────────── Conţinută de ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 1165 din 22 noiembrie 2024.────────── 1. La anexa nr. 1, după poziţia 374 se introduce o nouă poziţie, poziţia 375, cu următorul cuprins:
┌───┬───────────┬──────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol │ │
├───┼───────────┼──────────────────────┤
│375│L01FF-L01EX│DCI NIVOLUMABUM + DCI │
│ │ │CABOZANTINIBUM │
└───┴───────────┴──────────────────────┘
2. La anexa nr. 1, în tabel, poziţia 141 se modifică şi va avea următorul cuprins:
┌───┬──────────┬───────────────────────┐
│NR.│Cod │DENUMIRE │
│ │Protocol │ │
├───┼──────────┼───────────────────────┤
│141│L01XC11-17│DCI NIVOLUMABUM + DCI │
│ │ │IPILIMUMABUM │
└───┴──────────┴───────────────────────┘
3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 134, cod (L01BC59): DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 134, cod (L01BC59): DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) I. INDICAŢIE: A. Neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal) tratat anterior A.1. DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat în asociere cu bevacizumab pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm colorectal metastazat (CCR), cărora li s-au administrat anterior cel puţin două scheme de tratament antineoplazic. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină şi irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) şi/sau anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). A.2. DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal), cărora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt consideraţi candidaţi pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină şi irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) şi anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). B. Neoplasm gastric metastatic inclusiv adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică tratate anterior DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm gastric metastatic, inclusiv adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică, cărora li s-au administrat anterior cel puţin două regimuri de tratament sistemic pentru boală avansată/metastatică. Regimurile de tratament anterioare includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină, taxani sau irinotecan cât şi tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) sau anti HER 2 II. CRITERII DE INCLUDERE: 1. Pentru indicaţia de la pct. A ● Diagnostic de neoplasm colorectal în stadiu evolutiv metastatic (mCCR) ● Tratament anterior cu următoarele produse/clase de medicamente sau contraindicaţie pentru unele dintre acestea: - chimioterapice antineoplazice*): oxaliplatin, irinotecan, fluoropirimidine; *) Vor fi luate în calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicaţia de adjuvanţă, dacă progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut în mai puţin de 12 luni de finalizarea acestuia. – terapie ţintită molecular: inhibitori EGFR şi terapie antiangiogenică. ● Vârsta > 18 ani ● Statusul de performanţă ECOG 0, 1 sau 2 2. Pentru indicaţia de la pct. B ● Diagnostic de neoplasm gastric în stadiu metastatic (mGC) ● Tratament anterior cu următoarele produse/clase de medicamente(*) incluzând chimioterapie pe baza de fluoropirimidina, săruri de platina, taxani sau irinotecan şi terapia ţintită asupra (HER2) dacă pacientul este HER2 pozitiv şi/sau terapiile anti VEGF, imunoterapie anti PD1 sau anti PDL 1 dacă terapiile sunt disponibile şi pacienţii eligibili (dacă nu există contraindicaţii pentru oricare dintre terapiile enumerate mai sus). (*) Pot fi luate în calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicaţia de adjuvanta, (chimioterapie sau chimioradioterapie) dacă progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut în mai puţin de 6 luni de finalizarea acestuia. ● Vârsta > 18 ani ● Status de performanţă ECOG 0, 1 ● Progresie după cel puţin 2 linii de tratament sau pacienţii care nu pot tolera oricare dintre terapiile anterioare ● Pacienţi care au înregistrat progresie într-un interval de 3 luni de la administrarea ultimei doze a terapiei anterioare II. CRITERII DE EXCLUDERE: ● Insuficienţa renală severă ● Insuficienţa hepatică moderată sau severă ● Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi. III. TRATAMENT ŞI MOD DE ADMINISTRARE Doze Doza recomandată de DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) pentru adulţi, atât pentru indicaţia de la pct A cât şi pentru indicaţia de la pct. B este de 35 mg/mp/doză, administrată oral de două ori pe zi, în zilele 1 - 5 şi în zilele 8 - 12 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, atât timp cât există un beneficiu sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Atunci când DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este administrat în asociere cu bevacizumab pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastazat (CCR), doza de bevacizumab este de 5 mg/kg greutate corporală, administrată la două săptămâni. Vă rugăm să consultaţi informaţiile complete despre medicament pentru bevacizumab. Doza se calculează în funcţie de suprafaţa corporală (SC) (vezi Tabelul 1). Doza nu trebuie să depăşească 80 mg/administrare (maxim 160 mg/zi). Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să compenseze doza uitată. Tabelul 1 - Calculul dozei în funcţie de suprafaţa corporală (SC)
┌────────┬────┬─────────────┬─────────────┬───────┐
│ │ │ │Comprimate pe│ │
│ │ │ │doză │ │
│ │ │Doza în mg │(administrate│Doza │
│Doza de │SC │(administrată│de 2 ori pe │zilnică│
│iniţiere│(mp)│de 2 ori pe │zi) │totală │
│ │ │zi) ├──────┬──────┤(mg) │
│ │ │ │15 mg/│20 mg/│ │
│ │ │ │6,14 │8,19 │ │
│ │ │ │mg │mg │ │
├────────┼────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,07│ │ │ │ │
│ │- │40 │0 │2 │80 │
│ │1,22│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,23│ │ │ │ │
│ │- │45 │3 │0 │90 │
│ │1,37│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,38│ │ │ │ │
│ │- │50 │2 │1 │100 │
│ │1,52│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,53│ │ │ │ │
│ │- │55 │1 │2 │110 │
│ │1,68│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│35 mg/mp│1,69│ │ │ │ │
│ │- │60 │0 │3 │120 │
│ │1,83│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,84│ │ │ │ │
│ │- │65 │3 │1 │130 │
│ │1,98│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,99│ │ │ │ │
│ │- │70 │2 │2 │140 │
│ │2,14│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │2,15│ │ │ │ │
│ │- │75 │1 │3 │150 │
│ │2,29│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │≥ │80 │0 │4 │160 │
│ │2,30│ │ │ │ │
└────────┴────┴─────────────┴──────┴──────┴───────┘
Mod de administrare DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă, în decurs de 1 oră de la încheierea mesei de dimineaţă şi de seară. Ajustări ale dozelor recomandate Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor pe baza siguranţei şi tolerabilităţii individuale. Sunt permise maximum 3 scăderi ale dozei până la doza minimă de 20 mg/mp de două ori pe zi. După scădere, creşterea dozei nu mai este permisă. În cazul apariţiei toxicităţii hematologice şi/sau non-hematologice, pacienţii trebuie să respecte criteriile de întrerupere, reluare şi scădere a dozelor prezentate în Tabelele 2, 3 şi 4. Tabelul 2: Criterii de întrerupere şi reluare a dozelor în caz de toxicitate hematologică asociată cu mielosupresie
┌──────────┬─────────────┬─────────────┐
│Parametru │Criterii de │Criterii de │
│ │întrerupere │reluare*a) │
├──────────┼─────────────┼─────────────┤
│Neutrofile│< 0,5 \'d7 10^9/│≥ 1,5 \'d7 10^9/│
│ │l │l │
├──────────┼─────────────┼─────────────┤
│Trombocite│< 50 \'d7 10^9/l│≥ 75 \'d7 10^9/l│
└──────────┴─────────────┴─────────────┘
*a) Criterii de reluare aplicate la începutul următorului ciclu de tratament pentru toţi pacienţii, indiferent dacă au fost îndeplinite sau nu criteriile de întrerupere. Tabelul 3 - Recomandări privind ajustarea dozei în caz de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi non-hematologice
┌───────────────────────┬──────────────┐
│ │Recomandări │
│Reacţie adversă │privind │
│ │ajustarea │
│ │dozei │
├───────────────────────┼──────────────┤
│ │Se întrerup │
│ │dozele până │
│ │când │
│Neutropenie febrilă │toxicitatea │
│CTCAE*) Neutropenie de │revine la │
│Gradul 4 │Gradul 1 sau │
│(< 0,5 x 10^9/l) sau │la valoarea de│
│trombocitopenie │referinţă. │
│(< 25 x 10^9/l), care │La reluarea │
│au ca rezultat mai mult│dozelor, se │
│de 1 săptămână │reduce │
│întârziere în începerea│valoarea dozei│
│următorului ciclu de │cu 5 mg/mp/ │
│tratament │doză din │
│• CTCAE*) Reacţii │valoarea dozei│
│adverse │anterioare │
│non-hematologice de │(Tabelul 4) │
│Gradul 3 sau Gradul 4; │Reducerea │
│cu excepţia greţurilor │dozelor este │
│şi/sau vărsăturilor de │permisă până │
│Gradul 3 controlate cu │la o doză │
│tratament antiemetic │minimă de 20 │
│sau a diareei sensibile│mg/mp/doză, │
│la tratamentul cu │administrată │
│medicamente │de două ori pe│
│antidiareice │zi. │
│ │Nu creşteţi │
│ │doza după ce │
│ │aceasta a fost│
│ │redusă. │
└───────────────────────┴──────────────┘
*) Criterii utilizate pentru terminologia reacţiilor adverse. Tabelul 4 - Reducerea dozei în funcţie de suprafaţa corporală (SC)
┌──────┬────┬─────────────┬─────────────┬───────┐
│ │ │ │Comprimate pe│ │
│ │ │ │doză │ │
│ │ │Doza în mg │(administrate│Doza │
│Doza │SC │(administrată│de 2 ori pe │zilnică│
│redusă│(mp)│de 2 ori pe │zi) │totală │
│ │ │zi) ├──────┬──────┤(mg) │
│ │ │ │15 mg/│20 mg/│ │
│ │ │ │6,14 │8,19 │ │
│ │ │ │mg │mg │ │
├──────┴────┴─────────────┴──────┴──────┴───────┤
│Nivelul 1 de reducere a dozei: de la 35 mg/mp │
│la 30 mg/mp │
├──────┬────┬─────────────┬──────┬──────┬───────┤
│ │< │30 │2 │0 │60 │
│ │1,09│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,09│ │ │ │ │
│ │- │35 │1 │1 │70 │
│ │1,24│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,25│ │ │ │ │
│ │- │40 │0 │2 │80 │
│ │1,39│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,40│ │ │ │ │
│ │- │45 │3 │0 │90 │
│ │1,54│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│30 mg/│1,55│ │ │ │ │
│mp │- │50 │2 │1 │100 │
│ │1,69│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,70│ │ │ │ │
│ │- │55 │1 │2 │110 │
│ │1,94│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,95│ │ │ │ │
│ │- │60 │0 │3 │120 │
│ │2,09│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │2,10│ │ │ │ │
│ │- │65 │3 │1 │130 │
│ │2,28│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │≥ │70 │2 │2 │140 │
│ │2,29│ │ │ │ │
├──────┴────┴─────────────┴──────┴──────┴───────┤
│Nivelul 2 de reducere a dozei: de la 30 mg/mp │
│la 25 mg/mp │
├──────┬────┬─────────────┬──────┬──────┬───────┤
│ │< │25*a) │2*a) │1*a) │50*a) │
│ │1,10│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,10│ │ │ │ │
│ │- │30 │2 │0 │60 │
│ │1,29│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,30│ │ │ │ │
│ │- │35 │1 │1 │70 │
│ │1,49│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,50│ │ │ │ │
│ │- │40 │0 │2 │80 │
│25 mg/│1,69│ │ │ │ │
│mp ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,70│ │ │ │ │
│ │- │45 │3 │0 │90 │
│ │1,89│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │1,90│ │ │ │ │
│ │- │50 │2 │1 │100 │
│ │2,09│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │2,10│ │ │ │ │
│ │- │55 │1 │2 │110 │
│ │2,29│ │ │ │ │
│ ├────┼─────────────┼──────┼──────┼───────┤
│ │≥ │60 │0 │3 │120 │
│ │2,30│ │ │ │ │
└──────┴────┴─────────────┴──────┴──────┴───────┘
*a) Pentru o doză zilnică totală de 50 mg, pacienţii trebuie să utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg dimineaţa şi 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Insuficienţă renală uşoară (CrCl între 60 şi 89 ml/min) sau insuficienţă renală moderată (CrCl între 30 şi 59 ml/min) - nu se recomandă ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă renală moderată (CrCl = 30-59 ml/min) au avut o incidenţă mai mare (definită ca o diferenţă de cel puţin 5%) a evenimentelor adverse (EA) de Gradul 3 sau mai mare, a EA grave şi a întârzierii administrării şi reducerii dozelor, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (CrCl ≥ 90 ml/min) sau cu insuficienţă renală uşoară (CrCl = 60-89 ml/min). În plus, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată a fost observată o expunere mai mare la trifluridină şi tipiracil, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală sau cu pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. Pacienţii cu insuficienţă renală moderată trebuie monitorizaţi frecvent din punct de vedere al toxicităţii hematologice Insuficienţă renală severă (CrCl sub 30 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal deoarece nu există date disponibile pentru aceşti pacienţi. Insuficienţă hepatică Insuficienţă hepatică uşoară Nu se recomandă ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Insuficienţă hepatică moderată sau severă Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică iniţială moderată sau severă (Grupele C şi D conform criteriilor Naţional Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 1,5 x LSN), deoarece o incidenţă mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienţii cu insuficienţă hepatică iniţială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate. Proteinurie. Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul bandeletelor reactive, înaintea şi în timpul tratamentului Toxicitate gastro-intestinală DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) a produs o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale, incluzând greaţă, vărsături şi diaree. Pacienţii care prezintă greaţă, vărsături, diaree şi alte tipuri de toxicitate gastro-intestinală trebuie monitorizaţi atent şi, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente antiemetice, antidiareice, precum şi alte măsuri cum este tratamentul de substituţie hidroelectrolitic. Dacă este necesar, trebuie aplicată ajustarea dozelor (amânarea şi/sau reducerea). Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Datele privind eficacitatea şi siguranţa la pacienţi cu vârsta peste 75 ani sunt limitate. Femei aflate la vârsta fertilă Trebuie evitată sarcina pe parcursul tratamentului şi până la 6 luni după tratament. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timp ce utilizează DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM)şi până la 6 luni după tratament. Bărbaţii care au partenere aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 6 luni tratament. Sarcina Datele provenite din utilizarea DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) la femeile gravide sunt inexistente. DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu acest medicament. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) asupra fertilităţii la om. Rezultatele studiilor la animale nu au indicat un efect al medicamentului asupra fertilităţii feminine sau masculine. Intoleranţa la lactoză. DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de la lactoză sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI Statusul hematologic complet trebuie obţinut anterior iniţierii terapiei, precum şi un nivel minim al acestuia înaintea fiecărui ciclu de tratament, deoarece este necesar pentru monitorizarea toxicităţii. Tratamentul nu trebuie început dacă: - numărul absolut al neutrofilelor (NAN) este < 1.5 x 10^9/l, – valoarea trombocitelor este < 75x10^9/, – pacientul are toxicitate non-hematologică de Gradul 3 sau 4 netratată, relevantă clinic, dobândită în urma terapiilor anterioare. În urma tratamentului cu DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) au fost raportate infecţii grave. Deoarece majoritatea au fost raportate în contextul supresiei măduvei osoase, starea pacientului trebuie monitorizată atent şi, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente adecvate, cum sunt medicamentele antibiotice şi G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor). V. PRESCRIPTORI: medici în specialitatea Oncologie Medicală." 4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 141, cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 141, cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMABUM + DCI IPILIMUMABUM A. CARCINOMUL RENAL AVANSAT (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicaţii: Combinaţia nivolumab plus ipilimumab este indicată ca tratament de primă linie pentru carcinomul renal non-urotelial, avansat, cu prognostic intermediar sau nefavorabil la pacienţi adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 141 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani ● Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile şi celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale) ● Pacienţi cu prognostic intermediar/nefavorabil care prezintă cel puţin un criteriu (sau mai multe), din cele 6 criterii stabilite de către Consorţiul Internaţional pentru RCC Metastazat, în urma analizei bazei proprii de date (IMDC, Internaţional Metastatic RCC Database Consortium): 1. mai puţin de un an de la diagnosticul iniţial al carcinomului renal, 2. status de performanţă alterat - scor Karnofsky mai mic de 80%, 3. nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale, 4. calcemia serică mai mare de 10 mg/dl, 5. numărul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale, 6. numărul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison - ca doza de întreţinere*). *) Observaţie: Pentru pacienţii care prezintă următoarele condiţii asociate/ale afecţiunii oncologice: determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară preexistentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absenţa după tratamentul specific, insuficienţă hepatica severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi pacienţi în aceste studii clinice. Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se recomandă a fi utilizată la pacienţii care prezintă condiţiile enumerate mai sus, mai ales la pacienţii cu: boală interstiţială pulmonară simptomatică, insuficienţă hepatică severă, hepatită virală C sau B în antecedente sau pacienţi care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă, inclusiv corticoterapie, în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison (reprezintă contraindicaţii relative pentru acest protocol terapeutic - fiecare caz în parte va fi analizat din punct de vedere al raportului riscuri versus beneficii). Prezenţa unei afecţiuni autoimune cu evoluţie lipsită de agresivitate (conform aprecierii subiective a medicului curant, specialist oncologie medicală), cum ar fi, de exemplu, afecţiunile cutanate autoimune vitiligo, psoriazis care nu necesita tratament sistemic imunosupresor, nu reprezintă contraindicaţie pentru asocierea celor două medicamente. III. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Pacientă însărcinată sau care alăptează ● Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) - boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului, evaluare care va fi utilizată ca investigaţie imagistică de referinţă pentru evaluarea obiectivă a răspunsului la tratament. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt premise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (acesta - medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului: Acest regim asociat, nivolumab plus ipilimumab este administrat astfel: - În prima etapă a protocolului terapeutic sunt administrate ambele medicamente (etapa de inducţie - primele 4 secvenţe, administrate la interval de 3 săptămâni): ● nivolumab 3 mg/kg, perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute; ● ipilimumab 1 mg/kg perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute – În etapa a doua a regimului terapeutic va fi administrat doar nivolumab în monoterapie (etapa de întreţinere), prima doză de nivolumab trebuie administrată: ● la interval de 3 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 240 mg, administrată intravenos în 30 minute, la fiecare 2 săptămâni; – SAU ● la interval de 6 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 480 mg, administrată intravenos în 60 minute, la fiecare 4 săptămâni – Pacienţilor trebuie să li se administreze regimul complet de inducţie (4 doze) în funcţie de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducţie. – Testele funcţiei hepatice şi testele funcţiei tiroidiene trebuie evaluate la momentul iniţial şi înaintea fiecărei doze de combinaţie. În plus, orice semne sau simptome de reacţii adverse mediate imun, inclusiv diaree şi colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu nivolumab plus ipilimumab. – Nu se recomandă reducerea dozelor. – În cazul unor efecte secundare mediate imun, doza necesara de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1-4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adaugă terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer)- pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun În urma administrării nivolumab în asociere cu ipilimumab cele mai frecvente efecte secundare au fost fatigabilitatea (48%), erupţiile cutanate tranzitorii (34%), pruritul (28%), diareea (27%), greaţa (20%), hipotiroidismul (16%), durerea musculară (15%), artralgia (14%), scăderea apetitului alimentar (14%), febra (14%), vărsăturile (11%), hipertiroidismul (11%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate (grad 1 sau 2). V. Monitorizarea tratamentului: ● Examen imagistic - examen CT sau RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT, în funcţie de decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la nivolumab plus ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducţie. Ulterior, monitorizarea imagistica va fi efectuată la un interval apreciat ca fiind optim şi posibil de realizat de către medicul curant. ● Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consulturi interdisciplinare, în funcţie de tipul toxicităţii. ● Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze), deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment, în timpul sau după oprirea terapiei. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Evoluţia bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament combinat nu trebuie să conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumab, cu excepţia cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatică (apariţia simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament şi care sunt, foarte probabil, cauzate de afecţiunea oncologică) ● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. ● Decizia medicului sau a pacientului VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală. B. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC) (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicaţie Nivolumab în asociere cu Ipilimumab şi 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici metastazat, la adulţii ale căror tumori nu prezintă mutaţie sensibilizantă EGFR sau translocaţie ALK. Testarea EGFR şi ALK nu este necesară la pacienţii diagnosticaţi cu histologie scuamoasă, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 110 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere: - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Diagnostic de cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, stadiul IV sau boală recurentă, confirmat histologic (scuamos sau non-scuamos) – Indice al statusului de performanţă ECOG 0-1 – Pacienţi netrataţi anterior cu terapie antineoplazică, ca tratament primar pentru boala avansată sau metastatică III. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la substanţele active (NIVOLUMAB, Ipilimumab, dublet de chimioterapie) sau la oricare dintre excipienţi – Pacienta însărcinată sau care alăptează – Pacienţi ale căror tumori prezintă mutaţie sensibilizantă EGFR sau translocaţie ALK – Pacienţi cu metastaze cerebrale active (netratate), cu meningită carcinomatoasă, boală autoimună activă sau cei cu afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică IV. Tratament şi mod de administrare a) Doze recomandate: Nivolumab - 360 mg administrat intravenos, pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni Ipilimumab - 1 mg/kg administrat intravenos, pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni Chimioterapie pe bază de săruri de platina administrată la fiecare 3 săptămâni (x2 cicluri) - După finalizarea a 2 cicluri de chimioterapie, tratamentul se continuă cu 360 mg Nivolumab administrat intravenos la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg Ipilimumab la fiecare 6 săptămâni – În cazul apariţiei unor efecte secundare semnificative, atribuite ipilimumab-ului, acesta poate fi oprit, iar nivolumab continuat în monoterapie (tot 360 mg la 3 săptămâni). b) Durata tratamentului: - Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienţii fără progresia bolii. – Tratamentul poate fi continuat şi după progresia bolii dacă pacientul este stabil din punct de vedere clinic şi medicul oncolog consideră că pacientul obţine un beneficiu clinic ca urmare a tratamentului c) Mod de administrare: - Nivolumab: ● se poate utiliza Nivolumab 120 mg x 3 flacoane sau Nivolumab 100 mg şi 40 mg, în funcţie de achiziţii şi stocurile existente ● este administrat în perfuzie intravenoasă cu durata a 30 minute (nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus) ● perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2 - 1,2 μm ● doza totală de Nivolumab necesară poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10 mg/ml sau poate fi diluată prin utilizarea soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) ● Nivolumab trebuie administrat primul, urmat de administrarea Ipilimumab şi apoi de chimioterapie (toate în aceeaşi zi); pentru fiecare perfuzie se vor utiliza pungi şi filtre pentru perfuzie diferite – Ipilimumab ● poate fi folosit pentru administrare intravenoasă, fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%), până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. – Chimioterapia pe bază de săruri de platina - regimuri utilizate: ● carboplatină (AUC 5 sau 6) şi pemetrexed 500 mg/mp urmata sau nu de terapie de întreţinere cu pemetrexed (indiferent de histologie) ● cisplatin 75 mg/mp şi pemetrexed 500 mg/mp urmata sau nu de terapie de întreţinere cu pemetrexed (pentru NSCLC non-scuamos); ● carboplatină (ASC 6) şi paclitaxel 200 mg/mp (pentru NSCLC scuamos). d) Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau scăderea dozelor pentru Nivolumab în asociere cu alţi agenţi terapeutici. – Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – Atunci când Nivolumab este administrat în asociere cu Ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat, fie doar a Nivolumab în monoterapie, în funcţie de evaluarea medicului curant asupra cauzei efectului secundar. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi – Tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab nu trebuie reluat în timpul imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare, se va utiliza profilaxia cu antibiotice pentru a preveni infecţiile oportuniste. V. Monitorizarea Tratamentului - În tratamentul de primă linie al NSCLC, evaluările imagistice se recomandă a fi efectuate la fiecare 6 săptămâni de la prima doză de tratament şi apoi în primele 12 luni, apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau până la oprirea tratamentului (intervalele la care va fi efectuată evaluarea imagistică vor fi stabilite de către medicul curant, în funcţie de particularităţile pacientului respectiv). – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic – reacţii adverse cardiace şi pulmonare care pun viaţa în pericol sau al reacţiilor severe recurente – Tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab trebuie oprit definitiv: ● în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediată imun severe, cât şi în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun care pune viaţa în pericol: () Diaree sau colită de grad 4 () Creşteri de grad 3 sau 4 ale valorilor transaminazelor sau bilirubinei totale () Creşteri de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei () Cazuri de hipertiroidism sau hipotiroidism, care pun viaţa în pericol ● în cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei – Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor, cât şi recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun, sunt prezentate şi în RCP-urile administraţi agenţilor terapeutici VII. Prescriptori: medicii cu specialitatea oncologie medicală. C. CANCER COLORECTAL METASTAZAT (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicaţii: Nivolumab în asociere cu ipilimumab este indicat în tratamentul cancerului colorectal metastazat cu deficienţă de reparare a nepotrivirii ADN-ului sau cu instabilitate microsatelitară de grad înalt (MSI-H/dMMR), după chimioterapie anterioară pe bază de asocieri de fluoropirimidine, la adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 98 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de cancer colorectal recurent sau metastazat MSI-H/dMMR care au prezentat progresia bolii în timpul sau după cel puţin o linie anterioară de chimioterapie cu fluoropirimidine şi oxaliplatină sau irinotecan, sau care nu au tolerat această terapie anterioară – Pacienţilor cărora li s-a administrat cel mai recent tratament anterior în context adjuvant trebuie să fi prezentat progresia bolii în timpul chimioterapiei adjuvante sau în decurs de 6 luni de la finalizarea acesteia – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere - Pacienta însărcinată sau care alăptează – Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative (combinaţia nivolumab plus ipilimumab poate fi utilizată, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): *) Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluşi din studiul clinic pentru CRC metastazat dMMR sau MSI-H. În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. () Metastaze cerebrale sau letomeningeale active, netratate () Prezenţa unei afecţiuni auto-imune activă care necesită tratament imunosupresiv sistemic () Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison) () Boala interstiţială pulmonară simptomatică () Insuficienţa hepatică severă () Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată este de nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni, pentru primele 4 doze. Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Nivolumab - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Ipilimumab - fiecare ml de medicament conţine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nivolumab şi Ipilimumab se administrează cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Ipilimumab este numai pentru administrare intravenoasă, acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumab poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. Ipilimumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) – Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab sau de ipilimumab VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Atunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de iniţierea tratamentului. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie. Reacţiile adverse de orice grad au fost raportate la 85% dintre pacienţi, cele mai frecvente (>20%) fiind diareea (27%) şi pruritul (21%). Reacţiile adverse de gradul 3 sau 4 au apărut la 32% dintre pacienţi, cu creşterea aspartat aminotransferazei (AST; 8%), creşterea alanin aminotransferazei (ALT; 7%), creşterea lipazei (5%), anemie (3%), colită (3%), diaree (3%), creşterea transaminazelor (3%) şi erupţii cutanate (3%). Reacţiile adverse selectate de orice grad au apărut la 39% (piele), 32% (endocrin), 27% (gastrointestinal), 26% (hepatic), 8% (renal) şi 7% (pulmonar) dintre pacienţi şi majoritatea reacţiilor adverse selectate au fost de gradul 1 sau 2. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Nivolumab în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 – Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor, cât şi recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun, sunt prezentate şi în RCP-urile agenţilor terapeutici VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. D. MEZOTELIOM PLEURAL MALIGN (face obiectul unui contract cost-volum) I. Indicaţii Nivolumab în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului pleural malign nerezecabil, la adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 113 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de mezoteliom malign pleural – Boala avansată nerezecabilă – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere - Mezotelioame primitive peritoneale, pericardice şi testiculare (tunica vaginalis) – Pacienta însărcinată sau care alăptează – Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative (combinaţia nivolumab plus ipilimumab poate fi utilizată, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): *) Pacienţii cu boală pulmonară interstiţială, boală autoimună activă, afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică şi cei cu metastaze cerebrale (cu excepţia cazului în care, înainte de includerea în tratament, metastazele cerebrale au fost rezecate chirurgical sau tratate cu radioterapie stereotactică şi nu s-a observat nicio evoluţie a acestora în decurs de 3 luni) au fost excluşi din studiul pivot pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului malign pleural nerezecabil. În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. () Metastaze cerebrale active, netratate () Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab) () Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison () Boala interstiţială pulmonară simptomatică () Insuficienţa hepatică severă () Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată este de 360 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg ipilimumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni. Tratamentul se continuă până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienţii fără progresia bolii. Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat sau a nivolumab în monoterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Nivolumab - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Ipilimumab - fiecare ml de medicament conţine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. nivolumab şi ipilimumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Ipilimumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumab poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. Ipilimumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) – Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab sau de ipilimumab VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Atunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de iniţierea tratamentului. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie. Incidenţa reacţiilor adverse de orice grad a fost de 80% dintre pacienţii trataţi cu nivolumab plus ipilimumab; reacţiile adverse de gradul 3 sau 4 au apărut la 31% dintre pacienţi. Cele mai frecvente reacţii adverse de orice grad care au condus la întreruperea tratamentului au fost colita şi diareea. La pacienţii trataţi cu nivolumab plus ipilimumab, cele mai frecvente reacţii adverse mediate imun, de orice grad, au fost erupţiile cutanate (13%), hipotiroidismul/tiroidita (12%) şi diareea/colita (9%), iar cele mai frecvente reacţii adverse mediate imun de grad 3 sau 4 au fost hepatita (5%), diaree/colită (4%) şi erupţiile cutanate (3%). VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 – Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. E. CARCINOM SCUAMOS ESOFAGIAN (face obiectul unui contract cost volum) I. Indicaţii Nivolumab în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 95 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de carcinom cu celule scuamoase sau carcinom adenoscuamos al esofagului – Boala avansată nerezecabilă sau care nu poate fi tratată cu radio-chimioterapie cu intenţie curativă sau boală recurentă sau metastazată – Expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere ● Pacienţi diagnosticaţi cu adenocarcinom esofagian ● Expresie PD-L1 < 1% la nivelul celulelor tumorale - Pacienta însărcinată sau care alăptează – Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative (nivolumab în asociere cu ipilimumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): *) Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale active, boală autoimună activă, afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost excluşi din studiul clinic. În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. () Metastaze cerebrale active, netratate () Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab) () Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison () Pacienţi cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene (aorta, trahee) () Boala interstiţială pulmonară simptomatică () Insuficienţa hepatică severă () Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată de nivolumab este de fie 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni fie de 360 mg la fiecare 3 săptămâni, administrat intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrat intravenos pe durata a 30 minute, la fiecare 6 săptămâni. Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienţii fără progresia bolii. Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat sau a nivolumab în monoterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Nivolumab - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Ipilimumab - fiecare ml de medicament conţine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilimumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab şi ipilumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. nivolumab şi ipilimumab trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute,. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2 - 1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Ipilimumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumab poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml. Ipilimumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) – Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab sau de ipilimumab VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Atunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de iniţierea tratamentului. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie. În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în asociere cu ipilimumab, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (50%), erupţiile cutanate tranzitorii (38%), diareea (37%), greaţa (31%), pruritul (29%), durerea musculo-scheletică (28%), febra (25%), tusea (24%), scăderea apetitului alimentar (23%), vărsăturile (20%), dispneea (19%), constipaţia (19%), artralgia (19%), durerea abdominală (18%), hipotiroidia (16%), cefaleea (16%), infecţiile tractului respirator superior (15%), edemul (13%) şi ameţelile (11%). VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 – Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog." 5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 147, cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 147, cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM 1. MELANOMUL MALIGN I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost volum): Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi, în două situaţii: 1. Indicaţia 1 - pentru pacienţi diagnosticaţi în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau metastazat), în monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicată mai ales la pacienţii cu expresie redusă a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) - indicaţie de tratament cu intenţie paleativă. 2. Indicaţia 2 - pentru pacienţi diagnosticaţi cu stadiile III sau IV de boală, la care s-au îndepărtat toate leziunile existente prin intervenţie chirurgicală - indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă. Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie paleativă: A. Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici - vârsta mai mare de 18 ani – Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic – Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală – Status de performanţă ECOG 0-2*) – Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere)*) Nivolumabum se administrează în monoterapie. B. Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici - vârsta mai mare de 18 ani – Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic – Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală – Status de performanţă ECOG 0-1 – Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere) la iniţierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în dozele şi pe durata prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11. Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă: - vârsta mai mare de 18 ani – Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenţie de radicalitate (inclusiv adenopatii şi/sau leziuni secundare la distanţă) – Absenţa semnelor de boală (clinic şi imagistic), după intervenţia chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu nivolumab. – Status de performanţă ECOG 0-2 III. Criterii de excludere - valabile pentru ambele indicaţii - Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Pacienta însărcinată sau care alăptează – Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc.) - boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual. – Prezenţa unei afecţiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab*) – Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) – Insuficienţa hepatică severă*) – Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) – Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) *) Observaţie: Pentru pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicaţia curentă (mai ales pentru pacienţii fără mutaţii la nivelul BRAF), nivolumab în monoterapie poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienţii cu Boala interstiţială pulmonară simptomatică, Insuficienţă hepatică severă, Hepatita virală C sau B în antecedente sau pacienţi care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiţii fiind contraindicaţii absolute. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicaţii): - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC şi IV – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică, şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicaţia de tratament cu intenţie paleativă: Nivolumab în monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, în perfuzie intravenoasă. Pentru pacienţii pentru care Nivolumab la iniţiere se administrează în asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 administrări, urmată de faza a doua de administrare a Nivolumab în monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată: - la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se foloseşte doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau – la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se foloseşte doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni. Tratamentul cu nivolumab atât în monoterapie cât şi în asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicaţia de tratament cu intenţie adjuvantă: - Doza pentru indicaţia adjuvantă este de 240 mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute. – În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni. Grupe speciale de pacienţi: - Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu. – Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare – Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). – Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. – Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei: - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 1 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după iniţierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab. V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicaţii): - Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). – Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupţia cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) şi greaţa (14%), creşterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creşterea valorii fosfatazei alcaline, creşterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). Reacţii adverse frecvente (între 1% şi 10% incidenţă): infecţii ale tractului respirator superior, reacţie la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, ameţeli, hipertensiune arterială, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipaţie, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creşterea valorii lipazei, creşterea valorii amilazei, neutropenie Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenţă): reacţie anafilactică, hipersensibilitate, insuficienţă suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barre, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial şi abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstiţială, insuficienţă renală Efecte secundare (toxicitate) specifice - mediate imun ● Pneumonită mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Colită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Hepatită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormon tiroidian, după cum este necesar. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală. În cazul insuficienţei suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia de substituţie fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcţiei glandelor suprarenale şi a concentraţiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu corticosteroid. În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei hipofizare şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală. În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituţiei cu insulină. ● Erupţii cutanate mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. În cazul erupţiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat. În cazul erupţiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupţiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre, hipopituitarism şi sindrom miastenic. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice, au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 - 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab. – Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau toxicităţii inacceptabile. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. – Decizia medicului sau a pacientului !! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor. La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii prin creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni. VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 2. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, non-small cell lung cancer) I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulţi. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic – Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): - Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic – Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) – Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) – Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) – Insuficienţă hepatică severă*) – Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate – Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos. – Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. – Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – Decizia medicului sau a pacientului !! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 3. CARCINOMUL RENAL AVANSAT I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulţi. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile şi celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale) – Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): - Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic – Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) – Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) – Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) – Insuficienţa hepatică severă*) – Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate – Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos. – Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi - Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. – Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). – Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. – Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. – Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului. ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – Decizia medicului sau a pacientului !! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog 4. LIMFOM HODGKIN (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin - în monoterapie I. Indicaţii Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere în tratament - Pacienţi adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. IV. Tratament Tratamentul cu nivolumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doza recomandată: - 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute Ajustări ale dozei: - NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei. – Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individual
┌──────────────┬─────────────────┬────────────────┐
│Reacţia │ │Ajustarea │
│adversă │Severitate │tratamentului │
│mediată imun │ │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │ │la remiterea │
│ │ │simptomelor, │
│ │Pneumonită de │până la │
│ │grad 2 │îmbunătăţirea │
│Pneumonită │ │modificărilor │
│mediată imun │ │radiologice şi │
│ │ │până la │
│ │ │încheierea │
│ │ │corticoterapiei │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Pneumonită de │Se întrerupe │
│ │grad 3 sau 4 │permanent │
│ │ │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │ │la remiterea │
│ │Diaree sau colită│simptomelor şi │
│ │de grad 2 şi 3 │până la │
│Colită mediată│ │încheierea │
│imun │ │corticoterapiei,│
│ │ │dacă aceasta a │
│ │ │fost necesară │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Diaree sau colită│Se întrerupe │
│ │de grad 4 │permanent │
│ │ │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │Creştere de grad │tratamentul până│
│ │2 a concentraţiei│la revenirea la │
│ │plasmatice a │nivelul iniţial │
│ │aspartat │al valorilor │
│ │aminotransferazei│testelor de │
│ │(AST), alanin │laborator şi │
│ │aminotransferazei│până la │
│Hepatită │(ALT) sau │încheierea │
│mediată imun │bilirubinei │corticoterapiei,│
│ │totale │dacă a fost │
│ │ │necesară │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Creştere de grad │ │
│ │3 sau 4 a AST, │Se întrerupe │
│ │ALT sau a │permanent │
│ │bilirubinei │tratamentul. │
│ │totale │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │Creştere de grad │la revenirea │
│ │2 sau 3 a │creatininei la │
│Nefrită şi │creatininei │nivelul iniţial │
│disfuncţie │ │şi până la │
│renală mediată│ │încheierea │
│imun │ │corticoterapiei │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Creştere de grad │Se întrerupe │
│ │4 a creatininei │permanent │
│ │ │tratamentul │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │ │tratamentul până│
│ │hipotiroidism, │la remiterea │
│ │hipertiroidism, │simptomelor şi │
│ │hipofizită, │până la │
│ │simptomatice, │încheierea │
│ │grad 2 sau 3 │corticoterapiei │
│ │ │(dacă a fost │
│ │ │necesară pentru │
│ ├─────────────────┤ameliorarea │
│ │ │simptomelor │
│ │ │inflamaţiei │
│ │insuficienţă │acute). │
│ │suprarenaliană │Tratamentul │
│ │grad 2 │trebuie │
│ │ │continuat │
│ │ │concomitent cu │
│ ├─────────────────┤terapia de │
│Endocrinopatii│ │substituţie │
│mediate imun │ │hormonală în │
│ │Diabet zaharat │condiţiile │
│ │grad 3 │absenţei │
│ │ │simptomelor │
│ │ │ │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Hipotiroidism │ │
│ │grad 4 │ │
│ ├─────────────────┤ │
│ │Hipertiroidism │ │
│ │grad 4 │ │
│ ├─────────────────┤Se întrerupe │
│ │Hipofizită grad 4│permanent │
│ ├─────────────────┤tratamentul │
│ │insuficienţă │ │
│ │suprarenaliană │ │
│ │grad 3 sau 4 │ │
│ ├─────────────────┤ │
│ │Diabet zaharat │ │
│ │grad 4 │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │Rash cutanat grad│Se întrerupe │
│ │3 │tratamentul până│
│ │ │la remiterea │
│ ├─────────────────┤simptomelor şi │
│ │Rash cutanat grad│până la │
│Erupţii │4 │încheierea │
│cutanate │ │corticoterapiei │
│mediate imun ├─────────────────┼────────────────┤
│ │Sindrom │ │
│ │Stevens-Johnson │Se întrerupe │
│ │(SJS) sau │permanent │
│ │epidermoliză │tratamentul │
│ │necrotică toxică │ │
│ │(TEN) │ │
├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │Grad 3 (prima │tratamentul până│
│ │apariţie) │la remiterea │
│ │ │simptomelor │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│ │ │Se întrerupe │
│ │Miocardita grad 3│permanent │
│ │ │tratamentul │
│ ├─────────────────┼────────────────┤
│Alte reacţii │Grad 4 sau grad 3│ │
│adverse │recurent; │ │
│mediate imun │persistenţa grad │ │
│ │2 sau 3 în pofida│ │
│ │ajustării │Se întrerupe │
│ │tratamentului; │permanent │
│ │imposibilitatea │tratamentul │
│ │reducerii dozei │ │
│ │de corticosteroid│ │
│ │la 10 mg de │ │
│ │prednison sau │ │
│ │echivalent pe zi.│ │
└──────────────┴─────────────────┴────────────────┘
Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Naţional de Cancer versiunea 4.0 (Naţional Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI- CTCAE v4). – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, nivolumab trebuie întrerupt şi administraţi corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. – În cazul în care pentru tratamentul unei reacţii adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacţiei adverse se va iniţia reducerea dozei acesteia timp de cel puţin o lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. – La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu antibiotice în vederea prevenirii infecţiilor oportuniste. – Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. Mod de administrare: - Nivolumab se administrează numai intravenos sub formă de perfuzie pe durata unui interval de 30 de minute. – NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. – Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2 - 1,2 μm. – Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10 mg/ml sau poate fi diluată până la o concentraţie minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile. – Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). Durata tratamentului: Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când nu mai este tolerat de către pacient. V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: ● Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului: - Examen clinic – Hemoleucograma – Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni – Examene imagistice ● În timpul şi după terminarea tratamentului: - Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după întreruperea utilizării acestuia. – Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. VI. REACŢII ADVERSE: a. Reacţii adverse mediate imun: În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat şi cetoacidoză diabetică. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie. ● Erupţii cutanate mediate imun Trebuie manifestată precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. ● Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, encefalita, gastrita, duodenita, miotoxicitate (miozita, miocardita şi rabdomioliza). b. Reacţii legate de administrarea perfuziei. ● În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. ● Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă şi cu utilizarea de premedicaţie conform ghidurilor locale de profilaxie a reacţiilor legate de perfuzii. VII. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII: - S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creştere iniţială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariţia unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea dimensiunii tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienţii clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când progresia bolii este confirmată. – Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienţilor care au primit transplant alogeneic de celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât cel aşteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefa contra gazdă acută (aGVHD) şi mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate trebuie făcută, de la caz la caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu riscul potenţial crescut de apariţie a complicaţiilor legate de transplant. – Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepţia cazului în care beneficiul clinic depăşeşte riscul potenţial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab. – La femeile care alăptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. – Din cauza reacţiilor adverse potenţiale, cum este fatigabilitatea, pacienţilor trebuie să li se recomande precauţie atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor. – Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Fiecare mililitru din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu. – Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii imunosupresoare la momentul iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferenţe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun. VIII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală. 5. CARCINOAME SCUAMOASE DIN SFERA ORL AVANSATE I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap şi gât recurent sau metastazat, la adulţi la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap şi gât), recurent/metastazat, confirmat histologic – Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie pe bază de săruri de platină III. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): - Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic – Pacienţii cu carcinom nazofaringian - pot beneficia de nivolumab după eşecul chimioterapiei de linia 1 (pentru boală avansată), dacă medicul curant apreciază că beneficiile depăşesc riscurile asociate cu o condiţie care nu a fost evaluată în studiile clinice de înregistrare (au fost excluşi la înrolarea în trial clinic pacienţii cu carcinom nazofaringian) – Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) – Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) – Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) – Insuficienţa hepatică severă*) – Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, carcinom nazofaringian avansat cu progresie la chimioterapia efectuată ca linia 1 pentru boală metastazată sau recurentă după tratament definitiv multimodal, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absenţa după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în timpul sau în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate – Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos. – Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi - Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. – Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). – Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. – Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. – Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc. – Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – Decizia medicului sau a pacientului !! ATENŢIE - S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni). VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 6. CANCER ESOFAGIAN SAU DE JONCŢIUNE ESO-GASTRICĂ - tratament adjuvant pentru boala reziduală patologică după tratament neoadjuvant cu chimioradioterapie şi intervenţie chirurgicală I. Indicaţii Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al cancerului esofagian sau de joncţiune eso-gastrică, la pacienţii adulţi care prezintă boală patologică reziduală după tratament neoadjuvant anterior cu chimioradioterapie. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pentru această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 95 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani, – Diagnostic confirmat histologic de adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase al joncţiunii eso-gastrice sau esofagian – Stadiul TNM - II sau III pentru care au primit chimio-radioterapie neoadjuvantă, urmată de intervenţie chirurgicală radicală (rezecţie completă). – Stadiul II definit prin: ● IIA - T1N2M0, T2N1M0 sau T3N0M0; ● IIB - T1N3aM0, T2N2M0, T3N1M0 sau T4aN0M0. ● Stadiu III definit prin: ● IIIA - T2N3aM0, T3N2M0, T4aN1M0, T4aN2M0 sau T4bN0M0 ● IIIB - T1N3bM0, T2N3bM0, T3N3aM0, T4aN3aM0, T4bN1M0 sau T4bN2M0 ● IIIC - T3N3bM0, T4aN3bM0, T4bN3aM0 sau T4bN3bM0 – Categoriile T şi N fiind definite astfel: ● T1 tumora limitată la mucoasa şi submucoasa stomacului. () T1a tumora limitată la mucoasa gastrică () T1b tumora invadează submucoasa ● T2 tumora invadează stratul muscular al stomacului ● T3 tumora invadează seroasa stomacului ● T4 tumora a depăşit seroasa stomacului şi este împărţită în T4a şi T4b: () T4a tumora a depăşit seroasa stomacului () T4b tumora a invadat alte organe sau structuri ale organismului situate în apropierea stomacului, cum ar fi ficatul, pancreasul, esofagul sau peretele abdominal. ● N0 nu există ganglioni limfatici invadaţi. ● N1 - 1-2 ganglioni limfatici regionali invadaţi. ● N2 - 3-6 ganglioni limfatici regionali invadaţi. ● N3 este împărţit în N3a şi N3b: () N3a - 7-15 ganglioni limfatici regionali invadaţi. () N3b - minim 16 ganglioni limfatici regionali invadaţi. – Ganglioni regionali pentru stomac sunt considerate următoarele staţii ganglionare: ● Inferior (dreapta) gastrici, - Marea curbură, Omentul mare, Gastro-duodenali, Gastro-colici, Gastro-epiploici (dreapta sau NOS), Gastro-hepatici, Piloric (inclusiv subpiloric şi infrapiloric), Pancreatico-duodenali ● Splenici - Gastro-epiploici (stânga), Pancreaticolienali, Peripancreatici, Hilar splenici ● Superior (stânga) gastric - Curbura mică, Omentul mic, Gastro-pancreatici (stânga), Gastrici (stânga), Paracardiaci, Cardia, Cardio-esofagieni () Perigastric, NOS () Celiaci () Hepatici – Ganglioni regionali pentru esofagul inferior sunt considerate următoarele staţii ganglionare: Gastrici stângi, Cardiali, Perigastrici, Mediastinali posteriori, Curbura mică – Pacienţii eligibili trebuie să fie liberi de boală macroscopic - clinic şi imagistic, loco-regional şi la distanţă şi: ● Intervenţie chirurgicală radicală - rezecţie R0: minim 1 mm de marginile de rezecţie proximală, distală sau circumferenţială. ● Boală patologică reziduală (absenţa unui răspuns patologic complet) cu o clasificare a tumorii şi a ganglionilor limfatici cel puţin ypT1 şi/sau ypN1 în piesele de rezecţie – Scor de performanţă ECOG de 0 sau 1 – Intervenţia chirurgicală (rezecţie completă) a fost efectuată cu 4 - 16 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului adjuvant cu nivolaumab III. Criterii de excludere - Pacienta care este însărcinată sau care alăptează – Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): () Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) () Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) () Boala interstiţială pulmonară simptomatică*) () Insuficienţa hepatică severă*) () Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ECOG ≥ 2 sau la care nu s-a efectuat chimioradioterapie (CRT) concomitentă înainte de intervenţia chirurgicală sau la cei cu boală rezecabilă în stadiul IV (boală oligometsatatică), boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică (vezi mai sus - punctele 1-5) au fost excluşi din studiul clinic de înregistrare pentru această indicaţie. Deoarece nu există o alternativă terapeutică semnificativă, la aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial- beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică – Evaluare clinică, imagistică şi endoscopică pentru certificarea stadiului afecţiunii maligne - este obligatorie evaluarea imagistică şi endoscopică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească absenţa semnelor macroscopice de boală. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6-8 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică - analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană - TSH, T3, T4, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate – Nivolumab poate fi administrat în două variante de dozaj (şi secvenţialitate): ● Doza fixă de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos, pentru primele 16 săptămâni, urmat de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute, până la durata totală a tratamentului de 12 luni. Prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. ● Doza fixă de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute administrat intravenos, pe toată durata de administrare a tratamentului de 12 luni – Dacă pacientul trebuie să fie schimbat de la doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg – Durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni pentru această indicaţie, atât timp cât se observă beneficiul tratamentului (absenţa recidivei de boală) sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienţi - Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). – Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare – Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). – Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. – Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nici o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. – Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Endoscopia digestivă superioară poate fi necesară, alături de evaluarea imagistică, pentru excluderea recidivei bolii maligne. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Recidiva bolii pe parcursul tratamentului. – Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau toxicităţii inacceptabile. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 7. CARCINOM UROTELIAL - tratament adjuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu risc crescut de recidivă, după efectuarea rezecţiei radicale a CUIM I. Indicaţii Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulţi cu risc crescut de recidivă, după efectuarea rezecţiei radicale a CUIM. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pentru această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Pacienţi cu diagnostic confirmat histologic de carcinom urotelial cu origine în vezica urinară, ureter, sau pelvis renal, care au beneficiat de intervenţie chirurgicală cu viză radicală (R0) şi care prezintă risc ridicat de recidivă – Riscul ridicat de recidivă este definit astfel: ● Stadiul patologic pT3, pT4a sau pN+ pentru pacienţii care nu au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin şi pacientul nu este eligibil sau refuză chimioterapia combinată adjuvantă pe bază de cisplatin şi ● Stadiu patologic de la ypT2 la ypT4a sau ypN+ pentru pacienţii care au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin – Pacienţii eligibili trebuie să fie liberi de boală macroscopic - clinic şi imagistic, loco-regional şi la distanţă şi: ● Intervenţie chirurgicală radicală - rezecţie R0 – Expresie tumorala PD-L1 ≥ 1% – Status de performanţă ECOG de 0 sau 1 – Intervenţia chirurgicală (rezecţie completă) a fost efectuată cu maxim 120 de zile înainte de iniţierea tratamentului adjuvant cu nivolumab III. Criterii de excludere - Pacienta care este însărcinată sau care alăptează – Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*): 1. Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*) 2. Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) 3. Boala interstiţială pulmonară simptomatică^ 4. Insuficienţa hepatică severă*) 5. Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ECOG ≥ 2, boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică (vezi mai sus - punctele 1-5) au fost excluşi din studiul clinic de înregistrare pentru această indicaţie. Deoarece nu există o alternativă terapeutică semnificativă, la aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului afecţiunii maligne - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească absenţa semnelor macroscopice de boală. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 68 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate. – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică - analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană - TSH, T3, T4, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate – Nivolumab se administrează în doza fixă de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute administrat intravenos, sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni (durata perfuziei de 60 de minute). Dacă pacienţii trebuie să fie schimbaţi de la doza de tratament de 240 mg la fiecare 2 săptămâni la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. Dacă pacienţii trebuie să fie schimbaţi de la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni la doza de 240 mg la fiecare 2 ăptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg. – Durata maximă a tratamentului cu nivolumab este 12 luni pentru această indicaţie, atât timp cât se observă beneficiul tratamentului (absenţa recidivei de boală) sau până când nu mai este tolerat de pacient Grupe speciale de pacienţi - Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu - fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). – Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare – Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani). – Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. – Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi. – Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia. – Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nici o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. – Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab. – Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei. – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.). VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun Cele mai frecvente evenimente adverse au fost pruritul (23,1%), oboseala (17,4%) şi diareea (16,8%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol. ● Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului - Recidiva bolii pe parcursul tratamentului. – Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau toxicităţii inacceptabile. – Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 8. CARCINOM SCUAMOS ESOFAGIAN, AVANSAT NEREZECABIL, RECURENT SAU METASTATIC I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost -volum) Nivolumab în asociere cu chimioterapie combinată pe bază de fluoropirimidine şi săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 95 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de carcinom cu celule scuamoase sau carcinom adenoscuamos al esofagului – Boala avansată nerezecabilă sau care nu poate fi tratată cu radio-chimioterapie cu intenţie curativă sau boală recurentă sau metastazată – Expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere - Expresie PD-L1<1% la nivelul celulelor tumorale – Pacienta însărcinată sau care alăptează – Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: * Pacienţii cu scor iniţial de performaţă ≥ 2, metastaze cerebrale active, boală autoimună activă, afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost excluşi din studiul clinic. În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu chimioterapia trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. () Metastaze cerebrale active, netratate () Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab) () Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison () Afecţiuni cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene () Boala interstiţială pulmonară simptomatică o Insuficienţa hepatică severă () Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, administrată intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine şi săruri de platină. Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienţii fără progresia bolii. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. OPDIVO trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute,. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) – Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab Atunci când Nivolumab este administrat în asociere cu chimioterapie, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată pentru informaţii privind dozele. VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun În setul de date provenit din administrarea nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost greaţa (51%), fatigabilitatea (41%), neuropatia periferică (34%), scăderea apetitului alimentar (32%), constipaţia (31%), diareea (30%), vărsăturile (26%), stomatita (19%), durerea abdominală (19%), erupţiile cutanate tranzitorii (19%), durerea musculo-scheletică (18%), febra (17%), edemul (inclusiv edemul periferic) (13%), tusea (12%), pruritul (11%) şi hipoalbuminemia (10%). VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 – Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 9. CARCINOM SCUAMOS ESOFAGIAN, AVANSAT NEREZECABIL, RECURENT SAU METASTATIC DUPĂ CHIMIOTERAPIE ANTERIOARĂ I. Indicaţii (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, după chimioterapie anterioară pe bază de fluoropirimidine în asociere cu săruri de platină, la adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 106 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de carcinom cu celule scuamoase sau carcinom adenoscuamos al esofagului – Boala avansată nerezecabilă, recurentă sau metastazată, în progresie sub/după chimioterapie pe bază de sare de platină şi fluoropirimidine sau pacienţi care nu tolerează chimioterapia stadard pe bază de sare de platină şi fluoropirimidine – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere - Pacienta însărcinată sau care alăptează – Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: () Metastaze cerebrale active, netratate () Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab* () Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison () Pacienţi cu invazie tumorală aparentă în organele localizate adiacent esofagului (de exemplu, aortă sau tract respirator) () Boala interstiţială pulmonară simptomatică () Insuficienţa hepatică severă () Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) * Pacienţii cu scor iniţial de performaţă ≥ 2, cu metastaze cerebrale care au fost simptomatice sau care au necesitat tratament, cu invazie tumorală aparentă în organele localizate adiacent esofagului (de exemplu, aortă sau tract respirator), boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluşi din studiul. În absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg nivolumab la fiecare 2 săptămâni. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi.nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) – Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în monoterapie, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (44%), durerea musculo-scheletică (28%), diareea (26%), erupţiile cutanate tranzitorii (24%), tusea (22%), greaţa (22%), pruritul (19%), scăderea apetitului alimentar (17%), artralgia (17%), constipaţia (16%), dispneea (16%), durerea abdominală (15%), infecţiile tractului respirator superior (15%), febra (13%), cefaleea (13%), anemia (13%) şi vărsăturile (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate (grad 1 sau 2). VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Nivolumab trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 – Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 10. CANCER GASTRIC, DE JONCŢIUNE ESO-GASTRICĂ SAU ESOFAGIAN, AVANSAT SAU METASTATIC I. Indicaţii Nivolumab în asociere cu chimioterapie combinată pe bază de fluoropirimidine şi săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului gastric, de joncţiune eso-gastrică sau esofagian, avansat sau metastazat, HER2-negativ, la pacienţii adulţi ale căror tumori prezintă expresie PD- L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) ≥ 5. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 96 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere - Pacienţi cu vârsta cel puţin 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de adenocarcinom gastric, de joncţiune eso-gastrică sau esofagian, inoperabil sau metastatic – Status HER 2 negativ şi expresie PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) ≥ 5 – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 De asemenea, sunt eligibili pentru includerea în tratament şi pacienţii cu adenocarcinom gastric, de joncţiune eso-gastrică sau esofagian, avansat sau metastazat, HER2-negativ şi expresie PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) ≥ 5 care au încheiat de peste 6 luni neoadjuvanţa sau adjuvanţa (chimioterapie sau radio-chimioterapie) III. Criterii de excludere - Pacienta însărcinată sau care alăptează – Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi – Status HER2 pozitiv – Expresie PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) < 5 Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: * Pacienţii care au avut scor iniţial de performanţă ECOG ≥ 2, metastaze la nivelul sistemului nervos central netratate, boală autoimună activă confirmată sau suspectată, sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluşi din studiul clinic pentru adenocarcinom gastric, de joncţiune eso- gastrică sau esofagian. În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. () Metastaze cerebrale active, netratate () Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab) () Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison () Boala interstiţială pulmonară simptomatică () Insuficienţa hepatică severă () Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată este de 360 mg nivolumab, administrată intravenos pe durata a 30 minute în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine şi săruri de platină administrată la fiecare 3 săptămâni sau de 240 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine şi săruri de platină administrată la fiecare 2 săptămâni. Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienţii fără progresia bolii. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. OPDIVO trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute,. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. V. Monitorizarea tratamentului - Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc. – Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei – Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) – Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu chimioterapie, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată pentru informaţii privind dozele. VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun În setul de date provenit din administrarea nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost greaţa (51%), fatigabilitatea (41%), neuropatia periferică (34%), scăderea apetitului alimentar (32%), constipaţia (31%), diareea (30%), vărsăturile (26%), stomatita (19%), durerea abdominală (19%), erupţiile cutanate tranzitorii (19%), durerea musculo-scheletică (18%), febra (17%), edemul (inclusiv edemul periferic) (13%), tusea (12%), pruritul (11%) şi hipoalbuminemia (10%). VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie oprit definitiv în caz de: - Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 – Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog." 6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155, cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB 1. CARCINOMUL UROTELIAL Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi: ● după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină, sau ● la cei care nu sunt consideraţi eligibili pentru tratamentul cu cisplatin şi ale căror tumori prezintă un nivel înalt de expresie a PD-L ≥ 5%* * Pacienţii cu carcinom urotelial netrataţi anterior trebuie selectaţi pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-L1, confirmată printr-un test validat. I. Criterii de includere - vârsta ≥ 18 ani – diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului (rinichiului), ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic – boală metastatică, local avansată (nerezecabilă) sau recidivata inoperabila. – status de performanta ECOG 0 - 2 – pacienţi cu carcinom urotelial netrataţi anterior care nu sunt eligibili sau nu pot utiliza chimioterapie pe bază de cisplatin sau care prezintă recidiva bolii în timpul sau în primele 12 luni după tratament sistemic adjuvant sau neoadjuvant, cu un regim de chimioterapie pe bază de săruri de platină. II. Criterii de excludere - Hipersensibilitate la substanţa de baza sau excipienţi – Sarcina sau alăptare Contraindicaţii relative * Insuficienta hepatică în orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cu boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virală, infecţie HIV etc. * În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu- risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament Doza şi mod de administrare Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza iniţială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute. Durata tratamentului - până la progresia bolii, sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluată imagistic), poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant, dacă pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatică semnificativa. Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între doze. Modificările dozei pe durata tratamentului - nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, în funcţie de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la latitudinea medicului curant care va aprecia raportul risc-beneficiu şi cu acordul pacientului): - În cazul toxicităţilor de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală – În cazul recurenţei oricărui eveniment cu grad de severitate ≥ 3 – În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse. – În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicităţii asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse. Monitorizarea tratamentului: Evaluare pre-terapeutică: - Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al bolii – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) şi/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice / funcţionale şi / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. Monitorizarea răspunsului la tratament şi a toxicităţii: - Evaluare imagistica - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 şi maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni) – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare IV. Criterii pentru întreruperea tratamentului: - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se recomanda repetarea evaluării imagistice, la 4-8 săptămâni de la cea care arată progresia bolii şi numai dacă exista o noua creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului. – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului – Decizia medicului curant – Dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul V. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile şi abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab şi iniţierea corticoterapiei şi/sau tratamentului de susţinere. Au fost observate reacţii adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem. Reacţiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot apărea după administrarea ultimei doze de atezoliumab. În cazul reacţiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală. Pneumonită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de pneumonită şi ar trebui excluse alte cauze decât pneumonita mediată-imun. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 şi trebuie iniţiat tratamentul cu 1-2 mg/kg şi zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4. Colită mediată-imun În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de colită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creştere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul iniţial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viaţa în pericol; este indicată intervenţie de urgenţă). Hepatită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecinţe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) şi bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab şi după cum este indicat pe baza evaluării clinice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile şi trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad < 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN). Endocrinopatii mediate-imun În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenală, hipofizită şi diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab . Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de endocrinopatii. Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată înainte de iniţierea şi periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienţilor cu valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene la momentul iniţial. Pacienţii asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene pot fi trataţi cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituţie, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate şi funcţia tiroidiană se ameliorează. În cazul insuficienţei suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent), precum şi tratamentul de substituţie hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4. Trebuie iniţiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiţii de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obţine controlul metabolic cu terapie de substituţie cu insulină. Meningoencefalită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de meningită sau encefalită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1 -2 mg/kg şi zi sau echivalent Reacţii asociate perfuziei Reacţiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab. Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu reacţii de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continuă tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicaţia cu antipiretic şi antihistaminice. Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom miastenic/miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe şi letale. În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi administraţi corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil. Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurentei oricărei reacţii adverse de grad 3 mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun. VI. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 2. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, NON- SMALL CELL LUNG CANCER) A. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost volum) Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienţii cu NSCLC cu mutaţii ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab. Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: ● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani - Status de performanta ECOG 0-2 – Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, confirmat histologic – Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie. – Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutaţii. II. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi – Sarcina sau alăptare Contraindicaţii relative: – Insuficienţă hepatică moderată sau severă – Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanţă ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecţie cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă şi pacienţi cu funcţie hematologică şi a organelor ţintă inadecvată; pacienţii cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat pe cale sistemică medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni. În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant. III. Tratament Evaluare pre-terapeutică: – Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii după tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifică pentru mutaţiile prezente EGFR - în funcţie de decizia medicului curant; – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii necesare Doza: Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat. Durata tratamentului: - până la pierderea beneficiului clinic – până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Modificarea dozei: ● Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. – Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. – Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4 mediată imun (cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta > 65 ani. IV. Monitorizarea tratamentului - Evaluare imagistică - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, în funcţie de decizia medicului curant şi de posibilităţile locale – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului - Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului până la dispariţia beneficiului clinic – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. – Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti oncologie medicală. B. Indicaţie terapeutică (face obiectul unui contract cost volum) Atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel şi carboplatină este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), fără celule scuamoase, metastazat, la pacienţi adulţi. La pacienţii cu NSCLC ALK-pozitiv sau cu mutaţii EGFR, utilizarea atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel şi carboplatină este indicată numai după eşecul terapiilor ţintite corespunzătoare Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: - Pacienţi cu vârstă mai mare de 18 ani – Indice al statusului de performanta ECOG 0-2 – Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, fără celule scuamoase, metastazat, confirmat histologic şi imagistic – Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior, la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR sau cu modificări ale genei ALK (boala "ALK pozitivă"), care au primit tratamente ţintite corespunzătoare pentru acest tip de mutaţii. II. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi – Sarcină Contraindicaţii relative*: * Insuficienţa hepatică severă, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronică de etiologie virală, etc * În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu- risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament Doza, secvenţialitatea, fazele (etapele) tratamentului: Pe parcursul fazei de inducţie, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă, SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat, urmată de administrarea de bevacizumab, paclitaxel şi apoi de carboplatină. Ciclurile de tratament în faza de inducţie se repeta la interval de trei săptămâni şi se administrează patru sau şase cicluri. Faza de inducţie este urmată de faza de întreţinere (fără chimioterapie), în care se administrează atezolizumab în doză de 1200 mg administrată prin perfuzie intravenoasă SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat, urmat de administrarea de bevacizumab administrat prin perfuzie intravenoasă. Intervalul la care se administrează cele 2 produse este de trei săptămâni. Evaluare pre-terapeutică: – Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat de boala - în funcţie de decizia medicului curant; – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) şi/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice/funcţionale şi/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. Durata tratamentului: Se recomandă ca pacienţii să fie trataţi cu atezolizumab până la progresia bolii sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Au fost observate răspunsuri atipice (de exemplu, o progresie radiologică iniţială a bolii, urmată de reducerea dimensiunii tumorii), atunci când se continuă tratamentul cu atezolizumab după progresia radiologică a bolii. Continuarea tratamentului după progresia radiologică a bolii poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant şi este recomandat dacă nu există progresie clinică (simptomatică). Modificarea dozei: NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcţie de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau 1, într-un interval de maxim 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant şi acceptată (consimţită în scris) de către pacient. Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant şi acceptată (consimţită în scris) de către pacient Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Statusul de performanţă: Pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2 au fost excluşi din studiile clinice efectuate pentru indicaţia de NSCLC IV. Monitorizarea tratamentului - Evaluare imagistică - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului - În cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă nu există o deteriorare simptomatică semnificativa. – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun (gradul 3 toxicitate) sau în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol (gradul 4 toxicitate). Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. – Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. C. Indicaţie terapeutică (face obiectul unui contract cost volum): Atezolizumab în monoterapie pentru tratamentul de linia întâi al NSCLC metastazat, la pacienţi adulţi, ale căror tumori exprima PD-L1 pe suprafaţa a ≥ 50% din CT sau pe ≥ 10% din celulele imune care infiltrează tumora (CI) şi care nu prezintă NSCLC ALK pozitiv sau mutaţii EGFR. Testarea EGFR şi ALK nu este necesară la pacienţii diagnosticaţi cu carcinom epidermoid, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: 1. Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani 2. Status de performanta ECOG 0-2 3. Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, confirmat histologic. 4. Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistică standard) pentru a certifica încadrarea în stadiul metastatic de boală. 5. Pacienţi cu tumori ce exprimă PD-L1 pe suprafaţa a ≥ 50% din CT sau pe ≥ 10% din celulele imune care infiltrează tumora (CI). II. Criterii de excludere: 1. Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi. 2. Sarcina sau alăptare. 3. Tratament sistemic anterior pentru stadiu avansat de boală. 4. Mutaţii prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (testarea EGFR şi ALK nu este necesară la pacienţii diagnosticaţi cu carcinom epidermoid, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp) Contraindicaţii relative: – Insuficienţa hepatică moderată sau severă – Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanţă ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecţie cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă şi pacienţi cu funcţie hematologică şi a organelor ţintă inadecvată; pacienţii cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat pe cale sistemică medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni. În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant. III. Tratament Evaluare pre-terapeutică: – Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de iniţierea imunoterapiei. – Determinarea scorului PD-L1, statusul mutaţional ALK, EGFR. – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii necesare Doza: Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de trei săptămâni, administrată subcutanat. Durata tratamentului: – până la pierderea beneficiului clinic – până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă reduceri ale dozei de atezolizumab. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. ● Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. ● Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurentei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4 mediată imun (cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. IV. Monitorizarea tratamentului - Evaluare imagistică - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, în funcţie de decizia medicului curant şi de posibilităţile locale – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului până la dispariţia beneficiului clinic ● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. ● Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti oncologie medicală. D. Indicaţie terapeutică (face obiectul unui contract cost volum): Atezolizumab în monoterapie pentru tratamentul adjuvant după rezecţie completă şi chimioterapie pe bază de săruri de platină la pacienţii adulţi cu NSCLC, cu risc înalt de recurenţă, ale căror tumori exprima PD-L1 pe suprafaţa ≥ 50% din CT şi care nu prezintă NSCLC ALK pozitiv sau mutaţii EGFR (cu durata limitată de tratament de 1 an). Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: 1. Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani 2. Status de performanta ECOG 0-2 3. Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, confirmat histologic. 4. Stadiul II-IIIA de boală rezecată complet cu risc înalt de recurenţă (conform Anexei nr. 1) 5. Chimioterapie adjuvantă pe bază de săruri de platină, administrată anterior. 6. Pacienţi cu tumori ce exprimă PD-L1 pe suprafaţa a ≥ 50% din CT. II. Criterii de excludere: 1. Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi. 2. Sarcina sau alăptare. 3. Mutaţii prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK. Contraindicaţii relative: – Insuficienţă hepatică moderată sau severă – Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanţă ECOG > 2; infecţie cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă şi pacienţi cu funcţie hematologică şi a organelor ţintă inadecvată; pacienţii cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat pe cale sistemică medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni. În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant. III. Tratament Evaluare pre-terapeutică: – Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor ce pot beneficia de intervenţie chirurgicală radicală; – Evaluarea eligibilităţii pentru administrarea tratamentului pe bază de săruri de platină; – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii necesare Doza: Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de trei săptămâni, administrată subcutanat. Durata tratamentului: – până la recidiva bolii sau – până când toxicitatea devine imposibil de gestionat sau – până la 1 an. oricare din situaţii intervine prima. Modificarea dozei: ● Nu se recomandă reduceri ale dozei de atezolizumab. ● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. ● Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. ● Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurentei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4 mediată imun (cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. IV. Monitorizarea tratamentului - Evaluare imagistică - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, în funcţie de decizia medicului curant şi de posibilităţile locale – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Întreruperea tratamentului datorită apariţiei posibilelor leziuni de boală la examenele imagistice, fără deteriorare simptomatică specifică bolii oncologice, va putea fi stabilită de către medicul curant după eliminarea posibilităţii diagnosticului unei false progresii de boală (după repetarea examenului imagistic respectiv la interval de 4-6 săptămâni) ● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun care pune viaţa în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. ● Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti oncologie medicală 3. CANCERUL BRONHO-PULMONAR CU CELULE MICI (EXTENSIVE-STAGE SMALL CELL LUNG CANCER, ES-SCLC) Atezolizumab, în asociere cu săruri de platina (carboplatin sau cisplatin) şi etoposide, este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar cu celule mici în stadiu extins (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), la pacienţi adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: - Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani – Indice al statusului de performanta ECOG 0-2 – Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar cu celule mici, confirmat histologic, stadiul extins, confirmat imagistic II. Criterii de excludere: - Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi – Sarcina Contraindicaţii relative*: * Insuficienţa hepatică în orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronică de etiologie virală, etc. * În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament: Evaluare pre-terapeutică: – Confirmarea histologică a diagnosticului; – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului extins al bolii – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) şi/sau funcţională - medicul curant va aprecia ce fel de investigaţii biologice/funcţionale şi/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. Doza şi mod de administrare: Pe parcursul fazei de inducţie, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, în perfuzie intravenoasă SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat, urmat de carboplatin/cisplatin, apoi de etoposid administrat în perfuzie intravenoasă în ziua 1. Etoposid se va administra, de asemenea, în perfuzie intravenoasă, în zilele 2 şi 3. Acest tratament se administrează la fiecare trei săptămâni timp de patru cicluri sau până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile, dacă aceste evenimente apar pe parcursul acestor prime 4 cicluri de tratament. Faza de inducţie este urmată de o fază de întreţinere fără chimioterapie, în care se administrează doar atezolizumab, în aceeaşi doză de 1200 mg, sub formă de perfuzie intravenoasă, la intervale de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat. Atezolizumab poate fi administrat până la pierderea beneficiului clinic, conform evaluării efectuate de către medicul curant. Durata tratamentului: până la progresia bolii, sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluată imagistic), poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant, dacă pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatică semnificativa. Modificarea dozei: NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcţie de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţa renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant şi acceptată (consimţită în scris) de către pacient. Insuficienţa hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant şi acceptată (consimţită în scris) de către pacient. Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor de atezolizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Statusul de performanţă Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2: pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2 au fost excluşi din studiile clinice efectuate pentru indicaţia de ES-SCLC. IV. Monitorizarea tratamentului - Evaluare imagistică - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 şi maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni) – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare. V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Criterii de întrerupere a tratamentului - În cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă nu există o deteriorare simptomatică semnificativa. – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun sau în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. – Decizia medicului sau a pacientului. VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. 4. CANCER MAMAR TRIPLU NEGATIV (face obiectul unui contract cost volum) Atezolizumab în asociere cu nab-paclitaxel este indicat pentru tratamentul cancerului mamar triplu negativ (TNBC) nerezecabil, local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, ale căror tumori prezintă o expresie a PD-L1 ≥ 1% şi care nu au primit tratament anterior cu chimioterapie pentru boala metastatică. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere - vârstă peste 18 ani; – ECOG 0-1; – Pacienţi cu cancer mamar triplu negativ nerezecabil, local avansat sau metastatic, documentat histologic şi imunohistochimic prin absenţa factorului de creştere epidermică umană 2 (HER2), a receptorului de estrogen (ER) şi a receptorului de progesteron (PR); – Pacienţi cu statusul expresiei PD-L1 ≥ 1%. II. Criterii de excludere - Pacienţi care au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică. – Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi – Sarcina Contraindicaţii relative*: * Insuficienţa hepatică severă, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecţiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienţi cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronică de etiologie virală, etc * În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu- risc individual, pentru fiecare pacient. III. Tratament Evaluare pre-terapeutică – Evaluare imagistică prin care se arată stadiul avansat de boală – Bilanţ biologic (va fi stabilit de către medicul curant) – Consulturi de specialitate (cardiologic, etc - vor fi stabilite de către medicul curant) Doza şi mod de administrare: Doza recomandată de Atezolizumab este de 840 mg sau de 1200mg, administrat prin perfuzie intravenoasă, SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat, urmată de administrarea a nab- paclitaxel în doza de 100 mg/m2. La fiecare ciclu de 28 zile, Atezolizumab trebuie administrat la fiecare 14 zile pentru doza de 840mg, respectiv la fiecare 21 zile pentru doza de 1200mg administrată în perfuzie intravenoasă SAU 1875mg administrată subcutanat, iar nab-paclitaxel trebuie administrat în zilele 1, 8 şi 15. Dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Planificarea administrării trebuie modificată (decalată) pentru a menţine intervalul adecvat între doze. NU se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. Durata tratamentului Tratamentul se va administra pacienţilor până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi care devine imposibil de gestionat. Tratamentul poate fi continuat după progresia imagistică a bolii, în cazul în care nu există şi progresie clinică (simptomatică). IV. Monitorizarea tratamentului - Evaluare imagistică periodică - medicul curant va stabili intervalele optime pentru fiecare pacient. – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora. – Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi - medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare. V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1 VI. Întreruperea tratamentului Tratamentul cu atezolizumab se opreşte definitiv în următoarele situaţii: - apariţia progresiei imagistice a bolii dacă nu există beneficiu clinic sau dacă există şi progresie clinică (simptomatică) – apariţia unei toxicităţi care devine imposibil de gestionat, – apariţia unei reacţii adverse severe mediată imun (gradul 4, ameninţătoare de viaţa) sau reapariţia unei reacţii de gardul 3 (cu excepţia anumitor endocrinopatii); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariţiei unui efect secundar grad 3/apariţia unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant şi cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potenţiale. – la decizia medicului/pacientului. VII. Prescriptori Medici specialişti oncologie medicală (iniţierea şi continuarea tratamentului cu Atezolizumab). 5. CARCINOM HEPATOCELULAR (HCC) (face obiectul unui contract cost volum) Atezolizumab, în asociere cu Bevacizumab, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom hepatocelular (HCC) nerezecabil sau metastatic, cărora nu le-a fost administrat anterior tratament sistemic. Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). I. Criterii de includere: - vârsta ≥ 18 ani – diagnostic de HCC nerezecabil sau metastatic, confirmat histologic sau citologic, sau diagnostic non- invaziv al HCC (CT, RMN), în conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), în cazul pacienţilor deja diagnosticaţi cu ciroză – status de performanţă ECOG -0-2 – pacienţii cu HCC netrataţi anterior cu terapii sistemice, care nu sunt eligibili pentru terapii curative sau alte terapii locale sau care au progresat după terapii curative (chirurgicale) şi/sau locale – pacienţii care au contraindicaţii operatorii din cauza statusului de performanţă sau a co-morbidităţilor asociate sau pacienţii cu HCC potenţial rezecabil care refuză intervenţia chirurgicală – dintre pacienţii cu ciroză hepatică sunt eligibili cei cu clasă Child-Pugh A – înainte de iniţierea tratamentului pacienţii trebuie să efectueze EDS şi varicele esofagiene trebuie evaluate şi tratate conform standardelor; pentru pacienţii care au efectuat EDS în decurs de 6 luni înainte de iniţierea tratamentului nu este necesară repetarea procedurii – pentru pacienţii cu HVB, tratamentul anti-HBV (de exemplu, entecavir) trebuie iniţiat cu cel puţin 14 zile înainte de iniţierea tratamentului oncologic – funcţie hematologică, renală şi hepatică adecvate (în opinia medicului curant) II. Criterii de excludere: - HCC fibrolamelar, HCC sarcomatoid, sau forme mixte - colangiocarcinom şi HCC – pacienţii cu varice esofagiene netratate sau tratate incomplet, cu sângerare activă sau cu risc crescut de sângerare – ascita moderată sau severă – istoric de encefalopatie hepatică – coinfecţia cu VHB şi VHC - pacienţii cu antecedente de infecţie cu VHC, dar care sunt negativi pentru ARN VHC prin PCR sunt consideraţi neinfectaţi cu VHC şi sunt eligibili pentru tratament – metastaze cerebrale simptomatice, netratate sau în progresie activă – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. – alte afecţiuni concomitente, care, în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab* *După o evaluare atentă a riscului potenţial crescut de efecte adverse importante, tratamentul cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, dacă medicul curant considera că beneficiile depăşesc riscurile potenţiale. III. Tratament Doza şi mod de administrare: Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg administrată intravenos la interval de 3 săptămâni SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat. Atezolizumab trebuie administrat înainte de bevacizumab, atunci când se administrează în aceeaşi zi. Doza de bevacizumab administrată este de 15 mg/kgc la interval de 3 săptămâni. Durata tratamentului Tratamentul se continuă până la pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă. La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea ulterioară a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. Modificarea dozei: – Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. – În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. – Administrarea atezolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacţia adversă revine la gradul ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent. – Administrarea atezolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală. Pacienţii pot întrerupe fie tratamentul cu atezolizumab, fie pe cel cu bevacizumab (de ex., din cauza evenimentelor adverse) şi pot continuă tratamentul cu un singur agent până la pierderea beneficiului clinic sau apariţia toxicităţii inacceptabile asociate cu un singur agent. Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţa renală: Nu se recomandă administrarea atezolizumab la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece nu există date privind insuficienţa renală severă. Nu se recomandă administrarea bevacizumab la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece nu există date privind insuficienţa renală severă. Insuficienţa hepatică: Nu se recomandă administrarea atezolizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date privind insuficienţa hepatică severă. Nu se recomandă administrarea bevacizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date privind insuficienţa hepatică severă. Sarcina: Nu există date provenite din utilizarea atezolizumab la femeile gravide. Atezolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu atezolizumab. Alăptarea: Nu se cunoaşte dacă atezolizumab se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Atezolizumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectele posibile ale atezolizumab asupra fertilităţii. IV. Monitorizarea tratamentului - Examen imagistic - examene imagistice efectuate regulat (CT sau RMN) pentru monitorizarea răspunsului la tratament (pe cât posibil la intervale de 8-12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului curant – Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar – Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant V. Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun: a se vedea cap. V de la pct. 1 Cele mai frecvente reacţii adverse (toate gradele) ale asocierii atezolizumab plus bevacizumab au fost hipertensiunea arterială, oboseală, proteinurie, creşteri ale transaminazelor, prurit/erupţii cutanate, diaree, dureri abdominale, apetit diminuat, pirexie, constipaţie, creşterea bilirubinei serice, greaţă, tuse, reacţii infuzionale, scădere în greutate, trombocitopenie, epistaxis, astenie, alopecie şi eritrodisestezie palmo- plantară. Reacţii infuzionale: În cazul reacţiilor infuzionale de grad 1 sau 2 se poate creşte timpul de perfuzie la 60-90min. Pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continuă tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicaţia cu antipiretic şi antihistaminice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu reacţii infuzionale de grad 3 sau 4. Măsuri de precauţie specifice HCC: Pacienţii trataţi cu bevacizumab prezintă un risc crescut de hemoragie şi au fost raportate cazuri de hemoragie gastro-intestinală severă, inclusiv evenimente cu potenţial letal, la pacienţii cu HCC cărora li s-a administrat atezolizumab în asociere cu bevacizumab. La pacienţii cu HCC, screening-ul şi tratamentul ulterior al varicelor esofagiene trebuie efectuat conform practicii clinice, înainte de începerea tratamentului cu combinaţia de atezolizumab şi bevacizumab. Bevacizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii care prezintă sângerări de gradul 3 sau 4 cu tratament combinat. Diabetul zaharat poate apărea în timpul tratamentului cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab. Medicii trebuie să monitorizeze nivelul glicemiei înainte şi periodic în timpul tratamentului cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab, aşa cum este indicat clinic. VI. Criterii de întrerupere ale tratamentului - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4-12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului – Tratamentul cu Atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului. – Decizia medicului sau a pacientului. ANEXA 1 Stadializarea cancerului pulmonar AJCC - TNM ediţia 8 Categoria T (tumora primară) T1a = tumoră mai mică de 1 cm T1b = tumoră mai mare de 1 cm, dar mai mică sau egală cu 2 cm T1c = tumoră mai mare de 2 cm, dar mai mică sau egală cu 3 cm T2 = dimensiunea tumorii mai mare de 3 cm, dar mai mică/egală cu 5 cm sau tumoră cu invazia bronhiei principale (fără carină), invazia pleurei viscerale (PL1 sau PL2) sau atelectazie sau pneumonita obstructivă până la hil T2a = tumoră mai mare de 3 cm, dar mai mică sau egală cu 4 cm T2b = tumoră mai mare de 4 cm, dar mai mică sau egală cu 5 cm T3 = dimensiunea tumorii mai mare de 5 cm, dar mai mică decât 7 cm sau care invadează direct pleura parietală (PL3), peretele toracic, nervul frenic, pericardul parietal, sau nodul(i) tumoral(i) separaţ(i) în acelaşi lob cu tumora primară T4 = tumoră cu dimensiunea mai mare de 7 cm sau tumoră de orice dimensiune cu invazia diafragmului, mediastinului, cordului, vaselor mari, traheei, nervului laringian recurent, esofagului, corpi vertebrali, carinei sau nodul(i) tumoral(i) separaţi într-un lob ipsilateral diferit tumora primară Statusul Ganglionilor (N) Nx = ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi N0 = fără metastaze ganglionare regionale N1 = sunt invadaţi ganglionii ipsilaterali peribronşici, hilari sau intrapulmonari, inclusiv invazie directă (prin contiguitate) N2 = sunt invadaţi ganglionii mediastinali sau subcarinali ipsilaterali N3 = afectare ganglionară contralaterală (mediastinal sau hilar); afectarea ganglionilor ipsilaterali sau contralaterali subclaviculari sau supraclaviculari Gruparea pe stadii de boală (cu interes pentru eligibilitatea pentru Atezolizumab) Stadiul IIA cu tumori > 4cm: T2b, N0, M0 Stadiul IIB: T1, N1, M0 sau T2, N1, M0 sau T3, N0, M0 Stadiul IIIA: T1, N2, M0 sau T2, N2, M0 sau T3, N1, M0 sau T4, N0, M0 sau T4, N1, M0 Stadiul IIIB: T3, N2, M0" 7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 169, cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 169, cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM I. Indicaţie 1. Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică) Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). 2. Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esenţială (TE) Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). 3. Policitemia vera (PV) Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 200 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). 4. Boala grefa-contra-gazda (bGcG) Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 999 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere Mielofibroza Tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu: - mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică), – mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială. Policitemia Vera Tratamentul pacienţilor adulţi cu policitemia vera care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la hidroxiuree. Rezistenţa la hidroxiuree: 1. Tromboze sau hemoragii sau 2. Simptome persistente legate de boală sau După 3 luni de tratament cu HU la o doza ≥ 2 g/zi: a. Necesar de flebotomii pentru a menţine nivelul hematocrit < 45% sau b. Numărul de leucocite > 10 x 10^9/l şi numărul de trombocite > 400 x 10^9/l sau c. Reducerea splenomegalie ≤ 50% sau eşec în obţinerea dispariţiei simptomatologiei determinate de splenomegalie Intoleranţa la hidroxiuree 1. Toxicitate hematologică la cea mai mică doză de HU necesară pentru a obţine un răspuns complet sau parţial: a. Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 10^9/l sau b. Număr de trombocite <100 x 10^9/l sau c. Hemoglobină <10 g/dl Sau 2. Toxicitate non-hematologică la orice doza de HU: a. Ulcere la nivelul membrelor inferioare sau b. Manifestări mucocutanate sau c. Simptome gastro-intestinale sau d. Pneumonită sau e. Febră Boala grefa-contra-gazdă Tratamentul pacienţilor cu vârsta de 12 ani şi peste, cu boala grefă-contra-gazdă acută sau boala grefă-contra- gazdă cronică, care au prezentat un răspuns inadecvat la terapia cu corticosteroizi sau alte terapii sistemice. III. Criterii de excludere de la tratament - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Sarcina – Alăptare IV. Criterii de diagnostic: A. Mielofibroza primară (Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008): ● Criterii majore (obligatorii): - Proliferare megacariocitară şi atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică – Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV şi alte neoplazii mieloide – Evaluarea JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidenţierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase. ● Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): - Leucoeritroblastoza – Creşterea nivelului seric al LDH – Anemie – Splenomegalie palpabilă B. Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) şi post Trombocitemie Esenţială (TE) (Conform IWG-MRT (Internaţional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment) ● Post PV: Criterii necesare (obligatorii): a) Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS b) Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4) Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4): a) Anemia sau lipsa necesităţii flebotomiei în absenţa terapiei citoreductive b) Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic c) Splenomegalie evolutivă d) Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate > 10% în 6 luni, transpiraţii nocturne, febra > 37.5° de origine necunoscută ● Post TE: Criterii necesare (obligatorii): a) Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS b) Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4) Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5): a) Anemia şi scăderea hemoglobinei faţă de nivelul bazal b) Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic c) Splenomegalie evolutivă d) Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate, transpiraţii nocturne, febra de origine necunoscută e) Valori crescute ale LDH C. Policitemia vera (Criteriile de diagnostic pentru PV conform OMS 2016) Criterii majore 1. Valori ale hemoglobinei > 16,5 g/dl la bărbaţi sau > 16 g/dl la femei SAU o valoare a hematocritului > 49% la bărbaţi şi > 48% la femei SAU o masă eritrocitară crescută. 2. Biopsie a măduvei osoase care să evidenţieze o hipercelularitate la nivelul celor 3 linii celulare sanguine, însoţită de megacariocite mature, pleomorfe (de mărimi variabile). 3. Prezenţa mutaţiei la nivelul genei JAK2V617F sau la nivelul exonului 12 al genei JAK2. Criteriul minor (pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii majore sau primele 2 criterii majore şi criteriul minor) - Nivele de eritropoietină serică sub valorile normale. Diagnosticul pozitiv necesită întrunirea fie a tuturor criteriilor majore, fie a primelor două, plus a criteriului minor. De asemenea, al doilea criteriu poate fi omis, în cazurile cu poliglobulie marcată persistentă,: Hb peste 18.5g/dl (Hct: 55.5%) la bărbaţi sau 16.5 g/dl (Hct: 49,5 %) la femei, dacă sunt prezente criteriul 3 şi cel minor. Cu toate acestea, BOM poate fi contributivă şi în aceste cazuri pentru aprecierea gradului de mielofibroză. D. Boala grefa-contra-gazdă (Criterii de diagnostic pentru Boala-grefa-contra-gazda conform EBMT): 1. BOALA GREFA CONTRA GAZDA ACUTA Principalele organe afectate în cadrul BGcG acută sunt reprezentate de piele, tractul gastrointestinal şi ficatul. Diagnosticul de BGcG acut poate fi stabilit pe baza semnelor clinice la pacienţii ce prezintă erupţie cutanată specifică, crampe abdominale însoţite de diaree şi nivele crescute ale bilirubinei serice până la 100 de zile post TCSH. Se recomandă biopsierea organelor afectate în condiţiile în care este posibil. Examenul histopatologic reprezintă cea mai sensibilă metodă de dignostic a BGcG. STADIALIZAREA BOLII DE GREFA CONTRA GAZDĂ ACUTA
┌──────┬─────────────┬──────────┬──────────┐
│STADIU│CUTANAT │HEPATIC │DIGESTIV │
├──────┼─────────────┼──────────┼──────────┤
│ │ │Bilirubina│Fără sau <│
│0 │Fără eritem │<2mg/dl │500ml │
│ │ │ │diaree/zi │
├──────┼─────────────┼──────────┼──────────┤
│ │Eritem │ │ │
│ │maculopapular│ │Diaree │
│ │pe <25% din │Bilirubina│500-1000 │
│1 │suprafata │2-<3 mg/dl│ml/zi │
│ │corporala │ │Greata şi │
│ │Fără alte │ │Varsaturi │
│ │simptome │ │ │
├──────┼─────────────┼──────────┼──────────┤
│ │Eritem │ │ │
│ │maculopapular│ │ │
│ │cu prurit sau│ │Diaree > │
│ │alte simptome│Bilirubina│1000-1500 │
│2 │ce acopera │3-<6 mg/dl│ml/zi │
│ │2550 % s.c. │ │Greata şi │
│ │sau │ │Varsaturi │
│ │descuamare │ │ │
│ │locala │ │ │
├──────┼─────────────┼──────────┼──────────┤
│ │Eritrodermie │ │ │
│ │generalizata │ │ │
│ │sau eruptie │ │ │
│ │aculara, │Bilirubina│Diaree > │
│3 │papulara sau │6-<15 mg/ │1500ml/zi │
│ │veziculara │dl │Greata şi │
│ │simptomatica │ │Varsaturi │
│ │cu bule sau │ │ │
│ │descuamare pe│ │ │
│ │>50% din s.c.│ │ │
├──────┼─────────────┼──────────┼──────────┤
│ │Dermatita │ │ │
│ │exfoliativa │ │Crampe │
│ │generalizata │Bilirubina│abdominale│
│4 │sau dermatita│>15 mg/dl │severe +/-│
│ │ulcerativa │ │ileus │
│ │sau leziuni │ │ │
│ │buloase │ │ │
└──────┴─────────────┴──────────┴──────────┘
GRAD
┌─────────────┬────────────────────────┐
│ │STADIU │
│GRAD ├───────┬───────┬────────┤
│ │Cutanat│Hepatic│Digestiv│
├─────────────┼───────┼───────┼────────┤
│0 (Fara) │0 │0 │0 │
├─────────────┼───────┼───────┼────────┤
│I (Usor) │1-2 │0 │0 │
├─────────────┼───────┼───────┼────────┤
│II (moderat) │2-3 │1 │1 │
├─────────────┼───────┼───────┼────────┤
│III ( sever) │2-3 │2-3 │2-3 │
├─────────────┼───────┼───────┼────────┤
│IV │ │ │ │
│(amenintator │2-4 │2-4 │2-4 │
│de viata) │ │ │ │
└─────────────┴───────┴───────┴────────┘
2. BOALA GREFA CONTRA GAZDA CRONICĂ BGcG cronică se aseamană cu bolile autoimune sau alte tulburări de natură imunologică cum ar fi sclerodermia, sindromul Sjogren, colangita biliară primară, bronşiolita obliterantă sau citopenii imune. Manifestările apar în medie la 4-6 luni după alloTCSH, când se reduce tratamentul imunospresor. BGcG acută reprezintă principalul factor de risc pentru dezvoltarea BGcG cronică. Manifestările clinice ale BGcG cronică sunt expuse în tabelul de mai jos:
┌───────────┬───────────────┬───────────────────┬───────────────┬─────────────────┐
│Organ │Diagnostice* │Distinctive** │Alte │Comune │
│ │ │ │caracteristici │ │
├───────────┼───────────────┼───────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │Poikiloderma, │ │Disfunctii │ │
│ │Lichen plan, │ │glande │ │
│ │Lichen │ │sudoripare, │ │
│ │sclerotic, │ │Ihtioza, │Prurit, Eruptie │
│Piele │modificari │Depigmentare │Keratoza │maculopapulara, │
│ │sclerotice, │ │pilara, Hiper │Inflamatie │
│ │modificari │ │şi │ │
│ │asemantoare cu │ │hipopigmentari │ │
│ │morfea │ │ │ │
├───────────┼───────────────┼───────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │Lichen plan, │ │ │ │
│ │placard │Xerostomie, │ │ │
│Cavitate │hiperkeratotic,│mucocel, atrofia │ │Gingivita, │
│orala │Limitarea │mucoasei, │Fără │mucozita, eritem,│
│ │deschiderii │pseudomembrane, │ │durere . │
│ │gurii (secundar│ulcere │ │ │
│ │sclerozei) │ │ │ │
├───────────┼───────────────┼───────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │Stenoza │ │ │ │
│ │vaginala, │ │ │ │
│Organe │leziuni │Eroziuni, fisuri, │ │ │
│genitale │cicatriciale, │ulcere │Fără │Fără │
│(feminine) │leziuni │ │ │ │
│ │asemanatoare │ │ │ │
│ │Lichenului plan│ │ │ │
├───────────┼───────────────┼───────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │Formare de │ │ │Anorexie, scadere│
│ │membrane │ │ │ponderala, │
│Tub │esofagiene, │Fără trasaturi │Insuficienta │greata, │
│digestiv │stenoze sau │distinctive │pancreatica │varsaturi, diaree│
│ │stricturi │ │ │Incapacitate de a│
│ │esofagiene(pana│ │ │lua in greutate. │
│ │in 1/3 medie) │ │ │ │
├───────────┼───────────────┼───────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │ │Bronsiolita │ │Bronsiolita │
│ │Bronsiolita │obliteranta (Dg │ │obliteranta cu │
│Plamani │obliteranta (Dg│prin probe │Fără │pneumonie │
│ │prin biopsie) │ventilatorii şi │ │organizata │
│ │ │examen radiologic) │ │ │
├───────────┼───────────────┼───────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │Fasceita, │ │Edem, crampe │ │
│Muschi şi │rigiditate │Miozita, │muscular, │Fără │
│articulatii│articulara, │polimiozita │artralgii, │ │
│ │contracturi │ │artrite │ │
├───────────┼───────────────┼───────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │ │Uscaciune,durere, │ │ │
│ │ │senzatie de nisip │Fotofobie │ │
│ │Fără modificari│in ochi. Cicatrici │Hiperpigmentare│ │
│Ochi │diagnostice │conjunctivale, │perioculara │Fără │
│ │ │Keratoconjunctivita│Blefarita │ │
│ │ │sicca Keratita │ │ │
│ │ │punctata │ │ │
├───────────┼───────────────┼───────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │Cresterea │
│ │ │ │ │bilirubinei , a │
│ │ │ │ │fosfatazei │
│Hepatic │Fără modificari│Fără trasaturi │Fără │alcaline serice │
│ │diagnostice │distinctive │ │sau │
│ │ │ │ │transaminazelor │
│ │ │ │ │de 2 ori peste │
│ │ │ │ │limita normala │
├───────────┼───────────────┼───────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │ │Distrofie, │ │ │
│ │Fără modificari│fragilitate, │ │ │
│Unghii │diagnostice │striuri, caderea │Fără │Fara │
│ │ │unghiei, onicoliza │ │ │
│ │ │Pterigium unghial │ │ │
├───────────┼───────────────┼───────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │ │Aparitia de zone de│ │ │
│ │ │alopecie │Rarirea parului│ │
│Păr │Fără modificari│cicatrizanta sau │neexplicata, │Fara │
│ │diagnostice │non-cicantrizanta ,│Incaruntirea │ │
│ │ │leziuni de scalp │precoce │ │
│ │ │papuloscuamoase │ │ │
├───────────┼───────────────┼───────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │Trombocitopenie, │
│ │ │ │ │eozinofilie, │
│Maduva │ │ │ │limfopenie, │
│osoasa │Fără modificari│Fără trasaturi │ │hiper- şi │
│Hematogena │diagnostice │distinctive │Fără │hipogammaglobulin│
│şi sistemul│ │ │ │emie, │
│imun │ │ │ │autoanticorpi │
│ │ │ │ │(AHAI, PTI), │
│ │ │ │ │sindrom Raynaud │
├───────────┼───────────────┼───────────────────┼───────────────┼─────────────────┤
│ │ │ │ │Poliserozite, │
│ │ │ │ │neuropatie │
│ │ │ │ │periferica, │
│Altele │Fără modificari│Fără trasaturi │ │sindrom nefrotic,│
│ │diagnostice │distinctive │ │miastenia gravis │
│ │ │ │ │Cardiomioptie şi │
│ │ │ │ │tulburari de │
│ │ │ │ │conducere │
└───────────┴───────────────┴───────────────────┴───────────────┴─────────────────┘
* modificări suficiente pentru a pune diagnosticul de BGcG cronică ** modificări întâlnite în BGcG cronică, dar insuficiente pentru a pune diagnosticul de BGcG cronică Pentru stabilirea diagnosticului este necesar: - prezenta a cel puţin unei modificări diagnostice din tabelul de mai sus sau – prezenta a cel puţin unei modificări distinctive cu diagnostic confirmat prin biopsie, teste de laborator sau radiologice în acelaşi organ sau în alte organe Pentru stabilirea prognosticului şi a indicaţiei de tratament trebuie, pentru fiecare pacient, calculat scorul global BGcC cronică V. Tratament: Tratamentul cu Ruxolitinib trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice. Doze: ● Mielofibroza primară/secundară: Doza iniţială recomandată de Ruxolitinib este: - 15 mg de două ori pe zi pentru pacienţii cu un număr de trombocite între 100 000/mmc şi 200 000/mmc, şi – 20 mg de două ori pe zi pentru pacienţii cu un număr de trombocite de peste 200 000/mmc. Există informaţii limitate pentru a recomanda o doză iniţială pentru pacienţi care prezintă un număr de trombocite între 50 000/mmc şi < 100 000/mmc. Doza iniţială maximă recomandată pentru aceşti pacienţi este de 5 mg de două ori pe zi fiind necesară precauţie la creşterea treptată a dozei la aceşti pacienţi. Ajustările dozei: - dozele trebuiesc crescute treptat pe baza profilului de siguranţă şi eficacitate. – tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50 000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite şi neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. – reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100 000/mmc, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei. – dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile a decvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi. – doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni. – doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi Insuficienţa renală: La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi. Doza iniţială la pacienţii cu MF şi boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15- 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi administrate postdializă şi numai în ziua efectuării acesteia. Doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite între 100000/mmc şi 200000/mmc . Doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite >200000/mmc . dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare şedinţă de dializă. Insuficienţa hepatică: La pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii. ● Policitemia vera (PV) Doza iniţială recomandată de ruxolitinib în tratarea PV este de 10 mg administrată oral, de două ori pe zi. Ajustările dozei: - scăderea dozei trebuie avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl şi este recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl. – tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl; după revenirea parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor. – dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi. – doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni. – doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi Insuficienţa renală: Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi insuficienţă renală severă este de 5 mg de două ori pe zi. Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze Insuficienţa hepatică: La pacienţii cu orice insuficienţă hepatică, doza iniţială de Ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50%. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii medicamentului Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv. ● Boala grefa-contra-gazdă Doza iniţială recomandată de Ruxolitinib în tratamentul bolii grefa-contra-gazdă acută şi cronică (bGcG) este de 10 mg, administrată oral, de două ori pe zi. Ruxolitinib poate fi adăugat la administrarea continuă de corticosteroizi şi/sau inhibitori de calcineurină (ICN). Ajustările dozei Pot fi necesare scăderi ale dozei şi întreruperi temporare ale terapiei la pacienţii cu bGcG,şi cu trombocitopenie, neutropenie sau hiperbilirubinemie totală, după administrarea terapiei standard de susţinere, incluzând factori de creştere, terapii antiinfecţioase şi transfuzii. Se recomandă o scădere treptată a dozei, cu câte un nivel (de la 10 mg de două ori pe zi până la 5 mg de două ori pe zi sau de la 5 mg de două ori pe zi până la 5 mg o dată pe zi). La pacienţii care nu pot tolera Ruxolitinib la o doză de 5 mg o dată pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Recomandări detaliate privind schemele terapeutice sunt furnizate în tabelul următor:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Parametru de │Recomandări privind │
│laborator │dozarea │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Se reduce doza cu un │
│ │nivel. Dacă numărul de│
│ │trombocite este ≥ 20 │
│Număr de │000/mmc în decurs de │
│trombocite <20 │şapte zile, doza poate│
│000/mmc │fi crescută la │
│ │valoarea administrată │
│ │iniţial. În caz │
│ │contrar, se menţine │
│ │doza redusă. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Se opreşte temporar │
│ │tratamentul până când │
│Număr de │numărul de trombocite │
│trombocite <15 │≥ 20 000/mmc, apoi se │
│000/mmc │reia administrarea cu │
│ │o valoare de doză mai │
│ │mică. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Număr absolut │Se reduce doza cu un │
│de neutrofile │nivel. Se reia │
│(NAN) ≥ 500/mmc│administrarea cu doza │
│până la <750/ │iniţială dacă NAN >1 │
│mmc │000/mmc. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │Se opreşte temporar │
│ │tratamentul până când │
│ │NAN >500/mmc, apoi se │
│Număr absolut │reia administrarea cu │
│de neutrofile │o valoare de doză mai │
│<500/mmc │mică. Dacă NAN >1 000/│
│ │mmc, se poate relua │
│ │administrarea cu doza │
│ │iniţială. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │>3,0 la 5,0 x limită │
│ │superioară a valorilor│
│ │normale (LNS): Se │
│ │continuă administrarea│
│ │cu o valoare de doză │
│ │mai mică, până când ≤ │
│ │3,0 x LNS. │
│ ├──────────────────────┤
│ │>5,0 la 10,0 x LNS: Se│
│ │opreşte temporar │
│ │tratamentul timp de │
│ │până la 14 zile, până │
│ │când bilirubinemia │
│Creştere totală│totală ≤ 3,0 x LNS. │
│a │Dacă bilirubinemia │
│bilirubinemiei,│totală ≤ 3,0 x LNS, │
│care nu este │administrarea poate fi│
│cauzată de bGcG│reluată cu doza │
│(fără afectare │curentă. Dacă valoarea│
│hepatică) │nu este ≤ 3,0 x LNS │
│ │după 14 zile, se reia │
│ │administrarea cu o │
│ │valoare de doză mai │
│ │mică. │
│ ├──────────────────────┤
│ │>10,0 x LNS: Se │
│ │opreşte temporar │
│ │tratamentul până când │
│ │bilirubinemia totală ≤│
│ │3,0 x LNS, apoi se │
│ │reia administrarea cu │
│ │o valoare de doză mai │
│ │mică. │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Creştere totală│>3,0 x LNS: Se │
│a │continuă administrarea│
│bilirubinemiei,│dozei cu o valoare de │
│cauzată de bGcG│doză mai mică, până │
│(cu afectare │când bilirubinemia │
│hepatică) │totală este ≤ 3,0 x │
│ │LNS. │
└───────────────┴──────────────────────┘
Scăderea dozei poate fii luată în considerare în condiţiile obţinerii răspunsului la tratament şi după oprirea tratamentului corticosteroid.Se recomandă o scădere a dozei cu 50% la interval de 2 (două) luni. Dacă repar semnele şi simptomele bGcG în timpul sau după scăderea dozelor, trebuie avută în vedere creşterea dozelor. Ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau cu inhibitori care determină dubla blocadă, CYP2C9/3A4 Atunci când ruxolitinib este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau cu inhibitori care determină dubla blocadă a enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 (de exemplu fluconazol), doza de ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50% şi se va administra de două ori pe zi . Trebuie evitată utilizarea concomitentă a ruxolitinib în asociere cu doze de fluconazol mai mari de 200 mg pe zi. În timp ce se administrează un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 sau inhibitori duali ai enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4, se recomandă o monitorizare mai frecventă (de două ori pe săptămână) a parametrilor hematologici şi a semnelor şi simptomelor ale reacţiilor adverse asociate cu administrarea ruxolitinib. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea specifică a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu bGcG şi insuficienţă renală severă este de 5 mg de două ori pe zi. Pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi cu privire la siguranţă şi eficacitate în timpul tratamentului cu ruxolitinib. Nu există date privind pacienţii cu bGcG şi boala renală în stadiu terminal (BRST). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu implicare hepatică şi bGcG şi hiperbilirubinemie totală până la >3 x LNS, hemoleucograma trebuie monitorizată mai frecvent, pentru a se identifica toxicitatea şi se recomandă o scădere a dozei cu un nivel. La pacienţii cu bGcG cu insuficienţă hepatică, neasociată cu bGcG, doza iniţială de ruxolitinib trebuie redusă cu 50% Mod de administrare. Ruxolitinib se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente, atât timp cât există beneficiu clinic care poate fi obţinut (inclusiv) prin ajustarea dozei până la doza maximă tolerată (25 mg de două ori pe zi). Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci să-şi administreze doza următoare aşa cum este prescrisă. Monitorizarea tratamentului: - înainte de iniţierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor). – hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2 - 4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicaţiilor clinice. – monitorizarea lipidelor (tratamentul a fost asociat cu creşteri ale valorilor lipidelor, inclusiv colesterol total, colesterol lipoproteină cu densitate înaltă (HDL), colesterol lipoproteină cu densitate mică (LDL) şi trigliceride). – examinarea cutanată periodică la pacienţii care prezintă un risc crescut de neoplazie cutanată (au fost raportate neoplazii cutanate non-melanice (NCNM), inclusiv carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule scuamoase şi carcinom cu celule Merkel, la pacienţii trataţi cu ruxolitinib; celor mai mulţi dintre aceşti pacienţi li s-a administrat tratament prelungit cu hidroxiuree şi au avut antecedente de NCNM sau leziuni cutanate premaligne fără a putea fi stabilită o relaţie cauzală cu administrarea ruxolitinib. – monitorizare neuro-psihiatrică (semne cognitive, neurologice sau psihiatrice sugestive de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)) – dacă reducerea lungimii palpabile a splinei după cel puţin 3 luni de tratament cu ruxolitinib în doză optimă este < 25%, se recomandă creşterea dozei în funcţie de numărul de trombocite şi nivelul de hemoglobină – dacă există o creştere cu cel puţin 50% a lungimii splinei faţă de cel mai bun răspuns obţinut, se recomandă creşterea dozei în funcţie de numărul de trombocite şi nivelul de hemoglobină – dacă apare anemie dependentă de transfuzii: cel puţin 4 unităţi de masă eritrocitară în 8 săptămâni, care apar la cel puţin 6 luni de la iniţierea tratamentului cu ruxolitinib, se recomandă scăderea dozei de ruxolitinib VI. Criterii de întrerupere a tratamentului: a) Pentru indicaţiile mielofibroza primară/secundară şi policitemie vera tratamentul trebuie întrerupt: - după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului, în condiţiile administrării dozei maxime tolerat – definitiv la pacienţii care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică dacă menţin o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială (echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) şi nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii. b) Pentru boala grefă contra gazdă tratamentul trebuie întrerupt în caz de afecţiune neresponsivă sau rezistentă la tratamentul cu Ruxolitinib. VII. Prescriptori: Pentru indicaţiile mielofibroza primară/secundară şi policitemie vera iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie (sau oncologie medicală, după caz) Pentru indicaţia bGcG iniţierea tratamentului se face de către medicii din specialităţile hematologie sau hemato- oncologie pediatrică care au în îngrijire pacienţi post allotransplant de celule stem hematopoietice din centrele specializate de transplant. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog, oncolog, hemato-oncologie pediatrică după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM I. Indicaţii 1. Tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi cu simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie cu includere necondiţionată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală 2. Tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie ce face obiectul unui contract cost-volum, se codifică la prescriere prin codul 136 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. 3. TRATAMENTUL barbaţilor adulţi cu cancer de prostată non-metastatic rezistent la castrare (CPRC) cu risc crescut Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie cu includere necondiţionată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală 4. Tratamentul barbaţilor adulţi cu cancer de prostată metastatic sensibil la terapie hormonală (mHSPC) în asociere cu terapia de deprivare androgenică Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie ce face obiectul unui contract cost-volum, se codifică la prescriere prin codul 136 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere: A. Pentru indicaţia nr. 1 şi nr. 2 - adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic; – boală în stadiu metastatic rezistentă la castrare la care chimioterapia nu este încă indicată (pentru indicaţia 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicaţia 2), definită astfel: ● criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive ale valorii PSA şi/sau ● boală progresivă evidenţiată imagistic la nivelul ţesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creştere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - ResponseEvaluationCriteria in Solid Tumors - RECIST); – deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (</= 2.0 nmol per litru); – funcţie medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate – după chimioterapie (indicaţia nr. 2), atât boala metastatică osoasă cât şi boala metastatică viscerală – pot fi incluşi pacienţi care au primit anterior cel puţin un regim de chimioterapie cu docetaxelum: ● la pacienţii la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanţă ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicaţia nr. 1 a enzalutamidei). ● pacienţi asimptomatici sau care prezintă puţine simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - BriefPainInventory, adică durere mai intens resimţită în ultimele 24 de ore). B. Pentru indicaţia nr. 3 - Adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic fără diferenţiere neuroendocrină, fără caractere de celulă "în inel cu pecete" sau caractere de celulă mică – Absenţa metastazelor sistemice (osoase, ganglionare, viscerale) confirmată imagistic - cu excepţia metastazelor ganglionare pelvine < 1,5cm, situate inferior de bifurcaţia aortică; dacă pacientul prezintă o leziune osoasă suspectă pe imagistica de screening osos, acesta este eligibil pentru tratament numai dacă a doua imagistică (CT sau IRM) infirmă prezenţa acesteia – Rezistent la castrare (CPRC) şi risc crescut de a dezvolta boală metastatică conform criteriilor: () nivel al testosteronului < 1,7 nmoli/litru) asociat cu progresia biochimică - adică 3 creşteri consecutive ale PSA la o distanţă de cel puţin o săptămână, rezultând două creşteri de minim 50% faţă de valoarea nadir (cea mai mică) şi un PSA> 2 ng/ml conform Ghidului Asociaţiei Europene de Urologie (EAU, ediţia 2020) () Timp de dedublare al PSA ≤ 10 luni – Tratament de deprivare androgenică cu agonist/antagonist GnRH sau orihiectomie bilaterală (castrare medical sau chirurgicală) – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 – Vârsta ≥ 18 ani C. Pentru indicaţia nr. 4 - Adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic fără diferenţiere neuroendocrină, fără celule "în inel cu pecete" sau caractere de celulă mică – Boală metastatică documentată imagistic (CT, RMN şi/sau scintigrafie); pacienţii care prezintă doar metastaze ganglionare loco-regionale (pelvine) nu sunt eligibili – Pacienţi cu adenocarcinom al prostatei metastatic sensibil la terapie hormonală – Status de performanţă ECOG 0 sau 1 2. Criterii de excludere: A. Pentru indicaţia nr. 1 şi nr. 2 - afecţiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea "New York Heart Association") cu excepţia cazurilor în care fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent). – hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, inclusiv intoleranţă la fructoză – valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale); – pacienţii cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicaţie de enzalutamidă înaintea chimioterapiei – metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă; – tratament cu antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5a reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamidă. B. Pentru indicaţia nr. 3 - Tratament anterior cu ketoconazol, abirateron acetat, chimioterapie, aminoglutetimidă sau enzalutamidă – Tratament cu terapie hormonală (antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5a reductază, estrogeni) sau terapie biologică (alta decât cea pentru terapia osoasă), cu excepţia tratamentului cu agonişti/antagonişti GnRH, în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului – Metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă – Istoric de cancer invaziv cu altă localizare, în ultimii 3 ani, cu excepţia cancerelor complet tratabile – Probe biologice care să nu permită administrarea în condiţii de siguranţă - conform RCP (de exp. numărul absolut de neutrofile < 1000/p.L) – Boli cardiovasculare semnificative clinic: () Infarct miocardic şi angina necontrolabilă în ultimele 6 luni () Insuficienţă cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA prezentă sau istoric de insuficienţă cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA cu excepţia cazului în care pacientul prezintă FEVS ≥ 50% la evaluarea cardiac in ultimele 3 luni înaintea iniţierii tratamentului o Istoric de aritmii ventriculare (ex. Fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară. Torsade vărfurilor) () Istoric de bloc atrioventricular tip Mobitz II sau bloc de gradul III fără pacemaker permanent () Hipotensiune cu TAsistolică < 86 mmHg; Hipertensiune necontrolabilă cu sistolica > 170 mmHg sau diastolica > 105 mmHg; Bradicardie < 45 bpm – Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 4 săptămâni C. Pentru indicaţia nr. 4 - Tratament anterior cu ketoconazol, abirateron acetat, chimioterapie, aminoglutetimidă sau enzalutamidă – Metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă – Pacienţii care prezintă doar metastaze ganglionare loco-regionale (pelvine) – Terapia de deprivare androgenică a fost iniţiată de mai mult de 12 săptămâni - pentru boala metastatică – Probe biologice care să nu permită administrarea în condiţii de siguranţă - conform RCP – Boli cardiovasculare semnificative clinic – Istoric de convulsii sau afecţiuni care cresc riscul de convulsii – Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 4 săptămâni – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi III. Tratament (doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustare doze, etc) Posologie - Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală, indiferent de indicaţie – Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile – Castrarea medicamentoasă cu analogi LHRH, indiferent de indicaţie, trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamidă – Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu apă şi se pot administra cu sau fără alimente – Dacă un pacient omite doza de enzalutamidă la ora obişnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obişnuită. Modificarea dozelor datorită efectelor secundare Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad > 3 sau o reacţie adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi se reia tratamentul cu aceeaşi doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat. IV. Contraindicatii: Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT Pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT şi la pacienţi cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesită atenţie şi monitorizare cardiologică. Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice. Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8 Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de iniţierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh). A fost observat un timp de înjumătăţire al medicamentului crescut la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal. Convulsii Pacienţii cu antecedente de convulsii sau cu afecţiuni care pot predispune la convulsii necesită atenţie şi monitorizare neurologică. Contracepţia la bărbaţi şi femei Nu se ştie dacă enzalutamida sau metaboliţii acesteia sunt prezenţi în spermă. Dacă pacientul este implicat în activităţi sexuale cu o femeie gravidă, este necesară folosirea prezervativului pe parcursul tratamentului cu enzalutamidă şi timp de 3 luni după oprirea acestuia. Dacă pacientul este implicat în activităţi sexuale cu o femeie aflată la vârstă fertilă, este obligatorie folosirea prezervativului şi a unei alte forme de contracepţie pe parcursul tratamentului şi timp de 3 luni după oprirea acestuia. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice Monitorizarea tratamentului: Înainte de iniţierea tratamentului: - hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR; – transaminaze serice (GOT, GPT); – alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină etc.); – PSA; – examen sumar de urină; – evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie); – evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni). Periodic: - hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică; – testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical); – PSA; – evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis/RMN/scintigrafie), inclusiv CT/RMN; cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile); – evaluare clinică a funcţiei cardiace şi monitorizarea TA; VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamidă - indiferent de indicaţie a) cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie: Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase - apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase – progresia la nivel visceral/ganglioni limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc. Progresia valorii PSA creştere confirmată cu 25% faţă de cea mai mică valoare a pacientului înregistrată în cursul tratamentului actual (faţă de nadir) b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenţie, sindromul picioarelor neliniştite, hipertensiune arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile; c) decizia medicului; d) decizia pacientului; VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi." 9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM 1. INDICAŢII TERAPEUTICE a. in monoterapie pentru tratamentul copiilor cu vârsta mai mare de 12 luni şi având greutate mai mare de 7 kg cat şi adolescenţilor şi adulţilor cu fibroză chistică (FC)/mucoviscidoză, care prezintă una dintre următoarele mutaţii de sincronizare (mutaţii de clasa III) la nivelul genei CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R. b. in monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu vârsta de peste 18 ani, cu fibroză chistică (FC), care prezintă o mutaţie R117H a genei CFTR (vezi specificaţii în tabel 1). c. in asociere cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 2 ani şi peste cu fibroză chistică (FC), care prezintă cel puţin o mutaţie F508del la nivelul genei CFTR. 2. CRITERII DE INCLUDERE ● Pacienţii diagnosticaţi cu fibroză chistică având una din mutaţiile mai sus menţionate ● Vârsta peste 12 luni şi greutatea ≥ 7 kg dar < 25 kg pentru preparatul sub formă de granule ● Vârsta peste 6 ani şi greutate de cel puţin 25 kg, adolescenţi şi adulţi, pentru preparatul sub formă de comprimate ● Toţi pacienţii trebuie să efectueze testul sudorii cu maxim 6 luni anterior începerii tratamentului ● Test genetic care să confirme prezenţa uneia din mutaţiile menţionate anterior ● Consimţământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii sau părinţii respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere şi de oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. 3. CRITERII DE EXCLUDERE ● Pacienţii cu fibroză chistică care nu prezintă una din mutaţiile menţionate anterior ● Refuzul semnării consimţământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. ● Pacienţii cu intoleranţă la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză 4. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI Testul sudorii trebuie efectuat, la 6-8 săptămâni după începerea tratamentului, pentru a determina reducerea valorii clorului sudoral ca indicator de eficienţă şi pentru verificarea complianţei la tratament. Testul sudorii se repetă la 6 luni de la începerea tratamentului şi ulterior anual la acei pacienţi ce rămân in tratamentul cu Ivacaftor, pentru a documenta respectarea aceloraşi cerinţe de eficienţă şi complianţă. a) Absenţa eficienţei tratamentului Se consideră că tratamentul este eficient dacă: - Valoarea obţinută la Testul sudorii scade sub 60 mmol/l sau – Valoarea obţinută la Testul sudorii scade cu cel puţin 30% din valoarea iniţială Notă: în cazul în care testul sudorii iniţial a fost borderline (valori peste limita normalului dar sub 60 mmol/l) eficienţa va fi demonstrată prin creşterea FEV1 cu cel puţin 5% din valoarea preexistentă (la 1 lună anterior iniţierii tratamentului) după 3 luni de la începerea acestuia, la copilul care poate efectua spirometria. Notă: în cazul în care scăderea valorii testului sudorii nu se evidenţiază, se vor verifica iniţial complianţa la tratament şi corectitudinea recomandărilor (doze, mod de administrare, interval timp, medicaţie concomitentă) şi apoi se va repeta testul sudorii la 1 săptămână interval după aceasta analiza, in vederea aprecierii eficientei. b) Pacient necompliant la evaluările periodice c) Renunţarea la tratament din partea pacientului d) Întreruperea din cauza reacţiilor adverse e) Creşteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate şi riscurile posibile ale reluării tratamentului şi se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu. 5. DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE Ivacaftor se poate iniţia doar de către medicii cu experienţă în diagnosticarea, evaluarea şi tratamentului fibrozei chistice şi doar la pacienţii cu mutaţiile descrise anterior. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă şi validată, pentru a confirma prezenţa uneia din mutaţiile indicate in criteriile de includere. ● Pentru cazurile ce prezinta varianta poli-T (5T sau 7T dar şi nu 9T) identificate in asociere cu mutaţia R117H la adolescenţii aflaţi la vârstă postpubertală va fi iniţiată terapia doar daca aceştia prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau daca este evidenţiata anomalia de funcţie a CFTR. Ivacaftor în monoterapie: Pacienţii cu vârsta de cel puţin 6 luni - forma granule
┌────────┬───────────────────┬──────────┐
│ │ │Doza │
│Greutate│Doza │zilnică │
│ │ │totală │
├────────┼───────────────────┼──────────┤
│≥5 kg si│25 mg pe cale orală│50 mg │
│<7 kg │o dată la 12 ore, │ │
├────────┼───────────────────┼──────────┤
│≥7 kg si│50 mg pe cale orală│100 mg │
│<14 kg │o dată la 12 ore │ │
├────────┼───────────────────┼──────────┤
│≥14 kg │75 mg pe cale orală│ │
│si <25 │o dată la 12 ore │150 mg │
│kg │ │ │
└────────┴───────────────────┴──────────┘
Pacienţii cu vârsta de >6 ani şi cu greutate ≥25 kg, un comprimat de 150 mg pe cale orală la interval de 12 ore (doza zilnică totală este de 300 mg). Ivacaftor în asociere: a se vedea protocolul R07AX32 Administrare: Ivacaftor trebuie administrat sincron cu alimente având un conţinut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice . Comprimate: Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare. Granule in plic: Fiecare plic este numai pentru folosinţă unică şi trebuie amestecat cu 5 ml de alimente sau lichide adecvate vârstei (piure de fructe, iaurt, lapte). Trebuie consumat integral, preferabil imediat amestecării cu produsul alimentar utilizat ca vehicul pentru medicaţie. În cazul în care nu se consumă imediat, amestecul este stabil timp de o oră. Alimentele sau lichidul utilizate ca vehicul trebuie să fie la o temperatura având valori cel mult egale cu temperatura camerei; nu este permisa amestecarea cu lichide foarte fierbinţi. Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roşii. Contraindicaţii: Ivacaftor nu se administrează la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, la pacienţi cu unele afecţiuni ereditare rare (de tipul intoleranţei la galactoză, deficit total de lactază, sau la aceia care prezinta sindrom de malabsorbţie de glucoză sau galactoză). Administrarea Ivacaftor- tabel 1
┌─────────┬────┬────────┬──────────────┐
│ │ │ │• Copiii având│
│ │ │ │minim 12 luni │
│ │ │ │si minim 7 kg │
│ │ │ │care prezintă │
│ │ │ │una din │
│ │ │ │următoarele │
│ │ │ │mutaţii │
│ │ │ │(gating │
│ │ │ │mutations) │
│ │ │ │G551D, G1244E,│
│ │ │ │G1349D, G178R,│
│ │ │ │G551S, S1251N,│
│ │ │ │S1255P, S549N,│
│ │ │ │S549R. │
│ │ │ │• R117H 5T sau│
│ │ │ │7T (dar nu si │
│ │ │ │cei cu 9T) - │
│ │ │ │la acei │
│ │ │ │adolescenţi cu│
│ │ │ │vârstă │
│ │ │ │postpubertală │
│ │ │ │daca : │
│ │ │ │Prezintă │
│ │ │ │manifestări │
│ │ │ │clinice │
│ │ │ │fenotipice de │
│ │ │ │fibroza │
│ │ │ │chistică sau │
│ │ │ │evidenţa │
│ │ │ │anomaliei de │
│ │ │ │funcţie a CFTR│
│ │ │ │• Ca asociere,│
│ │ │ │tripla terapie│
│ │ │ │cu ivacaftor/ │
│ │ │ │tezacaftor/ │
│ │ │ │elexacaftor la│
│ │ │ │pacienţii cu │
│ │ │ │vârsta de 6 │
│ │ │ │ani şi peste │
│ │ │ │conform │
│ │ │ │protocol │
│ │ │ │R07AX32 │
│ │ │ │• Nu se │
│ │ │ │recomanda │
│ │ │ │celor cu │
│ │ │ │screening │
│ │ │ │pozitiv dar cu│
│ │ │ │diagnostic │
│ │ │ │incert de │
│ │ │ │fibroză │
│ │ │ │chistică │
│ │ │ │• Monitorizare│
│ │ │ │• Funcţia │
│ │ │ │hepatică la │
│ │ │ │fiecare 3 │
│ │ │ │luni, în │
│ │ │ │primul an de │
│ │ │• ≥ 12 │tratament, │
│ │ │luni │apoi anual. │
│ │ │• │• Examen │
│ │ │Greutate│oftalmologic │
│ │ │≥7 kg si│înaintea │
│ │ │<14kg: │începerii │
│ │ │50mg │tratamentului │
│ │ │granule │şi ulterior │
│ │ │x2 /zi │anual la │
│ │ │• │copiii cu │
│ │ │Greutate│vârstă sub 12 │
│• │• │≥14kg si│ani. │
│Ivacaftor│Oral│25kg: │• Testul │
│ │ │75mg │sudorii │
│ │ │granule │înaintea │
│ │ │x 2/zi │începerii │
│ │ │• │tratamentului │
│ │ │Greutate│şi la 6-8 │
│ │ │≥ 25 kg │săptămâni de │
│ │ │: 150mg │la începerea │
│ │ │(sub │tratamentului,│
│ │ │forma de│la 6 luni apoi│
│ │ │tablete)│anual. │
│ │ │x 2/zi │• Elastaza în │
│ │ │ │materii fecale│
│ │ │ │înaintea │
│ │ │ │începerii │
│ │ │ │tratamentului │
│ │ │ │şi ulterior │
│ │ │ │după 6 luni, │
│ │ │ │la copiii cu │
│ │ │ │vârsta între 2│
│ │ │ │si 6 ani. │
│ │ │ │• │
│ │ │ │Administrarea │
│ │ │ │se face la o │
│ │ │ │masă ce │
│ │ │ │conţine │
│ │ │ │grăsimi. │
│ │ │ │• Plicurile │
│ │ │ │(granule) se │
│ │ │ │amestecă cu o │
│ │ │ │linguriţă (5 │
│ │ │ │ml) de │
│ │ │ │alimente – │
│ │ │ │piure fructe, │
│ │ │ │iaurt, lapte │
│ │ │ │sau suc aflate│
│ │ │ │la temperatura│
│ │ │ │camerei. După │
│ │ │ │amestecare se │
│ │ │ │pot administra│
│ │ │ │in maximum 1 │
│ │ │ │oră. │
│ │ │ │• Tabletele se│
│ │ │ │înghit │
│ │ │ │întregi, nu se│
│ │ │ │mestecă , nu │
│ │ │ │se pisează. │
│ │ │ │• Dozele se │
│ │ │ │administrează │
│ │ │ │la circa 12 │
│ │ │ │ore interval. │
│ │ │ │• Nu se │
│ │ │ │administrează │
│ │ │ │cu suc de │
│ │ │ │grape-fruit │
│ │ │ │sau de │
│ │ │ │portocale │
│ │ │ │roşii. │
│ │ │ │• Se verifică │
│ │ │ │întotdeauna │
│ │ │ │posibilele │
│ │ │ │interacţiuni │
│ │ │ │medicamentoase│
│ │ │ │cu tratamentul│
│ │ │ │preexistent │
│ │ │ │sau cu cel │
│ │ │ │recomandat la │
│ │ │ │un moment dat │
│ │ │ │(vezi tabel │
│ │ │ │interacţiuni).│
└─────────┴────┴────────┴──────────────┘
Atenţionări şi precauţii speciale: Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză şi ar putea sa primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare. Dozele de Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A şi la pacienţii cu afectare hepatica sau renală semnificativă. În eventualitatea unei creşteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă şi trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creşterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului.
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Afectare │Doză │
│hepatica │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Uşoară │Nu necesită ajustarea │
│(Child-Pugh │dozei! │
│Class A) │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │Greutate ≥7 kg si <14kg│
│ │: 50mg (granule) x1 /zi│
│Moderată │Greutate ≥14kg si │
│(Child-Pugh │<25kg: 75mg (granule) │
│Class B) │x1 /zi │
│ │Greutate ≥25kg: 150mg │
│ │(tablete) x1 /zi │
└──────────────┴───────────────────────┘
Administrarea nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăşi riscurile. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 mL/min) sau cu boală renală în stadiul terminal. Interacţiuni medicamentoase
┌──────────────┬────────────┬─────────────┐
│Medicament │Efect asupra│Recomandare │
│ │Ivacaftor │ │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│Rifampicina, │ │ │
│Fenobarbital, │Reduc │ │
│Carbamazepina,│semnificativ│Nu se │
│Fenitoina, │nivelul │asociază │
│Sunătoarea │plasmatic │ │
│(Hypericum │ │ │
│perforatum) │ │ │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │Scăderea │
│ │ │dozei de │
│ │ │Ivacaftor │
│ │ │Se │
│Ketoconazol, │ │administrează│
│Itraconazol, │ │de 2 ori pe │
│Posaconazol, │Cresc │săptămână │
│Voriconazol, │nivelul │7 kg pana la │
│Telitromicină,│plasmatic │< 14 kg = 50 │
│Eritromicina │ │mg │
│ │ │14 kg pana la│
│ │ │< 25 kg = 75 │
│ │ │mg │
│ │ │peste 25 kg =│
│ │ │150 mg │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │Creste │Reducerea │
│Fluconazol │nivelul │dozei la 1 tb│
│ │plasmatic │pe zi │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │Reducerea │
│ │ │dozei la 2 │
│ │Creste │zile pe │
│Claritromicină│nivelul │săptămână sau│
│ │plasmatic │înlocuirea ei│
│ │ │cu │
│ │ │azitromicină │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │Se recomandă │
│ │Ivacaftor │prudenţă, │
│Digoxină, │creşte │asocierea │
│Ciclosporină, │nivelul │determină │
│Everolimus, │plasmatic al│accentuarea │
│Sirolimus, │acestor │efectelor │
│Tacrolimus │medicamente │secundare ale│
│ │ │acestor │
│ │ │medicamente │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │Reduc │ │
│Corticoizi │semnificativ│ │
│doze mari │nivelul │ │
│ │plasmatic │ │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│ │ │Monitorizare │
│ │Ivacaftor │INR pentru │
│ │creşte │evaluarea │
│Warfarină şi │nivelul │efectului şi │
│derivaţi │plasmatic al│urmărirea │
│ │acestora │reacţiilor │
│ │ │adverse ale │
│ │ │warfarinei │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│Midazolam, │ │fără │
│Alprazolam, │Fără efect │modificarea │
│Diazepam, │ │dozelor │
│Triazolam │ │ │
├──────────────┼────────────┼─────────────┤
│Contraceptive │ │Fără │
│orale │Fără efect │modificarea │
│ │ │dozelor │
└──────────────┴────────────┴─────────────┘
Notă: studiile despre interacţiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienţii adulţi. Cat privesc sarcina şi alăptarea nu există date suficiente. Poate produce ameţeală, deci este necesara prudenţa în timpul condusului. VI. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTOR (monoterapie) La includerea în Programul de tratament cu IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului: ● Rezultatul analizei genetice care confirmă prezenţa a cel puţin una din mutaţiile pentru care este indicat medicamentul ● Evaluare clinică conform Fişei de evaluare clinică iniţială (anexa 1) Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Ivacaftor: ● Evaluarea eficienţei tratamentului: 1. Efectuarea testului sudorii la 6-8 săptămâni de tratament sau 2. Efectuarea probelor funcţionale respiratorii la pacientul cu vârstă peste 6 ani şi testul sudorii iniţial sub 60 mmol/l ● Luna a 3-a de la iniţierea tratamentului (anexa 2) plus: 1. Spirometria la pacientul cu vârstă peste 6 ani şi testul sudorii iniţial sub 60 mmol/l 2. Evaluarea complianţei la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului şi al medicaţiei concomitente ce poate interfera cu acţiunea Ivacaftor. ● Luna a 6-a şi a 12-a din primul an de la iniţierea tratamentului - reevaluare într-unul din Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză - anexa 2. Monitorizarea tratamentului cu Ivacaftor după primul an de la iniţierea acestuia se va face anual conform fisei de monitorizare. Monitorizarea pacientului în tratament cu Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcţie de gradul de afectare hepatică/renală şi de complicaţiile bolii de fond. Nota. Pentru tratamentul de asociere a Ivacaftor cu tripla terapie ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor a se vedea protocolul R07AX32. VII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de iniţiere al tratamentului şi vor emite prima prescripţie medicala pentru o perioada de maxim 28 zile de tratament. Este recomandat ca medicii prescriptori să facă parte dintr-o unitate sanitară unde se pot asigura condiţiile necesare monitorizării adecvate pentru aceşti pacienţi. După iniţierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieşire de la medicul coordonator. Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament şi 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării). DOSARUL DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente: 1. Datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate); 2. Referat de justificare, parafat şi semnat de medicul specialist/primar pediatru/pneumolog/pneumolog pediatru. 3. Consimţământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 3 a prezentului protocol); A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient pentru acord privind administrarea: [ ] DA [ ] NU 4. Bilet de externare sau scrisoare medicală din unitatea sanitara care să ateste diagnosticul de fibroză chistică/mucoviscidoză. 5. Buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de fibroză chistică cu minim o mutaţie specificată în indicaţiile terapeutice ale preparatului, semnat şi parafat de un medic specialist/primar genetician; 6. Evaluarea iniţială - clinică şi paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol); 7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice). ANEXA 1 Unitatea sanitara ............................ Fişa de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu Ivacaftor a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză
┌────────────────────────┬─────────────┐
│Nume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Prenume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data naşterii │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data evaluării │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Adresa │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Asigurat la CAS │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Telefon, email │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Nume, prenume mama/ tata│ │
│/ tutore legal │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic complet │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic genetic- │ │
│mutaţia │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Testul sudorii │ │
│(valoare / tip de │ │
│aparat) │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Antecedente personale │ │
│fiziologice │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Antecedente personale │ │
│patologice semnificative│ │
│(afectare pulmonară, │ │
│digestivă, complicaţii) │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Date clinice Greutate, │ │
│Lungime, examen clinic │ │
│general - elemente │ │
│patologice │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │obligatorii │
│Date paraclinice │la iniţierea │
│ │tratamentului│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Testul sudorii │ │
│(cu maxim 6 luni │ │
│anterior) valoare/tip │ │
│aparat │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Test genetic │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGO │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGP │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Bilirubină │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Uree serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Creatinină serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Ecografie hepatică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Spirometrie │La pacientul │
│ │peste 6 ani │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data efectuării │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FVC │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FEV1 │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Elastaza în materii │ │
│fecale (pacient cu │ │
│vârsta 2-6 ani) │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Examen oftalmologic │ │
└────────────────────────┴─────────────┘
SE RECOMANDĂ: Ivacaftor - forma farmaceutică .............. doza: ...... Perioada .............. Medic: Semnătura, parafa: Data completării Fişei de iniţiere: ANEXA 2 Fişa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu Ivacaftor Unitatea Sanitara .............................. Tip evaluare [ ] 6 luni; [ ]12 luni; Anul iniţierii tratamentului cu Ivacaftor
┌────────────────────────────┬─────────┐
│Nume │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Prenume │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Data naşterii │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Data evaluării │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Adresa │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Asigurat la CAS │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Telefon, email │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Nume, prenume mama/tata/ │ │
│tutore legal │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Diagnostic complet │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Date clinice Greutate, │ │
│Lungime, examen clinic │ │
│general -elemente patologice│ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Date paraclinice │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Testul sudorii * (valoare/ │ │
│tip aparat) │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│TGO │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│TGP │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Bilirubină │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Uree serică │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Creatinină serică │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Ecografie hepatică# │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│ │La │
│Spirometrie │pacientul│
│ │peste 6 │
│ │ani │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Data efectuării │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│FVC │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│FEV1 │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Elastaza în materii fecale │ │
│(pacient cu vârsta 2-6 ani) │ │
│** │ │
├────────────────────────────┼─────────┤
│Examen oftalmologic *** │ │
└────────────────────────────┴─────────┘
* la 6 luni de la iniţiere şi ulterior anual ** la 6 luni de la iniţiere până la 6 ani *** la iniţiere şi apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani # la 6 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică - la 3 luni SE RECOMANDĂ: [ ] [ ] Continuarea tratamentului cu Ivacaftor - forma farmaceutică ....... doza: ..... perioada ............ [ ] [ ] Întreruperea tratamentului cu Ivacaftor Medic curant: Semnătură, parafă: Data completării Fişei de monitorizare: ANEXA 3 FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU FIBROZA CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU IVACAFTOR-monoterapie Subsemnatul(a) ................, cu CI/BI ................... pacient/părinte/tutore legal al copilului ....................... cu CNP .............. diagnosticat cu fibroză chistică şi cu minim o mutaţie (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R sau R117H - pacient adult care îndeplineşte criteriile de includere) am fost informat de către ........................ privind tratamentul medical al bolii cu Ivacaftor (Kaydeco). Kalydeco este un medicament care conţine substanţa activă Ivacaftor. Ivacaftor este disponibil sub formă comprimate filmate de 150 mg, 75 mg şi plicuri de 25 mg, 50 mg sau 75 mg Ivacaftor. Ivacaftor in monoterapie se utilizează în tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică cu vârste de peste 12 luni şi adulţi care au una din mutaţiile descrise anterior şi care modifică transportul normal al clorului şi respectiv al sodiului la nivelul canalelor specifice (potenţiator). Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Ivacaftor de către Agenţia Europeană a Medicamentului pentru fibroza chistică/mucoviscidoză. ● Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecţii căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, ameţeală, odinofagie, congestie nazală, dureri abdominale, diaree, creşterea transaminazelor, erupţie cutanata, suprainfecţii bacteriene. ● Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare, congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greaţă, formaţiuni la nivelul sânilor. ● Reacţii adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamaţie de glandă mamară (mastita), durere sau inflamaţie la nivelul mamelonului. ● Tratamentul cu Ivacaftor (Kalydeco) nu este indicat la copii cu vârsta sub 12 luni, dacă pacientul este alergic la Ivacaftor sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primeşte tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina. ● Ivacaftor poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. ● Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteţi părinte de pacient) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente concomitent cu Ivacaftor. ● Spuneţi medicului dacă primiţi dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:
┌──────────────┬────────────────────┬──┐
│Medicament │Indicaţie │Da│
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Rifampicina │Tratamentul │ │
│ │tuberculozei │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Fenobarbital, │inducerea somnului, │ │
│Carbamazepina,│prevenirea │ │
│Fenitoina │convulsiilor │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ketoconazol, │ │ │
│Itraconazol, │Tratamentul │ │
│Posaconazol, │infecţiilor fungice │ │
│Fluconazol │ │ │
│Voriconazol, │ │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Claritromicină│Tratamentul │ │
│Eritromicină │infecţiilor │ │
│ │bacteriene │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Tratamentul sau │ │
│Digoxină │prevenţia │ │
│ │insuficienţei │ │
│ │cardiace │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ciclosporină, │Tratament │ │
│Everolimus, │imunosupresiv │ │
│Sirolimus, │specific post │ │
│Tacrolimus │transplant de organ,│ │
│ │anti tumorale │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Tratamentul │ │
│Corticoizi │afecţiunilor │ │
│doze mari │inflamatorii │ │
│ │asociate, │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Profilaxia │ │
│Parafină şi │embolismului, │ │
│derivaţi │tulburări de ritm │ │
│ │cardiac │ │
└──────────────┴────────────────────┴──┘
Aceste medicamente influenţează eficienţa Ivacaftor şi necesită modificarea dozelor şi respectiv monitorizare specială. Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Ivacaftor şi periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale, funcţia pulmonară şi afectarea oftalmologică (la 3 luni, 6 luni, la 12 luni şi ulterior la 12 luni sau atunci când consideră necesar). Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu Ivacaftor, am obligaţia de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 6-8 săptămâni, apoi la 3, 6, 12 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual şi să respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant. În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi-au fost comunicate de către medicul curant acesta are dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament, aşa cum este stipulat în protocolul terapeutic. În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficienţă, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Ivacaftor. Sunt de acord să respect condiţiile de includere în programul de tratament cu Ivacaftor. Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic şi de către asistenta medicală privind modul de administrare. După iniţierea tratamentului, in termen de maxim 14 zile mă oblig sa mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie). Pacient Semnătura: Părinte/Tutore legal: Semnătura: Medic curant: Semnătură:" 10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 285, cod (L01XC33): DCI CEMIPLIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 285, cod (L01XC33): DCI CEMIPLIMABUM Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum): Indicaţia 1: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla), care nu sunt candidaţi eligibili pentru intervenţie chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 118 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Indicaţia 2: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom bazocelular metastazat sau local avansat (CBCla sau CBCm), care prezintă progresie a bolii sau care nu tolerează un inhibitor al căii de semnalizare Hedgehog (IHH) Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, se codifică la prescriere prin codul 149 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Indicaţia 3: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu cancer pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer/NSCLC) cu expresie PD-L1 în > 50% din celulele tumorale, fără mutaţii EGFR, ALK sau ROS1, diagnosticaţi cu: - NSCLC local avansat şi care nu sunt candidaţi pentru chimio-radioterapie standard sau – NSCLC metastazat Acestă indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. I. Criterii de includere: Indicaţia 1: ● Varsta peste 18 ani ● Diagnostic de carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCS1a), care nu sunt candidaţi eligibili pentru intervenţie chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ ● Status de performanţă ECOG 0 sau 1 ● Valori ale constantelor hematologice şi biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranţă Indicaţia 2: ● Varsta peste 18 ani ● Diagnostic de carcinom carcinom bazocelular metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla), ● Progresie a bolii sub tratatment cu inhbitori ai căi de semnalizare Hedgehog sau care prezintă intoleranţă la inhibitori ai căii de semnalizare Hedgehog (IHH) ● Status de performanţă ECOG 0 sau 1 ● Valori ale constantelor hematologice şi biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranţă Indicaţia 3: ● Pacienţi cu NSCLC scuamos sau non-scuamos, documentat histologic sau citologic, cu boală: a) în stadiul IIIB sau stadiul IIIC, care nu sunt candidaţi pentru chimio-radioterapie concomitentă definitivă b) în stadiul IV care nu au primit niciun tratament sistemic anterior pentru NSCLC recurent sau metastatic ● Expresie PD-L1 în ≥ 50% din celulele tumorale, fără mutaţii EGFR, ALK sau ROS1 ● Status de performanţă ECOG 0 sau 1 ● Valori ale constantelor hematologice şi biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranţă II. Criterii de excludere indicaţia 1 şi 2: ● Transplant de organ ● Terapie anterioară cu inhibitori PD1/PD-L1 sau alţi inhibitori checkpoint pentru aceaste indicatii terapeutice (nu reprezintă contraindicaţii utilizarea anterioară în alte indicaţii terapeutice oncologice) ● Metastaze cerebrale netratate/necontrolate sub tratament ● Status de performanţă ECOG ≥ 2 ● Boli autoimune care să necesite corticoterapie la doză mai mare de 10 mg/zi de prednison sau echivalent* ● Corticoterapie cronică pentru alte patologii la doză de >10 mg/zi prednison în ultimele 4 săptămâni* ● Hepatită cronică cu VHB sau VHC şi infecţia HIV prezinta contraindicaţii terapeutice doar în conditiile bolii active cu necesar terapeutic* ● Sarcina şi alăptarea * Contraindicaţii relative (la fel ca la celelalte imunoterapice) plus diabet zaharat, şi alte afecţiuni/condiţii diverse Criterii de excludere indicaţia 3: ● Pacienţi care nu au fumat niciodată (<100 de ţigări în cursul vieţii) ● Mutaţii EGFR, translocaţii ALK, fuziuni ROS1, PD-L1 în <50% din celulele tumorale ● Transplant de organe ● Terapie anterioară cu inhibitori PD1/PD-L1 sau alţi inhibitori checkpoint pentru această indicatie terapeutică (nu reprezinta contraindicaţii utilizarea anterioară în alte indicaţii terapeutice oncologice) ● Metastaze cerebrale netratate/necontrolate sub tratament ● Status de performanţă ECOG ≥ 2 ● Boală intestiţială pulmonară simptomatică* ● Boli autoimune care să necesite corticoterapie la doză mai mare de 10 mg/zi de prednison sau echivalent* ● Corticoterapie cronică pentru alte patologii la doză de >10 mg/zi prednison în ultimele 4 săptămâni* ● Hepatită cronică cu VHB sau VHC şi infecţia HIV prezinta contraindicaţii terapeutice doar în conditiile bolii active cu necesar terapeutic* ● Sarcina şi alăptarea * Contraindicaţii relative (la fel ca la celelalte imunoterapice) plus diabet zaharat, şi alte afecţiuni/condiţii diverse Criterii de continuare pentru toate indicaţiile: ● Raspuns tumoral obiectiv (parţial/complet sau boală stabilă) documentat imagistic sau clinic ● In condiţiile progresiei imagistice se poate continua terapia cu condiţia unui beneficiu clinic ● Menţinerea consimţământului pacientului I. Tratament şi mod de administrare Doza recomandată Doza recomandata este 350 mg cemiplimab, administrată la interval de 3 săptămâni (Q3W) în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute. Modificări ale dozei Nu se recomandă scăderi ale dozei. În funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuale, este posibil să fie necesară temporizarea sau întreruperea administrării (Tabelul 1)
┌───────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Tabelul 1: Modificări ale tratamentului recomandate │
├──────────────────┬───────────────┬─────────────┬──────────────────┤
│Reacţie adversă*a)│Severitate*b) │Modificare a │Intervenţie │
│ │ │dozei │suplimentară │
├──────────────────┴───────────────┴─────────────┴──────────────────┤
│Reacţii adverse mediate imun │
├──────────────────┬───────────────┬─────────────┬──────────────────┤
│ │ │ │Administrarea unei│
│ │ │ │doze iniţiale de │
│ │ │Se opreşte │prednison de 1 │
│ │ │temporar │până la 2 mg/kg/zi│
│ │ │administrarea│sau echivalent, │
│ │ │ │urmată de scăderea│
│ │Gradul 2 │ │dozei │
│ │ ├─────────────┴──────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea dacă │
│ │ │pneumonita se ameliorează şi se │
│Pneumonită │ │menţine la gradul 0 până la 1 │
│ │ │după scăderea dozei de │
│ │ │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi │
│ │ │prednison sau echivalent │
│ ├───────────────┼─────────────┬──────────────────┤
│ │ │ │Administrarea unei│
│ │ │ │doze iniţiale de │
│ │Gradul 3 sau 4 │Se întrerupe │prednison de 2 │
│ │sau Gradul 2, │definitiv │până la 4 mg/kg/zi│
│ │recurentă │tratamentul │sau echivalent, │
│ │ │ │urmată de scăderea│
│ │ │ │dozei │
├──────────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────┤
│ │ │ │Administrarea unei│
│ │ │ │doze iniţiale de │
│ │ │Se opreşte │prednison de 1 │
│ │ │temporar │până la 2 mg/kg/zi│
│ │ │administrarea│sau echivalent, │
│ │ │ │urmată de scăderea│
│ │Gradul 2 sau 3 │ │dozei │
│ │ ├─────────────┴──────────────────┤
│ │ │Se reia administrarea în cazul │
│ │ │în care colita sau diareea se │
│Colită │ │ameliorează şi se menţine la │
│ │ │gradul 0 până la 1 după scăderea│
│ │ │dozei de corticosteroid la ≤ 10 │
│ │ │mg/zi prednison sau echivalent │
│ ├───────────────┼─────────────┬──────────────────┤
│ │ │ │Administrarea unei│
│ │ │ │doze iniţiale de │
│ │Gradul 4 sau │Se întrerupe │prednison de 1 │
│ │Gradul 3, │definitiv │până la 2 mg/kg/zi│
│ │recurentă │tratamentul │sau echivalent, │
│ │ │ │urmată de scăderea│
│ │ │ │dozei │
├──────────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────┤
│ │ │ │Administrarea unei│
│ │ │ │doze iniţiale de │
│ │ │Se opreşte │prednison de 1 │
│ │ │temporar │până la 2 mg/kg/zi│
│ │ │administrarea│sau echivalent, │
│ │Gradul 2 cu AST│ │urmată de scăderea│
│ │sau ALT │ │dozei │
│ │>3 şi ≤ 5 x ├─────────────┴──────────────────┤
│ │LSVN │Se reia administrarea dacă │
│ │sau │hepatita se ameliorează şi se │
│ │bilirubină │menţine la gradul 0 până la 1 │
│ │totală >1,5 şi │după scăderea dozei de │
│Hepatită │≤ 3xLSVN ’ │corticosteroid la ≤10 mg/zi │
│ │ │prednison sau echivalent ori │
│ │ │dacă valorile AST sau ALT revin │
│ │ │la valorile ţiniţiale după │
│ │ │încheierea etapei de scădere a │
│ │ │dozei de corticosteroid │
│ ├───────────────┼─────────────┬──────────────────┤
│ │Gradul ≥ 3 cu │ │Administrarea unei│
│ │AST sau ALT │ │doze iniţiale de │
│ │>5xLSVN │Se întrerupe │prednison de 1 │
│ │sau │definitiv │până la 2 mg/kg/zi│
│ │Bilirubină │tratamentul │sau echivalent, │
│ │totală > 3 x │ │urmată de scăderea│
│ │LSVN │ │dozei │
├──────────────────┼───────────────┼─────────────┼──────────────────┤
│ │ │ │Se iniţiază │
│ │ │ │tratamentul de │
│ │ │Se opreşte │substituţie │
│ │ │temporar │hormonală │
│ │ │administrarea│tiroidiană, după │
│ │ │ │cum este indicat │
│Hipotiroidism │Gradul 3 sau 4 │ │din punct de │
│ │ │ │vedere clinic │
│ │ ├─────────────┴─────────────────┬┤
│ │ │Se reia administrarea atunci ││
│ │ │când hipotiroidismul revine la ││
│ │ │gradul 0 până la 1 sau este ││
│ │ │stabil din perspectiva altor ││
│ │ │considerente clinice ││
├──────────────────┼───────────────┼─────────────┬─────────────────┼┤
│ │ │Se opreşte │Se iniţiază ││
│ │ │temporar │tratamentul ││
│ │ │administrarea│simptomatic ││
│ │ ├─────────────┴─────────────────┼┤
│Hipertiroidism │Gradul 3 sau 4 │Se reia administrarea atunci ││
│ │ │când hipertiroidismul revine la││
│ │ │gradul 0 până la 1 sau este ││
│ │ │stabil din perspectiva altor ││
│ │ │considerente clinice ││
├──────────────────┼───────────────┼─────────────┬─────────────────┼┤
│ │ │Se opreşte │Se iniţiază ││
│ │ │temporar │tratamentul ││
│ │ │administrarea│simptomatic ││
│ │ ├─────────────┴─────────────────┼┤
│Tiroidită │Gradul 3 sau 4 │Se reia administrarea atunci ││
│ │ │când tiroidita revine la gradul││
│ │ │0 până la 1 sau este stabilă ││
│ │ │din perspectiva altor ││
│ │ │considerente clinice ││
├──────────────────┼───────────────┼─────────────┬─────────────────┼┤
│ │ │ │Administrarea ││
│ │ │ │unei doze ││
│ │ │ │iniţiale de ││
│ │ │ │prednison de 1 ││
│ │ │ │până la 2 mg/kg/ ││
│ │ │ │zi sau ││
│ │ │Se opreşte │echivalent, ││
│ │ │temporar │urmată de ││
│ │ │administrarea│scăderea dozei şi││
│ │ │ │tratament de ││
│ │ │ │substituţie ││
│Hipofizită │Gradul 2 până │ │hormonală, după ││
│ │la 4 │ │cum este indicat ││
│ │ │ │din punct de ││
│ │ │ │vedere clinic ││
│ │ ├─────────────┴─────────────────┼┤
│ │ │Se reia administrarea dacă ││
│ │ │hipofizita se ameliorează şi se││
│ │ │menţine la gradul 0 până la 1 ││
│ │ │după scăderea dozei de ││
│ │ │corticosteroid la ≤10 mg/zi ││
│ │ │prednison sau echivalent sau ││
│ │ │este stabilă din perspectiva ││
│ │ │altor considerente clinice ││
├──────────────────┼───────────────┼─────────────┬─────────────────┼┤
│ │ │ │Administrarea ││
│ │ │ │unei doze ││
│ │ │ │iniţiale de ││
│ │ │ │prednison de 1 ││
│ │ │ │până la 2 mg/kg/ ││
│ │ │ │zi sau ││
│ │ │Se opreşte │echivalent, ││
│ │ │temporar │urmată de ││
│ │ │administrarea│scăderea dozei şi││
│ │ │ │terapie de ││
│ │ │ │substituţie ││
│Insuficienţă │Gradul 2 până │ │hormonală, după ││
│suprarenală │la 4 │ │cum este indicat ││
│ │ │ │din punct de ││
│ │ │ │vedere clinic ││
│ │ ├─────────────┴─────────────────┼┤
│ │ │Se reia administrarea dacă ││
│ │ │insuficienţa suprarenală se ││
│ │ │ameliorează şi se menţine la ││
│ │ │gradul 0 până la 1 după ││
│ │ │scăderea dozei de ││
│ │ │corticosteroid la ≤ 10 mg/zi ││
│ │ │prednison sau echivalent sau ││
│ │ │este stabilă din perspectiva ││
│ │ │altor considerente clinice ││
├──────────────────┼───────────────┼─────────────┬─────────────────┼┤
│ │ │ │Se iniţiază ││
│ │ │ │tratamentul cu ││
│ │ │Se opreşte │anti- ││
│ │ │temporar │hiperglicemiante,││
│ │ │administrarea│după cum este ││
│Diabet zaharat de │Gradul 3 sau 4 │ │indicat din punct││
│tip 1 │(hiperglicemie)│ │de vedere clinic ││
│ │ ├─────────────┴─────────────────┼┤
│ │ │Se reia administrarea atunci ││
│ │ │când diabetul zaharat revine la││
│ │ │gradul 0 până la 1 sau este ││
│ │ │stabil din perspectiva altor ││
│ │ │considerente clinice ││
├──────────────────┼───────────────┼─────────────┬─────────────────┼┤
│ │ │ │Administrarea ││
│ │Gradul 2, care │ │unei doze ││
│ │persistă mai │ │iniţiale de ││
│ │mult de 1 │Se opreşte │prednison de 1 ││
│ │săptămână, │temporar │până la 2 mg/kg/ ││
│ │Gradul 3 │administrarea│zi sau ││
│ │sau │ │echivalent, ││
│ │se suspectează │ │urmată de ││
│ │sindrom │ │scăderea dozei ││
│ │Stevens- ├─────────────┴─────────────────┼┤
│Reacţii adverse │Johnson (SJS) │Se reia administrarea dacă ││
│cutanate │ori necroliză │reacţia cutanată se ameliorează││
│ │epidermică │şi se menţine la gradul 0 până ││
│ │toxică (NET) │la 1 după scăderea dozei de ││
│ │ │corticosteroid la ≤10 mg/zi ││
│ ├───────────────┼─────────────┬─────────────────┼┤
│ │ │ │Administrarea ││
│ │ │Se întrerupe │unei doze ││
│ │Gradul 4 sau │definitiv │iniţiale de ││
│ │SSJ sau NET con│tratamentul │prednison de 1 ││
│ │ │ │până la 2 mg/kg/ ││
│ │ │ │zi ││
├──────────────────┼───────────────┼─────────────┼─────────────────┼┤
│ │ │ │Se iniţiază ││
│ │ │ │imediat ││
│ │ │ │tratamentul, ││
│ │ │ │incluzând ││
│ │ │ │administrarea ││
│ │ │Se opreşte │unei doze ││
│ │ │temporar │iniţiale de ││
│ │ │administrarea│prednison de 1 ││
│ │ │ │până la 2 mg/kg/ ││
│ │ │ │zi sau ││
│ │Gradul 2 │ │echivalent, ││
│ │ │ │urmată de ││
│ │ │ │scăderea dozei ││
│Reacţie adversă │ ├─────────────┴─────────────────┼┤
│cutanată mediată │ │Se reia administrarea dacă ││
│imun sau alte │ │reacţia cutanată sau alte ││
│reacţii adverse │ │reacţii adverse mediate imun se││
│mediate imun la │ │ameliorează şi se menţin la ││
│pacienţi cărora li│ │gradul 0 până la 1 după ││
│s-a administrat │ │scăderea dozei de ││
│anterior │ │corticosteroid la ≤10 mg/zi ││
│idelalisib │ │prednison sau echivalent ││
│ ├───────────────┼──────────────┬────────────────┼┤
│ │ │ │Se iniţiază ││
│ │ │ │imediat ││
│ │ │ │tratamentul, ││
│ │ │ │incluzând ││
│ │Gradul 3 sau 4 │ │administrarea ││
│ │(excluzând │Se întrerupe │unei doze ││
│ │endocrinopatii)│definitiv │iniţiale de ││
│ │sau Gradul 2, │tratamentul │prednison de 1 ││
│ │recurentă │ │până la 2 mg/kg/││
│ │ │ │zi sau ││
│ │ │ │echivalent, ││
│ │ │ │urmată de ││
│ │ │ │scăderea dozei ││
├──────────────────┼───────────────┼──────────────┼────────────────┼┤
│ │ │ │Administrarea ││
│ │ │ │unei doze ││
│ │ │ │iniţiale de ││
│ │ │Se opreşte │prednison de 1 ││
│ │ │temporar │până la 2 mg/kg/││
│ │ │administrarea │zi sau ││
│ │Valori crescute│ │echivalent, ││
│ │ale creatininei│ │urmată de ││
│ │de gradul 2 │ │scăderea dozei ││
│ │ ├──────────────┴────────────────┼┤
│ │ │Se reia administrarea dacă ││
│Nefrită însoţită │ │nefrita se ameliorează şi se ││
│de disfuncţi e │ │menţine la gradul 0 până la 1 ││
│renală │ │după scăderea dozei de ││
│ │ │corticosteroid la ≤10 mg/zi ││
│ │ │prednison sau echivalent ││
│ ├───────────────┼──────────────┬────────────────┼┤
│ │ │ │Administrarea ││
│ │ │ │unei doze ││
│ │Valori crescute│ │iniţiale de ││
│ │ale creatininei│Se întrerupe │prednison de 1 ││
│ │de gradul 3 sau│definitiv │până la 2 mg/kg/││
│ │4 │tratamentul │zi sau ││
│ │ │ │echivalent, ││
│ │ │ │urmată de ││
│ │ │ │scăderea dozei ││
├──────────────────┼───────────────┼──────────────┼────────────────┼┤
│ │ │ │Se iniţiază ││
│ │ │ │tratamentul ││
│ │ │ │simptomatic ││
│ │ │ │incluzând doza ││
│Alte reacţii │ │ │iniţială de 1 ││
│adverse mediate │ │ │până la 2 mg/kg/││
│imun │ │Se opreşte │zi prednison sau││
│(incluzând, însă │ │temporar │echivalent, aşa ││
│nefiind limitate │ │administrarea │cum este indicat││
│la encefalomielită│ │ │din punct de ││
│paraneoplazică, │Gradul 2 sau 3,│ │vedere clinic, ││
│meningită, │pe baza tipului│ │urmată de ││
│miozită, rejet al │de reacţie │ │scăderea ││
│transplantului de │ │ │progresivă a ││
│organe solide, │ │ │dozei ││
│boală grefă- │ ├──────────────┴────────────────┼┤
│contra- gazdă, │ │Se reia administrarea dacă o ││
│sindrom │ │altă reacţie adversă mediată ││
│ │ │imun se ameliorează şi se ││
│ │ │menţine la gradul 0 până la 1 ││
│ │ │după scăderea dozei de ││
│ │ │corticosteroid la ≤10 mg/zi ││
│ │ │prednison sau echivalent ││
├──────────────────┼───────────────┼──────────────┬────────────────┼┤
│ │- Gradul 3, pe │ │ ││
│ │baza tipului de│ │ ││
│ │reacţie sau │ │ ││
│ │gradul 4 │ │ ││
│ │(excluzând │ │ ││
│ │endocrinopatii)│ │ ││
│ │- Toxicitate │ │ ││
│ │neurologică de │ │ ││
│ │gradul 3 sau 4 │ │ ││
│ │- Miocardită │ │ ││
│ │sau pericardită│ │ ││
│ │de gradul 3 sau│ │ ││
│ │4 │ │ ││
│Poliradiculoneurop│- Reacţie │ │Administrarea ││
│demielinizantă │adversă mediată│ │unei doze ││
│cronică, │imun de gradul │ │iniţiale de ││
│encefalită, │3, recurentă │ │prednison de 1 ││
│miastenia gravis, │- Reacţii │ │până la 2 mg/kg/││
│neuropatie │adverse mediate│Se întrerupe │zi sau ││
│miocardită, │imun de gradul │definitiv │echivalent, aşa ││
│purpură imună, │2 sau 3, │tratamentul │cum este indicat││
│vasculită, │persistente, a │ │din punct de ││
│artralgie, │căror durată │ │vedere clinic, ││
│artrită, astenie │atinge sau │ │urmată de ││
│musculară, │depăşeşte 12 │ │scăderea dozei ││
│tiroidită) │săptămâni │ │ ││
│ │(excluzând │ │ ││
│ │endocrinopatii)│ │ ││
│ │- Incapacitate │ │ ││
│ │de a scădea │ │ ││
│ │doza de │ │ ││
│ │corticosteroid │ │ ││
│ │la 10 mg │ │ ││
│ │prednison sau │ │ ││
│ │mai puţin pe │ │ ││
│ │zi, sau │ │ ││
│ │echivalent, în │ │ ││
│ │decurs de 12 │ │ ││
│ │săptămâni │ │ ││
├──────────────────┴───────────────┴──────────────┴────────────────┼┤
│Reacţii asociate cu administrarea perfuziei*a) ││
├──────────────────┬───────────────┬───────────────┬───────────────┼┤
│ │ │Se întrerupe │ ││
│ │ │administrarea │ ││
│Reacţie asociată │ │perfuziei sau │ ││
│cu administrarea │Gradul 1 sau 2 │se micşorează │ ││
│ │ │viteza de │Se iniţiază ││
│ │ │administrare a │tratamentul ││
│ │ │perfuziei │simptomatic ││
├──────────────────┼───────────────┼───────────────┤ ├┤
│ │ │Se întrerupe │ ││
│perfuziei │Gradul 3 sau 4 │definitiv │ ││
│ │ │tratamentul │ ││
└──────────────────┴───────────────┴───────────────┴───────────────┴┘
Durata tratamentului - până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinica şi/sau pacientul continuă sa aibă beneficiu clinic. Monitorizarea tratamentului: Evaluare imagistica periodică (CT sau RMN sau PET-CT în funcţie de situaţie, decizia aparţinând medicului curant). Interval de evaluare optim 3-6 luni. V. Criterii pentru intreruperea tratamentului: Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant şi cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoţită de deteriorare clinică şi/sau pacientul continuă sa aibă beneficiu clinic - Efecte secundare (toxice) nerecuperate – Decizia medicului – Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul VI. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." 11. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 308 cod (B03XA06-SMD): DCI LUSPATERCEPT se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 308 cod (B03XA06-SMD): DCI LUSPATERCEPT I. Indicatia terapeutica Anemie dependentă de transfuzii ca urmare a sindroamelor mielodisplazice (SMD) cu risc foarte scăzut, scăzut şi intermediar, la adulţi. II. Criterii de includere în tratament Pacienţi adulţi cu anemie care necesită transfuzii de eritrocite din cauza SMD cu risc foarte scăzut, scăzut sau intermediar conform Sistemului internaţional de atribuire a scorului de prognostic, revizuit (IPSS-R) III. Criterii de exludere ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi ● Sarcina IV. Tratament Doze: Doza iniţială recomandată de Luspatercept este de 1,0 mg/kg administrată o dată la 3 săptămâni. Intervalul recomandat pentru concentraţia ţintă a Hb este cuprins între 10 g/dl şi 12 g/dl. Creşterea dozei în cazul unui răspuns insuficient este prezentată mai jos. Creşterea dozei în cazul unui răspuns insuficient
┌────────────────────────┬─────────────┐
│Doza de 1 mg/kg │Creşterea │
│ │dozei │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Dacă după cel puţin 2 │ │
│doze consecutive de 1,0 │ │
│mg/kg, un pacient: │ │
│• necesită în continuare│Doza trebuie │
│transfuzii de RBC sau │crescută la │
│• nu a atins │1,33 mg/kg │
│concentraţia Hb ≥ 10 g/ │ │
│dl şi creşterea Hb este │ │
│< 1 g/dl │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Doza de 1,33 mg/kg │Creşterea │
│ │dozei │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Dacă după cel puţin 2 │ │
│doze consecutive de 1,33│ │
│mg/kg, un pacient: │ │
│• necesită în continuare│Doza trebuie │
│transfuzii de RBC sau │crescută la │
│• nu a atins │1,75 mg/kg │
│concentraţia Hb ≥ 10 g/ │ │
│dl si creşterea Hb este │ │
│< 1 g/dl │ │
└────────────────────────┴─────────────┘
Creşterea dozei nu trebuie să aibă loc mai frecvent de o dată la 6 săptămâni (2 administrări) şi nu trebuie să depăşească doza maximă de 1,75 mg/kg o dată la 3 săptămâni. Doza nu trebuie crescută imediat după o întârziere a administrării dozei. Pentru pacienţii cu o valoare a Hb înainte de doză de > 9 g/dl şi care nu au ajuns la independenţă de transfuzii, poate fi necesară creşterea dozei iar această decizie este lăsată la aprecierea medicului; riscul de creştere a Hb peste valoarea tintă în cazul unei transfuzii concomitente nu poate fi exclus. Dacă un pacient pierde răspunsul, doza trebuie crescută cu un nivel al dozei conform tabelului de mai jos: Creşterea la următorul nivel al dozei pentru SMD
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Doza actuală │Doza crescută │
├──────────────────┼───────────────────┤
│0,8 mg/kg │1 mg/kg │
├──────────────────┼───────────────────┤
│1 mg/kg │1,33 mg/kg │
├──────────────────┼───────────────────┤
│1,33 mg/kg │1,75 mg/kg │
└──────────────────┴───────────────────┘
Reducerea dozei şi întârzierea administrării dozei În cazul creşterii Hb cu > 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni în absenţa transfuziei, comparativ cu valoarea Hb la doza anterioară, doza de Reblozyl trebuie redusă cu un nivel. Dacă Hb este ≥ 12 g/dl în absenţa transfuziei timp de cel puţin 3 săptămâni, doza trebuie amânată până când Hb este ≤ 11,0 g/dl. Dacă există, de asemenea, o creştere rapidă a Hb faţă de valoarea Hb la doza anterioară (> 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni în absenţa transfuziei), trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu un nivel mai jos după amânarea administrării dozei. Doza nu trebuie redusă sub 0,8 mg/kg. Dozele reduse în timpul tratamentului cu luspatercept
┌───────────────────┬──────────────────┐
│Doza curentă │Doza redusă │
├───────────────────┼──────────────────┤
│1,75 mg/kg │1,33 mg/kg │
├───────────────────┼──────────────────┤
│1,33 mg/kg │1 mg/kg │
├───────────────────┼──────────────────┤
│1 mg/kg │0,8 mg/kg │
└───────────────────┴──────────────────┘
Modificări ale dozei ca urmare a reacţiilor adverse Instrucţiunile privind întreruperea administrării sau reducerea dozelor ca urmare a reacţiilor adverse legate de tratamentul cu luspatercept sunt prezentate în tabelul de mai jos: Instrucţiuni privind modificarea dozei
┌──────────────┬───────────────────────┐
│Reacţii │Instrucţiuni privind │
│adverse legate│doza │
│de tratament │ │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Reacţii │Se întrerupe │
│adverse de │tratamentul │
│Gradul 2, │• Se reia tratamentul │
│inclusiv │cu doza anterioară │
│hipertensiune │atunci când reacţia │
│arterială de │adversă s-a ameliorat │
│Gradul 2 │sau s-a revenit la │
│ │statusul iniţial │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │• Se întrerupe │
│ │tratamentul │
│Hipertensiune │• Se reia tratamentul │
│arterială de │cu o doză redusă după │
│Gradul ≥ 3 │ce tensiunea arterială │
│ │este controlată, │
│ │conform ghidului de │
│ │reducere a dozei │
├──────────────┼───────────────────────┤
│ │• Se întrerupe │
│ │tratamentul │
│ │• Se reia tratamentul │
│Alte reacţii │cu doza anterioară sau │
│adverse de │cu doză redusă atunci │
│Gradul ≥ 3 │când reacţia adversă │
│persistente │s-a ameliorat sau s-a │
│ │revenit la statusul │
│ │iniţial, conform │
│ │ghidului de reducere a │
│ │dozei │
├──────────────┼───────────────────────┤
│Mase │ │
│hematopoietice│ │
│extramedulare │• Se opreşte │
│(mase EMH) │administrarea │
│care cauzează │tratamentului │
│complicaţii │ │
│grave │ │
└──────────────┴───────────────────────┘
Doze omise În cazul unei administrări programate omise sau întârziate a tratamentului, pacientului trebuie să i se administreze Luspatercept cât mai curând posibil şi administrarea dozelor trebuie continuată conform prescripţiei, cu cel puţin 3 săptămâni între doze. Pacienţi care prezintă pierderea răspunsului Dacă pacienţii prezintă o pierdere a răspunsului la Luspatercept, trebuie să se evalueze factorii cauzatori (de exemplu, un eveniment hemoragic). Dacă sunt excluse cauzele tipice pentru pierderea răspunsului hematologic, trebuie luată în considerare creşterea dozei conform descrierii de mai sus pentru indicaţia respectivă care este tratată. Mod de administrare: După reconstituire, soluţia de Luspatercept trebuie injectată subcutanat în partea superioară a braţului, coapsei sau abdomenului. Volumul total de dozare al soluţiei reconstituite necesar pentru pacient trebuie calculat şi extras lent într-o seringă din flaconul (flacoanele) unidoză. Volumul maxim recomandat de medicament per loc de injectare este de 1,2 ml. Dacă este necesar un volum mai mare de 1,2 ml, volumul total trebuie divizat în injecţii distincte de volum similar şi administrat în locuri separate. Dacă sunt necesare mai multe injecţii, trebuie utilizată o nouă seringă şi un nou ac pentru fiecare injecţie subcutanată. Trebuie să nu fie administrată mai mult de o doză dintr-un flacon. V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipertensiune arterială Tensiunea arterială trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare de luspatercept. În cazul hipertensiunii arteriale persistente sau al exacerbărilor hipertensiunii arteriale preexistente, pacienţii trebuie trataţi pentru hipertensiune arterială conform indicaţiilor clinice curente. Reacţii adverse Cele mai frecvente reacţii adverse la medicament raportate la pacienţii cărora li s-a administrat luspatercept au fost oboseala, diareea, astenia, greaţa, ameţeala, durerea de spate şi cefaleea. Astenia, oboseala, ameţeala şi cefaleea au apărut mai frecvent în primele 3 luni de tratament. Oprirea tratamentului din cauza unei reacţii adverse a apărut la 2,0% dintre pacienţii trataţi cu luspatercept. Reacţiile adverse care au dus la oprirea tratamentului în grupul de tratament cu luspatercept au fost oboseala şi cefaleea. VI. Monitorizarea tratamentului Înainte de fiecare administrare de Luspatercept, trebuie evaluată valoarea hemoglobinei pacienţilor. În cazul unei transfuzii de eritrocite care are loc înainte de administrarea dozei, nivelul Hb anterior transfuziei trebuie luat în considerare în scopul stabilirii dozei. VII. Criterii de intrerupere a tratamentului Administrarea Luspatercept trebuie intreruptă dacă pacienţii nu prezintă o scădere a încărcăturii transfuziilor, inclusiv fără creşterea Hb faţă de valoarea iniţială, după 9 săptămâni de tratament (3 doze) la nivelul maxim al dozei, dacă se constată că nu există explicaţii alternative pentru absenţa răspunsului (de exemplu, sângerare, intervenţie chirurgicală, alte boli concomitente) sau dacă apare toxicitate inacceptabilă în orice moment. VIII. Prescriptori Tratamentul se iniţiază de care medici din specialitatea hematologie şi se continuă de către medicii din specialitatea hematologie şi oncologie (după caz)." 12. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 315 cod (R07AX32): DCI IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 315 cod (R07AX32): DCI IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM 1. INDICAŢII TERAPEUTICE IVACAFTORUM+ TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUM (IVA/TEZ/ELX) este indicat, în cadrul unei scheme de administrare în asociere cu ivacaftor 59,5 mg, 75 mg sau 150 mg la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste cu fibroză chistică care prezintă cel puţin o mutaţie F508del la nivelul genei CFTR. 2. CRITERII DE INCLUDERE ● Pacienţii diagnosticaţi cu fibroză chistică având mutaţia mai sus menţionată ● Vârsta de 2 ani şi peste ● Test genetic care să confirme prezenţa mutaţiei ● Consimţământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii sau părinţii respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere şi de oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. 3. CRITERII DE EXCLUDERE ● Vârsta sub 2 ani ● Pacienţii cu fibroză chistică care nu prezintă mutaţia menţionată anterior ● Refuzul semnării consimţământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. ● Pacienţii cu intoleranţă la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză(componenta ivacaftor) 4. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI ● Pacient necompliant la evaluările periodice ● Renunţarea la tratament din partea pacientului ● Întreruperea din cauza reacţiilor adverse ● Absenţa eficienţei Se consideră că tratamentul este eficient dacă se constată: - Scăderea valorii obţinute la testul sudorii cu 20 mmol/l sau cu cel puţin 20 % din valoarea iniţială sau – creşterea FEV1 cu cel puţin 5% din valoarea preexistentă la spirometria de la 12 luni – Reducerea cu 20% a exacerbărilor pulmonare – Îmbunătăţirea BMI ● Creşteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN şi sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate şi riscurile posibile ale reluării tratamentului şi se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu. 5. DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE Forma de prezentare Kaftrio 60 mg/40/mg/80 mg granule -plicuri Kaftrio 75 mg/50mg/100 mg granule -plicuri Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimate filmate Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimate filmate IVA/TEZ/ELX se poate iniţia doar de către medicii prescriptori. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă şi validată, pentru a confirma prezenţa mutaţiei indicate in criteriile de includere. Tabel 1. Administrare IVA/TEZ/ELX în terapie combinată cu Ivacaftor
┌──────┬───────────────────┬───────────┐
│Vârsta│Doza de dimineaţă │Doza de │
│ │ │seară │
├──────┼───────────────────┼───────────┤
│ │1 plic granule │1 plic │
│2-6 │continând fiecare │granule │
│ani, │ivacaftor 60 mg/ │conţinând │
│<14 kg│tezacaftor 40 mg/ │fiecare │
│ │elexacaftor 80 mg │ivacaftor │
│ │ │59,5 mg │
├──────┼───────────────────┼───────────┤
│ │1 plic granule │1 plic │
│2- 6 │continând fiecare │granule │
│ani ≥ │ivacaftor 75 mg/ │conţinând │
│14 kg │tezacaftor 50 mg/ │fiecare │
│ │elexacaftor 100 mg │ivacaftor │
│ │ │75 mg │
├──────┼───────────────────┼───────────┤
│6 ani │Două comprimate, │Un │
│şi < │conţinând fiecare │comprimat │
│12 ani│ivacaftor 37,5 mg/ │conţinând │
│cu G ≥│tezacaftor 25 mg/ │ivacaftor │
│30 kg │elexacaftor 50 mg │75 mg │
├──────┼───────────────────┼───────────┤
│6 ani │Două comprimate, │Un │
│şi < │conţinând fiecare │comprimat │
│12 ani│ivacaftor 75 mg/ │conţinând │
│cu G ≥│tezacaftor 50 mg/ │ivacaftor │
│30 kg │elexacaftor 100 mg │150 mg │
├──────┼───────────────────┼───────────┤
│ │Două comprimate, │Un │
│>12 │conţinând fiecare │comprimat │
│ani │ivacaftor 75 mg/ │conţinând │
│ │tezacaftor 50 mg/ │ivacaftor │
│ │elexacaftor 100 mg │150 mg │
└──────┴───────────────────┴───────────┘
Administrare: IVA/TEZ/ELX trebuie administrat sincron cu alimente având un conţinut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice. Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare. Plicurile se dizolva in alimente semisolide sau lichide (piure de fructe, iaurt, lapte, budinca), la temperatura camerei, condiţie în care amestecul este stabil 1 ora. Doza de dimineaţă şi cea de seară trebuie luate la interval de aproximativ 12 ore, cu alimente care conţin lipide Doză omisă Dacă au trecut 6 ore sau mai puţin de la doza de dimineaţă sau de seară omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil şi să continue conform schemei iniţiale. Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la: ● doza de dimineaţă omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil şi nu trebuie să ia doza de seară. Următoarea doză de dimineaţă programată trebuie luată la ora obişnuită. ● doza de seară omisă, pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Următoarea doză de dimineaţă programată trebuie luată la ora obişnuită. Doza de dimineaţă şi cea de seară nu trebuie administrate în acelaşi timp. IVA/TEZ/ELX nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale rosii . Contraindicaţii: IVA/TEZ/ELX nu se administrează la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Atenţionări şi precauţii speciale: La administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină, verapamil) sau inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină şi claritromicină), doza trebuie redusă conform Tabelului 2.
┌────────────────────────────────────────────────────┐
│Tabelul 2. Planul de administrare a dozelor pentru │
│administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi şi│
│puternici ai CYP3A │
├────────────────────────────────────────────────────┤
│Inhibitori moderaţi ai CYP3A │
├─────────┬──────────┬─────────┬──────────┬──────────┤
│ │Ziua 1 │Ziua 2 │Ziua 3 │Ziua 4* │
├─────────┼──────────┼─────────┼──────────┼──────────┤
│ │Două │Un │Două │Un │
│ │comprimate│comprimat│comprimate│comprimat │
│Doza de │de IVA/TEZ│de IVA │de IVA/TEZ│de IVA │
│dimineaţă│/ELX │ │/ELX │ │
│ ├──────────┼─────────┼──────────┼──────────┤
│ │1 plic IVA│1 plic │1 plic IVA│1 plic IVA│
│ │/TEZ/ELX │IVA │/TEZ/ELX │ │
├─────────┼──────────┴─────────┴──────────┴──────────┤
│Doza de │Nici o doză │
│seară ^ │ │
├─────────┴──────────────────────────────────────────┤
│* Se continuă administrarea dozelor cu două │
│comprimate de IVA/TEZ/ELX şi un comprimat de IVA în │
│zile alternative. │
│^ Doza de seară de un comprimat /plic de IVA nu │
│trebuie administrată. │
├────────────────────────────────────────────────────┤
│Inhibitori puternici ai CYP3A │
├─────────┬──────────┬─────────┬──────────┬──────────┤
│ │Ziua 1 │Ziua2 │Ziua3 │Ziua 4# │
├─────────┼──────────┼─────────┼──────────┼──────────┤
│ │Două │ │ │Două │
│ │comprimate│Nici o │Nici o │comprimate│
│Doza de │de IVA/TEZ│doză │doză │de IVA/TEZ│
│dimineată│/ELX │ │ │/ELX │
│ ├──────────┴─────────┴──────────┴──────────┤
│ │1 plic IVA/TEZ/ELX de 2 ori pe săptămână │
│ │la interval de 3-4 zile │
├─────────┼──────────────────────────────────────────┤
│Doza de │Nici o doză │
│seară^ │ │
├─────────┴──────────────────────────────────────────┤
│# Se continuă administrarea dozelor cu două │
│comprimate de IVA/TEZ/ELX de două ori pe săptămână, │
│la interval de aproximativ 3 până la 4 zile. │
│^ Doza de seară de un comprimat /plic de IVA nu │
│trebuie administrată. │
└────────────────────────────────────────────────────┘
Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii vârstnici Insuficienţă hepatică Nu se recomandă tratamentul la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, utilizarea Kaftrio trebuie avută în vedere numai atunci când există o indicaţie medicală clară şi se preconizează că beneficiile depăşesc riscurile. Dacă este utilizat, trebuie să se administreze cu precauţie, într-o doză redusă (vezi Tabelul 3). Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie trataţi cu Kaftrio. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A). Tabelul 3: Recomandări de utilizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică
┌─────────┬───────────┬──────────────┬───────────┐
│ │Uşoară │Moderată │Severă │
│ │(Child-Pugh│(Child-Pugh │(Child-Pugh│
│ │clasa A) │clasa B)* │clasa C) │
├─────────┼───────────┼──────────────┼───────────┤
│ │ │Nu se │ │
│ │ │recomandă │ │
│ │ │administrarea*│ │
│ │ │Dacă este │ │
│ │ │utilizat: │ │
│ │ │alternaţi în │ │
│ │ │fiecare zi │ │
│ │ │între │ │
│ │Nicio │administrarea │ │
│ │ajustare a │de două │ │
│ │dozei │comprimate de │ │
│ │- două │IVA/TEZ/ELX şi│Nu trebuie │
│Dimineaţa│comprimate │un comprimat │utilizat │
│ │de IVA/TEZ/│de IVA/TEZ/ELX│ │
│ │ELX ├──────────────┤ │
│ │- un plic │Ziua 1-3 - │ │
│ │IVA/TEZ/ELX│1plic IVA/TEZ/│ │
│ │ │ELX │ │
│ │ │Ziua 4- nu se │ │
│ │ │admnistrează │ │
│ │ │Ziua 5-6- │ │
│ │ │1plic IVA/TEZ/│ │
│ │ │ELX │ │
│ │ │Ziua 7- nu se │ │
│ │ │admnistrează │ │
├─────────┼───────────┼──────────────┼───────────┤
│ │Nicio │ │ │
│ │ajustare a │Nici un │ │
│Seara │dozei (un │comprimat / │Nu trebuie │
│ │comprimat /│plic de IVA │utilizat │
│ │1 plic de │ │ │
│ │IVA) │ │ │
├─────────┴───────────┴──────────────┴───────────┤
│* La pacienţii cu insuficienţă hepatică │
│moderată, utilizarea IVA/TEZ/ELX trebuie avută │
│în vedere numai atunci când există o nevoie │
│medicală evidentă şi se preconizează că │
│beneficiile depăşesc riscurile. │
└────────────────────────────────────────────────┘
Insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată. Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal. Pacienţi după un transplant de organ Nu s-a studiat administrarea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienţii cu FC cărora li s-a efectuat un transplant de organ. Prin urmare, utilizarea la pacienţi cu transplant nu este recomandată. Tabel 4. Interacţiuni medicamentoase
┌───────────────────────┬────────────┬────────────┐
│Medicament │Efect asupra│Recomandare │
│ │IVA/TEZ/ELX │ │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│Rifampicina, │Reduc │ │
│Fenobarbital, │semnificativ│Nu se │
│Carbamazepina, │nivelul │asociază │
│Fenitoina, Sunătoarea │plasmatic │ │
│(Hypericum perforatum) │ │ │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│Ketoconazol, │ │Inhibitori │
│Itraconazol, │Cresc │puternici ai│
│Posaconazol, │nivelul │CYP3A- vezi │
│Voriconazol, │plasmatic │recomandări │
│Telitromicină, │ │tabel 2 │
│Claritromicină │ │ │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Inhibitori │
│ │Creste │moderaţi ai │
│Fluconazol,eritromicină│nivelul │CYP3A-vezi │
│ │plasmatic │recomandări │
│ │ │tabel 2 │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Se recomandă│
│ │ │prudenţă, │
│ │creşte │asocierea │
│Digoxină, Ciclosporină,│nivelul │determină │
│Everolimus, Sirolimus, │plasmatic al│accentuarea │
│Tacrolimus │acestor │efectelor │
│ │medicamente │secundare │
│ │ │ale acestor │
│ │ │medicamente │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Monitorizare│
│ │ │INR pentru │
│ │creşte │evaluarea │
│Warfarină şi derivaţi │nivelul │efectului şi│
│ │plasmatic al│urmărirea │
│ │acestora │reacţiilor │
│ │ │adverse ale │
│ │ │warfarinei │
├───────────────────────┼────────────┼────────────┤
│ │ │Fără │
│Contraceptive orale │Fără efect │modificarea │
│ │ │dozelor │
└───────────────────────┴────────────┴────────────┘
Notă: studiile despre interacţiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienţii adulţi. Cat privesc sarcina şi alăptarea nu există date suficiente. Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea IVA/TEZ/ELX în timpul sarcinii. In ceea ce priveste alăptarea nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu IVA/TEZ/ELX având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. obţinute din sarcini). Poate produce ameţeală, deci este necesara prudenţa în timpul condusului. Tabelul 5. Reacţii adverse
┌─────────────────────────────────────────────────┐
│ │
├──────────────────┬──────────────────┬───────────┤
│Clasificarea │ │ │
│MedDRA pe aparate,│Reacţii adverse │Frecvenţă │
│sisteme si organe │ │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Infecţie a │ │
│ │tractului │foarte │
│Infecţii si │respirator │frecvente │
│infestări │superior*, │ │
│ │rinofaringită │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Rinită*, gripă* │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│Tulburări │ │ │
│metabolice si de │Hipoglicemie* │frecvente │
│nutriţie │ │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│Tulburări ale │Cefalee*, │foarte │
│sistemului nervos │ameţeală* │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Durere auriculară,│ │
│ │disconfort │ │
│ │auricular, │ │
│ │tinitus, hiperemia│frecvente │
│Tulburări acustice│membranei │ │
│si vestibulare │timpanice, │ │
│ │tulburare │ │
│ │vestibulară │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Congestie │mai puţin │
│ │auriculară │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Durere │foarte │
│ │orofariangiană, │frecvente │
│ │congestie nazală* │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Tulburări │Rinoree*, │ │
│respiratorii, │congestie │ │
│toracice si │sinusală, eritem │frecvente │
│mediastinale │faringian, │ │
│ │respiraţie │ │
│ │anormală* │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Respiraţie │mai puţin │
│ │şuierătoare* │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Diaree*, durere │foarte │
│ │abdominală* │frecvente │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Tulburări │Greaţă, durere │ │
│gastro-intestinale│abdominală în │ │
│ │cadranul │frecvente │
│ │superior*, │ │
│ │flatulenţă* │ │
├──────────────────┴──────────────────┴───────────┤
│ │
├──────────────────┬──────────────────┬───────────┤
│Clasificarea │ │ │
│MedDRA pe aparate,│Reacţii adverse │Frecvenţă │
│sisteme si organe │ │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Creşteri ale │foarte │
│ │valorilor │frecvente │
│ │transaminazelor │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Alanin │ │
│ │aminotransferază │ │
│ │crescută*, │frecvente │
│ │aspartat │ │
│Tulburări │aminotransferază │ │
│hepatobiliare │crescută* │ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │ │cu │
│ │Leziune hepatică**│frecvenţă │
│ │ │necunoscută│
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Creşteri ale │cu │
│ │bilirubinei │frecvenţă │
│ │totale** │necunoscută│
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│Afecţiuni cutanate│Erupţie cutanată │foarte │
│si ale ţesutului │tranzitorie* │frecvente │
│subcutanat ├──────────────────┼───────────┤
│ │Acnee*, prurit* │frecvente │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Formaţiune mamară │frecvente │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Tulburări ale │Inflamaţia │ │
│aparatului genital│sânului, │ │
│si sânului │ginecomastie, │mai puţin │
│ │tulburări │frecvente │
│ │mamelonare, durere│ │
│ │mamelonară │ │
├──────────────────┼──────────────────┼───────────┤
│ │Prezenţa de │foarte │
│ │bacterii în spută │frecvente │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│Investigaţii │Creatinfosfokinază│frecvente │
│diagnostice │sanguină crescută*│ │
│ ├──────────────────┼───────────┤
│ │Tensiune arterială│mai puţin │
│ │crescută* │frecvente │
├──────────────────┴──────────────────┴───────────┤
│* Reacţii adverse observate în timpul studiilor │
│clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. │
│** Raportare de leziune hepatică (creşteri ale │
│valorilor ALT şi AST şi ale bilirubinei totale) │
│provenită din datele după punerea pe piaţă pentru│
│IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Aceasta a inclus,│
│de asemenea, insuficienţă hepatică ce a dus la │
│transplant la un pacient cu ciroză şi │
│hipertensiune portală preexistente. Frecvenţa nu │
│poate fi estimată din datele disponibile. │
└─────────────────────────────────────────────────┘
6. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTORUM+ TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUM La includerea în Programul de tratament cu IVA/TEZ/ELX se va completa Fişa de evaluare clinică iniţială (anexa 1) la care se vor anexa documentele medicale care confirmă diagnosticul pacientului (test genetic, testul sudorii, scrisoare medicală). Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu IVA/TEZ/ELX: ● Iniţierea tratamentului (anexa 1) ● Luna a 1/3/6/9/a de la iniţierea tratamentului (anexa 2), datele fiind completate conform planului de monitorizare ● Luna a 12 - 1 şi ulterior anual (anexa 3) ● Evaluarea complianţei la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului şi al medicaţiei concomitente ce poate interfera cu acţiunea IVA/TEZ/ELX, precum şi prezenţa efectelor adverse, se vor efectua la fiecare vizită de monitorizare. Monitorizarea pacientului în tratament cu IVA/TEZ/ELX va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcţie de gradul de afectare hepatică/renală şi de complicaţiile bolii de fond. 7. PRESCRIPTORI Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de iniţiere al tratamentului şi vor emite prima prescriptie medicală pentru o perioada de maxim 28 zile de tratament. După iniţierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieşire. Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni in primul an de tratament şi 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării). DOSARUL DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente: 1. Datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate); 2. Consimţământul informat al părintelui (tutorele legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 4 a prezentului protocol); 3. A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient pentru acord privind administrarea: [ ] DA [ ] NU 4. Bilet de externare sau scrisoare medicală care să ateste diagnosticul de fibroză chistică/mucoviscidoză şi indicaţia de tratament. 5. Buletin de testare genetică care să ateste mutaţia specificată în indicaţiile terapeutice ale preparatului 6. Evaluarea iniţială - clinică şi paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol); 7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice ANEXA 1 Unitatea sanitară ................ Fişa de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu IVA/TEZ/ELX a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză
┌────────────────────────┬─────────────┐
│Nume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Prenume │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data naşterii │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Data evaluării │ │
│ZZ/LL/AAAA │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Adresa │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Asigurat la CAS │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Telefon, email │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Nume, prenume mama/ tata│ │
│/ tutore legal │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic complet │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Diagnostic genetic- │ │
│mutaţii │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Antecedente personale │ │
│patologice semnificative│ │
│(afectare pulmonară, │ │
│digestivă, │ │
│complicaţii),declin │ │
│FEV1, frecvenţa │ │
│exacerbărilor pulmonare │ │
│în ultimii 2 ani │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Date clinice Greutate, │ │
│Lungime, IMC, TA, examen│ │
│clinic general - │ │
│elemente patologice │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │obligatorii │
│Date paraclinice │la iniţierea │
│ │tratamentului│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Testul sudorii valoare/ │ │
│tip aparat │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGO │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│TGP │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Bilirubină │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│hemogramă │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│CK │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Uree serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Creatinină serică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Examen spută │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Ecografie hepatică │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Spirometrie /data │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FVC │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│FEVI │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Examen oftalmologie * │ │
└────────────────────────┴─────────────┘
* la iniţiere şi apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani SE RECOMANDĂ: IVA/TEZ/ELX (KAFTRIO) Doza: .............. Perioada ........... + IVACAFTOR Doza: ............. Perioada: .............. Medic: ............ Semnătura, parafă: Data completării Fişei de iniţiere: ANEXA 2 Fişa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu IVA/TEZ/ELX Unitatea sanitară ....................... Tip evaluare [ ] 1 luni; [ ] 3 luni; [ ] 6 luni; [ ] 9 luni;
┌─────────────────────────────────────┬┐
│Nume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Prenume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data naşterii ││
│ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data evaluării ││
│ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Adresa ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Asigurat la CAS ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Telefon, email ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Nume, prenume mama/ tata/ tutore ││
│legal ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Diagnostic complet ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Istoric -afectare pulmonară, ││
│digestivă, complicaţii, declin FEV1, ││
│frecvenţa exacerbărilor pulmonare - ││
│număr, interval între 2 evenimente, ││
│număr spitalizări ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date clinice Greutate, Lungime, IMC, ││
│TA, examen clinic general - elemente ││
│patologice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date paraclinice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Testul sudorii * (valoare/tip aparat)││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGO ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGP ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Bilirubină ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Uree serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Creatinină serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen spută ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Ecografie hepatică# ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Spirometrie*a) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data efectuării ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FVC ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FEV1 ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Elastaza în materii fecale ** ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen oftalmologic *** ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Evenimente adverse, efecte secundare ││
│, intrerupere tratament - motiv, ││
│perioadă ││
└─────────────────────────────────────┴┘
*a) Dacă FEV1 < 40 % - test mers 6 minute la 6 luni şi la 12 luni * anual ** la 12 luni de la iniţiere şi ulterior anual *** la iniţiere şi apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani # la 3 luni la pacientul care are afectare hepatică, la 6 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual SE RECOMANDĂ: [ ] Continuarea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX + Ivacaftor doza: .......... perioada ............ [ ] Întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX+Ivacaftor Medic: ............. Semnătură, parafă: Data completării fişei: ANEXA 3 Fişa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu IVA/TEZ/ELX Unitatea sanitară .................... Tip evaluare [ ] 12 luni de la iniţiere/[ ] anual Anul iniţierii tratamentului cu IVA/TEZ/ELX
┌─────────────────────────────────────┬┐
│Nume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Prenume ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data naşterii ││
│ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data evaluării ││
│ZZ/LL/AAAA ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Adresa ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Asigurat la CAS ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Telefon, email ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Nume, prenume mama/ tata/ tutore ││
│legal ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Diagnostic complet ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Istoric -afectare pulmonară, ││
│digestivă, complicaţii, declin FEV1, ││
│frecvenţa exacerbărilor pulmonare ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date clinice Greutate, Lungime, TA, ││
│examen clinic general - elemente ││
│patologice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Date paraclinice ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Testul sudorii (valoare/tip aparat) ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGO ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│TGP ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Bilirubină ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Uree serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Creatinină serică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen spută ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Ecografie hepatică ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Spirometrie ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Data efectuării ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FVC ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│FEV1 ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Elastaza în materii fecale ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Examen oftalmologic ││
├─────────────────────────────────────┼┤
│Evenimente adverse, efecte secundare ││
│, intrerupere tratament - motiv, ││
│perioadă ││
└─────────────────────────────────────┴┘
SE RECOMANDĂ: [ ] Continuarea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX, doza: ....... perioada ........... + IVACAFTOR doza ......... perioada ............ [ ] Întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX+IVACAFTOR Medic: ......... Semnătură, parafa ............ Data: ............ ANEXA 4 FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU FIBROZA CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU IVA/TEZ/ELX Subsemnatul(a) ..........., cu CI/BI ............ pacient/părinte/tutore legal al copilului ............. cu CNP ............ diagnosticat cu fibroză chistică şi genotip DF508 (minim) am fost informat de către .......... privind tratamentul medical al bolii cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu Ivacaftor, Kaftrio este un medicament care conţine substanţele active () ivacaftor (ivacaftorum) 37,5 mg/tezacaftor (tezacaftorum) 25 mg şi elexacaftor (elexecaftorum) 50 mg comprimate filmate sau () ivacaftor (ivacaftorum) 75 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg şi elexacaftor (elexacaftorum) 100 mg sub formă de comprimate () ivacaftor (ivacaftorum) 60 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 40 mg şi elexacaftor (elexacaftorum) 80 mg sub formă de granule () ivacaftor (ivacaftorum) 75mg, tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg şi elexacaftor (elexacaftorum) 100 mg sub formă de granule Kaftrio se utilizează în asociere cu Kalydeco (Ivacaftor) în tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică cu vârste de 2 ani şi peste care au mutaţia descrise anterior. Efectul combinat al ELX, TEZ şi IVA este creşterea cantităţii şi funcţiei CFTR-F508del la nivelul suprafeţei celulei, ceea ce are ca rezultat o creştere a activităţii CFTR. Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării de către Agenţia Europeană a Medicamentului a acestui medicament pentru fibroza chistică/mucoviscidoză. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecţie a tractului respirator superior, rinofaringită, cefalee, ameţeală, durere orofariangiană, congestie nazală, diaree, durere abdominală, creşteri ale valorilor transaminazelor, erupţie cutanată tranzitorie, prezenţa de bacterii în spută Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare, congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greaţă, formaţiuni la nivelul sânilor,hipoglicemie,durere abdominală în etajul superior, flatulenţă, acnee, prurit, creatinfosfokinază sanguină crescută. Reacţii adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamaţie de glandă mamară (mastita), durere sau inflamaţie la nivelul mamelonului, wheezing, creştere tensiune arterială. Tratamentul cu Kaftrio nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani, dacă pacientul este alergic la Kaftrio sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primeşte tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina. Kaftrio poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteţi părinte de pacient) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente concomitent cu Kaftrio. Spuneţi medicului dacă primiţi dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:
┌──────────────┬────────────────────┬──┐
│Medicament │Indicaţie │Da│
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Rifampicina │Tratamentul │ │
│ │tuberculozei │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Fenobarbital, │inducerea somnului, │ │
│Carbamazepina,│ │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Fenitoina │prevenirea │ │
│ │convulsiilor │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ketoconazol, │ │ │
│Itraconazol, │Tratamentul │ │
│Posaconazol, │infecţiilor fungice │ │
│Fluconazol │ │ │
│Voriconazol, │ │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Claritromicină│Tratamentul │ │
│Eritromicină │infecţiilor │ │
│ │bacteriene │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Tratamentul sau │ │
│Digoxină │prevenţia │ │
│ │insuficienţei │ │
│ │cardiace │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│Ciclosporină, │Tratament │ │
│Everolimus, │imunosupresiv │ │
│Sirolimus, │specific post │ │
│Tacrolimus │transplant de organ,│ │
│ │anti tumorale │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Tratamentul │ │
│Corticoizi │afecţiunilor │ │
│doze mari │inflamatorii │ │
│ │asociate, │ │
├──────────────┼────────────────────┼──┤
│ │Profilaxia │ │
│Warfarină şi │embolismului, │ │
│derivaţi │tulburări de ritm │ │
│ │cardiac │ │
└──────────────┴────────────────────┴──┘
Aceste medicamente influenţează eficienţa Kaftrio şi necesită modificarea dozelor şi respectiv monitorizare specială. Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Kaftrio şi periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale, funcţia pulmonară şi afectarea oftalmologică (după un plan de monitorizare). Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a pacientului(dvs. sau copilul dvs) aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu KAFTRIO, am obligaţia de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 1 lună, apoi la 3, 6, 9, 12 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual şi să respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant. În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi-au fost comunicate de către medicul curant acesta are dreptul de a mă exclude/de a exclude copilul meu din acest program de tratament, aşa cum este stipulat în protocolul terapeutic. În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficienţă, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Kaftrio. Sunt de acord să respect condiţiile de includere în programul de tratament cu Kaftrio. Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta/mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic şi de către asistenta medicală privind modul de administrare. După iniţierea tratamentului în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie). Pacient ............... Semnătura: ........... Părinte/Tutore legal: Semnătura: Medic curant .......... Semnătură ............ Data ......." 13. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 344, cod (L01XX41): DCI ERIBULINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 344, cod (L01XX41): DCI ERIBULINUM I. Indicaţia terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum): Indicaţia 1: Eribulin este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar local în stadiu avansat sau metastatic, la care boala a progresat după cel puţin un regim chimioterapic pentru boală în stadiu avansat. Tratamentul anterior trebuia să includă o antraciclină şi un taxan fie în context adjuvant, fie în context metastatic, cu excepţia cazului în care pacienţii nu îndeplineau criteriile pentru administrarea acestor medicamente. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. Indicaţia 2: Eribulin este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu liposarcom nerezecabil cărora li s-a administrat anterior terapie pe bază de antraciclină (cu excepţia cazului în care aceasta este inadecvată) pentru boală avansată sau metastatică. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 123 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. II. Criterii de includere Indicaţia 1: - Vârsta peste 18 ani – Diagnostic de neoplasm mamar în stadiu local-avansat sau metastatic, la care boala a progresat după cel puţin un regim de chimioterapie pentru boală în stadiu avansat. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină şi un taxan fie în context adjuvant, fie în context metastatic, cu excepţia cazului în care pacienţii au contraindicaţii pentru administrarea acestor medicamente – Valori ale constantelor hematologice şi biochimice care, în opinia medicului oncolog curant, permit administrarea tratamentului cu eribulin în siguranţă NB. Dacă pacienţii prezintă hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie acestea trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu eribulin Indicaţia 2: - Vârsta peste 18 ani – Diagnostic confirmat histologic de liposarcom de părţi moi de grad înalt sau intermediar cu unul dintre următoarele subtipuri histologice: () Dediferenţiat () Pleomorf () Mixoid/Celulă rotundă – Boală recurentă nerezecabilă sau metastatică – Cel puţin 2 linii anterioare de chimioterapie pentru boală avansată, dintre care una fiind în mod obligatoriu o antraciclină (cu excepţia cazurilor în care este inadecvată sau contraindicată) – Status de performanţă ECOG 0, 1 sau 2 – Funcţie hematologică, renală sau hepatică adecvată în opinia medicului oncolog curant III. Criterii de excludere pentru ambele indicaţii: - Număr absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 10^9/l la decizia de iniţiere a tratamentului – Număr de trombocite < 100 x 10^9/l la decizia de iniţiere a tratamentului – Sarcina – Neuropatie severă preexistentă – Pacienţi cu sindrom congenital QT/QTc lung; trebuie evitată utilizarea concomitentă a eribulin cu un alt medicament care prelungeşte intervalul QT/QTc Contraindicaţii - Hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi – Alăptarea IV. Tratament şi mod de administrare Doza recomandată INFORMAŢII DE DOZARE (Atenţie formulare confuză!) - Un ml conţine mesilat de eribulin, echivalent cu eribulin 0,44 mg. – Fiecare flacon a 2 ml conţine mesilat de eribulin, echivalent cu eribulin 0,88 mg. Doza recomandată de eribulin, pentru ambele indicaţii, sub formă de soluţie gata pentru utilizare este de 1,23 mg/mp; aceasta trebuie administrată intravenos, în decurs de 2 până la 5 minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. În UE, doza recomandată se referă la forma de bază a substanţei active (eribulin). Calcularea dozei individuale care trebuie administrată unui pacient trebuie efectuată în funcţie de concentraţia soluţiei preparate pentru utilizare, care conţine eribulin 0,44 mg/ml, şi de doza recomandată, de 1,23 mg/mp. Recomandările de mai jos privind scăderea dozei sunt prezentate de asemenea ca doza de eribulin care trebuie administrată în funcţie de concentraţia soluţiei preparate pentru utilizare Doza poate fi diluată cu până la 100 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Doza NU trebuie diluată în soluţie perfuzabilă de glucoză 5%! Modificări ale dozei Temporizarea administrării dozei în timpul tratamentului Administrarea eribulin trebuie temporizată în ziua 1 sau în ziua 8 în oricare dintre următoarele situaţii: - Număr absolut de neutrofile (NAN) < 1 x 10^9/l – Număr de trombocite < 75 x 10^9/l – Efecte toxice nehematologice de gradul 3 sau 4 Reducerea dozei în timpul tratamentului În tabelul 1 sunt prezentate recomandările privind reducerea dozei în cazul repetării tratamentului. După ce a fost redusă, doza de eribulin nu trebuie mărită din nou. Tabel 1- Recomandări privind reducerea dozei:
┌────────────────────────┬─────────────┐
│Reacţii adverse după │Doza │
│administrarea precedentă│recomandată │
│a eribulin │de eribulin │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hematologice: │ │
├────────────────────────┤ │
│NAN < 0,5 x 10^9/l, care│ │
│durează mai mult de 7 │ │
│zile │ │
├────────────────────────┤ │
│NAN < 1 x 10^9/l, │ │
│neutropenie complicată │ │
│cu febră sau infecţie │ │
├────────────────────────┤ │
│Număr de trombocite < 25│ │
│x 10^9/l, │ │
│trombocitopenie │ │
├────────────────────────┤0,97 mg/mp │
│Număr de trombocite < 50│ │
│x 10^9/l, │ │
│trombocitopenie cu │ │
│complicaţii hemoragice │ │
│sau care necesită │ │
│transfuzii de sânge sau │ │
│de masă trombocitară │ │
├────────────────────────┤ │
│Nehematologice: │ │
├────────────────────────┤ │
│Orice reacţie adversă de│ │
│gradul 3 sau 4 în ciclul│ │
│precedent │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Reapariţia oricărei │ │
│reacţii adverse │ │
│hematologice sau │ │
│nehematologice, după cum│ │
│se specifică mai sus │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│În pofida reducerii │0,62 mg/mp │
│dozei la 0,97 mg/mp │ │
├────────────────────────┼─────────────┤
│ │Se ia în │
│În pofida reducerii │considerare │
│dozei la 0,62 mg/mp │întreruperea │
│ │administrării│
└────────────────────────┴─────────────┘
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţilor de sex masculin trebuie să li se recomande conservarea spermei înaintea tratamentului, deoarece există posibilitatea infertilităţii permanente ca urmare a tratamentului cu Eribulinum. Eribulinum poate provoca reacţii adverse cum sunt fatigabilitate şi ameţeli, care pot avea influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţilor trebuie să li se recomande să nu conducă şi să nu folosească utilaje dacă prezintă simptome de fatigabilitate sau ameţeli Pacienţi cu insuficientă hepatică Afectarea funcţiei hepatice ca urmare a metastazelor Doza de eribulin recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) este de 0,97 mg/mp, administrată intravenos în decurs de 2 până la 5 minute, în ziua 1 şi în ziua 8 a unui ciclu de 21 zile. Doza de eribulin recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) este de 0,62 mg/mp, administrată intravenos în decurs de 2 până la 5 minute în ziua 1 şi în ziua 8 a unui ciclu de 21 zile. Nu s-a studiat administrarea medicamentului la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C), dar se anticipează că este necesară o reducere mai marcată a dozei dacă se administrează eribulin la aceşti pacienţi. Afectarea funcţiei hepatice ca urmare a cirozei hepatice Acest grup de pacienţi nu a fost studiat. Dozele de mai sus pot fi utilizate la pacienţi cu insuficienţă uşoară şi moderată, dar se recomandă monitorizarea atentă, deoarece poate fi necesară reajustarea dozei. Pacienţi cu insuficienţă renală Reducerea dozei poate fi necesară la unii pacienţi cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei <50 ml/min), care pot prezenta o expunere crescută la eribulin. Se recomandă prudenţă şi monitorizarea atentă privind siguranţa la toţi pacienţii cu insuficienţă renală. Pacienţi vârstnici Nu se recomandă ajustări specifice ale dozei în funcţie de vârsta pacientului. Neuropatie periferică Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor de neuropatie periferică motorie şi senzorială. Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită temporizarea administrării sau reducerea dozei (Tabelul 1.). În studiile clinice nu au fost incluşi pacienţi cu neuropatie preexistentă de grad mai mare de 2. Cu toate acestea, posibilitatea apariţiei unor simptome noi sau agravarea simptomelor existente nu a fost mai mare la pacienţii cu neuropatie de gradul 1 sau 2 preexistentă în comparaţie cu pacienţii incluşi în studiu fără această afecţiune. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. V. Monitorizarea tratamentului: Evaluare imagistica periodica (CT sau RMN sau PET-CT) sau în funcţie de particularitatea fiecărui pacient, decizia aparţinând medicului curant. Înaintea administrării fiecărei doze de eribulin trebuie efectuată monitorizarea hemogramei complete la toţi pacienţii. Mielosupresia este dependentă de doză şi se manifestă în principal sub formă de neutropenie. Neutropenia severă poate fi tratată prin administrarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) sau a unor medicamente echivalente, potrivit deciziei medicului şi în conformitate cu ghidurile terapeutice curente. Se recomandă monitorizarea ECG dacă tratamentul este iniţiat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, bradiaritmii sau tratament concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte faptul că prelungesc intervalul QT, incluzând antiaritmicele de clasă Ia şi III, şi pacienţi cu tulburări electrolitice. VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului: - Progresia obiectivă a bolii – Efecte secundare (toxice) nerecuperate chiar în condiţiile scăderii dozei la 0,62 mg/mp – Decizia medicului – Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală." 14. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 364 cod (A10BK01): DCI DAPAGLIFLOZINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 364 cod (A10BK01): DCI DAPAGLIFLOZINUM I. Indicaţia terapeutică Tratamentul pacienţilor adulţi cu boală cronică de rinichi II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratament Iniţierea terapiei cu dapagliflozinum este indicată pentru pacienţii adulţi cu boală cronică de rinichi, cu sau fără diabet zaharat tip 2, care primesc tratament nefroprotector standard (inhibitori ai SRAA: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanţi ai receptorului angiotensinei, în doza maximă tolerată*) şi care prezintă: * La pacienţii cu boală cronică de rinichi, cu sau fără diabet zaharat de tip 2, care nu pot primi tratament nefroprotector standard deoarece prezintă contraindicaţii sau intoleranţă la inhibitori ai SRAA, se menţin aceleaşi criterii de eRFG şi albuminurie. 1. eRFG 25-60 ml/min 1.73 mp indiferent de nivelul albuminuriei ** ** La pacienţii cu RFGe între 25 şi 60 ml/min/1.73 mp nu este necesară determinarea raportului albumină urinară/creatinină urinară, pentru iniţierea tratamentului cu dapagliflozin. 2. eRFG 60-75 ml/min/1.73 mp şi raport albumină urinară/creatinină urinară ≥ 22.6 mg/mmol (sau ≥ 200 mg/g). 2. Criterii de excludere - Vârsta sub 18 ani; – Diabet zaharat tip I sau cu risc mare de ceto-acidoză euglicemică; – RFGe <25 ml/minut la momentul iniţierii tratamentului; – Sarcină şi alăptare; – Infecţii active ale tractului urinar; – Pacienţi cu boală polichistică hepato-renală autozomal dominantă; – Pacienţi cu transplant renal; – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienţi; – Afecţiuni ereditare rare: intoleranţa la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză. III. Tratament Doze şi mod de administrare Doza recomandată de dapagliflozinum este de 10 mg, administrată o dată pe zi, pe cale orală, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Tratamentul este cronic. Ajustarea dozei poate fi necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De asemenea, în caz de post prelungit, hipovolemie, intervenţii chirurgicale majore sau afecţiuni medicale acute, tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Contraindicaţii Dapagliflozinum este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi. IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - Nu se recomandă utilizarea dapagliflozinum pacienţilor cu Boală cronică de rinichi şi diabet zaharat de tip 1 (risc de ceto-acidoză euglicemică). – Utilizarea dapagliflozinum în tratamentul Bolii cronice de rinichi nu necesită ajustarea dozei în funcţie de RFGe. – Tratamentul cu dapagliflozinum poate fi iniţiat la pacienţii cu RFGe ≥25 ml/min/1,73 mp. Din cauza experienţei clinice limitate, nu se recomandă iniţierea tratamentului la pacienţii cu RFGe <25 ml/min/1,73 mp. Însă, tratamentul cu dapagliflozinum nu trebuie întrerupt dacă RFGe scade sub 25 ml/min/1.73 mp şi poate fi continuat până la momentul iniţierii unei terapii de substituţie a funcţiei renale (dializă sau transplant renal). – Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg pe zi. Dacă aceasta este bine tolerată, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi. – La vârstnici (≥ 65 ani): nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. – Dapagliflozinum se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut de ceto-acidoză euglicemică. Ceto-acidoza euglicemică este produsă de deficitul de hidraţi de carbon care induce scăderea insulinei şi creşterea glucagonului circulant, rezultând lipoliză, creşterea acizilor graşi liberi în plasmă şi, consecutiv, a corpilor cetonici. Deoarece riscul de cetoacidoză euglicemică creşte în caz de post prelungit, afecţiuni medicale acute, intervenţii chirurgicale majore, pacienţii vor fi instructaţi ca în aceste situaţii să întrerupă temporar tratamentul şi să consulte medicul. Dacă există suspiciune de ceto-acidoză euglicemică diabetică, tratamentul cu dapagliflozinum se întrerupe imediat. – Dapagliflozinum creşte natriureza şi eliminarea de apă pe cale urinară. De aceea, se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu Boală cronică de rinichi şi risc de depleţie volemică şi/sau hipotensiune arterială. În cazul unor situaţii care pot duce la depleţie volemică - afecţiuni acute febrile, diaree, vărsături, intervenţii chirurgicale majore, pregătire pentru investigaţii endoscopice sau imagistice - pacienţii vor fi instructaţi să consulte medicul. În aceste cazuri, se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu, prin examen clinic, măsurarea presiunii arteriale inclusiv în ortostatism, teste de laborator, inclusiv hematocrit şi electroliţi serici) şi întreruperea temporară a administrării. Din acelaşi motive, asocierea diureticelor sau modificarea dozelor de diuretice impune precauţii. – Dacă există suspiciunea de gangrenă Fournier se va întrerupe administrarea dapagliflozinum şi se va institui tratamentul specific. – Dacă pacientul dezvoltă infecţii ale tractului urinar (cistite acute, prostatite acute, pielonefrite acute etc.), se recomandă oprirea temporară a Dapagliflozinum până la rezolvarea episodului acut. Oportunitatea şi momentul reluării tratamentului cu Dapagliflozinum sunt decizii care aparţin medicului specialist nefrolog, în fiecare caz în parte, în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii. Criterii pentru întreruperea tratamentului Decizia de întrerupere temporară sau definitivă va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii, de către medicul specialist nefrolog (vezi IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare şi V. Monitorizarea tratamentului. Criterii de evaluare a siguranţei şi eficacităţii terapeutice). V. Monitorizarea tratamentului. Criterii de evaluare a siguranţei şi eficacităţii terapeutice). Monitorizarea se realizează în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici: a. Siguranţa tratamentului: - Clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică; – Paraclinic: parametri de echilibru metabolic şi ai funcţiei renale, la iniţierea tratamentului şi periodic. Dacă apare hipotensiune arterială severă (TA sistolică < 100 mmHg) se recomandă oprirea temporară a administrării de dapagliflozinum. Se recomandă evaluarea funcţiei renale după cum urmează: înainte de începerea tratamentului cu dapagliflozinum şi periodic în timpul tratamentului (cel puţin anual), precum şi înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice medicament care poate avea impact negativ asupra funcţiei renale. b. Eficacitatea tratamentului: - Clinic: ameliorarea simptomatologiei; – Paraclinic: RFGe şi RACU. VI. Prescriptori Iniţierea prescrierii de Dapagliflozinum pentru tratamentul Bolii cronice de rinichi se va face de către medii cu specialitatea nefrologie, conform protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare. Continuarea tratamentului poate fi efectuată şi de către medicii cu specialitatea medicină internă medicină de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. Însă, dacă apar evenimente intercurente acute sau care impun precauţii în administrare, este necesară reevaluarea de către medicul specialist în nefrologie pentru stabilirea indicaţiei de continuare, respectiv de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozinum." 15. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 366 cod (J05AX28): DCI BULEVIRTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 366 cod (J05AX28): DCI BULEVIRTIDUM Introducere Bulevirtidum (BLV) este un lipopeptid mirystoylat alcătuit dintr-un lanţ de 47 de aminoacizi din structura domeniului pre-S1 al AgHBs mare, care se leagă de receptorul celular specific de intrare al VHB în celula hepatică - peptidul co-transportor sodiu-taurocolat (natrium-taurocholate cotransporting polypeptide; NTCP), localizat la nivelul membranei bazolaterale a hepatocitelor - blocând intrarea în celulă a VHB şi VHD. Administrarea continuă a BLV reduce progresiv proporţia celulelor hepatice infectate şi diseminarea infecţiei VHD VHB-mediată (nu şi răspândirea infecţiei VHD independentă de VHB/NTCP, prin intermediul diviziunii celulare a hepatocitelor infectate). I. Indicaţia terapeutică Tratamentul infecţiei cronice cu virusul hepatitic delta (VHD) la pacienţii adulţi cu boală hepatică compensată care au ARN-VHD plasmatic detectabil. II. Obiectivul terapiei Obiectivul terapiei cu BLV este încetinirea/oprirea progresiei bolii hepatice, prevenirea apariţiei cirozei, decompensării şi complicaţiilor hepatice, inclusiv prevenirea apariţiei hepatocarcinomului. Adiţional, tratamentul cu Bulevirtidum are ca scop reducerea mortalităţii de cauză hepatică, creşterea supravieţuirii şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu co-infecţie VHB-VHD. III. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament A. Criterii de eligibilitate (includere) Pacienţii adulţi cu boală hepatică compensată VHB plus VHD (hepatită cronică, indiferent de gradul fibrozei şi ciroză hepatică compensată Child A şi MELD<15 la momentul evaluării şi în antecedente) cu replicare activă VHD (ARN-VHD detectabil) cu/fără replicare VHB sunt candidaţi pentru tratamentul antiviral specific cu BLV. 1. Criterii virusologice: - anticorpi anti-VHD pozitivi de tip IgG sau totali detectaţi prin tehnici validate în laboratoare acreditate; – AgHBs pozitiv, de preferat efectuat printr-o metodă cantitativă validată într-un laborator acreditat; – AgHBe pozitiv/negativ – ADN-VHB detectabil/nedetectabil – ARN-VHD detectabil prin tehnici de tip real time (RT)-PCR standardizate, cu sensibilitate adecvată efectuat într-un laborator acreditat. 2. Criterii biochimice: - TGP sau/şi TGO - indiferent de valoare (normală sau crescută) B. Evaluare pre-terapeutică 1. Evaluarea infecţiei VHD: - Anticorpi IgG sau totali anti-VHD; ARN-VHD 2. Evaluarea infecţiei VHB: - AgHBs, AgHBe/anti-HBe, ADN-VHB 3. Evaluarea stadiului afecţiunii hepatice: - Hemograma completă, biochimie extinsă (care să cuprindă ALT (TGP), AST(TGO), fosfataza alcalină, GGT, bilirubina, albumina), coagulograma – Markeri tumorali (AFP, CA 19-9) – Fibroscan sau FibroActiTest/Fibromax/ELF, Ecografie abdominală, CT/RMN (la nevoie: AFP>100ng/ml, ficat macronodular, cu noduli>2 cm), Endoscopie digestivă superioară (>20kPa, trombocite<100.000/mmc) – Biopsie hepatică - în situaţia în care poate contribui la stadializare (în special atunci când investigaţiile non-invazive şi examenul clinic nu sunt concluzive) sau poate influenţa managementul pacientului. 4. Evaluarea co-morbidităţilor şi medicaţiei concomitente - Anticorpi anti-VHC, anti-HIV, creatinina, Cl creatinină estimat – În cazul unor comorbidităţi sau/şi tratament cronic pentru afecţiuni extrahepatice se recomandă evaluări specifice pentru afecţiunile asociate (cardio-vasculară, respiratorie, metabolică, neurologică, psihiatrică etc.), pentru care este necesar un raport medical eliberat de către medicul specialist care îngrijeşte afecţiunea asociată coinfecţiei VHB-VHD prin eliberarea unei scrisori medicale. O atenţie specială trebuie acordată pacienţilor cu afecţiuni severe cu speranţă de viaţă limitată, unde decizia de iniţiere a tratamentului va fi luată după o consultare între medicul specialist care îngrijeşte afecţiunea respectivă şi medicul care prescrie medicaţia cu BLV. – Identificarea co-factorilor care pot influenţa negativ evoluţia sub tratament şi consilierea pacienţilor în vederea eliminării/controlului acestora (alcool, tutun, obezitate etc.) – Consilierea în vederea complianţei şi aderenţei la tratament. NB. Întrucât conform RCP- ului medicamentului sunt atenţionări cu privire la populaţia vârstnică (>65 de ani), insuficienţa renală cronică, femeile care alăptează sau care sunt în perioada fertilă şi nu folosesc o metodă contraceptivă pe durata tratamentului, considerăm că aceste categorii de pacienţi îşi vor asuma eventualele reacţii adverse/complicaţii ce pot apărea în cursul tratamentului, prin semnarea consimţământului informat prevăzut în Anexă. C. Criterii de excludere/contraindicaţii - Pacienţi cu vârsta mai mică de 18 ani, la care siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite – Femei gravide, pe toată perioada sarcinii – Pacienţii cu ciroza decompensată (Child B şi C) – Pacienţii cu contraindicaţii/alergie/reacţii adverse cunoscute sau dezvoltate după iniţierea tratamentului cu BLV. IV. Tratament Mod de administrare (posologie) * Doza optimă şi durata terapiei cu BLV nu sunt stabilite cu precizie, iar recomandările actuale pot fi revizuite în acord cu rezultatele unor studii aflate încă în derulare. BLV trebuie administrat în doză de 2 mg o dată pe zi (la fiecare 24 ore ± 4 ore) prin injecţie subcutanată, ca monoterapie. În conformitate cu recomandările Ghidului European (EASL, august 2023) pentru Managementul Hepatitei Delta, administrarea concomitentă a unui analog nucleozidic/nucleotidic pentru tratamentul infecţiei co-existente cu VHB este indicată pentru toţi pacienţii cu infecţie cronică VHB şi ADN-VHB> 2000UI/L şi pentru pacienţii cu ciroză hepatică compensată şi ADN VHB pozitiv, indiferent de valoarea acestuia, pe perioadă nedeterminată sau la indicaţia medicului curant. Pacienţii în tratament cu analogi nucleozidici/nucleotidici vor continua acest tratament în asociere cu terapia cu BLV, pe termen nedefinit. ** Combinaţia de (Peg)Interferon alfa 2a (conform RCP-ului produsului) şi BLV poate fi luată în considerare la pacienţii fără intoleranţă cunoscută/fără contraindicaţii (Peg)Interferon. Asocierea BULEVIRTIDUM cu (Peg)interferon este la latitudinea medicului prescriptor, ţinând cont de prezenţa contraindicaţiilor, a intoleranţei cunoscute la interferon, şi estimarea gradului de aderenţă la o terapie combinată ce poate cumula şi reacţiile adverse ale Peg-Interferon alfa 2a. Terapia combinată cu Bulevirtidum-(Peg)Interferon la aceşti pacienţi se administrează pe perioadă determinată (2 ani) cu evaluarea răspunsului terapeutic la 6 luni în cursul terapiei. Până în prezent conform ghidului EASL nu sunt suficiente date care să ateste beneficiul suplimentar al terapiei combinate şi care să îl recomande ca tratament de primă linie. Durata tratamentului Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului cu BLV în monoterapie, indiferent de asocierea cu analogii nucleozidici/nucleotidici pentru VHB. Tratamentul trebuie continuat cât timp este asociat cu un beneficiu clinic, biochimic şi virusologic. Terapia combinată Bulevirtidum-(Peg)interferon, cu durată limitată, se referă la tratamentul pe o perioadă determinată în care se anticipează obţinerea răspunsului terapeutic (restul situaţiilor de întrerupere a tratamentului, fără obţinerea răspunsului terapeutic, definesc pacientul non-responder). În monoterapia cu BLV, întreruperea tratamentului în acest context poate fi aplicată în 2 situaţii: - seroconversia susţinută în sistemul AgHBs (cu verificarea AgHBs/AcHBs de cel puţin două ori într-un interval de minimum 6 luni) – pierderea răspunsului virusologic, biochimic sau a beneficiului clinic (apariţia complicaţiilor sau a decompensării) (conform V.2). V. Monitorizare terapeutică Pacienţii vor fi incluşi de către medicii prescriptori la începutul terapiei într-o bază de date electronică aparţinând registrului de screening pentru hepatite cronice virale dezvoltat la Institutul Naţional de Sănătate Publică (INSP). În acest scop unităţile sanitare care au medici specialişti de gastroenterologie sau specialişti de boli infecţioase în contract cu o casă de asigurări de sănătate şi care consideră că au facilităţile necesare pentru efectuarea investigaţiilor specifice şi pentru managementul reacţiilor adverse şi a complicaţiilor apărute în timpul terapiei vor solicita credenţiale de utilizator de registru către Institutul Naţional de Sănătate Publică prin intermediul Direcţiilor de Sănătate Publică Judeţene (DSP). Monitorizarea terapiei va include şi introducerea parametrilor de monitorizare în acest registru, precum şi a reacţiilor adverse raportate, managementul acestora, decizia de continuare sau întrerupere a terapiei. Pentru a exclude o prezentare suplimentară a pacientului la medicul prescriptor, acesta va putea elibera prima reteţă dacă pacientul întruneşte criteriile de includere în tratament, urmând ca în intervalul până la eliberarea celei de-a doua reţete să fie introduse toate datele solicitate de registru. Reacţiile adverse, managementul, decizia de continuare sau întreruperea tratamentului vor fi introduse în registru în maxim 72h de la instalarea evenimentului advers sau de la decizia de continuare/întrerupere a terapiei. Reacţiile adverse vor trebui raportate şi prin sistemul naţional de raportare al ANMDMR. VI. Monitorizarea în cursul tratamentului Monitorizarea clinică, virusologică, biochimică, imagistică – Nivelul ARN-VHD şi ADN-VHB trebuie determinat la fiecare 6 luni sau atunci când situaţia clinică o impune (deteriorare clinică, creşterea valorilor transaminazelor) – Testele biochimice corelate cu activitatea bolii [ALT (TGP)/AST (TGO), GGT], hemograma şi testele care reflectă disfuncţia hepatică (INR, albumina, bilirubina etc.) trebuie repetate la 6 luni sau ori de câte ori este nevoie, în funcţie de stadiul bolii hepatice – Determinarea elastografică a fibrozei hepatice este recomandată anual în cursul terapiei cu BLV sau mai frecvent în funcţie de stadiul afecţiunii – Ecografia abdominală trebuie efectuată sistematic la 6 luni interval în cursul terapiei cu BLV, în funcţie de severitatea bolii hepatice, ca instrument de supraveghere pentru apariţia hepatocarcinomului, pentru urmărirea progresiei bolii, fluxului sanguin portal, apariţiei ascitei. – AgHBs, ac. anti-HBs şi ADN VHB trebuie efectuate la fiecare 6 luni în cursul terapiei de menţinere; se vor iniţia analogii nucleozidici/nucleotidici în raport cu criteriile expuse la punctul IV. Se recomandă ca evaluarea cantitativă a ARN-VHD pre-terapeutic şi în cursul monitorizărilor să fie efectuată la acelaşi laborator, pentru a minimaliza variabilitatea datorită tehnicilor diferite. Notă: Monitorizarea virusologică, biochimică şi imagistică se realizează în centrele care au iniţiat tratamentul; aceleaşi centre vor face şi recomandarea de continuare/oprire a terapiei. VII. Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic la BLV în monoterapie sau în combinaţie cu Peg-Interferon alfa 2a sau prin administrare concomitentă cu un analog nucleozidic/nucleotidic pentru tratamentul infecţiei coexistente cu virusul hepatitic B (VHB) se poate evalua prin determinarea valorilor ARN-VHD care trebuie să întrunească următoarele criterii pentru a defini un răspuns terapeutic: ARN-VHD nedetectabil sau reducerea cu 2log_10 şi (preferabil), ALT/AST normale la 1 an de tratament. * Beneficiul clinic se defineşte prin încetinirea progresiei fibrozei (la teste non-invazive - bazate pe elastografie sau biomarkeri), ameliorarea disfuncţiei hepatice (evaluată prin scoruri funcţionale hepatice: Child-Pugh, MELD) şi prevenirea complicaţiilor cirozei hepatice. VIII. Monitorizarea şi tratamentul reacţiilor adverse BLV este bine tolerat, fără efecte adverse semnificative care să impună oprirea terapiei. Cele mai frecvente reacţii adverse întâlnite în cursul terapiei sunt: - Fatigabilitate, greaţă, cefalee, vertij, leuco-trombopenie – Reacţii adverse la locul injecţiei s.c. – Creşterea nivelului plasmatic al acizilor biliari fără disfuncţie hepatică sau prurit, reversibilă la întreruperea tratamentului – Decompensarea hepatică – Reactivarea transaminazelor. Monitorizarea va fi făcută de către medicul curant care prescrie reţetele lunare împreună cu medicul prescriptor ce a iniţiat terapia (dacă reţetele ulterioare au fost eliberate de către alt medic decât medicul prescriptor iniţial). Este necesar să se acorde o atenţie specială persoanelor cu vârsta peste " 65 ani, pacienţilor cu insuficienţa renală cronică, pacienţilor cu coinfecţii (HIV, HCV) (nu există studii/date privind siguranţa şi eficienţa tratamentului în aceste situaţii). Suplimentar, conform RCP-ului produsului este preferabil să nu fie administrat la femeile însărcinate şi la femeile de vârsta fertilă care nu utilizează o metodă contraceptivă. IX. Criterii de oprire a tratamentului 1. Lipsa răspunsului virusologic 2. Decompensarea apărută în cursul terapiei În terapia cu BLV, pacientul este considerat non-responder atunci când nu obţine răspunsul terapeutic (virusologic). Lipsa răspunsului virusologic este definită prin absenţa scăderii ARN-VHD peste 2log_10 din valoarea pre-terapeutică, după 1 an de tratament. În cazul pacientului non-responder (fără răspuns terapeutic) se recomandă întreruperea tratamentului cu BLV. Nota: Întreruperea tratamentului cu BLV va fi decisă de către medicul curant care a iniţiat tratamentul. Oprirea tratamentului cu BLV poate duce la reactivarea infecţiei cu VHD şi VHB şi la exacerbarea hepatitei. În cazul opririi tratamentului trebuie monitorizată cu atenţie funcţia hepatică, inclusiv nivelurile transaminazelor, precum şi încărcătura virală a ADN-VHB şi a ARN-VHD. Se recomandă oprirea tratamentului la valori ale transaminazelor >10 ori peste valoarea maximă a normalului şi în oricare altă situaţie pe care medicul curant o consideră ameninţătoare de viaţă. X. Prescrierea tratamentului Tratamentul se iniţiază de către medicii din specialitatea gastroenterologie şi medicii din specialitatea boli infecţioase, numiţi medici prescriptori, din unităţile sanitare aflate în relaţie contractuală cu o casă de asigurări de sănătate, care au capacitatea tehnică de a efectua toate investigaţiile menţionate în evaluarea pre-terapeutică. Reţetele de continuare a tratamentului pot fi eliberate, în baza scrisorii medicale emise de către medicii prescriptori din specialitatea gastroenterologie şi specialitatea boli infecţioase din ambulatoriu, din zona teritorială în care locuieşte bolnavul, care vor avea implicit şi responsabilitatea supravegherii evoluţiei sub tratament, iar în cazul unor evenimente adverse semnificative va colabora cu medicul prescriptor care a iniţiat terapia. Tratamentul va fi prescris lunar, pentru o perioada de 30 de zile, o cutie de Bulevirtidum asigurând tratamentul pentru 30 de zile. ANEXA 1 DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT PENTRU TRATAMENT Subsemnata/ul ................... CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Domiciliat/ă în str. ........., nr. ...., bl. ...., sc. ..., et. ...., ap. ....., sector ....., localitatea .........., judeţul ........., telefon ........, având diagnosticul .......... sunt de acord să urmez tratamentul cu [ ] PEGINTERFERONUM ALFA 2 A .............. [ ] BULEVIRTIDUM ................ şi cu o durată de [ ] 24 săptămâni [ ] 52 săptămâni [ ] nedeterminată ● Am fost informat/ă asupra conţinutului, importanţei şi consecinţelor administrării acestei terapii. ● Am fost informat că până în prezent nu sunt date/studii cu privire la populaţia vârstnică (>65 de ani), insuficienţa renală cronică şi femeile care alăptează, şi îmi asum reacţiile adverse. ● Am fost informat (ă) să folosesc o metodă contraceptivă pe durata tratamentului având în vedere că nu sunt studii cu privire la teratogenitatea medicamentului. ● Am fost informat/ă că există o probabilitate mare (45 - 46%) ca tratamentul să nu fie eficient. ● Mă declar de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. ● Mă declar de acord să urmez instrucţiunile medicului, să răspund la întrebări şi să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. ● Mă oblig să anunţ medicul curant în cazul în care trebuie să iau alte medicamente decât cele prescrise de acesta. ● Mă oblig să informez medicul curant d e tratamentele antivirale pe care le-am urmat anterior şi să dau toate detaliile cu privire la acesta. ● Mă declar de acord cu întreruperea tratamentului în cazul apariţiei reacţiilor adverse sau a lipsei de răspuns terapeutic. ● Medicul prescriptor care supraveghează pacientul pe perioada tratamentului este ................ ● Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului .................... Vă rugăm să răspundeţi la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit: 1. Aţi discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veţi urma? DA/NU 2. Aţi înţeles care sunt beneficiile şi riscurile acestui tratament? DA/NU 3. Sunteţi de acord să urmaţi acest tratament? DA/NU 4. Aţi înţeles că reacţiile adverse ale acestui tratament, care pot avea consecinţe asupra sănătăţii dumneavoastră, putând conduce chiar la deces, pot impune oprirea tratamentului? DA/NU Sunt de acord cu prelucrarea datelor cu caracter personal, în conformitate cu prevederile Regulamentului (UE) nr. 679/2016 al Parlamentului European şi al Consiliului Uniunii Europene privind protecţia persoanelor fizice în ceea ce priveşte prelucrarea datelor cu caracter personal şi privind libera circulaţie a acestor date şi de abrogare a Directivei 95/46/CE (Regulamentul general privind protecţia datelor) şi cu prevederile legale în vigoare, în scopul acordării asistenţei medicale în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate din România. Data ........... Semnătura pacientului ..............." 16. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 374 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 375 cod (L01FF-L01EX): DCI NIVOLUMABUM + DCI CABOZANTINIBUM cu următorul cuprins: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 375 cod (L01FF-L01EX): DCI NIVOLUMABUM + DCI CABOZANTINIBUM I. Indicaţii: (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab în asociere cu cabozantinib este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule renale în stadiu avansat, la adulţi. Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie şi linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 149 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). II. Criterii de includere 1. Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani 2. Confirmare histologică de carcinom renal cu componentă cu celule clare, inclusiv pacienţi cu caracteristici sarcomatoide 3. Stadiu avansat inoperabil sau metastatic, netratat anterior 4. Scor de performanţă ECOG 0 sau 1 III. Criterii de excludere ● Pacientă însărcinată sau care alăptează ● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi ● Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*: * Pacienţii cu orice metastaze cerebrale active, boală autoimună sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluşi din studiile clinice efectuate cu nivolumab în asociere cu cabozantinib. În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu cabozantinib trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte. 1. Metastaze cerebrale active, netratate 2. Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab 3. Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison) 4. Boala interstiţială pulmonară simptomatică 5. Insuficienţa hepatică severă 6. Infecţie HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie) IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică: – Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt permise excepţii justificate – Confirmarea histologică a diagnosticului – Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi/sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) Doze: Doza recomandată este fie nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau nivolumab 480 mg la fiecare 4 săptămâni, administrat pe cale intravenoasă, în asociere cu cabozantinib 40 mg în fiecare zi, administrat pe cale orală. Dacă pacienţii trebuie să fie schimbaţi de la doza de tratament de 240 mg la fiecare 2 săptămâni la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. În schimb, dacă pacienţii trebuie să fie schimbaţi de la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg. Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienţii fără progresia bolii. Tratamentul cu cabozantinib trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu Fiecare ml din nivolumab conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Nivolumab conţine 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani). Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele vârstnice (cu vârsta ≥ 65 ani). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Cabozantinib trebuie utilizat cu prudenţă în insuficienţa renală uşoară-moderată (CrCl 30-60 ml/min) şi nu este recomandat pentru utilizare în insuficienţă renală severă (CrCl < 30 ml/min) din cauza lipsei datelor de siguranţă. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN şi orice valoare a AST). Cabozantinib nu este recomandat pentru utilizare în insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C) din cauza lipsei datelor de siguranţă. Mod de administrare Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 sau 60 minute, în funcţie de doză. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 p,m. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. CABOZANTINIB este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie să fie zdrobite. Pacienţii trebuie instruiţi să nu consume alimente cu cel puţin 2 ore înainte de şi timp de o oră după administrarea CABOZANTINIB. V. Monitorizarea tratamentului: ● Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: RMN, scintigrafie, etc. ● Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei ● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.) ● Testele funcţiei hepatice şi testele funcţiei tiroidiene trebuie evaluate la momentul iniţial şi înaintea fiecărei doze de combinaţie. În plus, orice semne sau simptome de reacţii adverse mediate imun, inclusiv diaree şi colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului ● Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab ● Atunci când nivolumab se administrează în asociere cu cabozantinib, au fost raportate creşteri de gradele 3 şi 4 ale valorilor serice ale ALT şi AST cu o frecvenţă mai mare, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie la pacienţii cu RCC avansat. Valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie monitorizate înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe toată durata acestuia. Trebuie urmate recomandările privind conduita terapeutică pentru ambele medicamente (consultaţi RCP-ul pentru cabozantinib). În cazul creşterii valorilor serice ale enzimelor hepatice: - Dacă ALT sau AST > 3 ori LSVN, însă ≤ 10 ori LSVN, fără o creştere concomitentă a bilirubinei totale de ≥ 2 ori LSVN, atât tratamentul cu nivolumab cât şi cel cu cabozantinib trebuie întrerupte, până când aceste reacţii adverse se remediază până la gradele 0-1. Poate fi luată în considerare corticoterapia. După remediere, poate fi luată în considerare reluarea administrării unui singur medicament sau reluarea administrării ambelor medicamente. Dacă se reia administrarea cabozantinib, se va consulta RCP-ul pentru cabozantinib – Dacă ALT sau AST > 10 ori LSVN sau > 3 ori LSVN, cu o creştere concomitentă a bilirubinei totale de ≥ 2 ori LSVN, atât tratamentul cu nivolumab cât şi cel cu cabozantinib trebuie oprite definitiv şi poate fi luată în considerare corticoterapia VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun În setul de date provenit din administrarea nivolumab în asociere cu cabozantinib la pacienţi cu RCC, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost diareea (64,7%), fatigabilitatea (51,3%), sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (40,0%), stomatita (38,8%), durerea musculo-scheletică (37,5%), hipertensiunea arterială (37,2%), erupţiile cutanate tranzitorii (36,3%), hipotiroidia (35,6%), scăderea apetitului alimentar (30,3%), greaţa (28,8%), durerea abdominală (25,0%), disgeuzia (23,8%), infecţiile tractului respirator superior (20,6%), tusea (20,6%), pruritul (20,6%), artralgia (19,4%), vărsăturile (18,4%), disfonia (17,8%), cefaleea (16,3%), dispepsia (15,9%), ameţelile (14,1%), constipaţia (14,1%), febra (14,1%), edemul (13,4%), spasmul muscular (12,2%), dispneea (11,6%), proteinuria (10,9%) şi hipertiroidia (10,0%). Reacţiile de grad 3 şi peste 3 au apărut la 75,3% pacienţii care au primit nivolumab plus cabozantinib. În cazul toxicităţilor asociate combinaţiei nivolumab şi cabozantinib, evaluarea acestora în cadrul studiului de înregistrare s-a făcut separat pentru fiecare medicament; în cazul în care criteriile de întrerupere au fost îndeplinite pentru un singur medicament, tratamentul poate continua cu celălalt medicament care nu are legătură cu efectul toxic observat. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic ● Reacţii adverse de grad 4 sau reacţii adverse recurente de grad 3 ● Reacţii adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice ● Decizia medicului sau a pacientului VIII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală." 17. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 4 cod (BD01D): HEMOFILIA A şi B şi BOALA VON WILLEBRAND se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 4 cod (BD01D): HEMOFILIA A şi B şi BOALA VON WILLEBRAND I. HEMOFILIA A şi B DATE GENERALE Hemofilia este o afecţiune hemoragică: - congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B) – dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva factorilor de coagulare VIII sau IX proprii HEMOFILIA CONGENITALĂ A şi B În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei: - forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml) – forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml) – forma severă, cantitatea de factor de coagulare <1% (< 0,01 UI/ml) Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale frecvenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20 - 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A şi 20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (nivelul FVIII/IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 - 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 - 50%. Protocolul de faţă se adresează atât persoanelor de sex masculin, cât şi celor de sex feminin (atât cele cu boală manifestă prin afectarea ambelor gene situate pe cromozomii X, cât şi cele purtătoare = "carrier" prin afectarea unei singure gene, acestea din urmă putând avea niveluri uşor scăzute sau normale ale concentraţiei plasmatice a FVIII sau IX. Cazurile carrier cu valori normale ale factorilor de coagulare necesită confirmare prin testare genetică. Manifestările hemoragice Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2) Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare
┌───────────┬──────────────────────────┐
│Severitatea│ │
│Hemofiliei │ │
│(nivelul │Caracteristicile │
│factorului │sângerării │
│VIII/IX în │ │
│procente) │ │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Hemoragii frecvente, │
│Severă │spontane mai ales la │
│(F VIII/IX │nivelul articulaţiilor şi │
│< 1%) │muşchilor, în general fără│
│ │o cauză precizată │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Rar hemoragiile pot aparea│
│Moderată │spontan; hemoragii grave │
│(F VIII/IX │prelungite în urma │
│1 - 5%) │traumatismelor sau │
│ │intervenţiilor │
│ │chirurgicale │
├───────────┼──────────────────────────┤
│ │Hemoragii severe şi │
│Uşoară │prelungite în cazul │
│(F VIII/IX │traumatismelor majore sau │
│5 - 40%) │intervenţiilor │
│ │chirurgicale │
└───────────┴──────────────────────────┘
Tabel nr. 2 - Frecvenţa episoadelor hemoragice în funcţie de localizare
┌────────────────────────┬─────────────┐
│Localizarea hemoragiilor│Frecvenţa (%)│
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hemartroze │70 - 80 │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hemoragii musculare │10 - 20 │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Alte hemoragii majore │5 - 10 │
├────────────────────────┼─────────────┤
│Hemoragii SNC │< 5 │
└────────────────────────┴─────────────┘
În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol (tabel 3). Tabel nr. 3 Sediul hemoragiilor severe şi/sau cu risc vital
┌────────────────────┬─────────────────┐
│Articulaţii │Cerebrale (SNC) │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Musculatura şi │Gastrointestinale│
│ţesuturile moi │(GI) │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Bucale/nazale/ │Gât/faringe │
│intestinale │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│Hematurie │Traumatisme │
│ │severe │
└────────────────────┴─────────────────┘
PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIŢIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE Diagnosticul Suspiciunea de diagnostic ● anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic) ● diagnostic activ la copiii de sex masculin sau feminin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic) ● circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familial Explorări vizând suspiciunea de hemofilie ● timp parţial de tromboplastină activată (TPTA) ● timp de consum de protrombină ● timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind indicate ca teste screening (tab. nr. 4) ● corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită pe sulfat de bariu Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening
┌──────────┬──────┬─────────┬─────────┬──────────┐
│Diagnostic│TP │TPTA │Timp de │Nr. │
│posibil │ │ │sângerare│Trombocite│
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Normal │Normal│Normal │Normal │Normal │
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Hemofilie │Normal│Prelungit│Normal │Normal │
│A sau B │ │ │ │ │
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Boala von │ │Normal │Normal │Normal sau│
│Willebrand│Normal│sau │sau │redus │
│ │ │prelungit│prelungit│ │
├──────────┼──────┼─────────┼─────────┼──────────┤
│Defect de │ │ │Normal │Normal sau│
│trombocite│Normal│Normal │sau │redus │
│ │ │ │prelungit│ │
└──────────┴──────┴─────────┴─────────┴──────────┘
Test de confirmare diagnostică ● determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică ● evidenţierea mutaţiilor genetice responsabile de apariţia bolii prin IS-PCR, NGS sau secvenţiere Sanger ● pentru persoanele de sex feminin purtătoare carrier (purtătoare a genei patologice), la care nivelul plasmatic al F VIII sau IX este normal, diagnosticul poate fi confirmat prin teste genetice. Precizarea formei de severitate a hemofiliei - determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică. Identificarea inhibitorilor - determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, la care se pot asocia la nevoie testele de farmacocinetică - testul de recovery şi timpul de înjumătăţire a FVIII şi FIX PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE A. TRATAMENTUL PROFILACTIC CONTINUU ÎN HEMOFILIA FĂRĂ INHIBITORI Definiţii Profilaxie primară continuă: tratament continuu (52 săptămâni/an) regulat, iniţiat înainte de apariţia afectării articulare, sau înainte de apariţia celei de-a doua hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) după împlinirea vârstei de 1 an sau înainte, dacă au existat episoade de sângerare severă sau cu risc vital. Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (52 săptămâni/an), regulat, iniţiat după apariţia a două sau mai multe hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*), dar înainte de apariţia afectării articulare. Profilaxie terţiară: tratament continuu (52 săptămâni/an), regulat, iniţiat după debutul afectării articulare documentată clinic şi imagistic. *) Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr. Tratamentul continuu: definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămâni pe an pentru toată viaţa. Obiective Prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie. Criterii de includere Toate persoanele cu hemofilie cu forme severe sau moderate cu fenotip sever (documentată cel puţin clinic), indiferent de vârstă şi sex. Tratament ● Hemofilia A: - Tratament substitutiv cu concentrate de Factor VIII de coagulare derivate plasmatic sau recombinante (preparate cu timp de înjumătăţire standard-SHL = standard half life şi cu timp de înjumătăţire prelungit-EHL = "extended half life"); – Tratament non-substitutiv cu produse care mimează activitatea factorilor de coagulare sau care restabilesc balanţa coagulării (în momentul aprobării acestora de către ANMDMR); Preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităţilor sanitare prin care se derulează programul naţional. ● Hemofilia B: - Tratament substitutiv cu concentrate de Factor IX de coagulare derivate plasmatic sau recombinante (preparate tip SHL şi EHL); – Tratament non-substitutiv cu produse care restabilesc balanţa coagulării (în momentul aprobării acestora de către ANMDMR); Preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităţilor sanitare prin care se derulează programul naţional). Doze: ● Hemofilia A: - Tratamentul substitutiv folosind concentrate de FVIII de coagulare uzual 25 - 50 UI factor VIII/kg/doza iv, de 3 - 4 ori pe săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient. Dozele pot fi mai mari de 50 UI/kg/administrare şi se vor ajusta la recomandarea medicului curant, în funcţie de evoluţia fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianţa, status articular, fenotipul sângerărilor cât de "activ fizic" este pacientul, astfel încât să se obţină o profilaxie adecvată şi eficientă (obiectivul este de zero sângerări). Produsele de tip EHL se vor administra conform recomandărilor din prospectul medicamentului sau cu o altă frecvenţă stabilită de medicul curant în funcţie de evoluţia fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianţa, status articular, fenotipul sângerărilor, cât de "activ fizic" este pacientul, astfel încât să se obţină o profilaxie adecvată şi eficientă (obiectivul este de zero sângerări). Recomandarea pentru produsele de tip EHL este de a fi folosite cu scopul reducerii frecvenţei administrărilor de concentrate de FVIII faţă de produsele standard la aceleaşi doze, sau cu aceeaşi frecvenţă, dar obţinând trough level mai mare (de minim 3-5%), cu o protecţie mai bună; – Tratamentul non-substitutiv: actual aprobarea ANMDMR pentru Emicizumab (anticorp monoclonal umanizat de tip imunoglobulină G4 - IgG4- cu structură de anticorp bispecific, care se leagă simultan de FIX activat şi de FX, reconstituind astfel funcţia F VIII deficitar = tratament de tip "mimetic" în cadrul coagulării). Se va administra conform RCP (Perioada de încărcare: 3 mg/kg/administrare s.c. x 1 administrare pe săptămână timp de 4 săptămâni consecutiv, urmată de perioada de întreţinere cu una din cele 3 variante: 1,5 mg/kg/administrare săptămânal, sau 3 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 2 săptămâni sau 6 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 4 săptămâni. Schema terapeutică a dozei de întreţinere trebuie aleasă pe baza preferinţei medicului şi a pacientului/aparţinătorului acestuia pentru a îmbunătăţi aderenţa la tratament. Mai multe detalii se regăsesc în Protocolul terapeutic al produsului corespunzător, cod B02BX06. ● Hemofilia B: - Tratamentul substitutiv folosind concentrate de FIX de coagulare uzual 25-50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3-4 zile interval sau în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient. Dozele pot fi mai mari de 50 UI/kg/administrare şi se vor ajusta la recomandarea medicului curant, în funcţie de evoluţia fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianţa, cât de "activ fizic" este pacientul, astfel încât să se obţină o profilaxie adecvată şi eficientă (obiectivul este de zero sângerări); Produsele de tip EHL se vor administra conform recomandărilor din prospectul medicamentului sau cu o altă frecvenţă stabilită de medicul curant în funcţie de evoluţia fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianţa, status articular, fenotipul sângerărilor, cât de "activ fizic" este pacientul, astfel încât să se obţină o profilaxie adecvată şi eficientă (obiectivul este de zero sângerări). Recomandarea pentru produsele de tip EHL este de a fi folosite cu scopul reducerii frecvenţei administrărilor de concentrate de FIX faţă de produsele standard la aceleaşi doze, sau cu aceeaşi frecvenţă, dar obţinând trough level mai mare (de minim 3-5%), cu o protecţie mai bună; Mod de administrare: Pentru produsele de tip concentrate de factori de coagulare, care se administrează intravenos, la iniţiere şi la vârste foarte mici profilaxia se începe cu doze mai mici şi la intervale stabilite de medicul curant, cu escaladare progresivă, în funcţie de fenotipul fiecărui pacient (a se vedea recomandările de prescripţie). Produsul de tip non-subtitutiv (emicizumab) se administrează subcutanat (a se vedea protocolul terapeutic cod B02BX06), dozele neputând fi modificate. Monitorizarea tratamentului ● Monitorizarea clinică, anamnestică (inclusiv documente medicale) şi paraclinică (teste de coagulare) la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular, completată la nevoie cu evaluare imagistică; ● Monitorizarea trebuie sa aibă în vedere controlul personalizat al profilaxiei, pentru tratamentul substitutiv cu concentrate de factori de coagulare, în general concentraţia minimă recomandată plasmatică a factorului de coagulare VIII/IX înainte de fiecare administrare să fie de 3-5%, care însă poate fi modificată (frecvent în sensul creşterii) la decizia medicului curant. Pentru terapia non- substitutivă, nu este necesară dozarea de rutină a Emicizumab. În studiile clinice a fost observată, mai puţin frecvent, dezvoltarea anticorpilor anti-emicizumab neutralizanţi, cu scăderea concentraţiei plasmatice de emicizumab, care a dus la pierderea eficacităţii.; ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti FVIII şi IX, după cum urmează: - la copii, la iniţierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută o dată la fiecare 5 zile de expunere până se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21 - 50 de zile de expunere şi apoi de cel puţin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puţin o dată pe an, înainte de intervenţii chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor şi după substituţii masive, la cei cu mutaţii favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical; ● Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL şi emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! La pacienţii trataţi cu Emicizumab, testele cromogenice cu reactivi de origine bovină pot fi utilizate în monitorizarea activităţii factorului VIII endogen sau administrat în perfuzie, şi în măsurarea inhibitorilor anti FVIII.Emicizumab nu prezintă nicio conexiune structurală sau omologie secvenţială cu FVIII şi, prin urmare, nu induce sau stimulează dezvoltarea de inhibitori ai FVIII. Criterii de schimbare a produsului: ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster sau alte reacţii adverse cu recomandarea schimbării produsului de tratament; ● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare sau anti-emicizumab; ● Reducerea frecvenţei administrărilor; ● Abord venos deficitar (ex: copii mici sau adulţi în vârstă cu artropatie semnificativa şi pat venos afectat; B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ INTERMITENTĂ Definiţie: Profilaxia intermitentă (periodică): constă din tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp limitată, în funcţie de fiecare situaţie, individualizată fiecărui pacient, stabilită de medicul curant. Obiective: Prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu altă localizare cu potenţial risc vital, şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie. Criterii de includere Pacienţii cu hemofilie indiferent de vârstă, sex şi forma de severitate (inclusiv persoanele de sex feminin purtătoare): - pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutică, perioada stabilită fiind bine documentată; – în caz de articulaţii ţintă; – în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanţă/concediu); – prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potenţial sever sau cu risc vital; – pacienţii la care s-a efectuat protezare articulară; – alte situaţii decât cele de mai sus, pentru care există recomandarea medicului curant; – în timpul sarcinii: () Nivelul FVIII poate creşte semnificativ şi se poate chiar normaliza în trimestrul III; () Nivelul F IX nu se modifică semnificativ; () Atenţie! - chiar la valori ale F VIII/IX > 50% în trimestrul III, pot apărea sângerări intrapartum; () Femeile purtătoare gravide trebuie monitorizate în trimestrul III de sarcină, indiferent de nivelul plasmatic de bază al FVIII/IX (scăzut sau normal), în vederea evaluării riscului de sângerare intra- şi post-partum. Pentru reducerea acestui risc, nivelul plasmatic al F VIII/IX trebuie menţinut constant > 50% (UI/dL) antepartum (în funcţie de fiecare situaţie), intrapartum şi post-partum cel puţin 3 zile pentru naşterea vaginală şi cel puţin 5 zile pentru naşterea prin operaţie cezariană, astfel ca schema profilactică (doză, frecvenţă, perioada de administrare) va fi stabilită de medicul curant şi în echipa multidisciplinară cu medicul obstetrician. Ulterior tratamentul profilactic va fi continuat individualizat, având în vedere faptul că există risc de sângerare până la 60 de zile post-partum, nivelul F VIII/IX scăzând rapid, cu revenire la valorile iniţiale anterioare sarcinii în 7 - 10 zile post-partum; () Managementul acestor paciente va fi făcut numai împreună cu un hematolog cu mare experienţă în gestionarea stărilor protrombotice specifice sarcinii şi perioadei post-partum. Tratament Substituţia se face adaptat fiecărei situaţii cu: - Concentrate de FVIII de tip SHL sau EHL în hemofilia A; preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităţilor sanitare prin care se derulează programul naţional. – Concentrate de FIX de tip SHL sau EHL în hemofilia B; preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităţilor sanitare prin care se derulează programul naţional. Monitorizarea tratamentului ● Monitorizarea periodică clinică, anamnestică (inclusiv documente medicale) şi paraclinică (teste de coagulare) a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular, completată la nevoie cu evaluare imagistică; ● Monitorizarea cu atenţie, prin examinare clinică şi cu testele adecvate de laborator, pentru tratamentul substitutiv cu concentrate de factori de coagulare, în general concentraţia minimă recomandată plasmatică a factorului de coagulare VIII/IX înainte de fiecare administrare să fie de 3-5%, care însă poate fi modificată (frecvent în sensul creşterii) la decizia medicului curant. ● Monitorizarea cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru decelarea anticorpilor inhibitori anti F VIII şi IX ● Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Criterii de schimbare a produsului: ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster sau alte reacţii adverse cu recomandarea schimbării produsului de tratament; ● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare; ● Reducerea frecvenţei administrărilor. (prin trecerea de pe SHL pe EHL). C. TRATAMENTUL "ON DEMAND" AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI Obiective: Oprirea evenimentului hemoragic instalat. Criterii de includere – Pacienţi de ambele sexe, cu hemofilie congenitală fără inhibitori (inclusiv persoanele purtătoare), cu episod hemoragic; – Vârsta: orice grupă de vârstă; – Orice grad de severitate. Tratament Produse: ● Hemofilia A: Concentrat de Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant SHL sau EHL; ● Hemofilia B: Concentrat de Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant SHL sau EHL; Doza, frecvenţa şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII/IX, de sediul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6) - Pentru pacienţii care urmează tratament profilactic substitutiv cu un anumit produs, este de preferat a se administra acelaşi produs de concentrat de F VIII sau IX şi pentru sângerare; – Pentru pacienţii cu Hemofilie A care urmează tratament profilactic non substitutiv cu Emicizumab, se vor utiliza pentru episoadele de sângerare concentrate de FVIII recomandate de medicul curant, care va stabili dozele şi frecvenţa administrărilor, fără a se întrerupe administrarea de Emicizumab. Hemofilia A: Doze: ● Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie: - 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. ● Astfel, doza necesară per o administrare este determinată utilizând următoarea formulă: - Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5. Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic
┌────────────────┬───────────┬─────────────┐
│ │Nivelul │Frecvenţa de │
│ │plasmatic │administrare │
│Gravitatea │de factor │(ore)/durata │
│hemoragiei │VIII │tratamentului│
│ │necesar (% │(zile) │
│ │sau UI/dl) │ │
├────────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │fiecare │
│Hemartroze, sau │Minim 30 - │6-8-12-24 ore│
│hemoragii │50 │până la │
│dentare │ │remiterea │
│ │ │colecţiei │
│ │ │hemoragice │
│ │ │confirmată │
│ │ │clinic şi / │
│ │ │sau imagistic│
├────────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│Hemoragii │ │fiecare 6 - │
│musculare │ │8-12-24 ore │
│extinse sau │Minim 80 │până la │
│compresive / │ │remiterea │
│complicate │ │colecţiei │
│ │ │hemoragice │
│ │ │confirmată │
│ │ │clinic şi / │
│ │ │sau imagistic│
├────────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│Hemoragii care │ │injecţii │
│pun viaţa în │ │repetate la │
│pericol (ex: │100 - 150 │fiecare 4-6- │
│cerebral, │iniţial │8-12-24 de │
│faringian, zona │Minim 80 │ore până la │
│gâtului, │întreţinere│remiterea │
│gastrointestinal│ │colecţiei │
│etc) │ │hemoragice │
│ │ │confirmată │
│ │ │clinic şi / │
│ │ │sau imagistic│
└────────────────┴───────────┴─────────────┘
Hemofilia B: Doze: ● Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu aproximativ 1 %. ● Astfel, doza necesară per o administrare se calculează utilizând următoarea formulă: - Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1 Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic
┌─────────────┬───────────┬─────────────┐
│ │Nivel │Frecvenţa │
│ │necesar de │administrării│
│Gravitatea │factor IX │(ore) / │
│hemoragiei │(% sau în │Durata │
│ │UI/dl) │terapiei │
│ │ │(zile) │
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │intervale de │
│Hemartroză, │Minim 30 - │12 - 24 ore, │
│sângerare │50 │până la │
│dentară │ │remiterea │
│ │ │colecţiei │
│ │ │hemoragice │
│ │ │confirmată │
│ │ │clinic şi / │
│ │ │sau imagistic│
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│Sângerare │ │repetate la │
│musculară mai│ │intervale de │
│extinsă sau │ │12 - 24 ore, │
│hematom │Minim 80 │până la │
│compresiv / │ │remiterea │
│complicat │ │colecţiei │
│ │ │hemoragice │
│ │ │confirmată │
│ │ │clinic şi / │
│ │ │sau imagistic│
├─────────────┼───────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │100 - 150 │intervale de │
│Hemoragii │iniţial │6 - 8 - 12 - │
│ameninţătoare│Minim 80 │24 ore, până │
│de viaţă │întreţinere│la remiterea │
│ │ │colecţiei │
│ │ │hemoragice │
│ │ │confirmată │
│ │ │clinic şi / │
│ │ │sau imagistic│
└─────────────┴───────────┴─────────────┘
Monitorizarea tratamentului ● Evaluarea răspunsului la tratament; ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi/sau a statusului articular; ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti F VIII sau IX. ● Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL şi a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Tratamentul "on demand" se administrează până la dispariţia hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate clinic şi/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc. în funcţie de situaţie) Criterii de schimbare a produsului: ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster sau alte reacţii adverse cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament; ● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX. D. TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ÎN CAZUL INTERVENŢIILOR CHIRURGICALE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI Obiective: Asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice Criterii de includere Pacienţi cu hemofilie congenitală fără inhibitori, indiferent de vârstă, sex şi de forma hemofiliei (inclusiv persoanele de sex feminin purtătoare) care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice. Tabel nr. 7 - Definiţia invazivităţii intervenţiei
┌──────┬───────────────────────────────┐
│ │Orice procedură operativă │
│ │invazivă unde sunt manipulate │
│ │numai pielea, mucoasele sau │
│Minore│ţesutul conjunctiv superficial,│
│ │de exemplu: implantarea │
│ │pompelor în ţesutul subcutanat,│
│ │biopsii cutanate sau proceduri │
│ │dentare simple. │
├──────┼───────────────────────────────┤
│ │Orice procedură invazivă care │
│ │necesită anestezie generală şi/│
│ │sau în cazul unuia/asocierii │
│ │următoarelor proceduri: │
│ │- abordarea chirurgicală a unei│
│ │cavităţi │
│ │- traversarea chirurgicală a │
│Majore│unei bariere mezenchimale (de │
│ │exemplu, pleura, peritoneu sau │
│ │dura mater) │
│ │- deschiderea unui strat de │
│ │fascie │
│ │- excizarea unui organ / ţesut │
│ │- modificarea anatomiei normale│
│ │viscerale │
│ │- alte situaţii │
└──────┴───────────────────────────────┘
Tratament Produse: ● Hemofilia A: - La persoanele care nu efectuează tratament profilactic, se vor utiliza concentrate de F VIII derivate plasmatic sau recombinante, de tip SHL sau EHL; – La persoanele care urmează tratament profilactic substitutiv cu un anumit concentrate de F VIII, se recomandă pentru efectuarea intervenţiei chirurgicale utilizarea aceluiaşi produs; – La persoanele care urmează tratament profilactic non-substitutiv cu Emicizumab, nu se întrerupe administrarea acestuia, şi se vor utiliza suplimentar concentrate de F VIII conform recomandărilor medicului curant. Pentru intervenţiile chirurgicale minore, este posibil să nu fie nevoie de această suplimentare (va fi decizia medicului curant). ● Hemofilia B: - Concentrate de Factor IX de coagulare derivate plasmatic sau recombinante SHL sau EHL. Hemofilia A: Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenţiei, crescând în cantitate, frecvenţă şi durată de la intervenţii minore la cele majore (Tabel 8, 9) ● Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie: - 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. ● Doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă: - Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5. Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de tipul de intervenţie chirurgicală
┌────────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │Nivelul │Frecvenţa de │
│Tipul de │plasmatic de │administrare │
│intervenţie │factor VIII │(ore)/durata │
│chirurgicală│necesar (% │tratamentului│
│ │sau UI/dl) │(zile) │
├────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate │
│ │ │uzual la │
│ │ │fiecare 12 │
│ │Minim 60 │ore, până │
│Minore │(pre, intra │când se │
│ │şi │obţine │
│ │postoperator)│cicatrizarea │
│ │ │/ vindecarea.│
│ │ │Schema poate │
│ │ │fi modificată│
│ │ │în funcţie de│
│ │ │fiecare │
│ │ │situaţie. │
├────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │fiecare 6 - 8│
│ │ │- 12 ore cu │
│ │ │menţinerea │
│ │ │nivelului │
│ │ │plasmatic de │
│ │ │100 - 150 % │
│ │ │iniţial, apoi│
│ │Minim 100 - │ca │
│Incluzând │150 iniţial │întreţinere │
│extracţiile │(pre, intra │80 - 100% │
│dentare │şi post │până când se │
│ │operator), │obţine │
│ │ │cicatrizarea,│
│ │ │timp de cel │
│ │ │puţin 10 - 14│
│ │ │zile, │
│ │ │ulterior se │
│ │ │poate │
│ │ │continua │
│ │ │pentru a │
│ │ │menţine un │
│ │ │nivel al │
│ │ │activităţii │
├────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │Factorului │
│ │ │VIII de 50 - │
│ │ │60% (UI/dl) │
│ │80 - 100 │până la │
│Majore │ulterior, ca │vindecare. │
│ │întreţinere │Schema poate │
│ │ │fi modificată│
│ │ │în funcţie de│
│ │ │fiecare │
│ │ │situaţie. │
└────────────┴─────────────┴─────────────┘
Hemofilia B: Doze: ● Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu aprox 1%. ● Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă: - Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1 Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale
┌────────────┬─────────────┬─────────────┐
│ │Nivelul │Frecvenţa de │
│Tipul de │plasmatic de │administrare │
│intervenţie │factor IX │(ore)/durata │
│Chirurgicală│necesar (% │tratamentului│
│ │sau UI/dl) │(zile) │
├────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │intervale de │
│Minore, │Minim 60 │12 - 24 ore │
│inclusiv │(pre, intra │până se │
│extracţia │şi │obţine │
│dentară │postoperator)│cicatrizarea │
│ │ │/ vindecarea.│
│ │ │Schema poate │
│ │ │fi modificată│
│ │ │în funcţie de│
│ │ │fiecare │
│ │ │situaţie. │
├────────────┼─────────────┼─────────────┤
│ │ │Se │
│ │ │administrează│
│ │ │injecţii │
│ │ │repetate la │
│ │ │fiecare 6 - 8│
│ │ │- 12 - 24 ore│
│ │ │cu menţinerea│
│ │ │nivelului │
│ │ │plasmatic │
│ │ │iniţial de │
│ │ │100 - 150%, │
│ │ │apoi ca │
│ │ │întreţinere │
│ │Minim 100 - │de 80 - 100% │
│ │150 iniţial │până când se │
│ │(pre, intra │obţine │
│ │şi post │cicatrizarea,│
│Majore │operator) 80 │timp de cel │
│ │- 100 │puţin 10 - 14│
│ │ulterior, ca │zile, │
│ │întreţinere │ulterior se │
│ │ │poate │
│ │ │continua │
│ │ │pentru │
│ │ │menţinerea │
│ │ │unei │
│ │ │activităţi a │
│ │ │F IX de 50%- │
│ │ │60% pana la │
│ │ │vindecare. │
│ │ │Schema poate │
│ │ │fi modificată│
│ │ │în funcţie de│
│ │ │fiecare │
│ │ │situaţie. │
└────────────┴─────────────┴─────────────┘
Monitorizarea tratamentului ● Evaluarea orientativă a eficienţei hemostatice a tratamentului (Tabel 10); ● Monitorizarea orientativă/estimată a pierderilor de sânge intra - şi postoperatorii; ● Monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin evaluarea zilnică sau la nevoie a activităţii plasmatice a factorului VIII/IX; ● Monitorizare cu atenţie, prin examinarea clinică şi teste de laborator a evoluţiei pacientului şi pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX; ● Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL şi a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Tabelul nr. 10 - Definirea evaluării orientative a eficienţei hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale
┌────────────┬─────────────────────────┐
│Tipul de │Definiţia răspunsului │
│răspuns │ │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Intra- şi postoperator │
│ │pierderile de sânge sunt │
│ │similare (10%) cu cele │
│ │ale pacientului fără │
│ │hemofilie │
│Excelent │- fără doze suplimentare │
│ │de FVIII sau FIX faţă de │
│ │cele estimate │
│ │- nevoia de transfuzii de│
│ │sânge similară cu cea a │
│ │pacientului fără │
│ │hemofilie │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Intra- şi postoperator │
│ │pierderea de sânge este │
│ │uşor crescută faţă de │
│ │pacientul fără hemofilie │
│ │(între 10 - 25%) dar │
│ │diferenţa este evaluată │
│ │de chirurg/anestezist ca │
│Bun │• fiind nesemnificativă │
│ │clinic │
│ │• fără doze suplimentare │
│ │de FVIII sau FIX faţă de │
│ │cele estimate │
│ │• nevoia de transfuzii de│
│ │sânge similară cu cea a │
│ │pacientului fără │
│ │hemofilie │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Intra- şi postoperator │
│ │pierderile de sânge sunt │
│ │crescute cu 25 - 50% faţă│
│ │de pacientul fără │
│ │hemofilie şi este nevoie │
│ │de tratament adiţional: │
│Satisfăcător│• doze suplimentare de │
│ │FVIII sau FIX faţă de │
│ │cele estimate │
│ │• necesar de transfuzii │
│ │de sânge de 2 ori mai │
│ │mare faţă de pacientul │
│ │fără hemofilie │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │Intra- şi postoperator │
│ │pierderea de sânge este │
│ │substanţial semnificativ │
│ │crescută (> 50%) faţă de │
│ │pacientul fără hemofilie │
│ │şi care nu este explicată│
│ │de existenţa unei │
│ │afecţiuni medicale/ │
│Prost/Fără │chirurgicale alta decât │
│răspuns │hemofilia │
│ │• hipotensiune sau │
│ │transfer neaşteptat la │
│ │ATI datorită sângerărilor│
│ │Sau │
│ │• creştere substanţială a│
│ │necesarului de transfuzii│
│ │de > 2 ori faţă de │
│ │necesarul anticipat │
└────────────┴─────────────────────────┘
Criterii de schimbare a produsului: ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster sau alte reacţii adverse cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament; ● Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI: Definiţia afecţiunii ● Apariţia alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori ≥ 0,6 UB/ml; este cea mai severă complicaţie asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde (parţial sau total) la tratamentul cu factori de coagulare conform estimărilor. ● Incidenţa dezvoltării inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienţii cu hemofilie A formă severă, 5 - 10% la cei cu forme moderate şi uşoare şi de < 5% la pacienţii cu hemofilie B. ● Inhibitorii se diferenţiază în funcţie de nivelul de răspuns - Titru înalt (high responder) ≥ 5 BU; de obicei cu răspuns anamnestic*) la FVIII/FIX; *) În absenţa expunerii la FVIII/IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de FVIII/IX, titrul creşte în 4 - 7 zile = răspuns anamnestic – Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fără răspuns anamnestic la FVIII/FIX(Există inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan). Protocol de diagnostic în hemofilia congenitală cu inhibitori ● Determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda şi la nevoie, se poate asocia testul recovery; ● Ritmul lor de testare trebuie să fie la iniţierea profilaxiei: - o dată la 5 administrări - până la 20 de zile de expunere (exposure day -ED); – o dată la 10 administrări - în intervalul 20 - 50 de EDs; – cel puţin de 2 ori - în intervalul 50 - 150 EDs; – apoi, cel puţin anual. – Ulterior, ori de câte ori este nevoie (vezi Monitorizare tratament punctul A.) E. TRATAMENTUL ON DEMAND Obiectiv Oprirea sângerării. Alegerea atitudinii terapeutice depinde de: ● gradul de severitate al sângerării; ● titrul inhibitorilor; ● responsivitatea anamnestică precedentă. Produse utilizate: indiferent dacă pacientul se află sub tratament profilactic cu concentrate de factori de coagulare sau sub tratament non-substitutiv cu Emicizumab ● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC); (atenţie la riscurile menţionate mai jos la Hemofilia A, punctul 2) ● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa). Hemofilia A 1. Pentru pacienţii care nu urmează profilaxie non-substitutivă cu Emicizumab: Pacienţii cu titru mic (< 5 UB): ● prima intenţie: concentrate de FVIII/75 - 100 U/kg greutate corporală/administrare ● dacă sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip "bypass": () rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar () concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. Pacienţii cu titru mare (≥5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic): ● rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. 2. Pentru pacienţii care urmează profilaxie non-substitutivă cu Emicizumab (atenţie, nu se întrerupe tratamentul cu Emicizumab!) Pacienţii cu titru mic (< 5 UB): ● prima intenţie: concentrate de FVIII în concentraţii adecvate, la recomandarea medicului curant; ● dacă sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip "bypass": () rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar () concentratul de complex protrombinic activat (APCC) este de evitat, se administrează doar dacă exista reacţii adverse la rFVIIa sau acesta nu este disponibil: maxim 50 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei (maxim 2 doze administrate la interval de 12 ore = maxim 100 Ul/kg/zi), datorită riscului de tromboza sau trombembolism în asociere cu Emicizumab. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. Pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic): ● rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). ● concentratul de complex protrombinic activat (APCC) este de evitat, se administrează doar dacă există RA la rFVIIa sau acesta nu este disponibil: maxim 50 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei (maxim 2 doze administrate la interval de 12 ore = maxim 100 Ul/kg/zi), datorita riscului de tromboza sau trombembolism în asociere cu Emicizumab. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. Hemofilia B (fără tratament non-substitutiv): Pacienţii cu titru mic (< 5 UB): ● prima intenţie: concentrate de F IX: 75 - 100 U/kg greutate corporală/administrare; ● dacă sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip "bypass":rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar; ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. Pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic): ● rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. În cazul apariţiei sindromului nefrotic asociat concentratelor cu conţinut de FIX utilizate anterior, precum şi în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa. ATENŢIE!!! În cazul ineficienţei unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt! Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital! Pacienţii cu sângerări frecvente pot reacţiona slab la ambele preparate! De aceea, în cazul unor hemoragii severe care pun viaţa în pericol, în cazul în care nu a putut fi obţinută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime şi cu frecvenţă maximă, poate fi salvatoare de viaţă utilizarea unei terapii combinate, în regim secvenţial, care presupune administrarea concomitentă a APCC şi a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepăşind dozele maxime recomandate. Eficienţa medicaţiei de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranţă, neputând fi monitorizată prin dozare de factor. Se pot utiliza teste de evaluare a hemostazei globale (TEG, TGT). Riscul de tromboembolism nu trebuie neglijat (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiţii intraspitaliceşti, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, hematolog sau pediatru sau cardiolog). În acelaşi timp, este important ca pe lângă examenul fizic efectuat cel puţin o dată pe zi, în cazul accidentelor trombotice, în spitalul unde este internat pacientul să existe şi posibilitatea efectuării investigaţiilor pentru CID sau tromboză. Monitorizarea tratamentului ● Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare; ● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de accidente trombotice sau tromboembolice; ● Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, TGA, TEG, concentraţie plasmatică a FVIII sau IX (cu reactivi adecvaţi conform recomandărilor producătorului). Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a FVIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL şi a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Testele TGA şi TEG la pacientul cu inhibitori (indiferent dacă se află sau nu sub tratament profilactic cu Emicizumab) nu se corelează şi nu reflectă întotdeauna evoluţia clinică şi statusul coagulării! ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular; ● Monitorizarea cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori (în special pentru cazurile cu titru mic de inhibitori). Pentru terapia non-substitutivă, nu este necesară dozarea de rutina a Emicizumab. În studiile clinice a fost observată, mai puţin frecvent, dezvoltarea anticorpilor anti-emicizumab neutralizanţi, cu scăderea concentraţiei plasmatice de emicizumab, care a dus la pierderea eficacităţii Criterii de schimbare a produsului: ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau alte reacţii adverse; ● Dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti Emicizumab ● În caz de: () Coagulare intravasculară diseminată; () Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie; Se va reevalua cazul, în funcţie de situaţie se va asocia tratament anticoagulant şi se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient. F. TRATAMENTUL DE INDUCERE A TOLERANŢEI IMUNE (ITI) Inducerea toleranţei imune este standardul de abordare şi atitudinea terapeutică de primă intenţie al hemofiliei cu inhibitori; este un obiectiv cu rezultat vizat pe termen lung. Indicaţii: ITI se iniţiază cât mai precoce după apariţia inhibitorilor, indiferent de titrul acestora! Durata de la apariţie, titrul maxim de inhibitori, precum şi valoarea acestora la iniţierea ITI influenţează rata de succes a ITI. Recomandăm pacienţii de orice vârstă, cooperanţi sau din familie cooperantă cu medicul curant şi cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurată. După administrarea de FIX, apar adesea reacţii anafilactice severe şi/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) se efectuează cu prudenţă în cazul hemofiliei de tip B. Tratament Există mai multe regimuri terapeutice: cu doze mari de 200-300 UI/kg/zi, cu doze joase de 50 -100 UI/kg/zi, zilnic Schemele cu doze mici pentru cazurile cu titru mare de inhibitori se asociază obligatoriu cu medicaţie imunosupresoare (exemplu: corticoterapie, Rituximab, Ciclofosfamida, Ciclosporina A etc), cu RA severe pe termen lung, de aceea recomandăm schema cu doze mari. Produse utilizate: ● Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariţia anticorpilor inhibitori sau cu produse cu FVIII care conţin şi Factor von Willebrand. Doze (pentru regimul cu doze mari cu rezultate optime): ● pentru pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): - Concentrate de FVIII/FIX 50 - 100 UI/kg/zi, zilnic sau cu o altă frecvenţă în funcţie de tipul produsului SHL sau EHL ● pentru pacienţii cu titru mare (> 5 BU): - Concentrate de FVIII/FIX 100 - 150 U/kgc/doză x 2 doze pe zi, zilnic sau cu o altă frecvenţă în funcţie de tipul produsului SHL sau EHL Durata: cel puţin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII/FIX administrat şi de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătăţire, respectiv până la dispariţia inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la la 33 luni. Dezvoltarea toleranţei imune poate fi susţinută prin începerea - imediat după apariţia alloanticorpilor a - tratamentului pentru inducerea toleranţei imune. După obţinerea toleranţei imune, factorul FVIII/FIX poate fi administrat în scop profilactic de cel puţin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de două ori pe săptămână pentru FIX, în vederea prevenirii reapariţiei inhibitorilor (conform protocolului de substituţie profilactică continuă). În cazul inducerii toleranţei imune pentru pacienţii cu hemofilie B cu titru mare de inhibitori, există un risc crescut de apariţie a unor reacţii anafilactice sau a sindromului nefrotic în timpul ITI, în special datorită deleţiilor mari din gene. ATENŢIE!!! Tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrare, fiind esenţială asigurarea unui abord venos corespunzător (periferic sau central). Monitorizare Monitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinică şi: ● Dinamica inhibitorilor; ● Testul de recovery; ● Timpul de înjumătăţire al factorului VIII/IX; ● Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Evaluarea rezultatului inducerii toleranţei imune (în funcţie de parametrii farmacocinetici mai sus menţionaţi): ● Succesul total al ITI este definit prin: - titrul inhibitorului sub 0,6 BU, – indicele de recovery al FVIII depăşeşte 66%, – timpul de înjumătăţire al FVIII depăşeşte 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 de ore. ● Succesul parţial al ITI dacă: - titrul inhibitorului scade sub 5 BU, – indicele de recuperare a FVIII nu depăşeşte 66%, – timpul de înjumătăţire al FVIII nu depăşeşte 6 ore, – există răspuns clinic la administrarea FVIII, – titrul inhibitorului nu creşte peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12 luni. Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situaţia în care criteriile succesului (total sau parţial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni. ● În cazul în care inducerea toleranţei imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puţin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice. ● Răspuns parţial sau non-răspuns al ITI dacă: perioada necesară succesului tratamentului ITI variază foarte mult, de la câteva luni până la cel puţin 2 ani. - dacă anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creşterea dozei. – preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conţine şi factorul von Willebrand (FVIII/FVW). – se poate încerca administrarea de imunomodulatoare (rituximab). G. PROFILAXIA ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ CU INHIBITORI Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul că, faţă de pacienţii care suferă de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sângerare ale sistemului osteo- articular şi muscular, necesitând mai des tratament intraspitalicesc, cu apariţia precoce a complicaţiilor care conduc la reducerea mobilităţii articulare şi ankiloza acestora. De aceea se recomandă tratamentul de prevenţie a accidentelor hemoragice. Obiective: Prevenţia accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie şi anticorpi inhibitori. Criterii de includere: Persoane de orice vârstă şi sex cu hemofilie cu inhibitori. Tratament ● Profilaxia intermitentă se adresează pacienţilor care au dezvoltat inhibitori, în anumite situaţii, indiferent dacă beneficiază sau nu de profilaxie continuă cu medicaţie de tip by-pass, pe perioade mai mici de 52 de săptămâni/an, cu doza, frecvenţa şi durata de timp la recomandarea medicului curant, folosind următoarele produse: - APCC: 50-100 U/kg/administrare – rFVIIa: 90-180 μg/kg/administrare ● Profilaxia continuă pe termen lung: ● La pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 UB) se efectuează cu: - concentrate de F VIII/IX: 50 - 200 UI/kg/zi, zilnic sau cu o altă frecventa, în funcţie de tipul produsului SHL sau EHL, dacă este Hemofilie A/B; – Emicizumab doar pentru Hemofilia A (Perioada de încărcare: 3 mg/kg/administrare s.c. x 1 administrare pe săptămână timp de 4 săptămâni consecutiv, urmată de perioada de întreţinere cu una din cele 3 variante: 1,5 mg/kg/administrare săptămânal, sau 3 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 2 săptămâni sau 6 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 4 săptămâni. Schema terapeutică a dozei de întreţinere trebuie aleasă pe baza preferinţei medicului şi a pacientului/aparţinătorului acestuia pentru a îmbunătăţi aderenţa la tratament. Mai multe detalii se regăsesc în Protocolul terapeutic al produsului corespunzător, cod B02BX06 ● La pacienţii cu titru mare (> 5 UB) se efectuează cu: - APCC pentru ambele tipuri de hemofilie A şi B. – Emicizumab doar pentru Hemofilia A Doze APCC: – Iniţial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8 - 12 săptămâni – Dacă răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil după 8 - 12 săptămâni (definit ca o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei hemoragiilor cu îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeaşi doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care va fi reevaluată eficacitatea tratamentului. – Dacă răspunsul terapeutic este parţial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puţin 50%, fără îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), se va creşte doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a doua zi (dacă este necesar) timp de 8 - 12 săptămâni. Dacă după această perioadă: - răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil, schema terapeutică va fi continuată neschimbat cu această doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat. – răspunsul terapeutic este parţial şi sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se creşte frecvenţa administrării APCC cu păstrarea aceleiaşi doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 - 12 săptămâni. Dacă după această perioadă răspunsul terapeutic este: ● satisfăcător/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă ● parţial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Dacă nici cu această doză nu se obţine un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe şi se va căuta o altă posibilitate terapeutică. În timpul tratamentului profilactic de lungă durată cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 - 12 săptămâni a dozării titrului inhibitorilor. În situaţia eşecului tratamentului cu APCC, a apariţiei reacţiilor adverse se recomandă rFVIIa - Emicizumab doar pentru Hemofilia A (Perioada de încărcare: 3 mg/kg/administrare s.c. x 1 administrare pe săptămână timp de 4 săptămâni consecutiv, urmată de perioada de întreţinere cu una din cele 3 variante: 1,5 mg/kg/administrare săptămânal, sau 3 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 2 săptămâni sau 6 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 4 săptămâni. În funcţie de evoluţia pacientului, se poate schimba varianta, astfel încât să fie cea mai adecvată pacientului. Detalii în Protocolul terapeutic corespunzător cod B02BX06). Se recomandă în special pacienţilor cu hemofilie cu inhibitori cu abord venos dificil sau imposibil sau răspuns nesatisfăcător la terapia cu agenţi de tip bypass. – rFVIIa în cazul în care exista reacţii adverse sau ineficienţa tratamentului cu APCC: doze de 90 - 270 mcg/kg/zi iv cu o frecvenţă recomandată de medicul curant, schema fiind individualizată fiecărui pacient. ● Profilaxia în timpul inducerii toleranţei imune Criterii de includere: Pacienţi în protocol ITI ● APCC: acelaşi protocol recomandat la profilaxia continuă pe termen lung, mai-sus menţionat ● rFVIIa în cazul în care exista reacţii adverse sau ineficienţa tratamentului cu APCC: doze de 90 - 270 mcg/kg/zi iv cu o frecvenţă recomandată de medicul curant, schema fiind individualizată fiecărui pacient. Se va evalua: - Indicele de recovery al FVIII care trebuie monitorizat atunci când titrul de inhibitori scade la 10 BU; – În cazul unei evoluţii favorabile (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery FVIII/IX > 66%, T 1/2 FVIII/FIX ≥ 6 ore) terapia profilactică de tip bypass poate fi întreruptă; – Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Monitorizarea tratamentului ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular; ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi teste adecvate de laborator (teste de coagulare globale, TEG, TGA. Testele TGA şi TEG la pacientul cu inhibitori nu se corelează şi nu reflectă întotdeauna evoluţia clinică şi statusul coagulării!); ● Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori. Criterii de schimbare a produsului: ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau alte reacţii adverse; ● Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de by-pass; ● Abord venos foarte dificil sau imposibil, cu schimbare de la produse tip SHL la tip EHL, sau schimbare de la terapia substitutivă la cea non-substitutivă; ● Dezvoltarea unui pat venos adecvat pentru administrarea intravenoasă, cu schimbarea de la terapia non-substitutivă la cea substitutivă; ● Dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti Emicizumab În caz de: ● Coagulare intravasculară diseminată; ● Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie Se va reevalua cazul, în funcţie de situaţie se va asocia tratament anticoagulant şi se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient. H. TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE LA PERSOANELE CU HEMOFILIE CU INHIBITORI ÎN CAZUL INTERVENŢIILOR CHIRURGICALE Obiective: Asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice Criterii de includere: pacienţii cu hemofilie şi anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX care necesită intervenţii chirurgicale şi ortopedice Tratament Produse: ● Pentru pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 UB) la care este eficient tratamentul substitutiv cu concentrate de F VIII/IX, indiferent dacă se afla sau nu sub tratament profilactic cu emicizumab (pentru hemofilia A) se vor respecta indicaţiile de la punctul D (tabel nr. 8, 9 şi 10, precum şi monitorizarea şi criteriile de schimbare a produsului), conform indicaţiilor medicului curant şi fără a se întrerupe tratamentul cu emicizumab. Pentru intervenţiile chirurgicale minore, la pacienţii sub tratament cu emicizumab, este posibil să nu fie nevoie de această suplimentare (va fi decizia medicului curant) ● Pentru pacienţii cu hemofilie cu inhibitori în titru mic (< 5 UB), dar neresponsivi la tratamentul cu concentrate de factori de coagulare VIII/IX sau cu răspuns anamnestic sau cu inhibitori în titru mare (> 5 UB), care nu se află sub tratament profilactic cu Emicizumab, se pot folosi: Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) sau Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) conform recomandărilor de mai jos; ● Pentru pacienţii cu hemofilie A cu inhibitori cu titru mare sau cu titru mic cu răspuns anamnestic, dar care se află sub tratament profilactic cu Emicizumab, se poate folosi doar Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) conform recomandărilor de mai jos, fără a se întrerupe administrarea Emicizumab; ● Pentru pacienţii cu hemofilie B cu titru mare sau titru mic cu răspuns anamnestic, se pot folosi Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) sau Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) Doze: ● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) Doza de încărcare pre-operator este de 100 U/kg corp. Având grijă să nu se depăşească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2 - 3 zile post-operator. Ulterior se poate continua cu o doză totală de 100 - 150 U/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru intervenţiile chirurgicale majore este de minim 14 zile. Mod de administrare: perfuzaţi încet, intravenos. Nu trebuie să se depăşească o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp şi minut. ● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doză iniţială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2 - 3 ore în primele 24 - 48 de ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului. În intervenţiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 - 4 ore timp de 6 - 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 - 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de minim 14 zile. Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 - 5 minute. Monitorizarea tratamentului ● Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare; ● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice; ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi/sau a statusului articular; ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, TGA, determinarea concentraţiei plasmatice a FVIII/IX); ● Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL şi a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorecta! Testele TGA şi TEG la pacientul cu inhibitori nu se corelează şi nu reflectă întotdeauna evoluţia clinică şi statusul coagulării!); ● Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori. ● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti Emicizumab Criterii de schimbare a produsului ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau alte reacţii adverse; ● Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de by-pass; ● Creşterea titrului de inhibitori de la < 5 UB la > 5 UB; ● În caz de: () Coagulare intravasculară diseminată; () Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie; Se va reevalua cazul, în funcţie de situaţie se va asocia tratament anticoagulant şi se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient. I. HEMOFILIA DOBÂNDITĂ Definiţie Hemofilia dobândită este o afecţiune care apare la un moment dat la pacienţii fără antecedente personale (şi familiale) pentru hemoragii. În această situaţie, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) împotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea semnificativă a activităţii factorului respectiv şi consecutiv alterarea coagulării. Incidenţa ● 0,2 - 1,5:1.000.000 de locuitori ● 80 - 90% dintre aceste cazuri prezintă hemoragii grave ● 8 - 22% din cazuri au evoluţie fatală ● 50% din cazuri asociază coexistenţa altor afecţiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecţii, secundar medicamentos, post-partum) ● 50% din cazuri sunt idiopatice Tablou clinic Manifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporţională cu acesta! În prezenţa unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervenţiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul ţesutului conjunctiv moale, al pielii şi al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare. Evoluţia este gravă, cu o rată a mortalităţii între 8 - 22%. Conform convenţiilor internaţionale: ● un titru mare de anticorpi (high-responder) se defineşte printr-o valoare peste 5 BU ● un titru mic de anticorpi (low-responderi) se defineşte printr-o valoare sub 5 BU Tratament Obiective şi scheme terapeutice: Oprirea sângerării: - Pentru pacienţii cu titru mare (> 5 UB) şi cu hemoragii indiferent de gravitate şi localizare, se recomandă administrarea următoarelor produse: ● rFVIIa (pentru pacienţii cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, IX, Von Willebrand, indiferent de vârstă): 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, cel puţin până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC) (pentru pacienţii cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, IX, indiferent de vârstă): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore cel puţin până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. ● Susoctocog Alfa (pentru pacienţii cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, de vârstă adultă): Doza iniţială este de 200 U/kg administrată intravenos cu o rata de 1-2 mL/min şi se continuă cu doze, frecvenţa (la interval de 4 - 12 ore) şi pe o durată de timp în funcţie de rezultatele testelor de laborator (activitatea dorită a factorului VIII şi menţinerea în limitele recomandate - vezi punctul C. tabelul nr. 5 din prezentul protocol şi protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14) şi de răspunsul clinic obţinut. Este recomandat ca activitatea plasmatică a FVIII să nu depăşească valoarea de 200%. Administrarea se continuă pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Activitatea plasmatică a factorului VIII şi starea clinică se monitorizează la 30 de minute după prima injectare şi la 3 ore după administrarea Susoctocog Alfa. Ulterior, activitatea plasmatică a factorului VIII se determina imediat înainte şi la 30 de minute după administrarea dozelor ulterioare (vezi protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14). – Pentru pacienţii cu titru mic (< 5 UB), cu hemoragii indiferent de gravitate şi localizare, se recomandă următoarele produse: iniţial concentrate de FVIII/FIX/VW derivate plasmatic sau recombinante, alegând una dintre următoarele variante: ● Dacă se utilizează produsele clasice derivate plasmatic sau recombinate de tip SHL sau EHL, indiferent de vârstă: () Se administrează doza de 100 - 200 U/kgc. Dacă răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar paraclinic prin reducerea/corectarea valorii APTT iniţial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel puţin 2 - 3 zile. () Administrarea unei doze "de neutralizare a inhibitorului" calculată după formula: 20 U/kgc/1 UB + 40 U/kgc, care are ca scop obţinerea unei activităţi minime plasmatice a FVIII/FIX/VW de 20 - 50 U/ml; apoi se continuă la intervale de 4 - 6 - 8 - 12 - 24 de ore în bolusuri cu doza minima de 20 - 50 U/kgc sau 3 - 4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcţie de evoluţia valorii factorilor FVIII/IX/VW. () Dozele şi frecvenţa administrărilor vor fi recomandate în funcţie de activitatea dorită a factorului VIII/IX/VW şi menţinerea în limitele recomandate - vezi punctul C. tabelul nr.5 din prezentul protocol ● Dacă se utilizează concentrat recombinant de FVIII secvenţă porcină doar pentru anticorpii inhibitori anti FVIII şi vârsta adultă: () Susoctocog Alfa (pentru pacienţii cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, de vârstă adultă): Doza iniţială este de 200 U/kg administrată intravenos cu o rata de 12 mL/min şi se continua cu doze, frecvenţa (la interval de 4 - 12 ore) şi pe o durată de timp în funcţie de rezultatele testelor de laborator (activitatea dorită a factorului VIII şi menţinerea în limitele recomandate - vezi punctul C. tabelul nr. 5 din prezentul protocol şi protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14) şi de răspunsul clinic obţinut. Este recomandat ca activitatea plasmatica a FVIII să nu depăşească valoarea de 200%. Administrarea se continuă pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Activitatea plasmatică a factorului VIII şi starea clinică se monitorizează la 30 de minute după prima injectare şi la 3 ore după administrarea Susoctocog Alfa. Ulterior, activitatea plasmatică a factorului VIII se determină imediat înainte şi la 30 de minute după administrarea dozele ulterioare (vezi protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14). Dacă în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII/IX/VW nu este eficient, se va trece la produse de tip agent by-pass: ● rFVIIa (pentru anticorpi inhibitori anti F VIII, IX şi VW): 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, cel puţin până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC) (pentru anticorpi inhibitori anti F VIII, IX): 50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore cel puţin până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. Pentru situaţiile grave, cu iminenţă de deces, la care tratamentul mai sus menţionat eşuează, se recomandă eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereză şi imunoadsorbţie, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare. Eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori este un obiectiv important. Tratamentul constă în administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, Imunoglobulina, Rituximab etc), la care se asociază tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afecţiuni sistemice asociate. Cele 2 tipuri de tratament, atât cel pentru oprirea sângerării, cât şi cel pentru eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc iniţiate concomitent. Monitorizarea tratamentului ● Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare; ● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice; ● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice. Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, TGA, determinarea concentraţiei plasmatice a F VII/IX/FVW); ● Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a concentraţiei plasmatice a F VIII şi IX în cazul utilizării produselor EHL şi a Susoctocog Alfa! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Testele TGA şi TEG la pacientul cu inhibitori nu se corelează şi nu reflectă întotdeauna evoluţia clinică şi statusul coagulării!); ● Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori. Criterii de schimbare a produsului ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau alte reacţii adverse; ● Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de tip by-pass; ● Creşterea titrului de inhibitori de la < 5 UB la > 5 UB; ● Apariţia anticorpilor inhibitori faţă de factorul VIII secvenţa porcină şi lipsa eficacităţii; În caz de: ● Coagulare intravasculară diseminată; ● Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie; Se va reevalua cazul, în funcţie de situaţie se va asocia tratament anticoagulant şi se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient. II. BOALA VON WILLEBRAND DATE GENERALE Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisă autosomal dominant sau recesiv, şi care este definită prin sinteza cantitativ redusă (tipul 1 şi 3 al bolii) sau calitativ anormală (tipul 2 de boală) a factorului von Willebrand. Datorită faptului că gena care comandă producerea acestui factor în organism se situează pe braţul scurt al cromozomului 12, boala se manifestă atât la bărbaţi, cât şi la femei, cu o frecvenţă mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat în celulele endoteliale şi în megakariocite. Are un rol foarte important atât în hemostaza primară prin favorizarea aderării trombocitelor la peretele vascular lezat, cât şi în hemostaza secundară, prin transportul şi stabilizarea factorului VIII în torentul circulator sanguin. De aceea, în boala von Willebrand, deşi Factorul VIII este produs în cantitate normală, deficitul/absenţa factorului von Willebrand determină distrugerea rapidă a factorului VIII în circulaţia sanguină. Transmiterea bolii poate fi: ● Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B şi 2M) ● Autozomal recesivă (tipul 3, subtipul 2N şi o variantă rară a subtipului 2A (IIC)) Clasificarea BVW Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societăţii Internaţionale de Tromboză şi Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 şi 3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia.
┌──────────┬──┬────────────────────────┐
│Tipul │ │ │
│bolii von │ │Caracteristică │
│Willebrand│ │ │
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│1 │ │ │
│(60 - 80% │ │ │
│din │ │Lipsa parţială a FVW, │
│cazuri, │ │defect cantitativ │
│autozomal │ │ │
│dominant) │ │ │
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│2 │ │ │
│(15 - 30% │ │Defecte calitative ale │
│din │ │FVW │
│cazuri) │ │ │
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│ │ │Adeziune trombocitară │
│ │ │redusă dependentă de │
│ │ │VWF, asociată cu absenţa│
│ │2A│selectivă a HMWM │
│ │ │(multimerii mari ai │
│ │ │factorului von │
│ │ │Willebrand) │
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│ │ │Afinitate crescută a FVW│
│ │2B│pentru receptorul GPIb │
│ │ │al trombocitelor │
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│ │ │Adeziune trombocitară │
│ │ │redusă dependentă de VWF│
│ │ │care nu este asociată cu│
│ │2M│absenţa selectivă a HMWM│
│ │ │(multimerii mari ai │
│ │ │factorului von │
│ │ │Willebrand) │
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│ │2N│Capacitate semnificativ │
│ │ │redusă de legare a FVIII│
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│3 │ │ │
│(1 - 5% │ │ │
│din │ │Lipsa (aproape) / totală│
│cazuri, │ │a FVW │
│autozomal │ │ │
│recesiv) │ │ │
├──────────┼──┼────────────────────────┤
│ │ │Trombocitopatie "de tip │
│ │ │plachetar", receptorul │
│Tipul │ │GPIb al trombocitelor │
│plachetar │ │leagă puternic │
│al BVW │ │HMWM-urile (multimerii │
│ │ │mari ai factorului von │
│ │ │Willebrand). │
└──────────┴──┴────────────────────────┘
Tabloul clinic al BVW Gravitatea episoadelor hemoragice variază de la forme uşoare până la forme severe cu risc vital, mai ales la pacienţii cu tipul 3 de boală. Localizările cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale, gingivale după extracţii dentare). Meno-metroragiile sunt des întâlnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier şi contraceptive orale. Mai rar, pacienţii pot prezenta hematurie sau hemartroze. Diagnosticul BVW Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectuează o serie de teste succesive prin care se confirmă diagnosticul (PT, APTT, antigenul şi activitatea factorului von Willebrand, factor VIII, timpul de sângerare, testare genetică, analiza multimerilor). TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND Obiective: – oprirea sângerării – profilaxia sângerărilor în cazurile severe de hemoragie – profilaxia sângerărilor în cazul intervenţiilor chirurgicale şi al recuperării fiziokinetoterapie sau după episoadele hemoragice cu risc vital, indiferent de localizare. Criterii de includere: Pentru tratamentul "on demand": - orice episoade de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârstă. Pentru tratamentul profilactic: - tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW: minim 20 - 30 UI FVW/kgc/administrare de două - trei ori pe săptămână, la pacienţii cu fenotip sever de boală, indiferent de tipul bolii şi vârstă, la recomandarea medicului curant. În această situaţie, medicaţia se poate elibera pentru o perioadă de 90/91/92 de zile; – tratament pentru intervenţii chirurgicale: cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW înainte, intra- şi post-intervenţii sângerânde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice, alte intervenţii chirurgicale sau proceduri invazive), indiferent de tipul bolii şi vârstă, la recomandarea medicului curant; – tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW în perioada fiziokinetoterapiei recuperatorii sau alte situaţii, indiferent de tipul bolii şi vârstă, la recomandarea medicului curant. Produse utilizate: – Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care conţin doar F VW sau care conţin FVIII şi FVW, cu raport FVW/FVIII ≥ 1. Doze utilizate Iniţial: 40 - 60 U/kg, continuând cu 20 - 40 U/kg la fiecare 8 - 12 - 24 de ore pentru a menţine activitatea FVW în intervalul începând de la minim 30 - 50% până la 100% sau la un alt nivel care controlează sângerarea. Pentru concentratele recombinate de FVW se administrează iniţial: 40 - 80 U/kg, continuând cu 40 - 60 U/kg la fiecare 8 - 12 - 24 de ore pentru a menţine activitatea FVW în intervalul începând de la minim 30 - 50% până la 100% sau la un alt nivel care controlează sângerarea. Nivelul prin care se controlează sângerarea trebuie menţinut minim 5 - 7 zile pentru intervenţiile chirurgicale majore şi minim 1 - 3 zile pentru intervenţiile chirurgicale minore. Ulterior doza, frecvenţa şi durata tratamentului pot varia în funcţie de produs şi de evoluţia clinică, atâta timp cât este considerat necesar. Există situaţii când administrarea poate fi discontinuă (nu zilnic) dacă se menţin nivelurile adecvate de FVW. Se poate asocia iniţial administrare de FVIII dacă nivelul acestuia este redus. Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand în timpul sarcinii, naşterii şi perioadei post-partum: Nivelul FVIII/FVW variază diferit în timpul sarcinii şi în perioada post-partum, depinzând inclusiv de tipul bolii von Willebrand, după cum urmează: ● Având în vedere faptul că în timpul sarcinii, şi anume în trimestrul II şi III, are loc o creştere de 2-3 ori faţă de nivelul de bază anterior sarcinii a nivelului de FVW, sângerările în această perioadă sunt extreme de rare pentru tipul 1 al bolii, astfel încât multe paciente în această situaţie nu necesită tratament substitutiv în timpul naşterii. Totuşi, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales în ultimele 10 zile înainte de naştere, intra - şi post partum. Dacă nivelul activităţii FVW este > 50% riscul de sângerare post-partum este minim, iar dacă este < 50% există o probabilitate mare de sângerare; ● Pentru pacientele cu formă severă de boala von Willebrand (tipul 3) nu există modificări semnificative ale nivelului de FVIII/FVW în timpul sarcinii; ● Modificările calitative din boala Von Willebrand tipul 2 nu se corectează în timpul sarcinii, dar se poate observa în unele situaţii o creştere a activităţii F VW; ● Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii; ● În primele cel puţin 1 - 3 săptămâni ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sângerare excesivă, de aceea lăuzele cu boala von Willebrand necesită monitorizare intraspitalicească timp de 7 - 10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importantă menţinerea unor nivele plasmatice ale activităţii FVW de > 50% atât imediat antepartum, cât şi intra- şi post-partum cel puţin 7 - 10 zile, dozele, frecvenţa şi durata tratamentului depinzând de nivelul de bază anterior sarcinii al activităţii F VW, de tipul naşterii şi de evoluţia clinică. Managementul acestor paciente va fi făcut numai împreună cu un hematolog cu mare experienţă în gestionarea stărilor protrombotice specifice sarcinii şi perioadei post partum. Monitorizarea tratamentului ● monitorizarea periodică la cel mult 3 luni, clinic, anamestic (inclusiv documente medicale) şi paraclinic (teste de coagulare), a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular, în funcţie de fenotipul bolii, completată la nevoie cu evaluare imagistică; ● Atenţie la reactivii folosiţi şi metodele pentru evaluarea testelor de coagulare şi a activităţii plasmatice a FVIII şi FVW. Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! ● monitorizarea dezvoltării anticorpilor inhibitori. Criterii de schimbare a produsului ● reacţii de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau alte reacţii adverse; ● apariţia inhibitorilor anti-FVW. OBSERVAŢII FINALE 1. Cine prescrie medicaţia Medicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă (la nevoie cu un consult interdisciplinar cu medic hematolog sau pediatru cu experienţă în acest domeniu, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog). 2. Unde se face prescripţia Prescrierea medicamentelor de substituţie specifice acestor afecţiuni se face în unităţile sanitare nominalizate pentru derularea PN de hemofilie, cu îndeplinirea criteriilor minimale şi anume, în condiţii de: - spitalizare continuă – spitalizare de zi sau ambulator de specialitate. 3. Pe ce durată de timp se poate face prescripţia În cazul pacienţilor (indiferent că beneficiază sau nu de profilaxie continuă/intermitentă), care pot prezenta eventuale episoade hemoragice uşoare sau moderate, se poate elibera medicaţia substitutivă corespunzătoare pentru câteva zile la domiciliu, la decizia medicului curant, cu obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie. Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioadă de maxim 3 luni (90/91/92 de zile în situaţiile în care permite legislaţia), numai în cazurile în care există o colaborare între medicul de familie al pacientului şi medicul specialist curant (pediatru/hematolog/medic de medicină internă) sau complianţa bună a pacientului sau a familiei/tutorelui legal (în cazul copiilor). În această situaţie, medicul de familie va fi cooptat pentru monitorizarea clinică la domiciliu a pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie şi comunicarea către medicul specialist a situaţiei pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie. Condiţia este dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite sau prin aplicarea în Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele). 4. Unde se face administrarea tratamentului Tratamentul poate fi administrat în orice unitate sanitară sau la domiciliu de către tutorele legal sau personalul medical instruiţi în cazul copiilor mici, sau chiar de către pacient în cazul copiilor mari, adolescenţilor/adulţilor instruiţi." 18. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) şi colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată). Diagnosticul complet şi stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicaţia tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (şi calprotectina, eventual şi cu evaluarea nivelului seric şi al anticorpilor împotriva produşilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare şi inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi. Pentru administrarea agenţilor biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimţământ Informat al pacientului. Pacienţii vor fi înscrişi în Registrul naţional de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operaţional). I. Criterii de diagnostic 1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existenţa criteriilor clinice (numărul scaunelor/24 h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamaţie trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravităţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 567 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). 2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parţial sau în totalitate: dispariţia desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colita ulceroasă fulminantă şi colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) şi cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc). Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 568 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). 3. Pentru ambele afecţiuni este necesar să existe la iniţierea terapiei biologice: - Consimţământul informat al pacientului – Excluderea altor cauze de colită (infecţioasă, cu atenţie la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă) – Screening infecţios - pentru infecţiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF α se va iniţia numai după obţinerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecţia cu VHC nu este o contraindicaţie, dar pacientul trebuie monitorizat; infecţia cu VHB este o contraindicaţie relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de iniţierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat. – Screening pentru neoplazii, afecţiuni autoimune sau demielinizante, în funcţie de riscul individualizat al pacientului – Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienţii cu boala Crohn forma fistulizantă – Verificarea inexistenţei contraindicaţiilor pentru tratamentul biologic. – Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate în RCP-ul şi aprobarea ANMDMR a medicamentului prescris (indicaţii, contraindicaţii, mod de preparare şi administrare, reacţii adverse, etc.) II. Principii terapeutice în BII 1. Tratamentul BII urmăreşte amendarea fazei acute sau a recăderilor, instalarea remisiunii şi menţinerea stării de remisiune. 2. Cu excepţia unor forme grave tratamentul BII se desfăşoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică. 3. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul şi terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepţia metotrexatului). 4. Pentru tratamentul de menţinere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, şi tratamentul biologic (nu corticoizii). III. Tratamentul standard 1. Colita ulcerativă: a) Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină: tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicaţii: - Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite) – Clisme sau spume: 1 g - 4g)/24 h în proctite şi colite stângi (până la 60 cm) – Comprimate: 2 - 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite. În remisiune - menţinerea remisiunii dozele se reduc, prin tatonare, la jumătate. b) Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de (0,5-1 mg/kgc sau echivalentul metilprednisolon oral) maxim 40 - 60 mg/24 h. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c) Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat şi în faza acută. 2. Boala Crohn (BC) a) Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 0,5-1 mg/kgc maxim 40 - 60 mg/24 h. Budesonidul (3 - 9 mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortizonul (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. c) Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. d) Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat şi în faza acută e) Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicaţiilor supurative ale BC (abcese supuraţii perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale) IV. Tratamentul biologic (agenţi biologici şi alte produse de sinteză ţintite) Indicaţiile tratamentului biologic (infliximab - original şi biosimilar cu administrare intravenoasă sau subcutana, adalimumab - original şi biosimilar, vedolizumab, ustekinumab - original şi biosimilar, tofacitinib, upadacitinib): 1. Boala Crohn: a) Pacienţi adulţi, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eşec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 - 60 mg + Imunomodulatori (Azatioprină - 2,5 mg/kg, sau -6 MP - 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienţii cu cortico-dependenţă, intoleranţă sau contraindicaţii la corticoizi. b) Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absenţa abceselor (ecoendoscopie endorectală, RMN) c) Postoperator la pacienţii cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic) d) Pacienţi cu boala Crohn severă - (fulminantă) care nu răspund în 3 - 5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienţii cu boală severă şi minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamaţiei peste valorile normale, prezenţa afectării perianale de la debut, pacienţi cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament. e) Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, cu răspuns inadecvat la terapia standard incluzând terapia nutriţională, corticoterapia şi/sau imunomodulatoare (Azatioprina sau 6-mercaptupurina şi/sau Metrotrexat), sau care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe). 2. Colita ulcerativă a) Colită ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stângă sau stângă extinsă - pancolită, la pacienţii adulţi, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2 - 4 g + Prednison (40 - 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 - 2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt) b) Copii de la vârsta de 6 ani, cu colită ulcerativă activă, cu răspuns inadecvat la tratamentul standard, inclusiv la corticosteroizi şi/sau 6-mercaptopurina (6-MP) sau azatioprina sau care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale, pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe de boală). c) Colită ulcerativă/colită în curs de clasificare, acută gravă (colită fulminantă), în cazul eşecului terapiei după 3 - 5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) - indicaţie numai pentru infliximab. NOTĂ - Vedolizumab se poate administra la pacienţii adulţi cu Boala Crohn sau colită ulcerativă, forme clinice moderat până la sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα). – Vedolizumab se poate administra şi ca tratament biologic de prima linie la pacienţii adulţi cu Boala Crohn, forme clinice moderat până la sever active, naivi la anti-TNF alfa, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional – Ustekinumab se poate administra la pacienţii adulţi cu boala Crohn activă sau colită ulcerativă activă, forme moderate până la severe, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranţă fie la tratamentele convenţionale, fie la medicamentele anti TNF-alfa sau în cazul în care aceste tratamente le sunt contraindicate din punct de vedere medical – Tofacitinib se poate administra la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă activă, formă moderată până la severă, care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul terapeutic sau nu au tolerat fie tratamentul convenţional, fie un agent biologic. – Upadacitinib se poate administra la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă activă sau boala Crohn activă, forme moderate până la severe, care au avut un răspuns inadecvat, nu au mai răspuns sau au prezentat intoleranţă la terapia convenţională sau la un medicament biologic. A. Tratamentul de inducţie: ● Adalimumab - original şi biosimilar cu administrare subcutanată: - la adulţi - 160 mg iniţial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni şi, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă – la adulţi - 160 mg iniţial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn – copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg iniţial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni în b. Crohn; în colita ulcerativă - 80 mg iniţial (săptămâna 0) urmată de 40 mg în săptămâna 2, doza de întreţinere recomandată, începând cu săptămâna 4 fiind de 40 mg la 2 săptămâni – copii cu greutatea ≥ 40 kg - 80 mg iniţial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare 2 săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 şi câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior - în b. Crohn; în colita ulcerativă - 160 mg iniţial (săptămâna 0) urmată de 80 mg în săptămâna 2, doza de întreţinere recomandată, începând cu săptămâna 4 fiind de 80 mg la 2 săptămâni ● Infliximab - original şi biosimilar - la adulţi şi copii > 6 ani inducţia se face doar cu infliximab cu administrare intravenoasă cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2 şi 6 săptămâni) - în b. Crohn şi colita ulcerativă. NOTĂ - Infliximab cu administrare subcutană (120 mg pen preumplut) - se administrează doar după inducţia cu infliximab administrat intravenos 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 2 aplicaţii (în săptămânile 0 şi 2), la distanţa de 4 săptămâni (săptămâna 6) ca tratament de întreţinere. ● Vedolizumab - La adulţi - 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 şi 6 săptămâni - în b. Crohn şi colită ulcerativă. – pacienţii cu boală Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii adiţionale de Vedolizumab 300 mg în săptămâna 10. – În b. Crohn, pentru Vedolizumab administrat ca prima linie tratament biologic la pacienţii naivi la anti TNFalfa, tratamentul de inducţie (S0, S2 şi S6) va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă pentru pacienţii eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament. ● Ustekinumab - original şi biosimilar - Tratamentul de inducţie va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă pentru pacienţii eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament. – Tratamentul se va iniţia cu o singură doză cu administrare intravenoasă pe o perioadă de cel puţin 1 oră în funcţie de greutatea corporală, care se va calcula conform tabelului. (Tabel 1). Tabel 1. Doza tratamentului de inducţie cu ustekinumab (se utilizează exclusiv flacoanele de 130 mg).
┌────────────────────┬─────────────────┐
│Greutatea │Doza recomandată │
│pacientului │ │
├────────────────────┼─────────────────┤
│≤ 55 kg │260 mg - 2 │
│ │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 55 kg până la ≤ 85│390 mg - 3 │
│kg │flacoane │
├────────────────────┼─────────────────┤
│> 85 kg │520 mg - 4 │
│ │flacoane │
└────────────────────┴─────────────────┘
● Tofacitinib - Tratamentul se va iniţia prin administrarea a unei doze de 10 mg pe cale orală de două ori pe zi, pentru perioada de inducţie, timp de 8 săptămâni. Pentru pacienţii care nu ating beneficiul terapeutic adecvat înainte de săptămâna 8, doza de inducţie de 10 mg de două ori pe zi poate fi extinsă pentru o perioadă suplimentară de 8 săptămâni (16 săptămâni în total), urmată de 5 mg de două ori pe zi pentru menţinere. – Tratamentul de inducţie cu tofacitinib trebuie întrerupt la orice pacient care nu prezintă nici o dovadă de beneficiu terapeutic până în săptămâna a 16 -a. – Se recomandă ca tratamentul să nu fie iniţiat la pacienţii cu risc pentru accidente tromboembolice, inclusiv pacienţi ≥ 65 ani, fumători sau foşti mari fumători, cu un număr absolut de limfocite mai mic de 750 celule/mmc, numar total de neutrofile < 1000/mmc, valoarea Hb< 9g/dl ● Upadacitinib - Doza de inducţie recomandată pentru colita ulcerativă este de 45 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, timp de 8 săptămâni. – La pacienţii care nu obţin un beneficiu terapeutic adecvat până în săptămâna 8, se poate continua administrarea dozei de 45 mg upadacitinib, o dată pe zi, timp de încă 8 săptămâni. – Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic până în săptămâna 16. – Doza de inducţie recomandată pentru boala Crohn este de 45 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, timp de 12 săptămâni. – La pacienţii care nu au obţinut un beneficiu terapeutic adecvat după inducţia iniţială cu durata de 12 săptămâni, poate fi luată în considerare o inducţie prelungită timp de încă 12 săptămâni, cu o doză de 30 mg, o dată pe zi. – La aceşti pacienţi, administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul în care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic după 24 de săptămâni de tratament. – Upadacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate pentru pacienţii: () cu vârsta de 65 de ani şi peste; () cu antecedente de boli cardiovasculare aterosclerotice sau alţi factori de risc cardiovascular (precum fumătorii actuali sau foştii fumători care au fumat o perioadă îndelungată); () cu factori de risc pentru malignităţi (de exemplu, neoplazie curentă sau antecedente de neoplazie); – Tratamentul nu trebuie iniţiat la pacienţi cu un număr absolut de limfocite (NAL) < 0,5 x 10^9 celule/l, un număr absolut de neutrofile (NAN) < 1 x 10^9 celule/l sau cu valori ale hemoglobinei (Hb) < 8 g/dl. B. Tratamentul de menţinere a remisiunii: ● Infliximab (original şi biosimilar) 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni în perfuzie intravenoasă. Infliximab cu administrare subcutana - 120 mg subcutanat la fiecare 2 săptămâni. ● Switch-ul la şi de la infliximab subcutanat - În schema de menţinere switch-ul de la infliximab intravenos (în schema de menţinere) la infliximab subcutanat trebuie să se efectueze cu prima administrare de infliximab subcutanat la 8 săptămâni de la ultima administrare a dozei de infliximab intravenos (adică în locul dozei programate pentru administrarea iv). – Există date insuficiente referitoare la switch-ul de la infliximab intravenos la infliximab subcutanat la pacienţii care au primit mai mult de 5 mg/kgc infliximab intravenos la 8 săptămâni. – Nu sunt disponibile informaţii privind switch-ul de la infliximab subcutanat la infliximab intravenos. – În cazul omiterii unei doze de infliximab subcutanat aceasta trebuie administrată imediat dacă au trecut mai puţin de 7 zile de la doza programată, iar în cazul omiterii dozei mai mult de 8 zile se va aştepta până la data corespunzătoare programării din regimul iniţial, ulterior se continuă cu administrarea regimului original. – Dacă un pacient cu boala Crohn activă, fistulizată nu prezintă răspuns terapeutic după 6 doze (adică 2 perfuzii intravenoase şi 4 injecţii subcutanate), nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. – Dacă un pacient cu colită ulcerativă nu prezintă răspuns terapeutic după 6 doze (adică 2 perfuzii intravenoase şi 4 injecţii subcutanate), continuarea terapiei trebuie reevaluată cu atenţie. ● Adalimumab (original şi biosimilar) - subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni pentru pacienţii adulţi. Pentru copii cu greutatea < 40 kg - 20 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn şi 40 mg la fiecare 2 săptămâni - în colita ulcerativă. Pentru copii cu greutatea ≥ 40 kg - 40 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn şi 80 mg la fiecare 2 săptămâni - în colita ulcerativă. ● Vedolizumab - 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 8 săptămâni SAU Vedolizumab 108 mg cu administrare subcutanată la fiecare 2 săptămâni (nota - vedolizumab cu administrare subcutanată se poate utiliza după cel puţin 2 perfuzii intravenoase,iar prima doză trebuie administrată sub supraveghere medicală la data corespunzătoare următoarei doze care ar fi fost programate prin perfuzie intravenoasă). - La pacienţii cu boala Crohn, naivi la anti-TNF alfa, pentru care s-a iniţiat tratamentul cu Vedolizumab ca primă linie de tratament biologic, se utilizează în tratamentul de menţinere a remisiunii doar Vedolizumab 108 mg cu administrare subcutană la fiecare 2 săptămâni. – La adulţii care au prezentat o diminuare a răspunsului la Vedolizumab cu administrare intravenoasă (300 mg) se poate optimiza tratamentul prin administrarea Vedolizumab 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni. – Nu sunt disponibile suficiente date pentru a determina dacă pacienţii care prezintă o descreştere a răspunsului la tratamentul de întreţinere cu vedolizumab cu administrare subcutanată (108 mg) ar beneficia de o creştere a frecvenţei de administrare, şi nici privind tranziţia pacienţilor de la vedolizumab cu administrare subcutanată la vedolizumab prin perfuzie intravenoasă. – Este necesară respectarea procedurii de preparare şi administrare conform RCP. ● Ustekinumab (original şi biosimilar) - subcutan, 90 mg. Prima administrare va fi efectuată la 8 săptămâni de la doza de inducţie, ulterior la fiecare 12 săptămâni. - Pacienţii cu răspuns inadecvat la 8 săptămâni după prima administrare subcutanată, pot primi o a doua doză subcutanată la acest moment. – Pacienţii care pierd răspunsul la administrarea la 12 săptămâni pot optimiza tratamentul prin creşterea frecvenţei de administrare la fiecare 8 săptămâni. – Ulterior pacienţii beneficiază de administrarea de ustekinumab subcutanat la 8 sau la 12 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică. ● Tofacitinib - Doza recomandată este de 5 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi. – Nu este recomandat tratamentul de menţinere la pacienţii cu CU care prezintă factori de risc pentru accidente tromboembolice, inclusiv pacienţi ≥ 65 ani, fumători sau foşti mari fumători la o doza de 10 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi cu excepţia situaţiei în care nu există o alternativă adecvată de tratament disponibilă. – Pentru pacienţii cu CU care nu prezintă un risc crescut de-pentru accidente tromboembolice, inclusiv pacienţi ≥ 65 ani, fumători sau foşti mari fumători, tofacitinib 10 mg pe cale orală de două ori pe zi poate fi avut în vedere dacă pacientul prezintă o scădere a răspunsului la tofacitinib 5 mg de două ori pe zi şi nu a răspuns la opţiunile alternative de tratament pentru colita ulcerativă, precum tratamentul cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (inhibitori de TNF). – Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi pentru tratamentul de menţinere trebuie utilizat pentru cea mai scurtă durată posibilă. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă necesară pentru menţinerea răspunsului. – La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu tofacitinib, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus şi/sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. Nota bene! - Se recomandă examinarea periodică a pielii tuturor pacienţilor pentru a exclude melanomul. – Medicii prescriptori trebuie să discute cu pacienţii despre riscurile asociate administrării de JAK. ● Upadacitinib - Doza de întreţinere recomandată pentru colita ulcerativă este de 15 mg sau 30 mg, administrată o dată pe zi, în funcţie de tabloul clinic al fiecărui pacient: () doză de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie. () La unii pacienţi, cum sunt cei cu activitate crescută a bolii sau cei care necesită tratament de inducţie de 16 săptămâni şi care nu prezintă un risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie sau care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la doza de 15 mg o dată pe zi, poate fi adecvată administrarea unei doze de 30 mg o dată pe zi. () Pentru menţinerea răspunsului, trebuie utilizată doza minimă eficace. – La pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, se recomandă administrarea dozei de 15 mg o dată pe zi. – În cazul pacienţilor care au răspuns la tratamentul cu upadacitinib, administrarea de corticosteroizi poate fi redusă şi/sau întreruptă, conform standardului de îngrijire medicală. – Doza de întreţinere recomandată pentru boala Crohn este de 15 mg sau 30 mg, administrată o dată pe zi, în funcţie de tabloul clinic al fiecărui pacient: () O doză de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie. () La unii pacienţi, cum sunt cei cu activitate crescută a bolii şi care nu prezintă un risc mai mare de TEV, MACE şi neoplazie sau care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la doza de 15 mg o dată pe zi, poate fi adecvată administrarea unei doze de 30 mg o dată pe zi. o Pentru menţinerea răspunsului, trebuie utilizată doza minimă eficace. – La pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, se recomandă administrarea dozei de 15 mg o dată pe zi. – În cazul pacienţilor care au răspuns la tratamentul cu upadacitinib, administrarea de corticosteroizi poate fi redusă şi/sau întreruptă, conform standardului de îngrijire medicală. C. Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic la medicamentele anti TNF va fi evaluat la 12 săptămâni de la iniţierea terapiei şi, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunţarea la terapia iniţiată. Răspunsul terapeutic la Vedolizumab va fi evaluat la 10 săptămâni de la iniţierea terapiei, la pacienţii cu colită ulcerativă şi boala Crohn şi la săptămâna 14 pentru pacienţii cu boală Crohn care au beneficiat de perfuzia adiţională la săptămâna 10, ulterior la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. La pacienţii cu boala Crohn tratamentul trebuie oprit dacă nu se observă niciun beneficiu terapeutic până în săptămâna 14. Tratamentul la pacienţii cu colită ulcerativă trebuie oprit dacă nu se observă niciun beneficiu terapeutic până în săptămâna 10. Evaluarea răspunsului la ustekinumab se va face la 8 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos şi la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrată la 8 săptămâni, ulterior la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos sau la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrate la 8 săptămâni. Evaluarea răspunsului la tofacitinib se va face la 8 săptămâni de la iniţierea terapiei. În cazul răspunsului clinic, se continuă cu doza de întreţinere de 5 mg de 2 ori pe zi, iar în cazul lipsei de răspuns, la 8 săptămâni se poate continua până la 16 săptămâni doza de 10 mg de 2 ori pe zi. După obţinerea remisiunii clinice, monitorizarea ulterioară se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la începerea tratamentului. După întreruperea tratamentului, posibilitatea reluării acestuia se poate face la decizia medicului prescriptor în conformitate cu RCP produs. Evaluarea răspunsului la upadacitinib se va face la 8 săptămâni de la iniţierea terapiei în colita ulcerativă şi la 12 săptămâni în boala Crohn. La pacienţii cu colita ulcerativă, care nu obţin un beneficiu terapeutic adecvat până în săptămâna 8, se poate continua administrarea dozei de 45 mg upadacitinib, o dată pe zi, timp de încă 8 săptămâni. Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic până în săptămâna 16. La pacienţii cu boală Crohn care nu au obţinut un beneficiu terapeutic adecvat după inducţia iniţială cu durata de 12 săptămâni, poate fi luată în considerare o inducţie prelungită timp de încă 12 săptămâni, cu o doză de 30 mg, o dată pe zi Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic după 24 de săptămâni de tratament. După obţinerea remisiunii clinice, monitorizarea ulterioară se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii: 1. Pentru boala Crohn: - Remisiune clinică (dispariţia simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariţia simptomelor şi a alterărilor biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte. – Răspuns parţial - ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice faţă de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50%. – Recădere - pierderea răspunsului: reapariţia simptomelor, a modificărilor biologice, endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creşterea calprotectinei fecale. 2. Pentru colita ulcerativă: - Remisiune clinică - dispariţia simptomelor, clinico-biologică (fără simptome şi probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut): – Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu persistenţa eritemului, granulaţiei şi ştergerea desenului vascular – Recădere - pierderea răspunsului terapeutic: reapariţia simptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice şi histologice. – Monitorizare după obţinerea remisiunii Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută. – Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament. Recomandări: - Verificarea complianţei la tratament – Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenţa unui abces, infecţia cu CMV sau C. difficile, etc.) şi reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective. – Optimizare a terapiei prin una dintre variantele: ● Creşterea empirică a dozelor şi/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului antiTNF folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni. ● Schimbarea agentului anti-TNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti-TNF, sau anti- TNF/Ustekinumab cu Ustekinumab/anti-TNF sau anti-TNF/tofacitinib cu tofacitinib/anti- TNF, anti-TNF/Upadacitinib cu Upadacitinib/anti-TNF pentru situaţiile în care pacientul nu a obţinut remisiunea clinică după perioada de inducţie sau după creşterea dozelor şi sau scăderea intervalului de administrare, precum şi pentru situaţiile de recădere sau intoleranţa inacceptabilă la tratament. Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul şi prelungi remisiunea. – Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF şi anticorpilor antidrog specifici şi ghidarea terapiei în funcţie de rezultatul acestor determinări (opţiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal - fără anticorpi), creşterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor - (ultimele două variante doar pentru infliximab). – Schimbarea (swich-ul) tratamentului de la originalul de antiTNF la biosimilar şi invers sau între biosimilare fără avizul/recomandarea medicului prescriptor nu este acceptată. – La pacienţii cu boala Crohn care au întrerupt tratamentul cu ustekinumb, reluarea tratamentului cu administrarea subcutanată la 8 săptămâni este sigură şi eficientă. V. Prescriptori - tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicii în specialităţile gastroenterologie (toate terapiile), pediatrie (pentru terapiile accesibile copiilor), gastroenterologie pediatrică (pentru terapiile accesibile copiilor), medicina internă (pentru toate terapiile), chirurgie (pentru tratamentul standard) medicina de familie (pentru tratamentul standard la indicaţia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate."" 19. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (D11AH-L04AA): DERMATITA ATOPICĂ - AGENŢI BIOLOGICI: DUPILUMABUM**1Ω ŞI INHIBITORI DE JAK: BARICITINIBUM**1Ω se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol: " Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (D11AH-L04AA): DERMATITA ATOPICĂ - AGENŢI BIOLOGICI: DUPILUMABUM**1Ω ŞI INHIBITORI DE JAK: BARICITINIBUM**1Ω 1. Dermatita atopica (D.A.) este o afecţiune inflamatorie cronică, care afectează în mod caracteristic prima copilărie dar poate debuta la toate grupele de vârstă. Aproximativ 60% din cazuri apar în primul an de viaţă, şi până la 85% debutează până la 5 ani. Se apreciază prevalenta ca fiind intre 10-25% la copii şi 2-4% până la 10% la adulţi. D.A. este o afecţiune multifactoriala din care menţionăm mecanisme genetice (predispoziţia ereditară), factori imunologici, afectarea funcţiei de bariera tegumentară etc. În prezent se discută despre probabilitatea de a exista endotipuri ale acestei afecţiuni. Din cauza polimorfismului lezional diagnosticul diferenţial este esenţial pentru această afecţiune care pretează deseori la confuzii de diagnostic, uneori cu afecţiuni extrem de severe cum ar fi spre exemplu limfoamele cutanate (afecţiuni care reprezintă contraindicaţii relative sau absolute pentru aceste terapii). 2. Scoruri şi Clasificare Clasificarea dermatitei atopice are în vede indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat, regiunea topografică afectată şi caracteristica afectării cutanate precum şi simptome subiective sintetizate în scorul SCORAD (SCoring Atopic Dermatita). Valora maxima a acestui scor este de 103. Dermatita atopica: - forma uşoara SCORAD < 25 – forma moderată SCORAD 25-50 – forma severă SCORAD > 50 Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) şi se apreciază răspunsul terapeutic. Se considera afecţiune severa la un scor mai mare sau egal cu 10. 3. Diagnosticul pacientului cu D.A. - diagnosticul pacientului suferind de D.A. se realizează pe baza anamnezei, a diagnosticului diferenţial (extrem de important mai ales pentru limfoame cutanate sau alte malignităţi), antecedentelor heredocolaterale şi personale şi a examenului clinic cu obiectivare prin scorul SCORAD – calitatea vieţii pacientului suferind de D.A. se evaluează pe baza scorului DLQI,CDLQI sau IDLQI – pentru diagnosticul de certitudine se utilizează criteriile Hanifin & Rajka (vezi anexa 6). – pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sau inhibitori de Janus Kinaze (JAK) sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu D.A. forma moderat-severa aflat în tratament cu agent biologic sau inhibitori de JAK (Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, electroliţi (Na+, K+), ASAT, ALAT, GGT, IgE, LDH (opţional), examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA (opţional în cazul Dupilumab), radiografie pulmonară. La iniţierea terapiei biologice/inhibitori de JAK pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru îngrijire cărora este în evidenţa. În cazul afecţiunilor care reprezinta contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate. Supravegherea terapeutică este obligatorie pentru toti pacienţii cu D.A. în tratament cu agent biologic sau inhibitori de JAK . În funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicului curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare. 4. Tratamentul pacientului cu D.A. D.A. este o afecţiune cu evoluţie cronică, cu numeroase episoade de acutizare. Tratamentele utilizate până în prezent în D.A. îşi propun să obţină remisiunea sau diminuarea leziunilor şi să reducă simptomatologia subiectiva până la pragul de tolerabilitate al pacientului. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor de acutizare nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrare unei terapii topice. Din aceste considerente şi nu numai, medicaţia în D.A. trebuie să fie eficientă şi sigură în administrare pe termen lung. Terapia topică constituie o opţiune de tratament frecvent utilizata atât ca monoterapie în formele uşoare cât şi ca terapie adjuvanta în formele moderat-severe. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii, indiferent dacă vorbim despre dermatocorticoizi, inhibitori topici de calcineurina sau creme emoliente. Tratamentul D.A. cu raze ultraviolete poate da rezultate satisfăcătoare. Se poate utiliza atât PUVA (UVA plus 8-metoxi psoralen) cât şi UVB cu banda ingusta. Aceste terapii se pot efectua atât în spital cât şi în ambulatoriu. Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu ciclosporină sau corticoterapie sistemica (în special în pusee), în funcţie de particularitatea cazului. Pentru remisiune leziunilor de D.A. se pot efectua şi tratamente combinate. Terapia sistemica actuala cu utilizarea de agenţi biologici sau inhibitori de JAK induce remisiuni de lungă durata şi permite o calitate a vieţii normala a pacienţilor cu forme moderat sau severe de D.A. 5. Terapiile biologice disponibile în România Dupilumab- este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 produs în celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO), cu ajutatorul tehnologiei ADN recombinant. Realizează o acţiune duala, inhibitoare asupra semnalizării celulare a IL-4/IL-13 (receptorul alfa al interleukinei 4). Adulţi - peste 18 ani Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatitei atopice forma moderată la severă la pacienţii adulţi care sunt candidaţi pentru terapie sistemică. Doza de dupilumab pentru pacienţii adulţi este de 600 mg (două injecţii de 300 mg) ca doza iniţială, urmată de administrare injectabilă subcutanată a unei doze de 300 mg, la interval de 2 săptămâni. Dupilumab se administrează injectabil subcutanat la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepţia unei zone circulare cu o sferă de 5 cm situată periombilical. Daca injecţia este administrativă de o alta persoană, poate fi şi i regiunea superioara a braţului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică. Unii pacienţi cu răspuns parţial pot prezenta ulterior o îmbunătăţire, ca urmare a continuării tratamentului după 16 săptămâni. Daca întreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesara, este totuşi posibil ca pacienţii să fie re-trataţi cu succes. Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12-17 ani Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatitei atopice forma moderată la severă la pacienţii cu vârstă cuprinsă între 12-17 ani care sunt candidaţi pentru terapie sistemică. Doza recomandată de dupilumab pentru pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi 17 ani este variabilă în funcţie de greutatea corporală. Astfel pentru cei cu greutate sub 60 kg doza iniţială este de 400 mg (două injecţii de 200 mg) urmată la intervale de câta două săptămâni de câte o doză de 200 mg. Pentru cei cu greutate de 60 kg sau mai mare doza iniţială este de 600 mg (două injecţii de 300 mg) urmată de administrarea de 300 mg din două în două săptămâni (vezi tabel 1). Tabelul 1: Doza de dupilumab pentru administrare subcutanată la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi 17 ani
┌───────────┬─────────┬────────────────┐
│Greutate │ │Doze ulterioare │
│corporală a│Doză │(administrate la│
│pacientului│iniţială │intevral de 2 │
│ │ │săptămâni) │
├───────────┼─────────┼────────────────┤
│ │400 mg │ │
│ │(două │ │
│sub 60 kg │injecţii │200 mg │
│ │de 200 │ │
│ │mg) │ │
├───────────┼─────────┼────────────────┤
│ │600 mg │ │
│60 kg sau │(două │ │
│peste │injecţii │300 mg │
│ │de 300 │ │
│ │mg) │ │
└───────────┴─────────┴────────────────┘
Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică. Unii pacienţi cu răspuns parţial pot prezenta ulterior o îmbunătăţire, ca urmare a continuării tratamentului după 16 săptămâni. Dacă întreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesară, este totuşi posibil ca pacienţii să fie re-trataţi cu succes. Copii cu vârsta între 6-11 ani Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatitei atopice forma severă la pacienţii cu vârstă cuprinsă între 6-11 ani care sunt candidaţi pentru terapie sistemică. Doza recomandată de dupilumab pentru pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 11 ani este variabilă în funcţie de greutatea corporală. Astfel pentru cei cu greutate între15 kg până la mai puţin de 60 kg doza iniţială este de 300 mg (o injecţie de 300 mg) în ziua 1 urmată de o doză de 300 mg în ziua 15 şi apoi urmată de o doză de 300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W)*, începând după 4 săptămâni de la doza din Ziua 15. * La pacienţii cu greutatea corporală de 15 kg până la mai puţin de 60 kg, dozele ulterioare (de întreţinere) pot fi crescute la 200 mg, cu administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării medicului. Pentru cei cu greutate de 60 kg şi mai mare doza iniţială este de 600 mg (două injecţii de 300 mg) urmată de administrarea de 300 mg din două în două săptămâni (Q2W)-vezi tabel 2. Tabelul 2: Doza de dupilumab pentru administrare subcutanată la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 11 ani
┌───────────┬────────────┬─────────────┐
│Greutate │Doză │Doze │
│corporală a│iniţială │ulterioare │
│pacientului│ │ │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │300 mg (o │300 mg la │
│ │injecţie de │interval de 4│
│15 kg până │300 mg) în │săptămâni │
│la mai │Ziua 1, │(Q4W)*, │
│puţin de 60│urmată de o │începând după│
│kg │doză de 300 │4 săptămâni │
│ │mg în Ziua │de la doza │
│ │15 │din Ziua 15 │
├───────────┼────────────┼─────────────┤
│ │600 mg (două│300 mg la │
│60 kg sau │injecţii de │interval de 2│
│peste │300 mg) │săptămâni │
│ │ │(Q2W) │
└───────────┴────────────┴─────────────┘
* La pacienţii cu greutatea corporală de 15 kg până la mai puţin de 60 kg, doza poate fi crescută la 200 mg, cu administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării medicului curant Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică. Unii pacienţi cu răspuns parţial pot prezenta ulterior o îmbunătăţire, ca urmare a continuării tratamentului după 16 săptămâni. Dacă întreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesară, este totuşi posibil ca pacienţii să fie re-trataţi cu succes. Copii cu vârsta între 6 luni-5 ani Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatitei atopice forma severă la pacienţii cu vârstă cuprinsă între 6 luni-5 ani care sunt candidaţi pentru terapie sistemică. Tabelul 3: Doza de dupilumab pentru administrare subcutanată la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani, având dermatită atopică
┌────────────┬──────────┬──────────────┐
│Greutate │Doză │Doze │
│corporală a │iniţială │ulterioare │
│pacientului │ │ │
├────────────┼──────────┼──────────────┤
│5 kg până la│200 mg (o │200 mg la │
│mai puţin de│injecţie │interval de 4 │
│15 kg │de 200 mg)│săptămâni │
│ │ │(Q4W) │
├────────────┼──────────┼──────────────┤
│15 kg până │300 mg (o │300 mg la │
│la mai puţin│injecţie │interval de 4 │
│de 30 kg │de 300 mg)│săptămâni │
│ │ │(Q4W) │
└────────────┴──────────┴──────────────┘
Dupilumab poate fi utilizat în asociere cu dermatocorticoizi sau uneori, atunci când nu există contraindicaţii, cu inhibitori topici de calcineurina. La pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică poate fi avută în vedere întreruperea tratamentului. Unii pacienţi cu răspuns iniţial parţial pot prezenta ulterior o îmbunătăţire ca urmare a continuării tratamentului după 16 săptămâni. Dacă întreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesară, este totuşi posibil ca pacienţii să fie re-trataţi cu succes. 6. Terapii cu inhibitori de JAK disponibile în România Baricitinib - este inhibitor pentru subtipurile JAK1 şi JAK2. Este o terapie cu administrare orală care acţionează la nivel intracelular. Indicaţie terapeutică: adulţi cu vârsta peste 18 ani care prezintă forme moderate sau severe de dermatită atopică şi care sunt candidaţi pentru terapie sistemică. Doza recomandată este de 4mg/zi administrată pe cale orală cu multă apă. Dacă pacienţii omit să îşi administreze o doză, se recomandă să ia doza respectivă cât mai curând. Nu se recomandă o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Pentru pacienţii aflaţi în zona de risc pentru utilizarea inhibitorilor de JAK (în special cei cu afecţiuni CV, tromboze venose sau risc de embolie, cancere, infecţii severe, marii fumători) sau cei cu vârsta peste 65 de ani şi la care nu există alternativă terapeutică eficientă se recomandă iniţierea terapiei cu doza de 2mg/zi. În cazul în care nu este suficientă această doză se poate recomanda doza de 4mg/zi. Pentru această categorie de pacienţi este necesar consult de specialitate în aria de risc în care se află. a) Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici/inhibitori de JAK pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor pentru agenţi biologici/inhibitori de JAK: - pacientul suferă de dermatita atopica (forma moderat-severa (SCORA ≥ 25) şi – DLQI ≥ 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică şi – eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: ● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) după cel puţin 2 luni de la iniţierea tratamentului şi - îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care menţionăm: () corticoterapie sistemica () ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic () fototerapie UVB cu banda ingusta sau PUVA terapie(minim 4 şedinţe/săptămână) sau ● a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice sau ● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite sau ● sunt cu o boală cu recădere rapidă Nota: pentru următoarele categorii de pacienţi: - cu afecţiuni CV, – cu tromboze venose sau risc de embolie, – cu afecţiuni onco-hematologice – cu infecţii severe, – marii fumători – cu vârsta peste 65 de ani terapia cu inhibitorii de JAK se iniţiază doar dacă nu există alternativă terapeutică eficientă şi beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile. b) Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-17 ani Criterii de eligibilitate ale pacienţilor pentru agenţi biologici: - pacientul suferă de dermatita atopica (forma severa (SCORAD > 50) şi – cDLQI ≥ 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică c) Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 luni-5 ani Criterii de eligibilitate ale pacienţilor pentru agenţi biologici: - pacientul suferă de dermatita atopica forma severa (SCORAD >50) şi – IDLQI ≥ 10 şi – pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică 7. Consimţământul pacientului Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapii biologice. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice. (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 6 luni - 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3). 8. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici/inhibitorii de JAK: Pentru tratamentul cu dupilumabum: - copii cu vârsta sub 6 luni, având dermatită atopică Pentru tratamentul cu baricitinibum: - vârsta sub 18 ani – pacienţi cu cu un număr absolut de limfocite (ALC) mai mic de 0,5 x 10^9 celule/l, număr absolut de neutrofile (ANC) mai mic de 1 x 10^9 celule/l, sau care au o valoare a hemoglobinei mai 180ica de 8 g/dl – pacienţi cu cu clearance-ul creatininei < 30 ml/minut Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute de iniţierea terapiei biologice. Contraindicaţii absolute (se vor exclude): - Pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste; – Antecedente de hipersensibilite la medicament, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; – 3.Administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (excepţie pentru situaţii de urgenţă unde se solicită avizul explicit al medicului infecţionist) – Orice alte contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici sau inhibitorilor de JAK . Contraindicaţii relative: - Sarcina şi alăptare – Infecţii parazitare (Helminth) – Simptome acute de astm,stare de rau astmatic, acutizări, bronhospasm acut etc – Afecţiuni însoţite de eozinofilie – Infecţie HIV sau SIDA – Afecţiuni maligne sau premaligne – PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina – Conjunctivita şi cheratita – Tromboză venoasă profundă sau embolism pulmonar – Hepatită virală cu virus B sau C – Afecţiuni cardiovasculare (infarct miocardic, accident vascular cerebral, fibrilaţie atrială) – Orice alte contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici sau inhibitorilor de JAK EVALUAREA TRATAMENTULUI Evaluarea tratamentului este realizata pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice. Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapida a apariţiei unor evenimente medicale care necesita intervenţia medicului. Eficacitatea clinica se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice. Ţinta terapeutică se defineşte prin: - scăderea cu 50% a scorului SCORAD faţă de momentul iniţierii şi – scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI/cDLQI/iDLQI faţă de momentul iniţierii Întreruperea tratamentului cu un agent biologic/inhibitor de JAK se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu s-a obţinut ţinta terapeutice. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei (deşi pacientul se afla în ţinta terapeutică - de ex. sarcina,intervenţie chirurgicală etc),tratamentul poate fi reluat după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice/cu inhibitori de JAK. Dacă se întrerupe voluntar tratamentul biologic sau cu inhibitori de JAK pentru o perioada de minim 12 luni, este necesară reluarea terapiei convenţionale sistemice şi doar în cazul unui pacient nonresponder (conform definiţiei anterioare) sau care prezinta reacţii adverse importante şi este eligibil conform protocolului se poate reiniţia terapia biologică sau cu inhibitori de JAK. Daca întreruperea tratamentului este de data mai mica şi pacientul este responder conform definiţiei de mai sus, se poate continua terapia biologica sau cu inhibitori de JAK. Calendarul evaluatorului: 1. evaluare pre-tratament 2. evaluarea siguraţiei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni 3. prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice. 4. monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice (vezi anexa 4 sau anexa 5). 1. Evaluarea de pre-tratament Pacientul trebuie evaluat de iniţierea tratamentului cu agent biologic/cu inhibitor de JAK (evaluare pre- tratament) prin următoarele de investiţii:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Severitatea │SCORAD şi DLQI/cDLQI/ │
│bolii │iDLQI │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(clinica de │ │
│simptomatologie│ │
│şi examen) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- testul cutanat │
│ │tuberculinic sau │
│Infecţie TBC* │- IGRA │
│ │(opţional pentru │
│ │Dupilumab) │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- HLG, VSH │
│ ├──────────────────────┤
│Teste │- creatinina, uree , ,│
│serologice │electroliti (Na+,K+), │
│ │TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT, IgE, LDH │
│ │(opţional) │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Urina │analiza urinii │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Radiologie │Radiografie │
│ │cardio-pulmonară │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Alte date de │ │
│laborator │- dupa caz │
│semnificative │ │
└───────────────┴──────────────────────┘
*opţional, pentru Dupilumab, obligatorie pentru inhibitorii de JAK 2. Evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic/inhibitor de JAK prin următoarele investigaţii:
┌───────────────┬──────────────────────┐
│Severitatea │SCORAD şi DLQI/cDLQI/ │
│bolii │iDLQI reduse │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Stare generală │ │
│(clinica de │ │
│simptomatologie│ │
│şi examen) │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Teste │- HLG, VSH │
│serologice │ │
├───────────────┼──────────────────────┤
│ │- creatinina, uree, │
│ │electroliti (Na+, K+),│
│ │TGO (ASAT), TGP │
│ │(ALAT), GGT, IgE , LDH│
│ │(opţional) │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Urina │-analiza urinii │
├───────────────┼──────────────────────┤
│Alte data de │ │
│laborator │- dupa caz │
│semnificativ │ │
└───────────────┴──────────────────────┘
3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice/inhibitor de JAK
┌────────────┬─────────────────────────┐
│ │SCORAD redus cu 50% faţă │
│ │de momentul initerii şi │
│Severitatea │DLQI/cDLQI/iDLQI │
│bolii │(scăderea scorului cu │
│ │minim 5 puncte faţă de │
│ │momentul iniţierii) │
├────────────┼─────────────────────────┤
│ │HLG, VSH │
│ ├─────────────────────────┤
│Teste │creatinina, uree, │
│serologice │electroliti (Na+, K+), │
│ │TGO (ASAT), TGP (ALAT), │
│ │GGT, IgE, LDH (opţional) │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Urina │Analiza urinii │
├────────────┼─────────────────────────┤
│Alte data de│ │
│laborator │dupa caz │
│semnificativ│ │
└────────────┴─────────────────────────┘
4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice
┌────────────────────────────────┬────────────────┐
│ │Monitorizare │
├───────────────┬────────────────┼────────────────┤
│Severitatea │-SCORAD redus cu│la fiecare 6 │
│bolii │50% faţă de │luni │
│ │scorul iniţial │ │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │- DLQI/cDLQI/ │ │
│ │iDLQI │ │
│ │(menţinerea │ │
│ │reducerii │ │
│ │scorului cu │ │
│ │minim 5 puncte │ │
│ │fata de scorul │ │
│ │iniţial). │ │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │Manifestări │ │
│Stare generală │clinice │ │
│(clinica de │(simptome şi/sau│la fiecare 6 │
│simptomatologie│semne) sugestive│luni │
│şi examen) │pentru: infecţii│ │
│ │, malignaţi etc.│ │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │ │După primele 12 │
│ │ │luni pentru │
│ │ │pacienţii care │
│ │ │nu au avut │
│ │ │chimioprofilaxie│
│ │ │în acest │
│ │ │interval este │
│ │ │obligatorie │
│ │ │testarea │
│ │ │cutanata sau │
│ │ │IGRA. Începând │
│ │ │cu al doilea an │
│ │ │şi pentru │
│ │- testul cutanat│acestia se │
│ │tuberculic │solicită doar │
│ │sau │avizul medicului│
│Infecţie TBC * │- IGRA │pneumolog Pentru│
│ │(opţional pentru│ceilalţi │
│ │Dupilumab) │pacienţi doar │
│ │ │evaluarea anuală│
│ │ │a medicului │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │ │Dacă se │
│ │ │consideră │
│ │ │necesar de către│
│ │ │medicul │
│ │ │pneumo-ftiziolog│
│ │ │sau dermatolog │
│ │ │se efectuează │
│ │ │din nou │
│ │ │analizele (test │
│ │ │cutanat sau │
│ │ │IGRA). │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Teste │HLG, VSH │la fiecare 6 │
│serologice │ │luni │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│ │creatinina, │ │
│ │uree, │ │
│ │electroliti │la fiecare 6 │
│ │(Na+, K+), TGO │luni │
│ │(ASAT), TGP │ │
│ │(ALAT), GGT, IgE│ │
│ │, LDH (opţional)│ │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Urina │analiza urinii │la fiecare 6 │
│ │ │luni │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Radiologie │radiografie │Anual │
│ │cardio-pulmonară│ │
├───────────────┼────────────────┼────────────────┤
│Alte data de │ │ │
│laborator │după caz │după caz │
│semnificativ │ │ │
└───────────────┴────────────────┴────────────────┘
*obligatorie pentru inhibitorii de JAK PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază şi se continua de medici din specialitatea dermatologie-venerologie. Aceştia au obligaţia de a introduce pacientul în Registrul Naţional de Dermatita Atopica ANEXA 1 SCORUL DLQI pentru adulţi Scorul DLQI Scorul DLQI - Dermatologic Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru oricare afecţiune cutanată. Pacientul la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: Scorul DLQI pentru adulţi
┌─────────────────┬────────────────────┐
│Unitatea │Data: │
│sanitară: │ │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Nume pacient: │Diagnostic: │
│Semnătura │Nume şi parafa │
│pacient: │medic: │
├─────────────────┼────────────────────┤
│Adresa: │Scor: │
└─────────────────┴────────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da/Nu Nerelevant Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant 10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (c)AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Unitatea sanitară:│ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Data: │Scor: │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Nume: │Vârsta: │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Nume părinţi: │Nume şi parafa │
│ │medic │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Adresa: │Diagnostic: │
└──────────────────┴───────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală? Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. (c)M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor. Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului – 1 pentru "puţin" – 2 pentru "mult" – 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. Scorul DLQI pentru copii 6 luni- 5 ani (iDLQI)
┌──────────────────┬───────────────────┐
│Unitatea sanitară:│ │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Data: │Scor: │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Nume: │Vârsta: │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Nume părinţi: │Nume şi parafa │
│ │medic │
├──────────────────┼───────────────────┤
│Adresa: │Diagnostic: │
└──────────────────┴───────────────────┘
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. Severitatea dermatitei În ultima săptămână, cât de severa credeţi că a fost dermatita copilului dvs?: ex: cât de rosie, cu scuame, inflamata sau extinsa Foarte severa [ ] Severa [ ] Medie [ ] Usoara [ ] Fără manifestări [ ] Indicele de calitate a vieţii 1. În ultima săptămână, cât de mult a avut copilul dvs. mâncărime îi s-a scărpinat? Permanent [ ] Mult [ ] Puţin [ ] Deloc [ ] 2. În ultima săptămână, care a fost dispoziţia copilului dvs.? A plâns mereu, foarte capricios [ ] Foarte iritabil [ ] Uşor iritabil [ ] Fericit [ ] 3. În ultima săptămână, aproximativ cât timp a durat, în medie, să adormiţi copilul în fiecare seară? Mai mult de 2 ore [ ] 1 - 2 ore [ ] 15 min - 1 ora [ ] 0-15min [ ] 4. În ultima săptămână, care a fost în medie timpul total în care somnul de noapte al copilului a fost perturbat în fiecare noapte? 5 ore sau mai mult [ ] 3 - 4 ore [ ] 1 - 2 ore [ ] Mai puţin de o ora [ ] 5. În ultima săptămână, eczema copilului dvs. l-a deranjat la joc sau înot? Foarte mult [ ] Mult [ ] Puţin [ ] Deloc [ ] 6. În ultima săptămână, eczema copilului dvs. l-a împiedicat să participe sau să se bucure de alte activităţi în familie? Foarte mult [ ] Mult [ ] Puţin [ ] Deloc [ ] 7. În ultima săptămână, au fost probleme ale copilului dvs. pe durata meselor, din cauza eczemei? Foarte mult [ ] Mult [ ] Puţin [ ] Deloc [ ] 8. În ultima săptămână, au fost probleme ale copilului dvs. din cauza tratamentului? Foarte mult [ ] Mult [ ] Puţin [ ] Deloc [ ] 9. În ultima săptămână, eczema copilului dvs a făcut ca îmbrăcatul şi dezbrăcatul copilului să fie neplăcute? Foarte mult [ ] Mult [ ] Puţin [ ] Deloc [ ] 10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă în timpul îmbăierii faptul că are eczema copilul dv? Foarte mult [ ] Mult [ ] Puţin [ ] Deloc [ ] Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. Interpretarea scorului: 0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. ANEXA 2 Declaraţie de consimţământ pacient adult DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT Subsemnatul/Subsemnata ..................... menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv într-o eventuală sarcina şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date. Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor. [ ] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog. Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. .........
┌───────────────────────────┬──────────────────────────────┐
│Pacient: (completaţi cu │Medic: (completaţi cu │
│MAJUSCULE) │majuscule) │
├───────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│NUME: │NUME: │
│...........................│..............................│
├───────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│PRENUME: │PRENUME: │
│..................... │....................... │
├───────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Semnătura pacient: │Semnătura şi parafa medic: │
├───────────────────────────┼──────────────────────────────┤
│Data: ......./....... │ │
│/......... │ │
└───────────────────────────┴──────────────────────────────┘
ANEXA 3 Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric CONSIMŢĂMÂNT PACIENT Copilul ................................ CNP copil: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] Subsemnaţii ............................, CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor) Domiciliaţi în str. .........., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ..., ap. ..., sector ...., localitatea ......., judeţul .........., telefon ......, în calitate de reprezentant legal al copilului ..........., diagnosticat cu ............. sunt de acord să urmeze tratamentul cu ............. Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice. Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. [ ] (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog. Medicul specialist care a recomandat tratamentul: ................................... Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului ...................................
┌────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ │Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali │
│ │.................................................................│
│Data│.................................................................│
│ │Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) (facultativ)│
│ │.................................................................│
└────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Semnătura şi parafa medicului ANEXA 4 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu D.A. forma moderat-severa aflat în tratament cu agent biologic/inhibitor de JAK PACIENT
┌────────────────────┬────────────────────┐
│Nume │Prenume │
│....................│....................│
├────────────────────┼────────────────────┤
│Data naşterii: [ ][ │CNP: [ ][ ][ ][ ][ ]│
│][ ][ ][ ][ ][ ][ ] │[ ][ ][ ][ ][ ][ ][ │
│ │][ ] │
└────────────────────┴────────────────────┘
Adresa ......................................... ................................................ ................................................ Telefon ............................. Medic curant dermatolog: Nume .................. Prenume ................... Unitatea sanitară ................................. Adresa de corespondenţă ........................... Telefon: .......... Fax .......... E-mail .......... Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌───────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică│ │ │ │
│coronariană/IM │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal│ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat │ │ │ │
│- tratament cu:│ │ │ │
│dietă [ ] oral │ │ │ │
│[ ] insulină [ │ │ │ │
│] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice locale│ │ │ │
│[ ] - generale │ │ │ │
│[ ] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└───────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC D.A. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Certificat de diagnostic de D.A.: anul ......... luna ......... Data debutului: anul ....... luna .......... III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doza)
┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observatii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │intreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reactii │
│ │ │ │ │adverse*, │
│ │ │ │ │ineficienta │
│ │ │ │ │etc. ) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘
*) termenele de "reacţii adverse" se refera la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează la această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la alta terapie actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU D.A.:
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Date │Observatii │
│Medicament│Doză│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUAREA CLINICĂ: Date: ..../...../...... Greutate (kg): ...... Talie (cm): ......
┌───────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor SCORAD│ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor DLQI │ │ │ │
│(se vor │ │ │ │
│anexa │ │ │ │
│formulare │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│pacient si │ │ │ │
│semnate si │ │ │ │
│parafate de│ │ │ │
│medicul │ │ │ │
│dermatolog │ │ │ │
│curant) │ │ │ │
└───────────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemograma: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Electroliti │ │ │ │
│(Na+, K+) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│IgE │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│LDH │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC SAU INHIBITOR JAK PROPUS: INIŢIERE [ ] Medicament (denumire comercială) .................. (DCI) ............
┌─┬────────┬────────────┬────┬────────────┐
│ │interval│administrare│doza│mod │
│ │ │a datelor │ │administrare│
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizita │zz/ll/a │ │ │
│ │înitială│ │ │ │
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita │ │ │ │
│2│de │zz/ll/a │ │ │
│ │evaluare│ │ │ │
└─┴────────┴────────────┴────┴────────────┘
IX. REACŢII ADVERSE (RA) legat de terapia D.A. (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ..................................... X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Buna [ ] Necorespunzătoare [ ] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ..................................... NOTA: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de D.A. Este obligatorie introducerea în Registrul Naţional de D.A.şi a unui pacient care are terapie conventionala sistemica din momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de către medicul dermatolog curant (cu menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultaţie, reteta etc) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia. Completa fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice/cu inhibitor de JAK şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate. ANEXA 5 Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului copil cu vârsta între 6 luni-11 ani cu DA forma severă şi a pacientului adolescent cu vârsta între 12-17 ani cu D.A. forma moderat-severa, aflat în tratament cu agent biologic PACIENT
┌────────────────────┬────────────────────┐
│Nume │Prenume │
│....................│....................│
├────────────────────┼────────────────────┤
│Data naşterii: [ ][ │CNP: [ ][ ][ ][ ][ ]│
│][ ][ ][ ][ ][ ][ ] │[ ][ ][ ][ ][ ][ ][ │
│ │][ ] │
└────────────────────┴────────────────────┘
Adresa ................................. ........................................ ........................................ Telefon aparţinător legal .............. Medic curant dermatolog: Nume ........ Prenume ................... Unitatea sanitară ....................... Adresa de corespondenţă ................. Telefon: ......... Fax ....... E-mail ..... Parafa: Semnătura: I. CO-MORBIDITĂŢI: Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)
┌───────────────┬──┬──────────┬─────────┐
│ │DA│Data │Tratament│
│ │/ │diagnostic│actual │
│ │NU│(lună/an) │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii acute │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Infecţii │ │ │ │
│recidivante/ │ │ │ │
│persistente │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│TBC - dacă nu │ │ │ │
│face tratament │ │ │ │
│actual, data │ │ │ │
│ultimului │ │ │ │
│tratament şi │ │ │ │
│data ultimei │ │ │ │
│evaluări │ │ │ │
│ftiziologice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│HTA │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boala ischemică│ │ │ │
│coronariană/I │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│ICC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Tromboflebită │ │ │ │
│profundă │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│AVC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Epilepsie │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Astm bronşic │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│BPOC │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Ulcer │ │ │ │
│gastro-duodenal│ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli hepatice │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Boli renale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Diabet zaharat │ │ │ │
│- tratament cu:│ │ │ │
│dietă [ ] oral │ │ │ │
│[ ] insulină [ │ │ │ │
│] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│sanguine - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Reacţii (boli) │ │ │ │
│alergice │ │ │ │
│locale [ ] - │ │ │ │
│generale [ ] │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Afecţiuni │ │ │ │
│cutanate │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Neoplasme - │ │ │ │
│descrieţi │ │ │ │
│localizarea │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Spitalizări │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Intervenţii │ │ │ │
│chirurgicale │ │ │ │
├───────────────┼──┼──────────┼─────────┤
│Alte boli │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└───────────────┴──┴──────────┴─────────┘
II. DIAGNOSTIC SI ISTORIC D.A. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Certificat de diagnostic de D.A.: anul ......... luna ............ Data debutului: anul ........ luna .......... III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doza)
┌──────────┬────┬─────────┬───────┬─────────────┐
│ │ │ │ │Observatii │
│ │ │ │ │(motivul │
│ │ │Data │Data │intreruperii,│
│Medicament│Doză│începerii│opririi│reactii │
│ │ │ │ │adverse*, │
│ │ │ │ │ineficienta │
│ │ │ │ │etc. ) │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼───────┼─────────────┤
│ │ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴───────┴─────────────┘
*) termenele de "reacţii adverse" se refera la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează la aceasta categorie şi nu justifica întreruperea/modificarea terapiei. În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la alta terapie actuală. IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:
┌──────────┬───────┬────┬──────────────┐
│ │ │ │Puteţi │
│ │ │ │confirma că │
│ │Doza │Din │pacientul │
│Medicament│actuală│data│foloseşte │
│ │ │de: │continuu │
│ │ │ │această doză -│
│ │ │ │DA/NU │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼───────┼────┼──────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴───────┴────┴──────────────┘
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU D.A.:
┌──────────┬────┬─────────┬─────────────┐
│ │ │Date │Observaţii │
│Medicament│Doză│începerii│(motivul │
│ │ │ │introducerii)│
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
├──────────┼────┼─────────┼─────────────┤
│ │ │ │ │
└──────────┴────┴─────────┴─────────────┘
VI. EVALUAREA CLINICA: Date: ......./...../...... Greutate (kg): ....... Talie (cm): ..........
┌───────────┬─────────┬─────────┬──────┐
│ │La │ │ │
│ │iniţierea│Precedent│Actual│
│ │terapiei │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor SCORAD│ │ │ │
├───────────┼─────────┼─────────┼──────┤
│Scor cDLQI/│ │ │ │
│iDLQI (se │ │ │ │
│vor anexa │ │ │ │
│formulare │ │ │ │
│semnate de │ │ │ │
│părinte/ │ │ │ │
│tutore │ │ │ │
│legal şi │ │ │ │
│semnate şi │ │ │ │
│parafate de│ │ │ │
│medicul │ │ │ │
│dermatolog │ │ │ │
│curant) │ │ │ │
└───────────┴─────────┴─────────┴──────┘
VII. EVALUARE PARACLINICĂ: Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
┌────────────────┬────┬────────┬───────┐
│Analiza │Data│Rezultat│Valori │
│ │ │ │normale│
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│VSH (la o oră) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hemograma: │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hb │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Hematocrit │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr hematii │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr leucocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr neutrofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr bazofile │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr eozinofile│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr monocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr limfocite │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Număr trombocite│ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Altele │ │ │ │
│modificate │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Creatinină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Uree │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Electroliti │ │ │ │
│(Na+, K+) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGO (ASAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│TGP (ALAT) │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│GGT │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│IgE │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│LDH │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Sumar de urină │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Radiografie │ │ │ │
│pulmonară │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Testul cutanat │ │ │ │
│tuberculinic sau│ │ │ │
│IGRA │ │ │ │
├────────────────┼────┼────────┼───────┤
│Alte date de │ │ │ │
│laborator │ │ │ │
│semnificative │ │ │ │
└────────────────┴────┴────────┴───────┘
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: INIŢIERE [ ] Agent biologic (denumire comercială) ........... (DCI) ............
┌─┬────────┬────────────┬────┬────────────┐
│ │Interval│administrare│doza│mod │
│ │ │a datelor │ │administrare│
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│1│Vizita │zz/ll/a │ │ │
│ │iniţială│ │ │ │
├─┼────────┼────────────┼────┼────────────┤
│ │Vizita │ │ │ │
│2│de │zz/ll/a │ │ │
│ │evaluare│ │ │ │
└─┴────────┴────────────┴────┴────────────┘
IX. REACŢII ADVERSE (RA) legat de terapia D.A. (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): ....................................... X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: Buna [ ] Necorespunzătoare [ ] XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: ....................................... NOTA: Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de D.A. Este obligatorie introducerea în Registrul Naţional de D.A. şi a unui pacient care are terapie convenţională sistemică din momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de către medicul dermatolog curant (cu menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultaţie, reţeta etc) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia. Completa fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, la şase luni de la iniţierea terapiei biologice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate. ANEXA 6 Standardul de diagnosticare a Hanifin & Rajika 1. Trebuie să aibă trei sau mai multe caracteristici de bază descrise mai jos (1) Prurit (2) Morfologia şi distribuţia tipică: - Lichenificare flexurală la adulţi – Erupţii faciale şi pe zonele de flexie la sugari şi copii (3) Dermatită cronică sau cu recăderi (4) Antecedente personale sau familiale de atopie (astm bronşic, rinită, dermatită atopică) 2. Trebuie să aibă trei sau mai multe caracteristici minore următoarele: (1) Xeroza (2) Ihtioză/hiperlinearitate palmară, keratoză pilară (3) Reacţie imediată (de tip I) la testele cutanate (4) IgE seric crescut (5) Vârsta precoce a debutului (6) Tendinţa spre infecţii cutanate (în special Staph. aureus şi herpes simplex) (7) Dermatită nespecifică a mâinii sau piciorului (8) Eczema mamelonară (9) Cheilită (10) Conjunctivită recurentă (11) Pliul infraorbitar Dennie -Morgan (12) Keratoconus (13) Cataractă subcapsulară anterioară (14) Pigmentare periorbitară (15) Paloare facială, eritem facial (16) Pitiriazis alb (17) Pliuri anterioare ale gâtului (18) Prurit indus de hipersudoraţie (19) Intoleranţă la lâna şi solvenţi lipidici (20) Dermatita folliculară (21) Intoleranţă alimentară (22) Leziuni influenţate de mediu şi factori emoţionali (23) Dermografism alb şi albire întârziată." ------ 
