────────── Conţinută de ORDINUL nr. 3.241/800/2023, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 873 din 28 septembrie 2023.────────── MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI la anexele nr. 1 şi nr. 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 1. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 28 cod (A10BD15): DCI COMBINAŢII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 28 cod (A10BD15): DCI COMBINAŢII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM) I. Indicaţii terapeutice Combinaţie Dapagliflozinum + Metforminum este indicat la pacienţii adulţi pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice. II. Criterii de includere în tratamentul specific: La pacienţii insuficient controlaţi cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie ● în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul diabetului zaharat la pacienţii insuficient controlaţi cu metformin şi aceste medicamente ● pentru pacienţii trataţi deja cu asocierea dapagliflozin şi metformin sub formă de comprimate separate. III. Doze şi mod de administrare Administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum se recomandă pentru pacienţii adulţi, peste 18 ani cu diabet zaharat tip 2. Adulţi cu funcţie renală normală (rata filtrării glomerulare [RFG] ≥ 90 ml/min) Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conţine o doză fixă de dapagliflozin şi metformin de 5 mg/1000 mg 3.1. Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau metformin în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. Pacienţii insuficient controlaţi cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Combinaţie Dapagliflozinum + Metforminum echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum este utilizată în asociere cu insulină, sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie. 3.2. Pentru pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin şi metformin Pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) şi metformin la Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum trebuie să utilizeze aceleaşi doze zilnice de dapagliflozin şi metformin pe care le utilizau deja sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin. 3.3. Categorii speciale de pacienţi A. Insuficienţă renală O RFG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului cu medicamente care conţin metformin şi cel puţin anual după aceea. La pacienţii cu risc crescut de evoluţie ulterioară a insuficienţei renale şi la vârstnici, funcţia renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni. Doza zilnică maximă de metformin trebuie de preferat să fie divizată în 2-3 doze zilnice. Factorii care pot creşte riscul de acidoză lactică (vezi pct 4.4) trebuie revizuiţi înainte de a se lua în considerare iniţierea cu metformin la pacienţii cu GFR < 60 ml/minut. Dacă nu este disponibilă o concentraţie adecvată de Combinaţie Dapagliflozinum + Metforminum, în locul combinaţiei în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale. Tabelul 1. Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
┌─────┬──────────────┬─────────────────┐
│RFG │ │ │
│ml/ │Metformin │Dapagliflozin │
│minut│ │ │
├─────┼──────────────┼─────────────────┤
│ │Doza maximă │ │
│ │zilnică este │ │
│ │de 3000 mg. │ │
│ │Reducerea │ │
│ │dozei poate fi│Doza maximă │
│60-89│luată în │zilnică totală │
│ │considerare în│este de 10 mg. │
│ │raport cu │ │
│ │scăderea │ │
│ │funcţiei │ │
│ │renale. │ │
├─────┼──────────────┼─────────────────┤
│ │Doza maximă │ │
│ │zilnică este │ │
│ │de 2000 mg. │Doza maximă │
│45-59│Doza iniţială │zilnică totală │
│ │este cel mult │este de 10 mg. │
│ │jumătate din │ │
│ │doză maximă │ │
│ │zilnică. │ │
├─────┼──────────────┼─────────────────┤
│ │Doza maximă │Doza maximă │
│ │zilnică este │zilnică totală │
│ │de 1000 mg. │este de 10 mg.. │
│30-44│Doza iniţială │Eficacitatea │
│ │este cel mult │dapagliflozin de │
│ │jumătate din │scădere a │
│ │doză maximă │glicemiei este │
│ │zilnică. │redusă . │
├─────┼──────────────┼─────────────────┤
│ │ │Doza maximă │
│ │ │zilnică totală │
│ │ │este de 10 mg. │
│ │ │Datorită │
│ │ │experienţei │
│ │ │limitate, │
│ │ │iniţierea │
│< 30 │Metformin este│dapagliflozin la │
│ │contraindicat.│RFG < 25 ml/min │
│ │ │nu este │
│ │ │recomandată. │
│ │ │Eficacitatea │
│ │ │dapagliflozin de │
│ │ │scădere a │
│ │ │glicemiei este │
│ │ │probabil absentă.│
└─────┴──────────────┴─────────────────┘
B. Insuficienţă hepatică Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. C. Vârstnici (≥ 65 ani) Deoarece metformin este eliminat parţial prin excreţie renală şi deoarece este foarte probabil ca pacienţii vârstnici să aibă o funcţie renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi odată cu creşterea în vârstă. Monitorizarea funcţiei renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată cu administrarea metformin, mai ales la pacienţii vârstnici. De asemenea, trebuie avut în vedere riscul de depleţie volumică. IV. Monitorizarea tratamentului: - de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici. – clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior. V. Contraindicaţii Combinaţia Dapagliflozinum + Metforminum este contraindicată la pacienţii cu: - Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi; – Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică); – Pre-comă diabetică; – Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min); – Condiţii medicale acute cu potenţial de afectare a funcţiei renale, precum: ● Deshidratare. ● Infecţie severă. ● Şoc; – Afecţiune acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, precum: – Insuficienţă cardiacă sau respiratorie. – Infarct miocardic recent. – Şoc; – Insuficienţă hepatică; – Intoxicaţie acută cu alcool etilic, etilism. VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 6.1. Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1. 6.2. Acidoză lactică În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar şi se recomandă contactarea medicului. 6.3. Funcţia renală Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este dependentă de funcţia renală, iar eficacitatea este redusă la pacienţii RFG < 45 ml/minut) şi probabil absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Monitorizarea funcţiei renale Funcţia renală trebuie evaluată: ● Înainte de iniţierea tratamentului şi periodic după aceea. ● Metformin este contraindicat la pacienţii cu RFG < 30 ml/min şi administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezenţa afecţiunilor care influenţează funcţia renală. 6.4. Utilizare la pacienţi cu risc de depleţie volemică, şi/sau hipotensiune arterială Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin predispune la un risc, cum sunt pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente anti- hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienţii vârstnici. În cazul unor afecţiuni intercurente care pot duce la depleţie volemică (de exemplu, afecţiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic, măsurători ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) şi a electroliţilor. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienţii care dezvoltă depleţie volemică până la corectarea acesteia. 6.5. Cetoacidoza diabetică Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greaţă, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzaţie de sete intensă, dificultate în respiraţie, confuzie, stare neobişnuită de oboseală sau somnolenţă. Pacienţii trebuie evaluaţi imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentraţia glucozei în sânge. 6.6. Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) Trebuie să se ţină cont de faptul că o infecţie uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum şi se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice şi debridare chirurgicală). 6.7. Infecţii ale tractului urinar Excreţia urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecţii ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul. 6.8. Vârstnici (≥ 65 ani) Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariţie a depleţiei volemice şi sunt mai susceptibili de a fi trataţi cu diuretice. 6.9. Amputaţii ale membrelor inferioare Este importantă consilierea tuturor pacienţilor diabetici în ceea ce priveşte îngrijirea preventivă de rutină a piciorului. 6.10. Intervenţie chirurgicală Administrarea Combinaţiei Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă la momentul intervenţiei chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puţin 48 ore de la intervenţia chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală şi cu condiţia că funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care au fost spitalizaţi pentru intervenţii chirurgicale majore sau afecţiuni medicale acute grave. VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală." 2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 43 cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFA se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 43 cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFA Alfa-manozidoza (AM) este o boală de stocare lizozomală (LSD), foarte rară, determinată genetic. Alfa-manozidoza (AM) este o afecţiune progresivă, multisistemică, gravă şi extrem de debilitantă, punând în pericol viaţa. Transmiterea sa este recesiv autosomală, fiind necesare doua copii identice ale mutaţiei genei MAN2B1, pentru ca o persoană să manifeste boala. În mod similar cu alte boli genice, sunt cunoscute mai multe mutaţii ale genei MAN2B1 care afectează activitatea enzimei alfa-manozidază. Activitatea redusă a alfa-manozidazei are ca rezultat acumularea intracelulară (lizozomală) a oligozaharidelor (un complex de 2-10 zaharuri simple), complex care este toxic pentru celule şi organe, ducând la apariţia simptomelor observate în AM. Deoarece alfa-manozidaza este prezentă în majoritatea tipurilor de celule, oligozaharidele se pot acumula în corp şi pot afecta multiple sisteme, rezultând astfel caracteristicile clinice observate la pacienţii care suferă de AM. Activitatea redusă a alfa-manozidazei poate fi determinata fie de un nivel scăzut serologic, fie de o alterare calitativă a enzimei. I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu Velmanza alfa În alfa-manozidoză (AM), tabloul clinic acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme uşoare la forme severe ale bolii, cu prognostic infaust. Manifestările clinice ale bolii se accentuează odată cu trecerea timpului. În formele severe predomină anomaliile scheletice şi afectarea neurologică, în special miopatică. Fiind o boală heterogenă, AM prezintă un tablou cu manifestări progresive, complexe, variabile, de la forma letală perinatală până la forme atenuate, care nu sunt diagnosticate decât la vârsta adultă. Caracteristicile clinice observate la un individ (precum şi morbiditatea asociată, riscul de deces şi impactul asupra calităţii vieţii [QoL]) pot fi extrem de diferite de la un pacient la altul şi contribuie la scăderea calităţii vieţii pacientului, dar şi la o predictibilitate redusă a evoluţiei bolii. 1. Principalele manifestări din alfa-manozidoza (AM) sunt: - La nivel facial: unii pacienţi prezintă frunte lată, nas mare cu baza turtită, dinţi spaţiaţi, macroglosie, macrocranie, trăsături faciale mai grosiere – Cognitiv: afectare a funcţiei intelectuale, retard în achiziţiile psiho-motorii – La nivel cerebral: demielinizare şi hidrocefalie; – Scăderea pragului de percepţie a durerii. – La nivel musculo-scheletal şi articular: deformări articulare (coxo-femurale, toracice, vertebrale), reducerea funcţionalităţii articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcţiei motorii. – Respirator: deteriorarea funcţiei pulmonare – Imunodeficienţă şi infecţii – Pierderea auzului – Afectarea vederii Cu timpul, unele dintre manifestările clinice ale bolii se pot stabiliza, în timp ce altele continuă să evolueze. Rata de progres a simptomelor variază de asemenea de la un pacient la altul. În final, cei mai mulţi pacienţi devin dependenţi de scaunul cu rotile şi nu vor fi niciodată independenţi social. În formele uşoare şi moderate ale bolii, speranţa de viaţă e buna, mulţi pacienţi trăiesc până la maturitate, necesitând îngrijire pe termen lung. 2. Criterii de confirmare a diagnosticului AM: Cei mai mulţi pacienţi sunt diagnosticaţi în prima sau a doua decadă a vieţii, dar este posibilă şi diagnosticarea prenatală. Multe dintre caracteristicile clinice ale AM se suprapun cu alte cazuri de LSD, diagnosticul diferenţial necesitând metode de diagnostic specific, inclusiv testare genetică. Metodele utilizate pentru stabilirea diagnosticului de AM sau pentru confirmarea AM includ: - Măsurarea oligozaharidelor (OZ): niveluri crescute de oligozaharide indică diagnosticul de AM. Valorile sunt măsurate în mod tipic în urină, dar pot fi de asemenea evaluate în ser; în cadrul studiilor clinice rhLAMAN valorile oligozaharidelor din ser ≥ 4 μmol/L au fost considerate ridicate. – Activitatea alfa-manozidazei este evaluată în leucocite sau fibroblaşti (biopsie de piele). La pacienţii cu AM, activitatea alfa-manozidazei este de 5-15% din activitatea normală. De menţionat cazurile în care, deşi nivelul serologic al alfa-manozidazei este normal sau chiar crescut, semnele clinice, asociate cu nivelul crescut al oligozaharidelor în urina sau ser precum şi pozitivitatea testului genetic, duc la confirmarea diagnosticului de AM. – Testele genetice pentru detectarea mutaţiei homozygote în gena MAN2B1, care cauzează AM, confirmă diagnosticul bolii. – Algoritm de diagnostic pentru alfa-manozidoză (adaptat local după Recognition of alpha- mannosidosis in paediatric and adult patients: Presentation of a diagnostic algorithm from an internaţional working group, Guffon et al, Molecular Genetics and Metabolism, 2019): – Pacienţi ≤ 10 ani (a se vedea imaginea asociată) *MPS = mucopolizaharidoză – Pacienţi > 10 ani (a se vedea imaginea asociată) 3. Indicaţiile terapiei cu LAMZEDE în AM: Indicaţii terapeutice: terapia de substituţie enzimatică în tratamentul manifestărilor non-neurologice la pacienţi cu alfa-manozidoză uşoară până la moderată. 4. Obiectivele terapiei cu Velmanaza alfa în AM: - ameliorarea simptomatologiei şi – prevenirea complicaţiilor tardive ale AM. II. Stabilirea schemei de tratament cu velmanaza alfa la pacienţii cu AM Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie supravegheat de un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu alfa-manozidoză sau în administrarea altor terapii de substituţie enzimatică (TSE) pentru tulburarea de depozitare lizozomală. Administrarea Velmanaza alfa trebuie efectuată de un profesionist din domeniul sănătăţii, care poate aborda TSE şi urgenţele medicale. Doze. Schema terapeutică recomandată de administrare este de 1 mg/kg greutate corporală, doza fiind administrată o dată pe săptămână, prin perfuzie intravenoasă cu viteză controlată. Numărul de flacoane care se utilizează trebuie calculat în funcţie de greutatea fiecărui pacient. Dacă numărul calculat de flacoane include o fracţie, acesta trebuie rotunjit la următorul număr întreg. III. Criterii de excludere din tratamentul cu VELMANAZA ALFA 1. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu VELMANAZA ALFA. 2. Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem sau şoc anafilactic. 3. Complianţa scăzută la tratament. 4. Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluţiei. IV. Evaluarea şi monitorizarea pacienţilor cu am la iniţierea şi pe parcursul terapiei cu VELMANAZĂ ALFA Se recomandă monitorizarea periodică a stării clinice, o dată la 6 luni, în primul an de tratament. Începând cu al doilea an de tratament, monitorizarea copiilor va rămâne la fiecare 6 luni, în timp ce pentru adulţi, monitorizarea stării clinice va fi anuală (sistem musculo-scheletal şi articular, funcţie respiratorie, funcţie cognitivă, funcţie auditivă şi vizuală), a valorii markerilor biochimici la pacienţii care au început tratamentul cu VELMANAZĂ ALFA, precum şi calitatea vieţii acestora.
┌───────────────────┬─────────────────────┬────────────────┐
│ │Obiective, criterii │Periodicitatea │
│Evaluare │şi mijloace │evaluării, │
│ │ │Recomandări │
├───────────────────┼─────────────────────┼────────────────┤
│ │Activitatea │Iniţial │
│ │enzimatică │ │
│ ├─────────────────────┼────────────────┤
│ │Genotip │Iniţial │
│Generală ├─────────────────────┼────────────────┤
│ │Anamneza │Iniţial │
│ ├─────────────────────┼────────────────┤
│ │Ex. clinic obiectiv │Iniţial, la │
│ │(greutate, înălţime) │fiecare 6/12 │
│ │ │luni │
├───────────────────┼─────────────────────┼────────────────┤
│ │Ecografie │Iniţial, la │
│ │musculo-scheletală │fiecare 6/12 │
│ │ │luni │
│ ├─────────────────────┼────────────────┤
│Afectare │Radiografii osoase/ │ │
│musculo-scheletală:│RMN osoasă (oase │Iniţial, si la │
│deformări │lungi, bazin, coloana│fiecare 24 luni*│
│articulare (coxo- │vertebrală) │ │
│femurale, toracice,├─────────────────────┼────────────────┤
│vertebrale) şi │Mineralizarea osoasă │Iniţial, la │
│osoase, reducerea │osteodensitometrie │fiecare 6/12 │
│funcţionalităţii │(la copilul mai mare │luni │
│articulare, sindrom│de 5 ani) │ │
│de tunel carpian, ├─────────────────────┼────────────────┤
│tulburări ale │RMN cerebral/ coloana│Iniţial, la │
│funcţiei motorii. │vertebrală şi │fiecare 24 luni*│
│ ├─────────────────────┼────────────────┤
│ │Viteza de conducere │Iniţial, si la │
│ │nervoasă │fiecare 6/12 │
│ │ │luni │
├───────────────────┼─────────────────────┼────────────────┤
│ │Testul de urcare a │ │
│ │scărilor cu durată de│Iniţial, la │
│ │trei minute şi testul│fiecare 6/12 │
│ │de mers cu durată de │luni │
│ │şase minute │ │
│Funcţie ├─────────────────────┼────────────────┤
│respiratorie redusă│Determinarea │Iniţial, la │
│ │saturaţiei de O2 │fiecare 6/12 │
│ │ │luni │
│ ├─────────────────────┼────────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │Spirometrie │fiecare 6/12 │
│ │ │luni │
├───────────────────┼─────────────────────┼────────────────┤
│Afectarea funcţiei │ │Iniţial, la │
│cognitive │Evaluare psihologică │fiecare 6/12 │
│ │ │luni │
├───────────────────┼─────────────────────┼────────────────┤
│ │Tulburări motorii, │ │
│ │ataxie. │ │
│ ├─────────────────────┼────────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│Neurologică │Examen clinic │fiecare 6/12 │
│ │ │luni │
│ ├─────────────────────┼────────────────┤
│ │RMN cerebral │Iniţial, la │
│ │ │fiecare 24 luni*│
├───────────────────┼─────────────────────┼────────────────┤
│ │Hipoacuzie, acufene, │Iniţial, la │
│ │vertij (da/nu) │fiecare 6/12 │
│ │ │luni │
│ORL ├─────────────────────┼────────────────┤
│ │Audiograma/Potenţiale│Iniţial, la │
│ │auditive evocate │fiecare 6/12 │
│ │ │luni │
├───────────────────┼─────────────────────┼────────────────┤
│ │Scăderea capacităţii │Iniţial, la │
│ │de efort │fiecare 6/12 │
│ │ │luni │
│ ├─────────────────────┼────────────────┤
│Cardiologică │EKG │ │
│ ├─────────────────────┼────────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │Ecocardiograma │fiecare 6/12 │
│ │ │luni* │
├───────────────────┼─────────────────────┼────────────────┤
│ │Alterarea funcţiei │Iniţial, la │
│ │renale. │fiecare 6/12 │
│ │ │luni │
│Nefrologică ├─────────────────────┼────────────────┤
│ │Examen de urina, │Iniţial, la │
│ │Urocultură, │fiecare 6/12 │
│ │Creatinină │luni │
├───────────────────┼─────────────────────┼────────────────┤
│ │Hepato-splenomegalie,│ │
│ ├─────────────────────┼────────────────┤
│ │Transaminaze (ALAT, │Iniţial, la │
│ │ASAT) │fiecare 6/12 │
│Digestivă │ │luni │
│ ├─────────────────────┼────────────────┤
│ │Ecografie │Iniţial, la │
│ │hepato-splenică │fiecare 6/12 │
│ │(volum hepatosplenic)│luni │
├───────────────────┼─────────────────────┼────────────────┤
│ │Infecţii respiratorii│ │
│ │recidivante/deficit │ │
│ │imun │ │
│ ├─────────────────────┼────────────────┤
│Hematologică/ │ │Iniţial, la │
│Imunologică │Hemo-leucograma │fiecare 6/12 │
│ │ │luni │
│ ├─────────────────────┼────────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │Imunograma │fiecare 6/12 │
│ │ │luni │
├───────────────────┼─────────────────────┼────────────────┤
│ │Acuitate vizuală, │Iniţial, la │
│Oftalmologică │oftalmoscopie, ex. │fiecare 6/12 │
│ │biomicroscopic │luni │
├───────────────────┼─────────────────────┼────────────────┤
│ │ │La pacienţii la │
│ │ │care │
│ │anticorpi IgG serici │simptomatologia │
│ │anti-velmanază alfa │nu se │
│ │ │ameliorează sub │
│ │ │tratament │
│ │ │(nonresponderi) │
│Teste specifice de ├─────────────────────┼────────────────┤
│laborator │ │Măsurarea │
│ │ │oligozaharidelor│
│ │ │în ser este cea │
│ │Oligozaharide în ser/│mai importantă │
│ │urină │metodă de │
│ │ │evaluare a │
│ │ │eficacităţii │
│ │ │tratamentului │
├───────────────────┼─────────────────────┼────────────────┤
│Durere/calitatea │Ameliorarea calităţii│Iniţial, la │
│vieţii │vieţii-examen clinic │fiecare 6 luni │
│ │obiectiv │ │
├───────────────────┼─────────────────────┼────────────────┤
│Efecte adverse ale │Raportare la Agenţia │Monitorizare │
│terapiei │Naţională a │continuă │
│ │medicamentului │ │
└───────────────────┴─────────────────────┴────────────────┘
* Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare V. PRESCRIPTORI Medicii din specialităţile: pediatrie, genetică medicală, ORL, neurologie, neuropsihiatrie infantilă, gastroenterologie, medicină internă, hematologie din unităţile de specialitate prin care se derulează programul." 3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 59 cod (B01AE07) se abrogă. 4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 60 cod (B01AF01) se abrogă. 5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 61 cod (B01AF02) se abrogă. 6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 98 cod (H01CB05): DCI PASIREOTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 98 cod (H01CB05): DCI PASIREOTIDUM I. Indicaţie: Tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Cushing pentru care o intervenţie chirurgicală nu constituie o opţiune terapeutică, sau la care intervenţia chirurgicală a eşuat. Boala Cushing este o afecţiune rară, caracterizată prin hipercortizolism cronic, datorat unui adenom hipofizar corticotrop hipersecretant de ACTH (hormon adrenocorticotrop). Boala Cushing se asociază cu o scădere importantă a calităţii vieţii pacienţilor, cu o morbiditate crescută (obezitate centrală, boală cardiovasculară şi hipertensiune arterială, dislipidemie, rezistenţă la insulină, diabet zaharat, osteoporoză şi risc crescut de fracturi osteoporotice etc.), precum şi cu o mortalitate de patru ori mai mare comparativ cu populaţia normală. II. Criterii de includere în tratamentul cu Pasireotid: Pacienţi adulţi (≥ 18 ani) cu boala Cushing activă, în oricare din următoarele situaţii: - Persistenţa sau recidiva bolii după intervenţia chirurgicală (hipofizectomie); – Intervenţia chirurgicală nu constituie o opţiune terapeutică. a. Boala Cushing activă este documentată prin: - Pacient cu cel puţin unul din semnele clinice de sindrom Cushing: redistribuţie centripetă a ţesutului adipos, facies pletoric, vergeturi violacee, fragilitate vasculară, hipertensiune arterială, hipogonadism, hirsutism la femei, depresie, miopatie proximală, osteoporoză şi risc de fracturi de fragilitate – lipsa supresiei cortizolului seric < 1,8 μg dl sau 50 nmol/l după testul de supresie la dexametazonă 1 mg overnight sau 2 mg x 2 zile – două valori crescute ale cortizolului liber urinar - urina/24h – pierderea bioritmului cortizolului: valori crescute ale cortizolului salivar sau plasmatic la ora 23:00 – Valori ale ACTH-ului plasmatic, recoltat matinal, ora 8 - 9 a.m.- nesupresat – La pacienţii care au fost supuşi hipofizectomiei, examen histopatologic va fi ataşat, eventual imunohistochimia pozitivă pentru ACTH, dacă este disponibilă. – În cazul în care este relevant, se pot efectua înainte de iniţierea terapiei cu Pasireotidum şi examene imagistice: RMN sau CT hipofizar. Confirmarea diagnosticului pozitiv se recomandă a fi făcută de către endocrinolog, într-un centru universitar de endocrinologie specializat. b. Înaintea iniţierii terapiei cu pasireotid se recomandă efectuarea următoarelor investigaţii suplimentare (care vor fi utile în monitorizarea evoluţiei pacientului în tratament cu Pasireotidum): - Evaluarea status-ul glicemic: glicemia a jeun şi hemoglobina glicozilată (HbA1c); – Enzimele hepatice: TGO, TGP; – Ecografia de colecist; – Consultul cardiologic şi EKG; – Evaluarea funcţiei adenohipofizare (TSH/T4 liber, GH/IGF1), în special în cazul pacienţilor cu boala Cushing care au fost supuşi chirurgiei transsfenoidale şi/sau iradierii hipofizare. III. Contraindicaţii pentru includere în tratamentul cu Pasireotidum: - Pacienţi cu boala Cushing care au indicaţie de intervenţie chirurgicală; – Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă; – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. Posologie/Recomandări privind administrarea de Pasireotidum - Doza iniţială recomandată de Pasireotidum este de 0,6 mg, administrată prin injecţie subcutanată, de două ori pe zi sau Pasireotid LAR, 10 mg administrat im/28 zile. – Pasireotidum va fi administrat subcutanat prin autoinjectare. Pacienţii trebuie să primească instrucţiuni de la medic sau de la personalul medical avizat privind modul de injectare subcutanată a Pasireotidum. Pasireotid LAR se administrează intramuscular profund la 28 zile. – Nu sunt disponibile date clinice privind trecerea de la formula de pasireotidă subcutanată la cea intramusculară. Dacă este necesară o astfel de trecere, se utilizează doza iniţială recomandată, cu monitorizarea reacţiei de răspuns şi a tolerabilităţii. – Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile; – Rezolvarea reacţiilor adverse suspectate în orice moment în timpul tratamentului poate necesita o reducere temporară a dozei de Pasireotidum. Se recomandă reducerea treptată a dozei cu câte 0,3 mg, în administrarea sc, de două ori pe zi, iar în cazul administrării im, cu 10 mg/28 zile V. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Pasireotidum 1. La două luni de la începerea administrării tratamentului cu Pasireotidum, pacienţii trebuie evaluaţi pentru a se identifica beneficiul terapeutic, prin: - Examen clinic; – Măsurarea cortizolului urinar liber/plasmatic. Pacienţii care prezintă o reducere semnificativă a concentraţiilor de cortizol liber urinar/plasmatic trebuie să continue administrarea de Pasireotidum atâta timp cât se menţine beneficiul terapeutic. – La pacienţii trataţi cu Pasireotid sc, poate fi avută în vedere o creştere a dozei până la 0,9 mg, sc de două ori pe zi, în funcţie de răspunsul la tratament, atâta timp cât doza de 0,6 mg a fost bine tolerată de pacient. – La pacienţii trataţi cu Pasireotid LAR, doza poate fi crescută până la maxim 40 mg/28 zile im în funcţie de răspuns şi tolerabilitate. – Pacienţii care nu au răspuns la administrarea Pasireotidum, după două luni de tratament, trebuie avuţi în vedere pentru întreruperea tratamentului. 2. Ulterior răspunsul terapeutic se va evalua la fiecare 3-6 luni de tratament, prin: - Examen clinic; – Determinarea cortizolului liber urinar/plasmatic; – Dozarea ACTH; – Examene imagistice numai dacă sunt considerate relevante (RMN sau CT). VI. Monitorizarea posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu Pasireotidum: 1. Monitorizarea metabolismului glucozei: - Monitorizarea glicemiei a jeun şi a hemoglobinei A1c în timpul tratamentului trebuie să respecte reguli stricte. La pacienţii cu diabet zaharat necontrolat, terapia antidiabetică trebuie iniţiată înaintea începerii tratamentului cu Pasireotid. Determinarea glicemiei trebuie să fie efectuată în fiecare săptămână în primele două până la trei luni de tratament cu Pasireotidum şi ulterior, periodic, după cum se impune în funcţie de evoluţia individuală a pacienţilor. Suplimentar, trebuie efectuată monitorizarea glicemiei a jeun la 4 săptămâni şi a HbA1c la 3 luni de la oprirea tratamentului cu Pasireotid. – Dacă apare hiperglicemie la un pacient tratat cu Pasireotidum, se recomandă iniţierea sau ajustarea tratamentului antidiabetic. Dacă hiperglicemia necontrolată persistă în ciuda terapiei antidiabetice adecvate, doza de Pasireotidum trebuie redusă sau tratamentul cu Pasireotidum trebuie întrerupt. 2. Monitorizarea funcţiei cardiace pentru riscul de bradicardie şi a alungirii intervalului QT: - Pacienţii cu afecţiuni cardiace şi/sau factori de risc pentru bradicardie trebuie atent monitorizaţi; – Repetarea periodică a EKG în timpul tratamentului cu Pasireotidum la pacienţii cu risc de a dezvolta alungirea intervalului QT (insuficienţa cardiacă congestivă, angina instabilă, terapie anti-aritmică, hipokaliemie, hipomagneziemie etc.). 3. Evaluarea funcţiei hepatice: transaminaze (ALT, AST), bilirubina, fosfataza alcalină - Testele hepatice trebuiesc efectuate după primele 2 săptămâni de tratament, apoi lunar pentru 3 luni şi apoi la 6 luni. Creşteri importante ale ALT (3 - 5 ori peste limita superioară a normalului) impun repetarea testelor săptămânal sau chiar la 48 de ore, şi în cazul confirmării creşterii acestora se impune oprirea tratamentului cu Pasireotidum pentru elucidarea cauzei afectării hepatice. 4. Riscul de litiază biliară: ecografia de colecist trebuie repetată la 6 - 12 luni în timpul tratamentului. 5. Monitorizarea funcţiei adenohipofizare: se efectuează periodic în timpul tratamentului atunci când evoluţia clinică o impune, în special în cazul pacienţilor cu boala Cushing care au fost supuşi chirurgiei transsfenoidale şi/sau iradierii hipofizare. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: - Progresia bolii sau pierderea răspunsului terapeutic conform criteriilor de monitorizare a eficacităţii; – Reacţii adverse severe (ex. Hiperglicemie necontrolată în ciuda tuturor măsurilor terapeutice recomandate); – Lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare a evoluţiei sub tratament; – Lipsa de răspuns după două luni de tratament. VIII. Prescriptori: Medicii din specialitatea endocrinologie." 7. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 274 cod (B01AF03) se abrogă. 8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 300 cod (A10AE56): DCI COMBINAŢII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 300 cod (A10AE56): DCI COMBINAŢII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUM I. Indicaţie terapeutică: Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum este indicată la adulţi, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, ca adjuvant dietei şi exerciţiului fizic, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat. II. Criterii de includere în tratamentul specific În asociere cu metformină (când este tolerată şi/sau nu este contraindicată), cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pioglitazone sau sulfonilureice, insulină rapidă, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulţi, necontrolaţi sub terapia anterioară pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, pacienţi cărora: ● li s-a administrat anterior medicaţie antidiabetică orală; ● li s-a administrat anterior insulină şi/sau agonist de receptor de GLP1, sub formă de injecţii separate sau în combinaţie fixă, cu sau fără antidiabetice orale. III. Tratament Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum se administrează o dată pe zi prin injecţie subcutanată,în trepte de doză. O treaptă de doză conţine insulină degludec 1 unitate şi liraglutid 0,036 mg. Stiloul injector (pen) preumplut poate administra între 1 şi 50 de trepte de doză, în paşi de o treaptă de doză. Doza maximă zilnică este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unităţi şi liraglutid 1,8 mg). Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Doza de liraglutid este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină degludec. Se administrează subcutanat, respectând acelaşi moment al zilei. a) Doza iniţială La pacienţii aflaţi pe terapie antidiabetică orală (Metformin, Pioglitazona, Sulfonilureice, Inhibitori de SGLT2) se iniţiază şi se titrează ţinând cont de valoarea glicemiei bazale. Doza zilnică recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 10 unităţi (10 trepte de doză) urmată de ajustări individuale ale dozei. ● Se va titra doza de insulină degludec pentru atingerea obiectivelor glicemice. ● Se va avea în vedere riscul de hipoglicemie la cei trataţi cu sulfonilureice. Se va întrerupe tratamentul cu inhibitori de DPP4 şi analog de GLP1 atunci când se iniţiază tratamentul cu Combinaţia Insulina Degludec + Liraglutidum. Doza maximă zilnică de Xultophy este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unităţi şi liraglutid 1,8 mg). Contorul de dozare de pe stiloul injector (pen) indică numărul de trepte de doză. b) La pacienţii aflaţi pe terapie cu insulină Tratamentul cu insulină bazală, cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) sau cu inhibitor al DPP4, trebuie întrerupt înainte de iniţierea administrării de Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum. ● Tratamentul cu o altă insulină bazală trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum. La transferul de la orice alt tratament cu insulină care include o insulină bazală, doza iniţială de Combinaţii Insulinum Degludec+Liraglutidum recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg). ● Doza iniţială de Combinaţie Insulinum Degludec + Liraglutidum se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior şi pe recomandarea de a nu depăşi doza iniţială recomandată pentru liraglutid de 0,6 mg. c) La pacienţii aflaţi pe terapie cu alte antidiabetice non-insulinice ● Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum se poate asocia la tratamentul antidiabetic oral existent. Dacă se asociază Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum la tratamentul cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare scăderea dozei de sulfoniluree ● Tratamentul cu agonişti de receptor GLP-1 trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum. În cazul schimbării de la agonişti de receptor GLP-1, doza iniţială de Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg). În cazul schimbării de la un agonist de receptor GLP-1 cu durată lungă de acţiune (de exemplu o doză pe săptămână), acţiunea prelungită trebuie luată în considerare. Tratamentul cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie iniţiat atunci când următoarea doză de agonist de receptor GLP-1 ar fi trebuit să fie administrată. IV. Contraindicaţii ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: Vârstnici (cu vârsta > 65 ani) Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum poate fi utilizată la pacienţii vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Experienţa terapeutică cu Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani este limitată. Insuficienţă renală Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum nu este recomandată la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică privind utilizarea liraglutid. La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, care utilizează Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacităţii diminuate de gluconeogeneză şi scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei de Combinaţie Insulinum Degludec + Liraglutidum. Nu se recomandă folosirea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child Pugh > 9). Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost efectuate studii cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum. Sarcina Atunci când pacienta intenţionează să rămână gravidă, precum şi în timpul sarcinii, nu se recomandă administrarea Combinaţiei Insulinum Degludec + Liraglutidum. Alăptarea Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Hipoglicemie Hipoglicemia a fost reacţia adversă raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum. Hipoglicemia poate apărea dacă doza de Combinaţie Insulinum Degludec + Liraglutidum este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti factori includ: - schimbarea zonei de injectare - îmbunătăţirea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobişnuită, crescută sau prelungită - afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omiterea unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente ca sulfonilureicele. Doza de Combinaţie Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Pancreatită acută Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatită, trebuie întrerupt tratamentul cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită. Afecţiuni gastro-intestinale severe Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastro- intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea la această grupă de pacienţi. Medicamente administrate concomitent Întârzierea golirii gastrice, determinată de liraglutid, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă. Deshidratare Pacienţii trataţi cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide. Reacţii la nivelul locului de injectare Anumiţi pacienţi (1,7%) care urmează terapie care conţine insulină, inclusiv Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum, au prezentat eritem, edem local şi prurit la locul injectării. Este necesară evaluarea pentru decizia de schimbare a terapiei. Pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei VI. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c, la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic. VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Combinaţiei Insulinum Degludec + Liraglutidum va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. VIII. Prescriptori Iniţierea, continuarea şi monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare." 9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 338 cod (L04AC07): DCI TOCILIZUMABUM (concentraţia 162 mg) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 338 cod (L04AC07): DCI TOCILIZUMABUM (concentraţia 162 mg) I. Indicaţia terapeutică: Arterita cu celule gigante (ACG) II. Criterii de includerea unui pacient în tratament: 1. Criterii de includere: - Diagnostic confirmat de arterita cu celule gigante – Forme active de boală, definite prin prezenta semnelor sau simptomelor de ACG şi/sau VSH ≥ 30 mm/h şi/sau PCR ≥ limita superioară a valorilor normale conform recomandărilor EULAR, pentru identificarea formelor active de boală, se recomandă urmărirea parametrilor clinici (semne şi simptome) şi paraclinici (nivelurile serice de VSH şi CRP) ● Simptome (de exemplu): - debut nou de cefalee localizată persistentă – simptome constituţionale (de ex. scădere ponderală > 2 kg, febră joasă, oboseală, transpiraţii nocturne) – claudicaţie de mandibulă şi/sau limbă – simptome vizuale acute, precum: amauroză fugace, scăderea acuităţii vizuale, diplopie – simptome de polimialgie reumatică – claudicaţie de membre ● Semne (de exemplu): - sensibilitate şi/sau îngroşarea arterelor temporale superficiale cu/fără reducerea pulsaţiilor – sensibilitatea scalpului – scăderea pulsului/TA la nivelul membrelor superioare – modificări patologice la examinarea oftalmologică, inclusiv neuropatie optică ischemică anterioară, pareză/paralizie de nerv oculomotor, ocluzie de arteră centrală a retinei; – Pacienţi adulţi. 2. Criterii de excludere: - ACG tratată anterior cu Tocilizumab (162 mg), la care pacientul nu a răspuns – Pacienţii cu valori iniţiale ale ALT sau AST > 5 x LSN. – Lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament – Pierderea calităţii de asigurat III. Tratament: doză/mod de administrare/perioada de tratament/ajustare doze: Tocilizumab, 162 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută, administrată subcutanat, o dată pe săptămână. Tratamentul se iniţiază în asociere cu glucocorticoizi în dozele considerate adecvate de medicul curant şi care sunt scăzute treptat şi apoi întrerupte, de regulă în primele 26 săptămâni de la iniţierea terapiei, funcţie de evoluţia clinică. Este permisă utilizarea asociată a altor imunosupresoare, de exemplu metotrexat, funcţie de situaţia clinică Tocilizumab 162 mg poate fi utilizat în monoterapie după întreruperea tratamentului cu glucocorticoizi. Schema uzuală de tratament durează 52 săptămâni, după care continuarea terapiei se face doar în cazul persistentei activităţii bolii, la decizia medicului curant. Tratamentul cu Tocilizumab 162 mg se poate relua după întrerupere, în cazul acutizării bolii, definita ca: - recurenţa semnelor sau simptomelor ACG şi/sau VSH ≥30 mm/h şi/sau – PCR ≥ limita superioară a valorilor normale. Tocilizumab nu trebuie utilizat în monoterapie în tratamentul recidivelor acute, reluarea tratamentului cu Tocilizumab 162 mg făcându-se de obicei în asociere cu glucocorticoizi. Ajustarea dozelor în urma rezultatelor anormale ale testelor de laborator. Valori anormale ale enzimelor hepatice:
┌──────────┬───────────────────────────┐
│Valori de │Acţiune │
│laborator │ │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Se modifică doza de DMARD │
│ │administrată concomitent │
│ │(PR) sau de medicamente │
│ │imunomodulatoare (ACG). │
│ │dacă este cazul. │
│ │Pentru creşteri persistente│
│ │în acest interval, se │
│> 1 până │reduce frecvenţa de │
│la 3 x │administrare a dozei de │
│faţă de │RoActemra la interval de 2 │
│limita │săptămâni sau se întrerupe │
│superioară│administrarea RoActemra │
│a │până la normalizarea │
│valorilor │valorilor │
│normale │alaninaminotransferazei │
│(LSN) │(ALT) sau │
│ │aspartataminotransferazei │
│ │(AST). │
│ │Se reîncepe administrarea │
│ │injecţiei la interval de o │
│ │săptămână sau la 2 │
│ │săptămâni, după cum este │
│ │adecvat clinic. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│ │Se întrerupe administrarea │
│ │de RoActemra. până când │
│ │valoarea scade la < 3 x LSN│
│ │şi se turnează │
│ │recomandările de mai sus │
│> 3 până │pentru valori > 1 până la 3│
│la 5 x LSN│x LSN. │
│ │Pentru creşteri persistente│
│ │>3 x LSN (confirmate prin │
│ │testări repetate, vezi pct.│
│ │4.4), tratamentul cu │
│ │RoActemra se opreşte. │
├──────────┼───────────────────────────┤
│> 5 x faţă│Tratamentul cu RoActemra se│
│de LSN │opreşte. │
└──────────┴───────────────────────────┘
Valori scăzute ale numărului absolut de neutrofile (NAN):
┌─────────┬────────────────────────────┐
│Valori de│ │
│laborator│Acţiune │
│(celule x│ │
│10^9/1) │ │
├─────────┼────────────────────────────┤
│NAN > 1 │Menţinerea dozei │
├─────────┼────────────────────────────┤
│ │Se întrerupe administrarea │
│ │de RoActemra. │
│ │Când valorile NAN cresc > 1 │
│ │x 10^9/l, se reîncepe │
│NAN între│administrarea RoActemra la │
│0.5 şi 1 │interval de 2 săptămâni şi │
│ │se creşte frecvenţa de │
│ │administrare a injecţiei │
│ │până la o săptămână, dacă │
│ │este adecvat clinic. │
├─────────┼────────────────────────────┤
│NAN < 0.5│Tratamentul cu RoActemra se │
│ │opreşte. │
└─────────┴────────────────────────────┘
Valori scăzute ale numărului de trombocite:
┌─────────┬────────────────────────────┐
│Valori de│ │
│laborator│Acţiune │
│(celule x│ │
│10^3/l) │ │
├─────────┼────────────────────────────┤
│ │Se întrerupe administrarea │
│ │de RoActemra. │
│ │Când valorile numărului de │
│ │trombocite sunt > 100 x 10^3│
│50 până │/l, se reîncepe │
│la 100 │administrarea RoActemra la │
│ │interval de 2 săptămâni şi │
│ │se creşte frecvenţa de │
│ │administrare a injecţiei la │
│ │o săptămână, dacă este │
│ │adecvat clinic. │
├─────────┼────────────────────────────┤
│<50 │Tratamentul cu RoActemra se │
│ │opreşte. │
└─────────┴────────────────────────────┘
IV. Contraindicaţii/ Precauţii: - Alergie severă sau intoleranta la Tocilizumab – Nu este recomandată administrarea Tocilizumab la pacienţii cu valori ale numărului absolut de neutrofile sub 2 x 10^9/l. – Infecţii active, severe: în cazul apariţiei în timpul terapiei cu Tocilizumab tratamentul se întrerupe temporar, până la vindecarea infecţiei. – Medicii trebuie să fie precauţi când au în vedere administrarea Tocilizumab la pacienţii cu antecedente de infecţii recurente sau cronice sau cu afecţiuni asociate (de exemplu diverticulită, diabet zaharat şi boală pulmonară interstiţială), care îi pot predispune la infecţii. – Se va acorda o atenţie deosebită atunci când se ia în considerare administrarea Tocilizumab la pacienţii cu valori ale ALT sau AST > 1,5 x LSN. – Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu insuficienta renală moderată până la severă – Sarcina şi alăptare – Vaccinurile vii şi vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu Tocilizumab deoarece nu a fost stabilită siguranţa clinică. – Trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de ulceraţie intestinală sau diverticulită. – Toţi pacienţii trebuie testaţi pentru infecţia TBC latentă înainte de a începe tratamentul cu Tocilizumab. Pacienţii cu TBC latentă trebuie să urmeze un tratament antimicobacterian standard înainte de a începe tratamentul cu Tocilizumab. – Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, este necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu Tocilizumab să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea Tocilizumab sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. V. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice: - pacienţii trataţi cu Tocilizumab (162 mg) trebuiesc monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului terapeutic şi a eventualelor efecte adverse care pot apare în cursul tratamentului. – Monitorizarea se va face atât prin urmărirea parametrilor clinici (urmărirea semnelor şi simptomelor de boală descrise mai sus), cât şi biologic (nivelurile serice de VSH şi CRP, transaminase, hemograma, profil lipidic) – Evaluarea eficacităţii tratamentului se face prin absenta episoadelor de acutizare a bolii, definite ca: recurenţa semnelor sau simptomelor ACG şi/sau VSH ≥30 mm/h şi/sau PCR ≥ limita superioară a valorilor normale. – În cazul apariţiei unui episod de acutizare a bolii tratamentul cu Tocilizumab (162 mg) poate fi continuat, dar este necesară creşterea dozei de glucocorticoizi administraţi în asociere. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului - Reacţii adverse severe (vezi mai sus) care impun întreruperea definitiva a terapiei – Lipsa răspunsului la tratament VII. Prescriptori: iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea reumatologie sau medicină internă. Obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie sau medicină internă dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic." 10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 339 cod (L04AC08): DCI CANAKINUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 339 cod (L04AC08): DCI CANAKINUMABUM I. Indicaţia terapeutică: Sindroame febrile periodice Canakinumabum este indicat pentru tratamentul sindroamelor febrile autoinflamatorii periodice, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste această vârstă: ● Sindroame periodice asociate cu criopirină Canakinumabum este indicat pentru tratamentul sindroamelor periodice asociate cu criopirină (CAPS), incluzând: - Sindromul Muckle-Wells (MWS) – Boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID)/sindromul infantil neurologic, cutanat şi articular cronic (CINCA) – Forme severe ale sindromului familial autoimun inflamator la rece (FCAS)/sindromului familial al urticariei la rece (FCU), care se manifestă prin alte semne şi simptome, în afară de urticaria indusă de frig. ● Sindromului periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS) ● Sindromului hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD) ● Febrei familiale mediteraneane (FMF) II. Criterii de includere a unui pacient în tratament: 1. Criterii de includere - Diagnostic confirmat de sindroame febrile autoinflamatorii periodice (la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste această vârstă): sindroame periodice asociate cu criopirină (CAPS), sindrom periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS), sindromul hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD), febră familială mediteraneană (FMF) – Forme active de boală (definite prin prezenţa manifestărilor clinice, valori crescute ale CRP şi/sau a Amiloidul seric A). Medicul curant va urmări următoarele elemente: - Clinice: episoade recurente de febră, erupţie asemănătoare urticariei sau de alte tipuri, conjunctivită, artralgii, mialgii, limfadenopatii, dureri abdominale, cefalee, serozite, etc; – Modificări ale investigaţiilor de laborator: leucocitoză marcată cu neutrofilie şi trombocitoză, anemie, creşterea reactanţilor de fază acută. – Se mai pot folosi pentru evaluarea afectării SNC în NOMID/CINCA inclusiv puncţii lombare (pentru a identifica leucocitoza cu neutrofilia, creşteri ale nivelului de proteine, creşterea presiunii intracraniene), IRM cerebral (pentru depistarea cazurilor de meningită aseptică, pentru identificarea captării la nivelul cohleei, incriminată ca fiind originea inflamatorie a pierderii auzului în MWS şi NOMID). 2. Criterii de excludere: - Reacţii de hipersensibilitate severă sau intoleranta la Canakinumab – Lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament – Pierderea calităţii de asigurat – Lipsa răspunsului la tratament III. Tratament: doză/mod de administrare/perioada de tratament/ajustare doze: Doze: Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste - doza iniţială recomandată de canakinumab pentru pacienţii cu CAPS este: Adulţi, adolescenţi şi copii ≥ 4 ani: - 150 mg pentru pacienţii cu greutate corporală > 40 kg – 2 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 15 kg şi ≤ 40 kg – 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 7,5 kg şi < 15 kg Copii cu vârsta de 2 până la < 4 ani: 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 7,5 kg Această doză se administrează la intervale de opt săptămâni, prin injectare subcutanată. La pacienţii cărora li se administrează o doză iniţială 150 mg sau 2 mg/kg, dacă nu se obţine niciun răspuns clinic satisfăcător (vindecarea erupţiilor cutanate şi a altor simptome inflamatorii generalizate) după 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi luată în considerare administrarea unei a doua doze de canakinumab de 150 mg sau 2 mg/kgc. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie menţinută schema terapeutică intensivă cu doze de 300 mg sau 4 mg/kgc administrate la intervale de 8 săptămâni. Dacă nu a fost obţinut un răspuns satisfăcător după 7 zile de la administrarea acestei doze crescute, poate fi avută în vedere o a treia doză de canakinumab de 300 mg sau 4 mg/kgc. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie avută în vedere menţinerea schemei de tratament cu doze crescute de 600 mg sau 8 mg/kgc la intervale de 8 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică individuală. La pacienţii cu o doză iniţială de 4 mg/kg, dacă nu s-a obţinut un răspuns satisfăcător după 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi avută în vedere o a doua doză de canakinumab 4 mg/kgc. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie avută în vedere menţinerea schemei de tratament cu doze crescute de 8 mg/kgc la intervale de 8 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică individuală. Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste - doza iniţială recomandată de canakinumab pentru pacienţii cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF este: - 150 mg pentru pacienţii cu greutate corporală > 40 kg – 2 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 7,5 kg şi ≤ 40 kg Această doză se administrează la interval de patru săptămâni, ca doză unică, prin injectare subcutanată. Dacă nu a fost obţinut un răspuns clinic satisfăcător la 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi avută în vedere administrarea unei a doua doze de canakinumab de 150 mg sau 2 mg/kg. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie menţinută schema de tratament cu doze crescute de 300 mg (sau 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≤ 40 kg), administrate la interval de 4 săptămâni. Pentru tratamentul febrei familiale mediteraneene (FMF) canakinumab trebuie administrat în asociere cu colchicina, dacă este cazul. Mod de administrare: - subcutanată. Locurile adecvate pentru injectare sunt următoarele: în partea superioară a coapsei, abdomen, în partea superioară a braţului sau fese. Se recomandă să se selecteze un alt loc de injectare, de fiecare dată când se administrează o injecţie, pentru a evita apariţia durerii. Trebuie evitate zonele cu leziuni cutanate şi zonele cu echimoze sau acoperite de erupţii cutanate tranzitorii. Trebuie evitată injectarea în ţesut cicatrizat, deoarece aceasta poate duce la o expunere insuficientă la canakinumab. (a se vedea imaginea asociată) (a se vedea imaginea asociată) IV. Contraindicaţii/precauţii: Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Infecţii: - canakinumab este asociat cu o incidenţă crescută a infecţiilor grave. Ca urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi atent, pentru detectarea semnelor şi simptomelor infecţiilor în timpul şi după tratamentul cu canakinumab. Medicii trebuie să fie precauţi în cazul administrării canakinumab la pacienţi cu infecţii, antecedente de infecţii recurente sau cu boli preexistente care îi pot predispune la infecţii. Tratamentul cu canakinumab nu trebuie iniţiat sau continuat la pacienţii cu infecţii severe, care necesită intervenţie medicală. În cazul apariţiei unei infecţii severe în timpul terapiei cu canakinuma, tratamentul se întrerupe temporar, până la vindecarea infecţiei. Screening pentru tuberculoză La aproximativ 12% dintre pacienţi cu CAPS la care s-a efectuat testul cutanat PPD (derivat proteic purificat) în cadrul studiilor clinice, testarea ulterioară a dus la un rezultat pozitiv în timpul tratamentului cu canakinumab, fără a exista dovezi clinice de infecţie latentă sau activă cu tuberculoză. Nu se cunoaşte dacă administrarea inhibitorilor interleukinei-1 (IL-1), cum este canakinumab, creşte riscul de reactivare a tuberculozei. Înainte de începerea tratamentului, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de infecţie activă şi latentă cu tuberculoză. Mai ales la pacienţii adulţi, această evaluare trebuie să includă o anamneză detaliată. Trebuie efectuate teste de screening adecvate (de exemplu, test cutanat la tuberculină, test de eliberare de interferon gamma sau radiografie toracică) la toţi pacienţii (pot fi aplicabile recomandările locale). Pacienţii trebuie monitorizaţi strict pentru depistarea semnelor şi simptomelor de tuberculoză în timpul tratamentului cu canakinumab şi după oprirea acestuia. Toţi pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală dacă apar semnele sau simptomele de tuberculoză (de exemplu, tuse persistentă, pierdere în greutate, subfebrilitate) în timpul tratamentului cu canakinumab. În cazul conversiei de la un rezultat negativ la unul pozitiv al testului PPD, mai ales la pacienţii cu risc mare, trebuie luate în considerare testele alternative de screening pentru infecţia cu tuberculoză. Neutropenie şi leucopenie Frecvent s-au observat apariţia neutropeniei (număr absolut de neutrofile [NAN] < 1,5 x 10^9/l) şi a leucopeniei la administrarea de medicamente care inhibă IL-1, inclusiv canakinumab. Tratamentul cu canakinumab nu trebuie iniţiat la pacienţii cu neutropenie sau leucopenie. Se recomandă ca numărul de leucocite (WBC), inclusiv numărul de neutrofile, să fie evaluat înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la intervale de 1 până la 2 luni. În cazul terapiei cronice sau repetate, se recomandă evaluarea periodică a numărului de leucocite în timpul tratamentului. Dacă la un pacient apare neutropenie sau leucopenie, numărul de leucocite trebuie strict monitorizat şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Neoplazii Au fost raportate neoplazii la pacienţii trataţi cu canakinumab. Nu se cunoaşte riscul dezvoltării de neoplazii în timpul terapiei cu anti-interleukină (IL)-1. Reacţii de hipersensibilitate Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate la terapia cu canakinumab. Majoritatea acestor evenimente a fost de intensitate uşoară. În timpul dezvoltării clinice a canakinumab nu au fost raportate reacţii anafilactoide sau anafilactice, care pot fi atribuite tratamentului cu canakinumab, la peste 2600 pacienţi. Totuşi, riscul de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate severe, care nu este neobişnuit în cazul administrării injectabile de proteine, nu poate fi exclus. Funcţie hepatică În cadrul studiilor clinice au fost raportate cazuri tranzitorii şi asimptomatice de creştere a valorilor serice ale transaminazelor sau ale bilirubinemiei. Vaccinări Nu există date disponibile privind riscul transmisiei secundare a infecţiei prin vaccinuri vii (atenuate) la pacienţi cărora li se administrează canakinumab. Ca urmare, vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu canakinumab, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc clar riscurile. Înainte de iniţierea terapiei cu canakinumab, se recomandă ca pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi să li se administreze toate vaccinurile, după caz, incluzând vaccinul pneumococic şi vaccinul antigripal inactivat. Reacţii adverse: Cele mai frecvente reacţii adverse la medicament au fost infecţiile, predominant la nivelul căilor respiratorii superioare. Nu s-a observat niciun impact asupra tipului sau frecvenţei reacţiilor adverse la medicament la administrarea tratamentului pe termen lung. În timpul studiilor clinice cu canakinumab la pacienţii cu CAPS, valorile medii ale hemoglobinei au crescut, iar numărul de leucocite, neutrofile şi trombocite a scăzut. La pacienţii cu CAPS au fost observate rar creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. La pacienţii cu CAPS trataţi cu canakinumab, au fost observate creşteri asimptomatice şi uşoare ale bilirubinemiei, fără creşteri concomitente ale valorilor serice ale transaminazelor. În cadrul studiilor deschise, pe termen lung, cu creştere a dozei, reacţii ca infecţiile (gastroenterită, infecţii ale căilor respiratorii superioare), vărsături şi ameţeli au fost mai frecvent raportate în cadrului grupului în care s-au administrat doze de 600 mg sau 8 mg/kgc decât în alte grupuri. La pacienţii cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF au fost raportate scăderi ≥ grad 2 ale numărului de neutrofile au apărut la 6,5% dintre pacienţi (frecvente) şi scăderi de grad 1 au apărut la 9,5% dintre pacienţi, scăderile au fost, în general, tranzitorii şi infecţia asociată cu neutropenie nu a fost identificată ca reacţie adversă. La pacienţii cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF au fost raportate scăderi ale numărului de plachete (≥ grad 2) au apărut la 0,6% dintre pacienţi, hemoragia nu a fost identificată ca reacţie adversă. Scăderea uşoară şi trecătoare de grad 1 a numărului de plachete a avut loc la 15,9% dintre pacienţi, fără evenimente adverse asociate de tip hemoragie. V. Monitorizarea tratamentului / criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice: - pacienţii trataţi cu Canakinumab (Ilaris) trebuie monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului terapeutic şi a eventualelor efecte adverse care pot să apară în cursul tratamentului. – Monitorizarea eficacităţii tratamentului se face prin evaluarea globală a medicului, monitorizarea valorilor proteinei C reactive, ale amiloidului seric A. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului - Reacţii adverse severe care impun întreruperea tratamentului – Administrarea în continuare a tratamentului cu canakinumab la pacienţii care nu prezintă o îmbunătăţire clinică trebuie reevaluată de medicul curant. VII. Prescriptori: iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea reumatologie, pediatrie, medicina internă." 11. La anexa nr. 2, după poziţia 27 se introduce o nouă poziţie, poziţia 28, cu următorul cuprins: "
┌───┬───────────┬──────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol │ │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│ │ │ANTICOAGULANTE ORALE │
│28 │B01AE-B01AF│NON-ANTI VITAMINA K │
│ │ │(NOAC) │
└───┴───────────┴──────────────────────┘
" 12. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ - TRATAMENT IMUNOMODULATOR se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ - TRATAMENT IMUNOMODULATOR I. Definirea afecţiunii: Terapia imunomodulatoare a pacienţilor cu scleroză multiplă trebuie să se desfăşoare - aşa cum prevăd şi recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secţii de neurologie, respectiv neurologie pediatrica, în care medicii specialişti şi primari neurologi, respectiv neurologi pediatri, au competenţa şi experienţa necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii şi controlul reacţiilor secundare în această patologie, aflate în unităţi medicale în care există dotările cu aparatura de investigaţii necesară realizării acestor activităţi specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secţii de neurologie au fost elaborate, şi vor fi periodic revizuite şi adaptate cerinţelor ghidurilor internaţionale, de către Comisiile de Neurologie şi Neurologie Pediatrica ale Ministerului Sănătăţii. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul ţării, şi să fie într-un număr suficient de mare pentru a-şi desfăşura activitatea în condiţii optime, iar pacienţii cu această afecţiune din orice parte a ţării să aibă acces cât mai facil la acestea. Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr şi una dintre cele mai invalidante afecţiuni ale copilului, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de maximă activitate socio-profesională, dar şi copii în perioada de dezvoltare având deci implicaţii socio- economice semnificative dar şi determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor pacienţi. Scleroza multiplă este frecvent diagnosticată şi la copii, chiar de la vârsta de 2 ani. Singurul tratament modificator al evoluţiei bolii eficient aprobat în acest moment la pacienţii diagnosticaţi cu scleroză multiplă, pe plan intern şi internaţional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienţi: ● Sindromul clinic izolat (CIS); ● Forma cu recurenţe şi remisiuni; ● În stadiile iniţiale ale formei secundar progresive; ● Pentru recurenţele care pot să apară în formele progresive de boală; ● Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internaţional). Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidităţii severe (fizice şi mintale) la pacienţii cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecţiune nu există în prezent un tratament curativ. Studiile cost-eficienţă au evidenţiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), cel puţin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m., cât şi s.c., pentru glatiramer acetat şi pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluţiei bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se iniţiază în formele mai avansate de boală. Studiile şi publicaţiile privind scleroza multiplă la copii au arătat beneficiul tratamentului imunomodulator la copiii cu scleroză multiplă dacă tratamentul este iniţiat precoce, din momentul diagnosticului, indiferent de vârstă, dar şi în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), pentru interferonul beta 1a (de la 2 ani pentru formele cu administrare subcutanată (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rebif) şi interferonul beta 1b (de la 12 ani). Iniţierea cât mai precoce a tratamentului imunomodulator la copii diagnosticaţi cu scleroză multiplă reduce rata recăderilor şi progresia bolii către acumularea disabilităţii, permiţând dezvoltarea psiho- motorie normală/aproape normală a acestor copii diagnosticaţi la vârstă mică cu scleroză multiplă, şi implicit o calitate bună a vieţii. II. Criteriile de includere a pacienţilor cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator ● Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă secundar progresivă sau forma primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare pentru fiecare formă de boală); ● Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu (sindromul clinic izolat - CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic); ● Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament la sfârşitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii. ● Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, la sfârşitul studiului, sau pacienţii incluşi în alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii iniţiate în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament pentru continuarea tratamentului bolii. III. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul imunomodulator sau contraindicaţii ale acestuia: ● Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM; ● Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate: - tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă*(1); *(1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, teriflunomida, natalizumab sau alţi agenţi cu mecanism de acţiune similar. – afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţă renală severă, alte afecţiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecţie HIV. ● Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare; ● Contraindicaţii determinate de condiţii fiziologice*(2) *(2) În situaţii speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menţionate în Ghidul din 2018 al EAN/ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii şi alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (ref. mai jos). - sarcina în evoluţie (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 şi actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos - ref. mai jos); – alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse). ● Imobilizare definitivă la pat (EDSS ≥ 8); ● Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenţi patogeni infecţioşi (anticorpi anti-HBs, antivirus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora dintre imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situaţie medicamentele respective pot fi folosite după realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifică sau non-specifică, pe durata vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după terminarea vaccinării şi stabilizarea efectelor acesteia. ● Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo- ftiziologie; în cazul absenţei semnelor clinice şi radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo- ftiziolog), după care se poate iniţia tratamentul specific imunomodulator pentru scleroza multiplă. ● Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul; ● Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală. ● Vârsta sub 2 ani Acest protocol terapeutic pentru România îşi însuşeşte în integralitatea lor RECOMANDĂRILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple: Trebuie adus la cunoştinţa femeilor cu potenţial gestaţional că tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepţia cazurilor în care beneficiul clinic pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant, în conformitate cu recomandările EAN/ECTRIMS şi RCP produs. Pentru femeile care îşi planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se recomandă folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În cazuri foarte specifice de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente şi în cursul sarcinii. Interferon beta 1a poate fi utilizat în timpul sarcinii şi alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a amâna sarcina. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totuşi să aibă o sarcină sau au o sarcină neplanificată: - se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o discuţie completă privind potenţialele implicaţii ale acestei decizii; – tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opţiune de alternativă terapeutică pentru sarcinile planificate în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu alemtuzumab până la data concepţiei. IV. Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator Medicul curant poate alege de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de SM şi complianţa pacientului, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alţi glatiramoizi, aceste medicamente nefiind însă interşanjabile deşi au acelaşi DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA şi FDA pentru definiţia genericelor), Teriflunomide, Dimethyl Fumarate sau în situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab, Siponimod. Pentru vârsta pediatrică, medicul curant neurolog pediatru, poate utiliza de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de boală şi stadiul evolutiv şi în funcţie de stadiul de activitate al bolii, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon beta 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alţi glatiramoizi). În situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos) se poate utiliza şi la copii Natalizumab, Teriflunomidum, Peginterferon beta 1a. Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face prin: - examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) – evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) – evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice – examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice medicaţia) Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat. La pacienţii trataţi, cu evoluţie favorabilă stabilă şi fără reacţii adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii. V. Întreruperea temporară a tratamentului În condiţiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există şi excepţii - ref. mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule. Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienţii cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puţin cu două luni înainte de concepţie. În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat. Eşecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne: - Pacientul are aceeaşi frecvenţă a recăderilor ca şi înainte de iniţierea terapiei actuale; – Persistenţa activităţii bolii evidenţiată prin criterii de imagistică IRM; – Agravarea dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (din punct de vedere clinic şi/sau imagistic - IRM), sub tratament; – Agravarea treptată a dizabilităţii fără apariţia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii; – Progresia continuă a dizabilităţii timp de un an, în absenţa puseelor şi semnelor IRM care nu răspund la medicaţia imunomodulatoare; – Reacţii adverse severe. În caz de eşec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare: ● Întreruperea tratamentului imunomodulator; ● Schimbarea medicamentului imunomodulator; ● Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situaţii: - sub tratament pacientul face cel puţin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral şi spinal evidenţiază cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puţin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an; – boala are o progresie continuă sub tratamentul iniţial. ● Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiţii: - pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puţin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puţin un puseu sub medicaţie la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) şi cel puţin nouă (9) leziuni T2-hiperintense sau cel puţin o leziune hipercaptantă de contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă. ● Asocierea altor medicamente simptomatice ● Asocierea corticoterapiei de scurtă durată ● Administrarea unui medicament imunosupresor VI. Prescriptori: Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă. Medicii din specialitatea neurologie pediatrică din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă CLASE DE MEDICAMENTE ● Interferon beta 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicaţii, doze şi mod de administrare). Indicaţii la iniţierea terapiei: - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; – Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018); – Formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5. Doze şi mod de administrare: Flacoane de 1 ml a 250 micrograme (8 milioane Ul/doză), 1 dată la 2 zile, subcutanat. - La copii cu Scleroza Multiplă, începând cu vârsta de 12 ani se administrează flacoane de 250 micrograme, astfel: se va începe cu 1/4 flacon, primele 3 administrări, apoi 1/2 flacon, următoarele 3 administrări, 3/4 flacon următoarele 3 administrări, apoi 1 flacon sc la fiecare 2 zile. ● Interferon beta 1a cu administrare intramusculară Indicaţii la iniţierea terapiei: - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; – Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018); – Aceasta forma se poate administra la copii cu Scleroza Multiplă de la vârsta de 12 ani Doze şi mod de administrare: 30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular La copii, stabilirea treptată a dozelor folosind seringa preumplută poate fi realizată prin iniţierea tratamentului cu creşteri ale dozei cu % pe săptămână, ajungând la doza completă (30 micrograme/săptămână) la a patra săptămână. Observaţie: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianţe datorită frecvenţei mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenţie în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienţii foarte tineri. ● Interferon beta 1a cu administrare subcutanată Indicaţii la iniţierea terapiei: - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; – Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală; – Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluţie progresivă. – Această formă se poate administra la copii cu Scleroza Multiplă, peste 2 ani, conform RCP (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rebif-epar-product-information ro.pdf) Doze şi mod de administrare: - 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat. – La pacienţii cu vârsta între 12 şi 18 ani, se se va administra: săpt. 1-2 - 8.8 micrograme/adm, de 3 ori/săptămână; săpt. 3-4 - 22 micrograme/adm, de 3 ori/săptămână; în continuare - 44 micrograme/adm, de 3 ori/săptămână. – La pacienţii cu vârsta intre 2 şi 11 ani (sub 12 ani), se recomanda folosirea formei de prezentare cartuşe, deoarece cu ajutorul dispozitivului special de injectare se poate seta doza administrata, pentru aceasta vârsta ajungându-se până la doza de 22 micrograme/administrare. Se va administra astfel: săpt. 1-2 - 8 micrograme/administare, de 3 ori/săptămână; săpt. 3-4 - 11 micrograme/administrare, de 3 ori/săptămână; în continuare - 22 micrograme/administrare, de 3 ori/săptămână. ● Glatiramer acetat Indicaţii la iniţierea terapiei: - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; – Sindromul clinic izolat. – Acest medicament se poate administra la copii cu Scleroza Multiplă, începând cu vârsta de 12 ani (https://www.anm.ro//RCP/RCP 12772 29.11.19.pdf) Doze şi mod de administrare (cu aceleaşi indicaţii indiferent de medicamentul utilizat, în funcţie de preferinţă şi toleranţa pacientului): - 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat; – 40 mg/doză, cu administrare s.c. 3 doze/săptămână. – Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare. – La copiii cu vârsta peste 12 ani dozele sunt la fel cu cele de la adult (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/) Observaţii: - Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat şi pentru pacienţii care sunt sub tratament cu interferon- beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice şi medicale. – Se poate recomanda acest medicament preferenţial pentru pacienţii la care există semne clinice şi imagistice de pierdere axonală şi atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare. – Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu acelaşi DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA şi FDA de definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor terapeutică se face după o metodologie diferită de cea legală pentru generice. ● Peginterferon Beta 1-a Indicaţii la iniţierea terapiei: - Peginterferon - beta - 1a este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă formă recurent-remisivă. – Peginterferon beta 1a, - de folosit ca linia a 2-a de tratament, la pacienţii pediatrici, începând cu vârsta de 10 ani, dacă nu au răspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, după o analiza atentă beneficiu-risc. Administrarea la copii se va face NUMAI în Centrele de Expertiza de Boli Rare de Neurologie Pediatrica Doze şi mod de administrare Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14 zile. Pentru a limita reacţiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel: - În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de micrograme. – La distanţă de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme. – La distanţă de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme. – Ulterior se va administra Peginterferon - beta - 1a 125 micrograme/sc o dată la 14 zile. Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de iniţiere a tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a ce conţine 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 63 micrograme şi 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 94 micrograme. Contraindicaţii şi precauţii Peginterferon - beta - 1a este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la Interferon beta sau la oricare dintre excipienţii asociaţi. Siguranţa şi eficienţa Peginterferon - beta - 1a la populaţia cu vârste < 18 ani şi > 65 de ani nu este cunoscută. Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon - beta - 1a la pacienţii cu insuficienţă renală. Siguranţa administrării acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este cunoscută. Peginterferon - beta - 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii. Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverse Cele mai frecvente reacţii adverse ale Peginterferon - beta - 1a sunt reacţiile cutanate la locul injectării şi sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii şi cefalee ce survin la câteva ore după administrare*). *) adaptat după: Kolb-Maurer et al. "An update on Peginterferon beta-1a Management în Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists" - BMC Neurology - 2019, 19:130 şi RCP Peginterferon - beta - 1a) Pentru a diminua riscul de apariţie a reacţiilor cutanate la locul injectării, se recomandă: - Instruirea atentă a pacienţilor cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon - beta - 1a – Încălzirea soluţiei de Peginterferon - beta - 1a la temperatura ambientală înainte de administrare – Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare În cazul apariţiei eritemului la locul de injectare, se recomandă: - Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local) – Aplicarea de creme ce conţin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului şi eritemului) – În cazul apariţiei eczemelor severe sau a leziunilor îndurate pot fi administrare preparate topice cu corticosteroizi În ceea ce priveşte sindromul pseudo-gripal, se recomandă: - Informarea pacienţilor cu privire la posibilitatea apariţiei acestor manifestări clinice şi la medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul şi severitatea acestor simptome. – Titrarea dozei la iniţierea tratamentului de Peginterferon - beta - 1a conform recomandărilor de mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariţie a acestor simptome. – Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariţia sau ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal. Explorări paraclinice necesare înainte de iniţierea tratamentului - Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamaţie, TSH, test de sarcină (pentru pacienţii de sex feminin) – Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru diagnosticul sclerozei multiple Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea pacienţilor - Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină - la o lună de la iniţierea tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an de tratament, ulterior o dată/6 - 12 luni în funcţie de particularităţile individuale ale pacientului. – TSH - periodic – Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru managementul pacienţilor cu scleroză multiplă ● Teriflunomidum Indicaţii la iniţierea terapiei: - Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5 şi la pacienţii cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate în spaţiu şi timp evidenţiate prin IRM cerebral şi spinal; – se poate folosi ca linia a 2-a de tratament, la pacienţii pediatrici, dacă nu au răspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, după o analiza atentă beneficiu-risc Doză şi mod de administrare: 14 mg/doză, o dată pe zi, oral. La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 ani şi peste), doza recomandată depinde de greutatea corporală (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/aubagio-epar-product-information_ro.pdf) - Copii şi adolescenţi cu greutatea >40 kg: 14 mg o dată pe zi. – Copii şi adolescenţi cu greutatea <40 kg: 7 mg o dată pe zi. – Copiii şi adolescenţii care ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie trecuţi la doza de 14 mg o dată pe zi. – Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente. Observaţii: - Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum; – Se recomandă precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului. Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele: - Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi a numărului de trombocite. În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele: - Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completă trebuie efectuată pe baza semnelor şi simptomelor (ex. de infecţii) din timpul tratamentului. Pentru procedura de eliminare accelerate (se foloseşte în cazul femeilor tratate cu teriflunomidă care intenţionează să rămână gravide): - Se administrează colestiramină - 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată; – Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat - 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile; – Se vor verifica concentraţiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, şi se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentraţie plasmatică mai mică de 0,02 mg/l şi momentul unei concepţii planificate. ● Natalizumab Indicaţia terapeutică Natalizumabum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii la adulţii cu scleroză multiplă recidivantă remitentă (SMRR), foarte activă, pentru următoarele grupuri de pacienţi: - Pacienţii cu boală extrem de activă, în ciuda unei cure complete şi adecvate de tratament cu cel puţin o terapie modificatoare a bolii (TMB) (pentru excepţii şi informaţii privind perioadele de eliminare, sau – Pacienţii cu SMRR severă, cu evoluţie rapidă definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni evidenţiate cu gadoliniu la imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM) craniană sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recentă. Criterii de includere Indicaţii la iniţierea terapiei: - Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi şi remisiuni la care unul dintre medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) şi nu la scorul EDSS. – Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluţie rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni captante de contrast evidenţiate la IRM craniană, sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent). – Copii cu Scleroza Multiplă, ca medicaţie de linia II-a, în cazuri speciale, selectate, care nu au răspuns la formele de interferon, foarte rar ca linia I de medicaţie (doar atunci când forma de boala este foarte activa de la debut, stadiu stabilit din punct de vedere clinic şi imagistic). Doze şi mod de administrare: - 300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durată de 1 oră. – 300 mg/doza, o administrare la 6 săptămâni in perfuzie i.v. cu durata de 1 ora. – 300 mg/doza sc. sub forma a 2 injecţii de 150 mg la 30 min interval în locuri distincte de injectare Într-o analiză retrospectivă, specificată în prealabil, din SUA, a pacienţilor anti-JCV pozitivi, aflaţi în tratament cu Tysabri administrat intravenos (registrul TOUCH), a fost comparat riscul de LMP între pacienţi trataţi cu dozele administrate în intervalele aprobate şi pacienţi trataţi cu dozele administrate în intervalele prelungite intervale de administrare medii de aproximativ 6 săptămâni Analiza a demonstrat o reducere a riscului de LMP la pacienţii trataţi cu EID (rata riscului = 0,06, IÎ 95% al ratei riscului = între 0,01 şi 0,22). 2 seringi x 150 mg preumplute la 4 săptămâni, SC. Doza care se administrează este de 300 mg. Indicaţiile, precauţiile şi monitorizarea pacienţilor sunt superpozabile cu Natalizumab 300 mg administrare i.v. (vezi mai sus). A doua injecţie s.c. trebuie să fie administrată nu mai târziu de 30 de minute după prima injecţie; la o distanţă mai mare de 3 cm de locul de administrare a primei injecţii. Locurile de administrare ale injecţiei subcutanate sunt coapsa, abdomenul sau partea posterioară a braţului. Injecţia nu trebuie să fie administrată într-o zonă a corpului unde pielea prezintă orice fel de iritaţii, eritem, echimoze, infecţii sau cicatrici. Administrarea trebuie să fie efectuată într-un serviciu medical avizat, iar pacienţii trebuie să fie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor timpurii de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Pacienţii trebuie să fie supravegheaţi în timpul administrării injecţiilor şi timp de 1 oră ulterior pentru depistarea semnelor şi simptomelor reacţiilor la injectare, inclusiv a hipersensibilizării. Pacienţii neexpuşi anterior la natalizumab trebuie să fie supravegheaţi în timpul administrării injecţiilor subcutanate şi timp de 1 oră ulterior pentru depistarea semnelor şi simptomelor reacţiilor la injectare, inclusiv a hipersensibilizării, pentru primele 6 doze de natalizumab. Pentru pacienţii cărora li se administrează în prezent natalizumab şi li s-au administrat deja cel puţin 6 doze, timpul de observaţie de 1 oră după administrarea injecţiei poate fi redus sau eliminat pentru injecţiile subcutanate ulterioare, conform deciziei clinice, dacă pacienţii nu au prezentat nicio reacţie la injectare. Orice schimbare a căii de administrare a medicamentului trebuie să fie efectuată la minimum 4 săptămâni de la administrarea dozei anterioare. La copii doza este 3-5 mg/kg (maxim 300 mg/ doza) o data la 4 luni - în perfuzie iv (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/) Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi. – Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). – La pacienţii cu risc crescut de infecţii produse de germeni condiţionat patogeni, inclusiv pacienţii imunocompromişi (incluzându-i pe cei cărora li se administrează în mod curent tratamente imunosupresoare sau cei imunocompromişi prin tratamente anterioare). – Asocierea cu alte TMB. – Malignităţi active cunoscute, cu excepţia pacienţilor cu carcinom bazocelular cutanat. Observaţii: - Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la iniţierea tratamentului; – Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de iniţierea tratamentului, la 2 ani după iniţierea tratamentului, sau ori de câte ori situaţia clinică şi/sau imagistică o impune; la cei cu index iniţial mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru; – Monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului: () leucoencefalopatie multifocală progresivă; () infecţii, în special cu germeni condiţionat patogeni; () insuficienţă hepatică; () reacţii de hipersensibilitate. – Dacă o femeie devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, trebuie avută în vedere întreruperea medicamentului. O evaluare a raportului beneficiu/risc în cazul utilizării acestui medicament în timpul sarcinii trebuie să ia în considerare starea clinică a pacientei şi posibila revenire a activităţii bolii după oprirea medicamentului. – După 2 ani, continuarea tratamentului trebuie avută în vedere numai după o reevaluare a potenţialului de beneficiu şi risc. Pacienţii trebuie să fie informaţi din nou cu privire la factorii de risc pentru LMP, cum sunt durata tratamentului, utilizarea unui medicament imunosupresor înainte de a li se administra medicamentul şi prezenţa de anticorpi anti-virusul John Cunningham (JCV). – Orice schimbare a căii de administrare a medicamentului trebuie să fie efectuată la 4 săptămâni de la administrarea dozei anterioare. – Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, datorită lipsei datelor în cazul acestei populaţii. – Siguranţa şi eficacitatea acestui medicament în asociere cu alte imunosupresoare şi tratamente antineoplazice nu au fost pe deplin stabilite. Utilizarea simultană cu acest medicament a acestor medicamente poate creşte riscul de infecţii, inclusiv infecţii produse de microbi condiţionat patogeni şi este contraindicată. – Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu natalizumab, medicul trebuie să fie conştient că natalizumab rămâne în sânge şi are efecte farmacodinamice (de exemplu, număr crescut al limfocitelor) timp de aproximativ 12 săptămâni după ultima doză. Începerea altor tratamente în acest interval determină expunerea concomitentă la natalizumab. ● Alemtuzumabum Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţii la iniţierea terapiei: Pacienţii adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice şi/sau imagistice, respectiv: 1. Pacienţi, netrataţi anterior (naivi), cu cel puţin două recăderi invalidate în ultimul an (cel puţin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puţin un puseu în ultimele 12 luni) şi cu cel puţin o leziune IRM - captantă de contrast pozitivă sau creşterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent. 2. Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală, prezentând cel puţin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală şi cel puţin 9 leziuni T2 - hiperintense sau cel puţin o leziune captantă de contrast pozitivă la examenul IRM. Doze şi mod de administrare: Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranţei la pacienţi, de la iniţierea tratamentului şi până la 48 de luni după ultima perfuzie. Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri iniţiale de tratament şi a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar. Terapia iniţială cu 2 cicluri de tratament: - Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doza totală de 60 mg) – Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament. Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar: - Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienţii cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. Observaţii: - Pacienţii eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicaţie înaintea administrării şi tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1) – La pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacienţii aflaţi anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai întâi la procedura de evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un interval liber de 28 zile, iar în cazul că procedura de evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se va lăsa un interval liber de minimum 1 lună între cele două terapii dacă nu există leucopenie, iar dacă exista leucopenie se va aştepta până la normalizarea numărului de leucocite. – Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale unei afecţiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr. 1). Siguranţă: Pacienţilor trataţi cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului şi ghidul pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu acest medicament. În data de 11 aprilie 2019, EMA a iniţiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI Alemtuzumabum în indicaţia aprobată. În perioada în care se desfăşoară această analiză: - Tratamentul pacienţilor noi trebuie iniţiat numai la adulţi cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet şi adecvat cu minimum două alte tratamente modificatoare ale evoluţiei bolii (DMT) sau la pacienţi adulţi cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente. – Pacienţii aflaţi în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizaţi din perspectiva semnelor vitale, incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcţiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei şi instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG. – Funcţia hepatică trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi pe parcursul acestuia. – În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacţii mediate imun grave, tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă. – Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală, dacă apar simptome la câteva zile după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice. ● Ocrelizumabum Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţii terapeutice la iniţierea terapiei 1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR) cu boala activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice care vizează pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nicio terapie de modificare a bolii sau pacienţi adulţi trataţi anterior cu terapie de modificare a bolii a căror boală nu este foarte activă. 2. Tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce priveşte durata bolii şi nivelul de dizabilitate şi cu caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii. Doza recomandată Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile legate de administrarea perfuziei (RAP). Premedicaţia pentru reacţiile asociale perfuziei Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP: - metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; – antihistaminic, cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu paracetamol), cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum. Doza iniţială Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg. Dozele ulterioare Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la şase luni după prima perfuzie cu doza iniţială. Trebuie menţinut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum. Observaţii: Înainte de administrarea perfuziei: - Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacţiilor severe cum sunt reacţii asociate perfuziei (RAP) grave, reacţii de hipersensibilitate şi/sau reacţii anafilactice. – Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV New York Heart Association). – Premedicaţie: pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP. Pe durata administrării perfuziei: La pacienţii care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronşic, trebuie luate următoarele măsuri: - întreruperea imediată şi permanentă a perfuziei – administrarea de tratament simptomatic – monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare. Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat de o RAP în ceea ce priveşte simptomele. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat şi permanent. După administrarea perfuziei: - Pacienţii trataţi cu Ocrelizumab trebuie supravegheaţi pentru orice simptom de RAP timp de cel puţin o oră după terminarea perfuziei. – Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie. ● Fingolimodum Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Condiţionare: capsule de 0,25 mg; 0,5 mg Indicaţie terapeutică DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă - remitentă extrem de activă la următoarele grupe de pacienţi adulţi şi pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi peste: - Pacienţi cu boală extrem de activă în ciuda administrării unei scheme complete şi adecvate de tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii sau – Pacienţi cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă severă, cu evoluţie rapidă, definită de 2 sau mai multe recidive care implică dizabilitate într-un an şi 1 sau mai multe leziuni cu captare de Gadolinium la RMN cranian sau o creştere semnificativă a leziunilor T2, comparativ cu cel mai recent RMN. Doza recomandată Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi. La pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 ani şi peste), doza recomandată este dependentă de greutatea corporală a pacientului: ● Pacienţi copii şi adolescenţi cu greutate corporală ≤ 40 kg: o capsulă de 0,25 mg, administrată oral, o dată pe zi. ● Pacienţi copii şi adolescenţi cu greutate corporală > 40 kg: o capsulă de 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi. ● Pacienţii copii şi adolescenţi care încep tratamentul cu administrarea de capsule de 0,25 mg şi ulterior ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie să treacă la utilizarea de capsule de 0,5 mg. Cerinţe privind monitorizarea pacienţilor la iniţierea tratamentului: Înaintea administrării primei doze - efectuarea unui EKG iniţial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod. – efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod – efectuarea unor analize de laborator a funcţiei hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea tratamentului; – efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienţii cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită. Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină. Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze - monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne şi simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului şi tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului; – efectuarea unui EKG la sfârşitul perioadei de monitorizare de 6 ore. Într-un interval de 6 până la 8 ore de la administrarea primei doze - dacă, după intervalul de 6 ore, frecvenţa cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze, prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou. Recomandare pentru reiniţierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia: Se recomandă aceeaşi urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de: - o zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament; – peste 7 zile în săptămânile 3 şi 4 de tratament; – peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament. Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare conform schemei de tratament. Pacienţii copii şi adolescenţi care, crescând, depăşesc o greutate corporală stabilă de peste 40 kg şi trebuie să crească doza, când se face trecerea de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea primei doze se recomandă repetarea aceleiaşi urmăriri ca la iniţierea tratamentului. Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reiniţierii tratamentului): - Prelungirea monitorizării frecvenţei cardiace cel puţin peste noapte într-o unitate medicală şi până la rezolvarea simptomelor la pacienţii care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la începutul/reiniţierea tratamentului. După a doua doză de Fingolimod, repetaţi urmărirea ca după administrarea primei doze; – Prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală şi până la soluţionarea problemelor la pacienţii: ● cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment; ● când, după intervalul de 6 ore, au loc: () frecvenţa cardiacă < 45 bpm, < 55 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste această vârstă sau < 60 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi sub 12 ani; () nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare; () interval QTc ≥ 500 msec. Monitorizarea funcţiei hepatice şi criteriile pentru întreruperea tratamentului pentru a reduce la minimum riscul afectării hepatice indusă medicamentos: Monitorizarea hepatică: Trebuie efectuate analize ale funcţiei hepatice, inclusiv bilirubinemie, înainte de începerea tratamentului şi în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 în timpul administrării terapiei şi, ulterior, periodic, timp de până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod. - În absenţa simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt: () mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), dar sub de 5 ori LSN, fără creşterea bilirubinemiei, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, incluzând bilirubinemie şi fosfatază alcalină. () de minimum 5 ori LSN sau de minimum 3 ori LSN, în asociere cu orice creştere a bilirubinemiei, trebuie întreruptă administrarea fingolimod. Dacă valorile plasmatice revin la normal, poate fi reluată administrarea fingolimod pe baza unei atente evaluări a raportului beneficiu/risc privind pacientul. – În prezenţa simptomelor clinice care sugerează o disfuncţie hepatică: () valorile enzimelor hepatice şi ale bilirubinei trebuie verificate prompt şi administrarea fingolimod trebuie oprită, dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă. Contraindicaţii - Sindrom cunoscut de imunodeficienţă. – Pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi (inclusiv pacienţi care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapii anterioare). – Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză). – Neoplazii active cunoscute. – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). – În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA). – Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III. – Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului bolnav, dacă pacienţii nu au stimulator cardiac. – Pacienţi cu interval iniţial QTc > 500 msec. – Femei gravide şi femei cu potenţial fertil care nu utilizează contracepţie eficace; – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. ● Dimethyl Fumarate Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţie terapeutică Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă. Doza recomandată Doza iniţială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreţinere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi. Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aştepte până la următoarea doză programată. Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenţei hiperemiei faciale şi a reacţiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreţinere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi. Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienţi care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacţii adverse gastrointestinale, administrarea Dimethyl Fumarate împreună cu alimente ar putea îmbunătăţi tolerabilitatea. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Studiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienţii cu vârsta de 55 de ani şi peste şi nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit faţă de cel al pacienţilor mai tineri. Având în vedere modul de acţiune al substanţei active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici. Insuficienţă renală şi hepatică Utilizarea Dimethyl Fumarate la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat cu precauţie atunci când sunt trataţi pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului. – La pacienţii trataţi cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în contextul limfopeniei uşoare (număr de limfocite ≥ 0,8 x 10^9/l şi sub limita inferioară a valorilor normale); anterior, apariţia LMP a fost confirmată numai în contextul limfopeniei moderate până la severe. – Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienţii cu LMP suspectată sau confirmată. – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie iniţiat la pacienţi cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 10^9/l). – În situaţia în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de iniţierea tratamentului cu Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunţită a cauzelor posibile. – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienţii cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 10^9 /l) care persistă mai mult de 6 luni. În situaţia în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie oprit definitiv. ● Cladribină Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. Indicaţie terapeutică Cladribina este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă (SM) recurentă foarte activă, definită prin caracteristici clinice sau imagistice. Doza recomandată Doza cumulativă recomandată de cladribină este de 3,5 mg/kg greutate corporală pe parcursul a 2 ani, administrată într-un ciclu de tratament a 1,75 mg/kg pe an. Fiecare ciclu de tratament constă din 2 săptămâni de tratament, una la începutul primei luni şi una la începutul celei de-a doua luni a anului de tratament respectiv. Fiecare săptămână de tratament constă din 4 sau 5 zile în care pacientului i se administrează 10 mg sau 20 mg (unul sau două comprimate) sub forma unei doze zilnice unice, în funcţie de greutatea corporală. După finalizarea celor 2 cicluri de tratament, nu mai este necesară continuarea tratamentului cu cladribină în anii 3 şi 4. Reînceperea tratamentului după anul 4 nu a fost studiată. Doza de Cladribina se stabileşte la începutul fiecărei săptămâni din ciclul de tratament, în funcţie de greutatea pacientului. Doza de Cladribina per săptămână de tratament, în funcţie de greutatea pacientului, în fiecare an de tratament
┌─────────┬─────────────────────────────────────────────┐
│Interval │ │
│de valori│Doza în mg (număr de comprimate de 10 mg) per│
│ale │săptămână de tratament │
│greutăţii│ │
├─────────┼──────────────────────┬──────────────────────┤
│ │Săptămâna 1 de │Săptămâna 2 de │
│ │tratament │tratament │
│kg ├───────────┬──────────┼───────────┬──────────┤
│ │ │Ambalaje │ │Ambalaje │
│ │doza │de │Doza │de │
│ │ │utilizat │ │utilizat │
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│40 până │40 mg (4 │1 cutie cu│40 mg (4 │1 cutie cu│
│la < 50 │comprimate)│4 │comprimate)│4 │
│ │ │comprimate│ │comprimate│
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │1 cutie cu│ │1 cutie cu│
│ │ │4 │ │4 │
│50 până │50 mg (5 │comprimate│50 mg (5 │comprimate│
│la < 60 │comprimate)│+ 1 cutie │comprimate)│+ 1 cutie │
│ │ │cu 1 │ │cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │1 cutie cu│ │1 cutie cu│
│ │ │4 │ │4 │
│60 până │60 mg (6 │comprimate│60 mg (6 │comprimate│
│la < 70 │comprimate)│+ 2 cutii │comprimate)│+ 2 cutii │
│ │ │cu 1 │ │cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │1 cutie cu│ │1 cutie cu│
│ │ │4 │ │4 │
│70 până │70 mg (7 │comprimate│70 mg │comprimate│
│la < 80 │comprimate)│+ 3 cutii │comprimate)│+ 3 cutii │
│ │ │cu 1 │ │cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│80 până │80 mg (8 │2 cutii cu│80 mg (8 │2 cutii cu│
│la < 90 │comprimate)│4 │comprimate)│4 │
│ │ │comprimate│ │comprimate│
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │2 cutii cu│ │2 cutii cu│
│ │ │4 │ │4 │
│90 până │90 mg (9 │comprimate│90 mg (9 │comprimate│
│la < 100 │comprimate)│+ 1 cutie │comprimate)│+ 1 cutie │
│ │ │cu 1 │ │cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │2 cutii cu│ │2 cutii cu│
│ │ │4 │ │4 │
│100 până │100 mg (10 │comprimate│100 mg (10 │comprimate│
│la < 110 │comprimate)│+ 2 cutii │comprimate)│+ 2 cutii │
│ │ │cu 1 │ │cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
├─────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤
│ │ │2 cutii cu│ │2 cutii cu│
│ │ │4 │ │4 │
│110 şi │100 mg (10 │comprimate│100 mg (10 │comprimate│
│peste │comprimate)│+ 2 cutii │comprimate)│+ 2 cutii │
│ │ │cu 1 │ │cu 1 │
│ │ │comprimat │ │comprimat │
└─────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┘
Distribuţia numărului total de comprimate per săptămână de tratament, în funcţie de zile
┌─────────────┬────┬────┬────┬────┬────┐
│Număr total │Ziua│Ziua│Ziua│Ziua│Ziua│
│de comprimate│1 │2 │3 │4 │5 │
│/ săptămână │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│4 │1 │1 │1 │1 │0 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│5 │1 │1 │1 │1 │1 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│6 │2 │1 │1 │1 │1 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│7 │2 │2 │1 │1 │1 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│8 │2 │2 │2 │1 │1 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│9 │2 │2 │2 │2 │1 │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│10 │2 │2 │2 │2 │2 │
└─────────────┴────┴────┴────┴────┴────┘
Se recomandă ca dozele zilnice de cladribină din fiecare săptămână de tratament să fie luate la interval de 24 ore, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Dacă o doză zilnică constă din două comprimate, ambele comprimate trebuie luate ca o doză unică. O doză omisă nu trebuie luată împreună cu următoarea doză programată în ziua următoare. În cazul unei doze omise, pacientul trebuie să ia doza omisă în ziua următoare şi să prelungească numărul de zile din acea săptămână de tratament. Dacă sunt omise două doze consecutive, se aplică aceeaşi regulă şi numărul de zile din săptămâna de tratament se prelungeşte cu două zile. Criterii pentru iniţierea şi continuarea tratamentului Numărul de limfocite trebuie să fie: - în limite normale înaintea iniţierii tratamentului cu cladribină în anul 1, – cel puţin 800 celule/mmc înaintea iniţierii tratamentului cu cladribină în anul 2. Dacă este necesar, ciclul de tratament din anul 2 poate fi amânat timp de până la 6 luni pentru a permite recuperarea limfocitelor. Dacă această recuperare durează mai mult de 6 luni, pacientului nu trebuie să i se mai administreze cladribină. Distribuţia dozei totale pe o perioadă de 2 ani de tratament trebuie realizată conform RCP produs. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu s-au efectuat studii dedicate la pacienţi cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 60 - 89 ml/min) nu este considerată necesară ajustarea dozei. Siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă nu au fost stabilite. Prin urmare, cladribina este contraindicată la aceşti pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Cu toate că importanţa funcţiei hepatice pentru eliminarea cladribinei este considerată neglijabilă (vezi pct. 5.2), în absenţa datelor, utilizarea cladribinei nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scorul Child-Pugh > 6). Vârstnici Studiile clinice cu cladribină administrată oral în SM nu au inclus pacienţi cu vârsta peste 65 ani; de aceea, nu se cunoaşte dacă aceştia răspund diferit faţă de pacienţii mai tineri. Se recomandă prudenţă dacă cladribina se utilizează la pacienţi vârstnici, luându-se în considerare frecvenţa potenţial mai mare a funcţiei hepatice sau renale reduse, bolile concomitente şi alte tratamente medicamentoase. Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului – Infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) – Infecţie cronică activă (tuberculoză sau hepatită) – Iniţierea tratamentului cu cladribină la pacienţii cu imunitate deprimată, incluzând pacienţii cărora li se administrează în prezent tratament imunosupresor sau mielosupresor – Tumoare malignă activă – Insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) – Sarcină şi alăptare (sarcina trebuie exclusă înainte de iniţierea tratamentului în anii 1 şi 2 şi cel puţin 6 luni după ultima doză). ● Siponimod Indicaţie terapeutică Siponimod este indicat pentru tratarea pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă secundar progresivă (SPMS) - cu o progresie constatată pe o durată de minimum 6 luni demonstrată printr-o creştere a scorului EDSS de minimum 0,5 puncte în afara recurenţelor -, cu boală activă evidenţiată prin recidive sau caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii. Doze şi mod de administrare Înainte de începerea tratamentului, pacienţii trebuie să efectueze un test de genotipare pentru CYP2C9 pentru a li se stabili statusul de metabolizator CYP2C9 şi implicit doza de siponimod necesară pentru tratamentul de întreţinere. Siponimod nu trebuie utilizat la pacienţii cu genotip CYP2C9*3*3 (homozigoţi pentru genotipul CYP2C9*3). Siponimod se administrează oral, o dată pe zi, atât în perioada de iniţiere, cât şi în perioada de întreţinere. Iniţierea tratamentului Tratamentul trebuie iniţiat cu un pachet/kit de titrare pentru 5 zile. Tratamentul se iniţiază cu doza de 0,25 mg siponimod o dată pe zi în zilele 1 şi 2, urmat de doza de 0,5 mg siponimod în ziua 3, apoi 0,75 mg siponimod în ziua 4 şi 1,25 mg siponimod în ziua 5. Dozele se administrează oral, o dată pe zi, dimineaţa, cu sau fără alimente Siponimod nu trebuie utilizat la pacienţii cu genotip CYP2C9*3*3. Schema de iniţiere a tratamentului cu siponimod
┌─────────────┬─────────┬──────────────┐
│Pachet/kit de│Doză │Număr de │
│titrare Ziua │siponimod│comprimate de │
│ │ │0,25 mg │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 1 │0,25 mg │1 comprimat │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 2 │0,25 mg │1 comprimat │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 3 │0,5 mg │2 comprimate │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 4 │0,75 mg │3 comprimate │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 5 │1,25 mg │5 comprimate │
└─────────────┴─────────┴──────────────┘
Tratamentul de întreţinere Doza de întreţinere se administrează începând cu ziua a 6 a de tratament. Doza de siponimod recomandată pentru tratamentul de întreţinere este de 1 mg pe zi la pacienţii cu genotip CYP2C9*2*3 sau *1*3. Doza de siponimod recomandată pentru tratamentul de întreţinere este de 2 mg pe zi la pacienţii cu toate celelalte genotipuri CYP2C9 (CYP2C9*1*1, CYP2C9*1*2, CYP2C9*2*2). Doză(e) omisă(e) Doză omisă în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului În primele 6 zile de tratament, dacă este omisă o doză de titrare într-o zi, tratamentul trebuie reînceput cu un nou pachet/kit de titrare. Doză(e) omisă(e) după ziua 6 Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în următoarea zi, fără a dubla doza. Dacă tratamentul de întreţinere este întrerupt timp de 4 sau mai multe doze zilnice consecutive, siponimod trebuie reînceput cu un nou pachet/kit de titrare. Grupe speciale de pacienţi Siponimod nu a fost studiat la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste această vârstă. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Siponimod nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh). Înainte de începerea tratamentului cu siponimod trebuie evaluate/efectuate hemoleucograma completă, funcţia hepatică, consult dermatologic, consult oftalmologic (în cazul pacienţilor cu antecedente de diabet zaharat, uveită sau boală retiniană), electrocardiogramă (pacienţi cu bradicardie sinusală, antecedente de bloc AV de gradul I sau II [tip I Mobitz], antecedente de infarct miocardic sau antecedente de insuficienţă cardiacă NYHA clasa I şi II). Pacienţii fără antecedente de varicelă confirmate de medic sau fără documentaţie care să ateste o schemă completă de vaccinare împotriva VZV trebuie testaţi pentru depistarea anticorpilor pentru VZV înainte de începerea administrării siponimod. Se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin anti-varicelă la pacienţii fără anticorpi înainte de începerea tratamentului cu siponimod, după care începerea tratamentului trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se permite obţinerea unui efect complet al vaccinării. Începerea tratamentului trebuie amânată la pacienţii cu infecţii active severe până la rezolvarea acestora. Se efectuează o evaluare oftalmologică înainte de iniţierea terapiei şi de evaluările de monitorizare în timpul administrării terapiei la pacienţii cu antecedente de diabet zaharat, uveită sau boală retiniană existentă/coexistentă. Se recomandă efectuarea unei evaluări oftalmologice la 3 - 4 luni de la începerea tratamentului cu siponimod. Se instruieşte pacientul să raporteze tulburările de vedere în orice moment în timpul administrării terapiei cu siponimod. Nu se va începe administrarea tratamentului cu siponimod la pacienţii cu edem macular înainte de rezolvarea acestuia. Înainte de iniţierea tratamentului cu siponimod, se vor efectua analize ale funcţiei hepatice. Dacă, în timpul tratamentului cu siponimod, pacienţii dezvoltă simptome care sugerează o disfuncţie hepatică, se va solicita o evaluare a enzimelor hepatice. Se va întrerupe tratamentul dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă. Se vor efectua examinări cutanate înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la intervale de 6 până la 12 luni. Monitorizarea pe o perioadă de 6 ore de la administrarea primei doze de siponimod, ca măsură de precauţie pentru depistarea de semne şi simptome ale bradicardiei, se efectuează la pacienţii cu următoarele afecţiuni cardiace: - bradicardia sinusală (frecvenţă cardiacă < 55 bpm), – antecedente de bloc AV de gradul I sau II [tip I Mobitz], – antecedente de infarct miocardic sau – antecedente de insuficienţă cardiacă (pacienţi cu NYHA clasele I şi II). La aceşti pacienţi, se recomandă efectuarea unei electrocardiograme (EKG) înainte de administrarea dozei şi la sfârşitul perioadei de observaţie. Dacă apar bradiaritmie post-dozare sau simptome asociate conducerii cardiace sau dacă examenul EKG la 6 ore post-doză arată un nou debut de bloc AV de gradul II sau mai mare QTc ≥ 500 msec, trebuie început un tratament adecvat şi monitorizarea trebuie continuată până la rezolvarea simptomelor/ameliorarea rezultatelor. Dacă este necesar tratament farmacologic, trebuie continuată monitorizarea peste noapte şi trebuie repetată monitorizarea la 6 ore după a doua doză. Pe durata tratamentului cu siponimod trebuie monitorizate: hemoleucograma, funcţia hepatică, tensiunea arterială. Se recomandă evaluare regulată dermatologică, oftalmologică (pacienţi selectaţi), cardiologică (pacienţi selectaţi). Se vor monitoriza atent toţi pacienţii pentru identificarea semnelor şi simptomelor infecţiilor, inclusiv reactivarea varicelei zoster, reactivarea altor infecţii virale, leucoencefalopatia multifocală progresivă (PML) şi alte infecţii oportuniste rare. Un număr absolut de limfocite < 0,2 x 10^9/l trebuie să determine scăderea dozei la 1 mg. Un număr absolut de limfocite confirmat < 0,2 x 10^9/l la un pacient căruia i s-a administrat deja siponimod 1 mg trebuie să determine întreruperea terapiei cu siponimod până când nivelul atinge valoarea de 0,6 x 10^9/l, moment când poate fi avută în vedere reînceperea administrării siponimod. Administrarea concomitentă cu terapii antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare: Terapiile antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare (inclusiv corticosteroizi) concomitente tratamentului cu siponimod trebuie administrate cu precauţie din cauza riscului apariţiei unor efecte aditive asupra sistemului imunitar pe durata unei astfel de terapii. Din cauza caracteristicilor şi duratei efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab, nu se recomandă iniţierea tratamentului cu siponimod după alemtuzmab dacă beneficiile tratamentului nu depăşesc în mod clar riscurile pentru pacientul în cauză. Terapia cu siponimod se poate începe fără pauză după tratamentul cu interferon beta sau glatiramer acetat, dacă parametrii biologici sunt în limite normale. Contraindicaţii: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau alune, soia sau la oricare dintre excipienţi – Sindrom imunodeficitar. – Antecedente de leucoencefalopatie multifocală progresivă sau meningită criptococică. – Neoplazii active. – Insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh). – Pacienţi care, în ultimele 6 luni au prezentat infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă New York Heart Association (NYHA) clasa III/IV. – Pacienţi cu antecedente de bloc atrioventricular (AV) bloc AV de gradul II de tip II Mobitz, bloc AV de gradul III, bloc cardiac sino-atrial sau sindromul sinusului bolnav, dacă aceştia nu au stimulator cardiac. – Pacienţi homozigoţi pentru genotipul CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3). – În timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente. Tratament prealabil cu imunosupresoare sau imunomodulatoare: Când se face trecerea de la un alt tratament de modificare a bolii, timpul de înjumătăţire plasmatică şi modul de acţiune ale celuilalt tratament trebuie avute în vedere pentru a se evita apariţia unei reacţii imunologice suplimentare în timp ce se reduce la minimum riscul reactivării bolii. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme înainte de iniţierea tratamentului cu siponimod pentru a se asigura că s-a remis orice reacţie imunologică a tratamentului anterior (adică citopenie). Din cauza caracteristicilor şi duratei efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab descrise în informaţiile privind medicamentul, nu se recomandă iniţierea tratamentului cu siponimod după alemtuzumab. În general, administrarea siponimod poate fi începută imediat după întreruperea administrării beta interferonului sau glatiramer acetatului. Oprirea tratamentului Rar a fost raportată exacerbarea severă a bolii, inclusiv recidiva bolii, după întreruperea unui alt modulator al receptorilor S1P. Trebuie avută în vedere posibilitatea exacerbării severe a bolii după oprirea administrării siponimod. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne relevante ale unei posibile exacerbări sau revenirea activităţii intense a bolii la întreruperea definitivă a siponimod şi trebuie instituit tratament adecvat după cum este necesar. După oprirea terapiei cu siponimod, acesta rămâne în sânge timp de până la 10 zile. Începerea altor tratamente în acest interval va duce la expunerea concomitentă la siponimod. La vasta majoritate (90%) a pacienţilor cu SPMS, numărul de limfocite revine la normal în interval de 10 zile de la întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, efectele farmacodinamice reziduale, cum sunt scăderea numărului de limfocite, pot persista timp de până la 3 - 4 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Utilizarea imunosupresoarelor în această perioadă poate duce la un efect suplimentar asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, trebuie procedat cu precauţie timp de 3 până la 4 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Vaccinarea: Utilizarea vaccinurilor vii atenuate poate duce la un risc de infecţii şi, ca urmare, trebuie evitată în timpul tratamentului cu siponimod şi timp de până la 4 săptămâni de la tratament. În timpul tratamentului cu siponimod şi timp de 4 săptămâni după tratament, vaccinările pot fi mai puţin eficace. ANEXA 1 Alemtuzumab - criterii de selecţie, pregătire, administrare şi monitorizare a tratamentului
┌───────────────────────────────┬───────────────────────────┐
│ │Calendar │
│Înainte de iniţierea ├───────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu alemtuzumab │ │Cu 6 │Cu 2 │
│ │Iniţial│săptămâni│săptămâni│
│ │ │înainte │înainte │
├────────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │• Pacienţii │ │ │ │
│ │trebuie evaluaţi │ │ │ │
│ │atât pentru │ │ │ │
│ │infecţia │ │ │ │
│ │tuberculoasă │ │ │ │
│ │activă, cât şi │ │ │ │
│ │pentru infecţia │ │ │ │
│ │inactivă │ │ │ │
│ │(latentă), conform│ │ │ │
│ │ghidurilor locale.│ │ │ │
│ │• Trebuie avută în│ │ │ │
│ │vedere efectuarea │ │ │ │
│ │unor teste de │ │ │ │
│ │screening pentru │ │ │ │
│ │pacienţii cu risc │ │ │ │
│ │ridicat de │ │ │ │
│ │infecţie cu │ │ │ │
│ │virusul hepatitei │ │ │ │
│ │B (VHB) şi/sau cu │ │ │ │
│ │virusul hepatitei │ │ │ │
│Teste de │C (VHC). Este │ │ │ │
│screening │necesar să se │X │ │ │
│recomandate:│procedeze cu │ │ │ │
│ │precauţie în cazul│ │ │ │
│ │în care se │ │ │ │
│ │prescrie │ │ │ │
│ │alemtuzumab la │ │ │ │
│ │pacienţi │ │ │ │
│ │identificaţi ca │ │ │ │
│ │fiind purtători de│ │ │ │
│ │VHB şi/sau VHC. │ │ │ │
│ │• Testul de │ │ │ │
│ │screening pentru │ │ │ │
│ │Virusul Papiloma │ │ │ │
│ │uman (Human │ │ │ │
│ │Papiloma Virus - │ │ │ │
│ │HPV) este │ │ │ │
│ │recomandat atât │ │ │ │
│ │înainte de │ │ │ │
│ │tratament, cât şi │ │ │ │
│ │anual după │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │
│ │tratamentului. │ │ │ │
├────────────┴──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Hemoleucograma completă cu │X │ │ │
│formula leucocitară │ │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Valorile creatininei serice │X │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Teste ale funcţiei tiroidiene, │ │ │ │
│precum concentraţia hormonului │X │ │ │
│de stimulare tiroidiană (TSH) │ │ │ │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Examenul sumar de urină, │ │ │ │
│inclusiv examenul microscopic │X │ │ │
│al sedimentului urinar │ │ │ │
├────────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │• Se recomandă ca │ │ │ │
│ │pacienţii să fi │ │ │ │
│ │încheiat │ │ │ │
│ │imunizarea conform│ │ │ │
│ │cerinţelor locale.│ │ │ │
│ │• Trebuie avută în│ │ │ │
│ │vedere vaccinarea │ │ │ │
│ │împotriva │ │ │ │
│Vaccinări: │virusului │ │X │ │
│ │varicelo-zosterian│ │ │ │
│ │a pacienţilor cu │ │ │ │
│ │rezultate negative│ │ │ │
│ │la testarea │ │ │ │
│ │anticorpilor │ │ │ │
│ │antivirali înainte│ │ │ │
│ │de iniţierea unui │ │ │ │
│ │ciclu de tratament│ │ │ │
│ │cu alemtuzumab │ │ │ │
├────────────┼──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│ │Se recomandă ca │ │ │ │
│ │pacienţii să evite│ │ │ │
│ │consumul de carne │ │ │ │
│ │crudă sau │ │ │ │
│Regimul │insuficient │ │ │ │
│alimentar: │preparată termic, │ │ │X │
│ │de brânzeturi moi │ │ │ │
│ │şi produse lactate│ │ │ │
│ │nepasteurizate │ │ │ │
│ │timp de două │ │ │ │
│ │săptămâni înainte │ │ │ │
└────────────┴──────────────────┴───────┴─────────┴─────────┘
┌──────────────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────┐
│ │Calendar │
│Înainte de administrarea ├─────────┬─────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu Alemtuzumab │Ziua 1 │Ziua 2 │Ziua 3 │La 30 │La 120 │
│ │tratament│tratament│tratament│zile post│zile post│
│ │ │ │ │tratament│tratament│
├─────────────┬────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Cu puţin timp │ │ │ │ │ │
│ │înainte de │ │ │ │ │ │
│ │administrarea │ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab, │ │ │ │ │ │
│ │pacienţilor │ │ │ │ │ │
│ │trebuie să li se│ │ │ │ │ │
│ │administreze │ │ │ │ │ │
│ │premedicaţie cu │ │ │ │ │ │
│ │corticosteroizi │X │X │X │ │ │
│ │în fiecare │ │ │ │ │ │
│Tratamentul │dintre primele 3│ │ │ │ │ │
│prealabil │zile ale │ │ │ │ │ │
│pentru │oricărui ciclu │ │ │ │ │ │
│reacţii │de tratament │ │ │ │ │ │
│asociate cu │(1000 mg de │ │ │ │ │ │
│administrarea│metilprednisolon│ │ │ │ │ │
│perfuziei │sau tratament │ │ │ │ │ │
│ │echivalent). │ │ │ │ │ │
│ ├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │De asemenea, │ │ │ │ │ │
│ │poate fi avut în│ │ │ │ │ │
│ │vedere │ │ │ │ │ │
│ │tratamentul │X │X │X │ │ │
│ │prealabil cu │ │ │ │ │ │
│ │antihistaminice │ │ │ │ │ │
│ │şi/sau │ │ │ │ │ │
│ │antipiretice. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Se va administra│ │ │ │ │ │
│ │aciclovir 200 mg│ │ │ │ │ │
│ │(sau echivalent)│ │ │ │ │ │
│ │de două ori pe │ │ │ │ │ │
│Profilaxia cu│zi, începând din│ │ │ │ │ │
│un medicament│prima zi de │ │ │ │ │ │
│antiherpetic │tratament şi │X │X │X │X │ │
│administrat │ulterior, timp │ │ │ │ │ │
│oral │de cel puţin 1 │ │ │ │ │ │
│ │lună după │ │ │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │ │ │
│ │tratamentului cu│ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Femeile cu │ │ │ │ │ │
│ │potenţial fertil│ │ │ │ │ │
│ │trebuie să │ │ │ │ │ │
│ │utilizeze măsuri│ │ │ │ │ │
│ │eficiente de │ │ │ │ │ │
│ │contracepţie în │ │ │ │ │ │
│ │cursul unui │ │ │ │ │ │
│ │ciclu de │X │ │ │ │ │
│ │tratament cu │ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab şi │ │ │ │ │ │
│ │ulterior, timp │ │ │ │ │ │
│ │de până la 4 │ │ │ │ │ │
│ │luni după │ │ │ │ │ │
│ │încheierea │ │ │ │ │ │
│Sarcină şi │ciclului de │ │ │ │ │ │
│contracepţie │tratament. │ │ │ │ │ │
│ ├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Trebuie efectuat│ │ │ │ │ │
│ │un test de │ │ │ │ │ │
│ │sarcină. Dacă │ │ │ │ │ │
│ │pacienta este │ │ │ │ │ │
│ │gravidă, se va │ │ │ │ │ │
│ │administra │ │ │ │ │ │
│ │Alemtuzumab │X │ │ │ │ │
│ │numai dacă │ │ │ │ │ │
│ │beneficiul │ │ │ │ │ │
│ │potenţial │ │ │ │ │ │
│ │justifică riscul│ │ │ │ │ │
│ │posibil pentru │ │ │ │ │ │
│ │făt. │ │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│ │Se recomandă ca │ │ │ │ │ │
│ │pacienţii să │ │ │ │ │ │
│ │evite consumul │ │ │ │ │ │
│ │de carne crudă │ │ │ │ │ │
│ │sau insuficient │ │ │ │ │ │
│ │preparată │ │ │ │ │ │
│ │termic, de │ │ │ │ │ │
│Regimul │brânzeturi moi │ │ │ │ │ │
│alimentar │şi produse │X │ │ │ │ │
│ │lactate │ │ │ │ │ │
│ │nepasteurizate │ │ │ │ │ │
│ │în cursul │ │ │ │ │ │
│ │tratamentului şi│ │ │ │ │ │
│ │timp de cel │ │ │ │ │ │
│ │puţin o lună │ │ │ │ │ │
│ │după încheierea │ │ │ │ │ │
│ │tratamentului. │ │ │ │ │ │
└─────────────┴────────────────┴─────────┴─────────┴─────────┴─────────┴─────────┘
┌──────────────────────────────────────┐
│Activităţi de monitorizare între cele │
│2 cicluri de monitorizare şi post │
│tratament timp de 48 de luni după │
│administrarea ultimei doze de │
│Alemtuzumab │
├────────────────────┬─────┬───────────┤
│ │Lunar│Trimestrial│
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Hemoleucograma │ │ │
│completă cu formula │x │ │
│leucocitară şi │ │ │
│creatinina serică: │ │ │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Examenul sumar de │ │ │
│urină, inclusiv │ │ │
│examenul microscopic│x │ │
│al sedimentului │ │ │
│urinar: │ │ │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Teste ale funcţiei │ │x │
│tiroidiene: │ │ │
└────────────────────┴─────┴───────────┘
" 13. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 25 cod (R03DX05-UCS): URTICARIE CRONICĂ SPONTANĂ - TERAPIE BIOLOGICĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 25 cod (R03DX05-UCS): URTICARIE CRONICĂ SPONTANĂ - TERAPIE BIOLOGICĂ I. Urticarie cronică spontană - generalităţi Urticaria cronică spontană este definită ca fiind o afecţiune cutaneo-mucoasă caracterizată prin apariţia spontană a papulelor/plăcilor eritemato-edematoase sau/şi a angioedemului, zilnic sau aproape zilnic timp de cel puţin 6 săptămâni, din cauze cunoscute sau necunoscute. Prevalenţa bolii se estimează la 0,5-1% din populaţia generală. Clasificare Urticaria cronică spontană poate fi clasificată în funcţie de mecanismul de producere în urticarie cronică spontană cu mecanism alergic, sau cu mecanism autoimun de tip I (autoalergic) sau IIb. II. Diagnostic a. Examenul clinic evidenţiază apariţia spontană a unor papule urticariene, eritemato-edematoase care prezintă un caracter fugace şi migrator având o persistenţă de până la 24 de ore. Acestea apar zilnic sau aproape zilnic şi persistă cel puţin 6 săptămâni. Papulele sunt însoţite de prurit. Un rol foarte important îl constituie o anamneză amănunţită. b. Evaluarea severităţii bolii şi a eficacităţii terapeutice se face utilizând scoruri specifice. Cel mai utilizat scor este UAS7 (Anexa 1). UAS sau Scorul de Activitate Urticariană (Urticaria Activity Score) este un chestionar care se completează zilnic dimineaţa şi seara timp de şapte zile. La finalul celor 7 zile se face media aritmetică şi se obţine o evaluare a severităţii bolii scorul variind între 0-42 (Anexa 1). Alte scoruri mai puţin utilizate în practica zilnică (mai mult în cercetare) sunt AAS (Angioedema Activity Score), UCT (Urticaria Control Test) sau AECT (Angioedema Control Test). c. Calitatea vieţii pacientului cu Urticarie cronică spontană se evaluează pe baza scorului DLQI la adulţi respectiv cDLQI pentru copii şi adolecenţi (Anexa 2). În scopuri ştiinţifice se mai utilizează şi alte chestionare cum ar fi CU-Q2oL sau AEQoL. d. Pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii terapiei biologice sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu urticarie cronică spontană aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, CRP, IgE seric total şi anticorpii IgG anti-TPO (ATPO). La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidenţă. Pe baza rezultatelor obţinute la aceste evaluări, a simptomelor sau a comorbidităţilor cunoscute, pot fi solicitate teste de diagnostic suplimentare după cum este indicat. III. Tratament Urticaria cronică spontană este o afecţiune care afectează semnificativ calitatea vieţii pacientului. În conformitate cu ghidurile terapeutice se recomandă intervenţia cât mai rapidă cu tratament adecvat. În prezent pacienţii pot utiliza terapii sistemice convenţionale şi/sau terapii biologice. Tratamentul convenţional sistemic Tratamentul convenţional sistemic constă în administrarea de antihistaminice H1 nesedative de generaţia a doua. Conform ghidurilor actuele acest tratament se recomandă a fi evaluat după 2-4 săptămâni. Se începe cu doza uzuală dar dacă se constată că nu se obţine un răspuns satisfăcător se poate creşte până la de 4 ori doza. Tratamentul biologic Omalizumab - este un anticorp monoclonal umanizat produs prin tehnologie de recombinare a ADN- ului pe o linie de celule mamifere din ovar de hamster chinezesc. Omalizumab este indicat ca tratament adjuvant al urticariei cronice spontane la pacienţi adulţi şi adolescenţi (12-17 ani) cu răspuns neadecvat la tratamentul cu antihistaminice H1 nesedative de generaţia a doua, administrat până la 4 ori doza recomandată, timp de 2-4 săptămâni. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, ce face obiectul unui contract cost volum, se codifică la prescriere prin codul 606 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.) Doza recomandată este de 300 mg cu administrare subcutanată la intervale de 4 săptămâni timp de 6 luni de zile, cand se evaluează răspunsul la tratament. Se considera pacienţi respondenţi cei la care după 6 luni de tratament s-a obţinut un scor UAS7<16 dar nu a ajuns la valoarea 0 şi o scădere a scorului DLQI cu cel puţin 5 puncte faţă de momentul iniţial. La aceşti pacienţi, medicul poate decide continuarea terapiei, cu evaluare periodică la 6 luni.-Evaluarea va fi atât pentru eficacitate cât şi pentru siguranţă. Întreruperea tratamentului cu Omalizumab se poate lua în considerarea atât la pacienţii non-respondenţi (UAS7 ≥ 16) după primele 6 luni de tratament cât şi la cei complet respondenţi (UAS7 = 0 susţinut pe o perioadă de timp de ≥ 8 săptămâni). Omalizumab se administrează injectabil subcutanat recomandat în două locuri de injectare, la nivelul coapsei sau abdomenului, cu evitarea zonei circulare cu o rază de 5 cm situată periombilical. Dacă injecţia este administrată de o altă persoană, poate fi şi în regiunea superioară a braţului. Administrarea medicamentului se face sub supraveghere medicală minim 30 minute pentru primele 3 doze. Ulterior, dacă medicul stabileşte că acest lucru este adecvat, pacienţii fără antecedente cunoscute de anafilaxie îşi pot autoadministra omalizumab sau medicamentul le poate fi administrat de către un aparţinător. Pacientul sau aparţinătorul trebuie să fie instruit anterior cu privire la tehnica corectă de injectare şi la recunoaşterea primelor semne şi simptome ale reacţiilor adverse. În situaţiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice tratamentul poate fi reluat după avizul de specialitate de către medicul alergolog sau dermatolog cu respectarea protocolului. După întreruperea tratamentului (UAS7 ≥16 sau UAS7 = 0 susţinut pe o perioadă de timp de > 8 săptămâni), după minimum 6 luni de tratament, în situaţia reapariţiei leziunilor urticariene, se vor lua în considerare toate criteriile de re-iniţiere a tratamentului biologic cu omalizumab (pacienţi adulţi pct.4, adolescenţi 12-17 ani pct. 5). IV. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii adulţi Criterii de eligibilitate ale pacienţilor adulţi pentru tratamentul cu agenţi biologici: ● Diagnostic de Urticarie cronică spontană şi ● Scorul UAS7 ≥ 16 şi minim 2 episoade de angioedem sau UAS7 ≥ 28 şi ● DLQI ≥ 10 şi ● Pacient eligibil pentru terapia biologică şi ● Eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: - răspuns neadecvat la tratamentul cu antihistaminice H1 nesedative de generaţia a doua, administrat până la 4 ori doza recomandată, timp de 2 - 4 săptămâni sau – a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau – pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite V. Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii adolescenţi (12-17 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor adolescenţi (12-17 ani) pentru tratamentul cu agenţi biologici: ● Diagnostic de Urticarie cronică spontană şi ● Scorul UAS7 ≥ 16 şi minim 2 episoade de angioedem sau UAS7 ≥ 28 şi ● cDLQI ≥ 10 şi ● Pacient eligibil pentru terapia biologică şi ● Eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: - răspuns neadecvat la tratamentul cu antihistaminice H1 nesedative de generaţia a doua, administrat până la 4 ori doza recomandată, timp de 2 - 4 săptămâni sau – a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau – pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite Consimţământul pacientului Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice (Anexa 4). În cazul unui pacient cu vârsta între 12 - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (Anexa 5). VI. Criterii de excludere: Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice. Contraindicaţii absolute 1. Hipersensibilitate la omalizumab sau la unul din excipienţi. 2. Copii cu vârsta sub 12 ani Se recomandă consult de specialitate, după caz, pentru: 1. Afecţiuni hepatice sau renale 2. Boli autoimune asociate 3. Sarcina şi alăptarea VII. Evaluarea tratamentului Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice. Eficacitatea clinică se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice. În acest sens se consideră ca şi criteriu minim de eficienţă obţinerea la 6 luni de la iniţierea terapiei a unui scor de UAS7<16 şi a unui scor DLQI scăzut cu cel puţin 5 unităţi faţă de scorul iniţial. Obiectivul terapeutic urmărit (ţinta terapeutică) este obţinerea controlului total al bolii cu atingerea unui scor absolut UAS7=0 şi DLQI de 0-2. Reacţiile adverse se monitorizează pe toată perioada administrării şi se raportează conform protocoalelor de farmacovigilenţă în vigoare. Oprirea tratamentului cu Omalizumab În cazul hipersensibilităţii demonstrate la medicament sau a apariţiei unei reacţii adverse severe din cauza tratamentului. VIII. Prescriptori Omalizumab poate fi prescris pentru tratamentul urticariei cronice spontane de către medicii din specialităţile: alergologie şi imunologie clinică, dermatologie-venerologie. Pe baza scrisorii medicale medicul de familie poate prescrie terapia în perioadele dintre evaluări dar nu poate face evaluarea sau prescripţia din momentul evaluării. ANEXA 1 Scorul UAS7 Scorul UAS7 (Urticaria Activity Score/Scorul de Activitate a Urticariei) este un test validat, compozit pentru papule şi prurit, ISS7 şi HSS7, având scor săptămânal. Scopul acestui chestionar este de a evalua severitatea simptomelor urticariei.
┌────┬────────────┬────────────────────┐
│Scor│Papule │Prurit │
├────┼────────────┼────────────────────┤
│0 │Absente │Absente │
├────┼────────────┼────────────────────┤
│ │Uşor (<20 │Uşor (prezent, dar │
│1 │papule/24 │nu deranjant sau │
│ │ore) │supărător) │
├────┼────────────┼────────────────────┤
│ │Moderat │Moderat (deranjant, │
│ │(20-50 │dar nu interferează │
│2 │papule/24 │cu activitatea │
│ │ore) │zilnică normală sau │
│ │ │cu somnul) │
├────┼────────────┼────────────────────┤
│ │ │Intens (prurit │
│ │Intens (>50 │sever, care este │
│ │papule/24 │suficient de │
│3 │ore sau zone│supărător pentru a │
│ │extinse de │interfera cu │
│ │papule │activitatea zilnică │
│ │confluente) │normală sau cu │
│ │ │somnul) │
└────┴────────────┴────────────────────┘
Interpretare Acest instrument încadrează urticaria cronică spontană din punct de vedere al simptomelor după cum urmează: ● UAS7 = 28-42, UCS severă, prurit intens şi >50 papule în 24 de ore sau arii mari, confluente de papule ● UAS7 = 16-27, UCS moderată, prurit supărător şi până la 50 de papule în 24 de ore ● UAS7 = 7-15, UCS uşoară, prurit uşor şi până în 20 de papule în 24 de ore ● UAS7 = 1-6, UCS bine controlată, prurit uşor şi fără papule sau mai puţine de 20 în 24 de ore ● UAS7 = 0, UCS controlată, fără papule şi prurit mai mult de 7 zile UAS7 ≥ 16 şi angioedem sau UAS7 ≥ 28 reprezintă CSU forma severă. ANEXA 2 SCORUL DLQI pentru adulţi şi SCORUL CDLQI pentru copii Scorul DLQI Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată. Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: Scorul DLQI pentru adulţi
┌───────────────────────┬──────────────┐
│Unitatea sanitară: │Data: │
├───────────────────────┼──────────────┤
│Nume pacient: │Diagnostic: │
├───────────────────────┼──────────────┤
│Semnatura pacient: │Nume │
├───────────────────────┼──────────────┤
│Adresa: │Scor: │
└───────────────────────┴──────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da/Nu-Nerelevant Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (C)AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin – 2 pentru "mult – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)
┌──────────────────────────────────────┐
│Unitatea sanitară: │
├───────────────┬──────────────────────┤
│Data: │Scor: │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Nume: │Vârsta: │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Nume părinţi: │Nume şi parafa medic │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Adresa: │Diagnostic: │
└───────────────┴──────────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală? Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (C)M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin" – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. ANEXA 3 Fişa iniţială de evaluare şi monitorizare a pacientului adult şi adolescent ( 12 -17 ani) cu Urticarie cronică spontană aflat în tratament cu agent biologic DATE GENERALE Pacient: Nume .................. Prenume .................. Data naşterii (zi/lună/an): _ _/_ _/_ _ _ _ CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Adresă corespondenţă/telefon: .................. ................................................ Pacientul a semnat declaraţia de consimţământ DA [ ] NU [ ] Anexaţi un exemplar DA [ ] NU [ ] Nume medic de familie + adresă corespondenţă: ........... ......................................................... Medic curant alergolog/dermatolog: Nume .................. Prenume .................. Unitatea sanitară .................. Adresa de corespondenţă .................. Telefon: ............ Fax ............. E-mail ......... Parafa: Semnătura: I. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC UCS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Diagnostic cert de UCS: anul _ _ _ _ luna _ _ Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _ II. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)
┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observaţii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │întreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reacţii │
│ │ │ │ │adverse, │
│ │ │ │ │ineficienţă │
│ │ │ │ │etc.) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘
În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la altă terapie actuală. III. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│1. │ │ │ │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│2. │ │ │ │
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
IV. EVALUARE CLINICĂ: Data: _ _/_ _/_ _ _ _ Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _
┌──────────┬────────────────────┬──────┐
│ │La iniţierea │Actual│
│ │terapiei │ │
├──────────┼────────────────────┼──────┤
│Scor UAS7*│ │ │
├──────────┼────────────────────┼──────┤
│Scor DLQI*│ │ │
└──────────┴────────────────────┴──────┘
* se vor anexa formularele semnate de pacient ŞI SEMNATE ŞI PARAFATE DE MEDICUL ALERGOLOG/DERMATOLOG CURANT V. EVALUARE PARACLINICĂ: se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant alergolog/dermatolog. Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemogramă: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│IgE seric total │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Proteina C │ │ │ │
│reactive (CRP) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│ATPO │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VI. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [ ] CONTINUARE [ ] Agent biologic (DC) ............ (DCI) ............
┌─┬────────────┬─────────────┬────┬────────────┐
│ │interval │data │doza│mod │
│ │ │administrării│ │administrare│
├─┼────────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizită │0 │ │ │
│ │iniţială │ │ │ │
├─┼────────────┼─────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita de │ │ │ │
│ │evaluare a │ │ │ │
│2│eficacităţii│ │ │ │
│ │clinice la │ │ │ │
│ │fiecare 6 │ │ │ │
│ │luni │ │ │ │
└─┴────────────┴─────────────┴────┴────────────┘
VII. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Excelentă [ ] Bună [ ] Necorespunzătoare [ ] VIII. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ............................................ ............................................ NOTĂ: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice, la monitorizarea postterapie sau ori de câte ori medical curant consideră necesar. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. ANEXA 4 Declaraţie de consimţământ pacient adult DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul/Subsemnata ........... menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv într-o eventuala sarcina şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date. Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor. [] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant alergolog/dermato-venerolog. Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. ............
┌───────────────────────────────────┬───────────────────────────────────┐
│Pacient: (completaţi cu MAJUSCULE) │Medic: (completati cu majuscule) │
├───────────────────────────────────┼───────────────────────────────────┤
│NUME │NUME │
│...................................│...................................│
├───────────────────────────────────┼───────────────────────────────────┤
│PRENUME │PRENUME │
│............................. │............................. │
├───────────────────────────────────┼───────────────────────────────────┤
│Semnătura pacient: │Semnătura şi parafa medic: │
└───────────────────────────────────┴───────────────────────────────────┘
Data: _ _/_ _/_ _ _ _ ANEXA 5 Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric CONSIMŢĂMÂNT PACIENT Copilul ...................., CNP copil: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Subsemnaţii ................, CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor) Domiciliaţi în str. .........., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ...., ap. ..., sector ........, localitatea ............,judeţul ............, telefon ........, în calitate de reprezentant legal al copilului ............, diagnosticat cu ........ sunt de acord să urmeze tratamentul cu ............... Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice. Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor. [ ] (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant alergolog/dermato-venerolog. Medicul specialist care a recomandat tratamentul: ..................... Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului ..................... Data Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali ..................... ..................... Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) ..................... Semnătura şi parafa medicului (facultativ) ....................." 14. La anexa nr. 2, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 27 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 28 cod (B01AE-B01AF): ANTICOAGULANTE ORALE NON-ANTI VITAMINA K (NOAC) cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 28 cod (B01AE-B01AF): ANTICOAGULANTE ORALE NON-ANTI VITAMINA K (NOAC)I. Indicaţii:
┌───────────────┬─────────────────┬──────────┐
│ │Medicamente din │ │
│ │clasa │ │
│ │anticoagulantelor│Codificare│
│Indicaţie │orale non-anti │la │
│ │vitamina K │prescriere│
│ │(NOAC), │ │
│ │concentraţie │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────┤
│Prevenirea │ │ │
│accidentului │ │ │
│vascular │Apixabanum 2,5 mg│ │
│cerebral şi a │si 5 mg │ │
│emboliei │Dabigatranum │ │
│sistemice la │etexilatum 110 mg│ │
│pacienţii │si 150 mg │486 │
│adulţi cu │Edoxabanum 30 mg │ │
│fibrilaţie │si 60 mg │ │
│atrială şi cu │Rivaroxabanum 15 │ │
│unul sau mai │mg si 20 mg │ │
│mulţi factori │ │ │
│de risc. │ │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────┤
│Tratamentul │ │ │
│trombozei │ │ │
│venoase │Apixabanum 2,5 mg│ │
│profunde (TVP),│si 5 mg │ │
│al emboliei │Edoxabanum 30 mg │490 │
│pulmonare (EP),│si 60 mg │ │
│precum şi │Rivaroxabanum 15 │ │
│prevenirea TVP │mg si 20 mg │ │
│recurente şi a │ │ │
│EP recurente. │ │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────┤
│Prevenirea │ │ │
│evenimentelor │ │ │
│tromboembolice │ │ │
│venoase la │ │ │
│pacienţii │Apixabanum 2,5 mg│ │
│adulţi care │Rivaroxabanum 10 │633 │
│sunt supuşi │mg │ │
│unei │ │ │
│intervenţii │ │ │
│chirurgicale de│ │ │
│artroplastie a │ │ │
│şoldului. │ │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────┤
│Prevenţia │ │ │
│primară a │ │ │
│evenimentelor │ │ │
│tromboembolice │ │ │
│venoase la │Apixabanum 2,5 mg│ │
│pacienţii │Dabigatranum │ │
│adulţi care au │etexilatum 110 mg│638 │
│suferit o │Rivaroxabanum 10 │ │
│intervenţie │mg │ │
│chirurgicală de│ │ │
│protezare │ │ │
│completă a │ │ │
│genunchiului. │ │ │
├───────────────┼─────────────────┼──────────┤
│Rivaroxabanum, │ │ │
│administrat │ │ │
│concomitent cu │ │ │
│acid │ │ │
│acetilsalicilic│ │ │
│(AAS), este │ │ │
│indicat pentru │ │ │
│prevenirea │ │ │
│evenimentelor │ │ │
│aterotrombotice│ │ │
│la pacienţii │Rivaroxabanum 2,5│487 │
│adulţi care │mg │ │
│prezintă boală │ │ │
│aterosclerotică│ │ │
│coronariană │ │ │
│(BAC) sau boală│ │ │
│arterială │ │ │
│periferică │ │ │
│(BAP), cu risc │ │ │
│crescut de │ │ │
│evenimente │ │ │
│ischemice. │ │ │
└───────────────┴─────────────────┴──────────┘
II. Criterii de includere în tratament:
┌──────────────────┬───────────────────┐
│ │Criterii de │
│ │includere │
│Indicaţie │(indiferent de │
│ │medicamentul │
│ │recomandat) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│ │Pacienţii adulţi cu│
│ │fibrilaţie atrială │
│ │şi cu unul sau mai │
│ │mulţi factori de │
│ │risc, având un scor│
│ │CHA2DS2-VASC ≥ 2 la│
│ │bărbaţi sau ≥ 3 la │
│ │femei, calculat în │
│ │modul următor: │
│ │- insuficienţa │
│ │cardiacă congestivă│
│ │(semne/simptome de │
│ │insuficienţă │
│ │cardiacă sau │
│ │evidenţierea unei │
│ │fracţii de ejecţie │
│ │VS reduse sau │
│ │cardiomiopatie │
│ │hipertrofică) – 1 │
│ │punct │
│ │- hipertensiune │
│ │arterială sau │
│ │pacientul este sub │
│Prevenirea │tratament │
│accidentului │antihipertensiv – 1│
│vascular cerebral │punct │
│şi a emboliei │- vârsta ≥ 75 de │
│sistemice la │ani - 2 puncte │
│pacienţii adulţi │- diabet zaharat │
│cu fibrilaţie │(glicemie „a jeun” │
│atrială │peste 125 mg/dl sau│
│non-valvulară │peste 7 mmol/l, sau│
│(FANV) şi cu unul │tratament cu │
│sau mai mulţi │hipoglicemiante │
│factori de risc │orale şi/sau │
│cum sunt: accident│insulină) – 1 punct│
│vascular cerebral │- antecedente de │
│sau accident │accident vascular │
│ischemic tranzitor│cerebral sau │
│(AIT) în │accident ischemic │
│antecedente; │tranzitor sau │
│vârstă ≥ 75 ani; │tromboembolism – 2 │
│hipertensiune │puncte │
│arterială; diabet │- istoric de boală │
│zaharat; │vasculară (stenoze │
│insuficienţă │semnificative ale │
│cardiacă │arterelor coronare │
│simptomatică │la angiografie, │
│(clasa NYHA ≥ II).│antecedente de │
│ │infarct miocardic, │
│ │boală arterială │
│ │periferică sau │
│ │placă aortică) – 1 │
│ │punct │
│ │- vârsta între 65 -│
│ │74 ani - 1 punct │
│ │- sex feminin - 1 │
│ │punct │
│ │NOAC se │
│ │administreaza şi la│
│ │pacienţii adulţi cu│
│ │fibrilaţie atrială │
│ │şi cu unul sau mai │
│ │mulţi factori de │
│ │risc, având un scor│
│ │CHA2DS2-VASC ≥ 1 la│
│ │bărbaţi sau ≥ 2 la │
│ │femei, atunci când │
│ │beneficiul este │
│ │considerat mai mare│
│ │decât riscul de │
│ │către medicul │
│ │practician. │
├──────────────────┼───────────────────┤
│ │Pacienţii adulţi │
│ │cu: │
│ │- tromboză venoasă │
│Tratamentul │profundă, pentru │
│trombozei venoase │tratamentul în faza│
│profunde şi al │acută; │
│emboliei pulmonare│- embolie │
│şi în prevenirea │pulmonară, pentru │
│recurenţei │tratamentul în faza│
│trombozei venoase │acută; │
│profunde şi a │- tromboză venoasă │
│emboliei pulmonare│profundă, pentru │
│la pacienţii │prevenirea │
│adulţi │recurenţelor; │
│ │- embolie │
│ │pulmonară, pentru │
│ │prevenirea │
│ │recurenţelor. │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Prevenirea │Pacienţi adulţi │
│evenimentelor │supuşi unei │
│tromboembolice │intervenţii │
│venoase la │chirurgicale de │
│pacienţii adulţi │artroplastie a │
│care sunt supuşi │şoldului şi care nu│
│unei intervenţii │se încadrează în │
│chirurgicale de │vreunul din │
│artroplastie a │criteriile de │
│şoldului │excludere │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Prevenţia primară │Pacienţi adulţi │
│a evenimentelor │supuşi unei │
│tromboembolice │intervenţii │
│venoase la │chirurgicale de │
│pacienţii adulţi │artroplastie a │
│care au suferit o │genunchiului şi │
│intervenţie │care nu se │
│chirurgicală de │încadrează în │
│protezare completă│vreunul din │
│a genunchiului │criteriile de │
│ │excludere │
├──────────────────┼───────────────────┤
│ │1. pacienţi cu │
│ │boală │
│ │aterosclerotică │
│ │coronariană: │
│ │a) vârsta ≥ 65 ani;│
│ │ŞI │
│ │b) istoric de │
│ │infarct miocardic │
│ │în ultimii 20 de │
│ │ani SAU boală │
│ │arterială │
│ │coronariană │
│ │multivasculară │
│ │(simptomatică sau │
│ │cu istoric de │
│ │angină stabilă sau │
│ │instabilă) SAU │
│ │antecedente de │
│ │intervenţie │
│ │coronariană │
│ │percutanată │
│ │multivasculară SAU │
│ │antecedente de │
│ │“bypass” coronarian│
│ │multivascular; │
│ │SAU │
│ │a) vârsta < 65 ani;│
│ │ŞI │
│ │b) ateroscleroză │
│ │sau revascularizare│
│ │în cel puţin doua │
│ │teritorii vasculare│
│ │(cum ar fi arterele│
│ │coronare, │
│ │cerebrovasculare │
│ │sau periferice) SAU│
│ │pacienţi care │
│ │prezintă cel puţin │
│ │doi dintre │
│Prevenirea │următorii factori │
│evenimentelor │de risc: fumat, │
│aterotrombotice la│diabet zaharat tip │
│pacienţii adulţi │2, disfuncţie │
│care prezintă │renală cu o rată │
│boală │estimată de │
│aterosclerotică │filtrare │
│coronariană (BAC) │glomerulară (eGFR) │
│sau boală │situată în │
│arterială │intervalul 15-60 ml│
│periferică (BAP), │/min, insuficienţa │
│cu risc crescut de│cardiacă, accident │
│evenimente │vascular cerebral │
│ischemice, │ischemic │
│administrat │non-lacunar in │
│concomitent cu │antecedente (la │
│acid │peste o lună). │
│acetilsalicilic │2. pacienţi cu │
│(AAS). │boală arterială │
│ │periferică: │
│ │- antecedente de │
│ │revascularizare │
│ │(chirurgicală sau │
│ │intervenţională) │
│ │membrele │
│ │inferioare; │
│ │SAU │
│ │- antecedente de │
│ │amputare din cauza │
│ │bolii arteriale │
│ │periferice; │
│ │SAU │
│ │- antecedente de │
│ │claudicaţie │
│ │intermitentă cu un │
│ │indice gleznă/braţ │
│ │< 0,90 şi/sau │
│ │stenoză arterială │
│ │periferică │
│ │semnificativă │
│ │(≥50%), confirmată │
│ │prin │
│ │ultrasonografie/ │
│ │angiografie │
│ │SAU │
│ │- antecedente de │
│ │revascularizare │
│ │carotidiană │
│ │(chirurgicală sau │
│ │intervenţională) │
│ │sau stenoză │
│ │asimptomatică, │
│ │semnificativa │
│ │(≥50%), de artera │
│ │carotiăa, │
│ │confirmată prin │
│ │ultrasonografie/ │
│ │angiografie. │
└──────────────────┴───────────────────┘
III. Criterii de excludere/întrerupere, oprire sau modificare a tratamentului: - Nu se recomandă administrarea NOAC la pacienţii purtători de proteze valvulare mecanice şi la pacienţii cu stenoză mitrală moderată sau severă; – Nu se recomandă administrarea NOAC la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau la cei cu afecţiune hepatică asociată cu risc de sângerare; – Nu se recomandă administrarea NOAC în sarcină şi alăptare; – Nu se recomandă administrarea NOAC la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii dializaţi; – Nu se recomandă administrarea NOAC în caz de sângerare activă sau în caz de afecţiuni care reprezintă factori de risc major pentru sângerare majoră (ulcer gastroduodenal prezent sau recent; neoplasme cu risc crescut de sângerare; traumatisme recente cerebrale sau medulare; intervenţii chirurgicale recente la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologice; hemoragie intracraniană recentă; varice esofagiene; malformaţii arteriovenoase; anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale); – Nu se recomandă administrarea NOAC la pacienţii cu sindrom antifosfolipidic; – Nu se recomandă administrarea concomitentă cu anticoagulante parenterale sau cu antivitamine K, cu excepţia protocoalelor de schimbare de la un anticoagulant la altul sau în cazul administrării concomitente de heparină nefracţionată în cursul procedurilor intervenţionale; – Administrarea NOAC trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de o procedură intervenţională cu risc scăzut sau moderat de sângerare, şi cu cel puţin 48 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc crescut de sângerare. În aceste cazuri, tratamentul trebuie reluat cât mai curând posibil după intervenţie/procedură. Nu se recomandă terapia "punte" cu heparină (nefracţionată sau cu greutate moleculară mica) după oprirea NOAC; – Nu se recomandă administrarea NOAC la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonarăIV. Contraindicaţii importante: - Pacienţii purtători de proteze valvulare mecanice şi pacienţii cu stenoză mitrală moderată sau severă; – Boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C pentru rivaroxabanum); – Sarcină şi alăptare; – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi; – Sângerare activă, semnificativă din punct de vedere clinic, sau în caz de afecţiuni care reprezintă factori de risc major pentru sângerare majoră (ulcer gastroduodenal prezent sau recent; neoplasme cu risc crescut de sângerare; traumatisme recente cerebrale sau medulare; intervenţii chirurgicale recente la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologice; hemoragie intracraniană recentă; varice esofagiene; malformaţii arteriovenoase; anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale).V. Tratament: doze recomandate, mod administrare, durata
┌───────────────┬───────────────┬─────────────┬───────────────┬───────────────┐
│Indicaţie │Apixabanum │Dabigatranum │Edoxabanum │Rivaroxabanum │
│ │ │etexilatum │ │ │
├───────────────┼───────────────┼─────────────┼───────────────┼───────────────┤
│ │ │ │- 60 mg (1 │ │
│ │ │ │comprimat de 60│ │
│ │ │ │mg) │ │
│ │ │ │administrată │ │
│ │ │ │oral o dată pe │ │
│ │ │ │zi │ │
│ │- 5 mg (1 │ │- 30 mg o dată │ │
│ │comprimat de 5 │ │pe zi la │ │
│ │mg) │- 150 mg (1 │pacienţii cu │- 20 mg (1 │
│ │administrată │capsulă de │unul sau mai │comprimat de 20│
│ │oral de două │150 mg) │mulţi dintre │mg), │
│ │ori pe zi │administrată │următorii │administrată │
│ │- 2,5 mg (1 │oral de două │factori: │oral o dată pe │
│Prevenirea │comprimat de │ori pe zi │insuficienţă │zi │
│accidentului │2,5 mg) │- 110 mg (1 │renală moderată│- 15 mg (1 │
│vascular │administrată │capsulă de │(clearence la │comprimat de 15│
│cerebral şi a │oral de două │110 mg) de │creatinina │mg) o dată pe │
│emboliei │ori pe zi la │două ori pe │30-49 ml/min) │zi la pacienţi │
│sistemice la │pacienţii cu │zi la │sau │cu insuficienţă│
│pacienţii │cel puţin 2 din│pacienţi cu │severă │renală moderată│
│adulţi cu │următoarele │vârsta peste │(clearance la │(clearence la │
│fibrilaţie │caracteristici:│80 de ani şi │creatinină 1529│creatinina │
│atrială şi cu │1) vârsta ≥80 │cei cărora li│ml/min), │30-49 ml/min) │
│unul sau mai │de ani; │se │greutate │sau severă │
│mulţi factori │2) greutate │administrează│corporală │(clearance la │
│de risc │corporală sub │concomitent │scăzută ≤ 60 │creatinină │
│ │60 kg; │verapamil │kg, utilizarea │15-29 │
│ │3) creatinina │- Tratament │concomitentă a │ml/min) │
│ │serică ≥1.5 mg/│de lungă │următorilor │- Tratament de │
│ │dl │durată │inhibitori ai │lungă durată │
│ │- Tratament de │ │glicoproteinei │ │
│ │lungă durată │ │P: │ │
│ │ │ │ciclosporină, │ │
│ │ │ │dronedaronă, │ │
│ │ │ │eritromicină │ │
│ │ │ │sau │ │
│ │ │ │ketoconazol. │ │
│ │ │ │- Tratament de │ │
│ │ │ │lunga durată │ │
├───────────────┼───────────────┼─────────────┼───────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │- Pentru │
│ │ │ │ │tratamentul TVP│
│ │ │ │ │sau al EP │
│ │ │ │ │acute, 15 mg (1│
│ │ │ │ │comprimat de 15│
│ │ │ │ │mg) │
│ │ │ │ │administrată │
│ │ │ │ │oral de două │
│ │ │ │ │ori pe zi în │
│ │ │ │ │primele 3 │
│ │ │ │ │săptămâni, │
│ │ │ │ │urmată de 20 mg│
│ │ │ │ │o dată pe zi │
│ │ │ │- 60 mg o dată │începând cu │
│ │ │ │pe zi, după │ziua 22, timp │
│ │ │ │administrarea │de minim 3 │
│ │ │ │iniţială de │luni; │
│ │ │ │anticoagulante │- Tratamentul │
│ │ │ │parenterale │de scurtă │
│ │ │ │timp de cel │durată (de cel │
│ │ │ │puţin 5 zile. │puţin 3 luni) │
│ │ │ │- 30 mg o dată │este recomandat│
│ │ │ │pe zi la │la pacienţii cu│
│ │ │ │pacienţii cu │TVP sau EP │
│ │ │ │unul sau mai │provocată de │
│ │- 10 mg (2 │ │mulţi dintre │factori de risc│
│ │comprimate de 5│ │următorii │tranzitori │
│ │mg) │ │factori: │majori │
│ │administrată │ │insuficienţă │(intervenţie │
│ │oral de două │ │renală moderată│chirurgicală │
│ │ori pe zi în │ │(clearence la │majoră sau │
│ │primele 7 zile,│ │creatinina │traumă │
│ │urmată din ziua│ │30-49 ml/min) │recentă); │
│Tratamentul │8 de 5 mg de │ │sau │- La pacienţii │
│trombozei │două ori pe zi │ │severă │cu TVP sau EP │
│venoase │timp de minim 3│ │(clearance la │fără legătură │
│profunde (TVP) │luni. │ │creatinină 1529│cu factorii de │
│şi al emboliei │În caz de TVP │ │ml/min), │risc │
│pulmonare (EP) │sau EP fără │ │greutate │tranzitorii │
│şi în │legătură cu │ │corporală │majori, TVP sau│
│prevenirea │factori de risc│ │scăzută ≤ 60 │EP │
│recurenţei │tranzitorii │- │kg, │neprovocat sau │
│trombozei │majori, TVP sau│ │utilizarea │TVP sau EP │
│venoase │EP neprovocat │ │concomitentă a │recurentă, │
│profunde şi a │sau TVP sau EP │ │următorilor │trebuie luată │
│emboliei │recurentă, │ │inhibitori ai │în considerare │
│pulmonare la │trebuie luată │ │glicoproteinei │o durată mai │
│pacienţii │în considerare │ │P: │lungă a │
│adulţi │o durată mai │ │ciclosporină, │tratamentului, │
│ │lungă a │ │dronedaronă, │iar doza este │
│ │tratamentului │ │eritromicină │de 20 mg (1 │
│ │iar doza │ │sau │comprimat de 20│
│ │trebuie scăzută│ │ketoconazol. │mg) o dată pe │
│ │după 6 luni la │ │Durata │zi; │
│ │2,5 mg (1 │ │tratamentului │- La pacienţii │
│ │comprimat de │ │pentru TVP sau │cu insuficienţă│
│ │2,5 mg) de două│ │EP, cât şi │renală moderată│
│ │ori pe zi. │ │pentru │(clearance la │
│ │ │ │prevenirea TVP │creatinina │
│ │ │ │/ EP recurente │30-49 ml/min) │
│ │ │ │trebuie │sau severă │
│ │ │ │individualizată│(clearance la │
│ │ │ │după evaluarea │creatinina │
│ │ │ │atentă a │15-29 │
│ │ │ │beneficiului │ml/min) doza │
│ │ │ │tratamentului │este de 15 mg │
│ │ │ │raportat la │de două ori pe │
│ │ │ │riscul │zi în primele 3│
│ │ │ │hemoragic. │săptămâni. După│
│ │ │ │ │aceea, dacă │
│ │ │ │ │riscul de │
│ │ │ │ │sângerare │
│ │ │ │ │depăşeşte │
│ │ │ │ │riscul │
│ │ │ │ │recurenţei TVP │
│ │ │ │ │şi a EP, │
│ │ │ │ │trebuie luată │
│ │ │ │ │în considerare │
│ │ │ │ │reducerea dozei│
│ │ │ │ │de la 20 mg o │
│ │ │ │ │dată pe zi la │
│ │ │ │ │15 mg o dată pe│
│ │ │ │ │zi. │
├───────────────┼───────────────┼─────────────┼───────────────┼───────────────┤
│Prevenirea │2,5 mg (1 │ │ │10 mg (1 │
│evenimentelor │comprimat de │ │ │comprimat de 10│
│tromboembolice │2,5 mg) │ │ │mg) │
│venoase la │administrată │ │ │administrată │
│pacienţii │oral de două │ │ │oral o dată pe │
│adulţi care │ori pe zi, │ │ │zi, iniţiată în│
│sunt supuşi │iniţiată în │- │- │primele 6 până │
│unei │primele 12 până│ │ │la 10 ore de la│
│intervenţii │la 24 de ore de│ │ │intervenţia │
│chirurgicale de│la intervenţia │ │ │chirurgicală şi│
│artroplastie a │chirurgicală şi│ │ │continuată timp│
│şoldului │continuată timp│ │ │de 5 săptămâni │
│ │de 32 de zile │ │ │ │
├───────────────┼───────────────┼─────────────┼───────────────┼───────────────┤
│ │ │- 220 mg o │ │ │
│ │ │dată pe zi, │ │ │
│ │ │administrată │ │ │
│ │ │sub formă de │ │ │
│ │ │2 capsule de │ │ │
│ │2,5 mg (1 │110 mg. │ │ │
│Prevenţia │comprimat de │- Tratamentul│ │10 mg (1 │
│primară a │2,5 mg) │trebuie │ │comprimat de 10│
│evenimentelor │administrată │iniţiat cu o │ │mg) │
│tromboembolice │oral de două │singură │ │administrată │
│venoase la │ori pe zi, │capsulă de │ │oral o dată pe │
│pacienţii │iniţiată în │110 mg │ │zi, iniţiată în│
│adulţi care au │primele 12 până│administrată │- │primele 6 până │
│suferit o │la 24 de ore de│în interval │ │la 10 ore de la│
│intervenţie │la intervenţia │de 1 - 4 ore │ │intervenţia │
│chirurgicală de│chirurgicală şi│de la │ │chirurgicală şi│
│protezare │continuată timp│finalizarea │ │continuată timp│
│completă a │de 10 până la │intervenţiei │ │de 2 săptămâni │
│genunchiului │14 de zile │chirurgicale │ │ │
│ │ │şi trebuie │ │ │
│ │ │continuat cu │ │ │
│ │ │2 capsule o │ │ │
│ │ │dată pe zi, │ │ │
│ │ │timp de 10 │ │ │
│ │ │zile. │ │ │
├───────────────┼───────────────┼─────────────┼───────────────┼───────────────┤
│Prevenirea │ │ │ │ │
│evenimentelor │ │ │ │ │
│aterotrombotice│ │ │ │ │
│la pacienţii │ │ │ │- 2,5 mg (1 │
│adulţi care │ │ │ │comprimat de │
│prezintă boală │ │ │ │2,5 mg) de două│
│aterosclerotică│ │ │ │ori pe zi, în │
│coronariană sau│ │ │ │asocierea cu │
│boală arterială│- │- │- │acid │
│periferică, cu │ │ │ │acetilsalicilic│
│risc crescut de│ │ │ │(aspirina) în │
│evenimente │ │ │ │doză zilnică de│
│ischemice, │ │ │ │75-100 mg │
│administrat │ │ │ │- Tratament de │
│concomitent cu │ │ │ │lungă durată │
│acid │ │ │ │ │
│acetilsalicilic│ │ │ │ │
│(AAS) │ │ │ │ │
└───────────────┴───────────────┴─────────────┴───────────────┴───────────────┘
VI. Monitorizarea tratamentului: - La iniţierea tratamentului este obligatorie măsurarea clearence-ul creatininei (exclusiv prin formula Cockroft-Gault). În timpul tratamentului, monitorizarea clearence-ul creatininei se face anual. La pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani sau la pacienţii cu clearence de creatinină < 60 ml/min, precum şi ori de câte ori există o suspiciune clinică de deteriorare a funcţiei renale, monitorizarea este recomandată de 3 ori pe an. – Monitorizarea tratamentului se face mai des la pacienţii la care riscul hemoragic (apreciat prin scala de risc HAS-BLED) este mai mare. – În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru apariţia semnelor de sângerare şi întreruperea (temporară sau permanentă) administrării în cazul apariţiei de hemoragii moderate sau severe. – Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu NOAC. În situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la NOAC poate influenţa deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă, testele specifice pentru evaluarea activităţii anticoagulante pot fi utile. – Administrarea de NOAC în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc crescut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte prevenirea evenimentelor embolice/aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului. – La pacienţii trataţi cu edoxabanum pe o perioadă mai lungă de 1 an, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice.VII. Prescriptori
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Indicaţie │Prescriptori │
├──────────────────┼───────────────────┤
│ │medici din │
│ │specialitatea │
│ │cardiologie, │
│ │medicină internă, │
│Prevenirea │neurologie, │
│accidentului │geriatrie, │
│vascular cerebral │chirurgie │
│şi a emboliei │vasculară, │
│sistemice la │chirurgie │
│pacienţii adulţi │cardiovasculară; │
│cu fibrilaţie │continuarea │
│atrială şi cu unul│tratamentului se │
│sau mai mulţi │poate face şi de │
│factori de risc │către medicul de │
│ │familie în dozele │
│ │şi pe durata │
│ │recomandată în │
│ │scrisoarea │
│ │medicală. │
├──────────────────┼───────────────────┤
│ │medici din │
│ │specialitatea │
│ │cardiologie, │
│ │medicină internă, │
│ │geriatrie, │
│ │chirurgie │
│Tratamentul │vasculară, │
│trombozei venoase │chirurgie │
│profunde (TVP), al│cardiovasculară, │
│emboliei pulmonare│pneumologie, │
│(EP), precum şi │hematologie, │
│prevenirea TVP │oncologie; │
│recurente şi a EP │continuarea │
│recurente │tratamentului se │
│ │poate face şi de │
│ │către medicul de │
│ │familie în dozele │
│ │şi pe durata │
│ │recomandată în │
│ │scrisoarea │
│ │medicală. │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Prevenirea │ │
│evenimentelor │ │
│tromboembolice │ │
│venoase la │medici din │
│pacienţii adulţi │specialitatea │
│care sunt supuşi │ortopedie şi │
│unei intervenţii │traumatologie. │
│chirurgicale de │ │
│artroplastie a │ │
│şoldului sau │ │
│genunchiului │ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Prevenirea │medici din │
│evenimentelor │specialitatea │
│aterotrombotice la│cardiologie, │
│pacienţii adulţi │medicină internă, │
│care prezintă │neurologie, │
│boală │geriatrie, │
│aterosclerotică │chirurgie │
│coronariană (BAC) │vasculară, │
│sau boală │chirurgie │
│arterială │cardiovasculară; │
│periferică (BAP), │continuarea │
│cu risc crescut de│tratamentului se │
│evenimente │poate face şi de │
│ischemice, │către medicul de │
│administrat │familie în dozele │
│concomitent cu │şi pe durata │
│acid │recomandată în │
│acetilsalicilic │scrisoarea │
│(AAS). │medicală. │
└──────────────────┴───────────────────┘
" ----- 
