Comunica experienta
MonitorulJuridic.ro
Email RSS Trimite prin Yahoo Messenger pagina:  ANEXĂ din 2 aprilie 2025 privind modificarea anexelor nr. 1 şi 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora Twitter Facebook
Cautare document
Copierea de continut din prezentul site este supusa regulilor precizate in Termeni si conditii! Click aici.
Prin utilizarea siteului sunteti de acord, in mod implicit cu Termenii si conditiile! Orice abatere de la acestea constituie incalcarea dreptului nostru de autor si va angajeaza raspunderea!
X

 ANEXĂ din 2 aprilie 2025 privind modificarea anexelor nr. 1 şi 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora

EMITENT: Ministerul Sănătăţii
PUBLICAT: Monitorul Oficial nr. 333 bis din 15 aprilie 2025
Comenteaza legea
──────────
    Conţinută de ORDINUL nr. 1.065/575/2025, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 333 din 15 aprilie 2025.
──────────
                                       MODIFICĂRI
     la anexele nr. 1 şi nr. 2 la
                   Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui
     Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021
    1. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 142, cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 142, cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN
    I. INDICAŢII TERAPEUTICE
        ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul III sau stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină şi dacarbazină (AVD)
        ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar:
    - după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau
    – după cel puţin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament.
        ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA
        ● În asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (CHP) pentru pacienţii adulţi cu limfom anaplazic cu celule mari sistemic (LACMs) netratat anterior
        ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs), recidivat sau refractar.
        ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puţin 1 tratament sistemic anterior
        Diagnostic
        Diagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificării OMS dintr-un număr suficient de mare de eşantioane obţinute chirurgical în urma efectuării de biopsii ale nodulilor limfatici.
        ● În Limfomul Hodgkin clasic, prezenţa celulelor Hodgkin şi Reed-Sternberg (HRS) reprezintă un criteriu definitoriu al patologiei, în timp ce detecţia de celule limfocitare predominante (LP - care exprimă CD 20 şi CD 45, dar nu şi CD 15 şi CD 30) este necesară pentru diagnosticul NLPHL. Pacienţii diagnosticaţi cu limfom Hodgkin conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Oncologie în 2014 sunt supuşi efectuării următoarelor investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice:
    - computer tomografie al toracelui şi abdomenului (procedură obligatorie);
    – omografie cu emisie de pozitroni de referinţă (PET) pentru evaluarea răspunsului; se poate folosi şi ca stadializare (în funcţie de accesibilitate)
    – datorită sensibilităţii ridicate a PET/CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia de măduvă osoasă nu mai este indicată la pacienţii care urmează o evaluare PET/CT (nivel de evidenţă III, grad de recomandare B); dacă nu se realizează PET/CT, se impune biopsia de măduvă osoasă;
    – hemograma, a proteinei C reactive, a fosfatazei alkaline, lactat dehidrogenazei, enzimelor hepatice şi albuminei, sunt obligatorii;
    – testări privind prezenţa virusurilor hepatice B, C şi HIV sunt obligatorii (nivel de evidenţă II- III, grad de recomandare A);
    – stadializarea se realizează conform clasificării Ann Arbor în funcţie de factorii de risc definiţi clinic; pacienţii sunt clasificaţi în 3 categorii (stadiul limitat, intermediar şi avansat, conform Organizaţiei Europene pentru Cercetare şi Tratament al Cancerului/Asociaţiei pentru Studiul Limfomului şi Grupului German pentru Hodgkin);
    – testarea funcţiilor cardiace şi pulmonare anterior începerii tratamentului este necesară pentru identificarea pacienţilor care prezintă risc crescut de a dezvolta complicaţii acute şi/sau pe termen lung;
    – chimioterapia şi radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea consilierea în domeniu este necesară pentru pacienţii tineri de ambele sexe înainte de începerea terapiei.
        ● Diagnosticul LACMs trebuie să fie confirmat de un expert hematopatolog care să confirme diferenţierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat în anul 2013).
        ● Pentru diagnosticul şi clasificarea PLC (limfomul primitiv cutanat) în majoritatea cazurilor, caracteristicile clinice sunt cei mai importanţi factori de decizie pentru planificarea terapeutică.
    II. CRITERII DE INCLUDERE
        ● Limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul III sau IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină şi dacarbazină (AVD)
        ● Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30, recidivat sau refractor,
    - după TCSA (transplant de celule stem autologe)
    – după cel puţin două tratamente anterioare când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament.
        ● Pacienţi adulţi cu Limfom Hodkin (LH) care exprimă CD30, care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA:
    - pacienţii care nu au obţinut remisiunea completă după terapia de primă linie
    – pacienţii care au recăzut sub 12 luni de la obţinerea răspunsului complet la terapia de primă linie
    – pacienţii care au la recădere situs-uri extraganglionare (chiar dacă recăderea este după 12 luni de la răspunsul terapeutic complet).
        ● Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs)
        ● Limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puţin 1 tratament sistemic anterior
    III. CRITERII DE EXCLUDERE:
        ● hipersensibilitate la Brentuximab vedotin;
        ● administrarea concomitentă de bleomicină şi brentuximab vedotin determină toxicitate pulmonară.
        ● Vârsta sub 18 ani
    IV. TRATAMENT
        ● LH netratat anterior
    - Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] şi dacarbazină [D] [AVD]) este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute în zilele 1 şi 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri.
    – Profilaxia primară cu factor de creştere hematopoietică (G-CSF) este recomandată pentru toţi pacienţii cu LH netratat anterior cărora li se administrează tratament asociat, începând cu prima doză.
        ● LH recidivat sau refractar
    - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni.
    – Doza iniţială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienţii care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu brentuximab vedotin este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi iniţiat la ultima doză tolerată.
        ● LH cu risc de recidivă sau progresie
    - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.
    – Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie iniţiat după recuperarea în urma TCSA pe baza opiniei clinice. Acestor pacienţi trebuie să li se administreze până la 16 cicluri.
        ● LACMs netratat anterior
    - Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (ciclofosfamidă [C], doxorubicină [H] şi prednison [P]; [CHP]) este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri.
    – Profilaxia primară cu G-CSF, începând cu prima doză, este recomandată pentru toţi pacienţii cu LACMs netratat anterior cărora li se administrează tratament în asociere.
    – Consultaţi RCP-ul medicamentelor citostatice administrate în asociere cu brentuximab vedotin pentru pacienţii cu LACMs netratat anterior
        ● LACMs recidivat sau refractar
    - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.
    – Doza iniţială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienţii care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu brentuximab vedotin este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi iniţiat la ultima doză tolerată.
        ● LCCT
    - Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.
    – Doza terapeutică recomandată pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă şi/sau cu insuficienţă hepatică este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni.
    – Doza totală care urmează să fie diluată = doza de brentuximab vedotin (mg/kg) x greutatea corporală a pacientului (kg)/concentraţia flaconului reconstituit (5 mg/ml). Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg.
    – Număr de flacoane necesare = doza totală de brentuximab vedotin (ml) care urmează să fie administrată/volum total per flacon (10 ml/flacon).
        Ajustări ale dozei
        ● Doza trebuie administrată cu întârziere dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului:
    - se continuă cu aceeaşi doză în caz de neutropenie grad 1 (< LIN -1.500/mmc; < LIN -1,5 x 109/l) sau grad 2 (< 1.500 - 1000/mmc; < 1,5 -1,0 x 109/l);
    – se întrerupe doza până când toxicitatea devine ≤ grad 2 sau la nivel iniţial, apoi se reia tratamentul cu aceeaşi doză şi schemă dacă neutropenia are gradele 3 (< 1.000 -500/mmc; < 1,0-0,5 x 109/l) sau 4 (< 500/mmc; < 0,5 x 109/l). Se consideră factorii de creştere hematopoietică (G-CSF sau GM-CSF) în ciclurile ulterioare pentru pacienţii care manifestă neutropenie de Gradul 3 sau Gradul 4.
    – LIN=limita inferioară a valorilor normalului
        ● Dacă se agravează neuropatia senzorială sau motorie periferică în timpul tratamentului:
    - se continuă cu aceeaşi doză în neuropatie grad 1 (parestezie şi/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcţiei);
    – se întrerupe doza până când toxicitatea < grad 1 sau la nivelul iniţial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg o dată la 3 săptămâni în neuropatie grad 2 (interferă cu funcţia, dar nu cu activităţile cotidiene) sau grad 3 (interferă cu activităţile cotidiene);
    – se întrerupe tratamentul în neuropatie senzorială grad 4 care generează handicap sau neuropatie motorie cu risc letal sau care duce la paralizie.
        Durata tratamentului:
        ● Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă
        ● La pacienţii cu LH netratat anterior se administrează în zilele 1 şi 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri.
        ● La pacienţii cu LACMs netratat anterior se administrează o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri.
        ● Pacienţilor cu LH sau LACMs recidivat sau refractar care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată trebuie să li se administreze minim 8 cicluri şi până la maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an)
        ● La pacienţii cu LH care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA, tratamentul cu brentuximab trebuie iniţiat după recuperarea în urma TCSA, pe baza opiniei clinice. Acestor pacienţi trebuie să li se administreze până la 16 cicluri de tratament.
        ● Pacienţilor cu LCCT trebuie să li se administreze până la 16 cicluri.
    V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
        ● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariţia leucoencefalopatiei multifocale progresică (LMP) ca urmare a reactivării virusului John Cummingham şi care, deşi este o afecţiune rară de demielinizare a sistemului nervos centrat, este deseori letală.Dacă se confirmă un diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) se întrerupe definitiv tratamentul.
        ● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie suspendat temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat.
        ● Monitorizarea funcţiei pulmonare; în cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Se va lua în considerare opţiunea de a menţine doza de brentuximab vedotin în timpul evaluării şi până la îmbunătăţirea simptomelor.
        ● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului pentru identificarea apariţiei de posibile infecţii grave şi oportuniste.
        ● Au fost raportate reacţii imediate şi întârziate datorate perfuziei (IRR), cât şi reacţii anafilactice. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul şi după perfuzie. Dacă apare o reacţie anafilactică, administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită imediat şi permanent şi trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.
        ● Sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică au fost raportate în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin; tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.
        ● Pacienţii cu tumoră cu proliferare rapidă şi masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză tumorală; aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi li se va aplica conduita terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală
        ● Monitorizare gastro-intestinala (ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer, perforaţie şi hemoragie)
        ● Monitorizarea funcţiei hepatice; funcţia hepatică trebuie testată înaintea iniţierii tratamentului şi trebuie monitorizată în mod curent la pacienţii trataţi cu brentuximab vedotin. Pacienţii care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării brentuximab vedotin.
        ● Monitorizarea cu atenţie a valorilor glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de hiperglicemie sau care are un indice de masa corporeal crescut.
        ● Atenţie în cazul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu, deoarece acest medicament conţine maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doză;
        ● Sarcina: brentuximab vedotin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potenţial pentru făt.
        ● Alăptare: trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la acest tratament, având în vedere un risc potenţial al alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
        ● Anvergura efectului tratamentului la alte subtipuri de LCCT CD30+ decât micoza fungoidă (MF) şi limfomul anaplastic cu celule mari primar cutanat (LACMpc) nu este clară, din cauza absenţei dovezilor de nivel înalt; trebuie utilizat cu prudenţă la alţi pacienţi cu LCCT CD30+, după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc posibil, de la caz la caz.
    VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Brentuximab vedotin:
        ● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar indicaţiei medicale;
        ● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin în cazul intoleranţei la tratament, a complianţei foarte scăzute, a toxicităţii majore sau progresiei de boală (lipsă răspuns);
    VII. PRESCRIPTORI:
    Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală."

    2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 178, cod (L01XE35): DCI OSIMERTINIB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 178, cod (L01XE35): DCI OSIMERTINIB
        Definiţia afecţiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular
    I. INDICAŢII: Osimertinib este indicat pentru:
        ● Tratamentul adjuvant după rezecţia tumorală completă la pacienţii adulţi cu cancer bronhopulmonar altul decât cu celule mici (NSCLC) în stadiul IB-IIIA, ale căror tumori prezintă deleţii în exonul 19 sau mutaţie de substituţie în exonul 21 (L858R) ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR)
        ● Tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR)
        ● Tratamentul pacienţilor adulţi cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutaţie pozitivă T790M a EGFR.
        ● În asociere cu pemetrexed şi chimioterapie cu compuşi pe bază de platină în prima linie la pacienţii adulţi cu NSCLC avansat ale căror tumori prezintă deleţii în exonul 19 sau mutaţii de substituţie în exonul 21 (L858R) ale EGFR.
    II. CRITERII DE INCLUDERE:
        ● vârstă peste 18 ani
        ● status de performanţă ECOG 0-2
        ● pacienţi cu cancer bronho-pulmonar, altul decât cu celule mici (NSCLC)
    - Ca terapie adjuvantă în stadiul IB-IIIA, la pacienţii cu mutaţii activatoare ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR) după rezecţie tumorală completă
    – Ca terapie de prima linie, în stadiul local avansat sau metastazat, la pacienţii cu mutaţii activatoare activatoare ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR) - monoterapie sau în asociere cu pemetrexed şi chimioterapie cu compuşi pe bază de platină
    – Ca terapie de linia a 2a (după terapia anterioară cu alţi inhibitori EGFR) în stadiul local avansat sau metastazat la pacienţii cu mutaţie pozitivă T790M a EGFR; prezenţa mutaţiei pozitive T790M a receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR) se determină din ADN tumoral extras dintr-o probă de ţesut sau ADN tumoral circulant (ADNtc) obţinut din plasmă. Dacă se utilizează testarea ADNtc, cu o probă din plasmă şi rezultatul este negativ, se recomandă ori de câte ori este posibil repetarea cu un test tisular, deoarece există posibilitatea apariţiei rezultatelor fals negative la testele cu probă din plasmă (acest criteriu de eligibilitate este valabil numai pentru indicaţia de linie a 2-a, după terapia anterioară cu alţi inhibitori EGFR - pentru indicaţia de adjuvantă şi de linia 1 nu este necesară prezenţa mutaţiei T790M)
    III. CRITERII DE EXCLUDERE/ÎNTRERUPERE:
        ● Insuficienţa hepatică severă: siguranţa şi eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Până când vor fi disponibile date suplimentare, utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu este recomandată.
        ● Boală interstiţială pulmonară/pneumonită
        ● Interval QTc mai mare de 500 msec pe cel puţin 2 trasee ECG diferite: întreruperea tratamentului cu Osimertinib până când intervalul QTc este mai mic de 481 msec sau până la revenirea la valoarea iniţială, dacă aceasta este mai mare sau egală cu 481 msec, apoi reluare cu o doză mai mică (40 mg)
        ● Prelungirea intervalului QTc cu semne/simptome de aritmie gravă
        ● Pacienţii care prezintă interval QTc prelungit în asociere cu oricare dintre următoarele: torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară polimorfă, semne/simptome de aritmie gravă
        ● Pacienţi cu sindrom congenital de QT prelungit
        ● Sarcina/alăptarea
        ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi
    IV. DURATA TRATAMENTULUI: până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Tratamentul cu Osimertinib se continuă conform indicaţiei, atât timp cât există beneficii clinice şi nu apar toxicităţi care să ducă la discontinuare.
    V. TRATAMENT
        Doza recomandată este de 80 mg osimertinib o dată pe zi.
        Dacă este omisă o doză de Osimertinib, doza trebuie administrată cât mai curând, numai dacă următoarea doză nu va fi administrată în următoarele 12 ore. Osimertinib poate fi administrat cu sau fără alimente la aceeaşi oră în fiecare zi.
        Acest medicament este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă şi nu trebuie sfărâmate, divizate sau mestecate.
        Terapia în asociere
        Atunci când osimertinib se administrează în asociere cu alte tratamente, fiecare doză de medicament trebuie modificată, după cum este cazul. Dozele de pemetrexed, cisplatină sau carboplatină trebuie modificate conform recomandărilor din rezumatul caracteristicilor produsului respectiv. Cisplatina şi/sau carboplatina trebuie administrate până la 4 cicluri de tratament.
        Ajustarea dozelor
        Întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor ar putea fi necesare în funcţie de parametrii individuali de siguranţă şi tolerabilitate. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza trebuie redusă la 40 mg o dată pe zi.
        Grupe speciale de pacienţi
        Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă, greutate corporală, sex, rasă şi statutul de fumător.
    VI. MONITORIZARE:
        Răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii clinice, prin metode clinice sau imagistice (CT sau RMN sau PET). La pacienţii care prezintă semne de progresie imagistică, prin evaluarea balanţei beneficii-riscuri, medicul poate continua tratamentul, atât timp cât consideră că pacientul continuă să aibă un beneficiu clinic.
    VII. PRESCRIPTORI: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi."

    3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 181, cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 181, cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM
    I. Indicaţii
    A. Cancer mamar în stadiu incipient
        Ribociclibum în asociere cu un inhibitor de aromatază este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer mamar, în stadiu incipient, cu receptori hormonali (RH) pozitivi, cu receptor 2 al factorului uman de creştere epidermică (HER2) negativ, cu risc crescut de recurenţă.
        La femeile în pre- sau perimenopauză, sau la bărbaţi, inhibitorul de aromatază trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).
    B. Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic
        Ribociclib este indicat:
    1. În tratamentul femeilor aflate în post-menopauză cu cancer mamar avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici şi/sau progesteronici) şi expresie negativă pentru receptorii 2 al factorului de creştere epidermică (HER2), ca terapie hormonală iniţială cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu Ribociclibum în asociere cu Letrozol, în absenţa crizei viscerale* simptomatice cu implicaţii majore asupra prognosticului vital pe termen scurt.
    2. În tratamentul femeilor cu cancer mamar, în stadiul avansat local sau metastatic, cu receptor hormonal (HR) pozitiv şi fără receptor 2 al factorului uman de creştere epidermică (HER2), în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant, ca tratament hormonal iniţial sau la femei cărora li s-a administrat terapie hormonala anterioară.
        * În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel:
    - paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară şi implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinaţiei hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonaţi pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice.
    II. Criterii de includere:
    A. Cancer mamar în stadiu incipient
    - Femei şi bărbaţi diagnosticaţi cu cancer al glandei mamare în stadii incipiente de boala (II-III), cu receptori hormonali (RH) pozitivi şi HER2 negativ, cu risc crescut de recurenţă definit mai jos. Ribociclib este administrat împreună cu un inhibitor de aromatază (IA, letrozol sau anastrozol), iar la femeile în premenopauză, precum şi la bărbaţi, se asociază şi analog GNRH - goserelin.
        Categoriile de pacienţi cu risc crescut de recurenţă, specific pentru acest tratament şi indicaţie, sunt următoarele:
        ● stadiul IIB-III (indiferent de statusul ganglionar sau alţi factori de risc):
        ( ) Std. IIB - T2N1/T3N0;
        ( ) Std. IIIA - T0N2, T1N2, T2N2/T3N1, T3N2;
        ( ) Std. IIIB - T4N0, T4N1, T4N2;
        ( ) Std. IIIC - orice TN3
        SAU
        ● stadiul IIA (cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu alţi factori de risc prezenţi):
        ( ) ganglioni limfatici invadaţi - T0N1 sau T1N1,
        ( ) fără ganglioni limfatici invadaţi - T2N0, împreună cu:
    - grad histologic - G3 sau
    – grad histologic - G2, cu oricare unul/ambele criterii de mai jos prezente:
    – Ki67 ≥ 20%
    – risc înalt la testul de semnătură genetică
    – Vârsta peste 18 ani.
    – Status de performanţă ECOG 0 sau 1.
    – Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă.
    – EKG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului - tratamentul cu Ribociclib trebuie iniţiat numai la pacientele cu valori QTcF mai mici de 450 msec.
    B. Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic
    - Cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici şi sau progesteronici) prezenţi (expresie pozitiva) şi expresie negativă pentru receptorul HER2-neu.
    – Vârsta peste 18 ani.
    – Status de performanţă ECOG 0-2.
    – Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă.
    – EKG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului - tratamentul cu Ribociclib trebuie iniţiat numai la pacienţii cu valori QTcF mai mici de 450 msec.
    III. Criterii de excludere:
    A. Cancer mamar în stadiu incipient
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    – Interval QTcF pe EKG peste 450ms.
    B. Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
    – Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablaţie ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH.
    – Interval QTcF pe EKG peste 450ms.
    IV. Tratament:
        Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conţinând sunătoare.
    A. Cancer mamar în stadiu incipient
        Doza recomandată este de 400 mg (două comprimate filmate a 200 mg) de ribociclib, o dată pe zi, timp de 21 zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament, rezultând un ciclu complet de 28 zile. La pacienţii cu cancer mamar în stadiu incipient, ribociclib trebuie administrat până la finalizarea a 3 ani de tratament sau până la reapariţia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile.
        Atunci când ribociclib este utilizat în asociere cu un inhibitor de aromatază (IA), IA trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu, pe durata întregului ciclu de 28 zile. Vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru IA pentru detalii suplimentare.
        La femeile în pre- sau perimenopauză sau la bărbaţi, inhibitorul de aromatază trebuie asociat cu un agonist al LHRH.
    B. Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic
        Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.
        Medicaţia concomitentă (hormonoterapia) va fi utilizată în dozele cunoscute şi recomandate în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru fiecare dintre medicamentele respective: inhibitori de aromataza (letrozol, anastrozol, exemestan) sau fulvestrant.
        Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib în asociere cu un inhibitor de aromataza sau fulvestrant trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH.
        Modificările dozei de RIBOCICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP).
    V. Monitorizarea tratamentului (pentru ambele indicaţii):
    - Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib şi la începutul fiecărui ciclu, precum şi în ziua 14 din primele 2 cicluri.
    – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.
    – Examenul EKG trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu Ribociclib. După iniţierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu, apoi, conform indicaţiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG.
    – Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienţii care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4.
    – Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie deoarece Ribociclib are proprietăţi mielosupresive.
    VI. Întreruperea tratamentului (pentru ambele indicaţii):
    - Progresia/Recidiva bolii (obiectivat imagistic şi/sau clinic).
    – Toxicităţi inacceptabile.
    – Dacă, datorită reacţiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 200 mg/zi.
    VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală."

    4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM
    I. Indicaţii
    1. Tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi cu simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.
        Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie cu includere necondiţionată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală
    2. Tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.
        Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie ce face obiectul unui contract cost-volum, se codifică la prescriere prin codul 136 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
    3. TRATAMENTUL bărbaţilor adulţi cu cancer de prostată non-metastatic rezistent la castrare (CPRC) cu risc crescut
        Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie cu includere necondiţionată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală
    4. Tratamentul bărbaţilor adulţi cu cancer de prostată metastatic sensibil la terapie hormonală (mHSPC) în asociere cu terapia de deprivare androgenică
        Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie cu includere necondiţionată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
    II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
    1. Criterii de includere:
    A. Pentru indicaţia nr. 1 şi nr. 2
    - adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic;
    – boală în stadiu metastatic rezistentă la castrare la care chimioterapia nu este încă indicată (pentru indicaţia 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicaţia 2), definită astfel:
    a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive ale valorii PSA şi/sau
    b. boală progresivă evidenţiată imagistic la nivelul ţesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creştere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - ResponseEvaluationCriteria in Solid Tumors - RECIST)
    – deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (</= 2.0 nmol per litru);
    – funcţie medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate
    – după chimioterapie (indicaţia nr. 2), atât boala metastatică osoasă cât şi boala metastatică viscerală
    – pot fi incluşi pacienţi care au primit anterior cel puţin un regim de chimioterapie cu docetaxelum:
    a. la pacienţii la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanţă ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicaţia nr. 1 a enzalutamidei).
    b. pacienţi asimptomatici sau care prezintă puţine simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - BriefPainInventory, adică durere mai intens resimţită în ultimele 24 de ore).
    B. Pentru indicaţia nr. 3
    - Adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic fără diferenţiere neuroendocrină, fără caractere de celulă "în inel cu pecete" sau caractere de celulă mică
    – Absenţa metastazelor sistemice (osoase, ganglionare, viscerale) confirmată imagistic - cu excepţia metastazelor ganglionare pelvine < 1,5cm, situate inferior de bifurcaţia aortică; dacă pacientul prezintă o leziune osoasă suspectă pe imagistica de screening osos, acesta este eligibil pentru tratament numai dacă a doua imagistică (CT sau IRM) infirmă prezenţa acesteia
    – Rezistent la castrare (CPRC) şi risc crescut de a dezvolta boală metastatică conform criteriilor:
        ( ) nivel al testosteronului < 1,7 nmoli/litru) asociat cu progresia biochimică - adică 3 creşteri consecutive ale PSA la o distanţă de cel puţin o săptămână, rezultând două creşteri de minim 50% faţă de valoarea nadir (cea mai mică) şi un PSA> 2 ng/ml conform Ghidului Asociaţiei Europene de Urologie (EAU, ediţia 2020)
        ( ) Timp de dedublare al PSA ≤ 10 luni
    – Tratament de deprivare androgenică cu agonist/antagonist GnRH sau orihiectomie bilaterală (castrare medical sau chirurgicală)
    – Status de performanţă ECOG 0 sau 1
    – Vârsta ≥ 18 ani
    C. Pentru indicaţia nr. 4
    - Adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic fără diferenţiere neuroendocrină, fără celule "în inel cu pecete" sau caractere de celulă mică
    – Boală metastatică documentată imagistic (CT, RMN şi/sau scintigrafie); pacienţii care prezintă doar metastaze ganglionare loco-regionale (pelvine) nu sunt eligibili
    – Pacienţi cu adenocarcinom al prostatei metastatic sensibil la terapie hormonală
    – Status de performanţă ECOG 0 sau 1
    2. Criterii de excludere:
    A. Pentru indicaţia nr. 1 şi nr. 2
    - afecţiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea "New York Heart Association") cu excepţia cazurilor în care fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent).
    – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, inclusiv intoleranţă la fructoză
    – valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale);
    – pacienţii cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicaţie de enzalutamidă înaintea chimioterapiei
    – metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă;
    – tratament cu antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5a reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamidă.
    B. Pentru indicaţia nr. 3
    - Tratament anterior cu ketoconazol, abirateron acetat, chimioterapie, aminoglutetimidă sau enzalutamidă
    – Tratament cu terapie hormonală (antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5a reductază, estrogeni) sau terapie biologică (alta decât cea pentru terapia osoasă), cu excepţia tratamentului cu agonişti/antagonişti GnRH, în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului
    – Metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă
    – Istoric de cancer invaziv cu altă localizare, în ultimii 3 ani, cu excepţia cancerelor complet tratabile
    – Probe biologice care să nu permită administrarea în condiţii de siguranţă - conform RCP (de exp. numărul absolut de neutrofile < 1000/μL)
    – Boli cardiovasculare semnificative clinic:
        ( ) Infarct miocardic şi angina necontrolabilă în ultimele 6 luni
        ( ) Insuficienţă cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA prezentă sau istoric de insuficienţă cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA cu excepţia cazului în care pacientul prezintă FEVS ≥ 50% la evaluarea cardiac în ultimele 3 luni înaintea iniţierii tratamentului o Istoric de aritmii ventriculare (ex. Fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară. Torsade vărfurilor)
        ( ) Istoric de bloc atrioventricular tip Mobitz II sau bloc de gradul III fără pacemaker permanent
        ( ) Hipotensiune cu TAsistolică < 86 mmHg; Hipertensiune necontrolabilă cu sistolica > 170 mmHg sau diastolică > 105 mmHg; Bradicardie < 45 bpm
    – Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 4 săptămâni
    C. Pentru indicaţia nr. 4
    - Tratament anterior cu ketoconazol, abirateron acetat, , aminoglutetimidă sau enzalutamidă
    – Metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă
    – Pacienţii care prezintă doar metastaze ganglionare loco-regionale (pelvine)
    – Terapia de deprivare androgenică a fost iniţiată de mai mult de 12 săptămâni - pentru boala metastatică sau mai puţin de 24 săptămâni dacă pacientul a fost tratat cu docetaxel
    – Probe biologice care să nu permită administrarea în condiţii de siguranţă - conform RCP
    – Boli cardiovasculare semnificative clinic
    – Istoric de convulsii sau afecţiuni care cresc riscul de convulsii
    – Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 4 săptămâni
    – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    III. Tratament (doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustare doze, etc)
        Posologie
    - Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală, indiferent de indicaţie
    – Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile
    – Castrarea medicamentoasă cu analogi LHRH, indiferent de indicaţie, trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamidă
    – Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu apă şi se pot administra cu sau fără alimente
    – Dacă un pacient omite doza de enzalutamidă la ora obişnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obişnuită.
        Modificarea dozelor datorită efectelor secundare
        Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacţie adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi se reia tratamentul cu aceeaşi doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat.
    IV. Contraindicaţii:
        Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT
        Pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT şi la pacienţi cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesită atenţie şi monitorizare cardiologică.
        Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice.
        Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8
        Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de iniţierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8.
        Vârstnici
        Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice.
        Insuficienţă hepatică
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh).
        A fost observat un timp de înjumătăţire al medicamentului crescut la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
        Insuficienţă renală
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal.
        Convulsii
        Pacienţii cu antecedente de convulsii sau cu afecţiuni care pot predispune la convulsii necesită atenţie şi monitorizare neurologică.
        Contracepţia la bărbaţi şi femei
        Nu se ştie dacă enzalutamida sau metaboliţii acesteia sunt prezenţi în spermă. Dacă pacientul este implicat în activităţi sexuale cu o femeie gravidă, este necesară folosirea prezervativului pe parcursul tratamentului cu enzalutamidă şi timp de 3 luni după oprirea acestuia. Dacă pacientul este implicat în activităţi sexuale cu o femeie aflată la vârstă fertilă, este obligatorie folosirea prezervativului şi a unei alte forme de contracepţie pe parcursul tratamentului şi timp de 3 luni după oprirea acestuia. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere
    VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice
        Monitorizarea tratamentului:
        Înainte de iniţierea tratamentului:
    - hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR;
    – transaminaze serice (GOT, GPT);
    – alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);
    – PSA;
    – examen sumar de urină;
    – evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie);
    – evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni).
        Periodic:
    - hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică;
    – testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical);
    – PSA;
    – evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis/RMN/scintigrafie), inclusiv CT/RMN; cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile);
    – evaluare clinică a funcţiei cardiace şi monitorizarea TA;
    VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamidă - indiferent de indicaţie
    a) cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie:
        Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase
    - apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase
    – progresia la nivel visceral/ganglioni limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST
        Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc.
        Progresia valorii PSA creştere confirmată cu 25% faţă de cea mai mică valoare a pacientului înregistrată în cursul tratamentului actual (faţă de nadir)
    b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenţie, sindromul picioarelor neliniştite, hipertensiune arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile;
    c) decizia medicului;
    d) decizia pacientului.
    VIII. Prescriptori:
    Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi."

    5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 261, cod (R03DX05): DCI OMALIZUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 261, cod (R03DX05): DCI OMALIZUMABUM
        Omalizumab este un anticorp monoclonal umanizat, obţinut prin recombinare ADN care se leagă în mod selectiv de imunoglobulina umană E (IgE) şi previne legarea IgE de FcsRI (receptor IgE de mare afinitate) de bazofile şi mastocite, reducând astfel cantitatea de IgE libere, disponibilă pentru declanşarea cascadei alergice. Anticorpul este o kappa IgG1 care conţine regiuni-cadru umane împreună cu regiuni complementare de anticorp sursă murinic care se leagă de IgE. Tratamentul subiecţilor atopici cu omalizumab a determinat scăderea numărului receptorilor FcsRI (fenomen de down-regulation) de pe suprafaţa bazofilelor.
        Omalizumab inhibă inflamaţia mediată de IgE, fapt evidenţiat de numărul redus de eozinofile din sânge şi ţesuturi şi de mediatorii inflamatorii diminuaţi, inclusiv IL-4, IL-5 şi IL-13, prin celule care aparţin sau nu sistemului imunitar înnăscut şi adaptativ.
    I. Indicaţii terapeutice:
    1. Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste)
        Omalizumab este indicat ca tratament adjuvant pentru îmbunătăţirea controlului astmului bronşic la pacienţii cu astm alergic sever persistent, care prezintă test cutanat pozitiv sau reactivitate in vitro la un alergen permanent din aer şi care au funcţia pulmonară redusă (FEV_1 < 80%), precum şi simptome frecvente în timpul zilei sau treziri bruşte în timpul nopţii şi care au avut multiple exacerbări astmatice severe confirmate, în ciuda administrării zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi şi agonişti beta_2 cu acţiune de lungă durată.
    2. Copii (cu vârsta între 6 şi < 12 ani)
        Omalizumab este indicat ca tratament adjuvant pentru îmbunătăţirea controlului astmului bronşic la pacienţii cu astm alergic sever persistent, care prezintă test cutanat pozitiv sau reactivitate in vitro la un alergen permanent din aer şi simptome frecvente în timpul zilei sau treziri bruşte în timpul nopţii şi care au avut multiple exacerbări astmatice severe confirmate, în ciuda administrării zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi şi agonişti beta_2 cu acţiune de lungă durată.
    II. Criterii de includere:
    1. adulţi, adolescenţi şi copii de la vârsta de 6 ani
    2. diagnostic de astm sever, conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul şi Prevenirea Astmului (GINA);
    3. alergie IgE mediată confirmată prin una din (inclusiv în antecedente):
    a) test cutanat prick pozitiv la minimum un aeroalergen peren;
    b) IgE specifice prezente la minimum un aeroalergen peren (peste nivelul prag indicat de laborator);
    4. management al astmului optimizat de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă:
    a) tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (vezi tabel anexa 1), în asociere cu beta_2 agonist cu durată lungă de acţiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament confirmată de medicul curant);
    b) managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau altor condiţii (fumatul de ţigarete);
    5. lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una din:
    a) control redus al simptomelor (scor ACT < 20 sau scor ACQ > 1,5)
    b) exacerbări frecvente (>/= 2/an) care necesită corticoseroizi orali sau exacerbări severe (>/= 1/an) care necesită spitalizare
    III. Criterii de excludere:
        Hipersensibilitate/intoleranţă la omalizumab sau la unul din excipienţi
    IV. Tratament:
    1. Posologie:
        Doza şi frecvenţa administrării adecvate de Omalizumab pentru aceste afecţiuni sunt stabilite în funcţie de cantitatea iniţială de IgE (Ul/ml), determinată înainte de începerea tratamentului şi greutatea corporală (kg). Înainte de administrarea dozei iniţiale, pacienţilor trebuie să li se determine concentraţia IgE prin orice determinare uzuală a 1gE totale serice, pentru stabilirea dozei.
        Este puţin probabil ca pacienţii cu astm alergic, cu concentraţia IgE iniţială mai mică de 76 UI/ml să obţină beneficii terapeutice.
        Înaintea iniţierii terapiei, medicii care prescriu acest medicament trebuie să se asigure că pacienţii adulţi şi adolescenţi, cu valori ale concentraţiei IgE mai mici de 76 UI/ml şi copii (cu vârsta de la 6 până la < 12ani) cu valori ale concentraţiei IgE mai mici de 200 UI/ml prezintă reactivitate certă (RAST) in vitro la un alergen permanent.
        Pe baza acestor determinări, pentru fiecare administrare pot fi necesare 75 până la 600 mg de Omalizumab, administrate fracţionat în 1 până la 4 injectări.
        Doza administrată şi intervalul în funcţie de masa corporală şi de nivelul IgE serice totale sunt figurate în tabel (anexa 2).
        Omalizumab nu trebuie administrat pacienţilor care, înainte de începerea tratamentului, prezintă valori ale concentraţiei plasmatice de IgE sau ale greutăţii corporale, exprimate în kilograme, în afara limitelor din tabelul de dozare.
        Doza maximă recomandată este de 600 mg omalizumab la fiecare două săptămâni
    2. Mod de administrare:
        Omalizumab se administrează injectabil subcutanat. Omalizumab nu trebuie administrat pe cale intravenoasă sau intramusculară.
        Omalizumab 300 mg seringă preumplută şi toate concentraţiile de omalizumab în stilou injector preumplut nu sunt indicate utilizării de către pacienţii cu vârsta < 12 ani. Omalizumab 75 mg seringă preumplută şi Omalizumab 150 mg seringă preumplută pot fi utilizate la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani cu astm alergic.
        Dacă este nevoie de mai mult de o injecţie pentru a obţine doza necesară, injecţiile trebuie administrate în două sau mai multe locuri de injectare.
        Pacienţii fără antecedente cunoscute de anafilaxie îşi pot autoadministra omalizumab sau medicamentul le poate fi administrat de un aparţinător, începând cu doza a patra, dacă un medic stabileşte că acest lucru este adecvat. Pacientul sau aparţinătorul trebuie să fi fost instruit anterior cu privire la tehnica corectă de injectare şi la recunoaşterea primelor semne şi simptome ale reacţiilor adverse grave.
    3. Durata:
        Omalizumab se administrează iniţial pe o durată de 16 săptămâni, urmată de o evaluare de către medicul curant pentru a stabili efectul tratamentului asupra controlului astmului (vezi monitorizare). În cazul unui efect favorabil, tratamentul se administrează indefinit, cu reevaluarea anuală a efectului şi continuarea tratamentului la cei cu efect favorabil.
    4. Reacţii adverse posibile:
        În timpul studiilor clinice privind astmul alergic la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost cefaleea şi reacţiile la locul injectării, incluzând durere la locul injectării, inflamaţie, eritem şi prurit. În studiile clinice la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi < de 12 ani, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au inclus cefalee, pirexie şi dureri în regiunea abdominală superioară. Majoritatea acestor reacţii au avut o severitate uşoară sau moderată.
        Raportarea reacţiilor adverse: profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare (https://adr.anm.ro).
    V. Atenţionări şi precauţii pentru utilizare
    1. Reacţii alergice de tip 1
        Dacă apar alte reacţii alergice grave sau o reacţie anafilactică, administrarea omalizumab trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratament adecvat. Pacienţii trebuie informaţi că sunt posibile reacţii de acest tip şi, în cazul apariţiei reacţiilor alergice, trebuie solicitată îngrijire medicală promptă.
    2. Boala serului
        Boala serului şi reacţii asemănătoare bolii serului, care sunt reacţii alergice de tip III întârziate, au fost observate la pacienţii trataţi cu anticorpi monoclonali umanizaţi, din care face parte omalizumab. De obicei, debutul a avut loc la 1-5 zile de la administrarea primei injecţii sau a injecţiilor ulterioare, şi după un tratament de lungă durată. Simptomele care sugerează boala serului includ artrita/artralgii, erupţii cutanate (urticarie sau alte forme), febra şi limfadenopatie. Antihistaminicele şi corticosteroizii pot fi utili pentru prevenirea sau tratarea acestei afecţiuni, iar pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice simptome suspectate.
    3. Sindromul Churg-Strauss şi sindromul hipereozinofilic
        Rar, pacienţii cu astm sever pot prezenta sindrom hipereozinofilic sistemic sau vasculita granulomatoasa eozinofilica alergica (Sindrom Churg-Strauss), ambele fiind de obicei tratate cu corticosteroizi cu administrare sistemică.
        În cazuri rare, pacienţii trataţi cu medicamente antiasmatice, inclusiv omalizumab, pot prezenta sau dezvolta eozinofilie sistemică şi vasculită. Aceste evenimente sunt frecvent asociate cu reducerea tratamentului cu corticosteroizi administraţi oral.
        La aceşti pacienţi, medicul trebuie să fie atent la apariţia eozinofiliei marcate, erupţiilor vasculitice, agravarea simptomelor pulmonare, anomaliilor sinusurilor paranazale,complicaţiilor cardiace şi/sau neuropatiei.
        În toate cazurile severe ale tulburărilor sistemului imunitar menţionate mai sus trebuie avută în vedere întreruperea administrării omalizumab.
    4. Infestariparazitare (helminti)
        IgE pot fi implicate în răspunsul imunitar în cazul unor infestări helmintice. Este necesară prudenţa la pacienţii cu risc crescut de infestări helmintice, în special în cazul călătoriilor în zone în care infestările helmintice sunt endemice.
        În cazul în care pacienţii nu răspund la tratamentul anti-helmintic recomandat, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu omalizumab.
    5. Omalizumab nu a fost studiat la pacienţii cu sindrom hiperimunoglobulinic E sau aspergiloza bronhopulmonară alergică sau pentru profilaxia reacţiilor anafilactice, inclusiv a celor provocate de alergeni alimentari, dermatita atopică sau rinita alergică. Omalizumab nu este indicat pentru tratamentul acestor afecţiuni.
    6. Tratamentul cu omalizumab nu a fost studiat la pacienţii cu tulburări autoimune, condiţii mediate de complexe imune sau cu insuficienţă renală sau hepatică pre-existente. Se recomandă prudenţa atunci când omalizumab este administrat la aceste populaţii de pacienţi.
    7. După începerea tratamentului cu omalizumab, nu se recomandă întreruperea bruscă a corticosteroizilor administraţi sistemic sau inhalator. Reducerea dozei de corticosteroizi trebuie efectuată sub supravegherea directă a unui medic şi poate fi necesar ca aceasta să fie efectuată gradat.
    VI. Monitorizarea tratamentului:
        Evaluarea pacientului după 16 săptămâni de tratament printr-o evaluare globală a medicului specialist care se bazează pe (şi se justifică prin) compararea următorilor parametri cu valorile preexistente tratamentului cu omalizumab:
    - controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (anexele 3 şi 4);
    – frecvenţa exacerbărilor severe;
    – spirometrii minim 3 pe an
        Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca:
    - răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menţinerea funcţiei pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni);
    – răspuns parţial favorabil (cel puţin 1 criteriu de răspuns favorabil);
    – răspuns nefavorabil sau agravare
        Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii cu răspuns favorabil (complet sau parţial) la 16 săptămâni de administrare de omalizumab.
        Pentru pacienţii care vor continua tratamentul peste 16 săptămâni evaluarea va fi anuală după aceleaşi criterii ca mai sus, cu decizia de a continua tratamentul în cazul în care se menţine efectul favorabil iniţial.
    VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului Întreruperea tratamentului cu Omalizumab
    a) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Omalizumab, contrar indicaţiei medicale;
    b) decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Omalizumab în cazul intoleranţei la tratament sau efectului insuficient sau absent.
    VIII. Prescriptori
        Medicamentul poate fi prescris de către medicii din specialităţile pneumologie, pneumologie pediatrica, pediatrie, alergologie şi imunologie clinică.
    ANEXA 1

        Dozele zilnice mici, medii şi mari de corticosteroizi inhalatori GINA 2024

┌──────────────────────────────────────┐
│Adulţi şi adolescenţi (> 12 ani)      │
├────────────────┬─────────────────────┤
│                │doză zilnică (mcg)   │
│Corticosteroid  │(doza măsurata)      │
│inhalator       ├───────┬────────┬────┤
│                │Mica   │Medie   │Mare│
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Beclometazonă   │       │        │    │
│dipropionat     │       │        │≥   │
│(pMDI,HFA,      │200-500│500-1000│1000│
│particule       │       │        │    │
│standard)       │       │        │    │
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Beclometazonă   │       │        │    │
│dipropionat     │       │        │≥   │
│(pMDI HFA,      │100-200│200-400 │400 │
│particule       │       │        │    │
│ultrafine)      │       │        │    │
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Budesonidă (DPI │       │        │    │
│sau pMDI, HFA   │200-400│400-800 │≥   │
│particule       │       │        │800 │
│standard)       │       │        │    │
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Ciclesonidă     │       │        │≥   │
│(pMDI, particule│80-160 │>160-320│320 │
│ultrafine HFA)  │       │        │    │
├────────────────┼───────┴────────┼────┤
│Fluticazonă     │100             │200 │
│furoat (DPI)    │                │    │
├────────────────┼───────┬────────┼────┤
│Fluticazonă     │100-250│250-500 │≥   │
│propionat (DPI) │       │        │500 │
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Fluticazonă     │       │        │    │
│propionat (pMDI,│100-250│250-500 │≥   │
│particule       │       │        │500 │
│standard HFA)   │       │        │    │
├────────────────┼───────┴────────┴────┤
│Mometazonă      │Depinde de produs,   │
│furoat (DPI)    │Vezi prospectul      │
├────────────────┼────────────────┬────┤
│Mometazonă      │                │    │
│furoat (pMDI,   │200-400         │>   │
│particule       │                │400 │
│standard HFA)   │                │    │
└────────────────┴────────────────┴────┘


┌──────────────────────────────────────┐
│Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani  │
│şi 11 ani                             │
├────────────────┬─────────────────────┤
│                │doză zilnică (mcg)   │
│Corticosteroid  │(doza măsurata)      │
│inhalator       ├───────┬────────┬────┤
│                │Mica   │Medie   │Mare│
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Beclometazonă   │       │        │    │
│dipropionat     │       │        │≥   │
│(pMDI,HFA,      │100-200│200-400 │400 │
│particule       │       │        │    │
│standard)       │       │        │    │
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Beclometazonă   │       │        │    │
│dipropionat     │       │        │≥   │
│(pMDI HFA,      │50-100 │100-200 │200 │
│particule       │       │        │    │
│ultrafine)      │       │        │    │
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Budesonidă (DPI │       │        │    │
│sau pMDI, HFA   │100-200│200-400 │≥   │
│particule       │       │        │400 │
│standard)       │       │        │    │
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Budesonidă      │250-500│500-1000│≥   │
│(nebulizator)   │       │        │1000│
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Ciclesonidă     │       │        │≥   │
│(pMDI, particule│80     │>80 -160│160 │
│ultrafine HFA)  │       │        │    │
├────────────────┼───────┴────────┼────┤
│Fluticazonă     │50              │N/A │
│furoat (DPI)    │                │    │
├────────────────┼───────┬────────┼────┤
│Fluticazonă     │50-100 │100-200 │≥   │
│propionat (DPI) │       │        │200 │
├────────────────┼───────┼────────┼────┤
│Fluticazonă     │       │        │    │
│propionat (pMDI,│50-100 │100-200 │≥   │
│particule       │       │        │200 │
│standard HFA)   │       │        │    │
├────────────────┼───────┴────────┼────┤
│Mometazonă      │                │    │
│furoat (pMDI,   │100             │200 │
│particule       │                │    │
│standard HFA)   │                │    │
└────────────────┴────────────────┴────┘


    ANEXA 2

        Doze folosite în funcţie de masa corporală şi de nivelul IgE serice totale determinate anterior începerii tratamentului:
    - caractere normale pe fond alb - doza o dată la 4 săptămâni;
    – caractere bold pe fond alb - doza o dată la 2 săptămâni;
    – fond închis - nu se administrează.
 (a se vedea imaginea asociată)

    ANEXA 3

        Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT^tm)- adulţi şi adolescenţi

┌───────────────────────────────────────────────────┐
│1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a   │
│împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri│
│ca de obicei la serviciu, la şcoală sau acasă?     │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Tot      │Majoritatea│O parte  │Puţin    │Niciodată│
│timpul   │timpului   │din timp │timp     │         │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1        │2          │3        │4        │5        │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi avut    │
│dificultăţi de respiraţie?                         │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│         │           │         │O dată   │         │
│Mai mult │O dată pe  │De 3 - 6 │sau de   │         │
│de o data│zi         │ori pe   │două ori │Deloc    │
│pe zi    │           │săptămână│pe       │         │
│         │           │         │săptămână│         │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1        │2          │3        │4        │5        │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit│
│în timpul nopţii sau mai devreme decât de obicei   │
│dimineaţa, din cauza simptomelor astmului dvs.     │
│(respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă,│
│apăsare sau durere în piept)?                      │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│4 sau mai│2-3 nopţi  │         │O dată   │         │
│multe    │pe         │O dată pe│sau de   │Deloc    │
│nopţi pe │săptămână  │săptămână│două ori │         │
│săptămână│           │         │         │         │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1        │2          │3        │4        │5        │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat│
│medicaţia de criză, prin inhalator sau nebulizator?│
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│De 3 sau │           │De 2 sau │O dată pe│         │
│mai multe│De 1 sau 2 │3 ori pe │săptămână│Deloc    │
│ori pe zi│ori pe zi  │săptămână│sau mai  │         │
│         │           │         │puţin    │         │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1        │2          │3        │4        │5        │
├─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┤
│5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut     │
│asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?      │
├─────────┬───────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│Nu a fost│Slab       │Oarecum  │Bine     │Controlat│
│controlat│controlat  │controlat│controlat│pe deplin│
│deloc    │           │         │         │         │
├─────────┼───────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│1        │2          │3        │4        │5        │
└─────────┴───────────┴─────────┴─────────┴─────────┘

        Interpretare
        25 - astm perfect controlat
        20-24 - astm bine controlat
        15-20 - astm parţial controlat
        < 15 - astm necontrolat
        Chestionar privind controlul astmului în copilărie pentru copii între 4 şi 11 ani. (C-ACT) (a se vedea imaginea asociată)
        Interpretare:
        25 - astm perfect controlat
        20-24 - astm bine controlat
        15-20 - astm parţial controlat
        < 15 - astm necontrolat
    ANEXA 4

        Asthma Control Questionnaire(R)(ACQ)

┌────────────────────────────┬─────────┐
│                            │0        │
│                            │Niciodată│
│                            │1 Rareori│
│                            │2 De     │
│                            │puţine   │
│                            │ori      │
│                            │3 De     │
│1. În ultimele 7 zile, cât  │câteva   │
│de des v-aţi trezit, în     │ori      │
│medie, noaptea, din cauza   │4 De     │
│astmului?                   │multe ori│
│                            │5 De     │
│                            │foarte   │
│                            │multe ori│
│                            │6 Nu am  │
│                            │putut să │
│                            │dorm din │
│                            │cauza    │
│                            │astmului │
├────────────────────────────┼─────────┤
│                            │0 Nu am  │
│                            │avut     │
│                            │simptome │
│                            │1        │
│                            │Simptome │
│                            │foarte   │
│                            │slabe    │
│                            │2        │
│                            │Simptome │
│                            │slabe    │
│2. În ultimele 7 zile, cât  │3        │
│de grave au fost, în medie, │Simptome │
│simptomele dvs. de astm,    │moderate │
│când v-aţi trezit dimineaţa?│4        │
│                            │Simptome │
│                            │destul de│
│                            │grave    │
│                            │5        │
│                            │Simptome │
│                            │grave    │
│                            │6        │
│                            │Simptome │
│                            │foarte   │
│                            │grave    │
├────────────────────────────┼─────────┤
│                            │0 Deloc  │
│                            │limitat/ă│
│                            │1 Foarte │
│                            │puţin    │
│                            │limitat/ă│
│                            │2 Puţin  │
│3. În ultimele 7 zile, cât  │limitat/ă│
│de limitat/ă aţi fost, în   │3 Moderat│
│general, în activităţile    │limitat/ă│
│dvs. din cauza astmului?    │4 Foarte │
│                            │limitat/ă│
│                            │5 Extrem │
│                            │de       │
│                            │limitat/ă│
│                            │6 Total  │
│                            │limitat/ă│
├────────────────────────────┼─────────┤
│                            │0 Deloc  │
│                            │1 Foarte │
│                            │puţină   │
│                            │2 Puţină │
│4. În ultimele 7 zile, câtă │3        │
│lipsă de aer aţi simţit, în │Moderată │
│general, din cauza astmului?│4 Destul │
│                            │de multă │
│                            │5 Multă  │
│                            │6 Foarte │
│                            │multă    │
├────────────────────────────┼─────────┤
│                            │0        │
│                            │Niciodată│
│                            │1 Rareori│
│                            │2 Puţin  │
│                            │timp     │
│                            │3 O      │
│                            │perioadă │
│5. În ultimele 7 zile, cât  │moderată │
│timp aţi avut, în general,  │de timp  │
│un hârâit în piept?         │4 Mult   │
│                            │timp     │
│                            │5 Cea mai│
│                            │mare     │
│                            │parte din│
│                            │timp     │
│                            │6 Tot    │
│                            │timpul   │
├────────────────────────────┼─────────┤
│                            │0 Deloc  │
│                            │1 1-2    │
│                            │pufuri/  │
│                            │inhalaţii│
│                            │în cele  │
│                            │mai multe│
│                            │zile     │
│                            │2 3-4    │
│                            │pufuri/  │
│                            │inhalaţii│
│                            │în cele  │
│                            │mai multe│
│                            │zile     │
│                            │3 5-8    │
│6. În ultimele 7 zile, câte │pufuri/  │
│pufuri/inhalaţii cu         │inhalaţii│
│bronhodilatator cu acţiune  │în cele  │
│pe termen scurt (ex.        │mai multe│
│Ventolin/Bricanyl) aţi      │zile     │
│folosit, în medie, în       │4 9-12   │
│fiecare zi? (Dacă nu sunteţi│pufuri/  │
│sigur/ă cum să răspundeţi la│inhalaţii│
│această întrebare, vă rugăm │în cele  │
│să cereţi ajutor)           │mai multe│
│                            │zile     │
│                            │5 13-16  │
│                            │pufuri/  │
│                            │inhalaţii│
│                            │în cele  │
│                            │mai multe│
│                            │zile     │
│                            │6 Mai    │
│                            │mult de  │
│                            │16 pufuri│
│                            │/        │
│                            │inhalaţii│
│                            │în cele  │
│                            │mai multe│
│                            │zile     │
└────────────────────────────┴─────────┘

        Interpretare
    0.0 - 0.75 - total controlat
    0.75 - 1.5 - parţial controlat
    > 1.5 - necontrolat"

    6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265, cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265, cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM
    I. Indicaţii
        Afliberceptum este indicat la adulţi pentru tratamentul:
    a. degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
    b. afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 426 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
    c. afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 417 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)
    d. afectării acuităţii vizuale determinată de neovascularizaţia coroidiană miopică (NVC miopică) exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 416 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)
    II. Criterii de excludere
    - Hipersensibilitate la substanţa activă aflibercept sau la oricare dintre excipienţi
    – Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată
    – Inflamaţie intraoculară activă, severă
    III. Doze şi Mod de administrare
        Afliberceptum se administrează numai sub formă de injecţii intravitreene.
        Afliberceptum trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitreene.
    a. Degenerescenţa maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă)
        Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg, echivalent cu 50 microlitri.
        Tratamentul cu afliberceptum este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună pentru trei administrări consecutive. Intervalul de tratament este apoi prelungit la două luni.
        Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menţinut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip "tratează şi prelungeşte", crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.
        În funcţie de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvenţă mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare.
        Nu au fost studiate intervale de tratament între injectări mai lungi de patru luni sau mai mici de 4 săptămâni, conform rcp.
    b. Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală)
        Doza recomandată este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri.
        După injectarea iniţială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai mic de o lună. Tratamentul lunar continuă până când se obţine acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există semne de activitate a bolii.
        Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai mult. Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip "tratează şi prelungeşte", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval.
        În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Schema de monitorizare şi tratament trebuie stabilită de către medicul curant în funcţie de răspunsul individual al pacientului.
    c. Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD)
        Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri.
        Tratamentul cu Afliberceptum este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună, pentru 5 administrări consecutive, urmat de o injecţie la interval de 2 luni.
        După primele 12 luni de tratament cu Afliberceptum, şi pe baza rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi extins, cu un regim de tip "tratează şi prelungeşte", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului de regulă cu ajustări de 2 săptămâni, astfel încât rezultatele funcţiei vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile; nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval, datele fiind limitate pentru intervale de tratament mai mari de 4 luni.
        În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.
        Prin urmare, programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant şi poate fi realizat cu o frecvenţă mai mare decât programul de injecţii recomandat.
    d. Afectarea acuităţii vizuale determinată de neovascularizaţia coroidiană miopică (NVC miopică)
        Doza recomandată este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri.
        Pot fi administrate doze suplimentare dacă rezultatele vizuale şi/sau anatomice indică faptul că boala persistă.
        Recurenţele trebuie tratate drept o nouă manifestare a bolii.
        Programul de monitorizare trebuie stabilit de către medicul curant.
        Intervalul dintre două doze nu trebuie să fie mai scurt de o lună.
    IV. Monitorizare
        Imediat după injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru creşterea presiunii intraoculare.
        După injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroşirea ochiului, fotofobie, vedere înceţoşată).
        Nu este necesară monitorizarea între administrări.
        Monitorizarea activităţii bolii poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerenţă optică sau angiofluorografie).
    V. Prescriptori
    Tratamentul se iniţiază şi se continuă de către medicul în specialitatea de oftalmologie."

    7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 285, cod (L01XC33): DCI CEMIPLIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 285, cod (L01XC33): DCI CEMIPLIMABUM
        Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum):
        Indicaţia 1: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla), care nu sunt candidaţi eligibili pentru intervenţie chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ
        Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 118 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
        Indicaţia 2: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom bazocelular metastazat sau local avansat (CBCla sau CBCm), care prezintă progresie a bolii sau care nu tolerează un inhibitor al căii de semnalizare Hedgehog (IHH)
        Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 149 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
        Indicaţia 3: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu cancer pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer/NSCLC) cu expresie PD-L1 în ≥ 50% din celulele tumorale, fără mutaţii EGFR, ALK sau ROS1, diagnosticaţi cu:
    - NSCLC local avansat şi care nu sunt candidaţi pentru chimio-radioterapie standard sau
    – NSCLC metastazat
        Acestă indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
    I. Criterii de includere:
        Indicaţia 1:
    - Varsta peste 18 ani
    – Diagnostic de carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla), care nu sunt candidaţi eligibili pentru intervenţie chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ
    – Status de performanţă ECOG 0 sau 1
    – Valori ale constantelor hematologice şi biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranţă
        Indicaţia 2:
        ● Varsta peste 18 ani
        ● Diagnostic de carcinom carcinom bazocelular metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla),
        ● Progresie a bolii sub tratatment cu inhbitori ai căi de semnalizare Hedgehog sau care prezintă intoleranţă la inhibitori ai căii de semnalizare Hedgehog (IHH)
        ● Status de performanţă ECOG 0 sau 1
        ● Valori ale constantelor hematologice şi biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranţă
        Indicaţia 3:
        ● Pacienţi cu NSCLC scuamos sau non-scuamos, documentat histologic sau citologic, cu boală:
    a) în stadiul IIIB sau stadiul IIIC, care nu sunt candidaţi pentru chimio-radioterapie concomitentă definitivă
    b) în stadiul IV care nu au primit niciun tratament sistemic anterior pentru NSCLC recurent sau metastatic
    ● Expresie PD-L1 în ≥ 50% din celulele tumorale, fără mutaţii EGFR, ALK sau ROS1 (pentru pacienţii diagnosticaţi cu carcinom scuamos care sunt/au fost fumători, NU este nevoie de efectuarea testărilor pentru identificarea modificărilor genetice ale EGFR, ALK sau ROS1)
        ● Status de performanţă ECOG 0 sau 1
        ● Valori ale constantelor hematologice şi biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranţă
    II. Criterii de excludere indicaţia 1 şi 2:
    - Transplant de organ
    – Terapie anterioară cu inhibitori PD1/PD-L1 sau alţi inhibitori checkpoint pentru aceaste indicaţii terapeutice (nu reprezintă contraindicaţii utilizarea anterioară în alte indicaţii terapeutice oncologice)
    – Metastaze cerebrale netratate/necontrolate sub tratament
    – Status de performanţă ECOG ≥ 2
    – Boli autoimune care să necesite corticoterapie la doză mai mare de 10 mg/zi de prednison sau echivalent*
    – Corticoterapie cronică pentru alte patologii la doză de >10 mg/zi prednison în ultimele 4 săptămâni*
    – Hepatită cronică cu VHB sau VHC şi infecţia HIV prezinta contraindicaţii terapeutice doar în condiţiile bolii active cu necesar terapeutic*
        * Contraindicaţii relative (la fel ca la celelalte imunoterapice) plus diabet zaharat, şi alte afecţiuni/condiţii diverse
    - Sarcina şi alăptarea
        Criterii de excludere indicaţia 3:
        ● Pacienţi care nu au fumat niciodată (<100 de ţigări în cursul vieţii)
        ● Mutaţii EGFR, translocaţii ALK, fuziuni ROS1, PD-L1 în <50% din celulele tumorale
        ● Transplant de organe
        ● Terapie anterioară cu inhibitori PD1/PD-L1 sau alţi inhibitori checkpoint pentru această indicaţie terapeutică (nu reprezintă contraindicaţii utilizarea anterioară în alte indicaţii terapeutice oncologice)
        ● Metastaze cerebrale netratate/necontrolate sub tratament
        ● Status de performanţă ECOG ≥ 2
        ● Boală intestiţială pulmonară simptomatică*
        ● Boli autoimune care să necesite corticoterapie la doză mai mare de 10 mg/zi de prednison sau echivalent*
        ● Corticoterapie cronică pentru alte patologii la doză de >10 mg/zi prednison în ultimele 4 săptămâni*
        ● Hepatită cronică cu VHB sau VHC şi infecţia HIV prezinta contraindicaţii terapeutice doar în condiţiile bolii active cu necesar terapeutic*
        * Contraindicaţii relative (la fel ca la celelalte imunoterapice) plus diabet zaharat, şi alte afecţiuni/condiţii diverse
        ● Sarcina şi alăptarea
        Criterii de continuare pentru toate indicaţiile:
        ● Răspuns tumoral obiectiv (parţial/complet sau boală stabilă) documentat imagistic sau clinic
        ● În condiţiile progresiei imagistice se poate continua terapia cu condiţia unui beneficiu clinic
        ● Menţinerea consimţământului pacientului
    I. Tratament şi mod de administrare
    Doza recomandată
        Doza recomandată este 350 mg cemiplimab, administrată la interval de 3 săptămâni (Q3W) în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute.
        Modificări ale dozei
        Nu se recomandă scăderi ale dozei. În funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuale, este posibil să fie necesară temporizarea sau întreruperea administrării (Tabelul 1)
        Tabelul 1: Modificări ale tratamentului recomandate

┌──────────────────────┬───────────────┬─────────────┬──────────────────────┐
│Reacţie adversă*a)    │Severitateb    │Modificare a │Intervenţie           │
│                      │               │dozei        │suplimentară          │
├──────────────────────┴───────────────┴─────────────┴──────────────────────┤
│Reacţii adverse mediate imun                                               │
├──────────────────────┬───────────────┬─────────────┬──────────────────────┤
│                      │               │             │Administrarea unei    │
│                      │               │Se opreşte   │doze iniţiale de      │
│                      │               │temporar     │prednison de 1 până la│
│                      │               │administrarea│2 mg/kg/zi sau        │
│                      │               │             │echivalent, urmată de │
│                      │Gradul 2       │             │scăderea dozei        │
│                      │               ├─────────────┴──────────────────────┤
│                      │               │Se reia administrarea dacă          │
│                      │               │pneumonita se ameliorează si se     │
│Pneumonită            │               │menţine la gradul 0 până la 1 după  │
│                      │               │scăderea dozei de corticosteroid la │
│                      │               │≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent │
│                      ├───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│                      │               │             │Administrarea unei    │
│                      │Gradul 3 sau 4 │Se întrerupe │doze iniţiale de      │
│                      │sau            │definitiv    │prednison de 2 până la│
│                      │Gradul 2,      │tratamentul  │4 mg/kg/zi sau        │
│                      │recurentă      │             │echivalent, urmată de │
│                      │               │             │scăderea dozei        │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────────┤
│                      │               │             │Administrarea unei    │
│                      │               │Se opreşte   │doze iniţiale de      │
│                      │               │temporar     │prednison de 1 până la│
│                      │               │administrarea│2 mg/kg/zi sau        │
│                      │               │             │echivalent, urmată de │
│                      │               │             │scăderea dozei        │
│                      │Gradul 2 sau 3 ├─────────────┴──────────────────────┤
│                      │               │Se reia administrarea în cazul în   │
│                      │               │care colita sau diareea se          │
│Colită                │               │ameliorează si se menţine la gradul │
│                      │               │0 până la 1 după scăderea dozei de  │
│                      │               │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi        │
│                      │               │prednison sau echivalent            │
│                      ├───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│                      │               │             │Administrarea unei    │
│                      │Gradul 4 sau   │Se întrerupe │doze iniţiale de      │
│                      │Gradul 3,      │definitiv    │prednison de 1 până la│
│                      │recurentă      │tratamentul  │2 mg/kg/zi sau        │
│                      │               │             │echivalent, urmată de │
│                      │               │             │scăderea dozei        │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────────┤
│                      │               │             │Administrarea unei    │
│                      │               │Se opreşte   │doze iniţiale de      │
│                      │               │temporar     │prednison de 1 până la│
│                      │               │administrarea│2 mg/kg/zi sau        │
│                      │Gradul 2 cu AST│             │echivalent, urmată de │
│                      │sau ALT > 3 şi │             │scăderea dozei        │
│                      │≤ 5 x LSVN     ├─────────────┴──────────────────────┤
│                      │sau            │Se reia administrarea dacă hepatita │
│                      │bilirubină     │se ameliorează si se menţine la     │
│                      │totală >1,5 si │gradul 0 până la 1 după scăderea    │
│                      │≤ 3 x LSVN     │dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi│
│Hepatită              │               │prednison sau echivalent ori dacă   │
│                      │               │valorile AST sau ALT revin la       │
│                      │               │valorile ţiniţiale după încheierea  │
│                      │               │etapei de scădere a dozei de        │
│                      │               │corticosteroid                      │
│                      ├───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│                      │Gradul ≥ 3 cu  │             │Administrarea unei    │
│                      │AST sau ALT > 5│             │doze iniţiale de      │
│                      │x LSVN         │Se întrerupe │prednison de 1 până la│
│                      │sau            │definitiv    │2 mg/kg/zi sau        │
│                      │Bilirubină     │tratamentul  │echivalent, urmată de │
│                      │totală >3 x    │             │scăderea dozei        │
│                      │LSVN           │             │                      │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────────┤
│                      │               │             │Se iniţiază           │
│                      │               │Se opreşte   │tratamentul de        │
│                      │               │temporar     │substituţie hormonală │
│                      │               │administrarea│tiroidiană, după cum  │
│                      │               │             │este indicat din punct│
│Hipotiroidism         │Gradul 3 sau 4 │             │de vedere clinic      │
│                      │               ├─────────────┴──────────────────────┤
│                      │               │Se reia administrarea atunci când   │
│                      │               │hipotiroidismul revine la gradul 0  │
│                      │               │până la 1 sau este stabil din       │
│                      │               │perspectiva altor considerente      │
│                      │               │clinice                             │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│                      │               │Se opreşte   │Se iniţiază           │
│                      │               │temporar     │tratamentul           │
│                      │               │administrarea│simptomatic           │
│                      │               ├─────────────┴──────────────────────┤
│Hipertiroidism        │Gradul 3 sau 4 │Se reia administrarea atunci când   │
│                      │               │hipertiroidismul revine la gradul 0 │
│                      │               │până la 1 sau este stabil din       │
│                      │               │perspectiva altor considerente      │
│                      │               │clinice                             │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│                      │               │Se opreşte   │Se iniţiază           │
│                      │               │temporar     │tratamentul           │
│                      │               │administrarea│simptomatic           │
│Tiroidită             │Gradul 3 sau 4 ├─────────────┴──────────────────────┤
│                      │               │Se reia administrarea atunci când   │
│                      │               │tiroidita revine la gradul 0 până la│
│                      │               │1 sau este stabilă din perspectiva  │
│                      │               │altor considerente clinice          │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│                      │               │             │Administrarea unei    │
│                      │               │             │doze iniţiale de      │
│                      │               │             │prednison de 1 până la│
│                      │               │             │2 mg/kg/zi sau        │
│                      │               │Se opreşte   │echivalent, urmată de │
│                      │               │temporar     │scăderea dozei şi     │
│                      │               │administrarea│tratament de          │
│                      │               │             │substituţie hormonală,│
│                      │Gradul 2 până  │             │după cum este indicat │
│Hipofizită            │la 4           │             │din punct de vedere   │
│                      │               │             │clinic                │
│                      │               ├─────────────┴──────────────────────┤
│                      │               │Se reia administrarea dacă          │
│                      │               │hipofizita se ameliorează şi se     │
│                      │               │menţine la gradul 0 până la 1 după  │
│                      │               │scăderea dozei de corticosteroid la │
│                      │               │≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent │
│                      │               │sau este stabilă din perspectiva    │
│                      │               │altor considerente clinice          │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│                      │               │             │Administrarea unei    │
│                      │               │             │doze iniţiale de      │
│                      │               │             │prednison de 1 până la│
│                      │               │Se opreşte   │2 mg/kg/zi sau        │
│                      │               │temporar     │echivalent, urmată de │
│                      │               │administrarea│scăderea dozei şi     │
│                      │               │             │terapie de substituţie│
│                      │               │             │hormonală, după cum   │
│Insuficienţă          │Gradul 2 până  │             │este indicat din punct│
│suprarenală           │la 4           │             │de vedere clinic      │
│                      │               ├─────────────┴──────────────────────┤
│                      │               │Se reia administrarea dacă          │
│                      │               │insuficienţa suprarenală se         │
│                      │               │ameliorează şi se menţine la gradul │
│                      │               │0 până la 1 după scăderea dozei de  │
│                      │               │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi        │
│                      │               │prednison sau echivalent sau este   │
│                      │               │stabilă din perspectiva altor       │
│                      │               │considerente clinice                │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│                      │               │             │Se iniţiază           │
│                      │               │Se opreşte   │tratamentul cu        │
│                      │               │temporar     │anti-hiperglicemiante,│
│                      │               │administrarea│după cum este indicat │
│                      │               │             │din punct de vedere   │
│Diabet zaharat de tip │Gradul 3 sau 4 │             │clinic                │
│1                     │(hiperglicemie)├─────────────┴──────────────────────┤
│                      │               │Se reia administrarea atunci când   │
│                      │               │diabetul zaharat revine la gradul 0 │
│                      │               │până la 1 sau este stabil din       │
│                      │               │perspectiva altor considerente      │
│                      │               │clinice                             │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│                      │Gradul 2, care │             │Administrarea unei    │
│                      │persistă mai   │             │doze iniţiale de      │
│                      │mult de 1      │Se opreşte   │prednison de 1 până la│
│                      │săptămână,     │temporar     │2 mg/kg/zi sau        │
│                      │Gradul 3       │administrarea│echivalent, urmată de │
│                      │sau            │             │scăderea dozei        │
│                      │se suspectează │             │                      │
│                      │sindrom        ├─────────────┴──────────────────────┤
│Reacţii adverse       │Stevens-       │Se reia administrarea dacă reacţia  │
│cutanate              │Johnson (SJS)  │cutanată se ameliorează şi se       │
│                      │ori necroliză  │menţine la gradul 0 până la 1 după  │
│                      │epidermică     │scăderea dozei de corticosteroid la │
│                      │toxică (NET)   │≤ 10 mg/zi                          │
│                      │               │                                    │
│                      ├───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│                      │               │Se întrerupe │Administrarea unei    │
│                      │Gradul 4 sau   │definitiv    │doze iniţiale de      │
│                      │SSJ sau NET con│tratamentul  │prednison de 1 până la│
│                      │               │             │2 mg/kg/zi            │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────────┤
│                      │               │             │Se iniţiază imediat   │
│                      │               │             │tratamentul, incluzând│
│                      │               │Se opreşte   │administrarea unei    │
│                      │               │temporar     │doze iniţiale de      │
│                      │               │administrarea│prednison de 1 până la│
│                      │               │             │2 mg/kg/zi sau        │
│                      │               │             │echivalent, urmată de │
│                      │Gradul 2       │             │scăderea dozei        │
│Reacţie adversă       │               ├─────────────┴──────────────────────┤
│cutanată mediată imun │               │Se reia administrarea dacă reacţia  │
│sau alte reacţii      │               │cutanată sau alte reacţii adverse   │
│adverse mediate imun  │               │mediate imun se ameliorează şi se   │
│la pacienţi cărora li │               │menţin la gradul 0 până la 1 după   │
│s-a administrat       │               │scăderea dozei de corticosteroid la │
│anterior idelalisib   │               │≤10 mg/zi prednison sau echivalent  │
│                      ├───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│                      │               │             │Se iniţiază imediat   │
│                      │Gradul 3 sau 4 │             │tratamentul, incluzând│
│                      │(excluzând     │Se întrerupe │administrarea unei    │
│                      │endocrinopatii)│definitiv    │doze iniţiale de      │
│                      │sau            │tratamentul  │prednison de 1 până la│
│                      │Gradul 2,      │             │2 mg/kg/zi sau        │
│                      │recurentă      │             │echivalent, urmată de │
│                      │               │             │scăderea dozei        │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────────┤
│                      │               │             │Administrarea unei    │
│                      │               │Se opreşte   │doze iniţiale de      │
│                      │               │temporar     │prednison de 1 până la│
│                      │               │administrarea│2 mg/kg/zi sau        │
│                      │Valori crescute│             │echivalent, urmată de │
│                      │ale creatininei│             │scăderea dozei        │
│                      │de gradul 2    ├─────────────┴──────────────────────┤
│                      │               │Se reia administrarea dacă nefrita  │
│Nefrită însoţită de   │               │se ameliorează şi se menţine la     │
│disfuncţie renală     │               │gradul 0 până la 1 după scăderea    │
│                      │               │dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/ │
│                      │               │zi prednison sau echivalent         │
│                      ├───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│                      │               │             │Administrarea unei    │
│                      │Valori crescute│Se întrerupe │doze iniţiale de      │
│                      │ale creatininei│definitiv    │prednison de 1 până la│
│                      │de gradul 3 sau│tratamentul  │2 mg/kg/zi sau        │
│                      │4              │             │echivalent, urmată de │
│                      │               │             │scăderea dozei        │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────────┤
│                      │               │             │Se iniţiază           │
│Alte reacţii adverse  │               │             │tratamentul           │
│mediate imun          │               │             │simptomatic incluzând │
│(incluzând, însă      │               │             │doza iniţială de 1    │
│nefiind limitate la   │               │Se opreşte   │până la 2 mg/kg/zi    │
│encefalomielită       │               │temporar     │prednison sau         │
│paraneoplazică,       │               │administrarea│echivalent, aşa cum   │
│meningită, miozită,   │Gradul 2 sau 3,│             │este indicat din punct│
│rejet al              │pe baza tipului│             │de vedere clinic,     │
│transplantului de     │de reacţie     │             │urmată de scăderea    │
│organe solide, boală  │               │             │progresivă a dozei    │
│grefă- contra- gazdă, │               ├─────────────┴──────────────────────┤
│sindrom               │               │Se reia administrarea dacă o altă   │
│Guillain-Barre,       │               │reacţie adversă mediată imun se     │
│inflamaţie la nivelul │               │ameliorează şi se menţine la gradul │
│sistemului nervos     │               │0 până la 1 după scăderea dozei de  │
│central,              │               │corticosteroid la ≤10 mg/zi         │
│                      │               │prednison sau echivalent            │
├──────────────────────┼───────────────┼─────────────┬──────────────────────┤
│                      │- Gradul 3, pe │             │                      │
│                      │baza tipului de│             │                      │
│                      │reacţie sau    │             │                      │
│                      │gradul 4       │             │                      │
│                      │(excluzând     │             │                      │
│                      │endocrinopatii)│             │                      │
│                      │- Toxicitate   │             │                      │
│                      │neurologică de │             │                      │
│                      │gradul 3 sau 4 │             │                      │
│                      │- Miocardită   │             │                      │
│                      │sau pericardită│             │                      │
│                      │de gradul 3 sau│             │                      │
│Poliradiculoneuropatie│4              │             │                      │
│demielinizantă        │- Reacţie      │             │                      │
│inflamatorie cronică, │adversă mediată│             │                      │
│encefalită, miastenia │imun de gradul │             │Administrarea unei    │
│gravis, neuropatie    │3, recurentă   │             │doze iniţiale de      │
│periferică,           │- Reacţii      │             │prednison de 1 până la│
│miocardită,           │adverse mediate│Se întrerupe │2 mg/kg/zi sau        │
│pericardită, purpură  │imun de gradul │definitiv    │echivalent, aşa cum   │
│trombocitopenică      │2 sau 3,       │tratamentul  │este indicat din punct│
│imună, vasculită,     │persistente, a │             │de vedere clinic,     │
│artralgie, artrită,   │căror durată   │             │urmată de scăderea    │
│astenie musculară,    │atinge sau     │             │dozei                 │
│mialgie, polimialgie  │depăşeşte 12   │             │                      │
│reumatică, sindrom    │săptămâni      │             │                      │
│tiroidită)            │(excluzând     │             │                      │
│                      │endocrinopatii)│             │                      │
│                      │- Incapacitate │             │                      │
│                      │de a scădea    │             │                      │
│                      │doza de        │             │                      │
│                      │corticosteroid │             │                      │
│                      │la 10 mg       │             │                      │
│                      │prednison sau  │             │                      │
│                      │mai puţin pe   │             │                      │
│                      │zi, sau        │             │                      │
│                      │echivalent, în │             │                      │
│                      │decurs de 12   │             │                      │
│                      │săptămâni      │             │                      │
├──────────────────────┴───────────────┴─────────────┴──────────────────────┤
│Reacţii asociate cu administrarea perfuziei*a)                             │
├──────────────────────┬───────────────┬─────────────┬──────────────────────┤
│                      │               │Se întrerupe │                      │
│                      │               │administrarea│                      │
│                      │               │perfuziei sau│                      │
│                      │Gradul 1 sau 2 │se micşorează│                      │
│Reacţie asociată cu   │               │viteza de    │Se iniţiază           │
│administrarea         │               │administrare │tratamentul           │
│perfuziei             │               │a perfuziei  │simptomatic           │
│                      ├───────────────┼─────────────┤                      │
│                      │               │Se întrerupe │                      │
│                      │Gradul 3 sau 4 │definitiv    │                      │
│                      │               │tratamentul  │                      │
└──────────────────────┴───────────────┴─────────────┴──────────────────────┘


        Durata tratamentului pentru indicaţiile 1 şi 2 - până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinica şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic.
        Durata tratamentului pentru indicaţia 3 - până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau până la 108 săptămâni/27 de luni. Pacienţii care prezintă boală progresivă pot continua tratamentul cu cemiplimab cu o completare de 4 cicluri de chimioterapie specifică histologiei până la o nouă progresie. Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinica şi/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic.
        Monitorizarea tratamentului:
        Evaluare imagistica periodică (CT sau RMN sau PET-CT în funcţie de situaţie, decizia aparţinând medicului curant). Interval de evaluare optim 3-6 luni.
    V. Criterii pentru întreruperea tratamentului:
        Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant şi cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinică şi /sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic
    a. Efecte secundare (toxice) nerecuperate
    b. Decizia medicului
    c. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul
    VI. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală."

    8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 343, cod (L01FD04): DCI TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 343, cod (L01FD04): DCI TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM
    1. CANCER MAMAR
    I. Indicaţie (face obiectul unui contract cost-volum)
    a) Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv, cărora li s-au administrat anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2.
    b) Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (HER2 1+ la imunohistochimie sau HER2 2+ la imunohistochimie cu rezultat negativ la testare moleculară prin tehnici de hibridizare), cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul metastazelor sau au manifestat recidiva bolii pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante.
        Aceaste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
    II. Criterii de includere
        Pentru indicaţia prevazută la pct. I litera a):
        ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani.
        ● Status de performanta ECOG 0-2.
        ● Cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv (scor 3+ la IHC sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)), care au primit anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2.
        Pentru indicaţia prevăzută la pct.I litera b):
        ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani.
        ● Status de performanta ECOG 0-2.
        ● Cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (status documentat de tumoră cu HER2 scăzut, definit printr-un scor IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-) cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul bolii avansate (determinări secundare la distanţă sau recidivă pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante).
    III. Criterii de excludere/contraindicaţii
        ● Sarcină/alăptare.
        ● Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
        ● Boala pulmonară interstiţială (BPI)/pneumonită(pentru pacienţii cu istoric sau diagnostic de BPI asimptomatica - tratamentul poate fi iniţiat la aprecierea medicului curant).
        ● Metastaze cerebrale instabile din punct de vedere clinic (care prezinta simptomatologie neurologică) - la aprecierea medicului curant. Prezenta / absenta tratamentului local anterior nu este un criteriu de excludere atâta vreme cât metastazele cerebrale sunt stabile neurologic.
    IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariţia toxicităţii inacceptabile.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        În scopul prevenirii erorilor de medicaţie, este important să se verifice etichetele flaconului, pentru a se asigura faptul că medicamentul care urmează să fie pregătit şi administrat este Enhertu (Trastuzumab Deruxtecanum ) şi nu Trastuzumab sau Trastuzumab emtanzină.
        Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, este recomandat să fie înregistrate (atât in documentele specifice farmaciei cât şi în foaia de observaţie) numele şi numărul lotului medicamentului administrat.
        Boală pulmonară interstiţială/pneumonită
        Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială (BPI) şi/sau pneumonită la utilizarea Trastuzumab Deruxtecanum. Au fost observate rezultate letale. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat tusea, dispneea, febra şi/sau orice simptome respiratorii noi sau agravate. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele şi simptomele de BPI/pneumonită. Dovezile de BPI/pneumonită trebuie investigate cu promptitudine. Pacienţii cu suspiciune de BPI/pneumonită trebuie evaluaţi prin imagistică radiologică, preferabil folosind scanarea prin tomografie computerizată (CT). Trebuie avută în vedere consultarea unui medic pneumolog. Pentru BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1), se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 0,5 mg/kg şi zi sau echivalent). Tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie sistat până la recuperarea la Gradul 0 şi poate fi reluat conform instrucţiunilor. Pentru BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste), se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 1 mg/kg şi zi sau echivalent) şi se va continua timp de cel puţin 14 zile, după care se reduce treptat timp de cel puţin 4 săptămâni. Tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie oprit definitiv la pacienţii care sunt diagnosticaţi cu BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste). Pacienţii cu istoric de BPI/pneumonită sau pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă pot fi expuşi unui risc crescut de a dezvolta BPI/pneumonită şi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
        Neutropenie
        În studiile clinice cu Trastuzumabum Deruxtecanum au fost raportate cazuri de neutropenie, inclusiv neutropenie febrilă cu evoluţie letală. Hemoleucograma completă trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum şi înainte de administrarea fiecărei doze, precum şi conform indicaţiilor. În funcţie de severitatea neutropeniei, poate fi necesară întreruperea terapiei sau reducerea dozei Trastuzumab Deruxtecanum.
        Scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng
        Scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) a fost observată în asociere cu terapiile anti-HER2. Trebuie să se efectueze testarea funcţională cardiacă standard (ecocardiografie sau scanare [cu achiziţie multiplă] MUGA) pentru a evalua FEVS înainte de începerea administrării Trastuzumabum Deruxtecanum şi la intervale de timp regulate în timpul tratamentului, după cum este indicat din punct de vedere clinic.
        Pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă
        Deoarece metabolizarea şi excreţia biliară reprezintă căile principale de eliminare ale inhibitorului topoizomerazei I, DXd, Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă.
        Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
        Administrarea concomitentă cu ritonavir, un inhibitor al OATP1B, CYP3A şi gp P, sau cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A şi gp P, nu a avut ca rezultat nicio creştere semnificativă clinic (aproximativ 1020%) a expunerilor la Trastuzumabum Deruxtecanum sau la inhibitorul topoizomerazei I. Nu este necesară ajustarea dozei în timpul administrării concomitente de Trastuzumabum Deruxtecanum cu medicamente care sunt inhibitori ai transportorilor CYP3A sau OATP1B sau gp P.
        Existenţa sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea administrării Trastuzumabum Deruxtecanum . Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum şi timp de cel puţin 7 luni după ultima doză.
        Bărbaţii cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum şi timp de cel puţin 4 luni după ultima doză.
        Trastuzumabum Deruxtecanum poate avea influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi să acţioneze cu prudenţă atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cazul în care manifestă fatigabilitate, cefalee sau ameţeală în timpul tratamentului cu Trastuzumab Deruxtecanum.
    VI. Schema terapeutică
        Doza recomandată de Trastuzumabum Deruxtecanum este de 5,4 mg/kg administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la interval de 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), conform instrucţiunilor din RCP produsului.
        Doza iniţială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare de Trastuzumabum Deruxtecanum pot fi administrate ca perfuzii cu durata de 30 minute.
        Premedicatie
        Trastuzumabum Deruxtecanum este emetogen, ceea ce include greaţă şi/sau vărsături tardive. Înainte de fiecare doză, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu o schema terapeutică ce asociază două sau trei medicamente (de exemplu, dexametazonă cu un antagonist al receptorului 5-HT3 şi/sau cu un antagonist al receptorului NK1, precum şi cu alte medicamente, după cum este indicat), pentru prevenirea stărilor de greaţă şi vărsăturilor induse de chimioterapie.
        Doză întârziată sau omisă
        Dacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aştepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor. Perfuzia trebuie administrată la doza şi cu viteza pe care pacientul le-a tolerat la cea mai recentă perfuzie.
        Modificarea dozei
        Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu Trastuzumab Deruxtecanum, conform recomandărilor din RCP.
        Doza nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei.
        Modificările dozei în contextul reacţiilor adverse
    1. Boală pulmonară interstiţială (BPI)/pneumonită
        ● BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1):
    - Se întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 0, apoi:
        () dacă se rezolvă în 28 de zile sau mai puţin de la data debutului, se menţine doza;
        () dacă se rezolvă în mai mult de 28 de zile de la data debutului, se reduce doza cu un nivel.
    – Se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită.
        ● BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste):
    - Se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum;
    – Se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită.
    2. Neutropenie
        ● Gradul 3 (sub 1,0-0,5 x 109 /l) - se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puţin, apoi se va menţine doza.
        ● Gradul 4 (sub 0,5 x 109 /l):
    - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puţin;
    – Se va reduce doza cu un nivel.
        ● Neutropenie febrilă: număr absolut de neutrofile mai mic de 1,0 x 109 /l şi temperatură mai mare de 38,3°C sau temperatură susţinută de 38°C sau mai mare, timp de peste o oră:
    - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvare;
    – Se va reduce doza cu un nivel.
    3. Fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) scăzută
        ● FEVS mai mare de 45% şi scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este cuprinsă între 10% şi 20% - se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum.
        ● FEVS cuprinsă între 40% şi 45% şi scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este mai mică de 10%:
    - Se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum;
    – Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni.
        ● FEVS cuprinsă între 40% şi 45% şi scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este cuprinsă între 10% şi 20%:
    - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum;
    – Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS nu s-a recuperat la o scădere mai mică de 10% faţă de valoarea iniţială, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. Dacă FEVS se recuperează la o scădere mai mică de 10% faţă de valoarea iniţială, se va relua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum la aceeaşi doză.
        ● FEVS este mai mică de 40% sau scăderea absolută faţă de valoarea iniţială este mai mare de 20%:
    - Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum.
    – Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS este mai mică de 40% sau dacă scăderea absolută faţă de valoarea iniţială mai mare de 20% se confirmă, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum.
        ● Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) simptomatică - se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum.
    VII. Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului
        ● La progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente.
        ● Sarcina/alăptare.
        ● Reacţii adverse severe - BPI/pneumonită simptomatică (grad 2 sau peste), Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) simptomatică.
        ● Decizia medicului oncolog curant.
        ● Decizia pacientului.
    VIII. Monitorizare:
        ● Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
        ● Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă.
    IX. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.
    2. CANCER GASTRIC
    I. Indicaţie (face obiectul unui contract cost-volum):
        Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu adenocarcinom gastric sau al joncţiunii gastro-esofagiene (JGE) HER2 pozitiv, avansat, cărora li s-au administrat anterior cel puţin două scheme de tratament, incluzând trastuzumab şi care au înregistrat progresie în timpul tratamentului cu trifluridină/tipiracil, sau pentru care tratamentul cu trifluridină tipiracil nu este considerat adecvat.
        Aceaste indicaţie se codifică la prescriere prin codul 96 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
    II. Criterii de includere
        ● Adulţi cu vârsta ≥ 18 ani.
        ● Status de performanţă ECOG 0-2.
        ● Adenocarcinom gastric sau al joncţiunii gastro-esofagiene (JGE) HER2 pozitiv [scor 3+ la IHC sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)],
        Pacienţi care au primit anterior cel puţin 2 scheme de tratament, incluzând trastuzumab şi care au înregistrat progresie în timpul tratamentului cu trifluridină/tipiracil, sau pentru care tratamentul cu trifluridină tipiracil nu este considerat adecvat.
    III. Criterii de excludere/contraindicaţii
        ● Sarcină/alăptare.
        ● Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
        ● Boala pulmonară interstiţială (BPI)/pneumonită (pentru pacienţii cu istoric sau diagnostic de BPI asimptomatică - tratamentul poate fi iniţiat la aprecierea medicului curant).
        ● Metastaze cerebrale active (la aprecierea medicului curant).
        ● Adenocarcinom gastric sau al JGE fără expresie HER, sau HER2 negativ
    IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariţia toxicităţii inacceptabile.
    V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - a se vedea subpct. V de la cancer mamar
    VI. Schema terapeutică
    Doza recomandată de Trastuzumabum Deruxtecanum este de 6,4 mg/kg corp administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la fiecare 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), conform instrucţiunilor din RCP produsului.
        Doza iniţială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare pot fi administrate ca perfuzii cu durata de 30 minute.
        Premedicatie
        Trastuzumabum Deruxtecanum este emetogen, ceea ce include greaţă şi/sau vărsături tardive. Înainte de fiecare doză, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu o schema terapeutică ce asociază două sau trei medicamente (de exemplu, dexametazonă cu un antagonist al receptorului 5-HT3 şi/sau cu un antagonist al receptorului NK1, precum şi cu alte medicamente, după cum este indicat) pentru prevenirea stărilor de greaţă şi vărsăturilor induse de chimioterapie.
        Doză întârziată sau omisă
        Dacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aştepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor. Perfuzia trebuie administrată la doza şi cu viteza pe care pacientul le-a tolerat la cea mai recentă perfuzie.
        Modificarea dozei
        Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu trastuzumab Deruxtecanum, conform recomandărilor din RCP.
        Doza nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei.
    VII. Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului
        ● La progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente.
        ● Sarcina/alăptare.
        ● Reacţii adverse severe - BPI/pneumonită simptomatică (grad 2 sau peste), Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) simptomatică.
        ● Decizia medicului oncolog curant.
        ● Decizia pacientului.
    VIII. Monitorizare
        ● Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
        ● Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă.
        ● Hemoleucograma completa trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului şi înainte de administrarea fiecărei doze.
    IX. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală."

    9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 364, cod (A10BK01): DCI DAPAGLIFLOZINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 364, cod (A10BK01): DCI DAPAGLIFLOZINUM
    I. Indicaţia terapeutică
        Tratamentul pacienţilor adulţi cu boală cronică de rinichi
    II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratament
        Iniţierea terapiei cu dapagliflozinum este indicată pentru pacienţii adulţi cu boală cronică de rinichi, cu sau fără diabet zaharat tip 2, care primesc tratament nefroprotector standard (inhibitori ai SRAA: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanţi ai receptorului angiotensinei, în doza maximă tolerată* şi care prezintă:
        * La pacienţii cu boală cronică de rinichi, cu sau fără diabet zaharat de tip 2, care nu pot primi tratament nefroprotector standard deoarece prezintă contraindicaţii sau intoleranţă la inhibitori ai SRAA, se menţin aceleaşi criterii de eRFG şi albuminurie.
    1. eRFG 25-60 ml/min 1.73 mp indiferent de nivelul albuminuriei**
        ** La pacienţii cu RFGe între 25 şi 60 ml/min/ 1.73m2 nu este necesară determinarea raportului albumină urinară/ creatinină urinară, pentru iniţierea tratamentului cu dapagliflozin.
    2. eRFG 60-75 ml/min/1.73 mp şi raport albumină urinară/creatinină urinară (RACu) ≥ 3.39 mg/mmol (sau ≥ 30 mg/g).
    3. eRFG > 75 ml/min/1.73 mp şi raport albumină urinară/creatinină urinară ≥ 3.39 mg/mmol (sau ≥ 30 mg/g), dar < 22.6 mg/mmol (sau < 200 mg/g).
    2. Criterii de excludere
    - Vârsta sub 18 ani;
    – Diabet zaharat tip I sau cu risc mare de ceto-acidoză euglicemică;
    – RFGe <25 ml/minut la momentul iniţierii tratamentului;
    – Sarcină şi alăptare;
    – Infecţii active ale tractului urinar;
    – Pacienţi cu boală polichistică hepato-renală autozomal dominantă;
    – Pacienţi cu transplant renal;
    – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţi;
    – Afecţiuni ereditare rare: intoleranţa la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.
    III. Tratament
        Doze şi mod de administrare
        Doza recomandată de dapagliflozinum este de 10 mg, administrată o dată pe zi, pe cale orală, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Tratamentul este cronic.
        Ajustarea dozei poate fi necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De asemenea, în caz de post prelungit, hipovolemie, intervenţii chirurgicale majore sau afecţiuni medicale acute, tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
        Contraindicaţii
        Dapagliflozinum este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.
    IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
    - Nu se recomandă utilizarea dapagliflozinum pacienţilor cu Boală cronică de rinichi şi diabet zaharat de tip 1 (risc de ceto-acidoză euglicemică).
    – Utilizarea dapagliflozinum în tratamentul Bolii cronice de rinichi nu necesită ajustarea dozei în funcţie de RFGe.
    – Tratamentul cu dapagliflozinum poate fi iniţiat la pacienţii cu RFGe ≥ 25 ml/min/1,73 mp. Din cauza experienţei clinice limitate, nu se recomandă iniţierea tratamentului la pacienţii cu RFGe < 25 ml/min/1,73 mp. Însă, tratamentul cu dapagliflozinum nu trebuie întrerupt daca RFGe scade sub 25 ml/min/1.73mp şi poate fi continuat până la momentul iniţierii unei terapii de substituţie a funcţiei renale (dializă sau transplant renal).
    – Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg pe zi. Dacă aceasta este bine tolerată, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi.
    – La vârstnici (≥ 65 ani): nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă.
    – Dapagliflozinum se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut de ceto-acidoză euglicemică. Ceto-acidoza euglicemică este produsă de deficitul de hidraţi de carbon care induce scăderea insulinei şi creşterea glucagonului circulant, rezultând lipoliză, creşterea acizilor graşi liberi în plasmă şi, consecutiv, a corpilor cetonici. Deoarece riscul de cetoacidoză euglicemică creşte în caz de post prelungit, afecţiuni medicale acute, intervenţii chirurgicale majore, pacienţii vor fi instructaţi ca în aceste situaţii să întrerupă temporar tratamentul şi să consulte medicul. Dacă există suspiciune de ceto-acidoză euglicemică diabetică, tratamentul cu dapagliflozinum se întrerupe imediat.
    – Dapagliflozinum creşte natriureza şi eliminarea de apă pe cale urinară. De aceea, se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu Boală cronică de rinichi şi risc de depleţie volemică şi/sau hipotensiune arterială. În cazul unor situaţii care pot duce la depleţie volemică - afecţiuni acute febrile, diaree, vărsături, intervenţii chirurgicale majore, pregătire pentru investigaţii endoscopice sau imagistice - pacienţii vor fi instructaţi să consulte medicul. În aceste cazuri, se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu, prin examen clinic, măsurarea presiunii arteriale inclusiv în ortostatism, teste de laborator, inclusiv hematocrit şi electroliţi serici) şi întreruperea temporară a administrării. Din acelaşi motive, asocierea diureticelor sau modificarea dozelor de diuretice impune precauţii.
    – Dacă există suspiciunea de gangrenă Fournier se va întrerupe administrarea dapagliflozinum şi se va institui tratamentul specific.
    – Dacă pacientul dezvoltă infecţii ale tractului urinar (cistite acute, prostatite acute, pielonefrite acute etc.), se recomandă oprirea temporară a Dapagliflozinum până la rezolvarea episodului acut. Oportunitatea şi momentul reluării tratamentului cu Dapagliflozinum sunt decizii care aparţin medicului specialist nefrolog, în fiecare caz în parte, în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii.
        Criterii pentru întreruperea tratamentului
        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii, de către medicul specialist nefrolog (vezi IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare şi V. Monitorizarea tratamentului. Criterii de evaluare a siguranţei şi eficacităţii terapeutice).
    V. Monitorizarea tratamentului. Criterii de evaluare a siguranţei şi eficacităţii terapeutice).
        Monitorizarea se realizează în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici:
    a. Siguranţa tratamentului:
    - Clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică;
    – Paraclinic: parametri de echilibru metabolic şi ai funcţiei renale, la iniţierea tratamentului şi periodic.
        Dacă apare hipotensiune arterială severă (TA sistolică < 100 mmHg) se recomandă oprirea temporară a administrării de dapagliflozinum.
        Se recomandă evaluarea funcţiei renale după cum urmează: înainte de începerea tratamentului cu dapagliflozinum şi periodic în timpul tratamentului (cel puţin anual), precum şi înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice medicament care poate avea impact negativ asupra funcţiei renale.
    b. Eficacitatea tratamentului:
    - Clinic: ameliorarea simptomatologiei;
    – Paraclinic: RFGe şi RACU.
    VI. Prescriptori
        Iniţierea prescrierii de Dapagliflozinum pentru tratamentul Bolii cronice de rinichi se va face de către medii cu specialitatea nefrologie, conform protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare.
    Continuarea tratamentului poate fi efectuată şi de către medicii cu specialitatea medicină internă sau specialitatea medicină de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală eliberată de medicul nefrolog. Însă, dacă apar evenimente intercurente acute sau care impun precauţii în administrare, este necesară reevaluarea de către medicul specialist în nefrologie pentru stabilirea indicaţiei de continuare, respectiv de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozinum."

    10. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ - TRATAMENT IMUNOMODULATOR se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:
    " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ - TRATAMENT IMUNOMODULATOR
    I. Definirea afecţiunii:
        Terapia imunomodulatoare a pacienţilor cu scleroză multiplă trebuie să se desfăşoare - aşa cum prevăd şi recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secţii de neurologie, respectiv neurologie pediatrica, în care medicii specialişti şi primari neurologi, respectiv neurologi pediatri, au competenţa şi experienţa necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii şi controlul reacţiilor secundare în această patologie, aflate în unităţi medicale în care există dotările cu aparatura de investigaţii necesară realizării acestor activităţi specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secţii de neurologie au fost elaborate, şi vor fi periodic revizuite şi adaptate cerinţelor ghidurilor internaţionale, de către Comisiile de Neurologie şi Neurologie Pediatrica ale Ministerului Sănătăţii. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul ţării, şi să fie într-un număr suficient de mare pentru a-şi desfăşura activitatea în condiţii optime, iar pacienţii cu această afecţiune din orice parte a ţării să aibă acces cât mai facil la acestea.
        Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr şi una dintre cele mai invalidante afecţiuni ale copilului, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de maximă activitate socio- profesională, dar şi copii în perioada de dezvoltare având deci implicaţii socio- economice semnificative dar şi determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor pacienţi. Scleroza multiplă este frecvent diagnosticată şi la copii, chiar de la vârsta de 2 ani. Singurul tratament modificator al evoluţiei bolii eficient aprobat în acest moment la pacienţii diagnosticaţi cu scleroză multiplă, pe plan intern şi internaţional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienţi:
    - Sindromul clinic izolat (CIS);
    – Forma cu recurenţe şi remisiuni;
    – În stadiile iniţiale ale formei secundar progresive;
    – Pentru recurenţele care pot să apară în formele progresive de boală;
    – Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internaţional).
        Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidităţii severe (fizice şi mintale) la pacienţii cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecţiune nu există în prezent un tratament curativ.
        Studiile cost-eficienţă au evidenţiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), cel puţin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m., cât şi s.c., pentru glatiramer acetat şi pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluţiei bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se iniţiază în formele mai avansate de boală.
        Studiile şi publicaţiile privind scleroza multiplă la copii au arătat beneficiul tratamentului imunomodulator la copiii cu scleroză multiplă dacă tratamentul este iniţiat precoce, din momentul diagnosticului, indiferent de vârstă, dar şi în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), pentru interferonul beta 1a (de la 2 ani pentru formele cu administrare subcutanata
        (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rebif) şi interferonul beta 1b (de la 12 ani).
        Iniţierea cât mai precoce a tratamentului imunomodulator la copii diagnosticaţi cu scleroză multiplă reduce rata recăderilor şi progresia bolii către acumularea disabilităţii, permiţând dezvoltarea psiho-motorie normală/aproape normală a acestor copii diagnosticaţi la vârstă mică cu scleroză multiplă, şi implicit o calitate bună a vieţii.
    II. Criteriile de includere a pacienţilor cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator
    - Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă secundar progresivă sau forma primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare pentru fiecare formă de boală);
    – Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu (sindromul clinic izolat - CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic);
    – Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament la sfârşitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii.
    – Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, la sfârşitul studiului, sau pacienţii incluşi în alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii iniţiate în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament pentru continuarea tratamentului bolii.
    III. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul imunomodulator sau contraindicaţii ale acestuia:
        ● Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM;
        ● Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate:
    - tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă*1);
        *1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, terifunomida, natalizumab sau alţi agenţi cu mecanism de acţiune similar.
    – afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţă renală severă, alte afecţiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecţie HIV.
        ● Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare;
        ● Contraindicaţii determinate de condiţii fiziologice*2);
        *2) În situaţii speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menţionate în Ghidul din 2018 al EAN/ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii şi alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (referinţe mai jos).
    – sarcina în evoluţie (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 şi actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos - referinţe mai jos);
    – alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse).
        ● Imobilizare definitivă la pat (EDSS ≥ 8);
        ● Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenţi patogeni infecţioşi (anticorpi anti-HBs, anti- virus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora dintre imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situaţie medicamentele respective pot fi folosite după realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifică sau non-specifică, pe durata vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după terminarea vaccinării şi stabilizarea efectelor acesteia.
        ● Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo- ftiziologie; în cazul absenţei semnelor clinice şi radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo-ftiziolog), după care se poate iniţia tratamentul specific imunomodulator pentru scleroza multiplă.
        ● Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul;
        ● Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală;
        ● Varsta sub 2 ani.
        Acest protocol terapeutic pentru România îşi însuşeşte în integralitatea lor RECOMANDĂRILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple:
    - Trebuie adus la cunoştinţa femeilor cu potenţial gestaţional că tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepţia cazurilor în care beneficiul clinic pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant, în conformitate cu recomandările EAN/ECTRIMS şi RCP produs.
    – Pentru femeile care îşi planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se recomandă folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În cazuri foarte specifice de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente şi în cursul sarcinii. Interferon beta 1a poate fi utilizat în timpul sarcinii şi alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi.
    – Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a amâna sarcina. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totuşi să aibă o sarcină sau au o sarcină neplanificată:
        ● se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o discuţie completă privind potenţialele implicaţii ale acestei decizii;
        ● tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opţiune de alternativă terapeutică pentru sarcinile planificate în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu alemtuzumab până la data concepţiei.
    IV. Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator
        Medicul curant poate alege de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de SM şi complianţa pacientului, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alţi glatiramoizi, aceste medicamente nefiind însă interşanjabile deşi au acelaşi DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA şi FDA pentru definiţia genericelor), Teriflunomide, Dimethyl Fumarate sau în situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab, Siponimod, Ofatumumab sau Ozanimod
        Pentru varsta pediatrică, medicul curant neurolog pediatru, poate utiliza de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de boală şi stadiul evolutiv şi în funcţie de stadiul de activitate al bolii, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon beta 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alti glatiramoizi).
        În situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos) se poate utiliza şi la copii Natalizumab, Teriflunomidum, Peginterferon beta 1a.
        Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei.
        Evaluarea răspunsului la tratament se face prin:
    - examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
    – evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
    – evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice
    – examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice medicaţia)
        Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat.
        La pacienţii trataţi, cu evoluţie favorabilă stabilă şi fără reacţii adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii.
    V. Întreruperea temporară a tratamentului
    - În condiţiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există şi excepţii - referinţe mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule.
    – Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienţii cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puţin cu două luni înainte de concepţie.
    – În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat.
    – Eşecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne:
    – Pacientul are aceeaşi frecvenţă a recăderilor ca şi înainte de iniţierea terapiei actuale;
    – Persistenţa activităţii bolii evidenţiată prin criterii de imagistică IRM;
    – Agravarea dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (din punct de vedere clinic şi/sau imagistic - IRM), sub tratament;
    – Agravarea treptată a dizabilităţii fără apariţia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii;
    – Progresia continuă a dizabilităţii timp de un an, în absenţa puseelor şi semnelor IRM care nu răspund la medicaţia imunomodulatoare;
    – Reacţii adverse severe.
        În caz de eşec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare:
    - Întreruperea tratamentului imunomodulator;
    – Schimbarea medicamentului imunomodulator.
        Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situaţii:
    - sub tratament pacientul face cel puţin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral şi spinal evidenţiază cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puţin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an;
    – boala are o progresie continuă sub tratamentul iniţial.
        Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiţii:
    - pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puţin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puţin un puseu sub medicaţie la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) şi cel puţin nouă (9) leziuni T2-hiperintense sau cel puţin o leziune hipercaptantă de contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă.
        Asocierea altor medicamente simptomatice
        Asocierea corticoterapiei de scurtă durată
        Administrarea unui medicament imunosupresor
    VI. Prescriptori
        Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă.
        Medicii din specialitatea neurologie pediatrică din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă
        CLASE DE MEDICAMENTE
        INTERFERON BETA 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicaţii, doze şi mod de administrare).
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
        Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018);
        Formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5.
        Doze şi mod de administrare:
        Flacoane de 1 ml a 250 micrograme (8 milioane UI/doză), 1 dată la 2 zile, subcutanat.
        La copii cu Scleroza Multipla, începând cu varsta de 12 ani se administrează flacoane de 250 micrograme, astfel: se va începe cu 1/4 flacon, primele 3 administrări, apoi 1/2 flacon, următoarele 3 administrări, 3/4 flacon următoarele 3 administrări, apoi 1 flacon sc la fiecare 2 zile.
        INTERFERON BETA 1a cu administrare intramusculară
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
        Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018);
        Aceasta forma se poate administra la copii cu Scleroza Multipla de la varsta de 12 ani
        Doze şi mod de administrare:
        30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular
        La copii, stabilirea treptată a dozelor folosind seringa preumplută poate fi realizată prin iniţierea tratamentului cu creşteri ale dozei cu 1/4 pe săptămână, ajungând la doza completă (30 micrograme/săptămână) la a patra săptămână.
        Observaţie: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianţe datorită frecvenţei mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenţie în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienţii foarte tineri.
        INTERFERON BETA 1a cu administrare subcutanată
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
        Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală;
        Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluţie progresivă.
        Această formă se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, peste 2 ani, conform RCP https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2024/20240319162242/anx 162242 ro.pdf
        Doze şi mod de administrare:
        44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat.
        La pacienţii cu varsta între 12 şi 18 ani, se se va administra: sapt 1-2 - 8.8 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana; sapt 3-4 - 22 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana; în continuare - 44 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana.
        La pacienţii cu varsta intre 2 şi 11 ani (sub 12 ani), se recomanda folosirea formei de prezentare cartuşe, deoarece cu ajutorul dispozitivului special de injectare se poate seta doza administrata, pentru aceasta varsta ajungându-se până la doza de 22 micrograme/administrare. Se va administra astfel: sapt 1-2-8 micrograme/administrare, de 3 ori/saptamana; sapt 3-4 - 11 micrograme/administrare, de 3 ori/saptamana; în continuare - 22 micrograme/administrare, de 3 ori/saptamana.
        GLATIRAMER ACETAT
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
        Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; Sindromul clinic izolat.
        Acest medicament se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, începând cu varsta de 12 ani (https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_12772_29.11.19.pdf)
        Doze şi mod de administrare (cu aceleaşi indicaţii indiferent de medicamentul utilizat, în funcţie de preferinţă şi toleranţa pacientului):
    - 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat;
    – 40 mg/doză, cu administrare s.c. 3 doze/săptămână.
        Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare.
        La copiii cu varsta peste 12 ani dozele sunt la fel cu cele de la adult (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/)
        Observaţii:
        Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat şi pentru pacienţii care sunt sub tratament cu interferon-beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice şi medicale.
        Se poate recomanda acest medicament preferenţial pentru pacienţii la care există semne clinice şi imagistice de pierdere axonală şi atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare.
        Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu acelaşi DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA şi FDA de definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor terapeutică se face după o metodologie diferită de cea legală pentru generice.
        PEGINTERFERON BETA 1-a
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
        Peginterferon - beta - 1a este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă formă recurent- remisivă.
        Peginterferon beta 1a, - de folosit ca linia a 2-a de tratament, la pacienţii pediatrici, începând cu varsta de 10 ani, daca nu au răspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, după o analiza atentă beneficiu-risc. Administrarea la copii se va face NUMAI în Centrele de Expertiza de Boli Rare de Neurologie Pediatrica
        Doze şi mod de administrare:
        Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14 zile. Pentru a limita reacţiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel:
        În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de micrograme.
        La distanţă de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme.
        La distanţă de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme.
        Ulterior se va administra Peginterferon - beta - 1a 125 micrograme/sc o dată la 14 zile.
        Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de iniţiere a tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a ce conţine 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 63 micrograme şi 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 94 micrograme.
        Contraindicaţii şi precauţii:
        Peginterferon - beta - 1a este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la Interferon beta sau la oricare dintre excipienţii asociaţi.
        Siguranţa şi eficienţa Peginterferon - beta - 1a la populaţia cu vârste < 18 ani şi > 65 de ani nu este cunoscută. Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon - beta - 1a la pacienţii cu insuficienţă renală. Siguranţa administrării acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este cunoscută. Peginterferon - beta - 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii.
        Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverse
        Cele mai frecvente reacţii adverse ale Peginterferon - beta - 1a sunt reacţiile cutanate la locul injectării şi sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii şi cefalee ce survin la câteva ore după administrare*.
        * adaptat după: Kolb-Maurer et al. "An update on Peginterferon beta-1a Management în Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists"- BMC Neurology - 2019, 19:130 şi RCP Peginterferon - beta - 1a)
        Pentru a diminua riscul de apariţie a reacţiilor cutanate la locul injectării, se recomandă:
        Instruirea atentă a pacienţilor cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon - beta - 1a
        Încălzirea soluţiei de Peginterferon - beta - 1a la temperatura ambientală înainte de administrare
        Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare
        În cazul apariţiei eritemului la locul de injectare, se recomandă:
        Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local)
        Aplicarea de creme ce conţin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului şi eritemului)
        În cazul apariţiei eczemelor severe sau a leziunilor îndurate pot fi administrare preparate topice cu corticosteroizi
        În ceea ce priveşte sindromul pseudo-gripal, se recomandă:
        Informarea pacienţilor cu privire la posibilitatea apariţiei acestor manifestări clinice şi la medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul şi severitatea acestor simptome.
        Titrarea dozei la iniţierea tratamentului de Peginterferon - beta - 1a conform recomandărilor de mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariţie a acestor simptome.
        Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariţia sau ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal.
        Explorări paraclinice necesare înainte de iniţierea tratamentului
        Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamaţie, TSH, test de sarcină (pentru pacienţii de sex feminin)
        Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru diagnosticul sclerozei multiple
        Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea pacienţilor
        Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină - la o lună de la iniţierea tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an de tratament, ulterior o dată/6 - 12 luni în funcţie de particularităţile individuale ale pacientului.
        TSH - periodic
        Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru managementul pacienţilor cu scleroză multiplă
        TERIFLUNOMIDUM
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
        Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5 şi la pacienţii cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate în spaţiu şi timp evidenţiate prin IRM cerebral şi spinal; se poate folosi ca linia a 2-a de tratament, la pacienţii pediatrici, daca nu au răspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, după o analiza atentă beneficiu-risc
        Doză şi mod de administrare:
        14 mg/doză, o dată pe zi, oral.
        La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 ani şi peste), doza recomandată depinde de greutatea corporală (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/aubagio-epar-product-information_ro.pdf)
        Copii şi adolescenţi cu greutatea >40 kg: 14 mg o dată pe zi.
        Copii şi adolescenţi cu greutatea ≤40 kg: 7 mg o dată pe zi.
        Copiii şi adolescenţii care ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie trecuţi la doza de 14 mg o dată pe zi.
        Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente.
        Observaţii:
        Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum;
        Se recomandă precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului.
        Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele:
        Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi a numărului de trombocite.
        În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele:
        Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completă trebuie efectuată pe baza semnelor şi simptomelor (ex. de infecţii) din timpul tratamentului.
        Pentru procedura de eliminare accelerate (se foloseşte în cazul femeilor tratate cu teriflunomidă care intenţionează să rămână gravide):
    - Se administrează colestiramină - 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată;
    – Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat - 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile;
    – Se vor verifica concentraţiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, şi se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentraţie plasmatică mai mică de 0,02 mg/l şi momentul unei concepţii planificate.
        NATALIZUMAB
        Indicaţia terapeutică
        Natalizumabum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii la adulţii cu scleroză multiplă recidivantă remitentă (SMRR), foarte activă, pentru următoarele grupuri de pacienţi:
        Pacienţii cu boală extrem de activă, în ciuda unei cure complete şi adecvate de tratament cu cel puţin o terapie modificatoare a bolii (TMB) (pentru excepţii şi informaţii privind perioadele de eliminare, sau Pacienţii cu SMRR severă, cu evoluţie rapidă definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni evidenţiate cu gadoliniu la imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM) craniană sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recentă.
        Criterii de includere:
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
        Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi şi remisiuni la care unul dintre medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) şi nu la scorul EDSS.
        Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluţie rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni captante de contrast evidenţiate la IRM craniană, sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent).
        Copii cu Scleroza Multipla, ca medicaţie de linia II-a, în cazuri speciale, selectate, care nu au răspuns la formele de interferon, foarte rar ca linia I de medicaţie (doar atunci când forma de boala este foarte activa de la debut, stadiu stabilit din punct de vedere clinic şi imagistic).
        Doze şi mod de administrare:
        300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durată de 1 oră.
        300 mg/doza, o administrare la 6 săptămâni în perfuzie i.v. cu durata de 1 ora.
        300 mg/doza sc. sub forma a 2 injecţii de 150 mg la 30 min interval în locuri distincte de injectare
        Într-o analiză retrospectivă, specificată în prealabil, din SUA, a pacienţilor anti-JCV pozitivi, aflaţi în tratament cu Tysabri administrat intravenos (registrul TOUCH), a fost comparat riscul de LMP între pacienţi trataţi cu dozele administrate în intervalele aprobate şi pacienţi trataţi cu dozele administrate în intervalele prelungite intervale de administrare medii de aproximativ 6 săptămâni
        Analiza a demonstrat o reducere a riscului de LMP la pacienţii trataţi cu EID (rata riscului = 0,06, IÎ 95% al ratei riscului = între 0,01 şi 0,22).
        2 seringi x 150 mg preumplute la 4 săptămâni, SC. Doza care se administrează este de 300mg. Indicaţiile, precauţiile şi monitorizarea pacienţilor sunt superpozabile cu Natalizumab 300mg administrare i.v. (vezi mai sus). A doua injecţie s.c. trebuie să fie administrată nu mai târziu de 30 de minute după prima injecţie; la o distanţă mai mare de 3 cm de locul de administrare a primei injecţii. Locurile de administrare ale injecţiei subcutanate sunt coapsa, abdomenul sau partea posterioară a braţului. Injecţia nu trebuie să fie administrată într-o zonă a corpului unde pielea prezintă orice fel de iritaţii, eritem, echimoze, infecţii sau cicatrici.
        Administrarea trebuie să fie efectuată într-un serviciu medical avizat, iar pacienţii trebuie să fie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor timpurii de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Pacienţii trebuie să fie supravegheaţi în timpul administrării injecţiilor şi timp de 1 oră ulterior pentru depistarea semnelor şi simptomelor reacţiilor la injectare, inclusiv a hipersensibilizării. Pacienţii neexpuşi anterior la natalizumab trebuie să fie supravegheaţi în timpul administrării injecţiilor subcutanate şi timp de 1 oră ulterior pentru depistarea semnelor şi simptomelor reacţiilor la injectare, inclusiv a hipersensibilizării, pentru primele 6 doze de natalizumab. Pentru pacienţii cărora li se administrează în prezent natalizumab şi li s-au administrat deja cel puţin 6 doze, timpul de observaţie de 1 oră după administrarea injecţiei poate fi redus sau eliminat pentru injecţiile subcutanate ulterioare, conform deciziei clinice, dacă pacienţii nu au prezentat nicio reacţie la injectare.
        Orice schimbare a căii de administrare a medicamentului trebuie să fie efectuată la minimum 4 săptămâni de la administrarea dozei anterioare.
        La copii doza este 3-5 mg/kg (maxim 300 mg/doza) o data la 4 luni - în perfuzie iv (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/)
        Contraindicaţii
        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi.
        Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP).
        La pacienţii cu risc crescut de infecţii produse de germeni condiţionat patogeni, inclusiv pacienţii imunocompromisi (incluzându-i pe cei cărora li se administrează în mod curent tratamente imunosupresoare sau cei imunocompromisi prin tratamente anterioare).
        Asocierea cu alte TMB.
        Malignităţi active cunoscute, cu excepţia pacienţilor cu carcinom bazocelular cutanat.
        Observaţii:
        Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la iniţierea tratamentului;
        Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de iniţierea tratamentului, la 2 ani după iniţierea tratamentului, sau ori de câte ori situaţia clinică şi/sau imagistică o impune; la cei cu index iniţial mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru;
        Monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului:
    - leucoencefalopatie multifocală progresivă;
    – infecţii, în special cu germeni condiţionat patogeni;
    – insuficienţă hepatică;
    – reacţii de hipersensibilitate.
        Dacă o femeie devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, trebuie avută în vedere întreruperea medicamentului. O evaluare a raportului beneficiu/risc în cazul utilizării acestui medicament în timpul sarcinii trebuie să ia în considerare starea clinică a pacientei şi posibila revenire a activităţii bolii după oprirea medicamentului.
        După 2 ani, continuarea tratamentului trebuie avută în vedere numai după o reevaluare a potenţialului de beneficiu şi risc. Pacienţii trebuie să fie informaţi din nou cu privire la factorii de risc pentru LMP, cum sunt durata tratamentului, utilizarea unui medicament imunosupresor înainte de a li se administra medicamentul şi prezenţa de anticorpi anti-virusul John Cunningham (JCV).
        Orice schimbare a căii de administrare a medicamentului trebuie să fie efectuată la 4 săptămâni de la administrarea dozei anterioare.
        Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, datorită lipsei datelor în cazul acestei populaţii.
        Siguranţa şi eficacitatea acestui medicament în asociere cu alte imunosupresoare şi tratamente antineoplazice nu au fost pe deplin stabilite. Utilizarea simultană cu acest medicament a acestor medicamente poate creşte riscul de infecţii, inclusiv infecţii produse de microbi condiţionat patogeni şi este contraindicată.
        Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu natalizumab, medicul trebuie să fie conştient că natalizumab rămâne în sânge şi are efecte farmacodinamice (de exemplu, număr crescut al limfocitelor) timp de aproximativ 12 săptămâni după ultima doză. Începerea altor tratamente în acest interval determină expunerea concomitentă la natalizumab.
        ALEMTUZUMABUM
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţii la iniţierea terapiei:
        Pacienţii adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice şi/sau imagistice, respectiv:
    1. Pacienţi, netrataţi anterior (naivi), cu cel puţin două recăderi invalidate în ultimul an (cel puţin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puţin un puseu în ultimele 12 luni) şi cu cel puţin o leziune IRM - captantă de contrast pozitivă sau creşterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent.
    2. Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală, prezentând cel puţin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală şi cel puţin 9 leziuni T2 - hiperintense sau cel puţin o leziune captantă de contrast pozitivă la examenul IRM.
        Doze şi mod de administrare:
        Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranţei la pacienţi, de la iniţierea tratamentului şi până la 48 de luni după ultima perfuzie.
        Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri iniţiale de tratament şi a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar.
        Terapia iniţială cu 2 cicluri de tratament:
    - Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doza totală de 60 mg)
    – Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament.
        Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar:
    – Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienţii cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice.
        Observaţii:
        Pacienţii eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicaţie înaintea administrării şi tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1)
        La pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacienţii aflaţi anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai întâi la procedura de evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un interval liber de 28 zile, iar în cazul că procedura de evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se va lăsa un interval liber de minimum 1 lună între cele două terapii dacă nu există leucopenie, iar dacă există leucopenie se va aştepta până la normalizarea numărului de leucocite.
        Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale unei afecţiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr. 1).
        Siguranţă:
        Pacienţilor trataţi cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului şi ghidul pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu acest medicament.
        În data de 11 aprilie 2019, EMA a iniţiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI Alemtuzumabum în indicaţia aprobată. În perioada în care se desfăşoară această analiză:
    - Tratamentul pacienţilor noi trebuie iniţiat numai la adulţi cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet şi adecvat cu minimum două alte tratamente modificatoare ale evoluţiei bolii (DMT) sau la pacienţi adulţi cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente.
    – Pacienţii aflaţi în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizaţi din perspectiva semnelor vitale, incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcţiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei şi instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG.
    – Funcţia hepatică trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi pe parcursul acestuia.
    – În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacţii mediate imun grave, tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă.
    – Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală, dacă apar simptome la câteva zile după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice.
        OCRELIZUMABUM
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţii terapeutice la iniţierea terapiei
    1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR) cu boala activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice care vizează: 1) pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent- remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nicio terapie de modificare a bolii sau 2) pacienţi adulţi trataţi anterior cu terapie de modificare a bolii a căror boală nu este foarte activă.
    2. Tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce priveşte durata bolii şi nivelul de dizabilitate şi cu caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii.
        Doze şi mod de administrare
        Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile legate de administrarea perfuziei (RAP) sau de reacţiile asociate cu injectarea (RAI).
        Premedicaţia pentru reacţiile asociate perfuziei
        Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP:
    - metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum;
    – antihistaminic, cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum;
        În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu paracetamol), cu aproximativ 30-60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum.
        Premedicaţia pentru reacţiile asociate injecţiei (RAI) subcutanate
        Următoarele două medicamente se vor administra cu puţin timp înainte de fiecare injecţie cu ocrelizumabum, pentru a reduce riscul de reacţii locale şi sistemice asociate cu injectarea, reacţii asociate injectării (RAI):
    - dexametazonă oral, în doză de 20 mg (sau un echivalent, conform scalei de echivalenta a produselor cortizonice)
    – antihistaminic cu administrare orală (de exemplu, desloratadină sau un echivalent)
        Poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu, paracetamol), cu scurt timp înainte de fiecare administrare.
    1) Administrare prin perfuzie.
        Doza iniţială
        Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg.
        Dozele ulterioare
        Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la şase luni după prima perfuzie cu doza iniţială. Trebuie menţinut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum.
        Observaţii:
        Înainte de administrarea perfuziei:
    - Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacţiilor severe cum sunt reacţii asociate perfuziei (RAP) grave, reacţii de hipersensibilitate şi/sau reacţii anafilactice.
    – Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV New York Heart Association).
    – Premedicaţie: pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP.
        Pe durata administrării perfuziei:
        La pacienţii care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronşic, trebuie luate următoarele măsuri:
    - întreruperea imediată şi permanentă a perfuziei
    – administrarea de tratament simptomatic
    – monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare.
        Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat de o RAP în ceea ce priveşte simptomele. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat şi permanent.
        După administrarea perfuziei:
    - Pacienţii trataţi cu Ocrelizumab trebuie supravegheaţi pentru orice simptom de RAP timp de cel puţin o oră după terminarea perfuziei.
    – Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie.
    2) Administrare prin injecţie subcutanata
        Doza iniţială
        Doza recomandată este de 920 mg (23ml); se administrează în priza unică atât doza iniţială cât şi dozele ulterioare (nu este necesară divizarea dozei iniţiale sau a dozelor ulterioare în administrări separate).
        Dozele ulterioare
        Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure injecţii subcutanate cu doza de 920 mg (23ml), la interval de 6 luni. Trebuie menţinut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum.
        În cazul în care se omite o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil şi nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată.
        Ocrelizumabum 920 mg soluţie injectabilă nu este destinat administrării pe cale intravenoasă şi trebuie întotdeauna administrat prin injectare subcutanată, de către un cadru medical instruit. La 6 luni de la ultima doză administrată iv se poate administra prima doza de ocrelizumabum sc.
        Este important să fie verificate etichetele medicamentului pentru a fi siguri că pacientului i se administrează forma farmaceutică corectă (intravenoasă sau subcutanată) pe calea de administrare corectă, conform prescrierii.
        Pacienţii pot începe tratamentul fie cu ocrelizumab administrat intravenous sau subcutanat şi pacienţii trataţi în mod curent cu ocrelizumab pe cale intravenoasă pot continua tratamentul cu ocrelizumab intravenos sau pot trece la Ocrelizumabum 920 mg soluţie injectabilă.
        Observaţii:
        Ocrelizumabum soluţie injectabilă trebuie întotdeauna administrat de către un cadru medical instruit, într-un centru medical acreditat pentru îngrijirea pacienţilor cu SM. La administrarea dozei iniţiale se recomandă monitorizarea după injectare cu acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor, cum sunt reacţiile asociate injectării (RAI), timp de cel puţin o oră după injectare. În cazul dozelor ulterioare, necesitatea monitorizării pacientului după injectare sunt la latitudinea medicului curant.
        Vaccinări:
        Se recomandă ca pacienţii trataţi cu Ocrelizumabum să fie vaccinaţi cu vaccinuri împotriva gripei sezoniere care conţin virusuri inactivate. (cu respectarea ghidului de vaccinare a pacienţilor cu SM publicat de EAN) Medicii trebuie să evalueze statusul imunitar al pacienţilor, în cazul cărora se ia în considerare tratamentul cu Ocrelizumabum. Pacienţii care necesită vaccinare trebuie să finalizeze imunizarea cu cel puţin 6 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu Ocrelizumabum.
        Contraindicaţii:
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    – Infecţie activă curentă. Administrarea de Ocrelizumabum trebuie amânată la pacienţii cu infecţie activă, până la rezolvarea infecţiei
    – Pacienţi cu status imunocompromis sever. Înainte de administrare se recomandă verificarea statusului imunitar al pacientului, deoarece pacienţii cu sistem imun sever compromis (de exemplu, cu limfopenie, neutropenie, hipogamaglobulinemie) nu trebuie trataţi
    – Malignităţi active cunoscute. La pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru afecţiuni maligne şi la pacienţii care sunt monitorizaţi în mod activ pentru recurenţa unei afecţiuni maligne trebuie evaluat în mod individual raportul risc-beneficiu. Pacienţii trebuie să efectueze testele standard pentru depistarea neoplasmului mamar, conform ghidurilor locale.
    – Este contraindicata sarcina şi alăptarea pe durata terapiei cu ocrelizumabum şi 4 luni de la ultima administrare
        Atenţionări:
        Reactivarea virusului hepatitic B (VHB) a fost raportată la pacienţi trataţi cu anticorpi anti-CD20. Testarea VHB trebuie efectuată la toţi pacienţii, conform ghidurilor locale, înainte de iniţierea tratamentului. Pacienţii cu infecţie activă cu VHB (de exemplu o infecţie activă, confirmată prin rezultate pozitive ale AgHBs şi anticorpilor anti-HB) nu trebuie trataţi cu ocrelizumab.
        Pacienţii cu serologie pozitivă (de exemplu negativi pentru AgHBs şi pozitivi pentru anticorpul central HB (anticorp anti HBcAb+), purtătorii de VHB (pozitivi pentru antigenul de suprafaţă, Ag HBs+) trebuie să fie consultaţi de specialişti hepatologi, înainte de începerea tratamentului şi trebuie monitorizaţi, iar conduita terapeutică trebuie să fie în conformitate cu standardele medicale locale pentru prevenirea reactivării hepatitei B
        FINGOLIMODUM
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Condiţionare: capsule de 0,25 mg; 0,5 mg
        Indicaţie terapeutică:
        DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă - remitentă extrem de activă la următoarele grupe de pacienţi adulţi şi pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi peste:
    - Pacienţi cu boală extrem de activă în ciuda administrării unei scheme complete şi adecvate de tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii sau
    – Pacienţi cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă severă, cu evoluţie rapidă, definită de 2 sau mai multe recidive care implică dizabilitate într-un an şi 1 sau mai multe leziuni cu captare de Gadolinium la RMN cranian sau o creştere semnificativă a leziunilor T2, comparativ cu cel mai recent RMN.
        Doza recomandată:
        Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi.
        La pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 ani şi peste), doza recomandată este dependentă de greutatea corporală a pacientului:
        Pacienţi copii şi adolescenţi cu greutate corporală ≤ 40 kg: o capsulă de 0,25 mg, administrată oral, o dată pe zi.
        Pacienţi copii şi adolescenţi cu greutate corporală > 40 kg: o capsulă de 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi.
        Pacienţii copii şi adolescenţi care încep tratamentul cu administrarea de capsule de 0,25 mg şi ulterior ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie să treacă la utilizarea de capsule de 0,5 mg.
        Cerinţe privind monitorizarea pacienţilor la iniţierea tratamentului:
        Înaintea administrării primei doze
    - efectuarea unui EKG iniţial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod.
    – efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod
    – efectuarea unor analize de laborator a funcţiei hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea tratamentului;
    – efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienţii cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită.
        Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină.
        Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze
    - monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne şi simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului şi tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului;
    – efectuarea unui EKG la sfârşitul perioadei de monitorizare de 6 ore.
        Într-un interval de 6 până la 8 ore de la administrarea primei doze
    - dacă, după intervalul de 6 ore, frecvenţa cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze, prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou.
        Recomandare pentru reiniţierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia:
        Se recomandă aceeaşi urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de:
    - zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament;
    – peste 7 zile în săptămânile 3 şi 4 de tratament;
    – peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament.
        Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare conform schemei de tratament.
        Pacienţii copii şi adolescenţi care, crescând, depăşesc o greutate corporală stabilă de peste 40 kg şi trebuie să crească doza, când se face trecerea de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea primei doze se recomandă repetarea aceleiaşi urmăriri ca la iniţierea tratamentului.
        Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reiniţierii tratamentului):
    - Prelungirea monitorizării frecvenţei cardiace cel puţin peste noapte într-o unitate medicală şi până la rezolvarea simptomelor la pacienţii care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la începutul/reiniţierea tratamentului. După a doua doză de Fingolimod, repetaţi urmărirea ca după administrarea primei doze;
    – Prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală şi până la soluţionarea problemelor la pacienţii:
        ● cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment;
        ● când, după intervalul de 6 ore, au loc:
    ( ) frecvenţa cardiacă < 45 bpm, < 55 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste această vârstă sau < 60 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi sub 12 ani;
    ( ) nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare;
    ( ) interval QTc ≥ 500 msec.
        Monitorizarea funcţiei hepatice şi criteriile pentru întreruperea tratamentului pentru a reduce la minimum riscul afectării hepatice indusă medicamentos:
        Monitorizarea hepatică: Trebuie efectuate analize ale funcţiei hepatice, inclusiv bilirubinemie, înainte de începerea tratamentului şi în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 în timpul administrării terapiei şi, ulterior, periodic, timp de până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod.
        În absenţa simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt:
    - mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), dar sub de 5 ori LSN, fără creşterea bilirubinemiei, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, incluzând bilirubinemie şi fosfatază alcalină.
    – de minimum 5 ori LSN sau de minimum 3 ori LSN, în asociere cu orice creştere a bilirubinemiei, trebuie întreruptă administrarea fingolimod. Dacă valorile plasmatice revin la normal, poate fi reluată administrarea fingolimod pe baza unei atente evaluări a raportului beneficiu/risc privind pacientul.
        În prezenţa simptomelor clinice care sugerează o disfuncţie hepatică:
    - valorile enzimelor hepatice şi ale bilirubinei trebuie verificate prompt şi administrarea fingolimod trebuie oprită, dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă
        Contraindicaţii:
    - Sindrom cunoscut de imunodeficienţă.
    – Pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi (inclusiv pacienţi care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapii anterioare).
    – Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză).
    – Neoplazii active cunoscute.
    – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).
    – În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA).
    – Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III.
    – Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului bolnav, dacă pacienţii nu au stimulator cardiac.
    – Pacienţi cu interval iniţial QTc > 500 msec.
    – Femei gravide şi femei cu potenţial fertil care nu utilizează contracepţie eficace;
    – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
        DIMETHYL FUMARATE
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţie terapeutică:
        Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă.
        Doza recomandată
        Doza iniţială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreţinere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi.
        Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aştepte până la următoarea doză programată.
        Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenţei hiperemiei faciale şi a reacţiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreţinere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.
        Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienţi care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacţii adverse gastrointestinale, administrarea Dimethyl Fumarate împreună cu alimente ar putea îmbunătăţi tolerabilitatea.
        Grupe speciale de pacienţi
        Vârstnici
        Studiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienţii cu vârsta de 55 de ani şi peste şi nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit faţă de cel al pacienţilor mai tineri. Având în vedere modul de acţiune al substanţei active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici.
        Insuficienţă renală şi hepatică
        Utilizarea Dimethyl Fumarate la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat cu precauţie atunci când sunt trataţi pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă.
        Contraindicaţii
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului.
    – La pacienţii trataţi cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în contextul limfopeniei uşoare (număr de limfocite ≥ 0,8 x 109/l şi sub limita inferioară a valorilor normale); anterior, apariţia LMP a fost confirmată numai în contextul limfopeniei moderate până la severe.
    – Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienţii cu LMP suspectată sau confirmată.
    – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie iniţiat la pacienţi cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 109/l).
    – În situaţia în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de iniţierea tratamentului cu Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunţită a cauzelor posibile.
    – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienţii cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 x 109/l) care persistă mai mult de 6 luni.
    – În situaţia în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie oprit definitiv.
        CLADRIBINĂ
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţie terapeutică
        Cladribina este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă (SM) recurentă foarte activă, definită prin caracteristici clinice sau imagistice.
        Doza recomandată
        Doza cumulativă recomandată de cladribină este de 3,5 mg/kg greutate corporală pe parcursul a 2 ani, administrată într-un ciclu de tratament a 1,75 mg/kg pe an. Fiecare ciclu de tratament constă din 2 săptămâni de tratament, una la începutul primei luni şi una la începutul celei de-a doua luni a anului de tratament respectiv. Fiecare săptămână de tratament constă din 4 sau 5 zile în care pacientului i se administrează 10 mg sau 20 mg (unul sau două comprimate) sub forma unei doze zilnice unice, în funcţie de greutatea corporală.
        După finalizarea celor 2 cicluri de tratament, nu mai este necesară continuarea tratamentului cu cladribină în anii 3 şi 4. Reînceperea tratamentului după anul 4 nu a fost studiată.
        Doza de Cladribina se stabileşte la începutul fiecărei săptămâni din ciclul de tratament, în funcţie de greutatea pacientului.
        Doza de Cladribina per săptămână de tratament, în funcţie de greutatea pacientului, în fiecare an de tratament

┌─────────┬───────────────────────────────────────────────────────────┐
│Interval │                                                           │
│de valori│Doza în mg (număr de comprimate de 10 mg) per săptămâna de │
│ale      │tratament                                                  │
│greutăţii│                                                           │
├─────────┼─────────────────────────────┬─────────────────────────────┤
│         │Săptămâna 1 de tratament     │Săptămâna 2 de tratament     │
│kg       ├───────────┬─────────────────┼───────────┬─────────────────┤
│         │doza       │Ambalaje de      │Doza       │Ambalaje de      │
│         │           │utilizat         │           │utilizat         │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│40 până  │40 mg (4   │1 cutie cu 4     │40 mg (4   │1 cutie cu 4     │
│la < 50  │comprimate)│comprimate       │comprimate)│comprimate       │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│         │           │1 cutie cu 4     │           │1 cutie cu 4     │
│50 până  │50 mg (5   │comprimate+1     │50 mg (5   │comprimate+1     │
│la < 60  │comprimate)│cutie cu 1       │comprimate)│cutie cu 1       │
│         │           │comprimat        │           │comprimat        │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│60 până  │60 mg (6   │1 cutie cu 4     │60 mg (6   │1 cutie cu 4     │
│la < 70  │comprimate)│comprimate+2cutii│comprimate)│comprimate+2cutii│
│         │           │cu 1 comprimat   │           │cu 1 comprimat   │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│         │           │1 cutie cu 4     │           │1 cutie cu 4     │
│70 până  │70 mg (7   │comprimate+3     │70 mg      │comprimate+3     │
│la < 80  │comprimate)│cutii cu 1       │comprimate)│cutii cu 1       │
│         │           │comprimat        │           │comprimat        │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│80 până  │80 mg (8   │2 cutii cu 4     │80 mg (8   │2 cutii cu 4     │
│la < 90  │comprimate)│comprimate       │comprimate)│comprimate       │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│         │           │2 cutii cu 4     │           │2 cutii cu 4     │
│90 până  │90 mg (9   │comprimate+1     │90 mg (9   │comprimate+1     │
│la < 100 │comprimate)│cutie cu 1       │comprimate)│cutie cu 1       │
│         │           │comprimat        │           │comprimat        │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│         │           │2 cutii cu 4     │           │2 cutii cu 4     │
│100 până │100 mg (10 │comprimate+2     │100 mg (10 │comprimate+2     │
│la < 110 │comprimate)│cutii cu 1       │comprimate)│cutii cu 1       │
│         │           │comprimat        │           │comprimat        │
├─────────┼───────────┼─────────────────┼───────────┼─────────────────┤
│         │           │2 cutii cu 4     │           │2 cutii cu 4     │
│110 şi   │100 mg (10 │comprimate+2     │100 mg (10 │comprimate+2     │
│peste    │comprimate)│cutii cu 1       │comprimate)│cutii cu 1       │
│         │           │comprimat        │           │comprimat        │
└─────────┴───────────┴─────────────────┴───────────┴─────────────────┘


        Distribuţia numărului total de comprimate per săptămână de tratament, în funcţie de zile

┌─────────────┬────┬────┬────┬────┬────┐
│Numar total  │Ziua│Ziua│Ziua│Ziua│Ziua│
│de comprimate│1   │2   │3   │4   │5   │
│/săptămână   │    │    │    │    │    │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│4            │1   │1   │1   │    │0   │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│5            │1   │1   │1   │    │    │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│6            │2   │1   │1   │    │    │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│7            │2   │2   │1   │    │    │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│8            │2   │2   │2   │    │    │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│9            │2   │2   │2   │2   │    │
├─────────────┼────┼────┼────┼────┼────┤
│10           │2   │2   │2   │2   │2   │
└─────────────┴────┴────┴────┴────┴────┘

        Se recomandă ca dozele zilnice de cladribină din fiecare săptămână de tratament să fie luate la interval de 24 ore, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Dacă o doză zilnică constă din două comprimate, ambele comprimate trebuie luate ca o doză unică.
        O doză omisă nu trebuie luată împreună cu următoarea doză programată în ziua următoare. În cazul unei doze omise, pacientul trebuie să ia doza omisă în ziua următoare şi să prelungească numărul de zile din acea săptămână de tratament. Dacă sunt omise două doze consecutive, se aplică aceeaşi regulă şi numărul de zile din săptămâna de tratament se prelungeşte cu două zile.
        Criterii pentru iniţierea şi continuarea tratamentului
        Numărul de limfocite trebuie să fie:
        în limite normale înaintea iniţierii tratamentului cu cladribină în anul 1,
        cel puţin 800 celule/mmc înaintea iniţierii tratamentului cu cladribină în anul 2.
        Dacă este necesar, ciclul de tratament din anul 2 poate fi amânat timp de până la 6 luni pentru a permite recuperarea limfocitelor. Dacă această recuperare durează mai mult de 6 luni, pacientului nu trebuie să i se mai administreze cladribină. Distribuţia dozei totale pe o perioadă de 2 ani de tratament trebuie realizată conform RCP produs.
        Grupe speciale de pacienţi
        Insuficienţă renală
        Nu s-au efectuat studii dedicate la pacienţi cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 60-89 ml/min) nu este considerată necesară ajustarea dozei.
        Siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă nu au fost stabilite. Prin urmare, cladribina este contraindicată la aceşti pacienţi.
        Insuficienţă hepatică
        Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
        Cu toate că importanţa funcţiei hepatice pentru eliminarea cladribinei este considerată neglijabilă (vezi pct. 5.2), în absenţa datelor, utilizarea cladribinei nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scorul Child-Pugh > 6).
        Vârstnici
        Studiile clinice cu cladribină administrată oral în SM nu au inclus pacienţi cu vârsta peste 65 ani; de aceea, nu se cunoaşte dacă aceştia răspund diferit faţă de pacienţii mai tineri. Se recomandă prudenţă dacă cladribina se utilizează la pacienţi vârstnici, luându-se în considerare frecvenţa potenţial mai mare a funcţiei hepatice sau renale reduse, bolile concomitente şi alte tratamente medicamentoase.
        Contraindicaţii:
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului
    – Infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV)
    – Infecţie cronică activă (tuberculoză sau hepatită)
    – Iniţierea tratamentului cu cladribină la pacienţii cu imunitate deprimată, incluzând pacienţii cărora li se administrează în prezent tratament imunosupresor sau mielosupresor
    – Tumoare malignă activă
    – Insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 60 ml/min)
    – Sarcină şi alăptare (sarcina trebuie exclusă înainte de iniţierea tratamentului în anii 1 şi 2 şi cel puţin 6 luni după ultima doză).
        SIPONIMOD
        Indicaţie terapeutică:
        Siponimod este indicat pentru tratarea pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă secundar progresivă (SPMS) - cu o progresie constatată pe o durată de minimum 6 luni demonstrată printr-o creştere a scorului EDSS de minimum 0,5 puncte în afara recurenţelor-, cu boală activă evidenţiată prin recidive sau caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii.
        Doze şi mod de administrare
        Înainte de începerea tratamentului, pacienţii trebuie să efectueze un test de genotipare pentru CYP2C9 pentru a li se stabili statusul de metabolizator CYP2C9 şi implicit doza de siponimod necesară pentru tratamentul de întreţinere. Siponimod nu trebuie utilizat la pacienţii cu genotip CYP2C9*3*3 (homozigoţi pentru genotipul CYP2C9*3).
        Siponimod se administrează oral, o dată pe zi, atât în perioada de iniţiere, cât şi în perioada de întreţinere.
        Iniţierea tratamentului:
        Tratamentul trebuie iniţiat cu un pachet/kit de titrare pentru 5 zile.
        Tratamentul se iniţiază cu doza de 0,25 mg siponimod o dată pe zi în zilele 1 şi 2, urmat de doza de 0,5 mg siponimod în ziua 3, apoi 0,75 mg siponimod în ziua 4 şi 1,25 mg siponimod în ziua 5. Dozele se administrează oral, o dată pe zi, dimineaţa, cu sau fără alimente
        Siponimod nu trebuie utilizat la pacienţii cu genotip CYP2C9*3*3.
        Schema de iniţiere a tratamentului cu siponimod

┌─────────────┬─────────┬──────────────┐
│Pachet/kit de│Doză     │Număr de      │
│titrare Ziua │siponimod│comprimate de │
│             │         │0,25 mg       │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 1       │0,25 mg  │1 comprimat   │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 2       │0,25 mg  │1 comprimat   │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 3       │0,5 mg   │2 comprimate  │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 4       │0,75 mg  │3 comprimate  │
├─────────────┼─────────┼──────────────┤
│Ziua 5       │1,25 mg  │5 comprimate  │
└─────────────┴─────────┴──────────────┘


        Tratamentul de întreţinere
        Doza de întreţinere se administrează începând cu ziua a 6 a de tratament.
        Doza de siponimod recomandată pentru tratamentul de întreţinere este de 1 mg pe zi la pacienţii cu genotip CYP2C9*2*3 sau *1*3.
        Doza de siponimod recomandată pentru tratamentul de întreţinere este de 2 mg pe zi la pacienţii cu toate celelalte genotipuri CYP2C9 (CYP2C9*1*1, CYP2C9*1*2, CYP2C9*2*2).
        Doză(e) omisă(e)
        Doză omisă în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului
        În primele 6 zile de tratament, dacă este omisă o doză de titrare într-o zi, tratamentul trebuie reînceput cu un nou pachet/kit de titrare.
        Doză(e) omisă(e) după ziua 6
        Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în următoarea zi, fără a dubla doza.
        Dacă tratamentul de întreţinere este întrerupt timp de 4 sau mai multe doze zilnice consecutive, siponimod trebuie reînceput cu un nou pachet/kit de titrare.
        Grupe speciale de pacienţi
        Siponimod nu a fost studiat la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste această vârstă.
        Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
        Siponimod nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh).
        Înainte de începerea tratamentului cu siponimod trebuie evaluate/efectuate hemoleucograma completă, funcţia hepatică, consult dermatologic, consult oftalmologic (în cazul pacienţilor cu antecedente de diabet zaharat, uveită sau boală retiniană), electrocardiogramă (pacienţi cu bradicardie sinusală, antecedente de bloc AV de gradul I sau II [tip I Mobitz], antecendente de infarct miocardic sau antecendente de insuficienţă cardiacă NYHA clasa I şi II).
        Pacienţii fără antecedente de varicelă confirmate de medic sau fără documentaţie care să ateste o schemă completă de vaccinare împotriva VZV trebuie testaţi pentru depistarea anticorpilor pentru VZV înainte de începerea administrării siponimod.
        Se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin anti-varicela la pacienţii fără anticorpi înainte de începerea tratamentului cu siponimod, după care începerea tratamentului trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se permite obţinerea unui efect complet al vaccinării.
        Începerea tratamentului trebuie amânată la pacienţii cu infecţii active severe până la rezolvarea acestora.
        Se efectuează o evaluare oftalmologică înainte de iniţierea terapiei şi de evaluările de monitorizare în timpul administrării terapiei la pacienţii cu antecedente de diabet zaharat, uveită sau boală retiniană existentă/coexistentă. Se recomandă efectuarea unei evaluări oftalmologice la 3-4 luni de la începerea tratamentului cu siponimod. Se instruieşte pacientul să raporteze tulburările de vedere în orice moment în timpul administrării terapiei cu siponimod. Nu se va începe administrarea tratamentului cu siponimod la pacienţii cu edem macular înainte de rezolvarea acestuia.
        Înainte de iniţierea tratamentului cu siponimod, se vor efectua analize ale funcţiei hepatice. Dacă, în timpul tratamentului cu siponimod, pacienţii dezvoltă simptome care sugerează o disfuncţie hepatică, se va solicita o evaluare a enzimelor hepatice. Se va întrerupe tratamentul dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă.
        Se vor efectua examinări cutanate înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la intervale de 6 până la 12 luni.
        Monitorizarea pe o perioadă de 6 ore de la administrarea primei doze de siponimod, ca măsură de precauţie pentru depistarea de semne şi simptome ale bradicardiei, se efectuează la pacienţii cu următoarele afecţiuni cardiace:
    - bradicardia sinusală (frecvenţă cardiacă < 55 bpm),
    – antecedente de bloc AV de gradul I sau II [tip I Mobitz],
    – antecedente de infarct miocardic sau
    – antecedente de insuficienţă cardiacă (pacienţi cu NYHA clasele I şi II).
        La aceşti pacienţi, se recomandă efectuarea unei electrocardiograme (EKG) înainte de administrarea dozei şi la sfârşitul perioadei de observaţie. Dacă apar bradiaritmie post-dozare sau simptome asociate conducerii cardiace sau dacă examenul EKG la 6 ore post-doză arată un nou debut de bloc AV de gradul II sau mai mare QTc ≥500 msec, trebuie început un tratament adecvat şi monitorizarea trebuie continuată până la rezolvarea simptomelor/ameliorarea rezultatelor. Dacă este necesar tratament farmacologic, trebuie continuată monitorizarea peste noapte şi trebuie repetată monitorizarea la 6 ore după a doua doză.
        Pe durata tratamentului cu siponimod trebuie monitorizate: hemoleucograma, funcţia hepatică, tensiunea arterială. Se recomandă evaluare regulată dermatologică, oftalmologică (pacienţi selectaţi), cardiologică (pacienţi selectaţi). Se vor monitoriza atent toţi pacienţii pentru identificarea semnelor şi simptomelor infecţiilor, inclusiv reactivarea varicelei zoster, reactivarea altor infecţii virale, leucoencefalopatia multifocală progresivă (PML) şi alte infecţii oportuniste rare. Un număr absolut de limfocite < 0,2 x 109/l trebuie să determine scăderea dozei la 1 mg. Un număr absolut de limfocite confirmat < 0,2 x 109/l la un pacient căruia i s-a administrat deja siponimod 1 mg trebuie să determine întreruperea terapiei cu siponimod până când nivelul atinge valoarea de 0,6 x 109/l, moment când poate fi avută în vedere reînceperea administrării siponimod.
        Administrarea concomitentă cu terapii antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare: Terapiile antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare (inclusiv corticosteroizi) concomitente tratamentului cu siponimod trebuie administrate cu precauţie din cauza riscului apariţiei unor efecte aditive asupra sistemului imunitar pe durata unei astfel de terapii. Din cauza caracteristicilor şi duratei efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab, nu se recomandă iniţierea tratamentului cu siponimod după alemtuzmab dacă beneficiile tratamentului nu depăşesc în mod clar riscurile pentru pacientul în cauză. Terapia cu siponimod se poate începe fără pauză după tratamentul cu interferon beta sau glatiramer acetat, dacă parametrii biologici sunt în limite normale.
        Contraindicaţii:
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau alune, soia sau la oricare dintre excipienţi
    – Sindrom imunodeficitar.
    – Antecedente de leucoencefalopatie multifocală progresivă sau meningită criptococică.
    – Neoplazii active.
    – Insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh).
    – Pacienţi care, în ultimele 6 luni au prezentat infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă New York Heart Association (NYHA) clasa III/IV.
    – Pacienţi cu antecedente de bloc atrioventricular (AV) bloc AV de gradul II de tip II Mobitz, bloc AV de gradul III, bloc cardiac sino-atrial sau sindromul sinusului bolnav, dacă aceştia nu au stimulator cardiac.
    – Pacienţi homozigoţi pentru genotipul CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3).
    – În timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente.
        Tratament prealabil cu imunosupresoare sau imunomodulatoare:
        Când se face trecerea de la un alt tratament de modificare a bolii, timpul de înjumătăţire plasmatică şi modul de acţiune ale celuilalt tratament trebuie avute în vedere pentru a se evita apariţia unei reacţii imunologice suplimentare în timp ce se reduce la minimum riscul reactivării bolii. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme înainte de iniţierea tratamentului cu siponimod pentru a se asigura că s-a remis orice reacţie imunologică a tratamentului anterior (adică citopenie). Din cauza caracteristicilor şi duratei efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab descrise în informaţiile privind medicamentul, nu se recomandă iniţierea tratamentului cu siponimod după alemtuzumab. În general, administrarea siponimod poate fi începută imediat după întreruperea administrării beta interferonului sau glatiramer acetatului.
        Oprirea tratamentului:
        Rar a fost raportată exacerbarea severă a bolii, inclusiv recidiva bolii, după întreruperea unui alt modulator al receptorilor S1P. Trebuie avută în vedere posibilitatea exacerbării severe a bolii după oprirea administrării siponimod. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne relevante ale unei posibile exacerbări sau revenirea activităţii intense a bolii la întreruperea definitivă a siponimod şi trebuie instituit tratament adecvat după cum este necesar. După oprirea terapiei cu siponimod, acesta rămâne în sânge timp de până la 10 zile. Începerea altor tratamente în acest interval va duce la expunerea concomitentă la siponimod. La vasta majoritate (90%) a pacienţilor cu SPMS, numărul de limfocite revine la normal în interval de 10 zile de la întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, efectele farmacodinamice reziduale, cum sunt scăderea numărului de limfocite, pot persista timp de până la 3-4 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Utilizarea imunosupresoarelor în această perioadă poate duce la un efect suplimentar asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, trebuie procedat cu precauţie timp de 3 până la 4 săptămâni de la administrarea ultimei doze.
        Vaccinarea:
    Utilizarea vaccinurilor vii atenuate poate duce la un risc de infecţii şi, ca urmare, trebuie evitată în timpul tratamentului cu siponimod şi timp de până la 4 săptămâni de la tratament. În timpul tratamentului cu siponimod şi timp de 4 săptămâni după tratament, vaccinările pot fi mai puţin eficace.
        OFATUMUMAB
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţia terapeutică:
        Tratamentul cu ofatumumab este indicat pacienţilor adulţi cu forme recidivante de scleroză multiplă (SMR), cu boală activă, definită în funcţie de caracteristicile clinice sau de rezultatele investigaţiilor de imagistică medicală.
        Criterii de includere în tratament:
    - pacienţi adulţi cu forme recidivante de scleroză multiplă (SMR), cu boală activă, definită în funcţie de caracteristicile clinice sau de rezultatele investigaţiilor de imagistică medicală.
        Criterii de excludere:
    - Scor EDSS ≥ 7
    – Prezenţa oricăreia dintre contraindicaţiile prezentate în secţiunea IV.
        Tratament
        Doze: Doza recomandată de ofatumumab este de 20 mg, administrată prin injectare subcutanată, după cum urmează: doză iniţială în săptămânile 0, 1 şi 2, urmată de doză de întreţinere lunară, începând cu săptămâna 4 ( Tabel 1).
        Tabel 1. Modul de administrare al injecţiei cu ofatumumab

┌────────────────────┬─────────────────┐
│Momentul            │Doză             │
│administrării       │                 │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Săptămâna 0 (prima  │20 mg            │
│zi a tratamentului) │                 │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Săptămâna 1         │20 mg            │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Săptămâna 2         │20 mg            │
├────────────────────┼─────────────────┤
│                    │Nu se            │
│Săptămâna 3         │administrează    │
│                    │nicio injecţie   │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Săptămâna 4         │20 mg            │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Ulterior, în fiecare│20 mg            │
│lună                │                 │
└────────────────────┴─────────────────┘


        Mod de administrare: Injectare subcutanată. Locurile obişnuite pentru administrarea injecţiilor subcutanate sunt abdomenul, coapsele şi partea superioară a braţului. Se recomandă evitarea tegumentelor cu cicatrici, nevi pigmentari, sau cu alte tipuri de leziuni. Prima administrare a tratamentului cu ofatumumab trebuie realizată sub îndrumarea şi monitorizarea unui profesionist din domeniul sănătăţii.
        Perioada de tratament: Ofatumumab este destinat tratamentului pe termen lung.
        Ajustarea dozelor/Grupe speciale de pacienţi:
        Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu SM cu vârsta de peste 55 ani. Pe baza datelor limitate disponibile, nu se consideră necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu vârsta de peste 55 ani.
        Nu se anticipează ca pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică să necesite o ajustare a dozei.
        Doză(e) omisă(e): Dacă o injecţie este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil, fără a aştepta momentul următoarei doze programate. Dozele ulterioare trebuie administrate la intervalele de timp recomandate (30 zile).
        Contraindicaţii:
    - Hipersensibilitate cunoscută (ex: anafilaxie, angioedem) la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului.
    – Infecţie activă cu virusul hepatitic B (VHB)
    – Infecţii active severe, până la rezolvarea acestora
    – Neoplazie activă cunoscută
    – Status imunocompromis sever
    – Diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LEMP)
        Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
        Evaluarea pacienţilor anterior iniţierii terapiei cu ofatumumab:
    - Toţi pacienţii eligibili pentru care se planifică iniţierea terapiei cu ofatumumab trebuie să fie evaluaţi pentru o posibilă infecţie cu VHB, ca de asemenea şi pentru verificarea statusului imunizării împotriva VHB. Acesta trebuie să presupună testarea antigenului de suprafaţă al VHB (AgHBs), a anticorpilor antiHBc şi a anticorpilor anti-HBs. Absenţa unei imunităţi împotriva VHB impune vaccinare specifică conform protocoalelor în vigoare.
        Anterior iniţierii terapiei cu ofatumumab se recomandă screening pentru o infecţie latentă cu Mycobacterium tuberculosis prin test QuatiFERON Gold Plus. În cazul unui test pozitiv pacientul va fi evaluat de către medic specialist pneumolog sau de boli infecţioase pentru stabilirea oportunităţii chimioprofilaxiei.
    – Toţi pacienţii eligibili pentru care se planifică iniţierea terapiei cu ofatumumab trebuie să fie evaluaţi pentru o posibilă infecţie cu virusul varicelo-zosterian (VZV), ca de asemenea şi pentru verificarea statusului imunizării împotriva VZV. Aceasta trebuie să presupună testarea IgM şi IgG pentru VZV. Absenţa unei imunităţi împotriva VZV impune vaccinare specifică conform protocoalelor în vigoare. Se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin anti-varicela la pacienţii fără anticorpi înainte de începerea tratamentului cu ofatumumab, după care începerea tratamentului trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se permite obţinerea unui efect complet al vaccinării.
        Anterior iniţierii tratamentului cu ofatumumab se recomandă recoltarea unei hemoleucograme complete şi excluderea unei posibile infecţii sistemice active.
        Reacţii asociate administrării injecţiei. Reacţiile asociate administrării injecţiei pot fi sistemice şi locale:
    a) Reacţii sistemice asociate administrării injecţiei
        Reacţiile adverse sistemice asociate administrării tratamentului cu ofatumumab ar putea apărea în decurs de 24 ore de la injectare şi, cu precădere, după prima injecţie. Simptomele cel mai frecvent observate în studiile clinice includ febră, cefalee, mialgie, frisoane şi fatigabilitate. Severitatea acestora a fost predominant (99.8%) uşoară până la moderată. Alte reacţii sistemice asociate administrării injecţiei, raportate după punerea pe piaţă, au inclus erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, dispnee şi angioedem şi cazuri rare care au fost raportate ca anafilaxie.
        Unele simptome ale reacţiilor sistemice asociate administrării injecţiei pot să nu se distingă clinic de reacţiile acute de hipersensibilitate de tip 1 (mediate de IgE). Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută mediată de IgE la ofatumumab nu trebuie trataţi cu ofatumumab.
        Dacă apar, pentru reacţiile sistemice asociate administrării injecţiei se poate administra tratament simptomatic. În studiile clinice a fost observat numai un beneficiu limitat al administrării prealabile a tratamentului cu corticosteroizi, aşadar, nu este necesar tratament prealabil cu corticosteroizi.
    b) Reacţii locale asociate administrării injecţiei
        Reacţiile locale asociate administrării injecţiei, observate în studiile clinice, au inclus eritem, edem, prurit şi durere la locul de injectare.
        Infecţii
        Tratamentul cu ofatumumab poate prezenta risc crescut de infecţii. Se recomandă evaluarea imunităţii pacientului înainte de începerea terapiei.
        Administrarea trebuie întârziată la pacienţii cu o infecţie activă până la rezolvarea acesteia.
        Ofatumumab nu trebuie administrat la pacienţii sever imunocompromişi (de exemplu, neutropenie sau limfopenie semnificative).
        Dacă diagnosticul de LEMP este suspectat, tratamentul cu ofatumumab trebuie oprit până la excluderea acestuia.
        Toţi pacienţii eligibili pentru care se planifică iniţierea terapiei cu ofatumumab trebuie să fie evaluaţi pentru o posibilă infecţie cu VHB, ca de asemenea şi pentru verificarea statusului imunizării împotriva VHB. Pacienţii cu infecţie activă cu VHB nu trebuie trataţi cu ofatumumab. Pacienţii cu rezultate serologice pozitive pentru o infecţie anterioară cu VHB (AgHBs negativ şi AC anti-HBc pozitiv) trebuie să consulte un medic specialist în afecţiunile hepatice înainte de începerea tratamentului.
        În cazul pacienţilor care prezintă infecţii recurente/oportuniste se recomandă dozarea imunoglobulinelor serice. Prezenţa hipogamaglobulinemiei trebuie să ducă la evaluarea posibilităţii de administrare a imunoglobulinelor IV.
        Tratamentul pacienţilor sever imunocompromisi
        Pacienţii sever imunocompromişi nu trebuie trataţi până când tulburările imunitare nu sunt controlate.
        Nu se recomandă utilizarea altor imunosupresoare concomitent cu ofatumumab, cu excepţia corticosteroizilor pentru tratamentul simptomatic al recidivelor.
        La începerea tratamentului cu ofatumumab după alte terapii imunosupresoare cu efecte imunologice prelungite, sau la începerea altor terapii imunosupresoare cu efecte imunologice prelungite după administrarea ofatumumab, trebuie avute în vedere durata şi modul de acţiune a acestor medicamente, date fiind efectele imunosupresoare suplimentare posibile.
        Vaccinări
        Trebuie administrate toate vaccinurile în conformitate cu recomandările privind imunizările, cu minimum 4 săptămâni înainte de începerea administrării ofatumumab pentru vaccinurile vii sau vii atenuate şi, oricând este posibil, cu minimum 2 săptămâni înainte de începerea administrării ofatumumab pentru vaccinurile inactivate.
        Imunizarea cu vaccinuri vii sau vii atenuate nu este recomandată în timpul tratamentului şi după întreruperea definitivă a acestuia, până la refacerea numărului de limfocite B. Tratamentul cu ofatumumab poate afecta eficacitatea vaccinurilor inactivate.
        Sarcina şi alăptarea
        Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepţie în timpul şi timp de 6 luni după ultima administrare a tratamentului cu ofatumumab.
        Tratamentul cu ofatumumab trebuie evitat în timpul sarcinii dacă posibilul beneficiu nu depăşeşte posibilul risc pentru făt.
        Folosirea tratamentului cu ofatumumab nu a fost studiată pentru pacientele care alăptau. În consecinţă, nu se cunoaşte dacă ofatumumab este eliminat în laptele uman şi astfel, nu poate fi exclus un risc la copilul alăptat în această perioadă scurtă de timp.
        Monitorizarea tratamentului
        Pacienţii aflaţi în tratament cu ofatumumab trebuie evaluaţi cel puţin de două ori pe an prin: 1) examinare clinică şi calcularea scorului EDSS, şi analize de sânge: hemoleucogramă, TGO, TGP, GGT. 2) examen IRM cerebral conform indicaţiilor generale de monitorizare din cadrul protocolului de scleroză multiplă Criterii pentru întreruperea tratamentului Scor EDSS ≥ 7
        OZANIMOD
        Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.
        Indicaţie terapeutică
        Ozanimod este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR) cu boală activă, definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice.
        Criterii de includere în tratament:
        Pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR) cu boală activă, definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice
        Nota: pot beneficia de continuarea tratamentului cu ozanimod pacienţii cu aceasta indicaţie terapeutică care au primit anterior ozanomod, din surse de finanţare diferite de Programul Naţional de boli neurologice-scleroza multipla şi nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv.
        Tratament
        Doza recomandată şi mod de administrare
        Doza recomandată de ozanimod este de 0,92 mg administrată oral cu sau fără alimente o dată pe zi.
        Schema de creştere treptată a dozei iniţiale de ozanimod
        din Ziua 1 până în Ziua 7 este obligatorie şi este indicată în tabelul de mai jos. După perioada de 7 zile de creştere a dozei, doza recomandată este de 0,92 mg o dată pe zi.

┌──────────────────┬───────────────────┐
│Zilele 1-4        │0.23 mg o dată pe  │
│                  │zi                 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Zilele 5-7        │0.46 mg o dată pe  │
│                  │zi                 │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Ziua 8 şi ulterior│0.92 mg o dată pe  │
│                  │zi                 │
└──────────────────┴───────────────────┘


        Reiniţierea terapiei după întreruperea tratamentului:
        Este recomandat a se urma aceeaşi schemă de creştere a dozei, descrisă în tabelul de mai sus, atunci când tratamentul este întrerupt timp de:
    - 1 zi sau mai mult în timpul primelor 14 zile de tratament.
    – mai mult de 7 zile consecutive între Ziua 15 şi Ziua 28 de tratament.
    – mai mult de 14 zile consecutive după Ziua 28 de tratament.
        Dacă întreruperea tratamentului are o durată mai scurtă decât este menţionat mai sus, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză, conform planificării.
        Grupe speciale de pacienţi
        Pentru pacienţii cu scleroză multiplă recurent remisivă (SMRR) cu vârsta > 55 ani datele disponibile sunt limitate. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu vârsta peste 55 ani. Se recomandă precauţie la pacienţii cu SMRR cu vârsta peste 55 ani, având în vedere datele disponibile limitate şi potenţialul unui risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse la acest grup de vârstă, în special în cazul tratamentului pe termen lung.
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh clasa A şi B). Nu este recomandată administrarea ozanimod la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).
        Siguranţa şi eficacitatea administrării la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
        Contraindicaţii
    - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
    – Imunodepresie
    – Pacienţi cu antecedente, în ultimele 6 luni, de infarct miocardic, angină instabilă, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu, insuficienţă cardiacă decompensată cu necesitatea spitalizării sau insuficienţă cardiacă Clasa III/IV NYHA.
    – Pacienţi cu antecedente sau prezenţă de bloc atrioventricular tip II, grad doi sau bloc atrioventricular de gradul trei sau boală de nod sinusal, în afara situaţiei în care pacientul are implantat un stimulator cardiac funcţional.
    – Infecţii severe active, infecţii cronice active, cum sunt hepatita şi tuberculoza.
    – Neoplasme maligne active.
    – Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).
    – În timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace.
        Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:
    - Bradiaritmie
    – Iniţierea tratamentului cu ozanimod poate cauza scăderi tranzitorii ale frecvenţei cardiace şi prin urmare, trebuie urmată schema de creştere treptată a dozei iniţiale, pentru atingerea dozei de întreţinere (0,92 mg) în Ziua 8. Înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod, tuturor pacienţilor li se va efectua o electrocardiogramă pentru a se decela prezenţa oricăror afecţiuni cardiace preexistente. La pacienţii cu anumite afecţiuni preexistente, se recomandă monitorizarea după administrarea primei doze, conform instrucţiunilor din RCP-ul ozanimod.
        Se recomandă precauţie la iniţierea tratamentului cu ozanimod la pacienţii aflaţi sub tratament cu un betablocant sau cu un blocant al canalelor de calciu (de exemplu diltiazem sau verapamil), din cauza efectelor potenţial cumulative asupra scăderii frecventei cardiace. Tratamentul cu betablocante şi blocante ale canalelor de calciu poate fi iniţiat la pacienţii la care se administrează doze stabile de ozanimod. Administrarea concomitentă de ozanimod la pacienţii aflaţi sub tratament cu un betablocant în asociere cu un blocant al canalelor de calciu nu a fost studiată.
        Următoarele categorii de pacienţi necesită evaluare cardiologică înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod pentru a se decide dacă tratamentul cu ozanimod poate fi iniţiat în siguranţă şi pentru a se stabili strategia optimă de monitorizare după administrarea primei doze şi pe parcursul tratamentului pe termen lung: antecedente de stop cardiac, boală cerebrovasculară, hipertensiune arterială necontrolată, apnee în somn severă netratată, antecedente de sincopă recurentă sau bradicardie simptomatică, prelungire semnificativă preexistentă a intervalului QT (QTc mai mare de 500 msec) sau alţi factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, pacienţi aflaţi sub tratament cu alte medicamente/diferite de betablocante/blocante ale canalelor de calciu, care pot potenţa bradicardia. Nu a fost studiată administrarea ozanimod la pacienţii cărora li s-au administrat medicamente antiaritmice din clasa Ia (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol).
        Funcţia hepatică
        Pot apărea creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor la pacienţii cărora li se administrează ozanimod. Înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod vor fi avute în vedere valorile recente (din ultimele 6 luni) ale transaminazelor şi ale bilirubinei. În absenţa simptomelor clinice, valorile transaminazelor şi ale bilirubinei trebuie monitorizate în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 de tratament şi periodic ulterior. Dacă se constată valori ale transaminazelor de peste 5 ori limita superioară a normalului, tratamentul cu ozanimod trebuie întrerupt şi va fi reînceput numai după normalizarea valorilor transaminazelor. Pacienţii cu afectare hepatică preexistentă pot prezenta un risc crescut de creştere a valorilor enzimelor hepatice în timpul administrării ozanimod.
        Efecte imunosupresoare
        Administrarea de ozanimod poate creşte riscul de apariţie a infecţiilor, incluzând infecţii oportuniste, şi poate creşte riscul de dezvoltare a neoplasmelor maligne, inclusiv cele cutanate. Pacienţii cu afecţiuni concomitente sau cu factori de risc cunoscuţi, cum este terapia imunosupresoare administrată anterior, necesită monitorizare atentă.
        Infecţii
        Ozanimod cauzează o reducere medie a numărului de limfocite în sângele periferic până la aproximativ 45% din valorile iniţiale, ca urmare a retenţiei reversibile a limfocitelor în ţesuturile limfoide. Prin urmare, ozanimod poate creşte susceptibilitatea faţă de infecţii. Înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod trebuie analizată o hemoleucogramă (HLC) recentă (respectiv din ultimele 6 luni sau după oprirea terapiei imunomodulatoare anterioare), care va include şi numărul limfocitelor.
        Se recomandă de asemenea evaluări periodice ale HLC în timpul tratamentului. Dacă se confirmă numărul absolut de limfocite < 0,2 x 109/l, terapia cu ozanimod va fi întreruptă până când numărul absolut de limfocite atinge valori > 0,5 x 109/l, moment în care poate fi luată în considerare reiniţierea tratamentului cu ozanimod. Iniţierea administrării ozanimod la pacienţii cu orice infecţie activă trebuie amânată până la momentul remiterii infecţiei. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie gravă pe parcursul tratamentului cu ozanimod, se va lua în considerare întreruperea tratamentului.
        Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)
        LMP a fost raportată la pacienţi trataţi cu modulatori ai receptorului S1P, inclusiv ozanimod. Dacă se suspectează LMP la un pacient aflat în tratament cu ozanimod, tratamentul trebuie suspendat până la excluderea LMP. Dacă se confirmă existenţa acestor simptome, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit.
        Imunizări
        Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea şi siguranţa imunizărilor la pacienţii cărora li se administrează ozanimod. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată în timpul tratamentului cu ozanimod şi timp de 3 luni după întreruperea administrării. Dacă imunizarea cu vaccinuri vii atenuate este necesară, acestea trebuie administrate cu cel puţin 1 lună înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod. Înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod se recomandă imunizarea împotriva virusului varicelo-zosterian (VVZ) a pacienţilor fără imunitate documentată faţă de VVZ.
        Neoplasme cutanate
        Deoarece există un posibil risc de dezvoltare de tumori maligne cutanate, pacienţii cărora li se administrează ozanimod trebuie avertizaţi privind expunerea la lumina soarelui, fără protecţie. Acestor pacienţi nu trebuie să li se administreze fototerapie concomitentă cu radiaţie UV-B sau fotochimioterapie-PUVA.
        Edem macular
        Apariţia edemului macular, cu sau fără simptome vizuale, a fost observată pe parcursul terapiei cu ozanimod la pacienţii cu factori de risc preexistenţi sau comorbidităţi. Se recomandă ca pacienţii cu diabet zaharat, uveită sau cu antecedente de retinopatie să fie evaluaţi oftalmologic înaintea iniţierii tratamentului cu ozanimod şi să le fie efectuate controale periodice pe parcursul tratamentului.
        Pacienţii ce prezintă simptome vizuale de edem macular trebuie evaluaţi şi, dacă diagnosticul se confirmă, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit.
        Alte precauţii
        Dacă se suspectează apariţia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit.
        Ozanimod trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni respiratorii severe, fibroză pulmonară şi boală pulmonară obstructivă cronică.
        Femeile aflate la vârsta fertilă
        Din cauza riscului asupra fetusului, ozanimod este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace. Înaintea iniţierii tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la acest risc asupra fetusului, trebuie să aibă un test de sarcină negativ şi trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 3 luni după încetarea tratamentului.
        Sarcina şi alăptarea
        Datele provenite din utilizarea ozanimod la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv avort fetal şi anomalii fetale. În consecinţă, ozanimod este contraindicat în timpul sarcinii iar administrarea trebuie încetată cu 3 luni înaintea planificării unei sarcini.
        Ozanimod/metaboliţii acestuia se excretă în lapte la animalele tratate în timpul lactaţiei. Din cauza potenţialului de reacţii adverse grave la ozanimod/metaboliţi pentru sugari, femeile cărora li se administrează ozanimod nu trebuie să alăpteze.
        Revenirea activităţii bolii în SM (efect rebound) după oprirea tratamentului cu ozanimod Trebuie avută în vedere posibilitatea exacerbării severe a bolii după oprirea tratamentului cu ozanimod. Pacienţii trebuie monitorizaţi privind semnele relevante ale unei posibile exacerbări severe sau revenire a activităţii înalte a bolii la oprirea administrării ozanimod şi trebuie instituit tratamentul adecvat, după caz.
    ANEXA 1

        Alemtuzumab - criterii de selecţie, pregătire, administrare şi monitorizare a tratamentului

┌───────────────────────────────┬───────────────────────────┐
│                               │Calendar                   │
│Înainte de iniţierea           ├───────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu alemtuzumab   │       │Cu 6     │Cu 2     │
│                               │Iniţial│săptămâni│săptămâni│
│                               │       │înainte  │înainte  │
├────────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│            │Pacienţii trebuie │       │         │         │
│            │evaluaţi atât     │       │         │         │
│            │pentru infecţia   │       │         │         │
│            │tuberculoasă      │       │         │         │
│            │activă, cât şi    │       │         │         │
│            │pentru infecţia   │       │         │         │
│            │inactivă          │       │         │         │
│            │(latentă), conform│       │         │         │
│            │ghidurilor locale.│       │         │         │
│            │Trebuie avută în  │       │         │         │
│            │vedere efectuarea │       │         │         │
│            │unor teste de     │       │         │         │
│            │screening pentru  │       │         │         │
│            │pacienţii cu risc │       │         │         │
│            │ridicat de        │       │         │         │
│            │infecţie cu       │       │         │         │
│            │virusul hepatitei │       │         │         │
│            │B (VHB) şi/sau cu │       │         │         │
│            │virusul hepatitei │       │         │         │
│Teste de    │C (VHC). Este     │       │         │         │
│screening   │necesar să se     │X      │         │         │
│recomandate:│procedeze cu      │       │         │         │
│            │precauţie în cazul│       │         │         │
│            │în care se        │       │         │         │
│            │prescrie          │       │         │         │
│            │alemtuzumab la    │       │         │         │
│            │pacienţi          │       │         │         │
│            │identificaţi ca   │       │         │         │
│            │fiind purtători de│       │         │         │
│            │VHB şi/sau VHC.   │       │         │         │
│            │Testul de         │       │         │         │
│            │screening pentru  │       │         │         │
│            │Virusul Papiloma  │       │         │         │
│            │uman (Human       │       │         │         │
│            │Papiloma Virus -  │       │         │         │
│            │HPV) este         │       │         │         │
│            │recomandat atât   │       │         │         │
│            │înainte de        │       │         │         │
│            │tratament, cât şi │       │         │         │
│            │anual după        │       │         │         │
│            │încheierea        │       │         │         │
│            │tratamentului.    │       │         │         │
├────────────┴──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Hemoleucograma completă cu     │X      │         │         │
│formula leucocitară            │       │         │         │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Valorile creatininei serice    │X      │         │         │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Teste ale funcţiei tiroidiene, │       │         │         │
│precum concentraţia hormonului │X      │         │         │
│de stimulare tiroidiană (TSH)  │       │         │         │
├───────────────────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│Examenul sumar de urină,       │       │         │         │
│inclusiv examenul microscopic  │X      │         │         │
│al sedimentului urinar         │       │         │         │
├────────────┬──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│            │Se recomandă ca   │       │         │         │
│            │pacienţii să fi   │       │         │         │
│            │încheiat          │       │         │         │
│            │imunizarea conform│       │         │         │
│            │cerinţelor locale.│       │         │         │
│            │Trebuie avută în  │       │         │         │
│            │vedere vaccinarea │       │         │         │
│            │împotriva         │       │         │         │
│Vaccinări:  │virusului         │       │X        │         │
│            │varicelo-zosterian│       │         │         │
│            │a pacienţilor cu  │       │         │         │
│            │rezultate negative│       │         │         │
│            │la testarea       │       │         │         │
│            │anticorpilor      │       │         │         │
│            │antivirali înainte│       │         │         │
│            │de iniţierea unui │       │         │         │
│            │ciclu de tratament│       │         │         │
│            │cu alemtuzumab    │       │         │         │
├────────────┼──────────────────┼───────┼─────────┼─────────┤
│            │Se recomandă ca   │       │         │         │
│            │pacienţii să evite│       │         │         │
│            │consumul de carne │       │         │         │
│            │crudă sau         │       │         │         │
│Regimul     │insuficient       │       │         │         │
│alimentar:  │preparată termic, │       │         │X        │
│            │de brânzeturi moi │       │         │         │
│            │şi produse lactate│       │         │         │
│            │nepasteurizate    │       │         │         │
│            │timp de două      │       │         │         │
│            │săptămâni înainte │       │         │         │
└────────────┴──────────────────┴───────┴─────────┴─────────┘


┌──────────────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────┐
│                              │Calendar                                         │
│Înainte de administrarea      ├─────────┬─────────┬─────────┬─────────┬─────────┤
│tratamentului cu Alemtuzumab  │Ziua 1   │Ziua 2   │Ziua 3   │La 30    │La 120   │
│                              │tratament│tratament│tratament│zile post│zile post│
│                              │         │         │         │tratament│tratament│
├─────────────┬────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│             │Cu puţin timp   │         │         │         │         │         │
│             │înainte de      │         │         │         │         │         │
│             │administrarea   │         │         │         │         │         │
│             │Alemtuzumab,    │         │         │         │         │         │
│             │pacienţilor     │         │         │         │         │         │
│             │trebuie să li se│         │         │         │         │         │
│             │administreze    │         │         │         │         │         │
│             │premedicaţie cu │         │         │         │         │         │
│             │corticosteroizi │X        │X        │X        │         │         │
│             │în fiecare      │         │         │         │         │         │
│Tratamentul  │dintre primele 3│         │         │         │         │         │
│prealabil    │zile ale        │         │         │         │         │         │
│pentru       │oricărui ciclu  │         │         │         │         │         │
│reacţii      │de tratament    │         │         │         │         │         │
│asociate cu  │(1000 mg de     │         │         │         │         │         │
│administrarea│metilprednisolon│         │         │         │         │         │
│perfuziei    │sau tratament   │         │         │         │         │         │
│             │echivalent).    │         │         │         │         │         │
│             ├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│             │De asemenea,    │         │         │         │         │         │
│             │poate fi avut în│         │         │         │         │         │
│             │vedere          │         │         │         │         │         │
│             │tratamentul     │X        │X        │X        │         │         │
│             │prealabil cu    │         │         │         │         │         │
│             │antihistaminice │         │         │         │         │         │
│             │şi/sau          │         │         │         │         │         │
│             │antipiretice.   │         │         │         │         │         │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│             │Se va administra│         │         │         │         │         │
│             │aciclovir 200 mg│         │         │         │         │         │
│             │(sau echivalent)│         │         │         │         │         │
│             │de două ori pe  │         │         │         │         │         │
│Profilaxia cu│zi, începând din│         │         │         │         │         │
│un medicament│prima zi de     │         │         │         │         │         │
│antiherpetic │tratament şi    │X        │X        │X        │X        │         │
│administrat  │ulterior, timp  │         │         │         │         │         │
│oral         │de cel puţin 1  │         │         │         │         │         │
│             │lună după       │         │         │         │         │         │
│             │încheierea      │         │         │         │         │         │
│             │tratamentului cu│         │         │         │         │         │
│             │Alemtuzumab.    │         │         │         │         │         │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│             │Femeile cu      │         │         │         │         │         │
│             │potenţial fertil│         │         │         │         │         │
│             │trebuie să      │         │         │         │         │         │
│             │utilizeze măsuri│         │         │         │         │         │
│             │eficiente de    │         │         │         │         │         │
│             │contracepţie în │         │         │         │         │         │
│             │cursul unui     │         │         │         │         │         │
│             │ciclu de        │X        │         │         │         │         │
│             │tratament cu    │         │         │         │         │         │
│             │Alemtuzumab şi  │         │         │         │         │         │
│             │ulterior, timp  │         │         │         │         │         │
│             │de până la 4    │         │         │         │         │         │
│             │luni după       │         │         │         │         │         │
│             │încheierea      │         │         │         │         │         │
│Sarcină şi   │ciclului de     │         │         │         │         │         │
│contracepţie │tratament.      │         │         │         │         │         │
│             ├────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│             │Trebuie efectuat│         │         │         │         │         │
│             │un test de      │         │         │         │         │         │
│             │sarcină. Dacă   │         │         │         │         │         │
│             │pacienta este   │         │         │         │         │         │
│             │gravidă, se va  │         │         │         │         │         │
│             │administra      │         │         │         │         │         │
│             │Alemtuzumab     │X        │         │         │         │         │
│             │numai dacă      │         │         │         │         │         │
│             │beneficiul      │         │         │         │         │         │
│             │potenţial       │         │         │         │         │         │
│             │justifică riscul│         │         │         │         │         │
│             │posibil pentru  │         │         │         │         │         │
│             │făt.            │         │         │         │         │         │
├─────────────┼────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤
│             │Se recomandă ca │         │         │         │         │         │
│             │pacienţii să    │         │         │         │         │         │
│             │evite consumul  │         │         │         │         │         │
│             │de carne crudă  │         │         │         │         │         │
│             │sau insuficient │         │         │         │         │         │
│             │preparată       │         │         │         │         │         │
│             │termic, de      │         │         │         │         │         │
│Regimul      │brânzeturi moi  │         │         │         │         │         │
│alimentar    │şi produse      │X        │         │         │         │         │
│             │lactate         │         │         │         │         │         │
│             │nepasteurizate  │         │         │         │         │         │
│             │în cursul       │         │         │         │         │         │
│             │tratamentului şi│         │         │         │         │         │
│             │timp de cel     │         │         │         │         │         │
│             │puţin o lună    │         │         │         │         │         │
│             │după încheierea │         │         │         │         │         │
│             │tratamentului.  │         │         │         │         │         │
└─────────────┴────────────────┴─────────┴─────────┴─────────┴─────────┴─────────┘


┌──────────────────────────────────────┐
│Activităţi de monitorizare între cele │
│2 cicluri de monitorizare şi post     │
│tratament timp de 48 de luni după     │
│administrarea ultimei doze de         │
│Alemtuzumab                           │
├────────────────────┬─────┬───────────┤
│                    │Lunar│Trimestrial│
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Hemoleucograma      │     │           │
│completă cu formula │x    │           │
│leucocitară şi      │     │           │
│creatinina serică:  │     │           │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Examenul sumar de   │     │           │
│urină, inclusiv     │     │           │
│examenul microscopic│x    │           │
│al sedimentului     │     │           │
│urinar:             │     │           │
├────────────────────┼─────┼───────────┤
│Teste ale funcţiei  │     │x          │
│tiroidiene:         │     │           │
└────────────────────┴─────┴───────────┘

"


    -----

Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016

Tags: Monitorul Oficial, Acte Monitorul Oficial,  ANEXĂ din 2 aprilie 2025

Comentarii


Maximum 3000 caractere.
Da, doresc sa primesc informatii despre produsele, serviciile etc. oferite de Rentrop & Straton.

Cod de securitate


Fii primul care comenteaza.
MonitorulJuridic.ro este un proiect:
Rentrop & Straton
Banner5

Atentie, Juristi!

5 Modele de Contracte Civile si Acte Comerciale conforme cu Noul Cod civil si GDPR

Legea GDPR a modificat Contractele, Cererile sau Notificarile obligatorii

Va oferim Modele de Documente conform GDPR + Clauze speciale

Descarcati GRATUIT Raportul Special "5 Modele de Contracte Civile si Acte Comerciale conforme cu Noul Cod civil si GDPR"


Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016
x
DESCARCATI GRATUIT
Raportul Special
"5 Modele de Contracte Civile si Acte Comerciale conforme cu Noul Cod civil si GDPR"
Da, vreau informatii despre produsele Rentrop&Straton. Sunt de acord ca datele personale sa fie prelucrate conform Regulamentul UE 679/2016