagulare: INR, TTPa, fibrinogen – teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina – teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie – VSH, proteina C reactivă. VI.II. Criterii de evaluare a eficacităţii tratamentului A. Pacienţi care nu au achiziţionat poziţia şezând fără sprijin: a. Evaluarea funcţiei musculare - în vederea stabilirii eficacităţii tratamentului: se va face la 12 luni şi apoi la 24 luni de la începerea terapiei. Pacienţii pediatrici (< 18 ani): - se vor folosi criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) (ex. susţine capul da/nu, stă în poziţie şezând da/nu; se deplasează da/nu). – numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secţiunea 2 – numărul de puncte - Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOPINTEND). Pacienţii adulţi: - numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Funcţional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE) – numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior- Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită. b. Evaluarea funcţiei respiratorii - numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator c. Alte criterii: - numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă. – necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - NU/DA (de câte ori). – necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte ori). B. Pacienţi care au achiziţionat poziţia şezând fără sprijin sau pacienţii ambulanţi a. Evaluarea funcţiei musculare: - în vederea stabilirii eficacităţii tratamentului: se va face la 24 luni de la începerea terapiei. – mers DA/NU, independent/dispozitive mecanice. – numărul de ore petrecute în scaunul rulant. – numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Funcţional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE) – distanţa exprimată în metri obţinută la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT). – numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită. b. Evaluarea funcţiei respiratorii: - numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator. – spirometria (> 5 ani)/ PCF: FVC şi FEV1. c. Alte criterii: - numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă. – necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - NU/DA (de câte ori). – necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte ori VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului VII.A. Generale: Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea risdiplam. Lipsa complianţei la tratament prin nerespectarea regimului de administrare, întârzierea cu mai mult de 30 zile la programările de evaluare din centrele acreditate de management al patologiei AMS, cu excepţia unor situaţii care pot fi documentate. Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreşte administrarea tratamentului şi îşi retrage consimţământul. VII.B. Specifice Pacienţi cu AMS Tip 1 Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă la evaluarea clinică obiectivă efectuată după 24 luni de tratament se constată că apare o scădere semnificativă a funcţiei motorii (măsurată cu Scala HINE secţiunea 2) sau respiratorie (măsurată prin schimbări în suportul ventilator). ● Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei motorii sau pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secţiunea 2 (controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers), cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte. ● Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei respiratorii dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate (invazivă sau noninvazivă) permanente (>16 h/zi, > 21 de zile consecutive, ventilaţie continua sau traheostomie, în absenţa unui episod acut reversibil). Pacienţi cu AMS Tip 2 sau Tip 3 Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă la evaluarea clinică obiectivă efectuată după 24 luni de tratament: 1) Se constată o scădere de >3 puncte pe scala Hammersmith Funcţional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE). ● La pacienţii care au capacitatea de a merge se va lua în considerare suplimentar dacă apare o scădere a distanţei parcurse la testul mersului în 6 minute (6 MWT) de >30 metri. ● La pacienţii care nu au capacitatea de a merge, se va lua în considerare suplimentar, dacă apare o scădere cu >2 puncte pe scala adresată membrelor superioare (RULM). Testările cu cele două scale adiţionale se vor face concomitent cu HFMSE. 2) În cazul deteriorării importante a funcţiei respiratorii, dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate (invazivă sau noninvazivă) permanente (> 16 h/zi ventilaţie, > 21 de zile consecutive continuă în absenţa unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existenţa unei cauze acute. Notă: Evaluarea pe baza scalelor menţionate se va face de către medici/kinetoterapeuţi cu experienţă în utilizarea lor. VIII. Prescriptori Tratamentul va fi iniţiat de către medicii din specialitatea neurologie pediatrică şi neurologie care profesează în cadrul centrelor acreditate în derularea programului naţional pentru tratarea bolilor rare - componenta P6.24 - amiotrofia spinală. Iniţierea tratamentului - în cazul pacienţilor minori - se va realiza în Centrele acreditate pentru acest program, pentru ca pacienţii / părinţii (în cazul sugarilor şi al copiilor) să poată fi instruiţi şi supravegheaţi / susţinuţi în cursul primelor administrări de risdiplam. 1. Dosarul pacientului este realizat şi păstrat de fiecare medic curant în cadrul instituţiei, recomandarea pentru iniţierea tratamentului cu risdiplam se face după evaluarea pacientului, confirmarea diagnosticului şi evaluarea eligibilităţii. 2. Eliberarea medicamentului se face pentru pacienţii minori prin intermediul farmaciilor cu circuit închis, la iniţierea tratamentului şi a celor cu circuit deschis, pentru continuarea tratamentului, pe bază de prescripţie medicală electronică eliberată lunar de către medicii din specialităţile neurologie pediatrică sau pediatrie. 3. Eliberarea medicamentului se face pentru pacienţii adulţi atât la iniţierea cât şi la continuarea tratamentului prin intermediul farmaciilor cu circuit deschis, pe bază de prescripţie medicală electronică eliberată lunar de către medicii din specialitatea neurologie. 4. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul sau cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric evoluţia bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii şi necesitatea administrării corecte a tratamentului. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale incluse şi documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziţia Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate. Medicul curant va asigura permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. 5. Medicul curant va solicita pacientului sau părintelui sau tutorelui legal să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale. Declaraţia de consimţământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică sau medicul curant. În restul situaţiilor declaraţia de consimţământ se întocmeşte o singură dată. Centre acreditate în derularea programului naţional de boli rare - componenta P6.24 amiotrofia spinală: Centre pentru pacienţii AMS pediatrici: - Spitalul Clinic de Psihiatrie "Profesor Doctor Alexandru Obregia" - Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică – Spitalul Clinic de Copii "Dr. Victor Gomoiu" Bucureşti - Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică – Centrul Naţional Clinic de Recuperare Neuropsihomotorie Copii "Dr. Nicolae Robănescu" Bucureşti – Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă pentru Copii Cluj-Napoca - Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică – Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Louis Ţurcanu" Timişoara - Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică – Spitalul Clinic de Pediatrie Sibiu - Compartiment Neurologie Pediatrică – Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Constanţa - Compartiment Neurologie Pediatrică – Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Sfânta Maria" Iaşi - Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică Centre pentru pacienţii AMS adulţi: - Institutul Clinic Fundeni - Secţia Clinică de Neurologie II – Spitalul Clinic de Urgenţă "Prof. Dr. Agrippa Ionescu" Baloteşti - Secţia Clinică Neurologie – Spitalul Clinic Municipal Cluj-Napoca - Secţia Clinică Neurologie – Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Târgu Mureş - Secţia Clinică de Neurologie I – Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă "Pius Brînzeu" Timişoara - Secţia Clinică Neurologie II – Spitalul Clinic Căi Ferate - Secţia Clinică Neurologie – Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Constanţa - Secţia Clinică Neurologie – Spitalul Clinic de Urgenţă "Prof. Dr. Nicolae Obl" Iaşi - Secţia Clinică Neurologie I" 12. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 343 cod (L01FD04): DCI TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 343 cod (L01FD04): DCI TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM I. Indicaţie (face obiectul unui contract cost-volum): a) Trastuzumab deruxtecan în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv, cărora li s-au administrat anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2. b) Trastuzumab deruxtecan în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (HER2 +1 la imunohistochimie sau HER2 +2 la imunohistochimie cu rezultat negativ la testare moleculară prin tehnici de hibridizare), cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul metastazelor sau au manifestat recidiva bolii pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: Pentru indicaţia prevăzută la pct. I litera a) - vârstă peste 18 ani; – status de performanta ECOG 0-2; – cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv (scor 3+ la IHC sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)), care au primit anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2. Pentru indicaţia prevăzută la pct. I litera b) - vârstă peste 18 ani; – status de performanta ECOG 0-2; – cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (status documentat de tumoră cu HER2 scăzut, definit printr-un scor IHC +1 sau IHC 2+/ISH-) cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul bolii avansate (determinări secundare la distanta sau recidiva pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante) III. Criterii de excludere/contraindicaţii - Sarcină/alăptare; – Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Boala pulmonară interstiţială (BPI)/pneumonită(pentru pacienţii cu istoric sau diagnostic de BPI asimptomatică - tratamentul poate fi iniţiat la aprecierea medicului curant) – Metastaze cerebrale netratate anterior sau simptomatice (instabile din punct de vedere clinic - la aprecierea medicului curant) IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariţia toxicităţii inacceptabile. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În scopul prevenirii erorilor de medicaţie, este important să se verifice etichetele flaconului, pentru a se asigura faptul că medicamentul care urmează să fie pregătit şi administrat este Enhertu (trastuzumab deruxtecan) şi nu trastuzumab sau trastuzumab emtanzină. Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, este recomandat să fie înregistrate (atât în documentele specifice farmaciei cât şi în foaia de observaţie) numele şi numărul lotului medicamentului administrat Boală pulmonară interstiţială/pneumonită Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială (BPI) şi/sau pneumonită la utilizarea Trastuzumab deruxtecan. Au fost observate rezultate letale. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat tusea, dispneea, febra şi/sau orice simptome respiratorii noi sau agravate. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele şi simptomele de BPI/pneumonită. Dovezile de BPI/pneumonită trebuie investigate cu promptitudine. Pacienţii cu suspiciune de BPI/pneumonită trebuie evaluaţi prin imagistică radiologică, preferabil folosind scanarea prin tomografie computerizată (CT). Trebuie avută în vedere consultarea unui medic pneumolog. Pentru BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1), se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 0,5 mg/kg şi zi sau echivalent). Tratamentul cu Trastuzumab deruxtecan trebuie sistat până la recuperarea la Gradul 0 şi poate fi reluat conform instrucţiunilor. Pentru BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste), se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 1 mg/kg şi zi sau echivalent) şi se va continua timp de cel puţin 14 zile, după care se reduce treptat timp de cel puţin 4 săptămâni. Tratamentul cu Trastuzumab deruxtecan trebuie oprit definitiv la pacienţii care sunt diagnosticaţi cu BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste). Pacienţii cu istoric de BPI/pneumonită sau pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă pot fi expuşi unui risc crescut de a dezvolta BPI/pneumonită şi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Neutropenie În studiile clinice cu Trastuzumab deruxtecan au fost raportate cazuri de neutropenie, inclusiv neutropenie febrilă cu evoluţie letală. Hemoleucograma completă trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului cu Trastuzumab deruxtecan şi înainte de administrarea fiecărei doze, precum şi conform indicaţiilor. În funcţie de severitatea neutropeniei, poate fi necesară întreruperea terapiei sau reducerea dozei Trastuzumab deruxtecan. Scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng Scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) a fost observată în asociere cu terapiile antiHER2. Trebuie să se efectueze testarea funcţională cardiacă standard (ecocardiografie sau scanare [cu achiziţie multiplă] MUGA) pentru a evalua FEVS înainte de începerea administrării Trastuzumab deruxtecan şi la intervale de timp regulate în timpul tratamentului, după cum este indicat din punct de vedere clinic. Pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă Deoarece metabolizarea şi excreţia biliară reprezintă căile principale de eliminare ale inhibitorului topoizomerazei I, DXd, Trastuzumab deruxtecan trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrarea concomitentă cu ritonavir, un inhibitor al OATP1B, CYP3A şi gp P, sau cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A şi gp P, nu a avut ca rezultat nicio creştere semnificativă clinic (aproximativ 10-20%) a expunerilor la trastuzumab deruxtecan sau la inhibitorul topoizomerazei I. Nu este necesară ajustarea dozei în timpul administrării concomitente de trastuzumab deruxtecan cu medicamente care sunt inhibitori ai transportorilor CYP3A sau OATP1B sau gp P. Existenţa sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea administrării Enhertu. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumab deruxtecan şi timp de cel puţin 7 luni după ultima doză. Bărbaţii cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumab deruxtecan şi timp de cel puţin 4 luni după ultima doză. Trastuzumab deruxtecan poate avea influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi să acţioneze cu prudenţă atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cazul în care manifestă fatigabilitate, cefalee sau ameţeală în timpul tratamentului cu trastuzumab deruxtecan. V. Schema terapeutică: Doza recomandată de trastuzumab deruxtecan este de 5,4 mg/kg administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la interval de 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), conform instrucţiunilor din RCP produsului. Doza iniţială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare de Trastuzumab deruxtecan pot fi administrate ca perfuzii cu durata de 30 minute. Premedicaţie Trastuzumabum Deruxtecanum este emetogen, ceea ce include greaţă şi/sau vărsături tardive. Înainte de fiecare doză, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu o schema terapeutică ce asociază două sau trei medicamente (de exemplu, dexametazonă cu un antagonist al receptorului 5- HT3 şi/sau cu un antagonist al receptorului NK1, precum şi cu alte medicamente, după cum este indicat) pentru prevenirea stărilor de greaţă şi vărsăturilor induse de chimioterapie. Doză întârziată sau omisă Dacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aştepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor. Perfuzia trebuie administrată la doza şi cu viteza pe care pacientul le-a tolerat la cea mai recentă perfuzie. Modificarea dozei Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu trastuzumab deruxtecan, conform recomandărilor din RCP. Doza de Enhertu nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei. Modificările dozei în contextul reacţiilor adverse 1. Boală pulmonară interstiţială (BPI)/pneumonită ● BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1): - Se întrerupe administrarea trastuzumab deruxtecan până la rezolvarea la Gradul 0, apoi: () dacă se rezolvă în 28 de zile sau mai puţin de la data debutului, se menţine doza. () dacă se rezolvă în mai mult de 28 de zile de la data debutului, se reduce doza cu un nivel – Se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită ● BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste) - Se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. – Se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită 2. Neutropenie ● Gradul 3 (sub 1,0-0,5 x 10^9 /l) - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puţin, apoi se va menţine doza. ● Gradul 4 (sub 0,5 x 10^9 /l) - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puţin. – Se va reduce doza cu un nivel. 3. Neutropenie febrilă: număr absolut de neutrofile mai mic de 1,0 x 10^9 /l şi temperatură mai mare de 38,3 °C sau temperatură susţinută de 38 °C sau mai mare, timp de peste o oră. - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvare. – Se va reduce doza cu un nivel. 4. Fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) scăzută ● FEVS mai mare de 45% şi scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este cuprinsă între 10% şi 20%: - Se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum. ● FEVS cuprinsă între 40% şi 45% şi scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este mai mică de 10%: - Se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum. – Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. ● FEVS cuprinsă între 40% şi 45% şi scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este cuprinsă între 10% şi 20%: - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. – Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS nu s-a recuperat la o scădere mai mică de 10% faţă de valoarea iniţială, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. Dacă FEVS se recuperează la o scădere mai mică de 10% faţă de valoarea iniţială, se va relua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum la aceeaşi doză. ● FEVS este mai mică de 40% sau scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este mai mare de 20%: - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. – Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS este mai mică de 40% sau dacă scăderea absolută faţă de valoarea iniţială mai mare de 20% se confirmă, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. ● Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) simptomatică: - Se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. VI. Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului - la progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente. – sarcina/alăptare; – reacţii adverse severe (BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste, Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) simptomatică) – decizia medicului oncolog curant – decizia/decesul pacientului VII. Monitorizare: - Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului. – Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă VIII. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală." 13. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 9 cod (J05AP): HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC - MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-FREE) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 9 cod (J05AP): HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHC - MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-FREE) DCI: SOFOSBUVIR + VELPATASVIR (Epclusa) DCI: GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret) I. PACIENŢII ADULŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU FIBROZĂ ABSENTĂ PÂNĂ LA SEVERĂ (FO - F3) 1. Criterii de includere a) Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon în asociere cu Ribavirina) cu hepatită cronică cu fibroză F0, F1, F2, F3 b) Pacienţi care au fost în tratament antiviral anterior (experimentaţi) cu peg-interferon + Ribavirină - cu fibroză F0, F1 şi F2, F3 c) Pacienţi cu coinfecţie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialişti boli infecţioase). d) Pacienţi cu coinfecţie VHB-VHC - Pacienţii cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, - dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC e) Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC fără ciroză hepatică eligibili pentru tratament potenţial curativ (rezecţie sau ablaţie) vor fi trataţi cu medicamente antivirale directe după finalizarea tratamentului pentru hepatocarcinom. Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC listaţi pentru transplant hepatic pot fi trataţi antiviral înainte sau după transplantul hepatic cu medicamente pangenotipice f) Pacienţi cu afecţiuni maligne extrahepatice pot fi trataţi, după evaluare imagistică şi acordul specialistului oncolog/hematolog. 2. Evaluarea pre-terapeutică a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin - Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*) sau – Testul FIB-4 – Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau – Fibromax sau – PBH *) În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte metode *) În cazul în care FIB-4 este peste 1,30 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte metode Gradul de fibroză hepatică se determină doar dacă medicul curant apreciază că este necesar pentru includerea corectă a pacientului în tratament şi alegerea schemei terapeutice şi a duratei optime a acesteia. Vor fi luate în considerare şi determinările anterioare sau curente care arată absenţa fibrozei (F0) sau existenţa fibrozei F1 sau F2 sau F3 (PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani. b) Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecţie>15UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC. (se ia în considerare şi o determinare anterioară (maxim 12 luni) c) anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare şi o determinare anterioară. d) Transaminazele serice (ALT, AST) e) Hemograma f) Creatinina serică (la pacienţii cu insuficienţă renală cronică este necesară şi rata de filtrare glomerulară); g) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor) h) ecografie abdominală 3. Criterii de excludere/contraindicaţii a) Comorbidităţile extra-hepatice severe care implică o durată de viaţă limitată b) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Epclusa, Maviret 4. Tratament cu una dintre următoarele opţiuni-posologie: 1. Epclusa: 1 cp/pe zi cu sau fără alimente sau 2. Maviret: 3 cp/odată pe zi cu alimente 5. Durata tratamentului (săptămâni): Pacienţii naivi şi experimentaţi ● EPCLUSA - 12 săptămâni ● MAVIRET - 8 săptămâni * La pacienţii experimentaţi cu genotip 3 identificat tratamentul cu MAVIRET se efectuează 16 săptămâni 6. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST (lunar). Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor, (sau lipsa de normalizare dacă anterior erau crescute) se va repeta Ag HBs şi DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare. La terminarea tratamentului: Transaminazele serice, Hemograma La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului Viremia cantitativă (RVS-12) : ARN VHC 7. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei a) Răspuns virusologic susţinut (RVS-12): - ARN-VHC nedetectabil sau sub limita de cuantificare a laboratorului la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului b) Eşec terapeutic: ARN-VHC detectabil, peste limita de cuantificare a laboratoruluI la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 8. Prescriptori Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Bistriţa Năsăud, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Satu-Mare, Sibiu, Timiş, Suceava, Vaslui, Vâlcea, şi CAS AOPSNAJ II. PACIENŢII ADULŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU CIROZĂ COMPENSATĂ - scor Child - Pugh A 1. Criterii de includere a) Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare pe bază de peg-interferon) cu fibroză F4 (ciroză compensată Child - Pugh A). b) Pacienţi experimentaţi (tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon +Ribavirină) cu F4 (ciroză compensată Child - Pugh A). Pacienţii cu coinfecţie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialişti boli infecţioase, cei care monitorizează şi terapia antiretrovirală a pacienţilor cu infecţie HIV). c) Pacienţii cu coinfecţie VHC-VHB Pacienţii cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, - dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC. d) Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC cu ciroză hepatică compensată eligibili pentru tratament potenţial curativ (rezecţie sau ablaţie) vor fi trataţi cu medicamente antivirale directe după finalizarea tratamentului pentru hepatocarcinom. Pacienţii cu hepatocarcinom şi infecţie cronică VHC listaţi pentru transplant hepatic pot fi trataţi antiviral înainte sau după transplantul hepatic cu medicamente pangenotipice, conform RCP produs. e) Pacienţii cu afecţiuni maligne extrahepatice pot fi trataţi, după evaluare imagistică şi acordul specialistului oncolog/hematolog. 2. Evaluarea pre-terapeutică a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin: - Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*) sau – Testul FIB-4 – Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau – Fibromax sau – PBH *) În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte metode *) În cazul în care FIB-4 este în intervalul 1,30-3,25 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte metode Gradul de fibroză hepatică se determină doar dacă medicul curant apreciază că este necesar pentru includerea corectă a pacientului în tratament şi alegerea schemei terapeutice şi a duratei optime a acesteia. Vor fi luate în considerare şi determinările anterioare sau curente care arată existenţa fibrozei F4 (PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani. Atunci când ciroza este evidentă (clinic,imagistic) sau sunt prezente semnele hipertensiunii portale (varice esofagiene) - evaluarea gradului fibrozei nu mai este necesară. b) ARN-VHC (peste limita de detecţie >15UI/ml) - indiferent de valoare. (se ia în considerare şi o determinare anterioară (maxim 12 luni) c) anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare şi o determinare anterioară. d) Transaminazele serice (ALT, AST) - indiferent de valoare e) Hemograma f) Albumina serică g) Bilirubina h) TP (INR) i) Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depăşeşte 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanţă de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului j) Creatinina serică (la pacienţii cu insuficienţă renală cronică este necesară şi rata de filtrare glomerulară); k) Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT şi/sau RMN cu substanţă de contrast) l) Endoscopia digestivă superioară (varice esofagiene, risc de sângerare, gastropatie portal-hipertensivă) m) Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) impun consultarea şi evaluarea contraindicaţiilor din punct de vedere al specialităţii respective pentru introducerea tratamentului antiviral. n) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org). o) Genotiparea (opţională) - poate fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcţie de încadrarea pacientului într-o grupa de risc de a prezenta alt genotip decât 1 B şi în funcţie de schema terapeutică ce urmează a fi recomandată. 3. Criterii de excludere/contraindicaţii a) Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh> 6 puncte b) Comorbidităţile extra-hepatice care implică o durată de viaţă limitată c) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Epclusa, Maviret 4. Tratament cu una dintre următoarele opţiuni-posologie: 1. Epclusa: 1cp/zi cu sau fără alimente sau 2. Maviret: 3 cp/odată pe zi cu alimente 5. Durata tratamentului (săptămâni): a) Pacienţii naivi ● EPCLUSA - 12 săptămâni ● MAVIRET - 8 săptămâni * Pentru EPCLUSA trebuie luată în considerare adăugarea Ribavirinei la pacienţii cu genotip 3 identificat. La utilizarea în asociere cu ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul prescris. b) Pacienţii experimentaţi: ● EPCLUSA - 12 săptămâni ● MAVIRET - 12 săptămâni * Pacienţii experimentaţi cu genotip 3 identificat trebuie trataţi cu MAVIRET 16 săptămâni * Pentru EPCLUSA trebuie luată în considerare adăugarea Ribavirinei la pacienţii cu genotip 3 identificat. La utilizarea în asociere cu ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul prescris 6. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor (sau lipsa de normalizare dacă anterior erau crescute), se va repeta Ag HBs şi DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare. La sfârşitul tratamentului (săptămâna 12) evaluare biochimică: ALT, AST şi analizele pe baza căruia se calculează scorul Child (F4). La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului: Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC Notă: Pacienţii cu ciroză compensată (F4) vor fi evaluaţi ulterior la fiecare 6 luni biochimic şi ecografic, conform recomandărilor ghidurilor de specialitate (riscul de decompensare, de HDS şi HCC deşi mai redus, se menţine) 7. Criterii de evaluare a rezultatului tratamentului a) Răspuns viral susţinut (RVS-12): - ARN-VHC nedetectabil sau sub limita de cuantificare a laboratorului la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului b) Eşec terapeutic: ARN-VHC detectabil, peste limita de cuantificare a laboratorului, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 8. Prescriptori Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Bistriţa Năsăud, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Satu-Mare, Sibiu, Timiş, Suceava, Vaslui, Vâlcea, şi CAS AOPSNAJ III. CATEGORII SPECIALE DE PACIENŢI ADULŢI INFECTAŢI CU VIRUSUL HEPATITIC C A. Pacienţi cu ciroză hepatică decompensată (clasa Child B sau C) şi pacienţi cu ciroză hepatică compensată cu episoade de decompensare în antecedente ● Epclusa 1cp/zi,+RIBAVIRINA* 1000 mg/zi pentru greutate <75 kg, respectiv 1200 mg/zi pentru greutate ≥ 75 kg, 12 săptămâni * La pacienţii cu scor Child C se administrează iniţial RIBAVIRINĂ 600 mg/zi şi se creşte progresiv în acord cu toleranţa pacientului, conform RCP produs. ** la pacienţii cu contraindicaţie sau intoleranţă la ribavirina tratamentul cu EPCLUSA 1 cp/zi se efectuează 24 săptămâni ** la pacienţii cu contraindicaţie sau intoleranţă la ribavirina tratamentul cu EPCLUSA 1 cp/zi se efectuează 24 săptămâni Notă. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap II. B. Pacienţi cu infecţie cronică VHC şi afectare renală severă (eGFR<30 ml/min/1.73 mp) şi cei hemodializaţi B.1. Pacienţi cu hepatită cronică VHC fibroză F0-F3 sau ciroză compensată şi afectare renală severă (eGFR<30 ml/min/1.73 m2) şi cei hemodializaţi ● Maviret fără ajustarea dozei şi posologiei prevăzută la cap I pct. 4 şi 5 şi cap II pct. 4 şi 5 ● Epclusa fără ajustarea dozei şi posologiei prevăzută la cap I pct. 4 şi 5 şi cap II pct. 4 şi 5, doar în situaţia în care nu sunt disponibile alte opţiuni de tratament relevante B.2. Pacienţi cu ciroză hepatică decompensată (clasa Child Pugh B sau C) şi afectare renală severă (eGFR<30 ml/min/1.73 m2) şi cei hemodializaţi ● Epclusa fără ajustarea dozei şi posologiei prevăzută la cap I pct. 4 şi 5 şi cap II pct. 4 şi 5, Nota. La pacienţii cu afectare renală severă (inclusiv hemodializa) care necesită administrare de Ribavirina, se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informaţiile privind ajustarea dozei. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap I sau cap II, după caz, cu precizarea faptului că, iniţierea şi monitorizarea tratamentului include efectuarea lunară a clearance-ului la creatinină, indiferent de regimul terapeutic, şi după caz, medicul prescriptor poate recurge la consultul nefrologic dacă situaţia o impune, având în vedere contraindicaţiile şi interacţiunile medicamentoase potenţiale. C. Pacienţi cu transplant hepatic ● Epclusa: - 1 cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A). Se poate lua în considerare adăugarea Ribavirinei la pacienţii cu genotip 3. – 1cp/zi,+RIBAVIRINA (se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informaţiile privind doza), 12 săptămâni (ciroză hepatică decompensată - clasa Child B sau C). ● Maviret - 3 cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A). Trebuie luată în considerare o durată a tratamentului de 16 săptămâni la pacienţii experimentaţi, cu genotip 3 Notă. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap I sau cap II, după caz cu precizarea faptului că, monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant. D. Pacienţi cu transplant renal ● Maviret 3 cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A). Trebuie luată în considerare o durată a tratamentului de 16 săptămâni la pacienţii experimentaţi cu genotip 3. Notă. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical şi medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 şi 8 de la cap I sau cap II, după caz cu precizarea faptului că, monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant. E. Pacienţi reinfectaţi cu VHC Reinfecţia cu VHC se defineşte ca reapariţia ARN VHC la peste 24 de săptămâni de la obţinerea RVS (ARN VHC nedetectabil la 12 săptămâni după terminarea oricărui tip de tratament antiviral cu antivirale directe sau bazat pe Peg-IFN). Reinfecţia este întâlnită la următoarele categorii de persoane cu risc crescut: - utilizatorii de droguri intravenoase, – pacienţii HIV pozitivi, – persoanele care au contacte sexuale cu parteneri multipli, necunoscuţi sau contacte sexuale neprotejate (în special bărbaţii care au contacte sexuale cu alţi bărbaţi) – persoane cu expuneri nosocomiale (după transfuzii, intervenţii chirurgicale, intervenţii dentare sângerânde, hemodializă, proceduri medicale ce implică utilizarea acelor), – utilizarea aceluiaşi instrumentar pt diverse proceduri nonmedicale - (ex. piercing, tatuaje, manichiură), – persoane cu risc profesional (personalul medical, pompieri, poliţişti etc.), – persoane instituţionalizate (ex. deţinuţi) Având în vedere importanţa profilaxiei reinfecţiei, medicii prescriptori vor informa pacienţii de la momentul primei terapii antivirale asupra riscului de reinfecţie, ca şi asupra mijloacelor de prevenire a reinfectării în funcţie de categoria de risc la care aceştia se încadrează, pacientul luând la cunoştinţă prin semnarea consimţământului informat. Persoanele încadrate în aceste categorii cu reinfecţie VHC documentată de medicul curant (ARN VHC detectabil la peste 24 de săptămâni de la obţinerea RVS) au indicaţie de retratament. Retratamentul se va efectua cu medicaţie pangenotipică conform recomandărilor din protocol (evaluare pre-terapeutică, posologie, durata tratament, monitorizare şi criterii de evaluare a rezultatului medical). IV. CATEGORII DE PACIENŢI PEDIATRICI - COPII ŞI ADOLESCENŢI CU VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 3 ŞI < 18 ANI CU INFECŢIE CU VHC ELIGIBILI 1. Pentru pacienţii pediatrici criteriile de includere, evaluarea pre-terapeutică, criteriile de excludere, contraindicaţiile, monitorizarea tratamentului şi criteriile de evaluare a rezultatului medical sunt conform pct. 1, 2, 3, 6 şi 7 de la cap I 2. Contraindicaţiile specifice pentru pacienţii pediatrici sunt legate de aprobarea tipul de medicaţie antivirală cu acţiune directă pentru vârsta pediatrică 3. Genotiparea rămâne o decizie a medicului prescriptor şi ţine cont de factorii de risc asociaţi infecţiei VHC. Tratament, durata de administrare 1. Pacienţi cu fibroză F0-F3 naivi şi experimentaţi la tratamentul cu interferon şi pacienţi cu ciroză hepatică compensată scor Child A naivi la tratamentul cu interferon ● COMBINAŢII SOFOSBUVIR+ VELPATASVIR (Epclusa), 12 săptămâni - pentru categoria de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 18 ani - doze conform tabelului Epclusa (Combinaţia Sofosbuvir+ Velpatasvir ) - doze conform tabelului
┌─────────┬────────────────────────────┐
│Greutate │SOFOSBUVIR + VELPATASVIR │
│(kg) │ │
├─────────┼────────────────────────────┤
│≥ 30 │1 tb/zi (400 mg + 100 mg) 12│
│ │săotămâni │
├─────────┼────────────────────────────┤
│17 - 30 │200 mg/50 mg*) - 12 │
│ │săptămâni │
└─────────┴────────────────────────────┘
*) modalitatea de administrare a dozei va fi decisă de medicul prescriptor ● COMBINAŢII GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret), 3 cp/zi odată pe zi în timpul mesei - pentru categoria de pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, 8 săptămâni pentru oricare genotip cu excepţia genotipului 3; pentru pacienţii adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani fără ciroză compensată experimentaţi la tratamentul cu interferon şi genotip 3, 3 cp/zi odată pe zi în timpul mesei, 16 săptămâni 2. Pacienţi cu ciroză hepatică compensată scor Child A experimentaţi la tratamentul cu interferon ● COMBINAŢII SOFOSBUVIR + VELPATASVIR (Epclusa) 1cp/zi, 12 săptămâni - pentru categoria de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 18 ani - doze conform tabelului de la pct. 1 ● COMBINAŢII GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret), 3 cp/zi odată pe zi în timpul mesei - pentru categoria de pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, 12 săptămâni pentru oricare genotip cu excepţia genotipului 3; pentru pacienţii adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani cu ciroză compensată experimentaţi la tratamentul cu interferon şi genotip 3, 3 cp/zi odată pe zi în timpul mesei, 16 săptămâni 3. Pacienţi infectaţi VHC posttransplant hepatic, ● COMBINAŢII SOFOSBUVIR + VELPATASVIR (Epclusa) 1cp/zi, 12 săptămâni - pentru categoria de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 18 ani - doze conform tabelului de la pct. 1 ● COMBINAŢII GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret), 3 cp/zi odată pe zi în timpul mesei - pentru categoria de pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, 12 săptămâni la orice genotip cu excepţia genotipului 3 şi 16 săptămâni pentru genotip 3 Pentru pacienţii infectaţi VHC posttransplant hepatic, monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant. PRESCRIPTORI Medicii pediatri cu supraspecializare/competenţă/atestat în gastroenterologie pediatrică, medicii din specialitatea gastroenterologie pediatrică şi medicii din specialitatea boli infecţioase aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Bistriţa Năsăud, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Satu Mare, Sibiu, Timiş, Suceava, Vaslui, Vâlcea şi CASAOPSNAJ." ---- 
