────────── Conţinută de ORDINUL nr. 1.801/1.113/2019 publicat în Monitorul Oficial, Partea I nr. 982 din 5 decembrie 2019.────────── MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 1. După poziţia 269 se introduc 8 noi poziţii, poziţiile 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276 şi 277, cu următorul cuprins: "
┌───┬────────┬───────┬─────────────────┐
│NR.│COD │TIP │DENUMIRE │
│ │PROTOCOL│ │ │
├───┼────────┼───────┼─────────────────┤
│1. │270 │L01XC02│DCI RITUXIMABUM │
├───┼────────┼───────┼─────────────────┤
│2. │271 │L01XX50│DCI IXAZOMIB │
├───┼────────┼───────┼─────────────────┤
│3. │272 │L01XE39│DCI MIDOSTAURINUM│
├───┼────────┼───────┼─────────────────┤
│4. │273 │L01XC31│DCI AVELUMABUM │
├───┼────────┼───────┼─────────────────┤
│ │ │ │DCI COMBINATI │
│5. │274 │L01BC59│(TRIFLURIDINUM + │
│ │ │ │TIPIRACILUM) │
├───┼────────┼───────┼─────────────────┤
│6. │275 │L01XE28│DCI CERITINIBUM │
├───┼────────┼───────┼─────────────────┤
│7. │276 │A16AX14│DCI MIGALASTATUM │
├───┼────────┼───────┼─────────────────┤
│8. │277 │L04AC11│DCI SILTUXIMABUM │
└───┴────────┴───────┴─────────────────┘
" 2. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 87 cod (L014C): DCI RITUXIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 87 cod (L014C): DCI RITUXIMABUM (original şi biosimilar) Indicatii: 1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+ 2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV 3. Leucemia limfatica cronica CD20+ 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ [limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL (nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma), etc.] Criterii de includere: 1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+ a. netratat anterior , in asociere cu chimioterapia tip CHOP sau CHOP-like. b. tratament de linia a 2-a si linii subsecvente, in combinatii terapeutice, conform ghidurilor ESMO si NCCN 2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV: a. netratat anterior, in asociere cu chimioterapie b. chimiorezistent in asociere cu chimioterapie sau in monoterapie c. care a recidivat ≥ 2 ori dupa chimioterapie in asociere cu chimioterapie sau in monoterapie 3. Leucemia limfatica cronica CD20+ a. netratata anterior sau recazuta, in asociere cu chimioterapie b. pacienţi adulţi care au primit anterior cel puţin un tratament - în asociere cu venetoclax 4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL, etc) a. tratament de linia 1, a 2-a si linii subsecvente, in combinatii terapeutice, conform ghidurilor ESMO si NCCN 5. Terapie de mentinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani): a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a raspuns la terapia de inductie b. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a raspuns la tratamentul de inductie Criterii de excludere: 1. Infectii severe, active 2. Hepatita cronica VHB+ activa 3. Hipersensibilitate la substanta activa, la proteinele de soarece sau la excipientii din compozitia produsului. 4. Pacienti sever imunocompromisi. Metode de diagnostic: – hemoleucograma+formula leucocitara – examen medular – imunofenotiparea limfocitelor din sange sau maduva prin citometrie în flux – examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionara - urmata de examenul histopatologic şi imunohistochimic permite incadrarea limfoproliferarii în categoria malignitatilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) şi forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel şi diagnosticul diferential excluzandu-se alte proliferari benigne sau maligne precum şi alte cauze de adenopatii. * De retinut, diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie in flux sunt obligatorii. – probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactiva, lacticodehidrogenaza serica, functia renala, functia hepatica – examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic). – Testele citogenetice si de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului. – Testarea infectiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuata la toti pacientii inaintea inceperii tratamentului cu rituximab (cel putin AgHBs si anti HBc) deoarece pacientii cu hepatita activa trebuiesc exclusi din tratament iar cei cu serologie pozitiva trebuie sa fie evaluate si sa primeasca acordul specialistului hepatolog. Tratament : A. LMNH/LH: asociat cu chimioterapie: a. 375 mg/mp – administrare intravenoasa in ziua 1 a fiecarui ciclu pentru 8 cicluri la14 zile sau 21 zile sau b. 375 mg/mp – administrare intravenoasa in ziua 1 a primului ciclu, urmata in ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanata in doza fixa de 1400 mg in ziua 1 a fiecarui ciclu – total 8 cicluri B. LMNH: monoterapie – 375 mg/mp/saptamana-administrare intravenoasa X 4 saptamani C. LLC: a. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasa in ziua 0 a primului ciclu urmat de 500 mg/mp administrare intravenoasa in ziua 1 a urmatoarelor 5 cicluri) b. in asociere cu venetoclax = rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei de venetoclax (vezi RCP venetoclax) şi a primit doza zilnică recomandată de 400 mg venetoclax timp de 7 zile; doza de rituximab este 375 mg/mp in ziua 1 a ciclului 1 (un ciclu are 28 zile), urmata de o doza de 500 mg/mp in ziua 1 a ciclurilor 2 – 6; rituximabul se opreste dupa ciclul 6. Venetoclax trebuie administrat in doza de 400 mg o data/zi timp de maxim 24 luni incepand din ziua 1 a ciclului 1 de rituximab, pana la progresia bolii sau pana la aparitia unei toxicitati inacceptabile. D. Tratament de mentinere: a. 375 mg/mp administrare intravenoasa la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicatii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicatii) b. 1400 mg (doza fixa) administrare subcutanata, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicatii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8aplicatii) Monitorizarea tratamentului : – Monitorizare hematologica – Pacientii trebuiesc monitorizati la intervale regulate din punct de vedere neurologic (aparitia unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalarii leucoencefalopatiei multifocale progresive; daca se depisteaza astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afectiuni tratamentul se intrerupe definitiv sau pana la clarificarea etiologiei simptomelor. – Monitorizare atenta cardiologica la pacientii cu istoric de boala cardiaca sau chimioterapie cardiotoxica – Monitorizare hepatica – risc de reactivare a hepatitei VHB+ Intreruperea tratamentului: a. progresia bolii sub tratament şi pierderea beneficiului clinic b. toxicitate inacceptabila c. reactivare hepatita B d. aparitia leucoencefalopatiei multifocale progresive e. infectii severe, active. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medicală,după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog,după caz ." 3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 100 cod (L034K): DCI BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 100 cod (L034K): DCI BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) şi colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată). Diagnosticul complet şi stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicaţia tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (şi calprotectina, eventual şi cu evaluarea nivelului seric şi al anticorpilor împotriva produşilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare şi inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi. Pentru administrarea agenţilor biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimţământ Informat al pacientului. Pacienţii vor fi înscrişi în Registrul naţional de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operaţional)I. CRITERII DE DIAGNOSTIC 1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existenţa criteriilor clinice (numărul scaunelor/24 h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamaţie trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravităţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI. 2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parţial sau în totalitate: dispariţia desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colita ulceroasă fulminantă şi colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) şi cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc). 3. Pentru ambele afecţiuni este necesar să existe la iniţierea terapiei biologice: - Consimţământul informat al pacientului – Excluderea altor cauze de colită (infecţioasă, cu atenţie la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă) – Screening infecţios - pentru infecţiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF α se va iniţia numai după obţinerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecţia cu VHC nu este o contraindicaţie, dar pacientul trebuie monitorizat; infecţia cu VHB este o contraindicaţie relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de iniţierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat. – Screening pentru neoplazii, afecţiuni autoimune sau demielinizante, în funcţie de riscul individualizat al pacientului – Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienţii cu boala Crohn forma fistulizantă – Verificarea inexistenţei contraindicaţiilor pentru tratamentul biologic. – Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate in RCP-ul si aprobarea ANMDM a medicamentului prescris (indicatii, contraindicatii, mod de preparare si administrare, reactii adverse, etc.)II. PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN BII: 1. Tratamentul BII urmăreşte amendarea fazei acute sau a reaprinderilor, instalarea remisiunii şi menţinerea stării de remisiune. 2. Cu excepţia unor forme grave tratamentul BII se desfăşoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică. 3. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul şi terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepţia metotrexatului) 4. Pentru tratamentul de menţinere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, şi tratamentul biologic (nu corticoizii) Prescriptori - tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicii specialişti gastroenterologi, pediatri, chirurgi (pentru tratamentul standard) medici de familie (pentru tratamentul standard la indicaţia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate.III. TRATAMENTUL STANDARD 1. Colita ulcerativă: a. Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină:-tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicaţii: - Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite) – Clisme: 1 g/24 h în proctite şi colite stângi (până la 60 cm) – Comprimate: 2 - 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite În remisiune - menţinerea remisiunii dozele se reduc; prin tatonare, la jumătate. b. Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de 40 - 60 mg/24 h. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi, Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat şi în faza acută. 2. Boala Crohn (BC) a. Preparatele 5-ASA - sunt indicate doar în formele uşoare şi moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2 - 4 g/24 h, Salofalk 3 - 4,5 g/zi) atât la iniţiere cât şi pentru menţinerea remisiunii dacă acesta s-a obţinut. b. Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 40 - 60 mg/24 h. Budesonidul (3 - 9 mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi, Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. d. Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat şi în faza acută e. Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicaţiilor supurative ale BC (abcese supuraţii perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale)IV. TRATAMENTUL BIOLOGIC Indicaţiile tratamentului biologic (infliximab - original şi biosimilar şi adalimumab - original şi biosimilar, vedolizumab): 1. Boala Crohn: a. Pacienţi adulţi, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eşec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 - 60 mg+ Imunomodulatori (Azatioprina - 2,5 mg/kg, sau -6 MP - 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienţii cu cortico-dependenţă, intoleranţă sau contraindicaţii la corticoizi. b. Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absenţa abceselor (ecoendoscopie endorectală, RMN) c. Postoperator la pacienţii cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic) d. Pacienţi cu boala Crohn severă - (fulminantă) care nu răspund în 3 - 5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienţii cu boala severă şi minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamaţiei peste valorile normale, prezenţa afectării perianale de la debut, pacienţi cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament. e. Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, în eşec la tratament standard, pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe). 2. Colita ulcerativă a. Colita ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stânga sau stânga extinsă - pancolită, la pacienţii adulţi, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard (5- ASA: 2 - 4 g + Prednison (40 - 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 - 2,5 mg/kg, sau 6- MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt) b. Colita ulcerativă activă severă la copii între 6 şi 17 ani, cu extensie cel puţin E2, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard - indicaţie doar pentru infliximab. c. Colita ulcerativă/colita în curs de clasificare, acută gravă (colita fulminantă), în cazul eşecului terapiei după 3 - 5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metylprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) - indicaţie numai pentru infliximab. NB – Vedolizumab se poate administra la pacientii adulti cu Boala Crohn sau colita ulcerativa, forme clinice moderat până la sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα). A. Tratamentul de inducţie: • Adalimumab - original şi biosimilar cu administrare subcutanată: - la adulţi - 160 mg iniţial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni şi, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă – la adulţi - 160 mg iniţial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn – copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg iniţial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn – copii cu greutatea > 40 kg - 80 mg iniţial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 şi câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior. - în b. Crohn • Infliximab - original şi biosimilar - la adulţi şi copii > 6 ani inducţia se face cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durata de minim 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2 şi 6 săptămâni) - în b. Crohn şi colita ulcerativă. • Vedolizumab - La adulti - 300 mg in perfuzie intravenoasa la 0, 2 si 6 saptamani.- în b. Crohn şi colita ulcerativă. – pacientii cu boala Crohn care nu au raspuns la tratament in saptamanile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii aditionale de Vedolizumab 300 mg in saptamana 10 – În b. Crohn, Vedolizumab nu se administreaza ca prima linie tratament biologic la pacientii naivi la anti TNF (in acord cu raportul de evaluare HTA), cu exceptia celor cu contraindicatii documentate la anti -TNF alfa) B. Tratamentul de menţinere a remisiunii: • Infliximab 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni • Adalimumab, subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni. Vedolizumab - 300 mg in perfuzie intravenoasa la fiecare 8 saptamani. - La adultii care au prezentat o diminuare a raspunsului la vedolizumab se poate optimiza tratamentul prin administrarea vedolizumab 300 mg in perfuzie intravenoasa la fiecare 4 saptamani. – Este necesara respectarea procedurii de preparare si administrare conform RCP C. Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic la medicamentele anti TNF va fi evaluat la 12 săptămâni de la iniţierea terapiei şi, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunţarea la terapia iniţiată. Raspunsul terapeutic la vedolizumab va fi evaluat la 10 saptamani de la initierea terapiei, la pacientii cu colita ulcerativa si boala Crohn si la saptamana 14 pentru pacientii cu boala Crohn care au beneficiat de perfuzia aditionala la saptamana 10, ulterior la interval de maxim 6 luni sau de cate ori se suspecteaza pierderea raspunsului. Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii: 1. Pentru boala Crohn: a. Remisiune clinică (dispariţia simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariţia simptomelor şi a alterărilor biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte. b. Răspuns parţial - ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice faţă de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50% c. Recădere - pierderea răspunsului: reapariţia simptomelor, a modificărilor biologice, endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creşterea calprotectinei fecale. 2. Pentru colita ulcerativă: a. Remisiune clinică - dispariţia simptomelor, clinico-biologică (fără simptome şi probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut): b. Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu persistenţa eritemului, granulaţiei şi ştergerea desenului vascular c. Recădere - pierderea răspunsului terapeutic: reapariţia simptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice şi histologice. d. Monitorizare după obţinerea remisiunii Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută. e. Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament. Recomandări: a. Verificarea complianţei la tratament b. Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenţa unui abces, infecţia cu CMV sau C. difficile, etc) şi reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective. c. Optimizare a terapiei prin una dintre variantele: • Creşterea empirică a dozelor şi/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului antiTNF folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni. • Schimbarea agentului antiTNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti TNF, pentru situatiile in care pacientul nu a obtinut remisiunea clinica dupa perioada de inductie sau dupa cresterea dozelor/si sau scaderea intervalului de administrare, precum si pentru situatiile de recadere sau intoleranta inacceptabila la tratament. Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul şi prelungi remisiunea. • Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF şi anticorpilor antidrog specifici şi ghidarea terapiei în funcţie de rezultatul acestor determinări (opţiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal - fără anticorpi), creşterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor - (ultimele două variante doar pentru infliximab)." 4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105 cod (L040M): PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM**(ORIGINAL SI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**, ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM** se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105 cod (L040M): PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM**(ORIGINAL SI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**, ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**I. Definiţia afecţiunii/Factori de prognostic nefavorabil Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalenţa cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. AP este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40-60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative. Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boală inflamatoare articulară (articulaţii, coloană vertebrală sau enteze) şi cel puţin 3 puncte din următoarele 5 categorii: 1. psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial); 2. dactilită; 3. reacţii osoase juxta-articulare - periostită (evidenţiate radiografic la nivelul mâinilor şi picioarelor); 4. absenţa factorului reumatoid; 5. distrofie unghială. Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice: - oligo-artrita asimetrică; – poliartrita simetrică; – artrita IFD; – artrita mutilantă. Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări: - sacroiliita; – spondilita; – entezita ahiliană. În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt evaluaţi următorii factori de prognostic nefavorabil: - numărul mare de articulaţii activ afectate (tumefiate; > 5 articulaţii tumefiate); – valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ în mg/dL; VSH > 50 mm/h); – modificări distructive/erozive osteo-articulare evidenţiate radiologic; – prezenţa manifestărilor extra-articulare (în special dactilită).II. Tratamentul artropatiei psoriazice Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenţionale (csDMARDs) şi remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); – activităţii joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de: - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii şi a simptomelor, şi/sau glucocorticoizii în administrare locală; – metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepţia cazurilor când exista contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creşterea toleranţei asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată şi în afectarea cutanată. – leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral; – sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte csDMARD, în doza de întreţinere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcţie de toleranţă); – ciclosporina: 3-5 mg/kgc/zi oral; În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament, făcându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în artropatia psoriazică (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include: - numărul articulaţiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulaţii; – numărul articulaţiilor tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulaţii; – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); – evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); – PCR cantitativ (în mg/dL). Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) + CRP (mg/dL). În evaluarea semnificaţiei DAPSA se ţine cont de următoarele definiţii: - remisiune: DAPSA ≤ 4; – activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA ≤ 14; – activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA ≤ 28; – activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28. Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel: - scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament; – scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament; – scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament. Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNFα. Pacienţii cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicaţia medicului reumatolog, care va ţine cont de particularităţile cazului şi de caracteristicile fiecărui preparat biologic, aşa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) şi a protocoalelor de prescriere aprobate. Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice. În vederea iniţierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii: - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii dureroase; – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii tumefiate; – evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10); – evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0- 10); – PCR cantitativ (în mg/dL). Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicaţie informatică numită Registrul Român de boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienţilor cu AP în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFα (adalimumabum original şi biosimilar, certolizumab, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL17 (secukinumabum) Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 1. diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR; 2. pacienţi cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat. Pacienţii trebuie să prezinte cel puţin: - 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulaţii dureroase şi 66 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulaţie); – PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL. 3. Eşecul la terapia convenţională: - pacienţii cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); – pacienţi cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puţin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); – pacienţi cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a cel puţin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială; – pacienţi cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare şi/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii. 4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice. În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menţionat, iar prezenţa unor eventuale contraindicaţii sau reacţii adverse va fi adecvat documentată. Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual şi tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepţie făcând pacienţii cu AP predominant axială şi pacienţii cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă la care utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială şi în AP cu entezită şi/sau dactilită. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într- o perioada relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B si C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomanda repetarea periodica a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B si C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie si protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca prima soluţie terapeutică biologică oricare dintre următorii inhibitori TNFα (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original sau biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar) sau secukinumab, fără a se acorda preferinţă sau prioritate unui produs în funcţie de particularităţile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele: - adalimumabum (original, biosimilar): 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat; – certolizumab: 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. – etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. – golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeaşi dată a fiecărei luni. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se creşte doza la 100 mg o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii. – infliximabum (original, biosimilar): în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. – secukinumabum: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună). Doza de 300 mg/săptămână subcutanat la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 300 mg/lună subcutanat, se utilizeaza la pacientii cu artropatie psoriazica, care nu au raspuns corespunzator la terapia cu medicamente anti-TNFα utilizate anterior. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma a două injecţii subcutanate de 150 mg. La pacientii care au inceput tratament cu secukinumabum 150 mg si nu au atins tinta terapeutica (conform definitiei de mai jos la capitolul „Continuarea tratamentului”), se poate creste doza de secukinumabum la 300 mg/luna. Conform noilor recomandări şi evidenţe nu este obligatorie asocierea biologicului cu un remisiv sintetic convenţional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariţiei de anticorpi anti-medicament biologic. Tratamentul biologic iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament. Evaluarea răspunsului la tratament Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii; – numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii; – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea durerii de către pacient; – PCR (cantitativ) în mg/dL; – indicele cumulativ DAPSA. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice „treat to target”, obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA ≤ 4) sau cel puţin a activităţii scăzute a bolii (4 < DAPSA ≤ 14). Până la obţinerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea tratamentului biologic). Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienţi care au un răspuns minor la tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament biologic) menţinându-se în boală cu activitate moderată (14 < DAPSA ≤ 28) sau înaltă (DAPSA > 28). În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite prin prezenţa unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de la activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice La pacienţii non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listaţi în ordine alfabetică: adalimumabum original sau biosimilar, certolizumab, etanerceptum original sau biosimilar, golimumabum, infliximabum original sau biosimilar), sau secukinumabum, in dozele adecvate, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adverse (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa răspunsului la 3 luni de la iniţierea unei terapii impune schimbarea acesteia. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de cate ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (definită prin DAPSA ≤ 4 sau absenţa activităţii bolii la nivel articular periferic şi axial, cutanat, unghial, absenţa entezitei şi a dactilitei, prezenţa valorilor normale a VSH şi PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creşterea intervalului dintre administrări. Aceasta reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvenţa iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor şi riscurilor spaţierii intervalului de administrare. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: - adalimumabum (original sau biosimilar) 40 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 8 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni. – etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări; – secukinumabum 150/300 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea 1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant 2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere / continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab (original sau biosimilar), certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; 5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic. 8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs; 9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 10. pierderea calităţii de asigurat; 11. în cazul non-aderenţei la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia si oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 12. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 13. insuficienţa cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului 14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu exceptia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsuluiIII. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR; – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare; – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcţionale); – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ); – rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test QuantiFERON), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante; – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic); – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – nivelul indicilor compoziţi: DAPSA şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate scăzută; – apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M): PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, CERTOLIZUMABUM**, RITUXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM**, ABATACEPTUM** ŞI A REMISIVELOR SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**, TOFACITINIB** se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M): PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, CERTOLIZUMABUM**, RITUXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM**, ABATACEPTUM** ŞI A REMISIVELOR SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**, TOFACITINIB**I. Definiţia afecţiunii/Diagnostic/Factori prognostici Poliartrita reumatoidă reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1% din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase definitive şi handicap funcţional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Având în vedere severitatea potenţială şi riscul de complicaţii, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce şi în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog. Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme faţă de debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populaţia-ţintă de pacienţi la care se aplică aceste criterii este reprezentată de pacienţi cu cel puţin o articulaţie tumefiată şi la care prezenţa sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de PR fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1). În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt consideraţi factori de prognostic nefavorabil următorii: - vârsta sub 45 ani la debut; – un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală); – valori mari ale reactanţilor de fază acută: proteina C reactivă > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h; – numărul mare de articulaţii tumefiate (> 5 articulaţii tumefiate); – eroziuni evidenţiate imagistic; – status funcţional alterat (HAQ peste 1,5); – prezenţa manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele).II. Tratamentul remisiv al poliartritei reumatoide, evaluare, criterii de includere şi excludere, scheme terapeutice pentru terapia biologică şi cu remisive sintetice ţintite Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în: - remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipurile: sintetice convenţionale (csDMARDs) şi sintetice ţintite (tsDMARDs); – remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenţionale reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Tabel 1. Criteriile de clasificare a poliartritei reumatoide conform EULAR/ACR 2010
┌───────────────────────────────┬──────┐
│A. Afectarea articulară1 │Puncte│
├───────────────────────────────┼──────┤
│1 articulaţie mare2 │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│2-10 articulaţii mari │1 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│1-3 articulaţii mici (cu sau │ │
│fără afectare a articulaţiilor │2 │
│mari)3 │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│4-10 articulaţii mici (cu sau │ │
│fără afectare a articulaţiilor │3 │
│mari) │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│> 10 articulaţii (cu cel puţin │5 │
│o articulaţie mică)4 │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│B. Serologie (cel puţin un test│ │
│necesar pentru diagnostic)5 │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR şi anticorpi anti-CCP │0 │
│negativi │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR sau anticorpi anti-CCP │2 │
│pozitivi în titru mic │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│FR sau anticorpi anti-CCP │3 │
│pozitivi în titru mare │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│C. Reactanţi de fază acută (cel│ │
│puţin un test necesar pentru │ │
│diagnostic)6 │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│PCR şi VSH normale │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│PCR sau VSH crescute │1 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│D. Durata simptomelor7 │ │
├───────────────────────────────┼──────┤
│< 6 săptămâni │0 │
├───────────────────────────────┼──────┤
│> 6 săptămâni │1 │
├───────────────────────────────┴──────┤
│Note: │
│1. afectarea articulară se referă la │
│orice articulaţie dureroasă sau │
│tumefiată la examinare, care pot fi │
│confirmate de evidenţierea imagistică │
│a sinovitei. Primele articulaţii │
│carpo-metacarpiene, primele │
│articulaţii metatarsofalangiene şi │
│articulaţiile interfalangiene distale │
│nu se evaluează. │
│2. articulaţii mari sunt: umerii, │
│coatele, şoldurile, genunchii, │
│articulaţiile tibio-tarsiene. │
│3. articulaţii mici sunt: │
│metacarpofalangiene, interfalangiene │
│proximale, metatarsofalangiene, │
│interfalangiană a policelui, │
│radiocubitocarpiene. │
│4. se referă la orice combinaţie de │
│articulaţii mari cu cel puţin o │
│articulaţie mică, inclusiv articulaţii│
│nespecificate anterior (de exemplu │
│temporomandibulare, │
│acromioclaviculare, sternoclaviculare │
│etc.). │
│5. valori negative se referă la valori│
│în unităţi internaţionale mai mici sau│
│egale cu valoarea superioară a │
│normalului (VSN); titrul mic se referă│
│la valori mai mari decât VSN dar mai │
│mici sau egale cu de 3 ori VSN a │
│laboratorului; titrul mare se referă │
│la valori mai mari de 3 ori VSN. În │
│cazurile în care testarea FR este │
│disponibilă numai ca test calitativ │
│(rezultat cu FR negativ sau pozitiv), │
│un rezultat pozitiv va fi catalogat │
│drept FR in titru mic. │
│6. valorile normale sau crescute se │
│determină conform standardelor │
│laboratorului local. │
│7. durata simptomelor se referă la │
│auto-evaluarea pacientului asupra │
│perioadei semnelor de sinovită │
│(durere, tumefacţie, sensibilitate) la│
│articulaţiile afectate clinic la │
│momentul evaluării, indiferent de │
│tratament. │
├──────────────────────────────────────┤
│Abrevieri: FR - factor reumatoid, CCP │
│- cyclic citrullinated peptides, PR - │
│poliartrită reumatoidă, PCR - proteina│
│C reactivă, RCC - radiocubitocarpiene,│
│VSH - viteza de sedimentare a │
│hematiilor. │
└──────────────────────────────────────┘
Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); – activităţii joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenţionale sunt reprezentate de: - metotrexat - conform EULAR reprezintă medicaţia remisivă sintetică convenţională de primă alegere, cu excepţia cazurilor când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcţie de toleranţă), de regulă oral. Pentru creşterea toleranţei, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanat sau intramuscular) a metotrexatului trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondansetron sau granisetron); – leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi; – sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice, doza de întreţinere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcţie de toleranţă); – hidroxiclorochina - utilizată de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenţionale majore (de exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacităţii relative mai mici; utilizarea sa, ca a doua opţiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicaţia de terapie biologică şi sintetică ţintită (tsDMARDs); doza uzuală de 400 mg/zi; – următoarele 2 preparate remisive sintetice convenţionale au în prezent, conform EULAR, indicaţie foarte limitată în PR, rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în situaţii excepţionale: ● ciclosporina A, în doză uzuală de 3 - 5 mg/kgc/zi; ● azatioprina, în doză uzuală de 100 mg/zi. În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Glucocorticoizii în doze mici (≤ 7,5 mg/zi) trebuie avuţi în vedere ca parte a strategiei terapeutice iniţiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice convenţionale), însă tratamentul trebuie redus şi oprit cât mai rapid posibil. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activităţii bolii (DAS28). Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include: - NAD: numărul articulaţiilor dureroase; – NAT: numărul articulaţiilor tumefiate; – VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient; – VSH (la 1 h) sau proteina C reactivă cantitativ. În evaluarea semnificaţiei DAS28 se ţine cont de următoarele definiţii: - DAS28 ≤ 2,6 = remisiune: – DAS28 > 2,6 şi ≤ 3,2 = activitate scăzută a bolii (LDA); – DAS28 > 3,2 şi < 5,1 = activitate moderată a bolii (MDA); – DAS28 ≥ 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA). Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2): Tabel 2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind DAS28
┌──────────┬───────────────────────────┐
│ │scăderea DAS28 │
├──────────┼─────────┬─────────┬───────┤
│nivel DAS │> 1,2 │0,6-1,2 │< 0,6 │
│atins │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│DAS28 < │răspuns │răspuns │fără │
│3,2 │bun │moderat │răspuns│
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│3,2 ≤ │răspuns │răspuns │fără │
│DAS28 ≤ │moderat │moderat │răspuns│
│5,1 │ │ │ │
├──────────┼─────────┼─────────┼───────┤
│DAS28 > │răspuns │fără │fără │
│5,1 │moderat │răspuns │răspuns│
└──────────┴─────────┴─────────┴───────┘
Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la tratamentul remisiv sintetic convenţional, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs). Pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv sintetic convenţional, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). În vederea iniţierii unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii: - numărul de articulaţii dureroase (NAD); – numărul de articulaţii tumefiate (NAT); – redoarea matinală (în minute); – scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – VSH (la 1 oră); – proteina C reactivă (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS28. Datele medicale ale pacientului vor fi introduse în aplicaţia informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenţii biologici infliximabum (original şi biosimilar), etanerceptum (original şi biosimilar), adalimumabum (original şi biosimilar), golimumabum, certolizumabum, rituximabum (original şi biosimilar), tocilizumabum, abataceptum şi cu remisive sintetice ţintite (baricitinib, tofacitinib). Pentru includerea unui pacient cu poliartrită reumatoidă în terapia biologică sau în terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARD) este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 1. Diagnostic cert de poliartrită reumatoidă conform criteriilor ACR/EULAR (2010); 2. a) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida tratamentului administrat; b) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) şi 2.b), pacienţii trebuie să prezinte cel puţin: - 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate); – şi 2 din următoarele 3 criterii: – redoare matinală peste 60 de minute; – VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b); – proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale. Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicaţiei on-line RRBR) în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanţi de fază acută, va ţine însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze acelaşi parametru care a fost folosit la prima evaluare. 3. Cazuri de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convenţională, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durate a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). 4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs). Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la terapia remisivă sintetică convenţională se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv convenţional respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regula 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) 1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice în tratamentul cu agenţii biologici şi terapii sintetice ţintite (tsDMARDs) Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferinţă sau prioritate unei clase): - inhibitori TNF (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar); – abatacept; – tocilizumab; – în anumite circumstanţe (detaliate ulterior), rituximab (original şi biosimilar); – sau un preparat sintetic ţintit (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib) Tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament. De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumab) şi sintetică ţintită (tsDMARDs) se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind metotrexat, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menţinut şi după iniţierea biologicului sau remisivului sintetic ţintit (tsDMARDs). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, se recomandă utilizarea preferenţială de tocilizumab sau de sintetic ţintit (tsDMARDs). De menţionat că în conformitate cu rezumatele caracteristicilor produselor aprobate, următoarele terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) pot fi utilizate în monoterapie, în situaţii speciale ce trebuie documentate: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, tsDMARDs (baricitinib, tofacitinib). Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: - numărul de articulaţii dureroase (NAD); – numărul de articulaţii tumefiate (NAT); – scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; – VSH (la 1 oră); – proteina C reactivă (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS28; – indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS şi nivel VSH sau CRP). Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice „treat to target (T2T)” obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi respectiv 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs): la pacienţii având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă documentată care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opţiuni (alegerea făcându-se în funcţie de particularităţile cazului, de evoluţia şi de severitatea bolii): - un alt inhibitor TNFα biosimilar sau original, pe care pacientul nu l-a mai încercat, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect); conform recomandărilor EULAR este în mod explicit permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFα după eşecul primului; în cazul eşecului celui de-al doilea blocant TNFα din motive de eficacitate, se recomandă utilizarea unei terapii cu un alt mod de acţiune; – abatacept; – rituximab (original şi biosimilar); – tocilizumab; – terapie sintetică ţintită (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). A. Clasa blocanţilor de TNFα: adalimumab (original şi biosimilar), certolizumab, etanercept (original şi biosimilar), golimumab, infliximab (original şi biosimilar) 1. Adalimumab (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 2. Certolizumab: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă, se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 3. Etanercept (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 4. Golimumab: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeaşi dată a lunii. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeaşi dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 5. Infliximab (original şi biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni. B. Clasa blocanţilor co-stimulării limfocitelor T - abatacept: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecţie subcutanată, indiferent de greutateacorporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. C. Blocanţi ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumab: se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăşi doza totală de 800 mg/PEV). Pentru situaţiile de reacţii adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluţie perfuzabilă de 200 sau 400 mg/flacon, cât şi cele de 80 mg/flacon. În funcţie de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor: - 50 kg - 1 flacon de 400 mg – 51 - 61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg – 62 - 65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg – 66 - 70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg – 71 - 75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg – 76 - 80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg – 81 - 84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg – 85 - 90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg – 91 - 94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg – 95 kg - 2 flacoane de 400 mg Pentru formularea subcutanată a tocilizumabului, doza recomandată este de 162 mg (conţinutul unei seringi pre-umplute) administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pacienţii care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-şi administreze subcutanat prima doză care înlocuieşte următoarea doză programată a fi administrată intravenos, sub supravegherea medicului calificat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la remisivele sintetice convenţionale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată. D. Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximab (original şi biosimilar) Tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind indicat în prezenţa cumulativă a două criterii: - pacienţi cu PR activă (DAS28 > 3,2) şi – având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi biologici (incluzând cel puţin un blocant de TNFα), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise. În situaţii particulare menţionate mai jos, rituximab (original şi biosimilar) poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eşecul terapiilor remisive sintetice convenţionale (situaţie în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluţie terapeutică biologică): - istoric de limfom; – tuberculoză latentă, cu contraindicaţie specifică pentru chimioprofilaxie; – antecedente recente de neoplazie; – istoric de afecţiuni demielinizante. Rituximab (original şi biosimilar) se administrează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab (original şi biosimilar) nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic. O serie de tratament cu rituximab (original şi biosimilar) constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab original şi biosimilar) este obligatorie. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament cu rituximab (original şi biosimilar). Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obţinerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi, respectiv, 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la responderi, şi numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiţii de activitate a bolii: - există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2); sau – se produce o reactivare a bolii cu creşterea DAS 28 cu ≥ 1,2, cu condiţia trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA). E. Terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARDs): - baricitinib: se utilizează în doză de 4 mg/zi per os. Doza de 2 mg/zi per os este recomandată la pacienţii cu vârste > 75 ani, la cei cu infecţii cronice sau recurente, la pacienţii cu clearence al creatininei între 30 şi 60 ml/min şi la pacienţii care se află în tratament cu inhibitori ai transportorilor organici anionici 3 (OAT3) cum ar fi probenecidul. – tofacitinib: doza recomandată este de 5 mg de 2 ori pe zi oral. Doza de tofacitinib trebuie redusă la jumătate la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai citocromilor hepatici (ketoconazol, fluconazol). Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Pacientii trebuie monitorizati pe parcursul tratamentului pentru semne si simptome de embolism pulmonar. Atitudinea la pacienţii cu poliartrită reumatoidă aflaţi în remisiune persistentă Ţinta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilităţii de reducere treptată a terapiei administrate se utilizează o definiţie a remisiunii stringente care a fost validată de ACR şi EULAR, care poate fi aplicată în două variante: A. Definiţia bazată pe analiza booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condiţiile de mai jos: - numărul articulaţiilor dureroase ≤ 1; – numărul articulaţiilor tumefiate ≤ 1; – proteina C reactivă ≤ 1 mg/dl; – aprecierea globală de către pacient ≤ 1 (pe o scală de la 0 la 10). B. Definiţia bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii (SDAI) ≤ 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globală a pacientului pe o scală (0- 10) + evaluarea globală a medicului pe o scală (0-10) + proteina C reactivă (mg/dL). În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs), se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs), în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) cu pacientul şi semnarea unui consimţământ informat. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) se face după cum urmează: - abatacept: 125 mg - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. - adalimumab (original şi biosimilar): 40 mg - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. - certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni. – etanercept (original şi biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – golimumab: 50 mg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – infliximab (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăşi 16 săptămâni între administrări. – rituximab (original şi biosimilar): 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activităţii bolii (creşterea DAS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existenţa unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2). – tocilizumab: 8 mg/kg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – - baricitinib: 4 mg/zi - se reduce doza la 2 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. – - tofacitinib: 10 mg/zi - se reduce doza la 5 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sau contraindicaţii pentru acestea: 1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs): 1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 1.2. tratamentul biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs) este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere şi continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 1.3. antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab (original şi biosimilar), baricitinib, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab (original şi biosimilar), tocilizumab, tofacitinib, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 1.4. sarcina/alăptarea: la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică- ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; 1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; 1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs), conform rezumatului caracteristicilor fiecărui produs; 1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 1.10. pierderea calităţii de asigurat; 1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 2. criterii particulare: 2.1. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 2.2. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) şi rituximab (original şi biosimilar): pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 2.3. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului): pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like; 2.4. pentru baricitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite < 0,5 x 10^9 celule/L, număr absolut de neutrofile < 1 x 10^9 celule/L, valoare a hemoglobinei < 8 g/dL, pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/minut şi pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 2.5. pentru tofacitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite < 750 celule/mmc, număr absolut de neutrofile < 1000 celule/mmc, scăderea hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dL sau hemoglobină < 8 g/dL (confirmată prin testare repetată), insuficienţă hepatică severă (clasa Child Pugh C)III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice.Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - informaţii demografice şi generale despre pacient; – diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010); – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau nonarticulare; – antecedente semnificative şi comorbidităţi; – starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcţionale) – nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ), – rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; – alte teste de laborator relevante, – evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opţional, acolo unde este aplicabil; – justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici sau sintetici ţintiţi (tsDMARDs) (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; – nivelul indicilor compoziţi: DAS28 şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/remisiune stringentă; – apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 6. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 168 cod (N03AX17): DCI STIRIPENTOLUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 168 cod (N03AX17): DCI STIRIPENTOLUM INDICAŢII: Stiripentol este indicat pentru utilizare concomitentă cu clobazam sau valproat, ca terapie de adaugare la pacienţii cu sindrom Dravet ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam sau valproat.1. Metodologia de includere în tratament cu Stiripentol: • Pacienţii cu epilepsie mioclonică infantilă severă (EMIS, sindromul Dravet) ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam sau valproat.2. Metodologia de excludere din tratamentul cu Stiripentol: • Hipersensibilitate cunoscută la Stiripentol sau la oricare dintre excipienţi. • Istoric de psihoză, sub formă de episoade delirante • Insuficienţă hepatică şi/sau renală3. Doze şi mod de administrare: • Doza zilnică se poate administra divizată în 2 sau 3 prize. • Iniţierea tratamentului adjuvant cu stiripentol se va efectua pe o perioadă de cel putin 3 saptamani, utilizând doze crescătoare până la atingerea dozei recomandate de 50 mg/kg/zi, administrată în asociere cu clobazam sau valproat. Initierea se va face in spital, cel putin atunci cand se decide initierea la varsta sub 3 ani. Se incepe cu 20mg/kg/zi pentru 1 saptamana, apoi 30mg/kg/zi pentru 1 saptamana. Urmatoarele cresteri de doza sunt dependente de varsta: - copiii mai mici de 6 ani vor primi inca 20 mg/kg/zi in a treia saptamana, ajungand la doza recomandata de 50 mg/kg/zi in 3 saptamani; – copiii cu varsta 6-12 ani trebuie sa primeasca un plus de 10 mg/kg/zi fiecare saptamana, ajungand la doza recomandata de 50mg/zi in 4 saptamani; – copiii si adolescentii > 12 ani trebuie sa primeasca un plus de 5 mg/kg/zi in fiecare saptamana iar doza optima se atinge pe baza judecatii clinice a medicului prescriptor. • Studiile clinice nu furnizează date care să susţină administrarea stiripentolului ca monoterapie în sindromul Dravet. • Vârste de administrare: la copiii în vârstă de 3 ani şi peste, diagnosticaţi cu EMIS (Sindrom Dravet). • Decizia clinică de administrare a stiripentol la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale. La această grupă de pacienţi cu vârstă mai mică, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie iniţiat numai dacă diagnosticul de EMIS a fost confirmat clinic. • Nu există suficiente date de eficacitate si siguranta privind utilizarea stiripentol sub vârsta de 12 luni. La aceşti copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului prescriptor. • Pacienţi cu vârsta >/= 18 ani: Nu au fost strânse date pe termen lung de la un număr suficient de adulţi pentru a confirma menţinerea efectului la această populaţie. Tratamentul trebuie continuat la adulti pe durata în care se observă eficacitatea acestuia. • Capsula trebuie înghiţită întreagă, cu un pahar cu apă, în timpul mesei. • Stiripentolul trebuie luat întotdeauna împreună cu alimentele, deoarece se degradează rapid în mediu acid (de exemplu expunerea la aciditatea gastrică pe nemâncate). • Stiripentolul nu trebuie să fie luat cu lapte sau produse lactate (iaurt, cremă de brânză etc.), băuturi carbogazoase, suc de fructe sau alimente şi băuturi care conţin cafeină sau teofilină.4. Efectuarea investigatiilor la pacientii care primesc stiripentol • La initiere se evalueaza hemograma, functia hepatica si renala (transaminaze, uree, creatinina). Daca acestea sunt in limite normale se initiaza tratamentul cu Stiripentol. Pana la atingerea dozei de intretinere, aceste investigatii se efectueaza saptamanal. Ajustarea dozelor altor medicamente se poate face in functie de reactia clinica sau de nivelurile sanguine ale acestor medicamente • Evaluari in dinamica – la fiecare 6 luni se efectueaza: Hemograma si testarea funcţiei hepatice.5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului • Monitorizarea se va face in prima luna - saptamanal, apoi la 3 luni, apoi odata la 3-6 luni de catre medicul curant al pacientului • Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate în asociere cu stiripentol Cu toate că nu există date farmacologice ample despre potenţialele interacţiuni medicamentoase, următoarele recomandări referitoare la modificarea dozelor şi schemelor de tratament pentru alte medicamente anti-epileptice administrate în asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experienţei clinice. - Clobazam. În studiile pivot, când s-a iniţiat administrarea de stiripentol, doza zilnică de clobazam a fost de 0,5 mg/kg şizi administrat de obicei în doze divizate, de două ori pe zi. La copiii cu sindrom Dravet s-au raportat creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de aproximativ două până la trei ori pentru clobazam şi, respectiv, de cinci ori pentru norclobazam asociate cu administrarea concomitentă de stiripentol. În eventualitatea apariţiei semnelor clinice de reacţii adverse sau supradozaj la clobazam (de exemplu, somnolenţă, hipotonie şi iritabilitate la copiii mici), această doză zilnică a fost redusă cu 25% săptămânal. – Valproat. Posibilitatea interacţiunii metabolice dintre stiripentol şi valproat este considerată redusă, astfel încât nu este necesară modificarea dozei de valproat când se adaugă stiripentol, exceptând raţiunile de siguranţă clinică. În studiile pivot, în cazul apariţiei de reacţii adverse gastro-intestinale precum scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, doza zilnică de valproat a fost redusă cu aproximativ 30% săptămânal. • Se recomandă precauţie când se combină stiripentolul cu alte substanţe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre enzimele: CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4 • La concentraţii terapeutice, stiripentol inhibă semnificativ câteva izoenzime CYP450 (de exemplu, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4): se pot anticipa interacţiuni farmacocinetice de origine metabolică cu alte medicamente, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice şi la amplificarea reacţiilor adverse. • Se va acţiona cu precauţie atunci când circumstanţele clinice impun asocierea cu substanţe metabolizate de CYP2C19 sau CYP3A4 datorită riscului crescut de apariţie al reacţiilor adverse. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice sau a reacţiilor adverse. Poate fi necesară ajustarea dozei. • Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic îngust trebuie evitată, datorită riscului semnificativ crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe. • Datele despre potenţialul inhibitor asupra CYP1A2: nu este recomandată (avertisment şi pentru alimente şi produse nutritive cu conţinut semnificativ de cafeină şi teofilină). • Deoarece stiripentol inhibă CYP2D6 in vitro, la concentraţiile plasmatice care se obţin clinic, în cazul substanţelor metabolizate de CYP2D6 poate fi necesară ajustarea dozelor care se va realiza individual. • Asocieri nerecomandate (de evitat, dacă nu sunt strict necesare): - Alcaloizi din secară cornută (ergotamină, dihidroergotamină): Ergotism cu posibilitate de necroză a extremităţilor (inhibiţia eliminării hepatice a alcaloizilor din secară cornută). – Cisaprid, halofantrin, pimozid, chinidină, bepridil: Risc crescut de aritmii cardiace în special torsada vârfurilor/pusee subite de aritmie. – Imunosupresive (tacrolim, ciclosporină, sirolim): Concentraţii sanguine crescute ale imunosupresivelor (prin diminuarea metabolizării hepatice). – Statine (atorvastatin, simvastatin etc.): Risc crescut de reacţii adverse dependente de doză, ca rabdomioliza (metabolizare hepatică diminuată a agentului de scădere a colesterolului). • Asocieri care impun prudenţă: - Midazolam, triazolam, alprazolam: concentraţii plasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot apare prin diminuarea metabolizării hepatice, conducând la sedare excesivă. – Clorpromazină: Stiripentol intensifică efectul depresor central al clorpromazinei. – Efecte asupra altor MAE: se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiilor plasmatice ale altor anticonvulsivante, atunci când sunt asociate cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a dozelor. – Topiramat: necesitatea modificării dozei de topiramat şi a schemei de tratament, dacă acesta este administrat concomitent cu stiripentol. – Levetiracetam: nu se anticipează interacţiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase între stiripentol şi levetiracetam • forma pulbere pentru suspensie orala are o concentraţie Cmax uşor mai mare decât cea pentru capsule, motiv pentru care formulele nu sunt bioechivalente. Se recomandă ca, dacă este necesară schimbarea formulelor, aceasta să se facă sub supraveghere clinică, în caz de probleme legate de tolerabilitate6. Monitorizarea răspunsului la tratament: • Răspunsul la tratament a fost definit ca o reducere a frecvenţei convulsiilor clonice (sau tonico-clonice), comparativ cu perioada de referinţă. • Se recomandă monitorizarea atentă a copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 3 ani, aflaţi în tratament cu stiripentol7. Criterii de întrerupere a tratamentului: • Lipsa eficacităţii clinice • Reacţii adverse severe sau contraindicaţii • Lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare • În eventualitatea unor rezultate anormale ale hemogramei sau ale probelor funcţionale hepatice, decizia clinică de a se continua administrarea sau de a se ajusta doza de stiripentol, concomitent cu ajustarea dozelor de clobazam şi valproat, trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale.8. Reluare tratament (condiţii): Urmând criteriile prezentului protocol9. Prescriptori: • STIRIPENTOL poate fi initiat numai de medici din specialitatea neurologie pediatrică cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic al epilepsiei la sugari şi copii. respectiv de catre medicii din specialitatea neurologie cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic al epilepsiei la adulti. Prescrierea poate fi continuata si de medicul de familie in dozele si pe durata recomandata in scrisoarea medicala valabila emisa de medicul care a initiat tratamentul." 7. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 192 cod (J05AX12): DCI DOLUTEGRAVIRUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 192 cod (J05AX12): DCI DOLUTEGRAVIRUM Indicatie: in asociere cu alte medicamente antiretrovirale destinate tratamentului infectiei cu virusul imunodeficientei umane (Human Immunodeficiency Virus-HIV) la adulti, adolescenti si copii cu varsta peste 6 ani si greutatea de peste 15 kgI. Definiţia afecţiunii Infecţia HIV/SIDA este o infecţie cu virusul imunodeficienţei umane, cronică, progresivă, care afectează şi elimină celulele sistemului imun responsabil de apărarea nespecifică, dar mai ales specifică. În lipsa unui tratament antiviral, evoluţia este spre deces prin boli infecţioase cu germeni oportunişti. Evoluţia bolii grefată de infecţiile secundare reprezintă o presiune permanentă asupra sistemului de sănătate.II. Stadializarea afecţiunii Conform definiţiei CDC revizuite în 2003, infecţia HIV/SIDA recunoaşte: • stadiul I, când limfocitele CD4 sunt > 500/ml sau procentual >/= 29% şi nu sunt manifestări clinice; • stadiul II, când limfocitele CD4 sunt între 200 şi 499/ml sau procentual între 14 şi 28%; • stadiul III, când limfocitele CD4 < 200/ml sau < 14% din nr. total. Manifestările clinice pot sugera stadiul imunologic, dar nu sunt obligatorii pentru încadrarea într-unul din stadii. Terapia antivirală produce o supresie a replicării virusului, transformând infecţia cronică progresivă într-o infecţie cronică inactivă, eliminând numeroasele morbidităţi. În acest sens, în prezent se foloseşte o asociere de medicamente antivirale din mai multe clase, care să asigure efectul antiviral şi să prevină apariţia rezistenţei - asociere şi secvenţiere conform ghidurilor naţionale şi internaţionale. Dolutegravir aparţine unei clase noi de medicamente ARV (inhibitori de integrază), fiind, cronologic, al doilea produs recomandat la noi în ţară. Conform recomandarilor Organizatiei Mondiale a Sanatatii, publicate in luna decembrie 2018, Dolutegravir este optiunea de tratament preferata pentru toate categoriile de pacienti (1).III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): • pacienţi adulţi, adolescenţi si copii cu varsta peste 6 ani si greutatea de peste 15 kg, infectaţi cu HIV-1, fără rezistenţă documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază; • naivi la terapia ARV - fără scheme anterioare de tratament; • experimentaţi la terapia ARV - dar nu la clasa inhibitorilor de integrază şi fără rezistenţă documentată la această clasă. • Experimentati la terapia ARV cu rezistenta documentata sau suspectata clinic la clasa inhibitorilor de integraza Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi 6 - 18 ani Farmacocinetica dolutegravirum la pacienţi infectaţi cu HIV-1 cu varsta intre 12 si 18 ani, expuşi tratamentului cu antiretrovirale a indicat că o doza orală de 50 mg dolutegravirum o dată pe zi a condus la o expunere la dolutegravirum comparabilă cu cea observată la adulţii trataţi cu dolutegravirum 50 mg pe cale orală, o dată pe zi. In prezent, FDA si EMA au aprobat tablete filmate pentru utilizare pediatrica, cu doze adaptate in functie de greutatea corporala, care pot fi administrate de la varsta de 6 ani si greutatea de peste 15 kg (1). Vârstnici Analiza farmacocinetică populaţională a dolutegravirum în care s-au folosit date obţinute de la adulţi infectaţi cu HIV-1 a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei asupra expunerii la dolutegravirum. Insuficienţă renală Clearance-ul renal al substanţei active nemodificate este o cale minoră de eliminare pentru dolutegravirum. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Dializa: dolutegravirum nu a fost studiat la pacienţii care fac dializă. Insuficienţă hepatică Dolutegravirum este metabolizat şi eliminat în principal de ficat. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Sarcina Nu sunt date despre riscul fetal la femeia HIV+ sub terapie cu dolutegravirum. Testele de laborator nu au arătat scăderea fertilităţii sau risc mutagen. Sex Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de fază IIb şi de fază III pentru adulţi nu au evidenţiat efecte clinic relevante din punct de vedere al sexului asupra expunerii dolutegravirum. Rasă Analizele de farmacocinetică populaţională nu au evidenţiat efecte clinic relevante din punct de vedere al rasei asupra expunerii dolutegravirum.IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Formulare: tablete 10mg, 25 mg, 50 mg Doze Doza recomandată de dolutegravirum pentru pacienti infectaţi cu HIV-1este de (WHO, 2018): • 50 mg (un comprimat) oral o dată pe zi, pentru adulti si adolescenti > 40kg fara rezistenta documentata sau suspectata clinic la clasa inhibitorilor de integraza - La aceasta categorie de pacienti, dolutegravir trebuie administrat de 2 ori pe zi cand se administreaza concomitent cu alte medicamente (de exemplu: efavirenz, nevirapine, tipranavit/ritonavir sau rifampicina pentru tratamentul tuberculozei) • 50 mg (un comprimat) de 2 ori pe zi, pentru pacientii cu rezistenta documentata sau suspectata clinic la clasa inhibitorilor de integraza • 35 mg pentru copii cu greutatea intre 30 si 40 kg • 25 mg pentru copii cu greutatea intre 20 si 30 kg • 20 mg pentru copii cu greutatea intre 15 si 20 kg. Modificarea dozelor Administrarea concomitentă cu etravirină plus inhibitorii de protează bustaţi (Darunavir/r; Atazanavir/r; Lopinavir/r) nu necesită ajustarea dozei de dolutegravirum. Administrarea concomitentă cu etravirină fără inhibitori de protează bustaţi nu se face în doza de 50 mg/zi. (la aceasta categorie de pacienti este necesara dublarea dozei conform RCP). Administrarea concomitentă cu Tipranavir/r; Fosamprenavir/r şi Nevirapine nu se poate face în doza de 50 mg/zi (la aceasta categorie de pacienti este necesara dublarea dozei conform RCP). Asocierea cu alte clase de medicamente impune verificarea interacţiunilor conform datelor cunoscute. Acest lucru este de altfel valabil pentru toate medicamentele antiretrovirale şi nu numai. Durata Durata tratamentului ARV este pe toată viaţa, în condiţiile în care se menţine supresia virală ca urmare a eficienţei schemei şi a complianţei pacientului. În condiţiile apariţiei eşecului virusologic, conduita va fi dată de rezultatele testelor de rezistenţă şi conform ghidurilor în vigoare.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Clinic: se impune în primele 2 săptămâni, avand in vedere posibilitatea apariţiei sindromului de reconstrucţie imună sau a reacţiilor de hipersensibilizare necunoscute. Parametrii biochimici: • creatinina serică şi enzimele hepatice: ALT, AST, GGTP • de verificat după 2 săptămâni de la iniţierea dolutegravirum, apoi la 6 luni conform ghidurilor în vigoare. Ambele situaţii nu necesită neapărat oprirea schemei în întregime a dolutegravirumului, medicul specialist fiind cel care va acţiona conform practicii locale şi RCP-ului produselor. Parametrii imunologici şi virusologici: • HIV-RNA, CD4; • la 6 luni de la iniţierea schemei de tratament care conţine şi dolutegravirum. Obţinerea supresiei virale permite continuarea schemei respective. Lipsa unui răspuns virusologic după 9 - 12 luni de la iniţierea terapiei impune reevaluarea schemei, conform ghidului naţional. Criterii de excludere din tratament: • pacienţii cu hipersensibilizare cunoscută la substanţa de bază sau la excipienţi; • concomitenţa unei suferinţe hepatice cu valori TGP, TGO de 5 ori mai mari decât valorile normale; • pacienţii cu dializă, la care nu sunt date asupra nivelurilor serice de dolutegravirum.VI. Reluare tratament (condiţii): Dolutegravirum se poate relua în schema terapeutică, dacă: • nu a fost anterior oprit pentru alergie şi/sau hipersensibilizare; • testele de rezistenţă nu documentează mutaţii specifice care să crească FC (fold change).VII. Prescriptori: Medicii specialişti în boli infecţioase din centrele regionale HIV şi din spitalele de boli infecţioase din ţară care au dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, cu modificările şi completările ulterioare." 8. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 208 cod (L01BC07): DCI AZACITIDINUMUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 208 cod (L01BC07): DCI AZACITIDINUMUMI. Indicatie: - leucemie acută mieloidă (LAM) – leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) – sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 şi mareII. Criterii de includere: (1) Tratamentul pacienţilor adulţi , neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu leucemie acută mieloidă (LAM) cu 20-30% blaşti şi linii multiple de displazie, conform clasificării OMS. (2) Tratamentul pacientilor adulti, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu leucemie acuta mieloida (LAM) cu >30% blasti medulari conform clasificarii OMS. (3) Tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) cu 10- 19% blaşti medulari, fără boală mieloproliferativă şi neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice. (4) Tratamentul pacienţilor adulţi, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 şi mare, conform sistemului internaţional de punctaj referitor la prognostic (IPSS clasic, Greenberg 1997/98)III. Criterii de excludere de la tratament: - sarcină, alăptare, – tumori maligne hepatice, – hipersensibilitate la produs.IV. Tratament: A. Dozare şi mod de administrare: Azacitidina a fost demonstrat că obţine răspunsuri terapeutice hematologice, prelungeşte timpul până la transformarea în LAM (unde este cazul) şi creşte calitatea vieţii. Doza iniţială recomandată pentru primul ciclu de tratament, pentru toţi pacienţii, indiferent de valorile iniţiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75 mg/mp de suprafaţă corporală, injectată subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmată de o perioadă de pauză de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile). Pacienţilor trebuie să li se administreze antiemetice ca premedicaţie împotriva greţurilor şi a vărsăturilor. B. Durata tratamentului: Se recomandă ca pacienţilor să li se administreze cel puţin 6 cicluri. Întrucât răspunsul se poate instala lent, o evaluare a răspunsului sau eşecului mai devreme de trei luni nu e recomandată. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul beneficiază de pe urma tratamentului sau până la progresia bolii. C. Monitorizarea tratamentului: a. Înaintea iniţierii tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu terapeutic trebuie investigate: - hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea iniţierii tratamentului şi ori de câte ori este necesar pentru monitorizarea răspunsului şi toxicităţii, dar cel puţin înaintea fiecărui ciclu terapeutic deoarece tratamentul cu azacitidină este asociat cu citopenii, mai ales pe perioada primelor două cicluri. – evaluarea cardiopulmonară înainte de tratament şi pe durata tratamentului este necesară la pacienţii cu antecedente cunoscute de boală cardiovasculară sau pulmonară – funcţia hepatică – funcţia renală – semnele şi simptomele de hemoragie (gastrointestinală şi intracraniană) trebuie monitorizate la pacienţi, în special la cei cu trombocitopenie preexistentă sau asociată tratamentului b. Investigaţii pe parcursul tratamentului - hematologie - sânge periferic – hemograma la 2-3 zile (sau la indicaţie) – tablou sanguin - la sfârşitul perioadei de aplazie (L>1000), sau la indicaţie – hematologie - măduvă osoasă – aspirat medular - la sfârşitul perioadei de aplazie, în caz de hemogramă normală, tablou sanguin normal (fără blaşti) pentru evaluarea raspunsului – biochimie – uzuale, LDH, acid uric - o dată pe săptămână sau mai des, la indicaţie – ionogramă - o dată pe săptămână sau mai des, la indicaţie – procalcitonină în caz de febră cu culturi negative – hemostază - la indicaţie – imagistică - Rx, Eco, CT, RMN - la indicaţie – bacteriologie – hemoculturi - ascensiune febrilă >37,8ºC (temperatură periferică corespunzând unei temperaturi centrale de 38,3ºC), repetat dacă persistă febra > 72 ore sub tratament antibiotic – exudat faringian, examen spută, coproculturi, etc la indicaţie – cultură cateter - recomandată ca sistematică la suprimarea cateterului – test Galactomannan în caz de suspiciune de aspergiloză c. La sfârşitul tratamentului de inducţie - hematologie: hemogramă, citologie periferică, medulograma, uneori imunofenotipare – citogenetică - cariotipul poate fi util în cazul în care criteriile periferice şi medulare de remisiune completă sunt îndeplinite, in cazul in care au fost documentate modificari citogenetice anterior inceperii tratamentului – biologie moleculară - în caz că există un marker iniţial cuantificabil - de exemplu BCR- ABL, care să permită evaluarea bolii reziduale. d. La sfârşitul tratamentului - hematologie: hemogramă, citologie, imunologie, medulogramă – citogenetică - cariotip - in cazul in care au fost documentate modificari citogenetice anterior inceperii tratamentului – biologie moleculară - dacă exista un marker iniţial (cuantificabil sau necuantificabil). În cazul anomaliilor cuantificabile (de exemplu BCR-ABL, se poate face determinare şi pe parcursul tratamentului (la 3 luni) D. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice Răspunsul la terapie este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme şi medulograme repetate. În timpul aplaziei post chimioterapie de inducţie, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru a monitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistenţa celulelor blastice. Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizaţi sunt cei standard pentru leucemii acute (hematopoieza normală, blaşti sub 5% în măduvă, fara corpi Auer, absenta imunofenotipului de celula stem leucemica, eventual a modificarilor citogenetice sau/şi moleculare, unde este cazul). E. Criterii de întrerupere a tratamentului S-au raportat cazuri de fasciită necrozantă, inclusiv letale, la pacienţii trataţi cu azacitidina. La pacienţii care dezvoltă fasciită necrozantă, tratamentul cu azacitidina trebuie întrerupt şi trebuie iniţiat în cel mai scurt timp tratamentul adecvat. La pacienţii cărora li s-a administrat azacitidină s-au raportat reacţii grave de hipersensibilitate. În cazul reacţiilor de tip anafilactic, tratamentul cu azacitidină trebuie întrerupt imediat şi se va iniţia un tratament simptomatic adecvat. F. Prescriptori Medici specialisti hematologi (sau, dupa caz, specialisti de oncologie medicală, daca in judet nu exista hematologi)"" 9. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 210 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 210 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS (AFINITOR)a. CARCINOMUL RENAL CU CELULE CLARE I. Indicaţii – Carcinom renal II. Criterii de includere 1. Carcinom renal cu sau fără celule clare (confirmat histologic) 2. Boală local avansată, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) 3. Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani 4. Probe biologice care sa permita administrarea tratamentului in conditii de siguranţă: funcţii medulară hematogenă, renală şi hepatică adecvate 5. Tratamentul anterior cu cytokine şi/sau inhibitori FCEV III. Criterii de excludere: 1. Pacienţi aflaţi sub tratament cronic cu corticosteroizi (>5mg/zi prednison sau echivalent) sau alţi agenţi imunosupresivi, 2. Pacienţi care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus), 3. Pacienţi cu metastaze la nivelul SNC care care nu sunt controlate neurologic, 4. Reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului. 5. Histologie de sarcom renal IV. Posologie Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeaşi oră. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Atenţionări: Au fost raportate: • pneumonită neinfecţioasă (inclusiv boala pulmonară interstiţială) este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe şi în câteva ocazii, rezultatul letal, • infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi ocazional, letale, • reacţii de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem, • ulceraţii ale mucoasei bucale, stomatită şi mucozită bucală, • cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal. Ajustări ale dozei: Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic. Pacienţii vârstnici (≥65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică: • uşoară (Child-Pugh A) – doza recomandată este de 7,5 mg zilnic; • moderată (Child-Pugh B) – doza recomandată este de 5 mg zilnic; • severă (Child-Pugh C) – everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului. V. Monitorizare • imagistic - evaluarea prin ex CT / RMN; • înainte de iniţierea tratamentului şi periodic – funcţia renală (uree, creatinina), proteinuria, colesterol, trigliceride,hemoleucogramă completă • frecvent – control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie, • periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; apariţiei ulceraţiilor bucale; apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate. VI. Criterii de intrerupere a tratamentului Intreruperea temporară: până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) şi reiniţierea cu doza redusă se recomandă în următoarele situaţii (la latitudinea medicului curant): • pneumonită neinfecţioasă grad 2,3; • stomatită grad 2,3; • alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) – grad 2 dacă toxicitatea devine intolerabilă, si grad 3, • evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) – grad 3, • trombocitopenie – grad 2 (<75, ≥50x10^9/l), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥75x10^9/l), grad 3 şi 4 (<50x10^9/l), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥75x10^9/l), neutropenie – grad 3 (>1,≥ 0,5x10^9/l), până la revenirea la grad ≤2 (≥1x10^9 /l),grad 4 (<0,5 x10^9/l), până la revenirea la grad ≤2, • neutropenie febrilă – grad 3, până la revenirea la grad ≤2 (≥1,25x10^9 /l) şi dispariţia febrei. Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de: • pneumonită neinfecţioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4, • stomatită – grad 4, • alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reiniţierea tratamentului; grad 4, • evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) – grad 4, • neutropenie febrilă – grad 4. • decizia medicului sau a pacientului Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.b. TUMORI NEURO-ENDOCRINE I. Indicaţie – Tumori neuroendocrine nefuncţionale, nerezecabile sau metastatice, bine diferenţiate (de gradul 1 sau gradul 2), de origine pulmonară, la adulţi cu boală progresivă. II. Criterii de includere 1. Tumora neuro-endocrina bine diferentiata (confirmat histologic) 2. Boală local avansată nerezecabila, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) 3. Origine pulmonara (localizarea tumorii primare) 4. Probe biologice care sa permită administrarea tratamentului in condiţii de siguranţă: funcţii medulară hematogenă, renală şi hepatică adecvate 5. Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani III. Criterii de excludere: 1. Pacienţi care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus) 2. Pacienţi cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic 3. Boala slab diferenţiată cu indice de proliferare (ki-67) crescut. IV. Posologie Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeaşi oră. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Atenţionări: Au fost raportate: 1. pneumonită neinfecţioasă (inclusiv boala pulmonară interstiţială) este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus (unele cazuri au fost severe şi în câteva ocazii, rezultatul letal) 2. infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti (unele au fost severe - au produs sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică şi ocazional, letale) 3. reacţii de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem 4. ulceraţii ale mucoasei bucale, stomatită şi mucozită bucală 5. cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal. Ajustări ale dozei: Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic. Pacienţii vârstnici (≥65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică: • uşoară (Child-Pugh A) – doza recomandată este de 7,5 mg zilnic; • moderată (Child-Pugh B) – doza recomandată este de 5 mg zilnic; • severă (Child-Pugh C) – everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului. V. Monitorizare • imagistic – evaluare periodica prin ex CT / RMN; • înainte de iniţierea tratamentului şi periodic – glicemie, funcţia renală (uree, creatinina), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă • periodic - depistarea simptomelor care pot indica: - boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; – apariţiei ulceraţiilor bucale; – apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului Întreruperea temporară, la latitudinea medicului curant - până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) şi reiniţierea cu doza redusă se recomandă în cazul apariţiei unor toxicităţi gradul 2 sau 3 (de ex: pneumonită neinfecţioasă grad 2,3, stomatită grad 2,3, hiperglicemie, dislipidemie – grad 3, trombocitopenie – grad 2-4, neutropenie – grad 3 – 4). Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de : • pneumonită neinfecţioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4, • stomatită – grad 4, • alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reiniţierea tratamentului; grad 4, • evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) – grad 4, • neutropenie febrilă – grad 4. • decizia medicului sau a pacientului Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. VII. Prescriptori Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.”" 10. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 215 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 215 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM DEFINITIA AFECTIUNII: – Leucemie limfatica cronica (LLC) – Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) recidivant sau refractar. – Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM) CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT (1) pacientii adulti (peste 18 ani) cu Leucemie limfatica cronica (LLC) a. ca tratament de prima linie - in monoterapie, b. pacienti care au primit anterior cel putin o linie de tratament - in monoterapie c. in asociere cu bendamustina si rituximab (BR) la pacientii carora li s-a administrat cel putin o terapie anterioara. d. boala activa: minim 1 criteriu IWCLL indeplinit (2) pacientii adulti (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) care nu au raspuns sau au recazut dupa tratamentul administrat anterior - in monoterapie (3) pacientii adulti (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstrom a. care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie - ca terapie de linia intai, in monoterapie. b. carora li s-a administrat cel putin o terapie anterioara - in monoterapie (4) diagnostic confirmat de LLC/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie in flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu imunelectroforeza si dozari) CRITERII DE EXCLUDERE – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – sarcina – insuficienta hepatica severa clasa Child Pugh C TRATAMENT Doze 1. Pentru LLC doza de ibrutinib recomandata este de 420mg (3 capsule de 140mg) o data pe zi, administrate oral 2. Pentru LCM doza de ibrutinib recomandata este de 560mg (4caps de 140mg) o data pe zi, administrate oral 3. Pentru MW doza de ibrutinib recomandata este de 420mg (3 capsule de 140mg) o data pe zi, administrate oral Mod de administrare Ibrutinibul trebuie administrat oral, o data pe zi cu un pahar cu apa, la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi. Capsulele se inghit intregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mesteca. Se pot lua inainte sau dupa masa. Contraindicatii - hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti. – sarcina – la pacientii tratati cu ibrutinib este contraindicata utilizarea preparatelor pe baza de plante ce contin sunatoare; ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla. Ajustarea dozelor - tratamentul cu ibrutinib trebuie intrerupt pentru oricare toxicitate non- hematologica grd ≥3, neutropenie grd ≥3 cu infectie sau febra sau toxicitate hematologica grd.4. – dupa rezolvarea completa sau reducerea toxicitatii la grd1, tratamentul se reia cu aceeasi doza; daca toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 1caps (140mg)/zi; daca este nevoie, doza zilnica se mai poate reduce cu o capsula/zi; dacă toxicitatea persista sau reapare dupa 2 reduceri de doza, se renunta la tratamentul cu ibrutinib.
┌───────────┬───────────────────────────┐
│ │Modificarea dozei după │
│Apariţia │recuperare │
│toxicităţii├─────────────┬─────────────┤
│ │LCM │LLC/MW │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │se reia │se reia │
│ │administrarea│administrarea│
│Prima │cu doza de │cu doza de │
│ │560 mg, │420 mg, │
│ │zilnic │zilnic │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │se reia │se reia │
│ │administrarea│administrarea│
│A doua │cu doza de │cu doza de │
│ │420 mg, │280 mg, │
│ │zilnic │zilnic │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │se reia │se reia │
│ │administrarea│administrarea│
│A treia │cu doza de │cu doza de │
│ │280 mg, │140 mg, │
│ │zilnic │zilnic │
├───────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │se întrerupe │se întrerupe │
│A patra │tratamentul │tratamentul │
│ │cu IBRUTINIB │cu IBRUTINIB │
└───────────┴─────────────┴─────────────┘
– pentru pacientii varstnici nu este necesara ajustarea dozei. – insuficienta renala - nu este necesara ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienta renala; la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) ibrutinib se va administra numai dacă beneficiile depasesc riscurile, iar pacientii trebuie monitorizati indeaproape pentru semne de toxicitate. – insuficienta hepatica - la pacientii cu functia hepatica afectata usor sau moderat (Child-Pugh cls A si B) doza recomandata este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandata administrarea ibrutinib la pacienţii cu disfunctie hepatica severa. – Interacţiuni medicamentoase 1. Medicamentele care au un mecanism de actiune care inhiba puternic sau moderat CYP3A potenteaza actiunea ibrutinib şi trebuiesc evitate. Daca este absolut necesara folosirea unui asemenea medicament se recomanda: - În cazul inhibitorilor puternici: intreruperea temporara a ibrutinibului (pana la 7 zile sau mai putin) sau reducerea dozei la 140 mg (1caps)/zi cu monitorizare atenta pentru aparitia fenomenelor de toxicitate. – În cazul inhibitorilor moderati: reducerea dozei la 280 mg (2caps)/zi cu monitorizare atenta pentru aparitia fenomenelor de toxicitate. 2. Nu este necesara ajustarea dozei cand se asociaza cu medicamente care inhiba usor CYP3A. 3. Utilizarea concomitenta a inductorilor puternici sau moderati ai CYP3A4 trebuie evitata deoarece scad concentratia plasmatica a ibrutinibului. Daca este absolut necesara folosirea unui asemenea produs se recomanda monitorizarea cu atentie a pacientului pentru lipsa eficacitatii. 4. Inductorii slabi pot fi utilizati concomitent cu ibrutinibul cu conditia monitorizarii pacientilor pentru o eventuală lipsă de eficacitate. Perioada de tratament. Tratamentul trebuie continuat pana la progresia bolii sau pana cand nu mai este tolerat de catre pacient. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ( PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI SI PERIODICITATE) Se recomanda monitorizarea atenta pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologica (febra şi infectii, sangerare, sindrom de leucostaza) sau non-hematologica. Se recomanda controlul lunar sau la nevoie mai frecvent, al hemogramei, functiei hepatice, renale, electrolitilor; efectuarea initial si apoi monitorizare periodica (la aprecierea medicului) a EKG (pentru estimarea intervalului QT). Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia febrei, neutropeniei si infectiilor si trebuie instituita terapia antiinfectioasa adecvata, dupa caz. Se va monitoriza lunar hemoleucograma completa - citopenie. La pacientii cu factori de risc cardiac, hipertensiune arteriala, infectii acute si antecedente de fibrilatie atriala se recomanda monitorizarea clinica periodica a pacientilor pentru fibrilatie atriala. Pacientii care dezvolta simptome de aritmii sau dispnee nou instalata trebuie evaluati clinic si ECG. Se recomanda monitorizarea cu atentie a pacientilor care prezinta volum tumoral crescut inainte de tratament si luarea masurilor corespunzatoare pentru sindromul de liza tumorala. Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia cancerului cutanat de tip non-melanom. Monitorizare pentru simptome pulmonare sugestive de boala pulmonara interstitiala. CRITERII DE EVALUARE A RASPUNSULUI LA TRATAMENT a. Eficienta tratamentului cu ibrutinib in LLC si LCM se apreciaza pe baza criteriilor ghidului IWCLL (International Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (International Working Group for non-Hodgkin’s lymphoma): - criterii hematologice: disparitia/reducerea limfocitozei din măduva/sânge periferic, corectarea anemiei şi trombopeniei şi – clinic: reducerea/disparitia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale. b. Eficienta tratamentului cu ibrutinib in MW se apreciaza conform ghidului IWWM (International Workshops on Waldenstrom Macroglobulinemia) CRITERII DE INTRERUPERE A TRATAMENTULUI Tratamentul cu ibrutinib se intrerupe: - cand apare progresia bolii sub tratament si se pierde beneficiul clinic; – cand apare toxicitate inacceptabila sau toxicitatea persista dupa doua scaderi succesive de doza; – cand pacientul necesita obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib; – sarcina. PARTICULARITATI: – Limfocitoza ca efect farmacodinamic - dupa initierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacientii cu LLC tratati cu ibrutinib, s-a observat o crestere reversibila a numărului de limfocite (de exemplu o crestere de ≥ 50% fata de valoarea initiala si un numar absolut > 5000/mmc), deseori asociata cu reducerea limfadenopatiei. – această limfocitoza observata reprezinta un efect farmacodinamic si NU trebuie considerata boala progresiva, in absenta altor constatari clinice. – trebuie considerata boala progresiva, in absenta altor constatari clinice. – apare de obicei in primele cateva saptamani de tratament cu ibrutinib (durata mediana de timp 1,1 saptamani) si de obicei dispare intr-un interval median de timp de 18,7 saptamani la pacientii cu LLC. ATENTIONARI SI PRECAUTII SPECIALE: – ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla. – Warfarina sau alti antagonisti ai vitaminei K - NU trebuie administrati concomitent cu ibrutinib. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de peste si preparatele cu vitamina E. – Tratamentul cu ibrutinib trebuie intrerupt pentru un interval minim de 3-7 zile pre- si post-operator in functie de tipul interventiei chirurgicale si riscul de sangerare. – În caz de leucostaza trebuie luata in considerare intreruperea temporara a tratamentului cu ibrutinib. – În prezenta semnelor de boala pulmonara interstitiala (BPI) se intrerupe tratamentul cu ibrutinib si se administreaza tratament specific; daca simptomatologia persista se vor lua in considerare riscurile si beneficiile tratamentului cu ibrutinib si in cazul continuarii tratamentului se vor respecta ghidurile de modificare a dozelor. – La pacientii cu fibrilatie atriala cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care alternativele terapeutice pentru ibrutinib nu sunt adecvate se va avea in vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat. – La pacientii cu fibrilatie atriala preexistenta ce necesita terapie anticoagulanta se vor lua in considerare alternative terapeutice la ibrutinib. – La pacientii cu risc de scurtare suplimentara a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt congenital sau existent acestui sindrom in antecedentele familiale) prescrierea ibrutinib trebuie facuta cu multa precautie si monitorizare atenta – In timpul tratamentului cu ibrutinib femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze mijloace de contraceptie – alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu ibrutinib – risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomanda: - testare pentru infectie VHB inaintea inceperii tratamentului; – la pacientii cu serologie pozitiva VHB decizia inceperii tratamentului se ia impreuna cu un medic specialist in boli hepatice – monitorizare atenta a purtatorilor de VHB, impreuna cu un medic expert in boala hepatica, pentru depistarea precoce a semnelor şi simptomelor infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia. PRESCRIPTORI – Medici specialisti hematologi (sau, dupa caz, specialisti de oncologie medicală). – Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog" 11. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 223 cod (L01XC15): DCI OBINUTUZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 223 cod (L01XC15): DCI OBINUTUZUMABI. Indicaţia terapeutică 1. Obinutuzumab administrat în asociere cu clorambucil este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior şi cu comorbidităţi care nu permit administrarea unui tratament pe bază de fludarabină în doză completă. 2. Obinutuzumab administrat în asociere cu bendamustină, urmat de tratament de întreţinere cu Obinutuzumab in monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular (LF) care nu au răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab. 3. Obinutuzumab administrat in asociere cu chimioterapie, urmat de tratament de intretinere cu Obinutuzumab la pacientii care obtin un raspuns la tratament este indicat pentru tratamentul pacientilor cu limfom folicular in forma avansata, netratati anterior.II. Criterii de includere în tratament • pacienţii cu LLC si indicatie de initiere a tratamentului, cărora nu li s-a administrat nici o linie de tratament şi care au alte afecţiuni care induc intoleranţa la administrarea unei doze complete de fludarabină. • pacienţii cu limfom folicular cărora li s-a administrat cel puţin o linie de tratament cu rituximab, care nu au răspuns la tratament sau care au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după acesta. • pacientii cu limfom folicular in forma avansata (stadiul II bulky disease, stadiul III/IV), netratati anteriorIII. Criterii de excludere - hipersensibilitate la obinutuzumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament – Obinutuzumab nu trebuie administrat în prezenţa unei infecţii active şi trebuie acordată atenţie atunci când se ia în considerare utilizarea la pacienţii cu infecţii recurente sau cronice în antecedente – pacienţii cu hepatită B activă nu trebuie trataţi cu Obinutuzumab – Obinutuzumab nu trebuie administrat la femeile gravide decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial – nu se administrează Obinutuzumab copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există informaţii privind utilizarea sa la aceste grupe de vârstăIV. Tratament A. Leucemie limfocitară cronică (LLC): se vor administra 6 cicluri de tratament cu Obinutuzumab în asociere cu un alt medicament pentru tratamentul cancerului, numit clorambucil. Fiecare ciclu de tratament durează 28 de zile. Doza recomandata de obinutuzumab in asociere cu leukeran este de 1000 mg. O schemă standard de tratament este prezentată mai jos. • Ciclul 1 de tratament – acesta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile: - Ziua 1: • in ziua 1 din primul ciclu de tratament, se va administra, foarte lent, o parte a primei doze, de 100 miligrame (mg) de Obinutuzumab; se va monitoriza cu atenţie pentru a putea depista reacţiile adverse legate de administrarea perfuziei (RAP). • dacă nu apare vreo reacţie legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părţi din prima doză, restul primei doze (900 mg) va fi administrat în aceeaşi zi. • dacă apare o reacţie legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părţi din prima doză, restul primei doze va fi administrat în ziua 2. – Ziua 8 – doză completă (1000 mg) – Ziua 15 – doză completă (1000 mg) • Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 şi 6 – o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile: - Ziua 1 – doză completă (1000 mg). B. Limfom folicular (LF): a. Pacienti cu limfom folicular in forma avansata, netratati anterior - in combinatie cu chimioterapie - Inductie: • 6 cicluri de tratament de 21 zile in combinatie cu CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednison) urmate de 2 cicluri suplimentare cu Obinutuzumab in monoterapie sau, • 8 cicluri de tratament de 21 zile in combinatie cu CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednison) – Mentinere: pacientii care au obtinut un raspuns complet sau partial la tratamentul de inductie cu Obinutuzumab in combinatie cu chimioterapie (CHOP sau CVP) trebuie sa continue administrarea de Obinutuzumab 1000 mg ca monoterapie la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, sau pana la progresia bolii (in functie de care survine primul). O schema standard de tratament este prezentata mai jos: - Terapie de inducţie ( Obinutuzumab + CHOP sau CVP) • Ciclu 1 de tratament – aceasta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 21 de zile: - Ziua 1 - doză completă (1000 mg) – Ziua 8 - doză completă (1000 mg) – Ziua 15 - doză completă (1000 mg). • Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 şi 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 21 de zile: - Ziua 1 - doză completă (1000 mg). – Terapie de menţinere Doză completă (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condiţiile în care boala nu avansează (in functie de care survine primul). b. Pacienti cu limfom folicular care nu au raspuns sau au progresat în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab. - Inductie: • 6 cicluri de tratament de 28 zile in combinatie cu bendamustina – Mentinere: pacientii care au obtinut un raspuns complet sau partial la tratamentul de inductie cu Obinutuzumab sau care au boala stabila trebuie sa continue administrarea de Obinutuzumab 1000 mg ca monoterapie la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, sau pana la progresia bolii (in functie de care survine primul). O schemă standard de tratament este prezentată mai jos: - Terapie de inducţie • Ciclu 1 de tratament – aceasta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile: - Ziua 1 - doză completă (1000 mg) – Ziua 8 - doză completă (1000 mg) – Ziua 15 - doză completă (1000 mg). • Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 şi 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile: - Ziua 1 - doză completă (1000 mg). • Bendamustina se administrează în zilele 1 si 2 ale ciclurilor 1-6, în perfuzie intravenoasă în doza de 90 mg/mp/zi – Terapie de menţinere • Doză completă (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condiţiile în care boala nu avansează. Profilaxia şi premedicaţia în cazul sindromului de liză tumorală (SLT) Se consideră că pacienţii cu încărcătură tumorală mare şi/sau cu un număr mare de limfocite circulante [> 25 x 10^9/l] şi/sau insuficienţă renală [Cl <70 ml/min]) au risc de SLT şi trebuie să primească tratament profilactic. Profilaxia: a. hidratare corespunzătoare b. uricostatice (de exemplu, alopurinol) sau c. urat-oxidază (de exemplu, rasburicază începând cu 12-24 de ore înainte de iniţierea tratamentului. Profilaxia şi premedicaţia în cazul apariţiei reacţiilor legate de administrarea perfuziei (RAP) - Ziua 1, ciclul 1: - corticosteroizi i.v: recomandat la pacienţii cu LF şi obligatoriu pentru pacienţii cu LLC – cu o ora înainte de Obinutuzumab (100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon) – analgezic/ antipiretic oral – cu minim 30 minute înainte de Obinutuzumab (1000 mg acetaminofen/ paracetamol) – antihistaminic – cu 30 minte înainte de Obinutuzumab (50 mg difenhidramină) – Ziua 2, ciclul 1: - corticosteroizi i.v. – cu o oră înainte de Obinutuzumab (100 mg prednison / prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon) – analgezic/antipiretic oral – cu 30 minute înainte (1000 mg acetaminofen / paracetamol) – antihistaminic – cu 30 minute înainte ( 50 mg difenhidramină) – se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore înainte de şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Obinutuzumab şi în decursul primei ore după administrare, datorită posibilităţii de apariţie a hipotensiunii arteriale în urma tratamentului cu Obinutuzumab.V. Monitorizarea tratamentului Înainte de iniţierea tratamentului: - hemoleucogramă cu formulă leucocitară – biochimie: funcţia renală (creatinina, uree), valorile serice ale potasiului seric (ionograma) şi acidului uric, transaminaze ( TGO, TGP), fosfataza alcalină. – evaluare cardiologică ( EKG, ecocardiografie) – evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin) Periodic: – hemoleucograma cu formulă leucocitară – biochimie: funcţie renală ( creatinină, uree, ac uric), transaminaze (TGO, TGP), fosfataza alcalină – ionograma : potasiu seric – reevaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie) – evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin)VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Obinutuzumab: - lipsa de raspuns sau intolerantaVII. Prescriptori: Iniţierea si continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie clinică." 12. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 227 cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 227 cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUMI. Indicaţii 1. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi cu simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenica completa, analog GnRH +/- antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic. 2. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.II. Criterii de includere în tratament - adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic; – boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (pentru indicaţia 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicaţia 2), definită astfel: a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive ale valorii PSA şi/sau b. boală progresivă evidentiată imagistic la nivelul ţesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără crestere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - ResponseEvaluationCriteria in Solid Tumors -RECIST); – deprivareandrogenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (</= 2.0 nmol per litru); – funcţie medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate – după chimioterapie (indicaţia nr.2), atât boala metastatica osoasa cat si boala metastatica viscerala – pot fi incluşi pacienţi care au primit anterior cel putin un regim de chimioterapie cu docetaxelum: a. la pacienţii la care nu a fost încă administrata chimioterapia, statusul de performanţă ECOG trebuie sa fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicaţia nr 1 a enzalutamidei). b. pacienţi asimptomatici sau care prezintă puţine simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - BriefPainInventory, adică durere mai intens resimţită în ultimele 24 de ore).III. Criterii de excludere - afecţiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea „New York Heart Association”) cu excepţia cazurilor în care fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent). – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, inclusiv intoleranţă la fructoză – valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale); – pacienţii cu simptomatologie moderata sau severa, alta decât cea definita mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minima, nu au indicaţie de enzalutamida înaintea chimioterapiei – metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningita carcinomatoasa progresivă; – tratament cu antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamida.IV. Posologie • Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală. • Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile. • Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamida • Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu apă şi se pot administra cu sau fără alimente. • Dacă un pacient omite doza de enzalutamida la ora obişnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obişnuită. Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT Pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT şi la pacienţi cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesita atentie si monitorizare cardiologica. Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice. Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8 Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de iniţierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh). A fost observat un timp de înjumătăţire al medicamentului crescut la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal. Convulsii Pacienţii cu antecedente de convulsii sau cu afecţiuni care puteau predispune la convulsii necesita atenţie si monitorizare neurologica. Modificare doza datorită efectelor secundare Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacţie adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi reluaţi tratamentul cu aceeaşi doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat.V. Monitorizarea tratamentului: Înainte de iniţierea tratamentului: - hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR; – transaminaze serice (GOT, GPT); – alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină etc.); – PSA – examen sumar de urină; – evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie); – evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni) Periodic: - hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică – testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical); – PSA; – evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis/ RMN/ scintigrafie), inclusiv CT/RMN cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile) – evaluare clinică a funcţiei cardiace şi monitorizarea TAVI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamida a) cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie: Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase • apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase; • progresia la nivel visceral / ganglioni limfatici / alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST; Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr- o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc. Progresia valorii PSA creştere confirmată cu 25% faţă de ce a mai mica valoarea a pacientului inregistrata in cursul tratamentului actual (fata de nadir) b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar / definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenţie, sindromul picioarelor neliniştite, hipertensiune arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile; c) decizia medicului; d) decizia pacientului;VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 13. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 230 cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 230 cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM1. Indicaţie: Melanomul malign I. Indicaţii: Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi, în doua situaţii: 1. Indicaţia 1 – pentru pacienţi diagnosticaţi în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau metastazat), in monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicata mai ales la pacienţii cu expresie redusa a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) – indicaţie de tratament cu intenţie paleativă. 2. Indicaţia 2 – pentru pacienţi diagnosticaţi cu stadiile III sau IV de boala, la care s-au îndepărtat toate leziunile existente prin intervenţie chirurgicală – indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere pentru indicaţia cu intenţie paleativă Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie paleativă: A. Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici • vârsta mai mare de 18 ani • Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic • Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile IIIC sau IV de boala • Status de performanta ECOG 0-2* • Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreţinere)* (*vezi observaţia de mai jos) Nivolumabum se administrează in monoterapie. B Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici • vârsta mai mare de 18 ani • Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic • Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile IIIC sau IV de boala • Status de performanta ECOG 0-1 • Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreţinere) la iniţierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, in dozele si pe durata prevăzuta in protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11. Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvanta: • vârsta mai mare de 18 ani • Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenţie de radicalitate (inclusiv adenopatii si/sau leziuni secundare la distanta) • Absenta semnelor de boala (clinic si imagistic), după intervenţia chirurgicala, înainte de începerea tratamentului cu nivolumab. • Status de performanta ECOG 0-2 III. Criterii de excludere – valabile pentru ambele indicaţii • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi • Pacienta însărcinată sau care alăptează • Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) – boala evolutiva dovedita cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual. • Prezenta unei afecţiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto- imun; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab* • Boala interstiţială pulmonara simptomatica* • Insuficienta hepatica severa* • Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ - determinare viremie)* • Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)* * Observaţie: Pentru pacienţii cu status de performanta ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre- existentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficienţă hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi in aceste studii clinice pivot. Deoarece nu exista o alternativa terapeutică eficienta pentru indicaţia curenta (mai ales pentru pacienţii fără mutaţii la nivelul BRAF), nivolumab in monoterapie poate fi utilizat cu precauţie, chiar si in absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte. Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienţii cu Boala interstiţială pulmonara simptomatica, Insuficienta hepatica severa, Hepatita virala C sau B in antecedente sau pacienţi care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitenta(inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiţii fiind contraindicaţii absolute. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicaţii): • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC si IV • Confirmarea histologica a diagnosticului • Evaluare biologica: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serica, si alţi parametrii in funcţie de decizia medicului curant Doze, tehnica administrare, valabilitate – pentru indicaţia de tratament cu intenţie de paleatie: Nivolumab in monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, in perfuzie intravenoasă. Pentru pacienţii pentru care Nivolumab la iniţiere se administrează in asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 saptamani pentru primele 4 administrări, urmata de faza a doua de administrare a Nivolumab in monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată: - la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab- ipilimumab, dacă se foloseşte doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau – la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab- ipilimumab, dacă se foloseşte doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni. Tratamentul cu nivolumab atât in monoterapie cat si in asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Doze, tehnica administrare, valabilitate – pentru indicaţia de tratament cu intenţie de adjuvanta: Doza recomandată de nivolumab este de 3 mg/kg, administrată intravenos pe durata a 60 minute, la fiecare 2 săptămâni. În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni. Grupe speciale de pacienţi: Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu exista date disponibile din trialurile clinice de inregistrare Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipienta. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 \'d7 LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei: • Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. • În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi. • Doza necesara de metilprednisolon administrat intravenos este de 1-4 mg/kgc, in funcţie de tipul efectului secundar si de intensitatea acestuia. • Se va adaugă terapie specifica fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta\'ae), hidratare intravenoasa, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitica, etc • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. • Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după iniţierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab. V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicaţii): • Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT). • Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar. • Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupţia cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) şi greaţa (14%), creşterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creşterea valorii fosfatazei alcaline, creşterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). Reacţii adverse frecvente (intre 1% si 10% incidenta): infecţii ale tractului respirator superior, reacţie la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, ameţeli, hipertensiune arterial, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipaţie, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creşterea valorii lipazei, creşterea valorii amilazei, neutropenie. Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenta): reacţie anafilactică, hipersensibilitate, insuficienţă suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barré, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial şi abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstiţială, insuficienţă renală. Efecte secundare (toxicitate) specifice - mediate imun • Pneumonită mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doză de corticosteroid până la doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. • Colită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doză de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. • Hepatită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. • Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s- au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. • Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormon tiroidian, după cum este necesar. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală. În cazul insuficienţei suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia de substituţie fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcţiei glandelor suprarenale şi a concentraţiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu corticosteroid. În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei hipofizare şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală. În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituţiei cu insulină. • Erupţii cutanate mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. În cazul erupţiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat, În cazul erupţiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupţiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. • Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré, hipopituitarism şi sindrom miastenic. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice, au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab. • Tratamentul cu intenţie de adjuvanta se va opri după 12 luni, in absenta progresiei bolii sau toxicităţii inacceptabile. • Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. • Decizia medicului sau a pacientului !!ATENTIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nou creştere documentata la interval de 4-8 săptămâni). VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.2. Indicaţie: Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non- small cell lung cancer) I. Indicaţii Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulţi. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere • Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani • Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic • Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie III. Criterii de excludere • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi • Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiza atenta a raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: • Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic • Prezenta unei afecţiuni auto-imune care necesita tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab* • Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecţiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)* • Boala interstiţială pulmonara simptomatica* • Insuficienta hepatica severa* • Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)* * Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente in curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive in curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficienţă hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi in aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar si in absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat / metastazat – este obligatorie evaluarea imagistica înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie sa dovedească / sa susţină progresia bolii in urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomanda ca evaluarea imagistica sa fie efectuata cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. • Confirmarea histologică a diagnosticului • Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urina, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza si / sau lipaza, funcţia tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma serica (Na, K), precum si alţi parametrii in funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate • Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos. • Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata utilizarea la copii. Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥65 de ani). Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 \'d7 LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare • Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. • În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. • Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. • Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. • Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta\'ae), hidratare intravenoasa, substituţie de săruri (per os sau intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitica, etc V. Monitorizarea tratamentului • Evaluarea evoluţiei bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării si a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc • Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. • Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului • Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic. • Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol • Decizia medicului sau a pacientului !!ATENTIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nou creştere documentata la interval de 4-8 săptămâni). VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.3. Indicaţie: Carcinomul renal avansat I. Indicaţii Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulţi. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere • Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani • Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile si celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale) • Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal III. Criterii de excludere • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi • Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiza atenta a raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: • Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic • Prezenta unei afecţiuni auto-imune care necesita tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab* • Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecţiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)* • Boala interstiţială pulmonara simptomatica* • Insuficienta hepatica severa* • Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)* * Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente in curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive in curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficienţă hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi in aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar si in absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat / metastazat – este obligatorie evaluarea imagistica înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie sa dovedească / sa susţină progresia bolii in urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomanda ca evaluarea imagistica sa fie efectuata cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. • Confirmarea histologică a diagnosticului • Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urina, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza şi / sau lipaza, funcţia tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma serica (Na, K), precum si alţi parametrii in funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate • Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos. • Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata utilizarea la copii. Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥65 de ani). Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 \'d7 LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare • Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. • În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. • Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. • Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. • Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta\'ae), hidratare intravenoasa, substituţie de săruri (per os sau intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitica, etc V. Monitorizarea tratamentului • Evaluarea evoluţiei bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării si a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc • Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. • Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului • Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic. • Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol • Decizia medicului sau a pacientului !!ATENTIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nou creştere documentata la interval de 4-8 săptămâni). VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog”4. Indicaţie: Limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin – în monoterapie I. INDICAŢII Nivolumab este indicat în monoterapie îpentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin . Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT: - pacienţi adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin III. CRITERII DE EXCLUDERE: - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. TRATAMENT: Tratamentul cu nivolumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. • Doza recomandată: - 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute – Ajustări ale dozei: - NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei. – Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuală – recomandari:
┌──────────────┬─────────────────┬────────────────┐
│Reacţia │ │Ajustarea │
│adversă │Severitate │tratamentului │
│mediată imun │ │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │ │la remiterea │
│ │ │simptomelor, │
│ │Pneumonită de │până la │
│ │grad 2 │îmbunătăţirea │
│Pneumonită │ │modificărilor │
│mediată imun │ │radiologice şi │
│ │ │până la │
│ │ │încheierea │
│ │ │corticoterapiei │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Pneumonită de │Se întrerupe │
│ │grad 3 sau 4 │permanent │
│ │ │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │ │la remiterea │
│ │Diaree sau colită│simptomelor şi │
│ │de grad 2 si 3 │până la │
│Colită mediată│ │încheierea │
│imun │ │corticoterapiei,│
│ │ │dacă aceasta a │
│ │ │fost necesară │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Diaree sau colită│Se întrerupe │
│ │de grad 4 │permanent │
│ │ │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │Creştere de grad │tratamentul până│
│ │2 a concentraţiei│la revenirea la │
│ │plasmatice a │nivelul iniţial │
│ │aspartat │al valorilor │
│ │aminotransferazei│testelor de │
│ │(AST), alanin │laborator şi │
│ │aminotransferazei│până la │
│Hepatită │(ALT) sau │încheierea │
│mediată imun │bilirubinei │corticoterapiei,│
│ │totale │dacă a fost │
│ │ │necesară │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Creştere de grad │ │
│ │3 sau 4 a AST, │Se întrerupe │
│ │ALT sau a │permanent │
│ │bilirubinei │tratamentul. │
│ │totale │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │Creştere de grad │la revenirea │
│ │2 sau 3 a │creatininei la │
│Nefrită şi │creatininei │nivelul iniţial │
│disfuncţie │ │şi până la │
│renală mediată│ │încheierea │
│imun │ │corticoterapiei │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Creştere de grad │Se întrerupe │
│ │4 a creatininei │permanent │
│ │ │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │hipotiroidism, │la remiterea │
│ │hipertiroidism, │simptomelor şi │
│ │hipofizită, │până la │
│ │simptomatice, │încheierea │
│ │grad 2 sau 3 │corticoterapiei │
│ │ │(dacă a fost │
│ │ │necesară pentru │
│ ├─────────────────┤ameliorarea │
│ │ │simptomelor │
│ │ │inflamaţiei │
│ │insuficienţă │acute). │
│ │suprarenaliană │Tratamentul │
│ │grad 2 │trebuie │
│ │ │continuat │
│ │ │concomitent cu │
│ ├─────────────────┤terapia de │
│Endocrinopatii│ │substituţie │
│mediate imun │ │hormonală în │
│ │Diabet zaharat │condiţiile │
│ │grad 3 │absenţei │
│ │ │simptomelor │
│ │ │ │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Hipotiroidism │ │
│ │grad 4 │ │
│ ├─────────────────┤ │
│ │Hipertiroidism │ │
│ │grad 4 │ │
│ ├─────────────────┤Se întrerupe │
│ │Hipofizită grad 4│permanent │
│ ├─────────────────┤tratamentul │
│ │insuficienţă │ │
│ │suprarenaliană │ │
│ │grad 3 sau 4 │ │
│ ├─────────────────┤ │
│ │Diabet zaharat │ │
│ │grad 4 │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│Erupţii │Rash cutanat grad│Se întrerupe │
│cutanate │3 │tratamentul până│
│mediate │ │la │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │remiterea │
│ │Rash cutanat grad│simptomelor şi │
│ │4 │până la │
│ │ │încheierea │
│ │ │corticoterapiei │
│imun ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Sindrom │ │
│ │Stevens-Johnson │Se întrerupe │
│ │(SJS) sau │permanent │
│ │epidermoliză │tratamentul │
│ │necrotică toxică │ │
│ │(TEN) │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │Grad 3 (prima │tratamentul până│
│ │apariţie) │la remiterea │
│ │ │simptomelor │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │Miocardita grad 3│permanent │
│ │ │tratamentul │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│Alte reacţii │Grad 4 sau grad 3│ │
│adverse │recurent; │ │
│mediate imun │persistenţa grad │ │
│ │2 sau 3 în pofida│ │
│ │ajustării │Se întrerupe │
│ │tratamentului; │permanent │
│ │imposibilitatea │tratamentul │
│ │reducerii dozei │ │
│ │de corticosteroid│ │
│ │la 10 mg de │ │
│ │prednison sau │ │
│ │echivalent pe zi.│ │
└──────────────┴─────────────────┴────────────────┘
Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Naţional de Cancer versiunea 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4). • În funcţie de severitatea reacţiei adverse, nivolumab trebuie întrerupt şi administraţi corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. • În cazul în care pentru tratamentul unei reacţii adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacţiei adverse se va iniţia reducerea dozei acesteia timp de cel puţin o lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse. • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. • Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. • La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu antibiotice în vederea prevenirii infecţiilor oportuniste. • Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. - Mod de administrare: • Nivolumab se administrează numai intravenos sub forma de perfuzie pe durata unui interval de 30 de minute. • NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. • Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. • Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10 mg/ml sau poate fi diluată până la o concentraţie minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile. • Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). – Durata tratamentului: • Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când nu mai este tolerat de către pacient. I. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: - Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului: • Examen clinic • Hemoleucograma • Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni • Examene imagistice – În timpul şi după terminarea tratamentului: • Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după întreruperea utilizării acestuia. • Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. II. REACŢII ADVERSE: a. Reacţii adverse mediate imun: În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. • Pneumonită mediată imun. - S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. • Colită mediată imun. - Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. • Hepatită mediată imun. - Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. • Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun. - Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. • Endocrinopatii mediate imun. - În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat şi cetoacidoză diabetica. – Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). – Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond. – Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie. • Erupţii cutanate mediate imun. - Trebuie manifestata precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. • Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, encefalita, gastrita, duodenita, miotoxicitate (miozita, miocardita si rabdomioliza). b. Reacţii legate de administrarea perfuziei. - În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. – Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă şi cu utilizarea de premedicaţie conform ghidurilor locale de profilaxie a reacţiilor legate de perfuzii. III. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII: - S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creştere iniţială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariţia unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea dimensiunii tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienţii clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când progresia bolii este confirmată. – Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienţilor care au primit transplant alogeneic de celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât cel aşteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefă contra gazdă acută (aGVHD) şi mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate trebuie facută, de la caz la caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu riscul potenţial crescut de apariţie a complicaţiilor legate de transplant. – Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepţia cazului în care beneficiul clinic depăşeşte riscul potenţial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab. – La femeile care alaptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. – Din cauza reacţiilor adverse potenţiale, cum este fatigabilitatea, pacienţilor trebuie să li se recomande precauţie atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor. – Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Fiecare mililitru din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu – Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii imunosupresoare la momentul iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferenţe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun. IV. PRESCRIPTORI: - Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală.4. Indicaţie: Carcinoame scuamoase din sfera ORL avansate I. Indicaţii Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap şi gât recurent sau metastazat, la adulţi la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină. Exclusiv in scopul identificarii si raportarii pacientilor efectiv tratati pe aceasta indicatie, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucala, faringe, laringe, se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere • Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani • Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap si gat), recurent/metastazat, confirmat histologic • Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie pe baza de săruri de platina III. Criterii de excludere • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi • Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiza atenta a raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: • Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic • Prezenta unei afecţiuni auto-imune care necesita tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab* • Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecţiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)* • Boala interstiţială pulmonara simptomatica* • Insuficienta hepatica severa* • Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)* * Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente in curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive in curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficienţă hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi in aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fiutilizat cu precauţie, chiar si in absenţa datelor pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat / metastazat – este obligatorie evaluarea imagistica (+/- consult specialitate ORL / chirurgie BMF) înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie sa dovedească / sa susţină progresia bolii in timpul sau in urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe baza de săruri de platina. Se recomanda ca evaluarea imagistica sa fie efectuata cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. • Confirmarea histologică a diagnosticului • Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urina, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza si / sau lipaza, funcţia tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma serica (Na, K), precum si alţi parametrii in funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate • Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos. • Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. !!ATENTIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nou creştere documentata la interval de 4-8 săptămâni). Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata utilizarea la copii. Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥65 de ani). Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 \'d7 LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare • Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. • În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. • Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. • Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. • Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta\'ae), hidratare intravenoasa, substituţie de săruri (per os sau intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitica, etc V. Monitorizarea tratamentului • Evaluarea evoluţiei bolii – examenul CT / RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării si a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc • Consultul de specialitate ORL / chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistica, pentru aprecierea răspunsului la tratament. • Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. • Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului • Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic. • Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol • Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog." 14. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 249 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 249 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM INDICATII: leucemie acuta limfoblastica (LAL) CRITERII INCLUDERE IN TRATAMENT: • Copii si adolescenti cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acuta limfoblastica (LLA) cu precursor de celulă B şi cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, refractară sau recidiva după administrarea a cel puţin două tratamente anterioare sau recidiva după transplantul alogen de celule stem hematopoietice. • Pacientii adulti cu leucemie acuta limfoblastica cu precursor de celula B, refractara sau recidivanta, cu cromozom Philadelphia negative CONTRAINDICATII: - Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti – Alaptare (in timpul si cel putin 48 ore dupa incheierea tratamentului) TRATAMENT - Tratamentul se initiaza sub indrumarea si supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul bolilor hematologice – La initierea tratamentului se recomanda spitalizarea pentru cel putinprimele 9 zile in cazul ciclului 1 si pentru cel putin primele 2 zile din ciclul al 2-lea – La pacientii cu antecedente/prezenta unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomanda spitalizarea pentru minimum primele 14 zile in cazul ciclului 1; durata spitalizarii din ciclul 2 se stabileste pe baza tolerantei din primul ciclu, fiind de mimimum 2 zile; se recomanda prudenta deoarece s-au inregistrat cazuri de apartitie tardiva a evenimentelor neurologice in al 2-lea ciclu – Pentru toate ciclurile subsecvente la initiere si reinitiere (ex:intreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomanda supravegherea de catre un medic cu experienta/spitalizare Doze si mod de administrare: - Pacientii pot primi 2 cicluri de tratatment – Un singur ciclu de tratament consta din 28 de zile (4 saptamani) de perfuzie continua – Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fara trataemnt de 14 zile (2 saptamani) – Pacienţii care au obţinut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, pana la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare ● RC (remisiune completa): ≤5% blasti in maduva osoasa, fara semne de boala si recuperare completa a numaratorilor sanguine (Trombocite ˃ 100.000/mmc si neutrofile ˃ 1.000/mmc) ● RCh* (remisiune completa cu recuperare hematologica partiala): ≤ 5% blasti in maduva osoasa, fara semne de boala si recuperare partiala a numaratorilor sanguine (Trombocite ˃ 50.000/mmc si neutrofile ˃ 500/mmc) – Doza recomandata este in functie de greutatea pacientului:
┌─────────┬────────────────────┬─────────┬───────────┬─────────┐
│ │Ciclul 1 │ │Ciclul 2 şi│ │
│Greutate ├────────┬───────────┤ │ciclurile │ │
│corporala│Doza │Doza │ │subsecvente│ │
│pacient │initiala│subsecventa│ │(ziua 1 – │ │
│ │Ziua 1 –│Ziua 8 - 28│ │28) │ │
│ │7 │ │ │ │ │
├─────────┼────────┼───────────┤ ├───────────┤ │
│Mai mare │9 mcg/zi│ │ │ │Interval │
│sau egala│– │28 mcg/zi -│Interval │28 mcg/zi –│liber 2 │
│cu 45kg │perfuzie│perfuzie │liber │perfuzie │săptămâni│
│(doza │continuă│continuă │2 │continuă │(zilele │
│fixa) │ │ │săptămâni│ │29 –42) │
├─────────┼────────┼───────────┤ ├───────────┤ │
│ │5 mcg/mp│15 mcg/mp/ │ │15 mcg/mp/ │ │
│Mai mica │/zi - │zi - │ │zi - │ │
│de 45kg │perfuzie│perfuzie │ │perfuzie │ │
│(doza │continuă│continuă (a│ │continuă (a│ │
│bazata pe│(a nu se│nu se │ │nu se │ │
│SC) │depăşi 9│depăşi 28 │ │depăşi 28 │ │
│ │mcg/zi) │mcg/zi) │ │mcg/zi) │ │
└─────────┴────────┴───────────┴─────────┴───────────┴─────────┘
Pungile de perfuzie se pregatesc pentru administarrea timp de 24,48,72 sau 96 ore conform instructiunilor din RCP-ul produsului – Premedicatie si medicatie adjuvanta: • La adulti : 20 mg dexametazona i.v. cu 1 ora inaintea initierii fiecarui ciclu terapeutic • La copii si adolescenti: 10 mg/mp dexametazonă (a nu se depăşi 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării BLINCYTO (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/mp dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte de începerea administrării BLINCYTO (ciclul 1, ziua 1). • Tratament antipiretic (ex.paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecarui ciclu terapeutic • Profilaxia cu chimioterapie intratecală, inaintea şi în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central – Tratamentul pre-faza pentru pacienţii cu masa tumorală mare (blaşti leucemici ≥50% în măduva osoasă sau ˃ 15.000/mmc în sângele periferic): • Dexametazona (a nu se depăşi 24mg/zi) – Ajustarea dozelor • Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariţiei unor toxicităţi severe (grad 3) sau ameninţătoare de viaţă (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creşterea valorilor enzimelor hepatice şi oricare alte toxicităţi relevante clinic. • Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depaşeşte 7 zile, se continuă acelaşi ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte şi după întreruperea tratamentului • Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou • Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a se rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatumomab (excepţie cazurile descrise în tabel)
┌───────────┬─────────┬──────────────┬────────────┐
│ │ │Recomandare │Recomandare │
│ │ │pentru │pentru │
│Toxicitate │Grad* │pacienti cu │pacienti cu │
│ │ │greutatea ≥ │greutatea < │
│ │ │45kg │45kg │
├───────────┼─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Se intrerupe │Se intrerupe│
│ │ │Blinatumomab │Blinatumomab│
│ │ │până la │până la │
│ │ │rezolvare si │rezolvare si│
│ │ │se reincepe cu│se reincepe │
│Sindromul │ │doza de 9 mcg/│cu 5 mcg/mp/│
│de │Grad 3 │zi; se creste │zi; se │
│eliberare │ │doza la 28 mcg│creste doza │
│de citokine│ │/zi după 7 │la 15 mcg/mp│
│Sindromul │ │zile daca │/zi după 7 │
│de liză │ │toxicitatea nu│zile daca │
│tumorală │ │reapare │toxicitatea │
│ │ │ │nu reapare │
│ ├─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Se intrerupe │Se intrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
├───────────┼─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Se intrerupe │Se intrerupe│
│ │ │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
│ │Convulsii│daca apare mai│daca apare │
│ │ │mult de un │mai mult de │
│ │ │episod de │un episod de│
│ │ │convulsii. │convulsii. │
│ ├─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Se intrerupe │ │
│ │ │pana la nu mai│ │
│ │ │mult de grad 1│ │
│ │ │(usor) si │Se intrerupe│
│ │ │pentru cel │pana la nu │
│ │ │puţin 3 zile │mai mult de │
│ │ │apoi se │grad 1 │
│ │ │reincepe cu │(usor) si │
│ │ │doza de 9 mcg/│pentru cel │
│ │ │zi; se creste │puţin 3 zile│
│ │ │doza la 28 mcg│apoi se │
│ │ │/zi după 7 │reincepe cu │
│ │ │zile dacă │doza de 5 │
│ │ │toxicitatea nu│mcg/mp/zi; │
│ │ │reapare. │se creste │
│Toxicitate │ │Pentru │doza la 15 │
│neurologică│ │reiniţiere, se│mcg/mp/zi │
│ │ │administreaza │după 7 zile │
│ │Grad 3 │premedicatie │dacă │
│ │ │cu 24 mg │toxicitatea │
│ │ │dexamentazonă;│nu reapare. │
│ │ │apoi se reduce│Dacă │
│ │ │treptat │toxicitatea │
│ │ │dexamentazona │apare la 5 │
│ │ │in 4 zile. │mcg/mp/zi, │
│ │ │Dacă │sau daca │
│ │ │toxicitatea │rezolvarea │
│ │ │apare la 9 mcg│toxicitatii │
│ │ │/zi, sau daca │dureaza mai │
│ │ │rezolvarea │mult de 7 │
│ │ │toxicitatii │zile, se │
│ │ │dureaza mai │intrerupe │
│ │ │mult de 7 │permanent │
│ │ │zile, se │tratamentul │
│ │ │intrerupe │ │
│ │ │permanent │ │
│ │ │tratamentul │ │
│ ├─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Se intrerupe │Se intrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
├───────────┼─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │ │Dacă sunt │
│ │ │Dacă sunt │relevante │
│ │ │relevante │clinic, se │
│ │ │clinic, se │intrerupe │
│ │ │intrerupe │tratamentul │
│ │ │tratamentul cu│cu până la │
│ │ │până la nu mai│nu mai mult │
│ │ │mult de grad 1│de grad 1 │
│ │ │(usor) apoi se│(usor) apoi │
│Creşterea │Grad 3 │reincepe cu │se reincepe │
│valorilor │ │doza de 9 mcg/│cu doza de 5│
│enzimelor │ │zi. Se creste │mcg/mp/zi. │
│hepatice │ │doza la 28 mcg│Se creste │
│ │ │/zi după 7 │doza la 15 │
│ │ │zile dacă │mcg/mp/zi │
│ │ │toxicitatea nu│după 7 zile │
│ │ │reapare. │dacă │
│ │ │ │toxicitatea │
│ │ │ │nu reapare. │
│ ├─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Se intrerupe │Se intrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul. │tratamentul.│
├───────────┼─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │ │Se intrerupe│
│ │ │Se intrerupe │pana la nu │
│ │ │tratamentul │mai mult de │
│ │ │pana la nu mai│grad 1 │
│ │ │mult de grad 1│(usor, apoi │
│Alte │ │(usor) apoi se│se reincepe │
│reacţii │ │reincepe cu │cu doza de 5│
│adverse │Grad 3 │doza de 9 mcg/│mcg/mp/zi; │
│relevante │ │zi. Se creste │se creste │
│clinic (la │ │doza la 28 mcg│doza la 15 │
│aprecierea │ │/zi după 7 │mcg/mp/zi │
│medicului │ │zile dacă │după 7 zile │
│curant) │ │toxicitatea nu│dacă │
│ │ │reapare. │toxicitatea │
│ │ │ │nu reapare. │
│ ├─────────┼──────────────┼────────────┤
│ │ │Se intrerupe │Se intrerupe│
│ │Grad 4 │permanent │permanent │
│ │ │tratamentul │tratamentul │
└───────────┴─────────┴──────────────┴────────────┘
* Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0. Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viaţa pacientului. – Mod de administrare: Pentru evitarea adminstrarii unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat. Manipularea şi prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din RCP Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constanţa, utilizând o pompă de perfuzie pe o periaoda de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administare trebuie să conţină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine • Doza terapeutica la pacientii cu greutate corporala egala sau mai mare de 45 de kg de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv pacientii cu greutate corporala mai mica de 45 de kg de 5 mcg/mp/zi sau15 mcg/mp/zi trebuie administrata prin infuzarea unei cantitati totale de 240ml de solutie de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare: • 10 ml/ora pentru durata de 24 ore • 5 ml/ora pentru o duarta de 48 ore • 3,3 ml/ora pentru o durata de 72 ore • 2,5 ml/ora pentru o durata de 96 ore ATENTIONARI si PRECAUTII Siguranţa şi eficacitatea la copii < 1 an nu au fost stabilite. Nu există date pentru copii < 7 luni. - Evenimente neurologice • au fost observate după iniţierea administrării şi pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conştienţă, tulburări de vorbire, confuzie şi dezorientare, tulburări de coordonare şi echilibru, etc. • timpul median de apariţie a fost de 9 zile de la iniţierea tratamentului; la vârstnici, 12 zile • majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului • rata mai mare de apariţie la vârstnici • se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratmentului şi monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariţiei unor semne sau simptome neurologice – Infecţii. • La pacienţii carora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infectii grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infectii oportuniste si infectii la nivelul locului de cateter) unele letale; incidenta mai mare la pacientii cu status de performanta ECOG ≥ 2. • Monitorizarea atenta si tratament prompt – Sindromul de eliberare de citokine • Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromuluui de elibeare de cytokine: febra, astenie, cefalee, hipotensiune arteriala, cresterea bilirubinei totale, greata • Timpul mediu pana la debut a fost de 2 zile • Monitorizare atenta – Reactiile de perfuzie • In general rapide, aparand in 48 ore dupa initierea perfuziei • Uneori aparitie intarziata sau in ciclurile ulterioare • Monitorizare atenta, in special in timpul initierii primului si celui de-al doilea ciclu de tratament – Sindromul de liza tumorala • Poate fi amenintator de viata • Masuri profilactice adecvate (hidratare agresiva si terapie uricozurica) si monitorizare atenta a functiei renale si a balantei hidrice in primlele 48 ore dupa prima perfuzie – Imunizari • Nu se recomanda vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel putin 2 saptamani de la inceperea tratamentului, in timpul tratamentului si pana la recuperarea limfocitelor B la valori normale dupa primul ciclu de tratament • Datorită potenţialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuţi ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi pentru scăderea numărului de celule B şi vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale PRESCRIPTORI: • Initierea tratamentului la adulti se face de catre medicii din specialitatea hematologie. Continuarea tratamentului la adulti se face de catre medicul hematolog. • Initierea tratamentului la copii si adolescenti <18 ani se face de catre medici pediatri cu supraspecializare in hemato-oncologie pediatrica/oncologie pediatrica sau competenta in oncopediatrie, sau atestat de studii complementare in oncologie si hematologie pediatrica sau medic cu specialitatea oncologie si hematologie pediatrica Continuarea tratamentului la copii si adolescenti <18 ani se face de catre catre medici pediatri cu supraspecializare in hemato-oncologie pediatrica/oncologie pediatrica sau competenta in oncopediatrie, sau atestat de studii complementare in oncologie si hematologie pediatrica sau medic cu specialitatea oncologie si hematologie pediatrica." 15. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM DEFINIŢIA AFECŢIUNII - Mielomul Multiplu (MM) CRITERII DE INCLUDERE • În monoterapie, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivant sau refractar, care au fost trataţi anterior cu un inhibitor de proteazom şi un agent imunomodulator şi care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament. • În asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă sau cu bortezomib şi dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puţin un tratament anterior. • În asociere cu bortezomib, melfalan si prednison pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu nou diagnosticat si care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. • Indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate CRITERII DE EXCLUDERE • hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţi • sarcina şi alăptarea. • infectia activa VHB necontrolată adecvat TRATAMENT Tratamentul trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătăţii, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă. Inaintea initierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testari pentru depistarea infectiei cu VHB. La pacienţii cu serologie pozitivă pentru VHB, trebuie monitorizate semnele clinice şi de laborator ale reactivării VHB pe durata tratamentului cu Daratumumab şi timp de minim şase luni după încheierea tratamentului. La pacienţii care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit şi trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolig/infectionist specializat în tratamentul infecţiei cu VHB. Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienţii în cazul cărora reactivarea VHB este controlată adecvat se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infectionist. Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă. Soluţia perfuzabilă se pregăteşte respectând tehnica aseptică, conform instrucţiunilor din RCP-ul produsului. A. Doza recomandată este de 16 mg /kg greutate corporala B. Schema de administrare: I. Mielom multiplu recent diagnosticat. A. Daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison (regim de tratament cu cicluri de câte 6 săptămâni) pentru pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem:
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile 1-6 │săptămânal (6 doze │
│ │în total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Săptămânile 7-54 │la interval de trei │
│a) │săptămâni (16 doze │
│ │în total) │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Din săptămâna 55 │la interval de patru│
│până la progresia│săptămâni │
│bolii b) │ │
└─────────────────┴────────────────────┘
a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 7 b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 55 II. Mielom multiplu recidivant/refractar. A. Daratumumab în monoterpie sau în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni):
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 1-8 │săptămânal (8 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 9-24 │la interval de două│
│a) │săptămâni (8 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de │
│până la progresia │patru săptămâni │
│bolii b) │ │
└──────────────────┴───────────────────┘
a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9 b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 B. Daratumumab în asociere cu bortezomib (regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni):
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Săptămâni │Schemă │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 1-9 │săptămânal (9 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Săptămânile 10-24 │la interval de trei│
│a) │săptămâni (5 doze │
│ │în total) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Din săptămâna 25 │la interval de │
│până la progresia │patru săptămâni │
│bolii b) │ │
└──────────────────┴───────────────────┘
a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10 b) Prima doză din din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 III. Rate de perfuzare După diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare iniţială prezentată în tabelul de mai jos. Creşterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie.
┌──────────┬───────┬─────────┬─────────┬─────────┐
│ │ │Rata de │Creşteri │ │
│ │Volum │perfuzare│ale ratei│Rata │
│ │după │iniţială │de │maximă de│
│ │diluare│(prima │perfuzare│perfuzare│
│ │ │oră) │a) │ │
├──────────┼───────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│PERFUZIA │ │
│DIN │ │
│SAPTAMANA │ │
│1 │ │
├──────────┼───────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Optiunea 1│ │ │ │ │
│(perfuzie │ │ │50 ml/oră│ │
│in doza │ │ │la │200 ml/ │
│unica = │1000 ml│50 ml/oră│fiecare │oră │
│16mg/kg) │ │ │oră │ │
│saptamana │ │ │ │ │
│1, ziua 1 │ │ │ │ │
├──────────┼───────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│Optiunea 2│ │
│(perfuzie │ │
│in doza │ │
│divizata) │ │
├──────────┼───────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Saptamana │ │ │50 ml/oră│ │
│1, ziua 1 │500 ml │50 ml/oră│la │200 ml/ │
│(8mg/kg) │ │ │fiecare │oră │
│ │ │ │oră │ │
├──────────┼───────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│Saptamana │ │ │50 ml/oră│ │
│1, ziua 2 │500 ml │50 ml/oră│la │200 ml/ │
│(8mg/kg) │ │ │fiecare │oră │
│ │ │ │oră │ │
├──────────┼───────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│PERFUZIA │ │ │ │ │
│DIN │ │ │50 ml/oră│ │
│SAPTAMANA │500 ml │50 ml/ │la │200 ml/ │
│2 │ │oră │fiecare │oră │
│(16mg/kg) │ │ │oră │ │
│b) │ │ │ │ │
├──────────┼───────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│PERFUZII │ │ │ │ │
│ULTERIOARE│ │ │50 ml/oră│ │
│(incepand │ │100 ml/ │la │200 ml/ │
│cu │500 ml │oră │fiecare │oră │
│saptamana │ │ │oră │ │
│3 – 16mg/ │ │ │ │ │
│kg) c) │ │ │ │ │
└──────────┴───────┴─────────┴─────────┴─────────┘
a) Creşterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie (RLP). b) Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 în primele 3 ore de la prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml şi se vor urma instrucţiunile pentru prima perfuzie. c) Se va utiliza o rată iniţială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 la o rată de perfuzare finală ≥ 100 ml/h a primelor două perfuzii. Altfel, se vor urma instrucţiunile pentru a doua perfuzie. IV. Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă: a. Medicaţie administrată înaintea perfuziei. Pentru a reduce riscul reacţiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor pacienţilor cu 1-3 ore înainte de fiecare perfuzie de daratumumab: - Corticosteroid (cu acţiune prelungită sau intermediară) • Monoterapie: Metilprednisolon100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie, doza de corticosteroid poate fi redusă (metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos). • Tratament asociat: - Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie cu daratumumab. Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu daratumumab; administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare. – Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 şi 1000 mg). – Antihistaminice (difenhidramină între 25 şi 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă). b. Medicaţie administrată după perfuzie. Medicaţia administrată după perfuzie are rolul de a reduce riscul reacţiilor întârziate legate de perfuzie şi se administrează astfel: - Monoterapie: În prima şi a doua zi după toate perfuziile, trebuie să se administreze pacienţilor corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acţiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale). – Tratament asociat: Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (≤ 20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia cu daratummab Totuşi, dacă în prima zi după perfuzia cu daratumumab se administează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu,dexametazona), există posibilitatea ca alte medicaţii administrate după perfuzie să nu mai fie necesare la pacienţii cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicaţii post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă şi lungă de acţiune, precum şi corticosteroizi inhalatori. După primele patru perfuzii, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului. c. Profilaxia reactivării virusului herpes zoster Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster. V. Modificarea dozelor. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică. VI. Omiterea unei (unor) doze. Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecinţă, menţinându-se intervalul de tratament. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII . A. Reacţiile legate de perfuzie (RLP) - raportate la aproximativ jumătate din toţi pacienţii trataţi cu daratumumab; majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian şi edem pulmonar. – pacienţii trebuie monitorizaţi pe întreaga durată a perfuziei şi în perioada postperfuzie. – abordarea terapeutică a reacţiilor legate de perfuzie: – înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicaţie pentru reducerea riscului de RLP. – în cazul apariţiei RLP de orice grad, perfuzia cu daratumumab se va întrerupe imediat şi se vor trata simptomele. – managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos: • Grad 1-2 (uşoare până la moderate): După ce simptomele reacţiei dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră. • Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacţiei dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacţia. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariţiei simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a treia apariţie a unei reacţii legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare. • Gradul 4 (cu potenţial letal): Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv. B. Neutropenia/Trombocitopenia: Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru identificarea oricărui semn de infecţie. C. Interferenţa cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect): Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat pozitiv al testului Coombs indirect ce poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab. Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine şi a Rh-ului. Pacienţilor trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul şi fenotipul înaintea începerii tratamentului cu daratumumab. În cazul unei transfuzii planificate trebuie înştiinţat centrul de transfuzii de sânge despre această interferenţă cu testele indirecte antiglobulinice. Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgenţă, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilităţii încrucişate. D. Interferenţa cu determinarea Răspunsului Complet: Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1қappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice, cât şi prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă. Această interferenţă poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienţii cu mielom cu proteină IgG kappa. E. Femeile cu potenţial fertil /Contracepţia Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul şi timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab. F. Sarcina. Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt considerate mai importante decât riscurile potenţiale pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie informată despre riscul potenţial pentru făt. G. Alăptarea. Nu se cunoaşte efectul daratumumab asupra nou-născuţilor/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului pentru mamă. REACŢII ADVERSE - Infecţii: pneumonie; infecţii ale căilor respiratorii superioare; gripă – Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie – Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee – Tulburări cardiace: fibrilaţie atrială – Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse; dispnee – Tulburări gastro-intestinale: diaree; greaţă; vărsături – Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare – Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem periferic – Reacţii legate de perfuzie CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG).
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Subcategorie │Criterii de raspuns │
│de raspuns │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR plus ASO-PCR │
│CR molecular │negative, sensibilitate│
│ │10-5 │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR strict plus │
│ │Absenta PC cu aberatii │
│ │fenotipice (clonale) la│
│ │nivelul MO, dupa │
│CR │analiza unui numar │
│imunofenotipic│total minim de 1 milion│
│ │de celule medulare prin│
│ │citometrie de flux │
│ │multiparametric (cu >4 │
│ │culori) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR conform definitiei │
│ │de mai jos plus Raport │
│ │normal al FLC si │
│CR strict │Absenta PC clonale, │
│(sCR) │evaluate prin │
│ │imunohistochmie sau │
│ │citometrie de flux cu │
│ │2-4 culori │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Rezultate negative la │
│ │testul de imunofixare │
│ │in ser si urina si │
│CR │Disparitia oricaror │
│ │plasmocitoame de la │
│ │nivelul tesuturilor moi│
│ │si ≤ 5% PC in MO │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Proteina M decelabila │
│ │prin imunofixare in ser│
│ │si urina, dar nu prin │
│ │electroforeza sau │
│VGPR │Reducere de cel putin │
│ │90% a nivelurilor │
│ │serice de protein M │
│ │plus │
│ │Protein M urinara < │
│ │100mg/24 ore │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Reducere ≥ a proteinei │
│ │M serice si reducerea │
│ │proteinei M urinare din│
│ │24 ore cu ≥90% sau pana│
│ │la <200 mg in 24 ore. │
│ │Daca protein M serica │
│ │si urinara nu sunt │
│ │decelabile este │
│ │necesara o reducere │
│ │≥50% a diferentei │
│ │dintre nivelurile FLC │
│ │implicate si cele │
│ │neimplicate, in locul │
│ │criteriilor care │
│ │reflecta statusul │
│ │proteinei M. │
│ │Daca protein M serica │
│PR │si urinara nu sunt │
│ │decelabile, iar testul │
│ │lanturilor usoare │
│ │libere este │
│ │nedecelabil, o reducere│
│ │≥50% a PC este necesara│
│ │in locul proteinei M, │
│ │daca procentul initial │
│ │al PC din MO a fost │
│ │≥30%. │
│ │Pe langa criteriile │
│ │enumerate mai sus, este│
│ │necesara o reducere │
│ │≥50% a dimensiunilor │
│ │plasmocitoamelor de la │
│ │nivelul tesuturilor │
│ │moi, daca acestea au │
│ │fost initial prezente. │
└──────────────┴───────────────────────┘
PC=plasmocite; MO=maduva osoasa; CR=raspuns complet; VGPR=raspuns partial foarte bun; PR=raspuns partial; ASO-PCR=reactia in lant a polimerazei, specifica anumitor alele; FLC=lanturi usoare libere. PRESCRIPTORI: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz, specialişti în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog." 16. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 252 cod (L01XC27) se abrogă. 17. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 254 cod (L01XX42): DCI PANOBINOSTATUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 254 cod (L01XX42): DCI PANOBINOSTATUMI. INDICAŢIE: • Mielomul Multiplu (MM)II. CRITERII DE INCLUDERE • În asociere cu bortezomib şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivant şi/sau refractar, cărora li s-au administrat cel puţin două scheme anterioare de tratament, incluzând bortezomib şi o substanţă imunomodulatoare.III. CRITERII DE EXCLUDERE • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi • Sarcina şi alăptarea. • Infecţii active netratateIV. TRATAMENT Tratamentul cu panobinostat trebuie iniţiat sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolilor hematologice. • Doze şi mod de administrare - Mod de administrare: - pe cale orală, o dată pe zi, numai în zilele programate, la aceeaşi oră a zilei. – capsulele trebuie înghiţite întregi, cu apă, cu sau fără alimente şi nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. – dacă se omite o doză, aceasta poate fi luată până la 12 ore de la ora programată pentru administrarea dozei. – dacă apar vărsături, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza următoare uzuală prescrisă. – Doze recomandate: • Panobinostat - doza iniţială recomandată de panobinostat este de 20 mg, administrată oral, o dată pe zi, în zilele 1, 3, 5, 8, 10 şi 12 ale unui ciclu de 21 zile. – pacienţii trebuie trataţi iniţial timp de opt cicluri. – la pacienţii care obţin beneficii clinice tratamentul se continuă cu alte opt cicluri suplimentare – durata totală a tratamentului este de până la 16 cicluri (48 săptămâni). • Bortezomib - doza recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/mp, administrată injectabil • Dexametazona - doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg, administrată pe cale orală, după masă. Panobinostat este administrat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă, conform Tabelelor 1 şi 2. Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea bortezomibului şi dexametazonei înainte de începerea tratamentului combinat, indiferent dacă este necesară scăderea dozei sau nu. Tabelul 1 Schema de dozare recomandată a panobinosat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă (ciclurile 1 - 8)
┌──────────────┬───────────┬──────────────┬─────────┐
│Ciclurile 1 - │ │ │ │
│8 (cicluri cu │Săptămâna 1│Săptămâna 2 │Săptămâna│
│durata de 3 │Zilele │Zilele │3 │
│săptămâni) │ │ │ │
├──────────────┼─┬─┬─┬─┬─┬┬┼─┬─┬──┬──┬──┬┬┼─────────┤
│Panobinostat │1│ │3│ │5│││8│ │10│ │12│││Perioadă │
│ │ │ │ │ │ │││ │ │ │ │ │││de pauză │
├──────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼┼┼─┼─┼──┼──┼──┼┼┼─────────┤
│Bortezomib │1│ │ │4│ │││8│ │ │11│ │││Perioadă │
│ │ │ │ │ │ │││ │ │ │ │ │││de pauză │
├──────────────┼─┼─┼─┼─┼─┼┼┼─┼─┼──┼──┼──┼┼┼─────────┤
│Dexametazonă │1│2│ │4│5│││8│9│ │11│12│││Perioadă │
│ │ │ │ │ │ │││ │ │ │ │ │││de pauză │
└──────────────┴─┴─┴─┴─┴─┴┴┴─┴─┴──┴──┴──┴┴┴─────────┘
Tabelul 2 Schema de dozare recomandată a panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă (ciclurile 9 - 16)
┌────────────┬──────────┬────────────┬─────────┐
│Ciclurile 9 │ │ │ │
│- 16 │Săptămâna │Săptămâna 2 │Săptămâna│
│(cicluri cu │1 │Zilele │3 │
│durata de 3 │Zilele │ │ │
│săptămâni) │ │ │ │
├────────────┼─┬─┬─┬┬─┬┬┼─┬─┬──┬┬──┬┬┼─────────┤
│Panobinostat│1│ │3││5│││8│ │10││12│││Perioadă │
│ │ │ │ ││ │││ │ │ ││ │││de pauză │
├────────────┼─┼─┼─┼┼─┼┼┼─┼─┼──┼┼──┼┼┼─────────┤
│Bortezomib │1│ │ ││ │││8│ │ ││ │││Perioadă │
│ │ │ │ ││ │││ │ │ ││ │││de pauză │
├────────────┼─┼─┼─┼┼─┼┼┼─┼─┼──┼┼──┼┼┼─────────┤
│Dexametazonă│1│2│ ││ │││8│9│ ││ │││Perioadă │
│ │ │ │ ││ │││ │ │ ││ │││de pauză │
└────────────┴─┴─┴─┴┴─┴┴┴─┴─┴──┴┴──┴┴┴─────────┘
– Modificarea dozelor. - Modificarea dozei şi/sau schemei de tratament se face în funcţie de tolerabilitatea individuală. – Dacă este necesară scăderea dozei, doza de panobinostat trebuie scăzută treptat, cu câte 5 mg (şi anume, de la 20 mg la 15 mg sau de la 15 mg la 10 mg). Doza nu trebuie scăzută sub 10 mg şi trebuie menţinută aceeaşi schemă de tratament (ciclu de tratament cu durata de 3 săptămâni). • Trombocitopenie - Numărul trombocitelor trebuie monitorizat înaintea administrării fiecărei doze de bortezomib, respectiv în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale ciclurilor 1 - 8 (vezi Tabelul 1), şi în zilele 1 şi 8 ale ciclurilor 9 - 16 (vezi Tabelul 2). – Dacă pacienţii prezintă trombocitopenie, pot fi necesare întreruperea temporară a administrării panobinostatului şi scăderea dozei ulterioare (vezi Tabelul 3). – La pacienţii cu un număr al trombocitelor de < 50 x 10^9/l (complicată cu hemoragie) sau < 25 x 10^9/l, tratamentul cu panobinostat trebuie întrerupt şi reluat la o doză scăzută atunci când numărul trombocitelor revine la > 50 x 10^9/l. Numărul de trombocite se monitorizează de minimum două ori pe săptămână până ajunge la valori > 50 x 10^9/l. – Pot fi necesare transfuzii cu trombocite, dacă acest lucru este clinic indicat. – Poate fi avută în vedere oprirea definitivă a tratamentului dacă trombocitopenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor tratamentului şi/sau dacă pacientul necesită transfuzii repetate de trombocite. – Suplimentar, poate fi avută în vedere ajustarea dozei de bortezomib Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei în cazul trombocitopeniei
┌────────────────┬────────────┬───────────────┬───────────┬───────────────┬┐
│ │ │ │ │Doza de ││
│ │ │ │ │bortezomib la ││
│ │ │ │ │revenirea la ││
│ │ │Doza de │ │trombocitopenie││
│Gradul │Modificarea │panobinostat la│Modificarea│de grad 2 (≥ 50││
│trombocitopeniei│dozei │revenirea la │dozei │x 10^9/l) ││
│în ziua │iniţiale de │trombocitopenie│iniţiale de├───────┬───────┼┤
│tratamentului │panobinostat│de grad 2 │bortezomib │ │Mai ││
│ │ │(≥ 50 x 10^9/l)│ │1 doză │mult de││
│ │ │ │ │omisă │1 doză ├┤
│ │ │ │ │ │omisă ││
│ │ │ │ │ │ ││
├────────────────┼────────────┼───────────────┼───────────┼───────┼───────┼┤
│Gradul 3 │ │ │ │Se reia│ ││
│Număr de │Se omite │Se reia la doză│Se omite │la │Se reia││
│trombocite < 50 │doza │scăzută │doza │aceeaşi│la doză││
│x 10^9/l cu │ │ │ │doză │scăzută││
│hemoragie │ │ │ │ │ ││
├────────────────┼────────────┼───────────────┼───────────┼───────┼───────┼┤
│Număr de │ │ │ │Se reia│Se reia││
│trombocite │Se omite │Se reia la doză│Se omite │la │la doză││
│gradul 4 < 25 x │doza │scăzută │doza │aceeaşi│scăzută││
│10^9/l │ │ │ │doză │ ││
└────────────────┴────────────┴───────────────┴───────────┴───────┴───────┴┘
• Toxicitate gastro-intestinală - Toxicitatea gastro-intestinală este foarte frecventă la pacienţii trataţi cu panobinostat. – Pacienţii care prezintă diaree şi greaţă sau vărsături pot necesita temporar întreruperea administrării dozelor sau scăderea dozelor conform detaliilor din Tabelul 4. – La primele semne de crampe abdominale, scaune moi sau la instalarea diareei, se recomandă ca pacientului să i se administreze un medicament antidiareic (de exemplu loperamidă). – În cazul diareei de gradul 3 sau vărsături de gradul 3 sau 4, în ciuda administrării unui medicament antiemetic, administrarea panobinostatului trebuie întreruptă temporar şi reluată la o doză scăzută la revenirea la gradul 1. – Antiemetice profilactice trebuie administrate la latitudinea medicului şi în conformitate cu practica medicală locală Tabelul 4 Modificări recomandate ale dozelor în cazul toxicităţii gastro-intestinale
┌──────────┬─────────────┬────────────┬────────────┬───────────┬─────────────┐
│ │ │Modificarea │Doza de │Modificarea│Doza de │
│Reacţie │Grad în ziua │dozei │panobinostat│dozei │bortezomib la│
│adversă la│tratamentului│iniţiale de │la revenirea│iniţiale de│revenirea la │
│medicament│ │panobinostat│la < gradul │bortezomib │< gradul 1 │
│ │ │ │1 │ │ │
├──────────┼─────────────┼────────────┼────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │Gradul 2 în │ │ │ │Se reia la │
│ │ciuda │ │ │ │doză scăzută │
│ │administrării│Se omite │Se reia la │Se omite │sau se │
│ │unui │doza │aceeaşi doză│doza │modifică la │
│ │medicament │ │ │ │administrarea│
│ │antidiareic │ │ │ │o dată pe │
│ │ │ │ │ │săptămână │
│ ├─────────────┼────────────┼────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │Se reia la │
│ │Gradul 3 în │ │ │ │doză scăzută │
│ │ciuda │ │ │ │sau la │
│Diaree │administrării│Se omite │Se reia la │Se omite │aceeaşi doză,│
│ │unui │doza │doză scăzută│doza │dar cu o │
│ │antidiareic │ │ │ │frecvenţă de │
│ │ │ │ │ │o dată pe │
│ │ │ │ │ │săptămână │
│ ├─────────────┼────────────┼────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │Gradul 4 în │ │ │ │ │
│ │ciuda │Se opreşte │ │Se opreşte │ │
│ │administrării│tratamentul │ │tratamentul│ │
│ │unui │definitiv. │ │definitiv. │ │
│ │medicament │ │ │ │ │
│ │antidiareic │ │ │ │ │
└──────────┴─────────────┴────────────┴────────────┴───────────┴─────────────┘
• Neutropenie - Neutropenia poate necesita scăderea temporară sau permanentă a dozei (Tabelul 5). – În cazul neutropeniei de gradul 3 sau 4 trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de creştere (de exemplu G- CSF). – Dacă neutropenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor dozei şi/sau în ciuda adăugării terapiei cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare şi/sau în cazul infecţiilor secundare severe, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului. Tabelul 5 Modificări recomandate ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei
┌─────────────┬────────────┬────────────┬───────────┬───────────┐
│ │ │ │ │Doza de │
│ │ │Doza de │ │bortezomib │
│ │ │panobinostat│ │la │
│Gradul │Modificarea │la revenirea│Modificarea│revenirea │
│neutropeniei │dozei │la │dozei │la │
│în ziua │iniţiale de │neutropenie │iniţiale de│neutropenie│
│tratamentului│panobinostat│de grad 2 (<│bortezomib │de grad 2 │
│ │ │1,5 - 1,0 x │ │(< 1,5 - │
│ │ │10^9/l) │ │1,0 x 10^9/│
│ │ │ │ │l) │
├─────────────┼────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│Neutropenie │ │ │ │Se reia la │
│gradul 3 (< │Se omite │Se reia la │Se omite │aceeaşi │
│1,0 - 0,5 x │doza │aceeaşi doză│doza │doză │
│10^9/l) │ │ │ │ │
├─────────────┼────────────┼────────────┼───────────┼───────────┤
│Neutropenie │ │ │ │ │
│gradul 4 (< │ │ │ │ │
│0,5 x 10^9/l)│ │ │ │ │
│sau │Se omite │Se reia la │Se omite │Se reia la │
│neutropenie │doza │doză scăzută│doza │aceeaşi │
│febrilă(< 1,0│ │ │ │doză │
│x 10^9/l şi │ │ │ │ │
│febră ≥ 38,5°│ │ │ │ │
│C) │ │ │ │ │
└─────────────┴────────────┴────────────┴───────────┴───────────┘
• Insuficienţa hepatică – Insuficienţa hepatică uşoară - administrarea panobinostatului trebuie să înceapă cu o doză scăzută de 15 mg în timpul primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 15 mg la 20 mg în funcţie de tolerabilitatea pacientului. – Insuficienţa hepatică moderată - tratamentul cu panobinostat trebuie iniţiat la o doză scăzută de 10 mg pe durata primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere o creştere a dozei de la 10 mg la 15 mg în funcţie de gradul de tolerabilitate al fiecărui pacient; frecvenţa monitorizării acestor pacienţi trebuie crescută pe durata tratamentului cu panobinostat, mai ales în timpul perioadei de creşterea dozei. – Panobinostat nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă din cauza lipsei experienţei şi a datelor de siguranţă la această populaţie. Tabelul 6 Modificări recomandate ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică
┌─────────────┬───────────┬───────┬───────────────┬───────────────┐
│Gradul │Nivelul │Valori │Modificarea │Modificarea │
│insuficienţei│bilirubinei│SGOT │dozei iniţiale │dozei iniţiale │
│hepatice*) │ │(AST) │de panobinostat│de bortezomib │
├─────────────┼───────────┼───────┼───────────────┼───────────────┤
│ │ │ │Se scade doza │ │
│ │ │ │de panobinostat│ │
│ │≤1,0 x LNS │> LNS │la 15 mg în │ │
│ │ │ │primul ciclu de│ │
│ │ │ │tratament. Se │ │
│ │ │ │are în vedere │ │
│ ├───────────┼───────┤creşterea dozei│ │
│Uşoară │ │ │până la 20 mg │Nu există │
│ │ │ │în cadrul │ │
│ │> 1,0 x LNS│ │ciclurilor │ │
│ │şi ≤ 1,5 x │Oricare│ulterioare în │ │
│ │LNS │ │funcţie de │ │
│ │ │ │tolerabilitatea│ │
│ │ │ │pacientului. │ │
│ │ │ │ │ │
├─────────────┼───────────┼───────┼───────────────┼───────────────┤
│ │ │ │ │Se scade doza │
│ │ │ │ │de bortezomib │
│ │ │ │Se scade doza │până la 0,7 mg/│
│ │ │ │de panobinostat│mp în primul │
│ │ │ │până la 10 mg │ciclu de │
│ │ │ │în primul ciclu│tratament. Se │
│ │ │ │de tratament. │are în vedere │
│ │ │ │Se are în │creşterea dozei│
│ │> 1,5 x LNS│ │vedere │până la 1,0 g/ │
│Moderată │şi ≤ 3,0 x │Oricare│creşterea dozei│mp sau │
│ │LNS │ │până la 15 mg │reducerea │
│ │ │ │în cadrul │ulterioară a │
│ │ │ │ciclurilor │dozei până la │
│ │ │ │ulterioare în │0,5 mg/mp în │
│ │ │ │funcţie de │cadrul │
│ │ │ │tolerabilitatea│ciclurilor │
│ │ │ │pacientului. │ulterioare în │
│ │ │ │ │funcţie de │
│ │ │ │ │tolerabilitatea│
│ │ │ │ │pacientului. │
├─────────────┴───────────┴───────┴───────────────┴───────────────┤
│SGOT = transaminază glutamică oxaloacetică; AST = aspartat │
│aminotransferază │
│LNS = limita normală superioară │
│*) Pe baza clasificării NCI - CTEP │
└─────────────────────────────────────────────────────────────────┘
• Prelungirea intervalului QTc - În cazul apariţiei unui interval QT lung anterior iniţierii tratamentului cu panobinostat (QTcF > 480 msec la momentul iniţial), iniţierea tratamentului trebuie întârziată până când valoarea medie QTcF predozare revine la < 480 msec; suplimentar, orice valori anormale ale potasiului, magneziului sau fosforului plasmatic trebuie corectate înaintea iniţierii terapiei cu panobinostat. – În cazul apariţiei prelungirii intervalului QT în timpul tratamentului: • Doza trebuie omisă dacă QTcF este > 480 msec sau peste 60 msec faţă de valoarea iniţială. • Dacă prelungirea intervalului QT este remediată într-o perioadă de 7 zile, se va relua tratamentul la doza iniţială la prima apariţie sau la o doză scăzută dacă prelungirea intervalului QT este recurentă. • Dacă prelungirea intervalului QT nu este remediată într-o perioadă de 7 zile, tratamentul trebuie întrerupt. • Dacă orice valoare a intervalului QTcF este peste 500 msec, terapia cu panobinostat trebuie oprită definitiv. • Alte reacţii adverse la medicament. – Pentru pacienţii care prezintă reacţii adverse severe la medicament, altele decât trombocitopenia, toxicitatea gastro-intestinală, neutropenia sau prelungirea intervalului QTc, recomandarea este următoarea: • recurenţa toxicităţii de gradul 2 CTC sau gradele 3 şi 4 CTC - se omite doza până la revenirea la gradul < 1 CTC şi se reia tratamentul la o doză scăzută. • recurenţa toxicităţii de gradul 3 sau 4 CTC - o scădere ulterioară a dozei poate fi avută în vedere odată ce reacţia adversă s-a remediat şi a revenit la gradul < 1 CTC. • Vârstnici - La pacienţii cu vârsta de peste 75 ani, poate fi avută în vedere o ajustare a dozelor iniţiale ale componentelor schemei combinate, în funcţie de starea generală a pacientului şi de bolile concomitente: • Tratamentul cu panobinostat poate fi început la o doză de 15 mg şi, dacă este tolerat în primul ciclu, doza poate fi crescută la 20 mg în al doilea ciclu. • Tratamentul cu bortezomib poate fi început la o doză de 1,3 mg/mp o dată pe săptămână, în zilele 1 şi 8, şi • Tratamentul cu dexametazona la doza de 20 mg în zilele 1 şi 8. • Inhibitori potenţi ai CYP3A4 - La pacienţii care iau concomitent medicamente care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A şi/sau Pgp (ex: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol şi nefazodon), doza de panobinostat trebuie scăzută la 10 mg. – Dacă este necesară administrarea continuă a unui inhibitor potent al CYP3A4, poate fi avută în vedere o creştere a dozei de la 10 la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcţie de tolerabilitatea pacientului. – La pacienţii cu insuficienţă hepatică cărora li se administrează concomitent medicamente care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie evitată administrarea tratamentului cu panobinostat din cauza lipsei experienţei şi datelor de siguranţă la această grupă de pacienţi. – Nu trebuie începută administrarea inhibitorilor CYP3A la pacienţii cărora li s-a administrat deja o doză scăzută de panobinostat din cauza reacţiilor adverse. – Dacă nu se poate evita administrarea, pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi poate fi avută în vedere scăderea în continuare a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului, după cum este indicat clinic • Monitorizarea tratamentului • Hemoleucogramă - Hemoleucogramă completă înainte de iniţierea tratamentului cu panobinostat; numărul iniţial de trombocite trebuie să fie ≥ 100 x 10^9/l, iar numărul absolut iniţial de neutrofile (NAN) ≥ 1,0 x 10^9/l. – Hemoleucograma trebuie efectuată frecvent în timpul tratamentului, înainte de fiecare injecţie cu bortezomib (în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale ciclurilor 1 - 8 şi în zilele 1 şi 8 ale ciclurilor 9 - 16), mai ales în cazurile de trombocitopenie. – Anterior iniţierii oricărui ciclu de tratament cu panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă, numărul de trombocite trebuie să fie cel puţin ≥100 x 10^9/l. – Trebuie avută în vedere efectuarea unor hemoleucograme suplimentare în timpul "perioadei de pauză" - de exemplu în zilele 15 şi/sau 18, mai ales la pacienţii > 65 ani şi la pacienţii cu număr iniţial de trombocite situat sub 150 x 10^9/l. • EKG - Deoarece panobinostat poate creşte intervalul QTc, trebuie efectuat un EKG înainte de începerea tratamentului şi repetat periodic, înainte de fiecare ciclu de tratament. – Valoarea QTcF trebuie să fie < 480 msec înainte de iniţierea tratamentului cu panobinostat. • Electroliţi - Valorile electroliţilor, mai ales potasiu, magneziu şi fosfor, trebuie măsurate la momentul iniţial şi monitorizate periodic conform indicaţiilor clinice, mai ales la pacienţii cu diaree. – Valorile anormale trebuie corectate conform indicaţiilor clinice. • Teste ale funcţiei hepatice - Funcţia hepatică trebuie monitorizată anterior tratamentului şi, regulat, pe durata tratamentului, conform indicaţiilor clinice, mai ales la pacienţii cu insuficienţă hepatică. • Teste ale funcţiei tiroidei - Deoarece s-a raportat apariţia unui hipotiroidism uşor la pacienţii trataţi cu panobinostat + bortezomib + dexametazonă, ce a necesitat uneori tratament, trebuie monitorizate funcţiile glandei tiroide şi glandei hipofize prin măsurarea valorilor hormonale (ex: T4 liber şi TSH), conform indicaţiilor clinice. • Vârstnici - Deoarece pacienţii cu vârsta peste 65 ani au prezentat o frecvenţă mai ridicată a anumitor evenimente adverse şi întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse, se recomandă monitorizarea mai frecventă a acestora, mai ales în cazurile de trombocitopenie şi toxicitate gastrointestinală.V. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII • Hemoragia - Hemoragia a fost raportată la pacienţi în timpul tratamentului cu panobinostat, inclusiv cazuri letale de hemoragie gastro-intestinală şi pulmonară. – Atenţie la riscul crescut de apariţie a trombocitopeniei şi la posibilitatea apariţiei hemoragiei, mai ales la pacienţii cu tulburări de coagulare sau la cei cărora li se administrează terapie anticoagulantă. • Infecţie - La pacienţii cărora li s-a administrat panobinostat au fost raportate infecţii localizate şi sistemice: • infecţii bacteriene: pneumonie, • infecţii fungice invazive: aspergiloza sau candidoza, • infecţii virale: hepatită B; herpes simplex, unele severe ce au dus la apariţia sepsisului sau la insuficienţă organică sau multiorganică cu rezultate letale. – Tratamentul cu panobinostat nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infecţii active. – Infecţiile existente trebuie tratate anterior iniţierii terapiei. – În timpul tratamentului cu panobinostat, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica semnele şi simptomele infecţiilor; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, trebuie instituit prompt un tratament adecvat antiinfecţios şi trebuie avute în vedere întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului cu panobinostat. – Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie fungică sistemică invazivă, administrarea panobinostat trebuie întreruptă şi trebuie instituit tratament antifungic adecvat. • Femei aflate la vârstă fertilă - Femeile aflate la vârstă fertilă care utilizează panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente timp de trei luni de la întreruperea tratamentului. – Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în mod suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră. • Sarcina - Datorită modului de acţiune citostatic/citotoxic al panobinostatului, riscul potenţial la făt este ridicat. – Panobinostat trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri pentru făt. – Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul administrării medicamentului, pacienta trebuie informată cu privire la posibilul risc la adresa fătului.VI. REACŢII ADVERSE - Infecţii: pneumonie; infecţii ale căilor respiratorii superioare; infecţii virale; candidoză; sepsis – Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie – Tulburări ale sistemului nervos: ameţeli; cefalee – Tulburări cardio-vasculare: bradicardie, tahicardie, fibrilaţie atrială, hipo/hipertensiune arterială – Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse; dispnee – Tulburări gastro-intestinale: diaree; greaţă; vărsături; dureri abdominale; dispepsie – Tulburări metabolice şi de nutriţie: inapetenţă, hipofosfatemie, hiponatremie, hipokaliemie – Tulburări psihice: insomnie – Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; astenie; pirexie; edem perifericVII. PRESCRIPTORI: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie." 18. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 255 cod (L01XX52): DCI se VENETOCLAX modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 255 cod (L01XX52): DCI VENETOCLAX INDICAŢIE: - Leucemia limfocitara cronică (LLC) CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT - Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Leucemie limfatica cronică (LLC) – în monoterapie a. în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 - pacienţi adulţi care nu sunt eligibili pentru sau au avut eşec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B. b. în absenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 – pacienţi care au avut eşec atât la chimioterapie şi imunoterapie cât şi la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B. – Venclyxto administrat în asociere cu rituximab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC) care au primit anterior cel puţin un tratament. CRITERII DE EXCLUDERE - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei – Utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conţin sunătoare – Sarcina şi alăptarea. – Insuficienţa hepatică severă TRATAMENT Tratamentul cu venetoclax trebuie iniţiat sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolilor hemato-oncologice. • Doza recomandată: Calendarul de titrare a dozei Doza iniţială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile. Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate de 400 mg conform indicaţiilor din Tabelul 1. Schema de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni este concepută pentru scăderea treptată a încărcăturii tumorale şi a riscului de apariţie a sindromului de liză tumorală (SLT). Tabelul 1: Calendarul creşterii dozei
┌────────────┬─────────────────────────┐
│Săptămâna │Doza zilnică de │
│ │venetoclax │
├────────────┼─────────────────────────┤
│1 │20 mg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│2 │50 mg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│3 │100 mg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│4 │200 mg │
├────────────┼─────────────────────────┤
│5 şi │400 mg │
│ulterior │ │
└────────────┴─────────────────────────┘
Doza după titrare pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400 mg o dată pe zi. Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei şi a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile. Venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab Doza după titrare pentru venetoclax în monoterapie Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient. Mod de administrare - Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi. – Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariţiei ineficacităţii. – Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghiţite. – În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineaţa pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator. – În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla şi de fruct stea (carambola). • Prevenirea apariţiei sindromului de liză tumorală: - Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii asociindu-se cu riscul de SLT în faza iniţială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni. – Modificări ale valorilor electroliţilor sugestive pentru SLT, ce necesită tratament prompt, pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax şi la fiecare creştere a dozei. – Riscul de apariţie a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulţi factori: - încărcătura tumorală semnificativă [exemplu: orice ganglion cu diametrul ≥5 cm sau număr absolut de limfocite (NAL) ≥25 x 10^9 /l] creşte riscul apariţiei SLT în momentul iniţierii tratamentului cu venetoclax. – funcţia renală diminuată (clearance al creatininei [ClCr] < 80ml/min contribuie la creşterea suplimentară a riscului – Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale ca urmare a tratamentului cu venetoclax. – Măsuri: - Evaluarea încărcăturii tumorale înaintea începerii tratamentului cu venetoclax, inclusiv radiologic (ex: computer tomograf) – Teste biochimice sanguine: potasiu, acid uric, fosfor, calciu, creatinina; corectarea valorilor anormale biochimice preexistente. – Hidratare. Pacienţii trebuie să consume 1,5 – 2 litri de apă zilnic, începând cu 2 zile înainte, în zilele iniţierii tratamentului ca şi la fiecare creştere ulterioară a dozei. În funcţie de starea clinică şi de riscul general de SLT ca şi în cazul pacienţilor ce nu se pot hidrata oral se vor administra lichide intravenos. – Medicamente care scad acidul uric. La pacienţii cu concentraţii crescute ale acidului uric sau la cei care au risc de SLT, medicamentele care scad acidul uric trebuie administrate cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu venetoclax şi pot fi continuate în perioada de ajustare a dozei. – Analize de laborator. a. Înainte de administrarea dozei: - efectuarea testelor biochimice sanguine tuturor pacienţilor înainte de administrarea dozei iniţiale, în vederea evaluării funcţiei renale şi a corectării valorilor anormale preexistente. – testele biochimice sanguine trebuie reluate înainte de fiecare creştere ulterioară a dozei pe durata perioadei de ajustare a dozei. b. După administrarea dozei: - pentru pacienţii cu risc de apariţie a SLT, testele biochimice sanguine trebuie monitorizate la 6 până la 8 ore şi la 24 de ore după prima doză de venetoclax administrată. – dezechilibrele electrolitice trebuie corectate imediat. – nu se va administra următoarea doză de venetoclax decât după evaluarea testelor biochimice sanguine efectuate la 24 de ore. – acelaşi program de monitorizare se va efectua la iniţierea dozei de 50 mg şi după aceea la pacienţii care continuă să fie cu risc la creşterea ulterioară a dozei. – Spitalizare. În funcţie de evaluarea medicului, unii pacienţi, mai ales cei cu risc crescut de apariţie a SLT, pot necesita internare în ziua în care se administrează prima doză de venetoclax pentru a se asigura profilaxie şi monitorizare mai susţinute pe durata primelor 24 de ore. În urma reevaluării riscului trebuie să se ia în considerare spitalizarea şi în cazul următoarelor creşteri ale dozei. • Ajustarea dozelor: a. Ajustarea dozelor în cazul sindromului de liză tumorală. - Când un pacient prezintă modificări ale testelor biochimice sanguine sugestive pentru SLT, doza de venetoclax din ziua următoare trebuie oprită. – Dacă acestea se normalizează în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima doză, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeaşi doză. – În cazul evenimentelor de SLT manifestat clinic sau al modificărilor testelor biochimice sanguine care necesită un interval de peste 48 de ore pentru normalizare, tratamentul trebuie să se reia cu o doză mai mică (vezi tabel). – În cazul reluării tratamentului cu venetoclax după întrerupere din cauza SLT, trebuie să se respecte instrucţiunile pentru prevenirea sindromului de liză tumorală b. Ajustarea dozelor în cazul altor tipuri de toxicitate. - Tratamentul cu venetoclax trebuie oprit în cazul apariţiei: - oricărui tip de toxicitate de grad 3 sau 4 de alt tip decât cel hematologic, – neutropeniei de grad 3 sau 4 însoţită de infecţie sau febră, sau – a toxicităţii hematologice de grad 4, cu excepţia limfopeniei. – După remiterea evenimentului de toxicitate la gradul 1 sau până la nivelul iniţial (recuperare), tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeaşi doză. – În cazul în care evenimentul de toxicitate apare din nou şi în cazul oricărui episod ulterior, după remiterea evenimentului, atunci când se reia tratamentul cu venetoclax trebuie să se respecte recomandările privind reducerea dozei din tabel. Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei. – Pentru pacienţii care necesită o scădere a dozei la mai puţin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu venetoclax. – La pacienţii al căror tratament a fost întrerupt mai mult de 1 săptămână în primele 5 săptămâni de ajustare a dozei sau mai mult de 2 săptămâni la o doză zilnică de 400 mg, trebuie reevaluat riscul de apariţie a SLT pentru a se stabili dacă este necesară reluarea tratamentului cu o doză mai mică. Tabel: Ajustarea dozei în cazul SLT şi al altor tipuri de toxicitate
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Doza la momentul │Doza la reluarea │
│întreruperii (mg) │tratamentului (mg) │
│ │a) │
├──────────────────┼───────────────────┤
│400 │300 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│300 │200 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│200 │100 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│100 │50 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│50 │20 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│20 │10 │
├──────────────────┴───────────────────┤
│a) Doza modificată trebuie continuată │
│timp de 1 săptămână înainte de │
│creşterea acesteia. │
└──────────────────────────────────────┘
c. Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A - Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A creşte expunerea la venetoclax şi poate creşte riscul de apariţie a SLT şi a altor fenomene toxice - Perioada de iniţiere şi de ajustare a dozei - Este contraindicată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A – Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A; trebuie luata in considerare utilizarea de alternative terapeutice. – În cazul în care trebuie utilizat un inhibitor moderat al CYP3A, doza iniţială de venetoclax şi dozele din perioada de ajustare a dozei trebuie reduse cu cel puţin 50%. – Pacienţii trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate. – După terminarea perioadei de ajustare a dozei. - Pentru pacienţii care primesc o doză zilnică constantă de venetoclax, aceasta trebuie redusă cu 50% atunci când se utilizează concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A şi cu 75% dacă se utilizează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A. – Pacienţii trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate şi poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată. – Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului. • Omiterea unei doze. - În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax şi au trecut mai puţin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeaşi zi. – În cazul în care pacientul a omis o doză şi au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă şi trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare. – Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă. Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare. • Durata tratamentului: Tratamentul trebuie continuat pâna la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient in monoterapie sau 24 luni in combinatie cu rituximab. REACŢII ADVERSE: - Hematologice: neutropenie, anemie – Infecţii: infecţii ale căilor respiratorii superioare, pneumonie, infecţii ale căilor urinare – Tulburări metabolice: sindromul de liză tumorală, hiperfosfatemie, hiperpotasemie, hiperuricemie, hipocalcemie, creşterea creatininei – Tulburări gastro-intestinale: greaţă, vărsături, diaree, constipaţie – Tulburări generale: fatigabilitate ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII - Insuficienţa renală - Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (ClCr ≥30 ml/min şi <90 ml/min). – La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr <80 ml/min) pot fi necesare profilaxie şi monitorizare mai intense în vederea reducerii riscului de apariţie a SLT în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei. – Venetoclax poate fi administrat pacienţilor cu insuficienţă renală severă numai dacă beneficiul depăşeşte riscul şi aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor de toxicitate din cauza riscului crescut de apariţie a SLT. – Insuficienţa hepatică - Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, dar deoarece s-a observat o tendinţă de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei. – Nu se recomandă utilizarea venetoclax la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. – Neutropenie . - La pacienţii trataţi cu venetoclax s-au raportat cazuri de neutropenie de grad 3 sau 4. – Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului. – Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienţii cu neutropenie severă. – În cazul oricăror semne de infecţie, se va avea în vedere utilizarea măsurilor suportive, inclusiv terapiile antimicrobiene. – Imunizare. - Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul şi după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt refăcute celulele B. – Femeile aflate la vârsta fertilă / Contracepţia la femei. - Femeile trebuie să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu venetoclax şi timp de cel puţin 30 de zile după oprirea tratamentului; de aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax şi timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului. – În prezent nu se cunoaşte dacă venetoclax reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale şi de aceea femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de tip barieră. – Sarcina şi alăptarea. - Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii – Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului. – Fertilitate. - Înainte de începerea tratamentului, la unii pacienţi de sex masculin poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea spermei. PRESCRIPTORI: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie" 19. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 269, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 270 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM cu următorul cuprins: "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 270 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUMI. INTRODUCERE I.1. Definiţie/Nomenclatură Vasculitele ANCA pozitive sunt un grup heterogen de boli cu manifestări clinice multisistemice, caracterizate prin inflamaţia necrotică pauci-imună a peretelui vaselor mici definite ca artere mici intraparenchimatose, arteriole, capilare şi venule şi asociate cu prezenţa de anticorpi circulanţi anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) în aproximativ 80-96% dintre pacienţi. În conformitate cu 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitidis vasculitele ANCA pozitive includ următoarele entităţi clinico- patologice: - granulomatoza cu poliangiită (GPA), fostă Wegener, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici şi uneori medii, cu puţine sau fără depozite imune, inflamaţie granulomatoasă necrotică a tractului respirator şi inferior, glomerulonefrita necrotică fiind frecventă; – poliangiita microscopică (PAM), caracterizată prin glomerulonefrită necrotică şi frecventă capilarită pulmonară în asociere cu vasculită necrotică a vaselor mici şi uneori medii, cu puţine sau fără depozite imune în absenţa inflamaţiei granulomatoase; – granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (GEPA), fostă Churg-Strauss, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici şi uneori medii, cu puţine sau fără depozite imune, inflamaţie granulomatoasă necrotică şi bogată în eozinofile, alături de astm, polipi nazali şi eozinofilie, ANCA întâlnindu-se mai frecvent când este prezentă glomerulonefrita; – vasculita ANCA pozitivă limitată la un singur organ (de exemplu vasculita ANCA pozitivă limitată renal). Ţintele antigenice principale pentru ANCA sunt proteinaza 3 (PR3) cu aspect citoplasmatic (c-ANCA) şi mieloperoxidaza (MPO) cu aspect perinuclear (p-ANCA) la imunofluorescenţă indirectă (IFI), aceste antigene fiind prezente în granulele neutrofilelor şi în lizozomii macrofagelor, activarea lor prin autoanticorpi specifici inducând activarea celulară şi distrucţia peretelui vascular. Alte proteine intracelulare neutrofilice care pot fi ţinte pentru ANCA sunt reprezentate de elastaza, cathepsina G, lactoferina şi lizozimul. Date recente consideră că definirea vasculitelor ANCA pozitive pe baza celor 2 antigene ţintă în vasculite PR3-ANCA pozitive şi vasculite MPO-ANCA pozitive, ceea ce defineşte mai bine grupe omogene de pacienţi decât elementele clinico-patologice prezentate şi lasă loc pentru vasculitele ANCA negative (X-ANCA), în care noi ANCA nu sunt încă identificaţi. Există frecvenţe diferite a PR3-ANCA şi MPO-ANCA în diferitele tipuri de vasculite ANCA pozitive. Astfel, 65% dintre pacienţii cu GPA au PR3-ANCA şi 20% au MPO- ANCA. Date recente arată că factori genetici, factori de mediu, cum sunt infecţiile bacteriene, virale, parazitare, medicamente (ex. propiltiouracil) şi siliciu au fost implicaţi în pozitivitatea ANCA. I.2. Epidemiologie Vasculitele ANCA pozitive sunt boli rare, dar foarte severe, ele fiind asociate cu morbiditate şi mortalitate crescute secundare evoluţiei ciclice cu remisiuni şi recăderi şi reacţiilor adverse secundare medicaţiei utilizate. Fără tratament, vasculitele ANCA pozitive sunt fatale în 90% dintre cazuri. În cadrul grupului vasculitelor ANCA pozitive, GPA şi PAM sunt cele mai frecvente (90%), GEPA fiind cea mai rară (10%) şi, din acest motiv, deşi preocupările terapeutice sunt mai consistente în formele frecvente, abordările terapeutice sunt identice. Ratele de incidenţă anuală pentru GPA, PAM şi GEPA sunt respectiv 2,1-14,4, 2,4-10,1 şi 0,5- 3,7/milion, prevalenţa vasculitelor ANCA pozitive fiind de 46-184/milion . Ratele de supravieţuire la 5 ani pentru GPA, PAM şi GEPA sunt estimate a fi respectiv 74-91%, 45- 76% şi 60-97%II. DIAGNOSTIC/EVALUARE II.1. Diagnostic Având în vedere că actualmente nu există criterii de clasificare sau de diagnostic validate pentru vasculitele ANCA pozitive şi că ANCA nu au specificitate de 100% pentru vasculitele ANCA pozitive, diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive rămâne încă o provocare. Diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive se bazează pe identificarea ANCA fie prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p- ANCA), sau prin metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în asociere cu variate simptome/semne clinice şi investigaţii paraclinice inclusiv de tip imaging evocatoare pentru diagnosticul pozitiv al acestui grup de boli. Biopsia tisulară (renală, pulmonară, tisulară, sinusală) cu identificarea vasculitei vaselor mici sau medii cu sau fără evidenţiere de granuloame peri sau extravasculare reprezintă „standardul de aur” în diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive. II.2. Evaluare Evaluarea vasculitelor ANCA pozitive implică evaluarea activităţii bolii, evaluarea afectării structurale a diverselor organe şi sisteme afectate şi evaluarea stării de sănătate. Evaluarea activităţii bolii în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), versiunea 3, care cuprinde 9 domenii cu 56 elemente (v. Anexa 1). Scorul BVAS variază de la 0 la 56, scorurile cele mai mari indicând boală activă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puţin activă Evaluarea afectării structurale în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Vascular Damage Index (VDI) care cuprinde 11 domenii cu 64 de elemente (v. Anexa 2). Scorul VDI variază de la 0 la 64, scorurile cele mai mari indicând boală distructivă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puţin distructivă, fără a putea discerne între manifestările structurale produse de vasculită sau de toxicitatea medicamentoasă Evaluarea stării de sănătate se bazează pe EQ-5D-3L (v. Anexa 3)III. TRATAMENT III.1. Principii terapeutice Având în vedere caracterul intens distructiv al leziunilor tisulare care caracterizează acest grup de boli este important de subliniat faptul că toate formele de boală necesită tratament, selecţia terapiilor fiind făcută în funcţie de forma de boală, terapiile anterioare, complicaţiile induse de boală sau de tratament şi caracteristicile individuale ale pacientului. Terapia actuală a vasculitelor ANCA pozitive a scăzut major rata morbidităţii şi mortalităţii în acest grup de boli, transformându-le din boli potenţial fatale fără tratament în boli cronice, cu remisiuni şi recăderi sub tratament. Având în vedere prevalenţa crescută a GPA şi a PAM versus GEPA, în ciuda suprapunerii elementelor clinice, caracteristicilor histologice şi a posibilităţilor evolutive, eforturile terapeutice sunt actualmente concentrate asupra primelor 2 forme de vasculite integrate în grupul vasculitelor ANCA pozitive. Tratamentul vasculitelor ANCA pozitive cuprinde următoarele tipuri de abordare terapeutică: - terapia de inducţie a remisiunii cu durată de 3- 6 luni, efectuată cu scopul de inhibiţie rapidă a inflamaţiei organelor şi sistemelor afectate, se realizeaza cu imunosupresoare (ciclofosfamidă/CF) sau biologice (rituximab/RTX) in asociere cu glucocorticoizi iniţial în doze mari, ulterior cu scăderea progresiva a dozelor (“tapering”) până la discontinuarea lor. “Ţinta terapiei de inducţie” la 3-6- luni este reprezentată de inhibiţia inflamaţiei organelor şi sistemelor afectate în absenţa terapiei cu glucocorticoizi.;remisiunea completă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS=0 în absenţa tratamentului cu glucocorticoizi , iar remisiunea incompletă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS=0 în prezenţa tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison≤ 10 mg/zi). Selecţia terapiei imunosupresoare sau biologice de inducţie a remisiunii se bazează pe forma clinică de boală; astfel, pacienţii cu boală ameninţătoare de organ se tratează cu CF sau RTX, la care se asociază plasmafereză în situaţia pacienţilor cu manifestări ameninţătoare de viaţă ( insuficienţă renală rapid progresivă, hemoragie pulmonară), pe când pacienţii fără boală ameninţătoare de organ se tratează cu metotrexat (MTX) sau micofenolat mofetil (MFM) în asociere cu glucocorticoizii în schema prezentată anterior. - terapia de menţinere a remisiunii cu durată de aproximativ 2-3 ani efectuată cu scopul de a menţine inhibiţia inflamaţiei organelor şi sistemelor afectate in vederea diminuării „damage-ului “tisular indus de boală sau de tratament, se realizează cu imunosupresoare sau biologice selecţionate după tipul de medicament cu care s- a realizat inducţia remisiunii: astfel, pacienţii la care remisiunea s-a obţinut cu CF şi glucocorticoizi pot fi trecuţi pe azatioprină (AZA) sau metotrexat (MTX). “Ţinta terapiei de menţinere a remisiunii“ la 2-3ani este reprezentată de inhibiţia inflamaţiei organelor şi sistemelor afectate răspunzătoare de “damage” tisular ‘ în absenţa terapiei cu glucocorticoizi şi imunosupresoare sau biologice – terapia recăderilor care apar frecvent (50%) în cursul terapiei de menţinere a remisiunii şi care se asociază cu creşterea BVAS cu 1 punct sau mai mult se realizează cu reluarea schemei de terapie de inducţie a remisiunii cu imunosupresoare sau biologice în asociere cu glucocorticoizi iniţial în doze mari, ulterior cu scăderea progresiva a dozelor (“tapering”) până la discontinuarea lor. Este cunoscut faptul că RTX este mai eficace comparativ cu CF în tratamentul recăderilor – terapia formelor rezistente la CF: deşi CF reprezintă standardul terapiei în vasculitele ANCA pozitive, aproximativ 15% dintre pacienţi nu răspund la CF; se defineşte prin absenţa scăderii BVAS cu 1 punct sau apariţia unei noi manifestări a bolii. Tratamentul cu RTX este o abordare terapeutică mai eficientă şi mai sigură în această situaţie . III.2. Locul rituximabului (original si biosimilar) în tratamentul vasculitelor ANCA pozitive Rituximab (RTX) este un anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 de pe suprafaţa limfocitelor B, inducând depleţia celulelor B implicate în producţia de autoanticorpi cum sunt ANCA. Actualmente, în conformitate cu studiile internaţionale controlate, RTX este indicat în terapia de inducţie a remisiunii la pacienţii cu granulomatoză cu poliangiită (GPA) şi poliangiita microscopică (PAM) sever active. III.2.1. Criteriile de includere a pacienţilor cu GPA şi PAM în tratamentul cu RTX Pentru includerea unui pacient cu GPA sau PAM în terapia biologică cu RTX este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii: 1. vârsta peste 18 ani; 2. confirmarea diagnosticului de vasculită ANCA pozitivă: - pozitivitate pentru ANCA prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA) sau prin metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului), cu documentaţie doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX; – combinaţie de simptome/semne şi teste paraclinice caracteristice pentru diagnosticul pozitiv de GPA şi PAM cu documentaţie doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX; Pentru pacienţii cu GPA se utilizează criteriile ACR de clasificare a bolii din 1990 (v. Anexa 4) - biopsie tisulară (pulmonară, renală, cutanată, sinuzală etc.) cu prezenţa de vasculită a vaselor mici şi/sau granuloame perivasculare sau extravasculare (cu documentaţie doveditoare) numai în situaţia când este posibilă efectuarea ei; 3. confirmarea gradului de activitate al bolii: forme sever active de GPA şi PAM de tip boală ameninţătoare de organ sau boală ameninţătoare de viaţă (afectare renală severă şi progresivă; afectare pulmonară severă şi progresiva inclusiv hemoragie alveolară; afectare gastrointestinală, cardiacă, nervoasă şi oculară severă si progresivă; orice manifestare considerată destul de severă ca să necesite tratament de inducţie a remisiunii) cu BVAS≥ 3. asociate cu una dintre următoarele condiţii: 4. contraindicaţii/intoleranţă la tratamentul cu CF; de exemplu, conform rezumatului caracteristicilor produsului: - hipersensibilizare la CF; – deteriorare severă a funcţiei măduvei osoase în special la pacienţii care au făcut pre-tratament cu medicamente citotoxice mielosupresoare sau radioterapie; – cistită şi obstrucţie a tractului urinar; sau 5. forme de boală rezistente la CF care nu au atins remisiunea în 3-6 luni de tratament cu CF (cu documentaţie doveditoare) sau 6. tratamentul ulterior cu CF ar depăşi doza cumulativă maximă (25g) stabilită de producător sau 7. antecedente de carcinom uro-epitelial sau 8. la pacienti cu potential reproductiv, în vederea prezervării rezervei ovariene sau testiculare pentru procreere. III.2.2. Screening-ul necesar anterior iniţierii terapiei biologice în vasculitele ANCA pozitive III.2.2.1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei biologice cu RTX în vasculitelel ANCA pozitive se va evalua riscul pacientului de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile în care este cunoscută imunodepresia acestor pacienţi indusă de boală sau tratamente. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT ≥ 5 mm) se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). III.2.2.2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei biologice la pacienţii cu vasculite ANCA pozitive să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminase hepatice înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. III.2.3. Schema de administrare a rituximabului (original si biosimilar) în terapia de inducţie a remisiunii in GPA şi PAM sever active: - 375 mg/mp săptămânal intravenos timp de 4 săptămâni; premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de RTX) este obligatorie. precedat de - pulsterapie cu metil prednisolon (1000 mg/zi), 1-3 zile consecutiv urmat de prednisone doza mare (pana la 1 mg/kg corp/zi) cu scăderea progresivă a dozelor (“tapering”) până la 5 mg/zi la 5 luni şi renunţarea la glucocorticoizi după 6 luni de tratament în vederea realizării “ţintei” terapiei de inducţie a remisiunii Pentru profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii se recomandă tratament profilactic cu Biseptol (trimethoprin 80 mg/sulfametoxazol 400 mg) 1 tabletă zilnic pentru 5-7 zile sau 2 tablete pe zi de trei ori timp de o săptămână III.2.4. Evaluarea raspunsului la tratamentul cu rituximab în terapia de inducţie a remisiunii în GPA şi PAM active sever • Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX in terapia de inducţie a GPA şi PAM active sever se face astfel: - I evaluare la 8 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX – a II-a evaluare la 16 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX – a III-a evaluare la 24 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX • Evaluarea raspunsului la tratament cu RTX in terapia de inducţie a GPA şi PAM active sever se face cu: - examen clinic – investigaţii biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactiva, uree creatinina, acid uric, examen sumar urină, proteinurie, clearance la creatinină) – evaluarea activităţii bolii: BVAS=0 fie in absenţa tratamentului cu glucocorticoizi (remisiune completă) fie în prezenţa tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison≤10 mg/zi) (remisiune incompletă) – evaluarea “damage-ului” indus de boală sau tratament: VDI – evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L – determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâni III.2.5. Contraindicaţii şi criterii de excludere a rituximabului din tratamentul vasculitelor ANCA pozitive 1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant 2. pacienţii cu hepatite virale B sau C, infecţia cu HIV sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant. 3. pacienţii cu infecţii cronice active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere şi continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 4. pacienţi cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficienţă de IgA (IgA seric < 10 mg/dL). 5. pacienţi cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice. 6. hipersensibilitate sau alergie la RTX sau la orice component din preparat. 7. sarcina şi alăptarea. 8. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă. 9. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu RTX în ultimele 30 de zile. 10. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog. 11. orice contraindicaţii menţionate de rezumatul caracteristicilor produsului. 12. atenţionări: pacienţii care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor şi simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu RTX trebuie evaluaţi pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală (LMF). 13. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament. 14. pierderea calităţii de asigurat.IV. Prescriptori Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, medicină internă) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie clinică generală/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator, imagistice şi histologice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR). Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: - date generale legate de pacient – date socio-demografice (vârstă, sex, status reproductiv, fumător/nefumător etc.) – date legate de vasculită • tipul de vasculită ANCA pozitivă (GPA, PAM, GEPA) • tipul de ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) – date legate de boală • boală nou diagnosticată • boala cu recădere • boala cu afectare renală severă (cilindri, glomerulonefrită confirmată histologic, creşterea screatininei cu >30%) • boală cu afectare pulmonară severă sau hemoragie alveolară difuză – antecedente patologice/comorbidităţi – medicaţie – status pulmonar (rezultatul testului QuantiFERON/TB Gold sau testului cutanat la tuberculină, avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv) sau hepatic (rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv) - evaluarea activităţii bolii conform cu BVAS – evaluarea afectării structurale a bolii conform cu VDI; – valuarea stării de sănătate actuale a pacientului conform cu EQ-5D-3L – bilanţ biologic – justificarea recomandării tratamentului cu RTX (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; Pentru iniţierea terapiei biologice cu RTX se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie, sau nefrologie, sau medicină internă dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic cu RTX. Medicul care oferă a doua opinie va utiliza aceleaşi criterii de protocol ca si medicul prescriptor care iniţiază şi supraveghează tratamentul cu RTX. Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic precum şi pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat. ANEXA 1 Birmingham Vasculitis Activity Score - versiunea 3 (BVAS3)
┌──────────────────────┬──────────────────┐
│ │6. manifestări │
│ │cardiovasculare │
│1. manifestări │- absenţa pulsului│
│generale │- boala cardiacă │
│- mialgia │valvulară │
│- artralgia/artrita │- pericardita │
│- febră > 38°c │- durerea cardiacă│
│- scădere ponderală > │ischemică │
│2 kg │- cardiomiopatia │
│ │- insuficienţa │
│ │cardiacă │
│ │congestivă │
├──────────────────────┼──────────────────┤
│2. manifestări │7. manifestări │
│cutanate │digestive │
│- infarct │- peritonita │
│- purpura │- diaree sanguină │
│- ulcer │- durerea │
│- gangrena │abdominală │
│- alte vasculite │ischemică │
│cutanate │ │
├──────────────────────┼──────────────────┤
│ │8. manifestări │
│ │renale │
│ │- hipertensiune │
│ │arterială │
│ │- proteinuria >1+ │
│3. manifestări mucoase│- hematuria >10 │
│/oculare │hematii/câmp │
│- ulcere bucale │microscopic │
│- ulcere genitale │- creatinina: │
│- inflamaţie │1,41-2,82 mg/dL │
│glandulară │(poate fi folosită│
│- proptosis │numai la prima │
│(semnificativ) │evaluare) │
│- sclerita/episclerita│- creatinina: │
│- conjunctivită/ │2,83-5,64 mg/dL │
│blefarită/keratită │(poate fi folosită│
│- vedere înceţoşată │numai la prima │
│- scăderea bruscă a │evaluare) │
│vederii │- creatinina: > │
│- uveita │5,66 mg/dL (poate │
│- modificări retiniene│fi folosită numai │
│(vasculită, tromboză, │la prima evaluare)│
│exudate, hemoragii) │- creşterea │
│ │creatininei serice│
│ │cu 30% sau │
│ │scăderea │
│ │clearence-ului │
│ │creatininei cu > │
│ │25% │
├──────────────────────┼──────────────────┤
│ │9. Manifestări │
│ │neurologice │
│ │- cefalee │
│4. manifestări │- meningită │
│oto-rino-laringologice│- confuzie │
│- secreţie nazală │(organic) │
│sanguină, cruste, │- crize │
│ulcere sau granuloame │epileptiforme │
│nazale │(non-hipertensive)│
│- afectarea │- accident │
│sinusurilor paranazale│vascular cerebral │
│- stenoza subglotică │- leziune de │
│- afectarea │măduvă a spinării │
│conductului auditiv │- paralizie de │
│- pierderea senzorială│nervi cranieni │
│a auzului │- neuropatie │
│ │periferică │
│ │senzorială │
│ │- mononevrită │
│ │multiplex │
├──────────────────────┼──────────────────┤
│5. manifestări │ │
│pulmonare │ │
│- wheezing │ │
│- noduli sau cavităţi │ │
│- lichid pleural/ │ │
│pleurită │ │
│- infiltrate │ │
│- afectare │ │
│endo-bronşică │ │
│- hemoptizie masivă/ │ │
│hemoragie alveolară │ │
│- insuficienţă │ │
│respiratorie │ │
└──────────────────────┴──────────────────┘
ANEXA 2 Vasculitis Damage Index (VDI)
┌──────────────────────┬───────────────┐
│ │7. manifestări │
│ │vasculare │
│ │periferice │
│ │- absenţa │
│ │pulsului ( la o│
│ │extremitate) │
│ │- al doilea │
│ │episod de │
│ │absenţa │
│ │pulsului (la o │
│ │extremitate) │
│ │- stenoză │
│ │majoră a │
│1. Manifestări │vaselor/boală │
│musculo-articulare │vasculară │
│- atrofie musculară │periferică │
│semnificativă sau │- claudicaţie >│
│slăbiciune │3 luni │
│- artrită erozivă/ │- pierdere │
│deformantă │tisulară majoră│
│- osteoporoză/colaps │(datorită bolii│
│vertebral │vasculare │
│- necroză avasculară │periferice) │
│- osteomielită │- pierdere │
│ │tisulară minoră│
│ │(datorită bolii│
│ │vasculare │
│ │periferice) │
│ │- pierdere │
│ │tisulară majoră│
│ │ulterioară ( │
│ │datorită bolii │
│ │vasculare │
│ │periferice) │
│ │- tromboză │
│ │venoasă │
│ │complicată │
├──────────────────────┼───────────────┤
│ │8. manifestări │
│ │renale │
│ │- rata │
│2. manifestări │filtrării │
│cutanate şi mucoase │glomerulare │
│- alopecia │<50% │
│- ulcere cutanate │- proteinuria >│
│- ulcere bucale │0,5 g/24 h │
│ │- boală renală │
│ │în stadiu │
│ │avansat │
├──────────────────────┼───────────────┤
│ │9. manifestări │
│ │neuropsihice │
│ │- afectare │
│ │cognitivă │
│ │- psihoză │
│3. manifestări oculare│majoră │
│- cataractă │- crize │
│- modificare retiniană│epileptiforme │
│- atrofie optică │- accident │
│- afectarea vederii/ │vascular │
│diplopie │cerebral │
│- orbie (1 ochi) │- accident │
│- orbire ( al 2-lea │vascular │
│ochi) │cerebral (al │
│- distrucţie a │2-lea) │
│peretelui orbital │- leziuni de │
│ │nervi cranieni │
│ │- neuropatie │
│ │periferică │
│ │- mielită │
│ │transversă │
├──────────────────────┼───────────────┤
│4. manifestări │ │
│oto-rino-laringologice│10. manifestări│
│- pierderea auzului │digestive │
│- blocaj nazal/ │- infarct │
│secreţie cronică/ │intestinal/ │
│cruste │rezecţie │
│- colaps al şeii │- insuficienţă │
│nasului/perforaţie │mezenterică/ │
│septală │pancreatită │
│- sinuzită cronică/ │- peritonită │
│leziuni radiologice │cronică │
│- stenoză subglotică │- stricturi │
│(fără chirurgie) │esofagiene/ │
│- stenoză glotică (cu │chirurgie │
│chirurgie) │ │
├──────────────────────┼───────────────┤
│5.manifestări │10. manifestări│
│pulmonare │toxice │
│- hipertensiune │medicamentoase │
│pulmonară │- insuficienţă │
│- fibroză pulmonară │gonadală │
│- infarct pulmonar │- insuficienţă │
│- fibroză pleurală │medulară │
│- astm (cronic) │- diabet │
│- scăderea cronică a │zaharat │
│respiraţiei │- cistită │
│- afectarea funcţiei │chimică │
│pulmonare │- neoplazia │
├──────────────────────┼───────────────┤
│6. manifestări │ │
│cardiace │ │
│- angina/angioplastia │ │
│- infarct miocardic │ │
│- infarct miocardic │ │
│(ulterior) │ │
│- cardiomiopatia │ │
│- boala valvulară │ │
│- pericardita > 3 luni│ │
│sau pericardiocenteza │ │
│TA diastolică > 95 │ │
│mmHg sau necesitate de│ │
│antihipertensive │ │
└──────────────────────┴───────────────┘
ANEXA 3 Chestionarul EQ-5D-3L Pentru fiecare întrebare de mai jos, vă rugăm să bifaţi un singur răspuns care vă descrie cel mai bine starea dumneavoastră de sănătate astăzi. Mobilitate [ ] Nu am probleme în a mă deplasa [ ] Am unele probleme în a mă deplasa [ ] Sunt obligat/ă să stau în pat Propria îngrijire [ ] Nu am nicio problemă în a-mi purta singur/ă de grijă [ ] Am unele probleme cu spălatul sau îmbrăcatul [ ] Sunt incapabil/ă să mă spăl sau să mă îmbrac singur/ă Activităţi obişnuite (de ex.: serviciu, studiu, gospodărie, activităţi în familie, timp liber) [ ] Nu am probleme în îndeplinirea activităţilor mele obişnuite [ ] Am unele probleme în îndeplinirea activităţilor mele obişnuite [ ] Sunt incapabil/ă să-mi îndeplinesc activităţile mele obişnuite Durere/Stare de disconfort [ ] Nu am dureri sau stare de disconfort [ ] Am dureri sau o stare de disconfort moderate [ ] Am dureri sau o stare de disconfort extrem de puternice Nelinişte/Deprimare [ ] Nu sunt neliniştit/ă sau deprimat/ă [ ] Sunt moderat neliniştit/ă sau deprimat/ă [ ] Sunt extrem de neliniştit/ă sau deprimat/ă Pentru a ajuta oamenii să spună cât de bună sau de rea este starea lor de sănătate, am desenat o scară (ca un termometru) pe care starea cea mai bună pe care v-o puteţi imagina este marcată 100, iar cea mai rea stare de sănătate pe care v-o puteţi imagina este marcată cu 0. Vă rugăm să indicaţi pe această scară cât de bună sau de rea este sănătatea dumneavoastră astăzi, în opinia dumneavoastră. Vă rugăm să faceţi acest lucru cu un X pe scara din dreapta. (a se vedea imaginea asociată) ANEXA 4 Criterii de clasificare pentru granulomatoza cu poliangiita (GPA) 1. Sediment urinar anormal: microhematurie (> 5 hematii/câmp microscopic) sau cilindri hematici 2. Anomalii pe radiografia pulmonară: noduli, cavităţi, infiltrate fixe 3. Ulcere orale sau secreţii nazale (purulente sau sanghinolente) 4. Inflamaţie granulomatoasă pe biopsia tisulară (în pereţii vaselor sau arii perivasculare sau extravasculare) Prezenţa a 2-4 criterii se asociază cu sensibilitate de 88,2% şi o specificitate de 92,0%" 20. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 270, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 271 cod (L01XX50): DCI IXAZOMIB cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 271 cod (L01XX50): DCI IXAZOMIBI. DEFINIŢIA AFECŢIUNII Mielomul multiplu (MM)II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC Ixazomib, în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu care au urmat cel puţin un tratament anterior.III. CRITERII DE EXCLUDERE - hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă, pentru contraindicaţii suplimentare consultaţi RCP aferent acestor medicamente. – sarcină şi alaptareaIV. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul mielomului multiplu. Doze Doza iniţială recomandată de ixazomib este 4 mg, administrată pe cale orală o dată pe săptămână, în zilele 1, 8 şi 15 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile. Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este 25 mg, administrată zilnic în zilele 1-21 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile. Doza iniţială recomandată de dexametazonă este 40 mg, administrată în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile. Schema de administrare: ixazomib administrat în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă
┌────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Ciclu de 28 de zile (un ciclu de 4 săptămâni) │
├────────────┬───────────┬───────────┬───────────┬───────────┤
│ │Săptămâna 1│Săptămâna 2│Săptămâna 3│Săptămâna 4│
├────────────┼────┬──────┼────┬──────┼────┬──────┼────┬──────┤
│ │Ziua│Zilele│Ziua│Zilele│Ziua│Zilele│Ziua│Zilele│
│ │1 │2-7 │8 │9-14 │15 │16-21 │22 │23-28 │
├────────────┼────┼──────┼────┼──────┼────┼──────┼────┼──────┤
│Ixazomib │V │ │V │ │V │ │ │ │
├────────────┼────┼──────┼────┼──────┼────┼──────┼────┼──────┤
│Lenalidomidă│V │V │V │V │V │V │ │ │
│ │ │Zilnic│ │Zilnic│ │Zilnic│ │ │
├────────────┼────┼──────┼────┼──────┼────┼──────┼────┼──────┤
│Dexametazonă│V │ │V │ │V │ │V │ │
└────────────┴────┴──────┴────┴──────┴────┴──────┴────┴──────┘
V = administrarea medicamentului Pentru informaţii suplimentare privind lenalidomida şi dexametazona, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aferent acestor medicamente. Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament: • Numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥ 1.000/mmc • Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000/mmc • În general, în caz de toxicitate non-hematologică, starea pacientului ar trebui să revină la cea iniţială sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului. Tratamentul trebuie continuat până la evoluţia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Tratamentul cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pe o durată mai mare de 24 de cicluri trebuie să aibă ca bază evaluarea individuală a raportului beneficiu-risc, deoarece datele privind toleranţa şi toxicitatea pe o perioadă mai lungă de 24 de cicluri sunt limitate. Doze întârziate sau omise În cazul în care o doză de ixazomib este întârziată sau omisă, doza trebuie administrată numai dacă următoarea doză este programată la o distanţă de ≥ 72 de ore. O doză omisă nu trebuie administrată cu mai puţin de 72 de ore înainte de următoarea doză programată. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa doza omisă. Dacă un pacient vomită după administrarea unei doze, nu trebuie să ia din nou doza, ci trebuie să reia administrarea la momentul următoarei doze programate. Modificări de doză Etapele de reducere a dozei de ixazomib sunt prezentate în Eroare! Auto-referinţă la marcaj în document incorectă., iar îndrumările de modificare a dozei sunt furnizate în Tabelul 2. Tabelul 1: Etapele de reducere a dozei de ixazomib
┌────────────┬────────┬────────┬───────────┐
│Doza │Prima │A doua │ │
│iniţială │reducere│reducere│ │
│recomandată*│la │la │Întrerupere│
├────────────┼────────┼────────┤ │
│4 mg │3 mg │2,3 mg │ │
└────────────┴────────┴────────┴───────────┘
*Doză redusă recomandată de 3 mg în prezenţa insuficienţei hepatice moderate sau severe, insuficienţei renale severe sau bolii renale în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă. Se recomandă o abordare alternantă a modificării dozei pentru ixazomib şi lenalidomidă, din cauza suprapunerii toxicităţilor care determină trombocitopenie, neutropenie şi erupţie cutanată. Din cauza acestor toxicităţi, prima etapă în modificarea dozei este aceea de a reduce doza de lenalidomidă/înceta administrarea acesteia. Consultaţi RCP aferent lenalidomidei, pentru etapele de reducere a dozei pentru aceste toxicităţi. Tabelul 2: Ghid de modificare a dozei pentru ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă
┌─────────────┬────────────────────────┐
│Toxicităţi │Măsuri recomandate │
│hematologice │ │
├─────────────┴────────────────────────┤
│Trombocitopenie (număr de trombocite) │
├─────────────┬────────────────────────┤
│ │- Întrerupeţi │
│ │tratamentul cu ixazomib │
│ │şi lenalidomidă până │
│ │când numărul de │
│ │trombocite ajunge la ≥ │
│ │30.000/mmc. │
│ │- După recuperare, │
│ │reluaţi tratamentul cu │
│ │lenalidomidă cu doza │
│ │imediat inferioară, │
│ │conform RCP aferent │
│ │acestui medicament, şi │
│ │reluaţi tratamentul cu │
│ │ixazomib la nivelul cel │
│Număr de │mai recent al dozei. │
│trombocite < │- Dacă numărul de │
│30.000/mmc │trombocite scade din nou│
│ │la < 30.000/mmc, │
│ │întrerupeţi tratamentul │
│ │cu ixazomib şi │
│ │lenalidomidă până când │
│ │numărul de trombocite │
│ │ajunge la ≥ 30.000/mmc. │
│ │- După recuperare, │
│ │reluaţi tratamentul cu │
│ │ixazomib la următorul │
│ │nivel inferior al dozei │
│ │şi tratamentul cu │
│ │lenalidomidă la nivelul │
│ │cel mai recent al │
│ │dozei.* │
├─────────────┴────────────────────────┤
│Neutropenie (număr absolut de │
│neutrofile) │
├─────────────┬────────────────────────┤
│ │- Întrerupeţi │
│ │tratamentul cu ixazomib │
│ │şi lenalidomidă până │
│ │când numărul absolut de │
│ │neutrofile este ≥ 500/ │
│ │mmc. Luaţi în │
│ │considerare │
│ │posibilitatea adăugării │
│ │de G-CSF, conform │
│ │ghidurilor clinice. │
│ │- După recuperare, │
│ │reluaţi tratamentul cu │
│ │lenalidomidă la │
│ │următorul nivel inferior│
│ │al dozei, conform │
│ │informaţiilor de │
│ │prescriere aferente │
│Număr absolut│acestui medicament, şi │
│de neutrofile│reluaţi tratamentul cu │
│< 500/mmc │ixazomib la nivelul cel │
│ │mai recent al dozei. │
│ │- Dacă numărul absolut │
│ │de neutrofile scade din │
│ │nou la < 500/mmc, │
│ │întrerupeţi tratamentul │
│ │cu ixazomib şi │
│ │lenalidomidă până când │
│ │numărul absolut de │
│ │neutrofile este ≥ 500/ │
│ │mmc. │
│ │- După recuperare, │
│ │reluaţi tratamentul cu │
│ │ixazomib la următorul │
│ │nivel inferior al dozei │
│ │şi tratamentul cu │
│ │lenalidomidă la nivelul │
│ │cel mai recent al │
│ │dozei.* │
├─────────────┴────────────────────────┤
│Erupţie cutanată │
├─────────────┬────────────────────────┤
│ │- Întrerupeţi │
│ │tratamentul cu │
│ │lenalidomidă până când │
│ │erupţia cutanată revine │
│ │la ≤ gradul 1. │
│ │- După recuperare, │
│ │reluaţi tratamentul cu │
│ │lenalidomidă la │
│ │următorul nivel inferior│
│ │al dozei, conform RCP │
│ │aferent acestui │
│ │medicament. │
│Gradul 2 sau │- Dacă erupţia cutanată │
│3 │de gradul 2 sau 3 │
│ │reapare, întrerupeţi │
│ │tratamentul cu ixazomib │
│ │şi lenalidomidă până │
│ │când erupţia cutanată │
│ │revine la ≤ gradul 1. │
│ │- După recuperare, │
│ │reluaţi tratamentul cu │
│ │ixazomib la următorul │
│ │nivel inferior al dozei │
│ │şi tratamentul cu │
│ │lenalidomidă la nivelul │
│ │cel mai recent al │
│ │dozei.* │
├─────────────┼────────────────────────┤
│Gradul 4 │Întrerupeţi schema de │
│ │tratament. │
├─────────────┴────────────────────────┤
│Neuropatie periferică │
├─────────────┬────────────────────────┤
│ │- Întrerupeţi │
│Neuropatie │tratamentul cu ixazomib │
│periferică de│până când neuropatia │
│gradul 1 │periferică revine la ≤ │
│însoţită de │gradul 1 fără durere sau│
│durere sau │la valoarea iniţială a │
│neuropatie │pacientului. │
│periferică de│- După recuperare, │
│gradul 2 │reluaţi tratamentul cu │
│ │ixazomib la nivelul cel │
│ │mai recent al dozei. │
├─────────────┼────────────────────────┤
│ │- Întrerupeţi │
│ │tratamentul cu ixazomib.│
│ │În general, în caz de │
│Neuropatie │toxicitate, înainte de │
│periferică de│reluarea tratamentului │
│gradul 2 │cu ixazomib, starea │
│însoţită de │pacientului ar trebui să│
│durere sau │revină la cea iniţială │
│neuropatie │sau ≤ gradul 1, la │
│periferică de│latitudinea medicului. │
│gradul 3 │- După recuperare, │
│ │reluaţi tratamentul cu │
│ │ixazomib la următorul │
│ │nivel inferior al dozei.│
├─────────────┼────────────────────────┤
│Neuropatie │Întrerupeţi schema de │
│periferică de│tratament. │
│gradul 4 │ │
├─────────────┴────────────────────────┤
│Alte toxicităţi non-hematologice │
├─────────────┬────────────────────────┤
│ │- Întrerupeţi │
│ │tratamentul cu ixazomib.│
│ │În general, în caz de │
│ │toxicitate, înainte de │
│ │reluarea tratamentului │
│Alte │cu ixazomib, starea │
│toxicităţi │pacientului ar trebui să│
│non- │revină la cea iniţială │
│hematologice │sau cel mult la gradul │
│de gradul 3 │1, la latitudinea │
│sau 4 │medicului. │
│ │- Dacă toxicitatea este │
│ │cauzată de ixazomib, │
│ │după recuperare reluaţi │
│ │tratamentul cu ixazomib │
│ │la următorul nivel │
│ │inferior al dozei. │
└─────────────┴────────────────────────┘
*În cazul în care situaţia se repetă, alternaţi modificarea dozei de lenalidomidă şi de ixazomib Clasificare pe baza criteriilor terminologice uzuale ale Institutului Naţional pentru Cancer (National Cancer Institute) (CTCAE) versiunea 4.03.V. MONITORIZARE: La iniţierea terapiei şi periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului): - criteriile IMWG de evaluare a bolii – examen clinic – monitorizat pentru depistarea simptomelor de neuropatie periferică – hemoleucograma completă – coagulograma – probe hepatice (transaminaze, bilirubina) – probe renale – electroliţi PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI: Deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă, pentru informaţii suplimentare privind atenţionările şi precauţiile speciale pentru utilizare consultaţi RCP aferent acestor medicamente. Trombocitopenie A fost raportată trombocitopenia în asociere cu ixazomib, cea mai mică valoare a numărului de trombocite fiind atinsă de regulă între zilele 14-21 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, iar revenirea la valorile iniţiale având loc până la începutul următorului ciclu. În timpul tratamentului cu ixazomib numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puţin lunar. În primele trei cicluri trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă, conform RCP aferent lenalidomidei. Trombocitopenia poate fi tratată prin modificarea dozei şi transfuzii de masă trombocitară, conform ghidurilor medicale standard. Toxicităţi gastro-intestinale Au fost raportate diaree, constipaţie, greaţă şi vărsături în asociere cu ixazomib, care ocazional necesită utilizarea de medicamente antiemetice şi antidiareice şi tratament de susţinere. Doza trebuie ajustată pentru simptome severe (gradul 3-4). În caz de evenimente gastro-intestinale severe se recomandă monitorizarea concentraţiei serice de potasiu. Neuropatie periferică A fost raportată neuropatie periferică în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea simptomelor de neuropatie periferică. Pacienţii care prezintă neuropatie periferică nou instalată sau care se agravează pot necesita modificarea dozei. Edem periferic A fost raportat edem periferic în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie evaluat pentru depistarea cauzelor subiacente şi, dacă este necesar, trebuie să i se asigure asistenţă medicală de susţinere. Doza de dexametazonă trebuie ajustată conform informaţiilor de prescriere aferente acesteia sau ixazomib pentru simptome de gradul 3 sau 4. Reacţii cutanate A fost raportată erupţie cutanată în asociere cu ixazomib. Erupţia cutanată trebuie tratată prin măsuri de susţinere sau prin modificarea dozei, dacă este de gradul 2 sau mai mare. Hepatotoxicitate Au fost raportate mai puţin frecvent leziuni hepatice induse de medicament, leziuni hepatocelulare, steatoză hepatică, hepatită colestatică şi hepatotoxicitate în asociere cu ixazomib. Este necesară monitorizarea periodică a nivelului enzimelor hepatice, iar doza trebuie ajustată pentru simptome de gradul 3 sau 4. Sarcina Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu ixazomib. Dacă se utilizează ixazomib în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu ixazomib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timpul administrării ixazomib şi timp de 90 de zile după încetarea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră. Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) a apărut la pacienţi cărora li s-a administrat ixazomib. SEPR este o tulburare neurologică rară, reversibilă, care se poate manifesta prin convulsii, hipertensiune arterială, cefalee, conştienţă modificată şi tulburări de vedere. Pentru confirmarea diagnosticului se utilizează o metodă de imagistică cerebrală, preferabil imagistică prin rezonanţă magnetică. La pacienţii la care apare SEPR, tratamentul cu ixazomib trebuie întrerupt. Inductori puternici ai CYP3A Inductorii puternici pot reduce eficacitatea ixazomib; prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A, cum sunt carbamazepina, fenitoina, rifampicina şi sunătoarea (Hypericum perforatum). Dacă administrarea concomitentă a unui inductor puternic al CYP3A nu poate fi evitată, monitorizaţi îndeaproape pacienţii pentru ţinerea bolii sub control. REACTII ADVERSE (Tabelul 3): Tabelul 3: Reacţii adverse la pacienţii trataţi cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă (toate gradele, gradul 3 şi gradul 4)
┌────────────────┬─────────┬─────────┬─────────┐
│Aparate, sisteme│Reacţii │Reacţii │Reacţii │
│şi organe/ │adverse │adverse │adverse │
│reacţie adversă │(toate │de gradul│de gradul│
│ │gradele) │3 │4 │
├────────────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│Infecţii şi infestări │
├────────────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Infecţie la │ │ │ │
│nivelul căilor │Foarte │Mai puţin│ │
│respiratorii │frecvente│frecvente│ │
│superioare │ │ │ │
├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│Herpes zoster │Frecvente│Frecvente│ │
├────────────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│Tulburări hematologice şi limfatice │
├────────────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Trombocitopenie*│Foarte │Foarte │Frecvente│
│ │frecvente│frecvente│ │
├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│Neutropenie* │Foarte │Foarte │Frecvente│
│ │frecvente│frecvente│ │
├────────────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│Tulburări ale sistemului nervos │
├────────────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Neuropatii │Foarte │Frecvente│ │
│periferice* │frecvente│ │ │
├────────────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│Tulburări gastro-intestinale │
├────────────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Diaree │Foarte │Frecvente│ │
│ │frecvente│ │ │
├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│Greaţă │Foarte │Frecvente│ │
│ │frecvente│ │ │
├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│Vărsături │Foarte │Mai puţin│ │
│ │frecvente│frecvente│ │
├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│Constipaţie │Foarte │Mai puţin│ │
│ │frecvente│frecvente│ │
├────────────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat│
├────────────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Erupţie │Foarte │Frecvente│ │
│cutanată* │frecvente│ │ │
├────────────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului │
│conjunctiv │
├────────────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Dorsalgie │Foarte │Mai puţin│ │
│ │frecvente│frecvente│ │
├────────────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│Tulburări generale şi la nivelul locului de │
│administrare │
├────────────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Edem periferic │Foarte │Frecvente│ │
│ │frecvente│ │ │
└────────────────┴─────────┴─────────┴─────────┘
Notă: reacţiile adverse la medicament incluse sub forma termenilor preferaţi se bazează pe MedDRA versiunea 16.0. *Reprezintă o grupare a termenilor preferaţi CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG). (Tabelul 4): Tabelul 4
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Subcategorie │Criterii de răspuns │
│de răspuns │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR plus ASO-PCR │
│CR molecular │negative, sensibilitate│
│ │10-5 │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR strict plus │
│ │Absenta PC cu aberaţii │
│ │fenotipice (clonale) la│
│ │nivelul MO, după │
│CR │analiza unui număr │
│imunofenotipic│total minim de 1 milion│
│ │de celule medulare prin│
│ │citometrie de flux& │
│ │multiparametric (cu >4 │
│ │culori) │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │CR conform definiţiei │
│ │de mai jos plus Raport │
│ │normal al FLC si │
│CR strict │Absenta PC clonale, │
│(sCR) │evaluate prin │
│ │imimohistochmie sau │
│ │citometrie de flux cu │
│ │2-4 culori │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Rezultate negative la │
│ │testul de imunofixare │
│ │in ser si urina si │
│CR │Dispariţia oricăror │
│ │plasmoc itoame de la │
│ │nivelul ţesuturilor moi│
│ │si < 5% PC in MO │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Proteina IM decelabila │
│ │prin imunofixare in ser│
│ │si urina, dar nu prin │
│ │electroforeza sau │
│VGPR │Reducere de cel puţin │
│ │90% a nivelurilor │
│ │serice de protein M │
│ │plus Protein M urinara │
│ │< 100 mg/24 ore │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Reducerea a proteinei M│
│ │serice si reducerea │
│ │proteinei M urinare din│
│ │24 ore cu > 90% sau │
│ │pana la < 200 mg in 24 │
│ │ore. │
│ │Daca proteina M serica │
│ │si urinara nu sunt │
│ │decelabile este │
│ │necesara o reducere > │
│ │50% a diferenţei dintre│
│ │nivelurile FLC │
│ │implicate si cele │
│ │neimplicate, in locul& │
│ │criteriilor care │
│ │reflecta statusul │
│ │proteinei M. │
│PR │Daca proteina M serica │
│ │si urinara nu sunt │
│ │decelabile, iar testul │
│ │lanţurilor uşoare │
│ │libere este │
│ │nedecelabil, o reducere│
│ │> 50% a PC este │
│ │necesara in locul │
│ │proteinei& M, daca │
│ │procentul iniţial al PC│
│ │din MO a fost > 30%. │
│ │Pe langa criteriile │
│ │enumerate mai sus, este│
│ │necesara o reducere > │
│ │50% a dimensiunilor │
│ │plasmocitoamelor de la │
│ │nivelul ţesuturilor │
│ │moi, daca acestea au │
│ │fost iniţial prezente. │
└──────────────┴───────────────────────┘
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere.VI. PRESCRIPTORI Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală)." 21. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 271, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 272 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 272 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUMI. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: • leucemie acută mieloida (LAM) cu mutaţie FLT3 Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 162 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II. CRITERII DE INCLUDERE: • Pacienţii adulţi nou diagnosticaţi cu leucemie acută mieloida (LAM), cu mutaţie FLT3 în asociere cu chimioterapia standard de inducţie cu daunorubicină/ antracicline şi citarabină şi de consolidare cu doză mare de citarabină, iar la pacienţii cu răspuns complet, ca tratament de întreţinere cu midostaurin în monoterapie; Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienţii cu LAM trebuie să se obţină o confirmare a mutaţiei FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD])III. CONTRAINDICATII: • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi • Administrarea concomitentă a inductorilor potenţi ai CYP3A4 • Sarcina si alaptareaIV. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): Tratamentul cu midostaurin trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în utilizarea terapiilor antineoplazice. Doze Midostaurin trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente, înghiţite întregi, cu un pahar cu apă; nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate şi a se evita gustul neplăcut al conţinutului capsulei. Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală şi în funcţie de tolerabilitatea pacientului. LAM Doza recomandată este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală. Midostaurin se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducţie şi consolidare, iar ulterior, la pacienţii cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreţinere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile . La pacienţii cu transplant de celule stem hematopoietice (TCS), administrarea de Midostaurin trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiţionare pentru TCS. Modificările dozei în LAM Recomandările privind modificarea dozelor la pacienţii cu LAM sunt prezentate în Tabelul 1. Tabelul 1 Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei şi oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienţi cu LAM
┌───────────┬────────────┬──────────────┐
│ │ │Administrarea │
│Fază │Criterii │dozelor de │
│ │ │Midostaurin │
├───────────┼────────────┼──────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │administrarea │
│ │ │pentru restul │
│ │ │ciclului de │
│ │Infiltrate │tratament. Se │
│ │pulmonare de│reia │
│ │grad 3/4 │administrarea │
│ │ │la aceeaşi │
│ │ │doză când │
│ │ │infiltratul │
│ │ │ajunge la grad│
│ │ │≤1. │
│ ├────────────┼──────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │administrarea │
│ │ │până când │
│ │ │toxicităţile │
│ │Alte │considerate a │
│ │toxicităţi │fi cel puţin │
│ │non- │posibil │
│ │hematologice│asociate cu │
│ │de grad 3/4 │Midostaurin au│
│ │ │ajuns la grad │
│ │ │≤2, apoi se │
│ │ │reia │
│ │ │administrarea.│
│ ├────────────┼──────────────┤
│ │ │Se reduce doza│
│ │ │la 50 mg o │
│ │ │dată pe zi │
│ │ │pentru restul │
│ │ │ciclului. Se │
│ │ │reia │
│ │ │administrarea │
│ │ │la doza │
│ │ │iniţială în │
│ │ │ciclul │
│ │Interval QTc│următor, cu │
│ │>470 msec şi│condiţia ca │
│ │≤500 msec │intervalul QTc│
│ │ │să ajungă la │
│ │ │≤470 msec la │
│ │ │începutul │
│ │ │ciclului │
│Inducţie, │ │respectiv. │
│consolidare│ │Altfel, se │
│şi │ │continuă │
│întreţinere│ │administrarea │
│ │ │de Midostaurin│
│ │ │50 mg o dată │
│ │ │pe zi. │
│ ├────────────┼──────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │definitiv sau │
│ │ │temporar │
│ │ │administrarea │
│ │ │pentru restul │
│ │ │ciclului. Dacă│
│ │ │intervalul QTc│
│ │ │ajunge la ≤470│
│ │ │msec înaintea │
│ │ │ciclului │
│ │ │următor, se │
│ │ │reia │
│ │ │administrarea │
│ │ │de Midostaurin│
│ │ │la doza │
│ │ │iniţială. Dacă│
│ │ │modificările │
│ │ │intervalulului│
│ │ │QTc nu se │
│ │Interval QTc│ameliorează la│
│ │>500 msec │timp pentru a │
│ │ │începe ciclul │
│ │ │următor, nu se│
│ │ │administrează │
│ │ │Midostaurin în│
│ │ │timpul │
│ │ │ciclului │
│ │ │respectiv. │
│ │ │Administrarea │
│ │ │Midostaurin │
│ │ │poate fi │
│ │ │întreruptă │
│ │ │oricâte │
│ │ │cicluri este │
│ │ │necesar, până │
│ │ │când │
│ │ │modificările │
│ │ │intervalulului│
│ │ │QTc se │
│ │ │ameliorează. │
├───────────┼────────────┼──────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │administrarea │
│ │ │până când NAN │
│ │ │are valori │
│ │ │≥1,0 x 10^9/l,│
│ │ │apoi se │
│ │ │reîncepe │
│ │ │administrarea │
│ │ │la o doză de │
│ │ │50 mg de două │
│ │Neutropenie │ori pe zi. │
│ │de grad 4 │Dacă │
│ │(NAN <0,5 x │neutropenia │
│ │10^9/l) │(NAN <1,0 x 10│
│ │ │^9/l) persistă│
│ │ │>2 săptămâni │
│ │ │şi se │
│Numai │ │suspectează că│
│întreţinere│ │ar fi asociată│
│ │ │cu │
│ │ │Midostaurin, │
│ │ │se opreşte │
│ │ │definitiv │
│ │ │administrarea │
│ │ │acestuia. │
│ ├────────────┼──────────────┤
│ │ │Toxicitatea │
│ │ │persistentă de│
│ │ │grad 1 sau 2 │
│ │ │pe care │
│ │Toxicitate │pacienţii o │
│ │persistentă │consideră │
│ │de grad 1/2 │inacceptabilă │
│ │ │poate │
│ │ │determina o │
│ │ │întrerupere de│
│ │ │28 zile. │
├───────────┴────────────┴──────────────┤
│NAN: Număr absolut de neutrofile │
└───────────────────────────────────────┘
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII: • Numărul de leucocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la iniţierea tratamentului. • Orice infecţie gravă activă trebuie să fie controlată înainte de iniţierea tratamentului cu Midostaurin în monoterapie. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica semnele şi simptomele infecţiilor, inclusiv orice infecţii asociate dispozitivelor şi, dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, trebuie instituit promp tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării Midostaurin. • În cazul pacienţilor cu risc cardiac, Midostaurin trebuie utilizat cu precauţie iar aceştia trebuie monitorizaţi îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul iniţial şi în timpul tratamentului). • Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă Midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT. • Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică boala pulmonara interstitiala (BPI) sau pneumonită şi tratamentul cu Midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienţii care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE). • Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu midostaurin şi să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să folosească în plus o metodă de contracepţie de tip barieră. • Din cauza posibilelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, cauzate de midostaurin, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului şi timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului • Precautii si monitorizare atenta la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă , insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal.VI. PRESCRIPTORI: Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie." 22. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 272, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 273 cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 273 cod (L01XC31): DCI AVELUMABUMI. Indicaţii Avelumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom cu celule Merkel metastatic, recurent sau inoperabil.II. Criterii de includere: • Vârsta peste 18 ani • Indice al statusului de performanţă ECOG 0, 1 sau 2 • Diagnostic histologic de carcinom cu celula Merkel, aflat in stadiu evolutiv local avansat, metastatic, recurent sau inoperabil. • Avelumab poate fi utilizat in indicaţia menţionată mai sus, in oricare linie terapeutică (prima sau oricare linie ulterioara)III. Criterii de excludere • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi • Insuficienta renala severa • Insuficienta hepatica severa * Pacienţii cu următoarele afecţiuni au fost excluşi din studiile clinice: - metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC); – boală autoimună activă sau în antecedente; – antecedente de alte patologii maligne în ultimii 5 ani; – transplant de organ; – afecţiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică – infecţie activă cu HIV – hepatită activa cu virus B sau C. *După o evaluare atentă a riscului potenţial asociat cu aceste condiţii, tratamentul cu Avelumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, daca medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale (observaţie similara cu cea prevăzută in cazul protocoalelor altor 2 DCI-uri: nivolumab si pembrolizumab).IV. Tratament Doze Doza recomandată de Avelumab în monoterapie este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni. Administrarea Avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienţii cu progresie radiologica a bolii, care nu este asociată si cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin: • apariţia unor simptome noi sau agravarea celor preexistente, • alterarea statusului de performanţă timp de mai mult de două săptămâni • necesităţii terapiei de urgenţă, de susţinere a funcţiilor vitale. Premedicaţie Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic şi cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu Avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacţie asociată perfuziei, premedicaţia pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea medicului curant. Modificări ale tratamentului Nu este recomandată creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării dozelor, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea la nivel individual.V. Monitorizarea tratamentului • Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni in primul an de tratament) si / sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET- CT). • In cazul apariţiei efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare. • Evaluare biologica: in funcţie de decizia medicului curantVI. Efecte secundare. Management Pacienţii care urmează tratament cu Avelumab pot prezenta efecte secundare autoimune, asemănătoare cu cele care apar si la celelalte produse din categoria inhibitorilor PD1 sau PDL1: • Reacţii asociate perfuziei • Pneumonită mediată imun • Hepatită mediată imun • Colită mediată imun • Patologii endocrine mediate imun: - Tulburări tiroidiene (hipotiroidie/hipertiroidie) – Insuficienţă suprarenaliană – Diabet zaharat de tip 1 • Nefrită şi disfuncţie renală mediate imun • Alte reacţii severe adverse mediate imun: - miocardită care a inclus cazuri letale, – miozită, – hipopituitarism, – uveită – sindrom Guillain-Barré Managementul acestor efecte secundare presupune: - amânarea sau întreruperea administrării dozelor de Avelumab (daca este necesar) – consulturi interdisciplinare (endocrinologie, gastroenterologie, pneumologie, neurologie, nefrologie, etc) – corticoterapia – metilprednisolon 1-4 mg/kgc este tratamentul de elecţie pentru aceste efectele secundare imune cu intensitate medie / mare (CTCAE grd 3 sau 4) – alte masuri terapeutice specifice fiecărui efect secundar in parte (antibiotice, substituţie hormonala, etc)VII. Situaţii speciale – populaţii speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Avelumab la pacienţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt insuficiente. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului: • Progresia radiologica asociata cu deteriorare clinica. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun sa continue tratamentul cu Avelumab in prezenta progresiei radiologice la pacienţi care nu prezinta deteriorare clinica definita astfel: - apariţia unor simptome noi sau agravarea celor preexistente, – alterarea statusului de performanţă timp de mai mult de două săptămâni – necesităţii terapiei de urgenţă, de susţinere a funcţiilor vitale. • Toxicitate intolerabilă • Decizia medicului sau a pacientuluiIX. Prescriptori Medici din specialitatea oncologie medicală." 23. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 273, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 274 cod (L01BC59): DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM) cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 274 cod (L01BC59): DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM) INDICATIE: neoplasm colorectal metastatic (CCR – cancer colorectal) tratat anterior. DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM) este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm colorectal metastatic (CCR – cancer colorectal), cărora li s- au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt consideraţi candidaţi pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină şi irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) şi anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).I. CRITERII DE INCLUDERE: • Diagnostic de neoplasm colorectal in stadiu evolutiv metastatic (mCCR) • Tratament anterior cu următoarele produse / clase de medicamente sau contraindicaţie pentru unele dintre acestea: - chimioterapice antineoplazice*: oxaliplatin, irinotecan, fluoropirimidine; *vor fi luate in calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicaţia de adjuvanta, daca progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut in mai puţin de 12 luni de finalizarea acestuia. – terapie ţintită molecular: inhibitori EGFR si terapie antiangiogenica. • Vârsta > 18 ani • Indice al statusului de performanţă ECOG 0, 1 sau 2II. CRITERII DE EXCLUDERE: • Insuficienta renala severa • Insuficienta hepatica moderata sau severa • Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.III. TRATAMENT ŞI MOD DE ADMINISTRARE Doze Doza recomandată de DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM ) pentru adulţi este de 35 mg/mp/doză, administrată oral de două ori pe zi, în zilele 1-5 şi în zilele 8-12 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, atât timp cât există un beneficiu sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Doza se calculează în funcţie de suprafaţa corporală (SC) (vezi Tabelul 1). Doza nu trebuie să depăşească 80 mg/administrare (maxim 160 mg /zi). Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să compenseze doza uitată. Tabelul 1 – Calculul dozei în funcţie de suprafaţa corporală (SC)
┌────────┬────┬─────────────┬─────────────┬───────┐
│ │ │ │Comprimate pe│ │
│ │ │ │doză │ │
│ │ │Doza în mg │(administrate│Doza │
│Doza de │SC │(administrată│de 2 ori pe │zilnică│
│iniţiere│(mp)│de 2 ori pe │zi) │totală │
│ │ │zi) ├──────┬──────┤(mg) │
│ │ │ │15 mg/│20 mg/│ │
│ │ │ │6,14 │8,19 │ │
│ │ │ │mg │mg │ │
├────────┼────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,07│ │ │ │ │
│ │– │40 │0 │2 │80 │
│ │1,22│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,23│ │ │ │ │
│ │– │45 │3 │0 │90 │
│ │1,37│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,38│ │ │ │ │
│ │– │50 │2 │1 │100 │
│ │1,52│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,53│ │ │ │ │
│ │– │55 │1 │2 │110 │
│ │1,68│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│35 mg/mp│1,69│ │ │ │ │
│ │– │60 │0 │3 │120 │
│ │1,83│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,84│ │ │ │ │
│ │– │65 │3 │1 │130 │
│ │1,98│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,99│ │ │ │ │
│ │– │70 │2 │2 │140 │
│ │2,14│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │2,15│ │ │ │ │
│ │– │75 │1 │3 │150 │
│ │2,29│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │≥ │80 │0 │4 │160 │
│ │2,30│ │ │ │ │
└────────┴────┴─────────────┴──────┴──────┴───────┘
Mod de administrare DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM ) se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă, în decurs de 1 oră de la încheierea mesei de dimineaţă şi de seară. Ajustări ale dozelor recomandate Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor pe baza siguranţei şi tolerabilităţii individuale. Sunt permise maximum 3 scăderi ale dozei până la doza minimă de 20 mg/mp de două ori pe zi. După scădere, creşterea dozei nu mai este permisă. În cazul apariţiei toxicităţii hematologice şi/sau non-hematologice, pacienţii trebuie să respecte criteriile de întrerupere, reluare şi scădere a dozelor prezentate în Tabelele 2, 3 şi 4. Tabelul 2: Criterii de întrerupere şi reluare a dozelor în caz de toxicitate hematologică asociată cu mielosupresie
┌──────────┬─────────────┬─────────────┐
│Parametru │Criterii de │Criterii de │
│ │întrerupere │reluare a) │
├──────────┼─────────────┼─────────────┤
│Neutrofile│< 0,5 \'d7 10^9/│≥ 1,5 \'d7 10^9/│
│ │l │l │
├──────────┼─────────────┼─────────────┤
│Trombocite│< 50 \'d7 10^9/l│≥ 75 \'d7 10^9/l│
└──────────┴─────────────┴─────────────┘
a) Criterii de reluare aplicate la începutul următorului ciclu de tratament pentru toţi pacienţii, indiferent dacă au fost îndeplinite sau nu criteriile de întrerupere. Tabelul 3 – Recomandări privind ajustarea dozei în caz de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi non-hematologice
┌───────────────────────┬──────────────┐
│ │Recomandări │
│Reacţie adversă │privind │
│ │ajustarea │
│ │dozei │
├───────────────────────┼──────────────┤
│ │- Se întrerup │
│ │dozele până │
│ │când │
│ │toxicitatea │
│- Neutropenie febrilă │revine la │
│- CTCAE* Neutropenie de│Gradul 1 sau │
│Gradul 4 (< 0,5\'d710^9/l)│la valoarea de│
│sau trombocitopenie (< │referinţă. │
│25\'d710^9/l), care au ca │- La reluarea │
│rezultat mai mult de 1 │dozelor, se │
│săptămână întârziere în│reduce │
│începerea următorului │valoarea dozei│
│ciclu de tratament │cu 5 mg/mp/ │
│- CTCAE* Reacţii │doză din │
│adverse │valoarea dozei│
│non-hematologice de │anterioare │
│Gradul 3 sau Gradul 4; │(Tabelul 4). │
│cu excepţia greţurilor │- Reducerea │
│şi/sau vărsăturilor de │dozelor este │
│Gradul 3 controlate cu │permisă până │
│tratament antiemetic │la o doză │
│sau a diareei sensibile│minimă de 20 │
│la tratamentul cu │mg/mp/doză, │
│medicamente │administrată │
│antidiareice │de două ori pe│
│ │zi. │
│ │- Nu creşteţi │
│ │doza după ce │
│ │aceasta a fost│
│ │redusă. │
└───────────────────────┴──────────────┘
* Criterii utilizate pentru terminologia reacţiilor adverse Tabelul 4 – Reducerea dozei în funcţie de suprafaţa corporală (SC)
┌──────┬─────┬─────────────┬─────────────┬───────┐
│ │ │ │Comprimate pe│ │
│ │ │ │doză │ │
│ │ │Doza în mg │(administrate│Doza │
│Doza │SC │(administrată│de 2 ori pe │zilnică│
│redusă│(mp) │de 2 ori pe │zi) │totală │
│ │ │zi) ├──────┬──────┤(mg) │
│ │ │ │15 mg/│20 mg/│ │
│ │ │ │6,14 │8,19 │ │
│ │ │ │mg │mg │ │
├──────┴─────┴─────────────┴──────┴──────┴───────┤
│Nivelul 1 de reducere a dozei: de la 35 mg/mp la│
│30 mg/mp │
├──────┬─────┬─────────────┬──────┬──────┬───────┤
│ │<1,09│30 │2 │0 │60 │
│30 mg/├─────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│mp │1,09 │ │ │ │ │
│ │– │35 │1 │1 │70 │
│ │1,24 │ │ │ │ │
├──────┼────┬┴─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,25│ │ │ │ │
│ │– │40 │0 │2 │80 │
│ │1,39│ │ │ │ │
│ ├────┼──────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,40│ │ │ │ │
│ │– │45 │3 │0 │90 │
│ │1,54│ │ │ │ │
│ ├────┼──────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,55│ │ │ │ │
│ │– │50 │2 │1 │100 │
│ │1,69│ │ │ │ │
│ ├────┼──────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,70│ │ │ │ │
│ │– │55 │1 │2 │110 │
│ │1,94│ │ │ │ │
│ ├────┼──────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,95│ │ │ │ │
│ │– │60 │0 │3 │120 │
│ │2,09│ │ │ │ │
│ ├────┼──────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │2,10│ │ │ │ │
│ │– │65 │3 │1 │130 │
│ │2,28│ │ │ │ │
│ ├────┼──────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │≥ │70 │2 │2 │140 │
│ │2,29│ │ │ │ │
├──────┴────┴──────────────┴──────┴──────┴───────┤
│Nivelul 2 de reducere a dozei: de la 30 mg/mp la│
│25 mg/mp │
├──────┬────┬──────────────┬──────┬──────┬───────┤
│ │< │25 a) │2 a) │1 a) │50 a) │
│ │1,10│ │ │ │ │
│ ├────┼──────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,10│ │ │ │ │
│ │– │30 │2 │0 │60 │
│ │1,29│ │ │ │ │
│ ├────┼──────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,30│ │ │ │ │
│ │– │35 │1 │1 │70 │
│ │1,49│ │ │ │ │
│ ├────┼──────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,50│ │ │ │ │
│ │– │40 │0 │2 │80 │
│25 mg/│1,69│ │ │ │ │
│mp ├────┼──────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,70│ │ │ │ │
│ │– │45 │3 │0 │90 │
│ │1,89│ │ │ │ │
│ ├────┼──────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,90│ │ │ │ │
│ │– │50 │2 │1 │100 │
│ │2,09│ │ │ │ │
│ ├────┼──────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │2,10│ │ │ │ │
│ │– │55 │1 │2 │110 │
│ │2,29│ │ │ │ │
│ ├────┼──────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │≥ │60 │0 │3 │120 │
│ │2,30│ │ │ │ │
├──────┴────┴──────────────┴──────┴──────┴───────┤
│Nivelul 3 de reducere a dozei: de la 25 mg/mp la│
│20 mg/mp │
├──────┬──────┬───────────┬───────┬──────┬───────┤
│ │< 1,14│20 │0 │1 │40 │
│ ├──────┼───────────┼───────┼──────┼───────┤
│ │1,14 –│25 a) │2 a) │1 a) │50 a) │
│ │1,34 │ │ │ │ │
│ ├──────┼───────────┼───────┼──────┼───────┤
│ │1,35 –│30 │2 │0 │60 │
│ │1,59 │ │ │ │ │
│ ├──────┼───────────┼───────┼──────┼───────┤
│20 mg/│1,60 –│35 │1 │1 │70 │
│mp │1,94 │ │ │ │ │
│ ├──────┼───────────┼───────┼──────┼───────┤
│ │1,95 –│40 │0 │2 │80 │
│ │2,09 │ │ │ │ │
│ ├──────┼───────────┼───────┼──────┼───────┤
│ │2,10 –│45 │3 │0 │90 │
│ │2,34 │ │ │ │ │
│ ├──────┼───────────┼───────┼──────┼───────┤
│ │≥ 2,35│50 │2 │1 │100 │
└──────┴──────┴───────────┴───────┴──────┴───────┘
a) Pentru o doză zilnică totală de 50 mg, pacienţii trebuie să utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg dimineaţa şi 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală • Insuficienţă renală uşoară (CrCl între 60 şi 89 ml/min) sau insuficienţă renală moderată (CrCl între 30 şi 59 ml/min) - nu se recomandă ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. • Insuficienţă renală severă (CrCl sub 30 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal deoarece nu există date disponibile pentru aceşti pacienţi. Insuficienţă hepatică • Insuficienţă hepatică uşoară Nu se recomandă ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. • Insuficienţă hepatică moderată sau severă Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică iniţială moderată sau severă (Grupele C şi D conform criteriilor National Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 1,5 x LSN), deoarece o incidenţă mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienţii cu insuficienţă hepatică iniţială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Datele privind eficacitatea şi siguranţa la pacienţi cu vârsta peste 75 ani sunt limitate. Femei aflate la vârsta fertilă Trebuie evitata sarcina pe parcursul tratamentului şi până la 6 luni după tratament. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timp ce utilizează DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM )şi până la 6 luni după tratament. Bărbaţii care au partenere aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 6 luni tratament. Sarcina Datele provenite din utilizarea DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM ) la femeile gravide sunt inexistente. DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM ) nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu acest medicament. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM ) sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM ) asupra fertilităţii la om. Rezultatele studiilor la animale nu au indicat un efect al medicamentului asupra fertilităţii feminine sau masculine.IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI Statusul hematologic complet trebuie obţinut anterior iniţierii terapiei, precum şi un nivel minim al acestuia înaintea fiecărui ciclu de tratament, deoarece este necesar pentru monitorizarea toxicităţii. Tratamentul nu trebuie început dacă numărul absolut al neutrofilelor (NAN) este < 1.5 \'d7 10^9/l, dacă valoarea trombocitelor este < 75\'d710^9/, sau dacă pacientul are toxicitate non- hematologică de Gradul 3 sau 4 netratată, relevantă clinic, dobândită în urma terapiilor anterioare. În urma tratamentului cu DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM ) au fost raportate infecţii grave. Deoarece majoritatea au fost raportate în contextul supresiei măduvei osoase, starea pacientului trebuie monitorizată atent şi, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente adecvate, cum sunt medicamentele antibiotice şi G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor). Toxicitate gastro-intestinală DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM ) a produs o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale, incluzând greaţă, vărsături şi diaree. Pacienţii care prezintă greaţă, vărsături, diaree şi alte tipuri de toxicitate gastro-intestinală trebuie monitorizaţi atent şi, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente antiemetice, antidiareice, precum şi alte măsuri cum este tratamentul de substituţie hidroelectrolitic. Dacă este necesar, trebuie aplicată ajustarea dozelor (amânarea şi/sau reducerea). Insuficienţă renală Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei [CrCl] < 30 ml/min sau, respectiv, necesitatea dializei), deoarece DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM ) nu a fost studiat la această categorie de pacienţi. Pacienţii cu insuficienţă renală moderată (CrCl = 30-59 ml/min) au avut o incidenţă mai mare (definită ca o diferenţă de cel puţin 5%) a evenimentelor adverse (EA) de Gradul 3 sau mai mare, a EA grave şi a întârzierii administrării şi reducerii dozelor, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (CrCl ≥ 90 ml/min) sau cu insuficienţă renală uşoară (CrCl = 60-89 ml/min). În plus, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată a fost observată o expunere mai mare la trifluridină şi tipiracil, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală sau cu pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. Pacienţii cu insuficienţă renală moderată trebuie monitorizaţi frecvent din punct de vedere al toxicităţii hematologice. Insuficienţă hepatică Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică iniţială moderată sau severă (Grupele C şi D conform criteriilor National Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 1,5 LSN) deoarece o incidenţă mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienţii cu insuficienţă hepatică iniţială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate. Proteinurie Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul bandeletelor reactive, înaintea şi în timpul tratamentului. Intoleranţa la lactoză DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM ) conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de Lapp-lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.V. PRESCRIPTORI: medici în specialitatea Oncologie Medicală." 24. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 274, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 275 cod (L01XE28): DCI CERITINIBUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 275 cod (L01XE28): DCI CERITINIBUMI. Indicaţii Ceritinib în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer pulmonar cu celule non-mici, în stadiu avansat (NSCLC), pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), trataţi anterior cu crizotinib.II. Criterii de includere: • Vârsta peste 18 ani • Indice al statusului de performanţă ECOG 0, 1 sau 2 • Diagnostic histologic de carcinom fără celula mica al plămânului, aflat in stadiu evolutiv metastatic. • Rearanjamente ale genei ALK demonstrate prin test acreditat efectuat la un laborator cu experienţă • Tratament anterior cu crizotinib pentru boala metastatica • Este permisa utilizarea anterioara a chimioterapie antineoplazice (dar nu obligatorie!)III. Criterii de excludere • Insuficienţă hepatică moderată sau severă • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi • Absenta rearanjamentelor genei ALK.IV. Tratament Tratamentul cu ceritinib trebuie iniţiat şi supervizat de un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor pentru tratarea cancerului. Testarea ALK Este necesară o testare ALK precisă şi validată pentru identificarea pacienţilor cu NSCLC, ALK pozitiv. Evaluarea NSCLC, ALK pozitiv, trebuie efectuată în laboratoare cu nivel ridicat, demonstrat, de competenţă în tehnologia utilizată. Doze Doza recomandată de Ceritinib este 750 mg administrată oral, zilnic, în acelaşi moment al zilei. Doza maximă recomandată este de 750 mg zilnic. Tratamentul trebuie să continue atâta timp cât se observă existenţa unui beneficiu clinic. Dacă se omite o doză, iar intervalul de timp până la următoare doză este mai mic de 12 ore, pacientul trebuie să ia doza omisă. Mod de administrare Capsulele de ceritinib trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi, în acelaşi moment al zilei. Acestea trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Capsulele trebuie administrate în condiţii de repaus alimentar şi nu trebuie consumate alimente timp de minimum două ore înainte şi o oră după administrarea dozei Administrarea Ceritinib trebuie întreruptă la pacienţii care nu pot tolera doza de 300 mg zilnic. Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării dozei şi/sau reducerea dozei de Ceritinib în funcţie de siguranţă şi tolerabilitatea individuală. Dacă este necesară reducerea dozei din cauza oricărei reacţii adverse, atunci aceasta trebuie făcută treptat, cu câte 150 mg zilnic. Trebuie avute în vedere identificarea în stadiu incipient şi tratarea reacţiilor adverse cu măsuri standard de susţinere. Reducerea dozelor se va face conform indicaţiilor si recomandărilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului.V. Monitorizarea tratamentului • Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni in primul an de tratament) si / sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT). • In cazul apariţiei efectelor secundare, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare. • Evaluare biologica: in funcţie de decizia medicului curantVI. Situaţii speciale – populaţii speciale de pacienţi Insuficienţă renală Eliminarea ceritinib pe cale renală este neglijabilă. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Trebuie procedat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă deoarece nu există experienţă privind administrarea ceritinib la această populaţie Insuficienţă hepatică Ceritinib este eliminat, în principal, pe cale hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Ceritinib nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă. Vârstnici (≥65 ani) Datele limitate privind siguranţa şi eficacitatea ceritinib la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste această vârstă nu sugerează faptul că este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu vârste de peste 85 ani. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea ceritinib la copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Femei aflate la vârsta fertilă (pre-menopauza) Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepţie extrem de eficace în timpul utilizării Ceritinib şi timp de până la 3 luni de la întreruperea tratamentului. Sarcina Datele provenite din utilizarea ceritinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere. Ceritinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune, neîntârziat, tratament cu ceritinib. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă ceritinib/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc la adresa nou-născutului. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu ceritinib având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului NSCLC pentru femeieVII. Criterii de întrerupere a tratamentului: • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic. Tratamentul cu ceritinib poate fi continuat după evidenţierea progresiei imagistice la pacienţi care, in opinia medicului curant, încă prezinta beneficiu clinic. • Toxicitate intolerabilă (la doza zilnica minima de 300mg) • Decizia medicului sau a pacientuluiVIII. Prescriptori Medici in specialitatea oncologie medicală." 25. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 275, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 276 cod (A16AX14): DCI MIGALASTATUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 276 cod (A16AX14): DCI MIGALASTATUM Boala Fabry este o afecţiune rară, progresivă, multisistemică, gravă şi extrem de debilitantă, punând în pericol viaţa. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, care afectează bărbaţii şi femeile. Mutaţiile genei GLA, care se află la originea bolii Fabry, determină un deficit al enzimei lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A) care este necesară pentru metabolismul substraturilor glicosfingolipidice (de exemplu, GL-3, lyso-Gb3). Prin urmare, reducerea activităţii alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de substrat în organele şi ţesuturile vulnerabile, ceea ce duce la morbiditatea şi mortalitatea asociate cu boala Fabry. Anumite mutaţii ale genei GLA pot avea ca rezultat producerea unor forme mutante instabile ale alfa-Gal A, caracterizate printr-o pliere anormală.I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu migalastat In boala Fabry imaginea clinică acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme uşoare (mai frecvente la femei heterozigote), cu forme severe (în special la bărbaţii hemizigoţi) prezentând manifestări caracteristice. Prezentarea clinică este variabilă. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la eşecul organic. Insuficienţa renală în stadiu terminal şi complicaţiile cardio-cerebrovasculare pot pune viaţa în pericol. 1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt: - Renale: proteinurie, disfuncţii tubulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5); – Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă; – Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice; – Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce; – ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij – Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă; – Cutanate: angiokeratoame; – Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vascula retininene; – Osoase: osteopenie, osteoporoză. 2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry: Diagnosticul este stabilit pe baza diagnosticului enzimatic, prin determinarea nivelului de activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activităţii enzimatice sau chiar absenţa acesteia confirmă boala; diagnosticul molecular care, prin analiza ADN, permite identificarea mutatiilor. O mentiune speciala se impune referitor la femeile purtatoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situeaza la limita inferioara a normalului; la acestea este necesara analiza ADN pentru identificarea mutatiilor in vederea precizarii starii de purtator. - subiecţi de sex masculin:nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasma şi leucocite. – subiecţi de sex feminin:nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite şi / sau mutaţie la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A. Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu migalastat pacienţii cu diagnostic cert de boală Fabry care prezinta o mutatie sensibilă (’’amenable mutation”). 3. Indicaţiile terapiei cu migalastat în boala Fabry (anexa 1): Migalastatul este un şaperon farmacologic conceput pentru a se lega selectiv şi reversibil, cu afinitate crescută, de situsurile active ale anumitor forme mutante ale genei alfa-Gal A, ale căror genotipuri sunt denumite mutaţii sensibile. Legarea migalastatului stabilizează formele mutante ale genei alfa-Gal A din reticulul endoplasmic şi uşurează transferul normal al acestora către lizozomi. Odată acestea ajunse în lizozomi, descompunerea migalastatului restabileşte activitatea alfa-Gal A, ducând la catabolizarea GL-3 şi a substraturilor asociate. Migalastat este indicat pentru tratamentul de lungă durată al adulţilor şi adolescenţilor în vârstă de cel puţin 16 ani, cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de alfa-galactozidază A) şi care prezintă o mutaţie sensibilă (’’amenable mutation”). Mutaţiile genei GLA sensibile şi non-sensibile la tratamentul cu Migalastat sunt enumerate în rezumatul caracteristicilor produsului. Mutaţiile genei GLA sunt disponibile şi furnizorilor de servicii de sănătate la adresa www.migalastatamenabilitytable.com. Modificările menţionate privind nucleotidele reprezintă modificări potenţiale ale secvenţei ADN, care determină mutaţia la nivelul aminoacizilor. Mutaţia la nivelul aminoacizilor (modificarea secvenţei proteice) este cel mai relevantă în stabilirea susceptibilităţii la tratament: • Dacă o dublă mutaţie este prezentă în acelaşi cromozom (la bărbaţi şi femei), pacientul respectiv este sensibil în cazul în care dubla mutaţie este înscrisă ca menţiune separată; • Dacă o dublă mutaţie este prezentă în doi cromozomi diferiţi (doar la femei), acel pacient este sensibil în cazul în care oricare dintre mutaţiile individuale este sensibila. 4. Obiectivele terapiei terapiei cu migalastat în boala Fabry (anexa 1, anexa 2): • ameliorarea simptomatologiei şi • prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry. • Rezulatele terapiei cu migalastat privind functia renala: În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE (terapia de substituţie enzimatică), funcţia renală a rămas stabilă pe parcursul celor 18 luni de tratament cu Migalastat. În studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE şi în faza de extensie deschisă: Funcţia renală a rămas stabilă pe parcursul a până la 5 ani de tratament cu migalastat. • Rezulatele privind functia cardiaca Indexul masei ventriculului stâng (IMVS): După 18 luni de tratament cu Migalastat, în studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE s-a observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS. În studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastat a avut drept rezultat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS. • Rezulatele privind reducerea substraturilor asociate bolii: În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior TSE si in studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastat a dus la scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale concentraţiilor plasmatice de lyso-Gb3 şi ale incluziunilor GL-3 în capilarele interstiţiale renale la pacienţii cu mutaţii sensibile. • Pe parcursul celor 12 luni de tratament cu Migalastat au fost observate reduceri calitative ale concentraţiilor GL-3 în mai multe tipuri de celule renale: podocite, celule mezangiale şi, respectiv, celule endoteliale glomerulare. • Criterii clinice compuse: În studiul cu tratament anterior TSE, o analiză a criteriilor clinice compuse, constând din evenimente renale, cardiace şi cerebrovasculare sau deces, a evidenţiat o frecvenţă a evenimentelor observate în grupul de tratament cu Migalastat de 29%, comparativ cu 44% în grupul TSE, pe o durată de 18 luni. • Scala de evaluare a simptomelor gastrointestinale: tratamentul cu Migalastat a fost asociat cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, de la momentul iniţial la luna 6, în ceea ce priveşte diareea, precum şi cu ameliorări în ceea ce priveşte refluxul la pacienţii care prezentau simptome la momentul iniţial. • Health-Related Quality of Life (HRQOL) a rămas stabilă peste 18 luni de tratament cu Migalastat la pacienţii trecuţi de la tratament anterior cu TSE. La pacienţii netrataţi anterior cu TSE (FACETS), Migalastat a produs îmbunătăţiri semnificative în domeniile vitalităţii şi sănătăţii generale ale chestionarului Health Status Questionnaire (SF-36) la 18/24 luni.II. Stabilirea schemei de tratament cu migalastat la pacienţii cu boală fabry Doze migalastat: schema de dozare recomandată la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 16 ani este de 123 mg migalastat (1 capsulă) o dată la două zile, la aceeaşi oră. Doză omisă de migalastat nu trebuie luata în 2 zile consecutive. Dacă se omite complet doza aferentă unei zile, pacientul trebuie să ia doza omisă de migalastat numai dacă se află în intervalul de 12 ore de la ora normală la care este luată doza. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, pacientul trebuie să reia administrarea migalastat în următoarea zi şi la următoarea oră de administrare programată, conform schemei de administrare o dată la două zile. Mod de administrare migalastat: expunerea scade cu aproximativ 40% atunci când se administrează împreună cu alimente, prin urmare nu trebuie consumate alimente cu cel puţin 2 ore înainte şi 2 ore după administrarea migalastat, pentru a exista un repaus alimentar de minim 4 ore. În această perioadă se pot consuma lichide clare, inclusiv băuturi carbogazoase. Pentru asigurarea unor beneficii optime pentru pacient, migalastat trebuie luat o dată la două zile, la aceeaşi oră. Capsulele trebuie înghiţite întregi. Capsulele nu trebuie tăiate, sfărâmate sau mestecate. Durata tratamentului cu migalastat: este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii.III. Criterii de excludere din tratamentul cu migalastat (anexa 1, anexa 2) • Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale, a parametrilor ecocardiografici şi a markerilor biochimici (o dată la 6 luni) la pacienţii care au început tratamentul cu migalastat sau care au fost trecuţi la acest tratament. • În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu migalastat. • Migalastat este contraindicat la pacienţii cu mutaţii non-sensibile. • Reacţii adverse severe la medicament D. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI CU MIGALASTAT
┌──────────────────┬────────────────┬──────────────┐
│ │Obiective, │Periodicitatea│
│Evaluare │criterii şi │evaluării, │
│ │mijloace │Recomandări │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Date demografice│iniţial │
│ │Activitatea │iniţial │
│ │enzimatică │iniţial │
│ │Genotip │iniţial, la │
│Generală │Anamneza şi ex. │fiecare 6 │
│ │clinic obiectiv │luni* │
│ │(greutate, │iniţial, │
│ │înălţime) │actualizat la │
│ │Pedigree-ul │fiecare 6 luni│
│ │clinic │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Creatinină, uree│Iniţial, la │
│Renală │serică │fiecare 6 │
│ │ │luni* │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Proteinurie /24 │ │
│ │ore sau raport │Iniţial, la │
│ │proteinurie/ │fiecare 6 │
│ │creatininurie │luni* │
│ │din probă random│ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Rata filtrarii │Iniţial, la │
│ │glomerulare │fiecare 6 │
│ │(cl.creatininic)│luni* │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Dializă, │Iniţial, la │
│ │transplant (da/ │fiecare 6 │
│ │nu) │luni* │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, la │
│ │ │fiecare 6 │
│ │ │luni* │
│ │ │Iniţial, la │
│ │Tensiunea │fiecare 24 │
│Cardiovasculară │arterială │luni la │
│ │ECG, │pacienti ≤ 35 │
│ │echocardiografie│ani, la │
│ │ │fiecare 12 │
│ │ │luni la │
│ │ │pacienţi> 35 │
│ │ │ani* │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Monotorizare │Suspiciune │
│ │Holter, │aritmii, │
│ │coronarografie │respectiv, │
│ │ │angor │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Aritmii (da/nu) │ │
│ │Angor (da/nu) │Iniţial, la │
│ │Infarct │fiecare 6 │
│ │miocardic (da/ │luni* Iniţial,│
│ │nu) │la fiecare 6 │
│ │Insuficienţă │luni* Iniţial,│
│ │cardiacă │la fiecare 6 │
│ │congestivă (da/ │luni* Iniţial,│
│ │nu) │la fiecare 6 │
│ │Investigaţii / │luni* │
│ │intervenţii │Iniţial, la │
│ │cardiace │fiecare 6 │
│ │semnificative │luni* │
│ │(da/nu) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Perspiraţie │ │
│Neurologică │(normală, │Iniţial, la │
│ │hipohidroză, │fiecare 6 luni│
│ │anhidroză) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Toleranţa la │Iniţial, la │
│ │căldură/ frig │fiecare 6 luni│
│ │Durere cronică/ │Iniţial, la │
│ │acută (da/nu), │fiecare 6 luni│
│ │tratament │Iniţial, la │
│ │Depresie (da/nu)│fiecare 6 luni│
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Accident │Iniţial, la │
│ │vascular │fiecare 6 │
│ │cerebral │luni* │
│ │ischemic (da/nu)│ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Atac ischemic │ │
│ │cerebral │Iniţial, la │
│ │tranzitor (da/ │fiecare 6 │
│ │nu) │luni* │
│ │Examinare │Iniţial, la │
│ │imagistică │fiecare 24-36 │
│ │cerebrală RMN │luni* │
│ │(da/nu) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Hipoacuzie, │Iniţial, la │
│ │acufene, vertij │fiecare 6 luni│
│ORL │(da/nu) │Iniţial, la │
│ │Audiograma │fiecare 24-36 │
│ │ │luni* │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Dureri │Iniţial, la │
│Gastroenterologică│abdominale, │fiecare 6 luni│
│ │diaree (da/nu) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Angiokeratoame │Iniţial, la │
│Dermatologică │(prezenţă, │fiecare 6 luni│
│ │evoluţie) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Tuse, sindrom de│Iniţial, la │
│Respiratorie │obstrucţie │fiecare 6 luni│
│ │bronşică (da/nu)│ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Fumat (da/nu) │Iniţial, la │
│ │ │fiecare 6 luni│
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial, anual│
│ │ │dacă este │
│ │Spirometrie │anormală, daca│
│ │ │este normala │
│ │ │la fiecare │
│ │ │24-36 luni │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Acuitate │Iniţial, anual│
│ │vizuală, │dacă există │
│Oftalmologică │oftalmoscopie, │tortuozităţi │
│ │ex. │ale vaselor │
│ │biomicroscopic │retiniene │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Profil lipidic │iniţial, anual│
│ ├────────────────┼──────────────┤
│ │Profil │ │
│Alte teste de │trombofilie │ │
│laborator │(proteina C, │iniţial, dacă │
│ │proteina S, │este accesibil│
│ │antitrombina │ │
│ │III, etc.) │ │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │ │Iniţial pentru│
│ │ │GL-3 │
│ │GL-3 plasmatică,│plasmatic, la │
│Teste de laborator│anticorpi IgG │6 luni de la │
│specializate │serici anti- │initierea │
│ │agalsidasum beta│tratamentului │
│ │ │pentru ambele,│
│ │ │dacă sunt │
│ │ │accesibile │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│ │Chestionar │Iniţial, la │
│ │„Inventar sumar │fiecare 6 │
│ │al durerii” │luni* Iniţial,│
│Durere/calitatea │Chestionar de │la fiecare 6 │
│vieţii │sănătate mos-36 │luni* │
│ │( SF-36) │Iniţial, la │
│ │Chestionar │fiecare 6 │
│ │PedsQL (copii) │luni* │
├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤
│Efecte adverse ale│ │Monitorizare │
│terapiei │ │continuă │
└──────────────────┴────────────────┴──────────────┘
Notă * Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii / evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculareIV. Evaluarea şi monitorizarea pacienţilor cu boală fabry ce nu beneficiază de tratament cu MIGALASTAT se face conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul D, dar cu periodicitate anuală.V. Măsuri terapeutice adjuvante şi preventive pentru cele mai importante manifestări ale BOLII FABRY
┌─────────────────┬────────────────┬──────────────────┐
│Domeniu de │Manifestări │Tratment adjuvant │
│patologie │ │şi profilactic │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Inhibitori ai ECA │
│ │ │sau blocanţi ai │
│ │ │receptoprilor de │
│Renală │Proteinurie │angiotensină; │
│ │Uremie │Dializă sau │
│ │ │transplant renal │
│ │ │(donator cu boală │
│ │ │Fabry exclus); │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Inhibitori ai ECA,│
│ │Hipertensiune │blocanţi ai │
│ │arterială │canalelor de │
│ │Hiperlipidemie │calciu pentru │
│ │Bloc A-V de grad│combaterea │
│ │înalt, │disfuncţiei │
│ │bradicardie sau │endoteliale şi a │
│Cardiovasculară │tahiaritmii │vasospasmului; │
│ │severe │Statine; │
│ │Stenoze │Cardiostimulare │
│ │coronariene │permanentă; │
│ │semnificative │PTCA sau by-pass │
│ │Insuficienţă │aortocoronarian; │
│ │cardiacă severă │Transplant │
│ │ │cardiac; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Evitarea efortului│
│ │ │fizic, a │
│ │ │circumstanţelor │
│ │ │care provocă │
│ │ │crizele; fenitoin,│
│ │ │carbamazepin, │
│ │ │gabapentin; │
│ │ │Aspirină 80 mg/zi │
│ │Crize dureroase │la bărbaţi >30 ani│
│ │şi │şi femei >35 ani; │
│ │acroparestezii │Clopidogrel dacă │
│ │Profilaxia │aspirina nu este │
│Neurologică │accidentelor │tolerată; ambele │
│ │vasculocerebrale│după accident │
│ │Depresie, │vasculocerebral │
│ │anxietate, abuz │ischemic sau atac │
│ │de medicamente │ischemic │
│ │ │tranzitor. │
│ │ │Aport adecvat de │
│ │ │vit.B12, │
│ │ │6,C,folat. │
│ │ │Ex.psihiatric, │
│ │ │inhibitori ai │
│ │ │recaptării │
│ │ │serotoninei; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Trimetobenzamidă, │
│ │Vertij │proclorperazină; │
│ORL │Hipoacuzie │Protezare │
│ │Surditate │auditivă; │
│ │ │Implant cohlear; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│Dermatologică │Angiokeratoame │Terapie cu laser; │
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Abandonarea │
│Respiratorie │ │fumatului, │
│ │ │bronhodilatatoare;│
├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤
│ │ │Mese mici, │
│Gastrointestinală│Stază gastrică │fracţionate; │
│ │ │metoclopramid │
└─────────────────┴────────────────┴──────────────────┘
VI. Prescriptori Medicii din specialitatile nefrologie, cardiologie, genetica medicala, neurologie, pediatrie ANEXA 1 REFERAT DE JUSTIFICARE În atenţia Comisiei Naţionale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry - BOALA FABRY - FO nr. Aflat în evidenţă din ...... Număr dosar ........./......... Pacient Nume ......... Prenume ......... Data naşterii ......... CNP ......... Adresa ......... Telefon ......... Casa de Asigurări de Sănătate ......... Medic curant Nume ......... Prenume ......... CNP ......... Parafa şi semnătura ......... Specialitatea ......... Unitatea sanitară ......... 1. Solicitare: Iniţială: Da Nu În continuare: Da Nu Doza de Migalastatul recomandată ......... 2. Date clinice Talia ......... (cm) Greutatea ......... (Kg) Data debutului clinic ......... Data confirmării diagnosticului ......... Metoda de diagnostic utilizată: - determinarea activităţii alfa-galactozidazei plasmatice şi leucocitare- valori ........./(valori de referinţă ale laboratorului .........) Se anexează în copie buletinul de analiză) - Analiza ADN: mutaţia identificată ......... Se anexează în copie buletinul de analiză) 3. Evaluarea renală Data .......... Creatinina serică ......... Uree serică ......... Proteinurie ......... Creatininurie ......... Clearance creatininic ......... Dializă Da [] Nu [] Transplant renal Da [] Nu [] 4. Evaluarea cardiovasculară Data ......... Tensiunea arterială ......... Cardiomiopatie hipertrofică Da [] Nu [] Aritmii Da [] Nu [] Angor Da [] Nu [] Infarct miocardic Da [] Nu [] Insuficienţă cardiacă congestivă Da [] Nu [] Electrocardiogramă Da [] Nu [] Ecocardiografie Da [] Nu [] Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative Da [] Nu [] 5. Evaluarea neurologică Data ......... Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) ......... Toleranţa la căldură/frig ......... Durere cronică/acută ......... Tratament antialgic ......... Depresie Da [] Nu [] Accident vascular cerebral Da [] Nu [] Atac ischemic cerebral tranzitor Da [] Nu [] Examinare imagistică cerebrală Da [] Nu [] 6. Evaluare ORL Data ......... Hipoacuzie/Surditate Da [] Nu [] Acufene Da [] Nu [] Vertij Da [] Nu [] Audiograma Da [] Nu [] 7. Evaluare gastroenterologică Data ......... Dureri abdominale Da [] Nu [] Diaree Da [] Nu [] 8. Evaluare dermatologică Data ......... Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie) 9. Evaluare respiratorie Data ......... Tuse Da [] Nu [] Sindrom de obstrucţie bronşică Da [] Nu [] Spirometrie Da [] Nu [] 10. Evaluare oftalmologiei Data ......... Acuitate vizuală Da [] Nu [] Oftalmoscopie Da [] Nu [] Ex. biomicroscopic Da [] Nu [] 11. Durere/calitatea vieţii (chestionare) Data completării ......... Chestionar "Inventar sumar al durerii Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) 12. Efecte adverse ale terapiei cu Migalastatul (până la data actualei evaluări) ......... 13. Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry) ......... 14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la pacientul respectiv ............................................. ............................................. ............................................. 15. Tratamentul recomandat în boala Fabry: Migalastatul Doza recomandată: 1 cps (123 mg) migalastat odată la 2 zile, la aceeaşi ora, conform Indicaţiilor terapiei cu migalastat în boala Fabry (punct 3) şi anexa 1. Perioada de tratament recomandată: în funcţie de reevaluarea de la fiecare 6 luni, posibil toată viaţa. Nr. total de ambalaje blister a 14 cps pentru 28 zile Migalastat a 123 mg 7 pentru perioada recomandată. 16. Alte observaţii referitoare la tratament ............................................. ............................................. ............................................. Semnătura şi parafa medicului curant ANEXA 2 CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul ........., CNP ........., domiciliat în ........., telefon ......... suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ........., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările şi complicaţiile posibile ale bolii. Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu Migalastatul privind ameliorarea simptomelor actuale şi prevenirea complicaţiilor ulterioare. De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu Migalastatul tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum şi în legătură cu riscurile acestui tratament. Mă angajez să respect cu stricteţe toate prescripţiile medicale legate de tratamentul cu Migalastatul şi măsurile adjuvante şi profilactice. Mă angajez să respect cu stricteţe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu Migalastatul. Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu Migalastatul, precum şi cu condiţionările aferente menţionate mai sus.
┌───────────────────────────┬──────────┐
│Nume prenume pacient, │Semnătura,│
├───────────────────────────┼──────────┤
│Nume prenume medic curant, │Semnătura,│
├───────────────────────────┼──────────┤
│Data ............... │ │
└───────────────────────────┴──────────┘
" 26. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 276, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 277 cod (L04AC11): DCI SILTUXIMABUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 277 cod (L04AC11): DCI SILTUXIMABUMI. Definiţie Boala Castelmann este o boală rară care constă în hiperplazia angiofoliculară a ganglionilor limfatici si reuneşte un grup heterogen de afecţiuni limfoproliferative, care prezintă caracteristici comune histopatologice. Etiologia bolii Castleman este controversată. Unii autori incriminează o etiologie inflamatorie, alţii sugerează o etiologie neoplazică sau virală. Este diagnosticată mai frecvent la persoanele adulte, vârsta medie de debut fiind considerată a fi 43 de ani. Se manifestă prin apariţia unei formaţiuni tumorale nodulare benigne localizată la nivel mediastinal, retroperitoneal sau al ţesuturilor moi (subcutanat, intramuscular) din diferite regiuni ale corpului. Formaţiunea este, de regulă, solitară (forma localizată sau unicentrică), mai rar multiplă (forma multifocală sau multicentrică)II. Diagnostic Pacienţii diagnosticaţi cu forma multifocală a bolii Castelman prezintă simptome inflamatorii sistemice, limfadenopatie generalizată, hepato-splenomegalie, citopenie, afectare cutanată (rash, noduli), pulmonară (tuse, plurezie), digestivă, neurologică (neuropatie senzitivo-motorie), reumatologică (artralgie, mialgii) şi renală (proteinurie, hematurie, boală renală). Febra, astenia, transpiraţiile nocturne, scăderea ponderală, inapetenţa sunt frecvent raportate de aceşti pacienţi. Diagnosticul de boală Castleman poate fi stabilit cu certitudine doar în urma investigaţiei histopatologice. Identificarea variantei histologice este obligatorie pentru administrarea unui tratament adecvat şi pentru estimarea prognosticului la aceşti pacienţiIII. Indicaţie terapeutică Tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Castleman multicentrică (BCM) fără infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) şi fără infecţie cu virusul herpetic uman de tip 8 (VHU-8).IV. Tratament a) Doza recomandată este de 11 mg/kg siltuximab administrată în decurs de 1 oră sub formă de perfuzie intravenoasă, la un interval de 3 săptămâni, până la eşecul tratamentului. b) Modul de administrare Siltuximab trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă. Acest medicament trebuie administrat de personal medical calificat şi sub supraveghere medicală corespunzătoareV. Criterii de includere în tratament Pacienţi adulţi cu boală Castelman multicentrică fără infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) şi fără infecţie cu virusul herpetic uman de tip 8 (VHU-8). Înainte de administrarea fiecărei doze de SILTUXIMAB pe parcursul primelor 12 luni şi ulterior o dată la fiecare trei cicluri trebuie să se efectueze analize hematologice. Înainte de administrarea perfuziei, medicul prescriptor trebuie să aibă în vedere amânarea tratamentului în cazul în care criteriile de tratament prezentate în Tabelul 1 nu sunt întrunite. Nu se recomandă reducerea dozei. Tabelul 1: Criterii de tratament
┌───────────┬────────────┬────────────────┐
│ │Valori │ │
│Parametri │obligatorii │Criterii pentru │
│de │înainte de │re-administrarea│
│laborator │prima │tratamentului │
│ │administrare│ │
│ │a SYLVANT │ │
├───────────┼────────────┼────────────────┤
│Număr │≥ 1.0 x 10^9│ │
│absolut de │/l │≥ 1.0 x 10^9/l │
│neutrofile │ │ │
├───────────┼────────────┼────────────────┤
│Număr │≥ 75 x 10^9/│≥ 50 x 10^9/l │
│trombocite │l │ │
├───────────┼────────────┼────────────────┤
│Hemoglobină│< 170 g/l │< 170 g/L(10.6 │
│a) │(10.6 mmol/ │mmol/1) │
│ │1) │ │
└───────────┴────────────┴────────────────┘
a) SYLVANT poate creşte valorile hemoglobinei la pacienţii cu BCM Categorii speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici În studiile clinice nu au fost observate diferenţe majore corelate cu vârsta în ceea ce priveşte farmacocinetica (FC) sau profilul de siguranţă. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală şi/sau hepatică Nu au fost desfăşurate studii formale pentru investigarea FC siltuximab la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea siltuximab la copii cu vârsta de 17 ani sau sub nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Femei cu potenţial fertil Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul şi până la 3 luni după tratament Sarcina Nu sunt disponibile date privind uilizarea siltuximab la femeile gravide. Studiile cu siltuximab la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra sarcinii sau dezvoltării embriofetale .Siltuximab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode de contracepţie. Siltuximab trebuie administrat la femeia gravidă numai dacă beneficiul depăşeşte în mod clar riscul. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă siltuximab se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude riscul asupra nou-născuţilor sau a copiilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu siltuximab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitate Efectele siltuximab asupra fertilităţii nu au fost evaluate la om. Datele non-clinice disponibile nu sugerează un efect asupra fertilităţii în timpul tratamentului cu siltuximabVI. Criterii de excludere Hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţiVII. Criterii de întrerupere a. Tratamentul cu SILTUXIMAB nu trebuie administrat dacă prezintă infecţie severă sau orice toxicitate severă non-hematologică, iar după recuperare, tratamentul se poate relua la aceeaşi doză. b. Dacă pacientul dezvoltă o reacţie severă asociată perfuziei, anafilaxie, reacţie alergică severă sau sindromul de eliberare de citokine în asociere cu perfuzia cu SILTUXIMAB, trebuie întreruptă administrarea ulterioară de SILTUXIMAB. c. Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentului dacă pe parcursul primelor 48 de săptămâni administrarea dozei s-a amânat de mai mult de 2 ori din cauza toxicităţilor asociate tratamentuluiVIII. Atenţionări şi precauţii Trasabilitate În vederea îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, trebuie înregistrate clar denumirea comercială şi numărul de lot ale medicamentului administrat in documentele de evidenta primara ale pacientului. Infecţii grave active concomitente Orice infecţii, inclusiv infecţiile localizate trebuie tratate înainte de administrarea SILTUXIMAB. În timpul studiilor clinice au fost observate infecţii grave, inclusiv pneumonie şi septiciemie SILTUXIMAB poate masca semnele şi simptomele unei inflamaţii acute inclusiv supresia febrei şi a reactanţilor de fază acută, cum ar fi proteina C reactivă (CRP). Prin urmare, medicii trebuie să monitorizeze cu atenţie pacienţii care primesc tratament pentru a detecta infecţiile grave Vaccinări Vaccinurile vii, atentuate nu trebuie administrate concomitent sau în decurs de patru săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu SILTUXIMAB deoarece nu a fost stabilită siguranţa clinică. Parametri lipidici La pacienţii trataţi cu SILTUXIMAB au fost observate creşteri ale valorilor trigliceridelor şi colesterolului (parametri lipidici). Pacienţii trebuie gestionaţi în conformitate cu ghidurile clinice actuale pentru managementul hiperlipidemiei. Reacţii asociate perfuziei şi reacţii de hipersensibilitate În timpul perfuziei intravenoase cu SILTUXIMAB, reacţiile uşoare până la moderate asociate perfuziei se pot ameliora prin încetinirea sau oprirea perfuziei. După dispariţia reacţiei, pot fi luate în considerare reiniţierea perfuziei cu o viteză de perfuzare redusă şi administrarea terapeutică de antihistaminice, acetaminofen şi corticosteroizi. În cazul pacienţilor care nu tolerează perfuzia în urma acestor intervenţii, administrarea SILTUXIMAB trebuie întreruptă. Pe parcursul administrării perfuziei sau după aceasta, tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care au reacţii severe de hipersensibilitate asociate perfuziei (de exemplu, anafilaxie). Managementul reacţiilor severe asociate perfuziei trebuie ghidat de semnele şi simptomele reacţiei. Personalul medical adecvat şi medicamentele corespunzătoare trebuie să fie disponibile pentru tratamentul anafilaxiei în cazul în care aceasta se produce Afecţiuni maligne Medicamentele imunomodulatoare pot creşte riscul de malignitate. Pe baza experienţei limitate cu siltuximab datele actuale nu sugerează nici un risc crescut de malignitate. Perforaţii gastro-intestinale Perforaţia gastro-intestinală (GI) a fost raportată în studiile clinice cu siltuximab, deşi nu şi în studiile în BCM. A se utiliza cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de perforaţii GI. Pacienţii care se prezintă cu simptome care pot fi asociate sau care corespund perforaţiei GI trebuie evaluaţi imediat. Insuficienţă hepatică În urma tratamentului cu SILTUXIMAB în studiile clinice, au fost raportate creşteri tranzitorii sau intermitente, uşoare până la moderate, ale valorilor transaminazelor hepatice sau ale altor teste ale funcţiei hepatice, precum bilirubina. Trebuie monitorizaţi pacienţii cărora li s-a administrat SILTUXIMAB, şi care sunt cunoscuţi cu insuficienţă hepatică, ca şi pacienţii cu valori ridicate ale transaminazelor sau ale bilirubinemieiIX. Prescriptori Iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie (sau, dupa caz, din specialitatea oncologie medicală) din unitatile sanitare prin care se deruleaza programul.”" ------- 
